WO2004012740A1 - HMG-CoAリダクターゼ阻害剤を含有する医薬組成物 - Google Patents

HMG-CoAリダクターゼ阻害剤を含有する医薬組成物 Download PDF

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WO2004012740A1
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nitric oxide
hmg
gamma
reductase inhibitor
oryzanol
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Tatsuhito Kondo
Ikuo Takagi
Masato Nakayama
Yasuhiro Torizumi
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Sankyo Company, Limited
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an HMG-CoA reductase inhibitor and gamma-oryzanol and a thioamine or a thiamine (particularly, it promotes the synthesis of vascular endothelial nitric oxide and A pharmaceutical composition for maintaining or improving blood concentration, or a pharmaceutical composition for improving blood lipid).
  • Endothelial dysfunction is closely related to the onset and progression of arteriosclerosis, and it is said that the decrease in NO produced from eNOS is the major cause.
  • NO derived from the blood vessel wall has effects on blood vessel relaxation, suppression of platelet aggregation, suppression of neutrophil adhesion to endothelial cells, suppression of migration and proliferation of vascular smooth muscle cells, suppression of LDL oxidation, etc. (See, for example, Angiology, Vol. 38, No. 41998, pp. 215-216.)
  • arteriosclerosis is aggravated by inhibition of NO synthesis in animal tests indicates that it directly contributes to the development and progression of arteriosclerosis (see, for example, Vascular Medicine Vol.2 No.22001 p.189).
  • vascular endothelial production NO plays a versatile role in vascular protection. Therefore, a therapeutic strategy that preserves and improves vascular endothelial function is important for the treatment of cardiovascular diseases.
  • Statin drugs, L-arginine, ACE inhibitors, angiotensin II type 1 receptor antagonists, hormones, and some Ca antagonists are known as agents that enhance eNOS activity.
  • Antioxidants, such as vitamin C, bimin E, and probucol, which indirectly promote NO action by preventing their activity, have also been shown to be effective. See Therapy Vol.29 No.102001 p.716. ).
  • vitamin C also increases eNS activity (see, for example, Vitamin Vol.75 No.22001 p.511).
  • NOS NO synthase
  • Respiratory diseases such as ARDS (adult respiratory distress syndrome), liver disorders, cirrhosis, gastrointestinal mucosal disorders, hypertrophic pyloric stenosis, gastrointestinal disorders such as inflammation, cerebral ischemia, cerebral infarction, cerebral circulation failure, senility Cerebrovascular disorders such as dementia, renal disorders, kidneys such as impotence, urinary diseases, obstetrics and gynecology diseases such as preeclampsia, infectious diseases / immune diseases, diabetes, burns, or other reduction in NO production There are many known diseases in which is observed (for example, see JP-A-10-338637).
  • Statins are drugs that specifically and competitively inhibit HMG-CoA reductase in living organisms to lower blood cholesterol levels, but are also known to have an eNOS activity-enhancing effect as described above.
  • gamma-oryzanol and thiamines have not been reported to improve eNOS activity.
  • Fluthermore when statins are used in combination with gamma-oryzanol and Z or thiamines, vascular endothelial nitric oxide synergistically increases. It is not known that it has an effect of promoting the synthesis of and / or maintaining and improving the blood concentration of vascular endothelial nitric oxide in blood.
  • the present inventors have conducted intensive studies on the pharmacological action of a combination of an HMG-CoA reductase inhibitor and gamma-oryzanol and Z or thiamines. As a result, the combination resulted in the synthesis of vascular endothelial nitric oxide. Promotes vascular endothelial nitric oxide blood The present inventors have found that the medium concentration is maintained or improved, and that the blood lipid is improved, thereby completing the present invention.
  • the present invention
  • composition containing HMG-CoA reductase inhibitor and gamma-oryzanol and / or thiamines
  • the pharmaceutical composition is
  • the HMG-CoA reductase inhibitor is one or more selected from the group consisting of prapatin, oral bathtin, simpastatin, fullpathtin, ripastatin, atorvastatin, pitapastatin and rospastatin;
  • the composition described in (1) is one or more selected from the group consisting of prapatin, oral bathtin, simpastatin, fullpathtin, ripastatin, atorvastatin, pitapastatin and rospastatin; The composition described in (1),
  • composition according to (1) wherein the HM G—CoA reductase inhibitor is one or more members selected from the group consisting of simbastin and atorbastin.
  • the thiamine is one or more members selected from the group consisting of thiamine, dicetiamine, octithiamin, sicotiamine, bisuibutiamine, bisbenthamine, fursultiamine, prosultiamine, benfotiamine and / or salts thereof.
  • composition according to any one of (1) to (5) for improving blood lipids
  • composition according to (7), wherein the HMG-COA reductase inhibitor is simvastatin.
  • composition according to (12) which comprises an HMG-CoA reductase inhibitor and gamma-oryzanol as essential components, and
  • composition according to any one of (1) to (5) for preventing or treating hyperlipidemia or arteriosclerosis is provided.
  • CoA reductase inhibitor and gamma-oryzanol and / or thiamines simultaneously or separately at different times
  • a combination of an HMG-CoA reductase inhibitor and gamma-oryzanol and / or thiamines to maintain or increase blood levels of nitric oxide
  • HMG—CoA for improving blood lipids by simultaneously or separately administering a HMG—Co A reductase inhibitor and gamma-oryzanol and / or thiamines separately A combination of a reductase inhibitor with gamma-oryzanol and / or thiamines;
  • a method for improving blood lipids by administering an HMG-CoA reductase inhibitor and gamma-orizanol and / or thiamine simultaneously or separately at an interval.
  • HMG-CoA reductase inhibitor and gamma-oryzanol and Z or thiamines which promote the synthesis of vascular endothelial nitric oxide and maintain or improve the blood concentration of Z or vascular endothelial nitric oxide
  • HMG —C 0 A reductase inhibitor and gamma-oryzanol and / or thiamines for producing a pharmaceutical composition for:
  • HMG-CoA reductase for producing a pharmaceutical composition for improving blood lipids, comprising an HMG-CoA reductase inhibitor and gamma-oryzanol and Z or thiamines.
  • HMG-CoA reductase inhibitor for producing a pharmaceutical composition for improving blood lipids, comprising an HMG-CoA reductase inhibitor and gamma-oryzanol and Z or thiamines.
  • HMG-CoA reductase inhibitor which is one of the components of the pharmaceutical composition of the present invention, refers to HMG (3-hydroxy-3-methylidylyl) which is a rate-limiting enzyme in the cholesterol biosynthesis system. — A drug that specifically and competitively inhibits CoA reductase. Because it lowers blood cholesterol, it is originally used as a therapeutic agent for hyperlipidemia.
  • HMG-COA reductase inhibitors include all natural substances derived from microorganisms, semi-synthetic substances derived therefrom, and all synthetic compounds. For example, Japanese Patent Publication No.
  • HMG-CoA reductase inhibitor which is a component of the pharmaceutical composition of the present invention, may be the above-mentioned HMG-CoA reductase inhibitor. It also contains other HMG-CoA reductase inhibitors disclosed in the publication where the agent is described.
  • the planar structural formula of a representative HM G—Co A reductase inhibitor is shown below (
  • simpastatin and atorpathin are preferred, and simvastatin is more preferred.
  • “Gamma-oryzanol” means a compound or a mixture of sterol or triterpene alcohol and ferulic acid, which is mainly extracted from rice bran oil or rice germ oil.
  • thiamines examples include thiamine, dicetiamine, octithiamin, sicothiamine, bisbutiamine, bisbenthamine, fursultiamine, prosultiamine or benfotiamine or a salt thereof, and preferably benfotiamine.
  • each of the above-mentioned components may be contained as a pharmacologically acceptable salt.
