WO2006033287A1 - ＨＭＧ－ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とグルタチオンを含有する医薬組成物。 - Google Patents

ＨＭＧ－ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とグルタチオンを含有する医薬組成物。 Download PDF

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Definitions

  • HMG Pharmaceutical Composition Containing CoA Reductase Inhibitor and Gnoretathion
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for treating cardiovascular diseases.
  • Hcy is an amino acid produced in the metabolic process of methionine, which is one of the essential amino acids. Genetic predisposition, vitamin deficiency deficiency, aging, sex, decreased renal function, diabetes, other diseases, drugs, smoking, etc. have been found to increase blood Hcy levels (eg, Non-Patent Document 1 This condition is called hyperhomocystinemia.
  • folic acid administration is the first treatment for the treatment of hyperhomocystinemia, and Hcy metabolism is promoted smoothly.
  • the second step is vitamin B and vitamin B.
  • Non-Patent Document 1 Non-Patent Document 1
  • an HMG-CoA reductase inhibitor (hereinafter referred to as a statin) specifically and antagonistically inhibits the pathway from HMG-CoA to mevalonic acid in the living body to reduce the blood cholesterol level.
  • glutathione is known to have an antioxidative effect, and the effect on the blood Hcy level, which is also known as an antidote such as drug addiction, is unknown.
  • vascular aging is deeply related to decreased production of vascular endothelial cell-derived nitric acid-nitrogen (NO), that is, decreased endothelial NO synthase (eNOS) activity. This has also been found recently.
  • NO vascular endothelial cell-derived nitric acid-nitrogen
  • eNOS endothelial NO synthase
  • Vascular endothelial dysfunction is deeply related to the onset and progression of arteriosclerosis, and is thought to be caused mainly by a decrease in NO produced from eINOS. It is thought that vascular endothelial cell-derived NO force vascular relaxation, platelets Suppresses aggregation of neutrophils, suppresses adhesion of neutrophils to endothelial cells, prevents vascular smooth muscle cells
  • NO derived from vascular endothelial cells plays a multifaceted role in vascular protection, and is considered to play an important role in the treatment of cardiovascular diseases.
  • Glutathione peroxidase is an antioxidant enzyme important for the body that detoxifies hydrogen peroxide and peroxides in the presence of glutathione, and an artery in which an increase in blood lipid peroxide is observed. It is useful for the prevention or treatment of diseases such as sclerosis, cerebrovascular disease, myocardial infarction (see Non-Patent Document 5, for example).
  • statins or dartathione have an effect of increasing GPx activity.
  • Non-Patent Document 1 Progress in Medicine, Vol. 19 No. 8, 1999 p. 49-53
  • Non-Patent Document 2 Angiology, Vol. 38 No. 4 1998 p. 215-219
  • Non-Patent Document 3 Vascular Medicine, Vol. 2 No. 2 2001 p. 189-194
  • Non-Patent Document 4 Pharmacology and Treatment, Vol. 29 No. 10 2001 p. 715-718
  • Non-patent document 5 http: z / www. Nokudai. Ac. Jpz pharma / eisei / takanasi. Ht m
  • the present inventors have (1) decreased blood Hcy amount, (2) increased eNOS activity and increased blood concentration of Z or vascular endothelial cell-derived NO, and (3) GPx activity. We have conducted intensive research to find safe drugs that can simultaneously increase.
  • the present invention provides:
  • a pharmaceutical composition comprising an HMG-CoA reductase inhibitor and dartathione, preferably
  • HMG—CoA reductase inhibitor potency The drug according to (1), which is one or more selected from the group power consisting of pravastatin, oral pastatin, sympastatin, flupastatin, atorvastatin, pitapastatin and rospastatin Composition,
  • HMG—CoA reductase inhibitory power A pharmaceutical composition according to (1), which is pravastatin,
  • vascular endothelial cell-derived nitric oxide Diseases caused by decreased blood concentration of vascular endothelial cell-derived nitric oxide are hypertension, exertional hypertension, arteriosclerosis, ischemic heart disease, heart failure, myocardial infarction, thrombosis, peripheral vascular disorder, pulmonary hypertension , Birja's disease, Reino's disease, cerebral ischemia, cerebral infarction, cerebral insufficiency, cerebrovascular dementia, impotence, pregnancy toxemia, diabetic power, one or more selected (13 ) Pharmaceutical composition according to:
  • the present invention provides:
  • HMG A method for administering CoA reductase inhibitor and dartathione simultaneously, sequentially or separately, and
  • a method for preventing or treating arteriosclerosis comprising administering an effective amount of the pharmaceutical composition according to any one of (1) to (3) above, wherein a force is also selected for the mammal (1) to (3) I will provide a.
  • the “HMG—CoA reductase inhibitor” is a drug that specifically and antagonistically inhibits HMG (3-hydroxy-3-methyldaritalyl) CoA reductase, which is the rate-limiting enzyme of the cholesterol biosynthesis system ( It is a generic name for this drug and is called a statin as a general term for this drug), and it is used as a therapeutic agent for hyperlipidemia because it lowers blood cholesterol.
  • statins include all natural substances derived from microorganisms, semi-synthetic substances derived therefrom, and all synthetic compounds, such as pravastatin, oral pastatin, simpastatin, flupastatin, atorvastatin, pitapastatin. Or it may be rospastatin.
  • statins pravastatin, sympastatin or atorvastatin is preferred, and pravastatin is more preferred.
  • glutathione is a tripeptide consisting of three amino acids such as glutamic acid, cysteine, and glycine.
  • the amount of homocysteine in blood refers to the weight of homocysteine present in blood.
  • “maintaining the amount of blood homocystine” refers to maintaining an original state by suppressing an increase in the amount of homocysteine in blood.
  • “hyperhomocystinemia” refers to, for example, vitamin B in the body
  • B, or 12 is a condition in which abnormalities in metabolism occur due to lack of folic acid, etc., resulting in an increase in the amount of homocysteine in the blood.
  • the “disease caused by hyperhomocystinemia” is not particularly limited as long as it is a disease that develops due to an increase in the amount of Hcy in the blood.
  • arteriosclerosis Cardiovascular diseases such as ischemic heart disease, myocardial infarction, thrombosis, peripheral vascular disorder, Birja's disease, Reino's disease, and cerebral infarction, cerebral circulatory failure, cerebrovascular dementia, etc., Alzheimer's disease, Parkinson Neurological diseases such as diseases, and more preferably arteriosclerosis.
