WO2006070578A1

WO2006070578A1 - 硬カプセルのバンドシール

Info

Publication number: WO2006070578A1
Application number: PCT/JP2005/022547
Authority: WO
Inventors: Shinji Tochio; Shunji Nagata; Satoshi Sakuma
Original assignee: Qualicaps Co., Ltd.
Priority date: 2004-12-28
Filing date: 2005-12-08
Publication date: 2006-07-06
Also published as: US20080008750A1; JPWO2006070578A1; EP1832282A1

Abstract

　本発明は、ポリビニルアルコール共重合体またはプルランを基材とする硬カプセルに医薬、食品、健康食品等を充填後、液漏れがない、封緘部の変形をおこさない安定な硬カプセル剤を製造するためのバンドシールを提供することを目的とし、より詳細には、本発明は、少なくとも以下の（ａ）～（ｃ）：（ａ）分子量１００，０００～４，０００，０００のポリビニルピロリドン、（ｂ）重量がバンドシール総重量に対して９０重量％以下である、分子量１０，０００～８０，０００のポリビニルピロリドン、（ｃ）１－ビニル－２－ピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体、の１または２以上が含まれることを特徴とするポリビニルアルコール共重合体またはプルランを基材とする硬カプセルに用いるバンドシールに関する。

Description

明細書

硬カプセルのバンドシール

技術分野

[0001] 本願発明は、少なくとも（a)分子量 100, 000〜4, 000, 000のポリビュルピロリドン、（b)重量がバンドシール総重量に対して 90重量％以下である、分子量 10, 000〜 80, 000のポリビニノレピロリドン、または（c) lービニノレー 2—ピロリドンと酢酸ビニノレとの共重合体の 1または 2以上が含まれる、ポリビュルアルコール共重合体またはプルランを基材とする硬カプセルに用いるバンドシールに関するものである。

背景技術

[0002] 硬カプセルの封緘（バンドシール）は、通常、ゼラチン硬カプセルはゼラチンで、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC)硬カプセルは HPMCで実施する。封緘に用いる材料と硬カプセルを構成する材料が同じであれば、封緘部で互いに溶解しあい、強固な結合が得られるためである。

ゼラチンは室温では水に溶解しにくいため、高温 (約 50°C)に溶解したゼラチンを用いてゼラチン硬カプセルを封緘しても、即座に封緘部を冷却することにより、硬力プセルが封緘に使用した水に対して溶解することはない。

一方、プルラン、ポリビニルアルコール共重合体は水に溶解するため、これら水溶液を封緘 (シール）に使用すると、封緘部（シール部）を冷却しても、硬カプセルの一部が溶解しやすくなる。そのことを防ぐために、水にアルコールを混合させ、水の乾燥速度を促進する方法がとられてヽる。

[0003] しかしながら、プルランの場合、水とアルコールとの混合溶媒への溶解が困難である。また、ポリビニルアルコール共重合体の場合、水とアルコールとの混合溶媒に溶解するものの、封緘部の乾燥に時間がかかり、硬カプセル自体が変形する。

[0004] これまでに、プルランの硬カプセルおよびその製造方法 (特許文献 1および 2)ゃポリビュルアルコール共重合体カプセルおよびその製造方法 (特許文献 3)が開示されて！、るが、、ずれの文献もプルラン硬カプセルやポリビュルアルコール共重合体硬カプセルに対する封緘 (シール）の方法にっ、ては記載されて、な!、。 [0005] さらに、特許文献 4および 5は、硬カプセルのキャップとボディの隙間に毛細管現象を利用してシール液を吸、込ませてカプセルを密封する方法を開示して、る。これらの方法では、中途半端にキャップとボディ部の隙間にシール液を塗布し、吸い込ませると外観が非常に汚くなるという問題がある。

さらにまた、特許文献 6には、カプセル密封方法および装置が記載されている。しかし、キャップのエッジからスペースをおヽた該キャップ内面に粘着性接着剤を付着させ、前記カプセルのボディに、嵌めようとする所定量の製品を導入し、当該製品導入後の前記ボディを前記接着剤帯につけた前記キャップに嵌め込むとあり、特許文献 4および 5と同様、外観が非常に汚くなる恐れがある。

[0006] 特許文献 1 :特表 2003— 505565号公報

特許文献 2：特開 2000 - 202003号公報

特許文献 3 :国際公開パンフレット WO02Z17848

特許文献 4：特開昭 59 - 105455号公報

特許文献 5 :特開昭 57— 1344号公報

特許文献 6：特開昭 59 - 115047号公報

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0007] 医薬、食品、健康食品、化粧品、農薬等の硬カプセルにおける液漏れがな、硬力プセル剤の提供が求められている。また、固形薬物においても酸素や水に弱い薬物であれば、カプセルのキャップとボディの隙間力酸素や水がはいり、薬物が変化する恐れがあるので、キャップとボディの隙間から酸素や水がほとん侵入しな、硬カブセル剤も求められている。これらを解決する方法としては、これまでに種々の提案がなされているが、いまだ充分なものとはいえない。本願発明の目的は、液漏れ防止に効果的な硬カプセル用バンドシールの提供および当該バンドシールを用いて製造される、液漏れがなぐ酸素、水の侵入が少なぐしかも封緘部分の変形がない硬カブセル、特に BSEの問題の恐れが少ないポリビュルアルコール共重合体、プルランを基材とするカプセルにつ、て提供することである。

以下、本明細書中で「シール」および「封緘」とあるが、いずれも同意義である。また、本明細書中で「バンドシール」とあるのは、バンドシール調製液でカプセルを封緘（シール)して乾燥し、固形状になった部分である。また、「バンドシール調製液」とあるのは、バンドシール形成前のバンドシール主成分、添加物が溶解または懸濁した液状成分である。

課題を解決するための手段

[0008] 本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、少なくとも以下の (a)分子量 100, 000〜4, 000, 000のポリビニノレビ Pリドン、（b)重量カンドシ一ノレ総重量に対して 90重量⁰ /₀以下である、分子量 10, 000〜80, 000のポジビニノレピロジドン、または（c) 1ービニルー 2—ピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体の 1または 2以上が含まれる、ポリビニルアルコール共重合体またはプルランを基材とする硬カプセルに用いるバンドシールを見出して、本発明を完成した。

[0009] すなわち、本発明は、

(1)少なくとも以下の (a)〜(c)

(a)分子量 100, 000〜4, 000, 000のポジビニノレビ PU ン、

(b)重量がバンドシール総重量に対して 90重量％以下である、分子量 10, 000-8 0, 000のポジビ-ノレピ P!J 、ン、

(c) 1 ビ-ルー 2—ピロリドンと酢酸ビュルとの共重合体、

の 1または 2以上が含まれることを特徴とするポリビュルアルコール共重合体またはプルランを基材とする硬カプセルに用いるバンドシール、

(2)さらに、ポリビュルアルコール共重合体がバンドシール総重量に対して 60重量％以下である上記（1)記載のバンドシール、

(3)少なくとも以下の (a)〜(c) _:

(a)分子量 100, 000〜4, 000, 000のポジビニノレビ PU ン、

(b)分子量 10, 000〜80, 000のポジビニノレビ PU ン

(c) 1 ビ-ルー 2—ピロリドンと酢酸ビュルとの共重合体、

の 1または 2以上が含まれており、（a)および (c)は、バンドシール調製液の総重量に対して 3〜35重量％含有し、（b)は、バンドシール調製液の総重量に対して 8〜40 重量％含有するポリビュルアルコール共重合体またはプルランを基材とする硬カブセルに用いるバンドシール調製液、

