WO2006074982A2

WO2006074982A2 - Zweiteilige kapsel mit vorverschluss zur aufnahme von pharmazeutischen zubereitungen für pulverinhalatoren

Info

Publication number: WO2006074982A2
Application number: PCT/EP2006/050064
Authority: WO
Inventors: Torsten Kuehn; Rolf Kuhn; Burkhard Metzger; Hubert Hoelz; Stefan Lustenberger; Herbert Wachtel
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date: 2005-01-11
Filing date: 2006-01-06
Publication date: 2006-07-20
Also published as: AU2006205848A1; IL184495A0; SI1838293T1; CA2593204C; DE102005001332A1; US20060157054A1; NZ560305A; RS51114B; JP2008526411A; CN101115470A; EP1838293B1; NO20073193L; ZA200704740B; DK1838293T3; ATE411009T1; DE502006001826D1; CN101115470B; MX2007008364A; AU2006205848B2; HRP20080645T3

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Kapseln zur Aufnahme von pharmazeutischen Zubereitungen für Pulverinhalatoren mit erhöhter Arzneimittelsicherheit und Kapseln für pharmazeutische Zubereitungen für Pulverinhalatoren mit verbesserter Anpassung an die Verwendung in Pulverinhalatoren. Die Kapseln bestehen aus nicht-wasserlöslichen, hydrophoben Kunststoffen, die die pharmazeutische Qualität der Inhaltsstoffe selbst nicht wesentlich beeinflussen, aber die Einsatzfähigkeit der gefüllten Kapsel in Hinblick auf ihre Funktion, die Dauer der Verwendung und/oder den geographischen Ort ihres Einsatzes verbessern und in verschiedenen Stufen von der Herstellung bis zur Verwendung von Vorteil sind.

Description

Zweiteilige Kapsel mit Vorverschluss zur Aufnahme von pharmazeutischen Zubereitungen für Pulverinhalatoren

Die Erfindung betrifft neue zweiteilige Kapseln zur Aufnahme von pharmazeutischen Zubereitungen zur Verwendung in Pulverinhalatoren, die einen Hauptverschluss und einen Vorverschluss aufweisen.

Stand der Technik

Kapseln mit pharmazeutischen Zubereitungen werden vielfältig in der Therapie und Diagnose von Krankheiten eingesetzt. Die Kapseln können oral verabreicht werden oder kommen in bestimmten medizinischen Vorrichtungen wie Pulverinhalatoren zum Einsatz. In der Regel bestehen die Kapseln aus zwei Teilen, einem Kapselkörper (Körper) und einer Kapselkappe (Kappe), die teleskopartig ineinander geschoben werden. Aber auch mehrteilige Kapseln sind bekannt. Die Kapseln bestehen meistens aus Gelatine, insbesondere Hartgelatine. Für einige spezielle Anwendungen bestehen die Kapseln zuweilen auch aus für den Menschen gut verdaulichen, wasserlöslichen Kunststoffen, um z.B. bei oraler Verabreichung den Wirkstoff in bestimmten Kompartimenten des Magen-Darm-Trakts freizusetzen.

Die EP 1100474 offenbart Kunststoffkapseln, die aus einem Kapselkörper und einer Kapselkappe bestehen, die beide aus dem gleichen nicht-wasserlöslichen, hydrophoben Kunststoff bestehen und die so miteinander verbunden werden können, daß ein stabiler, abgeschlossener Hohlraum von definiertem Volumen gebildet wird. Insbesondere handelt es sich bei dem Kunststoff um Polyethylen. Die Kapsel kann Rastelemente aufweisen, die die Kapselkappe fest mit dem Kapselkörper verbinden. Die Kapseln sind zur Verwendung in Pulverinhalatoren bestimmt. Die vorliegende Erfindung betrifft eine Weiterentwicklung dieser Kapseln. Daher wird hiermit explizit auf den Inhalt der EP 1100474 in vollem Umfang Bezug genommen.

Dementsprechend sind auch die erfindungsgemäßen Kapseln zur Verwendung für jede Art von Pulverinhalator, die mit Kapseln als Wirkstoffreservoir arbeiten vorgesehen und geeignet. Als Beispiel für derartige Pulverinhalatoren seien genannt: Inhalatoren wie sie unter den Markennamen Spinhaler^®, Rotahaler^®, Aerolizer^®, Flowcaps^®, Turbospin^®, AIR DPI^®, Orbital^®, Directhaler^® bekannt sind und/oder in DE 33 45 722, EP 0 591 136, DE 43 18 455, WO 91/02558, FR-A-2 146 202, US-A-4 069 819, EP 666085, EP 869079, US3991761, W099/45987 beschrieben werden. Besonders jedoch sind die Kapseln vorgesehen zur Verwendung in einem Inhalator der Marke HandiHaler^®, wie er z.B. in der EP 1342483 offenbart wird.

Bei dem Gerät der Marke HandiHaler^® handelt es sich um einen Inhalator, in dem das Bernoulli-Prinzip Anwendung findet. Den Bernoulli-Inhalatoren ist gemeinsam, dass der auszubringende Wirkstoff in einer zylinderartigen Kapsel gelagert wird und diese Kapsel in eine Kapselkammer des Inhalators eingesetzt wird. Die Kapselkammer ist dabei meist ebenfalls zylindrisch ausgebildet, wobei sie etwas länger und etwas größer im Durchmesser als die Kapsel ist, so dass die Kapsel in ihr zwar sowohl vertikal (= axial) als auch horizontal (= radial) vibrieren kann, dabei aber im wesentlichen parallel zur Kammerachse ausgerichtet bleibt. Die Kapselkammer weist im Bereich eines der beiden Enden einen Lufteinlass und im Bereich des anderen Endes eine Luftauslassöffnung auf. Der Luftauslass (Luftkanal) führt zu einem Mundstück. Im Rahmen der vorliegenden Erfindungsbeschreibung definiert die so von der Kapselkammer über den Luftkanal zum Mundstück aufgespannte Richtung die Längsachse und damit die axiale Richtung. Die dazu senkrechte Richtung definiert die vertikale oder radiale Richtung.

