WO2006082820A1 - 性器ヘルペス治療剤 - Google Patents

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WO2006082820A1
WO2006082820A1 PCT/JP2006/301614 JP2006301614W WO2006082820A1 WO 2006082820 A1 WO2006082820 A1 WO 2006082820A1 JP 2006301614 W JP2006301614 W JP 2006301614W WO 2006082820 A1 WO2006082820 A1 WO 2006082820A1
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thiopyran
tetrahydro
amino
lesions
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PCT/JP2006/301614
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French (fr)
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Hiroshi Suzuki
Kenji Sudo
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Astellas Pharma Inc.
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    • A61P31/12—Antivirals
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    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses

Definitions

  • the present invention relates to a novel therapeutic agent for genital herpes.
  • Genital herpes are mainly herpes simplex virus type 2 (HSV-2) and partly herpes simplex virus type 1 (HSV-2) -It is estimated that it is a sexually transmitted disease that develops due to the infection of 1), and has many patient powers mainly in Europe and the United States. Since genital herpes develops a pathological condition characterized by severe pain along with lesions such as blisters, sores, and ulceration associated with the growth of HSV around the genital area after HSV infection, the patient's physical condition It has been raised as one of the major diseases of mental distress.
  • nucleic acid drugs such as acyclovir (ACV) and its prodrugs valacyclovir (VCV) and fanciclovir (FCV) are used as therapeutic agents.
  • ACCV acyclovir
  • VCV valacyclovir
  • FCV fanciclovir
  • the applicant of the present invention directly substituted an aryl or heteroaryl group which is an aromatic ring group as a group A on the N atom of the amide group represented by the following formula having good anti-herpesvirus activity.
  • Patent Document 1 and Patent Document 2 there is no disclosure of the effects on genital herpes after onset.
  • Ri, R 2 are H, mono-lower alkyl, NRaRb, etc.
  • A is an optionally substituted aryl, -an optionally substituted heteroaryl, etc. Is CO or SO
  • R 3 represents an aryl optionally having a substituent, a heterocyclic ring optionally having a substituent, and the like. See the official gazette for details. )
  • Patent Document 3 Patent Document 3 by the present applicant, etc. published after the priority date of the present application discloses a compound represented by the following formula. However, there is no disclosure of the effect of the compound on genital herpes after onset.
  • Z represents 1, 2, 4 oxazodiol 3-yl, 4-oxazolyl, etc.
  • A represents an aryl having an optionally substituted group
  • X represents CO or SO
  • R 3 represents Have a substituent
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 02/38554
  • Patent Document 2 International Publication No. 03/95435 Pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication No. 05/014559 Pamphlet
  • the present invention provides a novel N— ⁇ 2-[(4-substituted phenyl) amino] 2 -oxoethyl ⁇ tetrahydro-1H thiopyran 4 carboxamido compound represented by the following general formula (I):
  • the present invention relates to a therapeutic agent for post-onset genital herpes.
  • A substituted with at least one methyl group, and further having 1 to 2 substituents selected from the group consisting of a methyl group and a halogen atom, a phenyl group, or a 5-indyl group Group. The same applies below. )
  • a compound having a Z force of 1, 2, 4 oxaziazol 3-yl group (1) A compound having a Z force of 1, 2, 4 oxaziazol 3-yl group.
  • a force I is it substituted with at least one methyl group, and is a A compound which is a phenyl group optionally having 1 to 2 substituents
  • the present invention also provides an N— ⁇ 2 -— ((4-substituted-phenol) amino] 2 -oxoethyl ⁇ tetrahydro- ol represented by the above general formula (I) for producing a therapeutic agent for genital herpes after the onset of lesions
  • the present invention also relates to a method for treating genital herpes after onset of lesions, comprising administering opiran-4-carboxamide compound to a mammal.
  • the compound (I), which is an active ingredient of the present invention has a good anti-herpesvirus action, and exhibits a good therapeutic effect on genital herpes after lesion onset
  • the medicament of the present invention is useful for the treatment of genital herpes after the onset of lesions associated with infection.
  • “norogen atom” includes F, Cl, Br, and I atoms.
  • N— ⁇ 2 -— [(4-substituted phenol) amino] 2 oxoethyl ⁇ tetrahydro 2H thiopyran 4 carboxamido compound represented by the general formula (I) of the present invention includes hydrates and various solvents. Japanese and polymorphic substances are also included.
  • the functional group may be replaced with an appropriate protecting group at the raw material or intermediate stage, that is, a group that can be easily transferred to the functional group. May be effective in manufacturing technology. Thereafter, the protective group can be removed as necessary to obtain the desired compound.
  • functional groups include amino groups, hydroxyl groups, carboxyl groups and the like, and examples of protective groups thereof include, for example, Protective Groups in Organic Synthesis d / 3 ⁇ 43 ⁇ 4 (by TW tureen and PGM Wuts, JOHN Protecting groups described in WILLY & SONS, INC.), which may be used as appropriate depending on the reaction conditions.
  • the methods described in the reference can be applied in a timely manner.
  • Compound (I) can be easily produced by subjecting the carboxylic acid compound (III) and the arin derivative (II) to an amidy reaction.
  • the amid ⁇ reaction can be carried out by a conventional method.
  • the method described in “Chemical Experiment Course” edited by The Chemical Society of Japan, 4th edition (Maruzen) 22 ⁇ pl37-173 can be applied.
  • the carboxylic acid compound (III) is converted into a reactive derivative such as an acid halide (acid chloride or the like) or an acid anhydride, and then reacted with the aline derivative (II). Can do.