  • factors causing hyperhomocystinemia include, for example, aging, smoking, nutritional disorders related to Hcy metabolism, drug properties, decreased renal function, chronic renal failure, diabetes, insulin resistance, malignant tumors, Examples include hypothyroidism and pernicious anemia.
  • “to promote the synthesis of nitric acid and nitrogen in vascular endothelial cells” means to promote the synthesis of NO by activating eNOS present in vascular endothelial cells.
  • maintaining the blood concentration of vascular endothelial cell-derived nitric oxide refers to suppressing the decrease of vascular endothelial cell-derived monoxide-nitrogen in the blood, Is to keep.
  • disease caused by a decrease in blood concentration of vascular endothelial cell-derived monoxide and nitrogen monoxide refers to a decrease in eNOS activity and a decrease in blood concentration of Z or vascular endothelial cell-derived NO.
  • eNOS activity a decrease in blood concentration of Z or vascular endothelial cell-derived NO.
  • eNOS activity a decrease in blood concentration of Z or vascular endothelial cell-derived NO.
  • Z or vascular endothelial cell-derived NO preferably high blood pressure, exertional hypertension, arteriosclerosis, ischemic heart disease, heart failure, thrombosis, pulmonary hypertension, cerebral ischemia.
  • cerebral infarction, cerebral circulatory failure, senile dementia, impotence, pregnancy toxemia, diabetes and the like arteriosclerosis is more preferable.
  • Examples of causes that cause a decrease in blood concentration of vascular endothelial cell-derived NO include, for example, aging, menopause, hypertension, hyperlipidemia, smoking, insulin resistance, diabetes, oxidative stress, pharmaceutical properties, etc. There is also a duplication of causes and results and a vicious circle.
  • “maintaining the activity of dartathione peroxidase” refers to maintaining a state in which the activity of glutathione peroxidase is suppressed by suppressing a decrease in activity of glutathione peroxidase.
  • the "disease caused by a decrease in the activity of dartathione peroxidase” is not particularly limited as long as it is a disease caused by an increase in active oxygen or an increase in peroxyphospholipid. Nonetheless, preferred are arteriosclerosis, cerebrovascular disease, ischemic heart disease, myocardial infarction, carcinogenesis, inflammation, aging, etc. More preferred is arteriosclerosis.
  • the respective components can be administered simultaneously, sequentially or separately.
  • "simultaneously" administration includes administration at exactly the same time as pharmacologically acceptable as well as administration at the same time.
  • the dosage form is not particularly limited as long as it can be administered at approximately the same time, but it is preferably a single composition.
  • “sequentially or separately” administration is not particularly limited as long as it can be administered separately at different times. For example, one ingredient is administered and then determined. There are ways to administer other components after a certain period of time.
  • treating means curing or ameliorating a disease or symptom or suppressing a symptom.
  • the pharmaceutical composition containing a statin and dartathione according to the present invention comprises (1) a decrease in blood Hcy level, (2) an increase in eNOS activity, and an increase in blood concentration of Z or vascular endothelial cell-derived NO. , And (3) the ability to simultaneously increase GPx activity and each phenomenon It is useful for treating or preventing diseases caused by.
  • Statin for example, pravastatin, oral pastatin, simpastatin, flupastatin, atorvastatin, pitapastatin or rospastatin contained in the composition of the present invention is disclosed in JP-A-57-2240 (USP4346227), JP-A-57357. — 163374 (USP4231938), JP 56-122375 (USP4444784), JP 60-500015 (USP4739 073), ⁇ 3- 58967 ⁇ -(USP5273995), ⁇ Fl- 279866 ⁇ -(USP5854) 259 and USP5856336) or JP-A-5-178841 (USP5260440) and the like.
  • dartathione is listed in the Japanese Pharmacopeia Standard 2002.
  • composition of the present invention containing a statin and dartathione contains statin and dartathion as essential components, and optionally further contains an additive for formulation. Other components may be contained as long as the combined action of statin and dartathione is not adversely affected.
  • a pharmaceutical composition containing only statin and dartathione as active ingredients, and further containing additives for formulation.
  • Specific dosage forms of the pharmaceutical composition of the present invention include, for example, tablets, fine granules (including powders), capsules, liquids (including syrups) and the like. It can be produced according to the usual methods described in the Japanese Pharmacopoeia, using additives and base materials suitable for the shape as appropriate.
  • magnesium metasilicate aluminate or magnesium oxide is used as a stabilizer
  • hydroxypropyl cellulose is used as a coating agent.
  • magnesium stearate can be used as a lubricant.
  • lactose or purified sucrose is used as an excipient
  • magnesium metasilicate or magnesium silicate as a stabilizer
  • corn denpene or the like as an adsorbent
  • Hydroxypropyl cellulose etc. can be used as a binder it can.
  • disintegrants such as crospovidone; surfactants such as polysorbate; adsorbents such as calcium silicate; colorants such as iron sesquioxide and caramel; sodium benzoate and the like as necessary Stabilizers; pH regulators; fragrances; etc. can also be added.
  • the single dose of statin varies depending on the type of statin, indication, purpose of use and age, preferably 1S, 0. Olmg / kg to 10mg / kg, more preferably 0. 05mg / kg to 5mgZkg, which is administered once to three times a day.
  • the content of the statin contained in the solid dosage form of the pharmaceutical composition of the present invention is usually 0.05 mg to 200 mg, preferably 0.5 mg to lOO mg.
  • the content of dartathione is 1 to 100 parts by weight, preferably 3 to 30 parts by weight, per 1 part by weight of the statin.
  • the statin contained when the composition of the present invention is a liquid preparation is usually 0.001 mg to 200 mgZmL, and preferably 0. OlmgZmL to 50 mgZmL.
  • the content of dartathione is 1 to 100 parts by weight, preferably 3 to 30 parts by weight, per 1 part by weight of the statin.
  • Pi Yupa Pass Yuchin-2 Glutathione 200 200 200 Sodium benzoate 180 180 180 White sugar 980 980 980 Concentrated glycerin 630 630 630 Polypinyl alcohol 120 120 120 Purified water Remainder Remainder
  • a syrup was prepared by taking the above ingredients and quantities, and preparing a syrup according to the section “General Syrup” in Japanese Pharmacopoeia, and then filling it into a brown glass bottle.
  • Test substance Pravastatin sodium was manufactured by Sankyo Co., Ltd., and Dartathion was manufactured by Kojin Co., Ltd.
