WO2006024776A1 - Derives de n-(1 h-indolyl)-i h-ind0le-2-carb0xamides, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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WO2006024776A1
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formula
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Laurent Dubois
Yannick Evanno
Luc Even
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Sanofi-Aventis
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Definitions

  • the invention relates to compounds derived from ⁇ / - (1H-indolyl) -1H-indole-2-carboxamides, which have an antagonistic activity in vitro and in vivo for TRPV1 (or VR1) type receptors.
  • the invention fulfills this purpose by proposing novel compounds which exhibit in vitro and in vivo antagonistic activity for VR1 type receptors.
  • a first subject of the invention concerns compounds corresponding to the general formula
  • Another subject of the invention relates to processes for the preparation of the compounds of general formula (I).
  • Another subject of the invention relates to the use of the compounds of general formula (I) in particular in drugs or in pharmaceutical compositions.
  • X 4, Z 1, Z 2, Z 3, Z 4 and Z 5 represent, independently of one another, a hydrogen or halogen atom or a C r -C 6 -alkyl, C 3 - C 7 -cycloalkyl, C 1 -C 6 -fluoroalkyl, d-Ce-alkoxy, C 1 -C 6 -fluoroalkoxy, cyano, C (O) NR 1 R 2 , nitro, NR 1 R 2 , C 1 -C 6 -thioalkyl, -S ( O) -CRC 6 -alkyl, -S (O) r C 2 -C 6 -alkyl, SO 2 NR 1 R 2, NR 3 COR 4, NR 3 SO 2 R 5 or aryl;
  • X 5 represents a hydrogen or halogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group,
  • R represents a 4-, 5-, 6- or 7-indolyl group
  • R optionally being substituted in position 1, 2 and / or 3 position by one or more groups selected from C- ⁇ -C 6 -alkyl and C r C 6 fluoroalkyl;
  • R optionally being substituted in position 4, 5, 6 and / or 7 with one or more groups chosen from halogen atoms, -C 6 alkyl groups, RCJC-fluoroalkyl, Ci-C 6 -alkoxy, -C 6 -fluoroalkoxy;
  • Y represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 -alkyl group; n is 0, 1, 2 or 3;
  • R 1 and R 2 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a C r C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl-Ci-C 3- alkyl, or aryl; or R 1 and R 2 forming, together with the nitrogen atom carrying them, an azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, homopiperazine group, this group being optionally substituted by a C f -C group; 6- alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl,
  • R 3 and R 4 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a CrC ⁇ -alkyl or aryl group
  • R 5 represents a C- ⁇ C 6 -alkyl or aryl group.
  • t and z can take the values from 1 to 6, a carbon chain may have from t to z carbon atoms, for example Ci-C 3 a carbon chain which may have from 1 to 3 carbon atoms ;
  • an alkyl a saturated linear or branched aliphatic group.
  • alkyl a saturated linear or branched aliphatic group.
  • a cycloalkyl a cyclic carbon group.
  • a fluoroalkyl an alkyl group in which one or more hydrogen atoms have been substituted by a fluorine atom;
  • an alkoxy an -O-alkyl radical in which the alkyl group is as previously defined;
  • a fluoroalkoxy an alkoxy group in which one or more hydrogen atoms have been substituted by a fluorine atom;
  • a thioalkyl a -S-alkyl radical where the alkyl group is as previously defined; an aryl: a cyclic aromatic group comprising between 6 and 10 carbon atoms.
  • aryl groups mention may be made of phenyl or naphthyl groups; a halogen atom: a fluorine, a chlorine, a bromine or an iodine.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention.
  • salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • the compounds of general formula (I) can be in the form of hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more molecules of water or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • a first subgroup of compounds consists of the compounds for which:
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 and Z 5 represent, independently of one another, a hydrogen or halogen atom, more particularly a fluorine, a bromine or a chlorine, or a C 1 -C 6 -alkyl group, more particularly a methyl, a propyl, an isopropyl, a secbutyl, a tert-butyl, a pentyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, more particularly a cyclopentyl or a cyclohexyl, C 1 -C 6 -fluoroalkyl, more particularly a CF 3 , C 1 -C 6 -alkoxy, more particularly a methoxy or an ethoxy, C 1 -C 6 -fluoroalkoxy, more particularly an OCF 3 , nitro, NR 1 R 2 , CrC 6 -
  • X 5 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 -alkyl group, more particularly a methyl; and / or R is 4-, 5-, 6- or 7-indolyl,
  • R being optionally substituted in the 1, 2 and / or 3 position by one or more CrCe-alkyl groups, more particularly methyl or isopropyl; and / or Y represents a hydrogen atom; and / or n is 0 1 1, 2 or 3; R 1 and R 2 represent, independently of one another, a hydrogen atom.
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 and Z 5 represent, independently of one another, a hydrogen or halogen atom, more particularly a fluorine, bromine or chlorine, or a CVCe-alkyl group, more particularly methyl, propyl, isopropyl, secbutyl, tert-butyl, pentyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, more particularly cyclopentyl or cyclohexyl , CrC ⁇ -fluoroalkyl, more particularly a CF 3 ,
  • CrC 6 -alkoxy more particularly methoxy or ethoxy, CrC 6 -fluoroalkoxy, more particularly OCF 3 , nitro, C 1 -C 6 -thioalkyl, more particularly a thiomethyl,
  • X 5 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 -alkyl group, more particularly a methyl; and / or R is 4-, 5-, 6- or 7-indolyl,
  • R being optionally substituted in the 1, 2 and / or 3 position by one or more CrC 6 -alkyl groups, more particularly methyl; and / or Y represents a hydrogen atom; and / or n is 0, 1, 2 or 3.
  • Xi. X ⁇ , X 3, X 4, Z 1, Z 2, Z 3, Z 4 and Z 5 represent, independently of one another, a hydrogen or halogen atom or a C r C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C r C 6 fluoroalkyl, C ⁇ C 6 alkoxy, C r -C 6 -fluoroalkoxy, cyano, C (O) NRiR 2, nitro, NR 1 R 2, Ci-C ⁇ - thioalkyl, -S (O) -CrC 6 -alkyl, -S (O) 2 -C 1 -C 6 -alkyl, SO 2 NR 1 R 2 , NR 3 COR 4 , NR 3 SO 2 R 5 or aryl; X 5 represents a hydrogen or halogen atom or a C r C 6 -alkyl,
  • R represents a 4-, 5-, 6- or 7-indolyl group
  • R being optionally substituted in the 1, 2 and / or 3 position by one or more groups selected from C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 -fluoroalkyl;
  • R optionally being substituted in position 4, 5, 6 and / or 7 with one or more groups chosen from halogen atoms, RCJC-alkyl, -C 6 fluoroalkyl, Ci-C 6 alkoxy, Ci-C 6 -fluoroalkoxy ;
  • Y represents a hydrogen atom or a CVCe-alkyl group; n is 0, 1, 2 or 3;
  • R 1 and R 2 represent, independently of each other, a hydrogen atom or a C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -C y ClOalkyl-C 1 -C 3 - BIkYI, or aryl; or R 1 and R 2 forming, together with the nitrogen atom which carries them, an azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, homopiperazine group, this group being optionally substituted by a C 6 -C 6 -alkyl group; , C 3 -C 7 -cycloalkyl,
  • R 3 and R 4 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a C r C 6 alkyl or aryl;
  • R 5 represents a CrCe-alkyl or aryl group; with the proviso that when Z 11 Z 2 , Z 3 , Z 4 and Z 5 simultaneously represent hydrogen atoms then n is 2 or 3.
  • a fourth subgroup of compounds consists of the compounds for which: R represents an indol-5-yl group
  • R optionally being substituted in position 1, 2 and / or 3 position by one or more groups selected from the groups C r C 6 alkyl and C r C 6 fluoroalkyl;
  • R being optionally substituted in the 4, 5, 6 and / or 7 position by one or more groups selected from halogen atoms, CrC ⁇ -alkyl, C 1 -C 6 -fluoroalkyl, CrC ⁇ -alkoxy, CVC ⁇ -fluoroalkoxy groups;
  • a fifth subgroup of compounds consists of the compounds for which:
  • X 2 and / or X 3 are different from a hydrogen atom
  • X 1 , X 3 , X 4 , X 5 , Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , R, Y, n, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 being such that defined in the general formula (I) above or as defined in the first, second, third or fourth subgroup above.
