JP5183885B2 - 光学活性なジヒドロベンゾフラン誘導体及びクロマン誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、医薬、農薬、電子材料等の製造原料等の製造中間体として有用な光学活性ジヒドロベンゾフラン誘導体及びクロマン誘導体の製造方法に関する。

近年、生体内での過酸化脂質の生成とそれに付随したラジカル反応が、膜障害や細胞障害等を介して、生体に種々の悪影響を及ぼすことが明らかになってきた。それに伴い、抗酸化薬及び過酸化脂質生成抑制薬等（抗酸化薬等）の医薬への応用が種々試みられており、多くの抗酸化薬等の研究がなされている（非特許文献１）。

かかる抗酸化薬等として、多くのジヒドロベンゾフラン骨格又はクロマン骨格を含有する化合物が知られている。２−ヒドロキシメチルジヒドロベンゾフラン誘導体又は２−ヒドロキシメチルクロマン誘導体は、その重要な中間体となる化合物であり、特にその光学活性体の効率の良い合成が望まれている。

従来、光学活性な２−ヒドロキシメチルジヒドロベンゾフラン誘導体等を選択的に製造する方法として、ｏ−アルケニルフェノール誘導体に光学活性チタン錯体及び酸化剤を用いて不斉エポキシ化を行い、続いて不斉を保持して分子内環化する方法（非特許文献２）が知られていた。しかしながら、上記方法では、目的物の光学純度及び／又は収率が低いという問題があった。

一方、ジルコニウム化合物を用いた不斉エポキシ化反応としては、ホモアリルアルコールを基質に用いた例（非特許文献３）、またはその改良例（非特許文献４）が知られていたが、ｏ−アルケニルフェノール誘導体を不斉エポキシ化した例は知られていなかった。

Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｏｉｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｓ，Ｓｏｃ．，５１，２００（１９７４） Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌ．Ｃｈｅｍ．，３７０，Ｃ１３−Ｃ１６（１９８９） Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，８３，（１９８７） Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，５，８５，（２００３）

本発明は、上述した従来技術の実情に鑑みてなされたものであり、医薬、農薬、電子材料等の製造原料として有用な、光学活性２−ヒドロキシメチルジヒドロベンゾフラン誘導体及び２−ヒドロキシメチルクロマン誘導体を、高い光学純度で、簡便かつ収率よく、しかも安価に製造する方法を提供することを課題とする。

一般的に、例えば、シャープレス酸化として知られる光学活性チタン錯体を用いた不斉エポキシ化反応は、基質にアリルアルコールを用いた場合には、高い光学純度でエポキシ化を行えるが、オレフィン部位と水酸基の間の炭素数が異なる他のアルケニルアルコールを基質に用いた場合には、光学収率が低下するように、不斉エポキシ化に使用する光学活性錯体に使用する金属により基質特異性があると考えられていた。従って、光学活性ジルコニウム錯体を用いるエポキシ化は、ホモアリルアルコールが適しており、その他の基質を用いた場合には、光学収率が著しく低下すると考えられていた。

本発明者らは、水酸基とオレフィンの位置が最適とされる基質と異なっていても、立体の固定された後記する式（１）で表されるｏ−アルケニルフェノール誘導体（以下、「ｏ−アルケニルフェノール誘導体（１）」ということもある。）であれば、ホモアリルアルコールに近い立体配置をとることができ、光学活性ジルコニウム錯体を用いて高い光学収率でエポキシ化が行えるのではないかと考え、鋭意研究した。その結果、後記する式（４）で表される光学活性エポキシ誘導体（以下、「光学活性エポキシ誘導体（４）」ということもある。）を高い光学純度及び収率で合成できることを見出し、さらに分子内閉環反応を続けて行うことにより、後記する式（３）で表される光学活性化合物（以下、「光学活性化合物（３）」ということもある。）も不斉を保持したまま合成し、本発明を完成するに至った。

かくして本発明の第１によれば、下記（１）〜（６）いずれかの光学活性化合物の製造方法が提供される。
（１）式（１）

［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ_１−６アルキル基を表し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、式：ＮＲ８Ｒ９（Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基、若しくは置換基を有していてもよいベンゾイル基を表す。）で表される基、式：ＯＲ１０（Ｒ１０は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいベンゾイル基、若しくは置換基を有していてもよいベンジル基を表す。）で表される基、ハロゲン原子、又はニトロ基を表す。
Ａは、式（２）

（式中、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ_１−６アルキル基を表し、ｎは１又は２を表す。ｎが２のとき、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ同一であっても相異なっていてもよい。）で表される基を表す。］で示されるｏ−アルケニルフェノール誘導体に、光学活性ジルコニウム錯体の存在下、酸化剤を作用させた後、閉環反応を行うことを特徴とする、式（３）

（式中、Ｒ１〜Ｒ７、及びＡは、前記と同じ意味を表し、＊^１は不斉炭素原子を表し、＊^２は不斉であってもよい炭素原子を表す。）で示される光学活性化合物の製造方法。
（２）前記式（１）で表されるｏ−アルケニルフェノール誘導体に、光学活性ジルコニウム錯体の存在下、酸化剤を作用させることにより、式（４）

