WO2006064975A1 - フィビュリン－５の産生を促進及び/又は活性を亢進させるための組成物及び方法 - Google Patents

Abstract

ナンテンカズラ（Caesalpinia crista)エキス、シカクマメ（Psophocarpus tetragonolobus)エキス、フィチン酸及びその生理学的に許容される塩、並びにＬ−ヒドロキシプロリン及びその生理学的に許容される塩から成る群から選ばれる１又は複数の薬剤を有効成分として含有する、フィビュリン−５の産生を促進及び／又は活性を亢進させるための組成物を提供する。

Description

フイ ビュリ ン— 5の産生を促進及び Z又は活性を亢進させるための 組成物及び方法

技術分野

本発明は、 フイ ビユリンー 5 (f ibulin-5) の産生を促進及び Z 明

又は活性を宂進させるための組成物及び方法に関する。 書

背景技術

伸縮性を有する器官である皮膚、 血管、 肺などにおいては、 弾力 性がその機能を発揮するために重要である。 弾力線維は組織の弾力 性をもたらす細胞マトリ ックスであり、 弾力線維の構築についての 研究が、 老化をはじめ、 様々な生理学的現象の観点から盛ん行われ ている。

フイブリ リン— 1 (Fibrillin-1) はマイクロフイ ブリルを形成 して、 弾力線維形成の骨格を形作っている。 エラスチンはマイクロ フイ ブリル内でリジルォキシダーゼの作用によって架橋形成されて 重合し、 組織内に沈着して弾力線維を構築する。 フイ ビユリ ンは広 く発現している分泌タンパク質であり、 血液中や、 大部分の組織の 基底膜と間質の中に見られる生理活性物質である。 フイ ビユリ ンは 、 そのような場所で、 自己会合 （Balbona, K. et al. , J. Biol. C hem. 267:20120-20125, 1992； Pan, T. C. et al, J. Biol. Cheni . 123: 1269-1277, 1993) 及び/又は多彩な細胞外マトリ ックス要 素 （例えばフイ ブロネクチン、 ラミニン、 ニドジェン、 ァグレカン 、 バ一シカン、 エンドス夕チン、 エラスチン） と相互作用している (Aspberg, A. et al. , J. Biol. Chem. 274:20444-20449, 1999； Nakamura, T. et al. , Nature 415: 171- 175, 2002； Timpl, R. et al. , 2003 (前掲） ； Yanagisawa, H. et al. , Nature 415:168- 171, 2002) 。 フイ ビユリンは、 細胞外マトリ ックス構造の構築と 安定化に関係していると考えられており、 器官形成、 脈管形成、 線 維形成、 腫瘍形成の調節への関与も以前から指摘されている （Roar k, E. f. et al. , J. Histoc em. Cytoc em. 43:401-411, 1995 ； T ran, H. et al. , J. Biochem. 270 : 19458-19464, 1995 ； Zhang, H . Y. et al, Dev. Dyn. 205:348-364, 1996) 。 フイ ビユリ ン遺伝 子ファミ リ一には 5つの異なる遺伝子が報告されており、 それらの 遺伝子からは、 選択的スプライシングを通じて 9種類以上のタンパ ク質産物が産生される （Timpl, R. et al. , Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 4:479-489, 2003) 。

弾力線維の構築のキ一となるタンパクに関してはよくわかってい なかったが、 2002年に、 フイ ビユリ ンファミ リーの最新のメンバ一 であるフイ ビユリ ン— 5のノックアウトマウスが弾力線維形成異常 を示したこと （Nakamura T, et. al. , 2002 (前掲） ； Yanagisawa

H, et al. , 2002 (前掲） ） により、 フイ ビユリ ンー 5が弾力線 維構築にとって重要であることが明らかとなった。

フイ ビユリ ンー 5は 448個のァミノ酸からなる糖タンパク質であ り、 興味深い構造上の特徴を持つ。 フイ ビユリンー 5は、 インテグ リンと結合する R GDモチーフと、 カルシウムと結合する上皮増殖 因子様の 6つの繰り返し領域と、 カルシウムと結合する第 1 の上皮 増殖因子様繰り返し領域の中のプロリ ンが豊富な揷入部と、 球状の C末端ドメインとを含む （Kowal, R. C. et al. , Circ. Res. 84: 11 66-76, 1999； Nakamura, T. et al. , 1999 (前掲） ） 。 フイ ビュ リン一 5は、 ο:νι8 3インテグリ ン、 αν/3 5インテグリン、 9 ；6