  • a sixth subgroup of compounds consists of the compounds for which: X 5 represents a hydrogen atom; X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , R, Y, n, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 being such that defined in the general formula (I) above or as defined in the first, second, third, fourth or fifth subgroup above.
  • a seventh subgroup of compounds consists of the compounds for which: Y represents a hydrogen atom;
  • the compounds of general formula (I) can be prepared according to the process illustrated by the following scheme 1.
  • the compounds of general formula (IV) can be obtained by reaction of a compound of general formula (II) in which X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 are as defined in general formula (I) above and A represents a CrC ⁇ -alkoxy or hydroxy group, with a compound of general formula (III), in which Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 and n are such that defined in the general formula (I) above and R 'represents a bromine atom, iodine, a tosylate group or any other equivalent group.
  • Diagram 1
  • a base such as sodium hydride or potassium carbonate
  • a polar solvent such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide or acetone.
  • the compound of general formula (III) is an iodide or an aryl bromide and the reaction can be carried out at a temperature of between 80 ° C. and 250 ° C., in the presence of a catalyst based on copper such as copper bromide or copper oxide as well as a base such as potassium carbonate (Murakami Y., Chem.Pharm.Bull., 1995, 43 (8), 1281).
  • a catalyst based on copper such as copper bromide or copper oxide
  • a base such as potassium carbonate
  • the compound of general formula (I) is obtained by reaction of a compound of general formula (IV), as obtained above, with an amide of the compound of the general formula (V), wherein R and Y are as defined in the general formula (I) above, at reflux of a solvent such as toluene.
  • the amide of the compound of general formula (V) is prepared by prior action of trimethylaluminium on the aminoindoles of general formula (V).
  • the carboxylic acid function may be previously converted into an acid halide such as an acid chloride by the action of thionyl chloride, under reflux. a solvent such as dichloromethane or dichloroethane.
  • the compound of general formula (I) is then obtained by reaction of the compound of general formula (IV), in which A represents a chlorine atom, with the aminoindole of general formula (V), in the presence of a base such that triethylamine.
  • the indole of general formula (IV), in which A represents a hydroxyl group can be coupled to the aminoindole of general formula (V) in the presence of a coupling agent such as a dialkylcarbodiimide, benzotriazol-1-yl-oxy-trispyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate, diethylcyanophosphonate or any other coupling agent known to those skilled in the art, in the presence of a base such as triethylamine in a solvent such as dimethylformamide.
  • a coupling agent such as a dialkylcarbodiimide, benzotriazol-1-yl-oxy-trispyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate, diethylcyanophosphonate or any other coupling agent known to those skilled in the art, in the presence of a base such as triethylamine in a solvent such as dimethylformamide.
  • X 4 , X 1 , Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 and / or Z 5 represents a nitro group, for example by reduction, then acylation or sulphonylation, according to methods which are described in the literature or which are known from the skilled person.
  • reaction mixture is then hydrolyzed by adding 10 ml of water and then taken up in 100 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with 100 ml of 1N hydrochloric acid, twice with 50 ml of water and then with
  • ethyl 1- (3-trifluoromethylbenzyl) -5-methoxy-1H-indole-2-carboxylate obtained in step 2.2, are added.
  • the mixture is heated for 4 hours at 50 ° C.
  • the reaction mixture is hydrolyzed by adding 10 ml of water and then taken up in 100 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with 100 ml of 1N hydrochloric acid, twice with 50 ml of water and then with 50 ml of a saturated solution of sodium chloride.
  • the solution is dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
  • the reaction mixture is hydrolyzed by adding 10 ml of water and then taken up in 100 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with 100 ml of 1 N hydrochloric acid, twice with 50 ml of water and then with 50 ml of a saturated solution of sodium chloride.
  • the solution is dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
  • step 5.1 A solution of 111 mg (0.4 mmol) of 1- (4-isopropylphenyl) -1H-indole-2-carboxylic acid, obtained in step 5.1, is stirred and 90 microliters (1.2 mmol) of thionyl chloride in 2 mL of dichloroethane for 3 hours under reflux. The reaction medium is concentrated under reduced pressure. A residue is obtained which is used as it is in the next step.
  • reaction mixture is concentrated under reduced pressure, taken up with 20 ml of water and 50 ml of dichloromethane.
  • the organic phase is separated, washed with 50 ml of 1N hydrochloric acid, dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure.
  • the residue is purified by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate. 0.133 g of product is obtained. Melting point: 178 - 179 0 C
  • Example 5 (Compound No. 4) ⁇ - (1-methyl-1H-indol-5-yl) -1- (3-trifluoromethylphenyl) -1H-indole-2-carboxamide
  • the compound may be prepared according to a method analogous to that described in step 4.1 of Example 4, replacing 4-bromocumene by 3-bromo- ⁇ , ⁇ , ⁇ -trifluorotoluene.
  • the mixture is heated for 4 hours at 50 ° C.
  • the reaction mixture is hydrolyzed by adding 10 ml of water and then taken up in 100 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with 100 ml of 1 N hydrochloric acid, twice with 50 ml of water and then with 50 ml of a saturated solution of sodium chloride.
  • the solution is dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
  • the residue is purified by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate, and then recrystallized from isopropanol. 0.136 g of product is obtained. Melting point: 164 - 165 ° C
  • the reaction mixture is hydrolyzed by adding 10 ml of water and then taken up in 100 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with 100 ml of 1N hydrochloric acid, twice with 50 ml of water and then with 50 ml of a saturated solution of sodium chloride.
  • the solution is dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
  • the residue is purified by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of cyclohexane and dichloromethane. 0.7 g of product is obtained.
  • Table 1 which follows illustrates the chemical structures and the physical properties of some compounds of general formula (I) according to the invention.
  • - column "PF” gives the product melting points in degrees Celsius ( 0 C).
  • the products When the products have been isolated in the form of amorphous solid or oil, they are characterized in this column by their mass ([MH] + ); Me, MeO, EtO, n-Pr, i-Pr, s-Bu, t-Bu respectively represent methyl, methoxy, ethoxy, propyl, isopropyl, secbutyl and terbutyl groups.
  • the compounds of the invention have been subjected to in vitro and in vivo pharmacological tests which have demonstrated their interest as substances with therapeutic activities.
  • DRG dorsal root ganglia
  • the measuring chambers (volume 800 ⁇ l) containing the cell preparation are placed on the stage of an inverted microscope (Olympus IMT2) equipped with Hoffman optics (Modulation Contrast, New York) and observed at 400X magnification.
  • the chambers are continuously perfused by gravity (2.5 ml / min) using an 8-way solution distributor whose single outlet, consisting of a polyethylene tube (500 ⁇ m opening) is placed less than 3 mm of the studied cell.
  • the "whole cell" configuration of the patch-clamp technique has been used. Borosilicate glass pipettes (5-10 MOhms resistance) are approached from the cell using a 3D piezoelectric micromanipulator (Burleigh, PC1000).
  • the global currents are recorded with an Axopatch 1 D amplifier (Axon Instruments, Foster city, California), connected to a PC controlled by Pclamp ⁇ (Axon Instrument) software.
  • the current traces are recorded on paper and simultaneously digitalised (sampling frequency 15 to 25 Hz) and acquired on the hard disk of the PC.
  • capsaicin 300 nM causes on DRG cells (voltage set at -70 mV) an incoming cationic current.
  • the interval of one minute minimum between two capsaicin applications is respected.
  • the compounds to be tested are applied alone at the concentration of 10 nM for a period of 4 to 5 minutes, during which several capsaicin + compound tests are performed (obtaining the maximum inhibition).
  • the results are expressed in% inhibition of the control capsaicin response.
  • the percentages of inhibition of the capsaicin response (300 nM) are between 20% and 100% for the most active compounds of the invention tested at a concentration of 10 nM (see some examples in Table 2).
  • the compounds of the invention are therefore effective antagonists in vitro of TRPV1 type receptors.
  • Table 2 The compounds of the invention are therefore effective antagonists in vitro of TRPV1 type receptors.
