WO2006050976A1 - Azaindolcarboxamide - Google Patents

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WO2006050976A1
WO2006050976A1 PCT/EP2005/012127 EP2005012127W WO2006050976A1 WO 2006050976 A1 WO2006050976 A1 WO 2006050976A1 EP 2005012127 W EP2005012127 W EP 2005012127W WO 2006050976 A1 WO2006050976 A1 WO 2006050976A1
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phenyl
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alkyl
hydroxy
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Peter Gmeiner
Karin Schlotter
Harald HÜBNER
Dirk Schmidt
Monika Buchholz
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Schwarz Pharma Ag
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Definitions

  • Dopamine is considered to be an important neurotransmitter of the central nervous system. Dopamine mediates its action by binding to five different dopamine receptors. These can be classified into classes D1-Iike (D1 and D5) as well as D2-Iike (D2, D3 and D4 receptors) due to their morphology and their mode of signal transduction (Neve, KA The Dopamine Receptors, Humana Press, 1997 ). Especially the subtypes of the D2 family play an important role in the regulation of central nervous processes; While the D2 receptors are predominantly expressed in the basal ganglia, where they are involved in the control and modulation of neuromotor circuits, D3 receptors are mainly in the mesolimbic system, in which emotional and cognitive processes are controlled.
  • the D3 receptor is a promising target for the development of drugs for the treatment of psychiatric disorders such as schizophrenia or unipolar depression, disorders of consciousness as well as for the treatment of neurodegenerative diseases such as Parkinsonism and occurring during long-term dyskinesia, but also to Treatment of drug dependence (Pulvirenti, L. et al Trends Pharmacol Sci 2002, 23, 151-153, Joyce, JN Pharmacol.Tur., 2001, 90, 231-259.) It is desirable to have as D3 receptor as possible. selective binding profile for such active substances. Depending on the intrinsic activity (full agonist, partial agonist, antagonist or inverse agonist), such ligands can have stimulatory, modulating or inhibitory effects on the pathologically altered dopamine signal transduction system and thus be used to treat these diseases.
  • Dopamine receptors are known (Perrone, RJ Med. Chem. 1998, 41, 4903-4909, EP 0 779 284 A1). Recently, heteroarenamides have also been described as D3 receptor-active compounds (Bettinetti, L. et al., J. Med. Chem., 2002, 45, 4594-4597, Leopoldo, M., et al., J. Med. Chem , 45, 5727-5735, WO 2004004729 A1). Recently, a phenylpiperazinylnaphthamide was also used as a selective D3 Partial agonists report that shows hopeful activities in the animal model, which could be used for the treatment of cocaine addiction (PiIIa, M.
  • the common structural feature of many high-affinity dopamine receptor ligands consists of a variably substituted phenylpiperazine partial structure, which is linked to an aryl or heteroaryl carboxamide via a spacer of several carbon atoms.
  • Such compounds are described, for example, in Bettinetti, L. et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 4594-4597, Campiani, G. et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 3822-3839 and Hackling, A. et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 3883-3889.
  • the dopamine D3 receptor also recognizes ⁇ Heteroarencarboxamide as high-affinity ligand containing a nitrogen atom having basic properties in the six-membered aromatic ring system.
  • the invention thus relates to azaindoles having a basic nitrogen in the six-membered ring of the heterocycle which are substituted in the 2 or 3-position of the 5-membered ring with a carboxamide unit. These showed high affinity and selective binding properties at the D3 receptor in in vitro studies. In addition, some compounds also have remarkable affinity for serotonergic receptors, especially for the 5-HT1a receptor.
  • the compounds of the invention could thus be valuable therapeutics for the treatment of CNS disorders, such as schizophrenia or various types of depression, for neuroprotection in neurodegenerative disorders
  • ADHD hyperactivity disorder
  • hyperprolactinemia hyperprolactinoma
  • autism idiopathic or drug-induced extrapyramidal motor movement disorders, e.g. Akathisia, rigor, dystonia and dyskinesia as well as various diseases of the urinary tract represent.
  • the invention relates to compounds of general formula I,
  • A is an aromatic 6-membered ring whose ring-forming C atoms can each independently carry a substituent R 1;
  • B is an aromatic 5-membered ring bearing exactly one group X;
  • Q1 is N, N-R '; S, O, CH, C-R1 or C-X;
  • Q2 is CH, C-R1 or C-X, where either Q1 or Q2 form a group C-X;
  • R1 is independently selected from hydroxy, alkyl, alkyloxy, alkylthio, alkenyl, alkynyl, phenyl, phenylalkyl, phenoxy, halogen, trifluoromethyl, alkylcarbonyl, phenylcarbonyl, phenylalkylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, phenylalkyloxycarbonyl, cyano, nitro, amino, carboxy, sulfo, sulfamoyl, Sulfonylamino, alkylaminosulfonyl and alkylsulfonylamino
  • R ' is selected from hydrogen, alkyl, phenyl, phenylalkyl, alkylcarbonyl, phenylcarbonyl, phenylalkylcarbonyl and phenylsulfonyl;
  • R is absent when Q1 represents N-R ', S or O or R is selected from hydrogen, alkyl, phenyl, phenylalkyl, alkylcarbonyl, phenylcarbonyl, phenylalkylcarbonyl and phenylsulfonyl when Q1 is N, CH, C-R1 or C-X.
  • X is a group with the general formula X1
  • Y is an unbranched, saturated or unsaturated hydrocarbon chain of 2-5 carbon atoms or a chain - (CH 2) O -Z- (CH 2) P , wherein Z is selected from the radicals cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, where o and p are each independently have the value 0, 1, 2 q of 3 and where the sum of o and p is at most 3;
  • R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, alkyl, alkyloxy, alkylthio, alkenyl, alkynyl, phenyl, phenylalkyl, phenoxy, halogen, trifluoromethyl, alkylcarbonyl, phenylcarbonyl, phenylalkylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, phenylalkyloxycarbonyl , Cyano, nitro, amino, carboxy, sulfo, sulfamoyl, sulfonylamino, alkylaminosulfonyl and alkylsulfonylamino, wherein two adjacent radicals R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 together with the C atoms of the phenyl ring to which they are attached, an oxygen-containing Can form -, 6- or 7-membered ring; R 7 is alkyl or, preferably,
  • the substituents R 1 of the heteroarene in the compounds of general formula I according to the invention are selected from the group hydroxy; Fluorine; Chlorine; Bromine; trifluoromethyl; cyano; amino; carboxy; sulfo; sulfamoyl; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkyl; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkyloxy; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkylthio; unsubstituted C 2 -C 6 alkynyl; unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or one or more methoxy phenyl; Phenyl (C 1 -C 6) alkyl, wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or by one
  • R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 are preferred in the compounds of general formula I according to the invention and are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy; Fluorine; Chlorine; Bromine; trifluoromethyl; cyano; amino; carboxy; sulfo; sulfamoyl; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkyl; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkyloxy; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkylthio; unsubstituted C 2 -C 6 alkynyl; unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or one or more methoxy phenyl; Phenyl (C 1 -C 6) alkyl, wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or by
  • Y in the compounds according to the invention is a chain - (CH 2 ) pZ- (CH 2 ) o-, wherein Z is selected from the radicals cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, and wherein p and o are independently selected from 0.1 and 2 and together give a value of at most 2 or 1 or both are 0.
  • X thus particularly preferably represents a group of the general formula X 2 Formula X2
  • n has the value 2-5 and particularly preferably the value 4 or 5 and the substituents R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 have the meaning as described above.
  • At least one of the two radicals R 2 and R 3 is a substituent other than hydrogen, in particular halogen, C 1 -C 6 -alkyl or C 1 -C 6 -alkyloxy, while the radicals R 4, R 5 and R 6 in the compounds of general formula I according to the invention or in formula X1 and formula X2 are each hydrogen.
  • one of the two substituents R 2 or R 3 is a halogen, in particular fluorine or chlorine, particularly preferably R 2 and R 3 are both halogen, very particularly preferably chlorine.
  • A is a 6-membered aromatic ring whose ring-forming C atoms independently of one another can each carry a substituent R 1;
  • B is an aromatic 5-membered ring bearing exactly one group X; , •
  • Q1 is N, N-R '; CH, C-R1 or C-X;
  • Q2 is CH, C-R1 or C-X, where either Q1 or Q2 form a group C-X;
  • Q3 is N, CH or C-R1
  • R1 in the compounds of the general formula Ia is in each case independently selected from the group hydroxy; Fluorine; Chlorine; Bromine; trifluoromethyl; cyano; amino; carboxy; sulfo; sulfamoyl; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkyl; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkyloxy; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkylthio; unsubstituted C 2 -C 6 alkynyl; unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or one or more methoxy phenyl; Phenyl (C 1 -C 6) alkyl, wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or by one or more methoxy groups and wherein the C 1 -C 6
  • R ' is selected from hydrogen; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkyl; unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or one or more methoxy phenyl; Phenyl (C 1 -C 6) alkyl, wherein the phenyl unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or by one or more methoxy groups and wherein the C1-C6 alkyl is unsubstituted or substituted by hydroxy; -C (O) - (C 1 -C 6) alkyl wherein the alkyl is unsubstituted or substituted with hydroxy; -C (O) -phenyl, wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or by one or more methoxy groups; -C (O) - (I-C6) alkyl-phenyl
  • R is selected from the group of hydrogen; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkyl; unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or one or more methoxy phenyl; Phenyl (C 1 -C 6) alkyl wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluoro, chloro or bromo and / or by one or more methoxy groups and wherein the C 1 -C 6 alkyl is unsubstituted or substituted by hydroxy; -C (O) - (C 1 -C 6) alkyl wherein the alkyl is unsubstituted or substituted with hydroxy; -C (O) -phenyl, wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or by one or more methoxy groups;
  • X in compounds of general formula Ia is a group of general formula X2
  • n is 2-5 and more preferably 4 or 5 and in which the substituents R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 are preferred and each independently are selected from the group group hydrogen, hydroxy; Fluorine; Chlorine; Bromine; trifluoromethyl; cyano; amino; carboxy; sulfo; sulfamoyl; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkyl; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkyloxy; unsubstituted or hydroxy-substituted C1-C6 alkylthio; unsubstituted C 2 -C 6 alkynyl; unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or one or more methoxy phenyl; Phenyl (C 1 -C 6) alkyl, wherein the phenyl is unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine
  • R 7 is C 1-6 alkyl or, preferably, hydrogen
  • Exemplary compounds of the formula I or Ia are selected from Formula purple Formula IHb Formula IV
  • R, R 'and X each have the meaning as described further above under the formulas I and Ia and
  • the C atoms of the ring A can each independently bear a substituent R 1, as further defined above under the formulas I and Ia.
  • the invention relates to compounds of the general formula II
  • the substituent X is linked to position 2 or 3 of the pyrrolo [2,3-b] pyridine and represents a group as described further above under formula I or formula Ia;
  • the pyrrolo [2,3-b] pyridine can carry substituents R1 in positions 4-6 of the A-ring or at the non-X linked position 2 or 3 of the B-ring, as described further below under formula I or formula Ia wherein the pyrrolo [2,3-b] pyridine 'is preferably at most two substituents R1 and more preferably unsubstituted;
  • R is a group as described further above under formula I or formula Ia and is preferably a hydrogen atom, a methyl group or a phenylsulfonyl;
  • the substituent X is preferably formed in the compounds of general formula II as a group of general formula X2 Formula X2
  • n 2, 3, 4 or 5 and more preferably 4 or 5;
  • R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 are substituents as described further above under formula I or formula Ia; in preferred embodiments, R4, R5 and R6 are each hydrogen, while R2 and R3 are selected, for example, from hydrogen, chlorine, fluorine, methoxy, ethoxy, propoxy, methyl, ethyl and propyl; In another preferred embodiment, the invention relates to compounds of the general formula II wherein at least one of the substituents R 2 or R 3 is selected from chlorine, fluoro methoxy, ethoxy, propoxy, methyl, ethyl and propyl.
  • the invention relates to compounds of general formula IIIa or IIIb
  • the imidazo [4,5-b] pyridine can bear one or more substituents R 1 in the A ring, as described further above under formula I or formula Ia, where the A ring preferably bears at most two substituents R 1 and unsubstituted in a preferred embodiment is;
  • R and R ' are groups as further described above under formula I or formula Ia.
  • a preferred embodiment of the invention relates to compounds of the formula IUb, in particular when the substituent R is a hydrogen atom or a phenylsulfonyl.
  • the substituent X in the compounds of the general formula III in particular in the compounds of the formula IIIb, is formed as a group of the general formula X.sup.2 Formula X2
  • n 2, 3, 4 or 5 and more preferably 4 or 5;
  • R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 are substituents as described further above under formula I or formula Ia; in preferred embodiments, R4, R5 and R6 are each hydrogen, while R2 and R3 are selected, for example, from chlorine, fluorine, methoxy, ethoxy, propoxy, methyl, ethyl and propyl; In another preferred embodiment, the invention relates to compounds of the general formula III, wherein at least one of the substituents R 2 or R 3 is a methoxy group or a halogen atom. In another embodiment, the substituent R4 is a substituent other than hydrogen, e.g. Fluorine.
  • the invention relates to compounds of general formula IV
  • Substiuent X is linked in positions 5 or 6 with the heteroarene nucleus and represents a group as described further above under formula I or formula Ia;
  • the pyrrolo [2,3-d] pyrimidine may carry substituents R1 in positions 2 and 4 of the A-ring or at the non-X linked position 5 or 6 of the B-ring, as described further below under formula I or formula Ia described; in exemplary
  • a compound of formula IV carries one or two substituents R1 selected from hydroxy and C1-C3 alkyl; in another embodiment, the pyrrolo [2,3-d] pyrimidine bears no substituent R1; ,
  • R in compounds of the formula IV is a group as described further above under formula I or formula Ia and preferably represents hydrogen, phenylsulfonyl or phenyl which is unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms.
  • the substituent X in the compounds of the general formula IV in particular in the compounds of the formula HIb, is formed as a group of the general formula X.
  • n 2, 3, 4 or 5 and more preferably 4 or 5; ' ⁇
  • R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 are substituents as described further above under formula I or formula Ia; in preferred embodiments, R4, R5 and R6 are each hydrogen, while at least one of the substituents R2 and R3 is exemplified by chlorine, fluorine, methoxy, ethoxy, propoxy, methyl, ethyl and propyl; in a preferred embodiment, the invention relates to compounds of the general formula IV, wherein at least one of the substituents R 2 or R 3 is a methoxy group or a halogen atom. ' . ⁇
  • the invention also relates to physiologically acceptable salts of the compounds of the invention. Examples of such salts are described in the definitions below.
  • Alkyl can be a branched or unbranched alkyl group which preferably has 1 to 10 C atoms, particularly preferably 1 to 6 C atoms ("C 1 -C 6 alkyl”) and very particularly preferably 1, 2 or 3 C atoms.
  • C1-C6 alkyl includes, for example Methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neopentyl, t-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl and n-hexyl.
  • Alkyl may also be cyclic or contain a cyclic portion, with cycles of 3-7 carbon atoms being preferred, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl. "Alkyl” is preferably not cyclic and contains no cyclic portion. Alkyl groups may additionally be substituted with one or more substituents, in particular with hydroxy or amine. Preferably, "alkyl” is unsubstituted or substituted with hydroxy.
  • Alkenyl and alkynyl have at least one double or triple bond. They may be branched or unbranched and preferably have 2 to 6 carbon atoms. Alkenyls or alkynyls are preferably attached to the heteroarene or phenyl ring of the backbone of the compound such that the double or triple bond is conjugated to the aromatic ring. Alkenyl and alkynyl may additionally be substituted with one or more substituents, preferably with phenyl, the phenyl group then being particularly preferably at the C atom 2 (when alkenyl or ⁇ alkynyl via the C atom 1 to the heteroarene or phenyiring of the backbone is bound). Preferably, the alkenyls or alkynyls are unsubstituted.
  • Alkyloxy is the group -O-alkyl, wherein alkyl is preferably selected from the groups identified above for “alkyl”.
  • Alkyloxy means a C1-C6 alkyloxy group is preferable, particularly preferably methoxy ⁇ .. -
  • Alkylthio is the group -S-alkyl wherein alkyl is preferably selected from the groups identified above for “alkyl.”
  • alkylthio is a C1-C6 alkyl-S group.
  • Alkylaminosulfonyl includes the groups -SO 2 -NH-alkyl and -SO 2 -N-dialkyl wherein alkyl is preferably selected from the groups identified above for "alkyl.”
  • alkyl in “alkylaminosulfonyl” is a C 1 -C 6 alkyl group.
  • alkylaminosulfonyl include methylaminosulfonyl, N. N-dimethylaminosulfonyl or butylaminosulfonyl.
  • Alkylsulfonylamino is the group -NH-SO 2 -alkyl, wherein alkyl is preferably selected from the groups identified above for “alkyl.”
  • alkylsulfonylamino is a C 1 -C 6 -alkylsulfonylamino group, eg, methanesulfonylamino.
  • Phenyl is preferably unsubstituted, but may optionally be substituted one or more times independently, for example with alkoxy, alkyl, trifluoromethyl or halogen.
  • Phenylalkyl is the group -alkyl-phenyl wherein phenyl and alkyl are as defined above, for example, phenylalkyl includes phenylethyl and benzyl and is preferably benzyl.
  • Phenoxy is the group -O-phenyl, wherein phenyl has the meaning as further defined above.
  • Alkylcarbonyl includes the group -C (O) -alkyl wherein alkyl is preferably selected from the groups identified above for “alkyl", and more preferably -C (O) -CI-C6-alkyl. "Alkylcarbonyl” is preferably acetyl, propioyl or butyryl.
  • Phenylcarbonyl is -C (O) -phenyl, wherein phenyl has the meaning as defined above
  • Phenylalkylcarbonyl is -C (O) -alkyl-phenyl, wherein alkyl and phenyl have the meaning as defined above.
  • Alkyloxycarbonyl is the group -C (O) -O-alkyl, wherein alkyl is preferably selected from the groups identified above for “alkyl”.
  • alkyl is preferably selected from the groups identified above for "alkyl”.
  • alkoxycarbonyl is a (C 1 -C 6 -alkyl) oxycarbonyl group.
  • Phenylalkyloxycarbonyl is the group -C (O) -O-alkyl-phenyl, wherein alkyl and phenyl have the meaning as defined above.
  • Halogen includes fluoro, chloro, bromo and iodo, and is preferably fluoro, chloro or bromo.
  • “Sulfamoyl” includes the group -SO 2 -NH 2 .
  • “Sulfonylamino” includes the group -NH-SO 2 H.
  • “Physiologically acceptable salts” include non-toxic addition salts of a base, especially a compound of formulas (I) to (IV) in the form of the free base, with organic or inorganic acids.
  • organic or inorganic acids include HCl, HBr, sulfuric acid and phosphoric acid.
  • Organic acids include acetic, propionic, pyruvic, butyric, ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -hydroxybutyric, valeric, hydroxyvaleric, caproic, hydroxycaproic, caprylic, capric, lauric, myristic, palmitic, stearic, glycolic, lactic, D-glucuronic, L, acids Glucuronic acid, D-galacturonic acid, glycine, benzoic acid, hydroxybenzoic acid, gallic acid, salicylic acid, vanillic acid, coumaric acid, caffeic acid, hippuric acid, orotic acid, L-tartaric acid, D-tartaric acid, D, L-tartaric acid, meso-tartaric acid, fumaric acid, L-malic acid ' e, D-malic, D, L-malic, oxalic, malonic, succinic, maleic, oxalacetic, glutaric, hydroxyglutaric, ketoglu
  • Compounds of formulas (I) to (IV) as defined are suitable as pharmaceuticals.
  • the compounds of the invention include affinity or even high affinity ligands for D3 receptors.
  • D3-affine ligand includes compounds that bind to human dopamine in a radioligand experiment (see, Hübner, H. et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 756-762 and the "Biological activity” section) D3 receptors with a Show Ki value of not more than 500 nM For "affine" ligands of other receptors, the definition applies accordingly.
  • high-affinity D3 ligands includes compounds that bind to human dopamine D3 in a radioligand experiment (see, Hübner, H. et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 756-762 and the "Biological activity” section) Receptors having a Ki value of preferably not more than about 30 nM, more preferably not more than 3 nM show. For "high affinity" ligands of other receptors the definition applies accordingly.. • • • •
  • selective D3 ligands includes compounds which have a Ki value lower by at least a factor of at least 10 in the radioligand experiment for the D3 receptor, as described in the "Biological Activity” section below, for at least five of the seven following receptors is: dopamine D1, D2long, D2short and D4.4, serotonin receptors 5-HT1A and 5-HT2 and alpha 1 adrenoceptor.
