WO2006028037A1 - カルバペネムの合成中間体の製造方法 - Google Patents

カルバペネムの合成中間体の製造方法 Download PDF

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WO2006028037A1
WO2006028037A1 PCT/JP2005/016230 JP2005016230W WO2006028037A1 WO 2006028037 A1 WO2006028037 A1 WO 2006028037A1 JP 2005016230 W JP2005016230 W JP 2005016230W WO 2006028037 A1 WO2006028037 A1 WO 2006028037A1
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acid
salt
hydrogen
ozone
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Inventor
Motoyuki Hagihara
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Shionogi and Co Ltd
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Shionogi and Co Ltd
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a synthetic intermediate of force ruba penem, an intermediate for use in the method, and a method for producing force ruba penem using the same.
  • Patent Document 2 Reference Example 13
  • Patent Document 1 JP-A-5-105660
  • Patent Document 2 JP-A-63-112558
  • Non-Patent Document l Berks, A. H. Tetrahedron 1996, 52, 331-375
  • Non-Patent Document 2 Itani, H .; Uyeo, S. Synlett 1995, 213
  • Patent Document 3 Aratani, M .; Hirai, H .; Sawada, K .; Yamada, A .; Hashimoto, M. Tetra hedron Lett. 1987, 26, 223.
  • Non-Patent Document 4 Ona, H .; Uyeo, S .; Motokawa, K .; Yoshida, T. Chem. Pharm. Bull, 1 985, 33, 4346.
  • Non-Patent Document 5 Ponsford, RJ; Roberts, PM; Southgate, RJCS Chem. Comm., 1979, 847. or Bateson, JH; Quinn, AM; Southgate, R. Tetrahedron Lett. 19 87, 28, 1561.
  • Non-Patent Document 6 Rakhit, S .; Gut, M. J. Org. Chem., 1964, 29, 229.
  • R is an optionally substituted j8-lactam ring group that does not adversely affect ozone acid; and is substituted with hydrogen or a substituent that does not adversely affect ozone acid
  • step of converting the compound (I) represented by V or lower alkyl) or a salt thereof into an ozone acid
  • the production method according to the above (1) which comprises a step of subjecting the compound (I) or a salt thereof obtained by acidification with ozone to an acid treatment or a base treatment.
  • R is an optionally substituted j8-lactam ring group that does not adversely affect ozone acid; and is substituted with hydrogen or a substituent that does not adversely affect ozone acid
  • the compound (I) represented by V or lower alkyl) or a salt thereof is acidified with ozone and then reduced to give a compound represented by the formula:
  • Equation (7)
  • R is an optionally substituted j8-lactam ring group that does not adversely affect ozone acid; and is substituted with hydrogen or a substituent that does not adversely affect ozone acid
  • V which may be lower alkyl
  • R ′ is a carboxy-protecting group
  • R is an optionally substituted j8-lactam ring group that does not adversely affect ozone acid; and is substituted with hydrogen or a substituent that does not adversely affect ozone acid
  • R is the formula:
  • R 1 is a substituent that does not adversely affect hydrogen or ozone acid
  • R 2 is a hydrogen or an imino protecting group Described manufacturing Method.
  • R is the formula:
  • R 1 is hydrogen or protected, may be substituted with hydroxy, may be alkyl; R 2 is hydrogen or an imino protecting group) and is a j8-ratata ring group,
  • the manufacturing method according to any one of 1 to 9 above.
  • R is the formula:
  • R is the formula:
  • R 1 is hydrogen or protected, may be substituted with hydroxy, may be alkyl;
  • R 2 is hydrogen or an imino protecting group) and is a j8-ratata ring group, 1-9 above
  • R is lower alkyl, and R is a formula:
  • R is hydrogen or lower alkyl; R 1 is optionally substituted with hydroxy, and alkyl; R 2 is hydrogen or imino protecting group) (1-1) ) Or a salt thereof, optionally in the presence of an acid, with an acid solution with ozone.
  • R is an optionally substituted j8-lactam ring group that does not adversely affect ozone acid; and is substituted with hydrogen or a substituent that does not adversely affect ozone acid
  • R is lower alkyl; R 1 is alkyl optionally substituted with protected hydroxy; R 2 is hydrogen or imino protecting group) (II-1) or a salt thereof, 19.
  • II-1 imino protecting group
  • the present invention relates to 1-alkylcarboxylic acids from acrylic acid derivatives using ozone acid.
  • a method for efficiently producing the above is provided.
  • the target product can be obtained with high yield by ozone oxidation in the presence of acid. It is also possible to control the isomerism of 1 ⁇ alkyl to a form by selecting post-treatment means after the oxidation reaction.
  • the present invention also provides novel intermediates.
  • each term has the following meanings singly or in combination unless otherwise specified. May be substituted with a substituent that does not adversely affect hydrogen or ozone acid! / ⁇ is lower alkyl, preferably hydrogen or lower alkyl (eg, C1-C6 alkyl). More preferred is lower alkyl, particularly methyl, and even more preferred is a j8 configuration as the configuration with respect to the ⁇ -lactam ring. Therefore, particularly preferred is 1 j8-methyl.
  • R is a j8-ratata ring group which may be substituted with a substituent that does not adversely affect the ozone acid group.
  • the substituents may be the same or different, and 1 to 3, preferably 1 to 2 substituents may be substituted at substitutable positions on the ⁇ -ratata ring.
  • the substituent is more preferably one substituted at the 3-position carbon atom of the j8-ratata ring, and particularly preferably the above-mentioned alkyl (preferably C1-C10 alkyl, more preferably C1). -C6 alkyl), and more preferably alkyl substituted with protected hydroxy.
  • “Substituents that do not adversely affect the ozone acid” means a group that does not adversely affect the ozone acid in terms of steric environment or electronic environment in performing the ozone acid of the compound (I). means.
  • the group itself is not easily oxidized by ozone acid, and more preferably a structure or functional group that is highly reactive to ozone (eg, carbon-carbon unsaturated bond, aldehyde, acetal).
  • Aldehyde group, amide-containing primary amine, sulfide, phosphine) are not included in the structure.
  • a functional group protected by a protecting group eg, protected amino, protected hydroxy may be present.
  • the “substituent that does not adversely affect the ozone acid” is more preferably 1) optionally substituted alkyl, preferably lower alkyl (e.g., 1 to 6 carbon atoms), more preferably carbon. Lower alkyl having 1 to 4 (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n butyl, etc.), 2) optionally substituted cycloalkyl, preferably cycloalkyl having 3 to 6 carbons (eg, Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl), 3) substituted, cycloalkyl lower alkyl and the like. “It ’s replaced.
  • substituent of “I” examples include hydroxy which may be protected, protected amino, carboxy which may be protected, lower alkyl, halogen, lower alkoxy, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy and the like. More preferably, it may be protected hydroxy.
  • R is more specifically
  • R 1 is a substituent that does not adversely affect hydrogen or ozone acid;
  • R 2 is a hydrogen or an imino protecting group) and is a ⁇ -ratata ring group.
  • R 1 is preferably hydrogen or optionally substituted alkyl as described above, and more preferably protected and optionally substituted with hydroxy! Well! /, Alkyl.
  • R 2 is hydrogen or an imino protecting group, preferably hydrogen.
  • R is particularly preferably the formula:
  • hydroxy protecting groups include alkylsilyl (eg, trimethylsilyl, t-butyl dimethylsilyl), asil (eg, acetyl, bivaloyl), lower alkyl (eg, methyl, ethyl), alkoxyalkyl (eg, methoxymethyl, methoxyethyl), Examples of lower alkylsulfol (eg, methanesulfur) and alkoxycarbol (eg, methoxycarbol) are preferred. Alkylsilyl is preferable.
  • Examples of the imino protecting group include the above alkylsilyl and optionally substituted lower alkyl ( Examples of substituents include optionally protected carboxy) and the like.