（式中、Ｒ１〜Ｒ７、Ａ、＊^１、及び＊^２は、前記と同じ意味を表す。）で表される光学活性エポキシ誘導体を得る工程を有することを特徴とする（１）の光学活性化合物の製造方法。
（３）前記光学活性ジルコニウム錯体として、ジルコニウムアルコキシド化合物又はジルコニウムハライド化合物に、光学活性ジオール化合物を作用させて得られる錯体を用いることを特徴とする（１）又は（２）の光学活性化合物の製造方法。

（４）前記光学活性ジオール化合物として、光学活性酒石酸ジエステル化合物又は光学活性酒石酸ジアミド化合物を用いることを特徴とする（３）の光学活性化合物の製造方法。
（５）前記式（４）で表される光学活性エポキシ誘導体を得る工程が、前記式（１）で表されるｏ−アルケニルフェノール誘導体に、光学活性ジルコニウム錯体及びモレキュラーシーブスの存在下、酸化剤を作用させるものであることを特徴とする（２）〜（４）いずれかの光学活性化合物の製造方法。
（６）前記酸化剤として、式（５）

（式中、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、又は置換基を有していてもよいフェニル基を表す。）で表されるヒドロペルオキシドを用いることを特徴とする（１）〜（５）いずれかの光学活性化合物の製造方法。

本発明の第２によれば、下記（７）の光学活性エポキシ誘導体の製造方法が提供される。
（７）前記式（１）で表されるｏ−アルケニルフェノール誘導体に、光学活性ジルコニウム錯体の存在下、酸化剤を作用させることを特徴とする、式（４）

（式中、Ｒ１〜Ｒ７、Ａ、＊^１、及び＊^２は、前記と同じ意味を表す。）で表される光学活性エポキシ誘導体の製造方法。

本発明の製造方法によれば、特殊な反応条件や高価な試薬を必要とすることなく、簡便な方法により、高い光学純度で、収率よく、しかも安価に、光学活性２−ヒドロキシメチルジヒドロベンゾフラン誘導体及び２−ヒドロキシメチルクロマン誘導体を得ることができる。

以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、ｏ−アルケニルフェノール誘導体（１）に、光学活性ジルコニウム錯体の存在下、酸化剤を作用させた後、閉環反応を行うことを特徴とする、光学活性化合物（３）の製造方法である。
本発明の製造方法の概要を下記反応スキームに示す。

すなわち、本発明は、（Ａ）ｏ−アルケニルフェノール誘導体（１）に、光学活性ジルコニウム錯体の存在下、酸化剤を作用させることで、式（４）で表される光学活性エポキシ誘導体（以下、「光学活性エポキシ誘導体（４）」ということがある。）とし（不斉エポキシ化反応）、次いで、光学活性エポキシ誘導体（４）の単離を行い又は行わずに、（Ｂ）光学活性エポキシ誘導体（４）を含む反応液に、所望により酸又は塩基触媒の存在下、所定温度で攪拌する（閉環反応）ことにより、光学活性化合物（３）を製造する方法である。

（Ａ）不斉エポキシ化反応
ｏ−アルケニルフェノール誘導体（１）に、光学活性ジルコニウム錯体の存在下、酸化剤を作用させる。

（１）ｏ−アルケニルフェノール誘導体（１）
出発原料として用いるｏ−アルケニルフェノール誘導体（１）において、前記式（１）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して水素原子又はＣ_１−６アルキル基を表す。
Ｃ_１−６アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられる。

Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、式：ＮＲ８Ｒ９（Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基、若しくは置換基を有していてもよいベンゾイル基を表す。）で表される基、式：ＯＲ１０（Ｒ１０は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいベンゾイル基、若しくは置換基を有していてもよいベンジル基を表す。）で表される基、ハロゲン原子、又はニトロ基を表す。

Ｒ４〜Ｒ１０のＣ_１−６アルキル基としては、前記Ｒ１〜Ｒ３のＣ_１−６アルキル基として例示したものと同様のものが挙げられる。
Ｒ８〜Ｒ１０のＣ_１−６アルキルカルボニル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。

Ｒ８〜Ｒ１０のベンゾイル基及びベンジル基の置換基としては、例えば、メチル基、エチル基等のアルキル基；フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子等が挙げられる。
また、Ｒ４〜Ｒ７のハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。

Ａは、前記式（２）で表される基を表す。
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ_１−６アルキル基を表す。Ｃ_１−６アルキル基としては、前記Ｒ１〜Ｒ３のＣ_１−６アルキル基として例示したものと同様のものが挙げられる。
ｎは１又は２を表し、ｎが２のとき、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ同一であっても相異なっていてもよい。

ｏ−アルケニルフェノール誘導体（１）は、例えば、国際公開第０４／０９２１６３号パンフレットに記載された方法等の公知の方法によって製造することができる。

（２）光学活性ジルコニウム錯体
本発明においては、光学活性ジルコニウム錯体を不斉酸化触媒として用いる。光学活性ジルコニウム錯体を用いることで、室温付近で反応を行うことができ、高い光学純度で収率よく、目的とする光学活性２−ヒドロキシメチルジヒドロベンゾフラン誘導体及び２−ヒドロキシメチルクロマン誘導体を得ることができる。

本発明に用いる光学活性ジルコニウム錯体としては、ｏ−アルケニルフェノール誘導体（１）の側鎖アルケニル基を不斉エポキシ化する反応を触媒する機能を有する光学活性なジルコニウム錯体であれば、特に制限されない。なお、用いるジルコニウム錯体の中心金属であるジルコニウムの原子価は、通常４価である。

