WO2006087077A2 - Hsp90 hemmende triazolderivate - Google Patents

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WO2006087077A2
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Hans-Michael Eggenweiler
Michael Wolf
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Definitions

  • the invention had the object of finding new compounds with valuable properties, in particular those that can be used for the production of medicaments.
  • the present invention relates to compounds involving the inhibition, regulation and / or modulation of HSP90, pharmaceutical compositions containing these compounds and the use of the compounds for the treatment of
  • HSPs Heat shock proteins
  • the cells of a tissue are responsive to external stress, e.g. Heat, hypoxia, oxidative stress, or toxins such as heavy metals or alcohols with the activation of a number of chaperones known as "heat shock proteins” (HSPs) .
  • HSPs heat shock proteins
  • the activation of HSPs protects the cell against injuries caused by such stressors accelerates the restoration of the physiological state and leads to a stress-tolerant state of the cell, in addition to this originally discovered mediated by HSPs
  • HSPs protective mechanism of external stress have been over time other important chaperone functions for individual HSPs are also described under normal stress-free conditions. For example, various HSPs regulate the correct folding, intracellular localization and function, or the regulated degradation of a number of biologically important proteins of cells.
  • HSPs constitute a gene family of individual gene products whose cellular expression, function and localization differ in different cells. The designation and classification within the family is due to their molecular weight e.g. HSP27, HSP70, and HSP90.
  • HSPs are also considered of great importance in tumor diseases. There are e.g. Evidence that the expression of certain
  • HSPs are related to the stage of tumor progression (Martin et al., 2000; Conroy et al., 1996; Kawanishi et al., 1999;
  • HSP90 inhibitor 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17AAG), a derivative of geldanamycin, is currently undergoing clinical trials.
  • HSP90 represents about 1-2% of the total cellular protein mass. It is located in the cell is usually a dimer and a ⁇ n variety of proteins, so-called co-chaperones associated (see, eg, Pratt, 1997). HSP90 is essential for the vitality of cells (Young et al., 2001) and plays a key role in the response to cellular stress by interacting with many proteins whose native folding has been altered by external stress, such as heat shock
  • HSP90 also has a regulatory significance. Under physiological conditions, HSP90, along with its ot . Homologue in the endoplasmic reticulum, GRP94, plays a role in the cell balance to ensure the stability of the conformation and maturation of various "serving" key proteins, which can be divided into three groups: steroid hormone receptors, serrhror tyrosine kinases (eg, ERBB2, RAF). 1, CDK4 and LCK) and one
  • the human conserved HSP90 family consists of four genes, the cytosolic HSP90 ⁇ , the inducible HSP90 ⁇ isoform (Hickey et - A -
  • ERBB2 is a specific "serving" protein of GRP94 (Argon et al. 1999), while the type 1 receptor of tumor necrosis factor (TNFR1) or the retinoblastoma protein (Rb) were detected as "clients" of TRAP 1 (Song
  • HSP90 is involved in a number of complex interactions with a large number of "serving” proteins and regulatory proteins (Smith, 2001), although precise molecular details have yet to be clarified
  • HSP90 is an ATP-dependent molecular chaperone (Prodromou et al, 1997), with dimerization
  • HSP90 inhibitors were benzoquinone ansamycins with the compounds herbimycin A and geldanamycin . Originally, they were used to detect the reversion of the malignant phenotype in fibroblasts induced by transformation with the v-Src oncogene (Uehara et al., 1985).
  • geldanamycin competes for the ATP binding site and inhibits the intrinsic ATPase activity of HSP90 (Prodromou et al., 1997, Panaretou et al., 1998). This prevents the formation of the multimeric HSP90 complex, which acts as a chaperone for "serving" proteins, and as a consequence "serves” proteins via the ubiquitin-proteasome pathway.
  • the geldanamycin derivative 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17AAG) showed an unchanged property in the inhibition of HSP90, the degradation of "serving" proteins and antitumoral activity in
  • Radicicol a macrocyclic antibiotic, also demonstrated a revision of the v-Src and v-Ha-Ras-induced malignant phenotype of fibroblasts (Kwon et al 1992, Zhao et al, 1995). Radicicol downgrades one
  • Coumarin-type antibiotics are known to bind to the ATP binding site of the HSP90 homolog DNA gyrase in bacteria.
  • the coumarin, novobiocin binds to the carboxy-terminal end of HSP90, which is another site in HSP90 than the benzoquinone Ansamycins and Radicicol, which bind to the N-terminal end of HSP90. (Marcu et al., 2000b).
  • PU3 a purine-derived HSP90 inhibitor, the degradation of signaling proteins, e.g. ERBB2, are shown. PU3 causes cell cycle arrest and differentiation in breast cancer cell lines (Chiosis et al., 2001).
  • HSP90 By including HSP90 in the regulation of a large number of signaling pathways that are critically important to the phenotype of a tumor, and the discovery that certain natural products exert their biological effect by inhibiting the activity of HSP90, HSP90 is currently a new target for development of a tumor therapeutic (Neckers et al., 1999).
  • the main mechanism of action of geldanamycin, 17AAG, and radicicol involves the inhibition of binding of ATP to the ATP binding site at the N-terminal end of the protein and the consequent inhibition of the intrinsic ATPase activity of HSP90 (see, eg, Prodromou et al. 1997; Stebbins et al., 1997; Panaretou et al., 1998).
  • the inhibition of ATPase activity of HSP90 prevents the
  • Heterocomplexes that "serve” proteins via the ubiquitin-proteasome pathway of degradation see, eg, Neckers et al., 1999; Kelland et al., 1999) .Treating tumor cells with HSP90 inhibitors leads to the selective degradation of important proteins of fundamental importance for processes such as cell proliferation, cell cycle regulation and apoptosis. These processes are often deregulated in tumors (see, eg, Hostein et al., 2001).
  • the present invention relates to compounds which inhibit, regulate and / or modulate HSP90, compositions containing these compounds, and methods for their use in the treatment of HSP90-related diseases, such as tumor diseases, viral diseases, e.g. Hepatitis B (Waxman, 2002); Immunosuppression in transplantations (Bijlmakers, 2000 and Yorgin, 2000); Inflammatory Diseases (Bucci, 2000) such as Rheumatoid Arthritis, Asthma, Multiple Sclerosis, Type 1 Diabetes, Lupus Erythematosus, Psoriasis and Inflammatory Bowel Disease; cystic
  • HSP90-related diseases such as tumor diseases, viral diseases, e.g. Hepatitis B (Waxman, 2002); Immunosuppression in transplantations (Bijlmakers, 2000 and Yorgin, 2000); Inflammatory Diseases (Bucci, 2000) such as Rheumatoid Arthritis, Asthma, Multiple Sclerosis, Type 1 Diabetes,
  • Hemangiomas, endometriosis and tumor angiogenesis Hemangiomas, endometriosis and tumor angiogenesis; infectious diseases; Autoimmune diseases; ischemia; Promotion of nerve regeneration (Rosen et al., WO 02/09696, Degranco et al., WO 99/51223, Gold, US 6,210,974 B1); fibrogenetic diseases such as scleroderma, polymyositis, systemic lupus, liver cirrhosis, keloid formation, interstitial nephritis and pulmonary fibrosis (Strehlow, WO 02/02123).
  • the invention also relates to the use of the compounds according to the invention for the protection of normal cells against toxicity caused by chemotherapy, as well as for use in diseases where protein misfolding or aggregation is a major causative factor, such as scrapie, Creutzfeldt-Jakob disease, Huntington's or Alzheimer's ( Genet., 10, 1307, 2001; Tratzelt et al., Proc. Nat. Acad., Sci., 92, 2944, 1995; Winklhofer et al., J. Biol. Chem., 276, 45160 , 2001).
  • A. Kamal et al. describe in Trends in Molecular Medicine, Vol. 6 June 2004, Therapeutic and diagnostic applications of HSP90 activation, including for the treatment of central nervous system diseases and cardiovascular diseases.
  • the present invention therefore relates to compounds of the formula I as medicaments and / or active pharmaceutical ingredients in the
  • the host or patient may be of any mammalian species, e.g. A primate species, especially humans; Including rodents
  • mice Mice, rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, dogs, cats, etc. Animal models are of interest for experimental studies, being a model for the treatment of a disease of the
  • WO 03/041643 A2 discloses HSP90-inhibiting zearalanol derivatives.
  • HSP90-inhibiting pyrazole derivatives which are in the 3- or 5-position by a
  • Aromatic substituted are known from WO 2004/050087 A1 and WO
  • GRP94 homologue or paralogue to HSP90
  • the cancerous tissue comprises a sarcoma or carcinoma selected from the group consisting of fibrosarcoma, myxosarcoma, liposarcoma,
  • Chondrosarcoma osteogenic sarcoma, chordoma, angiosarcoma, endotheliosarcoma, lymphangiosarcoma, lymphangioendotheliosarcoma, synovioma, mesothelioma, Ewing's tumor, leiosarcoma, rhabdomyosarcoma, colon carcinoma, pancreatic cancer, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer,
  • Squamous cell carcinoma basal cell carcinoma, adenocarcinoma, sweat gland carcinoma, sebaceous gland carcinoma, papillary carcinoma, papillary adenocarcinoma, cystadenocarcinoma, bone marrow carcinoma, bronchogenic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatoma, bile duct carcinoma,
  • Neuroblastoma retinoblastoma, leukemia, lymphoma, multiple myeloma, Waldenstrom's macroglobulinemia and severe chain disease.
  • WO 01/72779 furthermore discloses the use of the compounds mentioned there for the treatment of viral diseases, wherein the viral pathogen is selected from the group consisting of hepatitis type A, type B hepatitis, type C hepatitis, influenza, varicella, Adenovirus, herpes simplex type I (HSV-I), herpes simplex type II (HSV- ⁇ g II), rinderpest, rhinovirus, echovirus, rotavirus, respiratory syncytial virus (RSV), papillomavirus, papovavirus, cytomegalovirus, echinovirus, arbovirus, huntavirus , Coxsackie virus, mumps virus, measles virus, rotten virus, poliovirus, human immunodeficiency virus
  • the viral pathogen is selected from the group consisting of hepatitis type A, type B hepatitis, type C hepatitis, influenza, varicella, Adenovirus, herpes
  • HIV-I Human Immunodeficiency Virus Type II
  • HAV-II Human Immunodeficiency Virus Type II
  • GRP94 modulation wherein the modulated GRP94 biological activity elicits an immune response in an individual, endoplasmic reticulum protein transport, recovery from hypoxic / anoxic stress, recovery from malnutrition, recovery from heat stress, or combinations thereof, and / or wherein the disorder is a type of cancer, an infectious disease, a disorder involving disrupted protein transport from the endo-Q plasmatic reticulum, a disorder associated with ischemia / reperfusion, or combinations thereof, wherein the ischemia / reperfusion-associated disorder comprises a Consequences of cardiac arrest, asystole and delayed ventricular arrhythmias, cardiac surgery, cardiopulmonary bypass surgery, organ transplantation, spinal cord 5
  • WO 01/72779 describes the use of an effective amount of a GRP94 protein modulator for the manufacture of a medicament, for modifying a subsequent one
  • Tissue site in an individual by treating the cells at the tissue site with the GRP94 protein modulator to enhance the GRP94 activity in cells to a subsequent level
  • the subsequent ischemic condition is preferably the result of cardiac arrest, asystole and delayed ventricular arrhythmias, cardiac surgery, cardiopulmonary bypass surgery, organ transplantation, J 5 cell response to an ischemic condition.
  • hypoglycemia hypoglycemia
  • status epilepticus epileptic seizure
  • anxiety schizophrenia
  • neurodegenerative disorder Alzheimer's disease
  • Huntington's chorea amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • WO 2004/108080 A2 WO 2005/002506 A2, WO 2005/000211 A2, WO 2005/000212 A2, WO 2005/000213 A2, WO 2005/000214 A2, WO
  • Kelland LR Abel G, McKeage MJ, Jones M, Goddard PM, Valenti M,
  • a radicicol derivative, KF58333 inhibits expression of hypoxia-inducible factoM ⁇ and vascular endothelial growth factor, angiogenesis and growth of human breast cancer xenografts
  • Radicicol, to agent inducing the reversal of transformed phentoype of src-transformed fibroblasts Biosci., Biotechnol., Biochem., Vol. 56, pp. 538-
  • the invention relates to compounds of the formula
  • R 1 is OH, OCH 3 , OCF 3 , OCHF 2 , OBzI, OAc, p-methoxybenzyloxy, SH, S (O) m CH 3 , SO 2 NH 2 , Hal, CF 3 or CH 3 ,
  • R 2 , R 3 are each independently H, Hal, CN, NO 2 , A, Alk, (CH 2 ) n Ar, (CH 2 ) n Het, COOH, COOA, COOAr, COOHet, CONH 2 , CONHA, CONAA ' , CONHAr, CONAAr, CON (Ar) 2 , CONHHet, CON (Het) 2 , NH 2 , NHA, NHAr, NHHet, NAA ', NHCOA, NACOA', NHCOAr, NHCOHet, NHCOOA, NHCOOAr, NHCOOHet, NHCONHA, NHCONHAr, NHCONHHet, OH, OA, OAr, OHet, SH, S (O) 1n A 1 S (O) m Ar, S (O) m Het, SO 2 NH 2 , SO 2 NHA, SO 2 NAA ', SO 2 NHAr , SO 2 NAAr,
  • R 4 , R 5 , R 6 are each independently H, Hal, CN, NO 2 , A, Alk, (CH 2 ) n Ar, (CH 2 ) n Het, COOH, COOA, COOAr, COOHet, CONH 2 , CONHA , CONAA ', CONHAr, CONAAr, CON (Ar) 2 , CONHHet, CON (Het) 2 , NH 2 , NHA, NHAr, NHHet, NAA', NHCOA, NHCONH 2 , NACOA ', NHCO (CH 2 ) n Ar, NHCOHet, NHCOOA, NHCOOAr, NHCOOHet, NHCONHA, NHCONHAr, NHCONHHet, OH, OA, O (CH 2) o Het, O (CH 2) O NH 2, O (CH 2) 0 CN, OAr, OHet, SH, S (O) 1n A, S (O)
  • a and A together also form an alkylene chain having 2, 3, 4, 5 or 6 C-A atoms in which a CH 2 group is represented by O, S, SO, SO 2 , NH,
  • NR 8 , NCOR 8 or NCOOR 8 can be replaced, Alk alkenyl with 2-6 C atoms,
  • R 7 COOR 9 , CONR 9 R 10 , NR 9 R 10 , NHCOR 9 , NHCOOR 9 or OR 9 ,
  • R 8 is cycloalkyl having 3-7 C atoms
  • R 9 , R 10 are each independently H or alkyl with 1-5 C
  • Atoms wherein 1-3 CH 2 groups by O, S, SO, SO 2 , NH, Q NMe or NEt and / or also 1-5 H atoms by F and / or
  • R 9 and R 10 together also an alkylene chain with 2, 3, 4, 5 or 6 C
  • NR 8 , NCOR 8 or NCOOR 8 can be replaced, 5 Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A,
  • OR 11 N (R 1 V NO 2 , CN, phenyl, CON (R 11 ) 2 , NR 11 COA, NR 11 CON (R 1 V NR 11 SO 2 A, COR 11 , SO 2 N (R 1 VS ( O) 1n A 1 - [C (R 11) 2] n-COOR 11 and / or -0 [C (R 1 V 0 -COOR 11 substituted phenyl, naphthyl or
  • R 11 is H or A
  • Hal is F, Cl, Br or I
  • m is O, 1 or 2
  • n is O, 1, 2, 3 or 4
  • o is 1, 2 or 3. bed.euten, as well as their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, wherein compounds selected from the group
  • the disclaimer relates to the known triazole derivatives, which are described in WO 2005/000300 on page 24.
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their
  • Z represents a hydroxy-protecting group
  • R 4 , R 5 and R 6 have the meanings given in claim 1 and
  • Y is O or S
  • R Reesstt ((ee)) RR 11 , RR 22 , RR 33 , RR 44 , RR 55 and / or Odedeerr R 6 into one or more radical (e) converting R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and / or R 6 ,
  • the invention also relates to the hydrates and solvates of these compounds.
  • Solvates of the compounds are understood to mean additions of inert solvent molecules to the compounds which form due to their mutual attraction. Solvates are e.g. Mono or dihydrate or alcoholates.
  • pharmaceutically acceptable derivatives are meant, for example, the salts of the compounds of the invention as well as so-called prodrug compounds. Under prodrug derivatives is understood with z.
  • sugars or oligopeptides modified compounds of formula I 1 in the body rapidly to the effective invention
  • biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention include biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention, as z. In Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
  • an effective amount means the amount of a drug or pharmaceutical agent which elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal or human, e.g. wanted or searched by a researcher or physician
  • terapéuticaally effective amount means an amount which, as compared to a corresponding subject who has not received that amount, results in: improved healing, healing, prevention or elimination of one
  • terapéuticaally effective amount also includes the
  • the invention also relates to mixtures of the compounds of the formula I 1 example mixtures of two diastereomers, for example in the ratio 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 10, 1: 100 or 1 : 1000th These are particularly preferably mixtures of stereoisomeric compounds. 5 For all residues which occur several times, their meanings are independent of each other.
  • a or A ' is preferably alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, " 6, 7, 8, 9 or 10 C atoms particularly preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1, 2- or 2, 2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3, 3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2 or 1,2,2-trimethylpropyl.
  • Trifluoroethyl and also fluoromethyl, difluoromethyl or bromomethyl.
  • a or A ' also means cycloalkyl. Cycloalkyl is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl. A or A ' also denotes Alk. Alk represents alkenyl having 2-6 C atoms, such as e.g. Vinyl or propenyl.
  • Cycloalkylalkylene means e.g. Cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl, cyclopentylmethyl or cyclopentylethyl.
  • R 1 is preferably OH, OCH 3 or SH, more preferably OH or OCH 3 , and also OCF 3 , OCHF 2 .
  • R 2 , R 3 are preferably each independently H, Hal, A,
  • SO 2 NHAr SO 2 NAA 1 , SO 2 NHA, SO 2 NA [(CH 2 ) O NA 2 ], SO 2 NAHet, SO 2 NABenzyl, CONHA 1 CONAA 1, CONHAr, CONHHet, CONABenzyl, CONA [(CH 2) 0 OA] or CONAAr.
  • SO 2 NA [(CH 2 ) oNA 2 ] means eg
  • CONA [(CH 2 ) O OA] is for example ⁇ N.
  • R 2 particularly preferably denotes H, Hal, A, OA, OH, cycloalkylalkylene having 4-10 C atoms, (CH 2 ) n Ar, SO 2 Het, SO 2 NHAr, SO 2 NAA 1 , SO 2 NHA, SO 2 NA [(CH 2 ) o NA 2 ], SO 2 NEHet, SO 2 NABenzyl, CONHA, CONAA 1 ,
  • R is particularly preferably H or Br.
  • R 4 , R 5 , R 6 are preferably each independently of one another H
  • R 4 and R 5 are preferably each independently H, F or OA.
  • R 6 is preferably H, Hal, A, OA, NO 2 , O (CH 2 ) o Het, O (CH 2 ) O NH 2 ,
  • R 7 is preferably COOR 9 , such as COOH or COOCH 3 ;
  • CONR 9 R 10 such as CONH 2 ; NR 9 R 10 , such as amino, methylamino or
  • NHCOR 9 NHCOOR 9 or OR 9 , such as hydroxy or
  • R 9 , R 10 preferably each independently represent H or alkyl having 1-5 C atoms, wherein 1-5 H atoms may be replaced by F and / or Cl.
  • Ar is, for example, phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p-aminophenyl, o-, m- or p- (N-methylamino) -phenyl, o-, m- or p-5
  • Ar is preferably, for example, unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OR 11 , SO 2 A, COOR 11 or CN 5 substituted
  • Phenyl more preferably unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal and / or A substituted phenyl, most preferably phenyl.
  • 2,1,3-oxadiazolyl 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinolyl, 1-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- or 8- isoquinolyl, 3-, A-, 5-, 6-, 7- or 8-cinnolinyl, 2-, A-, 5-, 6-, 7- or
  • 8-quinazolinyl 5- or 6-quinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- or 8-2H-benzo [1,4] oxazinyl, more preferably 1,3-benzodioxol-5-yl , 1, 4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-benzothiadiazol-4 or 5-yl or 2,1,3-benzoxadiazol-5-yl.
  • the heterocyclic radicals may also be partially or completely hydrogenated.
  • B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- or 5-furyl, tetrahydro-2 - or -3-furyl, 1, 3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- or 3-thienyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -A- or -5- pyrrolyl, 2,5-dihydro-1-, 2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, - 2- or 4-imidazolyl, 2,3-dihydro-1-, 2-, -3-, -4- or -5-pyrazolyl, tetra-hydro-1-, -3- or -4-pyrazolyl, 1 , 4-Dihydro-1
  • Het preferably denotes a monocyclic saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 2 N and / or O atoms, which ⁇ 5 unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, Hal, OH and / or OA may be substituted.
  • Het particularly preferably denotes a monocyclic saturated heterocycle having 1 to 2 N, O and / or S atoms which may be monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by Hal, A and / or OO (carbonyl oxygen)
  • Het very particularly preferably denotes pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl or piperazinyl, where the radicals may also be monosubstituted by A.
  • Het particularly preferably denotes unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, Hal, OH and / or OA-substituted furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl , Morpholinyl or
  • the compounds of the formula I can possess one or more chiral centers and therefore occur in different stereoisomeric forms.
