WO2006068092A1 - （４，５－ジヒドロイソオキサゾロ－３－イル）チオカルボキサミジン塩化合物の製造方法 - Google Patents

（４，５－ジヒドロイソオキサゾロ－３－イル）チオカルボキサミジン塩化合物の製造方法 Download PDF

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Yukio Uchida
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    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
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    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member

Definitions

  • the present invention is useful as an intermediate for the production of pharmaceuticals and agricultural chemicals (4, 5 dihydroisoxazolo
  • the present invention relates to a method for producing a 3-yl) thiocarboxamidine salt compound.
  • the (4,5 dihydroisoxazolo 3-yl) thiocarboxamidine salt compound obtained by the present invention is useful as an intermediate for the production of pharmaceuticals and agricultural chemicals by hydrolysis under basic conditions. It is easily derivatizable to the 4,5-dihydroisoxazolidine 3-thiol analog.
  • Patent Document 1 the use of an acid in the reaction of the 3-halogeno 4,5 dihydroisoxazole compound and thiourea, or (4,5-dihydroisoxazolo-3-yl) thiocarboxa There is no description about the production of the compound of Midine salt! /.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2004-224714
  • An object of the present invention is to provide a method for producing a (4,5 dihydroisoxazolo 3-yl) thiocarboxamidine chloride easily and safely in a high yield.
  • the present invention has the gist characterized by the following.
  • R 2 independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, or a cycloalkyl group
  • R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 1 and R 2 , or R 2 and R 3 are X 1 may be bonded to each other to form a cycloalkyl group together with the carbon atom.
  • a 3-halogeno 4,5-dihydroisoxazole compound represented by general formula (2) is reacted with thiourea.
  • RR 2 , R 3 , and R 4 have the same meanings as described above, and X 2 represents a halogen or acid-derived cation residue.
  • [2] A process for producing a (4,5-dihydroisoxazolo 3-yl) thiocarboxamidine salt compound according to item [1], wherein the acid is an inorganic acid.
  • [3] The (4, 5 dihydroisoxazolo-3-yl) thiocarboxamidine salt according to item [1], wherein the acid is hydrochloric acid, hydrobromic acid, or a mixture thereof. The manufacturing method of the compound.
  • R 2 is an alkyl group
  • R 3 is hydrogen atom
  • X 1 is a bromine atom, according to any one of [1] to [3] (4, 5-dihydro-iso O hexa 3)
  • the method for producing a thiocarboxamidine salt compound is an alkyl group, R 3, R 4 is hydrogen atom, X 1 is a bromine atom, according to any one of [1] to [3] (4, 5-dihydro-iso O hexa 3) The method for producing a thiocarboxamidine salt compound.
  • R 2 is a methyl group
  • R 3 is hydrogen atom
  • X 1 is a bromine atom
  • RR 2 independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, or a cycloalkyl group
  • R 3 and R 4 each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 1 and R 2 Alternatively, R 2 and R 3 may be bonded to each other to form a cycloalkyl group together with the carbon atom, and
  • X 2 represents a halogen- or acid-derived cation residue.
  • RR 2 independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, or a cycloalkyl group
  • R 3 and R 4 each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 1 and R 2 Alternatively, R 2 and R 3 may be bonded to each other to form a cycloalkyl group together with the carbon atom, and X 3 represents halogen.
  • (4, 5 dihydroisoxazolo 3-yl) thiocarboxamidine salt compound strength represented by the following general formula (2) can be produced in a short time with good yield.
  • the obtained (4,5 dihydroisoxazolo-3-yl) thiocarboxamidine salt is easily converted into an 4,5-dihydroisoxazolidine 3- Since it can be converted to an alkali metal salt of a thiol compound, the (4,5 dihydroisoxazolo 3 yl) thiocarboxamidine chloride compound represented by the general formula (2) is It is a raw material for the production of alkali metal salts of 4,5-dihydroisoxazolidine-3-thiol compound, which is an agricultural pharmaceutical intermediate.
  • the method of the present invention is easy to handle raw materials! / And is extremely useful as an industrial production method.
  • the method of the present invention comprises reacting a 3-halogeno 4,5 dihydroisoxazole compound represented by general formula (1) with thiourea, and represented by general formula (2) (4,
  • This invention relates to a method for producing a dihydroisoxazolo 3-yl) thiocarboxamidine salt compound in a short time and with good yield, and is characterized by using an acid in the reaction.
  • the (4,5-dihydroisoxazolo-3-yl) thiocarboxamidine salt compound obtained by this reaction is a novel compound and is an agrochemical intermediate, 4,5-dihydroisoxa It is a raw material for the production of alkali metal salts of zolidine 3-thiol compounds.
  • RR 2 each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, or a cycloalkyl group
  • R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group that represents a force R 1 .
  • R 2 , or R 2 and R 3 may be bonded together to form a cycloalkyl group together with the carbon atom to which they are bonded.
  • the alkyl group is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the cycloalkyl group is an alkyl group having 3 to 6 carbon atoms (C 1 -C cycloalkyl group).
  • a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, etc. can be mentioned.
  • R 1 R 2 is more preferably a methyl group or an ethyl group, and R 3 , R 4 As a hydrogen atom.
  • X 1 in the general formula (1) each independently represents a halogen.
  • halogen means halogen such as bromo, black mouth, fluoro, and iodine.
  • the 3-halogeno 4,5-dihydroisoxazole compound represented by the general formula (1) that can be used in the method of the present invention may be any compound represented by the general formula (1). Specifically, for example, 3-chloro-1,5-dimethyl-1,4,5-dihydroisoxazole, 3-bromo-5,5-dimethyl-4,5-dihydroisoxazole, etc. Can be cited as a representative example.
  • the 3-halogeno 4,5-dihydroisoxazole compound represented by the general formula (1) is a known method by using a known compound or a halogenooxime compound and a corresponding olefinic compound.
