WO2006054644A1 - 光学活性アルコールの製造方法 - Google Patents

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WO2006054644A1
WO2006054644A1 PCT/JP2005/021124 JP2005021124W WO2006054644A1 WO 2006054644 A1 WO2006054644 A1 WO 2006054644A1 JP 2005021124 W JP2005021124 W JP 2005021124W WO 2006054644 A1 WO2006054644 A1 WO 2006054644A1
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optically active
substituent
group
formula
compound represented
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Inventor
Tsutomu Inoue
Daisuke Sato
Original Assignee
Nippon Soda Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
    • C07C29/145—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones with hydrogen or hydrogen-containing gases
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention provides an industrially advantageous method for producing optically active alcohols.
  • This application claims priority to Japanese Patent Application No. 2004-333192 filed on November 17, 2004, the contents of which are incorporated herein by reference.
  • Optically active alcohols are useful as agricultural and pharmaceutical intermediates.
  • various methods such as a resolution method, an enzymatic microbial method, an asymmetric synthesis method and the like are known.
  • a method for inducing ketones to the corresponding optically active alcohols by catalytic asymmetric hydrogenation has been studied extensively.
  • asymmetric hydrogenation of carbonyl compounds with functional groups using homogeneous optically active ruthenium catalysts is one of the effective technologies (for example, R. Noyori, “Asymmetric and atalysis”). In Organic synthesisj, USA), 1994, p. 56-82, Japanese Patent Publication No.
  • An object of the present invention is to provide an industrially advantageous method for producing optically active alcohols that can be applied to an acid labile compound in an asymmetric hydrogenation reaction of a carbonyl compound. .
  • the present invention provides a compound of formula (I)
  • [IT may have a substituent, an alkyl group, an aryl group which may have a substituent, or a substituent, which may have a heteroaryl group or a substituent. And may represent an aralkyl group.
  • R 2 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted good I Ariru group or may have a substituent group Ararukiru group,, R 2 to each other May combine to form a ring.
  • R 3 represents a hydroxyl group, an alkoxy group which may have a substituent, a thiol group, or an alkylthio group.
  • R ⁇ R 2 and R 3 have the same meaning as in formula (I), and * represents an optically active carbon atom.
  • the method comprises adding an inorganic salt.
  • the present invention it is possible to reduce the amount of catalyst without decomposition of raw materials and products.
  • An inexpensive and efficient method for producing optically active alcohols is provided. Further, the present invention is an industrially advantageous method for producing optically active alcohols that can be applied to acid-labile compounds.
  • the additive is not particularly limited as long as it is an inorganic salt, but an alkali metal salt or an alkaline earth metal salt is preferred. More preferably, lithium salt, sodium salt, potassium salt, among which lithium chloride, lithium bromide, sodium chloride sodium, potassium salt potassium, etc. can be used. These salts have the ability to add commercial products as they are during the reaction, and with an inorganic base such as sodium hydroxide and hydrogen chloride, lithium hydroxide and hydrogen chloride, or potassium hydroxide and salt hydrogen in a reaction solvent. An acid may be reacted and used as an inorganic base.
  • R 1 in the formulas (I) and ( ⁇ ) may have a substituent! /, May be !, an alkyl group, a substituent may have V, an aryl group, a substituent. And may have a heteroaryl group or a substituent! / May be a aralkyl group.
  • aryl group examples include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, and the like;
  • Examples of the aralkyl group of the aralkyl group which may have a substituent include benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, diphenylmethyl and the like.
  • aryl group examples include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, and the like;
  • Heteroaryl groups of the heteroaryl group which may have a substituent include 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 3 pyrazol, 4 pyrazol, 5 pyrazol, 2 indolyl, 3 Indoyl, quinolyl and the like can be mentioned.
  • alkyl group, aryl group, aralkyl group, aryl group, and heteroaryl group are limited to one.
  • the substituent which may have a plurality of the same or different substituents includes halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine and iodine;
  • Alkyl groups such as methinole, ethinole, n-propinole, i-propinole, n-butinole, i-butinole, t-butinole, pentyl, hexyl;
  • alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, tert-butoxy and pentoxy.
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group that may have a substituent, an aryl group that may have a substituent, or an aralkyl group that may have a substituent, R 2 may be bonded to form a ring.
  • aryl group examples include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, and the like;
  • Examples of the aralkyl group of the aralkyl group which may have a substituent include benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, diphenylmethyl and the like.
  • the alkyl group, aryl group, and aralkyl group may have one or a plurality of the same or different substituents.
  • substituents include halogens such as fluorine, chlorine, bromine, and iodine. Atoms;
  • Alkyl groups such as methinole, ethinole, n-propinole, i-propinole, n-butinole, i-butinole, t-butinole, pentyl, hexyl;
  • R 3 represents a hydroxyl group, an alkoxy group which may have a substituent, a thiol group, or an alkylthio group.