  • R 1 is OH or OCH 3 ;
  • R 2 , R 3 are each independently H, Hal, A, OA, OH,
  • Cycloalkylalkylene having 4-10 C atoms, (CH 2 ) n Ar, SO 2 Het, SO 2 NHAr, SO 2 NAA 1 , SO 2 NHA, SO 2 NA [(CH 2 ) O NA 2 ],
  • SO 2 draws near, SO 2 NABenzyl, CONHA, CONAA 1, CONHAr, CONHHet, CONABenzyl, CONA [(CH 2) 0 OA] or CONAAr group;
  • CONABenzyl CONA [(CH 2 ) O OA] or CONAAr means;
  • R 4 , R 5 , R 6 are each independently H, Hal, CN, A,
  • R 4 , R 5 are each, independently of one another, H 1 F or OA,
  • R 6 is H, Hal, A, OA, NO 2 , O (CH 2 ) 0 Het, O (CH 2 ) oNH 2 ,
  • O (CH 2 ) O is CN, OAr, NH 2 or NHCO (CH 2 ) n Ar;
  • Atoms in which one, two or three CH 2 groups are represented by O 1 S, SO, SO 2 , NH, NR 8 and / or by -CH CH-
  • Groups and / or 1-5 H atoms may be replaced by F, Cl, Br and / or R 7 , Alk or cyclic alkyl having 3-7 carbon atoms;
  • R 10 are each independently H or alkyl with 1-5 C
  • Ij A is unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms, wherein 1-5 H atoms may be replaced by F, Cl and / or Br, or cyclic alkyl having 3-7 C atoms ,, B uedjeu * th ; in Ik R 1 OH or OCH 3 ,
  • R 2 H Hal, A, OA, OH, cycloalkylalkylene having 4-10 C atoms, (CH 2 ) n Ar, SO 2 Het, SO 2 NHAr, SO 2 NAA 1 , SO 2 NHA, SO 2 NA [( CH 2 ) o NA 2 ], SO 2 NAHet, SO 2 NABenzyl, CONHA, CONAA 1 , CONHAr, CONHHet,
  • R 4 , R 5 , R 6 are each independently H, Hal, CN, A, COOH, COOA, CONH 2 , NHCOA, NHCONH 2 , OH, OA,
  • A, A ' are each independently of one another unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms, in which also 1-5 H
  • Atoms may be replaced by F, Cl and / or Br, or cyclic alkyl having 3-7 C atoms, mean; and their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts,
  • Tautomers and stereoisomers including mixtures thereof in all ratios, compounds selected from the group consisting of 5- (2,4-dihydroxyphenyl) -4- (naphth-1-yl) -4H- [1,2,4] triazole-3 thiol,
  • the compounds of the formula I are preferably selected from the group 5- (2,4-dihydroxy-5-phenethylphenyl) -4- (2-fluorophenyl) -3-hydroxy-4 / - / - [1,2,4] -tahzoZl ( 11 Al "),
  • A60 M ⁇ / -methyl- ⁇ / -ethyl-benzamide
  • A60 M pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.
  • the starting materials can, if desired, also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but immediately further reacted to give the compounds according to the invention.
  • the starting compounds are generally known. If they are new, they can be prepared by methods known per se.
  • Compounds of the formula I can preferably be obtained by reacting a compound of the formula II with a compound of the formula III 3 Q.
  • the compounds of formula II and III are known in the rule. If they are not known, they can be prepared by methods known per se.
  • the reaction is carried out by methods known to the person skilled in the art.
  • the reaction is carried out in a suitable inert solvent.
  • suitable inert solvents are, for example, hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers, such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketone
  • amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Carbon disulphide; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or
  • the solvent particularly preferred is e.g. Tetrahydrofuran.
  • reaction time is between a few minutes and 14 days, depending on the conditions used, and the reaction temperature is between about 0
  • Compounds of the formula I can furthermore be obtained by adding 5 compounds of the formula IV with compounds of the formula V.
  • Thiosemicarbazidderivaten converts and then cyclized.
  • the starting compounds of formula IV and V are known in the rule. If they are not known, they can be prepared according to Q methods known per se.
  • reaction of the compounds of the formula IV with compounds of the formula V is carried out under the same conditions, concerning the reaction time, temperature and solvent, as for the reaction of
  • Suitable bases are preferably alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide;
  • Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide
  • Alkali metal alcoholates e.g. Potassium ethanolate and sodium propanolate
  • various organic bases such as piperidine or diethanolamine.
  • the deprotection is carried out by methods known to those skilled in the art.
  • the cleavage of an ether is carried out in a suitable solvent, as indicated above, preferably by adding boron tribromide. 5
  • the reaction is most preferably carried out in dichloromethane at a reaction temperature between about -30 ° and 50 °, normally between -20 ° and 20 °, in particular between about -15 ° and about 0 °.
  • the compounds of formula I can be further obtained by solubilizing them from their functional derivatives by solvolysis, in particular
  • Preferred starting materials for the solvolysis or hydrogenolysis are those which, instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups, contain corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, preferably those which, instead of an H atom, which is reacted with an N Atom, carry an amino protecting group, e.g. For example, those which correspond to Q of the formula I, but instead of an NH 2 group, a NHR 1 -
  • R 1 represents an amino-protecting group, eg, BOG or CBZ.
  • Hydroxy group carry a hydroxy protecting group, for. B. those that the Formula I, but instead of a hydroxyphenyl group, contain an R "O-phenyl group (wherein R" represents a hydroxy-protecting group).
  • amino protecting group is well known and refers to groups which are capable of protecting (blocking) an amino group from chemical reactions, but which are readily removable after the desired chemical reaction has been carried out elsewhere in the K molecule is. Typical of such groups are in particular unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups. Moreover, because the amino protecting groups are removed after the desired reaction (or reaction sequence), their type and size is not critical; however, preference is given to those having 1-20, in particular 1-8, C atoms.
  • acyl group is to be understood in the broadest sense in the context of the present process.
  • acyl groups 5 derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups.
  • acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as POA; Alkoxycarbonyl such as Q methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC, 2-iodoethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl such as CBZ ("carbobenzoxy"), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl such as Mtr, Pbf or Pmc.
  • Preferred amino protecting groups are BOG and Mtr, furthermore CBZ, Fmoc,
  • hydroxy protecting group is also well known and refers to groups which are capable of protecting a hydroxy group from chemical reactions but which are readily removable after the desired chemical reaction at other sites in the 5 th
  • Typical of such groups are the abovementioned unsubstituted or substituted aryl, aralkyl or acyl groups, and also alkyl groups.
  • the nature and size of the hydroxy-protecting groups is not critical, as they depend on the desired chemical
  • hydroxy-protecting groups include i.a. Benzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluenesulfonyl, tert-butyl and acetyl, with benzyl and tert-butyl being particularly preferred.
  • a 5 COOH groups are preferably protected in the form of their tert-butyl esters.
  • Suitable inert solvents are preferably organic, for example carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol,
  • the groups BOC, OBut, Pbf, Pmc and Mtr can, for. B. preferably cleaved with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5n HCl in dioxane at 15-30 °, the FMOC group with an about 5 to 50% 5
  • Hydrogenolytically removable protecting groups e.g. B. by treatment with hydrogen in the presence of a cat
  • lysators for example, a noble metal catalyst such as palladium, expediently on a support such as coal
  • Suitable solvents are those given above, in particular z.
  • alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF.
  • the hydrogenolysis is in
  • R is usually carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar. Hydrogenolysis of the CBZ group succeeds z. B. good at 5 to 10% Pd / C in methanol or with Ammomiumformiat (instead of
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and / or R 6 converts, for example by reducing nitro groups, for example by hydrogenation on Raney nickel or Pd-carbon in an inert solvent such as methanol or ethanol to amino groups and or
  • OQ converts an ester group into a carboxy group and / or converts an amino group by reductive amination into an alkylated amine and / or
  • Acid chlorides are converted by reaction with an amine in an acid amide. Furthermore, one can acylate free amino groups in the usual manner with an acid chloride or anhydride or alkylate with an unsubstituted or substituted alkyl halide, suitably in an inert
  • Solvents such as dichloromethane or THF and / or in the presence of a
  • Base such as triethylamine or pyridine at temperatures between -60 and
  • the invention also relates to intermediate compounds of the formula I-I
  • R 1 is OH or OCH 3 ,
  • R 2 is H, Hal, A, OA, OH, cycloalkylalkylene having 4-10 C atoms,
  • R 4 , R 5 , R 6 are each independently H, Hal, CN, A, COOH,
  • a 1 A 'each independently of one another are unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms, in which also 1-5 H atoms may be replaced by F, Cl and / or Br, or cyclic alkyl having 3-7 C atoms, Hal denotes F, Cl, Br or I 1 as well as their salts.
  • the invention furthermore relates to the intermediate compounds of the formula I-II
  • R 1 , R 2 are each independently H, A, benzyl, Het, Ar, (CH 2 ) oNA 2l XH or alkyl having 1-4 C atoms,
  • A is unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms, in which also 1-5 H atoms may be replaced by F, Cl and / or Br, or cyclic alkyl having 3-7 C atoms,
  • Hal denotes F, Cl 1 Br or I, and salts thereof.
  • the abovementioned compounds according to the invention can be used in their final non-salt form.
  • the present invention also encompasses the use of these compounds in the form of their pharmaceutically acceptable salts, which can be derived from various organic and inorganic acids and bases according to procedures known in the art.
  • Pharmaceutically acceptable salts which can be derived from various organic and inorganic acids and bases according to procedures known in the art.
  • Salt forms of the compounds of formula I are mostly prepared conventionally. If the compound of the formula I contains a carboxylic acid group, one of its suitable salts can be formed by reacting the compound with a suitable base to give the corresponding base addition salt.
  • bases include, for example, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide; Alkali metal alcoholates, e.g. Potassium ethanolate and sodium propanolate; and various organic bases such as piperidine, diethanolamine and
  • N-methyl-glutamine N-methyl-glutamine.
  • the aluminum salts of the compounds of formula I are also included.
  • acid addition salts can be formed by reacting these compounds with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids
  • Acids for example hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding Salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like; and alkyl and monoaryl sulfonates such as ethanesulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate, and other organic acids and their corresponding salts such as acetate, trifluoroacetate, tartrate, maleate, succinate, citrate, benzoate, salicylate, ascorbate and the like , Accordingly, pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I include the following: acetate, adipate, alginate, arginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate,
  • Cyclopentane propionate digluconate, dihydrogen phosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, fumarate, galacterate (from mucic acid), galacturonate, glucoheptanoate, gluconate, glutamate, glycerophosphate,
  • 2-naphthalenesulfonate nicotinate, nitrate, oxalate, oleate, pamoate, pectinate,
  • Phthalate which is not a limitation.
  • the base salts of the compounds according to the invention include aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (III), iron (II), lithium, magnesium, manganese (III), manganese (II), Potassium, sodium and zinc salts, but this is not intended to be limiting.
  • Preferred among the above salts are ammonium; the O Q alkali metal salts sodium and potassium, and the alkaline earth metal salts
  • Salts of compounds of formula I 1 derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted ones
  • Amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins e.g.
  • Arginine betaine, caffeine, chloroprocaine, choline, N.N'-dibenzylethylenediamine (Benzathine), dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine,
  • Tromethamine Hydrabamine, iso-propylamine, lidocaine, lysine, meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethanolamine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine and tris- (hydroxymethyl) -methylamine ( Tromethamine), but this is not intended to be limiting.
  • Compounds of the present invention containing basic nitrogen-containing groups can be reacted with agents such as (C 1 -C 4 ) alkyl halides, eg, methyl, ethyl, isopropyl, and tert-butyl chloride, bromide, and iodide; Di (C 1 -C 4 ) alkyl sulfates, for example dimethyl, diethyl and diamylsulfate; (C 10 - C 8) alkyl halides, for example decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and stearyl chloride, bromide and iodide; and aryl (C 1 -C 4 ) alkyl halides, eg benzyl chloride and phenethyl bromide, quaternize. With such salts, both water-soluble and oil-soluble according to the invention
  • Preferred pharmaceutical salts include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate, hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, mandelate, meglumine, nitrate, oleate, phosphonate, pivalate, sodium phosphate, stearate, Sulfate, sulfosalicylate, tartrate, thiomalate, tosylate and tromethamine, which is not intended to be limiting.
  • the acid addition salts of basic compounds of formula I are prepared by contacting the free base form with a sufficient amount of the desired acid, thereby reducing to common
  • the free base can be prepared by contacting the salt form with a base and isolating the free base to standard
  • the free base forms differ in certain sem sense of their respective salt forms with respect to certain physical properties such as solubility in polar solvents; however, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free base forms.
  • the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of formula I are formed with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines.
  • metals are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • Preferred organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.
  • the base addition salts of acidic compounds of the invention are prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to form the salt in a conventional manner.
  • the free acid can be passed through
  • a compound according to the invention contains more than one group which can form such pharmaceutically acceptable salts, the invention also encompasses multiple salts.
  • Typical multiple salt forms include, for example, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine, diphosphate, disodium and trihydrochloride, but this is not intended to be limiting.
  • pharmaceutically acceptable salt in the present context an active ingredient is to be understood which contains a compound of the formula I in the form of one of its salts, in particular when this salt form improves the active ingredient compared to the free form of the active ingredient or any other salt form of the active ingredient used previously pharmacokinetic properties.
  • the pharmaceutically acceptable salt form of the active ingredient may also first impart a desired pharmacokinetic property to this active ingredient which it has not previously possessed, and may even positively affect the pharmacodynamics of this active ingredient in terms of its therapeutic efficacy in the body.
  • Compounds of formula I according to the invention may be chiral due to their molecular structure and may accordingly occur in different enantiomeric forms. They may therefore be in racemic or optically active form.
  • the pharmaceutical activity of the racemates or stereoisomers of the compounds of formula I may differ, it may be desirable to use the enantiomers.
  • the end product or else the intermediates may already be separated into enantiomeric compounds, chemical or physical measures known to those skilled in the art, or already be used as such in the synthesis.
  • diastereomers are formed from the mixture by reaction with an optically active release agent.
  • Suitable as separating agents are, for example, optically active acids, such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (eg N-benzoylproline or N-benzenesulphonylproline) or the various optically active camphorsulfonic acids.
  • optically active acids such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (eg N-benzoylproline or N-benzenesulphonylproline) or the various optically active camphorsulfonic acids.
  • a chromatographic separation of enantiomers by means of an optically active separation is also advantageous
  • Suitable mobile phase are aqueous or alcoholic solvent mixtures such as hexane / isopropanol /
  • Acetonitrile e.g. in the ratio 82: 15: 3.
  • the invention further provides the use of the compounds and / or their physiologically acceptable salts for the preparation of a pharmaceutical preparation (pharmaceutical preparation), in particular by a non-chemical route.
  • a pharmaceutical preparation pharmaceutical preparation
  • they can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or excipient and optionally in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants.
  • compositions may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • a unit may, for example, 0.1 mg to
  • dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per dosage unit Preferred dosage unit formulations are those containing a daily or partial dose as indicated above or a corresponding fraction of an active ingredient.
  • pharmaceutical Make formulations by any of the methods well known in the pharmaceutical art.
  • compositions may be administered by any suitable route, for example, oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal) routes.
  • oral including buccal or sublingual
  • rectal nasal
  • topical including buccal, sublingual or transdermal
  • vaginal or parenteral including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal
  • parenteral including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal routes.
  • Such formulations can be prepared by any method known in the pharmaceutical art, for example, by bringing the active ingredient together with the carrier (s) or excipient (s).
  • compositions adapted for oral administration may be administered as separate units, e.g. Capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or
  • Oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions Oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
  • the active ingredient component in the case of oral administration in the form of a tablet or capsule, can be combined with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, such as, for example, ethanol, glycerol, water and the like.
  • an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier such as, for example, ethanol, glycerol, water and the like.
  • Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and mixing it with a similarly comminuted pharmaceutical carrier such as an edible carbohydrate such as starch or mannitol. A flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • Capsules are made by preparing a powder mix as described above and filling shaped gelatin casings therewith.
  • Lubricants and lubricants such as finely divided silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • a disintegrants or solubilizers such as agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule.
  • suitable binding, lubricating and disintegrants as well as dyes can also be incorporated into the mixture.
  • suitable binders include starch, gelatin, natural sugars, e.g. Glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums, e.g. Acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, waxes, etc.
  • the lubricants used in these dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride and the like.
  • the disintegrating agents include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite, xanthan gum and the like.
  • the tablets are formulated by, for example, preparing a powder mixture, granulating or dry-pressing, adding a lubricant and a disintegrating agent and pressing the whole into tablets.
  • a powder mixture is prepared by dissolving the appropriately comminuted compound with a diluent or a base as described above, and optionally with a binder, e.g. Carboxymethyl cellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a dissolution reducer, e.g. Paraffin, a resorption accelerator, such as a quaternary salt and / or an absorbent, e.g. bentonite,
  • a binder e.g. Carboxymethyl cellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone
  • a dissolution reducer e
  • the powder mixture can be granulated by mixing it with a binder such as syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulose or polymer. wetted material and pressed through a sieve. As an alternative to granulation, the powder mixture can be run through a tabletting machine to produce non-uniformly shaped lumps which are formed in
  • Granules are broken up.
  • the granules may be greased by addition of stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds.
  • the greased mixture is then compressed into tablets.
  • the compounds according to the invention can also be combined with a free-flowing inert excipient and then pressed directly into tablets without carrying out the granulation or dry-pressing steps.
  • a transparent or opaque protective layer consisting of a sealant shellac, a layer of sugar or Polymeri e material and a glossy layer of wax may be present. Dyes can be added to these coatings in order to differentiate between different dosage units.
  • Oral fluids e.g. Solution, syrups and elixirs
  • Syrups can be made by dissolving the compound in an appropriate taste aqueous solution while making elixirs using a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Suspensions can be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers e.g. ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, Q preservatives, flavoring additives, e.g. Peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, i.a. can also be added.
  • the unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation can also be prepared so that the release is prolonged or retarded For example, by coating or embedding particulate material in polymers, wax, etc.
  • the compounds of formula I as well as salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be administered in the form of liposome delivery systems, such as e.g. small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • liposomes can be prepared from various phospholipids, such as e.g. 10 cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
  • the compounds of formula I and the salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can 5 clonal antibodies as individual carriers to which the compound molecules are also coupled using mono- ⁇ , are fed.
  • the compounds can also be coupled with soluble polymers as targeted drug carriers.
  • Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer,
  • Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspart- 0 amidphenol or polyethylene oxide polylysine substituted with Palmitoylresten include.
  • the compounds can be attached to a class of biodegradable polymers suitable for the controlled release of a drug, e.g. Polylactic acid, polyepsilon-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoester,
  • Formulations may be presented as discrete plasters for prolonged, intimate contact with the epidermis of the recipient.
  • the drug may be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • Pharmaceutical compounds adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient can be used with either a paraffinic or water miscible cream base. Alternatively, the active ingredient can become a
  • Cream can be formulated with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • the pharmaceutical formulations adapted for topical application to the eye include eye drops wherein the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable carrier, especially an aqueous solvent.
  • Formulations include lozenges, lozenges and mouthwashes.
  • compositions adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
  • compositions adapted for nasal administration in which the vehicle is a solid contain a coarse powder having a particle size, for example in the range of
  • Suitable formulations for administration as a nasal spray or nasal drops with a liquid carrier include drug solutions in water or oil.
  • Pharmaceutical formulations adapted for administration by inhalation include fine particulate dusts or nebulas containing various types of pressurized dosing dispensers
  • Aerosols, nebulizers or insufflators can be generated.
  • compositions adapted for vaginal administration may be presented as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations.
  • compositions adapted for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions containing anti-oxidants, buffers, bacteriostats and solutes which render the formulation isotonic with the blood of the recipient to be treated; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations may be administered in single or multiple dose containers, e.g. sealed vials and vials, and stored in the freeze-dried (lyophilized) state so that only the addition of the sterile carrier liquid, e.g. Water for injections, needed immediately before use.
  • Injection solutions and suspensions prepared by formulation can be prepared from sterile powders, granules and tablets.
  • formulations may include other means conventional in the art with respect to the particular type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration may contain flavorings.
  • a therapeutically effective amount of a compound of formula I depends on a number of factors, including, for example, age and age Weight of the human or animal, the exact state of the disease that requires treatment, as well as its severity, the nature of the formulation and the route of administration, and is ultimately determined by the attending physician or veterinarian.
  • an effective amount of a compound of the invention for treatment is generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg of body weight of the recipient (mammal) per day, and more typically in the range of 1 to 10 mg / kg of body weight per day. Thus would be for one
  • the actual amount per day is usually between 70 and 700 mg per adult adult mammal, which is given as a single dose per day or more commonly in a number of divided doses (such as two, three, four, five or six) per day so that the total
  • ⁇ c daily dose is the same.
  • Solvate or a physiologically functional derivative thereof can be determined as a proportion of the effective amount of the compound of the formula I perse. It can be assumed that similar dosages are suitable for the treatment of the other, above-mentioned disease states
  • the invention furthermore relates to medicaments containing at least one compound of the formula I and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, and at least one further active pharmaceutical ingredient.
  • chemotherapeutic agents are preferably chemotherapeutic agents, Q particular those which inhibit angiogenesis and thus the
  • VEGF receptor inhibitors including robozymes and antisense, which are directed to VEGF receptors, and angiostatin and
  • antineoplastic agents that can be used in combination with the compounds of the invention generally include alkylating agents, antimetabolites; Epidophyllotoxin; an antineoplastic enzyme; a topoisomerase inhibitor; 5
  • procarbazine Mitoxantrone or platinum coordination complexes.
