WO2006119674A1 - Procede de preparation de derives de quinazoline et application pour la fabrication pour le traitement d’une maladie tumorale - Google Patents

Procede de preparation de derives de quinazoline et application pour la fabrication pour le traitement d’une maladie tumorale Download PDF

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WO2006119674A1
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salt
alkyl
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Wenlin Huang
Xiaohong Zhou
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Wenlin Huang
Xiaohong Zhou
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the invention belongs to the field of chemical synthesis, and relates to a novel tyrosine kinase inhibitor with anti-tumor effect and a preparation method thereof, in particular, the preparation method of the invention and the quinazoline derivative and the preparation thereof for treating tumor diseases Applications.
  • solid tumors account for the vast majority, and the occurrence, development, recurrence and metastasis of solid tumors depend on the formation of tumor neovascularization.
  • Tumor angiogenesis is a prerequisite for solid tumor growth and metastasis.
  • Tumors that inhibit tumor angiogenesis and block the blood supply of tumor tissues, "starvation therapy”, are considered to be one of the most promising new methods for treating solid tumors.
  • Cancer is an abnormal cellular behavior caused by a dysregulated signal transduction pathway, such as cell growth, survival, altered function, and the ability to form a tumor without loss of differentiation.
  • Tumor growth depends on the ability of the parasitic host to produce new blood vessels to utilize the nutrients and oxygen of the host.
  • the development of solid tumors depends on a tumor-producing growth factor that stimulates host endothelial cell signaling and extends the tumor vasculature (angiogenesis) from existing blood vessels.
  • angiogenesis tumor vasculature
  • VEGF Vascular Endothelial Growth Factor
  • VEGF vascular permeability Changes in vascular permeability are considered in normal and diseased physiology It plays a role in the process (Cullinan-Bove, et al, 1993, Endocrinology 133, 829-837; Senger, et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews. 12, 303-324).
  • VEGF is an important stimulator of normal and diseased angiogenesis and vascular permeability changes (Jakeman, et al, 1993, Endocrinology 133, 848-859; Kolch, et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36, 139-155;.. Connolly, et al , 1989, J. Biol Chem 264, 20017-20024) 0 preclude VEGF antibody and VEGF sequestration generated antagonism can suppress tumor growth (Kim, 1993, Nature 362 , 841-844).
  • Increased expression of VEGF is the result of stimulation of multiple factors, including activation of proto-oncogenes and hypoxemia.
  • Hypoxemia of solid tumors can be caused by inappropriate perfusion of tumor patients, and VEGF promotes neovascularization.
  • VEGF promotes the permeability of the blood vessel wall, accelerates the nutrient and metabolic exchange of the tumor and adjacent tissues, and reduces the natural barrier of the blood vessel wall to cause distant metastasis of the tumor.
  • VEGF has tyrosine kinase activity.
  • the binding of VEGF to its receptor, tyrosine kinase activates the corresponding signal transduction pathway and promotes the formation and proliferation of tumor angiogenesis.
  • the binding of VEGF to its receptor-activated tyrosine kinases (RTKs) plays an important role in the biochemical signal transduction pathway of the plasma membrane, which in turn affects tumor growth and metastasis.
  • RTKs receptor-activated tyrosine kinases
  • Binding of the ligand to the receptor stimulates the tyrosine kinase activity associated with the receptor, resulting in phosphorylation of tyrosine residues on the receptor and other intracellular molecules. These changes in tyrosine phosphorylation initiate signal chain-locking and produce a variety of cellular responses.
  • RTK subfamilies defined by amino acid sequence homology have been identified, one of which currently includes a fins-like tyrosine kinase receptor Fit or Fltl, a kinase-containing insertion domain receptor KDR (also known as Flk-1) and another fms-like tyrosine kinase receptor Flt4.
  • VEGF is a positive and direct key regulator of vascular endothelial cells in the process of angiogenesis in solid tumors.
  • VEGF and its receptor KDR/Flk-1 pathway have become the main anti-tumor vascular treatments.
  • One of the targets Inhibition of tyrosine kinase activity is an important way to block tumor angiogenesis. Summary of the invention:
  • the object of the present invention is to provide a tyrosine kinase inhibitor compound (I) which is a tyrosine kinase inhibitor which is a VEGF-associated endothelial cell receptor which contains a kinase receptor insertion domain.
  • Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of a tyrosine kinase inhibitor.
  • the present invention discloses a quinazoline derivative relating to the compound (I), a preparation method thereof and a pharmaceutical application as a tumor growth inhibitor.
  • X represents hydrogen, methyl, 4 alkyl; preferably hydrogen, methyl, most preferably hydrogen.
  • Y represents a substituted benzene ⁇ Q ⁇ "(R 5 ) n , n is the number of substituents 1, 2, or 3, or 4, and the phenyl group may be simultaneously substituted by 1 to 4 substituents R 5 , respectively,
  • R 5 R 5 represents hydrogen, methyl, trifluoromethyl hydrazine, nitro, cyano, C 2 - 4 fluorenyl, C 2 - 4 decyloxy, N-(C 2 -4) alkyl amines, enzymes, hydroxy, NN- three nitrogen (d- 4) alkylamine, d- 4 alkyl with sulfur, d- 4 alkylsulfonyl;
  • Z represents a C, 0, S, NH; preferably a C 0, S, most preferably a c ⁇ .
  • Z represents methyl, d- 4 alkyl; most preferred is methyl.
  • R 2 represents -5 alkyl-R 6 , C 2 -6 alkenyl-R 6 , C 2 -6 alkynyl-, and Re is 4-piperidinyl or substituted 4-piperidinyl, in alkyl
  • the alkenyl group, the alkynyl group and the 4-piperidinyl group may have one or more alkynyl groups, an enzyme group, and an amine group as a substituent.
  • R 6 is 4-piperidinyl or substituted 4-piperidinyl, and may be present on alkyl, alkenyl, alkynyl and 4-piperidinyl
  • R 2 is more preferably -5 alkyl-R 6
  • R 6 is preferably 4-piperidinyl, and most preferably 4-ethylpiperidinyl.
  • R 3 represents hydrogen, methyl - 4 alkyl group, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl group, a cycloalkyl group, iso-cycloalkyl, preferably hydrogen, methyl, -4 alkyl. , C 2 - 6 alkenyl.
  • R 3 is preferably selected to be 4- mercapto, most preferably methyl. Hydrogen is preferred.