  • beagle dogs were purchased from Covance Research Products Inc. at the age of 5 months and used after quarantine and acclimatization for about 1 month.
  • the required amount of the test substance calculated based on the body weight of each test animal was filled into a gelatin capsule (1Z2 ounce) manufactured by TORPAC. After filling, the capsules were placed in cases separated by animal and stored refrigerated until administration.
  • Capsules filled with the test substance were orally administered by gavage to test animals once a day between 9:00 and 12:30. The test animals were fasted for 2 to 3 hours before administration.
  • the administration period was 7 days.
  • the obtained blood is placed in a test tube, allowed to stand at room temperature for 30 minutes to 1 hour, and then centrifuged (about 1600
  • the blood GPx activity was determined by the NADPH method, and the total blood Hcy amount was determined by the HPLC method.
  • NO produced by eNOS was rapidly converted to nitrate ions (NO ”) and nitrite ions.
  • results of each test value for the single agent and combination drug at each dose of pravastatin sodium and dalutathion are the average of the test values on the 14th and 7th day before administration Calculated as 100.
  • Tables 5 to 7 show the obtained results. Each value is the average of 5 animals per group.
  • statin and dartathione according to the present invention comprises (1) a decrease in blood Hcy level, (2) an increase in eNOS activity and an increase in blood concentration of Z or vascular endothelial cell-derived NO, and (3) It is useful for simultaneously increasing GPx activity and for treating or preventing diseases caused by each phenomenon.

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Description

明 細 書
HMG— CoAリダクターゼ阻害剤とグノレタチオンを含有する医薬組成物 技術分野
[0001] 本発明は、循環器系疾患治療のための医薬組成物に関する。
背景技術 .
[0002] 古ぐから「ヒトは血管とともに老いる」と言われてきたが、近年、動脈硬化の独立した 危険因子として血中ホモシスティン (Hcy)量の増加が注目され、広く知られるように なってきた。
[0003] Hcyは、必須アミノ酸の一つであるメチォニンの代謝過程で生成するアミノ酸である 。遺伝的素因、ビタミン捕因子欠乏、加齢、性、腎機能低下、糖尿病、 その他の疾患 、薬剤、喫煙等により、血中 Hcy量が上昇することが判っており（例えぱ、非特許文献 1参照）、この症状は高ホモシスティン血症と呼ばれている。
[0004] 現在のところ、高ホモシスティン血症に対する治療とレて、 Hcy代謝を円滑に進め るための葉酸浚与が第一段階治療とされ、 ^二段階としてはビタミン B とビタミン B
6 12 の投与が行われている (例えば、非特許文献 1参照)。
[0005] なお、 HMG— CoAリダクターゼ阻害剤（以下、スタチンと称する）は、生体におい て HMG— CoAからメバロン酸への経路を特異的かつ拮抗的に阻害して血中コレス テロール量を低下させる薬物である力 S、血中 Hcy量に与える影響につ 1/、ては明確な 結論は得られていない。
[0006] また、グルタチオンは抗酸化作用を有することが知られており、薬物中毒等の解毒 剤としても知られている力 血中 Hcy量に与える影 については不明である。
[0007] 上述の Hcy以外にも「血管の老化」には、血管内皮細胞由来一酸ィ匕窒素 (NO)の 産生減少、すなわち内皮型 NO合成酵素 (eNOS)活性の低下が深く関わっているこ とも最近判ってきた。
[0008] 血管内皮の機能障害は、動脈硬化の発症及び進展に深く関係し、 eINOSから産生 される NOの低下がその大きな原因であると考えられ、血管内皮細胞由来 NO力 血 管弛緩、血小板の凝集抑制、好中球の内皮細胞への付着抑制、血管平滑筋細胞の
差替え用紙 （規則 26) 遊走及び増殖抑制、 LDL酸ィ匕抑制等の面力 抗動脈硬化作用等の役割を果たすと 言われている (例えば、非特許文献 2参照、他先行技術多数あり)。
[0009] 動物試験では、すでに NO合成阻害により動脈硬化発症及び進展に直接寄与する ことが確かめられている（例えば、非特許文献 3参照)。ヒトにおいても血管内皮細胞 由来 NOは血管保護的に多面的に働くため、心血管系疾患の治療において重要な 役割を果たすと考えられる。
[0010] また、特定のスタチンには血管内皮細胞機能の改善効果があるという報告がある（ 例えば、非特許文献 4参照)。
[0011] グルタチオンについての eNOSの活性化及び Z又は血管内皮細胞由来 NOの血 中濃度維持及び増加作用の有無は不明である。
[0012] グルタチオンペルォキシダーゼ（GPx)は、グルタチオンの存在下、過酸化水素や 過酸化資質を無毒化する、生体にとって重要な抗酸化酵素であり、血中過酸化脂質 の増加が認められる動脈硬化、脳血管疾患、心筋梗塞等の疾患の予防又は治療に 有用である (例えば、非特許文献 5参照)。
[0013] なお、スタチン又はダルタチオンの GPx活性増加作用の有無については不明であ る。
