WO2006093253A1

WO2006093253A1 - キノリルアルキルチオ基を有する新規環式化合物

Info

Publication number: WO2006093253A1
Application number: PCT/JP2006/304055
Authority: WO
Inventors: Kenji Kawashima; Takahiro Honda; Hisashi Tajima; Kazuyoshi Okamoto; Minoru Yamamoto
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2005-03-03
Filing date: 2006-03-03
Publication date: 2006-09-08
Also published as: EP1854787A4; DE602006016564D1; US20080021064A1; EP1854787B1; EP1854787A1; ES2351613T3; US7897774B2

Description

明細書

キノリルアルキルチオ基を有する新規環式化合物

技術分野

[0001] 本発明は医薬として有用なキノリルアルキルチオ基を有する新規環式化合物又はその塩に関する。それらの化合物は血管新生が関与する疾患の治療剤、特に癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリーブ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の治療剤として有用である。

背景技術

[0002] 血管新生とは既存の血管から新しい血管ネットワークが形成される現象であり、おもに細小血管で観察される。血管新生は本来生理的な現象であり、胎生期の血管形成にとって必須であるが、成人では通常、子宮内膜、卵胞等の限られた部位や創傷治癒の過程等の限られた時期にし力観察されない。ところ力癌、関節リウマチ、カロ齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の疾患において病的な血管新生が観察され、それらの疾患の病態進展と密接に関係している。血管新生はその促進因子と抑制因子のバランスにより調節されており、それらのバランスが崩れることにより血管新生が発生すると考えられている（非特許文献 1、非特許文献 2参照

) o

[0003] 血管内皮細胞増殖因子（以下、『VEGF』とする）は、血管内皮細胞表面に存在する受容体 (Flt_l、 KDR/Flk-1等）に特異的に作用して、血管内皮細胞の増殖、遊走、管腔形成による毛細血管ネットワークの構築を促進する因子であり、血管新生の発生において非常に重要な役割を担っている。そのため、この VEGFを阻害して、血管新生の発生を制御することにより、血管新生が関与する疾患を治療する試みが数多く報告されている。このような治療に用いる薬物として、例えば、インドリン一 2—オン誘導体 (特許文献 1参照）、フタラジン誘導体 (特許文献 2参照）、キナゾリン誘導体（特許文献 3参照）、アントラニル酸アミド誘導体 (特許文献 4参照）、 2—ァミノニコチン酸誘導体 (特許文献 5参照）、 4 ピリジノレアルキルチオ誘導体 (特許文献 6参照）等を挙げることができる。

[0004] しかし、これらの特許文献には、キノリルアルキルチオ基を有する環式化合物に関する記載はなされていない。

[0005] 一方、キノリルアルキルチオ基を有する環式化合物に比較的近い化学構造を有する化合物が、特許文献 7及び特許文献 8に報告されている。特許文献 7はァリールスルホンアミド誘導体に関するもので、その用途として神経変性疾患治療効果が開示されている。また、特許文献 8は、置換複素環式化合物に関するもので、その用途として p561ckタンパク質チロシンキナーゼ阻害作用が開示されている。し力、し、いずれの特許文献においても膨大な組み合わせの化学構造が開示されているだけで、キノリルアルキルチオ基を有する環式ィヒ合物の具体的な開示は一切なされていない。非特許文献 1： Molecular Medicine vol.35臨時増刊号「症候 ·病態の分子メカニズム」、中山書店、 73 - 74 (1998)

非特許文献 2 :蛋白質核酸酵素増刊「最先端創薬」、共立出版、 1 182— 11 87 (2000)

特許文献 1：国際公開 WO98/50356号パンフレット

特許文献 2：国際公開 W098/35958号パンフレット

特許文献 3：国際公開 WO97/30035号パンフレット

特許文献 4 :国際公開 WO00/27819号パンフレット

特許文献 5：国際公開 WO01/55114号パンフレット

特許文献 6：国際公開 WO04/078723号パンフレット

特許文献 7：国際公開 WO98/37061号パンフレット

特許文献 8：国際公開 WO96/09294号パンフレット

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0006] キノリルアルキルチオ基を有する新規環式化合物の合成研究及びそれらの化合物の薬理作用を見出すことは非常に興味深い課題である。

課題を解決するための手段 [0007] 本発明者等はキノリルアルキルチオ基を有する環式化合物の合成研究を行い、数多くの新規化合物を創製することに成功した。

[0008] さらに、それらの化合物の薬理作用を種々研究したところ、それらの化合物は血管新生阻害作用を有し、血管新生が関与する疾患の治療剤、特に癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成させた。

発明の効果

[0009] 本発明は医薬として有用なキノリルアルキルチオ基を有する新規環式化合物又はその塩を提供する。本発明に係る新規環式化合物は、優れた血管新生阻害作用を有し、血管新生が関与する疾患、例えば、癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の治療剤として有用である。

発明を実施するための最良の形態

[0010] 本発明は一般式 (1)で表される化合物又はその塩 (以下、特記なき限り『本発明化合物』とする）及び本発明化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明化合物の医薬用途をより詳しく説明すると、本発明化合物を有効成分とする血管新生が関与する疾患の治療剤に関するものであり、例えば、癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の治療剤に関するものである。

[化 1]

[式中、環 Xは

[化 2] を示し

又は

[0011] はハロゲン原子及びアルキル基から選択される 1又は複数の置換基を有してもよく； R¹と R²は同一又は異なって水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、芳香族複素環基又は非芳香族複素環基を示し；

R¹又は R²がアルキル基の場合、該アルキル基はァリール基、ハロゲノアリール基及びアルコキシァリール基から選択される 1又は複数の置換基を有してもよく；

R¹又は R²がァリール基の場合、該ァリール基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、ァリールォキシ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ァリーノレ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリーノレアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、ァリールチオ基、アルキル力ルポ二ル基、ァリールカルボニル基及びニトロ基から選択される 1又は複数の置換基を有してもよく；

R¹と R²が一緒になつて非芳香族複素環を形成してもよく；

R³はキノリル基を示し、該キノリル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、アルキル基及びァリール基から選択される 1又は複数の置換基を有してもよく、また、該キノリル基の窒素原子はォキソ配位子で配位されていてもよく； Aは硫黄原子、スルフィニル基又はスルホ二ル基を示し；

Bはアルキレン基を示す。以下、同じ。 ]

特許請求の範囲及び明細書中で使用される各基は、特許請求の範囲及び明細書全体を通して下記の意味を有するものとする。

[0012] 『ハロゲン原子』とはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。

[0013] 『アルキル』とは炭素原子数 1〜6個の、直鎖又は分枝のアルキルを示す。具体例としてメチル、ェチル、 n—プロピノレ、 n—ブチル、 n—ペンチル、 n—へキシル、イソプロピル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、イソペンチル等が挙げられる。 [0014] 『シクロアルキル』とは炭素原子数 3〜8個のシクロアルキルを示す。具体例としてシクロプロピノレ、シクロプチ/レ、シクロペンチ/レ、シクロへキシノレ、シクロへプチノレ、シクロォクチル等が挙げられる。

[0015] 『ァリール』とは炭素原子数 6〜： 14個の、単環式芳香族炭化水素又は 2環式若しくは 3環式の縮合多環式芳香族炭化水素を示す。また、それら単環式芳香族炭化水素又は 2環式若しくは 3環式の縮合多環式芳香族炭化水素とシクロアルカン環の縮合により形成される縮合多環式炭化水素も本願発明の『ァリール』に含まれる。単環式芳香族炭化水素の具体例としてフエニルが、縮合多環式芳香族炭化水素の具体例としてナフチル、アントリル、フエナントリル等が、縮合多環式炭化水素の具体例としてインダニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロアントリル等が挙げられる。

[0016] 『芳香族複素環』とは 1又は複数のへテロ原子 (窒素原子、酸素原子、硫黄原子)を環内に有する単環式芳香族複素環又は 2環式若しくは 3環式の縮合多環式芳香族複素環を示す。

[0017] 単環式芳香族複素環の具体例として、ピロール、フラン、チォフェン、ピリジン等の環内に 1個のへテロ原子を有する芳香族複素環;イミダゾール、ォキサゾール、チアゾール、ピラゾール、イソォキサゾール、イソチアゾール等のァゾール系芳香族複素環；ピラジン、ピリミジン等の環内に 2個の窒素原子を有する芳香族複素環等が、 2環式若しくは 3環式の縮合多環式芳香族複素環の具体例として、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾォキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、チアントレン、フエノキサチン、フエナント口リン等の縮合芳香族複素環等が挙げられる。

[0018] 『非芳香族複素環』とは 1又は複数のへテロ原子 (窒素原子、酸素原子、硫黄原子) を環内に有する単環式非芳香族複素環又は 2環式若しくは 3環式の縮合多環式非芳香族複素環を示す。

[0019] 単環式非芳香族複素環の具体例として、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチォフェン、ピぺリジン、テトラヒドロピラン、ホモピぺラジン等の環内に 1個のへテロ原子を有する飽和非芳香族複素環;イミダゾリジン、ォキサゾリジン、チアゾリジン、ビラゾリジン、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピぺリジン、ホモモルホリン等の環内に 2個のへテロ原子を有する飽和非芳香族複素環；ピロリン、ジヒドロフラン、ジヒドロチォフェン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピラン、ピラン等の環内に 1個のへテロ原子を有する不飽和非芳香族複素環;イミダゾリン、ォキサゾリン、チアゾリン、ピラゾリン等の 2個のへテロ原子を有する不飽和非芳香族複素環等が、 2 環式若しくは 3環式の縮合多環式芳香族複素環の具体例として、クロマン、インドリン、イソインドリン、キサンチン等が挙げられる。

[0020] 『アルコキシ』とは炭素原子数 1〜6個の、直鎖又は分枝のアルコキシを示す。具体例としてメトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、 n—ブトキシ、 n—ペントキシ、 n_へキシノレォキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、 see—ブトキシ、 tert_ブトキシ、イソペントキシ等が挙げられる。

[0021] 『ァリールォキシ』とは炭素原子数 6〜： 14個の、単環式芳香族炭化水素ォキシ又は 2環式若しくは 3環式の縮合多環式芳香族炭化水素ォキシを示す。単環式芳香族炭化水素ォキシの具体例としてフエノキシが、縮合多環式芳香族炭化水素ォキシの具体例としてナフチルォキシ、アントリルォキシ、フエナントリルォキシ等が挙げられる。

[0022] 『ァルケニル』とは炭素原子数 2〜8個の、直鎖又は分枝のアルケニルを示す。具体例としてビエル、ァリノレ、 1—プロぺニル、 3—ブテニル、 3—ペンテニル、 4—へキセニル、 5—へプテニル、 7—ォクテニル、 1ーメチルビニル等が挙げられる。

[0023] 『アルキニル』とは炭素原子数 2〜8個の、直鎖又は分枝のアルキニルを示す。具体例としてェチニル、 2—プロピエル、 2—ブチニル、 3—ペンチニル、 4—へキシニル、 5—へプチニル、 7—ォクチニル、 2—メチルブチニル等が挙げられる。

[0024] 『アルキルァミノ』とは炭素原子数 1〜6個のモノアルキルアミノ又は炭素原子数 2〜 12個のジアルキルアミノを示す。モノアルキルァミノの具体例としてメチルァミノ、ェチノレアミノ、へキシルァミノ等力ジアルキルァミノの具体例としてェチルメチルァミノ、ジメチノレアミノ、ジェチルァミノ、ジへキシルァミノ等が挙げられる。

[0025] 『ァリールァミノ』とは炭素原子数 6〜20個のモノアリールァミノ又は炭素原子数 12 〜28個のジァリールアミノを示す。モノアリールァミノの具体例としてフエニルァミノ、ナフチルアミ入ェチルフエニルァミノ等力ジァリールァミノの具体例としてジフエ二ノレアミノ、ジアントリルァミノ等が挙げられる。 [0026] 『アルキルチオ』とは炭素原子数 1 6個の、直鎖又は分枝のアルキルチオを示す。具体例としてメチルチオ、ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 n—ブチルチオ、 n—ペンチルチオ、 n キシルチオ、イソプロピルチオ、イソブチルチオ、 sec—ブチルチオ tert_ブチルチオ、イソペンチルチオ等が挙げられる。

[0027] 『ァリールチオ』とは炭素原子数 6〜： 14個の、単環式芳香族炭化水素チォ又は 2環式若しくは 3環式の縮合多環式芳香族炭化水素チォを示す。単環式芳香族炭化水素チォの具体例としてフエ二ルチオが、縮合多環式芳香族炭化水素チォの具体例としてナフチルチオ、アントリルチオ、フエナントリルチオ等が挙げられる。

[0028] 『アルキルカルボニル』とは炭素原子数 2 7個の、直鎖又は分枝のアルキルカルボニルを示す。具体例としてメチルカルボニル、ェチルカルボニル、 n_プロピルカルボニノレ、 n—ブチノレカノレボニノレ、 n_ペンチノレカノレボニノレ、 n_へキシノレカノレボニノレ、イソプロピルカルボニル、イソブチルカルボニル、 see—ブチルカルボニル、 tert—ブチルカルボニル、イソペンチルカルボニル等が挙げられる。

[0029] 『ァリールカルボニル』とは炭素原子数 7〜： 15個の、単環式芳香族炭化水素カルボニル又は 2環若しくは 3環式の縮合多環式芳香族炭化水素カルボニルを示す。具体例としてフエニルカルボニル、ナフチルカルボニル、アントリルカルボニル、フエナントリルカルボニル等が挙げられる。

[0030] 『アルキレン』とは炭素原子数 1 6個の、直鎖又は分枝のアルキレンを示す。具体例としてメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、プロピレン、 2—メチルトリメチレン等が挙げられる。

[0031] 『ハログノアルコキシ』とは、同一又は異なる 1又は複数のハロゲン原子を置換基として有するアルコキシを示す。

[0032] 『ハロゲノアルキル』とは、同一又は異なる 1又は複数のハロゲン原子を置換基として有するアルキルを示す。

[0033] 『ハログノアリール』とは、同一又は異なる 1又は複数のハロゲン原子を置換基として有するァリールを示す。

[0034] 『アルコキシァリール』とは、同一又は異なる 1又は複数のアルコキシを置換基として有するァリールを示す。

[0035] 本発明化合物が遊離の、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリールァミノ基又はメルカプト基を置換基として有する場合、それらの置換基は保護基で保護されていてもよい。また、芳香族複素環基又は非芳香族複素環が遊離の窒素原子を有する場合も、該窒素原子は保護基で保護されていてもよい。

