WO2006080576A1 - α−イミノ酸類の不斉アリル化反応方法 - Google Patents

α−イミノ酸類の不斉アリル化反応方法 Download PDF

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    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • Akira Akira A method for asymmetric arylation of ⁇ -imino acids
  • the present invention relates to a method for enantioselective allylation of optically active allylglycine analogues useful as raw materials for pharmaceuticals, agricultural chemicals, fragrances, catalysts, etc. or synthetic intermediates.
  • Optically active ⁇ -amino acids occupy a valuable position as raw materials or synthetic intermediates for fan chemicals such as natural product synthesis and pharmaceuticals.
  • Various synthetic methods have been studied so far, especially for optically active ⁇ -amino acids that are difficult to obtain from nature.
  • Such optically active non-natural ⁇ -amino acid synthesis methods have been used for a long time, and are still widely used today: derivatization from naturally abundant optically active compounds, optical resolution by enzymes, optical activity This method is based on optical resolution using a recrystallization method after derivatization to a salt with an acidic compound. There were problems such as volume byproduct.
  • Non-patent documents 1 and 2 disclose the catalytic asymmetric synthesis method.
  • the catalytic asymmetric synthesis method is advantageous in terms of cost because it requires a small amount of metal catalyst and asymmetric ligand, and also from the viewpoint of reducing industrial waste, which has become a major issue in recent years. Expected and actively researched.
  • allylglycine a kind of non-natural ⁇ -amino acid, Since it is a useful synthetic intermediate that can be derivatized in various ways by chemical conversion of the double bond, its asymmetric synthesis method has been studied for a long time.
  • asymmetric arylation reactions of ⁇ -iminoesters and N, ⁇ -acetals have recently attracted particular attention as methods for synthesizing optically active arylglycine analogs (Non-patent Documents 2 to 4).
  • Patent Document 1 Non-Patent Documents 5 to 9).
  • Non-Patent Document 1 Bloch, R.. CheiL Rev. 98, 1407, 1998
  • Non-Patent Document 2 Ferrr is, D .; Dudding, T .; Young, B; Druty I I I, W. J .;
  • Non-Patent Document 4 Fang, X .; Johannsen,.; Yao, S .; Gathergood, N .;
  • Non-Patent Document 5 Kobayashi, S .; Matsubara, R .; Nakamura, Y .;
  • Non-Patent Document 6 Hamada, T .; Manabe, K .; Kobayashi, S., Angew. Chem.
  • Non-Patent Document 7 Nakamura, Y .; Matsubara, R .; Kiyohara, H .;
  • Non-Patent Document 8 Matsubara, R .; Nakamura, Y .; Kobayashi, S.;, Angew.
  • Non-Patent Document 9 Matsubara, R .; Paulo, V .; Nakamura, Y .; Kiyohara, H.
  • the present invention is based on the background as described above, and is based on the development history of the present asymmetric reaction catalyst and the asymmetric reaction method as described above and the knowledge obtained therewith.
  • a catalytic asymmetric allylation reaction method as a practical method for synthesizing optically active allylglycine analogs, which can obtain high reaction yield and stereoselectivity under mild reaction conditions using raw materials. Is an issue. [Means for Solving the Problems]
  • the present invention is characterized by the following in order to solve the above problems.
  • a chiral copper catalyst is an asymmetric allylation reaction method comprising a salt of an organic acid or an inorganic acid or a copper compound which is a complex or complex of this salt and a chiral diamine ligand.
  • the chiral diamine ligand is an arylation reaction method having an ethylene diamine molecular structure as a part thereof.
  • R 1 represents a hydrocarbon group which may have a substituent
  • R 2 represents one OR, —SR or —NR a R b
  • R has a substituent
  • R a and R b each represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, X represents a halogen atom, Represents an alkyl group or an alkoxy group)
  • R 1 in formula (1) (3 A) (3 B) is a benzyl group, a trifluoromethyl group, a tertiary butyl group or a P-methoxybenzyl group.
  • An asymmetric allylation reaction method which is a substituent selected from the group consisting of:
  • the present invention has the features as described above, and an embodiment thereof will be described below.