  • octaloghydrogenates such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide; nitrates, perchlorates, Inorganic acid salts such as sulfates and phosphates; lower organic sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate and ethanesulfonate; benzenesulfonate and P-toluenesulfonate Such as arylsulfonates; amino acid salts such as ortinate and glutamate; and carboxylate salts such as fumaric acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, oxalic acid and maleic acid.
  • carboxylate salts such as fumaric acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, oxalic acid and maleic acid.
  • alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt, lithium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt, iron salt, zinc salt, copper Metal salts such as salts, nickel salts, cobalt salts, etc .
  • inorganic salts such as ammonium salts, t-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, dalcosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N— Methyldalcamine salt, guanidine salt, getylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, black pro-pro-in salt, pro-pro-in salt, diethanolamine salt, N- Benzylphenethylamine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt, Tris
  • those that can form a hydrate or a solvate may be contained in the pharmaceutical composition as a hydrate or a solvate.
  • variable diseases refers to diseases caused by a decrease in vascular endothelial nitric oxide synthase activity and / or a decrease in vascular endothelium-derived blood nitric oxide concentration, or a decrease in vascular endothelial nitric oxide synthase activity and / or Or a disease that causes a decrease in blood nitric oxide concentration derived from vascular endothelium, such as hypertension, hyperlipidemia, arteriosclerosis, ischemic heart disease, heart failure, thrombosis, pulmonary hypertension, restenosis, or peripheral circulatory disorder.
  • Cerebrovascular disease such as circulatory disease, pulmonary hypertension, cerebral ischemia, cerebral infarction, cerebral circulatory insufficiency or senile dementia, renal disorder or urinary disease such as impotence, diabetes, or reduction of NO production by drugs Contains the condition that caused the
  • the subjective symptoms related to the “various diseases” in the present invention include, for example, headache, dizziness, numbness or numbness. Numbness, cold limbs, stiff shoulders, atrophy or shrinkage of skin and muscle. Therefore, the above-mentioned diseases can be treated at an early stage by using the pharmaceutical composition of the present invention for these subjective symptoms.
  • "improving blood lipids” means lowering blood lipids to a clinically significant degree, that is, lowering blood triglycerides, lowering blood LDL, or It means lowering total blood cholesterol.
  • the HMG-COA reductase inhibitor contained in the composition of the present invention for example, bravastatin, oral pastatin, simpastatin, flupastatin, rivastatin, atorvastatin, pitapastatin or rospastatin is disclosed in 57-2240 publication (USP4346227), JP-A-57-163374 (USP423 1938), JP-A-56-122375 publication (USP4444784), Tokushou 60- 500015 publication (USP 4739073), JP-A-11-21 6974 (USP 5006530), JP-A-3-58967 (USP5273995), and JP-A-1-279866 (USP 5854259 and USP 5856336) Alternatively, it can be easily produced according to the method described in JP-A-5-178841 (US Pat. No. 5,260,440). '
  • gamma-oryzanol of the present invention a commercially available product (for example, one manufactured by Riken Vitamin Co., Ltd.) can be obtained, or a product manufactured by a known method can be used.
  • thiamines are listed in, for example, the 14th Revision of the Japanese Pharmacopoeia and the drug standards outside the Japanese Pharmacopoeia, and are readily available.
  • the "pharmaceutical composition comprising an HMG-CoA reductase inhibitor and gamma-oryzanol and Z or thiamines" of the present invention includes an HMG-CoA reductase inhibitor and gamma-oryzanol or It contains thiamines as an essential component, and may contain additives for formulation, if desired.
  • Other components may be contained within a range that does not adversely affect the combined action of the above.
  • it is a pharmaceutical composition containing only an HMG-CoA reductase inhibitor and gamma-oryzanol and Z or thiamine as active ingredients, and further containing additives for formulation.
  • Specific dosage forms of the pharmaceutical composition of the present invention include, for example, tablets, fine granules (including powders), capsules, liquids (including syrups), and the like. It can be produced according to a usual method described in the Japanese Pharmacopoeia or the like, using additives and base materials as appropriate.
  • magnesium metasilicate or magnesium oxide is used as a stabilizer
  • hydroxypropyl cellulose is used as a coating agent
  • magnesium stearate is used, etc.
  • lactose or purified sucrose is used as an excipient
  • metasilicate, magnesium aluminate or magnesium oxide is used as a stabilizer
  • corn starch is used as an adsorbent
  • hydroxypropyl cellulose is used as a binder As can be used.
  • disintegrants such as crospovidone; surfactants such as polysorbate; adsorbents such as calcium silicate; coloring agents such as iron sesquioxide and caramel; Stabilizers; PH regulators; fragrances; and the like can also be added.
  • the “combination” is a method of administering two or more active ingredients to a human body simultaneously or separately at an interval.
  • each component of the composition can be administered simultaneously or separately at a later time.
  • the “simultaneous” administration described above includes administration at exactly the same time as well as administration at about the same time as pharmacologically permitted.
  • the dosage form is not particularly limited as long as it can be administered at about the same time, but is preferably a single composition.
  • the above-mentioned “separately administered at different times” is not particularly limited as long as it can be administered separately at different times, but for example, one component is administered, and then After a period of time, other components may be administered.
  • ⁇ administering simultaneously or separately at intervals '' refers to the method of administering all of them at the same time. To administer two or more drugs at the same time and the rest of the drug, or to administer two or more drugs at a time and administer the remaining drugs at the same time. including.
  • the pharmaceutical composition comprising the HMG-CoA reductase inhibitor and gamma-oryzanol and / or thiamines of the present invention has an effect of promoting the synthesis of vascular endothelial nitric oxide,
  • the effect of maintaining or improving the concentration of nitrogen in blood and the improvement of blood lipids Diseases caused by decreased vascular endothelial nitric oxide synthase activity and / or vascular endothelium-derived blood nitric oxide concentration which has an effect of improving goodness, decreased vascular endothelial nitric oxide synthase activity and / or It is useful as a medicament for the prevention or treatment of diseases that cause a decrease in blood nitric oxide levels or diseases caused by high blood lipid levels, such as hypertension, hyperlipidemia, atherosclerosis, Diseases, heart failure, thrombosis, pulmonary hypertension, circulatory diseases such as restenosis or peripheral circulatory disorders, pulmonary hypertension, cerebral ischemia, cerebral infarction,
  • the dose of gamma-oryzanol is usually 1 Omg to 100 Omg per day, preferably 10 Omg to 60 Omg per day.
  • the dosage of the thiamine varies depending on the type, dosage form, and the like of the thiamine, but is usually 0.5 mg to 50 mg per day, preferably 5 mg to 200 mg per day. is there.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a solid preparation
  • the weight% of the HMG-CoA reductase inhibitor is usually 0.005 to 3%, preferably 0.03 to 2%. Yes, for example, usually 0.005 to 3% for simpastatin, preferably 0.03 to 2%, and usually 0.01 to 5% for atorpastatin. And preferably between 0.05 and 3%,
  • gamma-oryzanol When containing gamma-oryzanol, it is usually 0.5 to 90%, preferably 3 to 60%,
  • containing thiamines it is usually 0.2 to 40%, preferably 1 to 40%.
  • the content of the HMG-CoA reductase inhibitor is usually from 0.05 to 5 mg / mL, preferably from 0.03 to 3 mg / mL.
  • the content of simvastatin is usually 0.05 to 5 mg / mL, preferably 0.03 to 3 mg / mL
  • the content of atorpastatin is usually 0.01 to 1 Omg / mL, preferably 0.05 to 5 mg / mL,
  • gamma-oryzanol When gamma-oryzanol is contained, its content is usually 2 to 20 Omg / mL, preferably 10 to 10 Omg / mL,
  • a thiamine When a thiamine is contained, its content is usually from 1 to 10 Omg / mL, preferably from 5 to 5 Omg / mL.