  • capsaicin The irritating nature of capsaicin is easily appreciated in the cornea since this organ is one of the most innervated by the C-fibers.
  • the application of a very small amount of capsaicin ( 2 ⁇ l at a concentration of 160 ⁇ M) on the surface of the cornea of an animal leads to a number of stereotyped behaviors related to irritation and easy to list.
  • these behaviors winking of the eye, rubbing of the eye instilled by the front leg ipsilateral, friction of the face with the two front paws, scratching of the ipsilateral face by the hind paw.
  • the duration of these behaviors does not exceed 2 minutes of observation, and the animal then resumes its normal activity. Its appearance is also normal.
  • the mouse is not recluse in a corner with bristly hairs and develops no observable signs of suffering. It can be concluded that the duration of action of capsaicin at these doses is less than 2 minutes. Summary of the methodology:
  • the principle of the series of experiments is to determine whether the compounds of the invention can influence the behavioral response induced by a given amount of
  • Capsaicin is initially diluted to 25mM in DMSO and diluted for final use in 10% Tween 80 in saline. It appears from controlled studies that under these conditions, the solvent has no effect. In practice, the test product is administered orally, and, with a delay (pretreatment time: t) which depends on the pharmacokinetic data, the animal receives
  • the compounds of the invention can therefore be used for the preparation of medicaments, in particular for the preparation of a medicament intended to prevent or treat pathologies in which the TRPV1 type receptors are involved.
  • the subject of the invention is medicaments which comprise a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, or a hydrate or a solvate of said compound.
  • These drugs find their therapeutic use, in particular in the prevention and / or treatment of pain and inflammation, chronic pain, neuropathic (traumatic, diabetic, metabolic, infectious, toxic, induced by an anticancer or hiatrogenic treatment).
  • the compounds of the invention can be used for the preparation of a medicament for preventing and / or treating urological disorders such as overactive bladder, bladder hyperflexia, bladder instability, incontinence, urinary incontinence, urinary incontinence, cystitis, renal colic, pelvic hypersensitivity and pelvic pain.
  • urological disorders such as overactive bladder, bladder hyperflexia, bladder instability, incontinence, urinary incontinence, urinary incontinence, cystitis, renal colic, pelvic hypersensitivity and pelvic pain.
  • the compounds of the invention can be used for the preparation of a medicament for preventing and / or treating gynecological disorders such as vulvodynia, pain related to salpingitis, dysmenorrhoea. These products may also be used for the preparation of a medicament for preventing and / or treating gastrointestinal disorders such as gastroesophageal reflex disorder, stomach ulcer, duodenum ulcer, functional dyspepsia, colitis, IBS, Crohn's disease, pancreatitis, esophagitis, hepatic colic. Similarly, the products of the present invention may be useful in the prevention and / or treatment of respiratory disorders such as asthma, cough, COPD 1 bronchoconstriction and inflammatory disorders.
  • gynecological disorders such as vulvodynia, pain related to salpingitis, dysmenorrhoea.
  • gastrointestinal disorders such as gastroesophageal reflex disorder, stomach ulcer, duodenum ulcer, functional dyspepsia
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or solvate of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration the active ingredient of formula (I) above, or its salt, solvate or hydrate, may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the disorders or diseases mentioned above.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components:
  • Said unit forms are dosed to allow a daily administration of 0.001 to 30 mg of active ingredient per kg of body weight, according to the dosage form.
  • the appropriate dosage for each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of its pharmaceutically acceptable salts or hydrates or solvates.

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Abstract

L'invention concerne des composés de formule générale (I): (I) dans laquelle X<sub

Description

Dérivés de Λ/-(1H-indolyl)-1H-indole-2-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique.
L'invention a pour objet des composés dérivés de Λ/-(1H-indolyl)-1H-indole-2- carboxamides, qui présentent une activité antagoniste in vitro et in vivo pour les récepteurs de type TRPV1 (ou VR1).
On connaît déjà des composés décrits dans le document WO-A-03049702 utiles dans le traitement de maladies dans lesquelles les récepteurs de type VR1 sont impliqués. II existe toujours une nécessité de trouver et de développer des produits présentant une bonne activité in vivo.
L'invention répond à ce but en proposant des composés nouveaux, qui présentent une activité antagoniste in vitro et in vivo pour les récepteurs de type VR1.
Un premier objet de l'invention concerne les composés répondant à la formule générale
(I) ci-après.
Un autre objet de l'invention concerne des procédés de préparation des composés de formule générale (I).
Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation des composés de formule générale (I) notamment dans des médicaments ou dans des compositions pharmaceutiques.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle
Xi, X21 X3. X4, Z1, Z2, Z3, Z4 et Z5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, CrC6-fluoroalkyle, d-Ce-alcoxy, Ci-C6-fluoroalcoxy, cyano, C(O)NR1R2, nitro, NR1R2, Ci-Cβ-thioalkyle, -S(O)-CrC6-alkyle, -S(O)2-CrC6-alkyle, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 ou aryle ; X5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C-i-Ce-alkyle,
CrCβ-fluoroalkyle ;
R représente un groupe 4-, 5-, 6- ou 7-indolyle,
Figure imgf000004_0001
R étant éventuellement substitué en position 1 , 2 et/ou 3 par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes C-ι-C6-alkyle et CrC6-fluoroalkyle ;
R étant éventuellement substitué en position 4, 5, 6 et/ou 7 par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes CrC6-alkyle, CrCe-fluoroalkyle, CrC6-alcoxy, CrC6-fluoroalcoxy ;
Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle ; n est égal à 0, 1 , 2 ou 3 ;
R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-Ci-C3-alkyle, ou aryle ; ou R1 et R2 formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe azétidine, pyrrolidine, pipéridine, azépine, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, homopipérazine, ce groupe étant éventuellement substitué par un groupe Cf-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle,
C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkyle ou aryle ;
R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CrCβ-alkyle ou aryle ;
R5 représente un groupe C-τC6-alkyle ou aryle.