(4)さらに、ポリビュルアルコール共重合体がバンドシール調製液の総重量に対して 15重量％以下である上記（3)記載のバンドシール調製液、

(5)前記バンドシール調製液の粘度が 100〜5500mPa ' sである、上記（3)または（ 4)の!、ずれかに記載のバンドシール調製液、

(6) 1—ビ-ルー 2—ピロリドンと酢酸ビュルとの共重合体のうち、 1ービ-ルー 2—ピ口リドンと酢酸ビュルとの重量比が 4： 1〜1 : 4であることを特徴とする上記（1)または（ 3)の、ずれかに記載のバンドシールまたはバンドシール調製液、

(7)ポリビニルアルコール共重合体力平均重合度 300から 500の部分けん化ポリビ -ルアルコールと、重合性ビュル単量体とが重量比 6 : 4〜9： 1の割合で共重合させて得られ、かつ当該重合性ビュル単量体のアクリル酸およびメチルメタタリレートの重量比が 3 : 7〜0. 5 : 9. 5であることを特徴とする上記（2)または (4)のいずれかに記載のバンドシールまたはバンドシール調製液、

(8)ポリビニルアルコール共重合体力平均重合度 300から 500の部分けん化ポリビ -ルアルコールと、メチルメタリレートおよびアクリル酸の共重合する際における重量比が 60〜90： 7〜38： 0. 5〜 12であることを特徴とする上記（2)または（4)の!、ずれかに記載のバンドシールまたはバンドシール調製液、

(9)上記（1)、（2)、（6)〜（8)のいずれかに記載のバンドシールで封緘した硬カプセル剤、

(10)硬カプセルを上記（1)、（2)、（6)〜（8)のいずれかに記載のバンドシールで封緘することを特徴とする硬カプセル剤の封緘方法、

(11)硬カプセル中に液状物質または固形状物質を充填し、当該硬カプセルを上記 (1)、 (2)、 (6)〜（8)の、ずれかに記載のバンドシールで封緘した硬カプセル剤、

(12)硬カプセル中に液状薬物または固形状薬物を充填し、当該硬カプセルを上記 (1)、 (2)、 (6)〜（8)の、ずれかに記載のバンドシールで封緘した硬カプセル剤、

(13)硬カプセル中に液状物質または固形状物質を充填し、当該硬カプセルを上記 (3)〜（8)の、ずれかに記載のバンドシール調製液でシールし、乾燥させて得られることを特徴とする硬カプセル剤、および (14)硬カプセル中に液状物質または固形状物質を充填し、当該硬カプセルを上記 (3)〜（8)の、ずれかに記載のバンドシール調製液でシールし、乾燥させることを特徴とする硬カプセル剤の製造方法、

に関する。

発明の効果

[0010] 本願発明のバンドシールは、液状充填物の硬カプセル外への漏れがなぐまた、力プセル内の固形状充填物や液状充填物が空気や水に触れることによる変化を防止することができる硬カプセル剤を製造するのに効果的に使用することができる。また、本願発明のバンドシールは、製品の欠陥による無駄が減少するのみならず、製造ェ程管理が容易となるため、製造時間およびコストを下げ、大規模大量生産に適している。特に、少なくとも以下の（a)〜（c)：

(a)分子量 100, 000〜4, 000, 000のポジビニノレビ PU ン、

(c) 1 ビ-ルー 2—ピロリドンと酢酸ビュルとの共重合体、

の 1または 2以上が含まれることを特徴とするポリビュルアルコール共重合体またはプルランを基材とする本願発明の硬カプセルのバンドシールは、硬カプセルに液状内容物を充填後の液漏れを有効に抑制することができる。また、酸素や水によって分解しゃす、充填物の分解を抑制でき、さらに硬カプセルの封緘部分の変形が生じな、。さらにカプセルの封緘 (バンドシール)形成後、バンドシール自体は脆さがなぐ強固である。

[0011] バンドシールを形成するバンドシール調製液は、少なくとも以下の（a)〜（c)：

(a)分子量 100, 000〜4, 000, 000のポジビニノレビ PU ン、

(b)分子量 10, 000〜80, 000のポジビニノレビ PU ン、

(c) 1 ビ-ルー 2—ピロリドンと酢酸ビュルとの共重合体、

の 1または 2以上が含まれており、（a)および (c)は、バンドシール調製液の総重量に対して 3〜35重量％含有し、（b)は、バンドシール調製液の総重量に対して 8〜40 重量％含有し、さら〖こ、ポリビニルアルコール共重合体がバンドシール調製液の総重量に対して 15重量％以下を含有し、し力も当該バンドシール調製液の粘度が 100〜 5500mPa · sである、ポリビュルアルコール共重合体またはプルランを基材とする硬カプセルに用いるバンドシール調製液であれば、硬カプセルに液状内容物を充填後の液漏れを有効に抑制することができ、充填物の分解を抑制でき、さらに硬カプセルの封緘部分の変形が生じないバンドシールを製造することができる。また、当該バンドシール調製液は、曳糸性 (糸引の程度）が小さいため、製造面においても取り扱いやすい。一方、本願発明のバンドシールを用いて製造された硬カプセル剤は優れた稼働性を有し、移送や搬送に特殊な工夫を施さなくとも、カプセルから液漏れ現象をおこすことなぐ当該カプセルの正常な移送およびスムーズな搬送が可能である。図面の簡単な説明

[0012] [図 1]は、 PONDACのキャストフィルムの接着性試験における、接着の方法を示し、点線内において接着する。

[図 2]本願発明の硬カプセル剤の製造工程を模式ィ匕したものである。工程（1)は、硬カプセルのボディ部とキャップ部の分離工程を示す。工程（2)は、硬カプセルボディ部への充填物の充填工程を示す。工程（3)は、充填物を含む硬カプセルボディ部に、キャップ部を嵌合させる工程を示す。工程 (4)は、嵌合された硬カプセルをバンドシール調製液で封緘する工程を示す。工程 (5)は、封緘された硬カプセルを乾燥する工程を示す。

符号の説明

[0013] 1 硬カプセルキャップ部

2 硬カプセルボディ部

3 充填物

4 充填管

5 封緘部 (バンドシール部）

発明を実施するための最良の形態

[0014] 本願発明のバンドシールは、少なくとも（a)分子量 100, 000〜4, 000, 000のポリビュルピロリドン、（b)重量がバンドシール総重量に対して 90重量％以下である、分子量 10, 000〜80, 000のポジビニノレビ PU ン、または（c) lービニノレー 2—ピ PU ンと酢酸ビュルとの共重合体の 1または 2以上が含まれる、ポリビュルアルコール共重合体またはプルランを基材とする硬カプセルのバンドシールであることを特徴とするものである。

[0015] ここに、バンドシールの高分子成分として使用されるポリビュルピロリドンの一種としては、分子量の範囲力 S約 100, 000〜4, 000, 000のものであり、好ましくは分子量約 500, 000〜2, 000, 000、さらに好まし <は分子量約 900, 000〜1, 500, 000 である。この分子量範囲のポリビュルピロリドンであれば、バンドシール完成後のシールが脆くなる恐れがなぐバンドシールとして実用上用いることが可能である。具体的には、ポリビニルピロリドン K 90 (重量平均分子量：約 1, 200, 000 ;和光純薬ェ業社製)などが挙げられる。さらに、バンドシールの強度を強め、バンドシール調製液の糸引きを少なくするために、上記重量平均分子量よりも低いポリビニルピロリドンを混合することが好ましい。なお、本明細書において、ポリビュルピロリドンの重量平均力、子量は、 Handbook of Pharmaceutical Excipients 4 edition, Edite d by R. C. Rowe et al. Pharmaceutical Press, 2003)によるものである。

[0016] この分子量分布 100, 000〜4, 000, 000のポリビュルピロリドン（例えば重量平均分子量約 1, 200, 000のポリビュルピロリドン）の配合量としては、バンドシール総重量に対して 40〜： L00重量％、好ましくは 45〜： L00重量％、さらに好ましくは 50〜： L0 0重量％である。この割合よりも少なければ、強固なバンドシールを形成することができない恐れがある。

