JP2010536753A - Hsp90活性を調節するトリアゾール化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2007年8月13日に出願された米国仮特許出願第60/964,447号の優先権の利益を主張するものである。上記出願の教示内容全体を本明細書に援用する。
悪性の癌細胞を生じるゲノム異常の解明が大幅に進んではいるが、現時点で利用可能な化学療法には不十分な点が残っており、癌であると診断された患者の大半は予後が不良である。ほとんどの化学療法剤は、悪性の表現型の発現に関与すると考えられる特定の分子標的に作用する。しかしながら、シグナル伝達経路の複雑なネットワークによって細胞増殖が調節され、悪性癌の大半がこれらの経路での多発的な遺伝子異常によって進行する。このため、1つの分子標的に作用する治療薬が癌患者の治療に対して万能というのは考えにくい。
で表される化合物またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグを提供するものであり、
式中、
R1、R2およびR3は独立して、−OH、−SH、−NR7H、−OR26、−SR26、−O(CH2)mOH、−O(CH2)mSH、−O(CH2)mNR7H、−S(CH2)mOH、−S(CH2)mSH、−S(CH2)mNR7H、−OC(O)NR10R11、−SC(O)NR10R11、−NR7C(O)NR10R11、−OC(O)R7、−SC(O)R7、−NR7C(O)R7、−OC(O)OR7、−SC(O)OR7、−NR7C(O)OR7、−OCH2C(O)R7、−SCH2C(O)R7、−NR7CH2C(O)R7、−OCH2C(O)OR7、−SCH2C(O)OR7、−NR7CH2C(O)OR7、−OCH2C(O)NR10R11、−SCH2C(O)NR10R11、−NR7CH2C(O)NR10R11、−OS(O)pR7、−SS(O)pR7、−S(O)pOR7、−NR7S(O)pR7、−OS(O)pNR10R11、−SS(O)pNR10R11、−NR7S(O)pNR10R11、−OS(O)pOR7、−SS(O)pOR7、−NR7S(O)pOR7、−OC(S)R7、−SC(S)R7、−NR7C(S)R7、−OC(S)OR7、−SC(S)OR7、−NR7C(S)OR7、−OC(S)NR10R11、−SC(S)NR10R11、−NR7C(S)NR10R11、−OC(NR8)R7、−SC(NR8)R7、−NR7C(NR8)R7、−OC(NR8)OR7、−SC(NR8)OR7、−NR7C(NR8)OR7、−OC(NR8)NR10R11、−SC(NR8)NR10R11、−NR7C(NR8)NR10R11、−OP(O)(OR7)2または−SP(O)(OR7)2であり、ただし、R1、R2、およびR3のうちの少なくとも1つが−OP(O)(OH)2であり、
R5は、−X20R50、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキルまたは置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、
R7およびR8は、それぞれについて独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキルまたは置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、
R10およびR11は、それぞれについて独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキルまたは置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか、またはR10およびR11が、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリルまたは置換されていてもよいヘテロアリールを形成し、
R26は、低級アルキルであり、
R50は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、
X20は、C1〜C4アルキル、NR7、C(O)、C(S)、C(NR8)またはS(O)pであり、
Zは置換基であり、
pは、それぞれについて独立して、1または2であり、
mは、それぞれについて独立して、1、2、3または4であり、
nは、0、1、2または3である。
以下、本発明の好ましい実施形態について説明する。
特に明記しないかぎり、本明細書で使用する下記の用語を以下のとおり定義する。
R33およびR31は、それぞれについて独立して、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキルまたは置換されていてもよいヘテロアラルキル(好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルが未置換である)であり、
R32は、それぞれについて独立して、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、−C(O)R33、−C(O)NR28R29、−S(O)pR33または−S(O)pNR28R29(好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルが未置換である)であり、
pは、0、1または2であり、
hは、0、1または2である。
本発明は、式(I)〜(VIII)の化合物および表1に記載の化合物ならびに、その互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、水和物、多形およびプロドラッグを包含する。
の化合物またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグを提供するものであり、
式中、
R1、R2およびR3は独立して、−OH、−SH、−NR7H、−OR26、−SR26、−O(CH2)mOH、−O(CH2)mSH、−O(CH2)mNR7H、−S(CH2)mOH、−S(CH2)mSH、−S(CH2)mNR7H、−OC(O)NR10R11、−SC(O)NR10R11、−NR7C(O)NR10R11、−OC(O)R7、−SC(O)R7、−NR7C(O)R7、−OC(O)OR7、−SC(O)OR7、−NR7C(O)OR7、−OCH2C(O)R7、−SCH2C(O)R7、−NR7CH2C(O)R7、−OCH2C(O)OR7、−SCH2C(O)OR7、−NR7CH2C(O)OR7、−OCH2C(O)NR10R11、−SCH2C(O)NR10R11、−NR7CH2C(O)NR10R11、−OS(O)pR7、−SS(O)pR7、−S(O)pOR7、−NR7S(O)pR7、−OS(O)pNR10R11、−SS(O)pNR10R11、−NR7S(O)pNR10R11、−OS(O)pOR7、−SS(O)pOR7、−NR7S(O)pOR7、−OC(S)R7、−SC(S)R7、−NR7C(S)R7、−OC(S)OR7、−SC(S)OR7、−NR7C(S)OR7、−OC(S)NR10R11、−SC(S)NR10R11、−NR7C(S)NR10R11、−OC(NR8)R7、−SC(NR8)R7、−NR7C(NR8)R7、−OC(NR8)OR7、−SC(NR8)OR7、−NR7C(NR8)OR7、−OC(NR8)NR10R11、−SC(NR8)NR10R11、−NR7C(NR8)NR10R11、−OP(O)(OR7)2または−SP(O)(OR7)2であり、ただし、R1、R2、およびR3のうちの少なくとも1つが−OP(O)(OH)2であり、
R5は、−X20R50、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキルまたは置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、
R7およびR8は、それぞれについて独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキルまたは置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、
R10およびR11は、それぞれについて独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキルまたは置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか、またはR10およびR11が、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリルまたは置換されていてもよいヘテロアリールを形成し、
R26は、低級アルキルであり、
R50は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、
X20は、C1〜C4アルキル、NR7、C(O)、C(S)、C(NR8)またはS(O)pであり、
Zは置換基であり、
pは、それぞれについて独立して、1または2であり、
mは、それぞれについて独立して、1、2、3または4であり、
nは、0、1、2または3である。
またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグを提供するものであり、
式中、
R6は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、シアノ、ハロ、ニトロ、置換されていてもよいシクロアルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、−OR7、−SR7、−NR10R11、−OC(O)NR10R11、−SC(O)NR10R11、−NR7C(O)NR10R11、−OC(O)R7、−SC(O)R7、−NR7C(O)R7、−OC(O)OR7、−SC(O)OR7、−NR7C(O)OR7、−OCH2C(O)R7、−SCH2C(O)R7、−NR7CH2C(O)R7、−OCH2C(O)OR7、−SCH2C(O)OR7、−NR7CH2C(O)OR7、−OCH2C(O)NR10R11、−SCH2C(O)NR10R11、−NR7CH2C(O)NR10R11、−OS(O)pR7、−SS(O)pR7、−NR7S(O)pR7、−OS(O)pNR10R11、−SS(O)pNR10R11、−NR7S(O)pNR10R11、−OS(O)pOR7、−SS(O)pOR7、−NR7S(O)pOR7、−OC(S)R7、−SC(S)R7、−NR7C(S)R7、−OC(S)OR7、−SC(S)OR7、−NR7C(S)OR7、−OC(S)NR10R11、−SC(S)NR10R11、−NR7C(S)NR10R11、−OC(NR8)R7、−SC(NR8)R7、−NR7C(NR8)R7、−OC(NR8)OR7、−SC(NR8)OR7、−NR7C(NR8)OR7、−OC(NR8)NR10R11、−SC(NR8)NR10R11、−NR7C(NR8)NR10R11、−C(O)R7、−C(O)OR7、−C(O)NR10R11、−C(O)SR7、−C(S)R7、−C(S)OR7、−C(S)NR10R11、−C(S)SR7、−C(NR8)OR7、−C(NR8)R7、−C(NR8)NR10R11、−C(NR8)SR7、−S(O)pOR7、−S(O)pNR10R11または−S(O)pR7であり、R1、R2、R3およびR5は、式(I)の場合と同様に定義される。
またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグを提供するものであり、式中、R1、R3およびR5は、式(I)の場合と同様に定義され、R6は、式(II)の場合と同様に定義される。
またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグを提供するものであり、式中、R5は、式(I)の場合と同様に定義され、R6は、式(II)の場合と同様に定義される。
またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグを提供するものであり、
式中、
X41は、O、SまたはNR42であり、
X42は、CR44またはNであり、
Y40は、NまたはCR43であり、
Y41は、NまたはCR45であり、
Y42は、それぞれについて独立して、N、CまたはCR46であり、
R41は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、シアノ、ハロ、ニトロ、置換されていてもよいシクロアルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、−OR7、−SR7、−NR10R11、−OC(O)NR10R11、−SC(O)NR10R11、−NR7C(O)NR10R11、−OC(O)R7、−SC(O)R7、−NR7C(O)R7、−OC(O)OR7、−SC(O)OR7、−NR7C(O)OR7、−OCH2C(O)R7、−SCH2C(O)R7、−NR7CH2C(O)R7、−OCH2C(O)OR7、−SCH2C(O)OR7、−NR7CH2C(O)OR7、−OCH2C(O)NR10R11、−SCH2C(O)NR10R11、−NR7CH2C(O)NR10R11、−OS(O)pR7、−SS(O)pR7、−NR7S(O)pR7、−OS(O)pNR10R11、−SS(O)pNR10R11、−NR7S(O)pNR10R11、−OS(O)pOR7、−SS(O)pOR7、−NR7S(O)pOR7、−OC(S)R7、−SC(S)R7、−NR7C(S)R7、−OC(S)OR7、−SC(S)OR7、−NR7C(S)OR7、−OC(S)NR10R11、−SC(S)NR10R11、−NR7C(S)NR10R11、−OC(NR8)R7、−SC(NR8)R7、−NR7C(NR8)R7、−OC(NR8)OR7、−SC(NR8)OR7、−NR7C(NR8)OR7、−OC(NR8)NR10R11、−SC(NR8)NR10R11、−NR7C(NR8)NR10R11、−C(O)R7、−C(O)OR7、−C(O)NR10R11、−C(O)SR7、−C(S)R7、−C(S)OR7、−C(S)NR10R11、−C(S)SR7、−C(NR8)OR7、−C(NR8)R7、−C(NR8)NR10R11、−C(NR8)SR7、−S(O)pOR7、−S(O)pNR10R11または−S(O)pR7であり、
R42は、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−C(O)R7、−(CH2)mC(O)OR7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−C(O)NR10R11、−S(O)pR7、−S(O)pOR7または−S(O)pNR10R11であり、
R43およびR44は独立して、−H、−OH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−C(O)NR10R11、−NR8C(O)R7、−SR7、−S(O)pR7、−OS(O)pR7、−S(O)pOR7、−NR8S(O)pR7、−S(O)pNR10R11であるか、またはR43およびR44は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリルまたは置換されていてもよいヘテロアリールを形成し、
R45は、−H、−OH、−SH、−NR7H、−OR26、−SR26、−NHR26、−O(CH2)mOH、−O(CH2)mSH、−O(CH2)mNR7H、−S(CH2)mOH、−S(CH2)mSH、−S(CH2)mNR7H、−OC(O)NR10R11、−SC(O)NR10R11、−NR7C(O)NR10R11、−OC(O)R7、−SC(O)R7、−NR7C(O)R7、−OC(O)OR7、−SC(O)OR7、−NR7C(O)OR7、−OCH2C(O)R7、−SCH2C(O)R7、−NR7CH2C(O)R7、−OCH2C(O)OR7、−SCH2C(O)OR7、−NR7CH2C(O)OR7、−OCH2C(O)NR10R11、−SCH2C(O)NR10R11、−NR7CH2C(O)NR10R11、−OS(O)pR7、−SS(O)pR7、−NR7S(O)pR7、−OS(O)pNR10R11、−SS(O)pNR10R11、−NR7S(O)pNR10R11、−OS(O)pOR7、−SS(O)pOR7、−NR7S(O)pOR7、−OC(S)R7、−SC(S)R7、−NR7C(S)R7、−OC(S)OR7、−SC(S)OR7、−NR7C(S)OR7、−OC(S)NR10R11、−SC(S)NR10R11、−NR7C(S)NR10R11、−OC(NR8)R7、−SC(NR8)R7、−NR7C(NR8)R7、−OC(NR8)OR7、−SC(NR8)OR7、−NR7C(NR8)OR7、−OC(NR8)NR10R11、−SC(NR8)NR10R11または−NR7C(NR8)NR10R11であり、
R46は、それぞれについて独立して、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−NR10R11、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−C(O)NR10R11、−NR8C(O)R7、−SR7、−S(O)pR7、−OS(O)pR7、−S(O)pOR7、−NR8S(O)pR7または−S(O)pNR10R11からなる群から選択される。
またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグを提供するものであり、式中、R41、R42、R43、R45およびX42は、式(V)の場合と同様に定義される。
またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグを提供するものであり、
式中、
X45は、CR54またはNであり、
R52は、−H、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、−(CH2)2OCH3、−CH2C(O)OH、および−C(O)N(CH3)2からなる群から選択され、
R53およびR54は各々独立して、−H、メチル、エチルまたはイソプロピルであるか、またはR53およびR54は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フェニル環、シクロヘキセニル環またはシクロオクテニル環を形成し、
R55は、−H、−OH、−OCH3および−OCH2CH3からなる群から選択され、
R56は、メチル、エチル、イソプロピル、およびシクロプロピルからなる群から選択される。
またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグを提供するものであり、式中、R41およびR42は、式(V)の場合と同様に定義される。
式中、
R9は、それぞれについて独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−NR10R11、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−C(O)NR10R11、−NR8C(O)R7、−SR7、−S(O)pR7、−OS(O)pR7、−S(O)pOR7、−NR8S(O)pR7または−S(O)pNR10R11、−S(O)pOR7、−OP(O)(OR7)2または−SP(O)(OR7)2からなる群から選択される置換基であるか、または2つのR9基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって縮合環を形成し、
qは、0または1から7の整数である。
式中、
R33は、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、および低級アルキルスルファニルであり、
R34は、H、低級アルキルまたは低級アルキルカルボニルであり、
環Bおよび環Cは、1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
および
からなる群から選択され、
式中、
X6は、それぞれについて独立して、CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)であり、ただし、少なくとも3つのX6基が、CHおよびCR9から独立して選択され、
X7は、それぞれについて独立して、CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)であり、ただし、少なくとも3つのX7基が、CHおよびCR9から独立して選択され、
X8は、それぞれについて独立して、CH2、CHR9、C(R9)2、S、S(O)p、NR7またはNR17であり、
X9は、それぞれについて独立して、NまたはCHであり、
X10は、それぞれについて独立して、CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)であり、ただし、少なくとも1つのX10が、CHおよびCR9から選択され、
R9は、それぞれについて独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−NR10R11、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−C(O)NR10R11、−NR8C(O)R7、−SR7、−S(O)pR7、−OS(O)pR7、−S(O)pOR7、−NR8S(O)pR7または−S(O)pNR10R11、−S(O)pOR7、−OP(O)(OR7)2または−SP(O)(OR7)2、−S(O)pOR7、−OP(O)(OR7)2または−SP(O)(OR7)2からなる群から選択される置換基であるか、または2つのR9基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって縮合環を形成し、
R17は、それぞれについて独立して、−H、アルキル、アラルキル、−C(O)R7、−C(O)OR7または−C(O)NR10R11である。
からなる群から選択され、
式中、
X11は、それぞれについて独立して、CH、CR9、N、N(O)またはN+(R17)であり、
X12は、それぞれについて独立して、CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)であり、ただし、少なくとも1つのX12基が、CHおよびCR9から独立して選択され、
X13は、それぞれについて独立して、O、S、S(O)p、NR7またはNR17であり、
R9は、それぞれについて独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−NR10R11、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−C(O)NR10R11、−NR8C(O)R7、−SR7、−S(O)pR7、−OS(O)pR7、−S(O)pOR7、−NR8S(O)pR7または−S(O)pNR10R11、−S(O)pOR7、−OP(O)(OR7)2または−SP(O)(OR7)2、−S(O)pOR7、−OP(O)(OR7)2または−SP(O)(OR7)2からなる群から選択される置換基であるか、または2つのR9基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって縮合環を形成し、
R17は、それぞれについて独立して、アルキルまたはアラルキルである。
であり、
式中、
R27は、それぞれについて独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−NR10R11、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−C(O)NR10R11、−NR8C(O)R7、−SR7、−S(O)pR7、−OS(O)pR7、−S(O)pOR7、−NR8S(O)pR7または−S(O)pNR10R11、−S(O)pOR7、−OP(O)(OR7)2、−SP(O)(OR7)2、−S(O)pOR7、−OP(O)(OR7)2または−SP(O)(OR7)2からなる群から選択される置換基であるか、
または2つのR27基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキル環または置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成する。
4−(4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−ヒドロキシ−2−イソプロピルフェニル二水素ホスフェート、
5−ヒドロキシ−4−(5−ヒドロキシ−4−(6−モルホリノピリジン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−イソプロピルフェニル二水素ホスフェート、
5−ヒドロキシ−4−(5−ヒドロキシ−4−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−イソプロピルフェニル二水素ホスフェート、
ナトリウム5−ヒドロキシ−4−(5−ヒドロキシ−4−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−イソプロピルフェニルホスフェート、
2−(4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−ヒドロキシ−4−イソプロピルフェニル二水素ホスフェート、
4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル二水素ホスフェート、
4−(4−(1’,3’−ジヒドロスピロ[[1,3]ジオキソラン−2,2’−インデン]−5’−イル)−5−メルカプト−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−ヒドロキシ−2−イソプロピルフェニル二水素ホスフェート、
2−(3,4−ジメトキシフェネチル)−5−ヒドロキシ−4−(5−ヒドロキシ−4−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル二水素ホスフェート、
4−(4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−(フェニルアミノ)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−ヒドロキシ−2−イソプロピルフェニル二水素ホスフェート、
5−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−(5−メルカプト−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル二水素ホスフェート、
5−ヒドロキシ−4−(5−ヒドロキシ−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−イソプロピルフェニル二水素ホスフェート、
4−(4−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−ヒドロキシ−2−イソプロピルフェニル二水素ホスフェート、
4−(4−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3−ヒドロキシフェニル二水素ホスフェート、または
4−(4−(1,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−エチル−5−ヒドロキシフェニル二水素ホスフェート、
からなる群から選択されるか、あるいはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグである。
本発明の化合物は、周知の標準合成方法論によって得られるものである。たとえば、March,J.、Advanced Organic Chemistry;Reactions Mechanisms,and Structure、第4版、1992を参照のこと。特に、本発明の化合物は、安息香酸(1)をアミノフェニル(2)と一緒に加熱してフェニルベンズアミド(3)(これをヒドラジンと反応させればトリアゾール(4)を得ることが可能である)にすることで得られるものである(下記スキームI参照)。このように、本発明の化合物および中間体の調製に有用な開始材料は、商業入手が可能であるか、商業入手可能な材料から周知の合成方法および試薬を用いて調製できるものである。
別の実施形態では、スキームIIIに示すようにして化合物を調製可能である。ニトロアニリン(1)を塩化プロピオニルと反応させ、ニトロ−フェニル−プロピオンアミド(2)を得ることができる。次に、(2)の無水THF溶液にNaHを加えた後、ヨードメタンを加えて純粋な生成物であるニトロ−フェニル−N−メチル−プロピオンアミド(3)を得る。
別の実施形態では、スキームIVに示すようにして化合物を調製可能である。ブロモ−ニトロベンゼン(1)をN1,N2,N2−トリメチルエタン−1,2−ジアミンと反応させ、N1−(ニトロフェニル)−N1,N2,N2−トリメチルエタン−1,2−ジアミン(2)を得ることができる。(2)の溶液に水素化処理をほどこし、セライトの短いパッドに通し、MeOHで洗浄し、減圧下で水分を抜くことができる。次に、(2)にチオカルボジイミダゾールを加えてN1−(イソチオシアナト−フェニル)−)−N1,N2,N2−トリメチルエタン−1,2−ジアミン(3)を得ることができる。
本発明は、被検体、好ましくはヒト被検体に、1種または複数種の本発明の化合物および前記化合物を含む組成物を投与して、Hsp90の活性を阻害あるいは、癌などの増殖障害またはその1つまたは複数の症状を予防、治療、管理または改善する段階を含む療法に関する。
c−kitへのSCF結合は、造血幹細胞および前駆細胞をアポトーシスから保護する(Leeら、1997、J.Immunol.、159:3211〜3219)ため、コロニー形成および造血の一助をなす。急性骨髄性白血病(AML)ではc−kitの発現が観察されることが多く、急性リンパ性白血病(ALL)でもときおりこれが観察される(概要については、Sperlingら、1997、Haemat.、82:617〜621;Escribanoら、1998、Leuk.Lymph.、30:459〜466を参照のこと)。c−kitは大多数のAML細胞で発現されるが、その発現は疾患進行の兆候であるようには見えない(Sperlingら、1997、Haemat.82:617〜621)。しかしながら、SCFは、化学療法剤によって誘発されるアポトーシスからAML細胞を保護した(Hassanら、1996、Acta.Hem.、95:257〜262)。このため、本発明の化合物でHsp90を阻害してc−kitが分解されると、これらの作用剤の有効性が増すことになり、AML細胞のアポトーシスが誘発されることもある。
融合タンパク質Bcr−Ablを生成するフィラデルフィア染色体は、慢性骨髄性白血病(CML)患者の大部分(95%超)、急性リンパ性白血病(ALL)患者の10〜25%、急性骨髄性白血病(AML)の約2〜3%と関連している。また、Bcr−Ablは、CMLに似た顆粒球過形成、骨髄単球性白血病、リンパ腫、赤白血病をはじめとする他の多種多様な血液悪性腫瘍の一因である(Lugoら、MCB(1989)、9:1263〜1270;Daleyら、Science(1990)、247:824〜830;Honda、Blood(1998)、91:2067〜2075(これらの引用文献各々の教示内容全体を本明細書に援用する)を参照のこと)。
FLT3関連癌は、不適切なFLT3活性が検出される癌である。FLT3関連癌は、白血病およびリンパ腫などの血液の悪性腫瘍を含む。いくつかの実施形態では、FLT3関連癌は、急性骨髄性白血病(AML)、B前駆細胞急性リンパ性白血病、骨髄異形成白血病、T細胞急性リンパ性白血病、混合型白血病(MLL)または慢性骨髄性白血病(CML)を含む。
EGFR関連癌は、不適切なEGFR活性(構成的チロシンキナーゼ活性を生じるEGFRの突然変異またはEGFRの過発現など)が要因として関連している癌である。不適切なEGFR活性は、神経芽細胞腫、直腸癌、結腸癌、家族性大腸腺腫症および遺伝性非ポリポーシス性直腸結腸癌などの腸の癌、食道癌、口唇癌、咽頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、延髄性甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、腎癌、腎実質癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛癌、膵臓癌、前立腺癌、精巣癌、乳癌、泌尿器癌、黒色腫、神経膠芽腫、星状細胞腫、髄膜種、髄芽腫および末梢性神経外胚葉性腫瘍などの脳腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、成人T細胞白血病リンパ腫、肝細胞癌、胆嚢癌、気管支癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および形質細胞腫などのヒトの多数の癌で、予後不良と関連している。
本発明の併用療法での予防薬または治療薬については、連続投与または同時投与が可能である。特定の実施形態では、本発明の併用療法は、1種または複数種の化合物と、前記化合物と同一の作用機序を持つ少なくとも1種の他の療法(もう1つの予防薬または治療薬など)とを含む。もう1つの特定の実施形態では、本発明の併用療法は、本発明の1種または複数種の化合物と、前記化合物とは異なる作用機序を持つ少なくとも1種の他の療法(もう1つの予防薬または治療薬など)とを含む。特定の実施形態では、本発明の併用療法は、化合物と一緒に相加効果または相乗効果を持つように機能することで、本発明の1種または複数種の化合物の予防効果または治療効果を高める。特定の実施形態では、本発明の併用療法を用いると、療法(予防薬または治療薬など)に伴う副作用が低減される。特定の実施形態では、本発明の併用療法を用いると、1種または複数種の療法の有効投薬量が少なくなる。
理論に拘泥されることなく、本発明の化合物は、癌が多剤耐性になってしまっている被検体の治療で特に効果を発揮し得る。化学療法剤を用いると、最初のうちは腫瘍の退縮が生じるが、現時点で癌の治療に用いられているほとんどの作用剤は、腫瘍の進行に対して1つの経路のみ標的としている。このため、多くの場合、1種または複数種の化学療法剤での治療後、腫瘍に多剤耐性が生じてしまい、治療に対して確実に応答することはなくなる。Hsp90活性を阻害することの利点の1つに、そのクライアントタンパク質(ほとんどがシグナルトランスダクションに関与するタンパク質キナーゼまたは転写因子である)のうちのいくつかが、癌の進行に関与することが示されていることである。よって、Hsp90を阻害することで、腫瘍を進行させるいくつかの経路を同時に短絡する方法が得られる。したがって、本発明のHsp90阻害剤を単独または他の化学療法剤との組み合わせで用いて癌を治療すると、腫瘍の退縮または除去につながりやすく、現時点で利用可能な他の療法に比して攻撃的な多剤耐性腫瘍が発生しにくいと思われる。