  • the compound ⁇ ) of the present invention and a salt thereof can be obtained by deprotecting the compound (in).
  • R,, R 3,, Z, P 2 and X and Y are described below - represents a methyl group, C 4 alkyl with Bu;
  • R 2 represents -5 alkyl-R 6 , C 2 - 6 alkenyl-, C 2 - 6 alkynyl-R 6 , 16 is 4-piperidinyl or substituted 4-piperidinyl, in fluorenyl, ene
  • the group, the alkynyl group and the 4-piperidinyl group may have one or more alkynyl groups, an enzyme group, and an amine group as a substituent;
  • ⁇ means 0, ⁇ , — or S;
  • P 2 represents one or more protecting groups, such as carbamates, etc., and the choice of P 2 should be within the knowledge of organic chemists, in the monograph "Protective Groups in Organic Synthesis” (TW Greene and RG Wuts, 2 nd Also described in Ed. Wiley 1991); P 2 may be tert-butoxycarboxy, tert-pentoxycarboxy, cyclobutoxycarboxy, propoxycarboxy, methoxycarboxy, ethoxycarboxy, isopropoxycarboxy, allylic oxygen
  • a carboxyl group or a benzyloxycarboxy group or the like is preferably a tert-butoxycarboxy group.
  • X represents hydrogen, methyl, 4 alkyl
  • Y represents a substituted phenyl group ⁇ Q ⁇ (R 5 ) n , n is 1 to 4, and a phenyl group may be simultaneously substituted with 1 to 4 substituents R 5 , respectively, and R 5 may be the same or different.
  • R 5 represents hydrogen, methyl, trifluoromethyl hydrazine, nitro, cyano, C 2 - 4 alkyl, C 2 - 4 decyloxy, N-(C 2 - 4 ) decylamine, enzymes, hydroxy , NN-trinitrogen (
  • the presence of acid facilitates the completion of this reaction.
  • the acid may be an inorganic acid such as HCL or HBr, or an organic acid such as trifluoroacetic acid or trifluoromethanesulfonic acid.
  • the reaction can be carried out in the presence of an inert solvent such as dichloromethane or trichloromethane and a trace of water.
  • an inert solvent such as dichloromethane or trichloromethane and a trace of water.
  • This reaction process can produce the free base of the compound of the invention or its salt (with HL 1 acid, Medium L 1 see above).
  • its salt can be treated in a conventional manner using the base mentioned above.
  • the compound (I) of the present invention or a salt thereof can also be synthesized by known chemical synthesis methods and procedures.
  • the necessary starting materials can be synthesized according to standard organic chemistry procedures, and the synthesis of these starting materials will be described in the following examples (without limitation). Other necessary starting materials can be synthesized according to similar method steps as described in the Organic Chemistry Handbook.
  • the present invention (a tyrosine kinase inhibitor) is a chemical compound that specifically acts on a tyrosine kinase to inhibit its activity, thereby inhibiting the activity of two high-affinity receptors of VEGF factor, thereby regulating VEGF Secretion.
  • VEGF is a major angiogenic factor in tumor vascular tissue, and the expression of VEGF in tumors is closely related to the complications of some malignant solid tumors. Preclinical studies indicate that established animal models show significant anti-tumor effects after very good tolerated doses in animal experiments. By inhibiting the secretion of VEGF factor, tumor growth can be indirectly inhibited for therapeutic purposes. Compared with the traditional treatment of cancer, the treatment of the invention has the advantages of good targeting, small toxic side effects and the like.
  • Tyrosine kinase receptors have been shown to be important intracellular signal transduction regulators. These proteins are composed of an extracellular ligand binding site linked to an intracellular tyrosine kinase site by a transmembrane motif. Binding of the body forms receptors, aggregates, and activates RTK sites. These enzyme activities catalyze the specific inhibition of the V-phosphate cluster from ATP transfer to the receptor enzyme's own tyrosine associated with KDP to prevent VEGF-regulated signaling in endothelial cells. Promoting the growth of solid tumors is the result of the continuous formation of blood vessels. The formation of blood vessels is a necessary condition for the growth of all solid tumors and the formation of metastases.
  • VEGF plays a key role in action and is a protein inhibition of KDR tyrosine kinase.
  • Factor which is used to inhibit angiogenesis driven by VEGF, thereby inhibiting tumor growth and treating tumors, has broad clinical application prospects.
  • Figure 1 The present invention produced a dose-dependent rat rat glenoid growth plate.
  • FIG. 1 Effect of the present invention on PC-3 human prostate tumors implanted in nude mice.
  • Figure 3 shows the inhibitory effect of the compounds of the invention on the growth of colon cancer cells Lovo.
  • Figure 4 is a graph showing the inhibitory effect of the compound of the present invention on tumors in a nude mouse transplantation model of colon cancer LoVo tumor. The invention is described in detail below with reference to the drawings and specific embodiments.
  • the compound of the present invention is a solid substance which is white and powdery.
  • the compound is soluble in water, acidic, and has a pH of about 6.4.
  • methyl, 4-ethylpiperidine, R 3 is methyl, H, Z is a C ⁇ , P 2 is a tert-butoxycarboxy group, X is H, and Y is a tolyl group.
  • the reaction was carried out in a 0.1 mol/L hydrochloric acid solution, and the compound (III) was added to the reaction liquid, and the reaction liquid contained 0.1 mol/L chloroform and 0.1% H 2 0 in a total volume of 15% of the total reaction liquid, and the mixture was mixed. After stirring, the reaction was heated in a 70 ° C water bath, and after 20 minutes, the resulting precipitate was separated by filtration and dried to obtain a product.
  • the product was a white powder which was soluble in water and had a pH of 6.4.
  • the compound (I) and its salt are prepared by a synthesis reaction of the compound (III) and the compound (IV).
  • ethyl is 4-vinylpiperidine
  • R 3 is H
  • methyl is methyl
  • X is methyl
  • Y is ethylphenyl
  • Z is a C
  • P 2 is a cyclobutoxycarboxy group.
  • the reaction was carried out in a 0.2 mol/L HBr solution, and equimolar amounts of the compound (III) and the compound (IV) were added to the reaction solution, and the reaction solution contained 0.05 mol of the total reaction liquid volume of 0.05 mol! JL trichloromethane. ⁇ and 0.05% of H 2 0, the mixture was stirred and heated in a 50 ° C water bath, and after 30 minutes, the resulting precipitate was separated by filtration and dried to obtain a product.
