WO2006028129A1 - 医薬品製剤 - Google Patents

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Takao Aoki
Shinichi Yamane
Shinichi Kawanami
Yuichi Koyamatsu
Yoshifumi Watanabe
Itaru Hamachi
Ryo Suzuki
Masakazu Koiwa
Nobuo Ida
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    • A61K49/1887—Agglomerates, clusters, i.e. more than one (super)(para)magnetic microparticle or nanoparticle are aggregated or entrapped in the same maxtrix

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical preparation that effectively delivers a physiologically active substance, a drug, a contrast agent, a gene, and the like, that is, a pharmaceutical preparation as a so-called drug delivery system.
  • a pharmaceutical preparation as a so-called drug delivery system.
  • it relates to sustained-release preparations that control drug release and targeted pharmaceutical preparations that aim to deliver drugs to target tissues.
  • Drugs etc. are directly modified with ligands that have high affinity with the cell surface substances (receptors) of the organs and tissues of the active site, or the drugs etc. are supported on particle formulations modified with ligands (ligands)
  • This method is expected as a method for imparting a target-directing function (targeting function) to drugs, and is being studied for various purposes.
  • the sugar chain recognition mechanism existing in the living body is actively applied to targeting (targeting).
  • targeting for example, it is known that an organ-specific protein lectin having a binding site with sugar exists.
  • this protein lectin the type of sugar to be bound varies from organ to organ, so a ligand (ligand) with a specific sugar at its end functions as a ligand for targeting (targeting). It is expected to demonstrate.
  • Patent Document 1 JP 2000-229992
  • Non-patent document 1 Jiosef J. Lundquist et al., 1 outside, Chemical Reviews, 2002, No. 102, p. 555-578
  • Non-patent document 2 Hamachi Itaru Hamachi et al., Three others, Journal of the American Chemical Society, 2002, 124th, 10954-10955
  • the first invention of the present invention is the following general formula (I)
  • R 1 is a ligand (ligand) structure that specifically recognizes a target site
  • W is a group containing —NH 2, —O—, or —S—
  • Q is a chain-like hydrophilic group
  • Z is O, S—, or NR 2
  • R 2 is hydrogen, methyl group, ethyl group, normal propyl group, isopropyl group, acetyl group, benzyl group, hydroxyl group Or a methoxy group
  • G is represented by the following general formula (II)
  • Another invention of the present invention is a pharmaceutical product comprising particles comprising a hydrophobized supermagnetic metal oxide, a biodegradable polymer, and an amphiphilic compound, and having an average particle size of 25 nm to 300 nm. It is a formulation.
  • FIG. 1 shows the structure of amphiphilic compound (VII).
  • FIG. 2 shows the structure of amphiphilic compound (VIII).
  • FIG. 3 shows the structure of amphiphilic compound (IX).
  • FIG. 4 shows the structure of amphiphilic compound (X).
  • FIG. 5 shows the structure of amphiphilic compound (XI).
  • FIG. 6 shows the structure of an amphiphilic compound ( ⁇ ).
  • FIG. 7 shows the structure of an amphiphilic compound ( ⁇ ⁇ ).
  • FIG. 8 shows a synthetic scheme up to compound (5) in the synthetic scheme of amphiphilic compound (VII).
  • FIG. 9 shows a synthetic scheme from compound (5) in the synthetic scheme of amphiphilic compound (VII).
  • FIG. 10 shows a synthesis scheme up to compound (7) among the synthesis scheme of amphiphilic compound (VIII).
  • FIG. 11 shows a synthesis scheme from compound (7) among the synthesis schemes of amphiphilic compound (VIII).
  • FIG. 12 shows a synthetic scheme up to compound (10) among the synthetic schemes of amphiphilic compound (X).
  • FIG. 13 shows a synthetic scheme of compound (10), among the synthetic schemes of amphiphilic compound (X).
  • FIG. 14 shows a synthetic scheme up to compound (15) among synthetic schemes of amphiphilic compound (XI).
  • FIG. 15 shows a synthesis scheme of the compound (15) in the synthesis scheme of the amphiphilic compound (XI).
  • FIG. 16 shows a synthesis scheme of an amphiphilic compound ( ⁇ ⁇ ).
  • FIG. 17 shows a synthesis scheme up to compound (18) in the synthesis scheme of amphiphilic compound (XIII).
  • FIG. 18 shows a synthesis scheme from compound (18) among the synthesis schemes of amphiphilic compound (XIII).
  • FIG. 19 shows the results of evaluation of incorporation of a fluorescent magnetite-encapsulated particle preparation prepared with amphiphilic compounds (VIII), (X), (XII), and (XIII) into hepatocytes.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention is a pharmaceutical preparation containing an amphiphilic compound having a target-directed (target) site that specifically recognizes a target site.
  • An object of the present invention is to realize a particulate pharmaceutical preparation having good retention in blood that is difficult to be trapped by the reticuloendothelial system, and further has a remarkable effect on organ orientation such as the liver.
  • the purpose is to provide a pharmaceutical preparation having a granular force, in which aggregates (clusters) of ligands (for example, sugars) expected to be formed are formed on the surface by a simple method.
  • the inventors of the present invention have found that the basic structure of the Hyde Mouth-Forming Low Molecular Compound found by Hamachi et al. Is a compound that does not have a complicated branched chain and is easy to synthesize, and hydrogen bonding of such a molecule. It was noted that high agglomeration due to hydrophobic bonds is useful for the formation of clusters of ligands such as sugars. Therefore, diligent research was conducted on compounds that have such characteristics and become fine particles suitable for drug targeting (targeting). As a result, an amphiphilic compound having a specific structure in which a chain-like hydrophilic group having moderate flexibility is introduced while appropriately arranging hydrogen-bonding groups in the molecular structure to enhance cohesion between molecules. When used, it has been found that particles can be formed by mixing with a compound alone or a matrix-forming material.
  • the first invention of the present invention is:
  • R 1 is a ligand (ligand) structure that specifically recognizes a target site
  • W is a group containing -NH, -O-, or -S-
  • Q I is a chain-like hydrophilic group
  • Z is O, S-, or NR 2
  • R 2 is hydrogen, methyl group, ethyl group, normal propyl group, isopropyl group, acetyl group, benzyl group, hydroxyl group, Or a methoxy group
  • G is represented by the following general formula (II)
  • n is an integer of 0 to 9
  • An represents a hydrophobic or amphiphilic group.
  • amphiphilic compound in the present invention has the following general formula (I)
  • a target-directed (target) site R 1 that specifically recognizes a target site in a specific manner, an anchor site An consisting of a fat-soluble group, and a linker that binds them It is an amphiphilic compound composed of W-1 Q-Z-G.
  • R 1 in the general formula (I) corresponds to the target-directed (target) site, and this is to exhibit affinity for the receptor present in the target site. This is an essential structure.
  • the chemical structure of R 1 is not particularly limited as long as it is a structure that specifically recognizes a target site in a living body.
  • R 1 include amino acids, oligopeptides, polypeptides, antibodies, part of antibodies, receptors, enzymes, glucose, mannose, mannose 6-phosphate, Galactose, dalcosamine, latatosamine, galactosamine, N-acetyl darcosamine, N-acetyl galatatosamine, monosaccharides such as darconic acid, glucuronic acid, galaturonic acid and their aldonic acid derivatives, ratatoose, maltose, melibiose, cellobiose, Disaccharides such as isomaltose and sucrose and their aldonic acid derivatives, oligosaccharides such as trehalose, sialyl Lewis X, sialyl Lewis alpha and their aldonic acid derivatives, dextran, pullulan, mannan, heparin, low molecular weight heparin, Strength including, but not limited to, polysaccharides such as
  • R 1 in the general formula (I) preferably, R 1 in the general formula (I) is a monosaccharide and Z or derivatives thereof, disaccharides and Z or their derivatives, oligosaccharides and Z Or a derivative thereof, or a polysaccharide and Z or a derivative thereof.
  • R 1 in the general formula (I) is preferably a monosaccharide wherein R 1 in the general formula (I) is galactose, N-acetylgalatatosamine, mannose, glucose, N -Acetyldarcosamine, maltose, or aldonic acid derivatives thereof.
  • R 1 in the general formula (I) is preferably a R 1 in the general formula (I) is a disaccharide or an oligosaccharide, the terminal saccharide is galactose, N ⁇ cetyl Galata acetylgalactosamine , Mannose, darcose, N-acetyl darcosamine, or maltose group.
  • R 1 in the general formula (I) is preferably a disaccharide wherein R 1 in the general formula (I) is lactose, cellobiose, gentibiose, melibiose, or an aldone thereof. It is an acid derivative.
  • R 1 in the general formula (I) is preferably 2 'fucosyl lactose trisaccharide, 2', 3-difucosyl lactose tetrasaccharide, 2, 3 difucosyl lactose trisaccharide, or These aldonic acid derivatives.
  • R 1 in the general formula (I) is preferably a Lewis X-type trisaccharide chain, a sialyl Lewis X-type tetrasaccharide chain, a 3'-sialylatatosamine trisaccharide chain, a 6'-sia Rillatatosamine trisaccharide chain or their aldonic acid derivatives.
  • R 1 in the general formula (I) is preferably an amino acid, an oligopeptide, a polypeptide, an antibody, a part of an antibody, a receptor, an enzyme, folic acid, a porphyrin, an oligonucleic acid, and Z or its These derivatives.
  • galactose, galactosamine, N-acetylgalatatosamine, mannose, or galactose at the end
  • galactosamine, N-acetylgalatatosamine, disaccharides having mannose, oligosaccharides, polysaccharides and their aldonic acid derivatives, and apo B are preferably used.
  • the sugar chain may be branched.
  • a sugar chain in which galactose or galactosamine, N-acetyl galatatosamine or mannose is already present at each or a part of the ends of the branched chain is preferable.
  • a sugar chain in which galactose or galactosamine, N-acetylethylgalatosamine, and mannose appear at the sugar chain end due to in vivo metabolic mechanism is preferable.
  • R 1 mannose, oligosaccharides or polysaccharides having mannose or galactosamine galactosamine and terminal are preferably used .
  • the sugar chain may be branched. A sugar chain in which mannose or galactosamine is already present at each or a part of the ends of the branched chain is preferable. In addition, a sugar chain in which mannose or galactosamine appears at the end of the sugar chain due to in vivo metabolic mechanism is preferable.
  • the oligopeptide tuftsin is also preferably used.
  • HIV virus-derived gpl20g are preferably used.
  • this amphiphilic compound when used for imparting affinity to cancer cells or tumor tissues, as follows, various molecules expressed in blood vessels of cancer cells or tumor tissues For example, folate receptor, transferrin receptor, various growth factors (EGF, VEGF, FGF, PDGF, etc.), various growth factor receptors, various hormone receptors, adhesion molecules, chemokine receptors (CCR6, CCR7, etc.) And ligands that bind to various tumor markers and the like can be used.
  • the ligand proteins such as antibodies, peptides, sugars, nucleic acids and derivatives thereof, or various low-molecular synthetic compounds are preferably used.
  • the anchor site corresponds to An in the general formula (I).
  • An is an essential structure for exerting affinity with drugs or matrix forming materials contained in pharmaceutical preparations.
  • An in general formula (I) is not particularly limited as long as it is a hydrophobic or amphiphilic group.
  • R 3 is hydrogen, methyl group, ethyl group, normal propyl group, isopropyl group, acetyl group, benzyl group, hydroxyl group, or methoxy group, and X and Y are independent of each other.
  • NR 6 —, — O or S— R 6 is hydrogen or an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms
  • m represents an integer of 0 to 4.
  • Hydrophobic or amphiphilic groups having a structure represented by R 6 is preferably a linear alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, a branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, a linear alkyl group having 2 to 20 carbon atoms including a double bond, or a carbon including a double bond.
  • R 4 and R 5 are preferably a linear alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, a branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, or a linear alkyl group having 2 to 20 carbon atoms including a double bond. , A branched alkyl group having 2 to 20 carbon atoms including a double bond, or —CH 2 R 7 (R 7 is a cycloaryl having 3 to 8 carbon atoms)
  • R 4 and R 5 are most preferred to have 6 to 20 carbon atoms because of their high affinity with the matrix-forming material and their excellent orientation between adjacent molecules. It is preferably a chain. For the same reason, R 4 and R 5 force -CH R 7
  • R 7 is preferably a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms or an aryl group.
  • R 4 and R 5 are alkenyl groups, they may have 1 to 5 double bonds because of their high affinity with the matrix forming material.
  • the linker partial position refers to all structures sandwiched between the R 1 target site of the general formula (I) and the anchor site represented by An. Depending on the properties of one site, the aggregate state of the amphiphilic compound on the particle surface can be changed. In the amphiphilic compound, it is preferable to place a substituent having hydrogen binding ability at an appropriate position in the linker partial position for the purpose of forming an assembly of molecules.
  • W in the linker part is a group containing NH—, —O 2 or —S.
  • B 1 and B 2 are preferred independently or identically, and NH is particularly preferred in terms of hydrogen bonding ability.
  • p is an integer of 0 to 9, and an integer of 1 to 4 is particularly preferable.
  • Q in the general formula (I) is a chain-like hydrophilic group.
  • Q include, but are not limited to, polyethylene glycol, polyethyleneimine, polyethylene oxide, peptide, nucleic acid, or derivatives thereof.
  • Q is represented by the following general formula (V) [0051] [9]
  • Z in the general formula (I) is 0 ⁇ —NR— or S.
  • IT is hydrogen, methyl group, ethyl group, normal propyl group, isopropyl group, acetyl group, benzyl group, hydroxyl group, or methoxy group.
  • Z is preferably —NR 2 — particularly in terms of hydrogen bonding ability.
  • R 2 is preferably hydrogen, a hydroxyl group or an acetyl group from the viewpoint of hydrogen bonding ability.
  • G in the general formula (I) is a group represented by the formula (II), and n is an integer of 0 to 9. In the group represented by the formula (II), n is preferably an integer of 2 to 4.
  • the method for bonding R 1 and W in the general formula (I) is not particularly limited and can be appropriately selected.
  • a protected sugar is dissolved in a solvent such as black mouth form or chloroethane, and in the presence of a Lewis acid catalyst such as tin tetrachloride or boron trifluoride, a hydroxyl group, After reacting by adding W having amino group or thiol group, the product obtained by removing the catalyst and solvent is treated with Lewis base such as sodium methoxide to remove the protecting group. 1 — Get the W bond.
  • the sugar-modified compound obtained by this reaction the sugar is bonded at the anomeric carbon at the reducing end.
  • the same sugar-modified compound can be obtained by brominating the anomeric carbon with hydrogen bromide instead of the Lewis acid catalyst and reacting with W in the presence of silver perchlorate.
  • the amphiphilic compound used in the present invention can be produced by any method. As shown in the general formula (I), the amphiphilic compound used in the present invention, except for the bond of R 1 and W, has individual molecular parts due to ester bonds, amide bonds, and thioester bonds. The structure is connected. Therefore, one of these molecular parts is subjected to a condensation reaction as an active derivative electrophile of carboxylic acid, and the other molecular part is used as a nucleophilic agent such as alcohol, amine and thiol. Can be manufactured.
  • the amphiphilic compound used in the present invention except for the bond of R 1 and W, has individual molecular parts due to ester bonds, amide bonds, and thioester bonds. The structure is connected. Therefore, one of these molecular parts is subjected to a condensation reaction as an active derivative electrophile of carboxylic acid, and the other molecular part is used as a nucleophilic agent such as alcohol, amine and thiol.
  • R 1 uses aldonic acid derivatives of monosaccharides, disaccharides, oligosaccharides, and polysaccharides
  • the sugar is dissolved in an appropriate solvent such as methanol, and heated to reflux in the presence of a dehydrating agent to be a rataton intermediate. And obtained by reacting this with nucleophile W and removing the solvent, after derivatizing R 1 to the active carboxylic acid electrophile described above, it is reacted with nucleophile W. Can also be obtained.
  • the production solvent, reaction temperature, reaction time, and purification method of the amphiphilic compound used in the present invention can be appropriately selected depending on the chemical structure of the raw material and precursor substance and the type of reaction.
  • carboxylic acid activity derivative electrophile carboxylic acid chloride, carboxylic acid bromide, carboxylic acid iodide, wine lev amide Carboxylic acid ester, carboxylic acid anhydride, carboxylate, and the like. They activate carboxylic acids with carbodiimides such as dicyclohexylcarbodiimide, add the corresponding nucleophiles, and produce dicyclohexane as a by-product. A method obtained by removing the urea compound such as xylurea and then removing the solvent. After activating with carbodiimide, the carboxyl group is further activated with N-hydroxysuccinimide and the nucleophile is added. But you can get it.
  • carbodiimides such as dicyclohexylcarbodiimide
  • a nucleophilic agent is added to the carboxylic acid chloride or carboxylic acid bromide or carboxylic acid iodide or carboxylic acid anhydride, It can also be obtained by removing the solvent after removing the salt.
  • Carboxylic acid salts, carboxylic acid bromides, rubonic acid iodides or carboxylic acid anhydrides are reacted with O-methylhydroxylamine to convert them to wine lev amides, and then reacted with nucleophiles. It can also be obtained by removing the solvent after that. It can also be obtained by adding a nucleophile to the carboxylic acid ester and removing the solvent.
  • the present invention is a pharmaceutical preparation containing an amphiphilic compound represented by the general formula (I).
  • amphiphilic compound represented by the general formula (I) can be singly encapsulated with a drug or contrast medium.
  • the amphiphilic compound represented by the general formula (I) can encapsulate a drug or a contrast medium in combination with a matrix forming material described later.
  • a pharmaceutically acceptable base such as a dispersion medium may be mixed.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention is preferably a granular preparation composed of fine particles having an average particle diameter of 50 ⁇ m or less. Furthermore, when used as an injection, the pharmaceutical preparation of the present invention is preferably fine particles composed of particles having an average particle diameter of 10 to 300 nm. In particular, the average particle diameter is preferably 50 nm to 200 nm for the purpose of circulating in blood vessels and taking it into the liver, liver parenchymal cells or tumors.
  • the average particle size of the particles can be directly known by using a laser scattering type particle size distribution analyzer (for example, Microtrac AS VR / Microtrac-HRA (9320-X100)).
  • amphiphilic compound used in the present invention there is no particular limitation other than using the amphiphilic compound used in the present invention. Although it is not particularly limited as long as the method is followed, the following methods are generally used. It is.