  • Another aspect of the invention relates to highly selective dopamine D3 ligands.
  • the term "highly selective D3 ligand” encompasses compounds that, • a Ki value have in Radioligandexperiment as described below in "Biological activity" for the D3 receptor, which by a factor of at least 100 lower than, for at least three preferred for all of the dopamine receptors D1, D2long, D2short and D4.4.
  • D3 ligands may have agonist, antagonist or partial agonist activity at the D3 receptor.
  • the corresponding intrinsic activities of the compounds according to the invention can be measured in mitogenesis assays as described in the literature (Hübner, H. et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 4563-4569 and Löber, S. Bioorg., Med. Lett. 2002, 12.17, 2377-2380).
  • mitogenesis assays as described in the literature (Hübner, H. et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 4563-4569 and Löber, S. Bioorg., Med. Lett. 2002, 12.17, 2377-2380).
  • a more agonistic, more antagonistic or a partial agonist activity may be desired therapeutically.
  • some of the substances according to the invention also have significant affinity for other pharmacologically interesting receptors, such as the serotonin receptor, in particular the 5-HT1a receptor, or the dopamine D2 receptor.
  • the serotonin receptor in particular the 5-HT1a receptor
  • the dopamine D2 receptor instead of a highly selective dopamine D3 receptor binding, depending on the type of the disease to be treated, binding to a further receptor may also be desired.
  • a compound that is a high affinity D3 ligand and, at the same time, an affine or even high affinity 5-HT1a receptor ligand may be attractive.
  • the addition D3-modulatory properties and D2 agonist, alpha! ". urinary incontinence may even be desirable for greater selectivity to the serotonin receptor.
  • the present invention therefore excellently permits a fine adjustment of the desired affinity, activity and selectivity with respect to various pharmacologically important receptors, in particular the dopamine D3 receptors, but also, for example, with respect to the 5-HT1a receptor or the D2 receptor.
  • Another object of the invention is therefore a pharmaceutical composition which contains one or more of the compounds of the general formulas (I) to (IV) or one of the compounds specifically listed above as defined, optionally in the form of a pharmaceutically acceptable salt and a pharmaceutically acceptable auxiliary.
  • the invention also relates to the use of one or more of the compounds of general formulas (I) to (IV) or one of the compounds specifically listed, optionally in the form of a pharmaceutically acceptable salt, for the treatment, the indications mentioned here and for the manufacture of a medicament for the here mentioned indications.
  • treatment of a disease in this patent application includes the treatment of an already existing disease as well as (b) the prophylaxis of a not yet or not yet fully developed disease, if there is a risk for the occurrence of such a disease.
  • preference is given to selecting compounds of the invention which are high-affinity D3 ligands. Particular preference is given to using selective or even highly selective D3 ligands.
  • compounds are selected which are affine or even highly affine, or in particular for the 5-HT1a receptor.
  • the compounds according to the invention have potential in the therapy or prophylaxis of a number of diseases which are associated, in particular, with a disorder of the dopamine metabolism or the dopaminergic signal cascade or, if appropriate, the serotonergic signal transmission.
  • An object of the invention is therefore the use of a compound according to the invention, as described in this patent application including the claims and the examples, for the preparation of a medicament for the treatment of diseases that are associated with a disorder of Dopaminstoff Touch Touchs and / or the dopaminergic signal cascade.
  • Another object of the invention is the use of a compound of the invention, as described in this patent application including the claims and the examples, for. Preparation of a medicament for the treatment of diseases associated with a disorder of serotonin metabolism and / or serotonergic signaling.
  • CNS disorders encompasses both disorders which originate in the CNS and whose symptoms are predominantly or exclusively noticeable in the CNS, such as, for example, psychosis, depression or cognitive disorders, as well as diseases which originate in the CNS whose symptoms are at least partly noticeable in other target organs, such as extrapyramidal motor movement disorders or hyperprolactinemia.
  • CNS disorders that can be treated with the compounds of the invention are
  • psychosis and anxiety disorders including mania, idiopathic psychosis,
  • Schizophrenia obsessive-compulsive disorder, panic attacks, phobias, eating disorders, aggressive and autoagressive disorders, stereotypes and other personality disorders
  • mood disorders e.g. depressive disorders, in particular major depression, manic-depressive disorders, organic-induced depression, for example in connection with neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease or Alzheimer's
  • Movement disorders including tremor, rigors, dyskinesia, dystonia, as in Parkinson's disease, Parkinsonism (idiopathic, eg, Parkinson-Plus syndrome or drug-induced, eg, after L-dopa, or neuroleptic treatment), Segawa syndrome, Tourette's disease. Syndrome, restless leg syndrome
  • Dopamine antagonists may be used either alone or in combination with 5-HT3 antagonists
  • neurodegenerative diseases may be mentioned because, due to their neuroprotective effect, the substances may delay or arrest the destruction or loss of neurons as a cause or consequence of a pathophysiological event.
  • diseases are, for example, the otomyotropic lateral sclerosis, the Alzheimer's disease, Huntington's chorea, epilepsy, Parkinson's disease, or synucleopathies, for example of the Parkinson-Plus syndrome type.
  • substances of the invention can also be used to other diseases ⁇ treatment, inconclusive or CNS associated are not exclusive.
  • disorders are especially disorders of the urinary tract, such as sexual dysfunction, especially male erectile dysfunction and urinary incontinence.
  • urinary incontinence in particular compounds with a pronounced serotonergic active component are suitable.
  • An object of the invention is therefore the use of a compound of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases of the urinary tract, in particular of male erectile dysfunction and urinal incontinence.
  • Diseases for which the compounds of the present invention are particularly useful are schizophrenia, depressive disorders, L-dopa or neuroleptics-induced movement disorders, Parkinson's disease, Segawa syndrome, restless leg syndrome, hyperprolactinemia, hyperprolactinoma, hyperactivity disorder (ADHD) and urinary incontinence.
  • Parkinson's disease-associated movement disorders e.g. Rigor, tremor, dystonia and dyskinesia, Segawa syndrome
  • the medicaments according to the invention may also be in the form of a combined preparation for simultaneous or sequential administration.
  • a sales unit containing an L-Dopa medication containing Parkinson's disease may also comprise a pharmaceutical composition containing one or more of the compounds of the invention having, for example, a highly selective, partial agonist dopaminergic and / or serotonergic profile of action.
  • L-dopa and the compound according to the invention may be present in the same pharmaceutical formulation, eg a combination tablet, or else in different application units, for example in the form of two separate tablets. Depending on your needs, both active ingredients can be used simultaneously. or administered separately.
  • sequential administration can be achieved by using a dosage form, e.g. an oral tablet having two distinct layers with differing release profiles for the various pharmaceutically active ingredients.
  • a dosage form e.g. an oral tablet having two distinct layers with differing release profiles for the various pharmaceutically active ingredients.
  • One embodiment of the invention therefore relates to a medicament containing L-dopa or a neuroleptic and a compound of the invention for simultaneous or sequential administration to the patient.
  • the vending unit may be a combination preparation or contain two application units containing two of the compounds according to the invention with different receptor profile, e.g. a high affinity, highly selective D3 modulator and a high affinity 5-HT1 a modulator.
  • Another object of the invention is a method for treating a disease selected from the diseases listed above, by administering one or more of the compounds of the invention, each alone or in combination with other drugs to a mammal in need of such treatment, wherein the term "Mammals” also includes and in particular humans.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention consist of a pharmaceutical composition, in addition to the compounds according to the invention, as above contains at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the pharmaceutical formulation can be designed differently depending on the intended route of administration.
  • the pharmaceutical formulation may be adapted for intravenous, intramuscular, intracutaneous, subcutaneous, oral, buccal, sublingual, nasal, transdermal, inhalative, rectal or intraperitoneal administration.
  • the pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention are administered orally and can be present for example as a capsule, tablet, powder, granulate, dragee 'or in liquid form.
  • the formulation may be designed as a rapidly releasing dosage form, if a rapid onset of action is desired.
  • Corresponding oral formulations are described, for example, in EP 0 548 356 or EP 1 126 821.
  • a formulation with a sustained-release release is suitable .
  • Corresponding oral formulations are also known from the prior art.
  • Alternative pharmaceutical preparations may be, for example, infusion or injection solutions, oils, suppositories, aerosols, sprays, patches, microcapsules or microparticles.
  • the compounds of the formulas (I) to (IV) are prepared by methods which are already partially described in the literature (Bettinetti, L. et al., J-Med. Chem. 2002, 45, 4594-4597).
  • the acid derivatives of type (A) either synthesized according to literature, generated from commercially available precursors or their preparation methods have been elaborated in our laboratories, in the form of their carboxylic acid chlorides or alternatively by using special activating reagents such as hydroxybenzotriazole, hydroxyazabenzotriazole, HATU (Kienhöfer , A. Synlett 2001, 1811-1812) or TBTU (Knorr, R. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930) and with the free base of the type (C) to the derivatives ⁇ of the formula (I) and (II ) implemented.
  • special activating reagents such as hydroxybenzotriazole, hydroxyazabenzotriazole, HATU (Kienhöfer , A. Synlett 2001, 1811-1812) or TBTU (Knorr, R. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930) and with the free base of the type (C) to the derivatives
  • the compounds according to the invention are prepared by reacting an acid derivative A.
  • W is selected from OH, Cl, Br or a group
  • Heteroaren stands for a group that is selected from
  • A, B, Q3 and R are each as defined further above in the preparation of the compounds of the invention.
  • Q1 and Q2 each have the meaning as defined above but do not represent C-X;
  • the crossed bond in the heteroarenes represents a bond of the group -C (O) -W to a ring-forming C atom of the 5-membered ring of the heteroarene;
  • heteroarenes may be substituted one or more times by R1, as defined further above;
  • Y, R2, R3, R4, R5 and R6 are each as defined further above,
  • the appropriate acid group is activated prior to reaction with the free base of general formula C by ⁇ addition of activating reagents, such as hydroxybenzotriazole, hydroxyazabenzotriazole, HATU and TBTU.
  • W is preferably chlorine, bromine or OH and particularly preferably chlorine or OH.
  • Diaminopyridine with glycolic acid or lactic acid and subsequent oxidation by means of potassium permanganate Li. Bukowski, M. Janowiec, Z. Zwolska-Kwiek, Z. Andrejczyk Pharmacy, 1999, 54, 651-654.
  • azaindolecarboxylic acids can be prepared according to the synthesis of the corresponding pyridine or pyrimidine derivatives with trialkyloxyacetic acid alkyl ester described in the literature (JH Musser, TT Hudec, K. Bailey, Synth. Comm. 1984, 14, 947-953) and subsequent saponification ,
  • the synthesis of pyrrolopyrimidine-5-carboxylic acid can be carried out by saponification of the corresponding ester (B.G. Ugarkar et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 2883-2893).
  • arylpiperazinylamines of type (C1) e.g., 2-methoxy- or 2,3-dichlorophenylpiperazines are alkylated with bromobutylphthalimide in xylene. Subsequent hydrazinolysis of the phthalimide-substituted structures yields the primary amines of type (C1). This is exemplified by the following reaction scheme:
  • An alternative synthetic route for obtaining differently substituted phenylpiperazinylalkylamines of the type (C2) represents the reaction of the piperazine with a cyanoalkyl halide of corresponding chain length; as exemplified in the following reaction scheme:
  • trans-4- (4-azidomethylcyclohexylmethyl) -1- (2-methoxyphenyl) piperazine begins by dissolving 0.39 g (2.3 mmol) of trans-4-azidomethylcyclohex-1-ylcarbaldehyde and 0.56 g (2.9 mmol) of 2-methoxyphenylpiperazine in 15 ml of dichloromethane and the addition of 0.74 g (3.5 mmol) of sodium triacetoxyborohydride. After 23 hours of reaction at room temperature, the mixture is washed with NaHCO 3 solution, which concentrated organic phase and purified by flash chromatography (EtOAc gasoline: 1-1). ,
  • trans-4- (4-aminomethylcyclohex-1-ylmethyl) -1- (2-methoxyphenyl) piperazine is prepared by the preparation of a solution of 0.40 g (1.2 mmol) of trans-4- (4-azidomethylcyclohexylmethyl) -1- (2-methoxyphenyl) piperazine in 10 ml of methanol and addition of 0.10 g of Pd / C 10%. The suspension is stirred under H 2 atmosphere for 23 hours at room temperature. The solvent is then evaporated in vacuo and purified by flash chromatography (CH 2 Cl 2 -CH 3 OH-NEtMe 2 : 90-8-2). Yield: 0.14 g (39%) (slightly yellowish oil).
  • trans-4- (4-aminomethylcyclohex-1-ylmethyl) -1- (2,3-dichlorophenyl) piperazine To produce trans-4- (4-aminomethylcyclohex-1-ylmethyl) -1- (2,3-dichlorophenyl) piperazine, to a solution of 0.20 g (0.52 mmol) of trans-4- (4-azidomethylcyclohexylmethyl ) -1- (2,3-dichlorophenyl) piperazine in 25 ml of dry THF 1.05 ml of LiAlH 4 solution (1 M in THF) and heated under reflux for 8 hours. The The solution is evaporated in vacuo and purified by flash chromatography (CH 2 Cl 2 -CH 3 OH- NEtMe 2 : 90-8-2). Yield: 0.13 g (36%) (slightly yellowish oil).
  • 0.036 g (0.12 mmol) of the pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-ylcarboxylic acid are dissolved in 4 ml of dry methylene chloride and 0.06 ml (0.13 mmol) of DIPEA are added.
  • 0.065 g (0.13 mmol) of the HATU dissolved in 1 ml of DMF are slowly added dropwise at 0 ° C.
  • 0.036 g (0.13 mmol) of 4- (4-aminobutyl) -1- (2-methoxyphenyl) piperazine are dissolved in methylene chloride and added dropwise at 0 ° C to the reaction solution.
  • Example 21 The synthesis can be carried out analogously to the preparation of Example 17.
  • Example 21 The synthesis can be carried out analogously to the preparation of Example 17.
  • Example 33 The synthesis can be carried out analogously to the preparation of Example 29.
  • Example 33
  • the binding assays were carried out by incubating the receptor homogenates with the radioligand [ 3 H] spiperone and the compound to be tested in various concentrations.
  • the affinities for the D1 receptor were determined using native membrane homogenates obtained from the striatum of the pig and the D1-selective radioligand [ 3 H] SCH 23390..
  • the measurement of the binding strengths of the compounds to the serotonin receptor subtypes 5-HT1A and 5-HT2 were carried out according to methods described by us (Heindl, C. et al., Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 3141-3152).
  • porcine cortex membrane preparations with the radioligands [ 3 H] 8-OH-DPAT (for 5-HT1A) or [ 3 H] ketanserin (5-HT2) and the compounds in various Concentrations.
  • the affinity of the test compounds for the porcine ⁇ 1 receptor was investigated, using porcine cortex membrane preparations and the ⁇ 1 -selective radioligand [ 3 H] prazosin.
  • Table 1 Binding data and selectivity patterns of the compounds of formula I and II for the dopamine receptors porcineDI, human D2long, human D2short, human D3 and human D4.4 a
  • Example 2 1300 180 110. 9.3 130 19 12 14
  • Example 3 440 19 6.5 0.13 42 150 34 320
  • Example 4 680 68 39 0.80 110 85 49 140 determined for D2long, D2short, D3 and D4.4 with the radioligand [HJSpiperon and for D1 with [ 3 H] SCH 23390; b average values from 2-6 individual experiments carried out in each case as triplicates
  • Example 2 14 1100 4,6 1, 5 120 0,49
  • Example 4 16 200 21 20 250 26 a determined for 5-HT1 A with the radioligand [ a H] 8-OH-DPAT, for 5-HT2 with

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Abstract

Die vorliegenden Patentanmeldung betrifft Azaindol-Derivate der allgemeinen Formel (I) wobei X eine Gruppe mit der allgemeinen Formel X1 wie folgt darstellt Formel (X1). Die Verbindungen haben therapeutisches Potenzial bei der Behandlung von Erkrankungen, die mit einem gestörten Dopaminstoffwechsel und/oder einer gestörten Serotonin-5-HT1a Signalübertragung einhergehen.

Description

AZAINDOLCARBOXAMIDE
Dopamin gilt als wichtiger Neurotransmitter des zentralen Nervensystems. Seine Wirkung vermittelt Dopamin durch Bindung an fünf verschiedene Dopaminrezeptoren. Diese lassen sich aufgrund ihrer Morphologie und ihrer Art der Signalübertragung in die Klassen D1-Iike (D1 und D5) sowie D2-Iike (D2-, D3- und D4-Rezeptoren) einteilen (Neve, K.A. The Dopamine Receptors. Humana Press, 1997). Vor allem die Subtypen der D2-Familie spielen bei der Regulation zentralnervöser Vorgänge eine wichtige Rolle; Während die D2-Rezeptoren überwiegend in den Basalganglien exprimiert werden und dort an der Kontrolle und Modulation neuromotorischer Schaltkreise beteiligt sind, befinden sich D3- Rezeptoren vor allem im mesolimbischen System, in dem emotionale und kognitive Vorgänge gesteuert werden. Störungen in der Signaltransduktion dieser Rezeptoren führen zu zahlreichen neuropathologischen Veränderungen, die zum Teil schwerwiegende Erkrankungen hervorrufen. Somit stellt insbesondere der D3-Rezeptor ein vielversprechendes Target für die Entwicklung von Wirkstoffen zur Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen wie der Schizophrenie oder der unipolaren Depressionen, von Bewusstseinsstörungen sowie zur Behandlung neurodegenerativer Krankheiten wie dem Parkinsonismus und den im Zuge einer Langzeittherapie auftretendenden Dyskinesien, aber auch zur Behandlung von Drogenabhängigkeit (Pulvirenti, L. et al. Trends Pharmacol. Sei. 2002, 23, 151-153, Joyce, J. N. Pharmacol. Ther. 2001 , 90, 231- 259) dar. Anzustreben ist dabei ein möglichst D3-Rezeptor-selektives Bindungsprofil für solche Wirksubstanzen. Je nach intrinsischer Aktivität (voller Agonist, partieller Agonist, Antagonist oder inverser Agonist) können solche Liganden stimuliemd, modulierend oder auch hemmend auf das pathologisch veränderte Dopamin-Signaltransduktionssystem Einfluß nehmen und somit zur Therapie dieser Erkrankungen eingesetzt werden.
Verbindungen mit Arylpiperazin-Struktur sind bereits als dopaminrezeptoraktive Liganden beschrieben worden (Robarge, MJ. J. Med. Chem. 2001 , 44, 3175-3186). Weiterhin sind Benzamide und Naphthamide mit Arylpiperazin-Partialstruktur als Liganden von
Dopaminrezeptoren bekannt (Perrone, R. J. Med. Chem. 1998, 41, 4903-4909; EP 0 779 284 A1). Vor kurzer Zeit wurden auch Heteroarenamide als D3-Rezeptor-aktive Verbindungen beschrieben (Bettinetti, L. et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 4594-4597, Leopoldo, M. et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 5727-5735, WO 2004004729 A1). Kürzlich wurde außerdem von einem Phenylpiperazinylnaphthamid als selektiven D3- Partialagonisten berichtet, der im Tiermodell hoffnungsvolle Aktivitäten zeigt, die für die Behandlung der Kokainsucht eingesetzt werden könnten (PiIIa, M. et al. Nature 1999, 400, 371-375). Darüber hinaus konnte aufgrund der charakteristischen Eigenschaften dieser Verbindung eine Aufhebung der bei einer Langzeittherapie des Parkinsonismus mit dem Arzneistoff L-DOPA verursachten schweren Bewegungsanomalien (Dyskinesien) erzielt werden (Bezard, E. et al. Nature Med. 2003, 9, 762-767). Neueste Literatur beschreibt die neuroprotektive Wirkung D3-selektiver Partialagonisten gegen MPTP-induzierten Neuronenverlust bei Mäusen als murines Modell des Parkinsonismus (Boeckler, F. et al. Biochem. Pharmacol. 2003, 6, 1025-1032).
Aus der Reihe der Arylpiperazinylheteroarencarboxamide sind vor allem Strukturbeispiele mit Sauerstoff-, schwefel- oder stickstoffhaltigen Heteroarencarbonsäurekomponenten beschrieben (ES 2027898; EP 343 961 ; US 3646047; US 3734915; WO 2004/024878; Leopoldo, M. et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 5727-5735, Bettinetti, L. et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 4594-4597; WO 2004004729 A1 ).