[0036] 『遊離のヒドロキシ基の保護基』とは、メチル基、メトキシメチル基、ベンジル基、 4_ メトキシフヱニルメチル基、ァリル基等の置換若しくは無置換アルキル基、又は無置換アルケニル基； 3—プロモテトラヒドロビラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等の置換若しくは無置換非芳香族複素環基；ァセチル基、トリフルォロァセチル基、ベンゾィル基、 4_クロ口ベンゾィル基等の置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、又は置換若しくは無置換ァリールカルボニル基；メトキシカルボ二ル基、エトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、 tert—ブトキシカルボニル基、ベンジルォキシカルボニル基、 p—メトキシベンジルォキシカルボニル基、 9ーフノレオレニルメトキシカルボニル基、ビニルォキシカルボニル基、ァリルォキシカルボ二ノレ基、フエニルォキシカルボニル基、 p—二トロフエニルォキシカルボニル基等の置換若しくは無置換アルキルォキシカルボニル基、無置換アルケニルォキシカルボ二ル基、又は置換若しくは無置換ァリールォキシカルボニル基；トリメチルシリル基、トリェチルシリル基、トリイソプロビルシリル基、 tert—ブチルジメチルシリル基、 tert—ブチルジフエニルシリル基等の置換シリル基；等の遊離のヒドロキシ基の保護基として汎用されるものを示す。

[0037] 『遊離のアミノ基、遊離のアルキルアミノ基、遊離のァリールアミノ基、遊離の窒素原子を有する芳香族複素環基又は遊離の窒素原子を有する非芳香族複素環基の保護基』とは、ァリル基等の無置換アルケニル基；ホルミル基等のヒドロカルボニル基；ァセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルォロアセチル基、ベンゾィル基、 4_クロ口ベンゾィル基、ピコリノィル基等の置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、置換若しくは無置換ァリールカルボニル基、又は無置換芳香族複素環カルボニル基;メトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、 tert—ブトキシカルボニル基、 2, 2, 2 —トリクロ口エトキシカルボニル基、ベンジルォキシカルボニル基、ジフエニルメトキシカルボニル基、フエノキシカルボニル基、 m—二トロフエノキシカルボニル基等の置換若しくは無置換アルキルォキシカルボニル、又は置換若しくは無置換ァリールォキシカノレボニノレ基；メチルスノレホニノレ基、ベンジルスノレホニノレ基、フエニノレスノレホニル基、 4_クロ口フエニルスルホニル基、トリノレスノレホニノレ基、 2, 4， 6 _トリメチルフエニルスルホニル基等の置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、又は置換若しくは無置換ァリールスルホニル基；等の遊離のアミノ基、遊離のアルキルアミノ基、遊離のァリールァミノ基、遊離の窒素原子を有する芳香族複素環基又は遊離の窒素原子を有する非芳香族複素環基の保護基として汎用されるものを示す。

[0038] 『遊離のメルカプト基の保護基』とは、メチル基、メトキシメチル基、ベンジル基、 4 _ メトキシフヱニルメチル基、ァリル基等の置換若しくは無置換アルキル基、又は無置換アルケニル基； 3—プロモテトラヒドロビラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等の置換若しくは無置換非芳香族複素環基；ァセチル基、トリフルォロァセチル基、ベンゾィル基、 4 クロ口ベンゾィル基等の置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、又は置換若しくは無置換ァリールカルボニル基；メトキシカルボ二ノレ基、エトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、 tert ブトキシカルボニル基、ベンジルォキシカルボニル基、 p—メトキシベンジルォキシカルボニル基、 9ーフノレオレニルメトキシカルボニル基、ビニルォキシカルボニル基、ァリルォキシカルボ二ノレ基、フエニルォキシカルボニル基、 p 二トロフエニルォキシカルボニル基等の置換若しくは無置換アルキルォキシカルボニル基、無置換アルケニルォキシカルボ二ル基、又は置換若しくは無置換ァリールォキシカルボニル基；等の遊離のメルカプト基の保護基として汎用されるものを示す。

[0039] 前記の置換アルキル基、置換非芳香族複素環基、置換アルキルカルボニル基、置換ァリールカルボニル基、置換アルキルォキシカルボニル基、置換ァリールォキシ力ルボニル基、置換シリル基、置換アルキルスルホニル基又は置換ァリールスルホニル基は、それぞれ、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、ァリーノレ基、ハロゲノアリール基、アルコキシァリール基及びニトロ基から選択される 1又は複数の基で置換された、アルキル基、非芳香族複素環基、アルキルカルボニル基、ァリールカルボニル基、アルキルォキシカルボニル基、ァリールォキシカルボニル基、シリル基、アルキルスルホニル基又はァリールスルホニル基を示す。

[0040] 本発明でいう『複数の基』は、それぞれの基が同一でも異なっていてもよぐ又、好ましくは 2又は 3の基を、より好ましくは 2の基を示す。

[0041] また、本発明でいう『基』には、水素原子、ハロゲン原子及びォキソ配位子も含まれる。

[0042] 本発明化合物における『塩』とは、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クェン酸、酒石酸、アジピン酸、ダルコン酸、ダルコへプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、 1 , 2—ェタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラタトビオン酸、ォレイン酸、パモ酸、ポリガラタツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p トノレエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等の有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチル等の四級アンモニゥム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、鉄、亜鉛等との金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジァミン、 2—ァミノエタノール、 2, 2—ィミノビス（エタノール）、 1ーデォキシー 1 （メチルァミノ） 2— D—ソルビトール、 2 アミノー 2—(ヒドロキシメチル） 1 , 3 プロパンジオール、プロカイン、 N, N ビス（フエ二ルメチル）一 1 , 2—エタンジァミン等の有機ァミンとの塩等が挙げられる。

[0043] 本発明化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。

[0044] また、本発明化合物は水和物又は溶媒和物の形態をとつていてもよい。

[0045] さらに、本発明化合物にプロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明の範囲に含まれる。

[0046] (a)本発明化合物における好ましい例として、一般式 (1)で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。

[0047] (al)環 Xが [化 3]

[0048] を示し;及び/又は

(a2)Riがアルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、芳香族複素環基又は非芳香族複素環基を示し;及び/又は

(aS)R¹がアルキル基の場合、該アルキル基はハロゲノアリール基及びアルコキシァリール基から選択される 1又は複数の置換基を有してもよく；及び/又は

(a R¹がァリール基の場合、該ァリール基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、ァノレキノレ基、ハロゲノアルキル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アミノ基、ァノレキノレアミノ基、アルキルチオ基、アルキルカルボ二ル基及びニトロ基から選択される 1又は複数の置換基を有してもよく；及び/又は

(a5)R²が水素原子を示し；及び/又は

(aS)R¹と R²が一緒になつて非芳香族複素環を形成してもよく；及び Z又は

(a7)R³がキノリル基を示し、該キノリル基はハロゲン原子、アルコキシ基及びアルキル基から選択される 1又は複数の置換基を有してもよぐまた、該キノリル基の窒素原子はォキソ配位子で配位されていてもよく；及び Z又は

(a8)Aが硫黄原子、スルフィエル基又はスルホ二ル基を示し；及び/又は

(a9)Bがァノレキレン基を示す。

[0049] すなわち、一般式 (1)で示される化合物において、上記（al)、 (a2)、 (a3)、 (a4)、 ( a5)、（a6)、（a7)、 (a8)及び（a9)力選択される 1又は 2以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩。

[0050] (b)本発明化合物におけるより好ましい例として、一般式 (1)で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。

[0051] (b l )環 Xが

[化 4]

[0052] を示し;及び/又は

(b2) Riがシクロアルキル基、ァリール基、芳香族複素環基又は非芳香族複素環基を示し;及び/又は

(bS) R¹がァリール基の場合、該ァリール基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルキニル基、シク口アルキル基、アミノ基、アルキノレアミノ基、アルキルチオ基、アルキルカルボニル基及びニトロ基から選択される 1又は複数の置換基を有してもよく；及び/又は

(b4) R²が水素原子を示し;及び Z又は

(b5) R³がキノリル基を示し、該キノリル基はハロゲン原子、アルコキシ基及びアルキル基から選択される 1又は複数の置換基を有してもよぐまた、該キノリル基の窒素原子はォキソ配位子で配位されていてもよく；及び Z又は

(b6) Aが硫黄原子又はスルフィニル基を示し；及び/又は

(b7) Bがアルキレン基を示す。

[0053] すなわち、一般式（1)で示される化合物において、上記 (bl)、（b2)、（b3)、 (b4) 、（b5)、（b6)及び (b7)から選択される 1又は 2以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩。

[0054] (c)本発明化合物における特に好ましい例として、一般式 (1)で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。

[0055] ((：1)環が

[化 5]

[0056] を示し；及び Z又は (cS) !^がシクロへキシル基、フエニル基、 3-クロロフヱニル基、 4-クロロフヱニル基、 4 -ヒドロキシフエニル基、 4-イソプロポキシフエニル基、 4-トリフルォロメトキシフエニル基、 3-メチルフエ二ル基、 4-tert-ブチルフエ二ル基、 3_ェチニルフヱニル基、 4_シク口へキシルフヱニル基、 3_アミノフヱニル基、 4 -ジメチルァミノフエニル基、 3 -メチルチオフヱニル基、 4-メチルカルボユルフェ二ル基、 4_クロ口- 3-メチルフエ二ル基、 4-フノレオ口- 3-メチルフエニル基、 3，5 -ジメチルフエニル基、 4_イソプロピル- 3_メチルフエニル基、 4_ニトロ- 3-トリフルォロメチルフエ二ル基、 3，5 -ジメチル _4 -ヒドロキシフエ二ノレ基、インダン- 5-ィル基、 1H-インダゾール -6-ィル基、 2，3-ジヒドロインドール- 5-ィル基又はイソキノリン _3_ィルを示し；及び/又は

(c3) R²が水素原子を示し;及び Z又は

(c4) R³がキノリン _3 -ィル基、キノリン _4 -ィル基、キノリン _6 -ィル基、 7_ブロモキノリン -4-ィル基、 6-メトキシキノリン _4 -ィル基、 2 -メチルキノリン- 4-ィル基、 6，7 -ジクロロキノリン -4-ィル基、 6, 7-ジメトキシキノリン- 4-ィル基又は 1-ォキソキノリン- 4-ィル基を示し;及び/又は

(c5) Aが硫黄原子又はスルフィニル基を示し；及び/又は

(c6) Bがメチレン基又はメチルメチレン基を示す。

[0057] すなわち、一般式（1)で示される化合物において、上記（cl)、 (c2)、 (c3)、（c4)、

(c5)及び（c6)から選択される 1又は 2以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩。

[0058] (d)本発明化合物における特に好ましい具体例として、下記の化合物又はその塩が挙げられる。

[0059] ·Ν_ (4—クロロフヱニル） _ 2_ (キノリン _4—ィルメチルチオ）ピリジン一 3_カルボキサミド、

•Ν— (3—クロ口フエニル）一2— (キノリン一 4—ィルメチルチオ）ピリジン一 3—カルボキサミド、

• Ν _ ( 3， 5-ジメチルフエニル） _ 2_ (キノリン一 4_ィルメチルチオ）ピリジン一 3 _ カルボキサミド、

·Ν_ (4_フルオロー 3_メチルフエニル） _ 2_ (キノリン _ 4—ィルメチルチオ）ピリジン 3—カルボキサミド、

•N— (インダン一 5—ィル） 2— (キノリン一 4—ィルメチルチオ）ピリジン一 3 カルボキサミド、

•N- (4_tert_ブチルフエニル） _2_ (キノリン _4 fルメチルチオ）ピリジン _ 3 —カルボキサミド、

•N- (1H—インダゾールー 6_ィル） _2_ (キノリン _4—ィルメチルチオ）ピリジン _ 3 _カルボキサミド、

•N- (4—イソプロポキシフエニル） _2_ (キノリン _4—ィルメチルチオ）ピリジン _3 —カルボキサミド、

•N—フエニル一 2_ (キノリン _4—ィルメチルチオ）ピリジン一 3_カルボキサミド、

• (4—ジメチルァミノフエニル） _2_ (キノリン _4—ィルメチルチオ）ピリジン _3 —力ノレボキサミド、

•N— (4—シクロへキシルフェニル） 2— (キノリン一 4—ィルメチルチオ）ピリジン一 3—力ノレボキサミド、

•N- (4 メチルカルボニルフエニル） 2—（キノリンー4ーィルメチルチオ）ピリジン —3—カルボキサミド、

•N— (3 ェチニルフエニル） 2— (キノリン一 4—ィルメチルチオ）ピリジン一 3 力ルボキサミド、

•N- (4 イソプロピル 3 メチルフエニル） 2 （キノリンー4ーィルメチルチオ）ピリジン 3—カルボキサミド、

• N— (4—ヒドロキシフエニル） 2 (キノリン 4 ィルメチルチオ）ピリジン一 3 力ルボキサミド、

• N— (3—メチルチオフエニル）—2— (キノリン一 4—ィルメチルチオ）ピリジン _ 3 - カルボキサミド、

•N— (3—ァミノフエ二ル）一 2— (キノリン一 4—ィルメチルチオ）ピリジン一 3—カルボキサミド、

•N— (1—ァセチル一 2, 3—ジヒドロインドール一 5—ィル）一2— (キノリン一 4—ィルメチルチオ）ピリジン _3_カルボキサミド、 •N— (4 ニトロ一 3 トリフルォロメチルフエ二ル）一 2 （キノリン一 4—ィルメチルチォ）ピリジン 3—カルボキサミド、

•N— (3, 5—ジメチル一 4—ヒドロキシフエニル） 2— (キノリン一 4 Tルメチルチオ )ピリジン _ 3 _カルボキサミド、

• N—シクロへキシル _ 2_ (キノリン一 4_ィルメチルチオ）ピリジン一 3 _カルボキサミド、

•N— (4—クロ口ベンジル） - 2- (キノリン一 4—ィルメチルチオ）ピリジン一 3—カルボキサミド、

• N _ [ 2 _ (4—メトキシフエニル）ェチル] - 2- (キノリン _ 4 _ィルメチルチオ）ベンザミド、

•N— (3， 5_ジメチルフヱ二ル）一 2— [1— (キノリン一 4—ィル）ェチルチオ]ピリジン _ 3_カルボキサミド、

•2— (6, 7 ジメトキシキノリン一 4—ィルメチルチオ）一 N— (3, 5 ジメチルフエ二ノレ）ピリジン 3—カルボキサミド、

•N— (3 クロ口フエニル） 2— (6, 7 ジメトキシキノリン一 4—ィルメチルチオ）ピリジン 3—カルボキサミド、

•2— (6, 7 ジクロ口キノリンー4ーィルメチルチオ） N— (3, 5 ジメチルフエニル )ピリジン 3—カルボキサミド、

•2—（6, 7 ジクロ口キノリンー4ーィルメチルチオ） N— (3 メチルフエニル）ピリジン 3—カルボキサミド、

•2— (7 ブロモキノリン一 4—ィルメチルチオ） -N- (3, 5 ジメチルフエニル）ピリジン _ 3 _力ボキサミド、

·Ν_ (3， 5—ジメチルフエ二ル）一 2—（1—ォキソキノリン一 4—ィルメチルチオ）ピリジン _ 3 _カルボキサミド、

·Ν_ (3， 5—ジメチルフエ二ル）一 2—（キノリン _6—ィルメチルチオ）ピリジン一 3 _ カルボキサミド、

•Ν— (4—クロロフヱニル） _ 2_ (キノリン _ 6—ィルメチルチオ）ピリジン一3—カルボキサミド、 •N— (3 クロ口フエニル） 2— (キノリン一 6—ィルメチルチオ）ピリジン一 3 カルボキサミド、