  • the first method is to use amphiphilic compounds in advance, dissolve them in a solvent, and form a precipitate or dispersion from this solution and a non-solvent.
  • the particles are recovered in the form of a colloidal dispersion by evaporating and removing the particles.
  • the solvent solution is generally an organic solution of the amphiphilic compound, and the non-solvent solution is preferably an aqueous solution or an alcohol solution.
  • an organic solvent having water miscibility when used as a solvent, when this solution is mixed with an aqueous phase, an amphiphilic compound that is insoluble in the aqueous phase, that is, an aqueous phase that is insoluble in the Z organic solvent mixture. A complex of amphiphilic compounds precipitates in the form of particles.
  • an organic solvent that does not show water miscibility is used as the solvent, the amphiphilic compound and drug are contained, and the organic solvent that does not show water miscibility is emulsified in the aqueous phase. The organic solvent is removed by evaporation.
  • the amphiphilic compound used in the present invention is dissolved in a solvent, and this is dissolved in a known method (Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9, 467 (1980 )) [Kobei! /, Prepare an aqueous dispersion of ribosomes.
  • ribosomes may contain sterols such as cholesterol, charged substances such as dialkyl phosphate and stearylamine as membrane stabilizers, and antioxidants such as tocopherol.
  • the third method is to use amphiphilic compounds, dissolve them in a solvent, mix this solution with a non-solvent, sonicate the mixture, and evaporate the solvent.
  • the particles are recovered in the form of a colloidal dispersion.
  • the solvent solution is generally an organic solution of the amphiphilic compound, and the non-solvent solution is often an aqueous solution.
  • an organic solvent that does not show water miscibility as a solvent an organic solvent that does not show miscibility in water containing the amphiphilic compound is emulsified in the aqueous phase by sonication. Thereafter, the organic solvent is removed by evaporation.
  • the amphiphilic compound is dissolved in a solvent
  • the matrix-forming material means the force involved in particle formation by adding to the amphiphilic compound and drug used in the present invention, or various characteristics of the drug of the present invention. It is a material that gives
  • the matrix-forming material is a biodegradable polymer
  • the formulation can be added with a function for controlling the residence time of the target site of the drug, and the matrix-forming material can be made of fat or perfluorocarbon. In some cases, a similar control function for target site residence time can be added.
  • matrix-forming material strength ribosome-forming materials can be selected by selecting each matrix-forming material.
  • a biodegradable polymer is preferred as a matrix forming material.
  • Biodegradable polymers can control target site residence time, and have low accumulation and associated toxicity.
  • the biodegradable polymer of the present invention is a polymer compound that is generally metabolized or decomposed in the external environment and / or in the living body without requiring any special operation.
  • the biodegradable polymer of the matrix-forming material has a property of being compatible with a living tissue and exhibiting no damage to the living body after being administered in vivo. Is a polymer that is excreted outside the body.
  • the biodegradable polymer is not particularly limited in terms of structure, but a polymer that is hardly soluble or insoluble in water is usually used. Specific examples of the biodegradable polymer include the following.
  • Alpha-hydroxycarboxylic acids eg, glycolic acid, lactic acid, 2-hydroxybutyric acid, 2-hydroxyvaleric acid, 2-hydroxycaproic acid, 2-hydroxycapric acid
  • hydroxydicarboxylic acids eg, malic acid
  • homopolymers homopolymers
  • copolymers copolymers
  • mixtures thereof which are synthesized by one or more kinds of hydroxytricarboxylic acids (for example, citrate).
  • Polylatatones for example, one or more kinds of homopolymers such as beta-propiolatathone, delta-valerolatataton, ypsilon-strength prolatatane, N-benzyloxycarbolu L-serine beta-lacton
  • Polylatatones for example, one or more kinds of homopolymers such as beta-propiolatathone, delta-valerolatataton, ypsilon-strength prolatatane, N-benzyloxycarbolu L-serine beta-lacton
  • poly [1,3 bis (p-carboxyphenoxy) methane] poly (terephthalic acid mono-sebacic anhydride), and the like.
  • poly ⁇ 3, 9 bis ethylidene 2, 4, 8, 10-tetraoxaspiro [5, 5] undecane 1, 6 hexanediol.
  • poly alpha cyano acrylate For example, poly alpha cyano acrylate.
  • polydiaminophosphazene For example, polydiaminophosphazene.
  • biodegradable polymers may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the polymerization mode of the biodegradable polymer may be random, block or graft polymerization.
  • aliphatic polyesters eg, alpha hydroxycarboxylic acids (eg, glycolic acid, lactic acid, and hydroxybutyric acid), hydroxydicarboxylic acids (eg, malic acid, etc.), Hydroxytricarboxylic acids (eg For example, a polymer, a copolymer, a mixture thereof, or a polylactide or the like synthesized by one or more compounds such as cuenic acid) is preferably used.
  • alpha hydroxycarboxylic acids eg, glycolic acid, lactic acid, and hydroxybutyric acid
  • hydroxydicarboxylic acids eg, malic acid, etc.
  • Hydroxytricarboxylic acids eg
  • homopolymers or copolymers synthesized with one or more of alpha monohydroxycarboxylic acids eg, glycolic acid, lactic acid and hydroxybutyric acid
  • polylactides are biocompatible and biodegradable.
  • the power of the viewpoint is preferably used.
  • these copolymers may be used by mixing them as appropriate.
  • the alphahydroxycarboxylic acids or polylactides may be any of D-form, L-integral, and D 1 and L-integral.
  • the alpha hydroxycarboxylic acids or polylactides preferably have a D form ZL form (mol Z mol 0 / o) in the range of about 75Z25 to about 25Z75. This D-form ZL form (mol Z mol 0 / o) is generally used in a range of about 60Z40 to about 30Z70.
  • Examples of copolymers of alpha hydroxycarboxylic acids include, for example, copolymers of glycolic acid and other alpha hydroxy acids.
  • alpha hydroxy acids include lactic acid and 2-hydroxybutyric acid. It is done.
  • alpha-hydroxycarboxylic acids for example, lactic acid-glycolic acid copolymer and 2-hydroxybutyric acid glycolic acid copolymer are preferable, and in particular, lactic acid glycolic acid copolymer (hereinafter referred to as lactic acid-glycolic acid copolymer). Unless otherwise specified, homopolymers and copolymers of lactic acid and glycolic acid are generally used).
  • composition ratio of lactic acid-glycolic acid copolymer (lactic acid Z glycolic acid) (mol Z mol%) is not particularly limited as long as the object of the present invention is achieved, but those of about 100 ZO to about 30 Z70 are preferably used. It is done.
  • the number average molecular weight of the lactic acid-glycolic acid copolymer and polylactide is preferably from about 500 to about 100,000, more preferably from about 1,000 to 50,000.
  • a method of forming a particle preparation using a biodegradable polymer as a matrix-forming material there are no particular limitations other than using the amphiphilic compound and drug used in the present invention. There is no particular limitation as long as it is performed according to a conventionally known method. After using amphiphilic compounds, drugs and matrix-forming materials, etc., dissolving them in a solvent, and forming a precipitate or dispersion from a solution of these polymers and a non-solvent The particles are colloidally dispersed by removing the solvent by evaporating A method of recovering in the form of a liquid is preferred.
  • the solvent solution is generally an organic solution of the polymer, and the non-solvent solution is often an aqueous solution.
  • a ribosome-forming material is preferred as the matrix-forming material used in the present invention.
  • the liposome-forming material is preferably used because it can control the residence time of the target site and has a low accumulation ability and a low toxic expression associated therewith.
  • any amphiphile that has the property of forming ribosomes is not particularly limited.
  • lipids such as phosphatidylcholine, sphingomyelin, and phosphatidylethanolamine Examples include membrane component substances such as mold synthetic surfactants.
  • the preparation of the ribosome according to the present invention is basically carried out according to a conventionally known method without any particular limitation other than using the amphiphilic compound used in the present invention.
  • the amphiphilic compound used in the invention is mixed with another film component dissolved or dispersed in a solvent.
  • a membrane component substance such as a lipid dialkyl type synthetic surfactant such as phosphatidylcholine, sphingomyelin and phosphatidylethanolamine and a phospholipid used in the present invention are mixed in advance, and this is known.
  • a membrane component substance such as a lipid dialkyl type synthetic surfactant such as phosphatidylcholine, sphingomyelin and phosphatidylethanolamine and a phospholipid used in the present invention are mixed in advance, and this is known.
  • the ratio of the amphiphilic compound used in the present invention to the total lipid membrane component is preferable because stable particle formation is possible. Is about 1Z40 molar ratio or more, more preferably 1Z20 molar ratio or more.
  • the fats and oils of the matrix forming material the most broadly defined lipids and lipids can be used alone or as a mixture.
  • lipid microspheres and solid lipid nanoparticles pharmaceutically particle preparations such as natural and synthetic triglycerides or any mixture thereof, mono- and diglycerides (alone Or any mixture thereof or a mixture thereof with, for example, triglyceride), natural and synthetic waxes, fatty alcohols (including these esters and ethers), lipid peptides, and the like.
  • Particularly suitable are synthetic mono-, di- and triglycerides, alone or as a mixture (eg, hard fat), glycerin trifatty acid esters (eg, glycerin trilaurate, glycerin myristate, ⁇ diglyceryl norate, ⁇ ! Glycerin stearley ⁇ and ⁇ !; Glycerin behenate) and waxes [eg cetyl palmitate and white wax (bleaching wax, DAB9)].
  • natural and synthetic triglycerides or any mixture thereof mono- and diglycerides (alone Or any mixture thereof or
  • the perfluorocarbon of the matrix forming material is not particularly limited, but partially or fully fluorinated alkyl, alcohol and alkyl ether are used. can do.
  • the method for producing the pharmaceutical preparation of the present invention is not particularly limited except that the amphiphilic compound used in the present invention is used, and there is no particular limitation.
  • the method for producing lipid microspheres and solid lipid nanoparticles for example, according to a method for producing a particle preparation containing fine particles made of a solid lipid, a lipid analogue (lipid analog) or a mixture thereof at room temperature, the internal phase Disperse (lipid and Z or lipid) in a molten or soft state in a dispersion medium (water, aqueous solution or water-miscible liquid) at high pressure. It is produced by a production method characterized by high-pressure homogeneous dispersion in a dispersion medium in a solid state in which a force or an internal phase is finely pulverized.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention can take various forms.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention is in the form of a powder composed of a particle preparation and a pharmaceutically acceptable additive, or a mixture of the particle preparation and a medium such as water, a polysaccharide, a medium such as water, and a pharmaceutical other than the medium.
  • a liquid form consisting of a mixture with an acceptable base, etc., and Sarasako can take a solid or semi-solid form by combining a particle preparation with a pharmaceutically acceptable base. .
  • it may be solidified as a lyophilized preparation and added to a medium at the time of administration to form a liquid state.
  • Examples of pharmaceutically acceptable bases include various organic or inorganic substances commonly used as pharmaceutical materials.
  • excipients include lubricants, binders, disintegrants, solvents, solubilizers, suspensions.
  • examples include turbidity agents, tonicity agents, buffers, soothing agents, absorption enhancers and the like.
  • the dispersion medium water, an aqueous solution or a water-miscible liquid such as glycerin or polyethylene glycol is used.
  • the aqueous solution may be a non-isotonic or isotonic solution.
  • Aqueous solutions include water and one or more other ingredients such as glycerin, mannose, gnoleconol, funolectose, xylose, trenorose, mannitol, sonolebit, xylit or polyethylene glycol or Examples thereof include those prepared by mixing an electrolyte such as sodium chloride.
  • the amount of these components used is 0.1-50%, preferably 1-30%, based on the base formulation.
  • the shape of the pharmaceutical preparation is not particularly limited.
  • the size of the pharmaceutical preparation is not particularly limited, and a size suitable for the purpose can be selected.
  • the size of the cell gap varies depending on the tissue, and the size of cells that can be taken up varies depending on the cell. If the size is too large, it cannot be taken into tissues or cells, whereas if the size is too small, it can be easily taken into other tissues or cells. Also, for the purpose of adsorbing particles on the surface of tissues and cells, do not take them into tissues or cells! / Size is good!
  • the particle formulation of the pharmaceutical formulation of the present invention preferably has an average particle size of 50 ⁇ m or less.
  • the average particle size of the particles is determined by the laser scattering particle size distribution meter (eg Microtrac ASVR / Microtrac HRA (9320— XI 00)) can be used to determine the average particle size directly
  • the pharmaceutical preparation of the present invention is usually used as a pharmaceutical composition containing a drug (medicinal ingredient).
  • the drug is not particularly limited, but can be widely used such as those actually used clinically or those expected to be used clinically.
  • the particle preparation may contain a medicinal component, that is, a physiologically active substance, a drug, a diagnostic agent, and a gene alone or in plurals.
  • a medicinal component that is, a physiologically active substance, a drug, a diagnostic agent, and a gene alone or in plurals.
  • physiologically active substances include growth factors such as PDGF, VEGF, HGF, FGF, and EGF, site force-ins such as INF, TGF, and interleukin, and hormones.
  • growth factors such as PDGF, VEGF, HGF, FGF, and EGF
  • site force-ins such as INF, TGF, and interleukin, and hormones.
  • antigens such as killed bacteria, toxins, sugar chains and peptides used as vaccines.
  • Examples of the gene include oligonucleotides, polynucleotides, DNA, RNA and the like.
  • antiviral agents such as ribavirin, lamivosine, and interferon
  • anti-inflammatory agents such as cyclosporine, cisplatin, carpoplatin, 5-Fu, mitomycin, cyclophosphamide, methotrexate, hydrochloric acid
  • Anticancer drugs such as irinotecan, hyperlipidemic drugs such as fibrate, growth factors such as HGF, angiogenesis inhibitors such as endostatin and angiostatin, and liver disease drugs such as hepatoprotectants are preferred. It is done.
  • anticancer agents such as cisbratine, carbobratin, 5-Fu, mitomycin, cyclophosphamide, methotrexate, irinotecan hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, and paclitaxel are preferably used.
  • landscape components such as magnetite, iopamidol, iohexol, 1311, 99mTc, 1311—HSA ⁇ 67Ga ⁇ 3H, 24Na, 86Rb, 87mSr, 18F—FDG are used.
  • the hydrogen nucleus As an MRI contrasting substance, the hydrogen nucleus
  • the supermagnetic metal oxide used in the pharmaceutical preparation of the present invention is an oxide of a transition metal and is not particularly limited as long as it exhibits superparamagnetism.
  • the acid pig iron used in the pharmaceutical preparation of the present invention includes, for example, the following general formula:
  • M represents a divalent metal atom and m is a number 0 ⁇ m ⁇ l.
  • the divalent metal atom include magnesium, calcium, manganese, iron, nickel, cobalt, copper, zinc, strontium, norium and the like.
  • magnetic acid pig iron for example, magnetite Fe 2 O, ⁇ -Fe 2 O 3 when M is divalent iron.
  • the magnetic acid pig iron fine particles in the present invention include those containing crystal water.
  • the paramagnetic metal complex used in the pharmaceutical preparation of the present invention is not particularly limited as long as it has paramagnetism and forms a stable complex.
  • complexes of divalent and trivalent ions of transition metals with atomic numbers 21-29, 42, 44 and lanthanide series with atomic numbers 58-70 can be used.
  • Particularly preferred among these are complexes of chromium, manganese, iron, copper and gadolinium with stronger paramagnetism.
  • the method of administering the pharmaceutical preparation in the present invention is not particularly limited, but administration by intravenous injection or intravenous infusion is preferred.
  • a second invention of the present invention is a pharmaceutical preparation comprising particles comprising a hydrophobized supermagnetic metal oxide, a biodegradable polymer, and an amphiphilic compound, and having an average particle size of 25 nm to 300 nm. It is.
  • the second invention of the present invention comprises a hydrophobized supermagnetic metal oxide, a biodegradable polymer, and an amphiphilic compound.
  • the amphiphilic compound in the second invention of the present invention is composed of at least two or more sites, of which at least one or more sites are hydrophilic, and at least 1 More than one type of site is hydrophobic.
  • hydrophilicity means the solubility power of an arbitrary part in water when it is higher than other segments, the part being hydrophilic. It is desirable that the hydrophilic portion is soluble in water, but even if it is difficult to dissolve, it is sufficient if the solubility in water is higher than other portions. Hydrophobic means that the solubility power of an arbitrary part in water is lower than other parts, and the segment is hydrophobic. It is desirable that the hydrophobic site is insoluble in water, but even if it is soluble, it is sufficient if the solubility in water is lower than other sites.
  • the amphiphilic compound is not particularly limited.
  • the amphiphilic compound is preferably an amphiphilic compound containing a lipid, a surfactant, a peptide, a protein, and a sugar segment in the structure.
  • the amphiphilic compound is preferably an amphiphilic polymer.
  • the amphiphilic compound is, for example, a peptide, a protein, a saccharide, and an analog thereof.
  • a compound obtained by imparting amphipathic properties to a targeting antibody, a basic peptide, a sugar or the like can be mentioned.
  • the amphiphilic compound may be a hydrophilic polymer or an analog thereof.
  • the analog of the hydrophilic polymer include, but are not limited to, an amphiphilic polymer and a surfactant obtained by modifying the hydrophilic polymer with a hydrophobic group.
  • hydrophilic polymer examples include polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, polybutyl alcohol, polyethylene imine, polyacrylic acid, polymethacrylic acid, poly 1,3-dioxolane, 2-methacryloyloxychetyl phosphorylcholine polymer, Polyamino acids or polysaccharides such as poly 1,3,6-trioxane and polyaspartic acid can be mentioned.
  • the hydrophilic polymer is polyethylene glycol, Pluronic®, etc. commercially available from BASF is preferred as the amphiphilic polymer.
  • a block copolymer of polyethylene glycol and an aliphatic polyester such as polylactic acid is also preferred because it is biodegradable.
  • Surfactants include, for example, alkyl sulfates such as sodium lauryl sulfate, ammonium lauryl sulfate, and sodium stearyl sulfate; polyoxyethylene sorbitan monofatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan difatty acid Esters, polyoxyethylene glycerin monofatty acid esters, polyoxyethylene glycerin difatty acid ester Nonionic active agents such as tellurium, polyoxyethylene sorbite monofatty acid ester, polyoxyethylene sorbite difatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester can be used.