本発明に用いる光学活性ジルコニウム錯体は、ジルコニウム原子に光学活性配位子が配位してなるジルコニウム錯体である。
このような光学活性ジルコニウム錯体は、ジルコニウム化合物と光学活性配位子との配位子交換反応により調製することができる。

光学活性ジルコニウム錯体の調製に用いるジルコニウム化合物としては、光学活性配位子の配位子交換反応により光学活性ジルコニウム錯体を得ることができるものであれば、特に制約はない。なかでも、入手が容易で、効率よく光学活性ジルコニウム錯体を得ることができることから、ジルコニウムアルコキシド化合物及びジルコニウムハライド化合物が好ましい。

ジルコニウムアルコキシド化合物のアルコキシル基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等のＣ_１−６アルコキシル基が挙げられる。
また、ジルコニウムハライド化合物のハロゲンとしては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。

ジルコニウムアルコキシド化合物の具体例としては、例えば、ジルコニウムテトラメトキシド、ジルコニウムテトラエトキシド、ジルコニウムテトラｎ−プロポキシド、ジルニウムテトライソプロポキシド、ジルコニウムテトラｎ−ブトキシド、ジルコニウムテトラｔ−ブトキシド等が挙げられる。
ジルコニウムハライド化合物の具体例としては、例えば、ジルコニウムテトラクロリド、ジルコニウムテトラブロマイド等が挙げられる。

また、光学活性ジルコニウム錯体を調製する際においては、ジルコニウム化合物のアルコール溶液を用いてもよい。この場合は、溶液のまま用いてもよいし、蒸留等によりアルコールを除去した後、ジルコニウム化合物を他の溶媒に溶解させたものを用いてもよい。また、光学活性ジルコニウム錯体を調製しながら、又は調製した後に、濃縮することにより、あるいはモレキュラーシーブス等によりアルコールを除去してもよい。

光学活性ジルコニウム錯体の調製法としては、例えば、溶媒中に真空加熱乾燥を行ったモレキュラーシーブスを加え、これに、アルコール溶液であってもよいジルコニウムアルコキシド又はジルコニウムハライド、及び光学活性配位子を順次添加し、撹拌し光学活性ジルコニウム錯体を調製する。得られた光学活性ジルコニウム溶液はそのままエポキシ化反応に用いてもよいし、必要であれば溶媒濃縮等によりアルコールを除去した後、再度溶媒を加えて用いてもよい。

光学活性ジルコニウム錯体の調製に用いる溶媒としては、後記するエポキシ化反応における使用溶媒と同じ例示をすることができる。光学活性ジルコニウム錯体の調製と、エポキシ化反応及び閉環反応は同じ溶媒でもよいし異なっても良い。
光学活性ジルコニウム錯体の調製に用いる光学活性配位子としては、ジルコニウム原子に配位できる光学活性化合物であれば、特に制約はなく、単座配位子であっても多座配位子であってもよい。なかでも、本発明の製造方法に用いるのに好適な光学活性ジルコニウム錯体が得られることから、光学活性ジオール化合物が好ましく、光学活性酒石酸ジエステル化合物又は光学活性酒石酸ジアミド化合物が特に好ましい。

光学活性酒石酸ジエステル化合物としては、光学活性酒石酸ジアルキルエステル、光学活性酒石酸ジアリールエステル、光学活性酒石酸ジアラルキルエステル、光学活性酒石酸アルキルアリールエステル、光学活性酒石酸アルキルアラルキルエステル、光学活性酒石酸アラルキルアリールエステル等が挙げられる。また、光学活性酒石酸ジアミド化合物としては、光学活性酒石酸ジアルキルアミド、光学活性酒石酸ジアリールアミド、光学活性酒石酸ジアラルキルアミド等が挙げられる。

光学活性酒石酸ジアルキルエステルのエステル部を構成するアルキル基としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はなく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ、ハロゲン原子等で置換されていてもよい。また、エステル部を構成するアルキル基同士は、同一であっても相異なっていてもよい。

光学活性酒石酸ジアリールエステルのエステル部を構成するアリール基としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はなく、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられ、アルキル基又はハロゲン原子等で置換されていてもよい。また、エステル部を構成するアリール基同士は、同一であっても相異なっていてもよい。

光学活性酒石酸ジアラルキルエステルのエステル部を構成するアラルキル基としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はなく、例えば、ベンジル基、α−メチルベンジル基、α、α−ジメチルベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基等が挙げられ、アルキル基又はハロゲン原子等で置換されていてもよい。また、エステル部を構成するアラルキル基同士は、同一であっても相異なっていてもよい。

光学活性酒石酸アルキルアリールエステル、光学活性酒石酸アルキルアラルキルエステル、光学活性酒石酸アラルキルアリールエステルのエステル部を構成するアルキル基、アリール基、アラルキル基としては、上述した光学活性酒石酸ジアルキルエステル、光学活性酒石酸ジアリールエステル、光学活性酒石酸ジアラルキルエステルの、アルキル基、アリール基、アラルキル基として列記したものと同様のものが挙げられる。

光学活性酒石酸ジアミド化合物のアミド部を構成するアミド基としては、メチルアミド基、エチルアミド基、プロピルアミド基等のアルキルアミド基；ジメチルアミド基、ジエチルアミド基、ジプロピルアミド基等のジアルキルアミド基；フェニルアミド基等のアリールアミド基；ジフェニルアミド基等のジアリールアミド基；ベンジルアミド基等のアラルキルアミド基；ジベンジルアミド基等のジアラルキルアミド基；メチルフェニルアミド基、エチルフェニルアミド基等のアルキルアリールアミド基；等が挙げられる。また、アミド部を構成するアミド基同士は、同一であっても相異なっていてもよい