  • the alkoxy group and alkylthio group may have one or a plurality of the same or different substituents.
  • substituents include halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine and iodine;
  • Alkyl groups such as methinole, ethinole, n-propinole, i-propinole, n-butinole, i-butinole, t-butinole, pentyl, hexyl;
  • alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, tert-butoxy and pentoxy.
  • [IT may have a substituent, an alkyl group, an aryl group which may have a substituent, or a substituent, which may have a heteroaryl group or a substituent.
  • R 2 represents a aralkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, or a substituent. It may be combined to form a ring.
  • R 2 has the same meaning as in formula (m), and * represents an optically active carbon atom.
  • the reaction for obtaining a compound represented by the formula is preferred for the application of the present invention.
  • composition formula (V) used in the present invention is Composition formula (V) used in the present invention
  • the bidentate tertiary phosphorus ligand represented by L is not limited as long as it is optically active.
  • bidentate tertiary phosphines with optically active phosphorus atoms include bis (methyl tBu phosphino) methane (MiniPHOS), 1,2-bis (methyl tBu phosphino) ethane (BisP *), phosphorus
  • An optically active bidentate tertiary phosphine having the same two substituents on the atom for example, BPPFA: 1- [1 ', 2 bis (diphenylphosphino) ferrocele] ethyldiamin, BICHEP: 2 , 2'-bis- (dicyclohexylphosphino) — 6, 6 '—dimethyl— 1, 1' — biphenol, CHIRAPHO S: 2, 3 bis (diphenylphosphino) butane, CYCPHOS: 1 cyclohexyl 1, 2 bis- (diphenylphosphino) ethane, DEGPHOS: 1-substitute
  • BINAP having 1 to 5 group substituents such as alkyl and alkoxy
  • substituents such as alkyl and alkoxy
  • SEGPHOS [(5, 6), (5', 6 ') -bis (methylenedioxy) biphenyl 1,2' -diyl] bis (diphenyl-norephphosphine) ) And the like.
  • the halogen atom represented by X is chlorine, bromine, or iodine, and is a counter-on of a divalent ruthenium complex available as a raw material.
  • Y is the formula (A), (B) or (C)
  • Ra, Rb, and Rc each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group, and Rb and Rc come together to form a C2-C7 alkylene chain.
  • Mogoku k is an integer from 1 to 4. More specifically, examples of the compound represented by the formula (A) include N, N dimethylformamide (DMF), N, N dimethylacetamide, N, N jetylformamide, and the like. Examples of the compound represented include N-methyl-2-pyrrolidinone, N-isopropyl-1-pyrrolidinone, N-methyl-2-piperidone, and the like. As the compound represented by the formula (C), N, ⁇ ′— Examples of suitable compounds include dimethyl-2-imidazolidinone and 1,3 dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1 ⁇ ) -pyrimidinone.
  • the above catalyst can be synthesized according to the method described in Tetrahedron Lett., 1991, 32, 4163. That is, [RuCl (C H)] and [RuCl (1, 5— C H)] (ruthenium chloride
  • a coordinating compound such as DMF represented by Y 50 ⁇ 200 ° C
  • DMF represented by Y 50 ⁇ 200 ° C
  • the charged molar ratio of the divalent ruthenium complex and the optically active bidentate tertiary phosphorus ligand is 1: 0.5 to 1: 5, preferably 1: 1 to 1: 1.5. It is.
  • the amount used for the divalent ruthenium complex is not particularly limited, but it is 2 to 10,000 times (wZw), preferably 5 times. ⁇ 300 times the amount.
  • V can be used as it is in the reaction solution, but Y is distilled from the reaction solution and used as a powder. It is preferable to do.
  • This reaction can be carried out in the presence or absence of a solvent.
  • Solvents that can be used are not particularly limited as long as they are inert to the reaction.
  • hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, heptane, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, 1,2-dichlorotechnol.
  • Halogen solvents such as tan, chloroform, carbon tetrachloride, alcohols such as methanol and ethanol, -tolyl solvents such as acetonitrile and propion-tolyl, ether solvents such as jetyl ether, dioxane and tetrahydrofuran, DMF, Examples thereof include aprotic polar solvents such as dimethyl sulfoxide, water, and mixed solvent systems in which two or more of these solvents are mixed. Of these, alcohols are particularly suitable.
  • the amount of the inert solvent used is not particularly limited, but from a practical viewpoint, the volume ratio of (compound represented by formula (I)) Z (inert solvent) is 0 to: L00, preferably 0 to 10 It is.
  • optically active alcohol (II) comprises a compound represented by the formula (I), a composition formula
  • optically active hydrogenation complex catalyst represented by (V) and an inorganic salt can be mixed in the presence or absence of a solvent, and hydrogen pressure can be applied.