[0017] 他のポリビュルピロリドンとして、好ましくは、分子量分布 10, 000〜80, 000のポリビュルピロリドン、具体的にはポリビュルピロリドン K 15 (重量平均分子量:約 10, 0 00 ;和光純薬工業社製）、ポリビニルピロリドン K 25 (重量平均分子量:約 25, 000 ；和光純薬工業社製）、ポリビュルピロリドン K 30 (重量平均分子量:約 40, 000 ; 和光純薬工業社製）、好ましくはポリビニルピロリドン K— 25である。

[0018] この分子量分布 10, 000〜80, 000のポリビュルピロリドン（例えば重量平均分子量約 25, 000のポリビュルピロリドン）の配合量としては、バンドシール総重量に対して 90重量％以下、好ましくは 40〜90重量％、より好ましくは 45〜90重量％、さらに好ましくは 50〜90重量％である。この配合量よりも少なければ、バンドシールに糸引きが生じ、バンドシールの加工が困難となる恐れがある。また、この配合量よりも多ければ、バンドシール調製液の粘度も低下して、カプセル上に十分量のバンドシール調製液がのらず、またバンドシールの強度は脆ぐ実用上バンドシールとして用いることができない可能性がある。なお、「バンドシールの総重量」とは、バンドシール後の固形分の総重量でる。

[0019] 1 ビュル 2 ピロリドンと酢酸ビュルとの共重合体 (b)としては、例えば医薬品添加剤規格（2003)に記載のコポリビドン (製品名：プラスドン S— 630、アイエスピー 'ジャパン社製。 1 ビュル 2—ピロリドンと酢酸ビュルとの共重合体で、それら共重合体の重量比は、 60 :40)等が挙げられる。上記コポリビドンの重量平均分子量は、一般に 5, 000〜1, 000, 000、好まし <は 7, 500〜500, 000、より好まし <は 10, 000〜100, 000である。 1 ビュル 2—ピロリドンと酢酸ビュルとの共重合体の配合量としては、バンドシールの総重量に対して 40〜100重量⁰ /₀、好ましくは 45〜： L0 0重量％、さらに好ましくは 50〜： L00重量％である。この量よりも少なければ、バンドシールの強度は脆ぐ実用上バンドシールとして用いることができない可能性がある。

[0020] 1—ビュル— 2—ピロリドンと酢酸ビュルとの共重合体において、 1—ビュル— 2—ピ口リドンと酢酸ビュルの重量比は 4 : 1〜1 :4、好ましくは 3 : 2である。当該重量比において、 4 : 1よりも 1 ビュルー2 ピロリドンの重量が多ければ、粘度が高まる可能性があり、 1 :4よりも酢酸ビュルの重量が多ければ、バンドシールがすぐに水に溶解し、十分にバンドシールとしての役目を果たさない恐れがある。

[0021] 所望により、バンドシール中にさらにポリビュルアルコール共重合体を含有することもできる。ポリビュルアルコール共重合体は、ポリビュルアルコール又はその誘導体に重合性ビニル単量体を共重合させて得られるポリビニルアルコール共重合体が挙げられ、好ましくは部分けん化ポリビュルアルコールを骨格としてアクリル酸とメチルメタアタリレートを共重合ィ匕した高分子共重合体等が挙げられ、さらに好ましくは平均重合度約 300から 500の部分けん化ポリビュルアルコールと、重合性ビニル単量体が重量比で約 6 : 4〜9： 1の割合で共重合させて得られ、かつ当該重合性ビュル単量体がアクリル酸およびメチルメタタリレートであり、共重合する際における当該重合性ビュル単量体の重量比が約 3 : 7〜0. 5 : 9. 5であるポリビュルアルコール共重合体である。特に好ましくはポリビニルアルコール共重合体力平均重合度 300から 50 0の部分けん化ポリビュルアルコール、メチルメタタリレートおよびアクリル酸の共重合する際にぉける重量比が60〜90 : 7〜38 : 0. 5〜12であるポリビュルアルコール共重合体である。具体的には、ボンダック (登録商標： PONDAC ;日新化成社製)を例示することができる。この共重合体は、国際公開パンフレット WO02Z17848に記載された方法で製造することができる。

[0022] ポリビュルアルコール共重合体は、バンドシールとして単独で用いることはできず、なんらかの高分子と混合して用いることができる。ポリビニルアルコール共重合体と混合する高分子として、具体的には、上述したポリビニルピロリドンまたは 1 ビュル 2 —ピロリドンと酢酸ビュルとの共重合体をそれぞれ混合することができる。その混合割合としては、バンドシール総重量において、ポリビュルアルコール共重合体 0. 1〜6 0重量％に対し、ポリビュルピロリドン 40〜99. 9重量％、またはポリビュルアルコール共重合体 0. 1〜60重量⁰ /₀に対し、 1 ビュル 2 ピロリドンと酢酸ビュルとの共重合体 40〜99. 9重量％である。

[0023] ポリビュルアルコール共重合体またはプルランを基材とする硬カプセルのバンドシールを製造するバンドシールとしては、少なくとも（a)分子量が 100, 000〜4, 000, 000のポリビュルピロリドン（例えば重量平均分子量約 1, 200, 000のポリビュルピロリドン、ポリビュルピロリドン K— 90)力ポリビュルピロリドンの総重量に対して 10〜5 0重量⁰ /₀含まれているポリビュルピロリドン、または（b) 1—ビュル一 2—ピロリドンと酢酸ビュルとの共重合体の、ずれかを含有し、所望によりポリビニルアルコール共重合体を含有してもよく、分子量力 S 100, 000〜4, 000, 000のポリビュルピロリドンの含有量が、当該調製液の総重量に対して 15重量％未満であり、当該調製液の粘度が 100〜5500mPa' sであれば、強固なバンドシールを形成でき、し力も製造時における糸引きがなぐ製造における取り扱いも容易である。

[0024] バンドシール調製液の粘度は、 100〜5500mPa' s、好ましくは 125〜5400mPa- s、さらに好ましくは 150〜5300Pa' sである。当該粘度よりも低ければ、硬カプセル上にバンドシールの調製液をのせることができず、バンドシールを形成できな、可能性がある。当該粘度よりも高ければ、粘度が高すぎて機械でバンドシールを形成できない恐れがある。

[0025] バンドシール調製液の粘度が上記の範囲であっても、バンドシール調製液にお!ヽて、分子量力 100, 000〜4, 000, 000 (例えば、重量平均分子量約 1, 200, 000 のポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン K— 90)のポリビニルピロリドンの含有量がバンドシール調製液の総重量に対して 35重量％よりも多ければ、バンドシール調製液に糸引きが生じ、バンドシールの加工が困難となる恐れがある。また、分子量が 100, 000〜4, 000, 000のポリビニノレビ Pリドンの含有量カンドシ一ノレ調製液の総重量に対して 3重量％未満であれば、バンドシールが脆くなる可能性がある。従つて、ノンドシーノレ調製液中における分子量力 00, 000〜4, 000, 000のポリビニノレピロリドンの含有量は、バンドシール調製液の総重量に対して 3〜35重量⁰ /₀、好ましくは 4〜32. 5重量％、より好ましくは 5〜30重量％である。

[0026] バンドシール調製液において、分子量が 10, 000〜80, 000 (例えば、重量平均分子量約 25, 000のポリビニノレピロリドン、ポリビニノレピロリドン K— 25)のポリビニノレピロリドンの含有量は、上述したようにバンドシール調製液の総重量に対して 8〜40 重量％、好ましくは 8. 5-37. 5重量％、さらに好ましくは 9〜35重量％である。この含有量の範囲よりも低ければ、バンドシールが脆くなり恐れがあり、高ければ調製液の粘度が高まり、製造にぉ、て取り扱!/ヽにく!、可能性がある。