  • the compound can be produced by 1,3-dipolar cycloaddition reaction according to the above.
  • the reaction of the method of the present invention is performed using thiourea.
  • the amount of thiourea used may be any amount as long as the reaction proceeds sufficiently, but with respect to 1 mol of the 3-halogeno 4,5-dihydroisoxazole compound represented by the general formula (1).
  • 1 mole of thiourea is 1 equivalent with respect to 1 mole of the 3-halogeno 4,5-dihydroisoxazole compound represented by the general formula (1).
  • the reaction of the method of the present invention is carried out in the presence of an acid.
  • acids that can be used include organic acids represented by organic sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and benzenesulfonic acid; hydrohalic acids and sulfuric acids represented by hydrochloric acid, hydrobromic acid, and the like. Examples thereof include inorganic acids containing phosphoric acid and the like. These acids may be used alone or as a mixture.
  • hydrohalic acid such as hydrochloric acid and hydrobromic acid can be exemplified, and hydrochloric acid which is inexpensive and easy to handle is particularly preferable.
  • hydrochloric acid When hydrochloric acid is used, its concentration is 1 to 37%, preferably 35 to 37%, depending on the temperature.
  • acid-derived cation residues include organic cation such as ⁇ -toluenesulfonyloxyanion, methanesulfonyloxyione, benzenesulfoxyloxyon, chloroaion, Inorganics such as halogen moon such as mouth moor-on and door-on, sulfate-on, hydrogen sulfate, phosphoric acid, dihydrogen phosphate, monohydrogen phosphate An example is a key-on.
  • the amount of the acid used for the reaction of the method of the present invention may be any amount as long as the reaction proceeds sufficiently, but 3-halogeno 4,5-dihydroisoform represented by the general formula (1).
  • the range of 0.05 to L00 mol, preferably 0.1 to 10 mol, more preferably 0.5 to L5 mol per 1 mol of the oxazole compound can be exemplified.
  • any solvent that does not inhibit the reaction may be used.
  • water For example, water; alcohols such as methanol, ethanol and isopropyl alcohol; aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, and black benzene; and halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform.
  • alcohols such as methanol, ethanol and isopropyl alcohol
  • aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, and black benzene
  • halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform.
  • fatty acid esters represented by acetate such as methyl acetate, ethyl acetate, and butyl acetate; for example, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone (MEK), and methyl isobutyl ketone (MIBK); Aprotic polar solvents such as acetonitrile, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMAC;), N-methylpyrrolidone, tetramethylurea, hexamethylphosphoric triamide (HMP A), propylene carbonate; , Ethyl ether, isopropyl ether, tetrahydrofuran, Ether solvents such as Okisan; For example, pentane, aliphatic hydrocarbons cyclohexane and the like n-, and the like.
  • ketones such as acetone, methyl ethyl ketone (MEK), and methyl isobutyl ketone (MIBK
  • This solvent can be used alone or as a mixed solvent in an arbitrary mixing ratio.
  • a high-polarity solvent such as an alcohol such as isopropyl alcohol mixed with a low-polarity solvent.
  • the amount of the solvent is not limited as long as the reaction system can be sufficiently stirred, but with respect to 1 mol of the 3-halogeno 4,5-dihydroisoxazole compound represented by the general formula (1).
  • the solvent is usually in the range of 0.05 to 10 liters, preferably 0.5 to 2 liters.
  • the reaction temperature of the reaction of the method of the present invention is a force that can exemplify the range of 0 ° C to the reflux temperature of the solvent used, preferably 20 ° C to 50 ° C.
  • reaction time of the reaction of the method of the present invention is not particularly limited, but from the viewpoint of suppression of byproducts. 1 hour to 10 hours is preferable.
  • the compound of the present invention can be produced by the method described in items [1] to [7] above.
  • the acid used in the production of the compound of the present invention is a polybasic acid such as sulfuric acid or phosphoric acid
  • the compound of the present invention depends on the valence of the polybasic acid. It has only a number (4,5-dihydroisoxazolo 3-yl) thiocarboxamidine structure (the structure depicted in force brackets ([]) in general formula (2)) Even in such cases, the structure of the (4,5-dihydroisoxazolo 3-yl) thiocarboxamidine salt compound is represented by the general formula (2) regardless of the valence of the acid (X 2 H). It shall be described as a representative.
  • the same halogen as X 1 of the 3-halogeno 4,5-dihydroisoxazole compound represented by the general formula (1) used as a raw material is used as an acid.
  • the acid of the present compound (acid represented by X 2 H in the general formula (2)) ) May be a mixture of two or more, but the compound of the present invention includes a salt of such a mixture of two or more acids.
  • Boiling point 50 ° CZO. 7kPa
  • the obtained organic layer was washed twice with 140 ml of water and once with 70 ml of saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off, and the yellow oil obtained was further distilled to obtain 84.7 g (purity 99.0%, yield 68) as a transparent liquid by adding 3-promo 5,5 dimethyl-4,5 dihydroisoxazole. %) Was obtained.
  • Boiling point 40 ° CZ0.3kPa
  • a 3-halogeno 5,5-dimethyl-4,5-dihydroisoxazole compound represented by the following formula was used as a raw material, and the reaction was carried out in a combination of various solvents and acids in the same manner as in Example 3. The yield was calculated by the external standard method of high performance liquid chromatography. The result
  • riPEj is isopropyl ether.
  • MIBK indicates methyl isobutyl ketone
  • a novel industrial production method of a (4,5 dihydroisoxazolo 3-yl) thiocarboxamidine salt compound is provided.
  • the yield of the 3-halogeno 4,5-dihydroisoxazole compound represented by the formula (1) can be determined according to the yield of the formula (2) under a simple operation method and mild conditions.