Dans le cadre de la présente invention on entend par :
Ct-Cz où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 6, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple Ci-C3 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 3 atomes de carbone ;
- un alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, etc ; - un cycloalkyle : un groupe carboné cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc ;
- un fluoroalkyle : un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ;
- un alcoxy : un radical -O-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ; - un fluoroalcoxy : un groupe alcoxy dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ;
- un thioalkyle : un radical -S-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ; - un aryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 6 et 10 atomes de carbones. A titre d'exemples de groupes aryles, on peut citer les groupes phényle ou naphtyle ; un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule générale (I) peuvent se trouver sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un premier sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4 et Z5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, plus particulièrement un fluor, un brome ou un chlore, ou un groupe CrC6-alkyle, plus particulièrement un méthyle, un propyle, un isopropyle, un secbutyle, un tertiobutyle, un pentyle, C3-C7-cycloalkyle, plus particulièrement un cyclopentyle ou un cyclohexyle, CrC6-fluoroalkyle, plus particulièrement un CF3, C-i-Cβ-alcoxy, plus particulièrement un méthoxy ou un éthoxy, CrC6-fluoroalcoxy, plus particulièrement un OCF3, nitro, NR1R2, CrC6-thioalkyle, plus particulièrement un thiométhyle, -S(O)-CrC6-alkyle, -S(O)2-C1-C6-alkyle, plus particulièrement un -S(O)2-CH3, ou aryle, plus particulièrement phényle ; et/ou
X5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-C6-alkyle, plus particulièrement un méthyle ; et/ou R représente un groupe 4-, 5-, 6- ou 7-indolyle,
R =
Figure imgf000005_0001
R étant éventuellement substitué en position 1 , 2 et/ou 3 par un ou plusieurs groupes CrCe-alkyle, plus particulièrement méthyle ou isopropyle ; et/ou Y représente un atome d'hydrogène ; et/ou n est égal à O1 1 , 2 ou 3 ; R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un second sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4 et Z5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, plus particulièrement un fluor, un brome ou un chlore, ou un groupe CVCe-alkyle, plus particulièrement un méthyle, un propyle, un isopropyle, un secbutyle, un tertiobutyle, un pentyle, C3-C7-cycloalkyle, plus particulièrement un cyclopentyle ou un cyclohexyle, CrCβ-fluoroalkyle, plus particulièrement un CF3,
CrC6-alcoxy, plus particulièrement un méthoxy ou un éthoxy, CrC6-fluoroalcoxy, plus particulièrement un OCF3, nitro, Ci-C6-thioalkyle, plus particulièrement un thiométhyle,
-S(O)-Ci-C6-alkyle, -S(O)2-C|-C6-alkyle, plus particulièrement un -S(O)2-CH3, ou aryle, plus particulièrement phényle ; et/ou
X5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C-ι-C6-alkyle, plus particulièrement un méthyle ; et/ou R représente un groupe 4-, 5-, 6- ou 7-indolyle,
Figure imgf000006_0001
R étant éventuellement substitué en position 1 , 2 et/ou 3 par un ou plusieurs groupes CrC6-alkyle, plus particulièrement méthyle ; et/ou Y représente un atome d'hydrogène ; et/ou n est égal à 0, 1 , 2 ou 3.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un troisième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
Xi. X∑, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4 et Z5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, CrC6-fluoroalkyle, CτC6-alcoxy, CrC6-fluoroalcoxy, cyano, C(O)NRiR2, nitro, NR1R2, Ci-Cβ-thioalkyle, -S(O)-CrC6-alkyle, -S(O)2-Ci-C6-alkyle, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 ou aryle ; X5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe CrC6-alkyle,
CrC6-fluoroalkyle ;
R représente un groupe 4-, 5-, 6- ou 7-indolyle,
Figure imgf000007_0001
R étant éventuellement substitué en position 1 , 2 et/ou 3 par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes C^Ce-alkyle et CrC6-fluoroalkyle ;
R étant éventuellement substitué en position 4, 5, 6 et/ou 7 par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes CrCe-alkyle, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxy, Ci-C6-fluoroalcoxy ;
Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe CVCe-alkyle ; n est égal à 0, 1 , 2 ou 3 ;
Ri et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-CyClOaIkYIe-C1-C3-BIkYIe, ou aryle ; ou R1 et R2 formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe azétidine, pyrrolidine, pipéridine, azépine, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, homopipérazine, ce groupe étant éventuellement substitué par un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle,
C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkyle ou aryle ;
R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle ou aryle ;
R5 représente un groupe CrCe-alkyle ou aryle ; avec la condition que quand Z11 Z2, Z3, Z4 et Z5 représentent simultanément des atomes d'hydrogène alors n est égal à 2 ou 3.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un quatrième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : R représente un groupe indol-5-yle
R =
Figure imgf000007_0002
R étant éventuellement substitué en position 1 , 2 et/ou 3 par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes CrC6-alkyle et CrC6-fluoroalkyle ;
R étant éventuellement substitué en position 4, 5, 6 et/ou 7 par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes CrCβ-alkyle, Ci-C6-fluoroalkyle, CrCβ-alcoxy, CVCβ-fluoroalcoxy ;
X1, X2, X3, X4, Xs, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 Y, n, R1, R2, R3, R4 et R5 étant tels que définis dans la formule générale (I) ci-dessus ou tels que définis dans le premier, le second ou le troisième sous-groupe ci-dessus.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un cinquième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
X2 et/ou X3 sont différents d'un atome d'hydrogène ;
X1, X3, X4, X5, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, R, Y, n, R1, R2, R3, R4 et R5 étant tels que définis dans la formule générale (I) ci-dessus ou tels que définis dans le premier, le second, le troisième ou le quatrième sous-groupe ci-dessus.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un sixième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : X5 représente un atome d'hydrogène ; X-i, X2, X3 , X4, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, R, Y, n, R1, R2, R3, R4, et R5 étant tels que définis dans la fomule générale (I) ci-dessus ou tels que définis dans le premier, le second, le troisième, le quatrième ou le cinquième sous-groupe ci-dessus.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un septième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : Y représente un atome d'hydrogène ;
X1, X2, X3, X4, X5, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, R; n, R1, R2, R3, R4 et R5 étant tels que définis dans la formule générale (I) ci-dessus ou tels que définis dans le premier, le second, le troisième, le quatrième, le cinquième ou le sixième sous-groupe ci-dessus.
Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé illustré par le schéma 1 qui suit.
Selon le schéma 1 , les composés de formule générale (IV) peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule générale (II) dans laquelle X1, X2, X3, X4, X5 sont tels que définis dans la formule générale (I) ci-dessus et A représente un groupe CrCβ-alcoxy ou hydroxy, avec un composé de formule générale (III), dans laquelle Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 et n sont tels que définis dans la formule générale (I) ci-dessus et R' représente un atome de brome, d'iode, un groupe tosylate ou tout autre groupe équivalent. Schéma 1
d'halogène
Figure imgf000009_0001
Et3 ge / NEt3
Figure imgf000009_0002
Lorsque n = 1, 2 ou 3, le composé de formule générale (III) peut être un halogénure d'alkyle, tel qu'un bromure de benzyle (n = 1 : Kolasa T., Bioorg.Med.Chem. 1997, 5 (3) 507) ou un iodure de phénéthyle (n = 2 : Abramovitch R., Synth. Commun., 1995, 25 (1), 1), et la réaction peut être réalisée en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le carbonate de potassium, dans un solvant polaire tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'acétone. Lorsque n = 0, le composé de formule générale (III) est un iodure ou un bromure d'aryle et la réaction peut être réalisée à une température comprise entre 800C et 2500C, en présence d'un catalyseur à base de cuivre tel que le bromure de cuivre ou l'oxyde de cuivre ainsi que d'une base telle que le carbonate de potassium (Murakami Y., Chem.Pharm.Bull., 1995, 43 (8), 1281). On peut également utiliser les conditions plus douces, décrites dans S.L. Buchwald, J.Am.Chem.Soc. 2002, 124, 11684.
Alternativement, les composés de formule générale (IV), dans laquelle n = 0, peuvent être obtenus par réaction du composé de formule générale (II) avec un composé de formule générale (III) de type acide boronique (n = 0, R' = B(OH)2), en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la pyridine ainsi que de diacétate de cuivre, par analogie avec des protocoles décrits dans W.W.K.R. Mederski, Tetrahedron, 1999, 55, 12757.
Les composés de formule générale (II) sont disponibles dans le commerce ou préparés selon de nombreux procédés décrits dans la littérature (D. Knittel Synthesis 1985, 2, 186 et T.M. Williams J.Med.Chem. 1993, 36 (9), 1291 par exemple).
Dans le cas des indoles de formule générale (IV)1 dans laquelle A représente un groupe CrC6-alcoxy, le composé de formule générale (I) est obtenu par réaction d'un composé de formule générale (IV), tel qu'obtenu ci-dessus, avec un amidure du composé de formule générale (V), dans laquelle R et Y sont tels que définis dans la formule générale (I) ci-dessus, au reflux d'un solvant tel que le toluène. L'amidure du composé de formule générale (V) est préparé par action préalable du triméthylaluminium sur les aminoindoles de formule générale (V).
Dans le cas des indoles de formule générale (IV), dans laquelle A représente un groupe hydroxy, la fonction acide carboxylique peut préalablement être transformée en halogénure d'acide tel qu'un chlorure d'acide par action du chlorure de thionyle, au reflux d'un solvant tel que le dichlorométhane ou le dichloroéthane. Le composé de formule générale (I) est alors obtenu par réaction du composé de formule générale (IV), dans laquelle A représente un atome de chlore, avec l'aminoindole de formule générale (V), en présence d'une base telle que la triéthylamine. Alternativement, l'indole de formule générale (IV), dans laquelle A représente un groupe hydroxy, peut être couplé à l'aminoindole de formule générale (V) en présence d'un agent de couplage tel qu'un dialkylcarbodiimide, l'hexafluorophosphate de benzotriazole- 1-yl-oxy-trispyrrolidinophosphonium, le diéthylcyanophosphonate ou tout autre agent de couplage connu de l'homme de l'art, en présence d'une base comme la triéthylamine, dans un solvant tel que le diméthylformamide. Les aminoindoles de formule générale (V) sont préparés selon des procédés décrits dans la littérature tels que dans IT. Forbes, J.Med.Chem. 1993, 36 (8), 1104 (Y = H), IT. Forbes, WO9205170 (Y = alkyle).