Das gemeinsame Strukturmerkmal vieler hochaffiner Dopaminrezeptor-Liganden besteht aus einer variabel substituierten Phenylpiperazinpartialstruktur, die über einen mehrere Kohlenstoffe langen Abstandshalter an ein Aryl- oder Heteroarylcarboxamid geknüpft ist. Solche Verbindungen sind beispielsweise beschrieben in Bettinetti, L. et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 4594-4597, Campiani, G. et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 3822-3839 und Hackling, A. et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 3883-3889.
Bisher sind nur Carboxamid-substituierte heteroaromatische Systeme beschrieben worden, die ein Heteroatom im Pentazyklus aufweisen. Heteroatome im aromatischen ■ Hexazyclus sind bisher nur in solchen Verbindungen aus dem Stand der Technik bekannt, die ein Stickstoffatom in der Annelierungsstelle des Bicyclus aufweisen, wie zum Beispiel bei Pyrazolo[1 ,5-a]pyridinen. Allerdings weist ein Stickstoffatom in besagter Anellierungsstelle keine basischen Eigenschaften auf.
Im Rahmen von intensiven Struktur-Wirkungsuntersuchungen von Dopaminrezeptor- liganden wurde nun überraschend festgestellt, dass der Dopamin D3-Rezeptor auch ■ Heteroarencarboxamide als hochaffine Liganden erkennt, die ein Stickstoffatom mit basischen Eigenschaften im sechsgliedrigen aromatischen Ringsystem enthalten. Gegenstand der Erfindung sind somit Azaindole mit einem basischen Stickstoff im Sechsring des Heterocyclus', die in 2 oder 3-Position des 5-Rings mit einer Carboxamideinheit substituiert sind. Diese zeigten bei in vitro Untersuchungen hohe Affinität und selektive Bindungseigenschaften am D3-Rezeptor. Einige Verbindungen weisen zudem auch bemerkenswerte Affinität zu serotonergen Rezeptoren, insbesondere zum 5-HT1 a-Rezeptor auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen könnten somit wertvolle Therapeutika zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen, wie beispielsweise Schizophrenie oder verschiedenen Arten der Depression, zur Neuroprotektion bei neurodegenerativen
Erkrankungen, bei Suchterkrankungen, Glaukoma, kognitiven Störungen, Restless Leg Syndrom, Hyperaktivitätssyndrom (ADHS), Hyperprolaktinämie, Hyperprolaktinom, Autismus, bei idiopathischen oder Medikamenteninduzierten extrapyramidalmotorischen Bewegungsstörungen, z.B. Akathisie, Rigor, Dystonie und Dyskinesien sowie verschiedenen Erkrankungen des Urinaltraktes darstellen.
Gegenstand dieser Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I,
Formel I
Figure imgf000004_0001
in der bedeuten:
A ist ein aromatischer 6-gliedriger Ring, dessen ringbildende C-Atome unabhängig voneinander jeweils einen Substituenten R1 tragen können;
B ist ein aromatischer 5-gliedriger Ring, der genau eine Gruppe X trägt;
Q1 ist N, N-R'; S, O, CH, C-R1 oder C-X;
Q2 ist CH, C-R1 oder C-X, wobei entweder Q1 oder Q2 eine Gruppe C-X bilden;
Q3 ist N, CH oder C-R1 R1 ist jeweils unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Phenylalkyl, Phenoxy, Halogen, Trifluormethyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Phenylalkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Phenylalkyloxycarbonyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, Sulfonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino
R' ist ausgewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Phenyl, Phenylalkyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Phenylalkylcarbonyl und Phenylsulfonyl;
R fehlt, wenn Q1 N-R', S oder O repräsentiert oder R ist ausgewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Phenyl, Phenylalkyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Phenylalkylcarbonyl und Phenylsulfonyl, wenn Q1 N, CH, C-R1 oder C-X ist.
X ist eine Gruppe mit der allgemeinen Formel X1
Formel X1
Figure imgf000005_0001
wobei gilt:
Y ist eine unverzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 2-5 Kohlenstoffatomen oder eine Kette -(CH2)O-Z-(CH2)P, worin Z ausgewählt ist aus den Resten Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, wobei o und p jeweils unabhängig voneinander den Wert 0, 1 , 2 qder 3 haben und wobei die Summe aus o und p höchstens 3 ist;
R2, R3, R4, R5 und R6 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Phenylalkyl, Phenoxy, Halogen, Trifluormethyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Phenylalkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Phenylalkyloxycarbonyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, Sulfonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino, wobei zwei benachbarte Reste R2, R3, R4, R5 und R6 auch gemeinsam mit den C-Atomen des Phenylrings an die sie gebunden sind, einen sauerstoffhaltigen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können; R7 ist Alkyl oder, bevorzugt, Wasserstoff;
in Form der freien Base, deren physiologisch akzeptable Salze sowie möglicher Enantiomere, Diastereomere und Tautomere.
In einer Ausführungsform der Erfindung weisen die beiden Ringe A und B neben der Gruppe X höchstens 3, 2 oder 1 Substituenten R1 auf oder sind abgesehen von der Gruppe X unsubstituiert.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die Substituenten R1 des Heteroarens in den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy; Fluor; Chlor; Brom; Trifluormethyl; Cyano; Amino; Carboxy; Sulfo; Sulfamoyl; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1-C6 Alkyl; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1-C6 Alkyloxy; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1-C6 Alkylthio; unsubstituiertes C2-C6 Alkinyl; unsubstituiertes oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiertes Phenyl; Phenyl(C1-C6)Alkyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1 -C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; unsubstituiertes oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einem oder mehreren Methoxygruppen substituiertes Phenoxy; -C(O)-(CI -C6)Alkyl, wobei das Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; -C(O)-Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist; -C(O)- (C1-C6)Alkyl-Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1-C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; C1-C6 Alkyloxycarbonyl, wobei das Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; Phenyl.(C1-C6)Alkyloxycarbonyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1 -C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; C1-C6 Alkylaminosulfonyl, insbesondere Methylaminosulfonyl und C1-C6 Alkylsulfonylamino; insbesondere Methansulfonylamino.
R2, R3, R4, R5 und R6 sind in den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt und jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, Hydroxy; Fluor; Chlor; Brom; Trifluormethyl; Cyano; Amino; Carboxy; Sulfo; Sulfamoyl; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1-C6 Alkyl; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1-C6 Alkyloxy; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1-C6 Alkylthio; unsubstituiertes C2-C6 Alkinyl; unsubstituiertes oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiertes Phenyl; Phenyl(C1-C6)Alkyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1 -C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; unsubstituiertes oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einem oder mehreren Methoxygruppen substituiertes Phenoxy; -C(O)-CI -C6 Alkyl, wobei das Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; -C(O)-Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist; -C(O)-(CI -C6)-Alkyl- Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1-C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; C1-C6 Alkyloxycarbonyl, wobei das Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; Phenyl(C1-C6)Alkyloxycarbonyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1-6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; C1-C6 Alkylaminosulfonyl, insbesondere Methylaminosulfonyl und C1-C6 Alkylsulfonylamino, insbesondere Methansulfonylamino, oder zwei benachbarte Reste R2, R3, R4, R5 und R6 bilden gemeinsam mit den C-Atomen des Phenylrings an die sie gebunden sind, einen sauerstoffhaltigen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist Y in den erfindungsgemäßen Verbindungen eine Kette -(CH2)p-Z-(CH2)o-, wobei Z ausgewählt ist aus den Resten Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, und wobei p und o unabhängig voneinander ausgewählt sind aus 0,1 und 2 und zusammen einen Wert von höchstens 2 oder 1 ergeben oder beide 0 sind.
Y ist in in den Verbindungen der allgemeinen Formel I, bzw. X1 bevorzugt eine Kohlenwasserstoffkette der Formel -(CH2)q- mit q = 2, 3, 4 oder 5, ganz besonders bevorzugt mit n = 4 oder 5.
X stellt somit besonders bevorzugt eine Gruppe der allgemeinen Formel X2 Formel X2
Figure imgf000008_0001
dar, in der n den Wert 2-5 und besonders bevorzugt den Wert 4 oder 5 hat und die Substituenten R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die Bedeutung haben, wie weiter oben beschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform steht wenigstens einer der beiden Reste R2 und R3 für einen von Wasserstoff abweichenden Substituenten, insbesondere für Halogen, C1-C6 Alkyl oder C1-C6 Alkyloxy, während die Reste R4, R5 und R6 in den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. in Formel X1 und Formel X2 jeweils für Wasserstoff stehen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist einer der beiden Substituenten R2 oder R3 ein Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, besonders bevorzugt sind R2 und R3 beide Halogen, ganz besonders bevorzugt Chlor.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bilden in den Verbindungen der allgemeinen Formel I zwei benachbarte Substituenten ausgewählt aus R2, R3, R4, R5 und R6, und insbesondere die Substituenten R2 und R3 gemeinsam mit dem Phenylrest, an den sie gebunden sind, ein Chroman, Tetrahydrobenzoxepin oder Dihydrobenzofuran.
Ein weiterer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I in Ausführungsformen, wie nachfolgend unter „Formel Ia" beschrieben:
Formel Ia
Figure imgf000008_0002
wobei gilt: A ist ein aromatischer 6-gliedriger Ring, dessen ringbildende C-Atome unabhängig voreinander jeweils einen Substituenten R1 tragen können;
B ist ein aromatischer 5-gliedriger Ring, der genau eine Gruppe X trägt; . •
Q1 ist N, N-R'; CH, C-R1 oder C-X;
Q2 ist CH, C-R1 oder C-X, wobei entweder Q1 oder Q2 eine Gruppe C-X bilden;
Q3 ist N, CH oder C-R1
R1 ist in den Verbindungen der allgemeinen Formel Ia jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy; Fluor; Chlor; Brom; Trifluormethyl; Cyano; Amino; Carboxy; Sulfo; Sulfamoyl; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1-C6 Alkyl; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1 -C6 Alkyloxy; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1-C6 Alkylthio; unsubstituiertes C2-C6 Alkinyl; unsubstituiertes oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiertes Phenyl; Phenyl(C1-C6)Alkyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1 -C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; unsubstituiertes oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einem oder mehreren Methoxygruppen substituiertes Phenoxy; -C(O)-(CI -C6)Alkyl, wobei das Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; -C(O)-Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist; -C(O)- (C1-C6)Alkyl- Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1 -C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; C1-C6 Alkyloxycarbonyl, wobei das Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; Phenyl(C1-C6)Alkyloxycarbonyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1 -C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; C1-C6 Alkylaminosulfonyl, insbesondere Methylaminosulfonyl und C1-C6 Alkylsulfonylamino; insbesondere Methansulfonylamino.
R' ist ausgewählt aus Wasserstoff; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1 -C6 Alkyl; unsubstituiertes oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiertes Phenyl; Phenyl(C1-C6)Alkyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1-C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; -C(O)-(CI -C6)Alkyl, wobei das Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; -C(O)-Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist; -C(O)-(I- C6)Alkyl-Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor.oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1-C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; und Phenylsulfonyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist;
wenn Q1 N-R' repräsentiert, fehlt R;
wenn Q1 N, CH, C-R1 oder C-X repräsentiert, ist R ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1 -C6 Alkyl; unsubstituiertes oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiertes Phenyl; Phenyl(C1-C6)Alkyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1 -C6 Alkyl unsubstituiert öder mit Hydroxy substituiert ist; -C(O)-(CI -C6)Alkyl, wobei das Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; -C(O)-Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist; -C(O)-(CI -C6)Alkyl-Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1-C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; und Phenylsulfonyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist;
X ist in Verbindungen der allgemeinen Formel Ia eine Gruppe der allgemeinen Formel X2
Formel X2
Figure imgf000010_0001
in der n den Wert 2-5 und besonders bevorzugt der Wert 4 oder 5 hat und in der die Substituenten R2, R3, R4, R5, R6 und R7 bevorzugt und jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe Gruppe Wasserstoff, Hydroxy; Fluor; Chlor; Brom; Trifluormethyl; Cyano; Amino; Carboxy; Sulfo; Sulfamoyl; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1-C6 Alkyl; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1-C6 Alkyloxy; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1-C6 Alkylthio; unsubstituiertes C2-C6 Alkinyl; unsubstituiertes oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiertes Phenyl; Phenyl(C1-C6)Alkyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1-C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; unsubstituiertes oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einem oder mehreren Methoxygruppen substituiertes Phenoxy; -C(O)-CI -C6 Alkyl, wobei das Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; -C(O)-Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist; -C(O)-(CI -C6)-Alkyl-Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1-C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; C1-C6 Alkyloxycarbonyl, wobei das Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; Phenyl(C1-C6)Alkyloxycarbonyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1-6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; C1-C6 Alkylaminosulfonyl, insbesondere Methylaminosulfonyl und C1-C6 Alkylsulfonylamino, insbesondere Methansulfonylamino, oder zwei benachbarte Reste R2, R3, R4, R5 und R6 bilden gemeinsam mit den C-Atomen des Phenylrings an die sie gebunden sind, einen sauerstoffhaltigen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring.
R7 ist C1 -6 Alkyl oder, bevorzugt, Wasserstoff;
in Form der freien Base, deren physiologisch akzeptablen Salze sowie möglicher Enantiomere, Diastereomere und Tautomere.
Beispielhafte Verbindungen der Formel I bzw. Ia sind ausgewählt aus
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
Formel lila Formel IHb Formel IV
wobei
R, R' und X jeweils die Bedeutung haben, wie weiter vorstehend unter den Formeln I und Ia beschrieben und
die C-Atome des Rings A unabhängig voneinander jeweils einen Substituenten R1 tragen könenn, wie weiter vorstehend unter den Formeln I und Ia definiert.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel Il
Formel Il
Figure imgf000012_0003
in der bedeuten:
der Substituent X ist mit Position 2 oder 3 des Pyrrolo[2,3-b]pyridins verknüpft und stellt eine Gruppe dar, wie weiter vorstehend unter Formel I oder Formel Ia beschrieben;
das Pyrrolo[2,3-b]pyridin kann in den Positionen 4-6 des A-Rings oder an der nicht mit X verknüpften Position 2 oder 3 des B-Rings jeweils Substituenten R1 tragen, wie weiter vorstehend unter Formel I oder Formel Ia beschrieben, wobei das Pyrrolo[2,3-b]pyridin ' bevorzugt höchstens zwei Substituenten R1 und besonders bevorzugt unsubstituiert ist;
R ist eine Gruppe wie weiter vorstehend unter Formel I oder Formel Ia beschrieben und ist bevorzugt ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Phenylsulfonyl;
der Substituent X ist in den Verbindungen der allgemeinen Formel Il bevorzugt als eine Gruppe der allgemeinen Formel X2 ausgebildet Formel X2
Figure imgf000013_0001
in der gilt:
n ist 2, 3, 4 oder 5 und besonders bevorzugt 4 oder 5;
R2, R3, R4, R5, R6 und R7 sind Substituenten, wie weiter vorstehend unter Formel I oder Formel Ia beschrieben; in bevorzugten Ausführungsformen sind dabei R4, R5 und R6 jeweils Wasserstoff, während R2 und R3 beispielhaft ausgewählt sind aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methyl, Ethyl und Propyl; in einer anderen bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindng Verbindungen der allgemeinen Formel II, wobei mindestens einer der Substituenten R2 oder R3 ausgewählt ist aus Chlor, Fluor Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methyl, Ethyl und Propyl.
Beispielhafte Verbindungen sind
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl) -1 H-butylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-ylcarbamid '
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl) -1 H-butyl-1 -phenylsulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2- ylcarbamid
N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl) -1 H-butylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-ylcarbamid '
N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl) -1 H-butyl-1 -phenylsulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2- ylcarbamid
N.^^^^-DichlprphenyOpiperazin-i -y^butyl-I H-pyrrolo^.S-öJpyridin-S-carbamid
N-4-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -methyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbamid N-4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3-£]pyridin-3- carbamid
N-{4-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3-/?]pyridin-3- Carbamid
N-4-[4-(2-Ethoxyphenyl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3-/?]pyridin-3- carbamid
N-4-[4-(2,3-Dimethylphenyl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3-£)]pyridin-3- carbamid
N-4-[4-(Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1 -yl]butyl-1 H-pyrrolo[2,3-b3pyridin-2-carbamid
N-4-[4-(Dihydrobenzof uran-7-yl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin- 2-carbamid
N-4-[4-(Chroman-8-yl)piperazin-1-yl]butyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbamid
N-4-[4-(Chroman-8-yl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbamid
N-4-[4-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]oxepin-9-yl)piperazin-1-yl]butyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2- carbamid
N-4-[4-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]oxepin-9-yl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -phenylsulfonyl-1 H-- pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbamid
N-4-[4_(Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-yl]butyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbamid
N-4-[4-(Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3-b3pyridin- 3-carbamid
N^-^-CChroman-δ-yOpiperazin-i-yöbutyl-I H-pyrrolo^.S-bjpyridin-S-carbamid
N-4-[4-(Chroman-8-yl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbamid N^-μ^a.S^.δ-Tetrahydrobenzotbloxepin-θ-yOpiperazin-i-yllbutyl-I H-pyrroloP.S-blpyricIin-S- Carbamid
N-4-[4-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]oxepin-9-yl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -phenylsulfonyl-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbamid
in einer anderen bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel lila oder IHb
Figure imgf000015_0001
Formel MIa Formel HIb
in der bedeuten:
der Substituent X stellt eine Gruppe dar, wie weiter vorstehend unter Formel I oder Formel la beschrieben,
das lmidazo[4,5-b]pyridin kann im A-Ring ein oder mehrere Substituenten R1 tragen, wie weiter vorstehend unter Formel I oder Formel Ia beschrieben, wobei der A-Ring bevorzugt höchstens zwei Substituenten R1 trägt und in einer bevorzugten Ausführungsform unsubstituiert ist;
R und R' sind Gruppen, wie weiter vorstehend unter Formel I oder Formel Ia beschrieben.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel IUb, insbesondere, wenn der Substituent R, ein Wasserstoffatom oder ein Phenylsulfonyl ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Substituent X in den Verbindungen der allgemeinen Formel III, insbesondere in der Verbindungen der Formel IMb, als eine Gruppe der allgemeinen Formel X2 ausgebildet Formel X2
Figure imgf000016_0001
in der gilt:
n ist 2, 3, 4 oder 5 und besonders bevorzugt 4 oder 5;
R2, R3, R4, R5, R6 und R7 sind Substituenten wie weiter vorstehend unter Formel I oder Formel Ia beschrieben; in bevorzugten Ausführungsformen sind dabei R4, R5 und R6 jeweils Wasserstoff, während R2 und R3 beispielhaft ausgewählt sind aus Chlor, Fluor, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methyl, Ethyl und Propyl; in einer anderen bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel III, wobei mindestens einer der Substituenten R2 oder R3 eine Methoxygruppe oder ein Halogenatom ist. In einer anderen Ausführungsform ist der Substituent R4 ein von Wasserstoff abweichender Substituent, z.B. Fluor.
Beispielhafte Verbindungen der Formel III sind
N-4-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butyl-3H-imidazo[4,5-ü]pyridin-2-carbamid
N-4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl]butyl-3H-imidazo[4,5-ö]pyridin-2-carbamid
N-4-[4-(2-Chlorphenyl)piperazin-1-yl}butyl-3H-imidazo[4,5-ö]pyridin-2-carbamid
N-4-[4-(2,3-Dimethylphenyl)piperazin-1 -yl]butyl-3H-imidazo[4,5-£>]pyridin-2-carbamid .
N-4-[4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]butyl-3H-imidazo[4,5-ö]pyridin-2-carbamid
N-4-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-yl]butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-carbamid
N^-^-CChroman-δ-yOpiperazin-i-yllbutyl-SH-imidazoK.δ-bjpyridin^-carbamid N-4-[4-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]oxepin-9-yl)piperazin-1-yl]butyl-3H-imiclazo[4,5- b]pyridin-2-carbamid
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel IV
4 5
Figure imgf000017_0001
Formel IV
in der bedeuten:
der Substiuent X ist in den Positionen 5 oder 6 mit dem Heteroarenkern verknüpft und stellt eine Gruppe dar, wie weiter vorstehend unter Formel I oder Formel Ia beschrieben;
das Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin kann in den Positionen 2 und 4 des A-Rings oder an der nicht mit X verknüpften Position 5 oder 6 des B-Rings jeweils Substituenten R1 tragen, wie weiter vorstehend unter Formel I oder Formel Ia beschrieben; in beispielhaften
Ausführungsformen trägt eine Verbindung der Formel IV ein oder zwei Substituenten R1 , die ausgewählt sind aus Hydroxy und C1-C3 Alkyl; in einer anderen Ausführungsform trägt das Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin keinen Substituenten R1 ; .