1インテグリ ンと結合し （Nakamura, T. et al. , 2002 (前掲） ） 、 R GDモチーフを通じて内皮細胞に接着する機能をもつ （Nakamu ra, T. et ai. , 1999 (前掲） ） 。 マウスでフイ ビユリ ンー 5遺伝 子を不活性にすると、 皮膚、 肺、 血管系に深刻なエラスチノパシー が起こる （Nakamura, T. et al. , 2002 (前掲） ； Yanagisawa, H. et al. , 2002 (前掲） ） 。

また、 フイ ビユリンー 5の産生を高める Transforming growth fa ctor beta 1 (TGFbl) (Sc iemann WP, et al. , J Biol C em. 2002 Jul 26;277 (30) :27367-77) が平滑筋細胞や線維芽細胞を用いた 3 次元培養系における弾力線維の再構築を促進することが明らかとな り、 フイ ビユリンー 5の産生を高めることが胎生期の弾力線維構築 に留まらず、 弾力線維の再構築においても重要であることが明らか となった （Long JL, et al. , Matrix Biol. 2003 Jun;22 (4) :339-5 0) 。 したがって、 フイ ビユリ ン— 5の産生及び/又は活性を制御 することは弾力線維再構築の制御にとって重要であるため、 フイ ビ ュリ ン— 5の産生及び/又は活性を制御することができる物質の発 見が期待されていた。 発明の開示

本発明は、 フイ ビユリ ンー 5の産生を促進及び/又は活性を亢進 させるための薬剤の提供を課題とする。

本発明者は、 ヒ ト線維芽細胞に様々な薬剤を適用し、 フイ ビユリ ンー 5遺伝子の発現の動向を調べたところ、 特定の薬剤、 具体的に はナンテンカズラ （Caesalpinia crista)エキス、 シカクマメ （Pso pilocarpus tetragonolobus)エキス、 フィチン酸及ひ Lーヒ ドロ干 シプロリ ンが同遺伝子の発現を有意に亢進させることを見出し、 本 発明を完成するに至った。

従って、 本願は以下の発明を提供する。 ( 1 ) ナンテンカズラエキス、 シカクマメエキス、 フィチン酸及び その生理学的に許容される塩、 並びに Lーヒ ドロキシプロリン及び その生理学的に許容される塩から成る群から選ばれる 1又は複数の 薬剤を有効成分として含有する、 フイ ビユリンー 5の産生を促進及 び/又は活性を亢進させるための組成物。

( 2 ) 生体組織にナンテンカズラエキス、 シカクマメエキス、 フィ チン酸及びその生理学的に許容される塩、 並びに L —ヒ ドロキシプ 口リ ン及びその生理学的に許容される塩から成る群から選ばれる 1 又は複数の薬剤を有効成分として含有する組成物を適用することに より、 当該生体組織のフイ ビユリンー 5の産生を促進及び/又は活 性を亢進させるための方法。

( 3 ) 前記生体組織が皮膚である、 （ 2 ) の方法。

本発明により、 フイ ビユリ ンー 5の産生を促進及び/又は活性を 亢進させるための組成物が提供される。 かかる組成物及び方法は、 生体内での弾力線維の発生及び再構築の促進、 老化防止、 創傷治癒 、 血管形成阻害、 などに有効であり得る。 発明を実施するための最良の形態