[0027] 上述したように、バンドシール調製液において、分子量が 100, 000〜4, 000, 00 0のポリビュルピロリドン (以下、「PVP— A」という場合もある。例えば、重量平均分子 200, 000のポジビ-ノレピ P!J 、ン、ポジビ-ノレピ P!J 、ン K 90)お Jびチ ¾ 力 000〜80, 000のポリビュルピロリドン（以下、「PVP— B」という場合もある。例えば、重量平均分子量約 25, 000のポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン K 2 5)を混合しバンドシール調製液として用いれば、強固でかつ製造上取り扱ヽやす!/ヽバンドシールを形成することも可能である。 PVP—Aおよび PVP— Bのバンドシール調製液中の配合量として最適であるのは、 1 ¥?—八が5重量％の場合、 PVP-B 力 25〜40重量⁰ /₀、 2) PVP—Aが 7. 5重量％の場合、？¥ ー：6が25〜30重量％、 3) ?¥?—八が10重量％の場合、？？ー：6が20〜30重量％、 4) PVP—Aが 12. 5 重量％の場合、？¥?— が15〜25重量％でぁり、それぞれのポリビュルピロリドンを混合して、バンドシール調製液とし、その調製液によって所定の方法によりカプセルを封緘、乾燥してバンドシールを形成することができる。

[0028] バンドシール調製液中の 1 ビュル 2 ピロリドンと酢酸ビュルとの共重合体の配合量は、調製液の総重量に対し、 3〜35重量％、好ましくは 4〜32. 5重量％、さらに好ましくは 5〜30重量％である。配合量力この範囲よりも低ければ、粘度が低ぐ硬カプセルにのることができず、バンドシールを形成できず、また多量のバンドシール調製液が必要となり、このため乾燥時間が長くなり、カプセルが変形する可能性がある。配合量がこの範囲よりも高ければ、粘度が高すぎて、機械でバンドシールを形成できない恐れがある。

[0029] バンドシール調製液中のポリビニルアルコール共重合体の配合量は、調製液の総重量に対し、 0-22. 5重量％、好ましくは 0〜20重量％、さらに好ましくは 0〜17. 5 重量％である。配合量力この範囲よりも高ければ、粘度が高すぎて、機械でバンドシールを形成できな、恐れがある。

[0030] 上記高分子を溶媒に溶解し、バンドシール調製液とするが、単独の溶媒または 2種以上組み合わせた適当な溶媒中に室温な、しは加温下 (約 30〜60°C)、適宜上記高分子を配合してバンドシール調製液とすることができる。当該バンドシール調製液の溶媒としては、水、アルコール (例えば、エタノール)あるいはそれらの混合物が例示される力好ましくは、乾燥工程が容易となる水とアルコールの混合液である。この混合溶媒の使用量は、バンドシール調製液全体に対して、水が約 10〜90重量％、アルコールが約 10〜90重量％である。また、水とアルコールの混合比は、一般に約 1 :4〜4 : 1であり、特に約 2 : 3が好ましい。

当該バンドシールには用途に応じて酸ィ匕チタン、ベンガラ、タール系色素などの着色剤によって着色することが可能である。着色剤としては、医薬品、食品または化粧品などへの添カ卩が認可されて、るものであれば特に限定されるものではな、。

[0031] 本願発明のバンドシールは、ポリビュルアルコール共重合体あるいはプルランを基材とする硬カプセルのボディ部とキャップ部との封緘 (シール）に適用することができる。 [0032] ポリビニルアルコール共重合体を基材とする硬カプセルの製造は、国際公開 WOO 2/17848の記載に従って製造することができる。すなわち、ポリビュルアルコール共重合体とゲル化剤とを適当な溶媒 (例えば、水、アルコール）に溶解したカプセル調製液にカプセル形成用ピンを浸漬し、これを引き上げて、このピン上でピンに付着したカプセル調製液をゲル化、乾燥するものである。

ここで、ポリビュルアルコール共重合体は、ポリビュルアルコールおよびメタクリル酸、メチルメタタリレート、アクリル酸等のビュル単量体を共重合したものであり、医薬品、化粧品等の添加物として用いられ、市販品、例えばボンダック（日新ィ匕成株式会社製)を用いることができる。

[0033] ここで、上記カプセル調製液中のポリビニルアルコール共重合体の濃度は 5〜30 重量％、好ましくは 6〜25重量％、さらに好ましくは 7〜20重量％である。

[0034] また、ポリビニルアルコール共重合体の硬カプセル調製液に添加するゲル化剤としては、温度変化によりゲルィ匕しゃすい物質が好ましぐ具体的には、キサンタンガム、ローカストビーンガム、ジエランガム、カラギーナン、タマリンド種子多糖、ぺクチン、力一ドラン、ゼラチン、ファーセレラン、寒天などが挙げられ、更にこれらの物質を 2種以上混合して用いることもできる。

中でも、ポリビュルアルコール共重合体にとっては、キサンタンガム Zローカストビーンガム、ジエランガム、カラギーナンが適している。特に、ジヱランガムを用いることにより溶解の速いカプセルを得ることができる。上記ゲル化剤の濃度は、カプセル調製液中約 0. 01〜： LO重量％、好ましくは 0. 05〜5重量％、さらに好ましくは約 0. 1 〜1. 0重量％とすることが好ましい。

[0035] なお、ポリビュルアルコール共重合体の硬カプセルのゲル化剤としてカッパ一カラギーナンを用いる場合は、ゲル化補助剤として、カリウムイオン、アンモ-ゥムイオン、カルシウムイオンを与える水溶性ィ匕合物、例えば塩ィ匕カリウム、塩ィ匕アンモ-ゥム、酢酸アンモ-ゥム、塩ィ匕カルシウム等を用いることができ、ィオタ一カラギーナンを用いる場合は、塩ィ匕カルシウム等のカルシウムイオンを与える水溶性ィ匕合物を使用することができる。また、ゲル化剤としてジヱランガムを用いる場合には、ゲル化補助剤として、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カノレシゥムイオン、マグネシウムイオンを与える水溶性化合物、例えば塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カリウム、塩ィ匕カルシウム、硫酸マグネシゥム等を用いることができ、更に有機酸及びその水溶性塩、例えばクェン酸又はタエン酸ナトリウムを使用することができる。

[0036] また、上記ゲル化補助剤を用いる場合、ゲル化補助剤は、カプセル調製液中約 0.

05〜0. 6重量⁰ /₀、好ましくは約 0. 055〜0. 4重量⁰ /₀、さらに好ましくは約 0. 06〜0

. 2重量％の使用が好ましい。

[0037] なお、ポリビュルアルコール共重合体の硬カプセルの製造に際して、着色剤、不透明化剤、香料などの硬カプセルに通常使用される添加剤を適量添加してもよヽ。

[0038] ポリビニルアルコール共重合体カプセル用ピンを浸漬する温度も適宜選定されるが

、約 30〜80°C、好ましくは約 35〜70°C、さらに好ましくは約 40〜60°Cとすること力好ましい。

[0039] なお、このピン浸漬時におけるカプセル調製液の粘度は、約 100〜5, OOOmPa- s

(B型回転粘度計による測定値)であることが好ま、。粘度が低!、とカプセル形成用ピンに付着するカプセル原料が少なぐカプセルの膜厚が薄くなる恐れがあり、粘度が高すぎるとカプセルの形状の制御が一般に困難になる可能性がある。

[0040] ピンを引き上げた後のゲルィ匕は、放冷することによって行うことが好ましいが、ゲル化後に約 40〜80°Cに加熱乾燥してもよ、。

[0041] プルランを基材とする硬カプセルの製造は、特開 2000— 202003の記載に従って製造することができる。すなわち、プルランとゲル化剤とを適当な溶媒 (例えば、水、アルコール）に溶解したカプセル調製液にカプセル形成用ピンを浸漬し、これを引き上げて、このピン上でピンに付着したカプセル調製液をゲル化、乾燥するものであるここに、プルランは、デンプンを原料とし、黒酵母の 1種である Aureobasidium Pullulansを培養して得られたマルトトリオースを単位とする α— 1, 6結合した天然多糖類で、食品、医薬品、化粧品等の添加物として古くから知られており、市販品、例えばプルラン ΡΙ— 20 (株式会社林原製)を用いることができる。