R ist in Verbindungen der Formel IV eine Gruppe, wie weiter vorstehend unter Formel I oder Formel Ia beschrieben und repräsentiert bevorzugt Wasserstoff, Phenylsulfonyl oder unsubstituiertes oder ein mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes Phenyl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Substituent X in den Verbindungen der allgemeinen Formel IV, insbesondere in den Verbindungen der Formel HIb, als eine Gruppe der allgemeinen Formel X2 ausgebildet
Formel X2
Figure imgf000017_0002
in der gilt:
n ist 2, 3, 4 oder 5 und besonders bevorzugt 4 oder 5; ' ■
R2, R3, R4, R5, R6 und R7 sind Substituenten, wie weiter vorstehend unter Formel I oder Formel Ia beschrieben; in bevorzugten Ausführungsformen sind dabei R4, R5 und R6 jeweils Wasserstoff, während mindestens einer der Substituenten R2 und R3 beispielhaft ausgewählt ist aus Chlor, Fluor, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methyl, Ethyl und Propyl; in einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel IV, wobei mindestens einer der Substituenten R2 oder R3 eine Methoxygruppe oder ein Halogenatom ist. ' . <
Beispielhafte Verbindungen der Formel IV sind
N-4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl]butyl-5-methyl-4-hydroxy-7-phenyl-7H-pyrrolo[2,3- α(]pyrimidin-6-carbamid und Tautomere davon
N-4-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl])butyl-5-methyl-4-hydroxy-7-phenyl-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-6-carbamid und Tautomere davon
N-4-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-yl])butyl-5-methyl-4-hydroxy-7-phenyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-carbamid und Tautomere davon
N-4-[4-(Chroman-8-yl)piperazin-1-yl])butyl-5-methyl-4-hydroxy-7-phenyl-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-6-carbamid und Tautomere davon
N-4-[4-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]oxepin-9-yl)piperazin-1-yl])butyl-5-methyl-4-hydroxy-7- phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-carbamid und Tautomere davon.
Die Erfindung betrifft auch physiologisch akzeptable Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen. Beispiele für solche Salze sind in den nachstehenden Definitionen beschrieben.
Dem Fachmann ist ferner klar, dass je nach Wahl der Substituenten geometrische Isomere und/oder optisch aktive Verbindungen entstehen können. In diesem Fall sind sowohl die Isomere, Racemate als auch die jeweiligen reinen enantiomeren bzw. gegebenenfalls diastereomeren Formen Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Erfindung umfasst ferner Tautomere der genannten Verbindungen. So ist dem Fachmann beispielsweise klar, dass eine Hydroxygruppe in einem (hetero-)aromatischen Ring durch f automerie als Oxogruppe vorliegen kann.
Die in der Beschreibung und in den anliegenden Patentansprüchen genannten Substituenten umfassen insbesondere die nachfolgend erläuterten Gruppen.
"Alkyl" kann eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe sein, die vorzugsweise 1 bis 10 C-Atome, besonders bevorzugt 1 bis 6 C-Atome („C1 -C6 Alkyl") und ganz besonders bevorzugt 1 , 2 oder 3 C-Atome aufweist. „C1-C6 Alkyl" umfasst z.B. Methyl, Ethyl, n- Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, Neopentyl, t- Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1-Ethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl und n-Hexyl. „Alkyl" kann auch zyklisch sein oder einen zyklischen Teil enthalten, wobei Zyklen mit 3-7 C-Atomen bevorzugt werden, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Bevorzugt ist „Alkyl" nicht zyklisch und enthält keinen zyklischen Teil. Alkylgruppen können zusätzlich mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, insbesondere mit Hydroxy oder Amin. Bevorzugt ist „Alkyl" unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert.
"Alkenyl" und "Alkinyl" weisen mindestens eine Doppel- bzw. Dreifachbindung auf. Sie können verzweigt oder unverzweigt sein und weisen vorzugsweise 2 bis 6 C-Atome auf. Alkenyle oder Alkinyle sind vorzugsweise so an den Heteroaren- oder Phenylring des Grundgerüsts der Verbindung gebunden, dass die Doppel- bzw. Dreifachbindung mit dem aromatischen Ring konjugiert ist. Alkenyl und Alkinyl können zusätzlich mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, vorzugsweise mit Phenyl, wobei sich die Phenylgruppe dann besonders bevorzugt am C-Atom 2 befindet (wenn Alkenyl oder ■ Alkinyl über das C-Atom 1 an den Heteroaren- oder Phenyiring des Grundgerüsts gebunden ist). Bevorzugt sind die Alkenyle oder Alkinyle unsubstituiert.
"Alkyloxy" ist die Gruppe -O-Alkyl, worin Alkyl vorzugsweise aus den oben für "Alkyl" angegebenen Gruppen ausgewählt ist. Bevorzugt ist „Alkyloxy" eine C1-C6- Alkyloxygruppe, besonders bevorzugt Methoxy. . ■ - „Alkylthio" ist die Gruppe -S-Alkyl, worin Alkyl vorzugsweise aus den oben für "Alkyl" angegebenen Gruppen ausgewählt ist. Bevorzugt ist „Alkylthio" eine C1-C6-Alkyl-S- Gruppe.
„Alkylaminosulfonyl" umfasst die Gruppen -SO2-NH-Alkyl und -SO2-N-Dialkyl, worin Alkyl vorzugsweise aus den oben für "Alkyl" angegebenen Gruppen ausgewählt ist. Bevorzugt ist „Alkyl" in „Alkylaminosulfonyl" eine C1 -C6-Alkylgruppe. Beispiele für „Alkylaminosulfonyl" sind z.B. Methylaminosulfonyl, N,.N-Dimethylaminosulfonyl oder Butylaminosulfonyl.
„Alkylsulfonylamino" ist die Gruppe -NH-SO2-Alkyl, worin Alkyl vorzugsweise aus den oben für "Alkyl" angegebenen Gruppen ausgewählt ist. Bevorzugt ist „Alkylsulfonylamino" eine C1-C6-Alkylsulfonylaminogruppe, z.B. Methansulfonylamino.
„Phenyl" ist bevorzugt unsubstituiert, kann aber gegebenenfalls ein oder mehrfach unabhängig substituiert sein, z.B. mit Alkoxy, Alkyl, Trifluormethyl oder Halogen.
„Phenylalkyl" ist die Gruppe -Alkyl-Phenyl, wobei Phenyl und Alkyl die Bedeutung haben, wie vorstehend definiert. Phenylalkyl umfasst beispielsweise Phenylethyl und Benzyl und ist bevorzugt Benzyl.
„Phenoxy" ist die Gruppe -O-Phenyl, worin Phenyl die Bedeutung hat, wie weiter vorstehend definiert.
"Alkylcarbonyl" umfasst die Gruppe -C(O)-Alkyl, worin Alkyl vorzugsweise aus den oben für "Alkyl" angegebenen Gruppen ausgewählt ist, und besonders bevorzugt -C(O)-CI -C6- Alkyl ist. „Alkylcarbonyl" ist vorzugsweise Acetyl, Propioήyl. oder Butyryl.
„Phenylcarbonyl" ist -C(O)-Phenyl, worin Phenyl die Bedeutung hat, wie weiter oben definiert
„Phenylalkylcarbonyl" ist -C(O)-Alkyl-Phenyl, worin Alkyl und Phenyl die Bedeutung haben wie weiter oben definiert.
"Alkyloxycarbonyl" ist die Gruppe -C(O)-O-Alkyl, worin Alkyl vorzugsweise aus den oben für "Alkyl" angegebenen Gruppen ausgewählt ist. Bevorzugt ist „Alkoxycarbonyl" eine (C1 -C6-Alkyl)oxycarbonylgruppe.
„Phenylalkyloxycarbonyl" ist die Gruppe -C(O)-O-Alkyl-Phenyl, worin Alkyl und Phenyl die Bedeutung haben wie weiter oben definiert.
"Halogen" umfasst Fluor, Chlor, Brom und lod, und ist bevorzugt Fluor, Chlor oder Brom.
„Sulfamoyl" umfasst die Gruppe -SO2-NH2.
„Sulfonylamino" umfasst die Gruppe -NH-SO2H.
"Physiologisch akzeptable Salze" schließen nicht-toxische Additionssalze einer Base, insbesondere einer Verbindung der Formeln (I) bis (IV) in Form der freien Base, mit organischen oder anorganischen Säuren ein. Beispiele für anorganische Säuren schließen HCl, HBr, Schwefelsäure und Phosphorsäure ein. Organische Säuren schließen Essigsäure, Propionsäure, Brenztraubensäure, Buttersäure, α-, ß- oder γ- Hydroxybuttersäure, Valeriansäure, Hydroxyvaleriansäure, Capronsäure, Hydroxycaprorisäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, D-Glucuronsäure, L-Glucuronsäure, D-Galacturonsäure, Glycin, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Gallussäure, Salicylsäure, Vanillinsäure, Cumarsäure, Kaffeesäure, Hippursäure, Orotsäure, L- Weinsäure, D-Weinsäure, D,L-Weinsäure, meso-Weinsäure, Fumarsäure, L-Äpfelsäur'e, D-Äpfelsäure, D,L-Äpfelsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Oxalessigsäure, Glutarsäure, Hydroxyglutarsäure, Ketoglutarsäure, Adipinsäure, Ketoadipinsäure, Pimelinsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure, Phthalsäure, Propantricarbonsäure, Zitronensäure, Isozitronensäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, Embonsäure und Trifluormethansuifonsäure ein.
Verbindungen der Formeln (I) bis (IV) wie definiert, sind als Arzneimittel geeignet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen affine oder sogar hochaffine Liganden für D3-Rezeptoren.
Der Begriff „affiner D3-Ligand" umfasst Verbindungen, die in einem Radioligandexperiment Bindung (vgl. Hübner, H. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 756-762 sowie der Abschnitt "Biologische Aktivität") an humane Dopamin D3-Rezeptoren mit einem Ki-Wert von nicht mehr als 500 nM zeigen Für „affine" Liganden anderer Rezeptoren gilt die Definition entsprechend.
Der Begriff "hochaffine D3-üganden" umfasst Verbindungen, die in einem Radioligandexperiment (vgl. Hübner, H. et ak J. Med. Chem. 2000, 43, 756-762 sowie der Abschnitt "Biologische Aktivität") Bindung an humane Dopamin D3-Rezeptoren mit einem Ki-Wert von vorzugsweise nicht mehr als etwa 30 nM, besonders bevorzugt nicht mehr als 3 nM zeigen. Für „hochaffine" Liganden anderer Rezeptoren gilt die Definition entsprechend. . • •
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft selektive D3-Liganden. Der Begriff "selektive D3-Liganden" umfasst Verbindungen, die im Radioligandexperiment für den D3- Rezeptor, wie im nachfolgenden Abschnitt "Biologische Aktivität" beschrieben, einen Ki- Wert aufweisen, der um einen Faktor von zumindest 10 niedriger als für mindestens fünf der sieben folgenden Rezeptoren ist: Dopamin-Rezeptoren D1 , D2long, D2short und D4.4, Serotonin-Rezeptoren 5-HT1A und 5-HT2 und Alpha 1 Adrenozeptor.
Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft hochselektive Dopamin D3-Liganden. Der Begriff "hochselektive D3-Liganden" umfasst Verbindungen, die im Radioligandexperiment für den D3-Rezeptor, wie im nachfolgenden Abschnitt "Biologische Aktivität" beschrieben, • einen Ki-Wert aufweisen, der um einen Faktor von zumindest 100 niedriger als für mindestens drei, bevorzugt für alle der Dopamin-Rezeptoren D1 , D2long, D2short und D4.4 ist.
D3-Liganden können am D3-Rezeptor agonistische, antagonistische oder partialagonistische Wirkung haben. Die entsprechenden intrinsischen Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in Mitogeneseassays messen, wie in der Literatur beschrieben (Hübner, H. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 4563-4569 und Löber, S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12.17, 2377-2380). In Abhängigkeit von der Pathophysiologie der zugrunde liegenden Erkrankung kann therapeutisch eine stärker agonistische, stärker antagonistische oder eine partialagonistische Aktivität gewünscht sein.
Schließlich weisen einige der erfindungsgemäßen Substanzen auch signifikante Affinität für weitere pharmakologisch interessante Rezeptoren, wie z.B. den Serotonin-Rezeptor, insbesondere den 5-HT1 a-Rezeptor, oder den Dopamin D2-Rezeptor auf. Anstelle einer hochselektiven Dopamin D3-Rezeptorbindung kann je nach Art der.zu behandelnen Erkrankung auch eine Bindung an einen weiteren Rezeptor gewünscht sein.
Beispielsweise kann zur Behandlung der Schizophrenie eine Verbindung attraktiv sein, die ein hochaffiner D3-Ligand und gleichzeitig ein affiner oder sogar hochaffiner 5-HT1a- Rezeptorligand ist. In einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann zur Behandlung von Dyskinesien eine Verbindung gewünscht sein, die neben D3-modulatorischen Eigenschaften auch D2-agonistische, alpha"!- und/oder 5-HT1a-modulatorische Eigenschaften aufweist. In anderen Fällen, z.B. bei der Behandlung der urinalen Inkontinenz kann sogar eine stärkere Selektivität für den Serotonin-Rezeptor wünschenswert sein.
Die vorliegende Erfindung erlaubt daher in exzellenter Weise eine Feineinstellung der gewünschten Affinität, Aktivität und Selektivität bezüglich verschiedener pharmakologisch bedeutsamer Rezeptoren insbesondere der Dopamin D3- Rezeptoren, aber auch beispielsweise bezüglich des 5-HT1 a-Rezeptors oder des D2-Rezeptors.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Arzneimittel, das eine oder mehrere der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) bis (IV) oder eine der konkret aufgeführten Verbindungen wie oben definiert, gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes sowie eines pharmazeutisch akzeptablen Hilfsmittels enthält.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer oder mehrerer der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) bis (IV) oder einer der konkret aufgeführten Verbindungen, gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, zur Behandlung, der hier genannten Indikationen sowie zur Herstellung eines Arzneimittels für die hier genannten Indikationen.
Der Begriff „Behandlung" einer Erkrankung umfasst in dieser Patentanmeldung (a) die Therapie einer bereits bestehenden Erkrankung sowie (b) die Prophylaxe einer noch nicht oder noch nicht vollständig ausgeprägten Erkrankung, wenn für das Auftreten einer solchen Erkrankung ein Risiko besteht. Bevorzugt werden zur Herstellung von Arzneimitteln solche erfindungsgemäßen Verbindungen ausgewählt, die hochaffine D3-Liganden sind. Besonders bevorzugt werden selektive oder sogar hochselektive D3-Liganden verwendet.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen ausgewählt, die affin oder sogar hochaffin auch oder insbesondere für den 5-HT1 a-Rezeptor sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben Potential in der Therapie oder Prophylaxe einer Reihe von Erkrankungen, die insbesondere mit einer Störung des Dopaminstoffwechsels oder der dopaminergen Signalkaskade, bzw. gegebenenfalls der serotonergen Signalübertragung einhergehen.
Ein Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie in dieser Patentanmeldung inklusive der Ansprüche und den Beispielen beschrieben, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Störung des Dopaminstoffwechsels und/oder der dopaminergen Signalkaskade einhergehen.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie in dieser Patentanmeldung inklusive der Ansprüche und den Beispielen beschrieben, zur. Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Störung des Serotoninstoffwechsels und/oder der serotonergen Signalübertragung einhergehen.
Erkrankungen, in deren Pathogenese dopaminerge und/oder serotonerge Prozesse involviert sind, sind insbesondere Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS). Ein Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie in dieser Patentanmeldung inklusive der Ansprüche und den Beispielen beschrieben, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen.
Der Begriff „ZNS-Erkrankungen" umfasst in dieser Patentanmeldung sowohl Störungen, die ihren Ursprung im ZNS haben und deren Symptome sich überwiegend oder ausschließlich im ZNS bemerkbar machen, wie z.B. Psychosen, Depressionen oder kognitive Störungen, als auch Erkrankungen, die ihren Ursprung im ZNS haben, deren Symptome sich aber zumindestens zum Teil in anderen Zielorganen bemerkbar machen, wie z.B. extrapyramidal-motorische Bewegungsstörungen oder Hyperprolaktinämie. Beispiele für ZNS-Erkrankungen, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden können, sind
(1) Psychosen und Angststörungen, inklusive Manien, idiopathischen Psychosen,
Schizophrenie, Zwangsstörungen, Panikattacken, Phobien, Essstörungen, aggressive und autoagressive Störungen, Stereotypien und andere Persönlichkeitsstörungen
(2) Drogenabhängigkeit, z.B. Kokain-, Alkohol-, Opiat- und Nikotinsucht; (3) Stimmungsstörungen, z.B. depressive Störungen insbesondere „major depression", manisch-depressive Störungen, organisch-bedingte Depressionen, z.B. im Zusammenhang mit neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus Parkinson oder Alzheimer
(4) Bewegungsstörungen, inklusive Tremor, Rigor, Dyskinesien, Dystönien, wie bei Morbus Parkinson, Parkinsonismus (idiopathisch, z.B. bei Parkinson-Plus-Syndrom oder Medikamenteninduziert, z.B. nach L-Dopa oder Neuroleptika-Behandlung), Segawa-Syndrom, Tourette-Syndrom, Restless-Leg Syndrom
(5) Schlafstörungen, inklusive durch Dopaminagonisten ausgelöste Narkolepsie oder Morbus Parkinson-assoziierte Schlafstörungen (6) Übelkeit: hier können Dopaminantagonisten entweder alleine oder in Kombination mit 5-HT3 Antagonisten eingesetzt werden
(7) Kognitive Störungen und Demenzerkrankungen
(8) Hyperprolaktinämie; Hyperprolaktinom sowie bei Medikamenten-unterstütztem ■ Abstillen nach Schwangerschaften (9) Glaukoma
(10) Hyperaktivitätssyndrom (ADHS);
(11) Autismus, bzw. mit Äutismus verbundene Störungen, insbesondere bei Verbindungen mit ausgeprägter serotonerger Wirkkomponente
(12) Schlaganfall, insbesondere bei Verbindungen mit ausgeprägter serotonerger Wirkkomponente
Als weitere therapeutische Anwendung kann die Behandlung und Vorbeugung von neurodegenerativen Erkrankungen genannt werden, da die Substanzen auf Grund ihrer neuroprotektiven Wirkung die Zerstörung oder den Verlust von Neuronen als Ursache oder Folge eines pathophysiologischen Ereignisses verzögern oder zum Stillstand bringen können. Solche Erkrankungen sind beispielsweise die ämyotrope Lateralsklerose, die Alzheimersche Erkrankung, Chorea Huntington, Epilepsie, Morbus Parkinson oder Synucleopathien, z.B. vom Typ des Parkinson-Plus-Syndroms.
Neben der Behandlung von Erkrankung, die eindeutig unter Beteiligung des ZNS entstehen und/oder verlaufen, können die erfindungsgemäßen Substanzen auch zur ■ Behandlung weiterer Erkrankungen verwendet werden, die nicht, nicht eindeutig oder nicht ausschließlich ZNS-assoziiert sind. Solche Erkrankungen sind insbesondere Störungen des Urinaltrakts, wie z.B. sexuelle Dysfunktion, insbesondere männliche erektile Dysfunktion und urinale Inkontinenz. Zur Behandlung urinaler Inkontinenz sind ' insbesondere Verbindungen mit ausgeprägter serotonerger Wirkkomponente geeignet.
Ein Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen des Urinaltrakts, insbesondere von männlicher erektiler Dysfunktion und urinaler Inkontinenz.
Erkrankungen, für die die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders geeignet sind, sind Schizophrenie, depressive Störungen, L-Dopa- oder Neuroleptika-induzierte Bewegungsstörungen, Morbus Parkinson, Segawa-Syndrom, Restless-Leg-Syndrom, Hyperprolaktinämie, Hyperprolaktinom, Hyperaktivitätssyndrom (ADHS) und urinale Inkontinenz.