  • a lower alkoxycarboxyl eg, aryloxycarbol
  • substituted e.g, aryloxycarbol
  • aralkyloxycarbole e.g, p-trobenzyloxycarbol
  • the imino protecting group for R 2 is preferably CH CO R 4 (R 4 is
  • a protective group eg, aryl, p-trobenzyl.
  • the present invention provides a process for producing compound (III) or a salt thereof, which comprises the step of oxidizing compound (I) or a salt thereof.
  • the “ozone oxidation” in the present invention means a reaction that leads to a target product by cleaving the bulge part of compound (I) with acidified with ozone. More specifically, various post-treatments (eg, oxidation, reduction, base treatment, hydrolysis, etc.) usually performed as desired in order to convert various intermediates (eg, molysonide, ozonide) generated by the oxidation reaction into stable products. ) Means the process including
  • Ozone acid may be basically produced according to the reaction conditions of ozone acid well known to those skilled in the art.
  • the oxidation requires only electric power and oxygen to generate ozone as an oxidation source, and does not generate waste such as heavy metals, so it is a very excellent oxidation method in terms of environment.
  • ozone generation is usually performed by passing oxygen containing about 1-10% ozone into the reaction solution.
  • Solvents used include hydrocarbons (eg pentane, hexane, heptane, cyclohexane, petroleum ether), halogenated hydrocarbons (eg dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), alcohols (eg: (Methanol, ethanol), formic acid, acetic acid, propionic acid, ethyl acetate, acetone, formamide, nitromethane, acetonitrile, ether (eg, tetrahydrofuran, jetyl ether), water and mixed solvents thereof are exemplified, but preferably Is acetic acid, ethyl acetate or methanol.
  • hydrocarbons eg pentane, hexane, heptane, cyclohexane, petroleum ether
  • halogenated hydrocarbons eg dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride
  • alcohols e
  • the reaction temperature is usually 78 ° C to room temperature, preferably 78 ° C to 0 ° C.
  • the time for the oxidation reaction itself is usually several minutes to several hours, more preferably several minutes to 30 minutes.
  • the progress of the acid-oxidation reaction can be judged by the change in the color of the solution. Usually, when it is colored blue, the introduction of ozone is stopped, and preferably nitrogen substitution is performed. Next, the solution containing the produced intermediate product can be converted into the target oxide by post-treatment.
  • the oxide is a force that is compound (III), or compound (II) that is an intermediate thereof.
  • the present invention includes at least a two-route production method that varies in form depending on the use of an acid during ozone oxidation and the post-treatment method.
  • each route will be described.
  • This route is a method for directly obtaining the compound (III) or a salt thereof by ozone-oxidizing the compound (I) or a salt thereof.
  • compound (III) or a salt thereof can be obtained by post-treatment of an intermediate product obtained by acidifying compound (I) or a salt thereof with ozone.
  • the reaction temperature is more preferably ⁇ 50 to 0 ° C., further preferably ⁇ 45 to ⁇ 35 ° C.
  • the oxidation is carried out in the presence or absence of a reaction accelerator.
  • An example of the reaction accelerator is an acid, and the oxidation is preferably performed in the presence of an acid. This reaction proceeds without the addition of an acid, but this is thought to be because both the raw material compound (I) and the product (III) have a carboxylic acid structure.
  • Examples of the acid used in combination include organic acids and inorganic acids.
  • Organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, propionic acid, lactic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, malic acid, citrate, ascorbic acid, oxalic acid, succinic acid, etc. Is exemplified.
  • Examples of the inorganic acid include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like.
  • acetic acid or an acid having the same degree of acidity (eg, propionic acid, succinic acid).
  • acetic acid which also serves as a solvent.
  • the amount of the acid to be used is generally 0.1-50 equivalents, preferably 1-30 equivalents, relative to compound (I). More preferably, it is 3-20 equivalents, Most preferably, it is 5-15 equivalents.
  • the structure of the intermediate product (ozone product) obtained by the above acid is not clear, and there may be a mixture of a plurality of intermediates other than the generally generated ozonide.
  • the post-treatment method includes various methods capable of converting the intermediate product (ozone product) to the compound (III), and is preferably an oxidation treatment or a base treatment.
  • oxidizing agents for the oxidation treatment include peracetic acid, performic acid, hydrogen peroxide, alkaline silver oxide, chromic acid, peroxytrifluoroacetic acid, m-chloroperbenzoic acid, bleached powder, and sodium peroxofolate.
  • the exemplified power is preferably hydrogen peroxide, more preferably about 10-30% aqueous hydrogen peroxide.
  • Examples of the base for base treatment include inorganic bases and organic bases.
  • Inorganic bases include hydroxides and alkali metals (eg LiOH, NaOH, KOH), alkaline carbonates (eg Li CO, Na CO, K CO), alkali metal hydrogen carbonates (eg LiHCO, Na
  • Examples are reusable metals (MgCO, CaCO 3).
  • Organic bases include aliphatic amines (eg, trimethylamine, triethylamine, dicyclohexamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, brocaine), aromatic amines (eg, pyridine, picoline, quinoline, amide). -Phosphorus) is exemplified.
  • the post-treatment is preferably carried out by acid soot treatment. Also, if the post-treatment is too long, the intermediate product or final product may be decomposed.
  • the time required for the post-treatment is usually several hours to several tens of hours, preferably 1 to L0 hours, more preferably 2 to 8 hours, and particularly preferably 3 to 6 hours.
  • reaction mechanism of this route is not clear at the present time, and one example is shown below for reference, as it may be possible to follow multiple reaction paths. However, this is only an estimation and does not limit the present invention.
  • This route is a method for obtaining compound (III) by obtaining compound (II) from compound (I), and specifically includes the following steps.
  • An intermediate product is obtained by acidifying the compound (I) or a salt thereof with ozone.
  • the conditions of the acid conditions are as described above. This process proceeds smoothly even without adding a reaction accelerator such as an acid.
  • the reaction temperature is preferably lower than the A / rate, more preferably 78 ° C to -50 ° C.
  • the intermediate product obtained is post-treated by a reduction reaction to obtain compound (II). Although the intermediate product has not been isolated, it is presumed that it passes through the ozonide represented by the above ( ⁇ ) in light of the general reaction mechanism of ozone oxidation.
  • various methods can be used as long as they are generally used in the reductive decomposition reaction of ozonide.
  • zinc powder catalytic hydrogenation method (hydrogen Z metal catalyst (Example: platinum, rhodium, nickel, rhodium)), phosphorus compounds (example: phosphite esters, triphenylphosphine), dimethylsulfide, sodium iodide, sodium hydrogen sulfite, sodium chloride
  • catalytic hydrogenation method hydrogen Z metal catalyst (Example: platinum, rhodium, nickel, rhodium)
  • phosphorus compounds example: phosphite esters, triphenylphosphine
  • dimethylsulfide sodium iodide
  • sodium hydrogen sulfite sodium chloride
  • Reduction with iron sulfate is exemplified, but reduction with dimethylsulfide is preferable.
  • the temperature of the reduction reaction is usually 78 ° C to 50 ° C, preferably 0 ° C to room temperature.
  • the reaction time is several tens of minutes to several hours.
  • oxidation method various methods can be used as long as they are generally methods capable of converting ketocarboxylic acid to carboxylic acid.
  • the oxidizing agent include hydrogen peroxide, perchloric acid, hypochlorous acid, bleaching powder, m-chloroperbenzoic acid, sodium peroxoborate, periodic acid or a salt thereof, odosobenzene, ozone, and potassium peracid. Etc. are exemplified. Alternatively, it may be converted into carboxylic acid by hydrofluoric acid or hydrolysis using light.