  • Test Example 1 Evaluation test for blood nitrogen oxides and blood lipids
  • Simbas Yutin and Attlepastatin Calcium are manufactured by Chemtech Lab.
  • Gamma-oryzanol was from Riken Vitamin Co., Ltd.
  • venfotiamine was from Sankyo Co., Ltd.
  • beagle dogs and males were purchased from Covance Research Products In at the age of 5 months and used after quarantine and acclimatization for about 1 month.
  • the required amount of the test substance calculated based on the body weight of each test animal was filled into a T0RPAC gelatin capsule (1Z2 ounce). After filling, the capsules were placed in cases classified for each animal and kept refrigerated until administration.
  • the capsule filled with the test substance was administered by oral gavage to the test animal once a day between 9:00 and 12:30.
  • the test animals were fasted for 2 to 3 hours before administration.
  • the administration period was 11 days.
  • the obtained blood was placed in a test tube, allowed to stand at room temperature for 30 minutes to 1 hour, and then centrifuged (about 1,600 Xg, 10 minutes), and the serum obtained was used.
  • N_ ⁇ produced by nitric oxide synthase (NOS) is rapidly nitrate ion (N 0 3 _) nitrite ions - are converted to (N_ ⁇ 2).
  • Total nitrogen oxide concentration (NOx) in blood was calculated as the sum of NO 3 — and NO 2 _ determined using the HP LC method.
  • Total cholesterol was measured by an enzymatic assay, HDL by a homogenous assay, LDL by a chemically modified enzyme assay, and ALP by a Bessey-Lowry assay.
  • An automatic clinical chemistry analyzer (TBA-120FR, manufactured by Toshiba) was used for the measurement.
  • the amount of various blood lipids in the single agent and in the combination drug at each dose of Simbas Evenin and gamma-oryzanol was converted to the average of the amount of various blood lipids two weeks before and one week before administration as 100. I asked.
  • Tables 1 to 5 show the obtained results. Each value is the average of 5 animals per district. Table 1
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprising the HMG-CoA reductase and a harmful agent and gamma-oryzanol and Z or thiamines has an effect of promoting the synthesis of vascular endothelial nitric oxide. Due to the effect of maintaining or improving the blood concentration of nitric oxide and the effect of improving the improvement of blood lipids, it is attributed to a decrease in vascular endothelial nitric oxide synthase activity and a decrease in Z or blood endothelium-derived nitric oxide concentration.
  • the present invention is useful as a medicament for the prevention or treatment of diseases that cause decreased blood vessel endothelial nitric oxide synthase activity and decreased blood nitric oxide concentration derived from Z or vascular endothelium, or diseases caused by high blood lipid levels.
  • diseases that cause decreased blood vessel endothelial nitric oxide synthase activity and decreased blood nitric oxide concentration derived from Z or vascular endothelium, or diseases caused by high blood lipid levels.
  • Yes for example, hypertension, hyperlipidemia, arteriosclerosis, ischemic heart disease, heart failure, thrombosis, pulmonary hypertension, cardiovascular disease such as restenosis or peripheral circulatory disorder, pulmonary hypertension, cerebral ischemia, cerebral infarction Medicine for the prevention or treatment of cerebrovascular disorders such as obstruction, impaired cerebral circulation or senile dementia, renal disorders such as renal impairment or impotence, urinary diseases, diabetes, or conditions in which NO production is reduced by drugs.
  • cerebrovascular disorders such as obstruction, impaired cerebral circulation

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Abstract

［課題］　血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維持若しくは向上するための医薬組成物、或いは、血中脂質を改善するための医薬組成物を提供すること。［解決手段］　ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類とを含有する医薬組成物。

Description

明 細 書
HMG— C o Aリダクターゼ阻害剤を含有する医薬組成物 [技術分野]
本発明は、 HMG— C o Aリダクタ一ゼ阻害剤とガンマ一オリザノール及びノ又 はチアミン類とを含有する医薬組成物 （特に、 血管内皮性酸化窒素の合成促進及び ノ又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維持若しくは向上するための医薬組成物、 或 いは、 血中脂質を改善するための医薬組成物） に関する。
[背景技術]
古くから 「ヒトは血管とともに老いる」 と言われてきたが、 それには加齢や各種 疾病等による血管内皮由来一酸化窒素 （NO) の産生減少、 すなわち内皮型 NO合 成酵素 （eNOS) 活性の低下が深く関わっていることが最近判ってきた。
血管内皮の機能障害は動脈硬化の発症 ·進展に深く関係し、 eNOSから産生さ れる NOの低下がその大きな原因であると言われている。 血管壁由来の NOは、 血 管弛緩、 血小板の凝集抑制、 好中球の内皮細胞への付着抑制、 血管平滑筋細胞の遊 走 ·増殖抑制、 LDL酸化抑制、 等の面から坊動脈硬化作用を示す （例えば、 脈管 学 Vol.38 No.41998 p.215-216参照。）。
動物試験で NO合成阻害により動脈硬化症が憎悪することからも、 動脈硬化発 症，進展に直接寄与することが判る （例えば、 血管医学 Vol.2 No.22001 p.189参 照。）。
ヒ卜においても血管内皮産生 NOは血管保護的に多面的に働くため、 心血管系疾 患の治療に、 血管内皮機能を温存 ·改善する^療戦略は重要である。 eNOS活性 を向上させる薬剤としてスタチン剤、 L—アルギニン、 AC E阻害剤、 アンジォテ ンシン IIタイプ 1受容体拮抗薬、 ホルモン、 一部の C a拮抗薬が知られており、 ま た、 NOの失活を防止することにより間接的に NO作用を助長するビタミン C、 ビ 夕ミン E、 プロブコール等の抗酸化剤も有効であるとされている （例えば、 薬理と 治療 Vol.29 No.102001 p.716参照。）。
なお、 ビタミン Cについては、 e N〇S活性も上昇させることが明らかにされて いる （例えば、 ビタミン Vol.75 No.22001 p.511参照。）。
また、 漢方薬の構成生薬ではニンジン、 ォウギ、 ォゥゴンに血管の NO産生刺墩 作用が見出されている （例えば、 和漢医薬学雑誌 Vol.111994p.l02参照。）。 なお、 NO合成酵素 （NOS) は血管内皮以外にも存在し、 全身の循環調節にお いて重要な役割を果たす。 NO産生低下が認められている疾患としては、 高血圧、 高脂血症、 動脈硬化、虚血性心疾患、 心不全、 血栓症等の循環器疾患、 喘息、 慢性閉 塞性肺疾患、肺高血庄、 ARDS (成人呼吸窮迫症候群）等の呼吸器疾患、肝障害、 肝硬変、 胃腸粘膜障害、肥厚性幽門狭窄症、塍炎等の消化器疾患、脳虚血、脳梗塞、 脳循環不全、 老年性痴呆等の脳血管障害、 腎障害、 インポテンツ等の腎，泌尿器疾 患、 妊娠中毒症等の産婦人科疾患、 感染症 ·免疫疾患、 糖尿病、 熱傷、 又は、 その 他薬剤性に NO産生の低下が認められる疾患が数多く知られている （例えば、 特開 平 1 0— 338637号公報参照。）。
スタチン剤は、 生体において HMG— C o Aリダクターゼを特異的かつ拮抗的に 阻害して血中コレステロール量を低下させる薬物であるが、 上述のように e NOS 活性向上作用も知られている。 しかしながら、 ガンマ一オリザノール及びチアミン 類については、 e NO S活性向上作用についての報告はなく、 さらに、 スタチン剤 と、 ガンマ一オリザノール及び Z又はチアミン類との併用で、 相乗的に血管内皮性 酸化窒素の合成促進及び/又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維持 ·向上作用が得 られることは知られて ない。
また、ガンマ一オリザノール及び/又はチアミン類との併用により相乗的に血中脂質 が低下することも知られていない。
[発明の開示]
本発明者らは、 HMG— C o Aリダクターゼ阻害剤と、 ガンマ一オリザノール及 び Z又はチアミン類との併用による薬理作用について鋭意研究を重ねた結果、 当該 併用により、 血管内皮性酸化窒素の合成が促進されること、 血管内皮性酸化窒素血 中濃度が維持若しくは向上されること、及び、血中脂質が改善されることを見出し、 本発明を完成させるに至った。 本発明は、
( 1 ) HMG— C o Aリダクタ一ゼ阻害剤とガンマ一オリザノール及び/又はチアミン 類とを含有する医薬組成物
に関する。 上記のうち、 医薬組成物は、
(2) HMG— C ο Aリダクターゼ阻害剤がプラパスタチン、 口バス夕チン、 シン パスタチン、 フルパス夕チン、 リパスタチン、 アトルバスタチン、 ピタパスタチン 及びロスパスタチンからなる群から選ばれる 1種又は 2種以上である、 （ 1 )に記載 された組成物、
(3) HM G— C o Aリダク夕一ゼ阻害剤がシンバス夕チン又はァトルバス夕チン からなる群から選ばれる 1種又は 2種以上である、 （1) に記載された組成物、
(4) チアミン類がチアミン、 ジセチアミン、 ォクトチアミン、 シコチアミン、 ビ スイブチアミン、 ビスベンチアミン、 フルスルチアミン、 プロスルチアミン、 ベン フォチアミン及び 又はそれらの塩からなる群から選ばれる 1種又は 2種以上であ る、 （1) 乃至 （3) から選択されるいずれか 1に記載された組成物、
(5) チアミン類がベンフォチアミンである、 （1) 乃至 （3) から選択されるいず れか 1に記載された組成物、
( 6 ) 血管内皮性酸化窒素の合成促進及び Z又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維 持若しくは向上するための、 （1) 乃至（5) から選択されるいずれか 1に記載され た組成物、 .