Dans le schéma 1 , les composés de formule (II), (III) et (V) et les autres réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier.
Les composés de formules générales (II), (IV) et (I), dans lesquelles X1, X2, X3, X4, X5, Z1, Z2, Z3, Z4 et/ou Z5 représentent un groupe cyano ou un aryle, peuvent être obtenus par une réaction de couplage, catalysée par un métal tel que le palladium, réalisée sur les composés de formules générales (II), (IV) ou (I) correspondants, dans lesquelles X1, X2, X3, X4. X5, Z1, Z2, Z3, Z4 et/ou Z5 représente un atome de brome. Les composés de formules générales (II), (IV) et (I), dans lesquelles X1, X2, X3, X4, X5, Z1, Z2, Z3, Z4 et/ou Z5 représentent un groupe C(O)NR1R2, peuvent être obtenus à partir des composés de formules générales (II), (IV) ou (I) correspondants, dans lesquelles X1, X2, X3, X4, X5, Z1, Z2, Z3, Z4 et/ou Z5 représente groupe cyano, selon des méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme du métier. Les composés de formules générales (II), (IV) et (I), dans lesquelles X1, X2, X3, X4, X5, Zi, Z2, Z3, Z4 et/ou Z5 représentent groupe S(O)-alkyle ou S(O)2-alkyle, peuvent être obtenus par oxydation des composés de formules générales (II), (IV) ou (I) correspondants, dans lesquelles X1, X2, X3, X4, X5, Z1, Z2, Z3, Z4 et/ou Z5 représente un groupe CrC6-thioalkyle, selon des méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme du métier. Les composés de formules générales (II), (IV) et (I), dans lesquelles X1, X2, X3, X4, X5, Z1, Z2, Z3, Z4 et/ou Z5 représentent groupe NR1R2, NR3COR4 ou NR3SO2R4, peuvent être obtenus à partir des composés de formules générales (II), (IV) ou (I) correspondants, dans lesquelles X1, X2, X3. X4, Xs, Z1, Z2, Z3, Z4 et/ou Z5 représente un groupe nitro, par exemple par réduction, puis acylation ou sulfonylation, selon des méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme du métier.
Les composés de formules générales (11), (IV) et (I), dans lesquelles X1, X2, X3, X4, X5, Z1, Z2, Z3, Z4 et/ou Z5 représentent groupe SO2NR1R2 peuvent être obtenus par une méthode analogue à celle décrite dans Pharmazie 1990, 45, 346, ou selon des méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme du métier.
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau 1. Les microanalyses élémentaires, les analyses LC-MS (chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse) les spectres I. R. et R.M.N. confirment les structures des composés obtenus. Sauf indication, les réactifs chimiques utilisés dans les exemples sont tous disponibles dans le commerce.
Exemple 1 (Composé N°1)
Λ/-(1 -méthyl-1 /-/-indol-5-yl)-1 -(3-trifluorométhylbenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide
1.1 1 -(3-trifluorométhylbenzyl)-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle
On agite une suspension de 0,492 g (2,6 mmoles) de 1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle, de 0,683 g (2,86 mmoles) de bromure de 3-trifluorométhylbenzyle et de 0,898 g (6,5 mmoles) de carbonate de potassium dans 50 mL de diméthylformamide pendant 24 heures à 600C. On refroidit le mélange réactionnel, on le verse dans un mélange d'eau glacée et d'acétate d'éthyle. Après décantation, on sépare la phase organique puis on la lave avec deux fois 50 mL d'eau puis avec 50 mL d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche la solution sur sulfate de magnésium, on la filtre puis on concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 0,8 g d'une huile utilisée telle quelle dans l'étape suivante.
1.2 /V-(1 -méthyl-1 H-indol-5-yl)-1-(3-trifluorométhylbenzyl)-1/-/-indole-2-carboxamide (composé n°1)
On ajoute goutte à goutte à 00C, une solution de 0,231 g (1,58 mmole) de 1 -méthyl-1 H-5- aminoindole (IT. Forbes, J.Med.Chem. 1993, 36 (8), 1104) dans 15 mL de toluène à une solution de 0,93 mL (1 ,87 mmole) de triméthylaluminium (2M dans le toluène) dans 6 mL de toluène. Après 15 minutes d'agitation, on additionne 0,5 g (1 ,44 mole) de 1-(3- trifluorométhylbenzyl)-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle, obtenu à l'étape 1.1. On chauffe le mélange pendant 4 heures à 50°C. On hydrolyse ensuite le mélange réactionnel par ajout de 10 mL d'eau puis on le reprend par 100 mL d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique par 100 mL d'acide chlorhydrique 1N, avec deux fois 50 mL d'eau puis avec
50 mL d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche la solution sur sulfate de magnésium, on la filtre puis on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et de dichlorométhane, puis on le recristallise dans Pisopropanol. On obtient ainsi 0,33 g de produit. 5 Point de fusion : 189 - 190 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6) : δ (ppm) : 3,75 (s, 3H), 5,93 (s, 2H), 6,38 (d, 1H), 7,4 (m, 11H), 7,71 (d, 1H), 7,96 (s, 1 H).
Exemple 2 (composé n°2)
10 N-(1 -méthyl-1 W-indol-5-yl)-5-méthoxy-1 -(3-trifluorométhylbenzyl)-1 H-indole-2- carboxamide
2.1 5-méthoxy-1AY-indole-2-carboxylate d'éthyle
A une solution de 1 g (5,23 mmoles) d'acide 5-méthoxy-1W-indole-2-carboxylique dans
15 52 mL d'éthanol, on additionne goutte à goutte 1 ,91 mL (26,15 mmoles) de chlorure de thionyle, sous agitation à 00C. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 2 heures puis on le refroidit et on le concentre sous pression réduite. On reprend le résidu avec 100 mL d'acétate d'éthyle et on lave cette solution avec deux fois 50 mL d'eau puis avec 50 mL d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche la solution sur
20 sulfate de magnésium, on la filtre puis on concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 1,2 g de produit utilisé tel quel dans l'étape suivante.
2.2 5-méthoxy-1 ~(3-trifluorométhylbenzyl)-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle
A une suspension de 0,306 g d'hydrure de sodium dans 10 mL de diméthylformamide, on 25 ajoute goutte à goutte une solution de 1 ,2 g (5,47 mmoles) de 5-méthoxy-1H-indole-2- carboxylate d'éthyle, obtenu à l'étape 2.1 , dans 50 mL de diméthylformamide. On agite le mélange pendant 1 heure à température ambiante puis on ajoute 1,01 mL (6,57 mmoles) de bromure de 3-trifluorométhylbenzyle et on maintient l'agitation pendant 4 heures supplémentaires. On verse le mélange réactionnel sur 200 mL d'eau glacée et 100 mL 30 d'acétate d'éthyle. Après décantation, on sépare la phase organique puis on la lave avec trois fois 50 mL d'eau puis avec 50 mL d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche la solution sur sulfate de magnésium, on la filtre puis on concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 2 g de produit utilisé tel quel dans l'étape suivante.
35 2.3 /V-(1 -méthyl-1 H-indol-5-yl)-5-méthoxy-1-(3-trifluorométhylbenzyl)-1H-indole-2- carboxamide (composé n°2) On ajoute, goutte à goutte à 00C, une solution de 0,278 g (1 ,91 mmole) de 1-méthyl-1W- 5-aminoindole (I.T. Forbes, J.Med.Chem. 1993, 36 (8), 1104) dans 15 mL de toluène à une solution de 1 ,59 mL (3,18 mmoles) de triméthylaluminium (2M dans le toluène) dans 10 mL de toluène. Après 15 minutes d'agitation, on additionne 0,6 g (1 ,59 mmole) de 1- (3-trifluorométhylbenzyl)-5-méthoxy-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle, obtenu à l'étape 2.2. On chauffe le mélange pendant 4 heures à 500C. On hydrolyse le mélange réactionnel par ajout de 10 mL d'eau puis on le reprend par 100 mL d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique par 100 mL d'acide chlorhydrique 1N, avec deux fois 50 mL d'eau puis avec 50 mL d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche la solution sur sulfate de magnésium, on la filtre puis on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le produit résultant par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, puis on le recristallise dans l'isopropanol. On obtient 0,55 g de produit. Point de fusion : 176 - 177 0C R.M.N. 1H (DMSO D6) : δ (ppm) : 3,8 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 5,9 (s, 2H), 6,49 (d, 1 H), 7,2 (m, 8H), 7,48 (m, 2H), 7,9 (m, 2H).