前記ジルコニウム化合物と光学活性配位子との配位子交換反応における光学活性配位子の使用量は、配位子の種類、反応条件等により適宜定めることができるが、用いるジルコニウム化合物１モルに対して、通常０．１〜１０モルが好ましい。調製した光学活性ジルコニウム錯体のジルコニウムと光学活性配位子の比は、ジルコニウム原子：単座配位子＝１：１〜６（モル比）、ジルコニウム原子：二座配位子＝１：１〜３（モル比）であることが好ましい。

前記ジルコニウム化合物と光学活性配位子との配位子交換反応の反応温度は、通常、−７８℃〜＋１００℃、好ましくは、−４０℃〜＋８０℃、より好ましくは−１０℃〜室温である。

以上のようにして調製される光学活性ジルコニウム錯体は単離することができる。また、単離することなく光学活性ジルコニウム錯体を調製した反応液をそのままｏ−アルケニルフェノール誘導体（１）の不斉エポキシ化反応に用いることもできる。光学活性ジルコニウム錯体が不安定である場合や、作業効率等を考慮すると、後者が好ましい。

（３）酸化剤
本発明に用いる酸化剤としては、ｏ−アルケニルフェノール誘導体（１）の側鎖アルケニル基の炭素−炭素二重結合を不斉エポキシ化するものであれば、特に制約されず、種々の化合物が使用できる。例えば、過酸化水素；過ギ酸、過酢酸、メタクロロ過安息香酸等のペルオキシカルボン酸；前記式（５）

で表されるヒドロペルオキシド；等が挙げられる。これらの中でも、収率よく目的物が得られることから、上記式（５）で表されるヒドロペルオキシドを用いることが好ましい。

上記式（５）中、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、又は置換基を有していてもよいフェニル基を表す。
Ｃ_１−６アルキル基としては、前記Ｒ１〜Ｒ３のＣ_１−６アルキル基として例示したものと同様のものが挙げられる。
フェニル基の置換基としては、例えば、メチル基、エチル基等のアルキル基；フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；等が挙げられる。

前記式（５）で表されるヒドロペルオキシドの具体例としては、例えば、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、イソプロピルクミルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド、トリフェニルメチルヒドロペルオキシド等が挙げられ、光学収率の点から、より嵩高いクメンヒドロペルオキシド、トリフェニルメチルヒドロペルオキシドが好ましく、さらに入手容易の容易さの点からも、クメンヒドロペルオキシドが特に好ましい。

（４）不斉エポキシ化反応
ｏ−アルケニルフェノール誘導体（１）の不斉エポキシ化反応を行う方法としては、例えば、（ａ）ｏ−アルケニルフェノール誘導体（１）の溶媒溶液に、所定量の光学活性ジルコニウム錯体（又は光学活性ジルコニウム錯体の溶液）及び酸化剤を添加して、全容を所定温度で攪拌する方法、（ｂ）光学活性ジルコニウム錯体の溶液に、所定量のｏ−アルケニルフェノール誘導体（１）（又はｏ−アルケニルフェノール誘導体（１）の溶液）、及び酸化剤を添加して、全容を所定温度で攪拌する方法、等が挙げられ、作業効率の観点からは、後者の方法が好ましい。

上記不斉エポキシ化反応において、光学活性ジルコニウム錯体の使用量は、特に制限されないが、ｏ−アルケニルフェノール誘導体（１）１モルに対して、通常０．００１〜５モル、好ましくは０．１〜３モルの範囲であり、より好ましくは０．１〜０．４モルの範囲である。

また酸化剤の使用量は、特に制限されないが、用いるｏ−アルケニルフェノール誘導体（１）１モルに対して、通常１〜５モル、好ましくは１．５〜３モルの範囲であり、より好ましくは１．５〜２．２モルの範囲である。

不斉エポキシ化反応は、有機溶媒中で行なうのが好ましい。用いる有機溶媒としては、不斉エポキシ化反応に対して不活性なものであれば特に限定されない。具体的には、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；等が挙げられる。

不斉エポキシ化反応の反応温度は、反応を阻害しない温度であれば特に制限されないが、通常、−７８℃〜＋１００℃、好ましくは、−１０℃〜＋６０℃、より好ましくは０℃〜３０℃である。
反応時間は、反応規模等にもよるが、通常、数分から２週間である。

本発明においては、ｏ−アルケニルフェノール誘導体（１）の不斉エポキシ化反応をモレキュラーシーブスの存在下で行うのが好ましい。モレキュラーシーブスを使用することで、反応系の不純物や水分が除去され、反応をより円滑に進行させることができる。