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Description

(4， 5_ジヒドロイソォキサゾロ _ 3_ィル)チォカルボキサミジン塩化合物 の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、医薬及び農薬の製造中間体として有用な (4, 5 ジヒドロイソォキサゾロ
3—ィル)チォカルボキサミジン塩ィ匕合物の製造方法に関するものである。
背景技術
[0002] 本発明によって得られる（4, 5 ジヒドロイソォキサゾロー 3 ィル）チォカルボキサ ミジン塩化合物は、塩基性条件下、加水分解を行うことで、医薬及び農薬の製造中 間体として有用な 4, 5—ジヒドロイソォキサゾリジン 3—チオール類縁体へと容易に 誘導可能である。
[0003] これまでに、 3 ハロゲノー 4, 5 ジヒドロイソォキサゾール化合物とチォ尿素を反 応させることによってイソォキサゾリンー3—チオン誘導体を得られる旨が記載された 文献が知られて!/ヽる (特許文献 1参照)。
[0004] しかしながら、該特許文献 1においては、当該 3 ハロゲノー 4, 5 ジヒドロイソォキ サゾールイ匕合物とチォ尿素との反応における酸の使用や、（4, 5—ジヒドロイソォキ サゾロ 3—ィル)チォカルボキサミジン塩ィ匕合物の製造に関しての記載はな!/、。
[0005] 特許文献 1：特開 2004- 224714号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明は、 (4, 5 ジヒドロイソォキサゾロー 3 ィル）チォカルボキサミジン塩化合 物を簡便且つ安全に、収率良く製造する方法を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0007] 上記のような状況に鑑み、本発明者は、（4, 5 ジヒドロイソォキサゾロー 3 ィル） チォカルボキサミジン塩ィ匕合物を製造する方法にっ 、て鋭意研究を重ねた結果、酸 存在下で 3—ハロゲノー 4, 5—ジヒドロイソォキサゾールイ匕合物とチォ尿素を反応さ せると、 (4, 5—ジヒドロイソォキサゾロー 3—ィル）チォカルボキサミジン塩化合物を 短時間で高収率に生成させることができることを見出し、この知見に基づき本発明を 完成するに至った。
[0008] カゝくして、本発明は、下記を特徴とする要旨を有する。
[0009] 〔1〕酸の存在下、一般式（1)
[0010] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0011] (式中、
Figure imgf000004_0002
R2は各々独立に水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基を示し、 R3と R4は各々独立に水素原子、又はアルキル基を示す力 R1と R2、或いは R2と R3は 、互いに結合してそれらが結合して 、る炭素原子と共にシクロアルキル基を形成して もよぐ X1はハロゲンを示す。 )
[0012] で表される 3—ハロゲノー 4, 5—ジヒドロイソォキサゾールイ匕合物とチォ尿素とを反応 させる、一般式 (2)
[0013] [化 2]
Figure imgf000004_0003
[0014] (式中、 R R2、 R3、及び R4は前記と同じ意味を示し、 X2はハロゲン又は酸由来のァ ユオン性残基を示す。 )
[0015] で表される（4, 5—ジヒドロイソォキサゾロー 3—ィル）チォカルボキサミジン塩化合物 の製造方法。
[0016] 〔2〕酸が無機酸である、〔1〕項記載の（4, 5—ジヒドロイソォキサゾロー 3—ィル)チォ カルボキサミジン塩ィ匕合物の製造方法。 [0017] 〔3〕酸が、塩酸、臭化水素酸の何れか、又はその混合物である、〔1〕項記載の (4, 5 ジヒドロイソォキサゾロ 3—ィル)チォカルボキサミジン塩ィ匕合物の製造方法。
[0018] 〔4〕一般式（1)において、 R R2がアルキル基であり、 R3、 R4が水素原子であり、 X1 が塩素原子である、〔1〕乃至〔3〕の何れか 1項に記載の（4, 5 ジヒドロイソォキサゾ 口 3—ィル)チォカルボキサミジン塩ィ匕合物の製造方法。
[0019] 〔5〕一般式（1)において、 R R2がメチル基であり、 R3、 R4が水素原子であり、 X1が 塩素原子である、〔1〕乃至〔3〕の何れか 1項に記載の（4, 5 ジヒドロイソォキサゾロ 3—ィル)チォカルボキサミジン塩ィ匕合物の製造方法。
[0020] 〔6〕一般式（1)において、
Figure imgf000005_0001
R2がアルキル基であり、 R3、 R4が水素原子であり、 X1 が臭素原子である、〔1〕乃至〔3〕の何れか 1項に記載の (4, 5 ジヒドロイソォキサゾ 口 3—ィル)チォカルボキサミジン塩ィ匕合物の製造方法。
[0021] 〔7〕一般式（1)において、
Figure imgf000005_0002
R2がメチル基であり、 R3、 R4が水素原子であり、 X1が 臭素原子である、〔1〕乃至〔3〕の何れか 1項に項記載の（4, 5 ジヒドロイソォキサゾ 口 3—ィル)チォカルボキサミジン塩ィ匕合物の製造方法。
[0022] 〔8〕一般式（2)
[0023] [化 3]
Figure imgf000005_0003
[0024] (式中、 R R2は各々独立に水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基を示し、 R3と R4は各々独立に水素原子、又はアルキル基を示す力 R1と R2、或いは R2と R3は 、互いに結合してそれらが結合して 、る炭素原子と共にシクロアルキル基を形成して もよぐ X2はハロゲン又は酸由来のァ-オン性残基を示す。 )