Zum Ausbringen des aktiven Kapselinhalts wird zunächst die Kapsel an üblicherweise zwei Stellen am längsseitigen Mantel geöffnet. In der Regel finden sich die Öffnungen in der Nähe der beiden längsseitigen Enden der Kapsel. Wird nun in der Kapselkammer ein Luftstrom vom Lufteinlass zum Luftauslass erzeugt, führt dieser entlang der Längsachse der Kapsel und bewirkt dabei zweierlei: Zum einen wird die Kapsel durch den Luftstrom hauptsächlich entlang ihrer Längsachse bewegt. Dabei kann sie auch in einem geringen Bereich vibrieren. Zum anderen erzeugt die an den beiden Kapselöffnungen entlang strömende Luft vor den Kapselöffnungen gegenüber dem Kapselinneren einen Unterdruck, so dass das in der Kapsel befindliche Pulver vom Luftstrom mitgerissen und dabei zerstäubt wird.

Die für solche Inhalatoren üblicherweise verwendeten Kapseln bestehen aus zwei becherartigen Teilen, die teleskopartig ineinander einsteckbar sind. Die äußere Form einer solchen zusammengesteckten Kapsel ist die eines geschlossenen Zylinders mit halbkugelförmigen Enden. Der Zylinder weist eine Längsachse und eine Querachse auf. Die Längsachse ist dabei diejenige Achse, die parallel zu den Erzeugenden des Zylindermantels liegt. Die Längsachse ist länger als die Querachse, so dass der Längsschnitt der Kapsel eine ovale, der Querschnitt eine kreisförmige Geometrie aufweist.

Der bereits erwähnte und im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugte HandiHaler^® besteht aus a) einem nach oben hin offenen, becherförmigen Unterteil, b) einer Platte, welche die Öffnung des Unterteils bedeckt und senkrecht zu der eine Kapselkammer der oben beschriebenen Art ausgebildet ist, wobei an der Kapselkammer ein gegen eine Feder beweglicher Knopf vorgesehen ist, der zwei geschliffene Nadeln zum Öffnen der Kapsel aufweist, c) einem Oberteil mit einem Mundrohr, das - ein Pulveraerosol leiten könnend - mit der Kapselkammer verbunden ist und d) einem Deckel. Dabei sind die Elemente a), b) c) und d) durch ein gemeinsames Scharnierelement miteinander verbunden, so dass sie gegeneinander klappbar bewegt werden können.

Daneben beschreibt diese Patentanmeldung einen Kapselhalter, wobei der Kapselhalter als Loch in der Platte b) ausgebildet sein kann und am Rand Rippen aufweist. Die Kapsel wird in diesen Kapselhalter zum Zweck der Bevorratung eingeklemmt.

Weitere Bernoulli-Inhalatoren werden in der DE 3345722 und der WO 91/02558 offenbart.

Beim Herstellen und anschließenden Befüllen von Kapseln gemäß der EP 1100474 werden zunächst die Kapseln maschinell hergestellt, provisorisch verschlossen, anschließend zu den Befüllungsanlagen transportiert, dort wieder geöffnet, gefüllt und schließlich endgültig verschlossen. Für den provisorischen Verschluss der Kapsel wird in der Regel die

Kapselkappe lose auf den Kapselkörper aufgesteckt. Während des weiteren Prozedere kann es jedoch passieren, dass die Kapselkappe von dem Kapselkörper abfällt oder sich so öffnet, dass eine Verschmutzung des Kapselinneren möglich wird. Solche geöffneten oder verschmutzten Kapseln müssen dann vor dem Befüllungsvorgang mit der pharmazeutischen Formulierung ausgemustert werden. Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung löst dieses Problem, indem eine Kapsel der vorbeschriebenen Art geschaffen wird, die neben einem endgültigen Verschlussmittel, dem Hauptverschluss auch noch ein provisorisches Verschlussmittel aufweist, den Vorverschluss.

Daher ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung Kapseln zu schaffen, die sich einfach herstellen lassen, in einfacher Weise provisorisch verschließbar sind, jedoch leicht wieder geöffnet werden können, und die schließlich auch endgültig so verschlossen werden können, dass sie bevorzugt nur unter Beschädigung der Kapsel wieder geöffnet werden können.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, derartige Kapseln zu schaffen, bei der für den provisorischen Verschluss und den endgültige Verschluss möglichst wenig Strukturelemente an der Kapselkappe oder dem Kapselkörper ausgebildet werden müssen.

Wieder eine andere Aufgabe besteht darin, eine derartige Kapsel zu schaffen, bei der für den provisorischen und/oder endgültigen Verschluss der Kapsel keine Vorzugsorientierung zwischen Kapselkörper und Kapselkappe notwendig sind, die gegenüber einem einfachen Zusammenstecken der beiden Teilelemente über den jeweils offenen Bereich derselben hinausgehen.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die erfindungsgemäße Kapsel besteht aus zwei Teilen, einem Kapselkörper (Körper) und einer Kapselkappe (Kappe), die so miteinander verbunden werden können, dass ein stabiler, abgeschlossener Hohlraum von definiertem Volumen gebildet wird, der die pharmazeutische Formulierung beinhaltet. Die Dimension der Kapsel ist derart, dass sie in gängigen mit Kapseln bestückten Pulverinhalatoren eingesetzt werden können, wie sie z.B. in den Patentschriften DE 33 45 722 (Inhalator Ingelheim M), EP 0 591 136 (Inhalator Ingelheim) oder in der EP 1342483 (HandiHaler®) beschrieben sind.

Die Mäntel der Kappe und des Körpers beschreiben einen hohlen Zylinders mit rundem Querschnitt, wobei die jeweilige Oberseite offen und die Unterseite geschlossen ist. Die geschlossenen Kapsel ist damit außen konisch und innen zylindrisch. Die geschlossene Unterseite kann flach oder konvex sein oder eine andere werkzeugbedingte Form haben. Die Elongation der geschlossenen Kapsel (Abstand vom geschlossenen Ende des Körpers zum geschlossenen Ende der Kappe in Relation zum größten Durchmesser der geschlossener Kapsel) ist größer 1.