Exemple 3 (composé n°3)
Λ/-(1-méthyl-1H-indol-5-yl)-5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1W-indole-2-carboxamide
3.1 5-fluoro-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle
On agite une suspension de 0,207 g (1 mmole) de 5-fluoro-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle, 0,173 g (1,2 mmole) de chlorure de 3-fluorobenzyle et 0,276 g (2 mmoles) de carbonate de potassium dans 10 mL de diméthylformamide pendant 24 heures à 6O0C. On refroidit ensuite le mélange réactionnel, on le verse dans un mélange d'eau glacée et d'acétate d'éthyle. Après décantation, on sépare la phase organique puis on la lave avec deux fois 50 mL d'eau puis avec 50 mL d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche la solution sur sulfate de magnésium, on la filtre puis on concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 0,195 g d'une huile utilisée telle quelle dans l'étape suivante.
3.2 Λ/-(1-méthyl-1H-indol-5-yl)-5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide (composé n°3)
On ajoute, goutte à goutte à O0C, une solution de 0,146 g (0,7 mmole) de 1-méthyl-1tf-5- aminoindole (I.T. Forbes, J.Med.Chem. 1993, 36 (8), 1104) dans 15 mL de toluène à une solution de 0,7 mL (1 ,4 mmole) de triméthylaluminium (2M dans le toluène) dans 3 mL de toluène. Après 15 minutes d'agitation, on additionne 0,195 g (0,62 mole) de 5-fluoro-1-(3- fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle, obtenu à l'étape 3.1. On chauffe le mélange pendant 4 heures à 500C. On hydrolyse le mélange réactionnel par ajout de 10 mL d'eau puis on le reprend par 100 ml_ d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique par 100 mL d'acide chlorhydrique 1 N, avec deux fois 50 mL d'eau puis avec 50 mL d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche la solution sur sulfate de magnésium, on la filtre puis on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et de dichlorométhane. On obtient 0,152 g de produit. Point de fusion = 187 - 189 0C R.M.N. 1H (DMSO D6) : δ (ppm) : 3,77 (s, 3H), 5,87 (s, 2H), 6,38 (d, 1H), 7 (m, 4H), 7,32 (m, 7H), 7,98 (s, 1H).
Exemple 4 (composé n°30)
Λ/-(1 -méthyl-1 H-indol-5-yl)-1 -(4-isopropylphényl)-1 H-indole-2-carboxamide
4.1 Acide 1-(4-isopropylphényl)-1W-indole-2-carboxylique
On agite une suspension, dans 200 mL de diméthylformamide, de 128,8 g (0,8 mole) d'acide 1/-/-indole-2-carboxylique, de 159,2 g (0,8 mole) de 4-bromocumène, de 111 ,6 g (0,808 mole) de carbonate de potassium et de 8 g (0,1 mole) d'oxyde de cuivre, à reflux pendant 24 heures. Après refroidissement, on ajoute 6 L d'eau à la suspension beige obtenue. On filtre la suspension, puis on reprend l'insoluble par 1 L d'une solution d'acide chlorhydrique 5N. On extrait ce mélange par 500 mL de dichlorométhane. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium puis on la concentre sous pression réduite. Après séchage sous pression réduite, on obtient 204,4 g d'un solide blanc utilisé tel quel dans l'étape suivante. Point de fusion = 203 - 204 0C
4.2 Chlorure d'acide 1-(4-isopropylphényl)-1H-indole-2-carboxylique
On agite une solution de 111 mg (0,4 mmole) d'acide 1-(4-isopropylphényl)-1H-indole-2- carboxylique, obtenu à l'étape 5.1 , et de 90 microlitres (1,2 mmole) de chlorure de thionyle dans 2 mL de dichloroéthane, pendant 3 heures au reflux. On concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On obtient un résidu utilisé tel quel dans l'étape suivante.
4.3 Λ/-(1 -méthyl-1 H-indol-5-yl)-1-(4-isopropylphényl)-1H-indole-2-carboxamide (composé n° 30) On agite une solution de 119 mg (0,4 mmole) de chlorure d'acide 1-(4-isopropylphényl)- 1W-indole-2-carboxylique, obtenu à l'étape 5.2, 70 mg (0,48 mmole) de 1 -méthyl-1 H-5- aminoindole et 110 microlitres (0,8 mmole) de triéthylamine dans 2 ml_ de tétrahydrofuranne, pendant 18 heures à température ambiante. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on le reprend avec 20 ml_ d'eau et 50 ml_ de dichlorométhane. On sépare la phase organique, on la lave avec 50 ml_ d'acide chlorhydrique 1 N, on la sèche sur sulfate de magnésium puis on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle. On obtient 0,133 g de produit. Point de fusion : 178 - 179 0C
R.M.N. 1H (CDCI3) : δ (ppm) : 1 ,39 (d, 6H), 3,05 (sept., 1 H), 3,8 (s, 3H), 6,4 (d, 1 H), 7,29 (m, 11H), 7,78 (m, 3H).
Exemple 5 (composé n°4) Λ/-(1 -méthyl-1 /-/-indol-5-yl)-1 -(3-trifluorométhylphényl)-1 H-indole-2-carboxamide
5.1 Acide 1-(3-trifluorométhylphényl)-1H-indole-2-carboxylique
Le composé peut être préparé selon une méthode analogue à celle décrite à l'étape 4.1 de l'exemple 4, en remplaçant le 4-bromocumène par le 3-bromo-α,α,α-trifluorotoluène.
5.2 Λ/-(1-méthyl-1H-indol-5-yl)-1-(3-trifluorométhylphényl)-1/-/-indole-2-carboxamide
On agite une solution de 2 g (6,55 mmoles) d'acide 1-(3-trifluorométhylphényl)-1H-indole- 2-carboxylique (prépapré par analogie à la méthode décrite à l'étape 4.1 de l'exemple 4, 1 ,14 g (7,86 mmoles) de 1 -méthyl-1 H-5-aminoindole (LT. Forbes, J.Med.Chem. 1993, 36 (8), 1104), 1 ,2 mL (7,86 mmoles) de diéthylcyanophosphonate et 2,03 mL (14,41 mmoles) de triéthylamine, dans 20 mL de diméthylformamide, pendant 18 heures à température ambiante. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite puis on le reprend par 50 mL d'eau. On extrait cette solution avec deux fois 50 mL de dichlorométhane. On réunit les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium puis on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle. On isole 1,97g de produit. Point de fusion : 225 - 226 0C R.M.N. 1H (DMSO D6) : δ (ppm) : 3,79 (s, 3H), 6,41 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,7 (m, 7H). Exemple 6 (composé n°41)
Λ/-(1 -méthyl-1 /-/-indol-5-yl)-1 -(3-isopropylphényl)-5-trifluorométhyloxy-1 H-indole-2- carboxamide
6.1 1-(3-isopropylphényl)-5-trifluorométhyloxy-1H~indole-2-carboxylate d'éthyle
On agite un mélange de 0,2 g (0,73 mmole) de 5-trifluorométhyloxy-1H-indole-2- carboxylate d'éthyle, de 0,24 g (1 ,46 mmole) d'acide 3-isopropylphénylboronique, de 0,2 g (1 ,1 mmole) de diacétate de cuivre et de 0,12 mL (1 ,46 mmole) de pyridine dans 5 mL de dichlorométhane, en présence de tamis moléculaire 4 Â, pendant 4 jours à température ambiante. On verse le mélange sur 100 mL d'eau et 50 mL de dichlorométhane. On sépare la phase organique, on la lave avec de l'acide chlorhydrique 1 N, on la sèche sur sulfate de magnésium puis on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle. On obtient 0,1 g de produit utilisé tel quel dans l'étape suivante.