  • a reactive derivative of carboxylic acid it is preferable to add a base (an inorganic base such as potassium carbonate or sodium hydroxide, or an organic base such as triethylamine (TEA), diisopropylethylamine, pyridine).
  • a base an inorganic base such as potassium carbonate or sodium hydroxide, or an organic base such as triethylamine (TEA), diisopropylethylamine, pyridine.
  • Amido® can be used in the presence of condensing agents such as 1-ethyl-3- (3 dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC), 1,1, monocarbonylbis-1H-imidazole (CDI), etc. It can also be performed by reacting. At that time, an additive such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) may be added.
  • the reaction temperature can be appropriately selected depending on the raw material compound.
  • Solvents are inert to the reaction, for example, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, ether solvents such as tetrahydrofuran (THF) and 1,4 dioxane, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform.
  • System solvents amide solvents such as N 2, N dimethylformamide (DMF) and N, N dimethylacetamide, and basic solvents such as pyridine.
  • the solvent is appropriately selected according to the type of raw material and the like, and used alone or in combination.
  • Each of the above raw material compounds can be easily produced by using a known reaction, for example, a reaction described in “Chemical Experiment Course” (Maruzen) edited by The Chemical Society of Japan or pamphlet of International Publication No. 02/38554. it can.
  • the typical production method is shown below.
  • Hal represents halogen
  • R represents a group capable of forming an ester residue such as lower alkyl or aralkyl.
  • amidyl can be carried out in the same manner as described in the first production method.
  • N alkylation of the compound (VI) is carried out using the halogenated alkyl compound (VII) by a conventional method, for example, the method described in “Experimental Chemistry Course” 4th edition (Maruzen), p. be able to.
  • the reaction temperature can be carried out under cooling to heating, and examples of the solvent include a solvent inert to the reaction, such as a solvent exemplified in the amidation of the first production method.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide or sodium hydride.
  • Amidation can be carried out in the same manner as in the first production method.
  • N-alkylation may be carried out after amidation is carried out first.
  • Deprotection for obtaining the carboxylic acid compound (III) can be carried out by appropriately applying a conventional method depending on the type of ester.
  • alkyl esters such as ethyl ester are treated with a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, and aralkyl esters such as benzyl ester are reduced with palladium on carbon (Pd-C) in a hydrogen atmosphere.
  • Pd-C palladium on carbon
  • substituent it can be further subjected to a substituent modification reaction well known to those skilled in the art to produce a desired raw material compound.
  • the compound (I), which is the active ingredient of the present invention thus produced is isolated or purified as a salt after being free or subjected to a salt formation treatment by a conventional method. Isolation 'Purification is performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various chromatography. [0015]
  • the medicament of the present invention containing one or more compounds (I) as an active ingredient is usually used in the art, and is usually used using a pharmaceutical carrier, excipient, or the like. It can be prepared by the method used.
  • Administration is oral by tablet, pill, capsule, granule, powder, liquid, etc., or injection such as intravenous injection, intramuscular injection, ointment, plaster, cream, jelly, poultice, spray It may be in a misaligned form for parenteral administration using an external preparation such as an agent, lotion, eye drop, eye ointment, suppository or inhalant.
  • injection such as intravenous injection, intramuscular injection, ointment, plaster, cream, jelly, poultice, spray It may be in a misaligned form for parenteral administration using an external preparation such as an agent, lotion, eye drop, eye ointment, suppository or inhalant.
  • solid compositions for oral administration tablets, powders, granules and the like are used.
  • one or more active substances at least one inert excipient such as lactose, mannitol, dextrose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, polybule Mixed with pyrrolidone, magnesium metasilicate aluminate, etc.
  • the composition may contain an inert additive, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as sodium carboxymethyl starch, and a solubilizing agent according to a conventional method. Tablets or pills may be coated with sugar coating or gastric or enteric coating agent if necessary.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., and generally used inert solvents such as purified water, ethanol Etc. can be used.
  • this composition may contain solubilizers, moisturizers, suspending agents and other adjuvants, sweeteners, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • aqueous solvent include distilled water for injection and physiological saline.
  • Non-aqueous solvents include, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, polysorbate 80 (pharmaceutical name), and the like.
  • Such compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide or irradiation.
  • External preparations include ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, lotions, eye drops, eye ointments and the like. Contains commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, and the like.
  • ointment or lotion bases include polyethylene glycol, propylene glycol, white petrolatum, white beeswax, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glyceryl monostearate, stearyl alcohol, cetyl alcohol, lauromacrogol, sonorebitan sesquioleate, carbo Xybule polymer and the like can be mentioned.
  • the daily dose of Compound (I), which is the active ingredient of the present invention is usually about 0.001 force or 50 mg / kg per body weight in oral administration, preferably 0.01 to 30 mg. / kg, more preferably ⁇ , 0.05-: LOmgZkg force
  • the daily dose is about 0.001 force and 10 mgZkg per body weight, preferably 0.001 to 1. OmgZkg respectively. It is appropriate to administer this once or several times a day.
  • the dosage is appropriately determined according to individual cases in consideration of symptoms, age, sex, and the like.
  • an external preparation containing Compound (I) in an amount of 0.0001 to 20%, preferably 0.01 to 10% is preferable. This is given topically once or several times daily depending on the symptoms.