  • an inorganic salt which is a feature of the present invention, (a compound represented by the formula (I)) Z (an optically active hydrogenation catalyst represented by a composition formula (V)
  • the reaction is completed in a short time under high-pressure and high-temperature conditions, and in a long time under low-pressure and low-temperature conditions.
  • the reaction pressure is preferably 3 to 10 MPa and the reaction temperature is 5 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time can be completed within 1 to 48 hours. Since a good optical yield and chemical yield can be achieved, the optically active alcohol of the product after the reaction can be purified by a known method such as distillation.
  • reaction solution was cooled and returned to normal pressure, and the reaction solution was analyzed by gas chromatography.
  • CP Chirasil DEX—CB: 0.25 mm * 25 m, Inj: 200 ° C., column: 100 ° C., DET: 200 ° C.
  • the title compound was obtained in an optical purity of 96.7% ee, a conversion of 100%, and a yield of 91.5%.
  • 3-Oxo-1-butanol (8.8 g: 99.9 mmol) and methanol (7.3 ml) were placed in a Schlenk tube and purged with argon, and then transferred to an autoclave with a syringe.
  • 0.012N hydrochloric acid methanol solution (2. Oml: 0.024 mmol) was added to the autoclave with a syringe, and the reaction was performed at a hydrogen pressure of 6 MPa and 60 ° C.
  • a Schlenk tube containing 3-oxo 1-butanol (9.2g: 0.105mol) and an optically active hydrogenation complex catalyst (5.2mg: 0.0055mmol; S / C 19,000) synthesized in the same manner as in Reference Example 1.
  • the mixture was transferred to a 100 ml autoclave where argon was replaced with a stir bar using a syringe.
  • the reaction was conducted at a hydrogen pressure of 10 MPa and 70 ° C for 19 hours. Thereafter, the reaction mixture was cooled and returned to normal pressure, and the reaction solution was analyzed.
  • the obtained title compound had an optical purity of 96.0% ee and a conversion rate of 43%.

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Abstract

　酸に不安定な化合物にも適用することができる工業的に有利な光学活性アルコール類の製造方法であって、式（Ｉ） ［Ｒ１は置換基を有していても良いアルキル基等、Ｒ２は水素原子等、Ｒ３は水酸基等を示す。］ で表される化合物を光学活性水素化錯体触媒の存在下、水素を作用させ、式（II） ［Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）と同じ意味を示し、＊は光学活性炭素原子を示す。］ で表される光学活性アルコール化合物を製造する方法において、無機塩を添加することを特徴とする製造方法。

Description

明 細 書
光学活性アルコールの製造方法
技術分野