  • Antineoplastic agents are preferably selected from the following classes: 10 anthracyclines, vinca drugs, mitomycins, bleomycins, cytotoxic
  • Podophyllotoxin derivatives e.g. Etoposide, Etoposide phosphate or
  • Other preferred antineoplastic agents are selected from the group 5 Discodermolide, Epothilone D, estramustine, carboplatin, cisplatin, oxaliplatin, cyclophosphamide, bleomycin, gemcitabine, ifosamide, melphalan, hexamethylmelamine, thiotepa, idatrexate, trimetrexate, dacarbazine, L-asparaginase, camptothecin, CPT -11, topotecan, Q arabinosyl-cytosine, bicalutamide, flutamide, leuprolide, pyridobenzoindole derivatives, interferons and interleukins.
  • antibiotics are preferred.
  • preferred fragrance is antibiotics.
  • Antibiotics are selected from group 5
  • enzyme inhibitors are preferred.
  • Preferred enzyme inhibitors are selected from the group of histone deacetylation inhibitors (eg suberoylanilide hydroxamic acid [SAHA]) and tyrosine kinase inhibitors (eg ZD 1839 [Iressa]).
  • nuclear export inhibitors are preferred.
  • Nuclear export inhibitors prevent the removal of 0 biopolymers (e.g., RNA) from the nucleus.
  • Preferred nuclear export inhibitors are selected from the group Callystatin, Leptomycin B, Ratjadone.
  • Nuclear export inhibitors prevent the removal of biopolymers (eg RNA) from the nucleus.
  • Preferred nuclear export inhibitors are selected from the group Callystatin, Leptomycin B,
  • immunosuppressants are preferred.
  • Preferred immunosuppressants are selected from the group rapamycin, CCI-779 (Wyeth), RAD001 (Novartis), AP23573 (Ariad 5 Pharmaceuticals).
  • the invention is also a set (kit), consisting of separate
  • kits contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the kit may contain, for example, separate ampoules in each of which an effective amount of a compound of formula I and / or its pharmaceutically acceptable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, and an effective amount of another drug substance are dissolved or lyophilized Form is present.
  • the present compounds are useful as pharmaceutical. ⁇ Active ingredients for mammals, in particular for humans, in the treatment of diseases in which HSP90 plays a role.
  • the invention thus relates to the use of compounds of formula I 1 and their pharmaceutically usable derivatives, solvates
  • the present invention comprises the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the preparation of a medicament for the treatment of tumor diseases, such as, for example, Fibrosarcoma, myxosarcoma, liposarcoma,
  • Chondrosarcoma osteogenic sarcoma, chordoma, angiosarcoma, endotheliosarcoma, lymphangiosarcoma, lymphangioendotheliosarcoma, synovioma, mesothelioma, Ewing's tumor, leiosarcoma, rhabdomyosarcoma,
  • Colon carcinoma pancreatic cancer, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer,
  • Squamous cell carcinoma basal cell carcinoma, adenocarcinoma, sweat gland carcinoma, sebaceous gland carcinoma, papillary carcinoma, papillary adenoma carcinoma, cystadenocarcinoma, bone marrow carcinoma, bronchogenic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatoma, bile duct carcinoma, choriocarcinoma, seminoma, embryonal carcinoma, Wilms' tumor,
  • Cervical cancer testicular tumor, lung carcinoma, small cell lung carcinoma, bladder carcinoma, epithelial carcinoma, glioma, astrocytoma, medulloblastoma, craniopharyngioma, ependymoma, pinealoma, hemangio- blastoma, acoustic neuroma, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, leukemia, lymphoma , multiple myeloma,
  • hepatitis type A hepatitis type A
  • type B hepatitis
  • type C hepatitis
  • influenza varicella
  • adenovirus herpes simplex type I (HSV-I)
  • herpes simplex type I herpes
  • H Simplex type II HSV-II
  • rinderpest rinderpest
  • rhinovirus echovirus
  • rotavirus respiratory syncytial virus
  • RSV respiratory syncytial virus
  • papilloma virus papovavirus
  • cytomegalovirus cytomegalovirus
  • echinovirus arbovirus
  • huntavirus coxsackievirus
  • mumps virus masem virus
  • rotten virus poliovirus
  • HIV-I Immunodeficiency virus type I
  • human human immunodeficiency virus type I HIV-I
  • human human immunodeficiency virus type I HIV-I
  • Immunodeficiency virus type II (HIV-II); for immunosuppression in transplantations; inflammatory diseases such as Rheumatoid Arthritis, Asthma, Multiple Sclerosis, Type 1 Diabetes, Lupus Erythematosus, Psoriasis and Inflammatory Bowel
  • Cystic fibrosis Diseases associated with angiogenesis, e.g. diabetic retinopathy, hemangiomas, endometriosis, tumor angiogenesis; infectious diseases; Autoimmune diseases; ischemia; Promotion of nerve regeneration;
  • OQ fibrogenetic disorders such as scleroderma, polymyositis, systemic lupus, liver cirrhosis, keloid formation, interstitial nephritis and pulmonary fibrosis;
  • the compounds of the formula I can in particular the growth of 5
  • the present invention further includes the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable
  • the invention also relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the preparation of a medicament for the treatment of central nervous system diseases, cardiovascular diseases and cachexia.
  • the invention also relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the preparation of a medicament for
  • HSP90 modulation wherein the modulated HSP90 biological activity is a
  • Immune response in an individual protein transport from the endoplasmic reticulum, recovery from hypoxic / anoxic stress, recovery from malnutrition, recovery from heat stress, or combinations thereof, and / or wherein the disorder is of a type
  • Cancer is an infectious disease, disorder associated with impaired protein transport from the endoplasmic reticulum, ischemia / reperfusion disorder, or combinations thereof, with ischemia / reperfusion-associated disorder resulting from cardiac arrest, asystole, and retarded ventricular Arrhythmias, cardiac surgery, cardiopulmonary bypass surgery, organ transplantation, spinal cord injury, head trauma, stroke, thromboembolic
  • hypoglycemia status epilepticus
  • epileptic seizure an epileptic seizure
  • Anxiety schizophrenia, a neurodegenerative disorder, Alzheimer's disease Disease, Huntington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis (ALS) or neonatal stress.
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • Head trauma stroke, thromboembolic stroke, haemorrhagic stroke, cerebral vasospasm, hypotension, hypoglycemia, status epilepticus, epileptic seizure, anxiety, schizophrenia, neurodegenerative disorder, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), or neonatal stress ,
  • the binding of geldanamycin or 17-allylamino-17-demethoxy-geldanamycin (17AAG) and their competitive inhibition to HSP90 can be used to determine the inhibitory activity of the compounds of this invention (Carreras et al., 2003, Chiosis et al., 2002).
  • a radioligand filter binding test is used.
  • the radioligand used is tritium-labeled 17-allylamino-geldanamycin, [3H] 17AAG. This filter binding assay allows a targeted search for inhibitors that interfere with the ATP binding site.
  • the 96 well microtiter filter plates are first watered and with
  • the supernatant in the filter plate is aspirated using a vacuum manifold (Millipore Multiscreen Separation System) and the filter washed twice.
  • the filter plates are then measured in a beta counter (Microbeta, Wallac) with scintillator (Microscint 20, Packard).
  • “usual work up” means: add water if necessary, adjust to pH values between 2 and 10, if necessary, depending on the constitution of the final product, extract with ethyl acetate or dichloromethane, separate, dry the organic phase over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography
  • Ion source electrospray (positive mode); Scan: 100-1000 m / z; Fragmentation voltage: 60 V; Gas temperature: 300 0 C, DAD: 220 nm.
  • Example 4.1 Analogously to Example 2.2 is obtained by reacting "10" with 2-ethylaniline the compound 2,4-dimethoxy- ⁇ / - (2-chlorophenyl) benzamide ("21”), R f 1.989; MW 286.3.
  • the compound is obtained from 5- (2,4-dimethoxyphenyl) -4- (2-chlorophenyl) -3-hydroxy-4H- [1,2,4] triazole by treatment with BBr 3 5- (2,4-Dihydroxyphenyl) -4- (2-chlorophenyl) -3-hydroxy-4H- [1,2,4] triazole ("A22").
  • Example 2.3 Analogously to Example 2.3 is obtained from 1, 1 g of "27" by reaction with hydrazine 1, 14 g of ⁇ / - (3-chlorophenyl) -2,4-dibenzyloxy-benzamide hydrazone
  • Example 6.1 Analogously to Example 5.3 is obtained from 1 g of "26" and 354 ul 4-ethylaniline 1, 5 g of ⁇ / - (4-ethylphenyl) -2,4-dibenzyloxy-benzamide ("30").
  • Example 6.2 Analogously to Example 2.3 is obtained from 1, 5 g "30" by reaction with hydrazine 1, 5 g of ⁇ / - (4-ethylphenyl) -2,4-dibenzyloxy-benzamide hydrazone "31",
  • Example 2.4 Analogously to Example 2.4 is obtained from 1, 5 g of "31” by reaction with "5" 282 mg of 5- (2,4-dibenzyloxy-phenyl) -4- (4-ethylphenyl) -3-hydroxy-4H- [1 , 2,4] triazole ("32"), R f 2.254; MW 478.5.
  • Example 9.5 Analogously to Example 9.5 is obtained by reacting 81 mg "40" with 34.2 ⁇ 15 ul phenylacetyl 44 mg of 5- (2,4-dimethoxy-phenyl) -4- (4-phenylacetyl-amino-phenyl) -3-hydroxy -4H- [1,2,4] triazole ("42") and from this by ether cleavage the compound
  • Example 1 Analogously to Example 1 is obtained from 5- (2,4-dimethoxy-5-bromo-phenyl) -4- (2-methylphenyl) -4 / - / - [1, 2,4] triazole-3-thiol by treatment with BBr 3 the connection
  • 14.3 134.3 g of the potassium salt obtained in 14.2 are mixed with 300 ml of phosphoryl chloride and stirred for 1 hour at 110 °.
  • the POCI 3 is removed.
  • the residue is stirred for 1 hour with 500 g of ice.
  • the whole is sucked off over a glass frit. It is washed with water and gives 122 g of a mixture of 78.4%.
  • Example A injection jars
  • a solution of 100 g of an active ingredient according to the invention and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 2 l of twice-distilled water with 2N hydrochloric acid, filtered sterile, filled into injection vials, lyophilized under sterile conditions and closed under sterile conditions. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • Example B Suppositories A mixture of 20 g of an active ingredient according to the invention is melted with 100 g of soya lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • 500 mg of an active ingredient according to the invention are mixed with 99.5 g of Vaseline under aseptic conditions.
  • Example F dragees
  • Example E tablets are pressed, which are then in the usual
  • a solution of 1 kg of an active ingredient according to the invention in 60 l of bidistilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each vial contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Neue Triazolderivate der Formel (I) worin R<SUP>1 </SUP>- R<SUP>6</SUP> und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sind HSP90-lnhibitoren und können zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation von HSP90 eine Rolle spielt, verwendet werden.

Description

Triazolderivate
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation von HSP90 eine Rolle spielt, femer pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung von
Krankheiten, bei denen HSP90 eine Rolle spielt.
Die korrekte Faltung und Konformation von Proteinen in Zellen wird durch molekulare Chaperone gewährleistet und ist kritisch für die Regulation des Gleichgewichts zwischen Protein Synthese und Degradation. Chaperone sind wichtig für die Regulation vieler zentraler Funktionen von Zellen wie z.B. Zeilproliferation und Apoptose (JoIIy and Morimoto, 2000; Smith et al., 1998; Smith, 2001).
Hitzeschock-Proteine (heat shock proteins, HSPs)
Die Zellen eines Gewebes reagieren auf äußerlichen Stress wie z.B. Hitze, Hypoxie, oxidativem Stress, oder Giftstoffen wie Schwermetallen oder Alkoholen mit der Aktivierung einer Reihe von Chaperonen, welche unter der Bezeichnung „heat shock proteins" (HSPs) bekannt sind. Die Aktivierung von HSPs schützt die Zelle gegen Verletzungen, die durch solche Stressfaktoren ausgelöst werden, beschleunigt die Wiederherstellung des physiologischen Zustande und führt zu einem stresstoleranten Zustand der Zelle. Neben diesem ursprünglich entdeckten durch HSPs vermittelten
Schutzmechanismus bei äußerlichem Stress wurden im Laufe der Zeit weitere wichtige Chaperon-Funktionen für einzelne HSPs auch unter normalen stressfreien Bedingungen beschrieben. So regulieren verschiedene HSPs beispielsweise die korrekte Faltung, die intrazelluläre Lokalisierung und Funktion oder den geregelten Abbau einer Reihe biologisch wichtiger Proteine von Zellen.
HSPs bilden eine Genfamilie mit individuellen Genprodukten, deren Zellulärexpression, Funktion und Lokalisierung in verschiedenen Zellen sich unterscheidet. Die Benennung und Einteilung innerhalb der Familie erfolgt aufgrund ihres Molekulargewichts z.B. HSP27, HSP70, and HSP90.
Einigen menschlichen Krankheiten liegt eine falsche Proteinfaltung zugrunde (siehe Review z.B. Tytell et al., 2001 ; Smith et al., 1998). Die
Entwicklung von Therapien, welche in den Mechanismus der Chaperon abhängigen Proteinfaltung eingreift, könnte daher in solchen Fällen nützlich sein. Beispielsweise führen bei der Alzheimer-Erkrankung, Prionenerkrankungen oder dem Huntington Syndrom falsch gefaltete Proteine zu einer Aggregation von Protein mit neurodegenerativem Verlauf. Durch falsche Proteinfaltung kann auch ein Verlust der Wildtyp- Funktion entstehen, der eine fehlregulierte molekulare und physiologische Funktion zur Folge haben kann.
HSPs wird auch eine grosse Bedeutung bei Tumorerkrankungen beigemessen. Es gibt z.B. Hinweise, dass die Expression bestimmter
HSPs im Zusammenhang mit dem Stadium der Progression von Tumoren steht (Martin et al., 2000; Conroy et al., 1996; Kawanishi et al., 1999;
Jameel et al., 1992; Hoang et al., 2000; Lebeau et al., 1991).
Die Tatsache, dass HSP90 bei mehreren zentralen onkogenen
Signalwegen in der Zelle eine Rolle spielt und gewisse Naturstoffe mit krebshemmender Aktivität HSP90 targetieren, führte zu dem Konzept, dass eine Hemmung der Funktion von HSP90 bei der Behandlung von Tumorerkrankungen sinnvoll wäre. Ein HSP90 Inhibitor, 17- Allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17AAG), ein Derivat von Geldanamycin, befindet sich gegenwärtig in klinischer Prüfung.
5 HSP90
HSP90 repräsentiert ungefähr 1-2% der gesamten zellulären Proteinmasse. Es liegt in der Zelle gewöhnlich als Dimer vor und ist mit einer ^ n Vielzahl von Proteinen, sogenannten Co-chaperonen assoziiert (siehe z.B. Pratt, 1997). HSP90 ist essentiell für die Vitalität von Zellen (Young et al., 2001) und spielt eine Schlüsselrolle in der Antwort auf zellulären Stress durch Interaktion mit vielen Proteinen, deren native Faltung durch äußerlichen Stress, wie z.B. Hitzeschock, verändert wurde, um die
15 ursprüngliche Faltung wiederherzustellen oder die Aggregation der
Proteine zu verhindern (Smith et al.,1998).
Es gibt auch Hinweise, dass HSP90 als Puffer gegen die Auswirkungen von Mutationen eine Bedeutung hat, vermutlich durch die Korrektur
20 falscher Proteinfaltung, die durch die Mutation hervorgerufen wurde (Rutherford and Lindquist, 1998).
Darüber hinaus hat HSP90 auch eine regulatorische Bedeutung. Unter physiologischen Bedingungen spielt HSP90, zusammen mit seinem ot. Homolog im Endoplasmatischen Retikulum, GRP94, eine Rolle im Zellhaushalt, um die Stabilität der Konformation und Reifung verschiedener „dient" Schlüsselproteine zu gewährleisten. Diese können in drei Gruppen unterteilt werden: Rezeptoren für Steroidhormone, Ser/Thr or Tyrosinkinasen (z.B. ERBB2, RAF-1 , CDK4 und LCK) und einer
30
Sammlung unterschiedlicher Proteine wie z.B. mutiertes p53 oder die katalytische Untereinheit der Telomerase hTERT. Jedes dieser Proteine nimmt eine Schlüsselrolle in der Regulation physiologischer und biochemischer Prozesse von Zellen ein.
35 Die konservierte HSP90-Familie des Menschen besteht aus vier Genen, dem zytosolischen HSP90α, der induzierbaren HSP90ß Isoform (Hickey et - A -
al., 1989), dem GRP94 im Endoplasmatischen Retikulum (Argon et al., 1999) und dem HSP75/TRAP1 in der mitochondrialen Matrix (Felts et al., 2000). Es wird angenommen, dass alle Mitglieder der Familie eine ähnliche Wirkweise haben, aber, je nach ihrer Lokalisierung in der Zelle, 5 an unterschiedliche „dient" Proteine binden. Beispielsweise ist ERBB2 ein spezifisches „dient" Protein von GRP94 (Argon et al., 1999), während der Typ1 Rezeptor des Tumornekrosefaktors (TNFR1 ) oder das Retino- blastom Protein (Rb) als „clients" von TRAP 1 nachgewiesen wurden (Song
10 et al., 1995; Chen et al., 1996).
HSP90 ist an einer Reihe von komplexen Interaktionen mit einer grossen Zahl von „dient" Proteinen und regulatorischen Proteinen beteiligt (Smith, 2001 ). Obwohl präzise molekulare Details noch nicht geklärt sind, haben
^ c biochemische Experimente und Untersuchungen mit Hilfe der Röntgen- kristallographie in den letzten Jahren zunehmend Details der Chaperon- funktion von HSP90 entschlüsseln können (Prodromou et al., 1997; Stebbins et al., 1997). Danach ist HSP90 ein ATP-abhängiges molekulares Chaperon (Prodromou et al, 1997), wobei die Dimerisierung
20 wichtig für die ATP Hydrolyse ist. Die Bindung von ATP resultiert in der
Formation einer toroidalen Dimerstruktur, bei der die beiden N-terminalen Domainen in engem Kontakt zueinander kommen und einen „switch" in der Konformation bewirken. (Prodromou and Pearl, 2000). 25
Bekannte HSP90 Inhibitoren
Die erste Klasse von HSP90 Inhibitoren, die entdeckt wurde, waren Benzochinon-Ansamycine mit den Verbindungen Herbimycin A und oυ Geldanamycin. Ursprünglich wurde mit ihnen die Reversion des malignen Phänotyps bei Fibroblasten nachgewiesen, die durch Transformation mit dem v-Src Onkogen induziert worden war (Uehara et al., 1985).
Später wurde eine starke antitumorale Aktivität in vitro (Schulte et al.,1998) 35 und in vivo in Tiermodellen gezeigt (Supko et al., 1995). Immunpräzipitation und Untersuchungen an Affinitätsmatrices zeigten dann, dass der Hauptwirkmechanismus von Geldanamycin eine Bindung an HSP90 involviert (Whiteseil et al., 1994; Schulte and Neckers, 1998).
Darüber hinaus wurde durch röntgenkristallographische Untersuchungen gezeigt, dass Geldanamycin um die ATP-Bindestelle kompetitiert und die intrinsische ATPase Aktivität von HSP90 hemmt (Prodromou et al., 1997; Panaretou et al., 1998). Dadurch wird die Entstehung des multimeren HSP90 Komplexes, mit seiner Eigenschaft als Chaperon für „dient" Proteine zu fungieren, verhindert. Als Konsequenz werden „dient" Proteine über den Ubiquitin-Proteasom-Weg abgebaut. Das Geldanamycin Derivat 17- Allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17AAG) zeigte unveränderte Eigenschaft bei der Hemmung von HSP90, der Degradation von „dient" Proteinen und antitumoraler Aktivität in
Zellkulturen und in Xenograft Tumormodellen (Schulte et al, 1998; Kelland et al, 1999), hatte aber eine deutlich geringere Leberzytotoxizität als Geldanamycin (Page et all 1997).17AAG wird gegenwärtig in Phasel/Il klinischen Studien geprüft.
Radicicol, ein makrozyklisches Antibiotikum, zeigte ebenfalls Revision des v-Src und v-Ha-Ras induzierten malignen Phänotyps von Fibroblasten (Kwon et all 1992; Zhao et al, 1995). Radicicol degradiert eine
Vielzahl von Signalproteinen als Konsequenz der HSP90 Hemmung
(Schulte et al., 1998). Röntgenkristallographische Untersuchungen zeigten, dass Radicicol ebenfalls an die N-terminale Domäne von HSP90 bindet und die intrinsische ATPase Aktivität hemmt (Roe et al., 1998).
Antibiotika vom Coumarin Typ binden bekannterweise an die ATP Bindestelle des HSP90 Homologs DNA Gyrase in Bakterien. Das Coumarin, Novobiocin, bindet an das Carboxy-terminale Ende von HSP90, also an eine andere Stelle bei HSP90 als die Benzochinon- Ansamycine und Radicicol, welche an das N-terminale Ende von HSP90 binden. (Marcu et al., 2000b).
Die Hemmung von HSP90 durch Novobiocin resultiert in der Degradation einer großen Zahl von HSP90-abhängigen Signalproteinen (Marcu et al.,
2000a).
Mit PU3, einem von Purinen abgeleiteten HSP90 Inhibitor konnte die Degradation von Signalproteinen z.B. ERBB2, gezeigt werden. PU3 verursacht Zellzyklus-Arrest und Differenzierung in Brustkrebs-Zelllinien (Chiosis et al., 2001).
HSP90 als therapeutisches Target
Durch die Beteiligung von HSP90 an der Regulation einer großen Zahl von Signalwegen, die entscheidende Bedeutung am Phänotyp eines Tumors haben, und der Entdeckung, dass gewisse Naturstoffe ihren biologischen Effekt durch Hemmung der Aktivität von HSP90 ausüben, wird HSP90 gegenwärtig als neues Target für die Entwicklung eines Tumorthera- peutikum geprüft (Neckers et al., 1999).