  • Solvents include hydrocarbons (eg, pentane, hexane, heptane, cyclohexane, petroleum ether), halogenated hydrocarbons (eg: dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), alcohols (eg, methanol, ethanol). ), Ether (eg, tetrahydrofuran, jetyl ether), ethyl acetate, acetone, formamide, nitromethane, acetonitrile, water, or a mixed solvent thereof.
  • hydrocarbons eg, pentane, hexane, heptane, cyclohexane, petroleum ether
  • halogenated hydrocarbons eg: dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride
  • alcohols eg, methanol, ethanol.
  • Ether eg, tetrahydrofuran, jetyl ether
  • the reaction temperature is usually _78 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time is several tens of minutes to several hours.
  • the production method further includes the following aspects.
  • compound (III) is obtained by the method of route A or B as described above.
  • Compound (I) or a salt thereof may be isolated, but the reaction may be performed without complete isolation.
  • the reaction liquid after deprotecting the compound ( ⁇ ) is post-treated (eg, washed with water, extracted and dried), concentrated, and then the solvent is added to the residue obtained to introduce ozone. . More preferably, the reaction proceeds from the compound (I ′) to the route A via the compound (I).
  • various carboxy protecting groups can be used, and examples thereof include lower alkyl (eg, ethyl), aralkyl (eg, benzyl), and substituted silyl (eg, trimethylsilyl).
  • Deprotection may be performed in accordance with the conditions of a normal carboxy deprotection reaction. For example, hydrolysis may be performed with an alkali (eg, NaOH). The reaction temperature is usually ⁇ 20 ° C. to 50 ° C., preferably under ice cooling to room temperature.
  • the compound (II) is preferably the compound (II 1), more preferably the compound (II 2), particularly preferably the compound (II 3), and both are useful as a synthetic intermediate of the compound (III).
  • Examples of the salt in the present specification include basic salts such as alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; trimethylamine salt; Triethylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, brocaine, medalamine, diethanolamine, ethylenediamine, and other aliphatic amines such as ⁇ , ⁇ -dibenzyl ethylenediamine, venetamine, etc.
  • basic salts such as alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt
  • ammonium salt such as sodium salt and magnesium salt
  • trimethylamine salt Triethylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, brocaine, medalamine, diethanolamine, ethylenediamine, and other aliphatic amines such as ⁇ , ⁇ -dibenzyl
  • pyridine salt pyridine salt, picoline salt, quinori Heterocyclic aromatic amine salts such as chloroquine salts and isoquinoline salts; tetramethyl ammonium salt, tetraethyl ammonium salt, benzyltrimethyl ammonium salt, benzyltriethyl ammonium salt, benzyltributyl ammonium salt Quaternary ammonium salts such as -um salt, methyltrioctyl ammonium salt, tetrabutylammonium salt; and basic amino acid salts such as arginine salt and lysine salt.
  • the acid salt examples include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate , Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate, and ascorbate; sulfonic acids such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, and P-toluenesulfonate Salt; acidic amino acids such as aspartate, glutamate and the like.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate , Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate, and ascorbate
  • sulfonic acids such as methanesulfonate, isethionat
  • Compounds (1) and (II) are used in the above reaction as they are or as salts.
  • Compounds (II) and (III) can be obtained as free forms or as salts.
  • the free form can be easily converted into various salts by subjecting it to a known salt formation reaction.
  • Examples are shown below. Examples 1 to 4 are examples of the B route, and Examples 5 to 8 are examples of the A / rate. a l represents the isomer ratio of 1 j8-methyl.
  • TBS t-Butino Resi Mechinoresirinore
  • ⁇ ⁇ 9 ⁇ "'p ⁇ ) oz'i' ( s ⁇ 6) 8 '( s ⁇ ) 80' ( s ⁇ ) 90 ' ⁇ ) Awakening-H T in
  • ketocarboxylic acid 2 200 mg
  • dichloromethane / acetonitrile 1.OmL—2.0 mL
  • a solution of bleached powder 289 mg
  • acetic acid 0.3 mL
  • the reaction solution was poured into a mixture of dichloromethane and aqueous Na 2 SO 4 solution.
  • the organic layer was separated by adjusting the pH of the solution to 2 and washed with saturated brine. Dry with MgSO
  • Acetic acid (1.74 mL) was added to an ethyl acetate solution (8.0 mL) of acrylic acid l (l.OOg), and the mixture was stirred at -40 ° C. Ozone was introduced for 15 minutes, and after confirming that the solution was colored pale blue, the atmosphere was replaced with nitrogen. After adding 30% hydrogen peroxide-hydrogen water (1.56 mL) and stirring under ice-cooling for 1 hour and further stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was mixed with ethyl acetate and Na S 0 aqueous solution (10 equivalents). Added to.
  • Acetic acid (l.OmL) was added to an ethyl acetate solution (4.0 mL) of acrylic acid l (500 mg) and stirred at -10 ° C. Ozone was introduced for 15 minutes, and after confirming that the solution was colored pale blue, the atmosphere was replaced with nitrogen. The reaction solution was added dropwise to a saturated aqueous NaHCO solution (40 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature. Reaction liquid
  • Acetic acid (2.60 mL) was added to an ethyl acetate solution (7.0 mL) of acrylic acid l (l.OOg), stirred at -10 ° C, ozone was introduced for 15 minutes, and the solution turned pale blue. After confirmation, nitrogen substitution was performed. After adding 30% hydrogen peroxide aqueous solution (1.56 mL) and stirring at room temperature for 2.5 hours, the reaction solution was poured into a mixture of ethyl acetate and aqueous Na 2 S 0 solution (10 equivalents). The separated organic layer was washed with saturated brine.
  • the present invention is useful as an industrial production method for powerful rubapenem antibacterial agents.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

【課題】カルバペネム類の製造原料等として有用な１－アルキルカルボン酸類、好ましくは１β－アルキルカルボン酸類を工業的に効率よく製造する方法が求められている。　 　【解決手段】化合物（I）をオゾン酸化する工程を包含する化合物（III）の製造方法。　 （式中、Ｒは、オゾン酸化に悪影響を与えない置換基で置換されていてもよいβ－ラクタム環基；Ｒ０は、水素、またはオゾン酸化に悪影響を与えない置換基で置換されていてもよい低級アルキル）

Description

力ルバぺネムの合成中間体の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、力ルバぺネムの合成中間体の製造方法、該製造方法に使用するため の中間体、およびそれを利用した力ルバぺネムの製法に関する。
背景技術
[0002] 1 βーメチルカルボン酸、詳しくは下記の 4 β ~(1 βーメチルー 1 カルボキシ ) 2 ーァゼチジノン（3)は、力ルバぺネム系抗菌剤の重要な合成中間体であり、これまで に多くの合成法が知られている（参考:非特許文献 1)。その中で、市販化合物 4から 安価かつ容易に製造できる公知の 4 18— (1 βーメチルー 2 カルボキシー 2 プロべ 二ル)一 2—ァゼチジノン (1)を出発原料に用いる合成法としては、過マンガン酸塩を 用いる酸ィ匕反応が知られているだけである (参考:特許文献 1、非特許文献 2)。当該 方法は、重金属である過マンガン酸塩を多量に用いるため環境負荷が高ぐまた 1か らの単離収率も 60%以下と低く、工業的製法としては満足の 、く方法ではな!/、。
[化 1]
Figure imgf000003_0001
また 1 13ーメチルカルボン酸のオゾン酸ィ匕を利用した合成法も知られている力 以 下に示すように、いずれも上記化合物 1のビニル基部分が非置換である化合物 7を 酸化する反応である（参照：非特許文献 3〜5、特許文献 2)。
Figure imgf000004_0001
化 7→8 :非特許文献 3
化 7→8→8'：非特許文献 4
化 7→8 '：非特許文献 5
化 7→9：特許文献 2、参考例 13
また一般に酸存在下での脱カルボ-ルまたは脱炭酸を伴うオゾン酸ィ匕は、異常分 解反応の一つであると認識されており、以下のような反応が公知であるがあまり例は 多くな!/ヽ (参照：非特許文献 6等）
[化 3]
Figure imgf000004_0002
特許文献 1 :特開平 5— 105660
特許文献 2：特開昭 63 - 112558
非特許文献 l : Berks, A. H. Tetrahedron 1996, 52, 331-375
非特許文献 2 : Itani, H.; Uyeo, S. Synlett 1995, 213
^^特許文献 3 :Aratani, M.; Hirai, H.; Sawada, K.; Yamada, A.; Hashimoto, M. Tetra hedron Lett. 1987, 26, 223.