  • Example 1 Guinea pig HSV-2 genital herpes model post-onset therapeutic effect
  • HSV-2 vaginal infectious organ herpes model in guinea pigs. Insert a cotton swab soaked in HSV-2 virus solution (HSV-2 G strain 1.25 x 10 5 PFU / mL) into the vagina of a Hartley female guinea pig (4 weeks old) under jetyl ether anesthesia. Infected. Vaginal lesions and systemic symptoms due to HSV-2 infection were scored in the following 6 levels and evaluated daily from the day of infection (day 0) to 9 days after infection.
  • Score 3 50-100% blister formation per vaginal visible area
  • Score 4 10-50% ulceration per vaginal visible area
  • vaginal lesions due to HSV-2 infection that is, 4 days after infection
  • guinea pigs with a vaginal lesion score of 1 or 2 and the onset of disease were selected, so that the average score was equal.
  • administration of the test compound was started.
  • the test compound was orally administered as a methylcellulose suspension twice a day for 5 days from 4 days to 8 days after infection.
  • a comparative study in which administration was started before the onset of vaginal lesions (3 hours after HSV-2 infection) and administered in the same manner until 4 days after infection was conducted simultaneously. went.
  • Each test consists of 10 guinea pigs per group with VCV as the control compound.
  • the following table shows the results of determining the dose (ED value; mg / kg, twice a day) of the test compound that suppresses the placebo-treated score by 50% with respect to the average vaginal lesion score 9 days after HSV-2 infection.
  • VCV a comparative compound
  • VCV administration is started after the onset of lupus lesions, 1 in the test of deviation, the ED value is calculated to be 300 (mg / kg, twice a day) or more, and VCV The effect of improving lesions
  • the ED values of the compounds of Production Examples 2 and 27 of the present invention are 3.1 and 2.5 (mg / kg, twice a day)
  • the pharmaceutical agent of the present invention has a good improvement effect even after administration after the onset of genital herpes lesions.
  • the compound of the present invention has a good therapeutic effect on genital herpes after onset of lesion unlike a conventional anti-herpes virus agent. .
  • the compound of the present invention is not a nucleic acid system and exhibits good activity, it was expected that the compound of the present invention could be a safer therapeutic agent for genital herpes after onset of lesions.
  • Reference Example 1 After adding 4% (4-tropheol) 1,3 oxazole ethanol and tetrahydride mouth furan with 5% palladium on carbon powder and stirring at room temperature under hydrogen atmosphere for 12 hours. The reaction solution was filtered through Celite, and the filtrate was distilled off under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography to obtain [4- (1,3-oxazole-4-yl) phenol] amine (pale yellow solid). Electron Impact- MS ( ⁇ : 160.
  • Reference Example 2 Potassium carbonate and ethyl bromoacetate were added to a DMF solution of 4-methyl-line and stirred with heating. After adding water and ethyl acetate to the reaction mixture, the organic layer was separated, washed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product. This was dissolved in methylene chloride, and pyridine, tetrahydro-2H thiopyran-4 carbohydride 1, 1-dioxide was added and stirred. The reaction solution was concentrated, 1M hydrochloric acid and chloroform were added, the organic layer was separated, washed and dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Reference Examples 3 to 15 The compounds of Reference Examples 3 to 15 described in Table 2 below were obtained in the same manner as in Reference Example 2.
  • the obtained crude carboxylic acid product was dissolved in black mouth form (15 mL), and then WSC'HCl (422 mg), [4- (1,3-oxazole 4-yl) phenol] amine (320 mg) was added. The mixture was sequentially stirred at room temperature for 4 hours. A saturated aqueous sodium bicarbonate solution and black mouth form were added to the reaction solution, and then the organic layer was separated. Further, the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Production Examples 2 to 40 The compounds of Production Examples 2 to 40 shown in Table 3 to LO below were obtained in the same manner as in Production Example 1.
  • Compound (I) which is an active ingredient of the present invention has a good anti-herpesvirus activity
  • the medicament of the present invention is useful for the treatment of genital herpes after the onset of lesions associated with infection.