  • alkyl sulfates such as sodium lauryl sulfate, ammonium lauryl sulfate, and sodium stearyl sulfate
  • polyoxyethylene sorbitan monofatty acid ester such as sodium lauryl sulfate, ammonium lauryl sulfate, and sodium stearyl sulfate
  • the biodegradable polymer is an aliphatic polyester, polyanhydride, polycarbonate, polyorthoester, polyalkylanoacrylate, polyphosphazene, poly It is a peptide or polyamino acid.
  • the hydrophobized supermagnetic metal oxide is a supermagnetic metal oxide in which a fatty acid or a salt thereof is bonded to the supermagnetic metal oxide.
  • a supermagnetic metal oxide is used. It is particularly desirable to use a hydrophobized supermagnetic metal oxide whose surface is coated with a fatty acid such as oleic acid and whose surface is hydrophobized.
  • the aforementioned magnetite Fe 2 O and ⁇ -Fe 2 O are coated with fatty acids such as oleic acid.
  • hydrophobized magnetite with a hydrophobic surface is particularly preferred.
  • Such a hydrophobized magnetite can be prepared according to a known method (for example, Biocatalysts, 5, 61 (1 991)).
  • the fatty acid part of the fatty acid or fatty acid salt is preferably a fatty acid having 12 to 22 carbon atoms.
  • Saturated fatty acids are more preferred from the standpoint of stability, but unsaturated fatty acids can also be used.
  • unsaturated fatty acids include unsaturated fatty acids such as lauric acid, myristic acid, stearic acid, palmitic acid, and behenic acid.
  • metal ions contained in the fatty acid salt include Na + and Ca2 + .
  • An iron salt may be used as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • Sodium salt is preferred in terms of solubility and ease of availability.
  • the amount of fatty acid added is preferably not less than the amount necessary for forming a monomolecular film on the surface of the magnetite particles.
  • the composite microparticles composed of such an amphiphile, a matrix-forming material, and a hydrophobized supermagnetic metal oxide are used not only for the aforementioned MRI contrast agent but also for thermotherapy (hyperthermia) such as cancer. It is highly useful as a therapeutic agent for Mia).
  • the administration method and application field of the pharmaceutical preparation according to the first invention and the second invention of the present invention are not particularly limited, and can be used in various ways.
  • the pharmaceutical preparation can be used for oral administration, parenteral administration, enteral administration, pulmonary administration, topical administration (nasal, dermal, eye) and body cavity administration.
  • Intravenous administration [active substances such as peptide drugs, cytostatics, immunostimulants, growth factors such as colony stimulating factors (leukocyte regulatory factors) and growth factors, etc. are released under controlled conditions. Target the liver, spleen, or bone marrow by circulating through it.]
  • Intramuscular administration administration of a depot preparation that provides an active substance such as a peptide drug or hormone over a long period of time.
  • Intra-articular administration for example, administration of an anti-rheumatic agent or immunosuppressive agent in the treatment of arthritis.
  • Intracavitary administration for example, administration of a cell growth inhibitor or peptide drug for the treatment of cancer in the peritoneum or pleural cavity.
  • Subcutaneous administration for example, administration of a depot preparation of a cell growth inhibitor for treating skin cancer.
  • Aerosol or metering aerosol spray administration of aqueous dispersion of fine particle formulation
  • Lactose monohydrate (5. Og, 14.6 mmol), sodium acetate (1.3 g, 16. 1 mmol) and acetic anhydride (20 mL) were mixed and heated to reflux for 30 minutes. After completion of the reaction, acetic anhydride was distilled off under reduced pressure, and methylene chloride (200 mL) was added. After washing with cold water and saturated brine, the organic layer was concentrated and combined (1) (9.4 g, 95 % yield).
  • Ratatobionic acid (7.0 g, 19.5 mmol) is dissolved in methanol (70 mL) at room temperature under a stream of argon, and then molecular sieve 3A is added thereto and heated under reflux overnight under azeotropic conditions. Next, 11-azido- 3.6.9-trioxaundeca nl-amine (4.26 mL, 21.5 mmol) was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred overnight, and the solvent of the resulting reaction solution was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in methanol (5 mL), Form (30 mL) and tetrahydrofuran (lOOmL) were sequentially added to obtain a white precipitate. This was washed with tetrahydrofuran, dissolved in water (20 mL) and freeze-dried to obtain Compound (6) (5.56 g, 51% yield) as a white solid.
  • the particle diameter of the prepared particles was measured by a dynamic light scattering (DLS) method.
  • the measurement was performed using ZE-TASIZER 3000HSA manufactured by MELVER N Instruments, and the analysis was performed using Multi Exponential Analysis to determine the average particle size of the volume distribution.
  • the prepared particle formulation solution is diluted 5-fold, filtered through 0.45 m and 0.20 ⁇ m filters, and then centrifuged at 13000 rpm, lh to remove water-soluble components.
  • the pellets were redispersed with PBS.
  • Lectin (5 mgZmL, 5 L) was added to this solution, incubated at 37 ° C for 1 hour, and the particle size was measured. In addition, those without lectin were incubated in the same manner, and the particle size was measured. By comparing each particle size Aggregation was evaluated, and it was determined that the particles in which agglomeration was observed were displayed with sugar on the surface.
  • the prepared particle formulation solution is diluted 5-fold, filtered through 0.45 m and 0.20 ⁇ m filters, and then centrifuged at 13000 rpm, lh to remove water-soluble components.
  • the pellets were redispersed with PBS.
  • BSAZPBS 0.1 mg / mL, 0.5 mL
  • the same operation was performed for the sample containing no BSA, and the particle size was measured. Aggregation is evaluated by comparing each particle size. If aggregation is observed, it is determined that the protein is adsorbed on the surface. If aggregation is not observed, it is determined that there is no protein adsorption. did.
  • FITC 15 mg was added to a tetrahydrofuran solution (25 mL) of the aminated magnetite obtained and stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the solution obtained on the magnet was slowly added to ethanol lOOmL for reprecipitation, the supernatant was removed, and the precipitate was redissolved in tetrahydrofuran. This operation was repeated twice. The amount of iron in the obtained solution was quantified to determine the yield.
  • the prepared fluorescent magnetite-encapsulated particle preparation was dispersed in physiological saline, and the solution was administered from the tail vein of ICR mice. 30 minutes after administration, hepatocytes were isolated from ICR mice by collagenase perfusion. The obtained mouse liver parenchymal cells 5 X 105 were suspended in 1 mL of PBS (Phosphate Buffer Saline). This sample was analyzed by Flow cytometry (apparatus: FACS Calibur, manufactured by BECTON DICKINSON).
  • Amphiphilic compound (VII) Preparation of powerful particle formulation The amphiphilic compound (VII) (0.125 mg) is dissolved in 250 / z L of acetone-methanol (10Z2, ⁇ / ⁇ ), and this is added to 1 mL of PBS to remove the organic solvent with an evaporator. A solution was obtained. As a result of measuring the particle size by the method of Reference Example 7, the average particle size was 425 nm. In addition, by the methods of Reference Examples 8 and 9, the sugar on the surface of the particles and the protein non-adsorbability were confirmed.
  • Amphiphilic compound (VII) (0.25 mg) and PLGA matrix (1.25 mg) are dissolved in 500 L acetone Z methanol (10Z2, v / v) and added to lmL PBS and organically evaporated. The solvent was removed to obtain a colloidal solution. As a result of measuring the particle size by the method of Reference Example 7, the average particle size was 138 nm. In addition, by the methods of Reference Examples 8 and 9, the sugar on the surface of the particles and the protein non-adsorbability were confirmed.
  • Rhodamine PE (0. Olmg), amphiphilic compound (VII) (0.5 mg) and HSPC (hydrogenated soybean lecithin) (5 mg) as a ribosome-forming material were dissolved in black mouth form (lmL), Argon was blown to distill off the solvent to produce a thin film. This was dried at room temperature under reduced pressure for 3 hours, PBS solution (0.5 mL) was added, and the mixture was vigorously stirred with a vortex mixer for 5 minutes. Ultrasound irradiation (20W, 4 minutes, irradiation 1 second pause 1 second) was performed and incorporated into the ribosome using GPC (gel permeation chromatography), and the fluorescent substance was removed. As a result of measuring the particle size by the method of Reference Example 7, the average particle size was 84 nm.
  • amphiphilic compound (VIII) (1. Omg) is dissolved in 250 / z L of acetone Zmethanol (10Z2, v / v), and this is added to 1 mL of PBS to remove the organic solvent with an evaporator. An id solution was obtained. As a result of measuring the particle size by the method of Reference Example 7, the average particle size was 119 ⁇ m. In addition, by the methods of Reference Examples 8 and 9, the sugar on the surface of the particles and the protein non-adsorbability were confirmed.
  • Amphiphilic compound (VIII) (1.5 mg) and PLGA (1.5 mg) are dissolved in 500 / z L of acetone Z methanol (9Z1, v / v) and added to 1 mL of PBS. The machine solvent was removed to obtain a colloidal solution. As a result of measuring the particle size by the method of Reference Example 7, the average particle size was 163 nm. In addition, by the methods of Reference Examples 8 and 9, the sugar on the surface of the particles and the protein non-adsorbability were confirmed.
  • amphiphilic compound (VIII) (0.25 mg) are mixed, dissolved in 250 L of tetrahydrofuran Z-methanol (10Z2, v / v), calored in PBS (lmL), and evaporated. After removing the organic solvent, it was filtered through 0.45 m and 0.2 m filters, and then centrifuged to remove water-soluble components at 13000 rpm, lh. And redistributed. As a result of measuring the particle size by the method of Reference Example 7, the average particle size was 93 nm. In addition, by the methods of Reference Examples 8 and 9, the sugar on the surface of the particles and the protein non-adsorbability were confirmed.
  • Oleiru ⁇ magnetite (0.2 mgFe) and amphiphilic compound (VIII) (0.2 mg) were mixed and dissolved in 200 ⁇ L of tetrahydrofuran-methanol (10Z2, v / v) and PBS (lmL ), And after removing the organic solvent with an evaporator, after filtering with a 0.45 m and 0.2 m filter, centrifuge at 13000 rpm for lh to remove the water-soluble components, and remove the supernatant. V. PBS was added to the resulting pellet and redispersed. As a result of measuring the particle size by the method of Reference Example 7, the average particle size was 166 nm.
  • Figure 2 shows the structure of the amphiphilic compound (VIII).
  • a particle formulation was prepared using amphiphilic compounds (X), (XI), (XII), and (i).
  • Example 21 MRI contrast effect by PLGA matrix particles containing amphiphilic compound (VIII) encapsulating magnetite
  • MRI imaging was performed (Toshiba, Visartl. 5 Tesla).
  • a metastatic liver cancer model mouse BALBZc, male
  • the mouse was imaged before administration of magnetite particles to obtain a T2-weighted image.
  • a magnetite particle solution (dose: 0.45 mg / kg as iron amount) suspended in physiological saline was also administered once by mouse tail vein force, and MRI imaging was performed 5 minutes after administration.
  • Example 22 MRI contrast effect by PLGA matrix particles containing amphiphilic compound ( ⁇ ) encapsulating magnetite as a constituent element
  • MRI imaging was performed (Visartl. 5 Tesla, manufactured by Toshiba). La HWistar, o 71 ) was used as the imaging target.
  • the mouse was imaged before administration of the magnetite particles to obtain a T2-weighted image.
  • a magnetite particle solution (dose: 0.45 mg / kg as iron amount) suspended in physiological saline was administered as a single dose from rat tail vein force, and MRI imaging was performed 30 minutes after administration.
  • a decrease in MR signal in the liver region was clearly observed before and after administration, indicating a contrast enhancement effect in the liver.
  • the signal intensity of the liver and muscle parts was measured from the obtained images, and the signal intensity ratio between organs calculated by the following formula was compared before and after administration. A significant signal strength ratio decrease of about 40% was observed.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention has no protein adsorptive property, it can be trapped in the reticuloendothelial system and can form a particulate pharmaceutical preparation with good retention in blood.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention is used for delivery of various drugs, sustained pharmacological effects can be expected.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention is an easily synthesized and biodegradable amphiphilic compound that does not have a branched chain or the like, and can be used for a saccharide or the like on the particle surface if a ligand is selected according to the purpose of delivery. Since it is possible to form Gand's cluster, it is possible to form a particle preparation that exhibits remarkable site orientation. Therefore, it is possible to selectively deliver a drug only to a specific organ or diseased site, and when compared with systemic administration, the drug efficacy increases with the increase in drug delivery amount at the target site or the same effect. It is possible to reduce the total amount of drugs administered and to reduce the side effects.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention enables the preparation of particles having a high drug-retaining ability for various drugs by selecting the matrix-forming material, and the biodegradability and solubility of the matrix-forming material.
  • the drug release characteristics can be controlled by selecting.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention enables site-specific MRI imaging when a diagnostic agent such as an MRI contrast component is used as a drug, and has higher resolution and higher accuracy than conventional contrast agents. This makes it possible to diagnose the disease site.