  • a ⁇ C> aryl silane compound is reacted.
  • a copper atom is indispensable for its constitution and a structure of a chiral organic molecule is added.
  • it is composed of a copper compound and a chiral organic compound, but more practically, the reaction yield is
  • the selectivity it is preferably considered to be composed of a copper compound and a chiral diamine ligand compound.
  • the copper compound may be selected from a variety of monovalent or divalent copper compounds such as salts, complex salts, and organic metal compounds. Among them, a salt with an organic acid or an inorganic acid, or a salt thereof. Organic complexes are preferable as the complex. Of these, salts with strong acids, for example, (per) fluoroalkylsulfonic acid, salts of perchloric acid, sulfuric acid and the like, and complexes thereof are exemplified as organic complexes. For example C u (OT f) 2, C u C 10 4, C u C 10 4 ⁇ 4 CH 3 CN, C u (BF 4) 2 ⁇ XH 2 0 Hitoshidea Of these, Cu (OT f) 2 is preferred.
  • a compound having an ethylene diamine structure as a part of the molecular structure is preferably used.
  • the amino group may have an imine bond.
  • representative examples include various types of the following formula.
  • R in the formula represents a hydrocarbon group which may have a substituent, and the hydrocarbon group may be a chain or a cyclic group, and the substituent may be a halogen atom. In addition, it may have a hydrocarbon group such as an alkyl group or an alkoxy group. In addition, in P h (phenyl group) in the above formula, May also have a substituent.
  • a complex may be prepared in advance from a copper compound and a chiral organic molecule and used as a catalyst, or a copper compound and a chiral organic molecule may be used in a reaction system. May be used in combination.
  • the use ratio as a catalyst it is considered that the ratio is usually about 0.5 to 30 mol% with respect to ⁇ -imino acids as a complex of a copper compound or a copper compound and a chiral organic molecule.
  • ⁇ -imino acid ⁇ > in which an oxyl group is bonded to the nitrogen atom of the imino group may be of various types. Those shown in (1) are shown.
  • R 1 is a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • it may be a chain or alicyclic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group, and various hydrocarbon groups as a combination thereof.
  • the substituent does not hinder the nucleophilic addition reaction, it has a hydrocarbon group such as an alkyl group, an alkoxy group, a sulfide group, a cyano group, a two-necked group, an ester group and the like as appropriate. Also good.
  • Ri include a benzyl group, a phenyl group, an ethyl group, a tertiary butyl group, a Me (methyl) group, a p-methoxybenzyl group, and a CF 3 group.
  • R 1 is a benzyl group
  • the benzyloxycarbonyl group can be removed from the ⁇ -amino group by hydrogenolysis or using HB r Z acetic acid.
  • the tertiary butyl and ⁇ -methoxybenzyl the tertiary butoxycarbonyl group or ⁇ -methoxybenzyloxycarbonyl group can be removed with an acid such as TF ⁇ .
  • R 2 is any one of —OR, — SR, —NR a R b as described above, and R is In the hydrocarbon group that may have a substituent, R a and R b each represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group that may have a substituent.
  • hydrocarbons that may have a substituent in R, R a , and R b are a chain or alicyclic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group, and various combinations thereof. It may be a hydrocarbon group.
  • substituents such as a hydrocarbon group such as an alkyl group, an alkoxy group, a sulfido group, a cyano group, a nitro group, and an ester group may be appropriately included. Good.
  • the gallium silane compound ⁇ C> may also be various, for example, those represented by the above formula (2).
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are hydrogen atoms or hydrocarbon groups which may have the same substituent as R 1 described above.
  • X is a halogen atom, an alkyl group, or an alcohol.
  • an alkyl group particularly an alkyl group, particularly a lower alkyl group having about 1 to 6 carbon atoms, is considered suitable.
  • the asymmetric arylation reaction of ⁇ -imino acids of the present invention makes it possible to synthesize an optically active allylglycine analog represented by, for example, any one of the above formulas (3 ⁇ ) (3 ⁇ ).