[0025] で表される（4, 5 ジヒドロイソォキサゾロー 3 ィル）チォカルボキサミジン塩化合物
[0026] 〔9〕一般式（3) [0027] [化 4]
Figure imgf000006_0001
[0028] (式中、 R R2は各々独立に水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基を示し、 R3と R4は各々独立に水素原子、又はアルキル基を示す力 R1と R2、或いは R2と R3は 、互いに結合してそれらが結合して 、る炭素原子と共にシクロアルキル基を形成して もよぐ X3はハロゲンを示す。 )
[0029] で表される（4, 5 ジヒドロイソォキサゾロー 3 ィル）チォカルボキサミジン塩化合物
[0030] 〔10〕尺1、！^2がメチル基でぁり、1^3、1^4が水素原子でぁる、〔8〕又は〔9〕項記載の（ 4, 5-ジヒドロイソォキサゾロ 3—ィル）チォカルボキサミジン塩化合物。
[0031] 〔11〕〔5, 5 ジメチルー（4, 5 ジヒドロイソォキサゾロー 3—ィル）〕チォカルボキサ ミジン'塩酸塩。
[0032] 〔12〕〔5, 5 ジメチルー（4, 5 ジヒドロイソォキサゾロー 3—ィル）〕チォカルボキサ ミジン ·臭化水素酸塩。
発明の効果
[0033] 本発明方法により、後述の一般式（2)で表される（4, 5 ジヒドロイソォキサゾロー 3 ィル)チォカルボキサミジン塩ィ匕合物力 短時間で収率良く製造される。さらに、得 られた (4, 5 ジヒドロイソォキサゾロ 3—ィル）チォカルボキサミジン塩はアルカリ 加水分解により容易に農医薬中間体として有用な 4, 5—ジヒドロイソォキサゾリジン 3—チオールィ匕合物のアルカリ金属塩へ変換することが可能であるので、一般式（ 2)で表される (4, 5 ジヒドロイソォキサゾロー 3 ィル）チォカルボキサミジン塩化合 物は、農医薬中間体である 4, 5—ジヒドロイソォキサゾリジンー3—チオールィ匕合物 のアルカリ金属塩製造のためのよ!、原料である。本発明方法は原料の取り扱!/、も簡 単で、工業的製造方法としてきわめて有用である。 発明を実施するための最良の形態
[0034] 上記の〔1〕乃至〔7〕項記載の（4, 5 ジヒドロイソォキサゾロー 3 ィル）チォカルボ キサミジン塩の製造方法にっ 、て説明する。
[0035] 本発明方法は、一般式（1)で表される 3 ハロゲノー 4, 5 ジヒドロイソォキサゾー ルイ匕合物とチォ尿素を反応させ、一般式 (2)で表される (4, 5 ジヒドロイソォキサゾ ロー 3—ィル)チォカルボキサミジン塩ィ匕合物を、短時間で収率良く製造する方法に 関するものであり、反応に際し、酸を用いることを特徴とする。本反応により得られる（ 4, 5-ジヒドロイソォキサゾロ 3—ィル)チォカルボキサミジン塩ィ匕合物は新規化合 物であり、農医薬中間体である 4, 5—ジヒドロイソォキサゾリジン 3—チオールィ匕合 物のアルカリ金属塩製造のためのょ 、原料である。
[0036] まず、本発明方法の原料として用いる、一般式（1)で表される原料ィ匕合物について 説明する。
[0037] 本明細書において用いる「C 〜C」等の表記は、この後に続く置換基の炭素数が、
1 6
この場合では 1乃至 6であることを示す。
[0038] 一般式（1)中の R R2は各々独立に水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル 基を表し、 R3、 R4は各々独立に水素原子、又はアルキル基を表す力 R1と R2、或い は R2と R3は、互いに結合してそれらが結合している炭素原子と共にシクロアルキル基 を形成してもよい。
[0039] ここで、アルキル基は、直鎖又は分岐鎖状の炭素数が 1乃至 6であるアルキル基が 好ましい。例えば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル 基、イソブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、 n ペンチル基、イソペンチル 基、ネオペンチル基、 n—へキシル基、イソへキシル基、又は 3, 3—ジメチルブチル 基等を挙げることができる。
[0040] シクロアルキル基は、炭素数が 3乃至 6であるアルキル基（C 〜Cシクロアルキル基
3 6
)が好ましい。例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、又はシクロへキシル基等 を挙げることができる。
[0041] 本発明の一般式（1)中の好ましい置換基は、 了
Figure imgf000007_0001
ルキル基であり、さらに好ましい R1 R2としてはメチル基又はェチル基であり、 R3、 R4 としては水素原子である。
[0042] 一般式（1)中の X1は、各々独立にハロゲンを表す。
[0043] ここで、ハロゲンとは、例えば、ブロモ、クロ口、フルォロ、ョード等の、ハロゲンを示 す。
[0044] 本発明方法において使用できる一般式（1)で示される 3—ハロゲノー 4, 5—ジヒド ロイソォキサゾールイ匕合物としては、一般式（1)で示される化合物なら ヽずれでもよ いが、具体的には例えば、 3—クロ口一 5,5—ジメチル一 4, 5—ジヒドロイソォキサゾ ール、 3—ブロモー 5, 5—ジメチルー 4, 5—ジヒドロイソォキサゾール等を代表例とし て挙げることができる。
[0045] 一般式（1)で表される 3—ハロゲノー 4, 5—ジヒドロイソォキサゾール化合物は公知 の化合物である力、或いは、ハロゲノォキシム化合物と対応するォレフインィ匕合物とを 、公知の手法に準じて 1, 3—双極子付加環化反応させることにより製造することがで きる化合物である。