•N— (3, 5 ジメチルフエ二ル）一 2 （キノリン一 3—ィルメチルチオ）ピリジン一 3— カルボキサミド、

•N— (3—クロ口フエニル）一2— (キノリン一 3—ィルメチルチオ）ピリジン一 3—カルボキサミド、

•2- (キノリン一 4—ィルメチルチオ）一 N— (4—トリフルォロメトキシフエニル）ピリジン _ 3 _カルボキサミド、

•N- (3， 5—ジメチルフエ二ル）一 2—（キノリン _4—ィルメチルチオ）ベンザミド、

•N- (4—クロ口フエニル） _ 2_ (キノリン _4—ィルメチルチオ）ベンザミド、

•2- (キノリン _4—ィルメチルチオ）一 N— (4—トリフルォロメトキシフエニル）ベンザミド、

•N- (4 クロロー 3—メチルフエニル）ー2—（キノリンー4ーィルメチルチオ）ベンザミド、

•N- (4ー 6 ーブチルフェニル）ー2—（キノリンー4ーィルメチルチオ）ベンザミド、 •N— (3, 5 ジメチルフエニル） 3 （キノリン一 4—ィルメチルチオ）チォフェン一 2 一力ノレボキサミド、

•N— (4 クロ口フエニル） 2— (6, 7 ジメトキシキノリン一 4ーィルメチルチオ）ベンザミド、

•N— (3, 5 ジメチルフエ二ル）一 2—（6—メトキシキノリン一 4ーィルメチルチオ）ピリジン 3—カルボキサミド、

• N _ ( 3 , 5 _ジメチルフエニル） _ 2—（ 2 _メチルキノリン _ 4 _ィルメチルチオ）ピリジン一 3—カルボキサミド、

•N- (3, 5—ジメチルフヱ二ル）一 2—（キノリン _4—ィルメチルスルフィニル）ピリジン _ 3 _力ノレボキサミド、

•N— (イソキノリン一 3—ィル）一2— (キノリン一 4—ィルメチルチオ）ピリジン一 3—力ルボキサミド。

本発明化合物は、以下の方法により製造することができる。尚、個々の具体的な製造方法については、後述の実施例 [製造例の項]で詳細に説明する。また、下記の合成経路中で使用されている Halはハロゲン原子を、 Bはアルキレン基を示す。

[0061] 本発明化合物の製造方法は、以下に示す方法に大別することができ、置換基の種類に応じて、適宜その方法を選択することができる。

[0062] 本発明化合物 (I)は、合成経路 1に従い製造することができる。すなわち、化合物 (I I)とァミン（III)を N， N—ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、〇_ (7—ァザべンゾトリァゾーノレ一 1—ィノレ）一 1 , 1 , 3， 3—テトラメチルゥロニゥムへキサフルオロフォスフェート等の縮合剤及び N, N—ジイソプロピルェチルァミン等の塩基存在下、室温力 50°Cで、 1時間から 24時間反応させることで、本発明化合物（I)を得ることができる。

[0063] 合成経路 1

[化 6]

(I I) (I)

[0064] 化合物（II)は、合成経路 1—1に従い製造することができる。すなわち、化合物（IV )と化合物 (V)を N, N—ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、トリェチルァミン等の塩基存在下、 0°Cから室温で、 1時間から 24時間反応させることで、化合物 (II)を得ること力 Sできる。

[0065] 合成経路 1一 1

[化 7] 〇 B|

(Aは硫黄原子を示す)

[0066] 化合物 (V)は、合成経路 1 2に従い製造することができる。すなわち、化合物 (VI )を塩化メチレン等の有機溶媒中、塩化チォニル等のハロゲン化剤と、 0°Cから室温で、 1時間から 3時間反応させることで、化合物 (V)を得ることができる。

[0067] 合成経路 1 2

[化 8]

[0068] また化合物 (V)は、合成経路 1—3に従い製造することもできる。すなわち、化合物

(VII)をベンゼン等の有機溶媒中、 2， 2'—ァゾビスイソブチロニトリル等のラジカル開始剤及び N—プロモコハク酸イミド等のハロゲン化剤存在下、加熱還流下で 1時間力 12時間反応させることで、化合物 (V)を得ること力 Sできる。

[0069] 合成経路 1一 3

[化 9]

H Hal

[0070] また本発明化合物 (I)は、合成経路 2に従い製造することができる。すなわち、化合物 (VIII)と化合物 (V)を N, N ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、トリェチルァミン等の塩基存在下、 0°Cから室温で、 1時間から 24時間反応させることで、本発明化合物（I)を得ることができる。

[0071] 合成経路 2

[化 10]

(VIII) (I)

(Aは硫黄原子を示す)

[0072] 化合物 (VIII)は、合成経路 2—1に従い製造することができる。すなわち、化合物（I V)とァミン（III)を N, N ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、 O— (7—ァザベンゾトリァゾールー 1ーィル） 1, 1 , 3, 3—テトラメチルゥロニゥムへキサフルオロフォスフェート等の縮合剤及び N, N ジイソプロピルェチルァミン等の塩基存在下、室温から 50°Cで、 1時間から 24時間反応させることで、化合物 (VIII)を得ることができる。

[0073] 合成経路 2— 1

[化 11]

[0074] また本発明化合物 (I)中の硫黄原子又は窒素原子が酸化された本発明化合物 (la ) (p = 0、 1又は 2、 q = 0又は 1)は、合成経路 3に従い製造することができる。すなわち、本発明化合物（lb)をクロ口ホルム等の有機溶媒中、 m—クロ口過安息香酸等の酸化剤存在下、 0°Cから室温で、 1時間から 24時間反応させることで、本発明化合物 (la)を得るこができる。下記の合成経路中で使用されている R⁴は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基等から選択されるの 1又は複数の基を示す。

[0075] 合成経路 3

[化 12]

は水素原子. ハロゲン原子、

アルコキシ基、アルキル基等の

1または複数の基を示す）

[0076] 前記の合成経路により製造した本発明化合物は、汎用されている技術により、前述した塩、水和物又は溶媒和物の形態とすることもできる。

[0077] 本発明化合物の有用性を見出すため、薬物の血管新生阻害効果を評価する方法である VEGF誘発 HUVEC増殖反応評価系（HUVEC：正常ヒトさい帯静脈由来血管内皮細胞）を使用して、本発明化合物の細胞増殖阻害効果試験を実施し、その血管新生阻害効果を評価した。その詳細については、後述の実施例 [薬理試験の項]で説明するが、本発明化合物は優れた細胞増殖阻害作用を示し、血管新生阻害効果を有することを見出した。

[0078] 前述したように血管新生は癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の疾患と深く関係していることが報告されている。したがつて、本発明化合物は、血管新生が関与するそれら疾患の治療剤として非常に期待されるものである。 [0079] 本発明化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型として、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、軟膏、点眼剤、眼軟膏等が挙げられ、それらは汎用される技術を使用して製剤化することができる。

[0080] 例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケィ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビュルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クェン酸カルシウム等の崩壊斉 ij、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等のコーティング剤、パラォキシ安息香酸ェチル、ベンジルアルコール等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じて使用して、調製することができる。

[0081] また、注射剤、点眼剤等の非経口剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン、プロピレングリコーノレ、ポリエチレングリコール、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等の等張化剤、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、クェン酸，氷酢酸、トロメタモール等の緩衝化斉 IJ、ポリオキシエチレンソルビタンモノォレート、ステアリン酸ポリオキシ 40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クェン酸ナトリウム、ェデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩ィ匕ベンザノレコニゥム、パラベン、塩化べンゾトニゥム、パラォキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール等の防腐剤等、塩酸、クェン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の pH調整剤、ベンジノレアルコール等の無痛化剤等を必要に応じて使用し、調製すること力 Sできる。

[0082] 本発明は、本発明化合物を患者に治療に有効な量投与することからなる血管新生が関与する疾患の治療方法を提供する。

[0083] 、血管新生が関与する疾患は、例えば、癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等である。

[0084] 本発明化合物の投与量は、症状、年齢、剤型等により適宜選択して使用することができる。例えば、経口斉 IJは通常 1曰当たり 0. 01〜： 1000mg、好ましくは:!〜 lOOmg を 1回又は数回に分けて投与することができる。また、点眼剤は通常 0. 0001 %〜1 0% (w/v)、好ましくは 0· 01 %〜5% (w/v)の濃度のものを 1回又は数回に分けて投与することができる。

[0085] [製造例]

参考例 1

6, 7—ジメトキシ一 4—メチルキノリン (参考化合物 1— 1)

参考ィ匕合物 l _ l f¾J. Org. Chem. , 62, 568— 577 (1997)に記載された方法に従い調整した。すなわち、酢酸（60mL)に塩化鉄（III)六水和物（5. 7g、 21mmol )と 3, 4—ジメトキシァニリン（3. lg、 20mmol)を加え、 60°Cで攪拌した。固体が全て溶解した後、メチルビ二ルケトン（1. 8mL、 22mmol)を 5分間かけて滴下した。 14 0°Cで 1時間攪拌した後、室温に戻し、析出した固体をろ取した。この固体に酢酸ェチノレ（200mL)をカロえ、 0. 1N水酸化ナトリウム水溶液（200mL)と飽和食塩水（100 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得た固体をジェチルエーテルでろ取し、標記参考化合物（1. 6g)を薄褐色固体として得た (収率 38%)。

[化 13]

[0086] H— NMR (500MHz, DMSO-d )

6

δ 2. 63 (d, J = 0. 6 Hz, 3H)， 3. 92 (s, 3H)， 3. 94 (s, 3H)， 7. 19 (dd, J = 4. 4, 0. 6 Hz, 1H) , 7. 27 (s, 1H) , 7. 35 (s, 1H) , 8. 53 (d, J = 4. 4 Hz, 1H)

以下、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物 1 1の製造方法に準じ、参考化合物 1 2〜3を得た。

[0087] 6, 7 ジクロロー 4ーメチルキノリン（参考化合物 1 2) H-NMR (400MHz, DMSO— d )

5 2.69 (d, J = 0.7 Hz, 3H) , 7.47 (dd, J = 4.4, 0.7 Hz, 1H), 8. 28 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.82 (d, J = 4.4 Hz, 1H)

7_ブロモ _4—メチルキノリン（参考化合物 1_3)

'H-NMR (500MHz, DMSO— d )

6

δ 2.69 (s, 3H), 7.43 (dd, J = 4.3, 0.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8. 9, 2. 1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.22 (m, 1H)， 8.79 (d, J = 4.3 Hz, 1H)

参考例 2

6, 7—ジクロ口一 4_ホノレミノレキノリン（参考化合物 2 _ 1 )

室温下、 6， 7—ジクロ口 _4—メチルキノリン（参考化合物 1— 2、 790mg、 3.7mm ol)のジメチルスルホキシド（18mL)溶液に、トリフノレオ口酢酸（360 zL、 4.7mmol) 、ヨウィ匕 tert—ブチノレ（450μし、 3.8mmol)、ヨウ素（990mg、 3.9mmol)と塩ィ匕鉄 (II)四水禾ロ物（170mg、 0.85mmol)を順次加え、 80°Cで 7時間攪拌した。飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液（lOOmL)を加えた後、さらに酢酸ェチル（300mL)と飽和重曹水（200mL)を加えて分配し、有機層を飽和食塩水（lOOmL)で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去し、標記参考化合物（840mg) を褐色固体として得た (収率 99%)。

[化 14]

Ή-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

5 8. 14 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.47(s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.30 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 10.49 (s, 1H)

以下、参考化合物 1一：!〜 3、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物 2— 1の製造方法に準じ、参考化合物 2— 2〜3を得た。 6, 7 ジメトキシー 4 ホルミルキノリン（参考化合物 2— 2)

'H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ 3.97(s, 3Η), 3.97(s, 3H) , 7.53(s, 1H), 7.87 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1H), 9.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H)， 10.51 (s， 1H)

7 _ブロモ _4 _ホルミノレキノリン（参考化合物 2 _ 3)

'H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ 7.97 (dd, J = 9.0， 2.0 Hz, 1H)， 8. ll(d, J = 4.2 Hz, 1H), 8. 40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.92(d, J = 9.0 Hz, 1H)， 9.28 (d, J = 4 .2 Hz, 1H)， 10.51 (s， 1H)

参考例 3

4- (ヒドロキシメチル)キノリン (参考化合物 3 _1)

氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（5.3g、 140mmol)の無水テトラヒドロフラン（300 mL)懸濁液に 4 キノリンカルボキシアルデヒド（20g、 130mmol)の無水テトラヒドロフラン（200mL)溶液を 30分間で滴下し、室温で 1時間攪拌した。水（300mL)を加えた後、酢酸ェチル（400mLXl回、 100mLX3回）で抽出し、有機層を飽和食塩水（200mLX3回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得た固体をジェチルエーテルでろ取、洗浄し、標記参考化合物（14g)を橙白色固体として得た（収率 69%)。

[化 15]

H-NMR (500MHz, DMSO-d )

6

δ 5.04 (dd, J = 5.5, 0.9 Hz, 2H) , 5.57 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.5 7-7.63 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 8.02— 8.06 (m, 2H) , 8.70 (d, J = 4 .3 Hz, 1H)

以下、参考化合物 2— :!〜 3、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物 3— 1の製造方法に準じ、参考化合物 3— 2〜7を得た。

4ーヒドロキシメチルー 2—メチルキノリン（参考化合物 3— 2)

'H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ 2.65(s, 3Η), 5.00(dd, J = 5.6, 1.0 Hz, 2H) , 5.54 (t, J = 5.6 Hz, IH) , 7.46 (s, IH) , 7.52 (t, J = 6.9 Hz, IH), 7.69 (t, J = 6.9 Hz, IH), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H)， 7.98 (dd, J = 8.3， 1.0 Hz, 1

H)

6, 7—ジメトキシ— 4_ (ヒドロキシメチル)キノリン (参考化合物 3— 3)

'H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ 3.92(s, 6Η), 4.96(d, J = 5.6 Hz, 2H) , 5.51 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.24(s, IH), 7.37(s, IH), 7.40(d, J = 4.4 Hz, IH), 8.64 (d, J = 4.4 Hz, IH)

6, 7—ジクロロー 4 （ヒドロキシメチル）キノリン（参考化合物 3—4)

'H-NMR (500MHz, DMSO-d )

6

δ 5.01 (d, J = 5.5 Hz, 2H) , 5.67 (t, J = 5.5 Hz, IH) , 7.64 (d, J = 4.3 Hz, IH), 8.31 (s, IH), 8.36 (s, IH), 8.93 (d, J = 4.3 Hz, IH)

7—ブロモー 4 （ヒドロキシメチル）キノリン（参考化合物 3— 5)

'H-NMR (500MHz, DMSO-d )