  • an appropriate organic solvent such as halogenated hydrocarbon, diaryls, ethers and the like may be used, and the reaction temperature is appropriately in the range of about ⁇ 40 to 40.
  • the atmosphere can be air or an inert atmosphere.
  • the use ratio of the ⁇ -imino acids and the allylsilane compound as the reaction substrate can be appropriately set within a range of about 0.5 to 4.0 as a molar ratio.
  • the silane group can be more effectively desorbed from the by-product added with the silane group.
  • divalent copper triflate (7.2 mg, 0.02 mmo 1), chiral diamine (10.8 mg, 0.0 0) synthesized by the method described in the literature (Non-patent Document 5) in an eggplant flask under argon. 2 2mmo 1) was weighed, and then tetradofuran (2. OmL) distilled as needed was added and stirred vigorously for several seconds (copper triflutter was completely dissolved, and the solution turned yellowish green). Stirring was stopped and molecular sieves 3 A (20. Omg) was added. Agitation was resumed and the suspension was cooled to zero.
  • allyltrimethylsilane (0.62 mmo 1) was added, followed by tetrahydrofuran (1. OmL).
  • tetrahydrofuran (1. OmL).
  • the methylene chloride solution 0.1 M, 2. OmL, 0.2 mMol of the imino ester prepared in 1) above was added over 4 hours.
  • Example Y (h) yield% ee%
  • a benzyl group, a trifluoromethyl group, a third butyl group, a p-methoxypentyl group or the like as the alkoxy group of the product N-alkoxycarbonylarylglycine ester, They are removed as normal amino protecting groups under mild conditions without side reactions such as racemization.

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Abstract

キラル銅触媒の存在下に、イミノ基の窒素原子にオキシカルボニル基が結合したα-イミノ酸類にアリルシラン化合物を反応させる。安価な原料を用い、温和な条件下で、高い反応収率と立体選択性が得られる、実用的な触媒的不斉アリル化反応により、光学活性アリルグリシン類縁体を合成する。

Description

明 細 書 α —ィミノ酸類の不斉ァリル化反応方法
【技術分野】
【0 0 0 1】
本発明は、 医薬品、 農薬、 香料、 触媒等の原料もしくは合成中間体等 として有用な光学活性ァリルグリシン類縁体のェナンチォ選択的なァ リル化反応方法に関するものである。
【背景技術】
【0 0 0 2】