冒頭にて述べたとおり、 フイ ビユリ ンー 5は正常な弾力線維の発 生や再構築に寄与し、 よって皮膚、 血管、 肺などの弾力線維が重要 な役割を果たしている生体組織器官内でのフィ ピュリン一 5の産生 やそれがもつ生理活性の発現は、 同器官の正常な機能にとって必須 と考えられる。 従って、 本発明に係るフイ ビユリン一 5の産生を促 進及び/又は活性を亢進させるのに有効な薬剤 （以下、 単に 「本発 明に係る薬剤」 と称する場合がある） は、 弾力線維異常が原因とす る様々な症状、 例えば、 肺気腫、 動脈の蛇行、 加齢による皮膚老化 現象、 例えば皮膚のたるみ ' しわなどのの改善に有効であろうと考 えられる。

さらに、 本発明に係る薬剤により奏されるその他の効果として、 フイ ビユリ ン _ 5の既知の機能を鑑み、 例えば以下が挙げられる。

M. J. Lee, et al. , J. Am. Coll. Surg. 2004 (Sep. ) 199 (3) :40 3 - 10には、 フイ ビュリン— 5 レトロウイルスをゥサギの皮膚創傷部 位に導入、 その部位においてフイ ビユリンー 5 を過剰発現させるこ とにより、 創傷閉鎖が早期に起こり、 治癒が促進されることが述べ られている。 従って、 本発明に係る薬剤を創傷部位に適用すること により、 創傷治癒が促進されるものと期待される。

Ping - Ping Kuang, et al. , Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Ph ysiol. 285 (5) :L1147-52. Epub 2003 (Aug 8)には、 過酸素症によ る肺障害を有するマウスにおいて、 フィ ビユリ ンー 5の発現量を上 昇させると肺障害が修復されることから、 フィ ピュリン一 5はエラ スチンと協力し合う、 肺障害を修復するキータンパク質である、 と 述べられている。 従って、 本発明に係る薬剤を過酸素症による肺障 害に適用することにより、 肺障害の治癒が促進されるものと期待さ れる。

A. . Albig, et al. , MA Cell Biol. 2004 Jun, 23 (6) : 367-7 9には、 フィ ビユリ ンー 5が血管形成阻害能を有することが述べら れ、 不適切な血管形成に対する新たな拮抗物質として用いられる可 能性が示唆されている。 従って、 本発明に係る薬剤は、 血管形成の 拮抗物質、 例えば糖尿病、 網膜症、 関節炎、 癌の予防、 治療薬とし ての効果が期待される。

本発明に係るフイ ビユリ ンー 5の産生を促進及びノ又は活性を亢 進させるための組成物は、 ナンテンカズラエキス、 シカクマメェキ ス、 フィチン酸及びその生理学的に許容される塩、 並びに L—ヒ ド ロキシプロリン及びその生理学的に許容される塩から成る群から選 ばれる 1又は複数の薬剤を有効成分として含有し、 好ましくはさら に、 当該組成物の用途に応じ、 医薬的又は化粧学的に許容される担 体及び Z又は添加物を含有する。

「ナンテンカズラ （学名 ： Caesalpinia crista) 」 は、 マメ科（L eguminosae) , カエサルピニァ属 （Caesalpinia) の植物である。 本 発明に係るナンテンカズラエキスは主に種子から抽出される。 かか るエキスは、 慣用の方法により調製したものでも、 または市販のも の （例えば丸善製薬より入手可能） でもよい。

「シカクマメ (学名 ： Psophocarpus tetragonolobus) は、 マメ 科（Leguminosae)、 シカクマメ 属（Psophocarpus)の植物である。 本 発明に係るシカクマメエキスは主に種子から抽出される。 かかるェ キスは、 慣用の方法により調製したものでよい。

上記ナンテンカズラ及びシカクマメのエキスは、 上述のとおり、 通常公知の方法により、 それぞれの原料植物から、 抽出することに より製造することができる。 例えば、 原料植物を、 生のまま、 又は 必要により乾燥した後、 そのまま若しくは粉碎して、 抽出溶媒と共 に浸漬または加熱還流した後、 濾過し、 濃縮して得られる。 この際 、 用いられる抽出溶媒は、 通常、 植物抽出物の抽出用に用いられて いる溶媒であれば何でもよい。 例えば、 熱水、 低級アルコール （メ タノ一ル、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 n—ブタノ一ル 等） 、 多価アルコール （プロピレングリコール、 1， 3 —ブチレン グリコール等） 、 これらのアルコール類の含水物、 炭化水素系溶媒 ( n一へキサン、 トルエン等） 、 クロ口ホルム、 ジクロルェタン、 四塩化炭素、 酢酸ェチルエステル、 エーテル等、 あるいはこれらの 混合物等の有機溶媒を挙げることができ、 好ましくはエタノール又 は 1 , 3 —ブチレングリコールである。