非特許文献 4 : Ona, H.; Uyeo, S.; Motokawa, K.; Yoshida, T. Chem. Pharm. Bull, 1 985, 33, 4346.
非特許文献 5 : Ponsford, R. J.; Roberts, P. M.; Southgate, R. J. C. S. Chem. Comm., 1979, 847.または Bateson, J. H.; Quinn, A. M.; Southgate, R. Tetrahedron Lett. 19 87, 28, 1561.
非特許文献 6 : Rakhit, S.; Gut, M. J. Org. Chem., 1964, 29, 229.
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 力ルバぺネム類の製造原料等として有用な前記化合物 3に例示される 1 アルキ ルカルボン酸、好ましくは 1 β アルキルカルボン酸を工業的に効率よく製造する方 法が求められている。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明者らは鋭意検討した結果、前記化合物 1に例示されるアクリル酸誘導体をォ ゾン酸ィ匕することにより、 1—アルキルカルボン酸を効率よく製造できることを見出し、 以下に示す本発明を完成した。
(1)式：
[化 4]
Figure imgf000005_0001
(式中、 Rは、オゾン酸ィ匕に悪影響を与えない置換基で置換されていてもよい j8—ラ クタム環基; は、水素、またはオゾン酸ィ匕に悪影響を与えない置換基で置換されて V、てもよ 、低級アルキル)で示される化合物（I)またはその塩をオゾン酸ィ匕する工程 を包含する、式：
Figure imgf000005_0002
(式中、 Rおよび Rは前記と同意義)で示される化合物 (III)またはその塩の製造方法
(2)化合物 (I)またはその塩をオゾンで酸ィ匕することにより得られたィ匕合物を、酸ィ匕処 理または塩基処理する工程を包含する、上記 1記載の製造方法。 (3)化合物 (I)またはその塩をオゾンで酸ィ匕することにより得られたィ匕合物を、過酸ィ匕 水素で酸化処理する工程を包含する、上記 1記載の製造方法。
(4)オゾンによる酸ィ匕を酸存在下で行う、上記 1〜 3のいずれかに記載の製造方法。
(5)オゾンによる酸ィ匕を酢酸存在下で行う、上記 1〜3のいずれかに記載の製造方法
(6)以下の工程:
(第 1工程）
式：
[化 6]
Figure imgf000006_0001
(式中、 Rは、オゾン酸ィ匕に悪影響を与えない置換基で置換されていてもよい j8—ラ クタム環基; は、水素、またはオゾン酸ィ匕に悪影響を与えない置換基で置換されて V、てもよ 、低級アルキル)で示される化合物（I)またはその塩をオゾンで酸ィ匕した後、 還元処理することにより、式：
[化 7]
Figure imgf000006_0002
(式中、 Rおよび は前記と同意義)で示される化合物 (Π)またはその塩を得る工程、 および
(第 2工程）
化合物（II)またはその塩を酸ィ匕する工程を包含する、上記 1記載の化合物（III)また はその塩の製造方法。
(7)式:
[化 8]
Figure imgf000007_0001
(式中、 Rは、オゾン酸ィ匕に悪影響を与えない置換基で置換されていてもよい j8—ラ クタム環基; は、水素、またはオゾン酸ィ匕に悪影響を与えない置換基で置換されて V、てもよ 、低級アルキル; R'はカルボキシ保護基)で示される化合物（I， )またはその 塩の R'部分を脱保護して化合物 (I)またはその塩を得る工程を包含する、上記 1〜6 の！、ずれかに記載の製造方法。
(8)化合物 (I)またはその塩を単離せずに行う、上記 7記載の製造方法。
(9)式:
Figure imgf000007_0002
(式中、 Rは、オゾン酸ィ匕に悪影響を与えない置換基で置換されていてもよい j8—ラ クタム環基; は、水素、またはオゾン酸ィ匕に悪影響を与えない置換基で置換されて V、てもよ 、低級アルキル)で示される化合物（II)またはその塩を酸ィ匕する工程を包含 する、上記 1記載の化合物（III)の製造方法。
(10) は低級アルキルである、上記 1〜9のいずれかに記載の製造方法。
(11) Rはメチルである、上記 1〜9のいずれかに記載の製造方法。
(12) Rは 1 /3—メチルである、上記 1〜9のいずれかに記載の製造方法。
(13) Rが式:
[化 10]
Figure imgf000007_0003
(式中、 R1は水素またはオゾン酸ィ匕に悪影響を与えない置換基; R2は水素またはイミ ノ保護基)で示される ι8—ラタタム環基である、上記 1〜9のいずれかに記載の製造 方法。
( 14) Rが式:
[化 11]
Figure imgf000008_0001
(式中、 R1は水素または保護されて 、てもよ 、ヒドロキシで置換されて 、てもよ 、アル キル; R2は水素またはィミノ保護基)で示される j8—ラタタム環基である、上記 1〜9の Vヽずれかに記載の製造方法。
( 15) Rが式:
[化 12]
Figure imgf000008_0002
(式中、 R2は水素またはィミノ保護基; R3はヒドロキシ保護基)で示される β—ラタタム 環基である、上記 1〜9のいずれかに記載の製造方法。
( 16) は低級アルキルであり、 Rが式：
[化 13]
Figure imgf000008_0003
(式中、 R1は水素または保護されて 、てもよ 、ヒドロキシで置換されて 、てもよ 、アル キル; R2は水素またはィミノ保護基)で示される j8—ラタタム環基である、上記 1〜9の
Vヽずれかに記載の製造方法。
( 17) Rは低級アルキルであり、 Rが式：
[化 14] (R七）
Figure imgf000009_0001
(式中、 R2は水素またはィミノ保護基; R3はヒドロキシ保護基)で示される β—ラタタム 環基である、上記 1 9のいずれかに記載の製造方法。
(18)式:
[化 15]
Figure imgf000009_0002
(式中、 Rは水素または低級アルキル; R1は保護されていてもよいヒドロキシで置換さ れて 、てもよ 、アルキル; R2は水素またはィミノ保護基)で示される化合物（1—1)また はその塩を、所望により酸存在下、オゾンで酸ィ匕することにより得られた化合物を、酸 化処理または還元処理する工程を包含する、式：
[化 16]
Figure imgf000009_0003
(式中、 R° R1および R2は前記と同意義)で示される化合物（III— 1)またはその塩の 製造方法である、上記 1記載の製造方法。
(19)式：
[化 17]
Figure imgf000009_0004
(式中、 Rは、オゾン酸ィ匕に悪影響を与えない置換基で置換されていてもよい j8—ラ クタム環基; は、水素、またはオゾン酸ィ匕に悪影響を与えない置換基で置換されて V、てもよ 、低級アルキル)で示される化合物（II)またはその塩。
(20)式:
[化 18]
Figure imgf000010_0001
(式中、 Rは低級アルキル; R1は保護されたヒドロキシで置換されていてもよいアルキ ル; R2は水素またはィミノ保護基)で示される化合物（II— 1)またはその塩である、上 記 19記載の化合物。
(21)式:
[化 19]
Figure imgf000010_0002
(式中、 R2は水素; R3はヒドロキシ保護基)で示される化合物（II— 2)またはその塩で ある、上記 19記載の化合物。
(22)式:
[化 20]
Figure imgf000010_0003
(式中、 R3はヒドロキシ保護基)で示される化合物 (I卜 3)またはその塩である、上記 19記載の化合物。
(23) R3はアルキルシリルである、上記 22記載の化合物またはその塩。
発明の効果
本発明は、オゾン酸ィ匕を利用してアクリル酸誘導体から 1—アルキルカルボン酸類 を効率よく製造する方法を提供する。特に酸存在下でオゾン酸化することにより高収 率で目的物が得られる。また、酸化反応後の後処理手段を選択することにより、 1 β アルキルの a体への異性ィ匕を制御することも可能である。また本発明は新規中間 体も提供する。