[0001] 本発明は光学活性アルコール類の工業的に有利な製造方法を提供するものであ る。 本願は、 2004年 11月 17日に出願された日本国特許出願第 2004— 333192 号に対し優先権を主張し、その内容をここに援用する。
背景技術
[0002] 光学活性アルコール類は農医薬中間体として有用である。光学活性アルコール類 の製造法としては、分割法、酵素'微生物法、不斉合成法等、種々の方法が知られ ている。工業的観点力もは、廃棄物が少なぐ還元剤が安価な水素であるため、触媒 的不斉水素化反応によってケトン類を対応する光学活性アルコール類に誘導する方 法が、従来力も多く研究されている。なかでも、均一系光学活性ルテニウム触媒によ る、官能基を有するカルボ二ルイ匕合物の不斉水素化反応は有効な技術の 1つである (例 ば R. Noyori着、「Asymmetric し atalysis In Organic synthesisj、 米国）、 1994年、 p. 56— 82、特公平 5— 12353号公報、特公平 4— 81596号公報 ゝ特開平 9— 294932号公報、特開平 10— 59992号公報、特公平 7— 57758号参 照)。し力しながら、当該反応に使用する錯体触媒は極めて高価であり、工業的に安 価に光学活性アルコールを製造するには、触媒量の低減をする必要があった。
[0003] 触媒量の低減をするために、上記と同様の還元反応において、塩化水素等の強酸 を添加することによって、触媒活性が向上することが知られている（例えば、「Journal of Organic Chemistry (米国）」、 1992年、 57、 p. 6689、「Tetrahedron As ymmetry (英国）」、 1997年、 8、 p. 4041)。し力し、官會基を有するカノレボニノレイ匕 合物等、酸に不安定な基質では、酸の添カ卩により収率が著しく低下する事が予想さ れる。このため、光学活性アルコールの工業的な製造において、基質に影響を与え ず、操作的'コスト的に問題がない方法が求められていた。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題 [0004] 本発明は、カルボニル化合物の不斉水素化反応において、酸に不安定な化合物 にも適用することができる工業的に有利な光学活性アルコール類の製造方法を提供 することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明者らは光学活性アルコール類の製造方法にっ 、て鋭意研究した結果、触 媒量を低減させる方法を発見し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、 式 (I)
Figure imgf000003_0001
[ITは置換基を有して ヽても良 、アルキル基、置換基を有して ヽても良いァリール基 、置換基を有して 、ても良 、ヘテロァリール基または置換基を有して 、ても良 、ァラ ルキル基を示す。
R2は、水素原子、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良 ぃァリール基、または置換基を有していても良いァラルキル基を示し、 R2同士が結合 して環を形成しても良い。
R3は、水酸基、置換基を有していても良いアルコキシ基、チオール基、またはアル キルチオ基を示す。 ]
で表される化合物を光学活性水素化錯体触媒の存在下、水素を作用させ、式 (II)
Figure imgf000003_0002
[R\ R2、および R3は、式 (I)と同じ意味を示し、 *は光学活性炭素原子を示す。 ] で表される光学活性アルコールィ匕合物を製造する方法にぉ ヽて、無機塩を添加する ことを特徴とする製造方法である。
発明の効果
[0006] 本発明により、原料および生成物が分解することなぐ触媒量を低減することができ る光学活性アルコール類の安価で効率的な製造方法が提供される。また、本発明は 酸に不安定な化合物にも適用することができる工業的に有利な光学活性アルコール 類の製造方法である。
発明を実施するための最良の形態
[0007] 本発明にお 、て、添加剤は無機塩であれば特に制限はな 、が、アルカリ金属塩ま たは、アルカリ土類金属塩が好適である。さらに好ましくはリチウム塩、ナトリウム塩、 カリウム塩、その中でも特に塩化リチウム、臭化リチウム、塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カリウム 等を使用することができる。これらの塩は反応時に市販品をそのまま添加する力、反 応溶媒中で水酸化ナトリウムと塩化水素、水酸化リチウムと塩化水素、または水酸ィ匕 カリウムと塩ィ匕水素のように無機塩基と酸を反応させて、無機塩基として使用してもよ い。
[0008] 式 (I)および (Π)中の R1は置換基を有して!/、ても良!、アルキル基、置換基を有して V、ても良 、ァリール基、置換基を有して 、ても良 、ヘテロァリール基または置換基を 有して!/、ても良!、ァラルキル基を示す。
置換基を有していても良いアルキル基のアルキル基としては、メチル、ェチル、 n- プロピル、 i—プロピル、 n—ブチル， iーブチル、 tーブチル、ペンチル、へキシル、シ クロペンチル、シクロへキシル、ォクチル、エイコサニル等；
置換基を有していても良いァリール基のァリール基としては、フエ-ル、 1 ナフチ ル、 2—ナフチル等；
置換基を有していても良いァラルキル基のァラルキル基としては、ベンジル、フエネ チル、 3—フエ-ルプロピル、ジフエ-ルメチル等；が挙げられる。