(7) 血中脂質を改善するための、 （1) 乃至 （5) から選択されるいずれか 1に記 載された組成物、
(8) HMG— C OAリダクターゼ阻害剤がシンバス夕チンである、 （7)に記載さ れた組成物、 ( 9 ) 血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び Z又は血管内皮由来血中酸化窒素濃 度低下に起因する疾病を予防若しくは治療するための、 （1) 乃至 （5) から選択さ れるいずれか 1に記載された組成物、
(1 0) 血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及びノ又は血管内皮由来血中酸化窒素 濃度低下を引き起こす疾病を予防若しくは治療するための、 （1) 乃至 （5) から選 択されるいずれか 1に記載された組成物、
(1 1) 循環器疾患、 脳血管障害、 腎 *泌尿器疾患、 糖尿病、 或いは、 薬剤により NO産生の低下が引き起こされた状態を予防若しくは治療するための、 （1) 乃至
(5) から選択されるいずれか 1に記載された組成物、
(12)高い血中脂質濃度に起因する疾病を予防若しくは治療するための、 （1) 乃 至 （5) から選択されるいずれか 1に記載された組成物、
( 13) HMG— CoAリダクターゼ阻害剤及びガンマ一オリザノ一ルを必須の成 分として含有する、 （12) に記載された組成物、 及び
(14) 高脂血症又は動脈硬化を予防若しくは治療するための、 （1) 乃至 （5) か ら選択されるいずれか 1に記載された組成物 '
である。 更に、 本発明は、
(1 5) HMG— CoAリダクタ一ゼ阻害剤とガンマ一オリザノール及びノ又はチ ァミン類とを、 同時に又は時間をおいて別々に投与することにより血管内皮性酸化 窒素の合成促進及び/又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維持若しくは向上するた めの、 HMG— CoAリダク夕一ゼ阻害剤とガンマ一オリザノール及びノ又はチア ミン類との組み合わせ、
(1 6) HMG— Co Aリダクターゼ阻害剤とガンマ一オリザノール及びノ又はチ ァミン類とを、 同時に又は時間をおいて別々に投与することにより血中脂質を改善 するための、 HMG— C o Aリダクターゼ阻害剤とガンマ一オリザノール及びノ又 はチアミン類との組み合わせ、
(1 7) 血管内皮性酸化窒素の合成促進及び/又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の 維持若しくは向上するための、 H M G— C o Aリダクターゼ阻害剤とガンマ一オリ ザノール及び 又はチアミン類との併用、
(18) 血中脂質を改善するための、 HMG— C o Aリダクターゼ阻害剤とガンマ 一オリザノ一ル及び Z又はチアミン類との併用
を提供する。 更に、 本発明は、
( 19) HMG- C o Aリダクタ一ゼ阻害剤とガンマ一オリザノール及ぴ 又はチ ァミン類とを、 同時に又は時間をおいて別々に投与することによる、 血管内皮性酸 化窒素の合成促進及び/又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維持若しくは向上する 方法、 及び
(20) HMG- C o Aリダクターゼ阻害剤とガンマ一オリザノ一ル及ぴ /又はチ ァミン類とを、 同時に又は時間をおいて別々に投与することによる、 血中脂質を改 善する方法
を提供する。
上記 （19) のうち、 好適な方法は、
(21) 血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び Z又は血管内皮由来血中酸化窒素 濃度低下に起因する疾病を予防若しくは治療するための、（1 9)に記載された方法、
(22) 血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及びノ又は血管内皮由来血中酸化窒素 濃度低下を引き起こす疾病を予防若しくは治療するための、 （1 9)に記載された方 法、 及び
(23) 循環器疾患、 脳血管障害、 腎 '泌尿器疾患、 糖尿病、 或いは、 薬剤により NO産生の低下が引き起こされた状態を予防若しくは治療するための、 （1 9)に記 載された方法
であり、 上記 （20) のうち、 好適な方法は、
(24) 高い血中脂質濃度に起因する疾病を予防若しくは治療するための、 (20) に記載された方法、 及び
(25) 高脂血症又は動脈硬化を予防若しくは治療するための、 （20) に記載され た方法
である。 更に本発明は、
(26) HMG— C o Aリダクターゼ阻害剤とガンマ一オリザノール及び Z又はチ ァミン類とを含有する、 血管内皮性酸化窒素の合成促進及び Z又は血管内皮性酸化 窒素血中濃度の維持若しくは向上するための医薬組成物を製造するための、 HMG —C 0 Aリダクターゼ阻害剤とガンマ一オリザノール及び/又はチアミン類の使用、 及び、
(27) HMG— C o Aリダクターゼ阻害剤とガンマ一オリザノール及び Z又はチ ァミン類とを含有する、 血中脂質を改善するための医薬組成物を製造するための、 HMG— C oAリダクタ一ゼ阻害剤とガンマ一オリザノ一ル及び Z又はチアミン類 の使用
を提供する。 本発明の医薬組成物の成分の一つである 「HMG— C o Aリダクタ一ゼ阻害剤」 とは、 コレステロール生合成系の律速酵素である HMG (3—ヒドロキシ— 3—メ チルダリ夕リル) — C o A還元酵素を特異的かつ拮抗的に阻害する薬剤である。 血 中コレステロールを低下させることから、 本来、 高脂血症の治療剤として使用され る。 そのような HMG—C OA還元酵素阻害剤としては、 微生物由来の天然物質、 それから誘導される半合成物質、 及び全合成化合物のすべてが含まれ、 例えば、 特 開昭 57— 2240号公報（US P 4346227)に記載された、 （+ )—（3 R， 5 R) —3， 5—ジヒドロキシ一 7— [( 1 S, 2 S, 6 S, 8 S , 8 a R) — 6— ヒドロキシー 2—メチル一 8— [(S)— 2—メチルブチリルォキシ ]— 1 , 2, 6, 7, 8， 8 a—へキサヒドロー 1一ナフチル] ヘプタン酸 （以下、 プラバス夕チン と省略する。）、 特開昭 57 - 163374号公報 （US P423 1 938) に記載 された、 （+ ) - (1 S, 3 R, 7 S, 8 S, 8 a R) — 1， 2, 3, 7 , 8, 8 a —へキサヒドロー 3， 7—ジメチルー 8— [2 - [(2 R, 4 R) ーテトラヒド口一 4—ヒドロキシー 6—ォキソ一 2H—ピラン— 2—ィル] ェチル] 一 1一ナフチル (S) — 2 _メチルプチレート （以下、 口バス夕チンと省略する。）、 特開昭 56—
122375号公報（USP 4444784)に記載された、 （+ )—（ 1 S, 3 R, 7 S, 8 S, 8 a R) 一 1， 2, 3, 7, 8， 8 a—へキサヒドロ,一 3 , 7—ジメ チル一 8— [2— [(2 R, 4 R) —テトラヒドロー 4ーヒドロキシ一 6—才キソ一 2H_ピラン一 2—ィル]ェチル]― 1一ナフチル 2， 2—ジメチルプチレート（以 下、 シンバス夕チンと省略する。）、 特表昭 60 - 50001 5号公報 （US P 47 39073) に記載された、 （土） （3R*, 5 S *, 6 E) — 7— [3— (4—フル オロフェニル） — 1一 （ 1—メチルェチル）— 1 H—ィンドール一 2—ィル]— 3,
5—ジヒドロキシー 6—ヘプテン酸 （以下、 フルパスタチンと省略する。）、 特開平