6

δ 5.03 (d, J = 5.5 Hz, 2H) , 5.63 (t, J = 5.5 Hz, IH) , 7.62 (d, J = 4.3 Hz, IH), 7.76 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, IH), 8.03 (d, J = 8 .9 Hz, 1H)， 8.24 (d, J = 2.1 Hz, IH), 8.90 (d, J = 4.3 Hz, IH)

6- (ヒドロキシメチル)キノリン (参考化合物 3 _ 6)

'H-NMR (500MHz, DMSO-d )

6

δ 4.70 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 5.42 (t, J = 5.7 Hz, IH), 7.51 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H)， 7.71 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, IH), 7.89 (d, J = 0.9 Hz, IH), 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H)， 8.35 (dd, J = 8.3, 1 .5 Hz, 1H)， 8.86 (d, J = 4.2, 1.5 Hz, IH) 参考化合物 3— 7)

H-NMR (400MHz, DMSO— d )

δ 4. 73 (d, J = 5. 6 Hz, 2H) , 5. 47 (t, J = 5. 6 Hz, 1H) , 7. 60 (m, 1H) , 7. 73 (m, 1H)， 7. 96— 8. 03 (m, 2H) , 8. 24 (m, 1H)， 8. 87 (d, J = 2. 2 Hz, 1H)

参考例 4

4- (1 -

1)

氷冷下、 4_キノリンカルボキシアルデヒド（510mg、 3. 2mmol)の無水テトラヒドロフラン（10mL)溶液に、臭化メチルマグネシウム— 1. 0Mジブチルエーテル溶液（7 . OmL、 7. Ommol)を 5分間かけて滴下し、氷冷下で 1. 5時間攪拌した。水（100m L)を加えて、酢酸ェチル（lOOmL)で抽出し、有機層を飽和食塩水（lOOmUで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記参考化合物 (490mg)を白色固体として得た（収率 88%)。

[化 16]

H-NMR (400MHz, DMSO— d )

6

δ 1. 47 (d, J = 6. 6 Hz, 3H) , 5. 52 (m, 1H) , 5. 56 (d, J = 4. 2 Hz, 1H) , 7. 59 - 7. 64 (m， 2H) , 7. 75 (m, 1H) , 8. 03 (dd, J = 8. 4, 0. 9 Hz , 1H) , 8. 18 (dd, J = 8. 5, 0. 7 Hz, 1H)， 8. 88 (d, J = 4. 4 Hz, 1H) 参考例 5

4- (クロロメチル)キノリン (参考化合物 5 _ 1)

氷冷下、 4—(ヒドロキシメチル）キノリン（参考化合物 3— 1、 13g、 82mmol)の無水ジクロロメタン（200mL)溶液に塩化チォニル（12mL、 170mmol)を 15分間力けて滴下し、室温で 5時間攪拌した。減圧下溶媒留去して得た固体を酢酸ェチルでろ取、洗浄し、標記参考化合物を含む混合物（17g)を黄白色固体として得た。

[化 17]

[0093] 'H-NMR (500MHz, DMSO— d )

6

δ 5.44 (s, 2Η), 7.90 (t, J = 7.3 Hz, IH), 7.97 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.02 (m, IH), 8.29 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.40 (d, J = 8.2 Hz , IH), 9.15 (d, J = 4.9 Hz, IH)

以下、参考化合物 3—：!〜 7、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物 5— 1の製造方法に準じ、参考化合物 5— 2〜8を得た。

[0094] 4一（1一クロロェチル）キノリン（参考化合物 5— 2)

'H-NMR (500MHz, DMSO— d )

6

δ 1.99 (d, J = 6.7 Hz, 3H)， 6.34 (q, J = 6.7 Hz, 1H)， 7.91 (m, IH), 8.02-8.09 (m, 2H) , 8.32 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.52(d, J = 8.2 Hz, 1H)， 9.21 (d, J = 5.2 Hz, IH)

4_クロロメチル一6， 7_ジメトキシキノリン（参考化合物 5— 3)

'H-NMR (500MHz, DMSO— d )

6

δ 4.02(s, 3Η), 4.04 (s, 3H) , 5.47(s, 2H) , 7.66 (s, 1H)， 7.70 (s, IH ), 7.90 (d, J = 5.5 Hz, 1H)， 8.97 (d, J = 5.5 Hz, IH)

4_クロロメチル一6， 7—ジクロ口キノリン（参考化合物 5— 4)

'H-NMR (400MHz, DMSO— d )

6

5 5.33(s, 2Η), 7.74 (d, J = 4.3 Hz, IH), 8.38(s, IH), 8.54 (s, 1 H), 8.98 (d, J = 4.3 Hz, IH)

7—ブロモー 4 （クロロメチル）キノリン（参考化合物 5— 5)

'H-NMR (500MHz, DMSO— d )

6

5 5.30(s, 2Η), 7.71 (d, J = 4.3 Hz, IH), 7.87 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8 .94 (d, J = 4.3 Hz, 1H)

4 クロロメチルー 1 ォキソキノリン（参考化合物 5— 6)

'H-NMR (500MHz, DMSO-d )

6

δ 5.27(s, 2Η), 7.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H)， 7.83— 7.90 (m, 2H) , 8. 28 (m, 1H)， 8.58— 8.62 (m, 2H)

6- (クロロメチル)キノリン (参考化合物 5 _ 7)

'H-NMR (500MHz, DMSO-d )

6

δ 4.98(s, 2Η), 7.57(dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8. 7, 2.0 Hz, 1H), 8.03-8.06 (m， 2H) , 8.39 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1 H), 8.93 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H)

3- (クロロメチル)キノリン (参考化合物 5— 8)

'H-NMR (500MHz, DMSO-d )

6

5 5.09 (s, 2Η), 7.82 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8. 18— 8.24(m, 2H) , 8. 85 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 9.21 (m, 1H)

参考例 6

4ーブロモメチルー 6—メトキシキノリン（参考化合物 6 1)

室温下、 6—メトキシ一 4—メチルキノリン（1.0g、 5.8mmol)の無水ベンゼン（15 mL)溶液に、 N ブロモコハク酸イミド（0· 92g、 5.2mmol)と 2, 2'—ァゾビスイソブチロニトリル（0.095g、 0.58mmol)を加え、加熱還流下で 5時間攪拌した。さらに 2, 2'—ァゾビスイソブチロニトリル（0.19g、 1.2mmol)を加え、加熱還流下で 17 時間攪拌した。減圧下溶媒留去して得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって粗精製し、標記参考化合物（0.26g)を含む混合物を緑色油状物として得た。

[化 18]

H-NMR (400MHz, DMSO— d )

6

5 3.96(s, 3H), 5.20(s, 2H), 7.44— 7.62(m, 3H), 7.99(d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 4.4 Hz, 1H)

参考例 7

2_ (キノリン— 4—ィルメチルチオ）ピリジン _3_カルボン酸（参考化合物 7— 1) 室温下、4— (クロロメチル)キノリンを含む混合物（参考化合物 5— 1、 17.0g)と 2 —メルカプトニコチン酸（13g、 86mmol)の無水 N, N—ジメチルホルムアミド（200m L)懸濁液にトリェチルァミン（33mL、 240mmol)を加え、 48時間攪拌した。 7 (700 mL)と酢酸ェチル（400mL)を加えて分配した後、水層に 1N塩酸（50mL)を加えた析出した固体をろ取して、 60°C減圧下で乾燥し、標記参考化合物（15g)を黄色固体として得た（収率 59%)。

[化 19]

[0096] Ή-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ 4.90(s, 2H), 7.30 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H)， 7.63— 7.68 (m, 2 H), 7.78 (m, 1H)， 8.05 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 8.24-8.27 (m, 2H), 8.69 (dd, J = 4.9， 1.9 Hz， 1H)， 8.80 (d， J = 4.4 Hz， lH), l 3.50 (s， 1H)

以下、参考化合物 5— :!〜 8、参考化合物 6— 1、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物 7— 1の製造方法に準じ、参考化合物 7— 2 〜 10を得た。

[0097] 3- (キノリン一 4—ィルメチルチオ）チォフェン一 2_カルボン酸（参考化合物 7— 2) 'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) 5 4.86 (s, 2H), 7.33 (d, J = 5.4 Hz, IH), 7.63 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.68 (t, J = 7.6 Hz, IH), 7.80 (t, J = 7.6 Hz, IH), 7.90 (d, J = 5.4 Hz, IH), 8.06 (dd, J = 7.6 Hz, IH) , 8.30 (d, J = 7.6 H z, IH), 8.85 (d, J = 4.4 Hz, 1H)， 13.04 (br s, IH)

2- (キノリン _ 4—ィルメチルチオ)安息香酸 (参考化合物 7 _ 3)

'H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ 4.75 (s, 2Η), 7.26 (m, 1H)， 7.50— 7.58 (m, 2H) , 7.62 (d, J = 4.

4 Hz, 1H)， 7.69 (m， IH), 7.80 (m, IH), 7.92 (m, 1H)， 8.07 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, IH), 8.31 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, IH), 8.85 (d, J =

4.4 Hz, 1H)， 13.10(s， IH)

2 (キノリン _4_ィル）ェチルチオ]ピリジン _ 3 _カルボン酸（参考化合物 7 -4)

'H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

5 1.79 (d, J = 7.3 Hz, 3H) , 6.12(q, J = 7.3 Hz, IH), 7.14 (dd, J = 7.5, 6.0 Hz, IH), 7.20 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, IH), 7.94 (t, J

= 7.5 Hz, IH), 8.06-8.34 (m, 3H) , 8.52 (m, IH), 8.63 (d, J = 8.4 Hz, IH), 9.12(d, J = 5.5 Hz, IH), 13.62 (br s, IH)

2—（6, 7—ジメトキシキノリンー4ーィルメチルチオ）ピリジンー3—力ルボン酸（参考化合物 7— 5)

¹H— NMR (500MHz, DMSO-d )

6

5 3.86 (s, 3Η), 3.96 (s, 3H) , 4.96 (s, 2H) , 7.30 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, IH), 7.43 (s, IH), 7.53-7.57 (m, 2H) , 8.26 (dd, J = 7.6， 1.8 Hz, IH), 8.65-8.69 (m, 2H) , 13.52(s, IH)

2- (6, 7—ジクロ口キノリン _4—ィルメチルチオ）ピリジン一 3_カルボン酸（参考化合物 7— 6)

'H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ 4.90 (s, 2Η), 7.29 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, IH), 7.72 (d, J = 4.4 Hz, IH), 8.25 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, IH), 8.32(s, IH), 8.63(s, 1 H) , 8.66 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H) , 8.85 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 13 .54 (s, 1H)

2—（7 ブロモキノリン 4ーィルメチルチオ）ピリジン 3 力ルボン酸（参考化合物 7-7)

'H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ 4.88 (s, 2Η), 7.29 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 8.23— 8.27 (m, 3H)， 8. 67 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H)， 13.52 (s , 1H)

2_(1_ォキソキノリン一 4—ィルメチルチオ）ピリジン _3_カルボン酸（参考化合物 7-8)

'H-NMR (500MHz, DMSO-d )

6

5 4.85(s, 2Η), 7.30(dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.25 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H) , 8.51 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8 .59 (dd, J = 8.7, 1.1 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H)

2 （キノリン 6—ィルメチルチオ）ピリジン 3 力ルボン酸（参考化合物 7— 9) 'H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

5 4.58 (s, 2Η), 7.27 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H) , 7.51 (dd, J = 8. 5, 4.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 8.32(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.6, 1.8 Hz, 1H), 8. 86 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 13.47(s, 1H)

2_ (キノリン _3—ィルメチルチオ）ピリジン— 3_カルボン酸（参考化合物 7— 10) 'H-NMR (500MHz, DMSO-d )

6

δ 4.57(s, 2Η), 7.27 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H)， 7.58 (m, 1H), 7.7 2(m, 1H), 7.94 (dd, J = 8.3， 1.2 Hz, 1H)， 7.98 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 8.37(d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8. 69 (dd, J = 4. 9, 1. 8 Hz, 1H), 8. 98 (d, J = 2. 1 Hz, 1H), 13 . 49 (br s, 1H)

参考例 8

N- (4—クロロフヱニル） _2_メルカプトピリジン— 3_カルボキサミド（参考化合物 8 -1)

室温下、 2_メルカプトニコチン酸（2. 0g、 13mmol)、 4_クロロア二リン（1. 7g、 1 3mmol)と N， N—ジイソプロピルェチルァミン（4. 5mL、 26mmol)の無水 N, N— ジメチルホルムアミド（20mL)懸濁液に〇_ (7—ァザべンゾトリァゾール一 1—ィル） — N， N， N，， N'—テトラウロニゥムへキサフルオロフォスフェート（5. 4g、 14mmol) を加え、 20時間攪拌した。水（20mUをカ卩え、析出した固体をろ取し、酢酸ェチルで洗浄した。固体を減圧下 40°Cで乾燥し、標記参考化合物（2. Og)を黄色固体として得た (収率 59%)。

[化 20]

[0098] H— NMR (500MHz, DMSO-d )

6

δ 7. 08 (dd, J = 7. 6, 6. 0 Hz, 1H), 7. 43 (d, J = 8. 9 Hz, 2H) , 7. 74 (d, J = 8. 9 Hz, 2H), 8. 03 (dd, J = 6. 0， 1. 8 Hz, 1H), 8. 48 (dd , J = 7. 6, 1. 8 Hz, 1H)， 12. 89(s， 1H)， 14. 19(s， 1H)

以下、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物 8 一 1の製造方法に準じ、参考化合物 8— 2〜： 11を得た。

[0099] N_(3， 5_ジメチルフヱニル） _2_メルカプトピリジン _3_カルボキサミド（参考化合物 8— 2)

'H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ 2. 27(s, 6Η), 6. 77(s, 1H), 7. 10 (dd, J = 7. 7, 6. 0 Hz, 1H), 7. 3 5(s, 2H), 8.03 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, IH), 8.55 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, IH), 12.91 (s, IH), 14.19(s, IH)

2—メルカプト一 N— (4—トリフルォロメトキシフエニル）ピリジン一 3 カルボキサミド（参考化合物 8— 3)

'H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ 7.08 (dd, J = 7.6, 6.0 Hz, IH), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7. 82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.03 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, IH), 8.48 (dd , J = 7.6, 2.0 Hz, 1H)， 12.90 (s, 1H)， 14.19(s， IH)

N- (4—クロロフヱニル） _2_メルカプトベンザミド（参考化合物 8_4)

'H-NMR (500MHz, DMSO-d )

6

δ 5.25 (br s， 1H)， 7.25 (td, J = 7.6， 1.1 Hz, 1H)， 7.36 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, IH) , 7.41 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 2H)， 7.50 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, IH), 7.62 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, IH), 7.76 (dd, J =

6.9, 2.0 Hz, 2H), 10.53(s, IH)

N—（3, 5 ジメチルフエニル） 2 メルカプトベンザミド（参考化合物 8— 5) 'H-NMR (500MHz, DMSO-d )

6

δ 2.26 (s, 6Η), 5.25 (br s, IH), 6.75 (s, IH), 7.23 (m, IH), 7.32—

7.36 (m, 3H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, IH) , 7.58 (d, J = 7.6 Hz, IH) , 10.23 (s, IH)