本発明の組成物における上記エキスの配合量は、 組成物全量中、 乾燥物として 0. 0 0 0 2〜 2 0. 0質量％、 好ましくは 0. 0 0 1〜 1. 0質量％である。 0. 0 0 0 2質量％未満であると、 本発 明でいう効果が十分に発揮されず、 2 0. 0質量％を超えると製剤 化が難しいので好ましくない。

フィチン酸、 別名 「myo-イノシトールへキサキスリン酸」 は穀類 などの種子植物や幼植物に多量に存在し、 リ ン酸の主要貯蔵物質を 司る生体物質である。 強い金属キレート作用を示し、 鉄等の金属ィ オンを除去、 あるいは不活性化させることができる。 近年、 その癌 抑制効果が注目されている。

その生理学的に許容される塩形態には、 例えばアルカリ金属塩、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩、 例えばニナトリウム塩、 二カリ ゥム塩、 アルカリ土類金属塩、 例えばカルシウム塩、 マグネシウム 塩、 アルミニウム塩、 マグネシウム塩、 カルシウム一マグネシウム 混合塩、 各種有機ァミン、 すなわち脂肪族またはァリール脂肪族の 第 1、 2または第 3モノ—、 ジーまたはポリアミンまたは複素環塩 基から形成されるァミン塩、 例えばトリェチルァミン、 2—ヒ ドロ キシェチルァミン、 ジー （ 2 —ヒ ドロキシェチル） ァミン、 トリー ( 2 —ヒ ドロキシェチル） ァミン、 4ーァミノ安息香酸一 2—ジェ チルアミノエチルエステル、 1 ーェチルピペリジン、 ビシクロへキ シルァミン、 N， N ' ージベンジル一エチレンジァミン、 ピリジン 、 コリジン、 キノ リン、 プロ力イン、 ジベンジルァミン、 1 一エフ ェナミンおよび N—アルキル—ピペリジンに由来する塩等が挙げら れるが、 これらに限定されるものでない。 フィチン酸の構造を以下 に示す。

L —ヒ ドロキシプロリ ン、 別名 「 （ 2 S , 4 R ) — 4 ーヒ ドロキ シピロリジン— 2 —カルボン酸」 は動物の構造タンパク質、 例えば コラーゲンやエラスチンを構成するィミ ノ酸である。 その作用とし ては、 線維芽細胞におけるコラーゲンの産生促進、 表皮細胞の増殖 促進効果、 コラーゲンと同等以上の保湿効果、 などが知られている その生理学的に許容される塩形態には、 例えばアルカ リ金属塩、 例えばナ ト リ ウム塩、 カ リ ウム塩、 アルカリ土類金属塩、 例えば力 ルシゥム塩、 マグネシウム塩およびアルミニウム塩 ； 各種有機アミ ン、 すなわち脂肪族またはァリール脂肪族の第 1、 2 または第 3モ ノー、 ジ—またはポリアミ ンまたは複素環塩基から形成されるアミ ン塩、 例えばト リェチルァミン、 2 —ヒ ドロキシェチルァミ ン、 ジ 一 （ 2 —ヒ ドロキシェチル） ァミ ン、 ト リ ー （ 2 —ヒ ドロキシェチ ル） ァミ ン、 4 ーァミ ノ安息香酸— 2 —ジェチルアミノエチルエス テル、 1 ーェチルピペリジン、 ビシクロへキシルァミ ン、 N， N ' ージベンジル一エチレンジァミン、 ピリ ジン、 コ リジン、 キノ リ ン 、 プロ力イン、 ジベンジルァミ ン、 1 一エフェナミンおよび N—ァ ルキル—ピぺリ ジンに由来する塩等が挙げられるが、 これらに限定 されるものでない。 Lーヒ ドロキシプロリ ンの構造を以下に示す。