光学活性 α —アミノ酸は天然物合成や医薬品などのファンケミカル 等の原料あるいは合成中間体として貴重な位置を占めている。 そして、 特に天然からは入手が困難な光学活性 α —アミノ酸類に関しては、これ までにも様々な合成法が検討されてきている。 このような光学活性な非 天然 α —アミノ酸の合成法として古くから、そして現在でも多用されて いるのは、 天然に豊富に存在する光学活性化合物からの誘導化、 酵素に よる光学分割、 光学活性な酸性化合物との塩に誘導後に再結晶法を用い る光学分割などによる方法であるが、 これらは入手できるアミノ酸の構 造に制約が多い場合や、 必要な立体とは異なる立体の化合物が同量副生 するなどの問題があった。 近年、 不斉合成反応の進歩にともない、 高い 不斉収率で光学活性 α —アミノ酸を得る手法も報告されている（非特許 文献 1、 2 )。 それらの中でも触媒的不斉合成方法は、 金属触媒や不斉 配位子が少量ですむことからコス卜的に有利であり、 近年の大きな課題 となっている産業廃棄物の削減の観点からも期待され活発に研究され ている。
【0 0 0 3】
また、非天然 α —アミノ酸の一種であるァリルグリシンは、 ァリル基 の 2重結合の化学変換により様々な誘導体化が可能な有用な合成中間 体であることから、その不斉合成方法は古くから検討されてきた。特に、 α—ィミノエステルや N , Ο—ァセタールの不斉ァリル化反応は光学活 性ァリルグリシン類縁体の合成法として近年とくに注目されている （非 特許文献 2〜4 )。
【0 0 0 4】
しかしながら、 上記のように、 これまで多くの光学活性な α—ァミノ 酸やその一種としてのァリルダリシン類縁体の触媒的不斉合成方法が 提案されてきたが、 これまでに実用化されたものは少ない。 その理由と しては、 収率や立体選択性が不十分であることや、 触媒が高価 （貴金属 触媒を使用） であり、 触媒の回転 （再利用化率） が低い （触媒量の低減 化が困難） こと、 反応条件が過酷 （反応温度が一 7 8 など）、 基質の 一般性が低いなど様々な問題点がある。 さらに、 ィミノエステルの不斉 ァリル化反応によるァリルダリシン合成の場合には、 生成したァリルグ リシン誘導体の α—ァミノ基上の置換基の除去が一般に困難であると いう問題があった。 すなわち、 原料ィミノエステルの窒素原子の置換基 としてトシル基やァシル基が用いられることが多く、 これらの除去条件 が過酷なためアミノ基が無保護のァリルグリシンに変換する際の障害 になっていた。
【 0 0 0 5】
一方、 本発明者らは、 これまでに多くの不斉反応触媒及び不斉反応方 法を開発してきた。 それらの中でもルイス酸金属とキラルなジァミン配 位子から調整される不斉触媒は、 アルデヒドゃィミンへの不斉求核付加 反応を効果的に触媒し、 高収率 ·高立体選択的に光学活性な化合物の合 成を可能にした （特許文献 1 ) (非特許文献 5〜 9 ) .
【非特許文献 1】 B l och, R. . CheiL Rev. 98巻、 1407頁、 1998年
【非特許文献 2】 Fe rrar i s, D.； Dudd ing, T.； Young, B ; Dru ty I I I, W. J.；
Lec tka, T.、 J. Org. Chem. 64巻、 2 168頁、 1999年 【非特許文献 3 ] Ferraris, D.； Young, B; Cox, C.； Dudding, T,； Druty
III, W. J.； Ryzhkov, L.； Taggi, A. E.； Lecktka. 、 T. J.
Am. Chem. Soc. 124巻、 67頁、 2002年
【非特許文献 4】 Fang, X.； Johannsen, .； Yao, S.； Gathergood, N.；
Hazel 1, R. G.； Jorgensen, K. A. 、 J. Org. Chem. 64 巻、 4844頁、 1999年
【非特許文献 5】 Kobayashi, S.； Matsubara, R.； Nakamura, Y.；
Kitagawa, H.； Sugiura.M.、 J. Am. Chem. Soc. 125 巻、 2507頁、 2003年
【非特許文献 6】 Hamada, T.； Manabe, K.； Kobayashi, S.、 Angew. Chem. ,
Int. Ed, 42 巻、 3927頁、 2003年
【非特許文献 7】 Nakamura, Y.； Matsubara, R.； Kiyohara, H.；
Kobayashi, S.； 、 Org. Lett.5巻、 2481頁、 2003年 【非特許文献 8】 Matsubara, R.； Nakamura, Y.； Kobayashi, S.；、 Angew.
Chem. , Int. Ed. 43 巻、 1679頁、 2004年
【非特許文献 9】 Matsubara, R.； Paulo, V.； Nakamura, Y.； Kiyohara, H.