[0046] 本発明方法の反応はチォ尿素を用いて行う。チォ尿素の使用量は、反応が充分に 進行する量であれば何れでも良いが、一般式（1)で表される 3—ハロゲノー 4, 5—ジ ヒドロイソォキサゾール化合物 1モルに対して 1. 0〜： L00モル、好ましくは 1. 0〜10 モル、より好ましくは 1. 0〜2モルの範囲を例示できる。当反応においては、一般式（ 1)で表される 3—ハロゲノー 4, 5—ジヒドロイソォキサゾール化合物 1モルに対してチ ォ尿素 1モルで 1当量となる。
[0047] 本発明方法の反応は酸存在下で行う。用いうる酸としては、例えば、 p—トルエンス ルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機スルホン酸に代表される 有機酸;塩酸、臭化水素酸等に代表されるハロゲン化水素酸や硫酸、リン酸等を包 含する無機酸等を例示することができる。これらの酸は単独で用いても、混合物とし て用いても良い。好ましくは、塩酸、臭化水素酸等のハロゲン化水素酸を例示でき、 安価で取り扱い操作も簡便な塩酸が特に好ましい。塩酸を用いる場合、その濃度は 温度にもよるが 1〜37%、好ましくは 35〜37%のものが良い。これら酸由来のァ-ォ ン性残基としては、 ρ—トルエンスルホニルォキシァニオン、メタンスルホニルォキシァ 二オン、ベンゼンスルホ-ルォキシァ-オン等の有機ァ-オンや、クロロア-オン、ブ 口モア-オン、ョードア-オン等のハロゲンァ-オン、硫酸ァ-オン、硫酸水素ァ-ォ ン、リン酸ァ-オン、リン酸二水素ァ-オン、リン酸一水素ァ-オン等の無機ァ-オン 等を例示できる。
[0048] 本発明方法の反応に用いる酸の使用量は、反応が充分に進行する量であれば何 れでも良いが、一般式（1)で表される 3—ハロゲノー 4, 5—ジヒドロイソォキサゾール 化合物 1モルに対して 0. 05〜： L00モル、好ましくは 0. 1〜10モル、より好ましくは 0 . 5〜： L 5モルの範囲を例示できる。
[0049] 本発明方法の反応に用いうる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば良い。
例えば、水；例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール 類;例えば、トルエン、キシレン、クロ口ベンゼン等の芳香族炭化水素類;例えば、ジク ロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲンィ匕脂肪族炭化水素類;例えば、酢酸メチル、酢 酸ェチル、酢酸ブチル等の酢酸エステルに代表される脂肪酸エステル類；例えば、 アセトン、メチルェチルケトン（MEK)、メチルイソブチルケトン（MIBK)等のケトン類 ；例えば、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド（DMF)、ジメチルァセトアミド（DMAC ；)、 N—メチルピロリドン、テトラメチル尿素、へキサメチルホスホリックトリアミド (HMP A)、プロピレンカーボネート等の非プロトン性極性溶媒類;例えば、ェチルエーテル 、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル系溶媒類;例え ば、ペンタン、 n—へキサン等の脂肪族炭化水素類等が挙げられる。
[0050] この溶媒は、単独で、又は任意の混合割合の混合溶媒として用いることができ、例 えばイソプロピルアルコール等のアルコール類等の極性の高 、溶媒を、極性の低 ヽ 溶媒に混合した混合溶媒系で本反応を実施すると反応が加速され、多くの場合、反 応時間が短縮できたり収率が向上するといつた、より好ましい結果を示す。
[0051] この溶媒量としては、反応系の攪拌が充分にできる量であれば良いが、一般式（1) で表される 3—ハロゲノー 4, 5—ジヒドロイソォキサゾール化合物 1モルに対して溶媒 が通常 0. 05〜10リットル、好ましくは 0. 5〜2リットルの範囲であれば良い。
[0052] 本発明方法の反応の反応温度は、 0°C〜使用する溶媒の還流温度、の範囲を例 示できる力 好ましくは 20°C〜50°Cの範囲が良い。
[0053] 本発明方法の反応の反応時間は特に制限されないが、副生物抑制の観点等から 、好ましくは 1時間〜 10時間がよい。
[0054] 本発明方法によれば、特別な反応装置を用いることなぐ穏やかな条件下で、高選 択的に一般式（2)で表される (4, 5 ジヒドロイソォキサゾロー 3 ィル)チォカルボキ サミジン塩化合物が生成する。本発明方法によって得られる（4, 5—ジヒドロイソォキ サゾロー 3—ィル)チォカルボキサミジン塩ィ匕合物は、塩基性条件下、加水分解を行 うことで、医薬及び農薬の製造中間体として有用な 4, 5—ジヒドロイソォキサゾリジン 3—チオール類縁体へと容易に誘導可能である。
[0055] 続いて〔8〕乃至〔12〕項記載の本発明化合物（(4, 5 ジヒドロイソォキサゾロー 3— ィル)チォカルボキサミジン塩ィ匕合物）につ 、て説明する。
[0056] 本発明化合物は、前述の〔1〕乃至〔7〕項の方法により製造することができる。
[0057] ここで、本発明化合物の製造に用いた酸が、例えば硫酸や燐酸のような多塩基酸 である場合には、本発明化合物中には、その多塩基酸の価数に応じた数だけ (4, 5 ージヒドロイソォキサゾロ 3 ィル)チォカルボキサミジン構造 (一般式（2)のうち力 ギ括弧（[])の中に描かれている構造)を有するが、そのような場合も (4, 5—ジヒドロ イソォキサゾロ 3—ィル)チォカルボキサミジン塩ィ匕合物の構造の表記は、その酸（ X2H)の価数にかかわらず一般式（2)で代表させて記載するものとする。