置換基を有していても良いァリール基のァリール基としては、フエ-ル、 1 ナフチ ル、 2—ナフチル等；
置換基を有していても良いヘテロァリール基のへテロアリール基としては、 2—ピリ ジル、 3 ピリジル、 4 ピリジル、 2—イミダゾィル、 4—イミダゾィル、 3 ピラゾィル、 4 ピラゾィル、 5 ピラゾィル、 2 インドリル、 3 インドイル、キノリル等を挙げること ができる。
[0009] 上記アルキル基、ァリール基、ァラルキル基、ァリール基、ヘテロァリール基は 1ま たは複数個の同一または相異なる置換基を有していてもよぐ該置換基としては、フ ッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；
メチノレ、ェチノレ、 n—プロピノレ、 i—プロピノレ、 n—ブチノレ， i—ブチノレ、 t—ブチノレ、ぺ ンチル、へキシル等のアルキル基；
メトキシ、エトキシ、 n プロポキシ、 i プロポキシ、 n ブトキシ， i ブトキシ、 tーブ トキシ、ペントキシ等のアルコキシ基を挙げることができる。
[0010] R2は、水素原子、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良 ぃァリール基、または置換基を有していても良いァラルキル基を示し、 R2同士が結合 して環を形成しても良い。
置換基を有していても良いアルキル基のアルキル基としては、メチル、ェチル、 n- プロピル、 i—プロピル、 n—ブチル， iーブチル、 tーブチル、ペンチル、へキシル、シ クロペンチル、シクロへキシル、ォクチル、エイコサニル等；
置換基を有していてもよいァリール基のァリール基としては、フエ-ル、 1 ナフチ ル、 2—ナフチル等；
置換基を有していてもよいァラルキル基のァラルキル基としては、ベンジル、フエネ チル、 3—フエ-ルプロピル、ジフエ-ルメチル等；が挙げられる。
[0011] 上記アルキル基、ァリール基、ァラルキル基は 1または複数個の同一または相異な る置換基を有していてもよぐ該置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロ ゲン原子；
メチノレ、ェチノレ、 n—プロピノレ、 i—プロピノレ、 n—ブチノレ， i—ブチノレ、 t—ブチノレ、ぺ ンチル、へキシル等のアルキル基；
メトキシ、エトキシ、 n プロポキシ、 i プロポキシ、 n ブトキシ， i ブトキシ、 tーブ トキシ、ペントキシ等のアルコキシ基を挙げられる。
[0012] R3は、水酸基、置換基を有していても良いアルコキシ基、チオール基、またはアル キルチオ基を示す。
置換基を有していても良いアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ィ ソプロボキシ、ブトキシ、 sec ブトキシ、イソブトキシ、 t ブトキシ等；
置換基を有していても良いアルキルチオ基としては、メチルチオ，ェチルチオェチ ノレ， n プロピノレチォ， iso プロピノレチォ， n—ブチノレチォ、 iso ブチノレチォ、 sec プチルチオ、 t プチルチオ等が挙げられる。
[0013] 上記アルコキシ基、アルキルチオ基は 1または複数個の同一または相異なる置換 基を有していてもよぐ該置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原 子；
メチノレ、ェチノレ、 n—プロピノレ、 i—プロピノレ、 n—ブチノレ， i—ブチノレ、 t—ブチノレ、ぺ ンチル、へキシル等のアルキル基；
メトキシ、エトキシ、 n プロポキシ、 i プロポキシ、 n ブトキシ， i ブトキシ、 tーブ トキシ、ペントキシ等のアルコキシ基が挙げられる。
[0014] 上記置換基を有する化合物の中でも、式 (III)
Figure imgf000006_0001
[ITは置換基を有して ヽても良 、アルキル基、置換基を有して ヽても良いァリール基 、置換基を有して 、ても良 、ヘテロァリール基または置換基を有して 、ても良 、ァラ ルキル基を示し、 R2は水素原子、置換基を有していても良いアルキル基または置換 基を有して 、ても良 ヽァラルキル基を示し、 R2同士が結合して環を形成しても良 、。 ]で表される化合物を原料にして式 (IV)
Figure imgf000006_0002
R2は、式 (m)と同じ意味を示し、 *は光学活性炭素原子を示す。 ]で表される 化合物を得る反応が本発明の適用にお ヽて好ま ヽ。
本発明で用いられる組成式 (V)
Figure imgf000006_0003
[式中、 m、 n及び pはそれぞれ独立して 1または 2を示し、 qは 0〜2の実数を示す。 ] で表される不斉水素化錯体触媒にぉ 、て、 Lで表される二座三級リン配位子は光 学活性であれば、何ら限定されるものではない。