； Kobayashi, S. , Tetrahedron 60巻、 9769頁、 2004年 【特許文献 1】 特開 2003— 260363号公報
【発明の開示】
【発明が解決しょうとする課題】
【 0 0 0 6】
そこで本発明は、 上記のとおりの背景から、 本発明者らの上記のとお りのこれまでの不斉反応触媒、 不斉反応方法についての開発実績とそこ での知見をも踏まえて、 安価な原料を用い、 温和な反応条件下で、 高い 反応収率と立体選択性が得られる、 実用的な、 光学活性ァリルグリシン 類縁体の合成方法としての触媒的不斉ァリル化反応方法を提供するこ とを課題としている。 【課題を解決するための手段】
【00 0 7】
本発明は、 上記の課題を解決するものとして以下のことを特徴として いる。
【000 8】
第 1 ：キラル銅触媒の存在下に、 ィミノ基の窒素原子にォキシカルボ ニル基が結合した α—ィミノ酸類にァリルシラン化合物を反応させて 光学活性なァリルダリシン類縁体を合成する α—ィミノ酸類の不斉ァ リル化反応方法。
【000 9】
第 2 ：キラル銅触媒は、 有機酸または無機酸の塩もしくはこの塩の錯 体または複合体である銅化合物とキラルジァミン配位子とにより構成 されている不斉ァリル化反応方法。
【00 1 0】
第 3 ：キラルジァミン配位子は、 エチレンジァミン分子構造をその一 部に有するァリル化反応方法。
【00 1 1】
第 4 ：次式 （1)
【化 4】
0
Figure imgf000005_0001
(式中の R1は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、 R2は、 一 OR, — S Rまたは— NRaRbであって、 Rは置換基を有していてもよ い炭化水素基を、 Raおよび Rbは、 各々、 水素原子または置換基を有し ていてもよい炭化水素基を示す）
で表わされる α—ィミノ酸類に、 次式 （2) 【0 0 1 2】
【化 5】
Figure imgf000006_0001
(式中の R3， R4, R5および R6は、 各々、 同一または別異に、 水素原 子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、 Xは、 ハロゲン 原子、 アルキル基またはアルコキシ基を示す）
で表わされるァリルシラン化合物を反応させて、 次式 （3A) (3 B) 【00 1 3】
【化 6】
Figure imgf000006_0002
(3 B)
Figure imgf000006_0003
(式中の R1, R2, R3, R4， R5および R6は前記のものを示す） のいずれかで表わされる光学活性なァリルグリシン類縁体を合成する 不斉ァリル化反応方法。
【0 0 1 4】 第 5 ：上記の不斉ァリル化反応方法において、 式 （1) (3 A) (3 B) 中の R1は、 ベンジル基、 トリフルォロメチル基、 第 3ブチル基および P—メトキシベンジル基からなる群より選択される置換基である不斉 ァリル化反応方法。
【発明を実施するための最良の形態】
【0 0 1 5】
本発明は上記のとおりの特徴をもつものであるが、 以下にその実施の 形態について説明する。
本発明の要件として特徴的なことは、 以下のことにある。
<A>キラル銅触媒を反応に用いる。
【00 1 6】
<B>ィミノ基の窒素原子にォキシカルボニル基が結合した α—ィ ミノ酸類を反応基質として用いる。
<C>ァリルシラン化合物を反応させる。
まず、 キラル銅触媒 <A>については、 銅原子をその構成に欠かせな いものとして、 かつキラルな有機分子の構造を付加している各種のもの が考慮される。 一般的には、 銅化合物とキラル有機化合物とにより構成 されるものとするが、 より実際的に、 反応収率ゃェナ
ンチォ選択性の観点からは、 銅化合物とキラルジァミン配位子化合物と により構成されたものとすることが好適に考慮される。
【00 1 7】
銅化合物としては、 1価または 2価の銅の化合物として塩、 錯塩、 有 機金属化合物等の各種のものから選択されてよいが、 なかでも、 有機酸 または無機酸との塩、 もしくはこの塩との錯体ゃ有機複合体が好適なも のとして挙げられる。 なかでも、 強酸との塩、 たとえば、 （パー） フル ォロアルキルスルホン酸や過塩素酸、 硫酸等の塩、 それらの錯体ゃ有機 複合体が好ましいものとして例示される。 たとえば C u (OT f ) 2、 C u C 104、 C u C 104 · 4 CH3CN、 C u (B F4) 2 · XH20等であ なかでも Cu (OT f ) 2が好適である。