Als Kunststoffmaterial für die Kapsel kommen alle pharmazeutisch akzeptablen Kunststoffe in Frage, die spritz- oder blasformtechnisch sowie tief zieh technisch durch Thermoformen verarbeitet werden können und/oder Kunststoffe für deren Verarbeitung zur Kapselkappe oder zum Kapselkörper kein Formtrennmittel notwendig ist, das ein Anhaften der Inhaltsstoffe an die Kapselwand bewirken kann. Der Kunststoff sollte auch keine ausgeprägte Adhäsion für pharmazeutisch-chemische Stoffe, insbesondere für Partikel mit lungengängiger Größe aufweisen. Die bevorzugte Shorehärte D der Materialien liegt zwischen 10 und 85, bevorzugt zwischen 55 und 75, besonders bevorzugt 60 bis 70. Das Material sollte auch so sein, dass eine Kunststoffkapsel entlang der Längsache einer Kraft bis zu 20 N standhält. Außerdem sollte die Wand der Kapsel eine Durchlässigkeit für Wasserdampf von weniger als 1,3 x 10^"14 kg/(m² s Pa), bevorzugt von 1,5 x 10^"16 bis 2 x 10^"16 kg/(m² s Pa) aufweisen. Die Schmelzeviskosität MFR (melt flow rate) liegt bevorzugt zwischen 40 und 65 g/10 Minuten, bevorzugt bei 45 - 59 g/10 Minuten und besonders bevorzugt bei 52 g/10 Minuten.

In bevorzugten Ausführungen ist der Kunststoff Polyethylen, insbesondere Polyethylen mit einer Dichte zwischen 900 und 1000 kg/m³, bevorzugt zwischen 960 und 970 kg/m³ (high- density Polyethylen). Daneben sind auch Polycarbonat, Polyester, Polypropylen, Polyethylenterephthalat, Polyutethan geeignet. Bevorzugt ist Poylethylen. Außerdem können geschäumte Kunststoffe verwendet werden, beispielsweise solche, wie sie z.B. unter dem Markennamen Hydrocerol^® bekannt sind. Bei diesen Materialien handelt es sich um

Kunststoffe, die während des Verarbeitungsvorgangs (Spritzguss) durch zugesetzte oder freigesetzte Schäumungsmittel aufgeschäumt werden. Als Schäumungsmittel können beispielsweise verwendet werden Azadicarbonamid (ADC), 4,4'-Oxybis(benzolsulfonyl- hydrazid) (BSH), 5-Phenyltetrazol (5-PT), p-Tuluylsulfonylsemicarbazid (TSS), p- Tuluylsulfonylhydrazid (TSH), verschiedene Citrate, Zitronensäure, Carbonate, wie

Natriumdicarbonat und andere aus dem Stand der Technik bekannte Schäumungsmittel. In einer bevorzugten Ausführungsform haben die Kappe und der Körper die Form eines auf der einen Seite offenen Zylinders mit rundem Querschnitt und konvexer, nahezu halbkugelförmiger geschlossener anderer Seite (Unterseite) und bestehen beide aus high- density Polyethylen mit einer Dichte zwischen 950 und 1000 kg/m³.

Die Kapselgrößen sind an die jeweiligen Inhalatoren angepasst. Beispiele für Kapseldimensionen sind:

• Länge der Kapselkörper: von ca. 22 bis ca. 9 mm, bevorzugt: 22,2 +0,46 mm; 20,22 +0,46 mm; 20,98 ±0,46 mm; 18,4 +0,46 mm; 16,61 +0,46 mm; 15,27 ±0,46 mm; 13,59 ±0,46 mm; 13,1 + 0,1 mm;_12,19 ±0,46 mm; 9,3 ±0,46 mm.

• Länge der Kapselkappe: von ca. 13 bis 6 mm, ca. bevorzugt: 12,95 +0,46 mm;

11,74 ±0,46 mm; 11,99 ±0,46 mm; 10,72 ±0,46 mm; 9,78 ±0,46 mm; 8,94 ± 0,46 mm; 8,54 ± 0,1 mm;_8,08 ±0,46 mm; 7,21 ±0,46 mm; 6,2 ±0,46 mm.

• Äußerer Durchmesser der Kapselkörper: von ca. 10 bis ca. 4 mm, bevorzugt: 9,55 mm; 8,18 mm; 7,36 mm; 7,34 mm; 6,63 mm; 6,07 mm; 5,57 + 0,06 mm; 5,05 mm;

4,68 mm.

• Äußerer Durchmesser der Kapselkappen: von ca. 10 bis ca. 4 mm, bevorzugt: 9,91 mm; 8,53 mm; 7,66 mm; 7,64 mm; 6,91 mm; 6,35 mm; 5,83 ± 0,06 mm; 5,32 mm; 4,91 mm. • Gesamtlänge der geschlossenen Kapsel: von ca. 27 bis ca. 11 mm, bevorzugt: 26,1 ±0,3 mm; 23,3 ±0,3 mm; 24,2 ±0,3 mm; 21,7 ±0,3 mm; 19,4 ±0,3 mm; 18,0 ±0,3 mm; 15,9 ±0,3 mm; 14,3 ±0,3 mm; 11,1 ±0,3 mm.

• Kapselvolumina: von ca. 1, 4 bis ca. 0,1 ml, bevorzugt: 1,37 ml; 0,95 ml; 0,78 ml; 0,50 ml; 0,37 ml; 0,30 ml; 0,24 ml; 0,21 ml; 0,13 ml. • Gewicht der Kapseln: von ca. 170 mg bis ca. 20 mg, bevorzugt zwischen 80 und 125 mg, bevorzugte Einzelwerte: 163 mg; 118 mg; 110 mg; 105 mg, 100 mg, 96 mg; 76 mg; 61 mg; 48 mg; 38 mg; 28 mg.