本発明の組成物における上記フィチン酸又 Lーヒ ドロキシプロリ ンの配合量は、 組成物全量中、 0 . 0 0 0 2〜 2 0 . 0質量％、 好 ましくは 0 . 0 0 1 〜 1 . 0質量％である。 0 . 0 0 0 2質量％未 満であると、 本発明でいう効果が十分に発揮されず、 2 0 . 0質量 %を超えると製剤化が難しいので好ましくない。

本発明の組成物は、 その用途に応じ、 様々な剤型を採り得る。 例 えば、 本発明に係る組成物が皮膚のたるみを改善するための抗老化 剤と'して使用される場合、 皮膚外用剤、 例えば化粧品として、 化粧 水、 美容液、 ジエル、 ファンデーション、 乳液、 クリーム、 軟膏、 パック、 エアゾル、 ゲル、 液剤などの塗布剤、 テープ剤、 パッチ剤 などの貼付剤、 あるいはスプレー剤、 粉剤などの噴霧剤、 の剤型を 採り得る。 また、 本発明に係る組成物を血管や肺の予防、 治療など の処置方法に使用する場合、 その態様に応じて、 経皮投与、 経口投 与、 非経口投与、 経腸投与、 静脈内投与、 皮下投与、 骨髄注射など いずれかの投与方法に適合した、 溶液、 懸濁液、 固形、 半固形、 粉 体、 顆粒、 カプセル、 リボソーム封入体など、 様々な剤型を採り得 る。

本発明の組成物は、 本発明に係る薬剤と適合し、 かつ医薬的又は 化粧学的に許容される担体を、 その目的に応じ、 適切な量で含んで よい。 適切な担体は、 例えば、 水、 生理食塩水、 例えばリン酸緩衝 生理的食塩水、 ブドウ糖、 グリセロール、 エタノール又はそれらの 混合物等であってよい。 更に、 所望により、 組成物は、 当該薬剤の 効果を増強する補助物質、 例えば湿潤剤、 保湿剤、 界面活性剤、 乳 化剤、 防腐剤、 酸化防止剤、 香料、 風味量、 p H緩衝剤等の医薬的 又は化粧学的に許容される添加物を適宜含むことができる。

このような医薬的又は化粧学的に許容される添加物の例としては 、 マンニトール、 ソルビ トール、 ラク ト一ス、 コラーゲン、 ポリ ビ ニルアルコール、 ポリ ビニルピロリ ドン、 カルボキシビ二ルポリマ 一、 カルボキシメチルセルロースナ ト リ ウム、 ポリ アク リル酸ナ ト リウム、 アルギン酸ナ ト リ ウム、 水溶性デキス 卜ラン、 カルポキシ メチルス夕一チナト リウム、 ぺクチン、 メチルセルロース、 ェチル セルロース、 ポリエチレングリ コール、 ジグリセリ ン、 グリセリ ン 、 プロピレングリコール、 ボリエチレングリ コ一ル、 ワセリ ン、 パ ラフィ ン、 ステアリルアルコール、 ステアリ ン酸、 ヒ ト血清アルブ ミ ン （H S A ) 、 キサンタンガム、 アラビアゴム、 カゼイ ン、 ゼラ チン、 寒天などがあげられる。

本発明の組成物は、 上述のとおり、 例えば老化防止、 創傷治癒の 促進、 過酸素症による肺障害の治癒促進、 血管形成の阻害による、 例えば糖尿病、 網膜症、 関節炎、 癌などの予防 · 治療といった効果 が期待される。 従って、 本発明に係る組成物をその目的に応じ、 ヒ トを含む様々な哺乳動物の生体組織、 例えば皮膚組織、 肺組織、 血 管組織に適用するこ とで、 所望の効果が発揮されることが期待され る。 その適用方法も適用組織や適用目的に応じ様々であり、 例えば 経皮投与、 経口投与、 非経口投与、 経腸投与、 静脈内投与、 皮下投 与、 骨髄注射などが挙げられ、 医師、 獣医、 薬剤師、 などの医療専 門家などにより適宜、 方法 · 用量は決定されるであろう。