発明を実施するための最良の形態
本発明中、各用語は特に断らない限り、単独または併用で、以下の意味を示す。 は、水素またはオゾン酸ィ匕に悪影響を与えな 、置換基で置換されて 、てもよ!/ヽ 低級アルキルであり、好ましくは水素または低級アルキル（例： C1〜C6アルキル）で ある。より好ましくは、低級アルキル、特にメチルであり、さらに好ましくは、 β—ラクタ ム環に対する立体配置が j8配位である。よって特に好ましくは 1 j8—メチルである。
Rは、オゾン酸ィ匕に悪影響を与えない置換基で置換されていてもよい j8—ラタタム 環基である。該置換基は同一または異なり、 β ラタタム環上の置換可能な位置に 1 〜3個、好ましくは 1〜2個置換し得る。該置換基は、より好ましくは j8—ラタタム環の 3位の炭素原子に 1個置換し、特に好ましくは、前記の置換されていてもよいアルキ ル（好ましくは C1〜C10アルキル、より好ましくは C1〜C6アルキル）であり、さらに好 ましくは、保護されたヒドロキシで置換されて 、てもよ 、アルキルである。
「オゾン酸ィ匕に悪影響を与えな 、置換基」とは、化合物 (I)のオゾン酸ィ匕を行う上で 、立体環境的または電子環境的にオゾン酸ィ匕に悪影響を与えない基を意味する。好 ましくは、自身もオゾン酸ィ匕によって酸ィ匕されにくい基であり、より好ましくは、オゾン に対して反応性の高い構造や官能基 (例:炭素間不飽和結合、アルデヒド、ァセター ル化アルデヒド、アミ入 1級ァミン、スルフイド、ホスフィン）をその構造中に含まない 基である。但し、保護基で保護された官能基 (例:保護アミノ、保護ヒドロキシ)は存在 していてもよい。「オゾン酸ィ匕に悪影響を与えない置換基」は、より好ましくは、 1)置 換されていてもよいアルキル、好ましくは低級アルキル (例:炭素数 1〜6)、より好まし くは炭素数 1〜4の低級アルキル（例：メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n ブチル等）、 2)置換されていてもよいシクロアルキル、好ましくは炭素数 3〜6のシ クロアルキル（例：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル）、 3 )置換されて!、てもよ 、シクロアルキル低級アルキル等である。「置換されて 、てもよ い」の置換基としては、保護されていてもよいヒドロキシ、保護されたァミノ、保護され ていてもよいカルボキシ、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲン化低級 アルキル、ハロゲンィ匕低級アルコキシなどが例示され、より好ましくは、保護されてい てもよぃヒドロキシである。
Rは、より具体的には、
式：
[化 21]
Figure imgf000012_0001
(式中、 R1は水素またはオゾン酸ィ匕に悪影響を与えない置換基; R2は水素またはイミ ノ保護基)で示される β—ラタタム環基である。
R1は好ましくは、水素または前記の置換されていてもよいアルキルであり、さらに好 ましくは、保護されて 、てもよ 、ヒドロキシで置換されて！、てもよ！/、アルキルである。
R2は水素またはィミノ保護基である力 好ましくは水素である。
Rは特に好ましくは式：
[化 22]
Figure imgf000012_0002
(式中、 R2は水素またはィミノ保護基; R3はヒドロキシ保護基)で示される β—ラタタム 環基である。
ヒドロキシの保護基としては、アルキルシリル (例：トリメチルシリル、 t—ブシルジメチ ルシリル）、ァシル（例：ァセチル、ビバロイル）、低級アルキル（例：メチル、ェチル）、 アルコキシアルキル（例：メトキシメチル、メトキシェチル）、低級アルキルスルホ-ル（ 例：メタンスルホ -ル）、アルコキシカルボ-ル（例：メトキシカルボ-ル）、が例示され る力 好ましくは、アルキルシリルである。
ィミノの保護基としては、前記アルキルシリル、置換されていてもよい低級アルキル ( 置換基の例:保護されていてもよいカルボキシ)等が含まれる。好ましくは、低級アル ケ-ルォキシカルボ-ル（例：ァリルォキシカルボ-ル）、置換されて 、てもよ 、ァラル キルォキシカルボ-ル（例： p -トロベンジルォキシカルボ-ル）が例示される。 R2の ィミノ保護基は、好ましくは CH CO R4 (R4は、力ルバぺネムの 4位カルボキシの保
2 2
護基 (例：ァリル、 p—-トロベンジル)である。
本発明は、化合物 (I)またはその塩をオゾン酸ィ匕する工程を包含する、化合物 (III) またはその塩の製法を提供する。
本発明の「オゾン酸化」とは、化合物 (I)のビュル部分をオゾンで酸ィ匕して開裂する ことにより目的物に導く反応を意味する。より詳しくは、該酸化反応により生ずる各種 中間体 (例:モルォゾニド、ォゾニド）を安定な生成物に変換するために通常、所望 により行われる後処理 (例:酸化、還元、塩基処理、加水分解等)も含めた工程を意 味する。
オゾン酸ィ匕は、基本的には、当業者に周知のオゾン酸ィ匕の反応条件に従って行え ばよい。当該酸化は、酸化源としてはオゾンを発生させるための電力と酸素のみを必 要とし、重金属などの廃棄物を発生することがないので、環境面で非常に優れた酸 化方法である。具体的には、通常、オゾン発生機力も約 1〜10%のオゾンを含んだ 酸素を反応液中に通じて行う。
使用される溶媒としては、炭化水素（例：ペンタン、へキサン、ヘプタン、シクロへキ サン、石油エーテル）、ハロゲン化炭化水素（例：ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化 炭素）、アルコール（例：メタノール、エタノール）、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酢酸ェ チル、アセトン、ホルムアミド、ニトロメタン、ァセトニトリル、エーテル（例：テトラヒドロフ ラン、ジェチルエーテル）、水それらの混合溶媒等が例示されるが、好ましくは、酢酸 、酢酸ェチルまたはメタノールである。
反応温度は、通常、 78°C〜室温、好ましくは 78°C〜0°Cである。
酸化反応自体の時間は、通常、数分〜数時間であり、より好ましくは数分〜 30分で ある。
酸ィ匕反応の進行は溶液の色の変化により判断でき、通常、青に着色すればオゾン の導入を停止し、好ましくは窒素置換を行う。 次に、生成した中間生成物を含む溶液を後処理することにより、目的の酸化物へ変 換できる。該酸化物は、化合物（III)である力、またはその中間体である化合物（II)で ある。
本発明は詳しくは、オゾン酸ィ匕時の酸の併用や後処理の方法等によってその態様 が異なる、少なくとも 2ルートの製法を包含する。以下、各ルートについて説明する。
[化 23]
Route A
Figure imgf000014_0001
(ルート A)
本ルートは、化合物（I)またはその塩をオゾン酸ィ匕することにより直接、化合物（III) またはその塩を得る方法である。
具体的には、化合物 (I)またはその塩をオゾンで酸ィ匕することにより得られた中間生 成物を後処理することにより、化合物 (III)またはその塩が得られる。反応温度はより 好ましくは— 50〜0°C、さらに好ましくは— 45〜― 35°Cである。酸化は、反応促進剤 の存在下または非存在下に行われる。反応促進剤としては酸が例示され、好ましくは 酸存在下で酸化が行われる。本反応は酸の添加なしでも進行するが、これは原料化 合物（I)および生成物（III)ともにカルボン酸の構造を持っているためと考えられる。 併用する酸としては、有機酸または無機酸が例示される。
有機酸としては、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸、 p—トルエンスル ホン酸、プロピオン酸、乳酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、リンゴ酸、クェン酸、 ァスコルビン酸、蓚酸、コハク酸などが例示される。
無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが例示される。