  • the product was a white powder which was soluble in water and had a pH of 6.4.
  • the compound (I) and its salt are prepared by a synthesis reaction of the compound (III) and the compound (IV).
  • the compound (III) and the compound (IV) wherein: is methyl, 4-ethynylpiperidine, R 3 is ethyl, hydrogen, X is methyl, Y is Methylphenyl, Z is NH, and P 2 is ethoxycarboxy.
  • the reaction was carried out in a 0.1 mol/L solution of trifluoroacetic acid, and equimolar amounts of the compound (III) and the compound (IV) were added to the reaction solution, and the reaction solution contained 0.05 mol/L of 15% by volume of the total reaction solution.
  • Methyl chloride and 0.2% of 3 ⁇ 40 were stirred and heated in a water bath at 100 ° C. After 20 minutes, the resulting precipitate was separated by filtration and dried to obtain a product.
  • the product was a white powder which was soluble in water and had a pH of 6.4.
  • the compound (I) and its salt are prepared by a synthesis reaction of the compound (III) and the compound (IV).
  • butyl, 4-vinylpiperidine, pentynyl, R4 is propylene
  • X is propyl
  • Y is nitro
  • Z is NH
  • P 2 is benzyloxycarboxy.
  • the compound (I) and its salt are prepared by a synthesis reaction of the compound ( ⁇ ) and the compound (IV).
  • 1 is propyl
  • R 2 is 4-vinylpiperidine
  • R 3 is H
  • R 4 is methyl
  • X is methyl
  • Y is ethylphenyl
  • Z is S
  • P 2 is allyloxy carboxyl .
  • the reaction was carried out in a 0.08 moL/L HCL solution, and equimolar amounts of the compound (III) and the compound (IV) were added to the reaction liquid, and the reaction liquid contained 0.05 mol of the total reaction liquid volume of 0.05 mol! JL tetrahydrofuran and 0.15. % H 2 0, the mixture was stirred and heated in a 60 ° C water bath, and after 30 minutes, the resulting precipitate was separated by filtration and dried to obtain a product.
  • the product was a white powder which was soluble in water and had a pH of 6.4.
  • the compound (I) and its salt are prepared by a synthesis reaction of the compound (III) and the compound (IV).
  • ethyl is 4-vinylpiperidine
  • R 3 is butenyl
  • methyl is methyl
  • X is methyl
  • Y is ethylphenyl
  • Z is a C
  • P 2 is a tert-pentyloxycarboxyl group.
  • methyl is 4-ethylpiperidine
  • R 3 is methyl
  • H is, H is H
  • Y is tolyl
  • z is _c.
  • Oral administration of the present invention inhibits human xenografts in nude mice.
  • NS is not significant
  • the compound of the present invention inhibits the proliferation of VEGFR tyrosine kinase inhibitor of human umbilical fetal vascular endothelial cells induced by VEGF, but has no effect on the growth of non-VEGF-induced basal cells.
  • VEGFR tyrosine kinase inhibitor of human umbilical fetal vascular endothelial cells induced by VEGF but has no effect on the growth of non-VEGF-induced basal cells.
  • S is: containing 3 H of thymidine pyridine ( ⁇ / mL) to a cell concentration of 1 X 10 5 / mL HUVEC were co-cultured until 3 H calibrated thymidine piperidine integrated in HUVEC, press 10 '1
  • the compound of the present invention was diluted by gradient (initial concentration: 800 m g / L), and cultured in HUVEC after integration of 3 H-containing thymosidine, and the division of HUVEC in the presence or absence of VEGF, EGF or bFGF was observed, and the compound was detected against HUVEC. The amount of half of the inhibitor.
  • the compound of the present invention strongly and selectively inhibited the proliferation of human umbilical fetal endothelium cells induced by VEGF, and had no effect on the growth of basal endothelial cells at a concentration of 50-fold.
  • This synthetic enzyme analysis (inhibition degree KDR > EGFR > FGFR1) and cell composition analysis (inhibition degree VEGF > EGF > bFGF), also proved that this inhibition of this compound is selective.
  • the compounds of the invention induce growth factor and inhibit basal endothelial cell division
  • EGF endothelial growth factor
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • the ability of the present invention to directly inhibit tumor cell growth in vitro is tested to ascertain whether it is directly anti-tumor cell division or indirect anti-tumor growth in the body as considered by most people (e.g., anti-angiogenesis or inhibition of tumor vascular permeability). ), cell division was assessed by thymidine containing 3 H. Specific embodiments as follows: By containing 3 H thymidine nucleoside ( ⁇ / mL) labeled tumor cells, i.e.
  • the compound of the present invention was diluted, and tumor cells in which 3 H-containing thymidine was integrated were added, and the amount of the compound to the tumor cells was measured. .
  • the compound of the present invention inhibited tumor cell growth IC 5 Q in the range of 0.8 to 1.4 mm (Table 3) at a concentration of 13 to 230 times that of inhibiting VEGF-induced HUVEC division (Table 3).
  • Table 3 The above data indicate that the anti-tumor effect of this compound is mainly to inhibit endothelial cell VEGF signaling factor, rather than directly Anti-tumor cell division.
  • Lovo cell proliferation inhibition assay was performed by MTT assay: Lovo cells in logarithmic growth phase were cultured in 96-well culture plates. After 48 h, the experimental group was added with 0-10 ( ⁇ g/mL of the compound of the present invention, each concentration was set. 6 replicate wells, control wells were added to the same volume of RPMI 1640 medium without the compound of the invention, and blank control wells (cell-free, RPMI 1640 medium only) were added. After 72 hours of culture, MTT (5 g/L) was added to each well. After reacting at 20 ⁇ 37 ° C for 4 h, the culture solution in the well was removed, and 150 ⁇ of dimethyl sulfoxide (DMSO) was added.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the compound of the present invention has a significant growth inhibitory effect on Lovo cells in a dose-dependent manner: a growth inhibition rate of 50% at a drug concentration of 12.5 ug/mL and a growth inhibition rate of 90% at a drug concentration of 25 g/mL.
  • a growth inhibition rate of 50% at a drug concentration of 12.5 ug/mL a growth inhibition rate of 50% at a drug concentration of 12.5 ug/mL
  • a growth inhibition rate of 90% at a drug concentration of 25 g/mL.