2 メルカプト—N— (4—トリフルォロメトキシフエ二ル）ベンザミド（参考化合物 8— 6) 'H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ 5.27 (br s， 1H)， 7.26 (td, J = 7.4， 1.2 Hz, 1H)， 7.34— 7.39 (m , 3H), 7.51 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H)， 7.63 (dd, J = 7.6， 1.5 Hz , IH), 7.84 (dd, J = 7.0, 2. 1 Hz, 2H) , 10.61 (s， IH)

N- (4_クロ口 _3_メチルフエニル） _2_メルカプトベンザミド（参考化合物 8— 7) 'H-NMR (500MHz, DMSO-d )

6

δ 2.33 (s, 3Η), 5.25 (br s， 1H)， 7.25 (td, J = 7.6, 1. 1 Hz, 1H)， 7 .34-7.39 (m， 2H) , 7.50 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, IH), 7.56 (dd, J = 8. 6, 2.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7. 6, 1. 5 Hz, 1H), 7. 75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 10.45 (s, 1H)

N—（4 tert ブチルフエニル） 2 メルカプトベンザミド（参考化合物 8— 8) 'H-NMR (500MHz, DMSO-d )

6

δ 1. 28 (s, 9Η), 5. 25 (s, 1H), 7. 24 (td, J = 7. 6， 1. 1 Hz, 1H), 7. 3 2-7. 38 (m, 3H), 7.49 (dd, J = 7. 9, 0. 9 Hz, 1H), 7. 60 (dd, J = 7 . 8, 1.4 Hz, 1H), 7. 64 (d, J = 8. 6 Hz, 2H) , 10. 33(s， 1H)

N_(4_クロ口フエニル） _3_メルカプトチォフェン _2_カルボキサミド（参考化合物 8— 9)

'H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ 7. 27 (br s， 1H)， 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7. 73 (d, J = 8. 8 H z, 2H), 7.85 (br s， 1H), 10. 32(s, 1H)

N- (3, 5 ジメチルフエニル） 3 メルカプトチォフェン 2 カルボキサミド（参考化合物 8— 10)

'H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ 2. 27(s, 6Η), 6. 77(s, 1H), 7. 26 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7. 32(s, 2 H), 7. 82(d, J = 5.4 Hz, 1H), 10.04 (s, 1H)

N— (イソキノリン一 3—ィル） 2—メルカプトピリジン一 3 カルボキサミド（参考化合物 8 11)

'H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ 7. 15 (dd, J = 7.8, 6. 1 Hz, 1H), 7. 58 (t, J = 7. 5 Hz, 1H), 7. 7 5(t, J = 7.0 Hz, 1H), 7. 97(d, J = 8. 1 Hz, 1H)， 8.08— 8. 10 (m, 2H), 8. 69-8. 72 (m, 2H) , 9. 19(s， 1H), 13. 71 (s, 1H), 14. 24 (s, 1H) 実施例 1

N_ (4—クロロフヱニル） _2_ (キノリン _4—ィルメチルチオ）ピリジン一 3_カルボキサミド (化合物 1_1)

室温下、 2— (キノリン— 4—ィルメチルチオ）ピリジン _3_カルボン酸（参考化合物 7— 1、 91mg、 0. 31mmol)、 4_クロロア二リン（52mg、 0.40mmol)と N, N—ジィソプロピルェチルァミン（0. 13mL、 0. 74mmol)の無水 N, N—ジメチルホルムアミド（2· OmL)溶液に〇—（7—ァザべンゾトリアゾール— 1—ィル）— N, N, Ν，， Ν'— テトラウロニゥムへキサフルオロフォスフェート（140mg、 0. 38mmol)を加え、 24時間攪拌した。酢酸ェチル（50mL)を加え、飽和重曹水（50mLX2回）と飽和食塩水 (50mL)で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、析出した固体をろ取し、ジェチルエーテル:酢酸ェチル（1： 1)で洗浄した。固体を減圧下 50°Cで乾燥し、標的化合物（93mg)を赤褐色固体として得た (収率 7 5%)₀

[化 21]

H-NMR (400MHz, DMSO-d )

δ 4. 94 (s, 2H), 7. 32 (dd, J = 7.6, 4. 9 Hz, 1H), 7. 39 (dd, J = 6. 7, 2. 1 Hz, 2H), 7. 62-7. 78 (m, 5H) , 7. 99— 8. 04 (m, 2H) , 8. 25 (dd, J = 8. 3， 0. 9 Hz, 1H)， 8. 65 (dd, J = 4. 9, 1. 5 Hz, 1H), 8. 79 (d, J = 4. 3 Hz, 1H), 10. 58 (s, 1H)

以下、参考化合物 7— :!〜 10、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、化合物 1一 1の製造方法に準じ、化合物 1_2〜40を得た。

N— (3—クロロフヱニル） _2_ (キノリン _4—ィルメチルチオ）ピリジン一 3_カルボキサミド (化合物 1_ 2)

'H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ 4. 95(s, 2Η), 7. 17(m, 1H), 7. 32— 7. 38 (m, 2H) , 7. 55 (d, J = 8. 1 Hz, 1H), 7.62-7. 67 (m, 2H) , 7. 75-7. 79 (m, 2H) , 8. 00— 8.04 (m , 2H), 8. 26 (m, 1H), 8. 66 (dd, J = 4. 9, 1. 7 Hz, 1H), 8. 79 (d, J = 4. 2 Hz, 1H), 10. 62 (s, 1H)

N— ( 3 , 5 ジメチルフエニル） 2— (キノリン一 4—ィルメチルチオ）ピリジン一 3— カルボキサミド (化合物 1_ 3)

'H-NMR (500MHz, DMSO-d )

6

δ 2. 23 (s, 6Η), 4. 94 (s, 2H) , 6. 74 (s, 1H)， 7. 29— 7. 32 (m, 3H) , 7. 6 2-7. 66 (m, 2H), 7. 77 (m, 1H)， 7. 95 (dd, J = 7. 6， 1. 8 Hz, 1H)， 8. 03 (d, J = 7. 6 Hz, 1H), 8. 26 (dd, J = 8. 3, 0. 8 Hz, 1H), 8. 63 (dd , J = 4. 9， 1. 8 Hz, 1H)， 8. 79 (d, J = 4. 6 Hz, 1H), 10. 30(s, 1H) N_(4_フルオロー 3_メチルフエニル） _2_ (キノリン _4—ィルメチルチオ）ピリジン_3—カルボキサミド (化合物 1― 4)

'H-NMR (500MHz, DMSO-d )

6

5 2. 20 (s, 3Η), 4. 94 (s, 2H) , 7. 09 (t, J = 9. 2 Hz, 1H), 7. 32 (dd, J = 7. 6, 4. 9 Hz, 1H), 7. 45 (m, 1H), 7. 59— 7. 66 (m, 3H) , 7. 77 (m, 1H), 7. 97 (dd, J = 7. 6, 1. 8 Hz, 1H), 8. 03 (dd, J = 8. 2, 0. 9 Hz, 1H), 8. 26 (dd, J = 8. 2, 0. 9 Hz, 1H), 8. 64 (dd, J = 4. 9, 1. 8 Hz, 1H), 8. 79 (d, J = 4. 3 Hz, 1H), 10. 42 (s, 1H)

N (インダン一 5 ィル） 2— (キノリン一 4—ィルメチルチオ）ピリジン 3—カルボキサミド (化合物 1 5)

¹H— NMR (500MHz, DMSO-d )

6

5 1. 98-2. 02 (m, 2Η) , 2. 78— 2. 84 (m, 4Η) , 4. 94 (s, 2Η) , 7. 15(d, J = 8. 2 Hz, 1H), 7. 29-7. 35 (m, 2H) , 7. 58 (s, 1H), 7. 62-7. 66 (m

, 2H), 7. 77 (m, 1H)， 7. 95 (dd, J = 7. 7, 1. 5 Hz, 1H), 8. 03 (dd, J = 8. 3， 0. 9 Hz, 1H), 8. 26 (dd, J = 8. 3, 0. 9 Hz, 1H), 8. 64 (d, J =

1. 5 Hz, 1H)， 8. 79 (d, J = 4. 3 Hz, 1H), 10. 33(s, 1H)

N- (4_tert_ブチルフエニル） _2_ (キノリン一 4—ィルメチルチオ）ピリジン一 3

—カルボキサミド (ィ匕合物 1—6)

'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ 1.25 (s, 9H), 4.94 (s, 2H) , 7.29— 7.34 (m, 3H) , 7.56— 7.66 (m, 4 H), 7.77 (m, IH), 7.96 (m, IH), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, IH), 8.63 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, IH), 8.79 (d, J = 4 .4 Hz, 1H)， 10.38 (s， IH)

N- (IH—インダゾール一 6_ィル） _2_ (キノリン _4—ィルメチルチオ）ピリジン一 3—カルボキサミド (化合物 1 _ 7)

'H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ 4.96 (s, 2Η), 6.48 (m， 1H)， 7.21 (m, IH), 7.35 (m, 1H)， 7.59— 8. 30 (m, 8H), 8.65 (dd, J = 4.9， 1.7 Hz, IH), 8.79 (d, J = 4.4 Hz, IH), 10.60(s, IH), 12.94 (s, IH)

N- (4_イソプロポキシフエニル） _2_ (キノリン _4—ィルメチルチオ）ピリジン _3 —カルボキサミド (ィ匕合物 1—8)

'H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

5 1.23(d, J = 6.1 Hz, 6H), 4.54(m, IH), 4.93(s, 2H), 6.87(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, IH), 7.54 (d, J = 9 .0 Hz, 2H), 7.62-7.66 (m, 2H) , 7.77 (m, IH), 7.95 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, IH), 8.03 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, IH), 8.25 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, IH), 8.63 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, IH), 8.79 (d, J = 4.4 H z, IH), 10.31 (s, IH)

N -フエニル 2— (キノリン一 4—ィルメチルチオ）ピリジン一 3 カルボキサミド（ィ匕合物 1 9)

'H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ 4.94 (s, 2Η), 7.09 (m, 1H)， 7.30— 7.34 (m, 3H)， 7.62— 7.67 (m, 4H), 7.77 (m, 1H)， 7.99 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, IH), 8.03 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, IH), 8.26 (m, 1H)， 8.64 (dd, J = 4.9， 1.7 Hz, IH), 8.79 (d, J = 4.4 Hz, IH), 10.46 (s, IH)

N- (4—ジメチルァミノフエニル） _2_ (キノリン _4—ィルメチルチオ）ピリジン _ 3 —カルボキサミド (化合物 1 _ 10) H-NMR (500MHz, DMSO— d )

6

5 2.85 (s, 6H), 4.93 (s, 2H) , 6.69 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 7.29 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, IH), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.62— 7.66 (m, 2H), 7.77 (m, 1H)， 7.95 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, IH), 8.03 (d, J = 8 .6 Hz, 1H)， 8.26 (d, J = 8.2 Hz, IH), 8.62 (dd, J = 4.9， 1.5 Hz , IH), 8.79 (d, J = 4.6 Hz, 1H)， 10.16 (s， IH)

N- (4—シクロへキシルフヱニル） _2_ (キノリン _4—ィルメチルチオ）ピリジン _3 —カルボキサミド (化合物 1 _ 11)

'H-NMR (500MHz, DMSO— d )

6

δ 1. 19-1.38 (m, 5H) , 1.67— 1.78 (m, 5H) , 2.46 (m, IH), 4.93(s, 2H), 7. 16 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.31 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, IH), 7 .55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61— 7.66 (m, 2H) , 7.77 (m, 1H)， 7.96 ( dd, J = 7.6, 1.5 Hz, IH), 8.03 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, IH), 8.26 ( dd, J = 8.5, 0.7 Hz, IH), 8.63 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, IH), 8.79 ( d, J = 4.6 Hz, IH), 10.38 (s, IH)

N- (4 メチルカルボエルフェニル） 2 （キノリンー4ーィルメチルチオ）ピリジン - 3—カルボキサミド (化合物 1— 12)

5 2.55(s, 3H), 4.94 (s, 2H) , 7.32 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, IH), 7.6 0-7.68 (m, 2H), 7.74— 7.86 (m, 3H) , 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 8 .02-8.08 (m, 2H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.67 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, IH), 8.79 (d, J = 4.4 Hz, IH), 10.78 (s, IH)

N_ (3—ェチュルフエニル） _2_ (キノリン _4—ィルメチルチオ）ピリジン一 3_力ルボキサミド (化合物 1—13)

'H-NMR (400MHz, DMSO— d )

6

δ 4. 19(s, IH), 4.95(s, 2H) , 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.31— 7.3 7(m, 2H), 7.62-7.67 (m, 3H)， 7.77 (m, IH), 7.84 (s, 1H)， 7.99— 8. 05 (m， 2H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 8.65 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, IH), 8.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H)， 10.56 (s， IH) N- (4 イソプロピル 3—メチルフエニル）—2— (キノリンー4ーィルメチルチオ）ピリジン— 3 カルボキサミド（化合物 1— 14)

'H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ 1. 14 (d, J = 6. 8 Hz, 6H)， 2. 25(s, 3H)， 3. 04 (m, 1H), 4. 93(s, 2 H), 7. 17(d, J = 8. 3 Hz, 1H), 7. 30 (dd, J = 7. 6, 4. 9 Hz, 1H), 7. 40-7. 43 (m, 2H) , 7. 62— 7. 67 (m, 2H) , 7. 77 (m, 1H)， 7. 94 (d, J = 5. 9 Hz, 1H)， 8. 03 (d, J = 7. 8 Hz, 1H), 8. 26 (d, J = 7. 6 Hz, 1H) , 8. 63 (dd, J = 4. 9， 1. 7 Hz, 1H)， 8. 79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 10. 2 9(s， 1H)

N— (4—ヒドロキシフエニル）一2— (キノリン一 4—ィルメチルチオ）ピリジン一 3—力ルボキサミド (ィ匕合物 1—15)

'H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

5 4. 93(s, 2Η), 6. 70(d, J = 8. 8 Hz, 2H) , 7. 29 (dd, J = 7. 6, 4. 9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8. 8 Hz, 2H) , 7. 61— 7. 67 (m, 2H) , 7. 77 (m, 1H), 7. 94 (dd, J = 7. 6, 1. 7 Hz, 1H), 8. 03 (d, J = 7. 6 Hz, 1H), 8 . 26 (d, J = 7. 6 Hz, 1H), 8. 62 (dd, J = 4. 9, 1. 7 Hz, 1H), 8. 79 (d , J = 4.4 Hz, 1H), 9. 26 (s, 1H), 10. 21 (s, 1H)

N- (3—メチルチオフエニル） 2 （キノリンー4ーィルメチルチオ）ピリジン 3 力ルボキサミド (ィ匕合物 1—16)