本発明の化合物と同時投与可能な他の抗真菌薬としては、ポリエン抗真菌薬(アムホテリシンおよびナイスタチンなど)、アゾール抗真菌薬(ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、ボリコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、テルコナゾール、ブトコナゾールおよびチオコナゾールなど)、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、フルシトシン、ニッコマイシンZ、カスポファンギン、ミカファンギン(FK463)、アニデュラファンギン(LY303366)、グリセオフルビン、シクロピロクスオラミン、トルナフタート、くも膜下腔内の、ハロプログリンおよびウンデシレナートがあげられるが、これに限定されるものではない。
自己免疫、アレルギー症状および炎症症状に関連した一実施形態において、他の治療薬がステロイド性抗炎症薬または非ステロイド性抗炎症薬であってもよい。特に有用な非ステロイド性抗炎症薬としては、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサール、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム;アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサラート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジンおよびオルサラジンをはじめとするサリチル酸誘導体;アセトアミノフェンおよびフェナセチンをはじめとするパラアミノフェノール誘導体;インドメタシン、スリンダクおよびエトドラクをはじめとするインドールおよびインデン酢酸;トルメチン、ジクロフェナクおよびケトロラクをはじめとするヘテロアリール酢酸;メフェナム酸およびメクロフェナム酸をはじめとするアントラニル酸(フェナム酸);オキシカム(ピロキシカム、テノキシカム)およびピラゾリジンジオン(フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン)をはじめとするエノール酸;ナブメトンをはじめとするアルカノンおよびその薬学的に許容される塩ならびに混合物があげられるが、これに限定されるものではない。NSAIDの詳細については、Paul A.Insel、Analgesic−Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout(Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics収録)617〜57(Perry B.MolinhoffおよびRaymond W.Ruddon編、第9版 1996)およびGlen R.Hanson、Analgesic、Antipyretic and Anti−Inflammatory Drugs(Remington:The Science and Practice of Pharmacy第II巻収録)、1196〜1221(A.R.Gennaro編、第19版 1995)(その全体を本明細書に援用する)を参照のこと。
本発明は、癌などの増殖障害を治療、予防法および改善するための組成物を提供するものである。特定の実施形態では、組成物は、1種または複数種の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、水和物またはプロドラッグを含む。別の実施形態では、本発明の組成物は、本発明の化合物以外の1種または複数種の予防薬または治療薬またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、水和物、プロドラッグを含む。別の実施形態では、本発明の組成物は、1種または複数種の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、水和物またはプロドラッグと、1種または複数種の他の予防薬または治療薬とを含む。別の実施形態では、この組成物は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、水和物またはプロドラッグと、薬学的に許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤とを含む。
経口投与に適した本発明の薬学的組成物は、錠剤(チュアブル錠)、カプレット、カプセル、液体(香りのするシロップ)などであるが、これに限定されるものではない、別個の剤形として提供可能である。このような剤形は、あらかじめ定められた量の活性成分を含み、当業者間で周知の調剤方法で調製できるものである。概要については、Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990)第18版、Mack Publishing、Easton、PAを参照のこと。
本発明の活性成分は、当業者間で周知の徐放手段または送達装置によって投与可能である。一例として、米国特許第3,845,770号明細書、同第3,916,899号明細書、同第3,536,809号明細書、同第3,598,123号明細書、同第4,008,719号明細書、同第5,674,533号明細書、同第5,059,595号明細書、同第5,591,767号明細書、同第5,120,548号明細書、同第5,073,543号明細書、同第5,639,476号明細書、同第5,354,556号明細書、同第5,733,566号明細書(各々、本明細書に援用する)に記載されているものがあげられるが、これに限定されるものではない。このような剤形を用いれば、たとえば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、浸透膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェアまたはこれらの組み合わせを利用して、さまざまな割合で所望の放出プロファイルとすることで、1種または複数種の活性成分の持続放出または徐放を提供することができる。当業者間で周知の好適な徐放製剤については、本明細書に記載したものを含めて、本発明の活性成分と一緒に用いる目的で容易に選択可能である。よって、本発明は、徐放向けの錠剤、カプセル、ジェルキャップ、カプレットを含むがこれに限定されるものではない、経口投与に適した単一の単回剤形を包含する。
非経口剤形は、皮下投与、静脈内投与(急速静注を含む)、筋肉内投与および動脈内投与を含むがこれに限定されるものではない、さまざまな経路で患者に投与可能なものである。これらの投与は一般に、汚染物質に対する患者自身の自然防御対象から外れるため、非経口剤形は、好ましくは滅菌されているか、患者への投与前に滅菌可能なものとする。非経口剤形の例としては、すぐに注射できる状態の溶液、薬学的に許容される注射用溶媒剤にすぐに溶解または懸濁できる状態の乾燥製品、すぐに注射できる状態の懸濁液、エマルションがあげられるが、これに限定されるものではない。
本発明の経皮剤形、局所剤形および経粘膜剤形としては、点眼液、スプレー、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルション、懸濁液または当業者間で周知の他の形態があげられるが、これに限定されるものではない。たとえば、Remington’s Pharmaceutical Sciences(1980および1990)第16版および第18版、Mack Publishing、Easton、PAおよびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms(1985)第4版、Lea&Febiger、Philadelphiaを参照のこと。口腔内での粘膜組織の治療に適した剤形は、洗口液または経口ゲルとして配合可能である。さらに、経皮剤形には、「レザバタイプ」または「マトリクスタイプ」のパッチも含まれるが、これらは皮膚に塗布して一定の時間そのままにすることで、所望の量の活性成分を浸透させることができるものである。
癌などの増殖障害またはその1つまたは複数の症状の予防、治療、管理または改善に有効となる本発明の化合物または組成物の量は、その疾患または症状の性質と重篤度、活性成分の投与経路によって異なる。頻度と投薬量も、投与される具体的な療法(治療薬または予防薬など)、障害、疾患または症状の重篤度、投与経路ならびに、患者の年齢、体重、応答および既往歴ごとに、各患者に固有の要因次第で異なる。インビトロまたは動物モデル試験系で導いた用量応答曲線から、有効用量を推定することができる。当業者であれば、このような要因を考慮して、かつ、たとえば文献に報告されてPhysician’s Desk Reference(第57版、2003)で推奨されている投薬量に従って、好適な投与計画を選択することが可能である。
本発明の化合物を研究調査ツールとして(たとえば、新たな薬の作用剤(drug agent)の作用機序を評価する目的、親和性クロマトグラフィを用いて新たな薬剤送達標的を単離する目的、ELISAまたはELISA様アッセイでの抗原として、あるいは、インビトロまたはインビボアッセイの標準として)利用することもできる。これらの用途および他の用途ならびに本発明の化合物および組成物の実施形態については、当業者には明らかであろう。
この合成は5つのステップからなる。その手順を以下にあげておく。
5℃で0.50g(3.28mmol)の4−イソプロピルレゾルシノールを5mLのBF3.2AcOHに入れた攪拌懸濁液に、0.57g(3.28mmol)の5−イソチオシアナト−2,3−ジヒドロ−1H−インデン2を滴下して加えた。この混合物を5℃で15分間攪拌し、冷却浴を取り除いた。この混合物を室温で1.5時間攪拌し、攪拌しながら冷水100mLに注いだ。得られた黄色の固体を濾過し、乾燥させ、酢酸エチルに再溶解させ、Na2SO4上で乾燥させた。濃縮後にカラムクロマトグラフィを実施して、0.70gの生成物3を黄色の固体として得た。
室温で0.20g(0.61mmol)のチオアミド3を6mLの無水テトラヒドロフランに入れた攪拌溶液に、99mg(0.61mmol)のカルボニルジイミダゾール4を数回に分けて加えた。得られた混合物を室温にて2時間攪拌し、濃縮した。3:1ヘキサン:酢酸エチルで溶出するシリカゲルのショートパッドで生成物を濾過し、0.23gの生成物5を明るい黄色の固体として得た。
5℃で0.30g(0.84mmol)の5を10mLの無水アセトニトリルに入れた攪拌溶液に、0.4mL(4.24mmol)のCCl4と、0.31mL(1.78mmol)のジイソプロピルエチルアミンと、10mg(85□mol)の4−ジメチルアミノピリジンとを、この順序で加えた。この混合物を5℃で5分間攪拌した後、0.34mL(1.27mmol)のホスホン酸ジベンジル6を滴下して加え、混合物を5℃で1時間攪拌した。反応物を水で急冷し、酢酸エチルで生成物を抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄した。シリカゲルのプラグで生成物を濾過して、0.52gの生成物7を褐色の液体として得た。
0.52g(0.84mmol)の7を15mLの無水エタノールに入れた攪拌溶液に、63mg(1.27mmol)の水和ヒドラジンを加え、混合物を80℃で30分間攪拌した。この混合物を濃縮し、1:1ヘキサン:酢酸エチルを用いてシリカゲルでクロマトグラフィにかけて、0.16gの生成物8をオフホワイトの泡沫として得た。
0.15g(0.24mmol)の8と25mgのPd−C触媒とを20mLの無水エタノールに入れた溶液を、圧力1atmで2時間、水素化条件下においた。触媒を濾別し、粗生成物をジエチルエーテル:エタノールの98:2混合物で再攪拌して、90mgのホスフェート9をオフ白色の固体として得た。
6−モルホリノピリジン−3−アミン(3.59g、20mmol)を50mlのCH2Cl2に入れたものを、N,N’−カルボニルジイミダゾール(CDI)(4.0g、25mmol)を100mlのCH2Cl2に入れた溶液に加え、この溶液を室温で1時間混合した。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、残渣を50mlのジオキサンに溶解させ、ヒドラジン(6.5ml、200mmol、10eq)にて室温から45℃で1時間処理した。反応混合物をEtOAc/水性ワークアップを実施して、余分なヒドラジンを除去した。水溶液をCH2Cl2で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で水分を蒸発させて、N−(6−モルホリノピリジン−3−イル)ヒドラジンカルボキサミド(1)(3.32g、70%)を淡い褐色の固体として得た。
(E)−2−(2−(ベンジルオキシ)−4−(エトキシメトキシ)−5−イソプロピルベンジリデン)−N−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)ヒドラジンカルボキサミド
アルデヒドをエタノールに入れた懸濁液にAcOHを加え、攪拌した。得られた混合物に、N−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)ヒドラジンカルボキサミドを室温にて数回に分けて加え、得られた混合物を80℃で1時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、沈殿物を濾過し、エタノールおよびエーテルで洗浄し、乾燥させた。真空乾燥によって、生成物を得た。
(E)−2−(2−(ベンジルオキシ)−4−(エトキシメトキシ)−5−イソプロピルベンジリデン)−N−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)ヒドラジンカルボキサミドをエタノールに入れた攪拌懸濁液にNaOHを加え、攪拌した。得られた混合物に、K3Fe(CN)6を一度に加え、得られた混合物を、TLCで確認して反応が終了するまで還流温度で攪拌した。混合物を冷却し、無機物を濾別した。残渣をEtOHで十分に洗浄し、濾液を回収した。混合濾液を濃縮し、粗混合物を水で洗浄し、EtOAcで抽出した。乾燥と濾過によって褐色の固体が得られ、これを濾過してエーテルで洗浄した。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に供した。
3−(2−(ベンジルオキシ)−4−(エトキシメトキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オンとDIPEAとをジクロロメタンに入れた溶液に、Cbz−Clを加え、反応溶液を室温にて2時間攪拌した。水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、溶媒を除去した。粗反応混合物について、さらに精製することなく次の反応に供した。反応混合物をメタノールで希釈し、濃HClで処理し、65℃まで加熱した。カラムクロマトグラムによって、所望のベンジル3−(2−(ベンジルオキシ)−4−(エトキシメトキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−カルボキシレートを得た。
ベンジル3−(2−(ベンジルオキシ)−4−(エトキシメトキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−カルボキシレートと炭酸カリウムとをアセトンに入れた溶液に、クロリドリン酸ジベンジルを加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィで精製して、黄白色の油を得た。これを水素化して所望のものを得た。
Hsp90タンパク質は、Stressgenから得られる(カタログ番号SPP−770)。アッセイ緩衝液:100mMのTris−HCl(Ph7.4)、20mMのKCl、6mMのMgCl2。マラカイトグリーン(0.0812%w/v)(M9636)およびポリビニルアルコールUSP(2.32%w/v)(P1097)は、シグマ(Sigma)から得られる。Hsp90タンパク質のATPase活性の検討にはマラカイトグリーンアッセイ(方法の詳細についてはMethods Mol Med、2003、85:149を参照のこと)を使用する。簡単に説明すると、Hsp90タンパク質をアッセイ緩衝液(100mM Tris−HCl、Ph7.4、20mM KCl、6mM MgCl2)に入れ、96ウェルのプレートで、ATP単独(陰性対照)またはゲルダナマイシン(陽性対照)の存在下または本発明の化合物の存在下で混合する。マラカイトグリーン試薬を反応物に加える。この混合物を37℃で4時間インキュベートし、クエン酸ナトリウム緩衝液(34%w/vクエン酸ナトリウム)を反応物に加える。吸光度620nmでELISAリーダーを用いてプレートを読み取る。
A.細胞および細胞培養