Bewegungsstörungen, die der Therapie mit den erfindungsgemäßen Substanzen besonders zugänglich sind, sind insbesondere
- Morbus Parkinson-assoziierte Bewegungsstörungen, z.B. Rigor, Tremor, Dystonie und Dyskinesie, Segawa-Syndrom
- Neuroleptika-induzierte (tardive) extrapyramidalmotorische Bewegungsstörungen, insbesondere Dyskinesie, Dystonie und Akathisie, - L-Dopa-induzierte extrapyramidalmotorische Bewegungsstörungen, insbesondere
Dyskinesien und Dystönien
- Restless Leg Syndrom
Schließlich können die erfindungsgemäßen Arzneimittel in Abhängigkeit von der zu behandelnden Erkrankung auch als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen oder sequentiellen Gabe ausgebildet sein. Beispielsweise kann eine Verkaufseinheit, die eine zur Behandlung der Parkinson- Erkrankung enthaltende L-Dopa Medikation enthält, auch eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassen, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen mit z.B. hochselektivem, partialagonistischem dopaminergem und/oder serotonergem Wirkprofil enthält. Dabei können L-Dopa und die erfindungsgemäße Verbindung in der gleichen pharmazeutischen Formulierung, z.B. einer Kombinationstablette, oder auch in unterschiedlichen Applikationseinheiten vorliegen, z.B. in Form zweier separater Tabletten. Je nach Bedarf können beide Wirkstoffe gleichzeitig. oder zeitlich getrennt verabreicht werden.
In einem Kombinationspräparat kann eine sequentielle Gabe beispielsweise erreicht werden, indem eine Darreichungsform, z.B. eine orale Tablette, zwei unterschiedliche Schichten mit differierendem Freisetzungsprofil für die verschiedenen pharmazeutisch aktiven Bestandteile aufweist. Dem Fachmann ist klar, dass im Kontext der vorliegenden Erfindung verschiedene Darreichungsformen und Applikationsschemata denkbar sind, die alle Gegenstand der Erfindung sind.
Eine Ausführungsform der Erfindung betrifft daher ein Arzneimittel, das L-Dopa oder ein Neuroleptikum sowie eine erfindungsgemäße Verbindung zur gleichzeitigen oder zeitlich aufeinanderfolgenden Verabreichung an den Patienten enthält.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann die Verkaufseinheit ein Kombinationspräparat sein oder zwei Applikationseinheiten enthalten, die zwei der erfindungsgemäßen Verbindungen mit unterschiedlichem Rezeptorprofil, z.B. einen hochaffinen, hochselektiven D3-Modulator und einen hochaffinen 5-HT1 a-Modulator enthalten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Methode zur Behandlung einer Erkrankung ausgewählt aus den weiter oben aufgeführten Erkrankungen, durch Verabreichung einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen, jeweils alleine oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln an einen Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf, wobei der Begriff „Säuger" auch und insbesondere Menschen umfasst.
Üblicherweise bestehen die erfindungsgemäßen Arzneimittel aus einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die neben den erfindungsgemäßen Verbindungen, wie oben beschrieben, mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff enthält.
Dem Fachmann ist klar, dass die pharmazeutische Formulierung in Abhängigkeit vom beabsichtigten Applikationsweg unterschiedlich ausgestaltet sein kann. So kann die pharmazeutische Formulierung beispielsweise zur intravenösen, intramuskulären, intrakutanen, subkutanen, oralen, bukkalen, sublingualen, nasalen, transdermalen, inhalativen, rektalen oder intraperitonealen Verabreichung angepasst sein.
Entsprechende Formulierungen und hierfür geeignete pharmazeutische Träger bzw. Hilfsstoffe, wie Füllstoffe, Sprengmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Stabilisatoren, Aromastoffe, Antioxidantien, Konservierungsmittel, Dispersions- oder Lösungsmittel, Puffer oder Elektrolyte, sind dem Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazeutik bekannt und sind beispielsweise in Standardwerken wie Sucker, Fuchs und Speiser („Pharmazeutische Technologie", Deutscher Apotheker Verlag, 1991) und Remington ("The Science and Practice of Pharmacy", Lippincott, Williams & Wilkins, 2000) beschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, oral verabreicht und können beispielsweise als Kapsel, Tablette, Pulver, Granulat, Dragee ' oder in flüssiger Form vorliegen.
Dabei kann die Formulierung als schnell freisetzende Darreichungsform ausgestaltet sein, wenn ein rascher Wirkeintritt gewünscht ist. Entsprechende orale Formulierungen sind beispielsweise beschrieben in EP 0 548 356 oder EP 1 126 821.
Ist dagegen eine protrahierte Freisetzung erwünscht, bietet sich eine Formulierung mit ■ retardierter Wirkstofffreisetzung an. Entsprechende orale Formulierungen sind ebenfalls aus dem Stand der Technik bekannt.
Alternative pharmazeutische Zubereitungen können beispielsweise Infusions- oder Injektionslösungen, Öle, Suppositorien, Aerosole, Sprays, Pflaster, Mikrokapseln oder Mikropartikel sein. Die Verbindungen der Formeln (I) bis (IV) werden nach Methoden hergestellt, die teilweise bereits in der Literatur beschrieben sind (Bettinetti, L. et al. J- Med. Chem. 2002, 45, 4594- 4597). Dazu werden die Säurederivate vom Typ (A), die entweder nach Literaturvorschrift synthetisiert, aus käuflichen Vorstufen generiert oder deren Herstellungsmethoden in unseren Labors ausgearbeitet worden sind, in Form ihrer Carbonsäurechloride oder alternativ durch Verwendung spezieller Aktivierungsreagenzien wie zum Beispiel Hydroxybenzotriazol, Hydroxyazabenzotriazol, HATU (Kienhöfer, A. Synlett 2001 , 1811- 1812) oder TBTU (Knorr, R. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930) aktiviert und mit der freien Base vom Typ (C) zu den Derivateη der Formel (I) und (II) umgesetzt.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt durch Umsetzung eines Säurederivats A
Figure imgf000029_0001
(A)
mit einer freien Base der allgemeinen Formel C
Figure imgf000029_0002
wobei gilt:
W ist ausgewählt aus OH, Cl, Br oder einer Gruppe
Figure imgf000029_0003
Heteroaren steht jeweils für eine Gruppe, die ausgewählt ist aus
Figure imgf000030_0001
A, B, Q3 und R jeweils die Bedeutung haben, wie weiter vorstehend bei der Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen definiert;
Q1 und Q2 jeweils die Bedeutung haben wie vorstehend definiert, aber nicht C-X repräsentieren;
die durchkreuzte Bindung bei den Heteroarenen für eine Bindung der Gruppe -C(O)-W an ein ringbildendes C-Atom des 5er Rings des Heteroarens steht;
die Heteroarene ein oder mehrfach mit R1 substituiert sein können, wie weiter vorstehend definiert;
Y, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die Bedeutung haben, wie weiter vorstehend definiert,
und wobei für den Fall, dass der Substituent W eine Hydroxygruppe ist, die entsprechende Säuregruppe vor der Umsetzung mit der freien Base der allgemeinen Formel C durch ■ Zugabe von Aktivierungsreagenzien, wie z.B. Hydroxybenzotriazol, Hydroxyazabenzotriazol, HATU oder TBTU aktiviert wird.
W ist bevorzugt Chlor, Brom oder OH und besonders bevorzugt Chlor oder OH. SYNTHESEDERSÄUREKOMPONENTE
Herstellung von Pyrrolopyridin-2-carbonsäuren
1-Phenylsulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-ylcarbonsäure
Die Herstellung von 1-Phenylsulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-ylcarbonsäure erfolgt nach Literatur (Desarbre, E. Tetrahedron 1997, 3637-3648) über die Herstellung des Aldehyds und anschließender Oxidation mit Natriumchlorit. : Dazu werden 1 ,3 ml (2 mmol) 1 ,6 M n-BuLi tropfenweise zu einer Lösung von 0,28 ml (2,0 mmol) Diisopropylamin in 3 ml trockenem THF bei -78°C gegeben. Dann wird auf -25°C erwärmt, zu dieser Lösung 0,258 g (1 ,0 mmol) 1-Phenylsulfonylpyrrolo[2,3-£>]pyridin zugetropft und 30 Minuten bei -250C gerührt. 0,3 ml (4 mmol) DMF, gelö.st in 5 ml trockenem THF, wird langsam zugetropft und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser versetzt, mit HCl neutralisiert und in CH2CI2 aufgenommen. Nach Trocknung mit MgSO4 wird das Lösungsmittel abgedampft. Reinigung mit Flashchromatographie (SiO2; Petrolether-Essigester:8-2) ergibt 1- Phenylsulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-ylcarbaldehyd. Ausbeute: 0,123 g (66%).
0,063 g (0,22 mnriol) des Aldehyds werden in 5 ml tert.-Butylbenzol gelöst und mit 1 ,2 ml 2- Methylbutan versetzt. Zu dieser Lösung wird eine Mischung von 0,2 g (0,2 mmol) NaCIO2 und 0,2 g (1 ,66 mmol) NaH2PO4 über 10 Minuten zugetropft. Nach 3 Stunden wird die Lösung evapuriert, der Rückstand mit Hexan gewaschen und in Wasser aufgenommen. Die wässrige Phase wird auf pH 3 eingestellt und mit Ether extrahiert. Nach Trocknung mit MgSO4 wird das Lösungsmittel abgedampft und durch Flashchromatographie (SiO2;
CH2CI2-Me0H:9-1) gereinigt, was 1-Phenylsulfonylpyrrolo[2,3-ό]pyridin-2-yl-carbonsäure ergibt.
Ausbeute: 89 mg (50%).
Smp.: 189°C. MS m/z 302 (M+). IR (NaCI): 3323; 1737; 1370; 1179. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 7.17 (s, 1 H, H-3); 7.31 (dd, J=7.8 Hz, J=4.9 Hz, 1 H, H-5); 7.54-7.59 (m, 2H, Phenylsulfonyl); 7.64-7.69 (m, 1 H, Phenylsulfonyl); 8.04 (dd, J= 7.8 Hz, J=1.6 Hz, 1 H, H- 4); 8.29-8.31 (m, 2H, Phenylsulfonyl); 8.45 (dd, J=4.8 Hz, J=1.6 Hz, 1H, H-6). Zugang zu Pyrrolopyridin-3-carbonsäuren
Der nach Literaturvorschrift (Verbiscar, AJ. , J. Med Chem. 1972, 75,149-152) synthetisierte 1 H-Pyrrolo[2,3-b]-3-carbaldehyd (0,735 g (5 mmol)) wird in 15 ml trockenem DMSO gelöst. Anschließend wird mit 2,24 g (8 mmol) o-Jodoxybenzoesäure (IBX) versetzt und unter Wasserbad-Kühlung N-Hydroxysuccinimid zugegeben. Die Lösung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wird mit gesättigter Natriumchloridlösung versetzt, mit HCl auf pH 3-4 eingestellt und und mit Diethylether extrahiert. Nach Trocknung mit MgSO4 wird das Lösungsmittel abgedampft. Ausbeute: 0,05 g (6 %). MS: m/z 163 ((M+H)+).
Die Herstellung von 1 -substituierten Pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylcarbonsäuren erfolgt nach in der Literatur beschriebenen Vorschriften (M. Kato, K. Ito, S. Nishino, H. Yamakuni, H. Takasugi, Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 1351-1357; A. Mouaddib, B. Joseph, A. Hasnaoui, J.-Y. Merour Tetrahedron 1999, 40, 5853-5854).
Zugang zu lmidazopyridin-2-carbonsäure
Die 3H-lmidazo[4,5-b]pyridin-2-carbonsäure wurde durch Umsetzung von 2,3-
Diaminopyridin mit Glykolsäure bzw Milchsäure und anschließender Oxidation mittels Kaliumpermanganat dargstellt (L. Bukowski, M. Janowiec, Z. Zwolska-Kwiek, Z. Andrejczyk Pharmazie, 1999, 54, 651-654).
Zugang zu Pyrrolopyrimidin-6-carbonsäure
5-Methyl-4-oxo-7-phenyl-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäure 5-Methyl-4-oxo-7-phenyl-4,7-dihydro-3/-/-pyrrolo[2,3-α(lpyrimidin-6-carbonsäureethylester (0,050 g, 0,16 mmol; Maybridge, Tintagel/UK, Best.-Nr: BTB 090886) wird in 5 ml Ethanol gelöst. Anschließend wird mit 2,5 ml 2n NaOH versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und mit Wasser verdünnt, anschließend mit Hexan gewaschen, mit HCl auf pH 3-4 eingestellt und in Diethylether aufgenommen. Nach Trocknung mit MgSO4 wird das Lösungsmittel abgedampft. Ausbeute: 0,040 g (90%). MS: m/z 270 ((M+H)+). Zugang zu weiteren Azaindolcarbonsäuren
Weitere Azaindolcarbonsäuren können nach der in der Literatur (J.H. Musser,,T.T. Hudec, K. Bailey, Synth. Comm. 1984, 14, 947-953) beschrieben Synthese der entsprechenden Pyridin-bzw, Pyrimidin-Derivate mit Trialkoxyessigsäurealkylester und anschließende Verseifung dargestellt werden. Die Synthese von Pyrrolopyrimidin-5-carbonsäure kann durch Verseifung des entsprechenden Esters erfolgen (B. G. Ugarkar et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 2883-2893).
SYNTHESE DER AMINKOMPONENTEN
Herstellung der Amine vom Typ C1
4-_Phenylpiperazin-1-ylalkylamine, am Phenylring substituierte 4-Phenylpiperazin-1- ylalkylamine
Für die Herstellung der Arylpiperazinylamine vom Typ (C1) können z.B. käuflich zugängliche 2-Methoxy- bzw. 2,3-Dichlorphenylpiperazine mit Brombutylphthalimid in XyIoI alkyliert werden. Anschließende Hydrazinolyse der phthalimidsubstituierten Strukturen liefert die primären Amine vom Typ (C1). Dies wird anhand des folgenden Reaktionsschemas exemplarisch verdeutlicht:
Figure imgf000033_0001
C1 (Y= (CH2)4)
2,3 g (10 mmol) 2,3-Dichlorphenylpiperazin (Base) werden in 10 ml XyIoI gelöst und auf 7O0C erhitzt. Dann werden 1 ,4 g (5 mmol) 4-Brombutylphthalimid (gelöst in 20 ml XyIoI) zugetropft und das Reaktionsgemisch für 24 Stunden bei 125°C erhitzt. Nach Abkühlen der Mischung auf 00C wird abfiltriert und das Filtrat evapuriert. Das entstandene N-4-(4- (2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)butylphthalimid wird durch Flashchromatographie an SiO2 mit Ethylacetat gereinigt. Ausbeute: 4,0 g (92%).
Zu einer Suspension von N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)butylphthalimid in 40 ml Ethanol wird eine Lösung von 0,45 ml 80%igem Hydrazinhydrat (2,5 eq) in 5 ml Ethanol zugetropft. Die Mischung wird für 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt, der dabei ausfallende Feststoff abfiltriert, und die ethanolische Lösung im Vakuum abgedampft. Reinigung mit Flashchromatographie (CH2Cl2-MeOH-Me2EtN:90-8-2) liefert die freie Base 4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 - yl)butylamin. .
Ausbeute: 0,900 g (60%).
MS: m/z 301 (M+), 303 ((M+4)+), 305 (M+4)+); IR: (NaCI): 3397, 2939, 2817, 1641 , 1572, 1500, 1482, 1376, 1240, 1152, 1118, 1023, 917, 791 , 749, 698, 661 ^ 1 H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.48-1.64 (m, 4H1CH2-CH2); 2.44 (t, J=7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.64 (m, 4H, pip); 2.72-2.76 (m, 2H, H2N-CJd2); 3.07 (m, 4H, pip); 6.93-6.99 (m, 1H, Phenyl H-5); 7.11- 7.17 (m,.2H, Phenyl H-4, Phenyl H-6). ,.
Herstellung der Amine vom Typ C2
Ein alternativer Syntheseweg zur Gewinnung verschieden substituierter Phenylpiperazinylalkylamine vom Typ (C2) stellt die Reaktion des Piperazins mit einem Cyanoalkylhalogenid entsprechender Kettenlänge dar; wie es exemplarisch im folgenden Reaktionsschemas verdeutlicht wird:
Figure imgf000034_0001
(z.B: R2= 2-OMe, 2-OEt, 2-Cl1 4-F R2 = 2-Me, R3 = Me) Die entsprechenden 2,3-disubstituierten Phenylpiperazine sind durch Paladium- katalysierte Aminierung von 2,3-substituierten Halogenaromaten mit Piperazin zugänglich:
Figure imgf000035_0001
4-(4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)piperazin- 1 -yl)butylamin
So werden für die Synthese von 4-(4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butylamin 1 ,7 g (10 mmol) Piperazin (Base) mit 1 ,35 g NaOtBu (14 mmol), 0,024 g Pd(ll)Acetat (0,5 mol%), 0,12 g P(OtBu)3 (2 mol%) versetzt und mit 1 ,3 ml Dichloranisol (10 mmol) in 20 ml Toluol gelöst. Nach 21 Stunden Erhitzen auf 700C wird die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und das Filtrat anschließend evapuriert um 4-(3-Chlor-2- methoxyphenyl)piperazin zu erhalten. Ausbeute: 0,8 g (37%).
0,8 g (3,7 mmol) 4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)piperazin und 0,8 g.(7,5 mmol) Na2CO3 werden in 20 ml Acetonitril gelöst, für 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und die Lösung im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und die wässrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert, dieses getrocknet (mit MgSO4) und das Lösungsmittel abgedampft. Reinigung durch Flashchromatographie (CHCI3-EtOAc: 1 -1 ) liefert 4-(4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)piperazin- 1yl)butyronitril. Ausbeute: 0,4 g (35%).
Anschließend werden 0,15 g 4-(4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)piperazin-1yl)butyronitril (0,5 mmol) in 5 ml trockenem Diethylether gelöst und auf O0C gekühlt. Dann werden langsam 1 ,0 ml LiAIH4-Lösung (1 M in Diethylether) zugetropft und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach erneutem Abkühlen auf O0C wird mit gesättigter NaHCO3-Lösung versetzt, durch eine Glasfritte mit Celite/MgSOVCelite filtriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Evapurieren des Filtrats ergibt 4-(4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butylamin. Ausbeute: 0,143g (96). MS: m/z 297 (M+), 299 ((M+2)+), 301 ((M+4)+). IR: (NaCI): 3386, 2937, 2821 , 1635, 1584, 1540, 1474, 1450, 1251 , 1132, 1001 , 964, 782, 744, 680, 668. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 160-1.67 (m, 4H, CH2-CH2); 2.41.-2.45 (m, 2H, H2N-CH2); 2.61 (m, 4H, pip); 3.14 (m, 4H1 pip); 3.22-3.26 (m, 2H, CH2N); 3.86 (s, 1 H, OCH3); 6.79-6.82 (m, 1 H, Phenyl); 6.95 (dd, J=8.0 Hz, J=8.0 Hz, 1H, Phenyl H-5); 7.00 (dd, J=1.8 Hz, J=8.0 Hz, 1 H, Phenyl).
4-(4-(2, 3-Difluoφhenyl)piperazin- 1 -yl)butylamin Für die Herstellung von 4-(4-(2,3-Difluorphenyl)piperazin-1-yl)butylamin werden 0,56 g (5 mmol) Piperazin (Base) mit 0,675 g NaOtBu (7 mmol), 0,046 g Pd2(dba)3 (0,5 mol%), 0,093 g BINAP (2 mol%), 0,56 ml (5 mmol) 1-Brom-2,3-difluorbepzol in 20 ml Toluol gelöst und für 18 Stunden auf 1150C erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung auf Raumtemperatur wird abfiltriert und das Filtrat evapuriert um 2,3-Difluorphenylpiperazin zu erhalten.
Ausbeute: 0,55 g (55%).
Die nachfolgende Umsetzung zum 4-(4-(2,3-Difluorphenyl)piperazin-1-yl)butylamin erfolgt analog der oben beschriebenen Synthese von Aminen des Typs (B2).
Ausbeute: 0,173 g (78% über 2 Reaktionsschritte). MS: m/z 269 (M+). IR: (NaCI): 3355, 2939, 2823, 1621 , 1585, 1504, 1478, 1269, 1247, ' 1143, 1007, 774, 714. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.47-1.60 (m, 4H1CH2-CH2); 2.39-2.44 (m, 2H, H2N-CH2); 2.61-2.65 (m, 4H, pip); 2.71-2.75 (m, 2H, CH2N); 3.12-3.15 (m, 4H, pip); 6.67-6.71 (m, 1H, Phenyl); 6.73-6.80 (m, 1 H, Phenyl); 6.92-6.99 (m, 1 H, Phenyl).
Herstellung der Amine vom Typ C3
4-(4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-yl)butylamin, 4-(4-(Chroman -8-yl)piperazin- 1-yl)butylamin, 4-(4-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]oxepin-9-yl)piperazin-1-yl)butylamin
Die Synthese erfolgt zunächst analog der Literatur (Kerrigan, F. Tetrahedron Lett. 1998, 2219-2222) bis zur Gewinnung von 2,3-Dihydrobenzofuran-7-ylpiperazin mit einer Ausbeute von 54% über 4 Reaktionsschritte. Anschließend wird die freie Base analog der allgemeinen Bedingungen zur Synthese von Aminen des Typs (C2) alkyliert und das entstandene Nitril zu 4-(4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1yl)butylamin reduziert. Ausbeute: 0,27 g (86% über 2 Reaktionsschritte).