'H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

5 2. 44 (s, 3Η), 4. 94 (s, 2H) , 6. 99 (dq, J = 7. 9, 0. 9 Hz, 1H), 7. 2 6(t, J = 7. 9 Hz, 1H), 7. 32 (dd, J = 7. 6, 4. 9 Hz, 1H), 7. 42 (d, J = 7. 8 Hz, 1H)， 7. 62-7. 67 (m, 3H)， 7. 77 (m, 1H), 7. 99 (dd, J = 7. 6, 1. 7 Hz, 1H), 8. 03 (dd, J = 8. 3, 0. 7 Hz, 1H)， 8. 26 (d, J = 7 . 6 Hz, 1H)， 8. 65 (dd, J = 4. 9, 1. 7 Hz, 1H), 8. 79 (d, J = 4. 4 Hz , 1H), 10.47(s, 1H)

N_ (3—ァミノフエニル） _2_ (キノリン _4—ィルメチルチオ）ピリジン一 3_カルボキサミド (化合物 1_ 17) H-NMR (400MHz, DMSO— d )

6

5 4.93(s, 2H), 5.10(s, 2H) , 6.29 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, IH), 6.7 2(d, J = 7.8 Hz, IH), 6.92 (t, J = 7.9 Hz, IH), 7.01 (s, IH), 7. 29 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, IH), 7.62— 7.67 (m, 2H) , 7.77 (m, 1H)， 7 .91(dd, J = 7.6， 1.8 Hz, IH), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H)， 8.26 (d , J = 7.6 Hz, IH), 8.62 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H)， 8.79 (d, J = 4.4 Hz, IH), 10.15(s， IH)

N— (1—ァセチル一 2, 3—ジヒドロインドール一 5—ィル）一2— (キノリン一 4—ィルメチルチオ）ピリジン _ 3 _カルボキサミド（化合物 1 _ 18)

'H-NMR (400MHz, DMSO— d )

6

δ 2. 13(s, 3H), 3.12(t, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.07 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.93(s, 2H), 7.29-7.36 (m， 2H) , 7.61— 7.67 (m, 3H)， 7.77 (m, IH), 7.94-7.98 (m, 2H) , 8.03 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, IH), 8.26 (dd , J = 8.4, 0.7 Hz, IH), 8.63 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, IH), 8.79 (d, J = 4.4 Hz, IH), 10.38 (s, IH)

N- (4一二トロー 3 トリフルォロメチルフエニル）ー2 （キノリンー4 ィルメチルチォ）ピリジン 3 カルボキサミド（化合物 1 19)

'H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

5 4.99 (s, 2Η), 7.20 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, IH) , 7.47 (d, J = 4.3 Hz, IH), 7.61 (m, IH), 7.73 (m, IH), 7.93— 7.99 (m, 3H) , 8. 11 (dd ,J = 8.4, 0.8 Hz, IH), 8.16 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, IH) , 8.65 (dd ,J = 4.9， 1.8 Hz, 1H)， 8.68(s， 1H)， 8.74 (d, J = 4.3 Hz, IH)

N- (3， 5_ジメチルー 4—ヒドロキシフエニル） _2_ (キノリン _4—ィルメチルチオ）ピリジン _ 3—カルボキサミド（化合物 1― 20)

'H-NMR (400MHz, DMSO— d )

6

δ 2. 12(s, 6H), 4.92(s, 2H) , 7.20(s, 2H) , 7.29 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, IH), 7.61-7.67 (m, 2H) , 7.77 (m, 1H)， 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.08 (s, 1H)， 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8. 61 (d, J = 4. 9 Hz, 1H) , 8. 79 (d, J = 4. 4 Hz, 1H) , 10. 08 ( s, 1H)

N- (2, 2 ジメチルプロピル）—2— (キノリンー4ーィルメチルチオ）ピリジンー3— カルボキサミド (化合物 1— 21)

'H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ 0. 86 (s, 9Η), 3. 01 (d, J = 6. 3 Hz, 2H) , 4. 90 (s, 2H) , 7. 24 (dd, J = 7. 6， 4. 9 Hz, 1H)， 7. 60 (d, J = 4. 4 Hz, 1H), 7. 65 (m, 1H)， 7. 75-7. 80(m, 2H) , 8. 03(dd, J = 8. 4, 0. 9 Hz, 1H), 8. 25 (dd, J = 8 . 4, 0. 9 Hz, 1H), 8. 42 (t, J = 6. 4 Hz, 1H)， 8. 57 (dd, J = 4. 9， 1. 7 Hz, 1H)， 8. 78 (d, J = 4. 4 Hz, 1H)

N _シクロへキシル _2_ (キノリン一 4_ィルメチルチオ）ピリジン _ 3—カルボキサミド (化合物 1一 22)

'H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ 1. 07-1. 31 (m, 5Η) , 1. 53— 1. 79 (m, 5Η) , 3. 64 (m, 1Η), 4. 89(s,

2H), 7. 23 (dd, J = 7. 6, 4. 9 Hz, 1H) , 7. 61 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7

. 65 (m, 1H), 7. 75-7. 80 (m, 2H) , 8. 04 (dd, J = 8. 5, 0. 7 Hz, 1H),

8. 25 (dd, J = 8. 5, 0. 7 Hz, 1H), 8. 33 (d, J = 7. 8 Hz, 1H), 8. 56 ( dd, J = 4. 9, 1. 7 Hz, 1H) , 8. 79 (d, J = 4. 4 Hz, 1H)

N- (4 クロ口ベンジル）ー2 （キノリンー4ーィルメチルチオ）ピリジンー3 カルボキサミド (化合物 1— 23)

'H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ 4. 38 (d, J = 5. 9 Hz, 2H) , 4. 89 (s, 2H) , 7. 26 (dd, J = 7. 6, 4. 9 Hz, 1H), 7. 31 (s, 4H)， 7. 60 (d, J = 4. 4 Hz, 1H), 7. 66 (m, 1H), 7. 79 (m, 1H), 7. 89 (dd, J = 7. 6， 1. 7 Hz, 1H)， 8. 04 (d, J = 7. 8 Hz, 1H), 8. 25 (d, J = 7. 8 Hz, 1H)， 8. 60 (dd, J = 4. 9, 1. 7 Hz, 1H), 8 . 78 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 9. 08 (t, J = 5. 9 Hz， 1H)

N - (tert -ブチル） _2_ (キノリン _4_ィルメチルチオ）ベンザミド（化合物 1— 24 ) H-NMR (400MHz, DMSO— d )

6

5 1.32(s, 9H), 4.69(s, 2H) , 7.24 (m, 1H), 7.30— 7.33 (m, 2H) , 7. 40 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 7.64 (m, 1H) , 7 .77 (m, 1H), 7.84 (s, 1H)， 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 8.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H)， 8.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H)

モルホリノ一 2_ (キノリン _4—ィルメチルチオ）フエニルメタノン（ィ匕合物 1— 25) 'H-NMR (400MHz, DMSO— d )

6

δ 2.78 (s, 2H), 3.23 (s, 2H) , 3.54 (s, 4H)， 4.73 (s, 2H) , 7.22 (dd, J

= 7.3， 1.7 Hz, 1H), 7.29-7.37 (m, 3H) , 7.51 (dd, J = 7.7, 1.1

Hz, 1H), 7.65 (m, 1H)， 7.77 (m, 1H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H)， 8.

27 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H)

N_[2_ (4 メトキシフヱニル）ェチル ] _2_ (キノリン一 4—ィルメチルチオ）ベンザミド (化合物 1 26)

'H-NMR (400MHz, DMSO— d )

6

5 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.33— 3.39 (m, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 4. 69 (s, 2H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7. 13(d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7 .24 (m, 1H), 7.32— 7.37 (m, 2H) , 7.42— 7.48 (m, 2H) , 7.65 (m, 1H) , 7.77 (m, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.39 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.77(d, J = 4.4 Hz, 1H)

N- (2, 2 ジメチルプロピル）ー3 （キノリンー4ーィルメチルチオ）チォフェンー2 カルボキサミド (化合物 1 27)

'H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

δ 0.77(s, 9Η), 2.83(d, J = 6.1 Hz, 2H) , 4.41 (s, 2H) , 6.87 (d, J = 4.2 Hz， 1H)， 6.91(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H)， 7.73— 7.78 (m, 2H) , 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H)， 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 4.2 Hz, 1H)

N_[2_ (4 メトキシフヱニル）ェチル ] _3_ (キノリン一 4—ィルメチルチオ）チオフヱン一 2 _カルボキサミド（ィ匕合物 1 _ 28) 'H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

δ 2.55 (t, J = 7. 1 Hz, 2H) , 3.31(td, J = 7.1, 5.9 Hz, 2H) , 3.7 4(s, 3H), 4.21 (s, 2H), 6.79— 7.04 (m, 4H) , 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.36 (d, J = 5.1 Hz, IH), 7.60 (m, 1H)， 7.72-7.77 (m, 2H) , 7 .93 (d, J = 8.5 Hz, IH), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 8.70 (d, J = 4.4 Hz, IH)

N _ ( 3， 5-ジメチルフヱニル） _2_[1_ (キノリン一 4_ィル）ェチルチオ]ピリジン _ 3_カルボキサミド (ィ匕合物 1 _ 29)

'H-NMR (500MHz, DMSO-d )

6

δ 1.79(d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.23 (s, 6H) , 6.04 (q, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.74 (s, IH), 7.27-7.30 (m， 3H) , 7.66 (m, 1H)， 7.70 (d, J = 4 .6 Hz, 1H)， 7.77 (m, IH), 7.93 (dd, J = 7.6， 1.5 Hz, 1H)， 8.05 (d d, J = 8.6, 0.9 Hz, IH), 8.28 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, IH), 8.56 (d d, J = 4.9, 1.5 Hz, IH), 8.85 (d, J = 4.6 Hz, IH), 10.31 (s, IH) 2— (6, 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルメチルチオ）一 N— (3, 5—ジメチルフエニル )ピリジン— 3—カルボキサミド (化合物 1— 30)

'H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

5 2.23 (s, 6Η), 3.82(s, 3H) , 3.92(s, 3H) , 4.92(s, 2H) , 6.74(s, IH ), 7.28 (s, 2H), 7.31 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, IH), 7.37 (s, IH), 7.41 (d, J = 4.6 Hz, IH), 7.45 (s, IH), 7.94 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, IH ), 8.55 (d, J = 4.6 Hz, IH), 8.65 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, IH), 10. 31 (s， IH)

N_(3_クロ口フエニル） _2_(6， 7_ジメトキシキノリン _4—ィルメチルチオ）ピリジン― 3—カルボキサミド（化合物 1— 31)

'H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ 3.83(s, 3Η), 3.92(s, 3H) , 4.94 (s, 2H) , 7.17(d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.32-7.56 (m, 6H)， 7.86 (s, IH), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, IH), 8 .56 (d, J = 4.6 Hz, IH), 8.67 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H)， 10.65( s, IH)

2— (6, 7 ジクロロキノリン一 4—ィルメチルチオ）一 N— (3, 5 ジメチルフエニル）ピリジン 3 カルボキサミド（化合物 1— 32)

'H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ 2.24 (s, 6Η), 4.93(s, 2H) , 6.75 (s, 1H)， 7.29(s, 2H) , 7.31 (dd, J

= 7.6， 4.9 Hz, IH), 7.70 (d, J = 4.4 Hz, IH), 7.96 (dd, J = 7.

6, 1.7 Hz, IH), 8.30(s， IH), 8.62 (dd, J = 4.9， 1.7 Hz, 1H)， 8.6

4(s, 1H)， 8.84 (d, J = 4.4 Hz, IH), 10.30(s, IH)

2- (6, 7—ジクロ口キノリン _4—ィルメチルチオ） _N_ (3 メチルフエニル）ピリジン _ 3_カルボキサミド（ィ匕合物 1 _ 33)

'H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ 2.28 (s, 3Η), 4.94 (s, 2H) , 6.92 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.32 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, IH) , 7.43 (d, J = 8. 1 Hz, IH), 7.52 (s, IH), 7.70 (d, J = 4.4 Hz, IH), 7.98 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, IH), 8.30(s, IH), 8.62 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, IH), 8 • 64(s, IH), 8.84 (d, J = 4.4 Hz, IH), 10.38 (s, IH)

2—（7 ブロモキノリンー4ーィルメチルチオ） N— (3, 5 ジメチルフエニル）ピリジン 3—カルボキサミド（化合物 1 34)

'H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

5 2.23 (s, 6Η), 4.92(s, 2H) , 6.74 (s, 1H)， 7.28— 7.33 (m, 3H) , 7.6 7(d, J = 4.4 Hz, IH), 7.79 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, IH), 7.95 (dd, J

= 7.6， 1.7 Hz, 1H)， 8.23— 8.27 (m, 2H) , 8.62 (dd, J = 4.9, 1.7

Hz, IH), 8.81 (d, J = 4.4 Hz, 1H)， 10.30 (s， IH)

N _ ( 3， 5-ジメチルフエニル） _ 2 _ ( 1 _ォキソキノリン _ 4 _ィルメチルチオ）ピリジン _ 3_カルボキサミド（ィ匕合物 1 _ 35)

'H-NMR (500MHz, DMSO-d )

6

δ 2.23 (s, 6Η), 4.88 (s, 2H) , 6.74 (s, 1H)， 7.28 (s, 2H) , 7.31 (dd, J = 7.6， 4.9 Hz, IH), 7.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H)， 7.77 (m, IH), 7.8 4(m, IH), 7.95 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, IH), 8.30 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, IH), 8.49 (d, J = 6. 1 Hz, IH) , 8.58 (dd, J = 8.7, 1.1 Hz, 1 H), 8.64 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, IH), 10.28 (s, IH)

N _ ( 3， 5-ジメチルフエニル） _2_ (キノリン一 6_ィルメチルチオ）ピリジン一 3 _ カルボキサミド (化合物 1 _ 36)

'H-NMR (500MHz, DMSO-d )

6

δ 2.24 (s, 6Η), 4.62(s, 2H) , 6.74 (s, 1H)， 7.28 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, IH), 7.31 (s, 2H), 7.50(dd, J = 8.3, 4.3 Hz, IH), 7.79 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, IH), 7.91 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, IH), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H)， 7.99 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.30 (dd, J = 8.3, 1. 1 Hz, 1H)， 8.63 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, IH), 8.85 (dd, J = 4.3， 1. 8 Hz, 1H)， 10.30 (s， IH)

N- (4 クロ口フエニル） 2— (キノリン一 6—ィルメチルチオ）ピリジン一 3 カルボキサミド (化合物 1 37)

'H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

5 4.63(s, 2Η), 7.30(dd, J = 7.7, 4.9 Hz, IH) , 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 8.3, 4.4 Hz, IH) , 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2

H), 7.81 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, IH), 7.93— 8.01 (m, 3H) , 8.33 (d, J = 7.6 Hz, IH), 8.65 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, IH), 8.86 (dd, J =

4.4, 1.7 Hz, IH), 10.59(s, IH)

N— (3 クロ口フエニル） 2— (キノリン一 6—ィルメチルチオ）ピリジン一 3 カルボキサミド (化合物 1_ 38)