以下、 具体例を挙げて、 本発明を更に具体的に説明する。 なお、 本発明はこれにより限定されるものではない。 実施例 フィ ビュリ ン— 5 mR NAの発現定量方法

( 1 ) ヒ ト線維芽細胞の培養

ヒ ト線維芽細胞は新生児包皮より単離し、 10質量％胎児牛血清 （ F B S ) 含有 Dulbecco' s Modified Eagle' s Medium (DME M) で 培養した。 トリプシン一エチレンジァミン四酢酸 （E D TA) 処理 によって接着細胞を浮遊させ、 ろ過して均一な細胞懸濁液を得た。 遠心分離によって細胞を集め、 0.2 X 10⁶ cell/mlとなるように懸濁 した。 細胞懸濁液 3 mlずつ 6穴プレートに播種し、 細胞が接着した 後、 0.25質量％ F B S含有 DME Mに培地交換した。 37°Cで 24時間 培養後、 数十種の薬剤各々を含む 0.25質量％ F B S含有 DMEMに 培地交換した。 さらに 24時間後、 培養上清液を取り除き、 A B I P R I S M 6100 Nucleic Acid PrepStation Kit (Applied Bio systems社） にて mRNAを回収した。

( 2 ) 定量的 P C R法によるフィ ビュリン— 5の mR NAの定量 フイ ビユリ ンー 5の mR NA発現量は、 5 ' ヌクレア一ゼアツセ ィを利用した定量的 P C R法、 A B I P R I S M (商標） 7900HT Se uence Detect ion System (Applied Biosystems社） を用レ て解 祈した。 本実施例において使用したプライマー、 プローブは以下の とおりである。

上流プライマー ： 5'- CATCTTGTACCGGGACATGGA-3'

下流プライマー ： 5' -CGTTTGCCGCATGTAAAATTCT-3'

プローブ ： 5' -CAAATGCAAGCCACGACCCGCTACCCT-3'

mR NA発現の定量は 3群で行い、 無添加コントロール群の平均 に対するパーセンテージをもって示した。

その結果、 以下の表に示すとおり、 ナンテンカズラ （丸善製薬） エキス、 シカクマメ （9 0 %エタノール）エキス、 フィチン酸 （Sig ma) 及び Lーヒ ドロキシプロリ ン （日光ケミカルズ （株） ） が有意 なフイ ビユリ ンー 5産生促進効果を示すことがわかった。

表 1 ヒ ト線維芽細胞におけるフィ ビュリ ンー 5産生に対する 各種薬剤の効果

太字数値は有意差 （Pく 0.05) あり 処方例

本発明に係る抗老化効果又は創傷治癒効果を発揮する有効成分を 配合した化粧水の処方例を示す。

処方例 1 ： バニシングク リーム （0/W型、 石けん +ノニオン界面 活性剤併用）

薬剤 ナンテンカズラ 0. 1質量％ 油分 ： ステアリ ン酸 8. 0

ステアリルアルコール 4. 0 ステアリ ン酸ブチル 6. 0 保湿剤 ： プロピレングリコール 5. 0 界面活性剤 ： モノステアリ ン酸グリセリ ン 2. 0 アル力 リ ： 水酸化力リウム 0. 4 防腐剤 ： 適量 酸化防止剤 ：

香料 ：

精製水 ： 7 4. 5 製法

精製水に薬剤、 保湿剤、 アルカリ を加えて水相を調製し、 70°Cに 加熱調整する。 油分を加熱溶解後、 界面活性剤、 防腐剤、 酸化防止 剤、 香料を加え、 70°Cに調整する。 これを先の水相に加え、 予備乳 化を行う。 ホモミキサーにて乳化粒子を均一にした後、 脱気、 濾過 、 冷却を行う。