6.2 Λ/-(1 -méthyl-1 H-indol-5-yl)-1 -(3-isopropylphényl)-5-trifluorométhyloxy-1 H-indole-2- carboxamide (composé n°41)
On ajoute, goutte à goutte à 00C, une solution de 0,0493 g (0,34 mmole) de 1-méthyl-5- amino-1H-indole (IT. Forbes, J.Med.Chem. 1993, 36 (8), 1104) dans 5 mL de toluène à une solution de 0,28 mL (0,56 mmole) de triméthylaluminium (2M dans le toluène) dans 2 mL de toluène. Après 15 minutes d'agitation, on additionne 0,1 g (0,28 mole) de 1-(3- isopropylphényl)-5-trifluorométhyloxy-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle, obtenu à l'étape 6.1. On chauffe le mélange pendant 4 heures à 500C. On hydrolyse le mélange réactionnel par ajout de 10 mL d'eau puis on le reprend par 100 mL d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique par 100 mL d'acide chlorhydrique 1 N, avec deux fois 50 mL d'eau puis avec 50 mL d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche la solution sur sulfate de magnésium, on la filtre puis on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, puis on le recristallise dans l'isopropanol. On obtient 0,136 g de produit. Point de fusion : 164 - 165 °C
R.M.N. 1H (DMSO D6) : δ (ppm) : 1 ,22 (dxs, 6H)1 2,98 (m, 1 H), 3,79 (s, 3H), 6,38 (d, 1 H), 7,4 (m, 11 H)1 7,9 (m, 2H). Exemple 7 (composé n°70)
Λ/-(1 H-indol-5-yl)-5-fluoro-1 -(3-fluorobenzyI)-1 /-/-indole-2-carboxamide
On ajoute, goutte à goutte à 0°C, une solution de 0,46 g (3,49 mmoles) de 5-amino-1 H - indole dans 50 ml_ de toluène à une solution de 4,76 ml_ (9.51 mmoles) de triméthylaluminium (2M dans le toluène) dans 10 ml_ de toluène. Après 15 minutes d'agitation, on additionne 1 g (3,17 moles) du 5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1/-/-indole-2- carboxylate d'éthyle, obtenu à l'étape 3.1 de l'exemple 3. On chauffe le mélange pendant 4 heures à 500C. On hydrolyse le mélange réactionnel par ajout de 10 mL d'eau puis on le reprend par 100 mL d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique par 100 mL d'acide chlorhydrique 1N, avec deux fois 50 mL d'eau puis avec 50 mL d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche la solution sur sulfate de magnésium, on la filtre puis on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et de dichlorométhane. On obtient 0,7 g de produit.
Point de fusion = 158 - 163 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6) : δ (ppm) : 5,87 (s, 2H), 6,38 (m, 1 H), 6.9 (m, 2H), 7,1 (m, 2H),
7,31 (m, 5H), 7,51 (m, 2H), 7,92 (s, 1 H), 10,26 (s, 1 H), 10,98 (s, 1 H).
Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de formule générale (I) selon l'invention. Dans ce tableau : - la colonne "PF" renseigne les points de fusion des produits en degrés Celsius (0C). Lorsque les produits ont été isolés sous la forme de solide amorphe ou d'huile, ils sont caractérisés dans cette colonne par leur masse ([MH]+) ; - Me, MeO, EtO, n-Pr, i-Pr, s-Bu, t-Bu représentent respectivement des groupes méthyle, méthoxy, éthoxy, propyle, isopropyle, secbutyle, terbutyle.
Tableau 1
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Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques in vitro et in vivo qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.
Test d'inhibition du courant induit par la capsaïcine sur les DRG de rat
- Culture primaire de cellules de ganglions de racine dorsale (DRG) de rat : Les neurones du DRG expriment naturellement le récepteur TRPV1.
Les cultures primaires de DRG de rats nouveaux nés sont préparées à partir de ratons de 1 jour. Brièvement, après dissection, les ganglions sont trypsinés et les cellules dissociées mécaniquement par trituration ménagée. Les cellules sont re-suspendues dans un milieu de culture basai Eagle contenant 10 % de sérum de veau fœtal, 25 mM KCI, 2 mM glutamine, 100 μg/ml gentamicine et 50 ng/ml de NGF1 puis déposées sur des lamelles de verre recouvertes de laminine (0.25 x 106 cellules par lamelle) qui sont ensuite placées dans des boîtes 12 puits Corning. Les cellules sont incubées à 37°C en atmosphère humidifiée contenant 5% de CO2 et 95% d'air. De la cytosine β-D- arabinoside (1 μM) est ajoutée 48 h après la mise en culture, pour prévenir le développement des cellules non neuronales. Les lamelles sont transférées dans les chambres expérimentales pour les études de patch-clamp après 7-10 jours de culture.
- Electrophysiologie : Les chambres de mesure (volume 800 μl) contenant la préparation cellulaire sont placées sur la platine d'un microscope inversé (Olympus IMT2) équipé d'optiques Hoffman (Modulation Contrast, New York) et observées au grossissement de 400X. Les chambres sont continuellement perfusées par gravité (2,5 ml/min) à l'aide d'un distributeur de solutions acceptant 8 entrées et dont la sortie unique, constituée par un tube de polyéthylène (ouverture 500μm) est placée à moins de 3 mm de la cellule étudiée. La configuration "cellule entière" de la technique de patch-clamp à été utilisée. Les pipettes en verre borosilicaté (résistance 5-10 MOhms) sont approchées de la cellule grâce à un micromanipulateur piézoélectrique 3D ( Burleigh, PC1000) . Les courants globaux (potentiel de membrane fixé à -60 mV) sont enregistrés avec un amplificateur Axopatch 1 D (Axon Instruments, Foster city, Californie), connecté à un PC piloté par les logiciels de Pclampδ (Axon Instrument). Les traces de courant sont enregistrées sur papier et simultanément digitalisées (fréquence d'échantillonnage 15 à 25 Hz) et acquises sur le disque dur du PC.
L'application d'une solution de capsaïcine 300 nM, provoque sur les cellules de DRG (voltage fixé à -70 mV) un courant cationique entrant. Afin de minimiser la désensibilisation des récepteurs, l'intervalle d'une minute minimum entre deux applications de capsaïcine est respecté. Après une période contrôle (stabilisation de la réponse capsaïcine seule), les composés à tester sont appliqués seuls à la concentration de 10 nM pendant une durée de 4 à 5 minutes, au cours desquelles plusieurs tests capsaïcine + composé sont réalisés (obtention de l'inhibition maximale). Les résultats sont exprimés en % d'inhibition de la réponse capsaïcine contrôle. Les pourcentages d'inhibition de la réponse capsaïcine (300 nM) sont compris entre 20% et 100% pour les composés les plus actifs de l'invention testés à la concentration de 10 nM (voir quelques exemples dans le tableau 2).
Les composés de l'invention sont donc des antagonistes efficaces in vitro des récepteurs de type TRPV1. Tableau 2
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Test d'irritation cornéenne souris
Le caractère irritant de la capsaïcine est aisément apprécié au niveau de la cornée puisque cet organe est un des plus innervés par les fibres C. Dans ce contexte, d'après des expériences préliminaires, l'application d'une très faible quantité de capsaïcine (2 μl à une concentration de 160 μM) à la surface de la cornée d'un animal entraîne un certain nombre de comportements stéréotypés liés à l'irritation et qu'il est facile de répertorier. Parmi ceux-ci, on note : clignement de l'œil, frottement de l'œil instillé par la patte avant ipsilatérale, frottement de la face avec les deux pattes avant, grattement de la face ipsilatérale par la patte arrière. La durée de ces comportements ne dépasse pas les 2 minutes d'observation, et l'animal reprend alors son activité normale. Son aspect est par ailleurs également normal. La souris n'est pas recluse dans un coin avec les poils 5 hérissés et ne développe aucun signe observable de souffrance. On peut en conclure que la durée d'action de la capsaïcine à ces doses est inférieure à 2 minutes. Résumé de la méthodologie :
Le principe de la série d'expériences est de déterminer si les composés de l'invention peuvent influencer la réponse comportementale induite par une quantité donnée de
10 capsaïcine. La capsaïcine est initialement diluée à 25 mM dans le DMSO et diluée, pour son utilisation finale, dans du Tween 80 à 10% dans le sérum physiologique. Il apparaît, à partir d'études contrôles que dans ces conditions, le solvant n'a aucun effet. En pratique, le produit à tester est administré par voie orale, et, avec un délai (temps de prétraitement : t) qui dépend des données de pharmacocinétique, l'animal reçoit
15 l'instillation oculaire de 2 μl d'une solution de capsaïcine à 160 μM préparée comme indiqué ci-dessus. Au cours d'une observation de 2 minutes suivant l'instillation, le nombre de frottements de l'oeil instillé par la patte antérieure ipsilatéral est répertorié. Pour un animal donné, le pourcentage de protection est calculé comme suit : P= 100 - ((nombre de grattages observés / nombre moyen de grattages du groupe traité
20 par le solvant) x 100)
Ce pourcentage de protection est moyenne pour chaque groupe d'animaux (n = nombre d'animaux testés avec le composé de l'invention).