  • the compound of the invention can selectively inhibit the phosphorylation of KDR tyrosine kinase, block the tyrosine kinase signal transduction pathway, and thus has an anti-tumor angiogenesis effect, and has obvious inhibition on the growth of tumor in the colon cancer LoVo nude mouse xenograft model. effect. '

Description

技术领域
本发明属于化学合成领域， 涉及一类新型具抗肿瘤作用的酪氨酸激酶抑制剂 及其制备方法， 具体的说， 本发明 及喹唑啉衍生物的制备方法及用作制备治疗 肿瘤疾病药物的应用。
背景技术
目前治疗癌症的传统方法放疗、 化疗， 对于某些局部实体瘤可釆用电疗的方 法， 这些传统方法有一定的疗效， 但其毒副作相当大， 在治疗的过程中， 给病人 带来极大的痛苦。
在肿瘤疾病中， 实体肿瘤占绝大多数， 而实体肿瘤的发生、 发展以及复发、 转移均有赖于肿瘤新生血管的形成。 肿瘤血管生成是实体瘤生长和转移的必备条 件。 抑制肿瘤血管形成、 阻断肿瘤组织血液供应的肿瘤 "饥饿疗法"， 被认为是治 疗实体瘤最有希望的新方法之一。
正常组织构建及功能的维持是由细胞体环境到细胞核的多步骤的细胞膜信号 转导进行基因的转录及调控。 癌症是一种由于失调的信号转导通路而导致的不正 常的细胞行为， 如细胞生长、 存活、 功能的改变、 以及失去分化能力而形成肿瘤。 肿瘤生长依赖于寄生宿主的能力， 产生新生血管以利用宿主的营养及氧份。 实体 肿瘤的发展依赖于一种肿瘤产生的生长因子， 刺激宿主内皮细胞信号反应并从已 存的血管延伸肿瘤血管系统（血管生成）， 成年期血管生成的速率相当缓慢， 只有 子宫内膜具有正常的增殖活性。 因此利用这种以靶向性阻断血管生成的途径， 是 一种对肿瘤组织中病理性血管生成的有效治疗手段。
VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor, 血管内皮细胞生长因子）是肿瘤 血管生成过程中的一种血管生成因子， 是内皮细胞分化的激素调节剂， 实体瘤的 发展与 VEGF的表达呈密切相关。 已有的研究发现， 包括恶性肿瘤在内的多种疾 病都与血管生成有关（Fan， et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16， 57-66； Folkman, 1995， Nature Medicinel, 27-31 )。血管通透性的改变被认为在正常的和病变的生理 过程中都起着一定的作用（Cullinan-Bove， et al, 1993 , Endocrinology 133， 829-837； Senger, et al, 1993， Cancer and Metastasis Reviews. 12, 303-324)。 VEGF是正常 的和病变的血管发生及血管通透性改变的重要剌激因素 （Jakeman, et al, 1993， Endocrinology 133， 848-859； Kolch, et al , 1995， Breast Cancer Research and Treatment, 36, 139-155； Connolly, et al, 1989， J. Biol. Chem. 264, 20017-20024 )0 釆用抗体与 VEGF多价螯合而产生的 VEGF拮抗作用能够抑制肿瘤生长 （Kim, 1993， Nature 362, 841-844)。
VEGF的表达增加是多种因子刺激的结果， 包括原癌基因的活化及低氧血症， 因肿瘤病人的不适当的灌注可造成实体瘤的低氧血症， VEGF除促进新生血管生成 的作用外， 还有促进血管壁的通透性， 使肿瘤与邻近组织的营养及代谢交换加速， 并降低血管壁的自然屏障而使肿瘤进行远处转移。
VEGF具有酪氨酸激酶活性。 VEGF与其受体——酪氨酸激酶的结合， 可激活 相应的信号转导通路，促进肿瘤新生血管的形成与增殖。 VEGF与其受体结合后激 活的酪氨酸激酶 （RTKs)跨细胞原生质膜的生化信号转导通路中发挥着重要的作 用， 进而影响肿瘤的生长与转移。 这些跨膜分子的特征是由通过原生质膜中片段 连接胞内酪氨酸激酶区域的胞外配体结合域组成。 配体与受体的结合激发了与受 体关联的酪氨酸激酶活性， 导致受体和其它细胞内分子上的酪氨酸残基磷酸化。 这些酪氨酸磷酸化中的变化启动了信号链锁化， 产生多种细胞反应。 迄今为止已 经鉴定出至少 19种不同的按照氨基酸序列同源性定义的 RTK亚科， 其中一个亚 科目前包括类似 fins的酪氨酸激酶受体 Fit或 Fltl、含激酶插入域的受体 KDR (也 称为 Flk-1 )和另一种类似 fms的酪氨酸激酶受体 Flt4。已经证明这些相关的 RTKs、 Fit和 KDR中的两个能以高度亲合性结合 VEGF(De Vries, et al, 1992, Science 255， 989-991； Terman, et al, 1992， Boichem. Biophys. Res. Comm. , 1992， 187， 1579-1586)。 VEGF与这些在异种细胞中表达的受体结合与细胞蛋白质的酪氨酸磷 酸化水平和钙流的变化有关。