1 - 216974号公報 （US P 5006530) に記載された、 （ 3 R, 5 S, 6 E) — 7— [4 - (4一フルオロフェニル) —2， 6—ジ— ( 1ーメチルェチル) 一 5—メトキシメチルビリジン一 3—ィル] —3, 5—ジヒドロキシ一 6—ヘプテ ン酸 （以下、 リパスタチンと省略する。）、 特開平 3— 58967号公報 （USP 5
273995) に記載された、 （3 R, 5 S) - 7 - [2 - (4—フルオロフェニル） 一 5— ( 1ーメチルェチル) - 3—フエニル一 4—フエニルァミノ力ルポニル一 1 H—ピロ—ルー 1一ィル] — 3, 5—ジヒドロキシヘプタン酸 （以下、 アトルバス 夕チンと省略する。）、 特開平 1一 279866号公報 （US P 5854259及び US P 5856336) に記載された、 （E) — 3, 5—ジヒドロキシ— 7— [4 ' 一 (4 " —フルオロフェニル） 一2， ーシクロプロピル一キノリン一 3 ' 一ィル] 一 6一ヘプテン酸 （以下、 ピタパスタチンと省略する。） 又は特開平 5— 1 7884 1号公報（US P 5260440) に記載された、 （ + ) — (3 R, 5 S) - 7 - [4 - (4—フルオロフェニル） 一 6—イソプロピル一 2— （N—メチル一N—メタン スルフォニルァミノ） ピリミジン一 5—ィル] 一 3， 5—ジヒドロキシー 6 (E) 一ヘプテン酸 （以下、 ロスバス夕チンと省略する。） のようなスタチン化合物を挙げ ることができる。 また、 本発明の医薬組成物の成分である HMG— C oAリダクタ ーゼ阻害剤は、 上記 HMG— C oAリダクターゼ阻害剤が記載されている公報に開 示されている他の HMG— C oAリダクタ一ゼ阻害剤も含有する。 以下に、 HM G— C o Aリダク夕一ゼ阻害剤の代表的なものの平面構造式を示す (
Figure imgf000009_0001
プラバス夕チン 口パスタチン
Figure imgf000009_0002
シンパスタチン フルパスタチン
Figure imgf000009_0003
リバス夕チン ァトルパスタチン
Figure imgf000009_0004
ピ夕パスタチン
ロスバス夕チン これらの HM G— C o Aリダク夕一ゼ阻害剤のうち、シンパスタチン及びァトルパス 夕チンが好適であり、 シンバス夕チンが更に好適である。
「ガンマ一オリザノール」 は、 主に米糠油や米胚芽油より抽出される、 ステロ一 ル若しくはトリテルペンアルコールと、 フェルラ酸がエステル結合した化合物、 又 はそれらの混合物を意味する。
「チアミン類」 としては、 チアミン、 ジセチアミン、 ォクトチアミン、 シコチア ミン、 ビスイブチアミン、 ビスベンチアミン、 フルスルチアミン、 プロスルチアミ ンもしくはベンフォチアミン又はその塩を挙げることが出来、 好適にはベンフォチ ァミンである。
本発明において、 含有される上記各成分は、 薬理学上許容される塩として含有さ れていても良く、 そのような塩としては、
成分が塩基性官能基を持つ場合には、 例えばフッ化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素 酸塩、 ヨウ化水素酸塩のような八ロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩のような低級有機スルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、 P-ト ルエンスルホン酸塩等のようなァリールスルホン酸塩；オル二チン酸塩、 グルタミ ン酸塩のようなアミノ酸塩；及びフマル酸、 コハク酸、 クェン酸、 酒石酸、 シユウ 酸、 マレイン酸のようなカルボン酸塩を挙げることができ、
成分が酸性官能基をもつ場合には、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 リチウム塩のよ うなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、 鉄塩、 亜鉛塩、 銅塩、 ニッケル塩、 コバルト塩等の金属塩；アン モニゥム塩のような無機塩、 t—ォクチルァミン塩、 ジベンジルァミン塩、 モルホ リン塩、 ダルコサミン塩、 フエ二ルグリシンアルキルエステル塩、 エチレンジアミ ン塩、 N—メチルダルカミン塩、 グァニジン塩、 ジェチルァミン塩、 トリェチルァ ミン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 N， N ' —ジベンジルエチレンジァミン塩、 クロ口プロ力イン塩、 プロ力イン塩、 ジエタノールアミン塩、 N—ベンジル一フエ ネチルァミン塩、 ピぺラジン塩、 テトラメチルアンモニゥム塩、 トリス （ヒドロキ シメチル） ァミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩を挙げる事ができ、 例えば ブラパスタチンの場合、 好適にはプラバス夕チンナトリウムであり、 例えばァトル バス夕チンの場合、 好適にはァトルパスタチンカルシウム水和物である。
本発明において、 含有される各成分のうち水和物又は溶媒和物を形成し得るもの は、 水和物又は溶媒和物として医薬組成物に含有されていてもよい。
本発明における、 「各種疾病」 とは、血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び/又 は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下に起因する疾病、 又は、 血管内皮酸化窒素合 成酵素活性低下及び/又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下を引き起こす疾病を 意味し、 例えば、 高血圧、 高脂血症、 動脈硬化、 虚血性心疾患、 心不全、 血栓症、 肺高血圧、再狭窄症又は末梢循環障害等の循環器疾患、肺高血圧、脳虚血、脳梗塞、 脳循環不全又は老年性痴呆等の脳血管障害、 腎障害又はィンポテンツ等の腎 ·泌尿 器疾患、 糖尿病、 或いは、 薬剤により NO産生の低下が引き起こされた状態を含有 する。
なお、 上記 「各種疾病」 の初期段階においては際立った自覚症状はなく、 自己判 断は容易ではないが、 本発明における 「各種疾病」 に関わる自覚症状としては、 えば、 頭痛、 めまい、 しびれ又はしびれ感、 四肢の冷感、 肩こり、 皮膚 '筋肉の萎 縮或いは陰縮等が挙げられる。 従って、 これら自覚症状に対して本発明の医薬組成 物を使用することで、 上記疾患を初期段階で治療することができる。
本発明において、 「血中脂質を改善する」 とは、血中脂質を臨床上意義のある程度 に低下させることを意味し、 即ち、 血中トリグリセライドを低下させること、 血中 LDLを低下させること又は血中総コレステロールを低下させることを意味する。
[発明の実施の形態]
本発明の組成物.に含まれる HMG— C OAリダクタ一ゼ阻害剤、 例えば、 ブラバ スタチン、 口パスタチン、 シンパスタチン、 フルパスタチン、 リバス夕チン、 アト ルバスタチン、 ピタパスタチン又はロスパスタチンは、 特開昭 57— 2240号公 報（US P4346227)、 特開昭 57— 1 63374号公報 （USP423 19 38)、 特開昭 56— 12237 5号公報 （US P 4444784)、 特表昭 60 - 50001 5号公報（USP 4739073)、 特開平 1一 21 6974号公報（U S P 5006530)、 特開平 3 - 58967号公報 （US P 5273995)、 特 開平 1— 279866号公報 （US P 5854259及び U S P 5856336) 又は特開平 5— 178841号公報（US P 5260440)に記載の方法に従い、 容易に製造することができる。 '