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Abstract

　本発明の医薬品製剤は、標的部位を特異的に認識する配位子（リガンド）構造、鎖状親水性基、疎水性もしくは両親媒性の基を有する両親媒性化合物を含有する医薬品製剤である。本発明の医薬品製剤は、適度の柔軟性を有する鎖状親水性基を導入した特定の構造の両親媒性化合物を用いており、薬物標的指向化（ターゲッティング）に好適な微粒子となる。 本発明の医薬品製剤は、薬理効果の持続が期待できる。顕著な部位指向性の示される粒子製剤を形成できる。また、本発明の医薬品製剤は、マトリックス形成材料の選択により、薬物の放出特性の制御も可能となる。

Description

明 細 書
医薬品製剤
技術分野
[0001] 本発明は、生理活性物質、薬剤、造影剤、遺伝子等を効果的に送達する医薬品製 剤、すなわち、いわゆるドラッグデリバリーシステム (Drug Delivery System)としての医 薬品製剤に関し、更に詳しくは、例えば、薬物放出をコントロールする徐放性製剤や 標的組織への薬物送達を目指す標的指向化 (ターゲッティング)型医薬品製剤に関 する。
背景技術
[0002] 作用部位の臓器や組織の細胞表面物質 (レセプター）と高 、親和性のあるリガンド で薬剤等を直接修飾したり、薬剤等を配位子 (リガンド)により修飾された粒子製剤に 担持させる手法が、薬物に標的指向化機能 (ターゲッティング機能)を付与する手法と して期待されており、 V、ろ 、ろな目的で検討されて 、る。
[0003] とくに、生体内に存在する糖鎖認識機構は、標的指向化 (ターゲッティング）に盛ん に応用されている。たとえば、糖との結合部位を有する臓器固有の蛋白レクチンが存 在することが知られている。この蛋白レクチンは、結合する糖の種類が臓器毎に異な ることから、標的指向化 (ターゲッティング)のための配位子（リガンド）として特定の糖 を末端に持つ配位子 (リガンド)が機能を発揮することが期待される。
[0004] 近年、このような部位指向性送達のための糖を末端に持つ配位子（リガンド）につ!/ヽ ては、糖の集合状態、すなわちクラスター (糖クラスター）の形成が重要であることが 報告されている (非特許文献 1参照)。このため、効果的な部位指向性送達技術のた めには、配位子 (リガンド)の簡易なクラスター形成技術が重要である。クラスター形成 技術において、例えば、糖クラスター形成に着眼した配位子（リガンド）としては、従来 、分枝構造を有するために合成が極めて複雑であったり、非生分解性の高分子鎖を 有して 、るために現実には使用できな 、などの問題点を有して 、た。
[0005] 一方、合成容易な簡単な構造を有するにもかかわらず、水中において自己集合体 を形成し、ハイド口ゲルとしての性質を有する分子が見出された。本発明の発明者の 一人である浜地らは、親水部分として糖、疎水部分としてアルキル鎖を有し、その間 に水素結合性を発現する特定の断片 (セグメント)を導入した糖脂質ィ匕合物がその高 い分子凝集性により、水中でナノファイバー形態の超分子ポリマーを形成し、ノ、イド口 ゲルを形成することを見出した (例えば特許文献 1、非特許文献 2参照)。しかしなが ら、報告されている化合物は、分子凝集性が強固で薬物ターゲッティングに好適な微 粒子を形成することは困難であった。
特許文献 1：特開 2000— 229992
非特許文献 1 :ジヨセフ'ジェ一'ランドクイスト Cioseph J. Lundquist)ら、外 1名、ケ ミカル，レビューズ (Chemical Reviews), 2002年、第 102卷、 p. 555— 578 非特許文献 2 :浜地格 (Itaru Hamachi)ら、外 3名、ジャーナル'ォブ'アメリカン'ケミカ ル'ソサイエティ一 (Journal of the American Chemical Society), 2002年、第 124卷、 10954- 10955
発明の開示
[0006] 本発明の第一の発明は、下記の一般式 (I)
[0007] [化 1]
Figure imgf000003_0001
[0008] (式中、 R1は、標的部位を特異的に認識する配位子 (リガンド)構造であり、 Wは、 - NH 、—O—、または、—S—を含む基であり、 Qは、鎖状親水性基であり、 Zは、 O 、 S—、または、 NR2 (R2は、水素、メチル基、ェチル基、ノルマルプロピル 基、イソプロピル基、ァセチル基、ベンジル基、水酸基、または、メトキシ基である）で あり、 Gは下記の一般式 (II)
[0009] [化 2]
Figure imgf000003_0002
[0010] (式中、 nは 0〜9の整数である）で示される基であり、 Anは、疎水性もしくは両親媒性 の基を表わす。 )で示される両親媒性化合物を含有する医薬品製剤である。
[0011] 本発明のもうひとつの発明は、疎水化超磁性金属酸化物、生分解性ポリマー、両 親媒性ィ匕合物からなり、平均粒径が 25nmから 300nmである粒子を含有する医薬品 製剤である。
図面の簡単な説明
[0012] [図 1]図 1は、両親媒性化合物 (VII)の構造を示す。
[図 2]図 2は、両親媒性化合物 (VIII)の構造を示す。
[図 3]図 3は、両親媒性化合物 (IX)の構造を示す。
[図 4]図 4は、両親媒性化合物 (X)の構造を示す。
[図 5]図 5は、両親媒性化合物 (XI)の構造を示す。
[図 6]図 6は、両親媒性化合物 (ΧΠ)の構造を示す。
[図 7]図 7は、両親媒性化合物 (ΧΙΠ)の構造を示す。
[図 8]図 8は、両親媒性ィ匕合物 (VII)の合成スキームのうち、化合物（5)までの合成ス キームを示す。
[図 9]図 9は、両親媒性ィ匕合物 (VII)の合成スキームのうち、化合物（5)からの合成ス キームを示す。
[図 10]図 10は、両親媒性ィ匕合物 (VIII)の合成スキームのうち、化合物（7)までの合 成スキームを示す。
[図 11]図 11は、両親媒性ィ匕合物 (VIII)の合成スキームのうち、化合物（7)からの合 成スキームを示す。
[図 12]図 12は、両親媒性ィ匕合物 (X)の合成スキームのうち、化合物（10)までの合成 スキームを示す。
[図 13]図 13は、両親媒性ィ匕合物 (X)の合成スキームのうち、化合物（10)力もの合成 スキームを示す。
[図 14]図 14は、両親媒性ィ匕合物 (XI)の合成スキームのうち、化合物（15)までの合 成スキームを示す。
[図 15]図 15は、両親媒性ィ匕合物 (XI)の合成スキームのうち、化合物（15)力もの合 成スキームを示す。 [図 16]図 16は、両親媒性化合物 (ΧΠ)の合成スキームを示す。
[図 17]図 17は、両親媒性ィ匕合物 (XIII)の合成スキームのうち、化合物（18)までの合 成スキームを示す。
[図 18]図 18は、両親媒性ィ匕合物 (XIII)の合成スキームのうち、化合物（18)からの合 成スキームを示す。
[図 19]図 19は、両親媒性化合物 (VIII)、（X)、（XII)、（XIII)により調製した蛍光化マ グネタイト封入粒子製剤の肝実質細胞への取り込み評価の結果である。
発明を実施するための最良の形態
[0013] 本発明の医薬品製剤は、標的部位を特異的に認識する標的指向 (ターゲット)部位 を有する両親媒性化合物を含有する医薬品製剤である。
[0014] 本発明の目的は、細網内皮系に捕捉されにくぐ血中における滞留性が良好であ る粒子状の医薬品製剤を実現し、またさらには肝臓などの臓器指向性において顕著 な効果が期待されるリガンド (例えば、糖)の集合 (クラスター）が表面に形成された粒 子力 なる医薬品製剤を簡便な手法で提供することにある。
[0015] 本発明者らは、浜地らの見出したハイド口ゲル形成低分子化合物の基本構成が、 複雑な分枝鎖などを持たない合成容易な化合物であって、かつ、かかる分子の水素 結合や疎水結合による高い凝集性が糖などのリガンドのクラスターの形成に有用で あると着眼した。そこで、このような特性を有し、かつ、薬物標的指向化 (ターゲッティ ング）に好適な微粒子となる化合物について、鋭意研究を行った。その結果、分子構 造に適切に水素結合性基を配置して、分子同士の凝集性を高めつつ、適度の柔軟 性を有する鎖状親水性基を導入した特定の構造の両親媒性化合物を用いれば、化 合物単独またはマトリックス形成材料と混和して粒子を形成することが可能となること を見出した。
[0016] まず、本発明の第一の発明について説明する。本発明の第一の発明は、
下記の一般式 (I)
[0017] [化 3] Ri W Q Z G^An ( 1 )
[0018] (式中、 R1は標的部位を特異的に認識する配位子 (リガンド)構造であり、 Wは、 - NH 、—O—、または、—S—を含む基であり、 Qは、鎖状親水性基であり、 Zは、 O 、 S—、または、 NR2 (R2は、水素、メチル基、ェチル基、ノルマルプロピル 基、イソプロピル基、ァセチル基、ベンジル基、水酸基、または、メトキシ基である）で あり、 Gは下記の一般式 (II)
[0019] [化 4]
Figure imgf000006_0001
[0020] (式中、（式中、 nは 0〜9の整数である）で示される基であり、 Anは、疎水性もしくは 両親媒性の基を表わす。 )で示される両親媒性化合物を含有する医薬品製剤である
[0021] 本発明における両親媒性化合物は、下記の一般式 (I)
[0022] [化 5]
Ri W Q Z G^An ( 1 )
[0023] で示される構造を有し、基本的に標的部位を特異的に認識する標的指向（ターゲット )部位 R1と、脂溶性基カゝらなるアンカー部位 An、およびそれらを結合するリンカ一部 位一 W— Q— Z— G とから構成されて ヽる両親媒性ィ匕合物である。
[0024] 本発明において、標的指向（ターゲット)部位としては前記の一般式 (I)中の R1が対 応し、これは標的部位に存在する受容体に対して親和性を発揮するために必須の構 造である。 R1の化学構造は、生体内の標的部位を特異的に認識する構造であれば 、特に限定されない。 R1の具体例としては、アミノ酸、オリゴペプチド、ポリペプチド、 抗体、抗体の一部、受容体、酵素、グルコース、マンノース、マンノース 6—リン酸、 ガラクトース、ダルコサミン、ラタトサミン、ガラクトサミン、 N ァセチルダルコサミン、 N ァセチルガラタトサミン、ダルコン酸、グルクロン酸、ガラタツロン酸などの単糖およ びそれらのアルドン酸誘導体、ラタトース、マルトース、メリビオース、セロビオース、ィ ソマルトース、スクロース、などの二糖およびそれらのアルドン酸誘導体、トレハロース 、シァリルルイス X、シァリルルイスアルファなどのオリゴ糖およびそれらのアルドン酸 誘導体、デキストラン、プルラン、マンナン、へパリン、低分子量へパリン、ヒアルロン 酸、デルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、シンデカンなどの多糖およ びそれらの誘導体等が挙げられる力 これに限定されるものではない。
[0025] 一般式 (I)中の R1は、好ましくは、一般式 (I)中の R1が、単糖および Zまたはそれら の誘導体、二糖および Zまたはそれらの誘導体、オリゴ糖および Zまたはそれらの誘 導体、または多糖および Zまたはそれらの誘導体である。
[0026] さらに、一般式 (I)中の R1は、好ましくは、一般式 (I)中の R1が単糖であって、ガラク トース、 N ァセチルガラタトサミン、マンノース、グルコース、 N-ァセチルダルコサミ ン、マルトース、または、そのアルドン酸誘導体である。
[0027] さらに、一般式 (I)中の R1は、好ましくは、一般式 (I)中の R1が二糖もしくはオリゴ糖 であって、その末端糖がガラクトース、 N ァセチルガラタトサミン、マンノース、ダルコ ース、 N-ァセチルダルコサミン、または、マルトース基である。
[0028] さらに、一般式 (I)中の R1は、好ましくは、一般式 (I)中の R1が二糖であって、ラクト ース、セロビオース、ゲンチビオース、メリビオース、または、それらのアルドン酸誘導 体である。
[0029] さらに、一般式 (I)中の R1は、好ましくは、 2 ' フコシルラクトース三糖類、 2' , 3— ジフコシルラタトース四糖類、 2, 3 ジフコシルラタトース三糖類、または、それらのァ ルドン酸誘導体である。
[0030] さら〖こ、一般式 (I)中の R1は、好ましくは、ルイス X型三糖鎖、シァリルルイス X型四 糖鎖、 3 '—シァリルラタトサミン三糖鎖、 6'—シァリルラタトサミン三糖鎖、または、そ れらのアルドン酸誘導体である。
[0031] さらに、一般式 (I)中の R1は、好ましくは、アミノ酸、オリゴペプチド、ポリペプチド、 抗体、抗体の一部、受容体、酵素、葉酸、ポルフィリン、オリゴ核酸および Zまたはそ れらの誘導体である。
[0032] 特に、肝臓あるいは肝実質細胞との親和性を付与するために、両親媒性化合物を 用いる場合には、 として、ガラクトース、ガラクトサミン、 N—ァセチルガラタトサミン、 マンノースや、末端にガラクトースまたはガラクトサミン、 N—ァセチルガラタトサミン、 マンノースを有する二糖、オリゴ糖、多糖およびそれらのアルドン酸誘導体、およびァ ポ Bが好ましく用いられる。糖鎖は分岐していても良い。分岐鎖のそれぞれまたは一 部の末端に、ガラクトースまたはガラクトサミン、 N—ァセチルガラタトサミン、マンノー スが既に存在している糖鎖が好ましい。また、生体内の代謝機構により糖鎖末端にガ ラタトースまたはガラクトサミン、 N—ァセチルガラタトサミン、およびマンノースが出現 するような糖鎖が好ましい。
[0033] マクロファージとの親和性を付与するためにこの両親媒性ィ匕合物を用いる場合には 、 R1として、マンノース、ガラクトサミンおよび末端にマンノースまたはガラクトサミンを 有するオリゴ糖または多糖が好ましく用いられる。糖鎖は分岐していても良い。分岐 鎖のそれぞれまたは一部の末端にマンノースまたはガラクトサミンが既に存在してい る糖鎖が好ましい。また、生体内の代謝機構により糖鎖末端にマンノースまたはガラ クトサミンが出現するような糖鎖が好ましい。また、オリゴペプチドとしては、タフトシン も好ましく用いられる。
[0034] 特に、 T細胞との親和性を付与するためにこの両親媒性ィ匕合物を用いる場合には 、 R1として、 HIVウィルス由来 gpl20gが好ましく用いられる。
[0035] さらに、癌細胞あるいは腫瘍組織との親和性を付与するためにこの両親媒性ィ匕合 物を用いる場合には、 として、癌細胞あるいは腫瘍組織の血管などに発現してい る各種分子、例えば、葉酸受容体、トランスフ リン受容体、各種成長因子 (EGF、 V EGF、 FGF、 PDGFなど）、各種成長因子受容体、各種ホルモン受容体、接着分子 、ケモカイン受容体 (CCR6、 CCR7など）、および各種腫瘍マーカーなどと結合する リガンドを用いることができる。リガンドとしては、抗体などのタンパク質、ペプチド、糖 、核酸およびこれらの誘導体、あるいは各種低分子合成化合物などが好ましく用いら れる。
[0036] 本発明にお 、て、アンカー部位は、一般式 (I)中の Anが対応する。一般式 (I)中の Anは、医薬品製剤に含まれる薬物またはマトリックス形成材料との親和性を発揮す るために必須の構造である。一般式 (I)中の Anは、疎水性または両親媒性の基であ れば、特に限定されない。
[0037] 一般式 (I)中の Anは、具体的には、下記の一般式 (III)または (IV)
[0038] [化 6]
Figure imgf000009_0001
[0039] [化 7]
Figure imgf000009_0002
[0040] (式中、 R3は、水素、メチル基、ェチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ァセ チル基、ベンジル基、水酸基、または、メトキシ基であり、 X、 Yは、それぞれ独立して または同一に、 NR6—、— O 、または、 S— (R6は、水素、または、炭素数 1〜2 0のアルキル基)であり、 mは 0〜4の整数を表わす。）で示される構造の疎水性また は両親媒性の基が好ましい。 R6は、好ましくは、炭素数 1〜20の直鎖アルキル基、炭 素数 1〜20の分岐アルキル基、二重結合を含む炭素数 2〜20の直鎖アルキル基、 二重結合を含む炭素数 2〜20の分岐アルキル基、または、 CH R (R7は、炭素
2
数 3〜8のシクロアルキル基またはァリール基）である。 )で示される疎水性もしくは両 親媒性の基である。
[0041] R4および R5は、好ましくは、炭素数 1〜20の直鎖アルキル基、炭素数 1〜20の分 岐アルキル基、二重結合を含む炭素数 2〜20の直鎖アルキル基、二重結合を含む 炭素数 2〜20の分岐アルキル基、または、—CH R7 (R7は、炭素数 3〜8のシクロア
2
ルキル基またはァリール基)である。 )で示される疎水性もしくは両親媒性の基である [0042] R4および R5は、マトリックス形成材料との親和性が高いという理由および隣接する 分子同士での配向性に優れているという理由で、炭素数 6〜20が最も好ましぐ更に 直鎖状であることが好ましい。 R4および R5力 -CH R7の場合にも同様の理由により
2
、 R7が炭素数 3〜8のシクロアルキル基、ァリール基であることが好ましい。また、 R4お よび R5がァルケ-ル基の場合には、マトリックス形成材料との親和性が高 、と ヽぅ理 由で、 2重結合が 1〜5個含まれて 、ることが好ま 、。
[0043] 本発明にお 、て、リンカ一部位は、前記の一般式 (I)の R1のターゲット部位と Anで 表されるアンカー部位の間に挟まれている構造全てを指し、このリンカ一部位の性質 により粒子表面での両親媒性ィ匕合物の集合状態を変化させることができる。当該両 親媒性ィ匕合物においては、分子同士の集合を形成させる目的でリンカ一部位に水 素結合能を有する置換基を適当な位置に配置することが好ましい。
[0044] 本発明において、リンカ一部の Wは、 NH—、— O 、または、—S を含む基で ある。
[0045] Wの具体例としては、 O 、 一 NH および S が好ましく、特に水素結合能 の点では NH が好まし!/、。
[0046] また、 Wとして、下記の一般式 (VI)
[0047] [化 8]
Figure imgf000010_0001
[0048] で示される基が好ましい。この際、 B1と B2の具体例としては、それぞれ独立してまた は同一に、—O—、—NH—、または、—S が好ましぐ特に水素結合能の点では NH が好ましい。更に、 pは、 0〜9の整数であり、特に 1〜4の整数が好ましい。
[0049] 本発明にお 、て、一般式 (I)の Qは鎖状親水性基である。 Qの具体例としては、ポリ エチレングリコール、ポリエチレンィミン、ポリエチレンォキシド、ペプチド、核酸、また は、それらの誘導体であるがこれら限定されない。
[0050] 特に、 Qは、下記の一般式 (V) [0051] [ィ匕 9]
Figure imgf000011_0001
[0052] に示される親水性基が好ましい。
[0053] 本発明において、一般式（I)の Zは、 0- -NR—、または、 S である。
[0054] ITは、水素、メチル基、ェチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ァセ チル基、ベンジル基、水酸基、または、メトキシ基である。 Zは、特に水素結合能の点 では—NR2—が好ましい。更に R2は、水素結合能の点で、水素、水酸基およびァセ チル基が好ましい。