上述研究已经证实， VEGF是实体肿瘤新生血管形成过程中特异的、直接的关 键性血管内皮细胞的正性调节因子， VEGF及其受体 KDR/Flk-1通路， 已经成为抗 肿瘤血管治疗的主要靶点之一。 抑制酪氨酸激酶活性， 是阻断肿瘤血管形成的重 要途径。 发明内容：
本发明的目的在于提供一种酪氨酸激酶抑制剂化合物 （I) .作为一种内含激酶 受体插入域—— VEGF相关的内皮细胞受体的一种酪氨酸激酶抑制剂。
本发明的另一个目的在于提供酪氨酸激酶抑制剂的制备方法。
本发明公开了一种涉及化合物 （I) 的喹唑啉衍生物， 及其制备方法和作为肿 瘤生长抑制剂方面的药物应用。
Figure imgf000004_0001
根据本发明提供的化合物 （I):
其中的 X表示氢、 甲基、 4烷基； 优选氢、 甲基， 最优选氢。 其中的 Y表示取代苯 ^Q^" (R5)n ， n是取代基数目 1、 或 2、 或 3、 或 4， 苯基可以分别被 1〜4个取代基 R5同时取代， R5可相同也可不同。 R5 表示氢、 甲基、 三氟甲垸、 硝基、 氰基、 C2-4垸基、 C2-4垸氧基、 N-(C2-4)烷 基胺、酶类、羟基、 NN-三氮（d-4)烷基胺、 d-4垸基硫、 d— 4烷基磺酰基; R5优先选择 C2-4烷基、 硝基、 氰基、 C2— 4烷氧基、 N-(C2— 4)烷基胺、 羟基、
4垸基硫； 更优选 C2-4垸基、 C2— 4垸氧基、 N-(C2— 4)垸基胺。
其中的 Z表示一 C 、 0、 S、 NH;优选 一 C 0、 S,最优选一 c ^。 其中的 表示甲基、 d— 4垸基； 最优选甲基。
其中的 R2表示 — 5烷基 -R6、 C2-6烯基 -R6、 C2-6炔基 - ， Re是 4-哌啶 基或取代 4-哌啶基， 在烷基、 烯基、 炔基和 4-哌啶基上可以有 1个或多个炔 基、 酶类、 胺基作为取代基。 优选 d-5烷基 - 、 C2-6烯基 - ， R6是 4-哌啶 基或取代 4-哌啶基， 在烷基、 烯基、 炔基和 4-哌啶基上可以有 1个或多个炔 基、 酶类、 胺基作为取代基， R2更优选 -5烷基 -R6, R6优先选择 4-哌啶基， 最优选 4-乙基哌啶基。
其中的 R3、 表示氢、 甲基、 — 4烷基、 C2-6烯基、 C2— 6炔基、环烷基、 异环烷基， .优选氢、 甲基、 -4烷基、 C2-6烯基。 R3优先选择 -4垸基， 最 优选甲基。 优先选择氢。 本发明化合物 α) 和它的盐可以由化合物 （in) 去保护而得。
Figure imgf000005_0001
其中， R、 、 R3、 、 Z、 P2以及 X和 Y分别描述如下- 表示甲基、 C卜 4垸基；
R2表示 — 5烷基 -R6、 C2-6烯基 - 、 C2— 6炔基 -R6， 1 6是4-哌啶基或取 代 4-哌啶基， 在垸基、 烯基、 炔基和 4-哌啶基上可以有 1个或多个炔基、 酶 类、 胺基作为取代基；
、 表示氢、 甲基、 — 4烷基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 环垸基、 异环
Ζ表示 0、 ΝΗ、— 或 S;
P2表示一个或多个保护基团， 如氨基甲酸酯等， P2的选择应在有机化学 家的知识范围内，在专著 "Protective Groups in Organic Synthesis "(T.W. Greene and R.G Wuts, 2nd Ed. Wiley 1991 ) 中也有记载； P2可以是叔 -丁氧羧基、 叔- 戊氧羧基、 环丁氧羧基、 丙氧羧基、 甲氧羧基、 乙氧羧基、 异丙氧羧基、 烯 丙氧羧基或苄氧羧基等， 最好是叔 -丁氧羧基。
X表示氢、 甲基、 4烷基；
Y表示取代苯基→Q ~(R5)n， n是 1〜4， 苯基可以分别被 1〜4个取 代基 R5同时取代， R5可相同也可不同。 R5表示氢、 甲基、 三氟甲垸、 硝基、 氰基、 C2— 4烷基、 C2-4垸氧基、 N-(C2-4)垸基胺、 酶类、 羟基、 NN-三氮（
-4 >烷基胺、 Ci-4烷基硫、 d-4垸基磺酰基；
酸的存在有利于这个反应的完成。 酸可以是 HCL、 HBr等无机酸， 也可以是 三氟乙酸、 三氟甲磺酸等有机酸。
该反应可在二氯甲烷、 三氯甲垸等惰性溶剂和痕量水存在下完成。
10〜100°C (特别是 20〜80°C ) 的温度有利于该反应的完成。
这个反应过程可以产生该发明化合物的自由碱或者它的盐 （带有 H-L1酸， 其 中 L1见上文描述）。当希望从盐获得自由碱时，可将它的盐用上文所提到的碱按照 传统方法处理。
本发明化合物 （I)或它的盐还可以用已知的化学合成方法和步骤合成出来。 例如， 在公开号为 0520722、 0566226、 0602851和 0635498的欧洲专利和公开号 为 W097122596、 W097 I 30035、 W097 I 32856和 W098 1 133541的国际专利申 请中阐述的那些方法。 这些方法正如下文所述， 是这个专利进一步的特征。 必需 的起始原料可以按照标准有机化学程序合成， 这些起始原料的合成方法将在随后 的例子中描述（无限制）。 另一些必需的起始原料可以按照有机化学手册中描述的 类似的方法步骤合成。