'H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ 4.63(s, 2Η), 7.17(ddd, J = 7.8， 2.0, 0.9 Hz, IH), 7.31 (dd, J = 7.6， 4.9 Hz, IH), 7.37 (t, J = 8.1 Hz, IH), 7.52 (dd, J = 8.5 , 4.4 Hz, IH), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, IH), 7.88 (t, J = 2.0 Hz, IH), 7.93— 8.01 (m， 3H)， 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 8.66 (dd, J = 4.9， 1.7 Hz, 1H)， 8.86 (dd, J = 4 .4, 1.4 Hz, 1H), 10.64 (s, 1H)

N— ( 3 , 5 ジメチルフエニル） 2— (キノリン一 3—ィルメチルチオ）ピリジン一 3— カルボキサミド (化合物 1 39)

'H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ 2.24 (s, 6Η), 4.61 (s, 2H) , 6.75 (s, 1H)， 7.27-7.30 (m, 3H) , 7.5 8(m， 1H), 7.71 (m, 1H)， 7.88— 7.98 (m, 3H) , 8.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 4.9， 2.0 Hz, 1H)， 8.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 1 0.29(s, 1H)

N_ (3—クロロフヱニル） _2_ (キノリン _3—ィルメチルチオ）ピリジン一 3_カルボキサミド (化合物 1—40)

'H-NMR (500MHz, DMSO-d )

6

δ 4.62(s, 2Η), 7.18 (dd, J = 7.9, 2.1， 0.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54— 7.60 (m, 2 H), 7.71 (m, 1H), 7.87 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4, 1. 1 Hz, 1H), 7.95-7.99 (m, 2H) , 8.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.66 (d d, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 2. 1 Hz, 1H), 10.62(s, 1H) 実施例 2

2— (キノリン一 4—ィルメチルチオ） N— (4 トリフルォロメトキシフエニル）ピリジン 3—カルボキサミド (化合物 2— 1)

室温下、 2 メルカプト N— (4 トリフルォロメトキシフエニル）ピリジン一 3—カルボキサミド（参考化合物 8— 3、 52mg、 0.17mmol)、 4— (クロロメチル）キノリン（参考化合物 5— 1、 28mg、 0. 16mmol)の無水 N， N—ジメチルホルムアミド（1. OmL )溶液にトリェチルァミン（66 xL、 0.47mmol)をカ卩え、 18時間攪拌した。酢酸ェチル（50mL)を加え、飽和重曹水（50mUと飽和食塩水（50mL)で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標的化合物（40mg)を白色アモルファスとして得た（収率 52%)。

[化 22]

[0102] Ή-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ 4.95(s, 2H), 7.31-7.38 (m, 3H) , 7.61— 7.68 (m, 2H) , 7.74— 7. 80 (m， 3H), 7.99— 8.06 (m， 2H) , 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.66 (d d, J = 4.9， 1.7 Hz, 1H)， 8.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H)， 10.66 (s， 1H) 以下、参考化合物 5— :!〜 8、 8— :!〜 11、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、化合物 2— 1の製造方法に準じ、化合物 2— 2〜： 12を得た。

[0103] N_(3， 5—ジメチルフエニル） _2_ (キノリン _4—ィルメチルチオ）ベンザミド（ィ匕合物 2— 2)

'H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

5 2.24 (s, 6Η), 4.73 (s, 2H) , 6.73 (s, 1H), 7.33— 7.35 (m, 3H) , 7.4 2(m, 1H), 7.47-7.51 (m, 3H) , 7.56 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 4.4 H z, 1H), 10.22(s, 1H)

N— (4 クロ口フエニル）ー2 （キノリンー4ーィルメチルチオ）ベンザミド（ィ匕合物 2 3)

'H-NMR (500MHz, DMSO-d )

6

δ 4.73 (s, 2Η), 7.33— 7.47(m, 5H) , 7.51— 7.59 (m, 3H) , 7.71— 7. 77 (m, 3H), 8.02 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.6, 0.

6 Hz, 1H)， 8.77 (d, J = 4.6 Hz, 1H)， 10.51 (s， 1H)

2- (キノリン _4—ィルメチルチオ） _N_ (4 _トリフルォロメトキシフエ二ル）ベンザミド (ィ匕合物 2— 4) H-NMR (400MHz, DMSO— d )

6

δ 4.73 (s, 2H), 7.33— 7.38 (m, 3H) , 7.42— 7.48 (m, 2H) , 7.52— 7. 58 (m, 3H), 7.74 (m, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 8.01 (d, J = 8 .5 Hz, 1H)， 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 10.58 (s, 1H)

N- (4_クロ口一 3_メチルフエニル） _2_ (キノリン _4—ィルメチルチオ）ベンザミド (化合物 2 _ 5)

'H-NMR (400MHz, DMSO— d )

6

δ 2.30(s, 3H), 4.73 (s, 2H) , 7.32-7.37 (m, 2H) , 7.40— 7.48 (m, 2 H), 7.50-7.60 (m, 4H) , 7.71— 7.78 (m, 2H) , 8.02 (d, J = 7.8 Hz , 1H), 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 8.77 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 10.43 (s, 1H)

N- (4ー 6 ーブチルフェニル）ー2—（キノリンー4ーィルメチルチオ）ベンザミド（ィ匕合物 2— 6)

'H-NMR (400MHz, DMSO— d )

6

5 1.27(s, 9H), 4.73 (s, 2H) , 7.32— 7.36 (m, 3H) , 7.43 (m, 1H), 7. 47-7.63 (m, 6H) , 7.75 (m, 1H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.26 (d , J = 7.6 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 10.31 (s, 1H)

N- (4—クロ口フエ二ノレ） -3- (キノリン一 4—イノレメチノレチォ）チォフェン一 2—力ノレボキサミド (化合物 2— 7)

'H-NMR (400MHz, DMSO— d )

6

δ 4.77(s, 2H), 7.30-7.38 (m, 4H) , 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7. 60 (m， 1H), 7.74 (m, 1H)， 7.89 (d, J = 5. 1 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H)， 8.30 (m, 1H), 8.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H)， 10.03 (br s, 1H)

N- (3， 5—ジメチルフエニル） _3_ (キノリン _4—ィルメチルチオ）チォフェン一 2 —カルボキサミド (ィ匕合物 2 _ 8)

'H-NMR (400MHz, DMSO— d )

6

δ 2.21 (s, 6H), 4.76 (s, 2H) , 6.70(s, 1H)， 7.01 (s, 2H) , 7.29 (d, J = 4.3 Hz, IH), 7.36 (d, J = 5.2 Hz, IH), 7.63 (t, J = 8.2 Hz, IH), 7.74 (t, J = 8.2 Hz, IH), 7.87 (d, J = 5.2 Hz, IH), 7.99 (d , J = 8.2 Hz, IH), 8.31(d, J = 8.2 Hz, IH) , 8.74 (d, J = 4.3 Hz, IH), 9.71 (s, IH)

N- (4_クロ口フエニル） _2_ (6， 7_ジメトキシキノリン _4—ィルメチルチオ）ベンザミド (化合物 2 _ 9)

'H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ 3.85(s, 3Η), 3.91 (s, 3H) , 4.68 (s, 2H) , 7.27-7.55 (m, 9H) , 7.7 2(d, J = 8.8 Hz, 2H) , 8.53 (d, J = 4.4 Hz, IH) , 10.49 (s, IH) N_(3， 5_ジメチルフヱニル） _2_ (6 メトキシキノリン _4—ィルメチルチオ）ピリジン一 3_カルボキサミド（ィ匕合物 2— 10)

'H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

5 2.23 (s, 6Η), 3.83(s, 3H) , 4.94 (s, 2H) , 6.74 (s, IH), 7.28— 7.42 (m, 4H), 7.50(d, J = 2.7 Hz, IH), 7.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7. 92-7.96 (m, 2H) , 8.62 (d, J = 4.4 Hz, IH), 8.65 (dd, J = 4.9, 1 • 7 Hz, IH), 10.30 (s, IH)

N- (3, 5 ジメチルフエニル） 2—（2—メチルキノリンー4ーィルメチルチオ）ピリジン 3 カルボキサミド（化合物 2— 11)

'H-NMR (500MHz, CDC1 )

3

5 2.28 (s, 6Η), 2.69(s, 3H) , 4.93(s, 2H) , 6.78 (s, IH), 7.14(s, 2H ), 7. 17 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, IH), 7.41 (s, IH), 7.52 (td, J = 7.6 , 1.2 Hz, 1H)， 7.68 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H)， 7.73(s, IH), 7.92( dd, J = 7.6, 1.5 Hz, IH), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H)， 8. ll(dd, J = 7.6， 1.2 Hz, IH), 8.60 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, IH)

N—(イソキノリン一 3_ィル） _2_ (キノリン _4—ィルメチルチオ）ピリジン一 3_力ルボキサミド (ィ匕合物 2— 12)

'H-NMR (500MHz, DMSO-d )

6

δ 4.96 (s, 2Η), 7.31 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H)， 7.57 (m, IH), 7.6 5(m, 1H), 7. 64 (d, J = 4. 3 Hz, 1H), 7. 71— 7. 78 (m, 2H) , 7. 94 (d, J = 8. 2 Hz, 1H), 8. 04 (d, J = 7. 9 Hz, 1H), 8. 07 (d, J = 7. 9 Hz , 1H), 8. 09 (d, J = 7. 6 Hz, 1H), 8. 27 (d, J = 7. 6 Hz, 1H), 8. 56 ( s， 1H)， 8. 65 (dd, J = 4. 9， 1. 5 Hz, 1H), 8. 80 (d, J = 4. 3 Hz, 1H) , 9. 17(s, 1H), 11. 16(s, 1H)

実施例 3

N- (3， 5_ジメチルフヱニル） _2_ (キノリン _4—ィルメチルスルフィニル）ピリジン _ 3 _カルボキサミド (化合物 3 _ 1)

氷冷下、 N— (3, 5_ジメチルフヱニル） _2_ (キノリン一 4—ィルメチルチオ）ピリジン一 3—カルボキサミド（ィ匕合物 1— 3、 200mg、 0. 50mmol)の無水ジクロロメタン (5. OmL)溶液に m—クロ口過安息香酸（65%、 210mg、 0. 72mmol)を加え、室温で 3時間攪拌した。析出した固体をクロ口ホルム（30mUと IN水酸化ナトリウム水溶液（30mL)でろ取、洗浄した。得られた固体を 50°Cで減圧下乾燥し、標的化合物 (150mg)を白色固体として得た（収率 70%)。

[化 23]

Ή-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ 2. 31(s, 6H), 4. 65(d, J = 12. 7 Hz, 1H), 5. 06 (d, J = 12. 7 Hz , 1H), 6. 82(s, 1H), 7.40— 7. 43 (m, 3H) , 7. 53 (m, 1H), 7. 72 (dd, J = 7. 8, 4. 6 Hz, 1H), 7. 78 (m, 1H), 8. 05 (d, J = 7. 8 Hz, 1H), 8. 31 ( dd, J = 7. 6, 1. 7 Hz, 1H), 8. 40 (d, J = 8. 3 Hz, 1H), 8. 81(dd, J = 4. 6, 1. 7 Hz, 1H), 8. 85 (d, J = 4. 2 Hz, 1H), 10. 69(s, 1H) 実施例 4

N— (3, 5 ジメチルフヱ二ル）一 2— (1—ォキソキノリン一 4—ィルメチルスルホニル )ピリジン 3—カルボキサミド (化合物 4 1 )

室温下、 N— (3, 5—ジメチルフエニル） _2_ (キノリン _4—ィルメチルスルフィ二ル）ピリジン一 3_カルボキサミド（ィ匕合物 3— 1、 92mg、 0. 22mmol)の無水ジクロロメタン（8. 8mL)縣濁液に m_クロ口過安息香酸（65%、 280mg、 1. Ommol)を加え、室温で 18時間攪拌した。クロ口ホルム（30mL)と 1N水酸化ナトリウム水溶液（30 mL)を加え分配後、水層に析出した固体をろ取し、水（10mL)とクロ口ホルム（10m L)で洗浄した。得られた固体を 50°Cで減圧下乾燥し、標的化合物（lOOmg)を白色固体として得た（収率 99%)。

[化 24]

H-NMR (400MHz, DMSO d )

6

δ 2. 28 (s, 6H), 5.42(s, 2H) , 6. 79 (s, 1H)， 7. 30 (s, 2H) , 7. 41 (d, J = 6. 3 Hz, 1H)， 7. 60 (m, 1H), 7. 77-7. 87 (m, 2H) , 8. 20— 8. 27 (m, 2H), 8. 53-8. 60 (m, 2H) , 8. 74 (dd, J = 4. 6， 1. 5 Hz, 1H)， 10. 59 (s , 1H) 前記した本発明化合物の化学構造を以下に示す。

[化 25]

urn

SS0l70C/900Zdf/X3d 29 £S 60/900Z OAV 、、

、、 Η 、 -W0- S

1 ' 0 レー L

Η

」、ゝ

Η。- S ' 6 - L

5¹ Η -'ΗΟ- S 8一 I

、人

Η -³Η0- S L一 L

Η -W0- S 9一 L ff、

5¹ Η -³Η0- S ^ 9 - L

5¹ Η -'ΗΟ- S t7一 L

Η -³Η0- S ε一 L

Η -Η0- S ^/^J Z一 L

、 Η -'ΗΟ- S L - L g V 呦^

0

SS0l70C/900Zdf/X3d £S 60/900Z OAV mi

SS0l70C/900Zdf/X3d £S 60/900Z OAV mi

SS0l70C/900Zdf/X3d 99 £S 60/900Ζ OAV

[表 5] [9¾

SS0l70C/900Zdf/X3d Z9 £S 60/900Z OAV

[0106] [製剤例]

本発明化合物の代表的な製剤例を以下に示す。

[0107] 1)錠剤 lOOmg中

本発明化合物 lmg

乳糖 66. 4mg

トウモロコシデンプン 20mg

カノレボキシメチノレセノレロースカノレシゥム 6mg

ヒドロキシプロピノレセノレロース 4mg

ステアリン酸マグネシウム 0· 6mg

上記処方の錠剤に、コーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等の通常のコーティング剤） 2mgを用いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を得る。また、本発明化合物並びに添加物の種類及び量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることができる。

[0108] 2)カプセル剤

処方 2 150mg中

本発明化合物 5mg

乳糖 145mg

本発明化合物と乳糖の混合比を適宜変更することにより、所望のカプセル剤を得ること力 Sできる。

3)点眼剤

処方 3 lOOmL中

本発明化合物 lOOmg

塩化ナトリウム 900mg

ポリソノレべ一卜 80 200mg

水酸化ナトリウム適量

塩酸適量

滅菌精製水適量

本発明化合物並びに添加物の種類及び量を適宜変更することにより、所望の点眼剤を得ることができる。

[0110] [薬理試験]

1.血管新生阻害効果の評価試験

薬物の血管新生阻害効果を評価する汎用される方法の一つとして、 VEGF誘発 H UVEC増殖反応評価系を用いた細胞増殖阻害作用試験が Cancer Res. , 59, 9 9— 106 (1999)に報告されている。そこで、前記文献記載の方法に準じて、本発明化合物の細胞増殖阻害作用試験を行い、その細胞増殖阻害率を算出して、それを指標に本発明化合物の血管新生阻害効果を評価した。