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Abstract

　【課題】　　性器ヘルペスの病変発症後の治療に有用な医薬の提供。 　【解決手段】　　フェニル基の４位が特定の５または６員ヘテロアリール基で置換されたＮ－｛２－［（４－置換フェニル）アミノ］－２－オキソエチル｝テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキサミド誘導体は良好な抗ヘルペスウイルス作用を有しており、病変発症後の性器ヘルペスに対して良好な治療効果を呈することから、病変発症後の性器ヘルペスの治療に有用である。

Description

性器へルぺス治療剤
技術分野
[0001] 本発明は、新規な性器ヘルぺスの治療剤に関する。
背景技術
[0002] 性器ヘルぺスは主に単純へルぺスウィルス- 2型（herpes simplex virus type2； HSV- 2)また一部に単純へルぺスウィルス- 1型（herpes simplex virus type 1； HSV- 1)の感 染により発症する性感染症であり、欧米を中心に多数の患者力 ^、ると推定されている 。性器ヘルぺスは HSVの感染後に、 HSVの性器周辺での増殖に伴う水泡、ただれ、 潰瘍形成などの病変と共に激 ヽ痛みを伴うことを特徴とする病態を発症する為、患 者の肉体的、精神的苦痛の大きい疾患のひとつに上げられている。現在、その治療 薬として、ァシクロビル (ACV)、そのプロドラッグであるバラシクロビル (VCV)及びファ ンシクロビル (FCV)などの核酸系の薬剤が使用されている。しかし、これらの薬剤で は病変が発症した後に投薬を開始した場合では、その効果は弱ぐ治療効果はあま り期待出来ないことが一般的に知られている。またこれらの核酸系抗ヘルぺス剤の臨 床投与量は 1日数百 mg〜数 gもの高用量が投与されているのが現状である力 一方 で、これらの核酸系の薬剤は宿主の DNAポリメラーゼにより、宿主のゲノム DNAに取り 込まれ得るため、その変異原性に対する懸念も拭えない。患者のクォリティーォブー ライフを著しく損ねる性器へルぺス疾患に対して、病変発症後からでも効果の期待で きる新たな治療剤の開発が望まれている。
本出願人等は、先に良好な抗ヘルぺスウィルス活性を有する、下式で示されるアミ ド基の N原子に基 Aとして芳香環基であるァリール又はへテロアリール基が直接置換 して 、る点に特徴を有するチアゾリルフヱ-ルカルバモイルメチル基で置換されたァ ミド化合物又はその塩を見出し特許出願した (特許文献 1及び特許文献 2)。しかし、 発症後の性器へルぺスに対する作用につ ヽては何ら開示がな ヽ。 H
Figure imgf000003_0001
(式中、 Ri、 R2は、 H、 一低級アルキル、 NRaRb等を、 Aは 置換基を有してい てもよぃァリール、—置換基を有していてもよいへテロアリール等を、 Xは CO又は SO
2を、 R3は、—置換基を有していてもよいァリール、—置換基を有していてもよいへテ 口環、等を意味する。詳細は当該公報参照。 )
また、本願の優先日後に公開となった本出願人等による出願 (特許文献 3)には、 下式で示される化合物が開示されている。し力しながら、当該化合物の発症後の性 器へルぺスに対する作用につ ヽては何ら開示がな ヽ。
[化 2]
Figure imgf000003_0002
(式中、 Zは、 1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3 ィル、 4ーォキサゾリル等を、 Aは置 換基を有していてもよいァリール等を、 Xは CO又は SOを、 R3は置換基を有していて
2
もよいへテロ環等を意味する。詳細は当該公報参照。 )
[0003] 特許文献 1：国際公開第 02/38554号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 03/95435号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 05/014559号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 今なお、非核酸系で投与量が少なく安全性の高い、経口投与に適した病変発症後 の性器ヘルぺスの治療剤の創製が切望されている。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明者等は、抗ヘルぺスウィルス作用を有する化合物につき鋭意検討した結果 、下記一般式 (I)に示すように、従来のァミノ置換チアゾール環に代えて、 Z環として 1 , 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3—ィル又は 4 ォキサゾリル基を導入した点に特徴を 有する新規なテトラヒドロ 2H チォピラン 4 カルボキサミド誘導体が、予想外 に良好な抗ヘルぺスウィルス活性を有することを知見した。更にこれらの化合物が病 変発症後の性器へルぺスモデルにぉ 、て、良好な治療効果を有することを見出して 本発明を完成したものである。
[0006] 即ち、本発明は、下記一般式 (I)で示される新規な N—{ 2— [ (4 置換フ ニル)ァ ミノ] 2 ォキソェチル }テトラヒドロ一 2H チォピラン 4 カルボキサミドィ匕合物を 有効成分とする発症後性器へルぺス治療剤に関する。
[0007] [化 3]
Figure imgf000004_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
Z: l, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3—ィル又は 4ーォキサゾリル基、
A：少なくとも 1つのメチル基で置換され、更にメチル基及びハロゲン原子力ゝらなる 群から選択される 1〜2個の置換基を有して 、てもよ 、フエ-ル基、又は 5 インダニ ル基。以下同様。 )
[0008] 殊に、本発明医薬の有効成分である一般式 (I)で示される化合物としては、以下の 化合物が好ましい。
(1) Z力 1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3—ィル基である化合物。
(2) Z力 4ーォキサゾリル基である化合物。
(3) A力 少なくとも 1つのメチル基で置換され、更にメチル基及びノヽロゲン原子か らなる群力も選択される 1〜2個の置換基を有していてもよいフエニル基である化合物
(4) A力 5—インダニル基である化合物。
(5) N- (2,6-ジメチルフヱ-ル)- N- (2- {[4- (1,3-ォキサゾール -4-ィル)フエ-ル]アミノト 2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキシド、
N- (4-メチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,3-ォキサゾール -4-ィル)フエ-ル]アミノ}- 2-ォキ ソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキシド、
N- (3-メチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,3-ォキサゾール -4-ィル)フエ-ル]アミノ}- 2-ォキ ソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキシド、
N- (2-メチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,3-ォキサゾール -4-ィル)フエ-ル]アミノ}- 2-ォキ ソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキシド、
N- (2,4-ジメチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,3-ォキサゾール -4-ィル)フエ-ル]アミノト 2- ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキシド、