Der Hauptmechanismus der Wirkweise von Geldanamycin, 17AAG, und Radicicol beinhaltet die Hemmung der Bindung von ATP an die ATP- Bindestelle am N-terminalen Ende des Proteins und die daraus resultierende Hemmung der intrinsischen ATPase-Aktivität von HSP90 (siehe z.B. Prodromou et al., 1997; Stebbins et al., 1997; Panaretou et al., 1998). Die Hemmung der ATPase-Aktivität von HSP90 verhindert die
Rekrutierung von Co-chaperonen und favorisiert die Bildung eines HSP90
Heterokomplexes, der „dient" Proteine über den Ubiquitin-Proteasom-Weg der Degradation zuführt (siehe, z.B. Neckers et al., 1999; Kelland et al., 1999). Die Behandlung von Tumorzellen mit HSP90 Inhibitoren führt zur selektiven Degradation wichtiger Proteine mit fundamentaler Bedeutung für Prozesse wie Zeilproliferation, Regulation des Zellzyklus und Apoptose. Diese Prozesse sind häufig in Tumoren dereguliert (siehe z.B. Hostein et al., 2001).
Eine attraktive Rationale für die Entwicklung eines Inhibitors von HSP90 ist, dass durch gleichzeitige Degradation mehrerer Proteine, die mit dem transformierten Phänotyp im Zusammenhang stehen, eine starke tumortherapeutische Wirkung erreicht werden kann.
Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, die HSP90 hemmen, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von HSP90-bedingten Krankheiten, wie Tumorerkrankungen, virale Erkrankungen wie z.B. Hepatitis B (Waxman, 2002); Immunsuppression bei Transplantationen (Bijlmakers, 2000 and Yorgin, 2000); Entzündungsbedingte Erkrankungen (Bucci, 2000) wie Rheumatoide Arthritis, Asthma, Multiple Sklerose, Typ 1 Diabetes, Lupus Erythematodes, Psoriasis und Inflammatory Bowel Disease; Zystische
Fibrose (Füller, 2000); Erkrankungen im Zusammenhang mit Angiogenese
(Hur, 2002 and Kurebayashi, 2001 ) wie z.B. diabetische Retinopathie,
Hämangiome, Endometriose und Tumorangiogenese; infektiöse Erkrankungen; Autoimmunerkrankungen; Ischämie; Förderung der Nervenregeneration (Rosen et al., WO 02/09696; Degranco et al., WO 99/51223; Gold, US 6,210,974 B1); fibrogenetische Erkrankungen, wie z.B. Sklerodermie, Polymyositis, systemischer Lupus, Leberzirrhose, Keloidbildung, interstitielle Nephritis und pulmonare Fibrose (Strehlow, WO 02/02123). Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zum Schutz normaler Zellen gegen Toxizität, die durch Chemotherapie verursacht ist, sowie die Verwendung bei Krankheiten, wobei Proteinfehlfaltung oder Aggregation ein Hauptkausalfaktor ist, wie z.B. Skrapie, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, Huntington oder Alzheimer (Sittler, Hum. Mol. Genet., 10, 1307, 2001 ; Tratzelt et al., Proc. Nat. Acad. Sei., 92, 2944, 1995; Winklhofer et al., J. Biol. Chem., 276, 45160, 2001). A. Kamal et al. beschreiben in Trends in Molecular Medicine, Vol. 10 No. 6 June 2004, therapeutische und diagnostische Anwendungen der HSP90 Aktivierung, u.a. zur Behandlung von Krankheiten des Zentralnervensystems und von Herzkreislauferkrankungen.
Die Identifikation von kleinen Verbindungen, die HSP90 spezifisch hemmen, regulieren und/oder modulieren, ist daher wünschenswert und ein Ziel der vorliegenden Erfindung.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie inhibierende Eigenschaften des HSP90.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb Verbindungen der Formel I als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der
Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die
Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines
Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer Verbindungen der Formel I an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.
Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich
Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des
Menschen zur Verfügung stellen. STAND DER TECHNIK
In der WO 2005/00300 A1 sind andere Triazolderivate als HSP90-
Inhibitoren beschrieben.
In der WO 00/53169 wird die HSP90-lnhibierung mit Coumarin oder einem
Coumarinderivat beschrieben.
In der WO 03/041643 A2 sind HSP90-inhibierende Zearalanol-Derivate offenbart.
HSP90-inhibierende Pyrazolderivate, die in 3- oder 5-Stellung durch einen
Aromaten substituiert sind, kennt man aus WO 2004/050087 A1 und WO
2004/056782 A1. In der WO 03/055860 A1 sind 3,4-Diarylpyrazole als HSP90-lnhibitoren beschrieben.
Purinderivate mit HSP90-inhibierenden Eigenschaften sind in der WO
02/36075 A2 offenbart.
In der WO 01/72779 sind Purinverbindungen beschrieben, sowie deren
Verwendung zur Behandlung von GRP94 (Homolog oder Paralog zu HSP90)-bedingten Krankheiten, wie Tumorerkrankungen, wobei das Krebsgewebe ein Sarkom oder Karzinom umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fibrosarkom, Myxosarkom, Liposarkom,
Chondrosarkom, osteogenem Sarkom, Chordom, Angiosarkom, Endo- theliosarkom, Lymphangiosarkom, Lymphangioendotheliosarkom, Synoviom, Mesotheliom, Ewing-Tumor, Leiosarkom, Rhabdomyosarkom, Kolonkarzinom, Pankreaskrebs, Brustkrebs, Ovarkrebs, Prostatakrebs,
Plattenzellkarzinom, Basalzellkarzinom, Adenokarzinom, Schweißdrüsenkarzinom, Talgdrüsenkarzinom, Papillarkarzinom, Papillaradeno- karzinomen, Cystadenokarzinomen, Knochenmarkkarzinom, broncho- genem Karzinom, Nierenzellkarzinom, Hepatom, Gallengangkarzinom,
Chorionkarzinom, Seminom, embryonalem Karzinom, Wilms-Tumor, Cervix-Krebs, Hodentumor, Lungenkarzinom, kleinzelligem Lungenkarzinom, Blasenkarzinom, Epithelkarzinom, Gliom, Astrocytom, Medulloblastom, Kraniopharyngiom, Ependymom, Pinealom, Hämangio- blastom, akustischem Neurom, Oligodendrogliom, Meningiom, Melanom, 5
Neuroblastom, Retinoblastom, Leukämie, Lymphom, multiplem Myelom, Waldenströms Makroglobulinämie und Schwere-Kettenerkrankung.
In der WO 01/72779 ist weiterhin die Verwendung der dort genannten 10 Verbindungen zur Behandlung von viralen Erkrankungen offenbart, wobei das virale Pathogen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hepatitis Typ A, Hepatitis Typ B, Hepatitis Typ C, Influenza, Varicella, Adenovirus, Herpes-Simplex Typ I (HSV-I), Herpes Simplex Typ Il (HSV- ^g II), Rinderpest, Rhinovirus, Echovirus, Rotavirus, respiratorischem Synzytialvirus (RSV), Papillomvirus, Papovavirus, Cytomegalievirus, Echinovirus, Arbovirus, Huntavirus, Coxsackievirus, Mumpsvirus, Masernvirus, Röteinvirus, Poliovirus, menschliches Immunschwächevirus
Typ I (HIV-I) und menschliches Immunschwächevirus Typ Il (HIV-II). 0
In der WO 01/72779 ist femer die Verwendung der dort genannten
Verbindungen zur GRP94-Modulation beschrieben, wobei die modulierte biologische GRP94-Aktivität eine Immunreaktion in einem Individuum, Proteintransport vom endoplasmatischen Retikulum, Genesung vom 5 hypoxischen/anoxischen Stress, Genesung von Unterernährung, Genesung von Hitzestress, oder Kombinationen davon, hervorruft, und/oder wobei die Störung eine Art Krebs ist, eine Infektionserkrankung, eine Störung, die mit einem gestörten Proteintransport vom endo- Q plasmatischen Retikulum, einer Störung, die mit Ischämie / Reperfusion einhergeht, oder Kombinationen davon, wobei die die mit Ischämie / Reperfusion einhergehende Störung eine Folge von Herzstillstand, Asystole und verzögerten ventrikulären Arrythmien, Herzoperation, kardiopulmonärer Bypass-Operation, Organtransplantation, Rückenmarks- 5
Verletzung, Kopftrauma, Schlaganfall, thromboembolischem Schlaganfall, hämorrhagischem Schlaganfall, cerebralem Vasospasmus, Hypotonie, Hypoglykämie, Status epilepticus, einem epileptischem Anfall, Angst, Schizophrenie, einer neurodegenerativen Störung, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotropher lateraler Sklerose (ALS) oder Stress beim Neugeborenen ist. 5
In der WO 01/72779 ist schließlich die Verwendung einer wirksamen Menge eines GRP94-Proteinmodulators zur Herstellung eines Medikamentes bechrieben, zum Verändern einer anschließenden
10 zellulären Reaktion auf einen ischämischen Zustand bei einer
Gewebestelle in einem Individuum, durch Behandlung der Zellen an der Gewebestelle mit dem GRP94-Proteinmodulator, damit die GRP94- Aktivität in Zellen dermaßen verstärkt wird, dass eine anschließende
,J5 zelluläre Reaktion auf einen ischämischen Zustand verändert wird, wobei die anschließende ischämische Bedingung vorzugsweise die Folge von Herzstillstand, Asystole und verzögerten ventrikulären Arrythmien, Herzoperation, kardiopulmonärer Bypass-Operation, Organtransplantation,
Rückenmarksverletzung, Kopftrauma, Schlaganfall, thromboembolischem
20
Schlaganfall, hämorrhagischem Schlaganfall, cerebralem Vasospasmus,
Hypotonie, Hypoglykämie, Status epilepticus, einem epileptischem Anfall, Angst, Schizophrenie, einer neurodegenerativen Störung, Alzheimer- Krankheit, Chorea Huntington, amyotropher lateraler Sklerose (ALS) oder 25 Stress beim Neugeborenen ist, oder wobei die Gewebestelle das Donatorgewebe für eine Transplantation ist.
In den nachfolgend aufgeführten Schriften sind Kombinationen des O0 HSP90-lnhibitors Geldanamycin mit anderen Arzneimittelwirkstoffen beschrieben:
WO 2004/108080 A2, WO 2005/002506 A2, WO 2005/000211 A2, WO 2005/000212 A2, WO 2005/000213 A2, WO 2005/000214 A2, WO
2005/000314 A1. 35 Weitere Literatur:
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Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
Figure imgf000020_0001
worin R1 OH, OCH3, OCF3, OCHF2, OBzI, OAc, p-Methoxybenzyloxy, SH, S(O)mCH3, SO2NH2, HaI, CF3 oder CH3,
R2, R3 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, CN, NO2, A, Alk, (CH2)nAr, (CH2)nHet, COOH, COOA, COOAr, COOHet, CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONAAr, CON(Ar)2, CONHHet, CON(Het)2, NH2, NHA, NHAr, NHHet, NAA', NHCOA, NACOA', NHCOAr, NHCOHet, NHCOOA, NHCOOAr, NHCOOHet, NHCONHA, NHCONHAr, NHCONHHet, OH, OA, OAr, OHet, SH, S(O)1nA1 S(O)mAr, S(O)mHet, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', SO2NHAr, SO2NAAr, SO2NHHet, SO2NAHet, SO2NABenzyl, SO2N(Ar)2 oder SO2N(Het)2,
R4, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, CN, NO2, A, Alk, (CH2)nAr, (CH2)nHet, COOH, COOA, COOAr, COOHet, CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONAAr, CON(Ar)2, CONHHet, CON(Het)2, NH2, NHA, NHAr, NHHet, NAA', NHCOA, NHCONH2, NACOA', NHCO(CH2)nAr, NHCOHet, NHCOOA, NHCOOAr, NHCOOHet, NHCONHA, NHCONHAr, NHCONHHet, OH, OA, O(CH2)oHet, O(CH2)ONH2, O(CH2)0CN, OAr, OHet, SH, S(O)1nA, S(O)mAr, S(O)mHet, SO2NH2, SO2NHA1 SO2NAA', SO2NHAr, SO2NAAr,
SO2NHHet, SO2N(Ar)2 oder SO2N(Het)2, R4 und R5 zusammen auch OCH2O, OCH2CH2O, -CH=CH-CH=CH-,
NH-CH=CH oder CH=CH-NH, 5 Y OH oder SH,
A, A' jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O, S, SO, SO2, NH, NR8 und/oder 10 durch -CH=CH~Gruppen und/oder auch 1 -5 H-Atome durch
F, Cl, Br und/oder R7 ersetzt sein können,
Alk oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
A und A' zusammen auch eine Alkylenkette mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C- A Γ Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O, S, SO, SO2, NH,
NR8, NCOR8 oder NCOOR8 ersetzt sein kann, Alk Alkenyl mit 2-6 C-Atomen,
R7 COOR9, CONR9R10, NR9R10, NHCOR9, NHCOOR9 oder OR9,
R8 Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen,
20
Cycloalkylalkylen mit 4-10 C-Atomen,
Alk oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -6 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O, S, SO, 5 SO2, NH und/oder auch 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, R9, R10 jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-5 C-
Atomen, worin 1-3 CH2-Gruppen durch O, S, SO, SO2, NH, Q NMe oder NEt und/oder auch 1-5 H-Atome durch F und/oder
Cl ersetzt sein können, R9 und R10 zusammen auch eine Alkylenkette mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O, S, SO, SO2, NH,
NR8, NCOR8 oder NCOOR8 ersetzt sein kann, 5 Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A,
OR11, N(R1V NO2, CN, Phenyl, CON(R11)2, NR11COA, NR11CON(R1V NR11SO2A, COR11, SO2N(R1V S(O)1nA1 - [C(R11)2]n-COOR11 und/oder -0[C(R1V0-COOR11 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder
Biphenyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR11,
N(R1V NO2, CN, COOR11, CON(R1V NR11COA, NR11SO2A, COR11, SO2NR11, S(O)nA -S1 =NR11 und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, R11 H oder A,
HaI F, Cl, Br oder I, m O, 1 oder 2, n O, 1 , 2, 3 oder 4, o 1 , 2 oder 3 . bed.eut .en, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, wobei Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe
5-(2,4-Dihydroxyphenyl)-4-(Naphth-1-yl)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-thiol,
5-(2,4-Dihydroxyphenyl)-4-(2-methylphenyl)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-thiol,
5-(2,4-Dihydroxyphenyl)-4-(2,5-dimethoxy)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-thiol, ausgenommen sind.
Der Disclaimer betrifft die bekannten Triazolderivate, die in WO 2005/000300 auf Seite 24 beschrieben sind.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre
Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-14 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel Il
Figure imgf000023_0001
worin
R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben, wobei Nhh- und/oder OH-Gruppen in geschützter Form vorliegen, und
Z eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000023_0002
worin Y O oder S bedeutet,
umsetzt, und anschließend die Schutzgruppen abspaltet, b) eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000024_0001
worin R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel V
Figure imgf000024_0002
worin R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
Y O oder S bedeutet,
zu Thiosemicarbazidderivaten umsetzt und diese anschließend cyclisiert,
und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere R Reesstt((ee)) RR11,, RR22,, RR33,, RR44,, RR55 uunndd//ooddeerr R6 in einen oder mehrere Rest(e) R1, R2, R3, R4, R5 und/oder R6 umwandelt,
indem man beispielsweise i) eine Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert,
ii) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
iü) eine Aminogruppe durch reduktive Aminierung in ein alkyliertes Amin umwandelt,
iv) ein Säurechlorid in ein Amid überführt,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können auch in der tautomeren Form der Formel Ia vorliegen
Figure imgf000025_0001
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen. Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I1 die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen
Verbindungen gespalten werden. 5
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.
10 Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder
,.,- erstrebt wird.
Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat: verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer
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Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines
Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung. 5 Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die
Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.
30 Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I1 z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen. 5 Für alle Reste, die mehrfach auftreten, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A bzw. A' bedeutet vorzugsweise Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5, "6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bzw. A' bedeutet bedeutet besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3- Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3- Dimethylbutyl, 1 - oder 2-Ethylbutyl, 1 -Ethyl-1 -methylpropyl, 1 -Ethyl-2- methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl.
A bzw. A' bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, vorzugsweise Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.- Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1-
Trifluorethyl, ferner auch Fluormethyl, Difluormethyl oder Brommethyl.
A bzw. A' bedeutet auch Cycloalkyl. Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. A bzw. A' bedeutet auch Alk. Alk bedeutet Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, wie z.B. Vinyl oder Propenyl.
Cycloalkylalkylen bedeutet z.B. Cyclohexylmethyl, Cyclohexylethyl, Cyclopentylmethyl oder Cyclopentylethyl.
Ac bedeutet Acetyl, BzI bedeutet Benzyl, Ms bedeutet -SO2CH3.
R1 bedeutet vorzugsweise OH, OCH3 oder SH, besonders bevorzugt OH oder OCH3, ferner auch OCF3, OCHF2.
R2, R3 bedeuten vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander H, HaI, A,
OA, OH, Cycloalkylalkylen mit 4-10 C-Atomen, (CH2)nAr, SO2Het,
SO2NHAr, SO2NAA1, SO2NHA, SO2NA[(CH2)ONA2], SO2NAHet, SO2NABenzyl, CONHA1 CONAA1, CONHAr, CONHHet, CONABenzyl, CONA[(CH2)0OA] oder CONAAr.
SO2NA[(CH2)oNA2] bedeutet z.B.
Figure imgf000028_0001
CONA[(CH2)OOA] bedeutet z.B. ^N.
CO
R2 bedeutet besonders bevorzugt H, HaI, A, OA, OH, Cycloalkylalkylen mit 4-10 C-Atomen, (CH2)nAr, SO2Het, SO2NHAr, SO2NAA1, SO2NHA, SO2NA[(CH2)oNA2], SO2NAHet, SO2NABenzyl, CONHA, CONAA1,
CONHAr, CONHHet, CONABenzyl, CONA[(CH2)OOA] oder CONAAr. 3
R bedeutet besonders bevorzugt H oder Br.
R4, R5, R6 bedeuten vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander H,
HaI, CN, A, COOH, COOA, CONH2, NHCOA, NHCONH2, OH, OA,
O(CH2)0Het, O(CH2)ONH2, O(CH2)OCN, OAr, NAA', NH2 oder NHCO(CH2)nAr.
R4 und R5 bedeuten zusammen auch OCH2O, OCH2CH2O, NH-CH=CH oder CH=CH-NH.
R4 und R5 bedeuten vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander H, F oder OA.
R6 bedeutet vorzugsweise H, HaI, A, OA, NO2, O(CH2)oHet, O(CH2)ONH2,
O(CH2)OCN, OAr, NH2 oder NHCO(CH2)nAr.
R7 bedeutet vorzugsweise COOR9, wie z.B. COOH oder COOCH3;
CONR9R10, wie z.B. CONH2; NR9R10, wie z.B. Amino, Methylamino oder
Dimethylamino; NHCOR9, NHCOOR9 oder OR9, wie z.B. Hydroxy oder
Methoxy.
R9, R10 bedeuten vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-5 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können. Ar bedeutet z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert- Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p- 5
(N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxy- carbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl,
10 o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methyl- sulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, o-, m- oder p- Cyanphenyl, o-, m- oder p-Ureidophenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-,
,j 5 m- oder p-Acetylphenyl, o-, m- oder p-Aminosulfonylphenyl, o-, m- oder p- Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Carboxymethyl-phenyl, o-, m- oder p- Carboxymethoxy-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-,
2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 0
2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2-
Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlor- phenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylamino- phenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Tri- 5 chlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p- lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4- bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor- 6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, Q 3-Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4- chlorphenyl.
Ar bedeutet vorzugsweise z.B. unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR11, SO2A, COOR11 oder CN substituiertes 5
Phenyl, besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI und/oder A substituiertes Phenyl, ganz besonders bevorzugt Phenyl.
Het bedeutet, ungeachtetet weiterer Substitutionen, z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, A- oder 5-Pyrazolyl, 2-, A- oder 5-Oxazolyl, 3-, A- oder 5-lsoxazolyl, 2-, A- oder 5-Thiazolyl, 3-, A- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, A-, 5- oder 6- Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4- Triazol-1 -, -3- oder 5-yl, 1 - oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4- Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder A- Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, A-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, A- oder 5- Isoindolyl, 1-, 2-, A- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 2-, 3-, A-, 5-, 6- oder 7- Indazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7- Benzoxazolyl, 3-, A-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, A-, 5-, 6- oder 7-Benz-
2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, A-, 5-, 6-, 7- oder
8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo- [1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetra hydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetra hydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-,
2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -
4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -A- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- 10 benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyi.
Het bedeutet vorzugsweise einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ^ 5 unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OH und/oder OA substituiert sein kann.
Het bedeutet besonders bevorzugt einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein
20 . kann.
In einer weiteren Ausführungsform bedeutet Het ganz besonders bevorzugt Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl, wobei die Reste auch einfach durch A substituiert sein können.
25 In einer weiteren Ausführungsform bedeutet Het besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OH und/oder OA substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Indolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder
2Q Piperazinyl.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen.