用いるモレキュラーシーブスの粒径や細孔径等は特に限定されず、光学活性ジルコニウム錯体や溶媒の種類に応じて適宜選択すればよい。なかでも、低コストで入手しやすいことから、細孔径が３Ａ、４Ａ、５Ａ、１３Ｘのモレキュラーシーブスが好ましい。光学活性ジルコニウム錯体を調製する際にアルコールが副生する場合は、光学収率を上げるために、光学活性ジルコニウム錯体の光学活性配位子と置換する可能性のある副生するアルコールを吸着するモレキュラーシーブスを用いることが好ましいと考えられる。ジルコニウムテトラｔ−ブトキシドを用いて光学活性ジルコニウム錯体を調製する場合は、ｔ−ブタノールを吸着する細孔径が５Ａのモレキュラーシーブスが特に好ましい。
また、用いるモレキュラーシーブスは、予め真空下で加熱乾燥し、不純物や水分を除去した後に使用するのが好ましい。またモレキュラーシーブスの使用量は、用いるジルコニウム化合物１モルに対して、通常０．０１ｇ〜１０ｇ、好ましくは０．０１ｇ〜４ｇの範囲である。

さらに、本発明においては、モレキュラーシーブスに代えて、類似の酸化物もしくは複合酸化物のうち、同様の効果の得られるもの、例えば、ジビニルベンゼン架橋型ポリスチレン、硫酸カルシウム等からなるＤｒｉｅｒｉｔｅ（Ｗ．Ａ．Ｈａｍｍｏｎｄ Ｄｒｉｅｒｉｔｅ Ｃｏ．の登録商標）、ＳｉＯ_２等からなる吸着剤Ｃｅｌｉｔｅ（Ｃｅｌｉｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｗｏｒｌｄ Ｍｉｎｅｒａｌｓ Ｉｎｃ．）の登録商標）等を用いることもできる。

前記ｏ−アルケニルフェノール誘導体（１）の不斉エポキシ化反応により、高い光学純度を有する光学活性エポキシ誘導体（４）を得ることができる。
前記式（４）中、Ｒ１〜Ｒ７、及びＡは前記と同じ意味を表す。＊^１は不斉炭素原子を表し、＊^２は不斉であってもよい炭素原子を表す。

光学活性エポキシ誘導体（４）の光学純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定することができる。
光学活性エポキシ誘導体（４）は、常法により単離することができるが、そのまま、連続的に次の閉環反応を行うこともできる。作業効率の上からは、反応溶液をそのまま次工程に用いるのが好ましい。

（Ｂ）閉環反応
前記不斉エポキシ化反応により得られた光学活性エポキシ誘導体（４）の閉環反応を行うことにより、不斉を保持した光学活性化合物（３）を得ることができる。

光学活性エポキシ誘導体（４）の閉環反応は、光学活性エポキシ誘導体（４）を含む溶媒溶液を、所望により酸又は塩基の存在下、所定温度で攪拌することにより行う。

光学活性エポキシ誘導体（４）の閉環反応に用いる溶媒としては、上述した不斉エポキシ化反応に用いることができる溶媒として列記したものと同様のものが挙げられる。また、上述したように、閉環反応は不斉エポキシ化反応により得られた反応液をそのまま用いて連続的に行うことができるが、不斉エポキシ化反応により得られた反応液から溶媒を除去し、異なる溶媒に置換した後に閉環反応を実施することもできる。

閉環反応は、酸又は塩基の存在下に行うことができる。酸又は塩基の存在下に反応を行うことで、閉環反応をより円滑に進行させることができる場合がある。

ここで用いる酸としては、特に制限はないが、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸；塩酸、硫酸等の無機酸；塩化亜鉛、塩化第２スズ等のルイス酸；等が挙げられる。
用いる塩基としては、特に制限はないが、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基；等が挙げられる。
酸又は塩基の使用量は、特に制限されないが、光学活性エポキシ誘導体（４）に対し、通常、０．００１〜１０当量、好ましくは０．０１〜３当量である。

閉環反応の反応温度は、通常、０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃の範囲であり、より好ましくは０℃〜室温の範囲である。
反応時間は、反応規模等にもよるが、通常、数分から数日間、好ましくは、１〜８時間である。

以上のようにして、光学活性化合物（３）を収率よく得ることができる。前記式（３）中、Ｒ１〜Ｒ７、Ａ、＊^１及び＊^２は前記と同じ意味を表す。

本発明の製造方法により得られる光学活性化合物（３）を、公知の精製手段により、さらに光学純度が高い光学活性体とすることができる。精製手段としては、再結晶する方法や、光学活性化合物（３）を適当な化合物に変換し、そのものを再結晶した後、光学活性化合物（３）に再変換する方法等が挙げられる。
光学活性化合物（３）の光学純度は、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定することができる。

本発明によって得られる光学活性化合物（３）は、医薬、農薬、電子材料等の製造原料、特に、脳血管障害治療薬や網膜障害治療薬等の医薬の製造原料として有用である。

以下、実施例によって本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。

得られた化合物の光学純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定した。ＨＰＬＣとしては順相系又は逆相系のいずれかを用いた。測定条件を以下に示す。

＜順相系ＨＰＬＣ測定条件＞
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（ダイセル化学工業（株）製）
移動相：ｎ−ヘキサン：イソプロパノール＝５０：１（容積比）
カラム温度：３５℃
測定波長：２５４ｎｍ
流速：１ｍｌ／ｍｉｎ
２−ヒドロキシメチル−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフランの保持時間：７．１ｍｉｎ（Ｒ体）、８．５ｍｉｎ（Ｓ体）

＜逆相系ＨＰＬＣ測定条件＞
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−ＲＨ（ダイセル化学工業（株）製）
移動相：水：アセトニトリル＝３：１（容積比）
カラム温度：２５℃
測定波長：２５４ｎｍ
流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
２−ヒドロキシメチル−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフランの保持時間：５２．５ｍｉｎ（Ｒ体）、５５．９ｍｉｎ（Ｓ体）