N- (3,4-ジメチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,3-ォキサゾール -4-ィル)フエ-ル]アミノト 2- ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキシド、
N- (2,3-ジヒドロ- 1H-インデン- 5-ィル) -N- (2- {[4- (1,3-ォキサゾール -4-ィル)フエ- ル]アミノ}-2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキ シド、
N- (4-クロ口- 3-メチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,3-ォキサゾール -4-ィル)フエ-ル]アミノ} -2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキシド、 N- (3-フルォロ- 4-メチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,3-ォキサゾール -4-ィル)フエ-ル]ァ ミノ }-2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキシド、 N- (3-フルォロ- 2,4-ジメチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,3-ォキサゾール -4-ィル)フエ- ル]アミノ}-2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキ シド、
N- (3,5-ジフルォロ- 4-メチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,3-ォキサゾール -4-ィル)フエ- ル]アミノ}-2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキ シド、 N- (2-フルォロ- 4-メチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,3-ォキサゾール -4-ィル)フエ-ル]ァ ミノ }-2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキシド、 N- (2,3-ジメチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,2,4-ォキサジァゾール- 3-ィル)フエ-ル]アミ ノ}-2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキシド、 N- (2,4-ジメチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,2,4-ォキサジァゾール- 3-ィル)フエ-ル]アミ ノ}-2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキシド、 N- (2,6-ジメチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,2,4-ォキサジァゾール- 3-ィル)フエ-ル]アミ ノ}-2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキシド、 N- (4-フルォロ- 2,6-ジメチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,2,4-ォキサジァゾール- 3-ィル)フ ェニル]アミノ}- 2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジ ォキシド、
N- (2,3-ジヒドロ- 1H-インデン -5-ィル) - N- (2-{[4-(1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル)フ ェニル]アミノ}- 2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジ ォキシド、
N- (3-フルォロ- 4-メチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,2,4-ォキサジァゾール- 3-ィル)フエ- ル]アミノ}-2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキ シド、
N- (4-クロ口- 3-メチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,2,4-ォキサジァゾール- 3-ィル)フエ-ル ]アミノ}-2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキシド 、及び、
N-(3-フルォロ- 2,4-ジメチルフエ-ル)- N- (2-{[4-(1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル)フ ェニル]アミノ}- 2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジ ォキシド
からなる群より選択される化合物。
また、本発明は、病変発症後の性器へルぺス治療剤製造のための、上記一般式 (I )で示される N— { 2— [ (4 置換フエ-ル)ァミノ] 2 ォキソェチル }テトラヒドロー 2 H チォピラン 4 カルボキサミドの使用、並びに、有効量の上記一般式 (I)で示 される N— { 2— [ (4 置換フエ-ル）ァミノ] 2 ォキソェチル }テトラヒドロ 2H チ ォピラン— 4—カルボキサミドィ匕合物を哺乳動物に投与することからなる、病変発症 後の性器ヘルぺスを治療する方法にも関する。
発明の効果
[0009] 本発明の有効成分である化合物 (I)は良好な抗ヘルぺスウィルス作用を有しており 、病変発症後の性器へルぺスに対して良好な治療効果を呈することから、本発明の 医薬は、感染に伴う病変発症後の性器ヘルぺスの治療に有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0010] 本発明の有効成分である一般式 (I)の N— { 2— [ (4 置換フエ-ル)ァミノ] 2— ォキソェチル }テトラヒドロ 2H チォピラン 4 カルボキサミドィ匕合物をさらに説 明する。
本発明において「ノヽロゲン原子」としては、 F、 Cl、 Br及び I原子が挙げられる。
本発明の一般式 (I)で示される N— { 2— [ (4 置換フエ-ル)ァミノ] 2 ォキソェ チル }テトラヒドロ 2H チォピラン 4 カルボキサミドィ匕合物には、その水和物や 各種の溶媒和物及び結晶多形の物質も包含される。
[0011] 以下、本発明の有効成分である化合物 (I)の代表的な製造法を説明する。なお、製 造法は以下の例に限られるわけではない。
以下の製造方法において、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中 間体の段階で適当な保護基、すなわち容易に当該官能基に転ィ匕可能な基に置き換 えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を 除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えばアミノ基、 水酸基、カルボキシル基等を挙げることができ、それらの保護基としては例えば、 Prot ective Groups in Organic synthesis 第 d/¾¾ (T. W. tureenおよび P. G. M. Wuts著、 J OHN WILLY & SONS, INC.発行）に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応 条件に応じて適宜用いればよい。保護基の導入及び脱保護は当該参考書記載の方 法を適時適用できる。