好ましくは酢酸またはそれと同程度の酸性度を有する酸 (例：プロピオン酸、コハク 酸)である。特に好ましくは酢酸であり、溶媒の役目も兼ねる。
酸の使用量は、化合物（I)に対して、通常 0. 1〜50当量、好ましくは 1〜30当量、 より好ましくは 3〜20当量、特に好ましくは 5〜15当量である。
上記酸ィ匕により得られた中間生成物 (オゾンィ匕物）の構造は定かではなぐまた一 般に生成するォゾニド以外の中間体が複数が混在している可能性がある。
後処理方法は、中間生成物 (オゾンィ匕物）を化合物 (III)に変換できる種々の方法を 包含するが、好ましくは酸化処理または塩基処理である。
酸化処理の酸化剤としては、過酢酸、過ギ酸、過酸化水素、アルカリ性酸化銀、ク ロム酸、ペルォキシトリフルォロ酢酸、 m-クロ口過安息香酸、さらし粉、ペルォキソホ ゥ酸ナトリウムなどが例示される力 好ましくは過酸化水素、より好ましくは約 10〜30 %の過酸化水素水である。
塩基処理する場合の塩基としては、無機塩基または有機塩基が例示される。
無機塩基としては、水酸ィ匕アルカリ金属（例： LiOH、 NaOH、 KOH)、炭酸アル力 リ金属（例： Li CO、 Na CO、 K CO )、炭酸水素アルカリ金属（例： LiHCO、 Na
2 3 2 3 2 3 3
HCO、KHCO )、水酸化アルカリ土類金属（Mg (OH) 、Ca (OH) 炭酸アル力
3 3 2 2
リ土類金属（MgCO、 CaCO )が例示される。
3 3
有機塩基としては、脂肪族ァミン (例：トリメチルァミン、トリェチルァミン、ジシクロへ キシルァミン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、ブロカイン） 、芳香族ァミン (例：ピリジン、ピコリン、キノリン、ァ-リン）が例示される。
後処理方法によっては、化合物 (I)の 1 j8—メチルの a体への異性化が起きる場合 もあるが、化合物 (III)の単離時の精製 (例:結晶ィ匕）によって分離可能である。該異 性ィ匕をできるだけ防ぐためには、後処理は好ましくは酸ィ匕処理によって行われる。ま た後処理が長すぎると中間生成物または最終物が分解する恐れもある。後処理に要 する時間は通常、数時間〜数十時間、好ましくは 1〜： L0時間、より好ましくは 2〜8時 間、特に好ましくは 3〜6時間である。
本ルートの反応機構は現時点で明らかではなぐまた複数の反応経路をたどってい る可能性も考えられる力 参考までにその 1例を以下に示す。但し、これはあくまで推 測であり本発明を何ら制限するものではない。
[化 24]
Figure imgf000016_0001
(注： AcOH :酢酸（酸の 1例）、 Base :塩基、 Oxidation：酸化）
(ルート B)
本ルートは、化合物 (I)から化合物 (II)を得て、化合物 (III)を得る方法であり、詳しく は以下の工程を包含する。
(第 1工程）
化合物（I)またはその塩をオゾンで酸ィヒ後、発生した中間生成物を還元処理するこ とによりィ匕合物（II)またはその塩を得る工程、および
(第 2工程）
化合物 (II)またはその塩を酸ィ匕または加水分解する工程を経て、化合物 (III)また はその塩を得る工程。
以下、ルート Bの各工程について説明する。
(第 1工程）
[化 25]
Figure imgf000016_0002
化合物 (I)またはその塩をオゾンで酸ィ匕することにより、中間生成物を得る。酸ィ匕条 件は前記の通りである力 本工程は、特に酸などの反応促進剤を添加しなくてもスム ーズに進行する。また反応温度は A/レートに比べて低温が好ましぐより好ましくは 78°C〜― 50°Cである。次に得られた中間生成物を還元反応で後処理することにより 化合物（II)が得られる。該中間生成物は単離していないが、一般のオゾン酸化の反 応機構に照らして、上記 (Γ )で示されるォゾニドを経由していると推測される。
還元処理の方法としては、一般にォゾニドの還元分解反応に使用されるものであれ ば種々のものが使用可能である。例えば、亜鉛末、接触水素化法 (水素 Z金属触媒 (例：白金、ノ《ラジウム、ニッケル、ロジウム)）、リンィ匕合物（例：亜リン酸エステル、トリ フエ-ルホスフイン）、ジメチルスルフイド、ヨウ化ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、塩 ィ匕スズ、硫酸鉄等による還元が例示されるが、好ましくはジメチルスルフイドによる還 元である。
還元反応の温度は、通常、 78°C〜50°C、好ましくは 0°C〜室温である。
反応時間は、数十分〜数時間である。
還元処理は、オゾンィ匕に引き続いて、中間生成物を単離することなく速やかに行う のが望ましい。
(第 2工程）
化合物 (II)またはその塩を酸ィ匕または加水分解して、化合物 (III)またはその塩を得 る。
酸化法としては、一般にケトカルボン酸を酸ィ匕してカルボン酸に変換できる方法で あれば、種々の方法が使用できる。酸化剤としては、例えば、過酸化水素、過塩素酸 、次亜塩素酸、さらし粉、 m-クロ口過安息香酸、ペルォキソホウ酸ナトリウム、過ヨウ素 酸またはその塩、ョードソベンゼン、オゾン、過酸ィ匕カリウムなどが例示される。また臭 化水素酸や光を用いた加水分解などによりカルボン酸に変換してもよい。
溶媒としては、炭化水素（例：ペンタン、へキサン、ヘプタン、シクロへキサン、石油 エーテル）、ハロゲンィ匕炭化水素（例：ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素）、ァ ルコール（例：メタノール、エタノール）、エーテル（例：テトラヒドロフラン、ジェチルェ 一テル）、酢酸ェチル、アセトン、ホルムアミド、ニトロメタン、ァセトニトリル、水、または それらの混合溶媒等が使用される。
反応温度は、通常、 _78°C〜100°C、好ましくは 0°C〜50°Cである。
反応時間は、数十分〜数時間である。
また、酸化剤に Ca(ClO)等を使用すると、 |8ラタタム環の NHがクロル化 (N-C1)され
2
た化合物が生成する場合もある力 このものを引き続き NaHSO等で還元することによ
3
り、容易に化合物 (III)に誘導できる。このような態様も本発明に包含される。
本製法は、さらに以下の態様を包含する。
[化 26]
Figure imgf000018_0001
化合物 (Γ )またはその塩の R'部分を脱保護して化合物 (I)またはその塩を生成さ せた後、前記の通りルート Aまたは Bの方法によりィ匕合物（III)を得る。化合物（I)また はその塩は、ー且、単離してもよいが、完全に単離せずに反応を行うこともできる。好 ましくは、化合物 (Γ )を脱保護した後の反応液を後処理 (例:水洗、抽出、乾燥)し、 濃縮して得られる残渣に、溶媒を添加し、オゾンを導入すればよい。より好ましくは、 化合物（I ' )から化合物（I)を経由してルート Aに進む反応である。
R'としては、種々のカルボキシ保護基が使用可能であり、例えば低級アルキル (例 ：ェチル）、ァラルキル (例：ベンジル）、置換シリル (例：トリメチルシリル）が例示される 。脱保護は、通常のカルボキシの脱保護反応の条件に従って行えばよい。例えば、 アルカリ（例: NaOH)で加水分解すればよい。反応温度は、通常- 20°C〜50°C、好ま しくは氷冷下〜室温である。
化合物（II)は、好ましくは前記化合物（II 1)、より好ましくは化合物（II 2)、特に 好ましくは化合物（II 3)であり、 、ずれも化合物（III)の合成中間体として有用であ る。