[0042] ここで、上記カプセル調製液中のプルランの濃度は 5〜30重量⁰ /₀、好ましくは 7. 5 〜27. 5重量％、さらに好ましくは 10〜25重量％である。 [0043] また、プルラン硬カプセル調製液に添加するゲル化剤としては、温度変化によりゲル化しゃすい物質が好ましぐ具体的には、キサンタンガム、ローカストビーンガム、ジエランガム、カラギーナン、タマリンド種子多糖、ぺクチン、カードラン、ゼラチン、ファーセレラン、寒天などが挙げられ、更にこれらの物質を 2種以上混合して用いることちでさる。

中でも、プルランにとっては、キサンタンガム Zローカストビーンガム、ジエランガム、カラギーナンがゲル化剤として適している。特に、ジエランガムを用いることにより溶解の速いカプセルを得ることができる。上記ゲル化剤の濃度は、カプセル調製液中約 0 . 01〜10重量⁰ /₀、好ましくは約 0. 05〜5. 0重量⁰ /₀、さらに好ましくは約 0. 1〜1. 0 重量％である。

[0044] なお、プルラン硬カプセルのゲル化剤としてカッパカラギーナンを用いる場合は、ゲル化補助剤として、カリウムイオン、アンモ-ゥムイオン、カルシウムイオンを与える水溶性化合物、例えば塩ィ匕カリウム、塩ィ匕アンモ-ゥム、酢酸アンモ-ゥム、塩化カルシゥム等を用いることができ、ィオタ一カラギーナンを用いる場合は、塩化カルシウム等のカルシウムイオンを与える水溶性ィ匕合物を使用することができる。また、ゲルィ匕剤としてジエランガムを用いる場合には、ゲル化補助剤として、ナトリウムイオン、カリゥムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオンを与える水溶性ィ匕合物、例えば塩化ナトリウム、塩ィ匕カリウム、塩ィ匕カルシウム、硫酸マグネシウム等を用いることができ、更に有機酸及びその水溶性塩、例えばクェン酸又はクェン酸ナトリウムを使用することができる。

[0045] また、上記ゲル化補助剤を用いる場合、ゲル化補助剤は、カプセル調製液中約 0.

. 2重量％の使用が好ましい。

[0046] なお、プルラン硬カプセルの製造に際して、着色剤、不透明化剤、香料などの硬力プセルに通常使用される添加剤を適量添加してもよい。

[0047] プルラン硬カプセル形成用ピンを浸漬する温度も適宜選定される力約 30〜80°C

、好ましくは約 35〜70°C、さらに好ましくは約 40〜60°Cとすることが好ましい。

[0048] なお、このピン浸漬時におけるカプセル調製液の粘度は、約 100〜5, OOOmPa- s (B型回転粘度計による測定値)であることが好ま、。粘度が低!、とカプセル形成用ピンに付着するカプセル原料が少なぐカプセルの膜厚が薄くなる恐れがあり、粘度が高すぎるとカプセルの形状の制御が一般に困難になる可能性がある。

[0049] ピンを引き上げた後のゲルィ匕は、放冷することによって行うことが好ましいが、ゲル化後に約 40〜80°Cに加熱乾燥してもよ、。

[0050] 図 1に、本願発明の硬カプセルおよび硬カプセル剤の製造工程を模式ィ匕して示す。カプセル形成用ピンの大小により硬カプセルのボディ部（2)とキャップ部（1)をそれぞれ得ることができる。こうして得られるプルランあるいはポリビュルアルコール共重合体の硬カプセルのボディ部とキャップ部は、充填物（3)を充填管 (4)よりボディ部に充填したのち、該ボディ部にキャップ部の両者を嵌合させることによりボディ部とキヤップ部を接合させ、っ、でキャップ部の端縁部を中心とした一定幅でボディ部の表面とキャップ部の表面にボディ部とキャップ部との円周方向に、バンドシールを 1回〜複数回、好ましくは 1〜2回塗布することにより嵌合部を封緘 (5)することができる。嵌合部を封緘する前に充填物 (例えば医薬品、食品、健康食品）をそれ自体公知の方法で充填することにより、硬カプセル剤とすることができる。

[0051] 本願発明の硬カプセルに充填する充填物としては、ヒトまたは動物の医薬、食品、健康食品等が挙げられ、ポリビニルアルコール共重合体あるいはプルランの硬カプセル皮膜を溶解しな、、または硬カプセル皮膜と反応しな、ものであれば、ずれをも充填することができる。また、充填物の性状は、固形状、半固形状、結晶状、油状、調製液状など何れのものでもよい。本願発明の硬カプセルは医薬品、食品、健康食品等の経口投与用の容器としてのみならず、さらに、入れ歯、メガネ、コンタクトレンズなどの消毒 ·洗浄などを目的とするいわゆる医薬部外品の充填用カプセルとしても適用可能である。

[0052] また、硬カプセルに充填する充填物として、酸素に弱い充填物、水に弱い充填物をカプセル中に充填しても、カプセルのキャップとボディにバンドシール（シール）が施されているので、キャップとボディの隙間から、酸素や水が通過せず充填物が安定化される可能性がある。

[0053] 例えば、液状充填物としてアルコール類、多価アルコール類として、ステアリルアル

400、 600、 800、 1000、 1500、 2 000、 3000、 4000、 6000、 8000、 20000など力 S挙げ、られ、油月旨類としてはゴマ油、大豆油、落花生油、コーン油、硬化油、パラフィン油、サラシミツロウなどが挙げられ、脂肪酸及びその誘導体としてはステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、クェン酸トリェチル、トリァセチン、中鎖脂肪酸トリダリセライドなどが挙げられる。なお、上記液状充填物に医薬品などの活性物質を溶解させてもよいが、上記液状充填物に活性物質を懸濁してもよく、また液状充填物自体が活性物質溶液である場合もある。

[0054] 本願発明の硬カプセル中に充填される医薬品としては、例えば滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮痙剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤など力選ばれた 1種または 2種以上の成分が用いられる。

[0055] 滋養強壮保健薬には、例えばビタミン A、ビタミン D、ビタミン E (酢酸 d— a -トコフエロールなど）、ビタミン B1 (ジベンゾィルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩など）、ビタミン B2 (酪酸リボフラビンなど）、ビタミン B6 (塩酸ピリドキシンなど）、ビタミン C (ァスコルビン酸、 L—ァスコルビン酸ナトリウムなど）、ビタミン B12 (酢酸ヒドロキソコバラミン、シァノコバラミンなど）のビタミン、カルシウム、マグネシウム、鉄などのミネラル、タンパク、アミノ酸、オリゴ糖、生薬などが含まれる。解熱鎮痛消炎薬としては、例えばァスピリン、ァセトァミノフェン、ェテンザミド、イブプロフェン、塩酸ジフェンヒドラミン、 dl —マレイン酸クロルフエ-ラミン、リン酸ジヒドロコディン、ノス力ピン、塩酸メチルエフエドリン、塩酸フエ-ルプロパノールァミン、カフェイン、無水カフェイン、セラぺプターゼ、塩化リゾチーム、トルフエナム酸、メフエナム酸、ジクロフェナクナトリウム、フルフエナム酸、サリチルアミド、アミノビリン、ケトプロフェン、インドメタシン、ブコローム、ペンタゾシンなどが挙げられる。 [0056] 向精神薬としては、例えばクロルプロマジン、レセルピンなどが挙げられる。抗不安薬としては、例えばアルプラゾラム、クロルジァゼポキシド、ジァゼパムなどが例示される。抗うつ薬としては、例えばイミブラミン、塩酸マプロチリン、アンフェタミンなどが例示される。催眠鎮静薬としては、例えばエスタゾラム、ニトラゼバム、ジァゼバム、ぺルラピン、フエノバルビタールナトリウムなどが例示される。鎮痙薬には、例えば臭化水素酸スコポラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸パパべリンなどが含まれる。中枢神経作用薬としては、例えばシチコリンなどが例示される。脳代謝改善剤としては、例えば塩酸メクロフエニキセートなどが挙げられる。脳循環改善剤としては、例えばビンポセチンなどが挙げられる。抗てんかん剤としては、例えばフエ-トイン、力ルバマゼピンなどが挙げられる。交感神経興奮剤としては、例えば塩酸イソプロテレノールなどが挙げられる。胃腸薬には、例えばジアスターゼ、含糖ペプシン、ロートエキス、セルラーゼ AP3、リパーゼ AP、ケィヒ油などの健胃消ィ匕剤、塩ィ匕ベルべリン、耐性乳酸菌、ビフィズス菌などの整腸剤などが含まれる。