[0012] 第一製法
[化 4]
Figure imgf000008_0001
化合物 (I)はカルボン酸ィ匕合物（III)とァ-リン誘導体 (II)をアミドィ匕反応に付すこと によって容易に製造できる。
アミドィ匕反応は常法により行うことができ、例えば、 日本化学会編「実験化学講座」 第 4版 (丸善） 22卷 pl37〜173に記載の方法を適用できる。好ましくは、カルボン酸ィ匕 合物（III)を反応性誘導体、例えば酸ハロゲン化物（酸クロリド等)又は酸無水物に変 換した後、ァ-リン誘導体 (II)に反応させることにより行うことができる。カルボン酸の 反応性誘導体を用いる場合、塩基 (炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基、 又は、トリェチルァミン（TEA)、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等の有機塩基） を添加することが好ましい。更に、アミドィ匕はカルボン酸を、縮合剤（1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド (WSC)、 1,1，一カルボニルビス一 1H— イミダゾール (CDI)等）の存在下に反応させることにより行うこともできる。その際、 1 ヒドロキシベンゾトリアゾール (HOBt)等の添加剤をカ卩えてもよい。反応温度は、原料 化合物に応じて適宜選択できる。溶媒は、反応に不活性な溶媒、例えばベンゼン、ト ルェン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン (THF)、 1, 4 ジォキサン等 のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 N , N ジメチルホルムアミド（DMF)、 N, N ジメチルァセトアミド等のアミド系溶媒、ピ リジン等の塩基性溶媒等が挙げられる。溶媒は原料ィ匕合物の種類等に従 、適宜選 択され、単独で、又は 2種以上混合して用いられる。
前記の各原料化合物は、公知の反応、例えば日本化学会編「実験化学講座」 (丸 善)や国際公開第 02/38554号パンフレットに記載の反応等を用いて、容易に製造す ることができる。以下にその代表的な製法を示す。
化合物 (III)の製法
[化 5]
Figure imgf000009_0001
(式中、 Halはハロゲンを、 Rは低級アルキル、ァラルキル等のエステル残基を形成し うる基を意味する。 )
上記反応経路図中、アミドィ匕は前記第一製法記載の方法と同様にして行うことがで きる。
化合物（VI)の N アルキル化は、ハロゲン化アルキル化合物（VII)を用いて、常法 、例えば、前出の「実験化学講座」第 4版 (丸善） 20卷 p279〜318記載の方法により 行うことができる。反応温度は冷却下乃至加熱下行うことができ、溶媒は反応に不活 性な溶媒、例えば前記第一製法のアミド化に例示される溶媒等が挙げられる。反応 は、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の塩基の存在下行うことが好 ましい。アミド化は前記第一製法と同様に行う事ができる。なお、先にアミド化を実施 した後、 N—アルキル化を行ってもよい。
カルボン酸ィ匕合物（III)を得るための脱保護は、エステルの種類に応じて適宜常法 を適用して行うことができる。好ましくは、ェチルエステル等のアルキルエステルの場 合は、水酸化ナトリウム水溶液等の塩基で処理することにより、ベンジルエステル等 のァラルキルエステルの場合は水素雰囲気下パラジウム 炭素（Pd-C)で還元する ことにより行うことができる。反応は、目 ij記 Protective Groups in Organic Synthesis 第 3版記載の方法に準じて行うことができる。
また、置換基の種類によっては、更に当業者によく知られる置換基修飾反応に付し て、所望の原料ィ匕合物を製造することができる。
このようにして製造された本発明の有効成分である化合物 (I)は、遊離のまま、又は 常法による造塩処理を施し、その塩として単離 '精製される。単離 '精製は抽出、濃縮 、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適応 して行われる。 [0015] 化合物 (I)の 1種又は 2種以上を有効成分として含有する本発明の医薬は、当分野 にお 、て通常用いられて 、る薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用されて 、る方 法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液 剤等による経口投与、又は、静注、筋注等の注射剤、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、 ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等の外用剤、坐剤、吸入 剤等による非経口投与の 、ずれの形態であってもよ 、。
[0016] 経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。この ような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質力 少なくとも一つの 不活性な賦形剤、例えば乳糖、マン-トール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロー ス、微結晶セルロース、デンプン、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシ ゥム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン 酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤、溶解 補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは 腸溶性コーティング剤で被膜してもよ ヽ。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロッ プ剤、エリキシル剤等を包含し、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、 エタノール等を用いることができる。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿 潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していても よい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳 剤を包含する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれ る。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ォ リーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート 80 (局方 名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散 剤、安定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルタ 一を通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の 固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使 用することちでさる。 [0017] 外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローシ ヨン剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤 、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション 基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミ ッロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアル コーノレ、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキォレイン酸ソノレビタン、カルボ キシビュルポリマー等が挙げられる。