[0014] これまでに、スタチンとダルタチオンとを含有した医薬組成物は知られておらず、ま た、スタチンとダルタチオンとの併用に関する報告もな 、。
非特許文献 1 : Progress in Medicine, Vol. 19 No. 8, 1999 p. 49 - 53 非特許文献 2 :脈管学， Vol. 38 No. 4 1998 p. 215 - 219
非特許文献 3 :血管医学， Vol. 2 No. 2 2001 p. 189 - 194
非特許文献 4 :薬理と治療， Vol. 29 No. 10 2001 p. 715 - 718
非特干文献 5： http： z / www. nokudai. ac. jpz pharma/ eisei/ takanasi. ht m
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0015] 上述のように、（1)高ホモシスティン血症、（2) eNOSの活性低下及び Z又は血管 内皮細胞由来 NOの血中濃度低下、並びに、（3) GPx活性の低下の改善は、特に 動脈硬化をはじめとする「血管の老化」に関わる疾患の治療又は予防において極め て重要なことである。さらに、これら 3病因を同時に改善する手段を見出すことができ ればより!/、つそう効果的であり経済的でもある。
[0016] そこで、本発明者は、（1)血中 Hcy量の低下、（2) eNOSの活性増加及び Z又は 血管内皮細胞由来 NOの血中濃度の増加、並びに、（3) GPx活性の増加を同時に 実現する安全な薬剤を見出すべく鋭意研究を重ねてきた。
[0017] その結果、スタチンとダルタチオンとを併用することにより、（1)血中 Hcy量の低下、
(2) eNOS活性の増加及び Z又は血管内皮細胞由来 NOの血中濃度の増加、並び に、（3) GPx活性の増加を同時に達成することができることがわかり、本発明を完成 するに至った。
課題を解決するための手段
[0018] 本発明は、
(1) HMG— CoAリダクターゼ阻害剤とダルタチオンとを含有する医薬組成物であり 、好適には、
(2) HMG— CoAリダクターゼ阻害剤力 プラバスタチン、口パスタチン、シンパスタ チン、フルパスタチン、アトルバスタチン、ピタパスタチン及びロスパスタチンからなる 群力も選ばれる 1種又は 2種以上である、 (1)に記載の医薬組成物、
(3) HMG— CoAリダクターゼ阻害剤力 プラバスタチンである、（1)に記載の医薬組 成物、
(4)血中ホモシスティン量を低下させるための、（1)乃至（3)力 選択される 、ずれか 1項に記載の医薬組成物、
(5)血中ホモシスティン量を維持するための、（1)乃至（3)力 選択される 、ずれか 1 項に記載の医薬組成物、
(6)高ホモシスティン血症を治療又は予防するための、（1)乃至（3)から選択される いずれか 1項に記載の医薬組成物、
(7)高ホモシスティン血症に起因する疾病を治療又は予防するための、（1)乃至（3) から選択されるいずれか 1項に記載の医薬組成物、
(8)高ホモシスティン血症に起因する疾病が、動脈硬化、虚血性心疾患、心筋梗塞 、血栓症、末梢血管障害、バージャ一病、レイノ一病、脳梗塞、脳循環不全、脳血管 性痴呆、アルッノ、イマ一病及びパーキンソン病力 なる群力 選ばれる 1種又は 2種 以上である、（7)に記載の医薬組成物、
(9)高ホモシスティン血症に起因する疾病力 動脈硬化である、（7)に記載の医薬組 成物、
(10)血管内皮細胞の一酸ィ匕窒素合成を促進させるための、（1)乃至（3)から選択さ れるいずれか 1項に記載の医薬組成物、
(11)血管内皮細胞由来一酸ィ匕窒素の血中濃度を増カロさせるための、（1)乃至（3) から選択されるいずれか 1項に記載の医薬組成物、
(12)血管内皮細胞由来一酸ィ匕窒素の血中濃度を維持するための、（1)乃至（3)か ら選択されるいずれか 1項に記載の医薬組成物、
(13)血管内皮細胞由来一酸化窒素の血中濃度の低下に起因する疾病を治療又は 予防するための、（1)乃至（3)から選択されるいずれか 1項に記載の医薬組成物、
(14)血管内皮細胞由来一酸化窒素の血中濃度の低下に起因する疾病が、高血圧 、労作性高血圧、動脈硬化、虚血性心疾患、心不全、心筋梗塞、血栓症、末梢血管 障害、肺高血圧、バージャ一病、レイノ一病、脳虚血、脳梗塞、脳循環不全、脳血管 性痴呆、インポテンツ、妊娠中毒症、糖尿病力 なる群力 選ばれる 1種又は 2種以 上である、（13)に記載の医薬組成物、
(15)血管内皮細胞由来一酸化窒素の血中濃度の低下に起因する疾病が、動脈硬 化である、（13)に記載の医薬組成物、
(16)ダルタチオンペルォキシダーゼの活性を増加させるための、（1)乃至（3)から 選択されるいずれか 1項に記載の医薬組成物、
(17)ダルタチオンペルォキシダーゼの活性を維持するための、（1)乃至（3)力ゝら選 択されるいずれか 1項に記載の医薬組成物、
(18)ダルタチオンペルォキシダーゼの活性の低下に起因する疾病を治療又は予防 するための、（1)乃至（3)から選択されるいずれか 1項に記載の医薬組成物、
(19)ダルタチオンペルォキシダーゼの活性の低下に起因する疾病力 動脈硬化、 虚血性心疾患、虚血性脳疾患、心筋梗塞力 なる群力 選ばれる 1種又は 2種以上 である、（18)に記載の医薬組成物、
(20)ダルタチオンペルォキシダーゼの活性の低下に起因する疾病力 動脈硬化で ある、（18)に記載の医薬組成物及び
(21)血中ホモシスティン量の低下、血管内皮細胞由来一酸ィヒ窒素の血中濃度の増 加及びダルタチオンペルォキシダーゼの活性の向上を同時に達成するための、（1) 乃至（3)力も選択される 、ずれか 1項に記載の医薬組成物である。
[0019] 更に、本発明は、
(22)配合剤であることを特徴とする、（1)乃至（21)に記載の医薬組成物、
(23) HMG— CoA還元酵素阻害剤と、ダルタチオンを含有する薬剤とからなるキット であることを特徴とする、（1)乃至（21)に記載の医薬組成物、
(24) HMG— CoA還元酵素阻害剤とダルタチオンとを同一の医薬組成物中に含有 する（1)乃至（3)から選択されるいずれか 1項に記載の医薬組成物の製造方法、
(25)動脈硬化治療剤を製造するための、 (1)乃至（21)カゝら選択される ヽずれか 1 項に記載の医薬組成物の使用、
(26) HMG— CoA還元酵素阻害剤とダルタチオンとを同時に、順次又は別個に投 与する方法および
(27)哺乳動物に（1)乃至（3)力も選択される 、ずれか 1項に記載された医薬組成物 の有効量を投与することを特徴とする、動脈硬化症の予防方法又は治療方法を提供 する。
[0020] 本発明における、「HMG— CoAリダクターゼ阻害剤」とは、コレステロール生合成 系の律速酵素である HMG (3—ヒドロキシー 3—メチルダリタリル） CoA還元酵素を 特異的かつ拮抗的に阻害する薬剤 (一般名の語尾カ^タチンであることからこの薬 剤の総称としてスタチンと呼ばれている）であり、血中コレステロールを低下させること から、高脂血症の治療剤として使用されている。そのようなスタチンとしては、微生物 由来の天然物質、それから誘導される半合成物質、及び全合成化合物のすべてが 含まれ、例えば、プラバスタチン、口パスタチン、シンパスタチン、フルパスタチン、アト ルバスタチン、ピタパスタチン又はロスパスタチンであり得る。
[0021] 以下に、スタチンとして代表的なものの平面構造式を示す。 [0022] [化 1]