[0055] 本発明において、一般式 (I)の Gは、式 (II)に示される基であり、 nは、 0〜9の整数 である。式 (II)に示される基において、 nは 2〜4の整数が好ましい。
[0056] [化 10]
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[0057] 本発明において、一般式 (I)の R1と Wを結合する方法は特に限定されず、適宜選 択できる。
[0058] R1として、単糖、二糖、オリゴ糖および多糖に代表される還元末端を有する糖を、ェ 一テル結合、チォエーテル結合およびァミノ結合で結合する場合、一般的に、まず、 糖の水酸基を、ァシル基、ハロアシル基、ベンジリデン基およびイソプロピリデン基な どで保護する。保護化の反応については、畑中らの「糖質の科学と工学」（講談社)に 詳細に記載されている。保護'脱保護の容易さから、ァセチル基あるいはハロアセチ ル基が好ましく用いられる。保護した糖を、クロ口ホルムやクロロェタンなどの溶媒に 溶解し、四塩化すずあるいは三フッ化硼素などのルイス酸触媒存在下に、水酸基、 チオール基ある 、はアミノ基を有する Wを添加して反応させた後、触媒と溶媒を除去 して得られる生成物をナトリウムメトキシドなどのルイス塩基で処理して保護基をはず すと、 R1— W結合を得る。この反応によって得られる糖修飾ィ匕合物において、糖は還 元末端のァノマー位の炭素で結合している。また、ルイス酸触媒の代わりに、臭化水 素でァノマー位の炭素を臭素化した後に、過塩素酸銀存在下に Wと反応させても同 じ糖修飾化合物が得られる。
[0059] 本発明で用いられる両親媒性ィ匕合物は任意の方法で製造することができる。一般 式 (I)に示されるように、 R1と Wの結合を除き、本発明で用いられる両親媒性ィ匕合物 は、個々の分子パーツがエステル結合、アミド結合およびチォエステル結合などによ り結合されている構造である。したがって、これらの分子パーツの片方を、カルボン酸 の活性誘導体求電子剤とし、これにもう片方の分子パーツを、アルコール、ァミンおよ びチオール体などの求核剤としてとして縮合反応に付すことにより製造することがで きる。
[0060] R1として、単糖、二糖、オリゴ糖および多糖のアルドン酸誘導体を用いる場合には、 糖をメタノールなどの適当な溶媒に溶解し、脱水剤の共存下加熱還流しラタトン中間 体を得て、これと求核剤 Wを反応させ溶媒を除去することによって得られるほカゝ、 R1 を先に述べた活性カルボン酸求電子剤へ誘導した後に、求核剤 Wと反応させること によっても得ることができる。この場合は、糖残基中に反応中心以外の水酸基、チォ ール基およびアミノ基などが存在する場合は、ベンジル基などの適当な保護基で保 護した後、反応を行うことにより目的の R1— W結合が得られる。
[0061] 本発明で用いられる両親媒性化合物の製造溶媒、反応温度、反応時間および精 製方法は、原料や前駆体物質の化学構造や反応の種類によって適宜選択すること ができる。
[0062] 本発明で用いられる両親媒性化合物を製造方法にお!ヽて、カルボン酸の活性誘 導体求電子剤としては、カルボン酸塩化物、カルボン酸臭化物、カルボン酸ヨウ化物 、ワインレブ型アミド、カルボン酸エステル、カルボン酸無水物およびカルボン酸塩等 を指す。これらは、カルボン酸をジシクロへキシルカルボジイミドなどのカルボジイミド 類で活性化して、これに対応する求核剤を添加し、副産物として生成するジシクロへ キシルゥレアなどの尿素化合物を除去した後に溶媒を除去することによって得られる ほ力、カルボジイミドで活性化した後に、 N—ヒドロキシスクシンイミドでカルボキシル 基を更に活性ィ匕して力ゝら求核剤を加える方法でも得られる。
[0063] また、ピリジン、トリェチルァミンおよびジメチルァミノピリジンなどの触媒存在下に、 カルボン酸塩化物あるいはカルボン酸臭化物ある 、はカルボン酸ヨウ化物あるいは カルボン酸無水物に求核剤を添加し、触媒の塩を除去した後に溶媒を除去すること によっても得られる。また、カルボン酸塩ィ匕物あるいはカルボン酸臭化物あるいは力 ルボン酸ヨウ化物あるいはカルボン酸無水物に、 O—メチルヒドロキシルァミンを反応 させてワインレブ型アミドへと変換した後に、求核剤と反応させ、その後に溶媒を除去 すること〖こよっても得ることができる。更に、カルボン酸エステルに求核剤を添加し、 溶媒を除去することによつても得られる。
[0064] 本発明は、一般式 (I)で示される両親媒性化合物を含有する医薬品製剤である。
[0065] 一般式 (I)で示される両親媒性化合物は、単独で、この中に薬剤や造影性物質を 内包することができる。また、一般式 (I)で示される両親媒性化合物は、後述のマトリ ックス形成材料との併用により、この中に薬剤や造影性物質を内包することができる。
[0066] また、本発明の医薬品製剤中に、マトリックス形成材料や薬剤、造影性物質の他に 、安定化剤、酸化防止剤、溶解補助剤、界面活性剤、吸収促進剤、 pH調節剤およ び分散媒など薬学的に許容される基剤を混合しても良い。
[0067] また、本発明の医薬品製剤は、平均粒径が 50 μ m以下の微粒子で構成された粒 子製剤であることが好ましい。さらに注射剤として使用する場合、本発明の医薬品製 剤は、平均粒径が 10〜300nmの粒子で構成された微粒子であることが好ましい。特 に、血管内を循環し、肝臓や肝実質細胞や腫瘍に取り込ませる目的の場合には、平 均粒径は 50nm〜200nmであることが好ましい。粒子の平均粒径は、レーザー散乱 型粒度分布計（例えば、 Microtrac AS VR/Microtrac - HRA (9320-X100) )を用いると直接平均粒径を知ることができる。
[0068] 本発明で用いられる両親媒性ィ匕合物で微粒子を形成する方法としては、本発明で 用いられる両親媒性ィ匕合物を使用する他には特別の制限はなぐ従来公知の方法 に従って行なえばよぐ特に限定されるものではないが、一般に以下の方法が用いら れる。
[0069] 一つ目の方法としては、予め両親媒性化合物を用い、それらを溶媒の中に溶解さ せ、そしてこの溶液と非溶媒とから沈澱物もしくは分散液を生じさせた後、この溶媒を 蒸発させて除去することにより、その粒子をコロイド状分散液の形態で回収する方法 である。この溶媒溶液は、一般に、この両親媒性ィ匕合物の有機溶液であり、その非溶 媒溶液は水溶液やアルコール溶液が好まし 、。
[0070] 溶媒として、水混和性を示す有機溶媒を用いる場合は、この溶液を水相と混合する と、その水相に不溶な両親媒性化合物、即ちその水相 Z有機溶媒混合物に不溶な 両親媒性ィ匕合物の複合体が粒子の形態で沈澱してくる。溶媒として、水混和性を示 さない有機溶媒を用いる場合は、その両親媒性ィ匕合物および薬物が入っている、水 に混和性を示さな 、有機溶媒を、水相の中に乳化させた後に有機溶媒を蒸発させて 除去する。
[0071] 二つ目の方法としては、本発明で用いられる両親媒性ィ匕合物を溶媒に溶解し、こ れを公知の方法（Ann. Rev. Biophys. Bioeng. , 9, 467 (1980) )【こ従!/、 、リボソームの水分散液を調製する。カゝかるリボソームは、膜安定化剤としてコレステ ロール等のステロール類、ジアルキルリン酸およびステアリルァミン等の荷電物質お よびトコフエロール等の酸化防止剤を含んで 、てもよ 、。
[0072] 三つ目の方法としては、両親媒性ィ匕合物を用い、それらを溶媒の中に溶解させ、こ の溶液と非溶媒を混合し、混合物を超音波処理し、溶媒を蒸発させて除去することに より、その粒子をコロイド状分散液の形態で回収する。この溶媒溶液は、一般に、この 両親媒性化合物の有機溶液であり、その非溶媒溶液はしばしば水溶液である。溶媒 として、水混和性を示さない有機溶媒の場合は、その両親媒性ィ匕合物が入っている 水に混和性を示さない有機溶媒を、水相の中で超音波処理により乳化させた後、こ の有機溶媒を蒸発させて除去する。溶媒として、水混和性を示す有機溶媒の場合は 、この溶液を水相と混合すると、その水相に不溶な脂質誘導体、即ちその水相 Ζ有 機溶媒混合物に不溶な両親媒性ィ匕合物が粒子の形態で沈澱してくる。この混合物 を超音波処理により乳化させた後、有機溶媒を蒸発させて除去する。
[0073] 本発明において、上記の方法のうち、両親媒性ィ匕合物を溶媒の中に溶解させ、こ の溶液と非溶媒とから沈澱物もしくは分散液を生じさせた後、この溶媒を蒸発させて 除去することにより、その粒子をコロイド状分散液の形態で回収する方法を用いること が好ましい。
[0074] また、本発明において、マトリックス形成材料とは、本発明で用いられる両親媒性ィ匕 合物および薬物に添加して粒子形成に関与する力 または、本発明の薬物にさらに 様々な特性を持たせる材料である。例えば、マトリックス形成材料が生分解性ポリマ 一である場合、その製剤には薬物の標的部位滞留時間のコントロール機能を付加す ることができ、また、マトリックス形成材料が油脂やパーフルォロカーボンである場合 にも、同様な標的部位滞留時間のコントロール機能を付加することができる。また、マ トリックス形成材料力 リボソーム形成材料である場合にも同様である。また、それぞ れのマトリックス形成材料の選択により、粒子中に内包することができる薬物の種類を 選ぶことちできる。
[0075] 本発明にお 、て、マトリックス形成材料として、生分解性ポリマーが好ま U、。生分 解性ポリマーは、標的部位滞留時間のコントロールが可能であり、また、蓄積性とそ れに伴う毒性発現が低い。本発明の生分解性ポリマーとは、一般に外環境中および 、もしくは生体内の環境において、特別な操作を必要とせずに代謝または分解される 高分子化合物のことである。マトリックス形成材料の生分解性ポリマーとしては、生体 内に投与後、生体組織に適合して生体への障害などを示さない性質を有するもので 、例えば、生体内で分解代謝されて、最終的には体外に排泄される性質を有するポ リマーである。生分解性ポリマーは、構造的に特に限定されないが、通常、水に難溶 または不溶であるポリマーが用いられる。生分解性ポリマーの具体例としては、下記 のものが挙げられる。
[0076] 1. 脂肪族ポリエステル類：
(1)アルファーヒドロキシカルボン酸類（例えば、グリコール酸、乳酸、 2—ヒドロキシ 酪酸、 2—ヒドロキシ吉草酸、 2—ヒドロキシカプロン酸、 2—ヒドロキシカプリン酸など） 、ヒドロキシジカルボン酸類（例えば、リンゴ酸など）、ヒドロキシトリカルボン酸類（例え ば、クェン酸など)などの 1種以上力も合成されたホモポリマー（単独重合体）、コポリ マー（共重合体)ある 、はこれらの混合物など。 [0077] (2)ボリラクチド類 (例えば、グリコライド、ラクタイド、ベンジルマロラクトナート、マライ トベンジルエステル、 3—〔（ベンジルォキシカルボ-ル）メチル〕—1, 4 ジォキサン —2, 5 ジオン）などの 1種以上力も合成されたホモポリマー、コポリマーあるいはこ れらの混合物など。
[0078] (3)ポリラタトン類 (例えば、ベータ一プロピオラタトン、デルタ一バレロラタトン、ィプ シロン一力プロラタトン、 N べンジルォキシカルボ二ルー Lーセリン ベータ ラクト ンなどの 1種以上力 合成されたホモポリマー、コポリマーあるいはこれらの混合物な ど、またこれらはアルファーヒドロキシ酸の環状 2量体であるグリコライドゃラクタイドな どとも共重合が可能である。
[0079] 2. ポリアンヒドリド類：
例えば、ポリ〔1, 3 ビス（p—カルボキシフエノキシ)メタン〕、ポリ（テレフタル酸一セ バシン酸無水物など。
[0080] 3. ポリカーボネート類：
例えば、ポリ（ォキシカルボ-ルォキシエチレン）、スピロオルソポリカーボネートなど
[0081] 4. ポリオルソエステル類：
例えば、ポリ {3, 9 ビス（ェチリデン 2, 4, 8, 10—テトラオキサスピロ〔5, 5〕ゥン デカン 1, 6 へキサンジオール）など。
[0082] 5. ポリ アルファ シァノアクリル酸エステル類：
例えば、ポリ アルファ シァノアクリル酸イソブチルなど。
[0083] 6. ポリホスファゼン類：
例えば、ポリジアミノホスファゼンなど。
[0084] 7.ポリペプチド類またはポリアミノ酸類およびその誘導体：
これらの生分解性ポリマーは、適宜の割合で混合して用いても良い。生分解性ポリ マーの重合の形式は、ランダム、ブロックおよびグラフト重合のいずれでも良い。
[0085] 上記した生分解性ポリマーの中でも、例えば、脂肪族ポリエステル類〔例えば、アル ファーヒドロキシカルボン酸類（例えば、グリコール酸、乳酸およびヒドロキシ酪酸など )、ヒドロキシジカルボン酸類 (例えば、リンゴ酸など）、ヒドロキシトリカルボン酸類 (例 えば、クェン酸など)などの一種以上力 合成された重合体、共重合体あるいはこれ らの混合物などや、ボリラクチド類など〕が好ましく用いられる。特に、アルファ一ヒドロ キシカルボン酸類 (例えば、グリコール酸、乳酸およびヒドロキシ酪酸など）の一種以 上力も合成された単独重合体もしくは共重合体、またはボリラクチド類が、生体内適 合性および生体内分解性の観点力 好ましく用いられる。また、これらの共重合体は 適宜混合して使用してもょ ヽ。
[0086] アルファーヒドロキシカルボン酸類またはポリラクチド類は、 D 体、 L一体および D , L一体の何れでもよい。アルファーヒドロキシカルボン酸類またはポリラクチド類は、 D 体 ZL 体（モル Zモル0 /o)が約 75Z25〜約 25Z75の範囲のものが好ましい 。この D—体 ZL 体（モル Zモル0 /o)は、特に約 60Z40〜約 30Z70の範囲のもの が汎用される。アルファーヒドロキシカルボン酸類の共重合体の例としては、例えば、 グリコール酸と他のアルファ ヒドロキシ酸類との共重合体が挙げられ、アルファ ヒ ドロキシ酸類としては、例えば、乳酸や 2—ヒドロキシ酪酸などが用いられる。具体的 には、アルファーヒドロキシカルボン酸類としては、例えば、乳酸ーグリコール酸共重 合体や 2—ヒドロキシ酪酸 グリコール酸共重合体などが好ましく、特に乳酸 グリコ 一ル酸共重合体 (以下、乳酸ーグリコール酸と称することもあり、特に明示しない限り 、乳酸、グリコール酸の単独重合体および共重合体を総称する）などが汎用される。
[0087] 乳酸ーグリコール酸共重合体の組成比（乳酸 Zグリコール酸）（モル Zモル％)は、 本発明の目的が達成される限り特に限定されないが、約 100ZO〜約 30Z70のもの が好ましく用いられる。乳酸ーグリコール酸共重合体およびボリラクチドの数平均分 子量は、好まし <は約 500〜約 100, 000であり、さらに好まし <は約 1, 000〜50, 0 00のものが用いられる。
[0088] マトリックス形成材料として生分解性ポリマーを用いて粒子製剤を形成する方法とし ては、本発明で用いられる両親媒性ィ匕合物および薬物を使用する他には特別の制 限はなぐ従来公知の方法に従って行なえばよぐ特に限定されるものではない。予 め両親媒性ィ匕合物と薬物およびマトリックス形成材料等を用い、それらを溶媒の中に 溶解させ、そしてこれらのポリマー類の溶液と非溶媒とから沈澱物もしくは分散液を 生じさせた後、この溶媒を蒸発させて除去することにより、その粒子をコロイド状分散 液の形態で回収する方法が好適である。この溶媒溶液は、一般にこのポリマーの有 機溶液であり、その非溶媒溶液はしばしば水溶液である。
[0089] 溶媒として、水混和性を示す有機溶媒を用いる場合は、この溶液を水相と混合する と、その水相に不溶なポリマー、即ちその水相 Z有機溶媒混合物に不溶なポリマー が粒子の形態で沈澱してくる。
[0090] 溶媒として、水混和性を示さな!/ヽ有機溶媒を用いる場合は、そのポリマーが入って いる、水に混和性を示さない有機溶媒を、水相の中に乳化させた後、この有機溶媒 を蒸発させて除去する。
[0091] 本発明で用いられるマトリックス形成材料として、リボソーム形成材料が好ま ヽ。リ ポソーム形成材料は、標的部位滞留時間のコントロールが可能であり、また、蓄積性 とそれに伴う毒性発現が低いという理由力も好ましく用いられる。マトリックス形成材料 力 リボソーム形成材料の場合、リボソームを形成する特性を有する両親媒性物質で あれば、特に限定されるものではないが、例えば、ホスファチジルコリン、スフインゴミ エリンおよびホスファチジルエタノールァミン等の脂質ゃジアルキル型合成界面活性 剤等の膜成分物質などが挙げられる。
[0092] 本発明によるリボソームの調製には、本発明で用いられる両親媒性ィ匕合物を使用 する他には特別の制限はなぐ従来公知の方法に従って行なえばよぐ基本的には 、本発明で用いられる両親媒性ィ匕合物を他の膜成分と共に溶媒に溶解または分散 して混合する。具体的には、ホスファチジルコリン、スフインゴミエリンおよびホスファチ ジルエタノールァミン等の脂質ゃジアルキル型合成界面活性剤等の膜成分物質と、 本発明で用いられるリン脂質とを予め混合し、これを公知の方法 (Ann. Rev. Bi ophys. Bioeng. , 9, 467 (1980) )に従い、リボソームの水分散液を調製する 。カゝかるリボソームは、膜安定化剤としてコレステロール等のステロール類、ジアルキ ルリン酸およびステアリルァミン等の荷電物質、およびトコフエロール等の酸ィ匕防止剤 を含んでいてもよい。
[0093] 上記のようにして調製されるリボソームにおいて、本発明で用いられる両親媒性ィ匕 合物が全脂質膜成分に対して占める割合は、安定した粒子形成が可能という理由か ら、好ましくは約 1Z40モル比以上であり、より好ましくは 1Z20モル比以上である。 [0094] さらに、本発明において、マトリックス形成材料の油脂としては、最も広義の脂質お よび類脂質を単独または混合物として使用することができる。特に、リピッドマイクロス フェアや固体状脂質ナノ粒子（Solid Lipid nanosheres : SLN)などとして、薬剤 学的に粒子製剤として、例えば、天然および合成のトリグリセリドもしくはこれらの任意 の混合物、モノ一およびジグリセリド (単独またはこれらの任意の混合物またはこれら と、例えば、トリグリセリド等との混合物）、天然および合成のワックス、脂肪アルコール (これらのエステルとエーテルを含む）および脂質ペプチド等が挙げられる。特に好適 なものは、合成のモノー、ジ—およびトリグリセリドの単独または混合物（例えば、硬質 脂肪）、グリセリントリ脂肪酸エステル (例えば、グリセリントリラウレート、グリセリンミリス テート、卜ジグリセリンノ ノレ テート、卜!;グリセリンステアレー卜お び卜!;グリセリンべへネ ート）およびワックス [例えば、セチルパルミテートおよび白ろう（漂白ワックス、 DAB9) ]等である。
[0095] さらに、本発明において、マトリックス形成材料のパーフルォロカーボンとしては、特 に限定されるものではないが、一部または全部がフッ素化されたアルキル、アルコー ルおよびアルキルエーテルなどを使用することができる。例えば、パーフルォロデカリ ン、パーフノレオ口オクタン、パーフノレォロジクロ口オクタン、パーフノレオ口ヘプタン、 / 一フルォロデカン、パーフルォロシクロへキサン、パーフルォロモルフォリン、パーフ ルォロトリプロピルァミン、パーフルォロトリブチルァミン、パーフルォロジメチルシクロ へキサン、パーフノレオロトリメチルシクロへキサン、パーフノレオロー n—ォクチルブロマ イド、パーフルォロジシクロへキシルエーテル、およびパーフルオロー n—ブチルテト ラヒドロフランなどが好ましく用いられる。