[0018] 本発明の有効成分である化合物（I)の 1日の投与量は、通常、経口投与の場合、体 重当たり約 0. 001力ら 50mg/kg、好ましく ίま 0. 01〜30mg/kg、更に好ましく ίま、 0. 05〜： LOmgZkg力 静脈投与される場合、 1日の投与量は、体重当たり約 0. 00 01力ら 10mgZkg、好ましくは 0. 001〜1. OmgZkgがそれぞれ適当であり、これを 1日 1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個 々の場合に応じて適宜決定される。また、外用剤として用いる場合は、化合物（I)を 0 . 0001〜20%、好ましくは 0. 01〜10%を含む外用剤が好ましい。これを 1日 1〜数 回、症状に応じて局所に投与する。
実施例
[0019] 本発明の医薬の効果は以下の薬理試験により確認された。
実施例 1 モルモット HSV-2性器へルぺスモデル発症後治療作用
L.Stanberryらの方法（Journal of Infectious Disease, 1982 146 397-404)に準じ、モ ルモットにおける HSV-2膣感染性器へルぺスモデルを用いて本発明医薬組成物の in vivo作用を試験した。ジェチルエーテル麻酔下の Hartley系雌モルモット（4週令）の 膣内に HSV-2ウィルス液（HSV-2 G株 1.25 x 105 PFU/mL)を浸液させた綿棒を挿入 し HSV-2を感染させた。 HSV-2感染による膣病変部および全身症状を以下の 6段階 にスコア化し、感染日（0日）より感染 9日後まで毎日評価した。
Score 0:病変なし
Score 1:視覚できる 1個ないし 2個程度の小さな水疱形成
Score 2:膣可視面積当たり 10-50%の水疱形成
Score 3:膣可視面積当たり 50-100%の水疱形成 Score 4:膣可視面積当たり 10-50%の潰瘍形成
Score 5:膣可視面積当たり 50-100%の潰瘍形成
Score 6:後足の麻痺および死亡
HSV-2感染による膣病変発後、即ち、感染 4日後に、膣病変スコアが 1もしくは 2と 判断され病状発症の認められたモルモットのみを選別し、スコアの平均値が均等とな るように群分けを行った後に、被験化合物の投与を開始した。被験化合物はメチルセ ルロース懸濁液として、感染 4日後から 8日後までの 5日間、 1日 2回経口投与した。な お、投与開始時期の違いによる治療効果の程度を比較するために、膣病変発症前（ HSV-2感染 3時間後）から投与を開始し、感染 4日後まで同様に投与する比較試験を 同時に行った。各試験は、 1群 10匹のモルモットを用い、 VCVを対照化合物として行 つ 7こ。
HSV-2感染 9日後の平均膣病変スコアに関してプラセボ投与群のスコアを 50%抑制 する被験化合物の投与量 (ED 値; mg/kg、 1日 2回）を求めた結果を下表に示す。
50
[表 1]
Figure imgf000012_0001
比較ィ匕合物である VCVは性器へルぺス病変発症前からの投与である比較試験 (H SV-2感染後 0-4日の 5日間投与）においては、性器へルぺス病変を投与量依存的に 抑制し、その ED 値は 117および 50 (mg/kg、 1日 2回）であった。し力しながら性器へ
50
ルぺス病変を発症した後から VCVの投与を開始した場合は、 1、ずれの試験にお V、て もその ED 値は 300 (mg/kg、 1日 2回）以上と算出され、 VCVの病変改善効果作用は
50
著しく減弱した。この結果は、既存の抗ヘルぺス薬は、性器ヘルぺスの病変発症後 に投薬を開始した場合、その効果は弱ぐ十分な治療効果が得られないという臨床 上の問題点を反映するものであった。 一方、本発明の製造例 2及び 27の化合物の ED 値は 3.1及び 2.5 (mg/kg、 1日 2回）
50
と良好であり、比較試験例の病変発症前投与の 1.3及び 1.2 (mg/kg、 1日 2回）とほぼ 同等であった。これらの結果は、既存の抗ヘルぺスウィルス剤とは異なり、本発明医 薬は性器ヘルぺスの病変発症後からの投与においても良好な改善効果を有すること を示すものである。
[0020] 以上の通り、 in vivo動物モデルにおいて、本発明化合物は、従来の抗ヘルぺスゥ ィルス剤とは異なり、良好な病変発症後における性器ヘルぺスの治療作用を有する ことが確認された。
本発明化合物は、核酸系でないこと、並びに良好な活性を呈することから、より安 全性の高い病変発症後性器ヘルぺスの治療剤となりうることが期待された。
[0021] (製造例）
以下に本発明の有効成分である化合物 (I)の製造例を示す。なお、以下の反応に 用いられる原料ィ匕合物の多くは、特許文献 1 (国際公開第 02/38554号パンフレット） 等により公知であり、これらの公知文献記載の方法によって容易に入手できる。原料 化合物中、新規な化合物の製造例を参考例として示す。
参考例 1 : 4一（4 -トロフエ-ル） 1,3 ォキサゾールのエタノールとテトラヒド 口フラン混合懸濁液に 5%パラジウム一カーボン粉末をカ卩え、水素雰囲気下室温に て 12時間攪拌した後、反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧留去した。得られた粗 生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 [4— (1,3—ォキサゾール一 4 ィル）フエ-ル]ァミン（淡黄色固体）を得た。 Electron Impact- MS (\ : 160。
参考例 2 : 4—メチルァ-リンの DMF溶液に炭酸カリウムとェチルブロモアセテー トを加え加熱攪拌した。反応混合物に水、酢酸ェチルを加えた後、有機層を分液し、 洗浄'乾燥後、溶媒を減圧留去し粗生成物を得た。これを塩化メチレンに溶解し、ピ リジン、テトラヒドロー 2H チォピランー4 カルボユルク口ライド 1、 1ージオキサイド を加え攪拌した。反応溶液を濃縮後、 1M塩酸、クロ口ホルムを加え、有機層を分液 し、洗浄 ·乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製し、ェチル { [ (1、 1ージォキソテトラヒドロー 2H チォピラン 4 —ィル)カルボ-ル] (4—メチルフエ-ル)アミノ}アセテート（無色油状物）を得た。 FA B-MS [(M+H)+] : 354。
参考例 3〜15 : 参考例 2と同様に処理して、後記表 2に記載される参考例 3〜15 の化合物を得た。
[0022] 製造例 1 : ェチル {(2,6 ジメチルフエ-ル） [(1,1 ジォキシドテトラヒドロー 2H— チォピランー4 ィル）カルボ-ル]アミノ}アセテート (735mg)のエタノール (10mL)溶液 に 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (2.3mL)を加えた後、室温にて 5時間攪拌した。反応溶 液に 1M塩酸を加え液性を酸性とした後、水、クロ口ホルムを加え有機層を分液した。 更に、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた カルボン酸粗生成物をクロ口ホルム (15mL)に溶解させた後、 WSC 'HCl(422mg)、 [4— (1,3—ォキサゾール 4 ィル)フエ-ル]ァミン (320mg)を順次カ卩ぇ室温にて 4時間 攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クロ口ホルムを加えた後、有 機層を分液した。更に、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をへキサン 酢酸ェチル（=3 /2)で洗った後、エタノールから再結晶して、 N— (2, 6 ジメチルフエ-ル） N— ( 2— { [4— ( 1 , 3 ォキサゾール 4 ィル）フエ-ル]アミノ } 2 ォキソェチル）テト ラヒドロ 2H チォピラン 4 カルボキサミド 1 , 1 -ジォキシド (無色結晶）を 610m g に。
