WO2006018955A1 - イソインドール誘導体の製造方法 - Google Patents

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WO2006018955A1
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acid
salt
solvent
palladium
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Kazuhiro Yoshizawa
Taiju Nakamura
Shigeto Negi
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Eisai R & D Management Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an isoindole derivative.
  • thrombosis One approach to antithrombosis is to inhibit the enzyme activity to thrombin.
  • compounds having an antagonistic action on the thrombin receptor are expected to exert excellent effects in the treatment and prevention of diseases involving thrombin, such as thrombosis, vascular restenosis, deep vein thrombosis.
  • diseases involving thrombin such as thrombosis, vascular restenosis, deep vein thrombosis.
  • infectious diseases pulmonary embolism, cerebral infarction, heart disease, disseminated intravascular coagulation syndrome, hypertension, inflammatory diseases, rheumatism, asthma, glomerulonephritis, osteoporosis, neurological diseases, malignant tumors, etc. You can expect it to be. Therefore, a thrombin receptor antagonist that satisfies the points of pharmacological activity, receptor specificity for thrombin receptor, safety, dosage, oral utility, etc. has been desired.
  • Patent Document 1 describes, among 2-iminopyrrolidine derivatives and salts thereof, for example, the following formula (A1)
  • R A represents a C alkyl group
  • R B represents a C alkoxy group
  • IT represents
  • Patent Document 1 describes that the isoindole derivative (A2) represented by the following formula can be an important intermediate in the production of the compound A1.
  • A2 a method for producing a benzene derivative (A2), a method is described in which 4,5-diethoxy-3-fluorophthal-tolyl (A3) as described below is dissolved in ethyl acetate-ethanol-methanol to react with platinum oxide and react.
  • Example 7 Process 4) of Patent Document 1).
  • Et represents an ethyl group.
  • Patent Literature l WO 02/085855
  • an object of the present invention is to provide a method for producing an isoindole derivative that is useful even in production on an industrial scale.
  • the present inventors hydrogenated a compound (III) represented by the following formula (III) in a solvent in the presence of a palladium catalyst and an acid. Then, the following compound (I), which is a novel intermediate in which the cyan group at the meta position with respect to fluorine is regioselectively reduced, can be obtained. As a result, isoindole cyclized in the presence of a base can be obtained. It has been found that the derivative (II) can be obtained in good yield, and the present invention has been completed.
  • the present invention includes the following.
  • Step 1 Including the step (Step 1) of cyclizing the product (I) or a salt thereof or a hydrate or solvate thereof in the presence of a base in a solvent.
  • R 1 and R 2 are the same meaning as R 1 and R 2 of each of the formula (I).
  • R 1 and R 2 are each the above formula (the same meaning as R 1 and R 2 I). Further comprises the step of obtaining the represented Ru compound (I) with (step 2), [ 1] The method described.
  • R 1 and R 2 each independently represent a C alkyl group
  • the isoindole derivative has a tautomer represented by the following formula ( ⁇ -1).
  • the isoindole derivative represented by the formula ( ⁇ ) includes a tautomer represented by the formula ( ⁇ -1).
  • R 1 and R 2 are the same as R 1 and R 2 in the formula (I), respectively.
  • Effect of the Invention In the present invention, 4,5 dialkoxy-3 fluorophthal-tolyl (compound ( ⁇ )) is hydrogenated in a solvent in the presence of a noradium catalyst and an acid to give a compound (III ) In the 1st position (fluorine meta position) is highly regioselectively reduced to give 6-aminomethyl-3, 4 dialkoxy 2 fluorine-benzobenzoyl tolyl (1 compound (1 )), Cyclized in the presence of a base, and purified to obtain 5,6-dialkyloxy 7-fluoro-3H-isoindole-l-ylamine (compound (II)) in high yield. it can.
  • the palladium catalyst to be used is inexpensive, has a low risk of ignition, is safe, does not require complicated operations such as chromatography, and can be purified only by filtration, extraction, and crystallization.
  • the target compound can be purified and isolated very easily. That is, the method of the present invention is much more advantageous than the prior art in the production of isoindole derivatives on an industrial scale.
  • compound (II) or a salt thereof is cyclized in the presence of a base to obtain compound (II) or a salt thereof. Includes step 1. Further, after step 2 described later, the compound (I) produced in step 2 may be cyclized in the presence of a base in step 1! /.
  • compound (I) or a salt thereof is obtained by cyclization in the presence of a salt group, followed by extraction or crystallization after regioselective reduction produced in step 2 described below.
  • hydrates or solvates, or isoindole derivatives ( ⁇ ⁇ ) or salts thereof obtained by cyclization of compound (I) can be obtained.