[0057] 制酸剤としては、例えば炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウムなどが挙げられる。抗潰瘍剤としては、例えばランソプラゾール、オメブラゾール、ラベプラゾール、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラ-チジンなどが挙げられる。鎮咳去痰剤としては、例えば塩酸クロペラスチン、臭化水素酸デキストロメルトファン、テオフィリン、グアヤコールスルホン酸カリウム、グァイフェネシン、リン酸コディンなどが挙げられる。鎮吐剤としては、例えば塩酸ジフエ-ドール、メトクロブラミドなどが挙げられる。呼吸促進剤としては、例えば酒石酸レバロルフアンなどが挙げられる。気管支拡張剤としては、例えばテオフィリン、硫酸サルブタモールなどが挙げられる。アレルギー用薬としては、アンレキサノクス、セラトロダストなどが挙げられる。歯科口腔用薬としては、例えばォキシテトラサイクリン、トリァムシノロンァセトニド、塩酸クロルへキシジン、リドカインなどが例示される。

[0058] 抗ヒスタミン剤としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸イソチぺンジル、 dl—マレイン酸クロルフエ-ラミンなどが挙げられる。強心剤としては、例えばカフェイン、ジゴキシンなどが挙げられる。不整脈用剤としては、例えば塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロール、ピンドロールなどが含まれる。利尿薬としては、例えばイソソルピド、フロセミド、ヒドロクロ口チアジドなどが挙げられる。血圧降下剤としては、例えば塩酸デラプリル、カプトプリル、塩酸ヒドララジン、塩酸ラベタロール、塩酸マ-ジピン、カンデサルタンシレキセチル、メチルドノ、ぺリンドプリルエルプミンなどが挙げられる。血管収縮剤としては、例えば塩酸フエ-レフリンなどが挙げられる。

[0059] 冠血管拡張剤としては、例えば塩酸カルボクロメン、モルシドミン、塩酸ペラパミルなどが挙げられる。末梢血管拡張薬としては、例えばシンナリジンなどが挙げられる。高脂血症用剤としては、例えばセリバスタチンナトリウム、シンパスタチン、プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム水和物などが挙げられる。利胆剤としては、例えばデヒドロコール酸、トレピプトンなどが挙げられる。抗生物質には、例えばセファレキシン、セファクロル、ァモキシシリン、塩酸ピプメシリナム、塩酸セフォチアムへキセチル、セフアドロキシル、セフィキシム、セフジトレンピボキシル、セフテラムピボキシル、セフポドキシミプロキセチルなどのセフエム系、アンピシリン、シクラシン、ナリジクス酸、エノキサシンなどの合成抗菌剤、カルモナムナトリウムなどのモノバタタム系、ぺネム系及び力ルバぺネム系抗生物質などが挙げられる。

[0060] 化学療法剤としては、例えばスルファメチゾールなどが挙げられる。糖尿病用剤としては、例えばトルプタミド、ボグリボース、塩酸ピオグリタゾン、ダリベンクラミド、トロダリダゾンなどが挙げられる。骨粗しょう症用剤としては、例えばイブリフラボンなどが挙げられる。骨格筋弛緩薬としては、メトカルバモールなどが挙げられる。鎮けい剤としては、塩酸メタリジン、ジメンヒドリナートなどが挙げられる。抗リウマチ薬としては、メソトレキセート、ブシラミンなどが挙げられる。ホルモン剤としては、例えばリオチ口-ンナトリウム、リン酸デキメタゾンナトリウム、プレド-ゾロン、ォキセンドロン、酢酸リュープロレリンなどが挙げられる。アルカロイド系麻薬として、ァヘン、塩酸モルヒネ、トコン、塩酸ォキシコドン、塩酸ァヘンアルカロイド、塩酸コカインなどが挙げられる。サルファ剤としては、例えばスルフイソミジン、スルファメチゾールなどが挙げられる。痛風治療薬としては、例えばァロプリノール、コルヒチンなどが挙げられる。血液凝固阻止剤としては、例えばジクマロールが挙げられる。抗悪性腫瘍剤としては、例えば 5—フルォロウラシル、ゥラシル、マイトマイシンなどが挙げられる。 [0061] これらの医薬は単独または他の医薬との合剤として使用することができる。また、これらの医薬は、患者の疾患、年齢等に応じて適宜、定められた公知の適量が充填される。

[0062] 硬カプセルのサイズとしては、 00号、 0号、 1号、 2号、 3号、 4号、 5号等があるが、本願発明ではいずれのサイズの硬カプセルも製造'使用することができる。また、日本薬局方、ヨーロッパ薬局方、アメリカ薬局方に収載されているカプセルであれば好ましい。

充填物の硬カプセル内への充填は、それ自体公知のカプセル充填機、例えば全自動カプセル充填機 (型式名： LIQFILsuper80/150、シオノギクオリカプス社製）、カプセル充填'シール機（型式名： LIQFILsuperFS、シオノギクオリカプス社製）、力プセルシール機（型式名： HICAPSEAL 40/100,シオノギクオリカプス社製）等を用いて実施することができる。

[0063] 硬カプセルのボディ部とキャップ部の両者を嵌合させる際に、ボディ部の外周とキヤップ部の内周とが重なっている嵌合巾はカプセルの軸線方向の距離で 3号カプセルにおいて約 4. 5〜6. 5mm、 4号カプセルにおいて約 4. 0〜6. Ommが一般的に好ましい。このときに、封緘（シール）巾は、キャップの端を中心とした約 1. 5〜5. Omm が一般的に好ましい。

[0064] 本願発明のバンドシールは、一般に室温あるいは加温下で使用することができ、好ましくは約 10〜60°C、より好ましくは約 20〜40°Cの温度範囲内にあるバンドシール力硬カプセルの液漏れ防止あるいは封緘部分の変形防止に好結果を与える。バンドシールの温度調節は、パネルヒーター、温水ヒーター等のそれ自体公知の方法で実施することができる力例えば循環式温水ヒーターあるいは前記一体型カプセル充填シール機のシールパンユニットを循環式温水ヒーター型に改造したもの等で調節するのが、温度幅が微妙に調節できるので好ましい。なお、バンドシール中のアルコール、例えばエタノールは温度条件によっては揮発することがあるので、バンドシール組成が一定するように適宜、補充するのがよ!/、。