MS: m/z 275 (M+). IR: (NaCI): 3359, 2939, 2820, 1609, 1487, 1456, 1254, 1190, 1132, 1012, 942, 870, 755, 661. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.43-1.63 (m, 4H1CH2- CH2); 2.34-2.40 (m, 2H1 H2N-CH2); 2.62 (m, 4H, pip); 2.72-2.74 (m, 2H1 0-CH2-ChIa); 3.15- 3.21 (m, 6H1 pip, CH2N); 4.56-4.61 (m, 2H1 0-ClH2-CH2); 6.69-6.71 (m, 1 H1 Phenyl); 6.77- 6.86 (m, 2H1 Phenyl). Die Herstellung von 4-(4-(Chroman-8-yl)piperazin-1-yl)butylamin erfolgt analog der allgemeinen Bedingungen zur Synthese von Aminen des Typs (C3). Ausbeute: 0,058 g (57% über 2 Reaktionsschritte).
MS: m/z 289 (M+). IR: (NaCI): 3354, 2933, 2870, 2814, 1664, 1479, 1461 , 1247, 1196, 1024, 870, 737. 1H NMR (CDCi3, 360 MHz) δ (ppm): 1.46-1.59 (m, 4H1CH2-CH2); 1.96- 2.03 (m, 2H, 0-CH2-ChI2-CH2); 2.39-2.44 (m, 2H, CH2-N); 2.65 (m, 4H, pip); 2.70-2.74 (m, 2H, 0-CH2-CH2-CJd2); 2.77-2.80 (m, 2H, CH2-NH2); 3.08 (m, 4H, pip); 4.24-4.27 (m, 2H, O- CH2-CH2-CH2); 6.71 -6.79 (m, 3H, Phenyl).
Die Herstellung von 4-(4-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]oxepin-9-yl)piperazin-1-yl)butylamin erfolgt analog der ajlgemeinen Bedingungen zur Synthese von Aminen des Typs (C3). Ausbeute: 0,52 g (86%).
MS: m/z 304 [M+H)+]. IR: (NaCI): 2933, 2870, 2814, 1666, 1579, 1475, 1450; 1246, 1192, 1038, 785, 733. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.47-1.63 (m, 4H, CH2-CH2); 1.68- 1.75 (m, 2H, 0-CH2-CH2-CH2-CH2); 1.93-2.00 (m, 4H, H2O, 0-CH2-CH2-CH2-CH2); 2.41- 2.45 (m, 2H, CH2-N); 2.61-2.65 (m, 4H1 pip); 2.73-2.81 (m, 4H, 0-CH2-CH2-CH2-CM2, CH2- NH2); 3.10-3.12 (m, 4H, pip); 3.98-4.00 (m, 2H1 0-CH2-CH2-CH2-CH2); 6.77-6.81 (m, 2H, Phenyl); 6.88-6.93 (m, 1H, Phenyl).13C NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 153.5; 144.8; 136.9; 123.9; 123.4; 116.8; 73.3; 58.6; 53.7; 51.0; 42.0; 34.5; 32.5; 31.6; 26.1 ; 24.3.
Herstellung der Amine vom Typ C4 trans-4-(4-Aminomethylcyclohex- 1 -ylmethyl)- 1 -(2-methoxyphenyl)piperazin, trans-4-(4-
Aminomethylcyclohex-i-ylmethyiyi-ßß-dichloφhenyOpiperazin
Die Synthese der Aminkomponenten mit Methylcyclohexylmethyl-Spacer zwischen Aminstickstoff und Piperazin wird wie folgt durchgeführt:
Figure imgf000038_0001
Ausgehend von 1 ,4-Cyclohexylidendicarbonsäuredimethylester erfolgt die Umsetzung zu 4-Azidomethylcyclohex-i-ylmethanol nach Literatur (Watanabe, T. Chem. Pharm. Bull.. 1995, 43, 529-531). Anschließende Oxidation zum Aldehyd, reduktive Aminierung mit den entsprechenden Phenylpiperazinen und Reduktion der Azidogruppe zum primären Amin liefert die Amine des Typs (C4).
Zur Synthese von trans^-Azidomethylcyclohex-i-ylcarbaldehyd werden 0,10 g (0,6 mmol) frans-4-Azidomethylcyclohex-i-ylmethanol in 4 ml trockenem DMSO gelöst und nach Zugabe von 0,21 g (0,77 mmol) IBX (1-Hydroxy-1 ,2-benziodoxol-3(1H)-on-1-oxid) 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nun gibt man Diethylether und NaHCO3-Lösung zu und trennt die organische Phase ab. Diese wird erneut mit NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungmittel wird im Vakuum abgedampft.. Ausbeute: 75 mg (76%).
MS: m/z 167 (M+); IR: (NaCI): 2927, 2856, 2097, 1723, 1452. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.01-1.12 (m, 2H, CJd2-CH2-CH-CHO); 1.24-1.35 (m, 2H, CH2-CH2-CH-CHO); 1.49- 1.60 (m, 1 H, CH); 1.90-1.95 (m, 2H, CH2-CH2-CH-CHO); 2,03-2.07 (m, 2H, CH2-CH2-CH- CHO); 2.15-2.24 (m, 1 H1 CHCHO); 3.18 (d, J=6.8 Hz, 2H, CH2N3); 9.63 (d, J=1.4 Hz, 1H, CHO). 13C NMR (CDCI3, 90 MHz)1 δ (ppm): 204.0, 57.5, 50.0, 41.0, 37.3, 29.8, 29.2, 25.3.
Die Synthese von trans-4-(4-Azidomethylcyclohexylmethyl)-1 -(2-methoxyphenyl)piperazin beginnt mit dem Lösen von 0,39 g (2,3 mmol) trans-4-Azidomethylcyclohex-1 - ylcarbaldehyd und 0,56 g (2,9 mmol) 2-Methoxyphenylpiperazine in 15 ml Dichlomethan und der Zugabe von 0,74 g (3,5 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid. Nach 23 Stunden Reaktion bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit NaHCO3-Lösung gewaschen, die organische Phase eingeengt und mit Flashchromatographisch (EtOAc-Benzin : 1-1) gereinigt. .
Ausbeute: 0,78 g (97%).
IR: (NaCI): 2919, 2851, 2812, 2095, 1500, 1450, 1240. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 0.87-1.05 (m, 4H, CH2-CH2); 1.47-1.50 (m, 2H, CH); 1.80-1.91 (m, 4H, CH2-CH2); 2.21 (d, J=7.1 Hz, 2H, CH2Npip); 2.59 (m, 4H, pip); 3.08 (m, 4H, pip); 3.14 (d, J=6.4. Hz, 2H, CH2N3); 3.86 (S, 3H, CH3O); 6.84-7.01 (m, 4H, Phenyl).
Die Synthese von trans-4-(4-Azidomethylcyclohexylmethyl)-1 -(2,3-dichlorphenyl)piperazin gelingt unter gleichen Bedingungen. , Ausbeute: 0,80 g (85%).
IR: (NaCI): 2930, 2818, 2801 , 2096, 1577, 1448. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 0,87- 1.06 (m, 4H, CH2-CH2); 1.44-1.59 (m, 2H, CH); 1.81-1.90 (m, 4H, CH2-CH2); 2.21 (d,.J=7.1 Hz, 2H, CH2Npip); 2.57 (m, 4H, pip); 3.05 (m, 4H, pip); 3.14 (d, J=6.4 Hz, 2H, CH2N3); 6.92-6.97 (m, 1 H, Phenyl); 7.10-7.16 (m, 4H, Phenyl). 13C NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 151.4, 134.0, 127.5, 127.4, 124.4, 117.5, 65.4, 58.0, 53.8, 51.4, 38.4, 35.0, 31.1 , 30.3.
Die Aminkomponente trans-4-(4-Aminomethylcycϊohex-1 -ylmethyl)-1 -(2- methoxyphenyl)piperazin wird hergestellt durch Vorlage einer Lösung von 0,40 g (1 ,2 mmol) trans-4-(4-Azidomethylcyclohexylmethyl)-1-(2-methoxyphenyl)piperazin in 10 ml Methanol und Zugabe von 0,10 g Pd/C 10%. Die Suspension wird unter H2-Atmosphäre 23 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und mit Flashchromatographie (CH2CI2-CH3OH-NEtMe2: 90-8-2) gereinigt. Ausbeute: 0,14 g (39%) (leicht gelbliches Öl). MS: 317 m/z (M+); IR: (NaCI): 3382, 2912, 2842, 2811 , 1500, 1240, 747. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 0.87-1.05 (m, 4H, CH2-CH2); 1.25-1.30 (m, 1H, CH); 1.45-1.56 (m, IH, CH); 1.81-1.91 (m, 4H, CH2-CH2); 2.21 (d, J=7.1 Hz, 2H, H2N-CHa); 2.55 (d, J=6.4 Hz, 2H, CH2NpJp); 2.59 (m, 4H, pip); 3.08 (m, 4H, pip); 3.86 (s, 3H, CH3O); 6.84-7.01 (m, 4H, Phenyl). 13C NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 152.3, 141.5, 122.7, 120.9, 118.1 , 111.1 , 65.7, 55.3, 53.9, 50.7, 48.7, 35.3, 31.4, 30.9, 30.4.
Zur Herstellung von trans-4-(4-Aminomethylcyclohex-1 -ylmethyl)-1 -(2,3- dichlorphenyl)piperazin wird zu einer Lösung von 0,20 g (0,52 mmol) trans-4-(4- Azidomethylcyclohexylmethyl)-1-(2,3-dichlorphenyl)piperazin in 25 ml trockenem THF 1 ,05 ml LiAIH4-Lösung (1 M in THF) gegeben und 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum abgedampft und durch Flashchromatographie (CH2CI2-CH3OH- NEtMe2: 90-8-2) gereinigt. Ausbeute: 0,13 g (36%) (leicht gelbliches Öl).
MS: 355 m/z (M+), 357 ((M+2) +), 359 ((M+4)+); IR: (NaCI): 3375, 2913, 2843, 2817, 1577, 1448, 778. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 0.85-0.98 (m, 4H, CH2-CH2); 1.19-1.31 (m, 1 H, CH); 1.43-1.52 (m, 1 H, CH); 1.80-1.88 (m, 4H, CH2-CH2); 2.19 (d, J=7.1 Hz, 2H, H2N- CH2); 2.53-2.56 (m, 6H, pip, CH2Npip); 3.06-3.08 (m, 3H, pip); 3.17-3.20 (m, 1 H, pip); 6.94-6.96 (m, 1 H, Phenyl), 7.10-7.15 (m, 2H, Phenyl).
SYNTHESE DER BEISPIELVERBINDUNGEN
Beispiel 1
N-4-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbamid
Figure imgf000040_0001
Synthese analog zu Beispiel 2. Zur Gewinnung der in Position 1 mit Wasserstoff substituierten Zielverbindung wird ausgehend von Verbindung Beispiel 2 die Phenylsulfonylgruppe mit KOH in Ethanol abgespalten. Dazu werden 0,04 g (0,07 mmol) N2-[4-{4-(2-Methoxyphenyl)piperazin}butyl]-1-phenylsulfonyl-1 /-/-pyrrolo[2,3-/?]pyridin-2- carboxamid mit 2,5 ml 4%-iger KOH und 2,5 ml Ethanol versetzt und für eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur wird auf pH 9-10 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert, mit gesättigter NaHCO3-Lösung und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und nach Trocknung mit MgSO4 evapuriert. Reinigung durch Flashchromatographie (SiO2; Petrolether-Essigsäureethylester:8-2) ergibt das Endprodukt.
Ausbeute: 6 mg (20%)
Smp.: 117°C. HPLC/MS m/z 408 (M+). IR (NaCI): 3302; 2928; 2813; 1636;1595; 1498; 1239; 1115; 746. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.64-1.76 (m, 4H, CH2-CH2); 2.48 (t, J=7.0 Hz, 2H, CH2Npip); 2.67 (m, 4H, pip); 3,10 (m, 4H, pip); 3.52-3.58 (m, 2H, CH2NHCO) 3.85 (s, 3H, OCH3); 6.68 (br t, J=5.1 Hz, 1 H, NHCO); 6.80 (s, 1 H, H-3); 6.85 (d, J= 7.5 Hz, 1 H, Phenyl); 6.90-6.92 (m, 2H, Phenyl); 6.97-7.02 (m, 1 H, Phenyl); 7.15 (d, J=4.8 Hz, 1 H, H-5); 7.97 (dd, J=8.0 Hz, J=1.6 Hz, 1 H, H-4); 8.56 (dd, J=4.6 Hz, J=1.6Hz, 1 H1 H-6); 10.99 (S1 1H, H-1).13C-NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 161.2; 152.3; 148.2; 146.1 ; 141.2; 131.6; 122.9; 120.9; 118.2; 116.9; 111.2; 118.2; 116.9; 111.2; 100.2; 57.9; 55.3; 53.5; 50.5; 39.6; 27.5, 24.3.
Beispiel 2
N-4-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2- carbamid
Figure imgf000041_0001
0,036 g (0,12 mmol) der Pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-ylcarboήsäure werden in 4 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und 0,06 ml (0,13 mmol) DIPEA zugegeben. Dazu werden bei 0ΌC 0,065 g (0,13 mmol) des in 1 ml DMF gelösten HATU langsam zugetropft. Anschließend werden 0,036 g (0,13 mmol) 4-(4-Aminobutyl)-1-(2-methoxyphenyl)piperazin in Methylenchlorid gelöst und bei 0° C zu der Reaktionslösung zugetropft. Nach 2 Stunden wird der Ansatz in Methylenchlorid aufgenommen und mit gesättigter NaHCO3-Lösuηg sowie Wasser gewaschen. Nach Trocknung mit MgSO4 wird das Lösungsmittel abgedampft und durch Flashchromatographie (SiO2; CH2CI2-CH3OH: 95-5) gereinigt. Ausbeute: 63 mg (96%). Smp.: 166°C. MS m/z 548 (M+). IR (NaCI): 3398; 2942; 2825; 1655; 1559; 1500; 1375, 1241 ; 1176; 1027; 752. 1H NMR (CDCI3, 360 Mhz) δ (ppm): 1.70-1.84 (m, 4H, CH2-CH2); 2.54 (t, J=6,4 Hz, 2H, CH2NpJp); 2.68 (m, 4H, pip); 2.88 (m, 4H, pip); 3.49-3.55 (m,2H, CH2NHCO), 3.80 (s, 3H, OCH3); 6.59-6.62 (m, 1 H, Phenyl); 6.81 -6.85 (m, 2H, H-3, Phenyl); 6.98-7.02 (m, 1H, Phenyl); 7.19 (dd, J=4.8 Hz, J=8.0 Hz, 1H, H-5); 7.48-7.60 (m, 4H, Phenylsulfonyl, Phenyl); 7.82 (dd, J=1.6 Hz, J=7.8 Hz, 1 H, Phenylsulfonyl); 7-93-7.96 (br.t., J= 4.3 Hz, 1 H, NHCO); 8.33-8.35 (m, 2H, Phenylsulfonyl, H-4); 8.48 (dd, , J=1.6 Hz, J= 4.8 Hz, 1 H, H-6). 13C-NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 162.1 ; 161.8; 152.1; 148.6; 146.2; 140.9; 138.2; 136.1 ; 134.0; 130.1 ; 128.9; 128.7; 122.8; 120.9; 120.8; 119.4; 117.9; 111.0; 107.4; 89.3; 57.9; 55.3; 53.2; 50.2; 40.2; 27.2; 24.5. Beispiel 3
N-^^-fΣ^-DichloφhenyOpiperazin-i-ylJbυty-IH-pyrrolo^S-bpyndinyl-Σ-carbamid
Figure imgf000042_0001
Synthese ausgehend von Verbindung Beispiel 4 unter analogen Bedingungen wie für Beispiel 2 beschrieben. Anschließende Abspaltung der Phenylsulfonylgruppe wie für Beispiel 1 beschrieben liefert Verbindung Beispiel 3. Ausbeute: 12 mg (68% Ausbeute).
Smp.: 232°C. MS m/z 445 (M+), 447 ((M+2)+), 449 ((M+4)+). IR (NaCI): 3379; 2924; 2851 ; 1631 ; 1557; 1496; 1259; 1028; 758. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.66-1.74 (m, 4H, CH2-CH2); 2.49 (t, J=6,7 Hz, 2H, CH2NpJp); 2.66 (m, 4H, pip); 3.07 (m, 4H, pip); 3.52-3.57 fm, 2H, CH2NHCO); 6.57 (br t, J=4.8 Hz, 1 H, NHCO); 6.78 (s, 1 H, H-3); 6.91 (dd, J=7.5 Hz, J=2.1 Hz, 1 H, Phenyl); 7.09-7.17 (m, 3H, Phenyl, H-5); 7.97 (dd, J=8.0 Hz, J=1.6 Hz, 1H, H-4); 8.49 (dd, J= 4.6 Hz, J=1.4 Hz, 1H, H-6); 10.17 (s, 1H, H-1). 13C-NMR (CDCI3,'9O MHz) δ (ppm): 161.1 ; 151.1 ; 147.9; 146.2; 134.0; 131.3; 130.4; 127.5; 127.4; 124.6; 120.0; 118.9; 117.0; 100.2; 57.9; 53.3; 51.2; 39.7; 27.5, 24.3.
Beispiel 4
N-4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2- carbamid
Figure imgf000042_0002
Synthese analog zu Beispiel 2.
Ausbeute: 48 mg (68%).
Smp.: 820C. MS m/z 586 (M+), 588 ((M+2)+), 590 ((M+4)+). IR (NaCI): 3281 ; 2937; 2824;
1658;1578;.1449;1376; 1239; 1176, 1044; 756. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.65-
1.73 (m, 4H, CH2-CH2); 2.57 (t, J=6,4 Hz, 2H, CH2NpJp); 2.70 (m, 4H, pip); 2.88 (m, 4H, pip); 3.49-3.55 (m, 2H, CH2NHCO) , 6.55 (dd, J=7.8 Hz, J=1.4 Hz, 1 H, Phenyl); 6.74 (s, 1 H, H-3); 6.99-7.04 (m, 1 H, Phenyl); 7.09-7.12 (m, 1 H, Phenyl); 7.17 (dd, J= 8.0 Hz, J=4.8 Hz, 1 H, Phenylsulfonyl); 7.48-7.60 (m, 3H, Phenylsulfonyl); 7.80 (dd, J=7.8 Hz, J=1.6 Hz, 1 H, H-4); 8.01 (br t, J=4.8 Hz, 1 H, NHCO); 8.38-8.41 (m, 2H, Phenylsulfonyl, H-5); 8.48 (dd, J=4.8 Hz, J=1.8 Hz, 1 H, H-6). 13C NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 161.9; 150.7; 148.7; 146.3; 138.1 ; 136.7; 134.2; 133.9; 130.2, 128.9; 128.6; 127.4, 124.7; 120.9; 119.6; 118.9; 118.5; 107.9; 95.4; 89.4; 58.0; 53.2; 50.7; 40.0; 27.2; 24.1.
Beispiel 5
N-4-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin- 1 -yl]butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-carbamid
Figure imgf000043_0001
Zu einer Lösung der 3H-lmidazo[4,5-b]pyridin-2-carbonsäure (68 mg, 0.42 mmol) in trockenem DMF (15 ml_) wird Diisopropylethylamin (220 μl_, 1.26 mmol) gegeben. Bei O0C gibt man TBTU (159 mg, 0.42 mmol; gelöst in 2 ml_ DMF) zu. Das Eisbad wird entfernt und nach 5 min Rühren wird 4-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl]butylamin (110 mg, 0.42 mmol) gelöst in Dichlormethan (2 mL) zugetropft. Das Gemisch wird 1 h bei
Raumtemperatur gerührt. Dann werden gesättigte NaHCO3-Lösung und Dichlormethan zugegeben, die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert (2x). Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Flash-Chromatographie (SiO2, Dichlormethan/ Methanol 9:1) erhält man das Produkt (62 mg, 36%) als farblosen Feststoff.