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ロスバスタチン
[0024] これらのスタチンのうち、プラバスタチン、シンパスタチン又はアトルバスタチンが好 適であり、プラバスタチンが更に好適である。
[0025] 本発明における、「グルタチオン」とは、グルタミン酸、システィン、グリシンの 3つの アミノ酸力 なるトリペプチドである。
[0026] 本発明における、「血中ホモシスティン量」とは、血液中に存在するホモシスティン の重量のことである。
[0027] 本発明における、「血中ホモシスティン量を維持する」とは、血液中のホモシスティ ン量の増加を抑えて、元力もある状態を保つことである。 [0028] 本発明における、「高ホモシスティン血症」とは、例えば、体内のビタミン B
6、 B 又 12 は葉酸が欠乏すること等の理由により、代謝に異常が起きて血中のホモシスティン量 が上昇した状態である。
[0029]
本発明における、「高ホモシスティン血症に起因する疾病」とは、血中 Hcy量が高ま ることに起因して発症する疾病であれば特に限定はないが、好適には、動脈硬化、 虚血性心疾患、心筋梗塞、血栓症、末梢血管障害、バージャ一病、レイノ一病等の 循環器疾患及び脳梗塞、脳循環不全、脳血管性痴呆等の脳血管障害、ァルツハイ マー病、パーキンソン病等の神経系疾患等であり、更に好適には、動脈硬化である。
[0030] なお、高ホモシスティン血症を引き起こす要因としては、例えば、加齢、喫煙、 Hcy 代謝に関わる栄養障害、薬剤性、腎機能低下、慢性腎不全、糖尿病、インスリン抵抗 性、悪性腫瘍、甲状腺機能低下、悪性貧血等がある。
[0031] 本発明における、「血管内皮細胞の一酸ィ匕窒素合成を促進させる」とは、血管内皮 細胞に存在する eNOSを活性ィ匕し NOの合成を促進することである。
[0032] 本発明における、「血管内皮細胞由来一酸化窒素の血中濃度を維持する」とは、血 液中の血管内皮細胞由来一酸ィ匕窒素の低下を抑えて、元力 ある状態を保つことで ある。
[0033] 本発明における、「血管内皮細胞由来一酸ィ匕窒素の血中濃度の低下に起因する 疾病」とは、 eNOSの活性が低下及び Z又は血管内皮細胞由来 NOの血中濃度が 低下することに起因して発症する疾病であれば特に限定はないが、好適には、高血 圧、労作性高血圧、動脈硬化、虚血性心疾患、心不全、血栓症、肺高血圧、脳虚血 、脳梗塞、脳循環不全、老年性痴呆、インポテンツ、妊娠中毒症、糖尿病等があり、 更に好適には、動脈硬化である。
[0034] なお、血管内皮細胞由来 NOの血中濃度の低下を引き起こすものとして、例えば、 加齢、閉経、高血圧、高脂血症、喫煙、インスリン抵抗性、糖尿病、酸化ストレス、薬 剤性等があり、原因と結果の重複や悪循環もみられる。
[0035] 本発明における、「ダルタチオンペルォキシダーゼの活性を維持する」とは、グルタ チオンペルォキシダーゼの活性の低下を抑えて、元力もある状態を保つことである。 [0036] 本発明における、「ダルタチオンペルォキシダーゼの活性の低下に起因する疾病」 とは、活性酸素の増加や過酸ィ匕脂質の増加に起因して発症する疾病であれば特に 限定はないが、好適には、動脈硬化、脳血管疾患、虚血性心疾患、心筋梗塞、発癌 、炎症、老化等があり、更に好適には、動脈硬化がある。
[0037] なお、 GPx活性の低下を引き起こす要因については充分解明されていないが、現 段階では、セレン欠乏、栄養不良、老化等がある。
[0038] 本発明における「高ホモシスティン血症に起因する疾病」、「血管内皮細胞由来 N Oの血中濃度の低下に起因する疾病」又は「GPxの活性の低下に起因する疾病」の 初期においては際立った自覚症状は少なぐ自己判断は容易ではないが、自覚症 状としては、例えば、頭痛、偏頭痛、めまい、しびれ又はしびれ感、四肢の冷感、肩こ り等がある。従って、これらの自覚症状が生じた場合に、本発明のスタチンとダルタチ オンとを含有する医薬糸且成物を服用することにより、上記疾患を初期段階で治療する ことができる。
[0039] 本発明の医薬組成物を投与する際は、それぞれの成分を同時に、順次又は別個 に投与することが出来る。
[0040] 本発明における、「同時に」投与するとは、全く同時に投与することの他、薬理学上 許される程度に相前後した時間に投与することも含むものである。その投与形態は、 ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の組成物で あることが好ましい。
[0041] 本発明における、「順次又は別個に」投与するとは、異なった時間に別々に投与で きる投与形態であれば特に限定はないが、例えば、 1の成分を投与し、次いで、決め られた時間後に、他の成分を投与する方法がある。
[0042] 本発明における、「治療する」とは、病気又は症状を治癒させること又は改善させる こと或いは症状を抑制させることを意味する。
発明の効果
[0043] 本発明の、スタチンとダルタチオンとを含有する医薬組成物は、（1)血中 Hcy量の 低下、（2) eNOS活性の増加及び Z又は血管内皮細胞由来 NOの血中濃度の増加 、並びに、（3) GPx活性の増加を同時に達成することができること並びに各々の現象 に起因する疾病を治療又は予防するために有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0044] 本発明の組成物に含まれるスタチン、例えば、プラバスタチン、口パスタチン、シン パスタチン、フルパスタチン、アトルバスタチン、ピタパスタチン又はロスパスタチンは 、特開昭 57— 2240号（USP4346227)、特開昭 57— 163374号（USP4231938 )、特開昭 56— 122375号（USP4444784)、特表昭 60— 500015号（USP4739 073) , ^^3- 58967^- (USP5273995) , ^^Fl- 279866^- (USP5854 259及び USP5856336)又は特開平 5— 178841号（USP5260440)等に記載の 方法に従い、容易に製造することができる。
[0045] また、ダルタチオンは日本薬局方外医薬品規格 2002に収載されて 、る。
[0046] 本発明の、スタチンとダルタチオンとを含有する組成物は、スタチン及びダルタチォ ンとを必須の成分として含有し、所望により、製剤化のための添加物を含有していて もよぐ更に、スタチンとダルタチオンとの併用作用に悪影響を与えない範囲で他の 成分を含有していてもよい。好適には、スタチン及びダルタチオンのみを有効成分と して含有し、更に製剤化のための添加物を含有する医薬組成物である。
[0047] 本発明の医薬組成物の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤 (散剤を含 む）、カプセル、液剤（シロップ剤を含む)等をあげることができ、各剤形に適した添加 剤や基材を適宜使用し、 日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造するこ とがでさる。
[0048] 上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用するこ とちでさる。