Die Formel I umschließt alle diese Formen. 35 Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I1 in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden
Teilformeln Ia bis Il ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R1 OH oder OCH3 bedeutet;
in Ib R2, R3 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, A, OA, OH,
Cycloalkylalkylen mit 4-10 C-Atomen, (CH2)nAr, SO2Het, SO2NHAr, SO2NAA1, SO2NHA, SO2NA[(CH2)ONA2],
SO2NAHet, SO2NABenzyl, CONHA, CONAA1, CONHAr, CONHHet, CONABenzyl, CONA[(CH2)0OA] oder CONAAr bedeuten;
in Ic R2 H, HaI, A, OA, OH, Cycloalkylalkylen mit 4-10 C- Atomen, (CH2)nAr, SO2Het, SO2NHAr, SO2NAA1, SO2NHA, SO2NA[(CH2)ONA2], SO2NAHet, SO2NABenzyl, CONHA, CONAA1, CONHAr, CONHHet,
CONABenzyl, CONA[(CH2)OOA] oder CONAAr bedeutet;
in Id R3 H oder Br bedeutet;
in Ie R4, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, CN, A,
COOH, COOA, CONH2, NHCOA, NHCONH2, OH, OA, O(CH2)oHet, O(CH2)ONH2, O(CH2)OCN, OAr, NAA', NH2 oder NHCO(CH2)nAr bedeuten; in If R4, R5 jeweils unabhängig voneinander H1 F oder OA,
R6 H, HaI, A, OA, NO2, O(CH2)0Het, O(CH2)oNH2,
O(CH2)OCN, OAr, NH2 oder NHCO(CH2)nAr bedeuten;
in Ig A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O1 S, SO, SO2, NH, NR8 und/oder durch -CH=CH-
Gruppen und/oder auch 1-5 H-Atome durch F, Cl, Br und/oder R7 ersetzt sein können, Alk oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen bedeutet;
in Ih A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O, S, SO, SO2, NH und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-5 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein . .. können,
Alk oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, bedeutet;
in Ii R9, R10 jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-5 C-
Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, bedeuten;
in Ij A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,, b uedjeu*ten; in Ik R1 OH oder OCH3,
R2 H, HaI, A, OA, OH, Cycloalkylalkylen mit 4-10 C- Atomen, (CH2)nAr, SO2Het, SO2NHAr, SO2NAA1, SO2NHA, SO2NA[(CH2)oNA2], SO2NAHet, SO2NABenzyl, CONHA, CONAA1, CONHAr, CONHHet,
CONABenzyl, CONA[(CH2)0OA] oder CONAAr, R3 H oder Br,
R4, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, CN, A, COOH, COOA, CONH2, NHCOA, NHCONH2, OH, OA,
O(CH2)oHet, O(CH2)0NH2, O(CH2)OCN, OAr, NAA', NH2 oder NHCO(CH2)nAr, Ar Phenyl, Het einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2
N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
A, A' jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin auch 1-5 H-
Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, bedeuten; sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, wobei Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe 5-(2,4-Dihydroxyphenyl)-4-(Naphth-1 -yl)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-thiol,
5-(2,4-Dihydroxyphenyl)-4-(2-methylphenyl)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-thiol, 5-(2,4-Dihydroxyphenyl)-4-(2, 5-dimethoxy)-4 AV-[1 ,2,4]triazol-3-thiol, ausgenommen sind.
Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I ausgewählt aus der Gruppe 5-(2,4-Dihydroxy-5-phenethyl-phenyl)-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4/-/- [1 ,2,4ItHaZOl (11AI"),
5-[2,4-Dihydroxy-5-(2-cyclohexylethyl)-phenyl]-4-(2-fluorphenyl)-3- hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A2"),
5-[(2,4-Dihydroxy-5-(piperidin-1-sulfonyl)-phenyl]-4-(2-chlorphenyl)-3- hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A3"),
5-[(2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-ethyl-Λ/-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2- chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A4"), 5-[(2,4-Dihydroxy-5-(Λ/,Λ/-diethyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2-chlorphenyl)-
3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A5"),
5-[(2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-phenyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2-chlorphenyl)-3- hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A6"), 5-[(2,4-Dihydroxy-5-(4-methyl-piperazin-1 -sulfonyl)-phenyl]-4-(2- chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A7"),
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(2-ethylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A8"),
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(3-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-
[1 ,2,4]triazol ("A9"),
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(4-ethylphenyl)-3-hydroxy-4W-[1 ,2,4]triazol ("A10"),
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(3-ethylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A11"),
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(2-fluorphenyl)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-thiol ("A12"),
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(4-benzoylamino-phenyl)-3-hydroxy-4/V- [1 ,2,4]triazol ("A13"),
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(4-phenylacetylamino-phenyl)-3-hydroxy- 4H-[1 ,2,4]triazol ("A14"),
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4W-[1 ,2,4]triazol
("A15"), 5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H- [1 ,2,4JtIIaZOl (11AI 6"),
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(3-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol
("A17"),
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(3-methylphenyl)-3-hydroxy-4/V-
[1 ,2,4]triazol ("A18M),
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A19"), 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(4-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-
[1 ,2,4]triazoi ("A20"),
5-(2,4-Dihydroxy-5-brom-phenyl)-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4/-/- [1 ,2,4ItHaZOl (1^r1), 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-
[1 ,2,4]triazol ("A22"),
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(4-nitrophenyl)-3-hydroxy-4 AV-[1 ,2,4]triazol ("A23"),
5-[(2,4-Dihydroxy-5-(3-brommethyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-4-(2- chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A24"),
5-(2,4-Dihydroxy-5-brom-phenyl)-4-(2-methylphenyl)-4/-/-[1 ,2,4]triazol- 3-thiol ("A25"),
5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-butyl-Λ/-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2- chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A2611),
5-{2,4-Dihydroxy-5-[Λ/-(2-dimethylamino-ethyl)-Λ/-methyl-sulfannoyl]- phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol (llA27"),
5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-propyl-Λ/-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2- chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A28"),
S-^^-Dihydroxy-S-^.N-dimethyl-sulfamoyO-phenyl]^^- chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A29"),
5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-cyclohexyl-Λ/-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2- chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A30"), 5-{2,4-Dihydroxy-5-[Λ/-(1-mθthyl-pyrrolidin-3-yl)-Λ/-methyl-sulfamoyl]- phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4^rJaZOl (11ASI"),
5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-benzyl-Λ/-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2- chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A32"),
5-[2,4-Dihydroxy-5-(/V-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2-chlorphenyl)-3- hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A33"),
5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-propyl-Λ/-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2- ethylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A34"), 5-(2,4-Dihydroxy-6-brom-phenyl)-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-
[1 (2,4]triazol ("A35"),
5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-propyl-sulfamoyl)-phθnyl]-4-(2-chlorphenyl)-3- hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A36"), 5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-isopropyl-Λ/-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2- chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A37"),
5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-propyl-Λ/-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(3- chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A38"),
5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-propyl-Λ/-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(3- fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A39"),
5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-propyl-Λ/-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2- methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A40"),
5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-isopropyl-Λ/-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(3- chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A41"),
5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-isopropyl-Λ/-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2- ethylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A42"),
5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-propyl-Λ/-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2- fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A43"),
5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-isopropyl-/V-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2- fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A44"),
5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-propyl-Λ/-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(3- methylphenyl)-3-hydroxy-4/V-[1 ,2,4]triazol ("A45"), 5-[4-(2-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol-5-yl]-2,4-dihydroxy- Λ/-methyl-Λ/-propyl-benzamid ("A46"),
5-[4-(2-Methyl-phθnyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol-5-yl]-2,4-dihydroxy-
Λ/-methyl-Λ/-propyl-benzamid ("A47"),
5-[4-(2-Chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol-5-yl]-2,4-dihydroxy-
Λ/-methyl-Λ/-butyl-benzamid ("A48"),
5-[4-(2-Chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol-5-yl]-2,4-dihydroxy- Λ/-methyl-Λ/-methoxyethyl-benzamid ("A49"), 5-{4-[4-(Piperazin-4-ylethoxy)-phenyl]-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol-5- yl}-2,4-dihydroxy-Λ/-methyl-Λ/-butyl-benzamid ("A50"),
5-[4-(4-Ethyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1 I2,4]triazol-5-yl]-2,4-dihydroxy- Λ/-mθthyl-Λ/-propyl-benzamid ("A51 "), 5-[4-(3-Methoxy-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol-5-yl]-2,4- dihydroxy-Λ/-methyl-/V-isobutyl-benzamid ("A52"),
5-[4-(2-Methoxy-phenyl)-3-hydroxy-4W-[1 I2,4]triazol-5-yl]-2,4- dihydroxy-Λ/-methyl-Λ/-ethyl-benzamid ("A53"),
5-[4-(2-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol-5-yl]-2I4-dihydroxy-
Λ/-methyl-Λ/-(4-methoxyphenyl)-benzamid ("A54"),
5-{4-[3-(2-Aminoethoxy)-phenyl]-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol-5-yl}-2,4- dihydroxy-Λ/-methyl-Λ/-propyl-benzamid ("A55"),
5-[4-(3-Methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol-5-yl]-2,4-dihydroxy- Λ/-methyl-Λ/-ethyl-benzamid ("A56"),
5-{4-[4-(2-Cyanethoxy)-2-fluor-phenyl]-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol-5- yl}-2,4-dihydroxy-Λ/-methyl-Λ/-propyl-benzamid ("A57"),
5-[4-(2-Fluor-3-methoxy-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol-5-yl]-2,4- dihydroxy-/V-methyl-Λ/-propyl-benzamid ("A58"),
S-^^S^-Dimethoxy-phenylJ-S-hydroxy^H-Ii ^^ltriazol-δ-yl]^^- dihydroxy-Λ/-methyl-Λ/-propyl-benzamid ("A59"),
5-[4-(2-Ethyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2I4]triazol-5-yl]-2,4-dihydroxy-
Λ/-methyl-Λ/-ethyl-benzamid ("A60M), sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
5
Ganz besonders bevorzugt sind die in Tabelle I aufgeführten
Verbindungen der Formel I.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und auch die Ausgangsstoffe zu 10 ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für Λ C die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, 0 so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umsetzt.
Die Ausgangsverbindungen sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so 5 können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel Il mit einer Verbindung der Formel III 3Q umsetzt.
Die Verbindungen der Formel Il und III sind in der Regel bekannt. Sind sie nicht bekannt, so können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
5 Die Umsetzung erfolgt nach Methoden, die dem Fachmann bekannt sind. Die Reaktion erfolgt in einem geeigneten inerten Lösungsmittel. AIs inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chlorform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol- monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon;
10 Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder
^c Gemische der genannten Lösungsmittel.
Als Lösungsmittel besonders bevorzugt ist z.B. Tetrahydrofuran.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0
-30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 130°, insbesondere zwischen etwa 30° und etwa 125°.
Verbindungen der Formel I können weiterhin erhalten werden, indem man 5 Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V zu
Thiosemicarbazidderivaten umsetzt und diese anschließend cyclisiert. Die Ausgangsverbindungen der Formel IV und V sind in der Regel bekannt. Sind sie nicht bekannt, so können sie nach an sich bekannten Q Methoden hergestellt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V erfolgt unter den gleichen Bedingungen, betreffend die Reaktionszeit, Temperatur und Lösungsmittel, wie dies für die Umsetzung der
Verbindungen der Formel Il mit Verbindungen der Formel III beschrieben 5 ist. Die Cyclisierung der Thiosemicarbazidderivate erfolgt unter basischen Bedingungen. Als Basen eignen sich vorzugsweise Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid;
Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkali- metallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin oder Diethanolamin.
Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt nach Methoden, die dem 0 Fachmann bekannt sind.
Die Spaltung eines Ethers, z.B. eines Methylethers, erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel, wie oben angegeben, vorzugsweise durch Zugabe von Bortribromid. 5 Die Reaktion erfolgt besonders bevorzugt in Dichlormethan bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa -30° und 50°, normalerweise zwischen -20° und 20°, insbesondere zwischen etwa -15° und etwa 0°.
Die Verbindungen der Formeln I können ferner erhalten werden, indem 0 man sie aus ihren funktionellen Derivaten durch Solvolyse, insbesondere
Hydrolyse, oder durch Hydrogenolyse in Freiheit setzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind 5 solche, die anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxy- gruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, z. B. solche, die Q der Formel I entsprechen, aber anstelle einer NH2-Gruppe eine NHR1-
Gruppe (worin R1 eine Aminoschutzgruppe bedeutet, z. B. BOG oder CBZ) enthalten.
Ferner sind Ausgangsstoffe bevorzugt, die anstelle des H-Atoms einer 5
Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, aber anstelle einer Hydroxyphenylgruppe eine R"O- phenylgruppe enthalten (worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet).
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
0 Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des K Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbe- 0 sondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero- cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen 5 sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Q Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2- lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4- Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr, Pbf oder Pmc. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOG und Mtr, ferner CBZ, Fmoc,
Benzyl und Acetyl. 5 Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des 5
Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy- schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen
10 Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind
Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxy- schutzgruppen sind u.a. Benzyl, p-Nitrobenzoyl, p-Toluolsulfonyl, tert- Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind.
A 5 COOH-Gruppen werden bevorzugt in Form ihrer tert.-Butylester geschützt.
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionellen Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit
20 anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer
25 erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol,
3Q Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung
35 liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur). Die Gruppen BOC, OBut, Pbf, Pmc und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen 5
Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ oder Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Kata-
10 lysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in
, r der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von
Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°. 20
Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen oder mehrere Rest(e) R1, R2, R3, R4, R5 und/oder R6 in einen oder mehrere andere Reste
25 R1, R2, R3, R4, R5 und/oder R6 umwandelt, z.B. indem man Nitrogruppen, beispielsweise durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd-Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol, zu Aminogruppen reduziert und/oder
OQ eine Estergruppe in eine Carboxygruppe umwandelt und/oder eine Aminogruppe durch reduktive Aminierung in ein alkyliertes Amin umwandelt und/oder
Carboxygruppen durch Umsetzung mit Alkoholen verestert und/oder
Säurechloride durch Umsetzung mit einem Amin in ein Säureamid überführt. Femer kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten
Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer
Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und
+30°.
Gegenstand der Erfindung sind auch Zwischenverbindungen der Formel l-l
Figure imgf000045_0001
worin
Z A, Ac, Benzyl oder p-Methoxybenzyl,
Y OH oder SH,
R1 OH oder OCH3,
R2 H, HaI, A, OA, OH, Cycloalkylalkylen mit 4-10 C-Atomen,
(CHa)nAr, SO2Het, SO2NHAr oder SO2NAA1, R3 H,
R4, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, CN, A, COOH,
COOA, CONH2, NHCOA1 NHCONH2, OH, OA, NAA1, NH2 oder NHCO(CH2)nAr, Ar Phenyl,
Het einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch HaI,
A, und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, A1 A' jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin auch 1-5 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, HaI F, Cl, Br oder I1 bedeuten, sowie deren Salze.
Die bevorzugten Bedeutungen der Reste entsprechen denen wie für die Verbindungen der Formel I angegeben.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die Zwischenverbindungen der Formel l-ll
Figure imgf000046_0001
worin
R H oder X,
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, Benzyl, Het, Ar, (CH2)oNA2l X H oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin auch 1-5 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
Ar Phenyl, Het einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
HaI F, Cl1 Br oder I, bedeuten, sowie deren Salze.
Die bevorzugten Bedeutungen der Reste entsprechen denen wie für die Verbindungen der Formel I angegeben.
Pharmazeutische Salze und andere Formen
Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer end- gültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche
Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetall- hydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkali- metallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und
N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen
Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat,
10 Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat,
Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat,
^ c Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat,
2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat,
20
Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat,
Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.
Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen 5 Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die OQ Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze
Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I1 die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter
35
Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B.
Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N.N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethyl- aminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N- Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin,
Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D- glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (C1-C4) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(C-i-C4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (C10- Ci8)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(C1-C4)Alkylhalogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße
Verbindungen hergestellt werden.
Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche
Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche
Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewis- sem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch
In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien
Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck
"pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, 5 verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik 10 dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer ^ c Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereo- 0 isomeren der Verbindungen der Formel I unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trenn- 0 mittel eignen sich z.B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Ben- zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromato- graphische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trenn- mittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/
Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels (pharmazeutische Zubereitung), insbesondere auf nichtchemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,1 mg bis
3 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intra- muskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder
ÖI-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.
So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glycerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden herge- stellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein. Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethyizellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natrium- benzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trocken- verpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethyizellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlang- samer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quatemären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit,
Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymer- materialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in
Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe 5 von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten 10 Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymeri e material und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form 0 von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene
Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung 5 eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden.
Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Q Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden.
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können 5 gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a.
Die Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomen- zuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. 10 Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung mono- Λ 5 klonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer,
Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspart- 0 amidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, 5 Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester,
Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
Q An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische
Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben. An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.
Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer
Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische
Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von
20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl. An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit
Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektions- lösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfach- dosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Menschen oder Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen
10 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamt-
^ c tagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder
Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der Verbindung der Formel I perse bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet
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Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren 5 Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Chemotherapeutika bevorzugt, Q insbesondere solche, die Angiogenese hemmen und dadurch das
Wachstum und die Verbreitung von Tumorzellen inhibieren; bevorzugt sind dabei VEGF-Rezeptorinhibitoren, beinhaltend Robozyme und Antisense, die auf VEGF-Rezeptoren gerichtet sind, sowie Angiostatin und
Endostatin. 5 Beispiele antineoplastischer Agenzien, die in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, beinhalten im allgemeinen alkylierende Agenzien, Antimetaboliten; Epidophyllotoxin; ein antineoplastisches Enzym; einen Topoisomerase-Inhibitor; 5
Procarbazin; Mitoxantron oder Platin-Koordinationskomplexe.
Antineoplastische Agenzien sind vorzugsweise ausgewählt aus den folgenden Klassen: 10 Anthracycline, Vinca-Arzneistoffe, Mitomycine, Bleomycine, cytotoxische
Nukleoside, Epothilone, Discodermolide, Pteridine, Diynene und
Podophyllotoxine.
Besonders bevorzugt sind in den genanten Klassen z.B. Carminomycin, «15 Daunorubicin, Aminopterin, Methotrexat, Methopterin, Dichlormethotrexat,
Mitomycin C, Porfiromycin, 5-Fluoruracil, 5-Fluordeoxyuridin
Monophosphat, Cytarabine, 5-Azacytidin, Thioguanin, Azathioprine,
Adenosin, Pentostatin, Erythrohydroxynonyladenin, Cladribine, 6-
Mercaptopurin, Gemcitabine, Cytosinarabinosid, Podophyllotoxin oder 0
Podophyllotoxinderivate, wie z.B. Etoposide, Etoposide Phosphat oder
Teniposide, Melphalan, Vinblastine, Vinorelbine, Vincristine, Leurosidine, Vindesine, Leurosine, Docetaxel und Paclitaxel. Andere bevorzugte antineoplastische Agenzien sind ausgewählt aus der Gruppe 5 Discodermolide, Epothilone D, Estramustine, Carboplatin, Cisplatin, Oxaliplatin, Cyclophosphamid, Bleomycin, Gemcitabine, Ifosamide, Melphalan, Hexamethylmelamin, Thiotepa, Idatrexate, Trimetrexate, Dacarbazine, L-Asparaginase, Camptothecin, CPT-11 , Topotecan, Q Arabinosyl-Cytosin, Bicalutamide, Flutamide, Leuprolide, Pyridobenzoindolderivate, Interferone und Interleukine.
Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Antibiotica bevorzugt. Bevorzugte
Antibiotica sind ausgewählt aus der Gruppe 5
Dactinomycin, Daunorubicin, Idarubicin, Epirubicin, Mitoxantrone,
Bleomycin, Plicamycin, Mitomycin. AIs weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Enzyminhibitoren bevorzugt. Bevorzugte Enzyminhibitoren sind ausgewählt aus der Gruppe der Histon-Deacetylierungs-Inhibitoren (z.B. suberoylanilide hydroxamic acid [SAHA]) und der Tyrosinkinase-Inhibitoren (z.B. ZD 1839 [Iressa]).
Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Nuclear-Export-Inhibitoren bevorzugt. Nuclear-Export-Inhibitoren verhindern die Ausschleusung von 0 Biopolymeren (z.B. RNA) aus dem Zellkern. Bevorzugte Nuclear-Export- Inhibitoren sind ausgewählt aus der Gruppe Callystatin, Leptomycin B, Ratjadone.
5 Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Nuclear-Export-Inhibitoren bevorzugt. Nuclear-Export-Inhibitoren verhindern die Ausschleusung von Biopolymeren (z.B. RNA) aus dem Zellkern. Bevorzugte Nuclear-Export- Inhibitoren sind ausgewählt aus der Gruppe Callystatin, Leptomycin B,
Ratjadone. 0
Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Immunsuppressiva bevorzugt. Bevorzugte Immunsuppressiva sind ausgewählt aus der Gruppe Rapamycin, CCI-779 (Wyeth), RAD001 (Novartis), AP23573 (Ariad 5 Pharmaceuticals).
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten
Packungen von Q (a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs. 5 Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt. 10
VERWENDUNG
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutische . ς Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der Behandlung von Krankheiten, bei denen HSP90 eine Rolle spielt.