MS (APCI) m/z 409 [(M+H)4]; 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm): 1.64-1.66 (m, 4H), 2.45- 2.48 (m, 2H), 2.67-2.71 (m, 4H), 3.03-3.09 (m, 4H), 3.42-3.45 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.77- 6.95 (m, 4H), 7.22-7.29 (m, 1 H), 7.94-7.99 (m, 1 H), 8.43-8.46 (m, 1 H). 13C-NMR (CDCI3, 50 MHz) δ (ppm): 23.4, 27.1 , 39.2, 49.9, 53.0, 55.2, 57.9, 111.1 , 118.2, 119.4, 120.9, 123.2, 140.5, 145.8, 146,6, 152.1 , 158.7. Beispiel 6
N-4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl]butyl-3H-imidazo[4,5--b]pyπdin-2-carbamid
Figure imgf000044_0001
Synthese analog zu Beispiel 5 Ausbeute: 29 mg (21 %)
MS (APCI) m/z 447 [(MH-H)+], 328 (100%); 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm): 1.69-1.71 (m, 4H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.70-2.76 (m, 4H), 3.05-3.10 (m, 4H), 3.45-3.55 (m, 2H), 6.95-7.00 (m, 1 H), 7.14-7.16 (m, 2H), 7.24-7.36 (m 1H), 8.00-8.05 (m, 1 H), 8.45-8.48 (m, 1 H); 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz) δ (ppm); 23.1 , 26.8, 39.0, 49.5, 50.2, 52.7, 57.6, 118.1 , 118.4, 119.4, 120.9, 124.5, 127.0, 127.2, 133.6, 142.9, 143.7, 145.4, 146.5, 147.4, 150.4, 150.7, 158.6.
Beispiel 7
N-4-[4-(2-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-carbamid
Figure imgf000044_0002
Vorschrift analog zu Beispiel 5 Ausbeute: 73 mg (35 %)
MS (APCI) m/z 413 [(M+H], 294; 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm): 1.65-1.72 (m, 4H), 2.46-2.53 (m, 2H), 2.67-2.78 (m, 4H), 3.08-3.12 (m, 4H), 3.53-3.59 (m, 2H), 6.89-6.99 (m, 2H), 7.02-7.37 (m, 3H), 7.95 (breites S, 1 H), 8.07-8.11 (m, 2H), 8.74-8.76 (m, 1 H); 13C-NMR (CDCI3, 50 MHz) δ (ppm): 24.1 , 27.3, 39.5, 40.9, 53.3, 57.8, 113.2, 119.2, 120.3, 123.6, 127.5, 128.7, 130.5, 145.9, 146.8, 149.1 , 158.8. Beispiel 8
N-4-[4-(2, 3-Dimethylphenyl)piperazin- 1 -yl]butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-carbamid
Figure imgf000045_0001
Vorschrift analog zu Beispiel 5
Ausbeute: 30 mg (21 %)
MS (APCI): m/z 407 [(M+H)+], 288; 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm): 1.62-1.64 (m, 4H),
2.13 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.46-2.50 (m, 2H), 2.63-2.80 (m, 4H), 2.83-2.88 (m, 4H), 3.40-
3.44 (m, 2H), 6.78-6.83 (m, 2H), 6.93-6.96 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.93-7.96 (m, 1H),
8.40-8.44 (m, 1 H); 13C-NMR (CDCI3, 50 MHz) δ (ppm): 13.8, 20.5, 23.6, 27.2, 39.4, 51.5,
53.6, 58.1 , 116.6, 119.6, 125.2, 125.9, 131.2, 138.0, 145.9, 146.7, 151.1 , 158.9.
Beispiel 9
N-4-[4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-carbamid
Figure imgf000045_0002
Vorschrift analog zu Beispiel 5
Ausbeute: 42 mg (34 %)
MS (APCI) m/z 397 [(M+H)+], 278; 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm): 1.65-1.75 (m, 4H),
2.45-2.49 (m, 2H), 2.61-2.77 (m, 4H), 3.12-3.28 (m, 4H), 3.55-3.58 (m, 2H), 6.79-6.95 (m,
4H), 7.29-7.36 (m, 1 H), 7.95-8.08 (m, 2H), 8.71-8.75 (m, 1 H); 13C-NMR (CDCI3, 50 MHz) δ
(ppm): 24.1 , 27.3, 39.5, 49.9, 53.1 , 57.8, 115.4 (J = 22 Hz), 117.7 (J = 8 Hz), 119.2, 145.9,
146.8, 147.8, 147.9, 157.1 (J = 239 Hz), 158.8. Beispiel 10
N-4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl]butyl-1Hφyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbamid
Figure imgf000046_0001
Vorschrift analog zu Beispiel 5 Ausbeute: 25 mg (23%).
MS: m/z 447 (M+); 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.68-1.74 (m, 4H, CH2-CH2); 2.53 (t, J=6.9 Hz, 2H, CH2N); 2.66-2.71 (m, 4H, pip); 3.04-3.08 (m, 4H, pip); 3.51-3.56 (m, 2H, CH2NHCO); 6.36 (br t, J=5.4 Hz, 1 H, NHCO); 6.89 (dd, J=1.8 Hz, J=7.7 Hz, 1 H, H-arom); 7.08-7.16 (m, 2H, H-arom); 7.21 (dd, J=4.8 Hz, J=7.9 Hz, 1 H, H-4); 7.88 (s, 1 H, H-2); 8.35 (dd, J=1.6 Hz, J=4.8 Hz, 1 H, H-6); 8.43 (dd, J=1.5 Hz, J=8.1 Hz, 1 H, H-5); 11.07 (br s, 1 H, H-1).
Beispiel 11
N-4-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin- 1 -yljbutyl- 1 -methyl- 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbamid
Figure imgf000046_0002
Vorschrift analog zu Beispiel 5 Ausbeute: 24 mg (26%)
MS (APCI) m/z 422 [(M+H)+]; 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm): 1.65-1.77 (m, 4H)1 2.58- 2.66 (m, 2H), 2.81-2.83 (m, 4H), 3.10-3.14 (m, 4H), 3.47-3.53 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.62 (breites S, 1 H), 6.80-6.99 (m, 4H), 7.11 -7.18 (m, 1 H), 7.81 (1 , 1 H), 8.32-8.40 (m, 2H); 13C-NMR (CDCI3, 50 MHz) δ (ppm): 23.1 , 27.2, 31.6, 38.7, 49.5, 52.9, 55.3, 57.5, 109.2, 111.1 , 112.7, 117.2, 118.2, 118.5, 121.0, 123.4, 124.8, 129.3, 131.1 , 140.4, 143.7, 147.8, 152.1 , 164.7, 176.3. Beispiel 12
N-4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl]butyl-1φhenylsulfonyl-1Hφyrrolo[2,3-b]pyridin-3- carbamid
Figure imgf000047_0001
Vorschrift analog zu Beispiel 5
Ausbeute: 25 mg (23 %)
MS (APCI) m/z 586 [(M+H)+]; 13C-NMR (CDCI3, 50 MHz) δ (ppm): 25.1 , 28.1 , 40.2, 51.9, 54.0,
59.1, 119.3, 120.6, 125.4, 126.8, 128.2, 129.0, 129.9, 131.7, 135.3, 146.6.
Beispiel 13
N-4-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin- 1 -yl]butyl- 1 -phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyήdin-3- carbamid
Figure imgf000047_0002
Vorschrift analog zu Beispiel 5 Ausbeute: 32 mg (27 %)
MS (APCI) m/z 548 [(M+H)+]; 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm): 1.66-1.70 (m, 4H), 2.46- 2.49 (m, 2H), 2.67-2.71 (m, 4H)1 3.06-3.10 (m, 4H), 3.45-3.48 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.81 -7.02 (m, 5H), 7.20-7.27 (m, 1 H), 7.40-7.60 (m, 3H), 8.15-8.21 (m, 3H), 8.40-8.44 (m, 2H); 13C-NMR (CDCI3, 50 MHz) δ (ppm): 24.3, 27.5, 39.4, 50.4, 53.4, 55.4, 58.0, 11.1 , 114.8, 118.3, 119.9, 121.1 , 123.1 , 126.4, 128.3, 129.2, 131.0, 134.5, 137.7, 141.0, 145.9, 147.0, 152.2, 162.6, 163.1. Beispiel 14
N-4-[4-(2-Ethoxyphenyl)piperazin- 1 -ylfiutyl- 1 -phenylsulfonyl- 1 H-pyrrolo[2, 3-b]pyhdin-3- carbamid
Figure imgf000048_0001
Vorschrift analog zu Beispiel 5 Ausbeute: 24 mg (23%)
MS (APCI): m/z 562 [(M+H)+]; 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm): 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.65-1.69 (m, 4H), 2.46-2.49 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 4 H), 3.05-3.15 (m, 4H), 3.43-3.46 (m, 2H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz), 6.78-6.95 (m, 4H), 7.18-7.27 (m, 2H), 7.39-7.55 (m, 3H)1 8.14-8.18 (m, 2H), 8.26 (s, 1 H), 8.38-8.46 (m, 2H); 13C-NMR (CDCI3, 50 MHz),δ (ppm): 14.8, 23.9, 27.2, 39.1 , 50.0, 53.3, 57.8, 63.5, 112.3, 114.6, 116.1 , 119.8, 120.9, 121.1 , 122.9, 126.6, 128.1 , 129.1 , 131.0, 134.4, 137.6, 140.8, 145.6, 146.9, 151.4, 163.2.
Beispiel 15 N-4-[4-(2,3-Dimethylphenyl)piperazin-1-yl]butyl-1φhenylsulfonyl-1Hφyrrolo[2,3-b]pyridin^ 3-carbamid
Figure imgf000048_0002
Synthese analog zu Beispiel 5:
Ausbeute: 20 mg (25 %).
MS (APCI): m/z 546 ([M+H]+); 1H NMR (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm): 1.63-1.75 (m, 4H), 2.19 (s,
3H), 2.24 (s, 3H), 2.47-2.73 (m, 6H), 2.86-2.92 (m, 4H), 3.42-3.53 (m, 2H), 6.83-6.92 (m, 2H),
7.01 -7.09 (m, 1 H), 7.21 -7.28 (m, 1 H), 7.41 -7.61 (m, 4H), 8.15-8.22 (m, 3H), 8.39-8.45 (m, 2H). Beispiel 16
N-4-[4-(2,3~Dichlorphenyl)piperazin-1-yl])butyl-5-methyl-4-hydroxy-7-phenyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-carbamid bzw. des Oxo-Taυtomeren
Figure imgf000049_0001
Synthese analog zu Beispiel 5
Ausbeute: 10 mg (45%).
MS: m/z 554 ([M+H]+); 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.43-1.53 (m, 4H, CH2-CH2);
2.44 (t, J=6.7 Hz, 2H, CH2N); 2.62-2.72 (m, 4H, pip); 2.68 (s, 3H, CH3); 2.98-3.07 (m, 4H, pip); 3.28-3.32 (m, 2H, CH2NHCO); 6.31 (br t, J=5.4 Hz, 1 H, NHCO); 6.86 (dd, J=2.4 Hz,
J=7.2 Hz, 1 H, H-arom); 7.10-7.17 (m, 2H, H-arom); 7.39-7.54 (m, 5H, Phenyl); 7.86 (s, 1
H, H-2); 11.21 (br S1 IH, H-3).
SYNTHESE WEITERER MÖGLICHER BEISPIELVERBINDUNGEN
Beispiel 17
N-4-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-yl]butyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbamid
Figure imgf000049_0002
Die Kupplung der Säurekomponente und der Aminkomponente kann analog zu Beispiel 2 erfolgen, wobei die Säurekomponente sowie die Aminkomponente-C3 hergestellt werden, wie weiter oben beschrieben. Beispiel 18
N-4-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-yl]butyl-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-2-carbamid
Figure imgf000050_0001
Die Synthese kann analog zur Herstellung von Beispiel 17 erfolgen.
Beispiel 19
N-4-[4-(Chroman-8-yl)piperazin-1-yl]butyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbamid
Figure imgf000050_0002
Die Synthese kann analog zur Herstellung von Beispiel 17 erfolgen.
Beispiel 20
N-4-[4-(Chroman-8-yl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2- carbamid
Figure imgf000050_0003
Die Synthese kann analog zur Herstellung von Beispiel 17 erfolgen. Beispiel 21
N-4-[4-(2,3A,5-Tetrahydrobenzo[b]oxepin-9-yl)piperazin-1-yl]butyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2- carbamid
Figure imgf000051_0001
Die Synthese kann analog zur Herstellung von Beispiel 17 erfolgen.
Beispiel 22
N-4-[4-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]oxepin-9-yl)piperazin-1-yl]butyl-1-phenylsulfonyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbamid
Figure imgf000051_0002
Die Synthese kann analog zur Herstellung von Beispiel 17 erfolgen.
Beispiel 23
N-4-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-yl]butyl-1Hφyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbamid
Figure imgf000051_0003
Die Synthese kann analog zur Herstellung von Beispiel 17 erfolgen. Beispiel 24
N-4-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)pipera∑in-1-yl]butyl-1-phθnylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-carbamid
Figure imgf000052_0001
Die Synthese kann analog zur Herstellung von Beispiel 17 erfolgen.
Beispiel 25
N-4-[4-(Chroman-8-yl)piperazin-1-yl]butyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyήdin-3-carbamid
Figure imgf000052_0002
Die Synthese kann analog zur Herstellung von Beispiel 17 erfolgen.
Beispiel 26
N-4-[4-(Chroman-8-yl)piperazin-1-yl]butyl-1-phenylsulfonyl-1Hφyrrolo[2,3-b]pyπdin-3- carbamid
Figure imgf000052_0003
Die Synthese kann analog zur Herstellung von Beispiel 17 erfolgen. Beispiel 27
N-4-[4-(2,3A,5-Tetrahydrobenzo[b]oxepin-9-yl)piperazin-1-yl]butyl-1Hφyrrolo[2,3-b]pyridin-3^ Carbamid
Figure imgf000053_0001
Die Synthese kann analog zur Herstellung von Beispiel 17 erfolgen.
Beispiel 28
N-4-[4-(2,3,4,5-Tθtrahydrobenzo[b]oxepin-9-yl)piperazin-1-yl]butyl-1-phenylsulfonyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyήdin-3-carbamid
Figure imgf000053_0002
Die Synthese kann analog zur Herstellung von Beispiel 17 erfolgen.
Beispiel 29
N-4-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-yl]butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-carbamid
Figure imgf000053_0003
Die Kupplung der Säurekomponente und der Aminkomponente kann analog zu Beispiel 5 erfolgen, wobei die Säurekomponente sowie die Aminkomponente-C3 hergestellt werden, wie weiter oben beschrieben Beispiel 30
N-4-[4-(Chroman-8-yl)piperazin-1-yl]butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-carbarnid
Figure imgf000054_0001
Die Synthese kann analog zur Herstellung von Beispiel 29 erfolgen.
Beispiel 31
N-4-[4-(2,3A5-Tetrahydrobenzo[b]oxepin-9-yl)piperazin-1-yl]butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2- carbamid
Figure imgf000054_0002
Die Synthese kann analog zur Herstellung von Beispiel 29 erfolgen.
Beispiel 32
N-4-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-yl])butyl-5-methyl-4-hydroxy-7-phenyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-carbamid bzw. des Oxo-Tautomeren
Figure imgf000054_0003
Die Synthese kann analog zur Herstellung von Beispiel 29 erfolgen. Beispiel 33
N-4-[4-(Chroman-8-yl)piperazin-1-yl])butyl-5-methylr4-hydroxy-7φhenyl-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-6-carbamid bzw. des Oxo-Tautomeren
Figure imgf000055_0001
Die Synthese kann analog zur Herstellung von Beispiel 29 erfolgen.
Beispiel 34
N-4-[4-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]oxepin-9-yl)piperazin-1-yl])bυtyl-5-methyl-4rhydroxy-7- phenyl-7H-pyrmlo[2,3-d]pyrimidin-6-carbamid bzw. des Oxo-Tautomeren
Figure imgf000055_0002
Die Synthese kann analog zur Herstellung von Beispiel 29 erfolgen. Beispiel 35
N-4-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl])hutyl-5-methyl-4-hydroxy-7-phenyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-carbamid bzw. des Oxo-Tautomeren
Figure imgf000056_0001
Die Synthese kann analog zur Herstellung von Beispiel 5 erfolgen.
BIOLOGISCHE AKTIVITÄT
Die biologischen Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in Radioligandbindungsuntersuchungen ermittelt. Alle Radioligandexperimente wurden nach von uns beschriebenen Methoden durchgeführt (Hübner, H. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 756-762). Für die Messung der Affinitäten zu den Rezeptoren der D2-Familie kamen Membranhomogenate von chinesischen Hamster-Ovarialzellen (CHO-Zellen) zum Einsatz, die jeweils den humanen D2long-, den humanen D2short- (Hayes, G. et al. MoL Endocrinol. 1992, 6, 920-926), den humanen D3- (Sokoloff, P. et al. Eur. J. Pharmacol. 1992, 225, 331-337) oder den humanen D4.4-Rezeptorsubtyp (Asghari, V. J. Neurochem. 1995, 65, 1157-1165) stabil exprimierten. Prinzipiell erfolgten die Bindungsassays durch Inkubation der Rezeptorhomogenate mit dem Radioligand [3H]Spiperon und der zu untersuchenden Verbindung in verschiedenen Konzentrationen. Die Ermittlung der Affinitäten zum D1 -Rezeptor erfolgte mit nativen Membranhomogenaten, gewonnen aus dem Striatum des Schweines, und dem D1 -selektiven Radioliganden [3H]SCH 23390. .
Die Messung der Bindungsstärken der Verbindungen zu den Serotonin-Rezeptorsubtypen 5-HT1 A und 5-HT2 wurden nach von uns beschriebenen Methoden (Heindl, C. et al. , Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 3141-3152) durchgeführt. Dazu inkubierten wir Cortex- Membranpräparationen des Schweines mit den Radioliganden [3H]8-OH-DPAT (für 5- HT1A) oder [3H]Ketanserin (5-HT2) und den Verbindungen in verschiedenen Konzentrationen. In gleicher weise wurde die Affinität der Testverbindungen zum α1 - Rezeptor des Schweins untersucht, wobei porcine Cortex-Membranpräparationen und der α1 -selektive Radioligand [3H]Prazosin eingesetzt wurden.
Alle im Dopaminrezeptor-Bindungsassay untersuchten Verbindungen zeigten gute bis sehr gute Affinitäten zu den Dopamin-Rezeptoren mit einer klaren Bindungspräferenz zu den D2- und D3-Subtypen. Pyrrolopyridine weisen insbesondere dann eine sehr hohe D3- Affinität auf, wenn sie einen Abstand von 4-5 Kohlenstoffatomen zwischen dem Amidstickstoff und dem Stickstoff des Piperazinteils tragen. Dabei ist immer eine deutliche Selektivität zum D3-Rezeptor zu erkennen, der bei allen getesten Verbindungen mit Ki- Werten zwischen 0.1 und ca 10 nM gebunden wurde. (Tabelle 1)
Tabelle 1 : Bindungsdaten und Selektivitätsmuster der Verbindungen von Formel I und Il für die Dopamin-Rezeptoren porcinDI , humanD2long, humanD2short, humanD3 und humanD4.4a
D3-Selektivität
Ki-Werte in [nM]b
Verbindung
D2long/ D2short/ D4.4 /
D1 D2long D2short D3 D4.4 D3 D3 D3
Beispiel 1 1500 58 42 0,82 32 71 51 39
Beispiel 2 1300 180 110. 9,3 130 19 12 14
Beispiel 3 440 19 6,5 0,13 42 150 34 320
Beispiel 4 680 68 39 0,80 110 85 49 140 ermittelt für D2long, D2short, D3 und D4.4 mit dem Radioliganden [ HJSpiperon und für D1 mit [3H]SCH 23390; b Durchschnittswerte aus 2-6 Einzelexperimenten jeweils durchgeführt als Triplikate
Untersuchungen zur Bestimmung der intrinsischen Aktivität der Beispielverbindungen wurden in einem Mitogenese-Assay in Anlehnung an die Literatur (Hübner, H. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 4563-4569; Bettinetti, L. et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 4594-4597) durchgeführt. Dabei wurden verschieden Konzentrationen der zu untersuchenden Verbindung mit D3-Rezeptor exprimierenden Zellen inkubiert und anschließend die rezeptorvermittelte Stimulation der Mitogeneserate durch Einbau des radioaktiven Markers [3H]Thymidin gemessen. Agonistische, partialagonistische oder antagonistische Effekte wurden im Vergleich zur Wirkung des vollen Agonisten Quinpirol ermittelt. (Tabelle 2)
Tabelle 2: Ergebnisse der Mitogenese-Experimente mit den Ausführungsbeispielen am Dopamin-D3-Rezeptor zur Ermittlung der intrinsischen Aktivität3
Anzahl Einzel- .