[0111] (被験化合物溶液の調製）

被験化合物をジメチルスルホキシド（以下、 DMSO)に溶解し、得られた溶液を巿販のリン酸緩衝溶液（以下、 PBS)で希釈し、 20 μ g/mLの被験化合物溶液を調製した。

[0112] (HUVEC懸濁液の調製）

HUVECを 0. 5%ゥシ胎児血清（以下、 FBS)含有 F12K培地に懸濁し、 2 X 10⁴c ellsZmLの HUVEC懸濁液を調製した。

[0113] (VEGF溶液の調製）

VEGFを 0. 1 %ゥシ血清アルブミン含有 PBSに溶解し、得られた溶液を 0. 5%FB S含有 F12K培地で希釈し、 400ngZmLの VEGF溶液を調製した。 [0114] (試験方法及び測定方法）

1) 1型コラーゲンでコートした 96穴プレートの各穴に HUVEC懸濁液を 100 μ Lずつ播種した（1穴あたり 2 X 10³cells)。

[0115] 2)播種 1日後、被験化合物溶液を 1穴あたり 5 μ Lずつ添加した。

[0116] 3)被験化合物溶液の添加 1時間後、 VEGF溶液を 1穴あたり 5 μ Lずつ添加した。

[0117] 4)VEGF溶液の添加 3日後、 WST— 8アツセィ試薬（同仁化学）を 1穴あたり 10 z L ずつ添加した。

[0118] 5) 3時間後、吸光光度計（マルチラベルカウンター ARVO)に前記プレートを装着して、 450nmにおける各穴懸濁液（以下、被験化合物懸濁液）の吸光度を測定した。

[0119] 6)被験化合物溶液に代えて 1. 0%DMS〇を使用し、他は前記:!〜 5)と同じ方法で試験を行い、その結果をコントロールとした。

[0120] 尚、前記の各試験工程間は、全てインキュベータ内にて、 37°C、 5%二酸化炭素、 9 5%酸素の条件下で、インキュベーションを行った。

[0121] (細胞増殖阻害率の算出）

以下に示す計算式から、血管新生阻害効果の指標となる細胞増殖阻害率（％)を算出した。

[0122] (計算式）

細胞増殖阻害率（％)

= 100— { (被験化合物懸濁液の吸光度 A) / (コントロールの吸光度 A) } X 10 0

A：細胞懸濁液（細胞 +培地）のみの吸光度

(試験結果及び考察）

試験結果の一例として、被験化合物 (化合物 1一 1、化合物 1一 3、化合物 1一 26、化合物 1一 30、化合物 1一 31、化合物 1一 33、化合物 1一 35、化合物 1一 36、化合物 1一 38、化合物 1一 39、化合物 2— 1、化合物 2— 2、化合物 2— 3、化合物 2— 8、の細胞増殖阻害率（％)を表 7に示す。

[表 7] 細胞増殖阻害細胞増殖阻害

化合物化合物

率（0/₀) 率（％)

1 - 1 1 00 1 - 3 6 1 00

1 - 3 1 00 1 - 3 8 1 00

1 - 26 97 1 - 3 9 1 00

1 - 30 7 0 2 - 1 1 00

1 - 3 1 8 8 2 - 2 1 00

1 - 3 3 1 00 2 - 3 1 00

1 - 3 5 1 00 2 - 8 1 00 表 7に示されるとおり、本発明化合物は優れた細胞増殖阻害作用を示した。よって、本発明化合物は優れた血管新生阻害効果を有する。

Claims

下記一般式 (1)で表される化合物又はその塩。

[化 1]

[式中、環 Xは

[化 2]

はハロゲン原子及びアルキル基から選択される 1又は複数の置換基を有してもよく； R¹と R²は同一又は異なって水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、芳香族複素環基又は非芳香族複素環基を示し；

R¹又は R²がァリール基の場合、該ァリール基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、ァリールォキシ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ァリーノレ基、アミノ基、ァノレキルアミノ基、ァリーノレアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、ァリールチオ基、アルキル力ルポ二ル基、ァリールカルボニル基及びニトロ基から選択される 1又は複数の置換基を有してもよく；

R¹と R²が一緒になつて非芳香族複素環を形成してもよく；

Bはアルキレン基を示す。 ]

[2] 一般式 (1)において、

環 Xが

[化 3]

又はを示し；

R¹がアルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、芳香族複素環基又は非芳香族複素環基を示し；

R¹がアルキル基の場合、該アルキル基はハロゲノアリール基及びアルコキシァリール基から選択される 1又は複数の置換基を有してもよく；

R¹がァリール基の場合、該ァリール基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルキニル基、シクロアノレキル基、アミノ基、ァノレキノレアミノ基、アルキルチオ基、アルキルカルボニル基及び二トロ基から選択される 1又は複数の置換基を有してもよく；

R²が水素原子を示し；

R¹と R²が一緒になつて非芳香族複素環を形成してもよく；

R³がキノリル基を示し、該キノリル基はハロゲン原子、アルコキシ基及びアルキル基から選択される 1又は複数の置換基を有してもよぐまた、該キノリル基の窒素原子はォキソ配位子で配位されていてもよく；

Aが硫黄原子、スルフィニル基又はスルホ二ル基を示し；

Bがアルキレン基を示す請求項 1記載の化合物又はその塩。

[3] 一般式 (1)において、

環 Xが [化 4]

、

又はを示し；

R¹がシクロアルキル基、ァリール基、芳香族複素環基又は非芳香族複素環基を示し

R¹がァリール基の場合、該ァリール基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アミノ基、ァノレキルアミノ基、アルキルチオ基、アルキルカルボニル基及び二トロ基から選択される 1又は複数の置換基を有してもよく；

R²が水素原子を示し；

R³がキノリル基を示し、該キノリル基はハロゲン原子、アルコキシ基及びアルキル基力 ^ ら選択される 1又は複数の置換基を有してもよぐまた、該キノリル基の窒素原子はォキソ配位子で配位されていてもよく；

Αが硫黄原子又はスルフィエル基を示し；

Bがアルキレン基を示す請求項 1又は 2記載の化合物又はその塩。

[4] 一般式 (1)において、

環 Xが

[化 5]

、

又はを示し；

R¹がシクロへキシル基、フエニル基、 3-クロ口フエ二ル基、 4-クロ口フエニル基、 4-ヒドロキシフエニル基、 4_イソプロポキシフエニル基、 4-トリフルォロメトキシフエ二ル基、 3- メチルフエ二ル基、 4-tert-ブチルフエ二ル基、 3 -ェチュルフエニル基、 4-シクロへキシルフェニル基、 3-ァミノフエ二ル基、 4-ジメチルァミノフエニル基、 3-メチルチオフエニル基、 4-メチルカルボユルフェニル基、 4-クロ口- 3-メチルフエニル基、 4-フルォ口-

3-メチルフエ二ル基、 3,5-ジメチルフヱニル基、 4-イソプロピル- 3-メチルフエニル基、

4-ニトロ- 3-トリフルォロメチルフヱニル基、 3, 5-ジメチル -4-ヒドロキシフヱニル基、インダン _5 -ィル基、 1H -インダゾール -6-ィル基、 2，3-ジヒドロインドール- 5-ィル基又はィソキノリン- 3-ィル基を示し；

R²が水素原子を示し；

R³がキノリン- 3-ィル基、キノリン- 4-ィル基、キノリン- 6-ィル基、 7-ブロモキノリン- 4-ィル基、 6-メトキシキノリン _4 -ィル基、 2 -メチルキノリン _4 -ィル基、 6, 7 -ジクロ口キノリン- 4-ィル基、 6， 7-ジメトキシキノリン _4_ィル基又は 1 -ォキソキノリン _4_ィル基を示し； Aが硫黄原子又はスルフィエル基を示し；

Bがメチレン基又はメチルメチレン基を示す請求項 1〜3のいずれかに記載の化合物又はその塩。

•N— (4 クロ口フエニル） 2— (キノリン一 4—ィルメチルチオ）ピリジン一 3 カルボキサミド、

•N— (3 クロ口フエニル） 2— (キノリン一 4—ィルメチルチオ）ピリジン一 3 カルボキサミド、

• N— ( 3 , 5 ジメチルフエニル） 2— (キノリン一 4—ィルメチルチオ）ピリジン一 3— カルボキサミド、

•N— (4 フルオロー 3—メチルフエ二ル）一 2— (キノリン一 4—ィルメチルチオ）ピリジン 3—カルボキサミド、

•N- (4_tert_ブチルフエニル） _ 2_ (キノリン一 4—ィルメチルチオ）ピリジン一 3 —力ノレボキサミド、

•N- (1H—インダゾール一 6 _ィル） _ 2_ (キノリン _4—ィルメチルチオ）ピリジン _ 3 _カルボキサミド、

•N- (4 イソプロポキシフエニル） _ 2_ (キノリン _4—ィルメチルチオ）ピリジン _ 3 —力ノレボキサミド、 •N—フエ二ルー 2 （キノリンー4ーィルメチルチオ）ピリジンー3 カルボキサミド、

• N— (4 ジメチルァミノフエニル） 2— (キノリン一 4—ィルメチルチオ）ピリジン一 3 一力ノレボキサミド、

•N- (4—シクロへキシルフェニル） _ 2_ (キノリン _4—ィルメチルチオ）ピリジン一 3 _力ノレボキサミド、

•N- (4—メチルカルボユルフェニル） _ 2_ (キノリン一 4—ィルメチルチオ）ピリジン _ 3 _カルボキサミド、

•N— (3—ェチュルフエニル） _ 2_ (キノリン _4—ィルメチルチオ）ピリジン一 3_力ルボキサミド、

•N- (4 イソプロピル一 3_メチルフエニル） _ 2_ (キノリン _4—ィルメチルチオ）ピリジン _ 3 _カルボキサミド、

•N— (4—ヒドロキシフエニル） _ 2_ (キノリン _4—ィルメチルチオ）ピリジン一 3_力ルボキサミド、

• N— (3 メチルチオフエニル） 2 （キノリンー4ーィルメチルチオ）ピリジン 3— カルボキサミド、

•N— (3 ァミノフエニル） 2— (キノリン一 4—ィルメチルチオ）ピリジン一 3 カルボキサミド、

•N— (1—ァセチル一 2, 3 ジヒドロインドール一 5—ィル） 2— (キノリン一 4—ィルメチルチオ）ピリジン 3—カルボキサミド、

•N- (4一二トロー 3 トリフルォロメチルフエニル）ー2 （キノリンー4 ィルメチルチォ）ピリジン 3—カルボキサミド、

•N- (3， 5—ジメチル _4—ヒドロキシフエニル） _ 2_ (キノリン _4—ィルメチルチオ )ピリジン _ 3 _カルボキサミド、

• N—シクロへキシル _ 2_ (キノリン一 4_ィルメチルチオ）ピリジン _ 3—カルボキサミド、

• N _ (4 _クロ口ベンジル） _ 2_ (キノリン一 4_ィルメチルチオ）ピリジン一 3 _カルボキサミド、

• N _ [ 2 _ (4 メトキシフエニル）ェチル] - 2- (キノリン _ 4 _ィルメチルチオ）ベンザミド、

•N—(3, 5—ジメチルフエ二ル）一 2— [1— (キノリン一 4—ィル）ェチルチオ]ピリジン一 3—カルボキサミド、

•2— (6， 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルメチルチオ）一 N— (3， 5—ジメチルフエ二ノレ）ピリジン一 3 _カルボキサミド、

•N—（3—クロロフヱニル） _ 2_ (6， 7_ジメトキシキノリン _4—ィルメチルチオ）ピリジン一 3 _カルボキサミド、

•2- (6, 7—ジクロロキノリン一 4 ルメチルチオ）一 N— (3, 5—ジメチルフエニル )ピリジン _ 3 -カルボキサミド、

•2- (6, 7—ジクロ口キノリン _4—ィルメチルチオ）一 N— (3—メチルフエニル）ピリジン一 3 _カルボキサミド、

•2- (7—ブロモキノリン _4—ィルメチルチオ） -N- (3， 5—ジメチルフエニル）ピリジン一 3—カルボキサミド、

• N— ( 3 , 5—ジメチルフエニル）一 2— (1—ォキソキノリン一 4—ィルメチルチオ）ピリジン一 3—カルボキサミド、

•N— (3， 5—ジメチルフエ二ル）一 2— (キノリン一 6—ィルメチルチオ）ピリジン一 3— カルボキサミド、

•N— (4—クロ口フエニル）一 2— (キノリン一 6—ィルメチルチオ）ピリジン一 3—カルボキサミド、

•N— (3—クロ口フエニル）一 2— (キノリン一 6—ィルメチルチオ）ピリジン一 3—カルボキサミド、

•N— (3， 5—ジメチルフエニル） _ 2_ (キノリン一 3—ィルメチルチオ）ピリジン一 3 _ カルボキサミド、

•2— (キノリン _4 ルメチルチオ） _ N _ (4—トリフルォロメトキシフエニル）ピリジン一 3—カルボキサミド、

•N- (3， 5—ジメチルフエニル） _ 2_ (キノリン一 4—ィルメチルチオ）ベンザミド- •N- (4 クロ口フエニル）ー2—（キノリンー4ーィルメチルチオ）ベンザミド、

•2— (キノリン一 4—ィルメチルチオ） N— (4 トリフルォロメトキシフエニル）ベンザミド、

•N- (4 クロ口一 3 _メチルフエニル） _ 2_ (キノリン _4—ィルメチルチオ）ベンザミド、

•N- (4_tert_ブチルフエニル） _ 2_ (キノリン一 4—ィルメチルチオ）ベンザミド、 •N_ (3， 5—ジメチルフエニル） _ 3_ (キノリン _4—ィルメチルチオ）チォフェン一 2 —力ノレボキサミド、

•N- (4—クロ口フエニル） _ 2_ (6， 7_ジメトキシキノリン _4—ィルメチルチオ）ベンザミド、

•N_ (3， 5—ジメチルフエニル） _ 2_ (6 メトキシキノリン _4—ィルメチルチオ）ピリジン _ 3 _カルボキサミド、

• N— ( 3 , 5 ジメチルフエニル） 2— ( 2 メチルキノリン一 4 ィルメチルチオ）ピリジン 3—カルボキサミド、

•N— (3, 5 ジメチルフエ二ル）一 2— (キノリン一 4 ィルメチルスルフィニル）ピリジンー 3—カルボキサミド、及び

•N— (イソキノリン一 3-ィル） 2— (キノリン一 4—ィルメチルチオ）ピリジン一 3 力ルボキサミドから選択される化合物又はその塩。

[6] 請求項 1〜5のいずれ力 1記載の化合物又はその塩と医薬として許容される担体とを含有する医薬組成物。

[7] 請求項 1〜5のいずれ力 1記載の化合物又はその塩を含有する血管新生が関与する疾患の治療剤。

[8] 血管新生が関与する疾患が、癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬又は粥状動脈硬化である請求項 7記載の治療剤。