Erfindungsgemäß sind Kappe und Körper, die wie zwei komplementäre Bauteile über ihre offenen Seiten ineinander gesteckt werden können, mit einem Vor- und einem Hauptverschluss versehen. Dabei besteht der Vorverschluss aus einer ersten, im Bereich der Öffnung peripher, den Außenmantel des Kapselkörpers als Ring umlaufenden Vertiefung und einer ersten peripher, den Innenmantel der Kapselkappe ebenfalls im Bereich deren Öffnung als Ring umlaufenden Erhebung, die ggf. segmentiert ist. Die Vertiefung und die Erhebung passen dabei wie Feder und Nut ineinander.

Die folgenden Angaben zu Größen beziehen sich bevorzugt auf eine Kapsel der Größe 3. Diese ist gekennzeichnet durch: Länge des Kapselkörpers: 13,1 + 0,1 mm, Länge der Kapselkappe: 8,54 + 0,1 mm, Gesamtlänge der Kapsel: 15,9 + 0,3 mm, Außendurchmesser des Körpers: 5,57 + 0,06 mm, Außendurchmesser der Kappe: 5,83 + 0,06 mm.

Die Vertiefung hat bevorzugt eine Tiefe von 0,03 bis 0,1 mm, besonders bevorzugt 0,05 bis 0,08 mm, stärker bevorzugt 0,065mm. Ihre Breite beträgt bevorzugt 0,1 bis 0,25 mm, bevorzugt 0,15 bis 0,2 mm, besonders 0,18 mm.

Die Erhebung hat eine Höhe von 0,04 bis 0,08 mm, bevorzugt 0,06 mm. Dabei ist es für den Vorverschluss nicht notwendig, dass der Federteil den Nutteil vollständig ausfüllt. Die Erhebung kann dabei segmentiert sein. Die Breite der Erhebung beträgt 0,2 bis 0,8 mm, bevorzugt 0,3 bis 0,6 mm.

Die Segmentierung kann alternativ nur an dem erhabenen Ring ausgebildet werden und dabei z.B. als Kette von punktförmigen Erhebungen ausgebildet sein, bis hin zu einer einzigen, punktförmigen Erhebung. Bevorzugt kann eine Teilsegmentierung in drei Segmente sein, die durch nicht erhabene Teilbereiche unterbrochen wird. Die Segmente haben bevorzugt eine Länge von 4 mm. Die Länge der nicht erhabenen Teilbereiche beträgt bevorzugt 1.3 mm. Die Länge der Segmente kann aber naturgemäß frei gewählt werden, wodurch die Kraft, mit der die Segmente in den komplementären Vertiefungen sitzen gesteuert werden kann. Länge bedeutet hierbei die Ausdehnung des Segments senkrecht zur Breite. Die Breite ist die Ausdehnung parallel zur Mittelachse, die von der Öffnung des Kapselelements (Kappe oder Körper) zum geschlossenen Ende weist. Alternative Ausführungsformen mit wenigstens einer oder zwei punktförmigen Segmenten kürzerer Länge werden in den Figuren angedeutet. Der endgültige Verschluss (Hauptverschluss) besteht wiederum aus der peripher, den Außenmantel des Kapselkörpers als Ring umlaufenden ersten Vertiefung, wie er bereits in Zusammenhang mit dem Vorverschluss beschreiben worden ist und einer von der Öffnung aus gesehen hinter der ersten Erhebung liegenden zweiten peripher, den Innenmantel der Kapselkappe als Ring umlaufenden Erhebung, die ebenfalls ggf. segmentiert sein kann. Die Vertiefung und die Erhebung passen dabei ebenfalls wie Feder und Nut ineinander. Auch hier ist es nicht notwendig, dass der Federteil den Nutteil vollständig ausfüllt.

Die zweite Erhebung hat eine Höhe von 0,08 bis 0,13 mm, bevorzugt 0,10 - 0,11 mm. Die Breite der Erhebung beträgt 0,2 bis 0,8 mm, bevorzugt 0,3 bis 0,6 mm.

Wichtig ist, dass diese zweite Erhebung so ausgebildet ist, dass sie die Vertiefung vollständiger ausfüllt, also mehr Reibungsfläche bietet als die erste Erhebung. Dafür kann die zweite Erhebung weniger segmentiert sein, bei gleicher Höhe und Breite, sie kann höher oder breite sein als die erste oder es handelt sich um Kombinationen aus diesen Varianten. Wichtig ist jedoch, dass auch die zweite Erhebung vollständig von der komplementären Vertiefung an dem anderen Teilelement der Kapsel aufgenommen werden kann. Bevorzugt ist die zweite Erhebung höher, als die erste Erhebung. Der Vorverschluss ist bevorzugt so gestaltet, dass die Kraft zum Öffnen durch Auseinaderzeihen der beiden Kapselelemente (Kappe und Körper) zwischen 0,1 und 3 N liegt, bevorzugt bis zu 2,5 N. Der Hauptverschluss kann bevorzugt durch Auseinanderziehen nicht zerstörungsfrei geöffnet werden, zumindest ist der zum Öffnen notwendige Kraftaufwand höher als die bis zu 3 N zum Öffnen des Vorverschlusses.

Damit die erste Erhebung nicht auf dem Mantel der Kapselkappe aufsteht, wenn die zweite Erhebung in die erste Vertiefung einrastet, ist hinter der ersten Vertiefung (gesehen aus

Richtung der Öffnung) eine zweite ringförmige Vertiefung ausgebildet, deren Dimensionen denen der ersten Vertiefung entsprechen kann. Die bevorzugte Tiefe dieser zweiten Vertiefung beträgt jedoch 0,02 - 0,09 mm, besonders bevorzugt 0,05 - 0,06 mm. Ihre Breite beträgt bevorzugt 0,1 bis 0,25 mm, bevorzugt 0,1 bis 0,15 mm, besonders 0,13 mm.