本明細書における塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等 のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモ- ゥム塩；トリメチルァミン塩、トリェチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、エタノール アミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メダルミン塩、 ジエタノールアミン塩またはエチレンジァミン塩等の脂肪族ァミン塩; Ν,Ν-ジベンジル エチレンジァミン、ベネタミン塩等のァラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリ ン塩、イソキノリン塩等のへテロ環芳香族ァミン塩;テトラメチルアンモ -ゥム塩、テトラ ェチルァモ -ゥム塩、ベンジルトリメチルアンモ -ゥム塩、ベンジルトリェチルアンモ- ゥム塩、ベンジルトリブチルアンモ -ゥム塩、メチルトリオクチルアンモ -ゥム塩、テトラ ブチルアンモ-ゥム塩等の第 4級アンモ-ゥム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基 性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リ ン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;酢酸塩、プロピオン酸塩 、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クェン酸塩、ァスコ ルビン酸塩等の有機酸塩;メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン 酸塩、 P-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；ァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩 等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
化合物（1)、 （II)はそのままで、または塩として、前記反応に使用される。また化合物 (II)や (III)はフリー体としてまたは塩として得られる。またフリー体は、公知の塩形成 反応に付すことにより容易に各種塩に変換できる。
以下に実施例を示す。実施例 1〜4は Bルート、実施例 5〜8は A/レートの例である 。 a l は、 1 j8—メチルの異性体比を示す。
(略号）
TBS： t -ブチノレジメチノレシリノレ
実施例 1
アクリル酸 l(lO.Og)のジクロロメタン メタノール溶液 (60mL— 15mL)を- 78°Cに冷却 した後、オゾンを 15分間導入し、溶液が青く着色したのを確認した後に窒素置換した 。ジメチルスルフイド (8. lmL)をカ卩えて昇温し、室温下 3時間攪拌した。反応液を水、 N aHSO水溶液、飽和食塩水で洗浄し、 MgSOで乾燥した後濃縮した。へキサン—ジ
3 4
イソプロピルエーテル、次にトルエンージイソプロピルエーテルより結晶化することで ケトカルボン酸 2が得られた (2.7g, 27%)。
Anal. Calcd for C H NO Si: C, 54.68; H, 8.26; N 4.25. Found: C, 54.50; H, 8.23
15 27 5
； N4.51.
JH-NMR (CDC1 ); 0.05 ( 3H, s ), 0.07 ( 3H, s ), 0.86 ( 9H, s ), 1.07—1.24 ( 6H, m ),
3
2.96-2.98 ( 1H, m ), 3.91—4.01 ( 2H, m ), 4.17-4.23 ( 1H, m ), 7.00 ( 1H, s ) ppm
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0CZ9T0/S00Zdf/X3d 0簡 900Z OAV Anal. Calcd for C H NO Si(H O) ： C, 55.12; H, 9.05; N 4.59. Found: C, 55.10; H
14 27 4 2 0.2
, 8.74; N4.79.
[化 29]
Figure imgf000021_0001
[0019] 実施例 4
ケトカルボン酸 2(200mg)のジクロロメタン一ァセトニトリル溶液 (1.OmL— 2.0mL)を室 温下攪拌し、さらし粉 (289mg)と酢酸 (0.3mL)を水 3mLに溶解させたものを滴下した。 2. 5時間攪拌した後、反応溶液をジクロロメタンと Na SO水溶液の混液中に注加した。
2 3
溶液の pHを 2に調整して力も有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した。 MgSOで乾
4 燥した後濃縮することで N-クロ口 1 βーメチルカルボン酸 10が無色油状液体として得 られた (167mg, 79%)。
HRMS(FAB+): Calcd for C H NO ClSi: 335.1398; Found: 336.1393
14 26 4
'H-NMR (CDCl ); 0.07 ( 3H, s ), 0.08 ( 3H, s ), 0.88 ( 9H, s ), 1.19 ( 3H, d, J=6.3H
3
z ), 1.36 ( 3H, d, J=6.9Hz ), 2.95 ( IH, qd, J=5.4Hz, 7.2Hz ), 3.25 ( IH, dd, J=2.7H z, 5.7Hz ), 4.16 ( IH, dd, J=5.1Hz, 2.1Hz ), 4.25 ( IH, qd, J=4.8Hz, 6.3Hz ) ppm こ ：のの I1I0を NaHSOにより還元することで 1 βーメチルカルボン酸 3を得た c
[化 30]
Figure imgf000021_0002
[0020] 実施例 5
アクリル酸 l(l.OOg)の酢酸ェチル溶液 (8.0mL)に酢酸 (1.74mL)をカ卩えて- 40°Cで攪 拌した。オゾンを 15分間導入し、溶液が薄青く着色したのを確認した後に窒素置換し た。 30%過酸ィ匕水素水 (1.56mL)をカ卩えて氷冷下 1時間攪拌し、室温下でさらに 2時間 攪拌した後、反応液を酢酸ェチルと Na S 0水溶液 (10当量)の混液に注加した。分取
2 2 3 した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、 MgSOで乾燥した後濃縮した。残渣をト
4
ルェン一へキサンより結晶化することで 1 βーメチルカルボン酸 3が白色結晶として得 られた (710mg, 71%[ α体検出せず])。 Anal. Calcd for C H NO Si(H 0) ： C, 55.45;
14 27 ' "
H, 9.04; N 4.62. Found: C, 55.34; H, 8.90; N4.69.
[化 31]
Figure imgf000022_0001
[0021] 実施例 6
アクリル酸 l(500mg)の酢酸ェチル溶液 (4.0mL)に酢酸 (l.OmL)をカ卩えて- 10°Cで攪拌 した。オゾンを 15分間導入し、溶液が薄青く着色したのを確認した後に窒素置換した 。飽和 NaHCO水溶液 (40mL)に反応溶液を氷冷下滴下し、室温で攪拌した。反応液
3
に 1N塩酸をカ卩えて酸性にし、酢酸ェチルにより抽出した。飽和食塩水で洗浄し、 MgS 0で乾燥した後濃縮した。残渣をへキサンより結晶化することで 1 13ーメチルカルボン
4
酸 3が白色結晶として得られた (356mg, 76.9%[ α / β = 7/93])。
[化 32]
Figure imgf000022_0002
[0022] 実施例 7
アクリル酸 l(l.OOg)の酢酸ェチル溶液 (7.0mL)に酢酸 (2.60mL)をカ卩えて- 10°Cで攪 拌し、オゾンを 15分間導入し、溶液が薄青く着色したのを確認した後に窒素置換した 。 30%過酸ィ匕水素水 (1.56mL)を加えて室温で 2.5時間攪拌した後、反応液を酢酸ェチ ルと Na S 0水溶液 (10当量)の混液に注加した。分取した有機層を飽和食塩水で洗
2 2 3
浄し、 MgSOで乾燥した後濃縮した。残渣をトルエン一へキサンより結晶化することで l j8—メチルカルボン酸 3が白色結晶として得られた (677mg, 76%[ α体検出せず])。 Anal. Calcd for C H NO Si: C, 55.78; H, 9.03; N 4.65. Found: C, 55.49; H, 8.90; N4.63.