[0049] 例えば、錠剤の場合、乳糖、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン 酸マグネシウム又は酸ィ匕マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセル口 ース等をコ一ティング剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として使用する ことができる。
[0050] 細粒剤及びカプセル剤の場合、乳糖又は精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸ァ ルミン酸マグネシウム又は酸ィ匕マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプ ン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、使用することが できる。
[0051] 上記各剤形において、必要に応じ、クロスポビドン等の崩壊剤；ポリソルベート等の 界面活性剤；ケィ酸カルシウム等の吸着剤；三二酸化鉄、カラメル等の着色剤；安息 香酸ナトリウム等の安定剤； pH調節剤；香料；等を添加することもできる。
[0052] スタチンの 1回投与量は、スタチンの種類、適応症、使用目的や年齢により異なる 1S 好適に ίま、 0. Olmg/kg乃至 10mg/kgであり、更に好適に ίま、 0. 05mg/kg 乃至 5mgZkgであり、これを 1日に 1回乃至 3回投与する。
[0053] 本発明の医薬組成物が、固形製剤の場合において含有されるスタチンの含有量は 、通常、 0. 05mg乃至 200mgであり、好適には、 0. 5mg乃至 lOOmgである。また、 ダルタチオンの含有量は、スタチン 1重量部に対し 1重量部乃至 100重量部であり、 好適には、 3重量部乃至 30重量部である。
[0054] 本発明の組成物が液剤の場合において含有されるスタチンは、通常、 0. OOlmg ZmL乃至 200mgZmLであり、好適には、 0. OlmgZmL乃至 50mgZmLである 。また、ダルタチオンの含有量は、スタチン 1重量部に対し 1重量部乃至 100重量部 であり、好適には、 3重量部乃至 30重量部である。
実施例
[0055] 以下に、実施例及び試験例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の 範囲はこれらに限定されるものではな!/、。
[0056] (実施例 1)錠剤
(1) 1回投与量中の成分
(表 1 ) 1绽中直量 （m g )
成分 ( l a) ( l b) ( 1 c プラバス夕チンナトリウム
又はァトルパスタチンカルシウム 1 0 ―
シンバス夕チン - 5 ― ピ夕パスタチン 一 1 グルタチオン 1 00 1 00 1 00 酸化マグネシウム 9 0 7 0 50 ヒ ドロキシプロピルセルロース 6 0 60 60 クロスカルメロースナトリウム 2 0 2 0 2 0 ステアリン酸マグネシウム 1 5 1 5 1 5 乳糖 適厘 適量 適量
(2)製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造した。
[0057] (実施例 2)細粒剤
(1)1回投与量中の成分
(表 2) 2包中重量 （mg)
成分 ( 2 a) (2 b) ( 2 c プラバス夕チンナトリゥム
又はァトルバス夕チンカルシウム 2 0 ― シンバス夕チン ― I 0 ― ピタパスタチン 一 ― 2 グルタチオン 2 00 200 200 酸化マグネシウム 1 00 80 6 0 白糖 9 50 9 50 9 50 トウモロコシデンプン 920 920 92 0 ポリソルベート 80 70 70 7 0 ステアリン酸マグネシウム 20 2 0 20
■TL擴 適重 適量 遍量
(2)製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造した
[0058] (実施例 3)カプセル剤
(1)1回投与量中の成分 (表 3) 2カプセル中重量 （mg) 成分 (3 a) (3 b) (3 c プラバスタチンナトリゥム
又はァトルパスタチンカルシウム 1 0 - ― シンパスタチン 5 ― ピタパスタチン ― ― 1 グルタチオン 1 00 1 0 0 1 0 0 酸化マグネシウム 9 0 7 0 5 0 トウモロコシデンプン 440 44 0 4 5 0 ポリソルべ一卜 8 0 6 0 6 0 6 0 ステアリン酸マグネシウム 1 5 1 5 1 5 適量 適量 適量
(2)製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造した 後、それをカプセルに充填することにより硬カプセル剤を製造した。
(実施例 4)シロップ剤
(1)1回投与量中の成分
(表 4) 50 mL中重量 （m g)
成分 （4 a) (4 b) (4 c) ブラパスタチンナトリウム
又はァトルバス夕チンカルシウム 20 - - シンパスタチン 一 10
ピ夕パス夕チン ― 2 グルタチオン 200 200 200 安息香酸ナトリウム 180 180 180 白糖 980 980 980 濃グリセリン 630 630 630 ポリピニルアルコール 120 120 120 精製水 残部 残部 残部
(2)製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製 造した後、それを褐色ガラス瓶に充填することによりシロップ剤を製造した。
(試験例）
(試験例 1)血中 GPx活性、 Hcy量及び NOx総濃度の評価試験
(1)被験物質 プラバスタチンナトリウムは三共 (株)製造のものを、ダルタチオンは (株)興人製造 のものを使用した。
(2)動物
試験動物としては、 Covance Research Products Inc.からビーグル犬雄を 5 箇月齢で購入し、約 1箇月間の検疫および馴化飼育後に使用した。
(3)投与剤形、製剤の調整方法および製剤の保存方法
試験動物毎の体重をもとに算出した必要量の被験物質を、 TORPAC社のゼラチ ンカプセル（1Z2オンス）に充填した。充填後、カプセルは動物毎に区分されたケー スに入れ、投与時まで冷蔵保存した。
(4)投与経路および投与期間
被験物質を充填したカプセルは、 1日 1回 9 : 00〜12 : 30の間に、試験動物に強制 経口投与した。なお、試験動物は投与前 2乃至 3時間絶食させた。
[0060] 投与期間は 7日間とした。
(5)被験試料の調製
カプセル投与前 14日目および 7日目（投与開始前第 2週および第 1週）、投与開始 後 4日目、 8日目に、橈側皮静脈力も約 10mL採血した。なお、採血前約 18時間、試 験動物は絶食させた。
[0061] 得られた血液を試験管にとり、室温で 30分から 1時間放置後、遠心分離 (約 1600
X g、 10分間）して得られた血清を用いた。
(6)試験方法
血中 GPx活性は NADPH法により、又、血中総 Hcy量は HPLC法を用いて求めた [0062] 一方、 eNOSにより生成された NOは、速やかに硝酸イオン（NO ")と亜硝酸イオン
3
(NO―)に変換されることがわ力つているので、血中窒素酸ィ匕物 (NOx)総濃度は H
2
PLC法を用いて求めた NO—と NO—の和として算出した。
3 2
(7)試験結果