Die Erhebungen können auch auf dem Außenmantel des Kapselkörpers und die Vertiefungen auf dem Innenmantel des Kapselkappe ausgebildet sein. In einer weiteren Ausführungsform ist auf der Außenseite des Körpers zusätzlich ein Wulst ausgebildet, der senkrecht zu der Verbindungsachse zwischen Kappe und Körper ringsum den Körper läuft. Der Wulst dient als Stopper für die Kapsel, wenn diese über den Körper gesteckt wird, um ein Durchstoßen der Kappe mit dem Körper zu verhindern. Der Bereich zwischen offenem Ende des Körpers und dem Wulst entspricht dem Bereich des Körpers über den die Kappe geschoben werden kann. Der Wulst ist so auf dem Körper lokalisiert, dass die Kappe weit genug über den Körper geschoben werden kann, damit die Verschlussmittel wie beschrieben einrasten können. Demgemäß befindet sich der Wulst hinter der zweiten ringförmigen Vertiefung bzw. Erhebung. Die Seite des Wulstes, die zum offenen Ende des Körpers zeigt, steht als senkrechte Kante so auf der Außenwand des Körpers, dass die Kappe beim Verschließen nicht über den Wulst hinweg geschoben werden kann. Die Seite des Wulstes, die zum geschlossenen Ende des Körpers weist, kann in Form einer nahezu rechtwinkeligen Kante ausgebildet sein oder sich zum geschlossenen Ende des Körpers hin verflachen. Die Ausbildung einer nahezu rechtwinkeligen Kante kann bei einer losen Einpassung der Kapsel in einen Kapselhalter von Vorteil sein, die Variante mit sich verflachendem Wulst bei einer festen Einpassung. Der Wulst kann durchgängig oder unterbrochen sein.

In einer bevorzugten Ausführungsform verflacht sich der Wulst kontinuierlich zum geschlossenen Ende des Körpers und steht mit seiner zum offenen Ende des Körpers orientierten Seite senkrecht auf dem Kapselkörper auf. Dabei ist die Höhe der so gebildeten Kante derart, dass die Kante im geschlossenen Zustand der Kapsel nicht über die Kapselkappe hinaus ragt. Der Übergang von Kapselkappe zu Kapselkörper kann plan sein, ist aber vorzugsweise abgesetzt, d.h. der Außendurchmesser der Kappe ist größer als der größte Außendurchmesser des Körpers, bzw. des Wulstes.

Die Stärke der Wände der Kappe und des Körpers können über den Gesamtbereich variieren. So ist die Wandstärke in der Regel in den abgerundeten Bereichen der Kappe oder des Körpers oder an der Stelle des Körpers, an der der Wulst ausgebildet ist größer als in den Bereichen, in denen die Wände geradlinig verlaufen. In einer Ausführungsform haben die Wände der Kappe und des Körpers eine Dicke von 0,1 mm bis 0,5 mm. In einer möglichen Ausführungsform sind an der sichtbaren Außenseite der geschlossenen Kapsel Noppen ausgebildet, in einer anderen drei oder mehr Rippen, die parallel zur Längsachse der Kapsel verlaufen. Der Vorteil dieser Einrichtungen besteht darin, dass die Kapsel aus einer Kapseihalterung, wie sie z.B. in den oben genannten Pulverinhalatoren verwendet werden können, so herausgenommen werden kann, dass sie nicht beschädigt wird oder aufgeht. Ggf. können die Rippen auch als umlaufende, spiralförmige Erhebungen ausgebildet sein.

Weitere äußere Gestaltungsmöglichkeiten für die Kapsel können dem Stand der Technik entnommen werden.

Um im geschlossenen Zustand der gefüllten Kapsel eine bessere Abdichtung zwischen Kappe und Körper zu erreichen, kann die Nahtstelle zwischen Kappe und Körper zum Verschließen verschweißt, verklebt oder banderoliert werden, wodurch die Wasserdampfpermeabilität auf bis zu einem Zehntel abnimmt. Alternativ kann die gesamte Kappe mit einem durchgehenden Schutzfilm überzogen werden. Methoden zum Verschweißen der Kunststoffkapsel sind in der EP 1414639 offenbart. Derartige Verschweißmethoden umfassen das Verschweißen mittels Laser, Heißluft, Lötkolben etc.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann der Spalt mit einem Füllstoff verschlossen werden. Als Füllstoff für ein solches Verfüllen des Spalts eigenen sich pharmazeutisch zulässige Füllmaterialien.

Gegebenenfalls kann es erwünscht sein, den Außenmantel der Kapsel zu beschriften. Dies kann durch herkömmliche Beschriftung mittels Tintenstrahldruck u.a. vorgenommen werden. Alternativ dazu kann die Beschriftung nachträglich auch als Gravur aufgebracht werden oder die Beschriftung wird als Gravur oder Relief in die Spritzgießform eingearbeitet. Bei letzterem kann die dafür vorgesehene Schriftfläche abgeflacht oder anderweitig hervorgehoben ausgebildet sein. Die eingravierten oder reliefartigen Schriftzeichen können ihrerseits als Vertiefung oder Erhebung von z.B. 20 Mikrometern auf der Oberfläche ausgebildet sein. Die Beschriftung kann wahlweise auf dem Oberteil oder auf dem Unterteil oder beiden Elementen ausgebildet sein, bevorzugt ist die Beschriftung nur auf dem Unterteil ausgebildet. Durch eine unterschiedliche Strukturierung der Buchstaben, Ziffern oder Symbole kann die Kapsel mit Informationen zum Inhalt oder der Herkunft versehen werden.

Aus der Beschreibung wird ersichtlich, dass die erfindungsgemäße Kapsel geeignet ist, pulverförmige und zur Inhalation geeignete pharmazeutische Formulierung aufzunehmen. In einer besonderen Verwendungsform enthält die Kapsel zumindest einen der nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe oder ggf. Kombinationen daraus:

Analgetika, Antiallergika, Anticholinergika, (Antimuskarinika), Antihistaminika, Antiifektiva, Antitussiva, Betamimetika, Bronchodilatoren, EGFR-Hemmer, LTD4- Antagonisten, PDE-IV-Inhibitoren, Steroide usw.