処方例 2 ： ェモリエン トク リーム （〇/W型、 ノニオン界面活性剤 併用）

シカクマメ 0 1質量％

ステアリルアルコール 6 0

ステアリ ン酸 2 0 水添ラノ リ ン 4 0 スクヮラン 9 0 ォクチルドデカノール 0 0 保湿剤 1, 3 ブチレングリコ ル 6 0

P E G 1500 4 0 界面活性剤 P O E (25) セチルアルコールエーテル

0 モノステアリ ン酸グリセリ ン 2 0 防腐剤 ：

酸化防止剤

香料 ：

精製水 ： 5 3. 9 製法 精製水に薬剤、 保湿剤を加えて水相を調製し、 70°Cに加熱調整す る。 油分を加熱溶解後、 界面活性剤、 防腐剤、 酸化防止剤、 香料を 加え、 70°Cに調整する。 これを先の水相に加え、 ホモミキサーにて 乳化粒子を均一にして、 脱気、 濾過、 冷却を行う。

処方例 3 ： ェモリエントク リーム （〇Z W型、 石けん +ノニオン界 面活性剤併用）

フィチン酸二力リ ウム塩 0 . 1質量％

セチルアルコール 5 . 0

ステアリ ン酸 3 . 0 ワセリ ン 5 . 0 スクヮラン 1 0 . 0 グリセロール卜リ 2-ェチルへキサン酸エステル

7 . 0 保湿剤 ジプロピレングリ コール 5 . 0

グリセリ ン 5 . 0 界面活性剤 プロピレングリコールモノステアリ ン酸エステル

3 . 0

P〇 E ( 25 ) セチルアルコールェ テル

3 . 0 アルカ リ ： 卜 リエタノ一ルァミ ン 1 . 0 防腐剤 ：

酸化防止剤

香料 ：

精製水 ： 5 2 . 9 製法

精製水に薬剤、 保湿剤、 アルカ リ を加えて水相を調製し、 70°Cに 加熱調整する。 油分を加熱溶解後、 界面活性剤、 防腐剤、 酸化防止 剤、 香料を加え、 70°Cに調整する。 これを先の水相に加え、 予備乳 化を行う。 ホモミキサーにて乳化粒子を均一にして、 脱気、 濾過、. 冷却を行う。

処方例 4 ： マッサ一ジク リーム （〇 /W型、 ミツロウ +ホウ砂 +ノ 二オン界面活性剤併用）

薬剤 L—ヒ ドロキシプロリ ン 0

油分 固形パラフィ ン 5 0

ミツロウ 0 0 ワセリ ン 5 0 流動パラフィ ン 4 0 保湿剤 ： 1, 3 ブチレングリ コール 4 0 界面活性剤 モノステアリ ン酸グリセリ ン 2 0

P O E (25) ソルビタンモノ ラウリ ン酸エステル

2. 0 アルカ リ ： ホウ砂 0. 2 防腐剤 ： 適量 酸化防止剤 ：

香料 ：

精製水 ： 2 0. 7 製法

精製水に薬剤、 保湿剤。 ホウ砂を加えて水相を調製し、 70°Cに加 熱調整する。 油分を加熱溶解後、 界面活性剤、 防腐剤、 酸化防止剤 、 香料を加え、 70°Cに調整する。 これを先の水相に徐々に加え、 予 備乳化を行う。 ホモミキサーにて乳化粒子を均一にして、 脱気、 濾 過、 冷却を行う。

Claims

1. ナンテンカズラ (Caesalpinia crista)エキス、 シカクマメ (Psophocarpus tetragonolobus)エキス、 フィチン酸及びその生理 学的に許容される塩、 並びに Lーヒ ドロキシプロリン及びその生理 学的に許容される塩から】一成る群から選ばれる 1又は複数の薬剤を有 効成分として含有する、 フイ ビユリンー 5の産生を促進及び/又は 活性を亢進させるための組成物。

2. 生体組織にナンテンカズラエキス、 シカクマメエキス、 フィ チン酸及びその生理学的に許容される塩、 並びに Lーヒ ドロキシプ 口リ ン及びその生理学的に許容される塩か囲ら成る群から選ばれる 1 又は複数の薬剤を有効成分として含有する組成物を適用することに より、 当該生体組織のフイ ビユリンー 5の産生を促進及びノ又は活 性を亢進させるための方法。

3. 前記生体組織が皮膚である、 請求項 2記載の方法。