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Verbindungen der Formel I1 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate
20 und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation von HSP90 eine Rolle spielt. 25
Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumorerkrankungen, wie z.B. Fibrosarkom, Myxosarkom, Liposarkom,
OU
Chondrosarkom, osteogenem Sarkom, Chordom, Angiosarkom, Endo- theliosarkom, Lymphangiosarkom, Lymphangioendotheliosarkom, Synoviom, Mesotheliom, Ewing-Tumor, Leiosarkom, Rhabdomyosarkom,
Kolonkarzinom, Pankreaskrebs, Brustkrebs, Ovarkrebs, Prostatakrebs,
35
Plattenzellkarzinom, Basalzellkarzinom, Adenokarzinom, Schweißdrüsenkarzinom, Talgdrüsenkarzinom, Papillarkarzinom, Papillaradeno- karzinomen, Cystadenokarzinomen, Knochenmarkkarzinom, broncho- genem Karzinom, Nierenzellkarzinom, Hepatom, Gallengangkarzinom, Chorionkarzinom, Seminom, embryonalem Karzinom, Wilms-Tumor,
Cervix-Krebs, Hodentumor, Lungenkarzinom, kleinzelligem Lungen- 5 karzinom, Blasenkarzinom, Epithelkarzinom, Gliom, Astrocytom, Medulloblastom, Kraniopharyngiom, Ependymom, Pinealom, Hämangio- blastom, akustischem Neurom, Oligodendrogliom, Meningiom, Melanom, Neuroblastom, Retinoblastom, Leukämie, Lymphom, multiplem Myelom,
10 Waldenströms Makroglobulinämie und Schwere-Kettenerkrankung; viralen Erkrankungen, wobei das virale Pathogen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hepatitis Typ A, Hepatitis Typ B, Hepatitis Typ C, Influenza, Varicella, Adenovirus, Herpes-Simplex Typ I (HSV-I), Herpes
H g Simplex Typ Il (HSV-II), Rinderpest, Rhinovirus, Echovirus, Rotavirus, respiratorischem Synzytialvirus (RSV), Papillomvirus, Papovavirus, Cytomegalievirus, Echinovirus, Arbovirus, Huntavirus, Coxsackievirus, Mumpsvirus, Masemvirus, Röteinvirus, Poliovirus, menschliches
Immunschwächevirus Typ I (HIV-I) und menschliches
20
Immunschwächevirus Typ Il (HIV-II); zur Immunsuppression bei Transplantationen; entzündungsbedingten Erkrankungen, wie Rheumatoide Arthritis, Asthma, Multiple Sklerose, Typ 1 Diabetes, Lupus Erythematodes, Psoriasis und Inflammatory Bowel
25 Disease; Zystische Fibrose; Erkrankungen im Zusammenhang mit Angiogenese wie z.B. diabetische Retinopathie, Hämangiome, Endometriose, Tumorangiogenese; infektiösen Erkrankungen; Autoimmunerkrankungen; Ischämie; Förderung der Nervenregeneration;
OQ fibrogenetischen Erkrankungen, wie z.B. Sklerodermie, Polymyositis, systemischer Lupus, Leberzirrhose, Keloidbildung, interstitielle Nephritis und pulmonare Fibrose;
Die Verbindungen der Formel I können insbesondere das Wachstum von 5
Krebs, Tumorzellen und Tumormetastasen hemmen und sind deshalb für die Tumortherapie geeignet. Die vorliegende Erfindung umfasst weiterhin die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen
Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zum Schutz normaler Zellen gegen Toxizität, die durch Chemotherapie verursacht ist, sowie zur Behandlung von Krankheiten, wobei Proteinfehlfaltung oder Aggregation ein Hauptkausalfaktor ist, wie z.B. Skrapie, Creutzfeldt-Jakob- Krankheit, Huntington oder Alzheimer.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten des Zentralnervensystems, von Herzkreislauferkrankungen und Kachexie.
Die Erfindung betrifft in einer weiteren Ausführungsform auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur
HSP90-Modulation, wobei die modulierte biologische HSP90-Aktivität eine
Immunreaktion in einem Individuum, Proteintransport vom endoplasmatischen Retikulum, Genesung vom hypoxischen/anoxischen Stress, Genesung von Unterernährung, Genesung von Hitzestress, oder Kombinationen davon, hervorruft, und/oder wobei die Störung eine Art
Krebs ist, eine Infektionserkrankung, eine Störung, die mit einem gestörten Proteintransport vom endoplasmatischen Retikulum, einer Störung, die mit Ischämie / Reperfusion einhergeht, oder Kombinationen davon, wobei die die mit Ischämie / Reperfusion einhergehende Störung eine Folge von Herzstillstand, Asystole und verzögerten ventrikulären Arrythmien, Herzoperation, kardiopulmonärer Bypass-Operation, Organtransplantation, Rückenmarksverletzung, Kopftrauma, Schlaganfall, thromboembolischem
Schlaganfall, hämorrhagischem Schlaganfall, cerebralem Vasospasmus,
Hypotonie, Hypoglykämie, Status epilepticus, einem epileptischem Anfall,
Angst, Schizophrenie, einer neurodegenerativen Störung, Alzheimer- Krankheit, Chorea Huntington, amyotropher lateraler Sklerose (ALS) oder Stress beim Neugeborenen ist.
Die Erfindung betrifft in einer weiteren Ausführungsform auch die
Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandeln von Ischämie als Folge von Herzstillstand, Asystole und verzögerten ventrikulären Arrythmien, Herzoperation, kardiopulmonärer Bypass-Operation, Organtransplantation, Rückenmarksverletzung,
Kopftrauma, Schlaganfall, thromboembolischem Schlaganfall, hämorrhagischem Schlaganfall, cerebralem Vasospasmus, Hypotonie, Hypoglykämie, Status epilepticus, einem epileptischem Anfall, Angst, Schizophrenie, einer neurodegenerativen Störung, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotropher lateraler Sklerose (ALS) oder Stress beim Neugeborenen ist.
Testverfahren zur Messung von HSP90 Inhibitoren
Die Bindung von Geldanamycin oder 17- Allylamino-17-demethoxy- geldanamycin (17AAG) und deren kompetitive Hemmung an HSP90 kann benutzt werden, um die inhibitorische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu bestimmen (Carreras et al. 2003, Chiosis et al. 2002). Im speziellen Fall wird ein Radioligand-Filterbindungstest verwendet. Als Radioligand wird dabei mit Tritium markiertes 17-Allylamino-geldanamycin, [3H]17AAG, verwendet. Dieser Filter-Bindungstest erlaubt eine gezielte Suche nach Inhibitoren, die mit der ATP-Bindestelle interferieren.
Material
Rekombinantes humanes HSP90α (E. coli exprimiert, 95% Reinheit);
[3H]17AAG (17-A MlIlyylamino-geldanamycin, [allylamino-2,3-3H. Spezifische Aktivität: 1 ,11x1012 Bq/mmol (Moravek, MT-1717); HEPES Filterpuffer (50 mM HEPES, pH 7,0, 5mM MgCI2, BSA 0.01 %) Multiscreen-FB (1μm) Filterplatte (Millipore, MAFBNOB 50).
Methode
Die 96 well Mikrotiter-Filterplatten werden zunächst gewässert und mit
0,1% Polyethylenimin beschichtet. Der Test wird unter folgenden Bedingungen durchgeführt: Reaktionstemperatur 22 0C
Reaktionszeit: 30 min., Schütteln bei 800 upm Testvolumen: 50 μl Endkonzentrationen: 50 mM HEPES-HCI, pH7,0, 5 mM MgCI2, 0,01 % (w/v) BSA HSP90: 1 ,5 μg/assay [3H]17AAG: 0,08 μM.
Am Ende der Reaktion wird der Überstand in der Filterplatte mit Hilfe eines Vakuum-Manifolds (Multiscreen Separation System, Millipore) abgesaugt und der Filter zweimal gewaschen. Die Filterplatten werden dann in einem Beta-counter (Microbeta, Wallac) mit Szintillator (Microscint 20, Packard) gemessen.
Aus den „counts per minutes"-Werten wird „% der Kontrolle" ermittelt und daraus der IC50 Wert einer Verbindung kalkuliert. Testergebnisse
Tabelle
HSP90-lnhibierung durch Verbindungen der Formel
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Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in 0C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls 10 erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an
Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: 15
Ethylacetat/Methanol 9:1.
LC-MS Bedingungen
20 Hewlett Packard System der HP 1100 Serie mit den folgenden Merkmalen: lonenquelle: Elektrospray (positive mode); Scan: 100-1000 m/z; Fragmentier-Spannung: 60 V; Gas-Temperatur: 3000C, DAD: 220 nm.
Flussrate: 2.4 ml/Min. Der verwendete Splitter reduzierte nach dem DAD 25 die Flussrate für das MS auf O,75ml/Min.
Säule: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6 Lösungsmittel: LiChrosolv-Qualität der Fa. Merck KGaA Lösungsmittel A: H2O (0.01% TFA) Lösungsmittel B: ACN (0.008% TFA) o U
Gradient:
20% B -> 100% B: 0 min bis 2.8 min
100% B: 2.8 min bis 3.3 min
35
100%B -> 20%B: 3.3 min bis 4 min Die in den nachfolgenden Beispielen angegebenen Retentionszeiten Rf bzw. Rt [min] und M+H+-Daten MW sind die Meßergebnisse der LC-MS-
Messungen.
Beispiel 1
Herstellung von 5-(2,4-Dihydroxy-5-phenethyl-phenyl)-4-(2-fluorphenyl)-3- hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A1 "):
1.1 Eine Lösung von 15 g 5-Brom-2,4-dihydroxy-benzoesäure, 14,4 ml lodmethan und 62,9 g Cäsiumcarbonat in 100 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 16,7 g 5-Brom-2,4-dimethoxy-benzoesäure ("1").
1.2 Eine Mischung von 4 g "1" und 2 Tropfen DMF in 40 ml
Thionylchlorid wird bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Nach
Entfernung des Lösungsmittels erhält man 4,3 g 5-Brom-2,4-dimethoxy- benzoylchlorid ("2"), Rf 1.610; MW 280.5. Das Produkt wird ohne weitere Aufreinigung umgesetzt.
1.3 Zu einer Lösung von 1,314 ml 2-Fluoranilin und 1 ,13 ml Pyridin in 25 ml Dichlormethan wird unter Eiskühlung eine Lösung von 3,8 g "2" in 25 ml Dichlormethan zugetropft und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung und Kristallisation aus Isopropanol erhält man 4,5 g 5-Brom-Λ/-(2~fluorphenyl)-2,4-dimethoxy-benzamid ("3"), Rf 2.217; MW 355.2.
1.4 Zu einer Lösung von 4,5 g "3" in 60 ml Toluol gibt man unter
Stickstoffatmosphäre 2,9 g PCI5 und erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß.
Man entfernt das Lösungsmittel, löst den Rückstand in 100 ml THF und tropft die Lösung bei 0° zu 138 ml einer 1M Hydrazin-Lösung in THF. Man rührt 16 Stunden nach, arbeitet wie üblich und kristallisiert aus Isopropanol. Man erhält 3,6 g Λ/-(2-Fluorphenyl)-3-brom-4,6-dimethoxy- benzamid-hydrazon ("4"), Rf 0.952; MW 369.2
Figure imgf000070_0001
1.5 Zu einer Lösung von 3,6 g "4" in 300 ml THF gibt man 1 ,86 g 1 ,1'- Carbonyldiimidazol ("5") und rührt 16 Stunden nach. Man arbeitet wie üblich auf, kocht den Rückstand mit MTB-Ether auf, kühlt ab und trennt die Kristalle ab. Man erhält 700 mg 5-(2,4-Dimethoxy-5-brom-phenyl)-4-(2- fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("6"), Rf 1.413; MW 395.2.
1.6 Man gibt in ein 10 ml Gläschen 600 mg "6", 178,4 μl Styrol (stabilisiert), 430,2 μl Triethylamin, 14,1 mg Palladium(ll)-acetat (47% Pd), 19,17 mg Tri-o-tolylphosphin und 4 ml Acetonitril. Man bestrahlt 30 Minuten bei 170° in der Mikrowelle. Man gibt noch etwas Katalysator zu und bestrahlt noch zweimal. Das Gemisch wird mit Toluol versetzt und es wird mehrmals mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über RP-Chromatographie gereinigt. Man erhält 140 mg "7", Rf 1 ,765; MW 418.4 und 40 mg "8"
Figure imgf000071_0001
1.7 140 mg "7" wird in 10 ml THF in Anwesenheit von 0,14 g Pt-C (5%) unter Standardbedingungen hydriert. Der Katalysator wird anschließend abgetrennt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 140 mg "9", Rf 1.920, MW 420.5
Figure imgf000071_0002
1.8 Zu einer Lösung von 140 mg "9" in 2 ml Dichlormethan gibt man bei -10° 158,5 μl Bortribromid und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur nach. Man gibt bei 0° Methanol, trennt die Lösungsmittel ab und reinigt den Rückstand über RP-Chromatographie.
Man erhält 74 mg "A1", Rf 1.537; MW 392.4 und 27 mg "A2", Rf 1.884; MW 398.4
Figure imgf000072_0001
Analog erhält man aus 5-(2,4-Dimethoxy-5-brom~phenyl)~4-(2-fluorphenyl)- 3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("6") durch Behandlung mit BBr3 die Verbindung
5-(2,4-Dihydroxy-5-brom-phenyl)-4~(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4/-/- [1 I2,4]triazol ("A21").
Beispiel 2
Herstellung von 5-[2,4-Dihydroxy-5-(piperidin-1-sulfonyl)-phenyl]-4-(2- chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A3"):
2.1 5 g 2,4-Dimethoxybenzoesäure werden mit 20 ml Thionylchlorid versetzt und 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Thionylchlorid wird abdestilliert, man versetzt mit Toluol und trennt das Toluol anschließend ab. Man erhält 5,45 g 2,4-Dimethoxybenzoylchlorid ("10"), Rf 1.235; MW 201.6.
2.2 Zu einer Lösung von 1 ,57 ml 2-Chloranilin und 1 ,22 ml Pyridin in 20 ml Dichlormethan wird unter Eiskühlung eine Lösung von 3,0 g "10" in 20 ml Dichlormethan zugetropft und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung und Kristallisation aus Isopropanol erhält man 2,4 g 2,4-Dimethoxy-Λ/-(2-chlorphenyl)-benzamid ("11"), Rf 2.162; MW 292.7. 2.3 Zu einer Lösung von 2,4 g "11" in 50 ml Toluol gibt man unter Stickstoffatmosphäre 1,88 g PCI5 und erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß. Man entfernt das Lösungsmittel, löst den Rückstand in 60 ml THF und tropft die Lösung bei 0° zu 90 ml einer 1 M Hydrazin-Lösung in THF. Man rührt 16 Stunden nach, arbeitet wie üblich und erhält 2,5 g Λ/-(2-Chlorphenyl)-2,4-dimethoxy-benzamid-hydrazon ("12"), Rf 0.945; MW 306.7.
2.4 Zu einer Lösung von 2,5 g "12" in 400 ml THF gibt man 1 ,67 g "5" und rührt 16 Stunden nach. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 1 ,62 mg 5-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4/-/-[1 ,2,4]triazol ("13"), Rf 1.2643; MW 332.8.
2.5 Eine Lösung von 1 ,3 g "13" und 532,6 μl Chlorsulfonsäure in 5 ml Dichlormethan wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach chromatographischer Aufreinigung erhält man 1 ,3 g "14", Rf 0.397; MW 412.8 und 65 mg "15"
Figure imgf000073_0001
"14" "15"
2.6 Eine Mischung von 1 ,3 g "14", 20 ml Thionylchlorid und 245 μl DMF wird 8 Stunden gerührt. Das Thionylchlorid wird abgetrennt, man nimmt in Dichlormethan auf und arbeitet wie üblich auf. Man erhält 0,7 g "15", Rf 1.819; MW 431.4.
2.7 Eine Mischung von 150 mg "15", 35,64 μl Piperidin und 80,7 μl Pyridin wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufreinigung erhält man 160 mg 5-[2,4-Dimethoxy-5-(piperidin-1-sulfonyl)-phenyl]-4-(2- chlorphenyl)-3-hydroxy-4W-[1 ,2,4]triazol ("16"), Rf 1.386; MW 480
Figure imgf000074_0001
2.8 Zu einer Lösung von 160 mg "16" in 4 ml Dichlormethan gibt man bei 0° 316,9 μl Bortribromid und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur nach. Man gibt bei 0° Methanol zu, rührt 1 Stunde nach und trennt das Produkt ab. Man erhält 61 mg "A3", Rf 1.695; MW 451.9.
Beispiel 3
3.1 Analog Beispiel 2.7 erhält man durch Umsetzung von "15" mit N- Ethyl-Λ/-methyl-amin die Verbindung 5-[2,4-Dimethoxy-5-(Λ/-ethyl-Λ/- methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4/-/-[1 ,2,4]triazol ("17"), Rf 1.237; MW 454
Figure imgf000075_0001
3.2 Analog Beispiel 2.8 erhält man aus "17" die Verbindung 5-[2,4- 0
Dihydroxy-5-(Λ/-ethyl-Λ/-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2-chlorphenyl)-3- hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A4"), Rf 1.524; MW 425.9.
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen 5
5-[2,4-Dimethoxy-5-(Λ/,Λ/-diethyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2-chlorphenyl)- 3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("18"), Rf 1.359; MW 467.9 und daraus Q 5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/,Λ/-diethyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2-chlorphenyl)-
3-hydroxy-4tf-[1 ,2,4]triazol ("A5"), Rf 1.604; MW 439.9;
5-[2,4-Dimethoxy-5-(Λ/-phenyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2-chlorphenyl)-3- hydroxy-4tf-[1 ,2,4]triazol ("19"), Rf 1.307; MW 488 und daraus
5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-phenyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2-chlorphenyl)-3- hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A6"), Rf 1.589; MW 459.9;
0 5-[2,4-Dimethoxy-5-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-4-(2- chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("20"), Rf 0.523; MW 495 und daraus
5-[2,4-Dihydroxy-5-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-4-(2- 5 chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A7"), Rf 1.050; MW 467. Analog erhält man die Verbindung 5-[2,4-Dihydroxy-5-(3-brommethyl- piperazin-1-sulfonyi)-phenyl]-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4/-/-[1 ,2,4]triazol
("A24").
Beispiel 4
Herstellung von 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(2-ethylphenyl)-3-hydroxy-4H- [1 ,2,4]triazol ("A8"):
4.1 Analog Beispiel 2.2 erhält man durch Umsetzung von "10" mit 2- Ethylanilin die Verbindung 2,4-Dimethoxy-Λ/-(2-chlorphenyl)-benzamid ("21"), Rf 1.989; MW 286.3.
4.2 Analog Beispiel 2.3 erhält man aus "21" die Verbindung "22", Rf 1.210; MW 300.4
Figure imgf000076_0001
4.3 Analog Beispiel 2.4 erhält man aus "22" die Verbindung 5-(2,4- Dimethoxy-phenyl)-4-(2-ethylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("23"), Rf
1.401 ; MW 326.4 und daraus
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(2-ethylphenyl)-3-hydroxy-4W-[1 ,2,4]triazol ("A8"), Rf 1.442; MW 298.3.
Analog erhält man aus 5-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-4-(2-chlorphenyl)-3- hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol durch Behandlung mit BBr3 die Verbindung 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A22").
Beispiel 5
Herstellung von 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(3-chlorphenyl)-3-hydroxy-4/7l- [1 ,2,4]triazol ("A9"):
5.1 Eine Lösung von 10 g 2,4-Dihydroxybenzoesäure, 25 ml
Benzylchlorid, 30 ml DMF und 30 g Kaliumcarbonat wird bei 90° 2 Tage gerührt. Man verdünnt mit Eiswasser, trennt ab und erhält 2,4- Dibenzyloxy-benzoesäurebenzylester ("24"). Durch Esterhydrolyse mit 400 ml 1 n NaOH in 400 ml Dioxan erhält man daraus nach üblicher Aufarbeitung 20,2 g 2,4-Dibenzyloxy-benzoesäure ("25"), F. 118-120°.
5.2 12 g "25" werden mit 50 ml Thionylchlorid und 2 Tropfen DMF versetzt und 2 Stunden bei 70° gerührt. Man entfernt das Thionylchlorid, versetzt mit Dichlormethan und entfernt auch dieses. Man erhält 12,5 g 2,4-Dibenzyloxy-benzoylchlorid ("26").
5.3 Zu einer Lösung von 296,35 μl 3-Chloranilin und 251 ,6 μl Pyridin in 7 ml Dichlormethan gibt man unter Eiskühlung eine Lösung von 1 g "26" in 7 ml Dichlormethan. Man rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur, destilliert ab, arbeitet wie üblich auf und destilliert noch einmal. Man erhält 1 ,1 g Λ/-(3- Chlorphenyl)-2,4-dibenzyloxy-benzamid ("27").
5.4 Analog Beispiel 2.3 erhält man aus 1 ,1 g "27" durch Umsetzung mit Hydrazin 1 ,14 g Λ/-(3-Chlorphenyl)-2,4-dibenzyloxy-benzamid-hydrazon
("28"), Rf 1.839; MW 458.9. 5.5 Analog Beispiel 2.4 erhält man aus 1 ,14 g "28" durch Umsetzung mit "5" 350 mg 5-(2,4-Dibenzyloxy-phenyl)-4-(3-chlorphenyl)-3-hydroxy-4/7-
[1 ,2,4]triazol ("29"), Rf 2.206; MW 484.9.
5.6 350 mg "29" wird in 5 g THF in Anwesenheit von 0,2 g Pd/C (3 % Pd + 0,3 % Cu auf Aktivkohle) unter Standardbedingungen (16 Stunden bei 2 bar) hydriert. Der Katalysator wird anschließend abgetrennt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 160 mg "A9", Rf 1.383, MW 304.7.
Beispiel 6
Herstellung von 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(4-ethylphenyl)-3-hydroxy-4H- [1 ,2,4]triazol ("A10"):
6.1 Analog Beispiel 5.3 erhält man aus 1 g "26" und 354 μl 4-Ethylanilin 1 ,5 g Λ/-(4-Ethylphenyl)-2,4-dibenzyloxy-benzamid ("30").
6.2 Analog Beispiel 2.3 erhält man aus 1 ,5 g "30" durch Umsetzung mit Hydrazin 1 ,5 g Λ/-(4-Ethylphenyl)-2,4-dibenzyloxy-benzamid-hydrazon "31",
Rf 1.982; MW 452.5.
6.3 Analog Beispiel 2.4 erhält man aus 1 ,5 g "31" durch Umsetzung mit "5" 282 mg 5-(2,4-Dibenzyloxy-phenyl)-4-(4-ethylphenyl)-3-hydroxy-4H- [1,2,4]triazol ("32"), Rf 2.254; MW 478.5.