[0065] 上記バンドシールによって、硬カプセルを封緘することができ、硬カプセルの有効な封緘方法となる。実施例

[0066] 本願発明を以下の実施例、対照例および実験例により具体的に説明するが、本願発明はこれらに限定されるものではない。

[0067] 実施例 1

ポリビュルアルコール共重合体（ポリビュルアルコール ·アクリル酸 'メタアクリル酸メチル共重合体、日新化成及び大同化成社製)を基材とするサイズ 2号の硬カプセル ( PONDACカプセル）に対して、ポリエチレングリコール 400を約 270mg充填した。ポリビュルアルコール共重合体を 10重量⁰ /₀、 1 ビュル 2—ピロリドンと酢酸ビュルとの共重合体 (コポリビドン、製品名：プラスドン S— 630、アイエスピー 'ジャパン社製）を 15重量％、エチルアルコールを 40重量％、水を 35重量％カなる封緘液（バンドシール調製液）を作製し、 LAB Sealer (Schaefer社製）を用いて、この硬カプセルを室温で封緘し、 40°Cで約 15分間乾燥させた。

[0068] 実施例 2

ポリビュルアルコール共重合体（ポリビュルアルコール ·アクリル酸 'メタアクリル酸メチル共重合体、日新化成及び大同化成社製)を基材とするサイズ 2号の硬カプセル ( PONDACカプセル）に対して、ポリエチレングリコール 400を約 270mg充填した。 1 ビュル 2—ピロリドンと酢酸ビュルとの共重合体 (コポリビドン、製品名：プラスドン S— 630、アイエスピ一'ジャパン社製）を 30重量⁰ /₀、エチルアルコールを 50重量⁰ /₀ 、水を 20重量％カなる封緘液を作製し、 LAB Sealer (Schaefer社製）を用いて、この硬カプセルを室温で封緘し、 40°Cで約 15分間乾燥させた。

[0069] 実施例 3

プルラン (製品名： PI— 20、株式会社林原製)を基材とするサイズ 0号の硬カプセルに対して、 Gelucire (登録商標:ガッテフォッセ社製)を約 600mg充填した。ポリビ- ルピロリドン（日局第 14改正ポビドン K90と K25をそれぞれ 5重量％と30重量⁰ /₀) 35 重量％をエチルアルコールの 44重量％と水を 21重量％からなる溶液に溶解した。この溶液を用いて、 Gelucireを充填したプルラン硬カプセルを、 HICAPSEAL40 (シオノギクオリカブス）で封緘した。

[0070] 対照例 1 プルラン (製品名： PI— 20、株式会社林原製)を基材とするサイズ 0号の硬カプセルに対して、 Gelucireを約 600mg充填した。プルランの 35重量％を水の 65重量％に溶解した。この溶液を用いて、 Gelucireを充填したプルラン硬カプセルを、 HICAPS EAL40 (シオノギクオリカブス社製)で封緘した。

[0071] 評価：実施例 1、 2、 3では封緘部分の外観はきれいであり、充填物の漏出は認められなかった。

対照例 1では、プルランがエチルアルコールに溶解しにくいため、ェチルアルコールと水との混合系は使用することができなかった。したがって、水に溶解させて封緘作業を実施したが、乾燥が遅ぐカプセルは著しぐ変形した。

[0072] 実施例 4

ポリビュルアルコール共重合体（ポリビュルアルコール ·アクリル酸 'メタアクリル酸メチル共重合体、日新化成及び大同化成社製)を基材とするサイズ 3号の硬カプセル ( PONDACカプセル）に対して、ポリソルベート 80を LIQFIL— Super40 (シオノギクオリ力プス社製）を用いて約 250mg充填した。以下の表 1に示す、ポリビュルアルコール共重合体とコポリビドンからなる 2種類のバンドシール調製液 (封緘液)を作製し、 HICAPSEAL— 40 (シオノギクオリカブス社製）を用いて、この硬カプセルを室温で封緘した（封緘速度 20000カプセル Z時間）。

[0073] [表 1] ポリビニルアルコール共重合体硬力プセル用封緘液組成

[0074] 評価：

実施例 4では、製造に使用される充填および封緘装置を用いて試験を行ったが、処方 4 1と 4 2でそれぞれ 800と 400カプセルずつ封緘処理した力全く充填物の漏出は認められなかった。 [0075] 実験例 1 キャストフィルムでの相容性の検討

PONDACカプセルの封緘液 (バンドシール調製液）として適する高分子化合物の探索を実施した。 PONDACと相容する可能性がある化合物として PONDACの構成成分と類似の構造を有するプラスドン S— 630、ポリビュルピロリドン (PVP)、ポリエチレングリコール (製品名 POLYOX、ダウケミカル社製）と錠剤の水溶性コーティング基剤として汎用されるヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC)、メチルセルロース（MC)につ!/、て検討した。

以下の表 2に示す組成の調製液を調製し、これをレシチン表面に塗布したガラス板にキャストフィルム作成用アプリケーターを用いてキャストした。室温で通気乾燥後、得られたキャストフィルムが相分離して、な、か目視で確認した。表 2中の数値は重量⁰ /₀を示す。

[0076] [表 2]

相容性試験組成

試料番号 1 2 10 11

PONDAC 7.5 10.0 12.5 7.5 10.0 12.5 Γ.5 10.0 12.5 Γ.5 10.0 プラ 17.5 15.0 12.5

S-630

PVP K25 17.5 15.0 12.5

PVP KS0 17.5 15.0 12.5

P0LY0X N80 17.5 15.0

P0LY0X F110

HPMC

MC

エタノール 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0 水 45.0 45.0 45.0 45.0 45.0 45.0 45.0 45.0 45.0 45.0 45.0 試料番号 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

PONDAC J.5 10.0 12.5 10.0 12.5 Γ.5 10.0 12.5 15.0 15.0 プラ 10.0 S-630

PVP K25 10.0

PVP K90

P0LY0X N80

POLYOX mo 17.5 15.0 12.5

HPMC 17.5 15.0 12.5

MC 17.5一 15.0 12.5

エタノール 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0_ 30.0 30.0 30.0 30.0 水 45.0 45.0 45.0 45.0 45.0 45.0 45.0 45.0 45.0 45.0 45.0

[0077] 結果：

各種高分子化合物と PONDACカプセルとの相容性についての試験結果を表 3 示す。

[0078] [表 3] 相容性試験結果

プラスドン S- 630 PVP K25 PVP K90 試料 ¾· 1 2 3 22 4 5 6 23 7 8 9 24 相容性〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇

POLYOX N80 POLYOX F1 10 HPMC

1¾料番 10 1 1 12 13 14 15 16 17 18 相容性〇〇 X 〇 X X X X X

MC

試料番号 19 20 21

相容性 X X X

〇：相分離無し x :相分離有り

[0079] 上記表 3から明らかなように、プラスドン S— 630、 PVP K25および PVP K90は、 PONDACとの間に相分離が認められず、封緘液成分として適していることが判明した。これに対して、 POLYOX N80、 POLYOX F110、 HPMCおよび MCでは相分離が認められ、封緘液成分として不適であることが確認された。

[0080] 実験例 2 25%調製液の粘度適正の検討

プラスドン S— 630、 PVP、 POLYOXおよび PONDACについて、以下の表 4に示す組成の封緘液 (バンドシール調製液）としての粘度適性を調べ、その結果を表 5に示す。なお、粘度は、各高分子化合物の水一アルコール混液の 25%調製液として B 型粘度計 (40°C)で測定した。

[0081] [表 4]

粘度適正試験組成

試料番号 1 2 10 11 12

P0NDAC 25.0 10.0 12.5 10.0 12.5 7.5 10.0 12.5 プラスドン

17.5 15.0 12.5 25.0

S-630

PVP K25 17.5 15.0 12.5 25.0

PVP K90 17.5 15.0 12.5

POLYOX N8Q

POLYOX F110

エタノール 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0 水 45.0 45.0 45.0 45.0 45.0 45.0 45.0 45.0 45.0 45.0 45.0 45.0 式料番 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