本发明的进一步目的在于提供上述化合物用作制备治疗肿瘤疾病药物的应用。 本发明（一种酪氨酸激酶抑制剂）是一种化学合成物，它特异作用于酪氨酸激 酶，抑制其活性，从而抑制 VEGF因子的两种高亲和性受体活性，进而调节 VEGF 的分泌。 VEGF是肿瘤血管组织中主要的血管形成因子， 肿瘤 VEGF的表达与某 些恶性实体肿瘤并发症有密切联系。 临床前研究资料指出， 建立的动物模型， 以 很好的耐受剂量经动物实验后， 显示出明显的抗肿瘤效果。 通过抑制 VEGF因子 的分泌， 可以间接抑制肿瘤的生长， 达到治疗目的。 相对癌症的传统疗法， 本发 明的治疗具有靶向性好、 毒副作用小等优点。
已证实酪氨酸激酶受体 （RTKs) 为细胞内重要的信号转导调节剂， 这些蛋白 质由一个细胞外配体结合部位通过跨膜基元与细胞内酪氨酸激酶位点连接组成或 受体的结合形成受体、聚体和激活 RTK位点。这些酶活性催化 V磷酸盐簇由 ATP 转移到受体酶自身的酪氨酸与 KDP相联系的专一性抑制作用来阻止内皮细胞中的 VEGF调节信号。促使实体肿瘤的生长是血管不断生成的结果，血管的生成是所有 实体瘤生长和形成转移瘤的必要条件， 在此过程中， VEGF起关键行动作用， 是 KDR酪氨酸激酶的一种蛋白抑制因子， 用来抑制由 VEGF驱动的血管生成， 从而 抑制肿瘤生长， 用来治疗肿瘤， 具有广泛的临床应用前景。
附图说明：
附图 1 本发明物使大鼠关节骺生长板产生剂量依赖性。
附图 2 本发明物对种植于裸鼠的 PC-3人前列腺肿瘤的抑制作用。
附图 3 本发明化合物对结肠癌细胞 Lovo生长的抑制作用。 附图 4 本发明化合物对结肠癌 LoVo肿瘤裸鼠移植模型中肿瘤的抑制作用。 下面结合附图和具体实施例详细描述本发明。
具体实施例：
下面是本发明的实施例， 所述的实施例用于描述本发明而不是限制本发明。 本发明的化合物是一种固体物质， 呈白色， 粉末状。本化合物可溶于水， 偏酸 性， pH为 6.4左右。
实施例 1
由化合物 （III) 去保护而得化合物 （I)和它的盐。
Figure imgf000007_0001
其中： 为甲基， 为 4-乙基哌啶， R3为甲基， 为 H， Z为一 C ^， P2 为叔 -丁氧羧基， X为 H， Y为甲苯基。
反应在 0.1 moL/L的盐酸溶液中进行， 将化合物（III)加入反应液中， 反应液 中含有占总反应液体积 15%的 0.1 moL/L三氯甲烷及 0.1 %的 H20， 混合搅拌后在 70°C水浴中加热反应， 20分钟后过滤分离所产生的沉淀， 干燥， 即为产物。 产物 呈白色粉末状， 可溶于水， pH为 6.4。
实施例 2
由化合物 （III) 和化合物（IV)进行合成反应， 制备化合物 （I) 和它的盐。 其中： 为乙基， 为 4-乙烯基哌啶， R3为 H， 为甲基， X为甲基， Y为 乙基苯基， Z为一 C ， P2为环丁氧羧基。
反应在 0.2 moL/L的 HBr溶液中进行， 将等摩尔数的化合物 （III)和化合物 (IV)加入反应液中， 反应液中含有占总反应液体积 8%的 0.05 mo!JL三氯甲垸 及 0.05%的 H20， 混合搅拌后在 50°C水浴中加热反应， 30分钟后过滤分离所产生 的沉淀， 干燥， 即为产物。 产物呈白色粉末状， 可溶于水， pH为 6.4。
实施例 3
由化合物 （III)和化合物（IV)进行合成反应， 制备化合物 （I)和它的盐。 其中： 为甲基， 为 4-乙炔基哌啶， R3为乙基， 为氢， X为甲基， Y为 甲基苯基， Z为 NH， P2为乙氧羧基。
反应在 0.1 moL/L的三氟乙酸溶液中进行， 将等摩尔数的化合物（III)和化合 物（IV)加入反应液中， 反应液中含有占总反应液体积 15 %的 0.05 moL/L二氯甲 烷及 0.2%的 ¾0， 混合搅拌后在 100°C水浴中加热反应， 20分钟后过滤分离所产 生的沉淀， 干燥， 即为产物。 产物呈白色粉末状， 可溶于水， pH为 6.4。
实施例 4
由化合物 （III)和化合物 （IV)进行合成反应， 制备化合物 （I)和它的盐。 其中： 为丁基， 为 4-乙烯基哌啶， 为戊炔基， R4为丙烯基， X为丙基， Y为硝基， Z为 NH， P2为苄氧羧基。
反应在 0.15 moL/L的三氟甲磺酸溶液中进行， 将等摩尔数的化合物 （III)和 化合物（IV)加入反应液中， 反应液中含有占总反应液体积 12%的 0.08 moL/L二 氯甲烷及 0.1 %的 H20， 混合搅拌后在 10°C水浴中加热反应， 60分钟后过滤分离 所产生的沉淀， 干燥， 即为产物。 产物呈白色粉末状， 可溶于水， pH为 6.4。 实施例 5
由化合物 （ΠΙ)和化合物 （IV)进行合成反应， 制备化合物 （I)和它的盐。 其中： 1^为丙基， R2为 4-乙烯基哌啶， R3为 H， R4为甲基， X为甲基， Y为 乙苯基， Z为 S， P2为烯丙氧羧基。
反应在 0.08 moL/L的 HCL溶液中进行， 将等摩尔数的化合物（III)和化合物 (IV)加入反应液中， 反应液中含有占总反应液体积 6%的 0.05 mo!JL四氢呋喃 及 0.15 %的 H20， 混合搅拌后在 60°C水浴中加热反应， 30分钟后过滤分离所产生 的沉淀， 干燥， 即为产物。 产物呈白色粉末状， 可溶于水， pH为 6.4。
实施例 6
由化合物（III)和化合物 （IV)进行合成反应， 制备化合物 （I)和它的盐。 其中： 为乙基， 为 4-乙烯基哌啶， R3为丁烯基， 为甲基， X为甲基， Y为乙苯基， Z为一 C ， P2为叔 -戊氧羧基。