米国バージニア州にある米国微生物系統保存機関(American Type Culture Collection)から入手したヒトHer2高発現乳癌BT474(HTB−20)、SK−BR−3(HTB−30)およびMCF−7乳癌(HTB−22)を、4mM L−グルタミンおよび抗生物質(100IU/mlペニシリンおよび100ug/mlストレプトマイシン;ギブコビーアールエル(GibcoBRL))含有ダルベッコ変法イーグル培地で増殖させた。細胞の指数増殖を得るために、細胞をトリプシン処理し、計数し、細胞密度0.5×106個/mlで3日ごとに定期的に播種した。実験はすべて、細胞継代後の1日目に実施した。
1.方法1
0.5μM、2μMまたは5μMの17AAG(陽性対照)または0.5μM、2μMまたは5μMの本発明の化合物を用いて、BT−474細胞をDMEM培地で一晩処理した。処理後、氷上で10分間の細胞溶解緩衝液(#9803、cell Signaling Technology)のインキュベーションによって、各細胞質試料を1×106個の細胞から調製した。細胞質画分として用いられる、上記の手順で得られた上清をSDS−PAGE用に試料緩衝液と溶解させ、SDS−PAGEゲルに流し、セミドライトランスファーを用いてニトロセルロース膜にブロットする。0.5%Tween含有TBSに5%スキムミルクを入れたものを用いて室温にて1時間、ニトロセルロースへの非特異的結合をブロックした後、ハウスキーピング対照タンパク質としての抗−チューブリン(T9026、Sigma)および抗−Her2/ErB2 mAb(ウサギIgG、#2242、Cell Signaling)を用いてプローブした。HRP共役ヤギ抗ウサギIgG(H+L)およびHRP共役ウマ抗マウスIgG(H+L)を二次Ab(#7074、#7076、Cell Signaling)として使用し、LumiGLO試薬、20×ペルオキシド(#7003、Cell Signaling)を可視化用に使用した。化合物1〜4を用いて得られた結果を表1にまとめておく。
MV−4−11細胞(20,000個/ウェル)を96ウェルのプレートで培養し、37℃で数時間維持する。さまざまな濃度の本発明の化合物または17AAG(陽性対照)で細胞を処理し、37℃で72時間インキュベートする。細胞の生存数をCell Counting Kit−8(同仁化学研究所、カタログ番号CK04)で測定した。
本発明の化合物での処理後、細胞を1×PBS/1%FBSで2回洗浄し、続いて抗−Her2−FITC(#340553、BD)で4℃にて30分間染色する。次に、細胞をFACS緩衝液中で3回洗浄した後、0.5mlの1%パラホルムアルデヒドで固定化する。FACSCaliburシステムでデータを得る。アイソタイプ対応対照を使用して、試料の非特異的染色を規定し、蛍光マーカーを設定する。試料ごとに合計10,000回のイベントを記録した。CellQuestソフトウェア(BD Biosciences)を用いてデータを分析する。
本発明の化合物での処理後、細胞を1×PBS/1%FBSで1回洗浄し、続いてFITC共役アネキシンVおよびヨウ化プロピジウム(PI)(いずれもBD Biosciencesから入手)を用いて結合緩衝液で4℃にて30分間染色する。FACSCalibur(BD Biosciences)でフローサイトメトリー解析を実施し、試料ごとに合計10,000回のイベントを記録する。CellQuestソフトウェア(BD Biosciences)を用いてデータを分析する。対照の蛍光を差し引いた上で、相対蛍光を計算する。
本発明のHsp90阻害剤によって誘発されるc−kit分解の試験には、2つの白血病細胞株すなわち、HEL92.1.7およびKasumi−1を使用する。細胞(1ウェルあたり3×105個)を17AAG(0.5μM)または本発明の化合物で約18時間処理する。細胞を回収し、1200rpmで5分間遠心処理(SORVALL RT 6000D)する。上清を廃棄し、細胞を1×PBSで1回洗浄する。遠心処理後、100mlの1×PBS中、4℃にて1時間、FITC共役c−kit抗体(MBL International、カタログ番号K0105−4)で細胞を染色する。FACSCaliburフローサイトメーター(Becton Dicknson)で試料を読み取って分析する。
本発明のHsp90阻害剤が、いくつかのタイプの非小細胞肺癌において高レベルで発現されるHsp90クライアントタンパク質であるc−Metの分解を誘発する機能について検討することができる。NCI−H1993(ATCC、カタログ番号CRL−5909)を6ウェルのプレートに細胞数5×105個/ウェルで播種する。細胞を17AAG(100nMまたは400nM)または本発明の化合物(100nMまたは400nM)で処理し、処理の24時間後に細胞溶解物を調製する。同量のタンパク質をウェスタンブロット解析に使用する。本発明の化合物は、Hsp90を阻害することで、この細胞株でのc−Metの分解を強力に誘発すると思われる。
米国微生物系統保存機関(American Type Culture Collection)(Manassus,Virginia,USA)からヒト腫瘍細胞株MDA−MB−435S(ATCC #HTB−129;G.Ellisonら、Mol.Pathol.55:294〜299、2002)を入手する。50%のダルベッコ変法イーグル培地(高グルコース)、50%のRPMI培地1640、10%のウシ胎仔血清(FBS)、1%の100×L−グルタミン、1%の100×ペニシリン−ストレプトマイシン、1%の100×ピルビン酸ナトリウム、1%の100×MEM非必須アミノ酸から調製した成長培地細胞株を培養する。FBSはSigma−Aldrich Corp.(St.Louis,Missouri,USA)から入手し、他の試薬はいずれもInvitrogen Corp.(Carlsbad,California,USA)から入手する。液体窒素中にて冷凍保存した約4〜5×10(6)個の細胞を37℃ですみやかに解凍し、成長培地50mlの入った175cm2容の組織培養フラスコに移した後、5%CO2インキュベータにて37℃でインキュベートする。フラスコが90%コンフルエントになるまで、一般には5〜7日間、2〜3日ごとに成長培地を交換する。細胞株を継代して増殖させるために、90%コンフルエントなフラスコを室温のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)10mlで洗浄し、細胞がフラスコの表面から剥がれるまで5mlの1×トリプシン−EDTA(Invitrogen)を加えて37℃でインキュベートすることで、細胞を分離する。トリプシンを不活性化するために、成長培地5mlを加えた後、フラスコの内容物を遠心処理して細胞をペレット化する。上清を吸引し、細胞ペレットを成長培地10mlに再懸濁させ、血球計数器を用いて細胞数を判定する。成長培地50mlの入った175cm2容のフラスコに、1フラスコあたり約1〜3×10(6)個の細胞を播種し、5%CO2インキュベータにて37℃でインキュベートする。フラスコが90%コンフルエンスに至ったら、マウスに移植できるだけの十分な細胞が得られるまで上記の継代プロセスを繰り返す。
ヌードマウス異種移植モデルにおける腫瘍細胞
理化学研究所の細胞バンク(日本の茨城県つくば市)からヒト扁平非小細胞肺癌細胞株RERF−LC−AI(RCB0444;S.Kyoizumiら、Cancer.Res.45:3274〜3281、1985)を入手する。50%のダルベッコ変法イーグル培地(高グルコース)、50%のRPMI培地1640、10%のウシ胎仔血清(FBS)、1%の100×L−グルタミン、1%の100×ペニシリン−ストレプトマイシン、1%の100×ピルビン酸ナトリウム、1%の100×MEM非必須アミノ酸から調製した成長培地細胞株を培養する。FBSは米国微生物系統保存機関(American Type Culture Collection)(Manassas,Virginia,USA)から入手し、他の試薬はいずれもInvitrogen Corp.(Carlsbad,California,USA)から入手する。液体窒素中にて冷凍保存した約4〜5×10(6)個の細胞を37℃ですみやかに解凍し、成長培地50mlの入った175cm2容の組織培養フラスコに移した後、5%CO2インキュベータにて37℃でインキュベートする。
米国微生物系統保存機関(American Type Culture Collection)(ATCC;Manassas,Virginia,USA)からマウス乳癌細胞株であるEMT6(ATCC#CRL−2755)を入手する。50%のダルベッコ変法イーグル培地(高グルコース)、50%のRPMI培地1640、10%のウシ胎仔血清(FBS)、1%の100×L−グルタミン、1%の100×ペニシリン−ストレプトマイシン、1%の100×ピルビン酸ナトリウム、1%の100×MEM非必須アミノ酸から調製した成長培地細胞株を培養する。FBSはATCCから入手し、他の試薬はいずれもInvitrogen Corp.(Carlsbad,California,USA)から入手する。液体窒素中にて冷凍保存した約4〜5×10(6)個の細胞を37℃ですみやかに解凍し、成長培地50mlの入った175cm2容の組織培養フラスコに移した後、5%CO2インキュベータにて37℃でインキュベートする。フラスコが90%コンフルエントになるまで、一般には5〜7日間、2〜3日ごとに成長培地を交換する。細胞株を継代して増殖させるために、90%コンフルエントなフラスコを室温のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)10mlで洗浄し、細胞がフラスコの表面から剥がれるまで5mlの1×トリプシン−EDTA(Invitrogen)を加えて37℃でインキュベートすることで、細胞を分離する。トリプシンを不活性化するために、成長培地5mlを加えた後、フラスコの内容物を遠心処理して細胞をペレット化する。上清を吸引し、細胞ペレットを成長培地10mlに再懸濁させ、血球計数器を用いて細胞数を判定する。成長培地50mlの入った175cm2容のフラスコに、1フラスコあたり約1〜3×10(6)個の細胞を播種し、5%CO2インキュベータにて37℃でインキュベートする。フラスコが90%コンフルエンスに至ったら、マウスに移植できるだけの十分な細胞が得られるまで上記の継代プロセスを繰り返す。
米国微生物系統保存機関(American Type Culture Collection)(ATCC;Manassas,Virginia,USA)から、マウス乳癌細胞株であるEMT6(ATCC#CRL−2755)を入手する。50%のダルベッコ変法イーグル培地(高グルコース)、50%のRPMI培地1640、10%のウシ胎仔血清(FBS)、1%の100×L−グルタミン、1%の100×ペニシリン−ストレプトマイシン、1%の100×ピルビン酸ナトリウム、1%の100×MEM非必須アミノ酸から調製した成長培地細胞株を培養する。FBSはATCCから入手し、他の試薬はいずれもInvitrogen Corp.(Carlsbad,California,USA)から入手する。液体窒素中にて冷凍保存した約4〜5×106個の細胞を37℃ですみやかに解凍し、成長培地50mLの入った175cm2容の組織培養フラスコに移した後、5%CO2インキュベータにて37℃でインキュベートする。フラスコが90%コンフルエントになるまで、一般には5〜7日間、2〜3日ごとに成長培地を交換する。細胞株を継代して増殖させるために、90%コンフルエントなフラスコを室温のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)10mLで洗浄し、細胞がフラスコの表面から剥がれるまで5mLの1×トリプシン−EDTA(Invitrogen)を加えて37℃でインキュベートすることで、細胞を分離する。トリプシンを不活性化するために、成長培地5mLを加えた後、フラスコの内容物を遠心処理して細胞をペレット化する。上清を吸引し、細胞ペレットを成長培地10mLに再懸濁させ、血球計数器を用いて細胞数を判定する。成長培地50mLの入った175cm2容のフラスコに、1フラスコあたり約1〜3×106個の細胞を播種し、5%CO2インキュベータにて37℃でインキュベートする。フラスコが90%コンフルエンスに至ったら、マウスに移植できるだけの十分な細胞が得られるまで上記の継代プロセスを繰り返す。
フィコール400およびジアトリゾ酸ナトリウム(密度1.077g/ml)溶液を用いてヒトPBMCを単離し、RosetteSep(StemCell Technologies)で精製する。PBMCをヒトIFN−γ(800U/ml、Pierce Biotechnology #R−IFNG−50)で準備刺激し、培養液(RPMI 1640、10%FBS、1%Pen/Strep)を用いて0.5×106/100μL/ウェルで96ウェルのU底プレートに播種し、37℃で一晩インキュベートする。次に、細胞を1μg/mlのLPS(リポ多糖、シグマ(Sigma)#L2654−1MG)または0.025%のSAC(黄色ブドウ球菌Cowan、Calbiochem−Novabiochem Corp. #507858)で刺激し、最終DMSO濃度を0.5%未満として異なる濃度の被験化合物で16〜18時間処理する。約180μl/ウェルの上清を回収し、ELISAキットまたはBio−plex(Bio−Rad)用いて測定して、サイトカイン生成レベルを判断する。細胞計数キット−8(同仁化学研究所(Dojindo Molecular Technologies,Inc.))を用いて細胞の生存を判断する。本発明の化合物は、炎症促進性サイトカインの生成を広く阻害するものと思われる。
細胞調製:
健康なヒトの志願者とオスのSDラットから全血試料を採取し、以下の手順でPBMCをすみやかに単離する。全血5mlを同容量の滅菌1×PBSで希釈する。希釈血液を、フィコール−パークプラス(Ficoll−paque plus)密度勾配溶液5mlを含有する底層を乱さないようにしながら滅菌遠心管に慎重に重層する。層状の血液を1500×gで30分間、室温にて遠心処理する。PBMCを含有する中央の薄い層を慎重に除去し、別の滅菌遠心管に移し、PBSで2回洗浄してパーコールを除去する。ラットおよびヒトの単離PBMCを10%ウシ胎仔血清/DMEMにて培養する。
ラットおよびヒトのPBMCを、濃度0、1、5、25または100nM(DMSO中)で16時間、DMSO(対照)、本発明の化合物または17−DMAGで処理する。次に、細胞を回収し、氷冷PBS中ですすぎ、さらに分析するまで液体窒素中で保管する。
ウェスタン細胞溶解緩衝液(10mmol/L HEPES、42mmol/L KCl、5mmol/L MgCl2、0.1mmol/L EDTA、0.1mmol/L EGTA、1mmol/L DTT、1%トリトンX−100、Pierce(Rockford,IL)から入手した1×プロテアーゼ阻害剤カクテルを新たに補充)でPBMCを調製する。ライセートタンパク質濃度をビシンコニン酸アッセイ(Pierce)で定量し、正規化する。等量のタンパク質を10%NuPAGEビス−トリスゲル(Invitrogen)にロードし、続いてポリビニリデンジフルオリド膜に移す。この膜をTBST中5%乳でブロックする。Santa Cruz Biotechnology,Inc.から入手した糖質コルチコイド受容体の一次抗体を加え、振盪しながら室温で1時間インキュベートする。静かに振盪しながら4℃で一晩のインキュベーションのために二次抗体を加える前に、ブロットをTBST中で十分に洗浄する。ブロットを再度十分に洗浄し、SuperSignal West Femto基質(Pierce)で発達させる。イムノブロット解析を実施し、Bio−Radから入手したQuantity Oneソフトウェアで総GRレベルを測定する。
細胞調製:
正常なヒト腎近位尿細管上皮細胞ならびに、MV−4−11、Kasumi−1およびHelaの腫瘍細胞株を、それぞれCambrex Bioproductsおよび米国微生物系統保存機関(American Type Culture Collection)から入手する。10%ウシ胎仔血清/DMEMを用いて細胞を培養する。
ヒトPBMC、kasumi−1、Mv−4−11、Helaおよびヒト腎近位尿細管上皮細胞を、濃度0、5、25または100nM(DMSO中)で16時間、DMSO(対照)、本発明の化合物、17−DMAGで処理する。次に、細胞を回収し、氷冷PBS中ですすぎ、さらに分析するまで液体窒素中で保管する。
ウェスタン細胞溶解緩衝液(10mmol/L HEPES、42mmol/L KCl、5mmol/L MgCl2、0.1mmol/L EDTA、0.1mmol/L EGTA、1mmol/L DTT、1%トリトンX−100、Pierce(Rockford,IL)から入手した1×プロテアーゼ阻害剤カクテルを新たに補充)で、PBMC、腎および腫瘍細胞ペレットを作製する。ライセートタンパク質濃度をビシンコニン酸アッセイ(Pierce)で定量し、正規化する。等量のタンパク質を10%NuPAGEビス−トリスゲル(Invitrogen)にロードし、続いてポリビニリデンジフルオリド膜に移す。この膜をTBST中5%乳でブロックする。Santa Cruz Biotechnology,Inc.から入手した糖質コルチコイド受容体の一次抗体を加え、振盪しながら室温で1時間インキュベートする。静かに振盪しながら4℃で一晩のインキュベーションのために二次抗体を加える前に、ブロットをTBST中で十分に洗浄する。ブロットを再度十分に洗浄し、SuperSignal West Femto基質(Pierce)で発達させる。本発明の化合物は、正常なPBMCおよび腎細胞のみならず癌細胞でも糖質コルチコイド受容体の発現を抑制すると思われる。