具体的には、リン原子が光学活性な 2座配位の 3級ホスフィンとして、ビス（メチル tBuホスフイノ）メタン（MiniPHOS)、 1, 2—ビス（メチル tBuホスフイノ）ェタン（BisP * )等、リン原子上に同一の 2個の置換基 を有する光学活性な 2座配位の 3級ホスフィン、例えば、 BPPFA: 1—〔1' , 2 ビス (ジフエ-ルホスフイノ）フエロセ -ル〕ェチルジァミン、 BICHEP : 2, 2' -ビス - (ジ シクロへキシルホスフイノ）— 6, 6' —ジメチル— 1, 1' —ビフエ-ル、 CHIRAPHO S： 2, 3 ビス一（ジフエ-ルホスフイノ）ブタン、 CYCPHOS： 1 シクロへキシルー 1 , 2 ビス—（ジフエ-ルホスフイノ）ェタン、 DEGPHOS : 1—置換— 3, 4 ビス— ( ジフエ-ルホスフイノ）ピロリジン、 DIOP : 2, 3— O—イソプロピリデン一 2, 3 ジヒド 口キシ一 1, 4 ビス一（ジフエ-ルホスフイノ）ブタン、 DIPAMP : 1, 2 ビス〔（0—メ トキシフエ-ル）フエ-ルホスフイノ〕ェタン、 DuPHOS : (置換一 1, 2—ビス（ホスホラ ノ）ベンゼン）、 NORPHOS： 5, 6 ビス—（ジフエ-ルホスフイノ） 2 ノルボルネン ゝ PNNP :N, N' —ビス一（ジフエ-ルホスフイノ） N, N' —ビス〔1—フエ-ルェ チル〕エチレンジァミン、 PROPHOS : l, 2—ビス—（ジフエ-ルホスフイノ）プロパン、 SKEWPHOS： 2, 4 ビス一（ジフエ-ルホスフイノ）ペンタン、さらに、軸不斉 2座配 位の 3級ホスフィンとして、例えば、 MeO— BIPHEP : (6, 6' —ジメトキシビフエ-ル —2, 2' —ジィル）一ビス一（ジフエ-ルホスフィン）、 CI— MeO— BIPHEP : (5, 5 ' —ジクロ口一 6, 6' —ジメトキシ一 2, 2' —ビス一（ジフエ-ルホスフイノ）一 1, 1' —ビフエ-ル、 BIPHMP : (6, 6' —ジメチルビフエ-ルー 2, 2' —ビス一（ジフエ- ルホスフイノ）— 1, \' —ビフエ-ル、 TUNEPHOS類（C1〜C6)、例えば、 C3— T UNEPHOS : l, 13 ビス（ジフエ-ルホスフイノ）一 7, 8 ジヒドロ一 6H—ジベンゾ {f、 h} { l, 5}ジォキソニン、 SYNPHOS : 6, 6， 一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）一 2, 2 ， 一3, 3， 一テトラヒドロ一 5, 5， 一ビ一 1, 4 ベンゾジォキシン、 P— PHOS : 2, 2， 6, 6'—テトラメトキシー 4, 4' ビス（ジフエニノレホスフイノ） 3, 3'—ビビリジン、 ΒΙΝΑΡ : 2, 2' —ビス一（ジフエ-ルホスフイノ）一 1, 1' —ビナフチル、および BIN APのナフチル環にアルキル基ゃァリール基等の置換基をもつ BIN AP誘導体、フッ 素置換基を有する BINAP誘導体、リン原子上の同一の 2個のベンゼン環にそれぞ れアルキル、アルコキシ等の基置換基をそれぞれ 1〜5個有する BINAP等の誘導体 、例えば、 Tol— BINAP : 2, 2' —ビス—（ジ— p トリルホスフイノ）— 1, 1' —ピナ フチル、 Xylyl— BINAP : 2, 2' -ビス〔ビス（3, 5—ジメチルフエ-ル）ホスフイノ〕 1, 1' ービナフチル、リン原子上の置換基がアルキル基であるもの、例えば、 2, 2' —ビス一（ジシクロへキシルホスフイノ） 1, 1' —ビナフチル、 SEGPHOS : [ (5, 6 ) , (5' , 6' )—ビス（メチレンジォキシ）ビフエ-ル一 2, 2' —ジィル]ビス（ジフエ- ノレホスフィン)等が挙げられる。
[0016] Xで表されるハロゲン原子は、塩素、臭素、ヨウ素であり、原料として入手可能な 2価 ルテニウム錯体のカウンターァ-オンである。
[0017] Yは式 (A)、（B)または（C)
Figure imgf000008_0001
で表される配位子化合物であり、 Ra、 Rb、 Rcはそれぞれ独立して、水素原子、アル キル基を示し、 Rbと Rcがいつしょになって C2〜C7のアルキレン鎖を成してもよぐ k は 1〜4の整数を示す。より具体的には、式 (A)で表される化合物としては N, N ジ メチルホルムアミド（DMF)、 N, N ジメチルァセトアミド、 N, N ジェチルホルムァ ミド等が挙げられ、式 (B)で表される化合物としては N—メチルー 2—ピロリジノン、 N —イソプロピル一 2—ピロリジノン、 N—メチル 2—ピぺリドン等が挙げられ、式（C) で表される化合物としては N, Ν'—ジメチル一 2—イミダゾリジノン、 1, 3 ジメチル —3, 4, 5, 6—テトラヒドロー 2 (1Η)—ピリミジノン等が好適な化合物として挙げられ る。
[0018] 上記の触媒は Tetrahedron Lett. , 1991 , 32, 4163 記載の方法に準じて合 成できる。すなわち、 [RuCl (C H ) ]や [RuCl (1, 5— C H ) ] (塩化ルテニウム
2 6 6 2 2 8 12 n
(II) 1, 5 シクロォクタジェン錯体)等の 2価ルテニウム錯体と Lで表される光学活性 の二座三級リン配位子を、 Yで表される DMF等の配位性化合物とともに 50〜200°C 、好ましくは 100〜160°Cで加熱すれば得ることができる。 2価ルテニウム錯体と で 表される光学活性の二座三級リン配位子の仕込みモル比は 1 : 0. 5〜1 : 5であり、好 ましくは1 : 1〜1 : 1. 5である。前記した DMF等の配位子になりうる化合物は反応溶 媒として使用するため、 2価ルテニウム錯体に対する使用量に特に制限はないが、 2 倍〜 10, 000倍 (wZw)、好ましくは 5倍〜 300倍量である。また、一般組成式 (V) で表されるルテニウム化合物を合成した後、 Vはその反応溶液のまま使用することが 可能であるが、その反応溶液から Yを留去して粉体として力 使用することが好まし い。