【00 1 8】
一方のキラルジァミン配位子化合物としては、 分子構造中にエチレン ジァミン構造をその一部として有するものが好適に用いられる。 この場 合のアミノ基はィミン結合を有していてもよい。 たとえば代表的なもの として、 次式の各種のものが例示される。
【00 1 9】
【化 7】
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
ここで、 式中の Rは、 置換を有していてもよい炭化水素基を示し、 こ の炭化水素基は、 鎖状、 環状のうちの各種のものでよく、 置換基として も、 ハロゲン原子をはじめ、 アルキル基等の炭化水素基やアルコキシ基 等を有していてもよい。 また、 上記式中の P h (フエニル基） において も置換基を有していてもよい。
【 00 2 0】
この出願の発明における以上のようなキラル触媒については、 あらか じめ銅化合物とキラル有機分子とから錯体を調製して触媒として用い てもよいし、 あるいは反応系において銅化合物とキラル有機分子とを混 合して使用するようにしてもよい。 触媒としての使用割合については、 銅化合物もしくは銅化合物とキラル有機分子との錯体として、 α—イミ ノ酸類に対し、 通常、 0. 5〜30モル％程度の割合とすることが考慮 される。
【 00 2 1】
本発明の特徴的な反応基質としてのィミノ基の窒素原子にォキシ力 ルポニル基が結合した α—ィミノ酸 <Β>については、その種類は各種 であってよく、 たとえば一般的には前記の式 （ 1) で表われるものが示 される。 この式 （1 ) において符号 R1は置換基を有していてもよい炭 化水素基である。 たとえば、 鎖状または脂環状の炭化水素基、 芳香族の 炭化水素基、 そしてこれらの組合わせとしての各種の炭化水素基であつ てよい。 置換基としても、 求核付加反応を阻害しない限り、 アルキル基 等の炭化水素基やアルコキシ基、 スルフイド基、 シァノ基、 二卜口基、 エステル基等の各種のものを適宜に有していてもよい。
【00 2 2】
Riの具体例としては、 ベンジル基、 フエニル基、 ェチル基、 第 3ブ チル基、 Me (メチル） 基、 p—メトキシベンジル基、 C F3基などが 挙げられる。 たとえば R1がべンジル基の場合には、 水素化分解や HB r Z酢酸を用いることで α—アミノ基からベンジルォキシカルボニル 基を除去することができる。第 3ブチルや ρ—メトキシベンジルの場合 には、 TF Αなどの酸により第 3ブトキシカルボニル基或いは ρ—メト キシベンジルォキシカルボ二ル基を除去することができる。 符号 R2は、 前記のとおりの— OR, — S R, —NRaRbのいずれかであり、 Rは置 換基を有していてもよい炭化水素基を、 R aおよび R bは、 各々、 水素原 子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。 このうち、 R， R a, R bにおける置換基を有していてもよい炭化水素については、 鎖状 または脂環状の炭化水素基、 芳香族の炭化水素基、 そしてこれらの組合 わせとしての各種の炭化水素基であってよい。 置換基としても、 本発明 の反応を阻害しない限り、 アルキル基等の炭化水素基やアルコキシ基、 スルフィ ド基、 シァノ基、 ニトロ基、 エステル基等の各種のものを適宜 に有していてもよい。
【 0 0 2 3】
以上のような α—ィミノ酸類を用いることで不斉ァリル化反応が実 現されるとともに、 不斉ァリル化反応による生成物である光学活性なァ リルダリシン類縁体において、 ァミノ基の窒素原子に結合するこのォキ シカルボ二ル基を簡便に脱離させることが可能になる。
【 0 0 2 4】
ァリルシラン化合物 < C >も各種であってよく、 たとえば前記の式 ( 2 ) で示されるものである。 この式 （2 ) における R 3, R 4, R 5およ び R 6は水素原子または上記の R 1と同様の置換基を有していてもよい炭 化水素基である。 また、 Xは、 ハロゲン原子、 アルキル基、 もしくはァ ルコ
キシ基であって、 なかでもアルキル基、 特に炭素数 1〜6程度の低級ァ ルキル基が好適なものとして考慮される。
【 0 0 2 5】