国際公開第０４／０９２１６３号パンフレットに記載のラセミ体である２−ヒドロキシメチル−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフランの合成法に従い反応を行い、^１Ｈ−ＮＭＲを測定し、２−ヒドロキシメチル−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフランの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータを確認した。
（ＣＤＣｌ_３、ＴＭＳ）δｐｐｍ：１．４（ｓ，３Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），２．８（ｄ，１Ｈ），３．１（ｄ，１Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ）
（実施例１〜８）
実施例１〜８では、光学活性な２−ヒドロキシメチル−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフランを合成した。反応式を下記に示す。

実施例１
窒素雰囲気下、モノクロロベンゼン５ｍｌに、モレキュラーシーブス４Ａ ０．５０ｇ、ジルコニウムテトラｔ−ブトキシド０．２０ｇ（０．５２ミリモル）、（Ｌ）−酒石酸ジイソプロピルエステル０．１３ｇ（０．５５ミリモル）を加え、全容を室温で１時間撹拌して、光学活性ジルコニウム錯体の溶液を調製した。
次いで、得られた光学活性ジルコニウム錯体の溶液に、２，３，５−トリメチル−６−（２’−メチルアリル）フェノール０．５６ｇ（２．９４ミリモル）、及びクメンヒドロペルオキシド１．０２ｇ（５．９０ミリモル）を室温で加え、全容を室温で２４時間撹拌した。

反応溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液２５ｍｌとクロロホルム２５ｍｌとを加え、全容を室温で３時間撹拌した後、セライトろ過により不溶物をろ過し、クロロホルム２５ｍｌで洗浄した。有機層を分取し、水層をクロロホルム２５ｍｌで抽出し、分取した有機層を先の有機層と混合した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液から溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１（容積比））で精製することにより目的物を主成分として含む混合物を得た。

この混合物の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定した結果、目的とする２−ヒドロキシメチル２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフランの他に、クメンヒドロペルオキシド及びクミルアルコールが不純物として含まれていることがわかった。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータから存在モル比を計算した結果、目的物である２−ヒドロキシメチル−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフランが０．１９ｇ含まれていることを確認した。目的物の収率は３１％であった。また、ＨＰＬＣを用いて測定した結果、目的物の光学純度は４３％ｅｅ（エナンチオマー過剰率）であった。

実施例１で得られた光学活性な２−ヒドロキシメチル−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフランを、国際公開第０４／０９２１６３号パンフレットに記載された方法により、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，５５９−５７３，（１９９７））に記載された化合物（ＴＡＫ−２１８）へ誘導し、この化合物を同文献に記載のＨＰＬＣ測定条件で分析した。その結果、実施例１で得られた２−ヒドロキシメチル−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフランは、Ｒ体であることが確認された。

実施例２
実施例１において、２，３，５−トリメチル−６−（２’−メチルアリル）フェノール、クメンヒドロペルオキシドを加える温度を０℃とし、室温で２４時間撹拌することに代えて、１０℃にコントロールしながら７２時間撹拌する以外は、実施例１と同様の操作を行なったところ、目的物を主成分として含む混合物を得た。その結果、実施例１と同じ目的物を主成分として含む混合物が０．４２ｇ得られた。目的物の収率は６９％、光学純度は７８％ｅｅであった。

実施例３
実施例１において、（Ｌ）−酒石酸ジイソプロピルエステルの仕込量を０．１３ｇに代えて、０．２５ｇ（１．０７ミリモル）とした以外は、実施例１と同様の操作を行なったところ、目的物を主成分として含む混合物を得た。その結果、実施例１と同じ目的物が０．４１ｇ得られた。目的物の収率は６８％、光学純度は８３％ｅｅであった。

得られた混合物を加熱することにより、不純物を減圧除去し、得られた残留物をｎ−ヘキサンから再結晶することで、単離した目的物を０．１７ｇ得た。目的物の収率は２８％、光学純度が９８％ｅｅであった。

実施例４
窒素雰囲気下、モノクロロベンゼン５ｍｌにモレキュラーシーブス４Ａ ０．５０ｇ、ジルコニウムテトラｔ−ブトキシド０．２０ｇ（０．５２ミリモル）、（Ｌ）−酒石酸ジイソプロピルエステル０．１３ｇ（０．５５ミリモル）を加え、室温で１時間撹拌した後に、減圧留去により溶媒を除去し、さらにモノクロロベンゼン５ｍｌを加えて減圧留去により溶媒を除去する作業を２回繰り返し、光学活性ジルコニウム錯体の溶液を調製した。

上記で得られた光学活性ジルコニウム錯体の溶液に、２，３，５−トリメチル−６−（２’−メチルアリル）フェノール０．５６ｇ（２．９４ミリモル）、クメンヒドロペルオキシド１．０２ｇ（５．９０ミリモル）を室温で加え、全容を２２℃にコントロールしながら２４時間攪拌した。

次に、得られた反応溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液２５ｍｌとクロロホルム２５ｍｌとを加え、全容を室温で３時間撹拌した後、セライトろ過により不溶物をろ過し、クロロホルム２５ｍｌで洗浄した。有機層を分取し、水層をクロロホルム２５ｍｌで抽出し、分取した有機層を先の有機層と混合した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液から溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝９：１（容積比））で精製し、目的物を主成分として含む混合物を得た。
得られた混合物の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル及びＨＰＬＣを測定した結果、目的物が０．４０ｇ得られたことがわかった。目的物の収率は６６％、光学純度は８７％ｅｅであった。