[0019] 本反応は溶媒存在下または無溶媒で行うことができる。使用できる溶媒としては、 反応に不活性な溶媒であれば特に限定されず、例えばペンタン、へキサン、ヘプタ ン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、 1, 2—ジクロ ロ工タン、クロ口ホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール等 のアルコール類、ァセトニトリル、プロピオン-トリル等の-トリル系溶媒、ジェチルェ 一テル、ジォキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、 DMF、ジメチルスルホ キシド等の非プロトン性極性溶媒、水および、これらの溶媒を二つ以上混合した混合 溶媒系が挙げられる。その中でも、アルコール類が特に好適である。
不活性溶媒の使用量は特に制限無く使用できるが、実用的観点から、（式 (I)で表 される化合物） Z (不活性溶媒)の容量比は 0〜： L00、好ましくは 0〜 10である。
[0020] 本発明による光学活性アルコール (II)の製造は、式 (I)で表される化合物、組成式
(V)で表される光学活性水素化錯体触媒と無機塩を、溶媒の存在または否存在下 に混合し、水素圧を加えることで行うことができる。本発明の特徴である無機塩の添 加により、（式 (I)で表される化合物) Z (組成式 (V)で表される光学活性水素化触媒
)のモル比（以下 szc と記す)を大きく保ったまま、良好な光学収率と化学収率を 達成できる。
[0021] (無機塩) / (組成式 (V)で表される光学活性水素化錯体触媒)のモル比は 50〜1 , 000、好ましくは 3〜400である。無機塩はそのまま用いても、前記の溶媒に溶解し て用 ヽてち ヽ。こ S/Ciま、 5, 000〜100, 000、女子ましく ί¾10, 000〜3 0, 000である。 前記範囲の無機塩量と szcであれば、反応圧力、反応温度、反応時間は、実用 上の制約に応じ、適宜範囲で実施できる。圧力は、装置上の制約が無ければ、常圧 以上任意の圧力が可能である。温度は、反応溶液の融点以上、基質の分解点以下 であれば実施できる。反応時間は、高圧'高温条件であれば短時間に、低圧'低温 条件であれば長時間に反応完結する。実用的観点から、好ましくは、反応圧力は 3 〜10MPa、反応温度は 5°C〜100°Cであり、この場合、反応時間は 1〜48時間以内 に完結できる。良好な光学収率と化学収率を達成できるため、反応後の生成物の光 学活性アルコールは蒸留等の公知の方法により精製することができる。
[0022] 次に参考例と実施例を挙げ、本発明をさらに詳細に説明する。なお、本発明はこれ らに限定されるものではない。
実施例
[0023] 実施例 1 :
光学活性 1, 3 ブタンジオールの合成
撹拌子と参考例 1で合成した光学活性水素化錯体触媒 (4. 8mg : 0. O051mmol; S/C= 19, 600)を 100mlのオートクレーブに入れ、アルゴン置換した。 3—ォキソ —1—ブタノール（8. 8g : 99. 9mmol)とメタノール（7. Oml)をシュレンク管に入れァ ルゴン置換した後、シリンジでオートクレープに移送した。さらに、このオートクレープ に 0. 01N塩化リチウムメタノール溶液（2. 4ml : 0. 024mmol)をシリンジでカ卩え、水 素圧 6MPa、 60°Cで 7時間反応を行った。その後、冷却し常圧にもどし反応溶液を ガスクロマトグラフィーにて分析した。（CP— Chirasil DEX— CB : 0. 25mm * 25 m, Inj : 200°C,カラム： 100°C, DET: 200°C)。表題化合物を光学純度 96. 7%ee 、転化率 100%、収率 91. 5%で得た。
[0024] 実施例 2 :
光学活性 2—メチルー 2, 4 ペンタンジオールの合成
撹拌子と参考例 1で合成した光学活性水素化錯体触媒 (4. 8mg : 0. O051mmol; S/C= 19, 600)を 100mlのオートクレーブに入れ、アルゴン置換した。 2—メチル —4—ォキソ 2 ペンタノール（11. 6g : 100mmol)とメタノール（11. 6ml)をシュ レンク管に入れアルゴン置換した後、シリンジでオートクレープに移送した。さらに、こ のオートクレーブに塩化リチウム（60mg:l.4mmol)をカ卩え、水素圧 9MPa、 60°C で 12時間反応を行った。その後、冷却し常圧にもどし反応溶液をガスクロマトグラフィ 一にて分析した。（CP— Chirasil DEX— CB:0.25mm* 25m, Inj:200°C,カラ ム： 100°C, DET:200°C)o表題化合物を光学純度 96.7%ee、転化率 100%、 GC 収率 99.1%で得た。
[0025] 参考例 1:
組成式 [ (R)— (binap) RuCl (dmf) q]で表される光学活性水素化錯体触媒 (式 V
2
の [L] = (R)— BINAPゝ m= 1、 n= 1、 X=C1、 p = 2、 Y=DMFゝ q= 1〜2)の製 造
(R)-BINAP(65mg:0. lmmol)と [RuCl (COD) ] (28mg:0. lmmol)をシュ
2
レンク管に入れアルゴン置換した。脱気した DMF (5ml)をカ卩え、 20分間、 160°Cの オイルバスで撹拌下に加熱した。その後、室温まで冷却し、 DMFを減圧留去し、表 題化合物 93mgを得た (収率：定量的)。