Verbindungen , EC50-Wert [nM] agonistische Aktivität [%]c messungen [n]
Beispiel 1 12 0,96 14
Beispiel 2 6 7,9 12
Beispiel 3 12 1 ,3 41
Beispiel 4 6 2,1 16
Quinpirol 5 3,2 100 dosisabhängiger Einbau des Radiomarkers [ H]Thymidin als Maß für die Stimulation der Mitogeneserate gemessen bei sieben verschiedenen Konzentrationen in Quadruplikaten b EC50-Wert der Dosis-Wirkungskurve abgeleitet von den Durchschnittswerten aller Einzelversuche (n) ° agonistische Aktivität in [%] bezogen auf den maximalen Effekt des vollen Agonisten Quinpirol
Bei diesem Test wurden für die untersuchten Verbindung unterschiedliche intrinsische Effekte am D3-Rezeptor gemessen. So zeigen die Verbindungen 1 , 2 und 4 eine Stimulation des Rezeptors im Bereich von 10% - 20% und sind eher als schwach partialagonistisch zu bezeichnen, wohingegen Beispielverbindung 3 mit einer intrinsischen Aktivität von 41 % als Partialagonist einzuordnen ist.
Die Untersuchung der Affinitäten zu den Serotoninrezeptorsubtypen 5-HT1A und 5-HT2 sowie zum adrenergen ort -Rezeptor sind in Tabelle 3 beschrieben.
Auch die Bindungsstärke zu den Serotonin- und alpha 1 -Rezeptoren ist mit Affinitäten im Bereich von bis zu 25 nM als recht stark zu charakterisieren, wobei drei der vier getesteten Beispiele eine deutliche Selektivität zum 5-HT1 A-Rezeptor verglichen mit dem 5-HT2- Subtyp zeigen. • Tabelle 3: Ergebnisse der Bindungsuntersuchungen mit Substanzen nach Formel I und Il an den Serotonin-Rezeptoren porcin5-HT1A, porcin5-HT2 sowie am porcinen adrenergen Rezeptorsubtyp ort a
Ki-Werte in [nM]b D3-Selektivität
Verbindungen
5-HT1A 5-HT2 ort 5-HT1A/D3 5-HT2/D3 oc1/D3
Beispiel 1 23 340 1 ,3 28 1200 1 ,6
Beispiel 2 14 1100 4,6 1 ,5 120 0,49
Beispiel 3 24 63 3,6 180 480 28
Beispiel 4 16 200 21 20 250 26 a ermittelt für 5-HT1 A mit dem Radioliganden [aH]8-OH-DPAT, für 5-HT2 mit
[3H]Ketanserin und für ort mit [3H]Prazosin b Durchschnittswerte aus 2 Einzelexperimenten jeweils durchgeführt als Triplikate

Claims

Ansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I,
Formel
Figure imgf000060_0001
in der bedeuten:
A ist ein aromatischer 6-gliedriger Ring, dessen ringbildende C-Atome unabhängig voneinander jeweils einen Substituenten R1 tragen können;
B ist ein aromatischer 5-gliedriger Ring, der genau eine Gruppe X trägt;
Q1 ist N, N-R', S1 O, CH, C-R1 oder C-X;
Q2 ist CH, C-R1 oder C-X, wobei entweder Q1 oder Q2 eine Gruppe C-X bilden;
Q3 ist N, CH oder C-R1;
R1 ist jeweils unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio,
Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Phenylalkyl, Phenoxy, Halogen, Trifluormethyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Phenylalkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Phenylalkyloxycarbonyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, Sulfonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino;
R' ist ausgewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Phenyl, Phenylalkyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Phenylalkylcarbonyl und Phenylsulfonyl;
R fehlt, wenn Q1 N-R', S oder O repräsentiert oder R ist ausgewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Phenyl, Phenylalkyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl,
Phenylalkylcarbonyl und Phenylsulfonyl, wenn Q1 N, CH, C-R1 oder C-X ist; X ist eine Gruppe mit der allgemeinen Formel X1
Formel X1
Figure imgf000061_0001
wobei gilt:
Y ist eine unverzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 2-5 Kohlenstoffatomen oder eine Kette -(CH2)O-Z-(CH2)P, worin Z ausgewählt ist aus den Resten Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, wobei o und p jeweils unabhängig voneinander den. Wert 0, 1 , 2 oder 3 haben und wobei die Summe aus o und p höchstens 3 ist;
R2, R3, R4, R5 und R6 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Phenylalkyl, Phenoxy, Halogen, Trifluormethyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Phenylalkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Phenylalkyloxycarbonyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, Sulfonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino, wobei zwei benachbarte Reste R2, R3, R4, R5 und R6 auch gemeinsam mit den C- Atomen des Phenylrings an die sie gebunden sind, einen sauerstoffhaltigen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können;
R7 ist Wasserstoff oder Alkyl;
in Form der freien Base, deren physiologisch akzeptable Salze sowie möglicher Enantiomere, Diastereomere und Tautomere.
2. Verbindung nach Anspruch 1 ,
wobei gilt: A ist ein aromatischer 6-gliedriger Ring, dessen ringbildende C-Atome unabhängig voreinander jeweils einen Substituenten R1 tragen können;
B ist ein aromatischer 5-gliedriger Ring, der genau eine Gruppe X trägt;
Q1 ist N, N-R1, CH, C-R1 oder C-X;
Q2 ist CH, C-R1 oder C-X, wobei entweder Q1 oder Q2 eine Gruppe C-X bilden;
Q3 ist N, CH oder C-R1
R1 ist in den Verbindungen der allgemeinen Formel Ia jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy; Fluor; Chlor; Brom; Trifluormethyl; Cyano; Amino; Carboxy; Sulfo; Sulfamoyl; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1-C6 Alkyl; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1- C6 Alkyloxy; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1-C6 Alkylthio; unsubstituiertes C2-C6 Alkinyl; unsubstituiertes oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiertes Phenyl; Phenyl(C1-C6)Alkyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder
Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1-C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; unsubstituiertes oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einem oder mehreren Methoxygruppen substituiertes Phenoxy; -C(O)-(CI -C6)Alkyl, wobei das Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; -C(O)-Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist; -C(O)- (C1 -C6)Alkyl-Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor- oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1-C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; C1-C6 Alkyloxycarbonyl, wobei das Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; Phenyl(C1- C6)Alkyloxycarbonyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1-C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; C1- C6 Alkylaminosulfonyl und C1-C6 Alkylsulfonylamino; R' ist ausgewählt aus Wasserstoff; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1-C6 Alkyl; unsubstituiertes oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiertes Phenyl; Phenyl(C1-C6)Alkyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder
Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1-C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; -C(O)- (C1-C6)Alkyl, wobei das Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; - C(O)-Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist; -C(O)-(I-
C6)Alkyl-Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1-C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; und Phenylsulfonyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist;
wenn Q1 N-R' repräsentiert, fehlt R;
wenn Q1 N, CH, C-R1 oder C-X repräsentiert, ist R ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1-C6
Alkyl; unsubstituiertes oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiertes Phenyl; Phenyl(C1-C6)Alkyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1-C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; -C(O)-(CI -C6)Alkyl, wobei das
Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; -C(O)-Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist; -C(O)-(CI -C6)Alkyl-Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1-C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; und Phenylsulfonyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist;
X ist in Verbindungen der allgemeinen Formel Ia eine Gruppe der allgemeinen Formel X2
Formel X2
Figure imgf000064_0001
in der n den Wert 2-5 hat und in der die Substituenten R2, R3, R4, R5, R6 und
R7 bevorzugt und jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe Gruppe Wasserstoff, Hydroxy; Fluor; Chlor; Brom; Trifluormethyl; Cyano; Amino; Carboxy; Sulfo; Sulfamoyl; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1-C6 Alkyl; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1 - C6 Alkyloxy; unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1-C6 Alkylthio; unsubstituiertes C2-C6 Alkinyl; unsubstituiertes oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiertes Phenyl; Phenyl(C1-C6)Alkyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1-C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; unsubstituiertes oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einem oder mehreren Methoxygruppen substituiertes Phenoxy; -C(O)-CI -C6 Alkyl, wobei das Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; -C(O)-Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist; -C(O)-(CI -C6)-Alkyl-Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1-C6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; C1-C6 Alkyloxycarbonyl, wobei das Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; Phenyl(C1- C6) Alkyloxycarbonyl, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist und wobei das C1-6 Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; C1- C6 Alkylaminosulfonyl und C1-C6 Alkylsulfonylamino oder zwei benachbarte Reste R2, R3, R4, R5 und R6 bilden gemeinsam mit den C-Atomen des Phenylrings an die sie gebunden sind, einen sauerstoffhaltigen 5-, 6- oder 7- gliedrigen Ring; R7 ist C1-6 Alkyl oder Wasserstoff;
in Form der freien Base, deren physiologisch akzeptablen Salze sowie möglicher Enantiomere, Diastereomere und Tautomere.
3. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Y eine Gruppe -(CH2)n- mit n = 4 oder 5 darstellt.
4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R7 Wasserstoff ist.
5. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, mit der allgemeinen Formel Il
Former Il
Figure imgf000065_0001
in der bedeuten:
der Substituent X ist mit Position 2 oder 3 des Pyrrolo[2,3-b]pyridins verknüpft und stellt eine Gruppe dar, wie in den Ansprüchen 1- 4 beschrieben;
das Pyrrolo[2,3-b]pyridin kann in den Positionen 4-6 des A-Rings sowie an der nicht mit X verknüpften Positionen 2 oder 3 des B-Rings jeweils Substituenten R1 tragen, wie in den Ansprüchen 1-4 beschrieben;
R ist eine Gruppe wie in den vorhergehenden Ansprüchen beschrieben.
6. Verbindungen nach Anspruch 5, wobei der Substituent X mit der Position 2 des Pyrrolo[2,3-b]pyridins verknüpft ist.
7. Verbindungen nach Anspruch 5, wobei der Substituent X mit der Position 3 des Pyrrolo[2,3-b]pyridins verknüpft ist.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 5-7, wobei der Substituent R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Phenylsulfonyl ist.
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 5-8, wobei X eine Gruppe der allgemeinen Formel X2
Formel X2
Figure imgf000066_0001
darstellt, in der gilt:
n ist 4 oder 5;
R2, R3, R4, R5, R6 und R7 sind Substituenten, wie in Anspruch 2 beschrieben.
10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 5-9, wobei mindestens einer der . Substituenten R2 oder R3 ausgewählt ist aus der Gruppe Chlor, Fluor, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methyl, Ethyl und Propyl.
11. Verbindung ausgewählt aus
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl) -1 H-butylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2- ylcarbamid
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl) -1 H-butyl-1 -phenylsulfonylpyrrolo[2,3- b]pyridin-2-ylcarbamid
N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl) -1H-butylpyrrolo[2,3-b]pyridin-2- ylcarbamid N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl) -1 H-butyl-1 -phenylsulfonylpyrrolo[2,3- b]pyridin-2-ylcarbamid
N-4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl]butyl-1 H-pyrrolo[2,3-ö]pyridin-3- carbamid
N-4-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -methyl-1 H-pyrrolo[2,3-/3]pyridin- 3-carbamid
N-4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3- ö]pyridin-3-carbamid
N-{4-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butyl-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3- ö]pyridin-3-carbamid
N-4-[4-(2-Ethoxyphenyl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-carbamid
N-4-[4-(2,3-Dimethylphenyl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3- ö]pyridin-3-carbamid
N-4-[4-(Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-yl]butyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2- carbamid
N-4-[4-(Dihydrobenzof uran-7-yl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -phenylsulfonyl-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbamid
N-4-[4-(Chroman-8-yl)piperazin-1-yl]butyl-1 /-/-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbamid
N-4-[4-(Chroman-8-yl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-2-carbamid
N-4-[4-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]oxepin-9-yl)piperazin-1-yl]butyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbamid N-4-[4-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]oxepin-9-yl)piperazin-1-yl]butyl-1- phenylsulfonyl-1/-/-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbamid
N-4-[4-(Dihydrobenzof uran-7-yl)piperazin-1 -yl]butyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- carbamid
N-4-[4-(Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-yl]butyl-1-phenylsulfonyl-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbamid
N-4-[4-(Chroman-8-yl)piperazin-1-yl]butyl-1/-/-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbamid
N-4-[4-(Chroman-8-yl)piperazin-1 -yl]butyl-1 -phehylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-carbamid
N-4-[4-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]oxepin-9-yl)piperazin-1-yl]butyl-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbamid
N-4-[4-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]oxepin-9-yl)piperazin-1-yl]butyl-1- phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbamid
12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-4, mit der allgemeinen Formel lila oder INb
Figure imgf000068_0001
Formel lila Formel IHb
in der bedeuten:
der Substituent X stellt eine Gruppe dar, wie weiter in den Ansprüchen 1-4 beschrieben; das lmidazo[4,5-b]pyridin ist unsubstituiert oder trägt im A-Ring ein oder mehrere Substituenten R1 , wie in den Ansprüchen 1 und 2 beschrieben;
R und R' sind Gruppen, wie in den Ansprüchen 1 und 2 beschrieben.
13. Verbindungen nach Anspruch 12, wobei der Substituent R ein Wasserstoffatom oder ein Phenylsulfonyl ist.
14. Verbindung nach einem der Ansprüche 11-13, wobei X eine Gruppe der allgemeinen Formel X2
Formel X2
Figure imgf000069_0001
darstellt, in der gilt:
n ist 4 oder 5;
R2, R3, R4, R5, R6 und R7 sind Substituenten, wie in Anspruch 2 beschrieben.
15. Verbindungen nach einem der Ansprüche 11-14, wobei mindestens einer der
Substituenten R2 oder R3 ausgewählt ist aus der Gruppe Chlor, Fluor, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methyl, Ethyl und Propyl.
16. Verbindung ausgewählt aus
N-4-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl]butyl-3H-imida2θ[4,5-ö]pyridin-2- Carbamid
N-4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl]butyl-3H-imidazό[4,5-ö]pyridin-2- carbamid
N-4-[4-(2-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]butyl-3H-imidazo[4,5-ö]pyridin-2-carbamid
N-4-[4-(2,3-Dimethylphenyl)piperazin-1-yl]butyl-3/-/-imidazo[4,5-ö]pyridin-2- , Carbamid
N-4-[4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1 -yl]butyl-3H-imidazo[4,5-ö]pyridin-2-carbamid
N-4-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1 -yl]butyl-3H-imidazo[4,5- b]pyridin-2-carbamid
N-4-[4-(Chroman-8-yl)piperazin-1-yl]butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-carbamid
N-4-[4-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]oxepin-9-yl)piperazin-1-yl]butyl-3H- imidazo[4,5-b]pyridin-2-carbamid
17. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-4, mit der allgemeinen Formel IV
4 5
Figure imgf000070_0001
Formel IV
in der bedeuten
der Substiuent X ist in den Positionen 5 oder 6 mit dem Heteroarenkern verknüpft und stellt eine Gruppe dar, wie in den Ansprüchen 1-4 beschrieben;
das Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin ist bis auf die Gruppe X unsubstituiert oder kann in den Positionen 2 und 4 des A-Rings oder an der nicht mit X verknüpften Position 5 oder 6 des B-Rings jeweils Substituenten R1 tragen, wie in den
Ansprüchen 1 und 2 beschrieben;
R ist eine Gruppe, wie in den Ansprüchen 1 und 2 beschrieben.
18. Verbindungen nach Anspruch 17, wobei R Wasserstoff, Phenylsulfonyl oder ein unsubstituiertes oder ein mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes Phenyl repräsentiert.
19. Verbindungen nach einem der Ansprüche 17-18, wobei der Heteroarenkem unsubstituiert ist oer ein oder zwei Substituenten R1 trägt, die ausgewählt sind aus Hydroxy und C1-C3 Alkyl.
20. Verbindungen nach einem der Ansprüche 17-19, wobei X eine Gruppe der Formel X2 darstellt,
Formel X2
Figure imgf000071_0001
in der gilt:
n ist 4 oder 5;
R2, R3, R4, R5, R6 und R7 sind Substituenten, wie in Anspruch 2 beschrieben.
21. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 17-20, wobei mindestens einer, der Substituenten R2 und R3 ausgewählt ist aus Chlor, Fluor, Methoxy, Ethoxy,
Propoxy, Methyl, Ethyl und Propyl.
22. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 17-21 , ausgewählt aus
N-4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl]butyl-5-methyl-4-hydroxy-7-phenyl-7H- pyrrolo[2,3-φyrimidin-6-carbamid und Tautomere davon
N-4-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl])butyl-5-methyl-4-hydroxy-7-phenyl- 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-carbamid und Tautomere davon
N-4-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-yl])butyl-5-methyl-4-hydroxy-7- phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-carbamid und Tautomere davon
N-4-[4-(Chroman-8-yl)piperazin-1-yl])butyl-5-methyl-4-hydroxy-7-phenyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-carbamid und Tautomere davon
N-4-[4-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]oxepin-9-yl)piperazin-1-yl])butyl-5-methyl-
4-hydroxy-7-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-carbamid und Tautomere davon.
23. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche als Arzneimittel.
24. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine oder mehrere Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche und ein pharmazeutisch akzeptables Hilfsmittel.
25. Verwendung einer Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen.
26. Verwendung einer Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Störungen des Urinaltrakts.
27. Verwendung einer Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen aus der Gruppe Psychosen, Schizophrenie, Angststörungen, Zwangsstörungen, Drogenabhängigkeit, depressive Störungen, Arzneimittel-induzierte extrapyramidalmotorische Bewegungsstörungen, Morbus Parkinson, Segawa- Syndrom, Tourette-Syndrom, Restless-Leg Syndrom, Schlafstörungen, Übelkeit, kognitive Störungen, männliche erektile Dysfunktion, Hyperprolaktinämie; Hyperprolaktinom, Glaukoma, Hyperaktivitätssyndrom (ADHS), Autismus, Schlaganfall und urinale Inkontinenz.
28. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittel zur Behandlung von Schizophrenie, depressiven Störungen, L-Dopa oder Neuroleptika-induzierten Bewegungsstörungen, Morbus Parkinson, Segawa-Syndrom, Restless-Leg-
Syndrom, Hyperprolaktinämie, Hyperprolaktinom, Hyperaktivitätssyndrom (ADHS) oder urinale Inkontinenz verwendet werden.
29. Methode zur Behandlung oder Vorbeugung einer ZNS-Erkrankung oder einer Störung des Urinaltrakts bei einem Säuger, gekennzeichnet durch
Verabreichung einer oder mehrerer Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-22 oder einer pharmazeutischen Formulierung nach Anspruch 24 an einen Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf.
30. Methode nach Anspruch 29, wobei die Erkrankung oder Störung ausgewählt ist aus der Gruppe der Psychosen, Schizophrenie, Angststörungen, Zwangsstörungen, Drogenabhängigkeit, depressive Störungen, Arzneimittel¬ induzierte extrapyramidalmotorische Bewegungsstörungen, Morbus Parkinson, Segawa-Syndrom, Tourette-Syndrom, Restless-Leg Syndrom, Schlafstörungen, Übelkeit, kognitive Störungen, männliche erektile
Dysfunktion, Hyperprolaktinämie, Hyperprolaktinom, Glaukoma, Hyperaktivitätssyndrom (ADHS), Autismus, Schlaganfall und urinale Inkontinenz.
31. Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-22 durch
Umsetzung eines Säurederivats A
Figure imgf000074_0001
(A)
mit einer freien Base der allgemeinen Formel C
Formel C
Figure imgf000074_0002
wobei gilt:
W ist ausgewählt aus OH, Cl, Br oder einer Gruppe
Figure imgf000074_0003
Heteroaren steht jeweils für eine Gruppe, die ausgewählt ist aus
Figure imgf000074_0004
Figure imgf000074_0005
Figure imgf000074_0006
wobei A, B, Q3 und R jeweils die Bedeutung haben, wie in den vorhergehenden Ansprüchen definiert;
Q1 und Q2 jeweils die Bedeutung haben wie in den vorherigen Ansprüchen definiert, aber nicht C-X repräsentieren;
die durchkreuzte Bindung bei den Heteroarenen für eine Bindung der Gruppe - C(O)-W an ein ringbildendes C-Atom des 5er Rings des Heteroarens steht;
die Heteroarene ein oder mehrfach mit R1 substituiert sein können, wie in den vorhergehenden Ansprüchen definiert;
Y, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die Bedeutung haben, wie in den vorhergehenden Ansprüchen definiert,
und wobei für den Fall, dass der Substituent W eine Hydroxygruppe ist, die entsprechende Säuregruppe vor der Umsetzung mit der freien Base der allgemeinen Formel C durch Zugabe von einem oder mehreren Aktivierungsreagenzien aktiviert wird.
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