実施例５
実施例４において、溶媒をｎ−ヘキサンに変更する以外は実施例４と同様の操作を行なったところ、目的物を主成分として含む混合物を得た。その結果、目的物が０．４２ｇ得られた。目的物の収率は６９％、光学純度は８４％ｅｅであった。

実施例６
実施例４において、ジルコニウムテトラｔ−ブトキシドに代えて、８５％ジルコニウムテトラｎ−ブトキシドのｎ−ブタノール溶液０．２４ｇ（０．５２ミリモル）を用い、（Ｌ）−酒石酸ジイソプロピルエステルの仕込量を０．３９ｇ（１．６６ミリモル）に変更する以外は、実施例４と同様の操作を行なったところ、目的物を主成分として含む混合物を得た。その結果、目的物が０．３９ｇ得られた。目的物の収率は６４％、光学純度は８９％ｅｅであった。

実施例７
実施例３において、モレキュラーシーブスとしてモレキュラーシーブス５Ａ １．０ｇを用い、室温で２４時間撹拌することに代えて、２２℃にコントロールしながら２４時間撹拌する以外は実施例１と同様の操作を行なったところ、目的物を主成分として含む混合物を得た。その結果、目的物が０．４１ｇ得られた。目的物の収率は６８％、光学純度は９３％ｅｅであった。

実施例８
窒素雰囲気下、トルエン４４０ｍｌに、乾燥モレキュラーシーブス５Ａ １０．０ｇを加えて、室温で３０分間撹拌し、これに８５％ジルコニウムテトラ−ｎ−ブトキシドのｎ−ブタノール溶液２２．６ｇ（５０ミリモル）、（Ｌ）−酒石酸ジイソプロピルエステル３６．９ｇ（１５８ミリモル）を加え、全容を室温で１時間撹拌して、光学活性ジルコニウム錯体の溶液を調製した。

次いで、得られた光学活性ジルコニウム錯体の溶液に、トルエン２０ｍｌに溶解した２，３，５−トリメチル−６−(２’−メチルアリル)フェノール４７．６ｇ（２５０ミリモル）、及びトルエン２０ｍｌに溶解したクメンヒドロペルオキシド８６．５ｇ（５００ミリモル）を１０℃以下で加え、全容を１０℃にコントロールしながら４２時間撹拌した。
次に、水４３０ｍｌに硫酸鉄（II）７水和物８３．５ｇ（３００ミリモル）、（Ｌ）−酒石酸２２．５ｇ（１５０ミリモル）を溶解し、これに反応液を加え、５℃で３０分間撹拌した後、セライトろ過により不溶物をろ過し、トルエン３００ｍｌで洗浄した。有機層を分取し、水層をトルエン１００ｍｌで抽出し、先の有機層と混合した。これを１規定水酸化ナトリウム水溶液７２５ｍｌ中に加え、全容を室温で１７時間撹拌した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液から溶媒及びクミルアルコールを減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝９：１（容積比））で精製し、目的物を主成分として含む混合物を得た。
得られた混合物の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル及びＨＰＬＣを測定した結果、目的物が４３．３ｇ得られたことがわかった。目的物の収率は８４％、光学純度は９５％ｅｅであった。

実施例９
２，３，５−トリメチル−６−（２’−メチル−２’，３’−エポキシプロピル）フェノールの合成

窒素雰囲気下、ジクロロメタン１０ｍｌに、モレキュラーシーブス４Ａ ２．０ｇ、及びチタニウムテトライソプロポキシド０．６０ｇ（２．１ミリモル）を加えた。この溶液を０℃に冷却し、そこへ、２，３，５−トリメチル−６−（２’−メチルアリル）フェノール２．００ｇ（１０．５ミリモル）、及びｔ−ブチルヒドロペルオキシド４．２ｍｌ（２１．０ミリモル）を加え、室温で１時間撹拌した。

得られた反応液を、水１０ｍｌに溶解した硫酸第一鉄３．５０ｇ−酒石酸０．９５ｇ水溶液中に加え、０℃で１０分撹拌した。この反応混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭処理、シリカゲルろ過を行った。得られたろ液から溶媒を減圧留去した。その結果、２，３，５−トリメチル−６−（２’−メチル−２’，３’−エポキシプロピル）フェノールが１．３８ｇ得られた。このものの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータを下記に示す。

^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータ
（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δｐｐｍ：１．４（ｓ，３Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．６（ｄ，１Ｈ）,２．８（ｄ，１Ｈ），２．８（ｄ，１Ｈ），３．３（ｄ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ）

（比較例１）
実施例３において、ジルコニウムテトラｔ−ブトキシドに代えて、チタニウムテトライソプロポキシド０．１５ｇ（０．５２ミリモル）を用い、また、室温で２４時間撹拌することに代えて、−１０℃で１時間撹拌し、さらに室温で６９時間撹拌する以外は、実施例３と同様の操作を行なった。その結果、実施例３と同じ目的物を主成分として含む混合物が得られ、その光学純度は１８％ｅｅであった。
（参考例１）
窒素雰囲気下、モノクロロベンゼン５ｍｌに、モレキュラーシーブス４Ａ ０．５０ｇ、及びジルコニウムテトラｔ−ブトキシド０．２０ｇ（０．５２ミリモル）、（Ｌ）−酒石酸ジイソプロピルエステル０．１３ｇ（０．５５ミリモル）を加え、室温で１時間撹拌した後に、減圧留去により溶媒を除去し、さらにモノクロロベンゼン５ｍｌを加えて減圧留去により溶媒を除去する作業を２回繰り返すことにより、光学活性ジルコニウム錯体の溶液を調製した。