本発明の α —ィミノ酸類の不斉ァリル化反応によって、たとえば前記 式 （3 Α ) ( 3 Β ) のいずれかで表わされる光学活性なァリルグリシン 類縁体の合成が可能とされるが、 この場合の不斉ァリル化反応には、 適 宜な有機溶媒、 たとえばハロゲン化炭化水素、 二卜リル類、 エーテル類 等を用いてもよく、 反応温度は、 — 4 0 〜 4 0 程度の範囲が適宜に 採用される。 雰囲気は大気中もしくは不活性雰囲気とすることができる。 反応基質の α—ィミノ酸類とァリルシラン化合物との使用割合につい ては、 モル比として 0. 5〜4. 0程度の範囲で適宜とすることができ る。
【00 2 6】
また反応に際しては、 後処理として T F Α等による酸処理を施すこと が有効でもある。
これによつて、 シラン基が付加した副生物からシラン基をより効果的に 脱離させることができる。
そこで以下に実施例を示し、 さらに詳しく説明する。 もちろん以下の 例によって発明が
限定されることはない。
【実施例】
【00 2 7】
ぐ実施例 1 >
1) N- (ベンジルォキシカルボニル） ィミノエステルの合成 まず、 次式
【化 8】
Figure imgf000012_0001
の化合物を、 Williams, R. M.； Aldous, D. J.； Aldous, S. C. J. Org. Chem. 1990, 55, 4657. に従って合成した。
次いで、 次の反応式
【 00 28】
【化 9】
Figure imgf000013_0001
に従って、 アルゴン雰囲気下、 上記化合物 （0. 4mmo 1 ) の塩化メ チレン （4. 0 mL ) 溶液に piperidinomethyl polystyrene ( 3. 50 mmo l Zg， 216 m g , 0. 80 mmo 1 ) を加えた。 この混合液 を室温にて 10分間攪拌後、 攪拌をとめ、 数分停止させたところ、 高分 子が塩化メチレン層の上部に集積した。 塩化メチレン層の下部から、 ガ ス夕イ トシリンジを用いて、 透明な N— (ベンジルォキシカルボニル） ィミノエステルの塩化メチレン溶液 （2. OmL) を吸い取り、 そのま ま次の反応へ用いた。
【 0029】
2) 光学活性 N— (ベンジルォキシカルボニル） ァリルグリシンェチ ルエステルの合成 次の反応式に従って、 不斉ァリル化反応を行った。
【化 10】
^^SiMe3 (3.0 equiv)
Figure imgf000013_0002
slow a ton of iminoester
over 4 h
Figure imgf000013_0003
すなわち、アルゴン下で、ナスフラスコに、二価の銅トリフラート（7. 2mg, 0. 0 2mmo 1 )、 文献記載の方法 （非特許文献 5 ) により 合成したキラルジァミン （ 1 0. 8mg, 0. 0 2 2mmo 1 ) を量り とり、 続いて要時蒸留したテトラドフラン （2. OmL) を加え、 数秒 間、 激しく攪拌した （銅トリフラー卜が完全に溶解し、 溶液は黄緑色に なった）。 攪拌を停止し、 モレキュラーシブス 3 A (20. Omg) を 加えた。 攪拌を再開し、 懸濁液を 0でに冷却した。 マイクロシリンジで ァリルトリメチルシラン （0. 62mmo 1 ) を加え、 続いてテトラヒ ドロフラン （ 1. OmL) を加えた。 次に、 前記 1) において調製した ィミノエステルの塩化メチレン溶液 （0. 1 M、 2. OmL, 0. 2m mo 1 ) を 4時間かけて添加した。
【0030】
1 5分間攪拌した後に、 飽和重曹水 （8. OmL) を加え激しく攪拌 した。 塩化メチレンで 3回抽出し、 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄 した後に、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
【0 03 1】
ろ過後、 溶媒を留去し、 得られた残さに塩化メチレン （2. OmL) を加え、 溶液を 0 に冷却した。 激しく攪拌しながら、 ゆっくりとトリ フルォロ酢酸 （ 1. OmL) を加えた。
【00 3 2】
2時間後に、 飽和重曹水 （8. OmL) を加え激しく攪拌した。 塩化 メチレンで 3回抽出し、 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後に、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 溶媒を留去し、 シリカゲルク 口マトグラフィ一にて精製し、 目的物 （6 7 %収率， 8 8 % e e) を得 た。