また、 本発明のガンマ一オリザノールは、 市販されているもの （例えば、 理研ビ タミン（株）製のもの） を入手するか、 又は、 公知の方法で製造したものを使用する ことができる。
さらに、 チアミン類は、 例えば第 14改正日本薬局方及び日本薬局方外医薬品規 格等に収載されており容易に入手できる。 本発明の 「HMG— C o Aリダクタ一ゼ阻害剤とガンマ一オリザノール及び Z又 はチアミン類とを含有する医薬組成物」 は、 HMG— C o Aリダクタ一ゼ阻害剤及 びガンマ一オリザノール若しくはチアミン類を必須の成分として含有し、 所望によ り、 製剤化のための添加物を含有していてもよく、 更に、 HMG— C o Aリダクタ —ゼ阻害剤とガンマ一オリザノール若しくはチアミン類との併用作用に悪影響を与 えない範囲で他の成分を含有していてもよい。 好適には、 HMG—CoAリダクタ —ゼ阻害剤及びガンマ一オリザノール及び Z又はチアミン類のみを有効成分として 含有し、 更に製剤化のための添加物を含有する医薬組成物である。
本発明の医薬組成物の具体的な剤形としては、 例えば、 錠剤、 細粒剤 （散剤を含 む）、 カプセル、 液剤 （シロップ剤を含む） 等をあげることができ、 各剤形に適した 添加剤や基材を適宜使用し、 日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、 製造す ることができる。
上記各剤形において、 その剤形に応じ、 通常使用される各種添加剤を使用するこ ともできる。
例えば、 錠剤の場合、 乳糖、 結晶セルロース等を賦形剤として、 メタケイ酸アル ミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、 ヒドロキシプロピ ルセルロース等をコーティング剤として、 ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤と して使用することができ、
細粒剤及びカプセル剤の場合、 乳糖又は精製白糖等を賦形剤として、 メタケイ酸 アルミン酸マグネシゥム又は酸化マグネシゥム等を安定化剤として、 トウモロコシ デンプン等を吸着剤として、 ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、 使 用することができる。
上記各剤形において、 必要に応じ、 クロスポビドン等の崩壊剤；ポリソルべ一ト 等の界面活性剤；ケィ酸カルシウム等の吸着剤；三二酸化鉄、カラメル等の着色剤； 安息香酸ナトリウム等の安定剤； P H調節剤；香料；等を添加することもできる。 本発明において、 「併用」 とは、 二つ以上の有効成分を、 同時に、 又は時間をおい て別々に人体に投与する方法である。
本発明における医薬組成物を投与する際は、 組成物のそれぞれの成分を同時に、 又は、 時間をおいて別々に投与することが出来る。
上記の 「同時に」 投与するとは、 全く同時に投与することの他、 薬理学上許され る程度に相前後した時間に投与することも含むものである。 その投与形態は、 ほぼ 同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、 単一の組成物であるこ とが好ましい。
また上記の 「時間をおいて別々に」 投与するとは、 異なった時間に別々に投与で きる投与形態であれば特に限定はないが、 例えば、 1の成分を投与し、 次いで、 決 められた時間後に、 他の成分を投与する方法が挙げられる。
また、投与する組成物の成分が、合わせて 3種以上ある場合には、 「同時に、又は、 時間を置いて別々に」 投与するとは、 それらの全てを同時に投与する方法、 各々時 間を置いて別々に投与する方法、 2種以上を同時に投与し時間を置いて残りの薬剤 を投与する方法、 又は、 2種以上を時間を置いて投与して、 残りの薬剤を同時に投 与する方法等を含む。 本発明の、 H M G— C o Aリダクタ一ゼ阻害剤とガンマ一オリザノール及びノ又 はチアミン類とを含有する医薬組成物は、 血管内皮性酸化窒素の合成を促進する作 用、 血管内皮性酸化窒素血中濃度を維持若しくは向上する作用、 及び血中脂質が改 善を改善する作用を有するので、 血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び/又は血 管内皮由来血中酸化窒素濃度低下に起因する疾病、 血管内皮酸化窒素合成酵素活性 低下及び/"又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下を引き起こす疾病、 或いは、 高 い血中脂質濃度に起因する疾病の予防若しくは治療のための医薬として有用であり、 例えば、 高血圧、 高脂血症、 動脈硬化、 虚血性心疾患、 心不全、 血栓症、 肺高血圧、 再狭窄症又は末梢循環障害等の循環器疾患、 肺高血圧、 脳虚血、 脳梗塞、 脳循環不 全又は老年性痴呆等の脳血管障害、 腎障害又はインポテンツ等の腎 ·泌尿器疾患、 糖尿病、 或いは、 薬剤により N〇産生の低下が引き起こされた状態の予防若しくは 治療のための医薬として有用である。 本発明において、 HMG— C o Aリダクターゼ阻害剤の投与量は、 HMG— Co Aリダクタ一ゼ阻害剤の種類、 剤形等により異なるが、 通常、 1 日あたり lmg乃至
20 Omgであり、 好適には 1 日あたり 5mg乃至 16 Omgである。
本発明において、 ガンマ一オリザノールの投与量は、 通常、 1 日あたり 1 Omg乃 至 100 Omgであり、 好適には 1 日あたり 1 0 Omg乃至 60 Omgである。
本発明において、 チアミン類の投与量は、 チアミン類の種類、 剤形等により異な るが、 通常、 1 日 0. 5mg乃至 50 Omgであり、 好適には 1 日あたり 5 mg乃至 20 0 mgである。 本発明の医薬組成物が固形製剤の場合において含有される HMG— C oAリダク ターゼ阻害剤の重量％は、 通常、 0. 005乃至 3 %であり、 好適には、 0. 03 乃至 2%であり、 例えば、 シンパスタチンの場合は通常、 0. 00 5乃至 3%であ り、 好適には、 0. 03乃至 2%であり、 ァトルパスタチンの場合は通常、 0. 0 1乃至 5%であり、 好適には、 0. 05乃至 3%であり、
ガンマ一オリザノールを含有する場合は通常、 0. 5乃至 90 %であり、 好適に は、 3乃至 60 %であり、
チアミン類を含有する場合は通常、 0. 2乃至 40 %であり、 好適には、 1乃至
30 %である。 本発明の医薬組成物が液剤の場合において、 HMG— C ο Aリダクターゼ阻害剤 の含有畺は通常、 0. 0 0 5乃至 5mg/mLであり、 好適には、 0. 0 3乃至 3mg/mL であり、 例えば、 シンバス夕チンの含有量は通常、 0. 0 0 5乃至 5mg/mLであり、 好適には、 0. 0 3乃至 3mg/mL であり、 ァトルパスタチンの含有量は通常、 0. 0 1乃至 1 Omg/mLであり、 好適には、 0. 0 5乃至 5 mg/mLであり、
ガンマ一オリザノ一ルを含有する場合、 その含有量は通常、 2乃至 2 0 Omg/mL あり、 好適には、 1 0乃至 1 0 Omg/mLであり、
チアミン類を含有する場合、 その含有量は通常、 1乃至 1 0 Omg/mL であり、 好 適には、 5乃至 5 Omg/mLである。
[発明を実施するための最良の形態]
(実施例）