[0096] 本発明の医薬品製剤の製造方法としては、本発明で用いられる両親媒性ィ匕合物 使用する他には特別の制限はなぐ従来公知の方法に従って行なえばよぐ特に限 定されるものではな ヽが、リピッドマイクロスフェアや固体状脂質ナノ粒子を作成する 公知の手法が挙げられる。また、固体状脂質ナノ粒子としては、例えば、室温で固体 状の脂質製、脂質類似物 (類脂質)製またはこれらの混合物製の微粒子を含有する 粒子製剤の製造方法にぉ 、て、内部相 (脂質および Zまたは類脂質)を溶融状態ま たは軟ィ匕状態で分散媒 (水、水溶液または水混和性液体）中に高圧均質分散させる 力 または内部相を微細に粉砕した固体状態で分散媒中に高圧均質分散させること を特徴とする製造方法によって製造される。
[0097] 本発明の医薬品製剤は、さまざまな形態をとることができる。本発明の医薬品製剤 は、粒子製剤と薬学的に許容される添加剤からなる粉末形態、あるいは、粒子製剤と 水等の媒体との混合物や多糖類、水等の媒体および該媒体以外の薬学的に許容さ れる基剤との混合物等からなる液状形態、さら〖こは、粒子製剤を薬学的に許容される 基剤との組み合わせにより固形ィ匕または半固形ィ匕した形態をとることができる。また、 凍結乾燥製剤として固形化し投与時に媒体を加えて液体状態としても良い。
[0098] 薬学的に許容される基剤としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機 物質が挙げられ、例えば賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、溶剤、溶解補助剤、懸 濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、吸収促進剤等が挙げられる。
[0099] 分散媒としては、水、水溶液または水混和性液体、例えば、グリセリンまたはポリエ チレングリコール等が用いられる。水溶液は非等張性または等張性溶液の 、ずれで あってもよい。水溶液としては、水と 1種もしくは複数種の他の成分、例えば、グリセリ ン、マンノース、グノレコーノレ、フノレクトース、キシロース、トレノヽロース、マンニット、ソノレ ビット、キシリットもしくはポリエチレングリコールのような他のポリオールまたは塩化ナ トリウムのような電解質を混合して調製されるものが例示される。これらの成分の使用 量は基礎配合物に基づいて、 0. 1〜50%、好ましくは 1〜30%である。
[0100] 本発明において、医薬品製剤の形状は特に限定されない。医薬品製剤の大きさは 特に限定されず目的に合った大きさを選択できる。細胞の間隙のサイズは組織によ つて異なり、細胞が取り込めるサイズも細胞により様々である。サイズが大きすぎると 組織や細胞内に取り込めなくなり、一方、サイズが小さすぎると目的以外の組織や細 胞にも取り込まれやすくなる。また、組織や細胞の表面に粒子を吸着させる目的のた めには、組織や細胞に取り込まれな！/、サイズがよ!ヽ。
[0101] 本発明の医薬品製剤の粒子製剤は、平均粒径として 50 μ m以下が好ま ヽ。組織 や細胞に取り込ませる目的の場合には、 5 μ m以下が好ましぐ特に血管内を循環し 、肝臓や肝実質細胞に取り込ませる目的の場合には、 50ηπ！〜 200nmがより好まし い。粒子の平均粒径は、レーザー散乱型粒度分布計（たとえば Microtrac ASVR /Microtrac HRA ( 9320— XI 00) )を用いると直接平均粒径を知ることができる
[0102] 本発明の医薬品製剤は、通常、薬物 (薬効成分)を配合して医薬組成物として用い られる。薬物は、特に限定されないが、実際に臨床使用されているもの、あるいは臨 床使用が期待されているもの等幅広く利用できる。
[0103] 粒子製剤の中に薬効成分、すなわち生理活性物質、薬剤、診断薬、遺伝子が単独 であるいは複数含まれて 、てもよ!/、。
[0104] 例えば、生理活性物質としては、 PDGF、 VEGF、 HGF、 FGF、 EGFなどの増殖 因子、 INF、 TGF、インターロイキンなどのサイト力イン、ホルモンなどが挙げられる。
[0105] また、ワクチンとして用いられる死菌、毒素、糖鎖、ペプチド類などの抗原も含まれ る。さらに、造影剤、抗癌薬、抗炎症薬、抗アレルギー薬、循環器薬、降圧薬、昇圧 薬、抗血小板薬、抗凝固薬、向精神薬、疼痛治療薬、抗生物質、消化器薬、泌尿器 薬、内分泌薬、蛍光試薬などが挙げられる。
[0106] 遺伝子は、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、 DNA, RNAなどが挙げられる。特 に肝臓や肝細胞を標的とする場合には、リバビリン、ラミブシン、インターフェロンなど の抗ウィルス剤、シクロスポリンなどの抗炎症剤、シスプラチン、カルポプラチン、 5- Fu、マイトマイシン、シクロフォスフアミド、メトトレキセート、塩酸イリノテカンなどの抗 癌剤、フイブラートなどの高脂血症薬、 HGFなどの増殖因子、エンドスタチン、アンギ ォスタチンなどの血管新生阻害因子、さらには肝保護剤などの肝臓疾患治療薬が好 ましく用いられる。
[0107] 標的部位が腫瘍組織、腫瘍細胞の場合には、シスブラチン、カルボブラチン、 5 - Fu、マイトマイシン、シクロフォスフアミド、メトトレキセート、塩酸イリノテカン、塩酸ドキ ソルビシンおよびパクリタキセルなどの抗癌剤が好ましく用いられる。
[0108] 診断薬としては、マグネタイト、ィォパミドール、ィォへキソール、 1311、 99mTc、 1 311— HSAゝ 67Gaゝ 3H、 24Na、 86Rb、 87mSr、 18F— FDGなどの造景成分な どが用いられる。
[0109] とくに造影成分では、 MRI造影性物質として、磁気共鳴現象にお!ヽて水素原子核
(プロトン）の緩和を促進し (緩和時間を短縮）、このため MRI画像上でコントラストを増 強する特性を有する物質であって、好ましくは通常用いられている超磁性金属酸ィ匕 物または常磁性金属錯体である。
[0110] 本発明の医薬品製剤において用いられる超磁性金属酸化物は、遷移金属の酸ィ匕 物で、超常磁性を示す範囲であれば特に限定されない。例えば、本発明の医薬品 製剤において用いられる酸ィ匕鉄としては、例えば、下記の一般式：
(MO) m -Fe O
2 3
(式中、 Mは 2価の金属原子を表し、 mは 0≤m≤lの数である。）で示されるフェライト が挙げられる。 2価の金属原子としては、例えば、マグネシウム、カルシウム、マンガン 、鉄、ニッケル、コバルト、銅、亜鉛、ストロンチウム、ノリウム等が挙げられる。特に、 Mが 2価の鉄である場合の磁性酸ィ匕鉄（例えば、マグネタイト Fe O 、 γ - Fe O な
3 4 2 3 ど)も本発明において好適に使用される。本発明における磁性酸ィ匕鉄微粒子には、 結晶水を含むものも包含される。
[0111] 本発明の医薬品製剤において用いられる常磁性金属錯体は、常磁性を有し且つ 安定な錯体を形成するものである限り特に限定されない。例えば、原子番号 21〜29 、 42、 44の遷移金属および原子番号 58〜70のランタナイド系列（lanthanaid series) の金属の 2価および 3価のイオンの錯体を用いることができる。これらのうち特に好ま しいのは、より強い常磁性を有するクロム、マンガン、鉄、銅およびガドリニウムの錯体 である。
[0112] 本発明における医薬品製剤の投与方法は特に限定されるものではないが、静脈注 射や点滴静注による投与が好まし 、。
[0113] 次に、本発明の第二の発明について説明する。
[0114] 本発明の第二の発明は、疎水化超磁性金属酸化物、生分解性ポリマー、両親媒 性ィ匕合物からなり、平均粒径が 25nmから 300nmである粒子を含有する医薬品製剤 である。
[0115] 本発明の第二の発明は、疎水化超磁性金属酸化物、生分解性ポリマー、両親媒 性ィ匕合物からなる。
[0116] 本発明の第二の発明における両親媒性ィ匕合物とは、少なくとも 2種類以上の部位 から構成され、そのうち少なくとも 1種類以上の部位が親水性であり、更に少なくとも 1 種類以上の部位が疎水性である。
[0117] ここで、親水性とは、任意の部位の水への溶解度力 他のセグメントより高いとき、 該部位を親水性であると言う。親水部位は、水に可溶であることが望ましいが、難溶 であっても他の部位と比較して、水への溶解度が高ければ良い。また、疎水性とは、 任意の部位の水への溶解度力 他の部位より低いとき、該セグメントを疎水性である という。疎水性部位は、水に不溶であることが望ましいが、可溶であっても他の部位と 比較して、水への溶解度が低ければ良い。
[0118] 本発明の第二の発明において、両親媒性ィ匕合物は、特に限定されない。両親媒性 化合物は、脂質、界面活性剤、ペプチド、蛋白質、糖セグメントを構造中に含む両親 媒性ィ匕合物であることが好ましい。さらに、両親媒性ィ匕合物が両親媒性ポリマーであ ることが好ましい。
[0119] 具体的には、両親媒性ィ匕合物は、例えば、ペプチド、蛋白質、糖類およびその類 縁体である。例えば、ターゲッティング抗体や塩基性ペプチド、糖などに両親媒性を 付与した化合物が挙げられる。また、両親媒性ィ匕合物は親水性ポリマーおよびその 類縁体でも良い。該親水性ポリマーの類縁体としては、親水性ポリマーを疎水基で 修飾するなどした両親媒性ポリマーや界面活性剤が挙げられるが、これらに限定され るものではない。
[0120] 親水性ポリマーとしては、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポ リビュルアルコール、ポリエチレンィミン、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリ 1, 3 ージォキソラン、 2—メタクリロイルォキシェチルホスホリルコリンポリマー、ポリ 1, 3 , 6—トリオキサン、ポリアスパラギン酸などのポリアミノ酸または多糖類が挙げられる。 親水性ポリマーがポリエチレングリコールの場合、 BASFから市販される Pluronic(R)な どが両親媒性ポリマーとして好ましい。また、ポリエチレングリコールとポリ乳酸などの 脂肪族ポリエステルとのブロック共重合体も生分解性を有し、とくに好まし ヽ。
[0121] 界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモ-ゥム、ステアリル 硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸塩等のァ-オン活性剤；ポリオキシエチレンソルビ タンモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンジ脂肪酸エステル、ポリオキ シエチレングリセリンモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリンジ脂肪酸エス テル、ポリオキシエチレンソルビットモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビッ トジ脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル等の非イオン活性剤が使用できる
[0122] 本発明の第二の発明の医薬品製剤では、好ましくは、生分解性ポリマーが、脂肪 族ポリエステル、ポリアンヒドリド、ポリカーボネート、ポリオルソエステル、ポリ アルフ アーシァノアクリル酸エステル、ポリホスファゼン、ポリペプチドまたはポリアミノ酸であ る。
[0123] 本発明の第二の発明の医薬品製剤では、好ましくは、疎水化超磁性金属酸化物が 、脂肪酸またはその塩が超磁性金属酸化物に結合した超磁性金属酸化物である。
[0124] また、本発明で用いられる両親媒性物質やマトリックス形成材料を用いて、超磁性 金属酸ィ匕物との複合ィ匕と粒子化を簡便に行うためには、超磁性金属酸化物表面を ォレイン酸などの脂肪酸で被覆し、表面を疎水化した疎水化超磁性金属酸化物を用 いること力 特に望ましい。
[0125] とくに、前述のマグネタイト Fe O 、 γ - Fe O をォレイン酸などの脂肪酸で被覆
3 4 2 3
し、表面を疎水化した疎水化マグネタイトは特に好まし 、。
[0126] このような、疎水化マグネタイトは、公知の方法（例えば、 Biocatalysts, 5, 61 (1 991) )に従い調製することができる。
[0127] 本発明において、脂肪酸または脂肪酸塩の脂肪酸部分としては、炭素数 12〜2 2個の脂肪酸が好ましい。安定性の面からは飽和脂肪酸がより好ましいが、不飽和 脂肪酸を用いることもできる。このような脂肪酸の例としては、ラウリン酸、ミリスチン 酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ベヘン酸等の飽和脂肪酸ゃォレイン酸等の不飽和 脂肪酸が挙げられる。脂肪酸塩に含有される金属イオンとしては、 Na+、 Ca2+を挙げ ることができる。本発明の効果を損なわない限りで鉄塩を用いてもよい。溶解性と入 手のし易さの点でナトリウム塩が好ましい。
[0128] 脂肪酸の添加量は、マグネタイト粒子の表面に単分子膜を形成するに必要な量以 上とすることが好ましい。
[0129] このような両親媒性物質、マトリックス形成材料、疎水化超磁性金属酸化物からなる 複合化微粒子は、前述の MRI造影剤のみならず、癌などの温熱療法 (ハイパーサー ミア)のための治療薬としても有用性が高い。
[0130] 本発明の第一の発明、第二の発明による医薬品製剤の投与方法および応用分野 は特に限定されるものではなぐ多岐の利用が可能である。例えば、該医薬品製剤 は、薬剤を経口投与、非経口投与、経腸投与、経肺投与、局所投与 (鼻、皮膚、眼） および体腔投与等に利用できる。
[0131] 非経口投与の場合には、次の投与法が特に例示しうる。
(1)静脈内投与 [作用物質、例えば、ペプチド薬剤、細胞増殖抑制剤、免疫刺激剤、 発育因子、例えば、コロニー刺激因子（白血球調整因子)および成長因子等を制御 下で放出する微粒子を血中を循環させることによって肝臓、脾臓または骨髄を標的 化する]。
(2)筋肉内投与 (作用物質、例えば、ペプチド薬剤またはホルモンを長期間にわたつ て供与するデポー製剤の投与)。
(3)関節内投与 (例えば、関節炎の治療の際の抗リウマチ剤や免疫抑制剤の投与)。
(4)窩洞内投与 (例えば、腹膜や胸膜腔における癌の治療のための細胞増殖抑制 剤やペプチド薬剤の投与)。
(5)皮下投与 (例えば、皮膚癌を治療するための細胞増殖抑制剤のデポー製剤投 与)。
[0132] 経腸投与の場合には、次の態様が特に考慮されるべきである。
(1)脂質に可溶性のビタミンの投与。
(2)リンパ液の吸着 (例えば、細胞増殖抑制剤等の作用物質によるリンパ節の標的化
) o
(3)抗原の供与 (例えば、パイエル板を利用する経口免疫化)。
(4) M細胞を利用するペプチド薬剤の摂取。
[0133] 経肺投与の場合には、特に次の態様が考慮される。
(1)エアゾール剤または配量エアゾール剤 (微粒子製剤の水性分散液の噴霧投与）
(2)該分散液の点滴注入。
[0134] 局所投与の場合には、例えば次の態様が考慮される。 (1)皮膚科用薬剤、例えば、コルチコイドまたは抗黴剤等の投与。
(2)例えば、ベータ 遮断剤用の点眼剤または眼科用ゲル。
(3)リボソーム製剤に類似した化粧品。
[0135] 以下に実施例を示すが、本発明はこれらの実施例により限定されるものでない。
(参考例） [参考例 1]両親媒性化合物 (VII)の合成 (合成スキームを図 8、 9に示す） 1 - 1.化合物（1)の合成
ラクト一ス 1水和物（5. Og, 14. 6mmol)と酢酸ナトリウム（1. 3g, 16. lmmol)と 無水酢酸 (20mL)を混合し 30分間加熱還流した。反応終了後、無水酢酸を減圧下 留去し、塩化メチレン（200mL)をカ卩えて、冷水と飽和食塩水で洗浄後に有機層を濃 縮しィ匕合物（1) (9. 4g, 95%yield)を得た。
[0136] 1 - 2.化合物（2)の合成
化合物（1) (4. Og, 5. 9mmol)をモレキュラーシーブ 4 Aを入れた塩化メチレン溶 液（50mL)に 0°Cで懸濁させ、これに 2— [2— (2 - Chloroethoxy) ethoxy]— eth anol (9. 9mL, 67. 9mmol)を加えた。この混合溶液を 1時間室温で攪拌した後、 混合溶液にトリフルォロボラン'ジェチルエーテル錯体（8. 4ml, 66. Ommol)を 0 °Cで滴下し、その後 18時間室温で攪拌した。反応終了後、塩化メチレン（200mL) を加えて、有機層を 5%飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分液後 、硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトダラ フィ—（n—へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1)で精製しィ匕合物（2) (2. 6g, 56%yield) を得た。
[0137] 1 3.化合物（3)の合成
ナトリウムアジド（3g, 4. 6mmol)を化合物（2) (2. 6g、 3. 3mmol)の N, N—ジメ チルホルムアミド（50mL)溶液に加えて、 65°Cで 5日間攪拌した。溶媒を減圧下留 去し、残渣を酢酸ェチル（lOOmL)に溶解し、不溶物をろ別後に減圧下濃縮しィ匕合 物（3) (2. 5g, 95%yield)を得た。
[0138] 1 -4.化合物（4)の合成
化合物（3) (2. 5g, 3. 09mmol)をメタノール (40mL)に溶解し、触媒量のナトリウ ムメトキシドを加えた。反応終了後（5h、室温）、 amberlite IRC50 (5g)で系を中 和し、ろ別後、減圧下濃縮して化合物 (4) (1.35g, 85%yield)を得た。
[0139] 1-5.化合物（5)の合成
化合物（4) (2.5g, 3. O9mmol)のメタノール溶液（10 mL)に 10%PdZC(30m g)を加え、常圧の水素雰囲気下で 1時間攪拌した。反応液をろ別後濃縮してシロッ プ状の化合物（5) (1.35g, 85%yield)を得た。
[0140] 1-6.両親媒性ィ匕合物 (VII)の合成
化合物（5) (1.3g, 2.52mmol)を N, N—ジメチルホルムアミドとピリジンの混合 溶媒（6mL:0.7mL)に溶解し、 これにグルタミン酸ドデシルエステル型コハク酸活 性エステル（1.3g, 1.9mmol)を加えて 40°Cで 6時間攪拌した。反応終了後、溶媒 を減圧下留去し、残渣をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメ タノ—ル =11Z1)で精製し、両親媒性ィ匕合物 (VII) (lOOmg, 0.4%yield)を得た
[0141] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) , δ 7.41— 7.30 (m, 2Η), 64.45 (d, 1Η, J
3
=7.6Hz), 64.36-4.30 (m, 1H, H— 1), 64.06-3.31 (m, 29H), δ 2. 68-2.52 (m, 4H), δ 2.41— 2.30 (m, 2H), δ 2.20— 2.08 (m, 1H), δ 2 .05-1.92 (m, 1H), δ 1.71— 0.80 (m, 46H, ). MALDI-TOF for C H
51
N O (MW=1062.29) :m/z=1062.22[M+Na] + . Elemental Anal.