[0026] 参考例 2:
光学活性 1 , 3 ブタンジオールの製造 (塩酸メタノール溶液添加）
撹拌子と参考例 1で合成した光学活性水素化錯体触媒 (4.8mg:0.005 lmmol; S/C=19, 600)を 100mlのオートクレーブに入れ、アルゴン置換した。 3—ォキソ —1—ブタノール（8.8g:99.9mmol)とメタノール（7.3ml)をシュレンク管に入れァ ルゴン置換した後、シリンジでオートクレープに移送した。さらに、このオートクレープ に 0.012N塩酸メタノール溶液（2. Oml :0.024mmol)をシリンジでカ卩え、水素圧 6 MPa、 60°Cで 24時間反応を行った。その後、冷却し常圧にもどし反応溶液をガスク 口マトグラフィ一にて分析した。 （CP— Chirasil DEX— CB:0.25mm* 25m, Inj :200°C,カラム： 100°C, DET:200°C)o表題化合物を光学純度 95.9%ee、転嫁 率 100%、収率 77.5%で得た。
[0027] 参考例 3:
光学活性 1, 3 ブタンジオールの製造 (無機塩無添加）
3—ォキソ 1—ブタノール（9.2g:0.105mol)と参考例 1と同様に合成した光学 活性水素化錯体触媒（5.2mg:0.0055mmol;S/C=19, 000)、をシュレンク管 に入れアルゴン置換した後、撹拌子を入れアルゴン置換した 100mlのオートクレー ブに、シリンジで移送した。水素圧 10MPa、 70°Cで 19時間反応を行った。その後、 冷却し常圧にもどし反応溶液を分析したところ、得られた表題ィ匕合物は、光学純度 9 6. 0%ee、転ィ匕率 43%であった。
産業上の利用可能性
本発明により、原料および生成物が分解することなぐ触媒量を低減することができ 、光学活性アルコール類を安価で効率的に製造することができる。

Claims

請求の範囲
[1] 式 (I)
Figure imgf000013_0001
[R1は置換基を有して ヽても良 、アルキル基、置換基を有して ヽても良いァリール基 、置換基を有して 、ても良 、ヘテロァリール基または置換基を有して 、ても良 、ァラ ルキル基を示す。
R2は、水素原子、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良 ぃァリール基、または置換基を有していても良いァラルキル基を示し、 R2同士が結合 して環を形成しても良い。
R3は、水酸基、置換基を有していても良いアルコキシ基、チオール基、またはアル キルチオ基を示す。 ]
で表される化合物を光学活性水素化錯体触媒の存在下、水素を作用させ、式 (II)
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000013_0003
および R3は、式 (I)と同じ意味を示し、 *は光学活性炭素原子を示す。 ] で表される光学活性アルコールィ匕合物を製造する方法にぉ ヽて、無機塩を添加する ことを特徴とする製造方法。
式（III)
Figure imgf000013_0004
[R1は置換基を有して ヽても良 、アルキル基、置換基を有して ヽても良いァリール基 、置換基を有して 、ても良 、ヘテロァリール基または置換基を有して 、ても良 、ァラ ルキル基を示し、 R2は水素原子、置換基を有していても良いアルキル基または置換 基を有して 、ても良 ヽァラルキル基を示し、 R2同士が結合して環を形成しても良 、。 ]
で表される化合物を光学活性水素化錯体触媒の存在下、水素を作用させ、式 (IV)
Figure imgf000014_0001
[R\ R2は、式 (I)と同じ意味を示し、 *は光学活性炭素原子を示す。 ]
で表される光学活性アルコールィ匕合物を製造する方法にぉ ヽて、無機塩を添加する ことを特徴とする製造方法。
[3] 光学活性水素化錯体触媒が、組成式 (V)
(V)
[式中、 Lは光学活性の二座三級リン配位子を示し、 Xはハロゲン原子を示し、 Yは、 式 (A)、 (B)または（C)
Figure imgf000014_0002
(Ra、 Rbおよび Rcはそれぞれ独立して、水素原子またはアルキル基を示し、 Rbと Rc とがいつしょになってアルキレン鎖を成してもよい。 kは 1〜4の整数を示す。 ) で表される配位性化合物を示し、 m、 n及び pはそれぞれ独立して 1または2を示し、 q は。〜 2の実数を示す。 ]
で表されるルテニウム化合物である請求項 1〜2のいずれかに記載の光学活性アル コールの製造方法。
[4] 無機塩を光学活性水素化錯体触媒に対し、モル比で、 3乃至 400添加することを特 徴とする請求項 1〜3のいずれかに記載の光学活性アルコールの製造方法。
[5] 無機塩がアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である請求項 1〜4のいずれか に記載の製造方法。
[6] 無機塩がリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩である請求項 1〜4のいずれかに記載 の製造方法。
[7] 無機塩が塩化リチウム、臭化リチウム、塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カリウムの中から選択され る塩である請求項 1〜4のいずれかに記載の製造方法。
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