以下に、 実施例等を示し、 本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明の範囲は, れらに限定されるものではない。
実施例 1 錠剤
(1) 成分
6錠中（mg) 6錠中（mg) 6錠中（mg)
ァトル Λ'スタチンカルシウム 20
シン Λ'スタチン 10 10
がンマ-オリサ"ノ-ル 300
へ"ンフォチアミン 100 100
酸化マク'ネシゥム 400 400 400
メタケイ酸 7ルミン酸マク'ネシゥム 140 140 140
結晶セルロ-ス 120 120 120
コ -ンスタ-チ 140 140 140
ヒト"口キシフ。口ピルセル口-ス 60 60 60
クロスカルメ Π-スナトリウム 15 15 15
ステアリン酸マク'ネシゥム 25 25 25
トリァセチン 6 6 6
乳糖
合計 1200 1200 1200
(2) 製法
上記成分及び分量をとり、 日局製剤総則 「錠剤」 の項に準じて錠剤を製する, 実施例 2 細粒剤
( 1 ) 成分
3包中（mg) 3包中（mg) 3包中（mg) アトルハ"スタチンカルシウム 20
シン/、'スタチン 10 10
力'ンマ-才リサ'ノ-ル 300
へ"ンフォチアミン 100 100
酸化マク'ネシゥム 400 400 400
メタケイ酸アルミン酸マク'ネシゥム 140 140 140
精製白糖 1400 1400 1400
ステビァ抽出生成物 15 15 15
トウモロコシテ'ンフ。ン 1200 1000 1100
ホ°リリルへ' -ト 80 80 80 80
ステアリン酸マク'ネシゥム 25 25 25
乳糖
合計 4300 4300 4300
( 2 ) 製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製する, 実施例 3 カプセル剤
( 1 ) 成分
6カフ。セル中 (mg)」カフ。セル中 (mg) 6カフ。セル中 (mg)
ァトル /、·スタチンカルシウム 20
シン；、'スタチン 10 10
力'ンマ-オリサ 'ノ-ル 300
へ"ンフォチアミン 100 100
酸化マク'ネシゥム 400 400 400
トウモロコシテ'ンフ。ン 600 400 500
ホ。リリルへ' -ト 80 50 50 50
ステアリン酸マゲネシゥム 25 25 25
乳糖
カプセル 480 480 480
2300 2300 2300 ( 2 ) 製法
上記成分及び分'量をとり、 日局製剤総則 「顆粒剤」 の項に準じて細粒剤を製した 後、 カプセルに充填して硬カプセル剤を製する。 実施例 4 シロップ剤
( 1 ) 成分
60mL中（mg) 60mL中（mg) 60mL中（mg)
アトルハ'ス夕チンカルシウム 20
シン/、"スタチン 10 10
力"ンマ-オリサ'ノ-ル 300
へ'ンフォチアミン 100 100
安息香酸ナトリウム 240 240 240
クェン酸 60 60 60
白糖 1500 1500 1500
濃ク'リセリン 1800 1800 1800
ホ°リビニルアルコ-ル 120 120 120
エタノ-ル（95 500 9000 4500
塩酸 適量 ¾量 m
水酸化ナトリウム 週 ¾量 mm
邇直 週直
( 2 ) 製法
上記成分及ぴ分量をとり、 日局製剤総則 「シロップ剤」 の項に準じてシロップ剤 を製した後、 褐色ガラス瓶に充填してシロップ剤を製する。
(試験例）
試験例 1 血中窒素酸化物量及び血中脂質量の評価試験
( 1 ) 被験物質
シンバス夕チン及びァトルパスタチンカルシウムは（株）ケムテックラボ製造のも のを、 ガンマ一オリザノールは理研ビタミン（株）製の、 またべンフォチアミンは三 共（株）製のものを使用した。
(2) 動物
試験動物としては、 Covance Research Products In からビーグル犬雄を 5箇月 齢で購入し、 約 1箇月間の検疫および馴化飼育後に使用した。
(3) 投与剤形、 製剤の調整方法および製剤の保存方法
試験動物毎の体重をもとに算出した必要量の被験物質を、 T0RPAC社のゼラチン力 プセル （1Z2オンス） に充填した。 充填後、 カプセルは動物毎に区分されたケ一 スに入れ、 投与時まで冷蔵保存した。
(4) 投与経路および投与期間
被験物質を充填したカプセルは、 1日 1回 9 ： 00〜12 ： 30の間に、 試験動 物に強制経口投与した。 なお、 試験動物は投与前 2乃至 3時間絶食させた。
投与期間は 1 1日間とした。
(5) 被験試料の調製
カプセル投与前一 14および一 7日 （投与開始前第 2週および第 1週）、投与後 4 日、 8日、 12日に、 橈側 静脈から約 1 OmL採血した。 なお、 採血前約 1 8時 間、 試験動物ば絶食させた。
得られた血液を試験管にとり、 室温で 30分から 1時間放置後、 遠心分離 （約 1 600 Xg、 10分間） して得られた血清を用いた。
(6) 試験方法
一酸化窒素合成酵素（NOS)により生成された N〇は、速やかに硝酸イオン（N 03_) と亜硝酸イオン （N〇2-) に変換される。 血中窒素酸化物総濃度 （NOx) は HP L C法を用いて求めた NO 3—と NO 2_の和として算出した。
また、 総コレステロールは酵素的測定法、 HDLはホモジニァス法、 LDLは化学修飾 酵素法、 ALP は Bessey- Lowry 法を用いた。 なお、 測定には臨床化学自動分析装置 (TBA-120FR, 東芝製） を使用した。
(試験結果）
シンバス夕チン又はァトルパスタチンカルシウムと、 ガンマ一オリザノール又は ベンフォチアミンそれぞれの各投与量における単剤および配合剤における血中窒素 酸化物総濃度 （NOx) を、 投与 2週間前および 1週間前の各種血液中の NOxの 平均を 100として換算して求めた。
また、 シンバス夕チン及びガンマ一オリザノールそれぞれの各投与量における単 剤および配合剤における各種血中脂質量を、 投与 2週間前および 1週間前の各種血 中脂質量の平均を 100として換算して求めた。
得られた結果を表 1から表 5に示す。 なお、 各値とも 1郡 5匹の平均値である。 表 1
Figure imgf000019_0001
表 2 被験物質 （mg/Kg) 血中 NO の変動率％
投与後 4日 投与後 8日 投与後 12日
96. 4 9 1. 6 1 07. 1 シンパスタチン （1) 101. 6 85. 5 12 1. 9 シンハ'スタチン（1)+へ'ンフォチアミン（50) 107. 7 1 36. 1 126. 6
7トルパスタチン Ca (2) 1 17. 7 1 14. 1 1 17. 9 アトルハ、 'スタチン Ca (2)+へ"ンフォチアミン（50) 101. 2 1 18. 0 1 62. 3 表 3
Figure imgf000020_0001
表 1及び表 2から明らかなように、 シンバス夕チン又はアトルパスタチンと、 ガ ンマーオリザノール又はべンフォチアミンとを組み合わせることにより顕著な血管 内皮性酸化窒素の合成促進及び Z又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維持若しくは 向上効果が発現した。
また、 表 3乃至表 5から明らかなように、 シンバス夕チンとガンマ一オリザノー ルとを組み合わせることにより顕著な血中脂質の低下効果が発現した。 [産業上の利用の可能性]