[0058] また、本発明化合物の製造に際して、酸として、原料として用いる前記一般式（1) で表される 3—ハロゲノー 4, 5—ジヒドロイソォキサゾール化合物の X1と同一のハロ ゲンを有するハロゲン化水素酸を単独で使用した場合には、一般式（2)中の X2Hで 表される酸は単一の酸を示すものである力 一般式（1)中の X1とは異なるハロゲンや ァニオン性残基を有する酸を使用した場合や酸を 2種以上使用した場合には、本発 明化合物が有する酸 (一般式 (2)中の X2Hで表される酸）は 2種以上が混合したもの となる場合があるが、本発明化合物は、そのような、酸が 2種以上が混合したものによ る塩ち包含するちのである。
[0059] 本発明化合物の具体例を、下記 (表 1)に例示するが、本発明化合物はこれら例示 化合物のみに限定されるものではなぐ一般式（2)で表される化合物を全て包含する
[0060] (表 1)中における略号は、各々以下の意味を示す。 Me:メチル基
Et:ェチル基
Pr:n—プロピル基
iPr:イソプロピル基
Bu:n—ブチル基
cHex：シクロへキシル基
[¾1]
Figure imgf000011_0001
実施例
[0062] 次に、実施例を挙げて本発明化合物の製造方法を具体的に説明するが、本発明 は、これら実施例によって何ら限定されるものではない。
[0063] (参考例 1) :3—クロロー 5， 5—ジメチルー 4, 5—ジヒドロイソォキサゾールの合成 エタノール 500ml、炭酸水素ナトリウム 63. Og(0.75mol)をカ卩え、室温で撹拌さ せた。イソブテンガス 84.2g(l.50mol)を吹き込みながら 0.5時間後、 70°Cに昇温 し、ジクロロホルムォキシムの 40%イソプロピルエーテル溶液 131.3g(0.5mol)を 反応液に徐々に滴下し、同温で 8時間攪拌した。 25°C以下まで放冷し、ろ過により無 機固体を除去した後、 62°CZl. lkPaで減圧蒸留を行い、無色透明液体として 3— クロ 5, 5 ジメチルー 4, 5 ジヒドロイソォキサゾール 32. 3g (収率 51%)を得た
[0064] H—NMR値（300MHz, MeOH— d4)： δ = 2. 88 (s, 2H) , 1. 41 (s, 3H) ppm GC-MS (EI) :m/z= 133 (M+) , 118 (base)
沸点： 50°CZO. 7kPa
DSC測定 (発熱量 1 , 718mjZmg、発熱開始温度 170°C)
[0065] (参考例 2) : 3 ブロモー 5, 5 ジメチルー 4, 5 ジヒドロイソォキサゾールの合成 イソプロピノレエーテノレ 350mlにビーズ状の 99%水酸ィ匕ナトリウム 84. 0g (2. lmol )を懸濁し、 5°C以下に冷却した。氷冷下で攪拌しながら、 2—メチルプロペン 78. 6g (1. 4mol)を約 3時間で終了する速度で吹き込みを開始した。 1時間後、 2 メチル プロペン 26. 2g (0. 47mol;想定量の 1Z3)が吹き込まれていることを確認した後、 弓 Iき続き同一速度で 2—メチルプロペンを導入しながら、ジブロモホルムォキシムのィ ソプロピルエーテル溶液 464. Og (濃度 30. 6%)を 5°C以下に冷却下、攪拌しながら 3時間かけて滴下した。滴下終了後、同温度で 2時間熟成した。反応液に水 350ml を加え、室温で 0. 5時間撹拌し、有機層を分取した。得られた有機層を水 140mlで 2回、飽和食塩水 70mlで 1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し 、得られた黄色の油状物をさらに蒸留することにより透明液体として 3—プロモー 5, 5 ジメチルー 4, 5 ジヒドロイソォキサゾール 84. 7g (純度 99. 0%、収率 68%)を 得た。
[0066] H—NMR値（300MHz, CDC1 )： δ = 2. 95 (s, 2H) , 1. 44 (s, 3H) ppm
3
GC - MS (EI)： m/z = 178 (M+) , 162 (base)
沸点： 40°CZ0. 3kPa
DSC測定 (発熱量 l,879mjZmg、発熱開始温度 165°C)
[0067] (実施例 1)：〔5, 5 ジメチル (4, 5 ジヒドロイソォキサゾ 3—ィル)〕チォカルボ キサミジン塩酸塩の合成
チォ尿素 16. 8g (0. 2mol)のエタノール 100ml (0. 5lZmol)溶液に、 35%塩酸 4. 17g (0. 04mol)をカロえ、室温で撹拌しな力ら 3 クロ 5, 5 ジメチ 4, 5 —ジヒドロイソォキサゾール 26. 7g (0. 2mol)を 1時間かけて滴下し、引き続き、 30 °Cで 3時間撹拌した。続いて、反応液にトルエン 100mlを加え、減圧下、溶媒を留去 すると、 58. 3gの白色結晶が析出した。得られた粗結晶にイソプロピルアルコール 3 OOmlを加え結晶が溶解するまで加熱後、徐々に冷却して、表題ィ匕合物 38. 5g (収 率； 92. 0%)を白色結晶として得た。
[0068] IR (KBr、 cm"1) 3, 000— 3, 300 (ァミン）、 1, 664 (N=C)、 DSC測定（発熱量 1,
204miZmg、発熱開始温度 143°C)
[0069] ここで得られた〔5, 5—ジメチル (4, 5—ジヒドロイソォキサゾロー 3—ィル)〕チォカル ボキサミジン塩酸塩を塩酸塩の標品とし、以下、高速液体クロマトグラフィーの外部標 準法で反応収率を算出した。
[0070] (実施例 2)：〔5, 5—ジメチル (4, 5—ジヒドロイソォキサゾロー 3—ィル)〕チォカルボ キサミジン臭化水素酸塩の合成
チォ尿素 22. 8g (0. 3mol)のァセトニトリル 100ml (0. 5lZmol)溶液に、 50%臭 化水素酸 48. 6g (0. 3mol)をカ卩え、室温で撹拌しながら 3—ブロモ—5, 5—ジメチ ルー 4, 5—ジヒドロイソォキサゾール 35. 6g (0. 2mol)を 1時間かけて滴下し、引き 続き、 30°Cで 5時間撹拌した。析出した結晶を吸引ろ過し、表題ィ匕合物 81. lg (収率 ; 95. 0%、純度； 90%)を白色結晶として得た。得られた結晶を n—へキサン:イソプ 口ピルアルコール（10 : 1)で再結晶し、高純度の表題ィ匕合物 61. 4g (収率; 80. 0% 、純度； 99%)を得た。