Les pourcentages de protection évalués, dans ce modèle, pour les composés de l'invention les plus actifs, utilisés à la dose de 60 mg/kg (po), sont compris entre 8% et
25 100% (voir quelques exemples dans le tableau 3) :
Tableau 3
Figure imgf000024_0001
30 Les résultats de ces essais montrent que les composés les plus actifs de l'invention bloquent les effets induits par la stimulation des récepteurs TRPV1.
Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, notamment pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à 35 traiter les pathologies dans lesquelles les récepteurs de type TRPV1 sont impliqués. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvate dudit composé.
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans la prévention et/ou le traitement de la douleur et de l'inflammation, de la douleur chronique, neuropathique (traumatique, diabétique, métabolique, infectieuse, toxique, induite par un traitement anticancéreux ou hiatrogène), (ostéo-) arthritique, rhumatismale, des fibromyalgies, de la douleur du dos, de la douleur liée au cancer, de la névralgie faciale, des céphalées, de la migraine, de la douleur dentaire, de la brûlure, du coup de soleil, de la morsure ou de la piqûre, de la névralgie post-herpétique, de la douleur musculaire, de la compression nerveuse (centrale et/ou périphérique), des traumatismes de la moelle et/ou du cerveau, de l'ischémie (de la moelle et/ou du cerveau), de la neurodégénération, des accidents vasculaires hémorragiques (de la moelle et/ou du cerveau), de la douleur post-stroke.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou à traiter les désordres urologiques tels que l'hyperactivité de la vessie, l'hyperéflexie vésicale, l'instabilité vésicale, l'incontinence, la miction d'urgence, l'incontinence urinaire, la cystite, la colique néphrétique, l'hypersensibilité pelvienne et la douleur pelvienne.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou à traiter les désordres gynécologiques comme la vulvodynie, les douleurs liées aux salpingites, aux dysménorrhées. On peut également utiliser ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou à traiter les désordres gastrointestinaux tels que le désordre du réflexe gastroesophagique, l'ulcère de l'estomac, l'ulcère du duodénum, la dyspepsie fonctionnelle, la colite, l'IBS, la maladie de Crohn, la pancréatite, l'oesophagite, la colique hépatique. De même, les produits de la présente invention peuvent être utiles dans la prévention et/ou le traitement des désordres respiratoires tels que l'asthme, la toux, la COPD1 la bronchoconstriction et les désordres inflammatoires. Ces produits peuvent également être utilisés pour prévenir et/ou traiter le psoriasis, le pruritis, les irritations dermiques, des yeux ou des muqueuses, l'herpès, le zona. Les composés de l'invention peuvent également être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à traiter la dépression. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies citées ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50,0 mg
Mannitol 223,75 mg
Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg
Stéarate de magnésium 3,0 mg
Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,001 à 30 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé répondant à Ia formule (I)
Figure imgf000028_0001
dans laquelle
X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4 et Z5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe Ci-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle,
Ci-C6-fluoroalkyle, CrCβ-alcoxy, CrC6-fluoroalcoxy, cyano, C(O)NRiR2, nitro, NRiR2, d-Ce-thioalkyle, -S(O)-C1-Ce-BlRyIe1 -S(O)2-Ci-Cβ-alkyle, SO2NR1R2, NR3COR4,
NR3SO2R5 ou aryle ;
X5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe CrCe-alkyle,
CrC6-fluoroalkyle ;
R représente un groupe 4-, 5-, 6- ou 7-indolyle,
Figure imgf000028_0002
R étant éventuellement substitué en position 1 , 2 et/ou 3 par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes CrC6-alkyle et CrC6-fluoroalkyle ;
R étant éventuellement substitué en position 4, 5, 6 et/ou 7 par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes C-i-Ce-alkyle, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxy, CrC6-fluoroalcoxy ;
Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle ; n est égal à 0, 1 , 2 ou 3 ;
R-i et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, Cs-Cy-cycloalkyle-CrCs-alkyle, ou aryle ; ou R1 et R2 formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe azétidine, pyrrolidine, pipéridine, azépine, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, homopipérazine, ce groupe étant éventuellement substitué par un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3~C7-cycloalkyle-Ci-C3-alkyle ou aryle ;
R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-C6-alkyle ou aryle ; R5 représente un groupe CVCe-alkyle ou aryle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4 et Z5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C-ι-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, CrCe-fluoroalkyle, Ci-C6-alcoxy, CrC6-fluoroalcoxy, nitro, NR1R2, CrC6-thioalkyle, -S(O)-CrCβ-alkyle, -S(O)2-C1 -C6-alkyle ou aryle ; X5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle ; R représente un groupe 4-, 5-, 6- ou 7-indolyle,
Figure imgf000029_0001
R étant éventuellement substitué en position 1 , 2 et/ou 3 par un ou plusieurs groupes
CrC6-alkyle ;
Y représente un atome d'hydrogène ; n est égal à 0, 1 , 2 ou 3 ; R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R représente un groupe indol-5-yle
Figure imgf000029_0002
R étant éventuellement substitué en position 1 , 2 et/ou 3 par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes CrC6-alkyle et Ci-C6-fluoroalkyle ;
R étant éventuellement substitué en position 4, 5, 6 et/ou 7 par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes CrC6-alkyle, Ct-C6-fluoroalkyle, CrCe-alcoxy, CrC6-fluoroalcoxy ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
4. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que X2 et/ou X3 sont différents d'un atome d'hydrogène ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
5. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que X5 représente un atome d'hydrogène ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
6. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que Y représente un atome d'hydrogène ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
7. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (IV)
Figure imgf000030_0001
(IV) dans laquelle X1, X2, X3, X4, X5, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 et n sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 et A représente un groupe CrC4-alcoxy, avec un amidure du composé de formule générale (V)
Rv /Y N H
(V) dans laquelle R et Y sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 , au reflux d'un solvant, l'amidure du composé de formule générale (V) étant préparé par action préalable du triméthylaluminium sur les aminoindoles de formule générale (V).
8. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on transforme un composé de formule générale (IV)
Figure imgf000031_0001
(IV) dans laquelle Xi, X2, X3, X4, X5, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 et n sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 et A représente un groupe hydroxy, en chlorure d'acide par action du chlorure de thionyle au reflux d'un solvant, puis en ce que l'on fait réagir, en présence d'une base, le composé de formule générale (IV) obtenu, dans laquelle X1, X2, X3, X4, X5, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 et n sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 et A représente un atome de chlore, avec l'aminoindole de formule générale (V)1
Figure imgf000031_0002
(V) dans laquelle R et Y sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 , ou bien en ce que l'on effectue une réaction de couplage entre un composé de formule générale (IV) dans laquelle X1, X2, X3, X4, X5, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 et n sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 et A représente un groupe hydroxy, et l'aminoindole de formule générale (V), dans laquelle R et Y sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 , en présence d'un agent de couplage et d'une base, dans un solvant.
9. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I).
10. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
11. Utilisation d'un composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les pathologies dans lesquelles les récepteurs de type TRPV1 sont impliqués.
12. Utilisation d'un composé de formule (I), selon la revendication 11 , pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter la douleur et l'inflammation, les désordres urologiques, les désordres gynécologiques, les désordres gastrointestinaux, des désordres respiratoires, le psoriasis, le pruritis, les irritations dermiques, des yeux ou des muqueuses, l'herpès, le zona, ou à traiter la dépression.
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