オスのスプラーグ・ドーリー(SD)ラットの成体を各群5匹ずつとして、表5に示す処置を受ける5つの試験群に無作為に割り当てる。
本発明の化合物がトポイソメラーゼIIの阻害する機能について、kDNA脱連環アッセイ(TopoGEN,Inc.(Port Orange,FL))で検討する。基質kDNAを化合物(10、100または500μM)と混合し、37℃で30分間インキュベートする。1/5容量の停止バッファを用いて反応を停止させる。反応物20μlを1%アガロースゲルにロードする。化合物によるkDNA脱連環の画像をKodak Image Station 440で撮影する。
ヒト多発性骨髄腫細胞系RPMI 8226(ATCC #CCL−155)と、イヌ骨肉腫細胞系D−17(ATCC #CCL−183)を、American Type Culture Collection(ATCC;Manassas,Virginia,USA)から得た。RPMI培地1640(4.5g/Lブドウ糖)、10%ウシ胎仔血清(FBS)、10mM HEPES、1%100Xペニシリン−ストレプトマイシン、1%100Xピルビン酸ナトリウム、1%100X MEM非必須アミノ酸を用いて調製した成長培地で細胞を培養した。FBSについてはATCCから入手し、残りの試薬はすべてInvitrogen Corp.(Carlsbad,California,USA)から入手した。液体窒素中で凍結保存した細胞を37℃ですみやかに解凍し、成長培地の入った組織培養フラスコに移した後、5%CO2インキュベータにて37℃でインキュベートした。RPMI 8226細胞系を増殖させるために、2〜3日ごとに成長培地を交換し、3〜5日ごとに培養物を1:3から1:5に継代した。175cm2容のフラスコが総細胞数20〜40×10(6)前後に達したら、マウスに移植できるだけの十分な細胞が得られるまで上記の継代プロセスを繰り返した。D−17細胞系を増殖させるために、175cm2容のフラスコが75%コンフルエントに達したら培養物を2日ごとに1:4に分けた。D−17培養物を室温のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)10mLで洗浄して継代した後、5mLの1×トリプシン−EDTAを加えて細胞がフラスコ表面から剥がれるまで37℃でインキュベートして、細胞を解離させた。トリプシンを不活性化するために、成長培地5mLを加え、続いてフラスコ内容物を遠心処理して細胞をペレット化した。上清を吸引し、細胞ペレットを成長培地10mLに再懸濁させ、血球計数器で細胞数を求めた。成長培地50mLの入った175cm2容のフラスコに細胞を播種し、5%CO2インキュベータにて37℃でインキュベートした。フラスコが75%コンフルエンスに至ったら、マウスに移植できるだけの十分な細胞が得られるまで上記の継代プロセスを繰り返した。
(i)ΔT>0の場合: %T/C=(ΔT/ΔC)×100
(ii)ΔT<0の場合: %T/C=(ΔT/T0)×100
(iii)ΔT=投薬開始時と研究終了時との間の平均腫瘍容積の変化
(iv)ΔC=投薬開始時と研究終了時との間の平均腫瘍容積の変化
(v)T0=投薬開始時の平均腫瘍容積
Claims (134)
- 以下の構造式で表される化合物またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグ:
式中、
R1、R2およびR3は独立して、−OH、−SH、−NR7H、−OR26、−SR26、−O(CH2)mOH、−O(CH2)mSH、−O(CH2)mNR7H、−S(CH2)mOH、−S(CH2)mSH、−S(CH2)mNR7H、−OC(O)NR10R11、−SC(O)NR10R11、−NR7C(O)NR10R11、−OC(O)R7、−SC(O)R7、−NR7C(O)R7、−OC(O)OR7、−SC(O)OR7、−NR7C(O)OR7、−OCH2C(O)R7、−SCH2C(O)R7、−NR7CH2C(O)R7、−OCH2C(O)OR7、−SCH2C(O)OR7、−NR7CH2C(O)OR7、−OCH2C(O)NR10R11、−SCH2C(O)NR10R11、−NR7CH2C(O)NR10R11、−OS(O)pR7、−SS(O)pR7、−S(O)pOR7、−NR7S(O)pR7、−OS(O)pNR10R11、−SS(O)pNR10R11、−NR7S(O)pNR10R11、−OS(O)pOR7、−SS(O)pOR7、−NR7S(O)pOR7、−OC(S)R7、−SC(S)R7、−NR7C(S)R7、−OC(S)OR7、−SC(S)OR7、−NR7C(S)OR7、−OC(S)NR10R11、−SC(S)NR10R11、−NR7C(S)NR10R11、−OC(NR8)R7、−SC(NR8)R7、−NR7C(NR8)R7、−OC(NR8)OR7、−SC(NR8)OR7、−NR7C(NR8)OR7、−OC(NR8)NR10R11、−SC(NR8)NR10R11、−NR7C(NR8)NR10R11、−OP(O)(OR7)2または−SP(O)(OR7)2であり、ただし、R1、R2、およびR3のうちの少なくとも1つが−OP(O)(OH)2であり、
R5は、−X20R50、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキルまたは置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、
R7およびR8は、それぞれについて独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキルまたは置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、
R10およびR11は、それぞれについて独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキルまたは置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか、またはR10およびR11が、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリルまたは置換されていてもよいヘテロアリールを形成し、
R26は、低級アルキルであり、
R50は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、
X20は、C1〜C4アルキル、NR7、C(O)、C(S)、C(NR8)またはS(O)pであり、
Zは置換基であり、
pは、それぞれについて独立して、1または2であり、
mは、それぞれについて独立して、1、2、3または4であり、
nは、0、1、2または3であり、
ただし、該化合物が3−ヒドロキシ−4−(5−メルカプト−4−(ナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル二水素ホスフェートではない。 - R5が以下の式で表される、請求項1に記載の化合物:
式中、
R9は、それぞれについて独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−NR10R11、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−C(O)NR10R11、−NR8C(O)R7、−SR7、−S(O)pR7、−OS(O)pR7、−S(O)pOR7、−NR8S(O)pR7または−S(O)pNR10R11、−S(O)pOR7、−OP(O)(OR7)2または−SP(O)(OR7)2からなる群から選択される置換基であるか、または2つのR9基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって縮合環を形成し、
qは、0または1から7の整数である。 - R5が、
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
式中、
X6は、それぞれについて独立して、CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)であり、ただし、少なくとも3つのX6基が、CHおよびCR9から独立して選択され、
X7は、それぞれについて独立して、CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)であり、ただし、少なくとも3つのX7基が、CHおよびCR9から独立して選択され、
X8は、それぞれについて独立して、CH2、CHR9、C(R9)2、S、S(O)p、NR7またはNR17であり、
X9は、それぞれについて独立して、NまたはCHであり、
X10は、それぞれについて独立して、CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)であり、ただし、少なくとも1つのX10が、CHおよびCR9から選択され、
R9は、それぞれについて独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−NR10R11、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−C(O)NR10R11、−NR8C(O)R7、−SR7、−S(O)pR7、−OS(O)pR7、−S(O)pOR7、−NR8S(O)pR7または−S(O)pNR10R11、−S(O)pOR7、−OP(O)(OR7)2または−SP(O)(OR7)2、−S(O)pOR7、−OP(O)(OR7)2または−SP(O)(OR7)2からなる群から選択される置換基であるか、または2つのR9基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって縮合環を形成し、
R17は、それぞれについて独立して、−H、アルキル、アラルキル、−C(O)R7、−C(O)OR7または−C(O)NR10R11である。 - R5が、置換されていてもよいインドリル、置換されていてもよいベンゾイミダゾリル、置換されていてもよいインダゾリル、置換されていてもよい3H−インダゾリル、置換されていてもよいインドリジニル、置換されていてもよいキノリニル、置換されていてもよいイソキノリニル、置換されていてもよいベンゾキサゾリル、置換されていてもよいベンゾ[1,3]ジオキソリル、置換されていてもよいベンゾフリル、置換されていてもよいベンゾチアゾリル、置換されていてもよいベンゾ[d]イソキサゾリル、置換されていてもよいベンゾ[d]イソチアゾリル、置換されていてもよいチアゾロ[4,5−c]ピリジニル、置換されていてもよいチアゾロ[5,4−c]ピリジニル、置換されていてもよいチアゾロ[4,5−b]ピリジニル、置換されていてもよいチアゾロ[5,4−b]ピリジニル、置換されていてもよいオキサゾロ[4,5−c]ピリジニル、置換されていてもよいオキサゾロ[5,4−c]ピリジニル、置換されていてもよいオキサゾロ[4,5−b]ピリジニル、置換されていてもよいオキサゾロ[5,4−b]ピリジニル、置換されていてもよいイミダゾピリジニル、置換されていてもよいベンゾチアジアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、置換されていてもよいベンゾトリアゾリル、置換されていてもよいテトラヒドロインドリル、置換されていてもよいアザインドリル、置換されていてもよいキナゾリニル、置換されていてもよいプリニル、置換されていてもよいイミダゾ[4,5−a]ピリジニル、置換されていてもよいイミダゾ[1,2−a]ピリジニル、置換されていてもよい3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、置換されていてもよい1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、置換されていてもよい1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、置換されていてもよい3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、置換されていてもよいピリドピルダジニル(pyridopyrdazinyl)、置換されていてもよいピリドピリミジニル、置換されていてもよいピロロ[2,3]ピリミジル、置換されていてもよいピラゾロ[3,4]ピリミジル、置換されていてもよいシクロペンタイミダゾリル、置換されていてもよいシクロペンタトリアゾリル、置換されていてもよいピロロピラゾリル、置換されていてもよいピロロイミダゾリル、置換されていてもよいピロロトリアゾリルまたは置換されていてもよいベンゾ(b)チエニルである、請求項5に記載の化合物。
- R5が、
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
式中、
X11は、それぞれについて独立して、CH、CR9、N、N(O)またはN+(R17)であり、
X12は、それぞれについて独立して、CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)であり、ただし、少なくとも1つのX12基が、CHおよびCR9から独立して選択され、
X13は、それぞれについて独立して、O、S、S(O)p、NR7またはNR17であり、
R9は、それぞれについて独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−NR10R11、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−C(O)NR10R11、−NR8C(O)R7、−SR7、−S(O)pR7、−OS(O)pR7、−S(O)pOR7、−NR8S(O)pR7または−S(O)pNR10R11、−S(O)pOR7、−OP(O)(OR7)2または−SP(O)(OR7)2、−S(O)pOR7、−OP(O)(OR7)2または−SP(O)(OR7)2からなる群から選択される置換基であるか、または2つのR9基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって縮合環を形成し、
R17は、それぞれについて独立して、アルキルまたはアラルキルである。 - R9が、置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項8に記載の化合物。
- R5が、
である、請求項1に記載の化合物:
式中、
R27は、それぞれについて独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−NR10R11、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−C(O)NR10R11、−NR8C(O)R7、−SR7、−S(O)pR7、−OS(O)pR7、−S(O)pOR7、−NR8S(O)pR7または−S(O)pNR10R11、−S(O)pOR7、−OP(O)(OR7)2、−SP(O)(OR7)2、−S(O)pOR7、−OP(O)(OR7)2または−SP(O)(OR7)2からなる群から選択される置換基であるか、
または2つのR27基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキル環または置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成する。 - R5がX20R50である、請求項1に記載の化合物。
- X20がC1〜C4アルキルであり、R50が置換されていてもよいフェニルである、請求項11に記載の化合物。
- Zが、それぞれについて独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−NR10R11、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−C(S)R7、−C(O)SR7、−C(S)SR7、−C(S)OR7、−C(S)NR10R11、−C(NR8)OR7、−C(NR8)R7、−C(NR8)NR10R11、−C(NR8)SR7、−OC(O)R7、−OC(O)OR7、−OC(S)OR7、−OC(NR8)OR7、−SC(O)R7、−SC(O)OR7、−SC(NR8)OR7、−OC(S)R7、−SC(S)R7、−SC(S)OR7、−OC(O)NR10R11、−OC(S)NR10R11、−OC(NR8)NR10R11、−SC(O)NR10R11、−SC(NR8)NR10R11、−SC(S)NR10R11、−OC(NR8)R7、−SC(NR8)R7、−C(O)NR10R11、−NR8C(O)R7、−NR7C(S)R7、−NR7C(S)OR7、−NR7C(NR8)R7、−NR7C(O)OR7、−NR7C(NR8)OR7、−NR7C(O)NR10R11、−NR7C(S)NR10R11、−NR7C(NR8)NR10R11、−SR7、−S(O)pR7、−OS(O)pR7、−OS(O)pOR7、−OS(O)pNR10R11、−S(O)pOR7、−NR8S(O)pR7、−NR7S(O)pNR10R11、−NR7S(O)pOR7、−S(O)pNR10R11、−SS(O)pR7、−SS(O)pOR7、−SS(O)pNR10R11、−OP(O)(OR7)2または−SP(O)(OR7)2である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- Zが、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルスルファニルまたはC3〜C6シクロアルキルである、請求項13に記載の化合物。