本発明の、 H M G—C ο Aリダクタ一ゼ且害剤とガンマ一オリザノール及び Z又 はチアミン類とを含有する医薬組成物は、 血管内皮性酸化窒素の合成を促進する作 用、 血管内皮性酸化窒素血中濃度を維持若しくは向上する作用、 及び血中脂質が改 善を改善する作用を有するので、 血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び Z又は血 管内皮由来血中酸化窒素濃度低下に起因する疾病、 血管内皮酸化窒素合成酵素活性 低下及び Z又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下を引き起こす疾病、 或いは、 高 い血中脂質濃度に起因する疾病の予防若しくは治療のための医薬として有用であり、 例えば、 高血圧、 高脂血症、 動脈硬化、 虚血性心疾患、 心不全、 血栓症、 肺高血圧、 再狭窄症又は末梢循環障害等の循環器疾患、 肺高血圧、 脳虚血、 脳梗塞、 脳循環不 全又は老年性痴呆等の脳血管障害、 腎障害又はィンポテンツ等の腎 ·泌尿器疾患、 糖尿病、 或いは、 薬剤により N O産生の低下が引き起こされた状態の予防若しくは 治療のための医薬として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . HM G - C o A Uダクタ一ゼ阻害剤とガンマ一オリザノール及び/又はチアミン 類とを含有する医薬組成物。
2 . H M G— C ο Aリダクターゼ阻害剤がプラパスタチン、 口パスタチン、 シン パス夕チン、 フルパスタチン、 リバス夕チン、 アトルバスタチン、 ピタパスタチン 及びロスパスタチンからなる群から選ばれる 1種又は 2種以上である、 請求の範囲 第 1項に記載された組成物。
3 . HM G - C o Aリダクターゼ阻害剤がシンパスタチン又はァトルバス夕チン からなる群から選ばれる 1種又は 2種以上である、 請求の範囲第 1項に記載された 組成物。
4 . チアミン類がチアミン、 ジセチアミン、 ォクトチアミン、 シコチアミン、 ビ スイブチアミン、 ビスベンチアミン、 フルスルチアミン、 プロスルチアミン、 ベン フォチアミン及び/又はそれらの塩からなる群から選ばれる 1種又は 2種以上であ る、請求の範囲第 1項乃至第 3項から選択されるいずれか一項に記載された組成物。
5 . チアミン類がベンフォチアミンである、 請求の範囲第 1項乃至第 3項から選 択されるいずれか一項に記載された組成物。
6 . 血管内皮性酸化窒素の合成促進及び Z又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維 持若しくは向上するための、 請求の範囲第 1項乃至第 5項から選択されるいずれか 一項に記載された組成物。
7 . 血中脂質を改善するための、 請求の範囲第 1項乃至第 5項から選択されるい ずれか一項に記載された組成物。
8 . H M G— C o Aリダクタ一ゼ阻害剤がシンパスタチンである、 請求の範囲第 7項に記載された組成物。
9 . 血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及びノ又は血管内皮由来血中酸化窒素濃 度低下に起因する疾病を予防若しくは治療するための、 請求の範囲第 1項乃至第 5 項から選択されるいずれか一項に記載された組成物。
1 0 . 血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び/又は血管内皮由来血中酸化窒素 濃度低下を引き起こす疾病を予防若しくは治療するための、 請求の範囲第 1項乃至 第 5項から選択されるいずれか一項に記載された組成物。
1 1 . 循環器疾患、 脳血管障害、 腎 ·泌尿器疾患、 糖尿病、 或いは、 薬剤により N O産生の低下が引き起こされた状態を予防若しくは治療するための、 請求の範囲 第 1項乃至第 5項から選択されるいずれか一項に記載された組成物。
1 2 . 高い血中脂質濃度に起因する疾病を予防若しくは治療するための、 請求の 範囲第 1項乃至第 5項から選択されるいずれか一項に記載された組成物。
1 3 . H M G— C ο,Αリダクタ一ゼ阻害剤及びガンマ一オリザノールを必須の成 分として含有する、 請求の範囲第 1 2項に記載された組成物。
1 4 . 高脂血症又は動脈硬化を予防若しくは治療するための、 請求の範囲第 1項 乃至第 3項から選択されるいずれか一項に記載された組成物。
1 5 . H M G— C o Aリダクタ一ゼ阻害剤とガンマ一オリザノール及ぴ 又はチ ァミン類とを、 同時に又は時間をおいて別々に投与することにより血管内皮性酸化 窒素の合成促進及びノ又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維持若しくは向上するた めの、 HMG— C ο Αリダクタ一ゼ阻害剤とガンマ一オリザノール及び Z又はチア ミン類との組み合わせ。
1 6. HMG— Co Aリダクタ一ゼ阻害剤とガンマ一オリザノール及び 又はチ ァミン類とを、 同時に又は時間をおいて別々に投与することにより血中脂質を改善 するための、 HMG— C o Aリダクタ一ゼ阻害剤とガンマ一オリザノール及びノ又 はチアミン類との組み合わせ。
1 7. 血管内皮性酸化窒素の合成促進及びノ又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の 維持若しくは向上するための、 HMG— C o Aリダクターゼ阻害剤とガンマ一オリ ザノール及び/又はチアミン類との併用。
18. 血中脂質を改善するための、 HMG— C o Aリダクタ一ゼ阻害剤とガンマ 一オリザノール及び 又はチアミン類との併用。
1 9. HMG— Co Aリダクターゼ阻害剤とガンマ一オリザノール及び Z又はチ ァミン類とを、 同時に又は時間をおいて別々に投与することによる、 血管内皮性酸 化窒素の合成促進及びノ又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維持若しくは向上する 方法。
20. HMG— C o Aリダクターゼ阻害剤とガンマ一オリザノール及び Z又はチ ァミン類とを、 同時に又は時間をおいて別々に投与することによる、 血中脂質を改 善する方法。
2 1. 血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び Z又は血管内皮由来血中酸化窒素 濃度低下に起因する疾病を予防若しくは治療するための、 請求の範囲第 19項に記 載された方法、
22. 血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び Z又は血管内皮由来血中酸化窒素 濃度低下を引き起こす疾病を予防若しくは治療するための、 請求の範囲第 19項に 記載された方法。
23. 循環器疾患、 脳血管障害、 腎 *泌尿器疾患、 糖尿病、 或いは、 薬剤により NO産生の低下が引き起こされた状態を予防若しくは治療するための、 請求の範囲 第 1 9項に記載された方法。
24. 高い血中脂質濃度に起因する疾病を予防若しくは治療するための、 請求の 範囲第 20項に記載された方法。
25. 高脂血症又は動脈硬化を予防若しくは治療するための、 請求の範囲第 20 項に記載された方法
26. HMG— Co Aリダクタ一ゼ阻害剤とガンマ一オリザノール及び/又はチ ァミン類とを含有する、 血管内皮性酸化窒素の合成促進及び Z又は血管内皮性酸化 窒素血中濃度の維持若しくは向上するための医薬組成物を製造するための、 HMG — C o Aリダクターゼ阻害剤とガンマ一オリザノール及び Z又はチアミン類の使用。
27. HMG— C o Aリダクタ一ゼ阻害剤とガンマ一オリザノール及び 又はチ ァミン類とを含有する、 血中脂質を改善するための医薬組成物を製造するための、 HMG— CoAリダクタ一ゼ阻害剤とガンマ一オリザノール及ぴ Z又はチアミン類 の使用。
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