  • R 1 and R 2 each independently represent a C alkyl group.
  • C alkyl group means any hydrogen atom from an aliphatic hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms.
  • An alkyl group is meant.
  • C alkyl group examples include, for example, a methyl group, an ethyl group, a 1 propyl group, a 2
  • a methyl group or an ethyl group is preferred, and an ethyl group is more preferred.
  • Salts of the compound (I) include salts of inorganic acids such as sulfates, hydrochlorides and nitrates, sulfonic acids, methanesulfonates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, toluenesulfonates, and the like. Examples include sulfonic acid salts.
  • the compound (I) When the compound (I) is left in the air, it may absorb moisture and may adsorb water or become hydrates. Such hydrates are also used in the present invention. It is done. Further, the compound (I) may absorb a certain other solvent and become a solvate, and such a solvate is also used in the present invention.
  • sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, ammonia, disopropylethylamine, diisopropylamine, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium acetate, or the like can be used.
  • the amount of the base used is preferably 0.1 to 5 equivalents, more preferably 0.
  • the reaction temperature depends on various conditions such as the catalyst used and the boiling point of the solvent, but is preferably -25 to: L00 ° C.
  • a strong base such as sodium hydroxide
  • the reaction temperature is more preferably 10 ° C to 30 ° C.
  • a weak base such as triethylamine
  • the reaction temperature is further increased.
  • the temperature is preferably 40 ° C to 80 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to: LOO time.
  • the obtained isoindole derivative ( ⁇ ) can be easily isolated and purified by extraction and crystallization.
  • isoindole derivative ( ⁇ ) is extracted into an aqueous layer under acidic conditions, pH of the aqueous solution is adjusted, impurities are washed with an organic solvent, and the washed aqueous solution is made alkaline. These crystals are precipitated and can be isolated and purified.
  • organic solvent for washing the aqueous solution ethyl acetate, isopropyl acetate, methyl-butyl ether (MTBE), jetyl ether, toluene, xylene, heptane, hexane and the like can be used. These solvents can be used alone or in combination of two or more.
  • the resulting isoindole derivative ( ⁇ ) can be crystallized and isolated in the form of a salt such as a sulfate by adding an acid to the reaction system.
  • Isoindole derivatives ( ⁇ ) which are strongly basic amines, may be deteriorated in coloration and the like.
  • acid salts such as sulfates, the compounds can be stabilized and stored for a long period of time.
  • the residue is dissolved in a solvent, and further an acid is added to crystallize the isoindole derivative ( ⁇ ) as a salt, which is isolated and purified can do.
  • the solvent of the reaction solution is not distilled off, it can be crystallized as a salt by adding a solvent and adding an acid, and isolation and purification can be performed.
  • the acid that forms a salt is not particularly limited as long as it forms a salt with an isoindole derivative ( ⁇ ) and is pharmacologically acceptable.
  • Solvents used in the salt formation include DME, THF, MTBE, ethyl acetate, isopropyl acetate, toluene, xylene, heptane, hexane, methanol, ethanol, 1 propanol, 2-propanol, or water. These solvents May be used alone or in combination of two or more.
  • the benzylamine derivative (I) obtained in Step 2 described below is prepared by adding a base, The benzylamine derivative (I) can be crystallized in the form of a salt and isolated and purified.
  • the temperature when the solvent is distilled off is preferably 30 ° C or lower.
  • Solvents used to dissolve the residue or form salts include DME, THF, MTBE, ethyl acetate, isopropyl acetate, toluene, xylene, heptane, hexane, methanol, ethanol, 1 propanol, 2-propanol, and water. Solvents can be used singly or in combination of two or more.
  • DME DME or MTBE
  • the temperature at which the base is added is preferably 10 ° C or lower.
  • the acid that forms a salt is not particularly limited as long as it forms a salt with the benzylamine derivative (I) and is pharmacologically acceptable.
  • the salt of the benzylamine derivative (I) can be obtained without adding an acid after the treatment with a base.
  • the solvent is distilled off, the residue containing the benzylamine derivative (I) is dissolved in the solvent, and triethylamine is added, whereby the sulfate of the benzylamine derivative (I) is added. Crystals of 1Z2 triethylamine solvate can be isolated and purified.
  • Solvents used for dissolving the residue or forming salts include DME, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, and the like. These solvents can be used alone or in combination of two or more. .
  • the cyclization of the salt of benzylamine derivative (I) to the isoindole derivative ( ⁇ ) can be performed by adding a strong base such as sodium hydroxide or a weak base such as triethylamine. It can be achieved quantitatively by processing at high temperature.