ぐ実施例 2— 4>
実施例 1の反応 2) において、 ィミノエステルの添加時間 （Y)、 そ してキラル銅触媒の使用量を変更して同様の不斉ァリル化反応を行い、 光学活性な N— （ベンジルォキシカルボニル） ァリルグリシンェチルェ ステルを合成した。 その結果を表 1に示した。
【0 0 3 3】
【表 1】
Cu(OTf)2 diamine
実施例 Y(h) yield % ee %
( mmol %) ( mmol %)
2 10 11 0.5 46 87
3 10 11 24 74 87
4 30 33 4 72 89
ぐ実施例 5— 8>
実施例 2と同様の条件下で、 前記の式で表わされる種々のィミノエス テル （ 1) とァリル化剤 （2) を用いて不斉ァリル化反応を実施し、 光 学活性なァリルグリシン誘導体 （（3 A) または （3 B)) を得た。 その 結果を表 2に示した。
【表 2】
(3A)または (3B) Yield (%) ee (%)
5 Bzl Et H H Me H Me 99 88
6 Boca) Et H H SEt H Me 84 76
7 Boc Et H H SPh H Me 71 85
8 Teocb) Et H H Me H Me 85 71 a)tert-ブトキシカルポニル基 b) トリメチルシリルエトキシカルボニル基
【発明の効果】
【0 034】 本発明によれば、 医薬品、 農薬、 香料、 触媒等の原料または合成中間 体として有用なァリルグリシン類縁体の、 安価な金属原料を用い、 高い 触媒回転を有し、 反応条件が温和である触媒的不斉合成を可能にする。 そしてまた、 本発明によれば、 生成物である N—アルコキシカルポニル ァリルグリシンエステルのアルコキシ基としてべンジル基、 トリフルォ ロメチル基、 第 3プチル基、 p—メトキシペンジル基などを用いること により、 それらは通常のァミノ保護基として温和な条件下でラセミ化等 の副反応を伴うことなく除去される。

Claims

請求の範囲
1. キラル銅触媒の存在下に、 ィミノ基の窒素原子にォキシカルボ二 ル基が結合した α—ィミノ酸類にァリルシラン化合物を反応させて光 学活性なァリルダリシン類縁体を合成することを特徵とする α—イミ ノ酸類の不斉ァリル化反応方法。
2. キラル銅触媒は、 有機酸または無機酸の塩もしくはこの塩の錯体 または複合体である銅化合物とキラルジァミン配位子とにより構成さ れていることを特徴とする請求項 1の不斉ァリル化反応方法。
3. キラルジァミン配位子は、 エチレンジァミン分子構造をその一部 に有することを特徴とする請求項 2の不斉ァリル化反応方法。
4. 次式 （1 )
【化 1】
0
Figure imgf000017_0001
(式中の R1は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、 R2は、 - OR, — S Rまたは— NRaRbであって、 Rは置換基を有していてもよ い炭化水素基を、 Raおよび Rbは、 各々、 水素原子または置換基を有し ていてもよい炭化水素基を示す）
で表わされる α—イミノ酸類に、 次式 （2)
【化 2】
Figure imgf000017_0002
(式中の R3， R4, R5および R6は、 各々、 同一または別異に、 水素原 子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、 Xは、 ハロゲン 原子、 アルキル基またはアルコキシ基を示す）
で表わされるァリルシラン化合物を反応させて、 次式 （3A) (3 B) 【化 3】
Figure imgf000018_0001
(式中の R1, R2, R3, R4, R5および R6は前記のものを示す） のいずれかで表わされる光学活性なァリルグリシン類縁体を合成する ことを特徴とする請求項 1から 3のいずれかの不斉ァリル化反応方法。
5. 請求項 4の不斉ァリル化反応方法において、 式 （1 ) (3A) (3 B) 中の R1は、 ベンジル基、 トリフルォロメチル基、 第 3ブチル基お よび P—メトキシベンジル基からなる群より選択される置換基である ことを特徴とする不斉ァリル化反応方法。
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