6.4 Analog Beispiel 5.6 erhält man aus "32" die Verbindung "A10", Rf
1.505; MW 298.3. Beispiel 7
Herstellung von 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(3-ethylphenyl)-3-hydroxy-4H-
[1 ,2,4]triazol (11AH"):
Analog Beispiel 6 erhält man die Verbindungen
Λ/-(3-Ethylphenyl)-2,4-dibenzyloxy-benzamid ("33"), daraus die Verbindung "34"
daraus
Figure imgf000079_0001
daraus die Verbindung
5-(2,4~Dibenzyloxy-phenyl)-4-(3-ethylphenyl)-3-hydroxy-4H~[1 ,2,4]triazol
("35"), Rf 2.247; MW 478.5 und daraus durch Hydrierung die Verbindung "A11", Rf 1.473; MW 298.3.
Beispiel 8
Herstellung von 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(2-fluorphenyl)-4H- [1 ,2,4]triazol-3-thiol ("A12"):
8.1 Zu einer Mischung von 1 g 2,4-Dihydroxybenzhydrazid, 1 ml DMF und 30 ml Ethanol gibt man 0,79 ml 2-Fluorphenylisothiocyanat und erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß. Die ausgefallenen Kristalle werden abgetrennt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 1 ,5 g 1-(2,4-dihydroxy- benzoyl)-4-(2-fluorphenyl)-thiosemicarbazide ("36")
Figure imgf000080_0001
8.2 Eine Mischung von 350 mg "36" und 4 ml 2n NaOH wird 16 Stunden bei 100° gerührt. Bei Raumtemperatur säuert man mit 25%iger HCl an und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Nach Abtrennung des Produktes und Aufreinigung mittels HPLC erhält man 65 mg "A12".
Figure imgf000080_0002
Herstellung von 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(4-benzoylamino-phenyl)-3- hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A13"):
9.1 Analog Beispiel 2.2 erhält man durch Umsetzung von 4,7 g "10" mit 3,26 g 4-Nitroanilin 7,1 g Λ/-(4-Nitrophenyl)-2,4-dimethoxy-benzamid ("37").
9.2 Analog Beispiel 2.3 erhält man durch Umsetzung von 5 g "37" mit
Hydrazin 4,5 g der Verbindung Λ/-(4-Nitrophenyl)-2,4-dimethoxy-benzamid- hydrazon ("38").
9.3 Analog Beispiel 2.4 erhält man durch Umsetzung von 1 ,1 g "38" mit
0,68 g "5" 445 mg 5-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-4-(4-nitrophenyl)-3-hydroxy-
4H-[1 ,2,4]triazol ("39").
9.4 392 mg "39" wird in 40 ml THF in Anwesenheit von 0,39 g Pd/C 5 % (56% H2O feucht; auf Aktivkohle) unter Standardbedingungen hydriert. Der Katalysator wird anschließend abgetrennt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 220 mg 5-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-4-(4-aminophenyl)-3- hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("40").
9.5 Zu einer Lösung von 90 mg "40" in 1 ml Dichlormethan gibt man 25,8 5 μl Pyridin und unter Kühlung 33,4 μl Benzoylchlorid. Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur nach. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 53 mg 5-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-4-(4-benzoylamino-phenyl)-3-hydroxy-4H- [1 ,2,4]triazol ("41"). 10
9.6 Analog Beispiel 1.8 erhält man aus "41" durch Abspaltung der Schutzgruppen mit BBr3 33 mg "A13".
Analog Beispiel 9.5 erhält man durch Umsetzung von 81 mg "40" mit 34,2 ■15 μl Phenylacetylchlorid 44 mg 5-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-4-(4-phenylacetyl- amino-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("42") und daraus durch Etherspaltung die Verbindung
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(4-phenylacetylamino-phenyl)-3-hydroxy-4/-/- [1 ,2,4]triazol ("A14").
Aus 5-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-4-(4-nitrophenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("39") erhält man durch Etherspaltung die Verbindung 5-(2,4-Dihydroxy- phenyl)-4-(4-nitrophenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A23"). 25
Beispiel 10
Herstellung von 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4~(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H- 30 [1 ,2,4]triazol ("A15"):
10.1 Zu einer Lösung von 482 μl 2-Fluoranilin und 455 μl Pyridin in 7 ml Dichlormethan tropft man unter Eiskühlung eine Lösung von 1 g "10" in 7 ml Dichlormethan und rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur nach. Nach 35 üblicher Aufarbeitung erhält man 1 ,16 g 2,4-Dimethoxy-Λ/-(2-fluorphenyl)- benzamid ("43").
10.2 Analog Beispiel 2.3 erhält man aus 1 g "43" und Hydrazin 900 mg
Λ/-(2-Fluorphenyl)-2,4-dimethoxy-benzamid-hydrazon ("44").
10.3 Analog Beispiel 2.4 erhält man aus 300 mg "44" und 203,5 mg "5" 293 mg 5-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H- [1 ,2,4]triazol ("45").
Aus 293 mg "45" erhält man durch Behandlung mit BBr3 87 mg 5-(2,4- Dihydroxy-phenyl)-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A15") und 17 mg 5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H- [1,2,4]triazol ("A16").
Beispiel 11
Herstellung von 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(3-fluorphenyl)-3-hydroxy-4/-/- [1 ,2,4]triazol ("A17"):
11.1 Analog Beispiel 5.3 erhält man aus 1 g "26" und 271 ,5 μl 3- Fluoranilin 1 ,4 g Λ/-(3-Fluorphenyl)-2,4-dibenzyloxy-benzamid ("46").
11.2 Analog Beispiel 2.3 erhält man durch Reaktion von 1 ,4 g "46" und Hydrazin 1 ,44 g Λ/-(3-Fluorphenyl)-2,4-dibenzyloxy-benzamid-hydrazon ("47"), Rf 1 ,763; MW 442.5.
11.3 Analog Beispiel 2.4 erhält man durch Umsetzung von 1 ,44 g "47" mit 0,635 g "5" 309 mg 5-(2,4-Dibenzyloxy-phenyl)-4-(3-fluorphenyl)-3- hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("48"), Rf 2.103; MW 468.5. 1 1.4 Analog Beispiel 9.4 erhält aus 309 mg "48" nach Schutzgruppenabspaltung 145 mg 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(3-fluorphenyl)-3-hydroxy- 4H-[1 ,2,4]triazol ("A17"), Rf 1.253; MW 288.2.
5
Analog erhält man ausgehend von "26" und m-Toluidin die Verbindung
Λ/-(3-Methylphenyl)-2,4-dibenzyloxy-benzamid ("49"), daraus mit Hydrazin die Verbindung
Λ/-(3-Methylphenyl)-2,4-dibenzyloxy-benzamid-hydrazon ("50"), Rf 10 1 ,832; MW 438.5, daraus durch Umsetzung mit "5" die Verbindung
5-(2,4-Dibenzyloxy-phenyl)-4-(3-methylphenyl)-3-hydroxy-4/7- [1 ,2,4]triazol ("51 "), Rf 2.149; MW 464.5, ^5 und daraus durch hydrogenolytische Debenzylierung
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(3-methylphenyl)-3-hydroxy-4W- [1 ,2,4]triazol ("A18"), Rf 1.335; MW 284.2.
Analog erhält man ausgehend von "26" und 4-Fluoranilin die Verbindung
20
Λ/-(4-Fluorphenyl)-2,4-dibenzyloxy-benzamid ("52"), daraus mit Hydrazin die Verbindung
Λ/-(4-Fluorphenyl)-2,4-dibenzyloxy-benzamid-hydrazon ("53"), Rf 1 ,777; MW 442.5, 25 daraus durch Umsetzung mit "5" die Verbindung
5-(2,4-Dibenzyloxy-phenyl)-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H- [1 ,2,4]triazol ("54"), Rf 2.088; MW 468.5, und daraus durch hydrogenolytische Debenzylierung Q 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-4/-/-[1 ,2,4]triazol
("A19"), Rf 1.252; MW 288.2.
Analog erhält man ausgehend von "26" und p-Toluidin die Verbindung
Λ/-(4-Methylphenyl)-2,4-dibenzyloxy-benzamid ("55"), 5 daraus mit Hydrazin die Verbindung Λ/-(4-Methylphenyl)-2,4-dibenzyloxy-benzamid-hydrazon ("56"), daraus durch Umsetzung mit "5" die Verbindung
5-(2,4-Dibenzyloxy-phenyl)-4-(4-methylphenyl)-3-hydroxy-4/-/-
[1 ,2,4]triazol ("57"), Rf 2.108; MW 464.5, und daraus durch hydrogenolytische Debenzylierung
5-(2,4-Dihydroxy-pheny!)-4-(4~methylphenyl)-3-hydroxy-4H- [1 ,2,4]triazol ("A20"), Rf 1.349; MW 284.2.
Beispiel 12
Herstellung von 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(4-nitrophenyl)-4H- [1 ,2,4]triazol-3-thiol ("A24"):
Analog Beispiel 8.1 erhält man durch Umsetzung von 2,4-Dimethoxy- benzhydrazid und 4-Nitrophenylisothiocyanat die Verbindung
1-(2,4-Dimethoxy-benzoyl)-4-(4-nitrophenyl)-thiosemicarbazid. Analog Beispiel 8.2 erhält man daraus 5-(2,4-Dimethoxy~phenyl)-4-(4- nitrophenyl)-4W-[1 ,2,4]triazol-3-thiol ("58").
Durch Behandlung mit BBr3 erhält man daraus
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(4-nitrophenyl)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-thiol
("A24").
Beispiel 13
Analog Beispiel 1 erhält man aus 5-(2,4-Dimethoxy-5-brom-phenyl)-4-(2- methylphenyl)-4/-/-[1 ,2,4]triazol-3-thiol durch Behandlung mit BBr3 die Verbindung
5-(2,4-Dihydroxy-5-brom-phenyl)-4-(2-methylphenyl)-4A/-[1 ,2,43triazol-3- thiol ("A25"), MW 379.3.
Analog erhält man 5-(2,4-Dihydroxy-6-brom~phenyl)-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H- [1 ,2,4]triazol ("A35"), MW 383.6.
Beispiel 14
5
Herstellung von 5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-propyl-Λ/-methyl-sulfamoyl)-phenyl]- 4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A28")
10 14.1 Eine Lösung 100 g 2,4-Dimethoxybenzoesäure in 500 ml Methanol wird mit 1 ml konz. Schwefelsäure versetzt und 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt ab, entfernt das Lösungsmittel, löst den Rückstand in 1 Liter MTB, wäscht dreimal mit je 200ml Wasser, trocknet und entfernt das
-J5 Lösungsmittel. Man erhält 105,5 g 2,4-Dimethoxybenzoesäuremethylester.
14.2 Zu 128 ml auf -5° gekühlter Chlorsulfonsäure gibt man langsam, bei max. 5°, 93,9 g 2,4-Dimethoxybenzoesäuremethylester. Man rührt 1 ,5
Stunden bei 0° und 14 Stunden bei Raumtemperatur. Der Ansatz wird auf 0
Eis gegossen, der weiße Niederschlag wird abgetrennt und mit wenig wasser nachgewaschen (=Sulfonsäurechlorid). Das Filtrat wird mit Kaliumcarbonat auf ca. pH 2 gestellt und anschließend wird das ausgefallene Material abtrennt (= Sulfonsäure-K-Salz). Beide Kristallisate 5 werden getrocknet. Man erhält 24,8 g
Figure imgf000085_0001
und 134,3 g 5
Figure imgf000086_0001
14.3 134,3 g des in 14.2 erhaltenen Kaliumsalzes werden mit 300 ml Phosphorylchlorid versetzt und 1 Stunden bei 110° gerührt. Das POCI3 wird entfernt. Der Rückstand wird 1 Stunde mit 500g Eis verrührt. Das Ganze wird über eine Glasfritte abgesaugt. Man wäscht mit Wasser und erhält 122 g einer Mischung aus 78,4%
Figure imgf000086_0002
14.4 Eine Lösung von 42 ml Methylpropylamin und 115 ml Triethylamin in 500 ml THF versetzt man unter Rühren und Kühlung mit 122 g des in 14.3 erhaltenen Produktgemischs und rührt 14 Stunden bei Raumtemperatur nach. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 104 g einer Mischung aus 84,4%
Figure imgf000086_0003
und 15,6 % 14.5 Zur Entfernung von Restfeuchte wird das Produktgemisch aus 14.4 mit 500 ml Toluol behandelt. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst, unter Kühlung mit Bortribromid versetzt und 14 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Zur Zersetzung von BBr3 versetzt unter Kühlung mit Acetonitril/Wasser. Ausgefallene Borsäure wird abgetrennt. Das Filtrat wird wie üblich aufgearbeitet und man nach Kristallisation aus Toluol die Verbindung 2,4-Dihydroxy-5~(Λ/-methyl-Λ/-propyl-sulfamoyl)-benzoesäure
Figure imgf000087_0001
14.6 Durch Veresterung in Methanol unter Schwefelsäurekatalyse erhält man unter Standardbedingungen aus 2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-methyl-Λ/- propyl-sulfamoyl)-benzoesäure die Verbindung 2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-methyl-Λ/-propyl-sulfamoyl)-benzoesäuremethylester.
14.7 Zu einer Lösung von 75 g 2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-methyl-Λ/-propyl- sulfamoyl)-benzoesäuremethylester in 800 ml Acetonitril gibt man 71 ,25 g Kaliumcarbonat. Anschließend werden 60 ml Benzylbromid zugetropft. Man rührt 3 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab und arbeitet wie üblich auf.
Nach HPLC erhält man 113 g 2,4-Dibenzyloxy-5-(Λ/-methyl-Λ/-propyl- sulfamoyl)-benzoesäuremethylester.
14.8 113 g 2,4-Dibenzyloxy-5-(Λ/-methyl-Λ/-propyl-sulfamoyl)- benzoesäuremethylester werden in 300 ml Methanol und 300 ml THF gelöst, mit 600 ml 2N NaOH versetzt und bei Raumtemperatur 14 Stunden gerührt. Man entfernt einen Teil des Lösungsmittels und neutralisiert unter Eiskühlung mit verdünnter HCl. Das ausgefallene Produkt wird abgetrennt und getrocknet. Man erhält in quantitativer Ausbeute 2,4-Dibenzyloxy-5-(Λ/- methyl-Λ/-propyl-sulfamoyl)-benzoesäure.
14.9 Analog Beispiel 1.2 erhält man durch Umsetzung von 2,4- Dibenzyloxy-5-(Λ/-methyl-Λ/-propyl-sulfamoyl)-benzoesäure mit Thionylchlorid die Verbindung 2,4-Dibenzyloxy-5-(Λ/-methyl-Λ/-propyl- sulfamoyl)-benzoylchlorid.
14.10. Analog Beispiel 1.3 erhält man durch Umsetzung von 2,4- Dibenzyloxy-5-(Λ/-methyl-Λ/-propyl-sulfamoyl)-benzoylchlorid mit 2- Chloranilin die Verbindung 2,4-Dibenzyloxy-5-(Λ/-methyl-Λ/-propyl- sulfamoyl)-Λ/-(2-chlorphenyl)-benzamid.
14.1 1 Analog Beispiel 1.4 erhält man durch Umsetzung von 2,4- Dibenzyloxy-5-(Λ/-methyl-Λ/-propyl-sulfamoyl)-Λ/-(2-chlorphenyl)-benzamid mit Hydrazin die Verbindung
Figure imgf000088_0001
14.12 Durch Cyclisierung analog Beispiel 1.5 erhält daraus die Verbindung 5-[2,4-Dibenzyloxy-5-(Λ/-propyl-Λ/-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4- (2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4/-/-[1 ,2,4]triazol und daraus durch Abspaltung der Benzylgruppen durch katalytische Hydrierung die Verbindung 5-[2,4- Dihydroxy-5-(Λ/-propyl-Λ/-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2-chlorphenyl)-3- hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A28"), MW 439.9.
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-butyl-Λ/-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2- chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A26"), MW 453.9;
5-{2,4-Dihydroxy-5-[Λ/-(2-dimethylamino-ethyl)-/V-methyl-sulfamoyl]- phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol
Figure imgf000089_0001
5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/,Λ/-dimethyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2- chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A29"), MW 411.8;
5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-cyclohexyl-Λ/-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2- chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol ("A3011), MW 480.0;
5-{2,4-Dihydroxy-5-[Λ/-(1-methyl-pyrrolidin-3-yl)-Λ/-methyl-sulfamoyl]- phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A31"), MW 480.9;
5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-benzyl-Λ/-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2- chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A32"), MW 487.9;
5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2-chlorphenyl)-3- hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A33"), MW 397.8;
5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-propyl-Λ/-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2- ethylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A3411), MW 433.5. Beispiel 15
Herstellung von 5-[4-(2-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol-5-yl]-2,4- dihydroxy-Λ/-methyl-Λ/-propyl-benzamid ("A46")
15.1 Eine Lösung von 100 mg 5-(2,4-Dimethoxy-5-brom-phenyl)-4-(2- fluorphenyl)-3-hydroxy-4-H-[1 ,2,4]triazol ("6"), 7 mg [(R)-(+)-2,2'-Bis- (diphenylphosphino)-1 ,1l-binaphthyl]palladium(ll)-chlorid, 5.7 ml Kohlen- 0 monoxid und 35 μl Triethylamin in 20 ml Methanol wird in einem Autoklaven für 20 h bei 1000C und 7.5 bar behandelt. Anschließend wird die erhaltene Lösung eingeengt und aus Ethanol kristallisiert. Man erhält 91 mg 5-[4-(2-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol-5-yl]-2,4-dimethoxy- 5 benzoesäuremethylester
5 15.2 Analog Beispiel 1.8 erhält man durch Umsetzung von 90 mg 5-[4- (2-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-['1 ,2,4]triazol-5-yl]-2,4-dimethoxy- benzoesäuremethylester 57,2 mg der Verbindung 5-[4-(2-Fluor-phenyl)-3- hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol-5-yl]-2,4-dihydroxy-benzoesäure, Rt 0.598 min, Q m/z 332.
15.3 55 mg 5-[4-(2-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol-5-yl]-2,4- dihydroxy-benzoesäure, 2 moläquivalent t-Butyldimethylchlorsilan und 3 moläquivalent Imidazol in 2 ml THF wird für 3 h bei Raumtemperatur 5 gerührt. Man erhält
Figure imgf000091_0001
15.4 Das in 15.3 erhaltene Produkt wird in 1.5 ml THF gelöst und mit 2 eq. 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimd Hydrochlorid versetzt. Nach 1h bei Raumtemperatur werden 1.2 eq. Propylmethylamin zugesetzt und 18 h weitergerührt. Anschließend werden 3 eq. Tetramethyl- ammoniumfluorid dazugegeben und für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen wird das Produkt abgetrennt. Man erhält 42 mg "A46"; Rt 1.139 min, m/z 387; MW 386
Figure imgf000091_0002
Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
5-[4-(2-Methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol-5-yl]-2,4-dihydroxy- Λ/-methyl-Λ/-propyl-benzamid ("A47"), MW 383.4;
5-[4-(2-Chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol-5-yl]-2,4-dihydroxy- Λ/-methyl-Λ/-butyl-benzamid ("A48"), MW 417.9;
5-[4-(2-Chlor-phenyi)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol-5-yl]-2,4-dihydroxy- Λ/-methyl-Λ/-methoxyethyl-benzamid ("A49"), MW 419.8; 5-{4-[4-(Piperazin-4-ylethoxy)-phenyl]-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol-5- yl}-2,4-dihydroxy-Λ/-methyl-Λ/-butyl-benzamid ("A50"), MW 546.6;
5-[4-(4-Ethyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol-5-yl]-2,4-dihydroxy- Λ/-methyl-Λ/-propyl-benzamid ("A51"), MW 397.4; 5-[4-(3-Methoxy-phenyl)-3-hydroxy-4tf-[1 ,2,4]triazol-5-yl]-2,4- dihydroxy-Λ/-methyl-Λ/-isobutyl-benzamid ("A52"), MW 413.4;
5-[4-(2-Methoxy-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol-5-yl]-2,4- dihydroxy-Λ/-methyl-/V-ethyl-benzamid ("A53"), MW 385.4; 5-[4-(2-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol-5-yl]-2,4-dihydroxy-
Λ/-mθthyl-Λ/-(4-methoxyphenyl)-benzamid ("A54"), MW 451.4;
5-[4-(3-Methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1 )2,4]triazol-5-yl]-2,4-dihydroxy- Λ/-methyl-Λ/-ethyl-benzamid ("A56"), MW 369.4; 5-{4-[4-(2-Cyanethoxy)-2-fluor-phenyl]-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol-5- yl}-2,4-dihydroxy-Λ/-methyl-Λ/-propyl-benzamid ("A57"), MW 456.4;
5-[4-(2-Fluor-3-methoxy-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol-5-yl]-2,4- dihydroxy-Λ/-methyl-Λ/-propyl-benzamid ("A58"), MW 417.4;
5-[4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol-5-yl]-2,4- dihydroxy-Λ/-methyl-Λ/-propyl-benzamid ("A59"), MW 429.4;
5-[4-(2-Ethyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol-5-yl]-2,4-dihydroxy- Λ/-methyl-Λ/-ethyl-benzamid ("A60"), MW 383.4.