[0071] IR (KBr、 cm"1) 3, 000— 3, 300 (ァミン）、 1, 664 (N=C)、 DSC測定（発熱量 82 lmj/mg,発熱開始温度 152°C)
[0072] ここで得られた〔5, 5—ジメチル (4, 5—ジヒドロイソォキサゾロー 3—ィル)〕チォカル ボキサミジン臭化水素酸塩を臭素酸塩の標品とし、以下、高速液体クロマトグラフィー の外部標準法で反応収率を算出した。
[0073] (実施例 3)：〔5, 5—ジメチル (4, 5—ジヒドロイソォキサゾロー 3—ィル)〕チォカルボ キサミジン臭化水素酸塩水溶液の合成
チォ尿素 22. 8g (0. 3mol)のァセトニトリル 100ml (0. 5lZmol)溶液に、 50%臭 化水素酸 48. 6g (0. 3mol)をカ卩え、室温で撹拌しながら 3—ブロモ—5, 5—ジメチ ルー 4, 5—ジヒドロイソォキサゾールのイソプロピルエーテル溶液 200. 0g (0. 2mol 、濃度； 17. 8%)を 1時間かけて滴下し、引き続き、 30°Cで 5時間撹拌した。反応液 に水 100ml (0. 5lZmol)を加え、水層 305gを分取した。得られた水層を、実施例 2 で得た標品を基に高速液体クロマトグラフィーの外部標準法で分析した結果、この水 層中には表題ィ匕合物が 15. 0%の濃度で含まれており、収率は 90%であった。
[0074] 実施例 4〜17
下式で表される、 3—ハロゲノー 5, 5—ジメチルー 4, 5—ジヒドロイソォキサゾール 化合物を原料とし、実施例 3と同様の操作にて、各種溶媒と酸との組み合わせで反 応を行い、高速液体クロマトグラフィーの外部標準法により収率を算出した。結果を
^： ^した ο
[0075] [化 5]
Figure imgf000014_0001
[0076] (式中、 XI、 X2は前記と同様の意味を示す。 )
[0077] [表 2]
X1及 溶媒 酸 チォ尿素 時間 収率 び X2 (使用量； 1 /mo 1 ) (使用量） (当量） (h) (%) 実施例 4 C 1 エタノール （ 1 ) 3 5 %H C 1 1. 1 9 9 0
( 0. 2当量）
¾施例 5 C 1 エタノール （ 1 ) 3 5 %HC 1 1. 1 5 9 2
( 1. 2当量）
実施例 6 C 1 イソプロパノール （ 1 ) 3 5 H C 1 1. 5 1 94
( 1. 2当量）
実施例 7 B r 水 （ 1 ) 4 8 %H B r 1. 1 5 6 3
( 1. 2当暈）
実施例 8 B r I P E*】 （ 1 ) + 4 8 %HB r 1. 1 1 8 1 メタノール （0. 5 ) ( 1. 2当量）
実施例 9 B r I P E ( 1 ) +- 4 8 %HB r 1. 1 1 8 6 エタノール （ 0. 5 ) ( 1. 2当量）
実施例 1 0 B r I P E ( 1 ) + 4 8 % H B r 1. 1 1 0 8 5
I P A*2 ( 0. 5 ) ( 0. 2当量）
実施例 1 1 B r I P E ( 1 ) + 4 8 %HB r 1. 1 5 8 5
I P A ( 0 - 5 ) ( 1. 2当量）
実施例 1 2 B r I P E ( 1 ) + 4 8 % H B r 2. 2 1 9 1
I P A ( 0. 5 ) ( 1. 2当量）
実施例 1 3 B r I P E ( 1 ) + 4 8 %HB r 1. 1 1 8 9 アセトン （ 0. 5 ) ( 1. 2当量）
実施例 1 4 B r I P E ( 1 ) + 3 5 HC 1 1. 5 3 9 6 ァセトニトリル （ 0. 5 ) ( 1. 2当量）
¾施例 1 5 B r I P E ( 1 ) + 9 9 %H2 S 04 1. 5 3 9 0 ァセ卜二トリル （ 0. 5 ) ( 1. 2当量）
実施例 1 6 B r I P E ( 1 ) + メタンスルホン酸 1， 5 3 δ 8 ァセトニ卜リル （ 0. 5 ) ( 1. 2当暈）
突施例 1 7 B r M I B K* 3 ( 1 ) 3 5 H C 1 1. 1 9 2
( 1. 0当量）
* 1： riPEjはイソプロピルエーテルを示す。
* 2:「IPA」はイソプロピルアルコールを示す。
* 3：「MIBK」はメチルイソブチルケトンを示す。
[0078] (比較例）： [5， 5—ジメチルー (4, 5—ジヒドロイソォキサゾロー 3—ィル)]チォカルボ キサミジン塩酸塩の合成
チォ尿素 16.8g(0.2mol)のエタノール 100ml (0.5lZmol)溶液に、室温で撹拌 しながら 3—クロ口一 5, 5—ジメチノレー 4， 5—ジヒドロイソォキサゾール 26.7g(0.2 mol)を 1時間かけて滴下し、 30°Cで 10時間撹拌した。反応液を高速液体クロマトグ ラフィ一で分析したところ、表題ィ匕合物は全面積値で 10%しか得られて 、な力 た。
[0079] (参考例 3)： [5, 5—ジメチルー (4, 5—ジヒドロイソォキサゾロー 3—ィル)]チオール ナトリウム塩の合成
エタノール 15ml中に、水浴にて冷却しながら、 [5, 5 ジメチル (4, 5 ジヒドロイソ ォキサゾ口 3—ィル)]チォカルボキサミジン塩酸塩 3. 3g (0. O156mol)と 99%水 酸化ナトリウム 0. 6g (0. O153mol)をカ卩え、 3時間攪拌した。エタノールを減圧留去 後、得られた粘性物質をジェチルエーテル 10mlで 2回、ァセトニトリル 10mlで 2回順 次洗浄することにより、白色の粉末状結晶 2. 3gを得た。