プラバスタチンナトリウム及びダルタチオンそれぞれの各投与量における単剤およ び配合剤における各検査値の結果は、投与前 14日目及び 7日目の検査値の平均を 100として換算して求めた。
[0063] 得られた結果を表 5乃至表 7に示す。なお、各値とも 1群 5匹の平均値である。
[0064] (表 5)
血中 G P X活性 （ ） 被験物質 （mg/Kg) 投与後 4日 投与後 8日 プラバスタチンナトリウム （2) 87. 2 88. 6 グル夕チオン （20) 98. 8 100. 0 ブラパスタチンナトリウム （2)
+グルタチオン （20) の合剤 104. 1 107. 2
[0065] 表 5の結果より、プラバスタチン及びダルタチオンの各単剤の結果力 では予測で きな 、GPxの活性の増加が認められた。
[0066] (表 6)
血中 H c y量 （％) 被験物質 （mg/Kg) 投与後 4日 投与後 8日 プラバス夕チンナトリウム （2) 05. 6 1 05. 2 グル夕チオン （20) 02. 3 99. 4 ブラパスタチンナトリウム （2)
+グル夕チオン （20) の合剤 97. 9 88. 2
[0067] 表 6の結果より、プラバスタチン及びダルタチオンの各単剤の結果力 では予測で きな 、血中 Hcy量の低下作用が認められた。
[0068] (表 7) 血中 NO x総濃度 （％) 被験物質 （mgZKg) 投与後 4日 投与後 8日 プラバス夕チンナトリゥム （2) 9 7. 2 1 0 3. 7 グル夕チオン （20) 1 0 1. 8 9 2. 2 ブラパスタチンナトリウム （2)
+グルタチオン （20) の合剤 1 2 3. 6 1 3 3. 8
[0069] 表 7の結果より、プラパスタチン及びダルタチオンの各単剤の結果力 では予測で きな 1、血中 NOx総濃度の上昇作用が認められた。
産業上の利用可能性 本発明の、スタチンとダルタチオンとを含有する医薬組成物は、（1)血中 Hcy量の 低下、（2) eNOS活性の増加及び Z又は血管内皮細胞由来 NOの血中濃度の増加 、並びに、（3) GPx活性の増加を同時に達成することができること並びに各々の現象 に起因する疾病を治療又は予防するために有用である。

Claims

請求の範囲
[I] HMG CoAリダクターゼ阻害剤とダルタチオンとを含有する医薬組成物。
[2] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤が、プラバスタチン、口パスタチン、シンパスタチン、 フルパスタチン、アトルバスタチン、ピタパスタチン及びロスパスタチンからなる群から 選ばれる 1種又は 2種以上である、請求項 1に記載の医薬組成物。
[3] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤力 プラバスタチンである、請求項 1に記載の医薬 組成物。
[4] 血中ホモシスティン量を低下させるための、請求項 1乃至請求項 3から選択されるい ずれ力 1項に記載の医薬組成物。
[5] 血中ホモシスティン量を維持するための、請求項 1乃至請求項 3から選択されるいず れか 1項に記載の医薬組成物。
[6] 高ホモシスティン血症を治療又は予防するための、請求項 1乃至請求項 3から選択さ れるいずれか 1項に記載の医薬組成物。
[7] 高ホモシスティン血症に起因する疾病を治療又は予防するための、請求項 1乃至請 求項 3から選択されるいずれか 1項に記載の医薬組成物。
[8] 高ホモシスティン血症に起因する疾病が、動脈硬化、虚血性心疾患、心筋梗塞、血 栓症、末梢血管障害、バージャ一病、レイノ一病、脳梗塞、脳循環不全、脳血管性痴 呆、アルッノ、イマ一病及びパーキンソン病力もなる群力 選ばれる 1種又は 2種以上 である、請求項 7に記載の医薬組成物。
[9] 高ホモシスティン血症に起因する疾病が、動脈硬化である、請求項 7に記載の医薬 組成物。
[10] 血管内皮細胞の一酸ィ匕窒素合成を促進させるための、請求項 1乃至請求項 3から選 択されるいずれか 1項に記載の医薬組成物。
[II] 血管内皮細胞由来一酸ィ匕窒素の血中濃度を増カロさせるための、請求項 1乃至請求 項 3から選択されるいずれか 1項に記載の医薬組成物。
[12] 血管内皮細胞由来一酸化窒素の血中濃度を維持するための、請求項 1乃至請求項
3から選択されるいずれか 1項に記載の医薬組成物。
[13] 血管内皮細胞由来一酸化窒素の血中濃度の低下に起因する疾病を治療又は予防 するための、請求項 1乃至請求項 3から選択されるいずれか 1項に記載の医薬組成 物。
[14] 血管内皮細胞由来一酸化窒素の血中濃度の低下に起因する疾病が、高血圧、労作 性高血圧、動脈硬化、虚血性心疾患、心不全、心筋梗塞、血栓症、末梢血管障害、 肺高血圧、バージャ一病、レイノ一病、脳虚血、脳梗塞、脳循環不全、脳血管性痴呆
、インポテンツ、妊娠中毒症、糖尿病力 なる群力 選ばれる 1種又は 2種以上である
、請求項 13に記載の医薬組成物。
[15] 血管内皮細胞由来一酸化窒素の血中濃度の低下に起因する疾病が、動脈硬化で ある、請求項 13に記載の医薬組成物。
[16] ダルタチオンペルォキシダーゼの活性を増加させるための、請求項 1乃至請求項 3 から選択されるいずれか 1項に記載の医薬組成物。
[17] ダルタチオンペルォキシダーゼの活性を維持するための、請求項 1乃至請求項 3か ら選択されるいずれか 1項に記載の医薬組成物、
[18] ダルタチオンペルォキシダーゼの活性の低下に起因する疾病を治療又は予防する ための、請求項 1乃至請求項 3から選択されるいずれか 1項に記載の医薬組成物。
[19] ダルタチオンペルォキシダーゼの活性の低下に起因する疾病力 動脈硬化、虚血性 心疾患、虚血性脳疾患、心筋梗塞力もなる群力も選ばれる 1種又は 2種以上である、 請求項 18に記載の医薬組成物。
[20] ダルタチオンペルォキシダーゼの活性の低下に起因する疾病力 動脈硬化である、 請求項 18に記載の医薬組成物。
[21] 血中ホモシスティン量の低下、血管内皮細胞由来一酸化窒素の血中濃度の増加及 びダルタチオンペルォキシダーゼの活性の向上を同時に達成するための、請求項 1 乃至請求項 3から選択されるいずれか 1項に記載の医薬組成物。
[22] 配合剤であることを特徴とする、請求項 1乃至請求項 21に記載の医薬組成物。
[23] HMG— CoA還元酵素阻害剤と、ダルタチオンを含有する薬剤とからなるキットであ ることを特徴とする、請求項 1乃至請求項 21に記載の医薬組成物。
[24] HMG— CoA還元酵素阻害剤とダルタチオンとを同一の医薬組成物中に含有する 請求項 1乃至請求項 3から選択されるいずれ力 1項に記載の医薬組成物の製造方法
[25] 動脈硬化治療剤を製造するための、請求項 1乃至請求項 21から選択されるいずれ 力 1項に記載の医薬組成物の使用。
[26] HMG— CoA還元酵素阻害剤とダルタチオンとを同時に、順次又は別個に投与する 方法。
[27] 哺乳動物に請求項 1乃至請求項 3から選択されるいずれか 1項に記載された医薬組 成物の有効量を投与することを特徴とする、動脈硬化症の予防方法又は治療方法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011506590A (ja) * 2007-12-18 2011-03-03 アセラ・バイオテクノロジーズ・アーベー 血管疾患を治療するための化合物および方法