94 2 19
Calcd for C H N O . H 0:C, 59.61, H, 10.09, N, 2.44%; Found :C
51 94 2 19 2
, 59.81, H, 10.17, N, 2.31%。
[0142] [参考例 2]
両親媒性化合物 (vm)の合成：図 10, 11に、両親媒性化合物 (vm)の合成スキー ムの図を示す。
[0143] 2— 1.化合物（6)の合成
アルゴン気流下、室温において、ラタトビオン酸（7.0g、 19.5mmol)を メタノ一ル（70mL)に溶解し、ここにモレキュラーシーブ 3Aを入れ、共沸条件にて、 一昼夜加熱還流する。次いで、室温において 11— azido— 3.6.9— trioxaundeca n-l-amine(4.26mL, 21.5mmol)を滴下し一昼夜攪拌し、得られた反応液の 溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を、メタノール（5mL)に溶解した後に、クロ口 ホルム（30mL)とテトラヒドロフラン（lOOmL)を順次カ卩えて、白色の沈殿を得た。これ をテトラヒドロフランにて洗浄後、水（20mL)に溶解して凍結乾燥を行い、化合物（6) (5.56g, 51%yield)を白色固体として得た。
[0144] 2— 2.化合物（7)の合成
室温において、前記の化合物（6) (2. Og, 3.6mmol)をメタノール（40mL)に溶 解し、ここに 10%— PdZC(0. 18mmol)をカ卩え、常圧水素置換する。一昼夜攪拌 後、セライトろ過により触媒を除去し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣は、水（2 OmL)に溶解して凍結乾燥を行い、化合物（7) (1.86g, 97%yield)を白色個体と して得た。
[0145] 2-3.両親媒性ィ匕合物 (VIII)の合成
アルゴン気流下、室温において、前記の化合物（7) (0. llg, 0.2mmol)を N, N ージメチルホルムアミド Zピリジン（3mLZ4mL)に溶解し、ここにグルタミン酸ドデシ ルエステル型コハク酸活性エステル（0.14g, 0.2mmol)をカ卩ぇ一昼夜攪拌し、得 られた反応液の溶媒を減圧下留去する。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグ ラフィ—（クロ口ホルム Zメタノ―ル =3Zl)で精製し、下記構造の両親媒性ィ匕合物（ VIII) (0. lg, 43.8%yield)を得た。図 2に、両親媒性ィ匕合物 (VIII)の構造を示す。
[0146] 'H-NMR (400MHz, DMSO— d6) 64.80—4.30 (2H, m), 64.67(1H, d, J = 7.3Hz), 64, 44(1H, dd, J = 5.4 and 8.8Hz), 64.35(1H, d, J =
2.4Hz), 64.22(1H, dd, J = 3.9 and 1.5Hz), 64. 16—4.04 (4H, m),
3.94-3.84 (2H, m), S3.84— 3.75 (4H, m), S3.64 (8H, m), S3.60 -3.53 (5H, m), S3.50— 3.34 (5H, m), δ 2.57— 2.47 (4H, m
), δ 2.42(2H, t, J = 7.3Hz), δ 2.19— 1.91 (2H, m) , δ 1.63 (4H, m), δ 1.30(36H, m), δ 0.90 (6H, t, J = 6.8Hz) . MALDI— TOF for C H
53 99
N O 0(MW=1098.36)： m/z=1120.634[M+Na]+。
3 2
[参考例 3]両親媒性化合物 (X)の合成 (合成スキームを図 12、 13に示す） 3-1.化合物（8)の合成 アルゴン気流下、室温において、 N— Boc— Glycine (1. 4g、 8.0mmol)、 ll— Azido— 3.6.9― trioxaundecan— 1— amine ( 1.92g, 8 .8mmol)およひ丄一 Ethyl— 3— (3— dimethylaminopropyl)— carbodiimide Hydrochloride (2. 3g, 12. Ommol)を塩化メチレン（16ml)に溶解し、室温で 3時 間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ—（クロ口ホルム Zメタノ―ル = 10Zl)で精製し、下記構造の化合物（8) (2. lg, 7 0%yield)を得た。
3- 2.化合物（9)の合成
室温において、前記の化合物（8) (2. lg, 5. 6mmol)を塩化メチレン（11. 2mL) に溶解し、ここにトリフルォロ酢酸（3. 2g, 28. Ommol)を加え、一昼夜攪拌した。反 応溶液の溶媒を減圧下留去後、得られた残渣に 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え p Hが 11以上であることを確認し、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を、ァミンシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ—（クロ口ホルム Zメタノ―ル = 10Zl)で精製し、下記構造の化合物（9) (1. 2 8g, 83%yield)を得た。
3- 3.化合物（10)の合成 アルゴン気流下、室温において、ラタトビオン酸（1. 51 g、 4. 2mmol)をメタノール（21mL)に溶解し、ここにモレキュラーシ一ブ 3Aをカロえ 、共沸条件にて、一昼夜加熱還流した。次いで、室温において反応溶液に前記の化 合物（9) (1. 28g, 4. 65mmol)のメタノール溶液（5. OmL)を滴下し、室温におい て 3時間攪拌した。反応溶液の溶媒を減圧下留去後、得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィ—（クロ口ホルム Zメタノ―ル = 1Z1)で精製し、下記構造の化合物 (10) (1. 85g, 71%yield)を得た。
3-4.化合物（11)の合成
化合物（10) (1. 85g, 3. Olmmol)のメタノール溶液（30mL)に 10%PdZC (100 mg)を加え、常圧の水素雰囲気下で 3時間攪拌した。反応液をセライト濾過後濃縮し 、白色アモルファス状の化合物（11) (1. 74g, 98%yield)を得た。
3— 5.両親媒性ィ匕合物 (X)の合成
化合物（11) (0. 4g, 0. 68mmol)および、グルタミン酸ドデシルエステル型コハク 酸（0. 44g, 0. 75mmol)を N, N—ジメチルホルムアミド（6. 8mL)に溶解後、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン（0. 26g, 2. 04mmol)と BOP試薬（0. 45g, 1. 02 mmol)を加えて室温で 4時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣を そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム Zメタノ一ル =4/1)で精製 し、両親媒性ィ匕合物 (X) (87mg, ll%yield)を得た。図 4に、両親媒性化合物 (X) の構造を示す。
'H-NMR (400MHz, CD OD) , 64.49 (d, 1H, J = 7.6Hz), 64.45—4.4
3
0(m, 2H), 64.24—4.19 (m, 1H), 64.16— 4.04(m, 4H) , S3.99— 3. 93 (m, 2H), δ 3.91— 3.85 (m, 2H), δ 3.82— 3.75 (m, 4H), δ 3.72— 3 .47 (m, 16H), δ 3.42— 3.33 (m, 4H), δ 2.57— 2.46 (m, 4H), δ 2.43 ( t, 2H, J = 7.2Hz), δ 2.20-2.10 (m, 1H), δ 2.00— 1.90(m, 1H), δ 1. 71-1.59 (m, 4H), δ 1.42— 1.23 (m, 36H), δ 0.90 (t, 6H, J = 6.8Hz)。
[0148] [参考例 4]両親媒性化合物 (XI)の合成 (合成スキームを図 14、 15に示す）
4-1.化合物（12)の合成 D—ガラクトサミン塩酸塩（5.0g、 23.2mmol)にピリジ ン (48mL)をカ卩ぇ懸濁させた後、 0°Cに冷却し、無水酢酸 (60mL)を滴下した。室温 で 48時間攪拌後、反応溶液を 4°Cに冷却し、蒸留水（700mL)に流し込んだ。 4°C で激しく攪拌後、生じた白色沈殿を濾別した。得られた白色固体を減圧乾燥し、下記 構造の化合物（12) (7.2g, 80%yield)を得た。
[0149] 4 2.化合物（13)の合成
前記の化合物（12) (3.9g, 10. Ommol)を塩化メチレン（60mL)に溶解後、モレ キユラ—シ―ブ 4Aを加えて 1時間攪拌し、十分に乾燥させた。その後、反応溶液を 0 °Cに冷却し、三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体 (4.3g, 30. Ommol)を滴下し た。室温で一昼夜攪拌後、反応溶液に 1— Azido— 3.6.9-trioxaundecan-ll — ol(4.38g, 20. Ommol)を加え、室温でさらに 48時間攪拌した。反応溶液を 4°C に冷却し、 5%炭酸ナトリウム水溶液（200mL)に流し込んだ。モレキユラ—シ―ブ 4 Aを濾別後、クロ口ホルムを加えて有機層を分取した。有機層を食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ—（酢酸ェチル Zメタノ―ル =10Zl)で精製し、下記構造の化合物（1 3) (3.7g, 66%yield)を得た。
4-3.化合物（14)の合成 化合物（13) (3. 62g, 6. 6mmol)をメタノール（33mL)に溶解し、ナトリウムメトキシ ドのメタノール溶液 (0. 3mL)を滴下した。室温で 4時間攪拌後、弱酸性イオン交換 榭脂 (Amberlite IRC50 (5. Og) )をカ卩えて中和し、濾別した。減圧下濃縮して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール =2Zl)で 精製し、下記構造の化合物（14) (2. 3g, 80%yield)を得た。
4- 4.化合物（15)の合成
化合物（14) (2. 3g, 5. 3mmol)のメタノール溶液（27mL)に 10%PdZC (100m g)を加え、常圧の水素雰囲気下で 3時間攪拌した。反応液をセライト濾別後、減圧下 濃縮し、シロップ状の下記構造ィ匕合物（15) (2. lg, quant)を得た。
[0150] 4- 5.両親媒性ィ匕合物 (XI)の合成
化合物（15) (0. 32g, 0. 8mmol)および、グリシンドデシルエステル型コハク酸（0. 30g, 0. 88mmol)を N, N—ジメチルホルムアミド（8. OmL)に溶解後、 N, N—ジィ ソプロピルェチルァミン（0. 31g, 2. 4mmol)と BOP試薬（0. 53g, 1. 2mmol)をカロ えて室温で 4時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣をそのままシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム Zメタノ一ル =4/1)で精製し、両親媒 性化合物 (XI) (280mg, 48%yield)を得た。図 5に、両親媒性ィ匕合物 (XI)の構造 を示す。
'H-NMR (400MHz, CD OD) , 6 4. 45 (d, 1H, J = 7. 6Hz) , 6 4. 13 (t, 2H
3
, J = 6. 6Hz) , S 3. 98- 3. 89 (m, 4H) , S 3. 84— 3. 82 (m, 1H) , S 3. 78— 3. 68 (m, 3H) , δ 3. 67— 3. 46 (m, 14H) , δ 3. 40— 3. 34 (m, 2H) , δ 2. 59 - 2. 48 (m, 4H) , δ 2. 00 (s, 3H) , δ 1. 70—1. 60 (m, 2H) , δ 1. 40— 1. 23 (m, 18H) , δ θ. 91 (t, 3H, J = 6. 8Hz)。
[0151] [参考例 5]両親媒性化合物 (ΧΠ)の合成 (合成スキームを図 16に示す）
5- 1.両親媒性化合物 (ΧΠ)の合成
化合物（15) (0. 20g, 0. 5mmol)および、グルタミン酸ドデシルエステル型コハク酸 (0. 32g, 0. 55mmol)を N, N—ジメチルホルムアミド（5. OmL)に溶解後、 N, N— ジイソプロピルェチルァミン（0. 19g, 1. 5mmol)と BOP試薬（0. 33g, 0. 75mmol
)を加えて室温で 4時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣をそのま まシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム Zメタノ一ル = 3/1)で精製し、両 親媒性化合物 (ΧΠ) (135mg, 28%yield)を得た。図 6に、両親媒性化合物 (ΧΠ)の 構造を示す。
'H-NMR (400MHz, CD OD) , 6 4. 47—4. 40 (m, 2H) , 6 4. 19—4. 04 (
3
m, 4H) , S 3. 98- 3. 91 (m, 2H) , δ 3. 86— 3. 47 (m, 18H) , S 3. 37 (t, 2H , J = 7. 6Hz) , δ 2. 61 - 2. 39 (m, 6H) , δ 2. 20— 2. 09 (m, 1H) , δ 2. 03— 1. 90 (m, 1H) , δ 2. 00 (s, 3H) , δ 1. 70—1. 58 (m, 4H) , δ 1. 44— 1. 23 ( m, 36H) , 6 0. 91 (t, 6H, J = 6. 8Hz)。
[0152] [参考例 6]両親媒性ィ匕合物 (ΧΙΠ)の合成 (合成スキームを図 17、 18に示す）
6- 1.化合物（16)の合成 アルゴン気流下、室温においてジドデシルァミン（1. 76 g, 5. 0mmol)、 N— Boc Glycine (1. lg、 6. Ommol)および、 1— Ethyl— 3— (3 ― dimethylaminopropyl)― carboanmide Hydrochloride ( 1. 44g, 7. 5mmol )を塩化メチレン（25ml)に溶解し、室温で 5時間攪拌した。反応溶液に水を加え酢 酸ェチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn-へキサン = 1/1) で精製し、下記構造の化合物（16) (2. 55g, quant)を得た。
[0153] 6— 2.化合物（17)の合成
室温において、前記の化合物（16) (2. 55g, 5. Ommol)を塩化メチレン（10. 0m L)に溶解後、トリフルォロ酢酸（2. 85g, 25. Ommol)を加え、 7時間攪拌した。反応 溶液の溶媒を減圧下留去後、得られた残渣に 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え pH が 11以上であることを確認し、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を、ァミンシリカゲルカラムクロマトダラ フィ—（クロ口ホルム Zメタノ―ル = 10Zl)で精製し、下記構造の化合物（17) (1. 4 6g, 71%yield)を得た。
[0154] 6— 3.化合物（18)の合成
アルゴン気流下、前記の化合物（17) (1. 4g, 3. 4mmol)および無水コハク酸（0. 6 8g, 6. 8mmol)を塩化メチレン（6. 8mL)に溶解後、 N, N—ジイソプロピルェチル ァミン（1. 76g, 13. 6mmol)を加え、室温で 4時間攪拌した。反応溶液の溶媒を減 圧下留去後、 IN塩酸水溶液をカ卩ぇ pHが 3以下であることを確認し、酢酸ェチルで 抽出した。得られた有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を 減圧下留去した。得られた残渣（白色固体)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル Zメタノ―ル = 10Zl)で精製し、下記構造の化合物（18) (1. 74g, quan t)を白色固体として得た。
6-4.両親媒性ィ匕合物 (ΧΙΠ)の合成
ィ匕合物（7) (0. 40g, 1. Ommol)および、ィ匕合物（18) (0. 56g, 1. lmmol)を N, N—ジメチルホルムアミド（10. OmL)に溶解後、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン (0. 39g, 3. Ommol)と BOP試薬（0. 66g, 1. 5mmol)をカロえて室温で 6時間携 拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣をそのままシリカゲルカラムクロマト グラフィ一（クロ口ホルム Zメタノ一ル =4Zl)で精製し、両親媒性ィ匕合物 (XIII) (112 mg, 12%yield)を得た。図 7に、両親媒性化合物 (XIII)の構造を示す。
'H-NMR (400MHz, CD OD) , 6 4. 49 (d, 1H, J = 7. 6Hz) , 6 4. 36 (d, 1H
3
, J = 2. 8Hz) , 6 4. 23 (dd, 1H, J = 3. 6 and 2. 8Hz) , 6 4. 05 (s, 2H) , δ 3 . 95- 3. 91 (m, 1H) , S 3. 90— 3. 85 (m, 1H) , S 3. 84— 3. 75 (m, 4H) , δ 3. 73- 3. 40 (m, 19H) , δ 3. 40— 3. 25 (m, 5H) , δ 2. 62— 2. 48 (m, 4H) , δ 1. 68- 1. 50 (m, 4H) , δ 1. 42— 1. 21 (m, 38H) , δ 0. 91 (t, 6H, J = 6. 8
Hz)。
[0155] [参考例 7]粒子径の測定方法
調製した粒子の粒子径は、動的光散乱 (DLS)法により測定した。測定は MELVER N Instruments社製 ZE—TASIZER 3000HSAを用いて行い、解析は Multi Exponential Analysisを適用し、体積分布の平均粒子径を求めた。
[0156] [参考例 8]粒子表面の糖修飾の確認方法
調製した粒子製剤溶液を 5倍希釈し 0. 45 mおよび 0. 20 μ mのフィルターでろ過 した後、水溶性成分を除くため、 13000rpm, lhで遠心沈降し、上清を除いて得ら れたペレットに PBSをカ卩えて再分散した。この溶液にレクチン（5mgZmL, 5 L)を 加え、 37 °Cで 1時間インキュベートし、粒径を測定した。また、レクチンをカ卩えていな いものも同様にインキュベートし、粒径を測定した。それぞれの粒径を比較することで 凝集を評価し、凝集が見られる粒子を糖が表面に呈示されて ヽると判断した。
[0157] [参考例 9]粒子表面のタンパク吸着性の評価