製造例 2〜40： 製造例 1と同様に処理して、後記表 3〜： LOに示す製造例 2〜40の 化合物を得た。
参考例化合物の物理化学的性状を表 2に、製造例化合物の構造並びに物理化学 的性状を表 3〜： LOに示す。
[0023] 表中の略号は、 Ref:参考例； Ex:製造例； Dat :物理ィ匕学的性状 {F+ : FAB-MS
[(M+H)1； F-: FAB-MS [(M-H)"] ; N1：1!"!- NMR(DMSO- d , TMS内部標準； mp :
6
融点 (°C)、括弧の中は結晶化溶媒を示す } ; Ph:フエニル； Me:メチル； Et:ェチル ；及び iPr:イソプロピルをそれぞれ示す。なお、置換基の前の数字は置換位置を示し 、例えば、 3,4- (CI) -5-F-Ph は、 3, 4ージクロロー 5—フルオロフェ-ル基を示す。
2
[0024] [表 2]
Figure imgf000015_0001
3]
塑〔s002
Figure imgf000016_0001
〕〔7002
Figure imgf000017_0001
s¾ffi200
Figure imgf000018_0001
S囊0AV 9081ϋ3/1-
Figure imgf000019_0001
u¾6§ 〔s〔003
Figure imgf000020_0001
〕〔1003
Figure imgf000021_0001
嫩〔〕〔0032
Figure imgf000022_0001
F+: 501
N1: 1.84-2.34(4H+3H+3H, m), 2.48-2.55(1 H, in), 2.85-3.2
3-F-2,4-(Me)2- 2(4H, m), 3.98(1 Hx 0.9, d), 4.30(1 Hx 0.1, d), 4.65(1 H
39 Ph
O.9, d), 4.81(1HX0.1, d)， 7.22(1 H, t), 7.27(1H, d), 7. 78(2H, d)， 7.98(2H, d)， 9.66(1 H, s), 10.37(1H x 0.9, s), 10.51(1Hx0.1, s)
F+: 487
N1: 1.90-2.18(4H, m)， 2.30(3HX0.1, s), 2.36(3HX0.9, s), 2.62-2.68(1 H, m), 3.01-3.23(4H, m), 3.99(1 H, d), 4.77(1
2-F-4-Me-Ph
40 H, d)， 7.13(1H, d), 7.25(1H, d), 7.50(1H, dd), 7.77(2H, d), 7.99(2H, d), 9.66(1 H, s), 10.40(1 HX0.9, s), 10.45( 1HX0.1, s)
mp: 197-198 (EtOH) 産業上の利用可能性
本発明の有効成分である化合物（I)は良好な抗ヘルぺスウィルス作用を有しており
、病変発症後の性器へルぺスに対して良好な治療効果を呈することから、本発明の 医薬は、感染に伴う病変発症後の性器ヘルぺスの治療に有用である。

Claims

請求の範囲
下記一般式 (I)で示される N— { 2 [ (4 置換フエ-ル）ァミノ] - 2-ォキソェチル } テトラヒドロ 2H チォピラン 4 カルボキサミド化合物を有効成分とする病変発 症後の性器へルぺス治療剤。
[化 6]
Figure imgf000024_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
Z: l, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3—ィル又は 4ーォキサゾリル基、
A：少なくとも 1つのメチル基で置換され、更にメチル基及びハロゲン原子力ゝらなる 群から選択される 1〜2個の置換基を有して 、てもよ 、フエ-ル基、又は 5 インダニ ル基。 )
[2] Zが、 1, 2, 4—ォキサジァゾール— 3—ィル基である請求の範囲 1記載の治療剤。
[3] Zが、 4—ォキサゾリル基であるである請求の範囲 1記載の治療剤。
[4] A力 少なくとも 1つのメチル基で置換され、更にメチル基及びハロゲン原子力もなる 群力も選択される 1〜2個の置換基を有していてもよいフエニル基である、請求の範 囲 1記載の治療剤。
[5] 病変発症後の性器へルぺス治療剤製造のための、請求の範囲 1記載の式 (I)で示さ れる N— { 2— [ (4 置換フエ-ル）ァミノ] 2 ォキソェチル }テトラヒドロ一 2H チ ォピラン 4 カルボキサミドの使用。
[6] 有効量の請求の範囲 1記載の式 (I)で示される N— { 2— [ (4 置換フエ-ル)ァミノ] — 2 ォキソェチル }テトラヒドロ一 2H チォピラン 4 カルボキサミドィ匕合物を哺 乳動物に投与することからなる、病変発症後の性器ヘルぺスを治療する方法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010047295A1 (ja) 2008-10-20 2010-04-29 アステラス製薬株式会社 帯状疱疹関連痛の予防又は治療薬
JP5381978B2 (ja) * 2008-04-02 2014-01-08 アステラス製薬株式会社 アミド誘導体含有医薬組成物

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002038554A1 (fr) * 2000-11-10 2002-05-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives amides
WO2003095435A1 (fr) * 2002-05-09 2003-11-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'amides
WO2005014559A1 (ja) * 2003-08-08 2005-02-17 Astellas Pharma Inc. アミド誘導体

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002038554A1 (fr) * 2000-11-10 2002-05-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives amides
WO2003095435A1 (fr) * 2002-05-09 2003-11-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'amides
WO2005014559A1 (ja) * 2003-08-08 2005-02-17 Astellas Pharma Inc. アミド誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1844775A4 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5381978B2 (ja) * 2008-04-02 2014-01-08 アステラス製薬株式会社 アミド誘導体含有医薬組成物
WO2010047295A1 (ja) 2008-10-20 2010-04-29 アステラス製薬株式会社 帯状疱疹関連痛の予防又は治療薬

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