  • Step 2 The invention of the process for producing an isoindole derivative according to the present invention comprises the following general formula (III)
  • step 2 of hydrogenating the compound ( ⁇ ) represented by the formula (1) in a solvent in the presence of a palladium catalyst and an acid.
  • R 1 and R 2 are as defined above.
  • Examples of the palladium catalyst include palladium compounds such as palladium, palladium hydroxide, and palladium oxide. These are preferably supported palladium compounds supported on a carrier. A Lindlar catalyst or the like can also be preferably used.
  • the carrier of the supported palladium compound is preferably carbon, silica alumina, alumina, silica, calcium carbonate, barium carbonate or barium sulfate, more preferably monobon, alumina or barium sulfate, particularly preferably carbon. is there.
  • the amount of the active ingredient supported on the carrier is preferably 0.5 to 30% by mass, more preferably 1 to 30% by mass, more preferably 5 to 25% by mass.
  • a palladium hydroxide catalyst (Pd (OH) ZC), palladium carbon catalyst (PdZC) or Lindlar catalyst supported on carbon is preferable, and more preferably
  • the palladium catalyst may be water-containing, and the water content is preferably 10 to 70 mass% with respect to the total amount of the palladium compound and water.
  • the amount of the palladium catalyst used is not particularly limited as it is a so-called catalyst amount, but is preferably 1 to 50% by mass, more preferably 5 to 30% by mass, based on the substrate compound.
  • reaction solvent a solvent that does not undergo a hydrogenation reaction is preferable, and a solvent in which an acid dissolves is more preferable.
  • DME 1,2 dimethoxyethane
  • THF tetrahydrofuran
  • methanol ethanol, 1 propanol, 2-propanol, and water, among which DME is preferred.
  • solvents can be used alone or in combination of two or more. They can be used in combination.
  • the acid of the hydrogenation reaction is preferably methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, sulfuric acid, acetic acid or trifluoroacetic acid, more preferably methanesulfonic acid or sulfuric acid.
  • sulfuric acid is preferably used as the acid.
  • the acid is preferably methanesulfonic acid or
  • Sulfuric acid more preferably methanesulfonic acid is used.
  • the amount used in the case of adding an acid is preferably 0.5 equivalents or more, more preferably 1 equivalent or more, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to the substrate compound.
  • the rate of the regioselective hydrogenation reaction can be improved.
  • the hydrogen pressure in the hydrogenation reaction is preferably 0.1 to: LOMPa, more preferably 0.3 to 2 MPa.
  • the reaction temperature depends on various conditions of the catalyst used or the boiling point of the solvent, but is preferably 25 to 30 ° C, more preferably -15 to 10 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to: LOO time.
  • the product After completion of the hydrogenation reaction, the product can be obtained by filtering off the palladium catalyst and washing.
  • the washing solvent is preferably methanol, ethanol, 1 propanol, 2-pronanol or water, and more preferably methanol or water. These solvents can be used alone or in combination of two or more.
  • the compound according to the present invention has the following general formula (I)
  • the compound represented by the general formula (I) is a novel compound.
  • R 1 and R 2 each independently represent a C alkyl group, R 1 and R 2 forces, preferably both C alkyl groups, more preferably both
  • Patent Document 1 2-iminopyrrolidine derivatives useful as thrombin receptor antagonists
  • R A is a C alkyl group
  • R B is a C alkoxy group
  • R e is a 5-14 membered heterocyclic ring.
  • room temperature means in the range of 20-30 ° C, preferably about 25 ° C.
  • Toluene (100 mL) and n-heptane (100 mL) were added and dissolved by heating at 60 ° C. After cooling and stirring at 10 ° C or lower, the precipitated crystals were collected by filtration. Toluene (50 mL) and n-heptane (50 mL) were added to the obtained crystals and dissolved by heating at 90 ° C., followed by stirring at room temperature to precipitate crystals. After cooling to 10 ° C or lower, the crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure at 50 ° C to obtain 51.5 g (yield: 55%) of the title compound as white crystals.
  • Triethylamine (0.14 mL, 1 mmol) was added to one of them, and the mixture was stirred at 60 ° C for 3 hours and then concentrated under reduced pressure at 40 ° C.
  • Methanol (2.3 mL) and 1,2 dimethoxyethane (6.9 mL) were added to the residue, and then sulfuric acid (0.11 mL, 2 mmol) was added and stirred under ice cooling.
  • the precipitated crystals were collected by filtration, washed with a 5% methanol 1,2-dimethoxyethane solution, and dried under reduced pressure at room temperature to obtain 0.45 g (yield: 72%) of the title compound as off-white crystals.
  • HPLC was performed under the following conditions.