P0NDAC 10.0 12.5 10.0 12.5 15.0 15.0 15.0 プラスドン

10.0

S-630

PVP K25 10.0

PVP K90 25.0 10.0

POLYOX N80 17.5 15.0 12.5 25.0

POLYOX F110 17.5 15.0 12.5 25.0 10.0 エタノール 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0 水 45.0 45.0 45.0 45.0 45.0 45.0 45.0 45.0 45.0 45.0 45.0 45.0 なお、上表中の各成分の数値は、重量％を示す。

[0082] [表 5] 粘度適正試験結果

P0NDAC プラスドン S-630 PVP K25 試料番号 1 2 3 4 5 22 6 7 8 9 23 粘度適正 X 〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇

PVP K90 POLYOX N80

El料番 10 11 12 13 24 14 15 16 17 粘度適正〇〇〇〇〇 X X X X

POLYOX F110

15料 ¾■ 18 19 20 21

粘度正 X X X X

〇：粘度適性良 X ：粘度不適正（ 5500 m P a · s以上）

[0083] 上記表 4および 5より明らかなように、プラスドン S— 630、 PVP K25および PVP K90の 25%調製液は、粘度が 5500mPa's未満で適正である力 POND AC単独あるいは POLYOX系高分子では、 25%調製液では粘度が高ぐ均一に封緘することができないのでバンドシール調製液としては不適であった。

[0084] 実験例 3 :接着性試験の検討

PONDACのキャストフィルム（フィルム厚：約 100 m、長さ： 50mm、幅： 10mm) 2枚を図 1に示したように重ね点線内部分 (接着部分： 10mm X 10mm)、に封緘液を塗布し、約 60分間乾燥させた。そのフィルムに対して、目視による外観上のひび割れゃ剥離などの観察およびフィルムの両端を両手でそれぞれつかみ、軽く引き離すなどの作業により、接着性を評価'確認した。接着性試験に用いた封緘液の組成を下記表 6に示す。なお、表中の数値は重量％を示す。

[0085] [表 6] 接着性試験用封緘液 υ ンドシール調製液)組成

[0086] 上記表 6の組成力なる封緘液 (バンドシール調製液)を用いた接着性試験結果を、下記表 7に示す。

[表 7]

接着性試験結果

プラスドン S-630 PVP K25

試料 ¾ 1 2 3 4 22 5 6 7 8 23 接着性〇〇〇〇〇〇〇 △ 〇

PVP K90

斗番 9 10 1 1 1 2 24

接着性〇〇〇〇〇

〇：接着性良好 △：フイルムの剥離はないがバンドシール部分に割れがみられる。

[0087] 上表 7から明らかなように、プラスドン S— 630および PVP K90は、良好な接着性を示した。 PVK K25に関しては、含有割合が 17. 5重量％、 15. 0重量％、 12. 5 重量％、 10. 0重量％では良好な接着性を示した。一方、 25. 0重量％の場合には、バンドシール部分に割れがみられるものの、フィルムの剥離は生じな力つた。

[0088] 参考例バンドシールに用いたポリビュルアルコール共重合体の製造

冷却還流管、滴下ロート、温度計、窒素導入管及び攪拌装置を取り付けたセパラブルフラスコにポリビュルアルコール（PVA) (EG05、重合度 500、けん化度 88%、日本合成化学製） 175. 8g、イオン交換水 582. 3gを仕込み常温で分散させた後 95°C で完全溶解させた。次いでアクリル酸 5. 4g、メチルメタタリレート 37. 3gを添カ卩し、窒素置換後 50°Cまで昇温した後、ターシャリーブチルノヽイド口パーオキサイド 8. 5g、ェリソルビン酸ナトリウム 8. 5gを添加し、 4時間で反応を終了し PVA共重合体を得た。これを通常の方法により、乾燥'粉砕して PVA共重合体粉末を得た。

産業上の利用可能性

[0089] 本願発明のバンドシール調製液は、液漏れ等のな!、安定な、医薬、健康食品、食品等の硬カプセル剤の封緘に非常に有用であり、こうして得られた硬カプセル剤は、長期間、移送、保存に耐えることができる。

Claims

請求の範囲

[1] 少なくとも以下の (a)〜(c) :

(a)分子量 100, 000〜4, 000, 000のポジビニノレビ PU ン、

(c) 1 ビ-ルー 2—ピロリドンと酢酸ビュルとの共重合体、

の 1または 2以上が含まれることを特徴とするポリビュルアルコール共重合体またはプルランを基材とする硬カプセルに用いるバンドシール。

[2] さらに、ポリビュルアルコール共重合体がバンドシール総重量に対して 60重量％以下である請求の範囲第 1項記載のバンドシール。

[3] 少なくとも以下の (a)〜(c)

(a)分子量 100, 000〜4, 000, 000のポジビニノレビ PU ン、

(b)分子量 10, 000〜80, 000のポジビニノレビ PU ン

(c) 1 ビ-ルー 2—ピロリドンと酢酸ビュルとの共重合体、

の 1または 2以上が含まれており、（a)および (c)は、バンドシール調製液の総重量に対して 3〜35重量％含有し、（b)は、バンドシール調製液の総重量に対して 8〜40 重量％含有するポリビュルアルコール共重合体またはプルランを基材とする硬カブセルに用いるバンドシール調製液。

[4] さらに、ポリビュルアルコール共重合体がバンドシール調製液の総重量に対して 15 重量％以下である請求の範囲第 3項記載のバンドシール調製液。

[5] 前記バンドシール調製液の粘度が 100〜5500mPa ' sである、請求の範囲第 3項または第 4項のいずれかに記載のバンドシール調製液。

[6] 1ービ-ルー 2 ピロリドンと酢酸ビュルとの共重合体のうち、 1ービ-ルー 2 ピロリドンと酢酸ビニルとの重量比が 4 : 1〜1 : 4であることを特徴とする請求の範囲第 1項または第 3項のいずれかに記載のバンドシールまたはバンドシール調製液。

[7] ポリビニルアルコール共重合体が、平均重合度 300から 500の部分けん化ポリビ- ルアルコールと、重合性ビニル単量体とが重量比 6 : 4〜9： 1の割合で共重合させて得られ、かつ当該重合性ビニル単量体のアクリル酸およびメチルメタタリレートの重量比が 3 : 7〜0. 5 : 9. 5であることを特徴とする請求の範囲第 2項または第 4項のいずれかに記載のバンドシールまたはバンドシール調製液。

[8] ポリビニルアルコール共重合体が、平均重合度 300から 500の部分けん化ポリビ- ルアルコールと、メチルメタリレートおよびアクリル酸の共重合する際における重量比カ 0〜90 : 7〜38 : 0. 5〜 12であることを特徴とする請求の範囲第 2項または第 4項のいずれかに記載のバンドシールまたはバンドシール調製液。

[9] 請求の範囲第 1項、第 2項、第 6項〜第 8項のいずれかに記載のバンドシールで封緘した硬カプセル剤。

[10] 硬カプセルを請求の範囲第 1項、第 2項、第 6項〜第 8項のいずれかに記載のバンドシールで封緘することを特徴とする硬カプセル剤の封緘方法。

[11] 硬カプセル中に液状物質または固形状物質を充填し、当該硬カプセルを請求の範囲第 1項、第 2項、第 6項〜第 8項のいずれかに記載のバンドシールで封緘した硬力プセル剤。

[12] 硬カプセル中に液状薬物または固形状薬物を充填し、当該硬カプセルを請求の範囲第 1項、第 2項、第 6項〜第 8項のいずれかに記載のバンドシールで封緘した硬力プセル剤。

[13] 硬カプセル中に液状物質または固形状物質を充填し、当該硬カプセルを請求の範囲第 3項〜第 8項の、ずれかに記載のバンドシール調製液でシールし、乾燥させて得られることを特徴とする硬カプセル剤。

[14] 硬カプセル中に液状物質または固形状物質を充填し、当該硬カプセルを請求の範囲第 3項〜第 8項の、ずれかに記載のバンドシール調製液でシールし、乾燥させることを特徴とする硬カプセル剤の製造方法。