Beispiele für Analgetika sind:

Codein, Dihydromorphin, Ergotamin, Fentanyl. Morphin; Diltiazem. Beispiele für Antiallergika/ Antihistaminka sind:

Cromoglicat, Dinatriumeromoglicat, Epinastin, Ketotifen, Nedocromil, Methapyrilen.

Beispiele für Anticholinergika sind:

Tiotropiumsalzen, Oxitropiumsalzen, Flutropiumsalzen, Ipratropiumsalzen, Glycopyrroniumsalzen, Trospiumsalzen, wobei als Gegenion (Anion) jeweils bevorzugt Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat enthalten ist. Ipratropiumbromid, Oxitropiumbromid, Tiotropiumbromid, Tiotropiumbromid-Monohydrat, Trospiumchlorid sind jeweils bevorzugt. Die Verbidnungen können ggf. auch als Solvate, z.B. Hydrate verwendet werden.

Beispiele für Antiinfektva sind:

Cephalosporin, Penicilline, Streptomycin, Sulphonamide, Tetracycline, Ppentamidin. Beispiele für Antitussiva sind Noscapine; Ambroxol. Beispiele für Betamimetika sind:

Bambuterol, Bitolterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenalin, Ibuterol, Isoprenalin, Metaproterenol, Phenylephrin, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Salbutamol, (als freie Base oder Sulfat), Salmeterol, Sulfonterol, Terbutalin, Tolubuterol, 4- Hydroxy-7-[2-{ [2-{ [3-(2-phenylethoxy)propyl]sulfonyl}ethyl]-amino}ethyl]-2(3H)- benzothiazolon, l-(2-Fluoro-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(l-benzimidazolyl)-2-methyl-2- butylamino]ethanol, l-[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(l- benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, l-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-l,4- benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1- [2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2- propylamino]ethanol, l-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n- butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol , l-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-l ,4- benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-l,2,4-triazol-3-yl]-2-methyl-2- butylamino Jethanoi, 5-Hydroxy-8-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-l,4-benzoxazin-3- (4H)-on, l-(4-Amino-3-chloro-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylamino)ethanol oder l-(4-Ethoxycarbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl)-2-(tert.-butylamino)ethanol.

Beispiele für EGFR-Hemmer sind:

4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- { [4-(morpholin-4-yl)- 1 -oxo-2-buten- 1 -yl]amino } -7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)amino]-6-{ [4-(N,N- diethylamino)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyl)amino] -6- { [4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 -yl] amino } -7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(/?)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-{ [4-(morpholin-4-yl)- l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]- 6- { [4-((/?)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- 1 -oxo-2-buten- 1 -yl] amino } -7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ [4-((/?)-6-methyl- 2-oxo-moφholin-4-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-[(5')-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ [4-((/?)-2-methoxymethyl-6-oxo- moφholin-4-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor- 4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((₁S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- 1 -oxo-2-buten- l-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluoφhenyl)amino]-6-{ [4-(N,N-dimethylamino)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7- cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(/?)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-{ [4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)- amino)- 1 -oxo-2-buten- 1 -yl]amino } -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(/?)-( 1 -Phenyl- ethyl)amino] -6-( { 4- [N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino] - 1 -oxo-2-buten- 1 -yl } amino)-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(/?)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)- N-methyl-amino]- 1 -oxo-2-buten- 1 -yl } amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-( 1 - Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-l-oxo-2-buten-l- yl }amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)amino]-6-{ [4-(N,N- dimethylamino)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-((i?)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluoφhenyl)amino]-6- { [4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 -yl]amino } -7- ((5)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2- methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- 1 -oxo-2-buten- 1 -yl } amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4- [(3 -Chlor-4-fluorphenyl)amino] -6- { ^-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)amino]-6-{ [4-(N,N- dimethylamino)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-[(/?)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]- chinazolin, 4- [(3 -Chlor-4-fluoφhenyl)amino] -6- { [4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]- 6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)amino]-7-[3-(moφholin-4- yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, 4-[(/?)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4- hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluoφhenyl)amino]-6- { [4-(N,N-dimethylamino)-l -oxo-2-buten- l-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin, 4-{ [3-Chlor-4-(3- fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{ [(2-methansulfonyl-ethyl)amino]methyl}-furan-2- yl)chinazolin, 4-[(R)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-{ [4-((R)-6-methyl-2-oxo-moφholin-4-yl)-l- oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)amino]-6-{ [4- (moφholin-4-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-l-oxo-2-buten- l-yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6- { [4-(5,5-dimethyl-2-oxo-moφholin-4-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-chinazolin, 4-[(3-

Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-moφholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-moφholin-4-yl)- ethoxy]-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-moφholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(S)-(tetrahydrofuran-2- yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-moφholin-4-yl)- ρiperidin-l-yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[l-(tert.- butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-l-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-l-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(moφholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4- yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l- [(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-[l-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor- 4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]-cyclohexan-l- yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4- yl)carbonylamino]-cyclohexan-l-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{trans-4-[(moφholin-4-yl)sulfonylamino]-cyclohexan-l-yloxy}-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2- acetylamino-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4- yloxy)-7-(2-methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { l-[(piperidin-l-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(l-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N-methyl- amino}-cyclohexan-l-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- (cis-4-{N-[(moφholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-l-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N- methyl-amino}-cyclohexan-l-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-l-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluor-ρhenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2- methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[l-(2-methoxy-acetyl)- piperidin-4-yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- (cis-4-acetylamino-cyclohexan-l-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]- ö-fHtert.-butyloxycarbonyO-piperidin^-yloxy^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-l-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-l- yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl- piperazin- 1 -yl)carbonyl]-N-methyl-amino } -cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(moφholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-l- yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[2-(2-oxopyrrolidin- l-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { l-[(moφholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3- Ethinyl-phenyl)amino]-6-(l-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(l-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(l-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-l-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N- methyl-amino]-cyclohexan-l-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6- (piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[l-(2-methoxy- acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{ l- [(moφholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{ l-[(cis-2,6-dimethyl-moφholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- { 1 - [(2-methyl-moφholin-4- yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { l-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl- amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(l-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{ l-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]-piperidin-4- yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N- methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-l-yloxy]-7-methoxy-chinazolin , 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-l-yloxy]-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan- l-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N- methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-l-yloxy]-7-methoxy-chinazolin , 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-l-yloxy)-7-methoxy- chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(moφholin-4-yl)carbonyl]- N-methyl-amino}-cyclohexan-l-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2- yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4- yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-cyano-piperidin-4- yloxy)-7-methoxy-chinazolin, Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF und Mab ICR-62, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.