反应在 0.2 moIJL的 HCL溶液中进行， 将等摩尔数的化合物 （III)和化合物 (IV)加入反应液中， 反应液中含有占总反应液体积 5 %的 0.15 moL/L N，N-二甲 乙酰胺及 0.02%的 H20， 混合搅拌后在 800Ό水浴中加热反应， 30分钟后过滤分 离所产生的沉淀， 干燥， 即为产物。 产物呈白色粉末状， 可溶于水， pH为 6.4。 实施例 7-13是下述化合物的部分药效实验
Figure imgf000009_0001
其中： 为甲基， 为 4-乙基哌啶， R3为甲基， 为 H， X为 H， Y为甲苯 基， z为 _c 。 实施例 7
剂量依赖性使大鼠关节骺生长板生长实验。
方法： Alderley Park雌性幼鼠（4-8周龄， wostar-derived),连续 14天，按 0.25 mg/kg/天 的剂量经皮下注射本发明物。 实验鼠腿骺关节组织结构域利用苏木精和 伊红染色， 骺生长板结合位点使用形态影响分析测量。 结果如附图 1 所示， 大鼠 的关节骺生长板的过度生长使软骨带剂量依赖性增加。 当注射量为 50 或 100 mg/kg/天时， 本发明物抑制 VEGF信号的能力和体内抗血管生成作用相一致。 实施例 8
对裸鼠人类移植瘤的抑制作用实验。
方法： 裸鼠 （雄性， 6周齢）， 接种 PC-3人前列腺肿瘤， 待瘤体积达 0.2cm2 时，随机分为 5组，分别为对照组、 100mg/kg/天剂量组、 50mg/kg/天剂量组、 25mg/kg/ 天剂量组、 12.5mg/kg/天剂量组， 连续给药 7天， 瘤内注射本发明物， 观察五周， 结果如附图 2所示。
实施例 9
口服本发明物对裸鼠人类移植瘤抑制作用。
方法： 按表 1所述， 取雄性、 6周龄的裸鼠， 在不同部位接种移植瘤， 种瘤不 同时间后口服给药， 测定瘤重， 结果如表 1所示。 口服本发明物对裸鼠人类移植瘤的抑制作用
口服剂量 试验 种瘤时间 服药 抑瘤率 统计学差异 移植肿瘤 (mg/kg/d) 次数 (d) 次数 (%) (P值）
MDA-mb-231 胸部 100 1 16 25 99 <0篇
50 1 16 25 82 <0.001
25 1 16 25 64 <0.01
12.5 1 16 25 71 <0.001
SKOV-3 卵巢 100 1 18 28 100 <0.001
50 1 18 28 98 <0.001
25 1 18 28 50 NS
12.5 1 18 28 30 NS
LoVo 结肠 100 2 5 14〜！ 7 99〜>扇 <0.001
50 2 5 14〜17 77〜81 <0.01 -0.001
25 2 5 14〜17 55〜60 <0.05〜議 1
12.5 2 5 14〜17 5〜27 NS
A549 肺 100 1 14 25 >励 <0.001
50 1 14 25 >100 <0.001
25 1 14 25 88 <0.001
12.5 1 14 25 64 <0.001
12.5 1 14 21〜30 15〜46 lMS〜<0.05
A431 阴部 100 1 14 21 >100 <0扁
50 2 14 ' 2卜 30 83〜>100 <0.001
25 2 14 21〜30 42〜80 <0.05〜<0.001
12.5 2 14 2卜 30 15〜46 NS〜<0.05
NS不显著
实施例 10
抑制 VEGF诱导的人脐胎血管内皮细胞增殖作用。
本发明化合物是抑制 VEGF诱导的人脐胎血管内皮细胞增殖 VEGFR酪氨酸激 酶抑制因子， 但对非 VEGF诱导的基细胞生长无影响。利用含 3H标定的胸腺啶啶 测评人脐胎血管内皮细胞 （HUVEC)在存在或缺少 VEGF、 ECF或 bFGF时的分 裂情况。
S具体实施情况为： 将含 3H的胸腺啶啶（ΙΟμΟ/mL) 与细胞浓度为 1 X 105/mL 的 HUVEC共培养， 待 3H标定的胸腺啶啶整合 HUVEC中， 按 10'1梯度 （初始浓 度 800mg/L)稀释本发明化合物，加入含 3H的胸腺啶啶整合后的 HUVEC中培养， 观察在存在或缺少 VEGF、 EGF或 bFGF时 HUVEC的分裂情况，检测该化合物对 HUVEC的半数抑制剂量。
如表 2所示， 本发明化合物强烈且选择性地抑制 VEGF诱导的人脐胎血管内 皮细胞的增殖， 在其 50倍浓度时对基部内皮细胞的生长仍无影响。 本合成物酶分 析、 （抑制程度强弱排列 KDR〉EGFR>FGFR1 )和细胞组成分析 （抑制程度强弱 排列 VEGF>EGF>bFGF)， 同样证明本化合物的这种抑制作用具选择性。
本发明化合物诱导生长因子能力及抑制基部内皮细胞分裂
平均数土误差
VEGF EGF FGF Basal
IC50 (MM) 0.06 ±0.02 0.16±0.03 0.8±0.06 >3
试验次数 6 6 5 4
EGF: 内皮生长因子
FGF: 纤维组织母细胞生长因子
VEGF: 血管内皮生长因子
实施例 11
体外抑制肿瘤细胞分裂实验。
测试本发明物于体外直接抑制肿瘤细胞生长的能力， 以弄清其在体内是如大 多数人认为的直接抗肿瘤细胞分裂还是间接抗肿瘤生长 （如： 是抗血管形成或抑 制肿瘤血管渗透力）， 通过含 3H的胸腺嘧啶核甘评价细胞分裂。 具体实施方法如 下： 通过含 3H的胸腺嘧啶核甘 （ΙΟμα/mL)标记肿瘤细胞， 即将含 3H的胸腺嘧 啶核甘与肿瘤细胞共培养后，按 10'1梯度（初始浓度 800mg/L)稀释本发明化合物， 加入整合含 3H的胸腺嘧啶核甘的肿瘤细胞， 检测该化合物对肿瘤细胞的半数抑制 剂量。 .