Beispiel 16
Die Herstellung erfolgt von 5-{4-[3-(2-Aminoethoxy)-phenyl]-3-hydroxy-4H- [1 ,2,4]triazol-5-yl}-2,4-dihydroxy-Λ/-methyl-Λ/-propyl-benzamid ("A55"), MW 428.5, erfolgt analog nachstehendem Schema
Figure imgf000093_0001
bn = Benzyl; Z = Benzyloxycarbonyl
Die Umsetzungen erfolgen analog den Reaktionsschritten in Beispiel 15. Im letzten Schritt erfolgt die hydrogenolytische Abspaltung der Schutzgruppen.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: .njektionsg.äser
Eine Lösung von 100 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abge- füllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes,
9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke,
0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu
Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält. Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher
Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff werden in üblicher weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
Figure imgf000096_0001
worin
R1 OH, OCH3, OCF3, OCHF2, OBzI, OAc1 p-Methoxy- benzyloxy, SH1 S(O)mCH3) SO2NH2, HaI, CF3 oder CH3,
R2, R3 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, CN, NO2, A,
Alk, (CH2)nAr, (CH2)nHet, COOH, COOA, COOAr, COOHet, CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONAAr, CON(Ar)2, CONHHet, CON(Het)2, NH2, NHA, NHAr, NHHet, NAA', NHCOA, NACOA', NHCOAr, NHCOHet, NHCOOA, NHCOOAr, NHCOOHet, NHCONHA, NHCONHAr, NHCONHHet, OH, OA, OAr, OHet, SH, S(O)1nA1 S(O)mAr, S(O)mHet, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', SO2NHAr, SO2NAAr, SO2NHHet,
SO2NAHet, SO2NABenzyl, SO2N(Ar)2 oder SO2N(Het)2, R4, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, CN, NO2, A,
Alk, (CH2)nAr, (CH2)nHet, COOH, COOA, COOAr, COOHet, CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr,
CONAAr, CON(Ar)2, CONHHet, CON(Het)2, NH2, NHA, NHAr, NHHet, NAA', NHCOA, NHCONH2, NACOA', NHCO(CH2)nAr, NHCOHet, NHCOOA, NHCOOAr,
NHCOOHet, NHCONHA, NHCONHAr1 NHCONHHet,
OH, OA, O(CH2)0Het, O(CH2)ONH2, O(CH2)OCN, OAr, OHet, SH, S(O)mA, S(O)mAr, S(O)mHet, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA", SO2NHAr, SO2NAAr, SO2NHHet, SO2N(Ar)2 oder SO2N(Het)2, R4 und R5 zusammen auch OCH2O, OCH2CH2O, 5 -CH=CH-CH=CH-, NH-CH=CH oder
CH=CH-NH,
Y OH oder SH,
A, A' jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder
10 verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O1 S, SO, SO2, NH, NR8 und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-5 H-Atome durch F, Cl, Br und/oder R7 ersetzt sein ,j 5 können,
Alk oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, A und A' zusammen auch eine Alkylenkette mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O, S, SO,
SO2, NH, NR8, NCOR8 oder NCOOR8 ersetzt sein kann,
20
Alk Alkenyl mit 2-6 C-Atomen,
R7 COOR9, CONR9R10, NR9R10, NHCOR9, NHCOOR9 oder
OR9,
R8 Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, ^ Cycloalkylalkylen mit 4-10 C-Atomen,
Alk oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O, S, SO, 30 SO2, NH und/oder auch 1-5 H-Atome durch F und/oder
Cl ersetzt sein können, R9, R10 jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-5 C-
Atomen, worin 1-3 CH2-Gruppen durch O, S, SO, SO2,
NH, NMe oder NEt und/oder auch 1-5 H-Atome durch F 35 und/oder Cl ersetzt sein können, R9 und R10 zusammen auch eine Alkylenkette mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O, S, SO, SO2, NH, NR8, NCOR8 oder NCOOR8 ersetzt sein kann, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR11, N(R11)2, NO2, CN, Phenyl, CON(R11)2,
NR11COA, NR11CON(R11)2, NR11SO2A1 COR11, SO2N(R11)2, S(O)1nA1 ~[C(R11)2]n-COOR11 und/oder -O[C(R11)2]0-COOR11 substituiertes Phenyl, Naphthyl 0 oder Biphenyl,
Het einen ein- oder zweikemigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch 5 HaI, A, OR11, N(R11)2, NO2, CN, COOR11, CON(R11)2,
NR11COA, NR11SO2A, COR11, SO2NR11, S(O)1nA, =S, =NR11 und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
R R 1111 H oder A, 0
HaI F, Cl, Br oder I, m O, 1 oder 2, n O, 1 , 2, 3 oder 4, o 1 , 2 oder 3 5 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, Q wobei Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe
5-(2,4-Dihydroxyphenyl)-4-(Naphth-1-yl)-4tf-[1 ,2,4]triazol-3-thiol,
5-(2,4-Dihydroxyphenyl)-4-(2-methylphenyl)-4W-[1 ,2,4]triazol-3-thiol,
5-(2,4-Dihydroxyphenyl)-4-(2,5-dimethoxy)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-thiol, ausgenommen sind. 5
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel I, worin R1 OH oder OCH3, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in 5 allen Verhältnissen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin
R2, R3 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, A, OA, OH, 10 Cycloalkylalkylen mit 4-10 C-Atomen, (CH2)nAr, SO2Het,
SO2NHAr, SO2NAA1, SO2NHA, SO2NA[(CH2)0NA2], SO2NAHet, SO2NABenzyl, CONHA, CONAA1, CONHAr, CONHHet, CONABenzyl, CONA[(CH2)OOA] oder CONAAr1 «15 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
20
4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin
R2 H, HaI, A, OA, OH, Cycloalkylalkylen mit 4-10 C-Atomen, (CH2)nAr, SO2Het, SO2NHAr, SO2NAA1, SO2NHA1 SO2NA[(CH2)0NA2], SO2NAHet, SO2NABenzyl, CONHA, 5 CONAA1, CONHAr1 CONHHet, CONABenzyl,
CONA[(CH2)0OA] oder CONAAr1 bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, OQ Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin R3 H oder Br bedeutet, 5 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
6. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin R4, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, CN, A, COOH,
COOA, CONH2, NHCOA, NHCONH2, OH, OA, O(CH2)oHet, O(CH2)ONH2, O(CH2)0CN, OAr, NAA1, NH2 oder NHCO(CH2)nAr bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
7. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, worin R4, R5 jeweils unabhängig voneinander H, F oder OA,
R6 H, HaI, A, OA, NO2, O(CH2)oHet, O(CH2)0NH2, O(CH2)OCN, OAr, NH2 oder NHCO(CH2)nAr bedeuten, sowie, ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
8. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-7, worin A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C- Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch
O, S, SO, SO2, NH, NR8 und/oder durch -CH=CH- Gruppen und/oder auch 1-5 H-Atome durch F, Cl, Br und/oder R7 ersetzt sein können,
Alk oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, u bed ^eu ♦te *t, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
5
9. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-8, worin
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O, S, SO, SO2, NH und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder
10 auch 1-5 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können,
Alk oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, bedeutet,
^c sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
10. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-9, worin R9, R10 jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-5 C-
Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, bedeuten, 5 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Q
11. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 -10, worin A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
12. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-11 , worin
R1 OH oder OCH3,
R2 H, HaI, A, OA, OH, Cycloalkylalkylen mit 4-10 C-
Atomen, (CH2)nAr, SO2Het, SO2NHAr, SO2NAA1, 0 SO2NHA, SO2NA[(CH2)ONA2], SO2NAHet,
SO2NABenzyl, CONHA, CONAA', CONHAr, CONHHet, CONABenzyl, CONA[(CH2)OOA] oder CONAAr,
R3 H oder Br 5 R4, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, CN, A, COOH,
COOA, CONH2, NHCOA, NHCONH2, OH, OA, O(CH2)0Het, O(CH2)ONH2, O(CH2)OCN, OAr, NAA1, NH2 oder NHCO(CH2)nAr,
Ar Phenyl, 0
Het einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2
N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch HaI1 A, und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, 5 A, A' jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin auch 1-5 H- Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, Q bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
5
13. Verbindungen nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe 5-(2,4-Dihydroxy-5-phenethyl-phenyl)-4-(2-fluorphenyl)-3- hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A1"),
5-[2,4-Dihydroxy-5-(2-cyclohexylethyl)-phenyl]-4-(2-fluorphenyl)-
3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A2"),
5-[2,4-Dihydroxy-5-(piperidin-1-sulfonyl)-phθnyl]-4-(2- chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A3"),
5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-ethyl-Λ/-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2- chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A4"), 5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/,Λ/-diethyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2- chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A5"),
5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-phenyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2- chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A6"), 5-[2,4-Dihydroxy-5-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-4-(2- chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A7"),
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(2-ethylphenyl)-3-hydroxy-4H- [1 ,2,4JtHaZOl ("A8"),
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(3-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H- [1,2,4ItHaZoI (11AQ"),
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(4-ethylphenyl)-3-hydroxy-4H- [1 ,2,4]triazol ("A10"),
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(3-ethylphenyl)-3-hydroxy-4/-/- [1 , 2,4ItHaZOl (11AH"),
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(2-fluorphenyl)-4H-[1 ,2,4]triazol-3- thiol ("A12"),
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(4-benzoylamino-phenyl)-3-hydroxy- 4H-[1 ,2,4]triazol ("A13"),
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(4-phenylacetylamino-phenyl)-3- hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A14"),
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-
[1 ,2,4]triazol ("A15"), 5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy- 4H-[1 ,2,4]triazol ("A16"),
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(3-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-
[1 ,2,4ItHaZOl (11AIT"), 5
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(3-methylphenyl)-3-hydroxy-4H- [1,2,4]triazol ("A18"),
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H- [1 ,2,4]triazol ("A19"),
10 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(4-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-
[1 ,2,4]triazol ("A20"),
5-(2,4-Dihydroxy-5-brom-phenyl)-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy- 4H-[I 12,4JtIIaZOl (T^r1),
^ 5 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-
[1 ,2,4]triazol ("A22"),
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-4-(4-nitrophenyl)-3-hydroxy-4H- [1 ,2,4]triazol ("A23"),
5-[2,4-Dihydroxy-5-(3-brommethyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-
20
4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A24"),
5-(2,4-Dihydroxy-5-brom-phenyl)-4-(2-methylphenyl)-4H- [1 ,2,4]triazol-3-thiol ("A25"),
5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-butyl-Λ/-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2- 5 chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A26"),
5-{2,4-Dihydroxy-5-[Λ/-(2-dimethylamino-ethyl)-Λ/-methyl- sulfamoyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A27"),
3Q 5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-propyl-Λ/-methyl-sulfamoyl)-phθnyl]-4-(2- chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A28"),
5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/,Λ/-dimethyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2- chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A29"),
5-[2,4-Dihydroxy-5-(A/-cyclohexyl-Λ/-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4- (2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A30"), 5-{2,4-Dihydroxy-5-[Λ/-(1-methyl-pyrrolidin-3-yl)-Λ/-methyl- sulfamoyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A31"),
5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-benzyl-Λ/-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2- chlorph8nyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A32"),
5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-methy!-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2- chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A33"),
5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-propyl-Λ/-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2- ethylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A34"),
5-(2,4-Dihydroxy-6-brom-phenyl)-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy- 4H-[1 ,2,4]triazol ("A35"),
5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-propyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2- chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A36"),
5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-isopropyl-Λ/-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4- (2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A37"),
5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-propyl-Λ/-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(3- chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A3811),
5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-propyl-/V-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(3- fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4JtHaZoI ("A3911),
5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-propyl-Λ/-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2- methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A40"), 5-[2,4-Dihydroxy-5-(/V-isopropyl-Λ/-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-
(3-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A4111),
5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-isopropyl-Λ/-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4- (2-ethylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A42"), 5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-propyl-Λ/-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2- fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A43"),
5-[2,4-Dihydroxy-5-(/V-isopropyl-/V-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4- (2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4W-[1 ,2,4]triazol ("A44"),
5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-propyl-/V-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(3- methylphenyl)-3-hydroxy-4W-[1 ,2,4]triazol ("A45"), 5-[4~(2-Fluor-phenyl)-3~hydroxy-4H~[1 ,2,4]triazol-5-ylJ-2,4- dihydroxy-Λ/-methyl-Λ/-propyl-benzamid ("A46"),
5-[4-(2-Methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol-5-yl]-2,4- dihydroxy-Λ/-methyl-Λ/-propyl-benzamid ("A47"), 5-[4-(2-Chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol-5-yl]-2,4- dihydroxy-Λ/-methyl-Λ/-butyl-benzamid ("A48"),
5-[4-(2-Chlor-phenyi)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol-5-yl]-2,4- dihydroxy-Λ/-methyl-Λ/-methoxyethyl-benzamid ("A49"), 5-{4-[4-(Piperazin-4-ylethoxy)-phenyl]-3-hydroxy-4H-
[1I2,4]triazol-5-yl}-2,4-dihydroxy-Λ/-methyl-Λ/-butyl-benzamid ("A50"),
5-[4-(4-Ethyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol-5-yl]-2,4- dihydroxy-Λ/-methyl-Λ/-propy!-benzamid ("A51"), 5-[4-(3-Methoxy-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol-5-yl]-2,4- dihydroxy-/V-methyl-Λ/-isobutyl-benzamid ("A52"),
5-[4-(2-Methoxy-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol-5-yl]-2,4- dihydroxy-Λ/-methyl-Λ/-ethyl-benzamid ("A53"),
5-[4-(2-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol-5-yl]-2,4- dihydroxy-Λ/-methyl-Λ/-(4-methoxyphenyl)-benzamid ("A54"),
5-{4-[3-(2-Aminoethoxy)-phenyl]-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol-5- yl}-2,4-dihydroxy-Λ/-methyl-Λ/-propyl-benzamid ("A55"),
5-[4-(3-Methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol-5-yl]-2,4- dihydroxy-Λ/-methyl-Λ/-ethyl-benzamid ("A56"),
5-{4-[4-(2-Cyanethoxy)-2-fluor-phenyl]-3-hydroxy-4H- [1 l2,4]triazol-5-yl}-2,4-dihydroxy-Λ/-methyl-Λ/-propyl-benzamid ("A57")I
5-[4-(2-Fluor-3-methoxy-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazoi-5- yl]-2,4-dihydroxy-Λ/-methyl-Λ/-propyl-benzamid ("A58"),
5-[4-(3,4-Dimethoxy-ph8nyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol-5-yl]- 2,4-dihydroxy-Λ/-methyl-Λ/-propyl-benzamid ("A59"),
5-[4-(2-Ethyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2l4]triazol-5-yl]-2,4- dihydroxy-Λ/-methyl-Λ/-ethyl-bθnzamid ("A60"), sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-13 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel Il
Figure imgf000107_0001
worin
R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, wobei NH2- und/oder OH-Gruppen in geschützter Form vorliegen, und Z eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000107_0002
worin Y O oder S bedeutet, umsetzt, und anschließend die Schutzgruppen abspaltet,
oder
b) eine Verbindung der Formel IV
R2 R3
Figure imgf000108_0001
worin
R1, R2 und R :3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel V
Figure imgf000108_0002
Bedeutungen haben und Y O oder S bedeutet, zu Thiosemicarbazidderivaten umsetzt und diese anschließend cyclisiert,
und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R1, R2, R3, R4, R5 und/oder R6 in einen oder mehrere Rest(e) R1, R2, R3, R4, R5 und/oder R6 umwandelt,
indem man beispielsweise
i) eine Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert,
ii) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
ijj) eine Aminogruppe durch reduktive Aminierung in ein alkyliertes Amin umwandelt,
iv) ein Säurechlorid in ein Amid überführt,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
15. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
16. Verwendung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, bei denen die Hemmung,
Regulierung und/oder Modulation von HSP90 eine Rolle spielt.
17. Verwendung nach Anspruch 16 von Verbindungen der Formel I sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Tumorerkrankungen, viralen Erkrankungen, zur Immunsuppression bei Transplantationen, entzündungsbedingten Erkrankungen, Zystische Fibrose,
10 Erkrankungen im Zusammenhang mit Angiogenese, infektiösen
Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Ischämie, fibrogenetischen
Erkrankungen, zur Förderung der Nervenregeneration,
.j e zur Hemmung des Wachstums von Krebs, Tumorzellen und
Tu mormetastasen , zum Schutz normaler Zellen gegen Toxizität, die durch Chemotherapie verursacht ist, zur Behandlung von Krankheiten, wobei Proteinfehlfaltung oder
20
Aggregation ein Hauptkausalfaktor ist.
18. Verwendung nach Anspruch 17, wobei es sich bei den Tumorerkrankungen um Fibrosarkom, Myxosarkom, Liposarkom,
25 Chondrosarkom, osteogenem Sarkom, Chordom, Angiosarkom,
Endotheliosarkom, Lymphangiosarkom, Lymphangioendothelio- sarkom, Synoviom, Mesotheliom, Ewing-Tumor, Leiosarkom, Rhabdomyosarkom, Kolonkarzinom, Pankreaskrebs, Brustkrebs,
O0 Ovarkrebs, Prostatakrebs, Plattenzellkarzinom, Basalzellkarzinom,
Adenokarzinom, Schweißdrüsenkarzinom, Talgdrüsenkarzinom, Papillarkarzinom, Papillaradenokarzinomen, Cystadenokarzinomen, Knochenmarkkarzinom, bronchogenem Karzinom, Nierenzell- karzinom, Hepatom, Gallengangkarzinom, Chorionkarzinom,
35
Seminom, embryonalem Karzinom, Wilms-Tumor, Cervix-Krebs,
Hodentumor, Lungenkarzinom, kleinzelligem Lungenkarzinom, Blasenkarzinom, Epithelkarzinom, Gliom, Astrocytom, Medulloblastom, Kraniopharyngiom, Ependymom, Pinealom, Hämangioblastom, akustischem Neurom, Oligodendrogliom, Meningiom, Melanom, Neuroblastom, Retinoblastom, Leukämie, Lymphom, multiplem Myelom, Waldenströms Makroglobulinämie und Schwere-Kettenerkrankung handelt.
19. Verwendung nach Anspruch 17, wobei das virale Pathogen der 0 viralen Erkrankungen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
Hepatitis Typ A, Hepatitis Typ B, Hepatitis Typ C, Influenza, Varicella, Adenovirus, Herpes-Simplex Typ I (HSV-I), Herpes Simplex Typ Il (HSV-II), Rinderpest, Rhinovirus, Echovirus, Rotavirus, 5 respiratorischem Synzytialvirus (RSV), Papillomvirus, Papovavirus,
Cytomegalievirus, Echinovirus, Arbovirus, Huntavirus, Coxsackievirus, Mumpsvirus, Masernvirus, Röteinvirus, Poliovirus, menschliches Immunschwächevirus Typ I (HIV-I) und menschliches
Immunschwächevirus Typ Il (HIV-II). 0
20. Verwendung nach Anspruch 17, wobei es sich bei den entzündungsbedingten Erkrankungen um Rheumatoide Arthritis, Asthma, Multiple Sklerose, Typ 1 Diabetes, Lupus Erythematodes, Psoriasis und 5 Inflammatory Bowel Disease handelt.
21. Verwendung nach Anspruch 17, wobei es sich bei den Erkrankungen im Zusammenhang mit Angiogenese um diabetische Retinopathie, Q Hämangiome, Endometriose und Tumorangiogenese handelt.
22. Verwendung nach Anspruch 17, wobei es sich bei den fibrogenetischen Erkrankungen um Sklerodermie, Polymyositis, systemischer Lupus, Leberzirrhose, Keloidbildung, interstitielle 5
Nephritis und pulmonare Fibrose handelt.
23. Verwendung nach Anspruch 17, wobei es sich bei den Krankheiten, bei denen Proteinfehlfaltung oder Aggregation ein Hauptkausalfaktor ist, um Skrapie, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, Huntington oder Alzheimer handelt.
24. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
25. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelswirkstoffs.
26. Zwischenverbindungen der Formel l-l
Figure imgf000112_0001
worin
Z A, Ac, Benzyl oder p-Methoxybenzyl,
Y OH oder SH,
R OH oder OCH3, R2 H, HaI1 A, OA, OH, Cycloalkylalkylen mit 4-10 C-
Atomen, (CH2)nAr, SO2Het, SO2NHAr oder SO2NAA1,
RJ H1
R4, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H1 HaI, CN, A, COOH, 5 COOA1 CONH2, NHCOA1 NHCONH2, OH, OA, NAA1,
NH2 oder NHCO(CH2)nAr, Ar Phenyl,
Het einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2
10 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch HaI1 A, und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
A, A' jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder
,J 5 verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin auch 1-5 H-
Atome durch F1 Cl und/oder Br ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, HaI F1 Cl1 Br oder I, bedeuten, sowie deren Salze.
27. Zwischenverbindungen nach Anspruch 26 ausgewählt aus der Gruppe 5 5-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-4-(4-aminophenyl)-3-hydroxy-4/-/-
[1 ,2,4]triazol ("40"),
5-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-4-(4-benzoylamino-phenyl)-3~hydroxy-
4H-[1 ,2f4]triazol ("41"), Q 5-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-4-(4-phenylacetylamino-phenyl)-3- hydroxy-4W-[1 ,2,4]triazol ("42"),
5-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H- [1 ,2,4JtHaZOl (Mo11),
5-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-4-(4-nitrophenyl)-4/-/-[1 ,2,4]triazol-3- thiol ("58"), sowie deren Salze.
28. Zwischenverbindungen der Formel l-ll
Figure imgf000114_0001
worin R H oder X,
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, Benzyl, Het, Ar oder (CH2)oNA2l
X H oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin auch 1-5 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
Ar Phenyl,
Het einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2
N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, HaI F1 CI, Br oder I, bedeuten, sowie deren Salze.
29. Zwischenverbindungen nach Anspruch 28 ausgewählt aus der Gruppe 2,4-Dibenzyloxy-5-(Λ/-methyl-Λ/-propyl-sulfamoyl)- benzoesäuremethylester,
2,4-Dibenzyloxy-5-(Λ/-methyl-Λ/-propyl-sulfamoyl)-benzoesäure, sowie deren Salze.
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