調製した粒子製剤溶液を 5倍希釈し 0. 45 mおよび 0. 20 μ mのフィルターでろ過 した後、水溶性成分を除くため、 13000rpm, lhで遠心沈降し、上清を除いて得ら れたペレットに PBSをカ卩えて再分散した。この溶液に BSAZPBS (0. lmg/mL, 0 . 5mL)をカ卩え、 37 °Cで 1時間インキュベートし、粒径を測定した。 BSAを含まないも のにつ ヽても同様の操作を行 ヽ粒径を測定した。それぞれの粒径を比較して凝集の 評価をし、凝集が見られる場合は、タンパクが表面に吸着していると判断し、凝集が 観察されな 、場合は、タンパクの吸着は無 、と判断した。
[0158] [参考例 10]蛍光化マグネタイトの調製方法 ォレイル化マグネタイト（31. 2mgFe )とァミノプロピルトリエトキシシラン（33mg)をトルエン（25mL)に加え、オイルバス 温度 130°Cで 1時間還流した。磁石上で得られた溶液をエタノール lOOmLにゆつく り加えて沈殿させ、上清を除き、テトラヒドロフランに再溶解した。
得られたアミノ化マグネタイトのテトラヒドロフラン溶液 (25mL)に FITC ( 15mg)をカロ え、室温で 30分撹拌した。磁石上で得られた溶液をエタノール lOOmLにゆっくり加 えて再沈殿させ、上清を除き、沈殿をテトラヒドロフランで再溶解した。この操作を 2回 繰り返した。得られた溶液中の鉄量を定量し収量を求めた。
[0159] [参考例 11]マウスに投与した蛍光化マグネタイト封入粒子製剤の肝実質細胞への 取り込み評価
作製した蛍光化マグネタイト封入粒子製剤を生理食塩水に分散し、その溶液を ICR マウスの尾静脈より投与した。投与してから 30分後にコラゲナーゼ灌流法にて ICRマ ウスより肝実質細胞を単離してきた。得られたマウス肝実質細胞 5 X 105個を PBS (P hosphate Buffer Saline) lmLにけん濁した。このサンプルを Flow cytometry (装置： FACS Calibur, BECTON DICKINSON社製）にて解析を行った。 Flo w cytometryによる解析にて、蛍光化マグネタイト封入粒子製剤投与群とコント口 ール (未投与)群とを比較してピーク位置のシフトを観察し、蛍光化マグネタイト封入 粒子製剤の肝実質細胞中への取り込みを評価した。
[0160] [実施例 1]両親媒性ィ匕合物 (VII)力 なる粒子製剤の調製 両親媒性化合物（VII) (0. 125mg)を 250 /z Lのアセトン Ζメタノール（10Z2, ν/ ν)に溶解し、これを lmLの PBSにカ卩えてエバポレーターで有機溶媒を除去しコロイ ド溶液を得た。参考例 7の方法により粒子径を測定した結果、平均粒子径は 425nm であった。また、参考例 8、 9の方法により、本粒子表面の糖の呈示と、タンパク非吸 着性を確認した。
[0161] [実施例 2]両親媒性化合物 (VII)を構成要素として含有する PLGAマトリックス粒子 製剤の調製
両親媒性化合物（VII) (0. 25mg)および PLGAマトリックス（1. 25mg)を 500 L のアセトン Zメタノール（10Z2, v/v)に溶解し、これを lmLの PBSに加えてエバポ レーターで有機溶媒を除去しコロイド溶液を得た。参考例 7の方法により粒子径を測 定した結果、平均粒子径は 138nmであった。また、参考例 8、 9の方法により、本粒 子表面の糖の呈示と、タンパク非吸着性を確認した。
[0162] [実施例 3]両親媒性化合物 (VII)を構成要素として含有する蛍光標識化 HSPCリ ポソーム粒子製剤の調製
ローダミン PE(0. Olmg)、両親媒性ィ匕合物 (VII) (0. 5mg)およびリボソーム形成 材料としての HSPC (水素化大豆レシチン）（5mg)をクロ口ホルム（lmL)に溶解し、 アルゴンを吹き付けて溶媒を留去し薄膜を作製した。これを室温、減圧下で 3時間乾 燥し、 PBS溶液 (0. 5mL)を加えて、ボルテックスミキサーで 5分間激しく撹拌した。 超音波照射（20W, 4分，照射 1秒休止 1秒）を行い、 GPC (gel permeation chro matography)を用いてリボソームに組み込まれて 、な 、蛍光物質を取った。参考例 7の方法により粒子径を測定した結果、平均粒子径は 84nmであった。
[実施例 4]両親媒性化合物 (VIII)からなる粒子製剤の調製
両親媒性化合物（VIII) (1. Omg)を 250 /z Lのアセトン Zメタノール（10Z2, v/ v)に溶解し、これを lmLの PBSにカ卩えてエバポレーターで有機溶媒を除去し、コロ イド溶液を得た。参考例 7の方法により粒子径を測定した結果、平均粒子径は 119η mであった。また、参考例 8、 9の方法により、本粒子表面の糖の呈示と、タンパク非 吸着性を確認した。
[実施例 5]両親媒性化合物 (VIII)を構成要素として含有する PLGAマトリックス粒子 製剤の調製
両親媒性化合物（VIII) (1. 5mg)および PLGA(1. 5mg)を 500 /z Lのアセトン Z メタノール（9Z1, v/v)に溶解し、これを lmLの PBSに加えてエバポレーターで有 機溶媒を除去し、コロイド溶液を得た。参考例 7の方法により粒子径を測定した結果、 平均粒子径は 163nmであった。また、参考例 8、 9の方法により、本粒子表面の糖の 呈示と、タンパク非吸着性を確認した。
[実施例 6]マグネタイトを内包した、両親媒性化合物 (VIII)を構成要素として含有す る PLGAマトリックス粒子の調製
ォレイル化マグネタイト（0. 1 mgFe)、 PLGAマトリックス（0. 15m
g)と両親媒性ィ匕合物 (VIII) (0. 25mg)を混合し、 250 Lのテトラヒドロフラン Zメタ ノール（10Z2, v/v)に溶解し、 PBS (lmL)にカロえ、エバポレーターで有機溶媒を 除去した後、 0. 45 mおよび 0. 2 mのフィルターでろ過した後、水溶性成分を除 くため、 13000rpm、 lhで遠心沈降し、上清を除いて得られたペレットに PBSをカロえ て再分散した。参考例 7の方法により粒子径を測定した結果、平均粒子径は 93nm であった。また、参考例 8、 9の方法により、本粒子表面の糖の呈示と、タンパク非吸 着性を確認した。
[0163] [実施例 7] (両親媒性化合物 (VIII)を表面修飾したマグネタイト粒子の調製）
ォレイルイ匕マグネタイト (0. 2mgFe)と両親媒性ィ匕合物 (VIII) (0. 2mg)を混合し、 2 00 μ Lのテトラヒドロフラン Ζメタノール（10Z2, v/v)に溶解し、 PBS (lmL)に加 え、エバポレーターで有機溶媒を除去した後、 0. 45 mおよび 0. 2 mのフィルタ 一でろ過した後、水溶性成分を除くため、 13000rpm、 lhで遠心沈降し、上清を除 V、て得られたペレットに PBSを加えて再分散した。参考例 7の方法により粒子径を測 定した結果、平均粒子径は 166nmであった。また、参考例 8、 9の方法により、本粒 子表面の糖の呈示と、タンパク非吸着性を確認した。図 2に、両親媒性ィ匕合物 (VIII) の構造を示す。 以下、同様にして、両親媒性化合物 (X)、 （XI)、 (XII) , (ΧΠΙ)を用 いて粒子製剤を調製した。
[0164] [表 1] 実施 両親媒性化 P LGA 内包物 * 溶媒 非溶媒 粒径 例 合物
8 (X) 1.25mg ァセ トン /メタ PB S(lmL) 99 nm ノール （10/2,v/v)
1.0 mg 0. 5mL
9 (X) 0.1t>mg OM TH FZメタノ PBS (lmL) 148nm
O.lmgFe ール （10/2,Wv)
0.25mg 0.25mL
10 (X) 0.5mg FOM THF/メタノ PBS (lmL) 176nm
O.lmgFe ール （10/2,v/v) 濾過 ·遠心処理
1.0 mg 0.3mL
1 1 (X I) 0.25mg ァセ トンノメタ PBS (lmL) 126nm ノール（
〇 10/2,v/v)
0.25 mg 0.2m L
12 (X I) 0.15mg OM T H F/メ タノ PBS (lmL) 197nm
O.lmgFe ール (魏 ,ν/ν)
0.25 mg 0.125mL
13 (X I) 0.025mg THF/メ タノ PBS (lmL) 192nm ール ( 10/2,v/v) 濾過 ·遠心処理
0.1 mg 0.2mL
14 (ΧΠ) lmg ァセ トンノメタ PBS (lmL) 165nm ノール（10/2,v/v)
1.0 mg 0.125m L
15 (ΧΠ) 0.15mg OM T H Fノメタノ PBS (lmL) 74nm
O.lmgFe ール （10/2,v/v)
0.25 mg 0.25mL
16 (ΧΠ) 0.5mg FOM T H F /メ タノ PBS (lmL) 173nm
O.lmgFe ール （10/2,v/v)
1.0 mg 0.3smL
17 (xm) lmg ァセ トン /メタ PBS (lmL) 112nm ノール （10/2,vゾ V)
1.0 mg 0.25m L
18 (xm) 0.15mg OM THF/メ タノ PBS (lmL) HOnm
O.lmgFe ール ( 10/2,v/v)
0.25mg 0.25mL
19 (xm) 0.5mg FOM T H F /メ タノ PBS (lmL) 171nm
O.lmgFe ール （10/2,v/v) 濾過 ·遠心処理
1.0 mg 0.3mL
* OM：ォレイル化マグネタイ ト、 FOM：蛍光化マグネタイ ト
[0165] [実施例 20]マウスに投与した蛍光化マグネタイト封入粒子製剤の肝実質細胞への 取り込み評価
両親媒性化合物 (VIII)、（X)、（XII)、（XIII)により調製した蛍光化マグネタイト封入 粒子製剤の肝実質細胞への取り込みを参考例 11の方法により評価した。 、ずれも、 肝実質細胞への粒子の取り込みが認められた。評価結果を図 19に示した。
[0166] [実施例 21]マグネタイトを内包した、両親媒性化合物 (VIII)を構成要素として含有 する PLGAマトリックス粒子による MRI造影効果 実施例 6で調製した粒子の造影効果を確認するために、 MRI撮像を行った (東芝製 、 Visartl. 5テスラ)。撮像対象としてマウス大腸癌細胞 colon26を肝臓に移植した 転移性肝癌モデルマウス (BALBZc、雄)を用いた。まず、マグネタイト粒子を投与 する前のマウスの撮像を行い T2強調画像を得た。撮像終了後、生理食塩水に懸濁 したマグネタイト粒子溶液 (投与量：鉄量として 0. 45mg/kg)をマウス尾静脈力も単 回投与し、投与 5分後より MRI撮像を行った。撮像の結果、投与前後にて明らかに 肝臓部位での MR信号の低下が観察され、肝臓での造影効果が示された。また、転 移癌結節部位は MR信号の低下は観察されず正常肝臓部位との明らかなコントラス トが認められ、本マグネタイト粒子を用いることで転移性肝癌の検出が可能であること が分力つた。撮像は投与 4時間後まで経時的に行ったが、投与後 5分から 4時間の間 では造影効果にほとんど差はなぐ投与後 5分の時点で十分に造影効果があることが 確認された。
[実施例 22]マグネタイトを内包した、両親媒性化合物 (ΧΙΠ)を構成要素として含有 する PLGAマトリックス粒子による MRI造影効果
実施例 18で調製した粒子の造影効果を確認するために、 MRI撮像を行った (東芝 製、 Visartl. 5テスラ)。撮像対象としてラッ HWistar、 o71)を用いた。まず、マグネタ イト粒子を投与する前のマウスの撮像を行い T2強調画像を得た。撮像終了後、生理 食塩水に懸濁したマグネタイト粒子溶液 (投与量:鉄量として 0. 45mg/kg)をラット 尾静脈力ゝら単回投与し、投与 30分後より MRI撮像を行った。撮像の結果、投与前後 にて明らかに肝臓部位での MR信号の低下が観察され、肝臓での造影効果が示さ れた。
この得られた画像より肝臓部と筋肉部の信号強度を測定し、以下の式にて算出した 臓器間の信号強度比を投与前と投与後にて比較すると、投与後では投与前と比較し て約 40%の有意な信号強度比の低下が認められた。
信号強度比 =投与前 (または後)の肝臓信号強度 Z投与前 (または後)の筋肉信号 強度
[表 2] T2 (TR4000 TE100)
造
筋肉 29.688 25.75
肝臓 48.398 24.38
肝臓 z筋肉比 1.630 0.947
産業上の利用可能性
[0168] 本発明の医薬品製剤は、蛋白の吸着性がないため細網内皮系に捕捉されに《、 血中で滞留性の良好な粒子状の医薬品製剤が形成できる。
本発明の医薬品製剤を各種の薬物の送達に用いれば、薬理効果の持続が期待でき る。また、本発明の医薬品製剤は、送達目的に応じたリガンドを選べば、分枝鎖など を持たない合成容易でかつ生分解性の両親媒性ィ匕合物で粒子表面での糖などのリ ガンドのクラスター形成が可能となるため、顕著な部位指向性の示される粒子製剤を 形成できる。したがって、薬物を特定の臓器や疾患部位にのみ選択的に送達するこ とが可能となり、全身投与と比較した場合、標的部位での薬物送達量の増大に伴う 薬効の増強、または同一効果のための総投与薬物量の低減、そしてそれに伴い副 作用の低減が可能となる。
[0169] また、本発明の医薬品製剤は、マトリックス形成材料の選択により、高い薬物保持 能力のある粒子製剤が各種の薬物に対して可能であり、また、マトリックス形成材料 の生分解性や溶解性を選択することにより、薬物の放出特性の制御も可能となる。
[0170] さらに、本発明の医薬品製剤は、薬物として MRI造影成分などの診断薬を用いれ ば、部位特異的な MRI造影が可能となり、従来の造影剤に比べ、高解像度で、精度 の高い MRIによる疾患部位の診断が可能となる。

Claims

請求の範囲 下記の一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000040_0001
(式中、 R1は、標的部位を特異的に認識する配位子 (リガンド)構造であり、 Wは、 - NH 、—O—、または、—S—を含む基であり、 Qは、鎖状親水性基であり、 Zは、 O 、 S—、または、 NR2 (R2は、水素、メチル基、ェチル基、ノルマルプロピル 基、イソプロピル基、ァセチル基、ベンジル基、水酸基、または、メトキシ基である）で あり、 Gは下記の一般式 (II)
[化 2] 尸 ( Π )
Figure imgf000040_0002
(式中、 nは 0〜9の整数である）で示される基であり、 Anは疎水性もしくは o両親媒性 の基を表わす。 )で示される両親媒性化合物を含有する医薬品製剤。
[2] 一般式（I)中の Qが、ポリエチレングリコール、ポリエチレンィミン、ポリエチレンォキシ ド、ペプチド、核酸、または、それらの誘導体の残鎖である請求項 1記載の医薬品製 剤。
[3] 一般式 (I)中の Anが、下記の一般式 (III)または Zおよび一般式 (IV)
[化 3]
Figure imgf000040_0003
[化 4]
Figure imgf000041_0001
(式中、 R3は水素、メチル基、ェチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ァセ チル基、ベンジル基、水酸基、または、メトキシ基であり、 Xと Yはそれぞれ独立してま たは同一に、— NR6—、— O—、または、— S— (R6は、水素、または、炭素数 1〜20 のアルキル基）であり、 R4および R5は、水素、または、炭素数 1〜20のアルキル基で あり、 mは 0〜4の整数を表わす。）である請求項 1に記載の医薬品製剤。
[4] R4および R5が、炭素数 1〜20の直鎖アルキル基、炭素数 1〜20の分岐アルキル基 、二重結合を含む炭素数 2〜20の直鎖アルキル基、二重結合を含む炭素数 2〜20 の分岐アルキル基、または、—CH R7 (R7は
2 炭素数 3〜8のシクロアルキル基または ァリール基)で示される疎水性もしくは両親媒性の基である請求項 3に記載の医薬品 製剤。
[5] R6が、炭素数 1〜20の直鎖アルキル基、炭素数 1〜20の分岐アルキル基、二重結 合を含む炭素数 2〜20の直鎖アルキル基、二重結合を含む炭素数 2〜20の分岐ァ ルキル基、または、—CH2R7 (R7は、炭素数 3〜8のシクロアルキル基またはァリール 基)で示される疎水性もしくは両親媒性の基であるである請求項 3に記載の医薬品製 剤。
[6] 一般式 (I)中の R1が、単糖および Zまたはそれらの誘導体、二糖および Zまたはそ れらの誘導体、オリゴ糖および Zまたはそれらの誘導体、または、多糖および Zまた はそれらの誘導体である請求項 1に記載の医薬品製剤。
[7] 一般式 (I)中の R1が、単糖、二糖もしくはオリゴ糖であって、単糖、二糖もしくはオリゴ 糖の末端糖がガラクトース、 N-ァセチルガラタトサミン、マンノース、グルコース、 N-ァ セチルダルコサミン、または、マルトースである請求項 1に記載の医薬品製剤。
[8] 一般式（I)中の R1が、 2 '—フコシルラクトース三糖類、 2， , 3—ジフコシルラタトース 四糖類、 2, 3—ジフコシルラタトース三糖類、または、それらのアルドン酸誘導体であ る請求項 1に記載の医薬品製剤。
[9] 一般式 (I)中の R1が、ルイス X型三糖鎖、シァリルルイス X型四糖鎖、 3 '—シァリルラ クトサミン三糖鎖、 6'—シァリルラタトサミン三糖鎖、または、それらのアルドン酸誘導 体である請求項 1記載の医薬品製剤。
[10] 一般式 (I)中の Qが、下記の一般式 (V)
[化 5]
Figure imgf000042_0001
で示される鎖状親水性基である請求項 1記載に医薬品製剤。
[11] 一般式 (I)中の Wが、下記の一般式 (VI)
[化 6]
Figure imgf000042_0002
(式中、 B1と B2は、それぞれ独立してまたは同一に、— NH―、— O—、または、— S 一であり、 pは 0〜9の整数を表わす。）で示される基である請求項 1に記載の医薬品 製剤。
[12] マトリックス形成材料を含有する請求項 1に記載の医薬品製剤。
[13] マトリックス形成材料が、生分解性ポリマー、油脂、リボソーム形成材料または/およ びパーフルォロカーボンである請求項 12記載の医薬品製剤。
[14] 生分解性ポリマーが、脂肪族ポリエステル、ポリアンヒドリド、ポリカーボネート、ポリオ ルソエステル、ポリ一アルファ一シァノアクリル酸エステル、ポリホスファゼン、ポリぺプ チドまたはポリアミノ酸である請求項 13に記載の医薬品製剤。
[15] 平均粒径が 以下の粒子力 なる請求項 1に記載の医薬品製剤。
[16] 平均粒径が 10〜300nmの粒子力もなる請求項 1に記載の医薬品製剤。
[17] 薬物を含有する請求項 1に記載の医薬品製剤。
[18] 薬物が、肝臓疾患の診断薬または治療薬であることを特徴とする請求項 17記載の医 薬品製剤。
[19] 薬物が、抗腫瘍薬、抗菌薬、抗ウィルス薬、抗炎症薬、診断薬であることを特徴とする 請求項 17記載の医薬品製剤。
[20] 診断薬が、 MRI造影性成分である請求項 19記載の医薬品製剤。
[21] MRI造影性成分が、超磁性金属酸ィ匕物または Zおよび常磁性金属錯体である請求 項 20記載の医薬品製剤。
[22] 疎水化超磁性金属酸化物、生分解性ポリマー、両親媒性ィ匕合物カゝらなり、平均粒径 が 25nmから 300nmである粒子を含有する医薬品製剤。
[23] 生分解性ポリマーが、脂肪族ポリエステル、ポリアンヒドリド、ポリカーボネート、ポリオ ルソエステル、ポリ アルファ シァノアクリル酸エステル、ポリホスファゼン、ポリぺプ チドまたはポリアミノ酸である請求項 22記載の医薬品製剤。
[24] 疎水化超磁性金属酸化物が、脂肪酸またはその塩が超磁性金属酸化物に結合した 超磁性金属酸化物である請求項 22に記載の医薬品製剤。
[25] 両親媒性ィ匕合物が、脂質、界面活性剤である請求項 22に記載の医薬品製剤。
[26] 両親媒性ィ匕合物が、ペプチド、蛋白質、糖セグメントを構造中に含む両親媒性ィ匕合 物である請求項 22に記載の医薬品製剤。
[27] 両親媒性ィ匕合物が、両親媒性ポリマーである請求項 22に記載の医薬品製剤。
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