Beispiele für LTD4- Antagonist sind:

Montelukast, 1 -(((R)-(3-(2-(6,7-Difluoro-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2- hydroxy-2- propyl)phenyl)thio)methylcyclopropan-essigsäure, l-(((l(R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorothieno[3,2- b]pyridin-5-yI)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(l-hydroxy-l-methylethyl)phenyl)propyl)thio)- methyl)-cyclopropanessigsäure, Pranlukast, Zafirlukast, [2-[[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)-5- benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507

(LM- 1507), VUF-5078, VUF-K-8707 und L-733321, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.

Beispiele für PDE-IV-Inhibitoren sind: aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), N-(3,5-Dichloro-l-oxo-pyridin-4-yl)-4- difluoromethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamid, NCS-613, Pumafentine, (-)p- [(4αR*,10öS*)-9-Ethoxy-l,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8-methoxy-2- methylbenzo[s][l,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid, (R)-(+)-l-(4- Bromobenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon, 3-(Cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-l-(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl-isothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon, cis[4- Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-l -carbonsäure], 2-carbomethoxy- 4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-l-on, cis[4-Cyano- 4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-l-ol], (R)-(+)-Ethyl[4-(3- cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat, (S)-(-)-Ethyl[4-(3- cyclopentyloxy^-methoxyphenyOpyrrolidin^-ylidenjacetat, CDP840, Bay-198004, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, Arofyllin, Atizoram, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z- 15370, 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H- pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin und 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(tert- butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.

Beispiele für Steroide sind: Prednisolon, Prednison, Butixocortpropionat, RPR-106541, Flunisolid, Beclomethason, Beclometason- 17, 21-Dipropionat, Betamethasonvalerat, Betamethasonadamantoat, Triamcinolon, Budesonid, Flunisolid, Fluticason, Fluticason-propionat, Mometason, Mometason furoat, Ciclometason, Ciclesonid, Deflazacort, Rofleponid, ST- 126, Dexamethason, Dexamethason-21-isonicotinat, Dexa- methasonisonicotinat, 6alpha,9alpha- Difluoro-17alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-l lbeta-hydroxy-16alpha-methyl-3-oxo-androsta- l,4-dien-17beta-carbothionsäure (S)-fluoromethylester und 6alpha,9alpha-Difluoro-l lbeta- hydroxy- 16alpha-methyl-3-oxo- 17alpha-propionyloxy-androsta- 1 ,4-dien- 17beta- carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)ester, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.

Besonders bevorzugt sind Anticholinergika, insbesondere Tiotropium. Letzteres liegt ganz besonders bevorzugt als Tiotropiumbromid-Monohydrat vor. Daher betrifft ein Aspekt der Erfindung den erfindungsgemäßen Blister enthaltend Tiotropiumbromid-Monohydrat.

Die genannten Wirkstoffe können auch in Form von anderen pharmakologisch verträglichen Salzen, Additionsprodukten, Solvaten etc. eingesetzt werden. Die Erfindung wird bevorzugt für Behälter mit den genannten Wirkstoffen oder Kombinationen verwendet, ist jedoch nicht auf die genannten Wirkstoffe beschränkt. Die mit den Arzneitstoffformulierungen befüllten Kapseln können zum weiteren Schutz vor Feuchtigkeit u.a. zur Lagerung in Blister, Taschen o.a. eingeschweißt oder in Flaschen und anderen Behältnissen gelagert werden. Besonders geeignet sind Blister und Taschen aus Aluminiumfolien oder Laminatfolien aus die bevorzugt auch eine Aluminiumschicht aufweisen.

Beschreibung der Abbildungen

Die Abbildungen zeigen bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Kapsel, dienen jedoch nur zur Illustration ohne den Umfang der Erfindung einzuschränken.

Fig. 1 zeigt eine bevorzugte Ausführungsform des Kapselkörpers im lateralen Querschnitt.

Fig. 2 zeigt eine bevorzugte Ausführungsform der Kapselkappe mit segmentiertem Vorverschluss im lateralen Querschnitt.

Fig. 3 zeigt eine bevorzugte Ausführungsform der Kapselkappe mit segmentiertem

Vorverschluss im lateralen Querschnitt.

Fig. 4 zeigt eine bevorzugte Ausführungsform der Kapselkappe mit nicht-segmentiertem

Vorverschluss im lateralen Querschnitt. Fig. 5 zeigt den HandiHaler^®.

In Figur 1 ist eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Kapselkörpers 1 im Querschnitt gezeigt. Der Kapselkörper 1. weist eine konvexe Unterseite 2 und eine Öffnung 3 auf. In der Nähe der Öffnung 3 ist die erste, ringförmig, peripher umlaufende Vertiefung 5 ausgebildet und dahinter die in den Dimensionen identische Vertiefung 6. Dahinter befindet sich ein Wulst 4 auf dem die Öffnung der Kapselkappe 7_im geschlossen Zustand aufliegen kann. Optional kann auf dem Mantel des Kapselunterteils ein Feld 15 ausgebildet sein, auf dem Buchstabencode und/oder Zahlencode aufgebracht werden kann.