- nが1である、請求項14に記載の化合物。
- nが0である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- R1、R2またはR3のうちの1つが−OP(O)(OH)2である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- R1およびR3が各々独立して、−OH、−SHまたは−NHR7である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- R1およびR3がともに−OHである、請求項18に記載の化合物。
- 以下の構造式で表される、請求項1に記載の化合物:
式中、
R6は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、シアノ、ハロ、ニトロ、置換されていてもよいシクロアルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、−OR7、−SR7、−NR10R11、−OC(O)NR10R11、−SC(O)NR10R11、−NR7C(O)NR10R11、−OC(O)R7、−SC(O)R7、−NR7C(O)R7、−OC(O)OR7、−SC(O)OR7、−NR7C(O)OR7、−OCH2C(O)R7、−SCH2C(O)R7、−NR7CH2C(O)R7、−OCH2C(O)OR7、−SCH2C(O)OR7、−NR7CH2C(O)OR7、−OCH2C(O)NR10R11、−SCH2C(O)NR10R11、−NR7CH2C(O)NR10R11、−OS(O)pR7、−SS(O)pR7、−NR7S(O)pR7、−OS(O)pNR10R11、−SS(O)pNR10R11、−NR7S(O)pNR10R11、−OS(O)pOR7、−SS(O)pOR7、−NR7S(O)pOR7、−OC(S)R7、−SC(S)R7、−NR7C(S)R7、−OC(S)OR7、−SC(S)OR7、−NR7C(S)OR7、−OC(S)NR10R11、−SC(S)NR10R11、−NR7C(S)NR10R11、−OC(NR8)R7、−SC(NR8)R7、−NR7C(NR8)R7、−OC(NR8)OR7、−SC(NR8)OR7、−NR7C(NR8)OR7、−OC(NR8)NR10R11、−SC(NR8)NR10R11、−NR7C(NR8)NR10R11、−C(O)R7、−C(O)OR7、−C(O)NR10R11、−C(O)SR7、−C(S)R7、−C(S)OR7、−C(S)NR10R11、−C(S)SR7、−C(NR8)OR7、−C(NR8)R7、−C(NR8)NR10R11、−C(NR8)SR7、−S(O)pOR7、−S(O)pNR10R11または−S(O)pR7である。 - R5が以下の式で表される、請求項20に記載の化合物:
式中、
R9は、それぞれについて独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−NR10R11、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−C(O)NR10R11、−NR8C(O)R7、−SR7、−S(O)pR7、−OS(O)pR7、−S(O)pOR7、−NR8S(O)pR7または−S(O)pNR10R11、−S(O)pOR7、−OP(O)(OR7)2または−SP(O)(OR7)2からなる群から選択される置換基であるか、または2つのR9基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって縮合環を形成し、
qは、0または1から7の整数である。 - R5が、
からなる群から選択される、請求項20に記載の化合物:
式中、
X6は、それぞれについて独立して、CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)であり、ただし、少なくとも3つのX6基が、CHおよびCR9から独立して選択され、
X7は、それぞれについて独立して、CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)であり、ただし、少なくとも3つのX7基が、CHおよびCR9から独立して選択され、
X8は、それぞれについて独立して、CH2、CHR9、C(R9)2、S、S(O)p、NR7またはNR17であり、
X9は、それぞれについて独立して、NまたはCHであり、
X10は、それぞれについて独立して、CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)であり、ただし、少なくとも1つのX10が、CHおよびCR9から選択され、
R9は、それぞれについて独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−NR10R11、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−C(O)NR10R11、−NR8C(O)R7、−SR7、−S(O)pR7、−OS(O)pR7、−S(O)pOR7、−NR8S(O)pR7または−S(O)pNR10R11、−S(O)pOR7、−OP(O)(OR7)2または−SP(O)(OR7)2、−S(O)pOR7、−OP(O)(OR7)2または−SP(O)(OR7)2からなる群から選択される置換基であるか、または2つのR9基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって縮合環を形成し、
R17は、それぞれについて独立して、−H、アルキル、アラルキル、−C(O)R7、−C(O)OR7または−C(O)NR10R11である。 - R5が、置換されていてもよいインドリル、置換されていてもよいベンゾイミダゾリル、置換されていてもよいインダゾリル、置換されていてもよい3H−インダゾリル、置換されていてもよいインドリジニル、置換されていてもよいキノリニル、置換されていてもよいイソキノリニル、置換されていてもよいベンゾキサゾリル、置換されていてもよいベンゾ[1,3]ジオキソリル、置換されていてもよいベンゾフリル、置換されていてもよいベンゾチアゾリル、置換されていてもよいベンゾ[d]イソキサゾリル、置換されていてもよいベンゾ[d]イソチアゾリル、置換されていてもよいチアゾロ[4,5−c]ピリジニル、置換されていてもよいチアゾロ[5,4−c]ピリジニル、置換されていてもよいチアゾロ[4,5−b]ピリジニル、置換されていてもよいチアゾロ[5,4−b]ピリジニル、置換されていてもよいオキサゾロ[4,5−c]ピリジニル、置換されていてもよいオキサゾロ[5,4−c]ピリジニル、置換されていてもよいオキサゾロ[4,5−b]ピリジニル、置換されていてもよいオキサゾロ[5,4−b]ピリジニル、置換されていてもよいイミダゾピリジニル、置換されていてもよいベンゾチアジアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、置換されていてもよいベンゾトリアゾリル、置換されていてもよいテトラヒドロインドリル、置換されていてもよいアザインドリル、置換されていてもよいキナゾリニル、置換されていてもよいプリニル、置換されていてもよいイミダゾ[4,5−a]ピリジニル、置換されていてもよいイミダゾ[1,2−a]ピリジニル、置換されていてもよい3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、置換されていてもよい1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、置換されていてもよい1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、置換されていてもよい3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、置換されていてもよいピリドピルダジニル、および置換されていてもよいピリドピリミジニル、置換されていてもよいピロロ[2,3]ピリミジル、置換されていてもよいピラゾロ[3,4]ピリミジル、置換されていてもよいシクロペンタイミダゾリル、置換されていてもよいシクロペンタトリアゾリル、置換されていてもよいピロロピラゾリル、置換されていてもよいピロロイミダゾリル、置換されていてもよいピロロトリアゾリルまたは置換されていてもよいベンゾ(b)チエニルである、請求項24に記載の化合物。
- R5が、
からなる群から選択される、請求項20に記載の化合物:
式中、
X11は、それぞれについて独立して、CH、CR9、N、N(O)またはN+(R17)であり、
X12は、それぞれについて独立して、CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)であり、ただし、少なくとも1つのX12基が、CHおよびCR9から独立して選択され、
X13は、それぞれについて独立して、O、S、S(O)p、NR7またはNR17であり、
R9は、それぞれについて独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−NR10R11、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−C(O)NR10R11、−NR8C(O)R7、−SR7、−S(O)pR7、−OS(O)pR7、−S(O)pOR7、−NR8S(O)pR7または−S(O)pNR10R11、−S(O)pOR7、−OP(O)(OR7)2または−SP(O)(OR7)2、−S(O)pOR7、−OP(O)(OR7)2または−SP(O)(OR7)2からなる群から選択される置換基であるか、または2つのR9基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって縮合環を形成し、
R17は、それぞれについて独立して、アルキルまたはアラルキルである。 - R9が、置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項27に記載の化合物。
- R5が、
である、請求項20に記載の化合物:
式中、
R27は、それぞれについて独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−NR10R11、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−C(O)NR10R11、−NR8C(O)R7、−SR7、−S(O)pR7、−OS(O)pR7、−S(O)pOR7、−NR8S(O)pR7または−S(O)pNR10R11、−S(O)pOR7、−OP(O)(OR7)2、−SP(O)(OR7)2、−S(O)pOR7、−OP(O)(OR7)2または−SP(O)(OR7)2からなる群から選択される置換基であるか、
または2つのR27基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキル環または置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成する。 - R5がX20R50である、請求項20に記載の化合物。
- X20がC1〜C4アルキルであり、R50が置換されていてもよいフェニルである、請求項30に記載の化合物。
- R6が、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルスルファニルまたはC3〜C6シクロアルキルである、請求項20〜31のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、メチル、エチル、イソプロピル、およびシクロプロピルからなる群から選択される、請求項32に記載の化合物。
- R1、R2またはR3のうちの1つが−OP(O)(OH)2である、請求項20〜31のいずれか一項に記載の化合物。
- R1およびR3が各々独立して、−OH、−SHまたは−NHR7である、請求項20〜31のいずれか一項に記載の化合物。
- R1およびR3がともに−OHである、請求項35に記載の化合物。
- R5が以下の式で表される、請求項37に記載の化合物:
式中、
R9は、それぞれについて独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−NR10R11、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−C(O)NR10R11、−NR8C(O)R7、−SR7、−S(O)pR7、−OS(O)pR7、−S(O)pOR7、−NR8S(O)pR7または−S(O)pNR10R11、−S(O)pOR7、−OP(O)(OR7)2または−SP(O)(OR7)2からなる群から選択される置換基であるか、または2つのR9基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって縮合環を形成し、
qは、0または1から7の整数である。 - R5が、
からなる群から選択される、請求項37に記載の化合物:
式中、
X6は、それぞれについて独立して、CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)であり、ただし、少なくとも3つのX6基が、CHおよびCR9から独立して選択され、
X7は、それぞれについて独立して、CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)であり、ただし、少なくとも3つのX7基が、CHおよびCR9から独立して選択され、
X8は、それぞれについて独立して、CH2、CHR9、C(R9)2、S、S(O)p、NR7またはNR17であり、
X9は、それぞれについて独立して、NまたはCHであり、
X10は、それぞれについて独立して、CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)であり、ただし、少なくとも1つのX10が、CHおよびCR9から選択され、
R9は、それぞれについて独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−NR10R11、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−C(O)NR10R11、−NR8C(O)R7、−SR7、−S(O)pR7、−OS(O)pR7、−S(O)pOR7、−NR8S(O)pR7または−S(O)pNR10R11、−S(O)pOR7、−OP(O)(OR7)2または−SP(O)(OR7)2、−S(O)pOR7、−OP(O)(OR7)2または−SP(O)(OR7)2からなる群から選択される置換基であるか、または2つのR9基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって縮合環を形成し、
R17は、それぞれについて独立して、−H、アルキル、アラルキル、−C(O)R7、−C(O)OR7または−C(O)NR10R11である。 - R5が、置換されていてもよいインドリル、置換されていてもよいベンゾイミダゾリル、置換されていてもよいインダゾリル、置換されていてもよい3H−インダゾリル、置換されていてもよいインドリジニル、置換されていてもよいキノリニル、置換されていてもよいイソキノリニル、置換されていてもよいベンゾキサゾリル、置換されていてもよいベンゾ[1,3]ジオキソリル、置換されていてもよいベンゾフリル、置換されていてもよいベンゾチアゾリル、置換されていてもよいベンゾ[d]イソキサゾリル、置換されていてもよいベンゾ[d]イソチアゾリル、置換されていてもよいチアゾロ[4,5−c]ピリジニル、置換されていてもよいチアゾロ[5,4−c]ピリジニル、置換されていてもよいチアゾロ[4,5−b]ピリジニル、置換されていてもよいチアゾロ[5,4−b]ピリジニル、置換されていてもよいオキサゾロ[4,5−c]ピリジニル、置換されていてもよいオキサゾロ[5,4−c]ピリジニル、置換されていてもよいオキサゾロ[4,5−b]ピリジニル、置換されていてもよいオキサゾロ[5,4−b]ピリジニル、置換されていてもよいイミダゾピリジニル、置換されていてもよいベンゾチアジアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、置換されていてもよいベンゾトリアゾリル、置換されていてもよいテトラヒドロインドリル、置換されていてもよいアザインドリル、置換されていてもよいキナゾリニル、置換されていてもよいプリニル、置換されていてもよいイミダゾ[4,5−a]ピリジニル、置換されていてもよいイミダゾ[1,2−a]ピリジニル、置換されていてもよい3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、置換されていてもよい1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、置換されていてもよい1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、置換されていてもよい3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、置換されていてもよいピリドピルダジニル、置換されていてもよいピリドピリミジニル、置換されていてもよいピロロ[2,3]ピリミジル、置換されていてもよいピラゾロ[3,4]ピリミジル、置換されていてもよいシクロペンタイミダゾリル、置換されていてもよいシクロペンタトリアゾリル、置換されていてもよいピロロピラゾリル、置換されていてもよいピロロイミダゾリル、置換されていてもよいピロロトリアゾリルまたは置換されていてもよいベンゾ(b)チエニルである、請求項41に記載の化合物。