如表 3所示，本发明化合物抑制肿瘤细胞生长 IC5Q范围为 0.8〜1.4mm (表 3)， 其浓度为抑制 VEGF诱导的 HUVEC分裂的浓度的 13〜230倍 （表 3)。 以上数据 表明该化合物体内抗肿瘤作用主要为抑制内皮细胞 VEGF信号因子， 而不是直接 抗肿瘤细胞分裂。
本发明化合物对体外肿瘤细胞分裂的影响 （n=3)
肿瘤细胞系 起源 平均数 （士误差） IC5o (MM)
Calu-6 肺 1·30±0.05
MDA-MB-231 胸 6.00 ± 1.60
SKOV-3 卵巢 5.60±0.10
A431 阴部 4.80±0·10
A549 肺 3.80±0·40
PC-3 前列腺 ' 3.70 ± 1.40
LoVo 结肠 0.75 ±0.20
实施例 12
对结肠癌细胞 Lovo生长的抑制作用。
Lovo细胞增殖抑制实验采用 MTT法进行检测：将对数生长期的 Lovo细胞置 96孔培养板中培养， 48 h后实验组加入 0~10(^g/mL的本发明化合物， 每个浓度 设 6个复孔， 对照孔加入相同体积不含本发明化合物的 RPMI 1640培养基， 并设 空白对照孔 (无细胞，仅含 RPMI 1640培养基）。培养 72h后，每孔加入 MTT(5g/L) 20μ 37°C反应 4h， 吸去孔内培养液， 再加入 150μ 二甲亚砜（DMSO).， 充分 溶解后， 570nm下测吸光度 （A)值， 计算细胞生长抑制率。 结果如附图 3所示， 本发明化合物对 Lovo细胞有明显的生长抑制作用， 且呈现剂量依赖性： 药物浓度 12.5ug/mL时， 生长抑制率 50% ; 药物浓度 25 g/mL时生长抑制率达 90%以上。 实施例 13
对结肠癌 Lovo裸鼠移植瘤模型中肿瘤生长的抑制作用。
建立结肠癌 Lovo裸鼠移植瘤模型， 将裸鼠分成两组治疗组： 100mg/kg/day组 及 50mg/kg/day组， 腹腔注射， 连续给药 30天； 另设空白对照组， 腹腔注射 0.5 %DMSO, 0.2mIJ只，连续给药 30天后处死动物，计算肿瘤体积 T/C比值， 以 T/C 比值作为评价指标； 肿瘤称重， 计算抑瘤率， 结果如附图 4所示， 本发明化合物 可选择性抑制 KDR酪氨酸激酶磷酸化， 阻断酪氨酸激酶信号转导通路， 因而具有 抗肿瘤血管生成作用，对结肠癌 LoVo裸鼠移植瘤模型中肿瘤的生长具有明显抑制 作用。 '

Claims

权 利 要 求 书
1. 一种化合物（I)及其盐的制备方法， 其特征在于化合物 （I) (喹唑啉衍生物) 如下列化学式：
Figure imgf000013_0001
其中的 X表示氢、 甲基、 Q-4烷基；
其中的 Y表示取代苯基
Figure imgf000013_0002
(R5)n， n是取代基数目 1、 或 2、 或 3、 或 4， 苯基可以分别被 1〜4个取代基 R5同时取代， R5可相同也可不同。 R5 表示氢、 甲基、 三氟甲垸、 硝基、 氰基、 C2-4垸基、 C2— 4烷氧基、 N-(C2— 4) 垸基胺、 酶类、 羟基、 NN-三氮 4)烷基胺、 Ci— 4垸基硫、 4烷基磺酰 基； . 其中的 Z表示一 C 、 0、 S、 NH;
其中的 表示甲基、 — 4烷基；
其中的 R2表示 d— 5烷基 -R6、 C2— 6烯基 -R6、 C2— 6炔基 - ， 是 4-哌啶 基或取代 4-哌啶基， 在垸基、 烯基、 炔基和 4-哌啶基上可以有 1个或多个炔 基、 酶类、 胺基作为取代基；
其中的 R3、 表示氢、 甲基、 — 4烷基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 环烷基、 异 环烷基； 化合物 （I) 由化合物 （III) 去保护而得-
Figure imgf000013_0003
其中的 X表示氢、 甲基、 d-4烷基;
其中的 Y表示取代苯基
Figure imgf000013_0004
(R5)n， n是 1〜4， 苯基可以分别被 1〜
4个取代基 R5同时取代， R5可相同也可不同。 R5表示氢、 甲基、 三氟甲烷、 硝基、 氰基、 C2-4烷基、 C2— 4垸氧基、 N-(C2-4)烷基胺、 酶类、 羟基、 NN-三 氮 （ — 4 )烷基胺、 d-4垸基硫、 烷基磺酰基；
其中的 Z表示 Q、 NH、
Figure imgf000014_0001
或 S;
其中的 表示甲基、 d— 4烷基；
其中的 R2表示 d-5烷基 -R6、 C2-6烯基 -R6、 C2-6炔基 - ， Rg是 4-哌啶 基或取代 4-哌啶基， 在垸基、 烯基、 炔基和 4-哌啶基上可以有 1个或多个炔 基、 酶类、 胺基作为取代基；
其中的 R3、 表示氢、 甲基、 -4烷基、 C2— 6烯基、 C2-6炔基、 环烷基、 异环院基；
其中的 P2表示一个或多个保护基团， 如氨基甲酸酯等。
2. 权利要求 1所述的化合物 （I)及其盐的制备方法， 化合物 （III)特征在于- 其中的 X优先选择氢；
其中的 Y为取代苯基， 其中 优先选择垸基；
其中的 Z优先选择一 c ;
其中的 ^优先选择甲基；
其中的 优先选择 5垸基
其中的 R3优先选择 ^垸基；
其中的 优先选择氢；
其中的 P2优先选择叔 -丁氧羧基、 叔 -戊氧羧基、 环丁氧羧基、 丙氧羧基、 甲氧羧基、 乙氧羧基、 异丙氧羧基、 烯丙氧羧基或苄氧羧基。
3. 权利要求 1所述的化合物 （I)及其盐的制备方法， 化合物 （III)特征在于： 其中的 X为氢；
其中的 Y为甲苯基；
其中的 z为一 c ；
其中的 甲基；
其中的 为 4-乙基哌啶基；
其中的 R3为甲基；
其中的 为氢；
其中的 P2为叔 -丁氧羧基。
4. 按权利要求 1、 2所述的化合物（I)及其盐的制备方法， 其特征在于酸的存在 有利于这个反应的完成。
5. 按权利要求 1、 2、 5所述的化合物 （I)及其盐的制备方法， 其特征在于酸可 以是 HCL、 HBr等无机酸， 也可以是三氟乙酸、 三氟甲磺酸等有机酸。
6. 按权利要求 1、 2、 5、 6所述的化合物（I)及其盐的制备方法， 其特征在于酸 优先选择 HCL。
7. 按权利要求 1、 2所述的化合物（I)及其盐的制备方法， 其特征在于该反应在 惰性溶剂和痕量水存在时能更好地完成。
8. 按权利要求 1、 2、 8所述的化合物 （I)及其盐的制备方法， 其特征在于惰性 溶剂可以是二氯甲垸、 三氯甲垸等。
9. 按权利要求 1、 2、 8、 9所述的化合物 （I)及其盐的制备方法， 其特征在于惰 性溶剂优先选择三氯甲垸。 '
10. 按权利要求 1、 2所述的化合物（I)及其盐的制备方法， 其特征在于 10〜100 °C的反应温度有利于该反应的完成。
11. 按权利要求 1、 2、 11所述的化合物（I)及其盐的制备方法， 其特征在于反应 温度优先选择 20〜80°C。
12. 按权利要求 1、 2所述的化合物（I)及其盐及其制备方法， 其特征在于该方法 可以产生化合物 （I) 的自由碱或者它的盐， 并且可以用众所周知的传统方法 处理后得到。
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