CN105175263A (zh) * 2015-09-28 2015-12-23 中国食品药品检定研究院 普伐他汀钠药物共晶及其制备方法和用途

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001519388A (ja) * 1997-10-14 2001-10-23 ブライハム アンド ウィミンズ ホスピタル，インコーポレーテッド ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターによるＩＩＩ型内皮細胞一酸化窒素合成酵素のアップレギュレーション
JP2001523224A (ja) * 1997-04-10 2001-11-20 カエセマイアー，ウェイン，エイチ 血管疾患の治療法及び製剤
JP2003511347A (ja) * 1999-03-19 2003-03-25 ザ・ブリガーム・アンド・ウーメンズ・ホスピタル・インコーポレーテッド ＩＩＩ型内皮細胞一酸化窒素合成酵素のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害物質による上方制御
WO2004006919A1 (ja) * 2002-07-11 2004-01-22 Sankyo Company, Limited 血中脂質改善又は血中ホモシステイン低下のための医薬組成物
JP2004521083A (ja) * 2000-10-27 2004-07-15 ニトロメッド，インク． 酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患の治療方法
WO2005046675A2 (en) * 2003-11-07 2005-05-26 Jordan Holtzman Methods for enhancing glutathione peroxidase activity

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001523224A (ja) * 1997-04-10 2001-11-20 カエセマイアー，ウェイン，エイチ 血管疾患の治療法及び製剤
JP2001519388A (ja) * 1997-10-14 2001-10-23 ブライハム アンド ウィミンズ ホスピタル，インコーポレーテッド ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターによるＩＩＩ型内皮細胞一酸化窒素合成酵素のアップレギュレーション
JP2003511347A (ja) * 1999-03-19 2003-03-25 ザ・ブリガーム・アンド・ウーメンズ・ホスピタル・インコーポレーテッド ＩＩＩ型内皮細胞一酸化窒素合成酵素のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害物質による上方制御
JP2004521083A (ja) * 2000-10-27 2004-07-15 ニトロメッド，インク． 酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患の治療方法
WO2004006919A1 (ja) * 2002-07-11 2004-01-22 Sankyo Company, Limited 血中脂質改善又は血中ホモシステイン低下のための医薬組成物
WO2005046675A2 (en) * 2003-11-07 2005-05-26 Jordan Holtzman Methods for enhancing glutathione peroxidase activity

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EGASHIRA KENSUKE.: "Domyakukoka no Hassho to Kekkan Naihi Saibo Kino.", JPN. PHARMACOL.THER. (PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS), vol. 29, no. 10, 2001, pages 715 - 718, XP002997200 *
HAYASHI TOSHIO.: "Kandomyaku Kiken Inshi to Naihi Hogo Sayo.", KEKKAN IGAKU., vol. 2, no. 2, 2001, pages 189 - 194, XP002999668 *
KURUSU A. ET AL: "EFFECTS OF THE NEW HYDROXY-3-METHYLGLUTARYL COENZYME A REDUCTASE INHIBITOR FLUVASTATIN ON ANTI-OXIDANT ENZYME ACTIVITIES AND RENAL FUNCTION IN STREPTOZOTOCIN-INDUCED DIABETIC RATS.", CLIN. EXP. PHARMACOL. PHYSIOL., vol. 27, 2000, pages 767 - 770, XP002999669 *
OCHI HIROSHI.: "Free Radical and Prostaglandin. (Kassei Sanso Free Radical)", J. ACT. OXYG. FREE RAD., vol. 6, no. 1, 1995, pages 38 - 45, XP002999670 *
RIDKER P.M. ET AL: "Plasma Homocysteine Concentration, Statin Therapy, and the Risk of First Acute Coronary Events.", CIRCULATION., vol. 105, 2002, pages 1776 - 1779, XP008036494 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011506590A (ja) * 2007-12-18 2011-03-03 アセラ・バイオテクノロジーズ・アーベー 血管疾患を治療するための化合物および方法
US8809497B2 (en) 2007-12-18 2014-08-19 Annexin Pharmaceuticals Ab Compounds and methods for the treatment of vascular disease
US9649355B2 (en) 2007-12-18 2017-05-16 Annexin Pharmaceuticals Ab Compounds and methods for the treatment of vascular disease
US9682122B2 (en) 2007-12-18 2017-06-20 Annexin Pharmaceuticals Ab Compounds and methods for the treatment of vascular disease
CN105175263A (zh) * 2015-09-28 2015-12-23 中国食品药品检定研究院 普伐他汀钠药物共晶及其制备方法和用途

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