[0080] IR (KBr、 cm_1) l, 664 (N = C)
[0081] (参考例 4) : 3—メチルチオ 4, 5 ジヒドロー 5, 5 ジメチルイソキサゾールの合成 の合成
参考例 3で得た [5, 5—ジメチノレ (4, 5—ジヒドロイソォキサゾロー 3—ィル)]チォー ルナトリウム塩 2. Ogにヨウ化メチル lmlを加え、 0. 5時間攪拌した。得られた溶液を 減圧蒸留し、表題化合物 2gを得た。
[0082] 'H-NMRfg (400MHz, CDC1 )： δ = 2. 79 (s, 2H) , 2. 49 (s, 3H) , 1. 42 (s,
3
3H) ppm
GC-MS (EI) :m/z= 145 (M+)
沸点： 103〜110°CZ2. 7kPa
DSC測定 (発熱量 849miZmg、発熱開始温度 241°C)
産業上の利用可能性
[0083] (4, 5 ジヒドロイソォキサゾロー 3 ィル)チォカルボキサミジン塩化合物の新規な 工業的製造法が提供される。本発明方法によれば、式（1)で表される 3 ハロゲノー 4, 5—ジヒドロイソォキサゾールイ匕合物から、簡便な操作方法且つ穏やかな条件下 で、収率よぐ式（2)で表される (4, 5 ジヒドロイソォキサゾロー 3 ィル)チォカルボ キサミジン塩ィ匕合物を製造することができる。酸による効果により、短時間で高収率に 反応は終了し、工業的製造方法としてきわめて有用である。

Claims

請求の範囲
酸の存在下、一般式（1)
Figure imgf000017_0001
(式中、
Figure imgf000017_0002
R2は各々独立に水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基を示し、 R3と R4は各々独立に水素原子、又はアルキル基を示す力 R1と R2、或いは R2と R3は 、互いに結合してそれらが結合して 、る炭素原子と共にシクロアルキル基を形成して もよぐ X1はハロゲンを示す。 )
で表される 3—ハロゲノー 4, 5—ジヒドロイソォキサゾールイ匕合物とチォ尿素とを反応 させる、一般式 (2)
[化 2]
Figure imgf000017_0003
(式中、 R R2、 R3、及び R4は前記と同じ意味を示し、 X2はハロゲン又は酸由来のァ ユオン性残基を示す。 )
で表される (4, 5—ジヒドロイソォキサゾロー 3—ィル）チォカルボキサミジン塩化合物 の製造方法。
[2] 酸が無機酸である、請求項 1に記載の (4, 5 ジヒドロイソォキサゾロー 3 ィル)チ ォカルボキサミジン塩ィ匕合物の製造方法。
[3] 酸が、塩酸、臭化水素酸の何れか、又はその混合物である、請求項 1に記載の（4, 5 ジヒドロイソォキサゾロ 3—ィル)チォカルボキサミジン塩ィ匕合物の製造方法。 [4] 一般式（1)において、 R R2がアルキル基であり、 R3、 R4が水素原子であり、 X1が 塩素原子である、請求項 1乃至 3の何れか 1項に記載の（4, 5 ジヒドロイソォキサゾ 口 3—ィル)チォカルボキサミジン塩ィ匕合物の製造方法。
[5] 一般式（1)において、 R R2カ チル基であり、 R3、 R4が水素原子であり、 X1が塩 素原子である、請求項 1乃至 3の何れか 1項に記載の（4, 5 ジヒドロイソォキサゾロ 3—ィル)チォカルボキサミジン塩ィ匕合物の製造方法。
[6] 一般式（1)において、
Figure imgf000018_0001
R2がアルキル基であり、 R3、 R4が水素原子であり、 X1が 臭素原子である、請求項 1乃至 3の何れか 1項に記載の（4, 5 ジヒドロイソォキサゾ 口 3—ィル)チォカルボキサミジン塩ィ匕合物の製造方法。
[7] 一般式（1)において、
Figure imgf000018_0002
R2カ チル基であり、 R3、 R4が水素原子であり、 X1が臭 素原子である、請求項 1乃至 3の何れか 1項に項記載の（4, 5 ジヒドロイソォキサゾ 口 3—ィル)チォカルボキサミジン塩ィ匕合物の製造方法。
[8] 一般式 (2)
[化 3]
Figure imgf000018_0003
(式中、
Figure imgf000018_0004
R2は各々独立に水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基を示し、 R3と R4は各々独立に水素原子、又はアルキル基を示す力 R1と R2、或いは R2と R3は 、互いに結合してそれらが結合して 、る炭素原子と共にシクロアルキル基を形成して もよぐ X2はハロゲン又は酸由来のァ-オン性残基を示す。 )
で表される (4, 5—ジヒドロイソォキサゾロー 3—ィル）チォカルボキサミジン塩化合物 一般式 (3)
[化 4]
Figure imgf000019_0001
(式中、 R R2は各々独立に水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基を示し、 R3と R4は各々独立に水素原子、又はアルキル基を示す力 R1と R2、或いは R2と R3は 、互いに結合してそれらが結合して 、る炭素原子と共にシクロアルキル基を形成して もよぐ X3はハロゲンを示す。 )
で表される (4, 5—ジヒドロイソォキサゾロー 3—ィル）チォカルボキサミジン塩化合物
[10] R2がメチル基であり、 R3、 R4が水素原子である、請求項 8又は 9に記載の（4, 5 ジヒドロイソォキサゾロ 3—ィル）チォカルボキサミジン塩化合物。
[11] 〔5, 5—ジメチルー（4, 5—ジヒドロイソォキサゾロー 3—ィル）〕チォカルボキサミジ ン'塩酸塩。
[12] 〔5, 5—ジメチルー（4, 5—ジヒドロイソォキサゾロー 3—ィル）〕チォカルボキサミジ ン '臭化水素酸塩。
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