In Figur 2 ist eine Ausführungsform der Kaspelkappe 7 dargestellt. Auch die Kappe weist eine konvexe Unterseite 8 und eine Öffnung 9 auf. In der Nähe der Öffnung 9 ist die erste, ringförmig, peripher umlaufende, aber segmentierte Erhebung 11 ausgebildet, der Vorverschluss und dahinter die in den Dimensionen nicht identische, ringförmig, peripher umlaufende, aber nicht-segmentierte Erhebung 10, der Hauptverschluss. Der Vorverschluss ist als unterbrochener Ring aus drei sich erhebenden länglichen Segmenten \\ und dazwischen liegenden drei, mit dem Mantel der Kappe planaren Segmenten 12 ausgebildet. Die Länge der sich erhebenden Segmente - die Länge verläuft senkrecht zur Kappenachse, der Achse vom geschlossenen Unterteil zur Öffnung - ist länger als die Länge der unterbrechenden Bereiche.

In Figur 3 findet sich eine vergleichbare Kappenausführung, wobei hier nur zwei Segmente in Form von punktähnlichen Erhebungen 13 ausgebildet sind.

In Figur 4 schließlich ist eine Ausführungsform dargestellt, bei der auch der Vorverschluss als durchgehende Erhebung 14 dargestellt ist. Letztere ist in ihren Dimensionen nicht-identisch mit der Erhebung IO.

Die dargestellten Kapselkappen und der Kapselkörper sind nicht maßstabsgerecht zueinander dargestellt. In Wirklichkeit passen die beiden Bauteile wie komplementäre Bauteil zusammen.

Fig. 5 zeigt den HandiHaler^® bestehend aus a) einem nach oben hin offenen, becherförmigen Unterteil 16, b) einer Platte 17, welche die Öffnung des Unterteils bedeckt und senkrecht zu der eine Kapselkammer 18_ausgebildet ist, wobei an der Kapselkammer 18_ein gegen eine Feder 19_beweglicher Knopf 20_vorgesehen ist, der zwei geschliffene Nadeln 21_zum Öffnen der Kapsel aufweist, c) einem Oberteil 22_mit einem Mundrohr 23 und einem Lufteinlassrohr mit Sieb_24, über die das Pulveraerosol aus der Kapselkammer inhaliert werden kann und d) einem Deckel 25. Dabei sind die Elemente a), b) c) und d) durch ein gemeinsames

Scharnierelement 26 miteinander verbunden, so dass sie gegeneinander klappbar bewegt werden können. Das Gerät kann optional die Sichtfenster 28 aufweisen.

Claims

Patentansprüche

1. Kapsel zur Verwendung als Reservoir für eine pharmazeutische Zubereitungen in Pulverinhalatoren bestehend aus zwei einseitig offenen Kapselelementen, einem Kapselkörper und einer Kapselkappe, die teleskopartig über ihre Öffnungen ineinander gesteckt werden können, dass ein stabiler, abgeschlossener Hohlraum von definiertem

Volumen gebildet wird, dadurch gekennzeichnet, dass

- auf der Innen- oder Außenseite des einen Kapselelements in der Nähe dessen Öffnung zwei hintereinander liegende, peripher den Mantel des Kapselelements umlaufende ringförmige Vertiefungen ausgebildet sind und - auf dem Außen- oder Innenmantel des anderen Kapselelements in der Nähe dessen

Öffnung zwei hintereinander liegende, peripher den Mantel des Kapselkörpers umlaufende ringförmige, ggf. unterbrochene Erhebungen ausgebildet sind,

- wobei die Erhebungen und die Vertiefungen beim teleskopartigen Verschließen der beiden Kapselelemente ineinander einrasten, - wobei die von der Öffnung aus gesehene erste Erhebung des einen Kapselelements und die erste Vertiefung auf dem anderen Kapselelement durch Einrasten einen Vorverschluss bilden, für dessen Öffnen durch Auseinaderzeihen der beiden Kapselelemente eine erste Kraft notwendig ist, und

- wobei die von der Öffnung aus gesehene zweite Erhebung des einen Kapselelements und die erste Vertiefung auf dem anderen Kapselelement zusammen mit der ersten

Erhebung des einen Kapselelements und der zweite Vertiefung auf dem anderen Kapselelement durch jeweiliges Einrasten einen Hauptverschluss bilden, für dessen Öffnen durch Auseinanderziehen der beiden Kapselelemente eine zweite Kraft notwendig ist - und die erste zum Öffnen aufzubringende Kraft kleiner ist als die zweite Kraft.

2. Kapsel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, die erste Kraft bis zu 3 N beträgt.

3. Kapsel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, der Hauptverschluss durch Auseinanderziehen der Kapselelemente nicht zerstörungsfrei geöffnet werden kann.

4. Kapsel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Erhebung höher und/oder breiter ist und/oder mehr Oberfläche besitzt als die erste Erhebung.

5. Kapsel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Vertiefungen auf der Außenseite des Kapselkörpers und die Erhebungen auf dem Innenmantel der Kapselkappe ausgebildet sind.

6. Kapsel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, gekennzeichnet durch eine segmentierte erste Erhebung, bevorzugt in Form dreier symmetrisch angeordneter Teilstücke .

7. Kapsel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Erhebung der Kapselkappe als eine punktförmige Erhebung ausgebildet ist und der restliche Bestandteil der ringförmigen Form nicht ausgebildet ist.

8. Kapsel nach Anspruch 1 bis 7, gekennzeichnet durch eine Tiefe der Vertiefungen von 0,03 bis 0,1 mm, bevorzugt von 0,05 bis 0,05 mm, stärker bevorzugt von 0,065mm.

9. Kapsel nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Erhebung eine Höhe von 0,04 bis 0,08 mm, bevorzugt 0,06 mm aufweist.

10. Kapsel nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Erhebung eine Höhe von 0,08 bis 0,13 mm, bevorzugt 0,10 -0,11 mm aufweist.

11. Kapsel nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Wände der Kappe und des Körpers 0,1 mm bis 0,5 mm stark sind.

12. Kapsel nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapselelemente aus Polyethylen, Polycarbonat, Polyester, Polypropylen oder Polyethylenterrephthalat sind.

13. Verwendung der Kapsel nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 12 in Pul veri nhalatoren .