[化 33]
Figure imgf000023_0001
実施例 8
アクリル酸エステル 6(2.00g)のアセトン溶液に氷冷下で IN水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (8 .4mL)を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応液中のアセトンを濃縮した後塩酸をカロ えて pH 10に調整し、酢酸ェチルにより 2度洗浄した。さらに塩酸をカ卩えて pH4とし、酢 酸ェチルにより抽出した。分離した有機層は水洗し、 MgSOで乾燥した後濃縮した。
4
化合物 1を含む濃縮残渣に、酢酸ェチル (14.4mL)と酢酸 (3.22mL)をカ卩えて- 10°Cで 攪拌し、オゾンを 15分間導入し、溶液が薄青く着色したのを確認した後に窒素置換し た。 30%過酸ィ匕水素水 (3.0mL)をカ卩えて室温で 3.5時間攪拌した後、 5°Cで終夜放置し た。反応液を Na S 0水溶液 (10当量)の混液に注加した。分取した有機層を飽和食
2 2 3
塩水で 2度洗浄し、 MgSOで乾燥した後濃縮した。残渣をトルエン一へキサンより結
4
晶化することで l j8—メチルカルボン酸 3が白色結晶として得られた (1.33g, 78%[ α体 検出せず])。
Anal. Calcd for C H NO Si(H O) ： C, 55.12; H, 9.05; N 4.59. Found: C, 55.21; H , 8.78; N4.67.
[化 34]
Figure imgf000023_0002
産業上の利用可能性
本発明は、力ルバぺネム系抗菌剤の工業的製造方法として有用である

Claims

請求の範囲
式：
[化 1]
Figure imgf000024_0001
(式中、 Rは、オゾン酸ィ匕に悪影響を与えない置換基で置換されていてもよい j8—ラ クタム環基; は、水素、またはオゾン酸ィ匕に悪影響を与えない置換基で置換されて V、てもよ 、低級アルキル)で示される化合物（I)またはその塩をオゾン酸ィ匕する工程 を包含する、式：
[化 2]
Figure imgf000024_0002
(式中、 Rおよび は前記と同意義)で示される化合物 (III)またはその塩の製造方法
[2] 化合物（I)またはその塩をオゾンで酸ィ匕することにより得られたィ匕合物を、酸化処理ま たは塩基処理する工程を包含する、請求項 1記載の製造方法。
[3] 化合物（I)またはその塩をオゾンで酸ィ匕することにより得られたィ匕合物を、過酸化水 素で酸化処理する工程を包含する、請求項 1記載の製造方法。
[4] オゾンによる酸化を酸存在下で行う、請求項 1〜3のいずれかに記載の製造方法。
[5] オゾンによる酸化を酢酸存在下で行う、請求項 1〜3のいずれかに記載の製造方法。
[6] 以下の工程：
(第 1工程）
式：
[化 3]
Figure imgf000025_0001
(式中、 Rは、オゾン酸ィ匕に悪影響を与えない置換基で置換されていてもよい j8—ラ クタム環基; は、水素、またはオゾン酸ィ匕に悪影響を与えない置換基で置換されて V、てもよ 、低級アルキル)で示される化合物（I)またはその塩をオゾンで酸ィ匕した後、 還元処理することにより、式：
[化 4]
Figure imgf000025_0002
(式中、 Rおよび は前記と同意義)で示される化合物 (Π)またはその塩を得る工程、 および
(第 2工程）
化合物（II)またはその塩を酸ィ匕する工程を包含する、請求項 1記載の化合物（III)ま たはその塩の製造方法。
[7] 式：
[化 5]
Figure imgf000025_0003
(式中、 Rは、オゾン酸ィ匕に悪影響を与えない置換基で置換されていてもよい j8—ラ クタム環基; は、水素、またはオゾン酸ィ匕に悪影響を与えない置換基で置換されて V、てもよ 、低級アルキル; R'はカルボキシ保護基)で示される化合物（I， )またはその 塩の R'部分を脱保護して化合物 (I)またはその塩を得る工程を包含する、請求項 1 〜6の 、ずれかに記載の製造方法。
[8] 化合物 (I)またはその塩を単離せずに行う、請求項 7記載の製造方法。 [9] 式：
[化 6]
Figure imgf000026_0001
(式中、 Rは、オゾン酸ィ匕に悪影響を与えない置換基で置換されていてもよい j8—ラ クタム環基; は、水素、またはオゾン酸ィ匕に悪影響を与えない置換基で置換されて V、てもよ 、低級アルキル)で示される化合物（II)またはその塩を酸ィ匕する工程を包含 する、請求項 1記載の化合物 (III)の製造方法。
[10] は低級アルキルである、請求項 1〜9の！、ずれかに記載の製造方法。
[11] はメチルである、請求項 1〜9のいずれかに記載の製造方法。
[12] は 1 β—メチルである、請求項 1〜9のいずれかに記載の製造方法。
[13] Rが式：
[化 7]
Figure imgf000026_0002
(式中、 R1は水素またはオゾン酸ィ匕に悪影響を与えない置換基; R2は水素またはイミ ノ保護基)で示される β ラタタム環基である、請求項 1〜9のいずれかに記載の製 造方法。
[14] Rが式：
[化 8]
Figure imgf000026_0003
(式中、 R1は水素または保護されて 、てもよ 、ヒドロキシで置換されて 、てもよ 、アル キル; R2は水素またはィミノ保護基)で示される j8—ラタタム環基である、請求項 1〜9 の！、ずれかに記載の製造方法。
Figure imgf000027_0001
(式中、 R2は水素またはィミノ保護基; R3はヒドロキシ保護基)で示される β—ラタタム 環基である、請求項 1〜9のいずれかに記載の製造方法。
[16] Rは低級アルキルであり、 Rが式：
[化 10]
Figure imgf000027_0002
(式中、 R1は水素または保護されて 、てもよ 、ヒドロキシで置換されて 、てもよ 、アル キル; R2は水素またはィミノ保護基)で示される j8—ラタタム環基である、請求項 1〜9 の！、ずれかに記載の製造方法。
[17] Rは低級アルキルであり、 Rが式：
[化 11]
Figure imgf000027_0003
(式中、 R2は水素またはィミノ保護基; R3はヒドロキシ保護基)で示される β—ラタタム 環基である、請求項 1〜9のいずれかに記載の製造方法。
[18] 式：
[化 12]
Figure imgf000028_0001
(式中、 Rは水素または低級アルキル; R1は保護されていてもよいヒドロキシで置換さ れて 、てもよ 、アルキル; R2は水素またはィミノ保護基)で示される化合物（1—1)また はその塩を、所望により酸存在下、オゾンで酸ィ匕することにより得られた化合物を、酸 化処理または還元処理する工程を包含する、式：
[化 13]
Figure imgf000028_0002
(式中、 R°、 R1および R2は前記と同意義)で示される化合物（III— 1)またはその塩の 製造方法である、請求項 1記載の製造方法。
[19] 式：
[化 14]
Figure imgf000028_0003
(式中、 Rは、オゾン酸ィ匕に悪影響を与えない置換基で置換されていてもよい j8—ラ クタム環基; は、水素、またはオゾン酸ィ匕に悪影響を与えない置換基で置換されて V、てもよ 、低級アルキル)で示される化合物（II)またはその塩。
[20] 式：
[化 15]
Figure imgf000028_0004
(式中、 R°は低級アルキル; R1は保護されて 、てもよ 、ヒドロキシで置換されて ヽても よいアルキル; R2は水素またはィミノ保護基)で示される化合物（Π— 1)またはその塩 である、請求項 19記載の化合物。
式：
[化 16]
Figure imgf000029_0001
(式中、 R2は水素; R3はヒドロキシ保護基)で示される化合物（II— 2)またはその塩で ある、請求項 19記載の化合物。
[22] 式：
[化 17]
Figure imgf000029_0002
(式中、 R3はヒドロキシ保護基)で示される化合物（II— 3)またはその塩である、 項 19記載の化合物。
R3はアルキルシリルである、請求項 22記載の化合物またはその塩。
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