- R5が、
からなる群から選択される、請求項37に記載の化合物:
式中、
X11は、それぞれについて独立して、CH、CR9、N、N(O)またはN+(R17)であり、
X12は、それぞれについて独立して、CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)であり、ただし、少なくとも1つのX12基が、CHおよびCR9から独立して選択され、
X13は、それぞれについて独立して、O、S、S(O)p、NR7またはNR17であり、
R9は、それぞれについて独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−NR10R11、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−C(O)NR10R11、−NR8C(O)R7、−SR7、−S(O)pR7、−OS(O)pR7、−S(O)pOR7、−NR8S(O)pR7または−S(O)pNR10R11、−S(O)pOR7、−OP(O)(OR7)2または−SP(O)(OR7)2、−S(O)pOR7、−OP(O)(OR7)2または−SP(O)(OR7)2からなる群から選択される置換基であるか、または2つのR9基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって縮合環を形成し、
R17は、それぞれについて独立して、アルキルまたはアラルキルである。 - R9が置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項44に記載の化合物。
- R5が、
である、請求項37に記載の化合物:
式中、
R27は、それぞれについて独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−NR10R11、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−C(O)NR10R11、−NR8C(O)R7、−SR7、−S(O)pR7、−OS(O)pR7、−S(O)pOR7、−NR8S(O)pR7または−S(O)pNR10R11、−S(O)pOR7、−OP(O)(OR7)2、−SP(O)(OR7)2、−S(O)pOR7、−OP(O)(OR7)2または−SP(O)(OR7)2からなる群から選択される置換基であるか、
または2つのR27基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキル環または置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成する。 - R5がX20R50である、請求項37に記載の化合物。
- X20がC1〜C4アルキルであり、R50が置換されていてもよいフェニルである、請求項47に記載の化合物。
- R6が、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルスルファニルまたはC3〜C6シクロアルキルである、請求項37〜48のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、メチル、エチル、イソプロピル、およびシクロプロピルからなる群から選択される、請求項49に記載の化合物。
- R1およびR3が各々独立して、−OH、−SHまたは−NHR7である、請求項37〜48のいずれか一項に記載の化合物。
- R1およびR3がともに−OHである、請求項51に記載の化合物。
- R5が以下の式で表される、請求項53に記載の化合物:
式中、
R9は、それぞれについて独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−NR10R11、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−C(O)NR10R11、−NR8C(O)R7、−SR7、−S(O)pR7、−OS(O)pR7、−S(O)pOR7、−NR8S(O)pR7または−S(O)pNR10R11、−S(O)pOR7、−OP(O)(OR7)2または−SP(O)(OR7)2からなる群から選択される置換基であるか、または2つのR9基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって縮合環を形成し、
qは、0または1から7の整数である。 - R5が、
および
からなる群から選択される、請求項53に記載の化合物:
式中、
X6は、それぞれについて独立して、CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)であり、ただし、少なくとも3つのX6基が、CHおよびCR9から独立して選択され、
X7は、それぞれについて独立して、CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)であり、ただし、少なくとも3つのX7基が、CHおよびCR9から独立して選択され、
X8は、それぞれについて独立して、CH2、CHR9、C(R9)2、S、S(O)p、NR7またはNR17であり、
X9は、それぞれについて独立して、NまたはCHであり、
X10は、それぞれについて独立して、CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)であり、ただし、少なくとも1つのX10が、CHおよびCR9から選択され、
R9は、それぞれについて独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−NR10R11、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−C(O)NR10R11、−NR8C(O)R7、−SR7、−S(O)pR7、−OS(O)pR7、−S(O)pOR7、−NR8S(O)pR7または−S(O)pNR10R11、−S(O)pOR7、−OP(O)(OR7)2または−SP(O)(OR7)2、−S(O)pOR7、−OP(O)(OR7)2または−SP(O)(OR7)2からなる群から選択される置換基であるか、または2つのR9基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって縮合環を形成し、
R17は、それぞれについて独立して、−H、アルキル、アラルキル、−C(O)R7、−C(O)OR7または−C(O)NR10R11である。 - R5が、置換されていてもよいインドリル、置換されていてもよいベンゾイミダゾリル、置換されていてもよいインダゾリル、置換されていてもよい3H−インダゾリル、置換されていてもよいインドリジニル、置換されていてもよいキノリニル、置換されていてもよいイソキノリニル、置換されていてもよいベンゾキサゾリル、置換されていてもよいベンゾ[1,3]ジオキソリル、置換されていてもよいベンゾフリル、置換されていてもよいベンゾチアゾリル、置換されていてもよいベンゾ[d]イソキサゾリル、置換されていてもよいベンゾ[d]イソチアゾリル、置換されていてもよいチアゾロ[4,5−c]ピリジニル、置換されていてもよいチアゾロ[5,4−c]ピリジニル、置換されていてもよいチアゾロ[4,5−b]ピリジニル、置換されていてもよいチアゾロ[5,4−b]ピリジニル、置換されていてもよいオキサゾロ[4,5−c]ピリジニル、置換されていてもよいオキサゾロ[5,4−c]ピリジニル、置換されていてもよいオキサゾロ[4,5−b]ピリジニル、置換されていてもよいオキサゾロ[5,4−b]ピリジニル、置換されていてもよいイミダゾピリジニル、置換されていてもよいベンゾチアジアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、置換されていてもよいベンゾトリアゾリル、置換されていてもよいテトラヒドロインドリル、置換されていてもよいアザインドリル、置換されていてもよいキナゾリニル、置換されていてもよいプリニル、置換されていてもよいイミダゾ[4,5−a]ピリジニル、置換されていてもよいイミダゾ[1,2−a]ピリジニル、置換されていてもよい3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、置換されていてもよい1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、置換されていてもよい1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、置換されていてもよい3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、置換されていてもよいピリドピルダジニル、置換されていてもよいピリドピリミジニル、置換されていてもよいピロロ[2,3]ピリミジル、置換されていてもよいピラゾロ[3,4]ピリミジル、置換されていてもよいシクロペンタイミダゾリル、置換されていてもよいシクロペンタトリアゾリル、置換されていてもよいピロロピラゾリル、置換されていてもよいピロロイミダゾリル、置換されていてもよいピロロトリアゾリルまたは置換されていてもよいベンゾ(b)チエニルである、請求項57に記載の化合物。
- R5が、
からなる群から選択される、請求項53に記載の化合物:
式中、
X11は、それぞれについて独立して、CH、CR9、N、N(O)またはN+(R17)であり、
X12は、それぞれについて独立して、CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)であり、ただし、少なくとも1つのX12基が、CHおよびCR9から独立して選択され、
X13は、それぞれについて独立して、O、S、S(O)p、NR7またはNR17であり、
R9は、それぞれについて独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−NR10R11、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−C(O)NR10R11、−NR8C(O)R7、−SR7、−S(O)pR7、−OS(O)pR7、−S(O)pOR7、−NR8S(O)pR7または−S(O)pNR10R11、−S(O)pOR7、−OP(O)(OR7)2または−SP(O)(OR7)2、−S(O)pOR7、−OP(O)(OR7)2または−SP(O)(OR7)2からなる群から選択される置換基であるか、または2つのR9基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって縮合環を形成し、
R17は、それぞれについて独立して、アルキルまたはアラルキルである。 - R9が、置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項60に記載の化合物。
- R5が、
である、請求項53に記載の化合物:
式中、
R27は、それぞれについて独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−NR10R11、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−C(O)NR10R11、−NR8C(O)R7、−SR7、−S(O)pR7、−OS(O)pR7、−S(O)pOR7、−NR8S(O)pR7または−S(O)pNR10R11、−S(O)pOR7、−OP(O)(OR7)2、−SP(O)(OR7)2、−S(O)pOR7、−OP(O)(OR7)2または−SP(O)(OR7)2からなる群から選択される置換基であるか、
または2つのR27基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキル環または置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成する。 - R5がX20R50である、請求項53に記載の化合物。
- X20がC1〜C4アルキルであり、R50が置換されていてもよいフェニルである、請求項63に記載の化合物。
- R6が、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルスルファニルまたはC3〜C6シクロアルキルである、請求項53〜64のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、メチル、エチル、イソプロピル、およびシクロプロピルからなる群から選択される、請求項65に記載の化合物。
- 以下の構造式で表される、請求項1に記載の化合物:
式中、
X41は、O、SまたはNR42であり、
X42は、CR44またはNであり、
Y40は、NまたはCR43であり、
Y41は、NまたはCR45であり、
Y42は、それぞれについて独立して、N、CまたはCR46であり、
R41は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、シアノ、ハロ、ニトロ、置換されていてもよいシクロアルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、−OR7、−SR7、−NR10R11、−OC(O)NR10R11、−SC(O)NR10R11、−NR7C(O)NR10R11、−OC(O)R7、−SC(O)R7、−NR7C(O)R7、−OC(O)OR7、−SC(O)OR7、−NR7C(O)OR7、−OCH2C(O)R7、−SCH2C(O)R7、−NR7CH2C(O)R7、−OCH2C(O)OR7、−SCH2C(O)OR7、−NR7CH2C(O)OR7、−OCH2C(O)NR10R11、−SCH2C(O)NR10R11、−NR7CH2C(O)NR10R11、−OS(O)pR7、−SS(O)pR7、−NR7S(O)pR7、−OS(O)pNR10R11、−SS(O)pNR10R11、−NR7S(O)pNR10R11、−OS(O)pOR7、−SS(O)pOR7、−NR7S(O)pOR7、−OC(S)R7、−SC(S)R7、−NR7C(S)R7、−OC(S)OR7、−SC(S)OR7、−NR7C(S)OR7、−OC(S)NR10R11、−SC(S)NR10R11、−NR7C(S)NR10R11、−OC(NR8)R7、−SC(NR8)R7、−NR7C(NR8)R7、−OC(NR8)OR7、−SC(NR8)OR7、−NR7C(NR8)OR7、−OC(NR8)NR10R11、−SC(NR8)NR10R11、−NR7C(NR8)NR10R11、−C(O)R7、−C(O)OR7、−C(O)NR10R11、−C(O)SR7、−C(S)R7、−C(S)OR7、−C(S)NR10R11、−C(S)SR7、−C(NR8)OR7、−C(NR8)R7、−C(NR8)NR10R11、−C(NR8)SR7、−S(O)pOR7、−S(O)pNR10R11または−S(O)pR7であり、
R42は、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−C(O)R7、−(CH2)mC(O)OR7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−C(O)NR10R11、−S(O)pR7、−S(O)pOR7、または−S(O)pNR10R11であり、
R43およびR44は独立して、−H、−OH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−C(O)NR10R11、−NR8C(O)R7、−SR7、−S(O)pR7、−OS(O)pR7、−S(O)pOR7、−NR8S(O)pR7、−S(O)pNR10R11であるか、またはR43およびR44は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリルまたは置換されていてもよいヘテロアリールを形成し、
R45は、−H、−OH、−SH、−NR7H、−OR26、−SR26、−NHR26、−O(CH2)mOH、−O(CH2)mSH、−O(CH2)mNR7H、−S(CH2)mOH、−S(CH2)mSH、−S(CH2)mNR7H、−OC(O)NR10R11、−SC(O)NR10R11、−NR7C(O)NR10R11、−OC(O)R7、−SC(O)R7、−NR7C(O)R7、−OC(O)OR7、−SC(O)OR7、−NR7C(O)OR7、−OCH2C(O)R7、−SCH2C(O)R7、−NR7CH2C(O)R7、−OCH2C(O)OR7、−SCH2C(O)OR7、−NR7CH2C(O)OR7、−OCH2C(O)NR10R11、−SCH2C(O)NR10R11、−NR7CH2C(O)NR10R11、−OS(O)pR7、−SS(O)pR7、−NR7S(O)pR7、−OS(O)pNR10R11、−SS(O)pNR10R11、−NR7S(O)pNR10R11、−OS(O)pOR7、−SS(O)pOR7、−NR7S(O)pOR7、−OC(S)R7、−SC(S)R7、−NR7C(S)R7、−OC(S)OR7、−SC(S)OR7、−NR7C(S)OR7、−OC(S)NR10R11、−SC(S)NR10R11、−NR7C(S)NR10R11、−OC(NR8)R7、−SC(NR8)R7、−NR7C(NR8)R7、−OC(NR8)OR7、−SC(NR8)OR7、−NR7C(NR8)OR7、−OC(NR8)NR10R11、−SC(NR8)NR10R11または−NR7C(NR8)NR10R11であり、