この光学活性ジルコニウム錯体の溶液に、２，３，５−トリメチル−６−（２’−メチルアリル）フェノール０．５６ｇ（２．９４ミリモル）、およびクメンヒドロペルオキシド１．０２ｇ（５．９０ミリモル）を室温で加え、室温で２４時間攪拌した。

得られた反応溶液を、水５ｍｌに溶解した硫酸第一鉄１．７５ｇ−酒石酸０．４７ｇ水溶液中に加え、０℃で１５分撹拌した。クロロホルムで抽出し、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭処理、シリカゲルろ過を行った。得られたろ液から溶媒を減圧留去したところ、０．３０ｇの混合物が得られた。

この混合物の^１Ｈ−ＮＭＲデータと、参考例１で得られた化合物の^１Ｈ−ＮＭＲデータを比較したところ、得られた混合物は、２，３，５−トリメチル−６−（２’−メチル−２’，３’−エポキシプロピル）フェノールと、クメンヒドロペルオキシドの還元体であるクミルアルコールとの混合物であることが確認された。
この結果より、２−ヒドロキシメチル−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフランは、２，３，５−トリメチル−６−（２’−メチル−２’，３’−エポキシプロピル）フェノールを経由して生成していると考えられる。

Claims (7)

1. 式（１）
   

   

   ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ_１−６アルキル基を表し、
   Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、式：ＮＲ８Ｒ９（Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基、若しくは置換基を有していてもよいベンゾイル基を表す。）で表される基、式：ＯＲ１０（Ｒ１０は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいベンゾイル基、若しくは置換基を有していてもよいベンジル基を表す。）で表される基、ハロゲン原子、又はニトロ基を表す。
   Ａは、式（２）
   

   

   （式中、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ_１−６アルキル基を表し、ｎは１を表す。）で表される基を表す。］で示されるｏ−アルケニルフェノール誘導体に、光学活性ジルコニウム錯体の存在下、酸化剤を作用させた後、閉環反応を行うことを特徴とする、式（３）
   

   

   （式中、Ｒ１〜Ｒ７、及びＡは、前記と同じ意味を表し、＊^１は不斉炭素原子を表し、＊^２は不斉であってもよい炭素原子を表す。）で示される光学活性化合物の製造方法。
   
   
2. 前記式（１）で表されるｏ−アルケニルフェノール誘導体に、光学活性ジルコニウム錯体の存在下、酸化剤を作用させることにより、式（４）
   

   

   （式中、Ｒ１〜Ｒ７、Ａ、＊^１、及び＊^２は、前記と同じ意味を表す。）で表される光学活性エポキシ誘導体を得る工程を有することを特徴とする請求項１に記載の光学活性化合物の製造方法。
3. 前記光学活性ジルコニウム錯体として、ジルコニウムアルコキシド化合物又はジルコニウムハライド化合物に、光学活性ジオール化合物を作用させて得られる錯体を用いることを特徴とする請求項１又は２に記載の光学活性化合物の製造方法。
4. 前記光学活性ジオール化合物として、光学活性酒石酸ジエステル化合物又は光学活性酒石酸ジアミド化合物を用いることを特徴とする請求項３に記載の光学活性化合物の製造方法。
5. 前記式（４）で表される光学活性エポキシ誘導体を得る工程が、前記式（１）で表されるｏ−アルケニルフェノール誘導体に、光学活性ジルコニウム錯体およびモレキュラーシーブスの存在下、酸化剤を作用させるものであることを特徴とする請求項２〜４のいずれかに記載の光学活性化合物の製造方法。
6. 前記酸化剤として、式（５）
   

   

   （式中、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、又は置換基を有していてもよいフェニル基を表す。）で表されるヒドロペルオキシドを用いることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の光学活性化合物の製造方法。
7. 式（１）
   

   

   ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ _１−６ アルキル基を表し、
   Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ _１−６ アルキル基、式：ＮＲ８Ｒ９（Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ _１−６ アルキル基、ホルミル基、Ｃ _１−６ アルキルカルボニル基、若しくは置換基を有していてもよいベンゾイル基を表す。）で表される基、式：ＯＲ１０（Ｒ１０は、水素原子、Ｃ _１−６ アルキル基、ホルミル基、Ｃ _１−６ アルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいベンゾイル基、若しくは置換基を有していてもよいベンジル基を表す。）で表される基、ハロゲン原子、又はニトロ基を表す。
   Ａは、式（２）
   

   

   （式中、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ _１−６ アルキル基を表し、ｎは１を表す。）で表される基を表す。］で示されるｏ−アルケニルフェノール誘導体に、光学活性ジルコニウム錯体の存在下、酸化剤を作用させることを特徴とする、式（４）
   

   

   （式中、Ｒ１〜Ｒ７、及びＡは、前記と同じ意味を表し、＊ ^１ は不斉炭素原子を表し、＊ ^２ は不斉であってもよい炭素原子を表す。）で表される光学活性エポキシ誘導体の製造方法。