R46は、それぞれについて独立して、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−NR10R11、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−C(O)NR10R11、−NR8C(O)R7、−SR7、−S(O)pR7、−OS(O)pR7、−S(O)pOR7、−NR8S(O)pR7または−S(O)pNR10R11からなる群から選択される。 - X41がNR42であり、X42がCR44である、請求項67に記載の化合物。
- X41がNR42であり、X42がNである、請求項67に記載の化合物。
- R41が、低級アルキル、低級アルコキシ、低級シクロアルキル、および低級シクロアルコキシからなる群から選択される、請求項67に記載の化合物。
- R41が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびシクロプロポキシからなる群から選択される、請求項67に記載の化合物。
- X41がNR42であり、R42が、−H、低級アルキル、低級シクロアルキル、−C(O)N(R27)2および−C(O)OHからなる群から選択され、各R27が独立して、−Hまたは低級アルキルである、請求項67に記載の化合物。
- X41がNR42であり、R42が、−H、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、−C(O)OH、−(CH2)mC(O)OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OCH3および−C(O)N(CH3)2からなる群から選択される、請求項67に記載の化合物。
- R43およびR44が、独立して、−H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびシクロプロポキシからなる群から選択される、請求項67に記載の化合物。
- X42がCR44であり、Y40がCR43であり、R43およびR44が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成する、請求項67に記載の化合物。
- R43およびR44が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C5〜C8シクロアルケニルまたはC5〜C8アリールを形成する、請求項75に記載の化合物。
- R45またはCR45が、−H、−OH、−SH、−NH2、低級アルコキシ、低級アルキルアミノおよび低級ジアルキルアミノからなる群から選択される、請求項75に記載の化合物。
- R45が、−H、−OH、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される、請求項77に記載の化合物。
- X41がOである、請求項75に記載の化合物。
- X42がCR44であり、R43およびR44が、独立して、−H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびシクロプロポキシからなる群から選択される、請求項80に記載の化合物。
- X42がCR44であり、R43およびR44が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成する、請求項80に記載の化合物。
- R43およびR44が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C5〜C8シクロアルケニルまたはC5〜C8アリールを形成する、請求項82に記載の化合物。
- X42がCR44である、請求項80に記載の化合物。
- X42がNである、請求項80に記載の化合物。
- 以下の構造式で表される、請求項80に記載の化合物:
式中、
X45はCR54またはNであり、
R52は、−H、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、−(CH2)2OCH3、−CH2C(O)OH、および−C(O)N(CH3)2からなる群から選択され、
R53およびR54は各々独立して、−H、メチル、エチルまたはイソプロピルであるか、またはR53およびR54は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フェニル環、シクロヘキセニル環またはシクロオクテニル環を形成し、
R55は、−H、−OH、−OCH3、および−OCH2CH3からなる群から選択され、
R56は、メチル、エチル、イソプロピル、およびシクロプロピルからなる群から選択される。 - R41が、低級アルキル、低級アルコキシ、低級シクロアルキル、および低級シクロアルコキシからなる群から選択される、請求項87に記載の化合物。
- R41が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびシクロプロポキシからなる群から選択される、請求項88に記載の化合物。
- R42が、−Hまたは置換されていてもよい低級アルキルである、請求項89に記載の化合物。
- 4−(4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−ヒドロキシ−2−イソプロピルフェニル二水素ホスフェート、
5−ヒドロキシ−4−(5−ヒドロキシ−4−(6−モルホリノピリジン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−イソプロピルフェニル二水素ホスフェート、
5−ヒドロキシ−4−(5−ヒドロキシ−4−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−イソプロピルフェニル二水素ホスフェート、
ナトリウム5−ヒドロキシ−4−(5−ヒドロキシ−4−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−イソプロピルフェニルホスフェート、
2−(4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−ヒドロキシ−4−イソプロピルフェニル二水素ホスフェート、
4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル二水素ホスフェート、
4−(4−(1’,3’−ジヒドロスピロ[[1,3]ジオキソラン−2,2’−インデン]−5’−イル)−5−メルカプト−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−ヒドロキシ−2−イソプロピルフェニル二水素ホスフェート、
2−(3,4−ジメトキシフェネチル)−5−ヒドロキシ−4−(5−ヒドロキシ−4−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル二水素ホスフェート、
4−(4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−(フェニルアミノ)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−ヒドロキシ−2−イソプロピルフェニル二水素ホスフェート、
5−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−(5−メルカプト−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル二水素ホスフェート、
5−ヒドロキシ−4−(5−ヒドロキシ−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−イソプロピルフェニル二水素ホスフェート、
4−(4−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−ヒドロキシ−2−イソプロピルフェニル二水素ホスフェート、
4−(4−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3−ヒドロキシフェニル二水素ホスフェート、または
4−(4−(1,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−エチル−5−ヒドロキシフェニル二水素ホスフェート、
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、あるいはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグ。 - 細胞においてHsp90を阻害する方法であって、
請求項1〜91のいずれか一項に記載の有効量の化合物を細胞に投与する段階
を含む、方法。 - 哺乳動物における増殖障害を治療または予防する方法であって、
請求項1〜91のいずれか一項に記載の有効量の化合物を哺乳動物に投与する段階
を含む、方法。 - 哺乳動物における癌を治療する方法であって、
請求項1〜91のいずれか一項に記載の有効量の化合物を哺乳動物に投与する段階
を含む、方法。 - c−kitタンパク質の分解を誘発する方法であって、
請求項1〜91のいずれか一項に記載の有効量の化合物を哺乳動物に投与する段階
を含む、方法。 - 哺乳動物におけるc−kit関連癌を治療する方法であって、
請求項1〜91のいずれか一項に記載の有効量の化合物を哺乳動物に投与する段階
を含む、方法。 - Bcr−Ablタンパク質の分解を誘発する方法であって、
請求項1〜91のいずれか一項に記載の有効量の化合物を哺乳動物に投与する段階
を含む、方法。 - 哺乳動物におけるBcr−Abl関連癌を治療する方法であって、
請求項1〜91のいずれか一項に記載の有効量の化合物を哺乳動物に投与する段階
を含む、方法。 - FLT3タンパク質の分解を誘発する方法であって、
請求項1〜91のいずれか一項に記載の有効量の化合物を哺乳動物に投与する段階
を含む、方法。 - 哺乳動物におけるFLT3関連癌を治療する方法であって、
請求項1〜91のいずれか一項に記載の有効量の化合物を哺乳動物に投与する段階
を含む、方法。 - EGFRタンパク質の分解を誘発する方法であって、
請求項1〜91のいずれか一項に記載の有効量の化合物を哺乳動物に投与する段階
を含む、方法。 - 哺乳動物におけるEGFR関連癌を治療する方法であって、
請求項1〜91のいずれか一項に記載の有効量の化合物を哺乳動物に投与する段階
を含む、方法。 - 血管形成の治療または阻害を必要とする被検体における血管形成を治療または阻害する方法であって、
請求項1〜91のいずれか一項に記載の有効量の化合物を被検体に投与する段階
を含む、方法。 - 新生血管(Neovasculature)における血流を遮断、妨害、またはそうでなければ乱す方法であって、
新生血管を請求項1〜91のいずれか一項に記載の有効量の化合物と接触させる段階
を含む、方法。 - 新生血管が、被検体におけるものであり、新生血管の血流が、有効量の化合物を被検体に投与することによって、被検体において遮断、妨害、またはそうでなければ乱される、請求項104に記載の方法。
- 被検体がヒトである、請求項105に記載の方法。
- 請求項1〜91のいずれか一項に記載の有効量の化合物またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグを哺乳動物に投与する段階
を含む、非ホジキンリンパ腫を治療する方法。 - 非ホジキンリンパ腫がB細胞非ホジキンリンパ腫である、請求項107に記載の方法。
- B細胞非ホジキンリンパ腫が、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、結節辺縁帯B細胞リンパ腫、形質細胞腫瘍、小リンパ球性リンパ腫/慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、およびリンパ形質細胞性リンパ腫/ワルデンストロームマクログロブリン血症からなる群から選択される、請求項108に記載の方法。
- 非ホジキンリンパ腫がT細胞非ホジキンリンパ腫である、請求項107に記載の方法。
- T細胞非ホジキンリンパ腫が、未分化大細胞リンパ腫、前駆T細胞リンパ芽球性白血病/リンパ腫、不特定末梢性T細胞リンパ腫、および血管免疫芽球性T細胞リンパ腫からなる群から選択される、請求項110に記載の方法。
- 被検体における感染を治療または予防する方法であって、
請求項1〜91のいずれか一項に記載の有効量の化合物またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグを被検体に投与する段階
を含む、方法。 - 被検体における真菌感染を治療または予防する方法であって、
請求項1〜91のいずれか一項に記載の有効量の化合物またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグを被検体に投与する段階
を含む、方法。 - 被検体における細菌感染を治療または予防する方法であって、
請求項1〜91のいずれか一項に記載の有効量の化合物またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグを被検体に投与する段階
を含む、方法。 - 被検体におけるウイルス感染を治療または予防する方法であって、
請求項1〜91のいずれか一項に記載の有効量の化合物またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグを被検体に投与する段階
を含む、方法。 - 被検体における寄生虫感染を治療または予防する方法であって、
請求項1〜91のいずれか一項に記載の有効量の化合物またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグを被検体に投与する段階
を含む、方法。 - 化合物を別の治療薬と一緒に投与する、請求項112〜116のいずれか一項に記載の方法。
- 被検体におけるトポイソメラーゼIIを阻害する方法であって、
請求項1〜91のいずれか一項に記載の有効量の化合物またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグを被検体に投与する段階
を含む、方法。 - 細胞における糖質コルチコイド受容体の活性を調節する方法であって、
有効量の請求項1〜91のいずれか一項またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグを細胞に投与する段階
を含む、方法。 - 被検体における炎症性障害を治療または予防する方法であって、
請求項1〜91のいずれか一項に記載の有効量の化合物またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグを被検体に投与する段階
を含む、方法。 - 被検体における免疫障害を治療または予防する方法であって、
請求項1〜91のいずれか一項に記載の有効量の化合物またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグを被検体に投与する段階
を含む、方法。 - 免疫系の抑制を必要とする被検体において免疫系を抑制する方法であって、
請求項1〜91のいずれか一項に記載の有効量の化合物またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグを被検体に投与する段階
を含む、方法。 - 薬学的に許容されるキャリアおよび請求項1〜91のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- 1種または複数種の別の治療薬をさらに含む、請求項123に記載の薬学的組成物。
- pHが5〜7の範囲にある15mMのリン酸緩衝液に1mg/mLの化合物を含有する、投薬溶液を採用する段階
を含む、請求項1〜91のいずれか一項に記載の化合物を哺乳動物に投与するための方法。 - 前記溶液の浸透圧が353mOsm/kg〜390mOsm/kgの範囲にある、請求項125に記載の方法。
- 前記溶液の浸透圧が約353mOsm/kgである、請求項126に記載の方法。
- pHが約7である、請求項125に記載の方法。
- pHが5〜7の範囲にある15mMのリン酸緩衝液に6mg/mLの化合物を含有する、投薬溶液を採用する段階
を含む、請求項1〜91のいずれか一項に記載の化合物を哺乳動物に投与するための方法。 - 前記溶液の浸透圧が353mOsm/kg〜390mOsm/kgの範囲にある、請求項129に記載の方法。
- 前記溶液の浸透圧が約390mOsm/kgである、請求項130に記載の方法。
- pHが約5である、請求項129に記載の方法。
- pHが5〜7の範囲にあるPlasmalyte 148 Injection USPに3mg/mLの化合物を含有する、投薬溶液を採用する段階
を含む、請求項1〜91のいずれか一項に記載の化合物を哺乳動物に投与するための方法。 - NaOHを用いてpHを調節する、請求項133に記載の方法。
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