  • Example 5 In the same manner as in Example 5, the reaction was carried out using the catalyst, acid and solvent shown in Table 1 at the temperature, hydrogen pressure and time shown in Table 1. In the same manner as in Example 5, the yield of the reaction product was calculated. The results are shown in Table 1.
  • Example 5 In the same manner as in Example 5, the reaction was carried out using the catalyst, acid and solvent shown in Table 1 at the temperature, hydrogen pressure and time shown in Table 1. In the same manner as in Example 5, the yield of the reaction product was calculated. Comparative Example 7 was carried out according to the method described in WO02Z085855, and the yield of HP LC was 65%. The rate was extremely low at 20%.
  • Raney Ni developed nickel catalyst NDHT-90, manufactured by Kawaken Fine Chemical Co., Ltd.
  • Raney Co developed cobalt catalyst ODHT-60, manufactured by Kawaken Fine Chemical Co., Ltd.
  • 4,5 dialkyloxy 3 fluorophthal-t-tolyl (compound ()) is hydrogenated in a solvent in the presence of a palladium catalyst and an acid to give a compound ( ⁇ )
  • the 6-aminomethyl 3, 4 diethoxy-2-fluorobenzo-tolyl (compound (I)) of the 1-position (fluorine meta position) By the ring-closing reaction, 5,6 dialkyloxy-7fluoro-3H-isoindole-1-ylamine (compound ( ⁇ )) can be obtained in high yield.
  • the palladium catalyst to be used is inexpensive, has a low risk of ignition, is safe, and does not require complicated operations such as chromatography, and can be purified simply by filtration, extraction and crystallization.
  • the target compound can be purified and isolated very easily. That is, the method of the present invention is much more advantageous than the prior art in the production of isoindole derivatives on an industrial scale.

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Description

イソインドール誘導体の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、イソインドール誘導体の製造方法に関する。
背景技術
[0002] 抗血栓症に対するアプローチの一つとして、トロンビンへの酵素活性を阻害する方 法が挙げられる。最近、トロンビンレセプターに拮抗作用を有する化合物が、トロンビ ンが関与する疾患の治療や予防において優れた作用効果を発揮するものと期待さ れており、例えば、血栓症、血管再狭窄、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心 疾患、播種性血管内血液凝固症候群、高血圧、炎症性疾患、リウマチ、喘息、糸球 体腎炎、骨粗鬆症、神経疾患、悪性腫瘍等の治療や予防に有効であると期待するこ とができる。それゆえ、薬理活性、トロンビン受容体に対する受容体特異性、安全性、 投与量、経口有用性等の点を満足させるトロンビン受容体拮抗剤が望まれて ヽた。
[0003] 既に、 2—ィミノピロリジン誘導体およびその塩力 優れたトロンビン受容体阻害活 性を有し、トロンビン受容体拮抗剤として有用であることが見出されている (特許文献 l :WO 02,085855)。
当該特許文献 1は、 2—ィミノピロリジン誘導体およびその塩のうち、たとえば、下記 式 (A1)
Figure imgf000003_0001
で表される化合物（式中、 RAは C アルキル基を、 RBは C アルコキシ基を、 ITは
1 - 6 1 -6
5— 14員へテロ環式基をそれぞれ示す。）またはその塩に関する製造方法が記載さ れている。
さらに前記特許文献 1には、前記化合物 A1の製造において、下記式で表される含 イソインドール誘導体 (A2)が重要な中間体となりうることが記載され、該イソインドー ル誘導体 (A2)の製造方法として、下記のような 4, 5—ジエトキシー3—フルオロフタ 口-トリル (A3)を酢酸ェチル—エタノール—メタノールに溶解し、酸化白金をカロえ、 反応する方法が記載されている（特許文献 1の実施例 7 (工程 4)等)。（本明細書に おいて特に断りがない場合、「Et」はェチル基を示す。 )
Figure imgf000004_0001
特許文献 l :WO 02/085855
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] し力しながら、前記方法は目的化合物の収率が低ぐ副生成物も多く発生し、また 生成物の安定性がよくないため反応後直ちに精製する必要があった。さらに、生成 物が白金触媒と高い吸着性を有するため、触媒の濾過後も、白金触媒の残存による 発火の危険を回避するための処理が必要であるなど、精製が煩雑になると 、う課題 があった。またさらに、白金触媒は高価であり、工業規模での大量使用においてはコ スト的な問題もある。
[0006] このため、反応操作及び精製法が簡便かつ安全で、安価で、しかも還元の位置選 択性が高く収率のょ 、、前記イソインドール誘導体またはその塩の製造方法が望ま れていた。すなわち本発明は、工業規模での製造においても有用な、イソインドール 誘導体の製造方法を提供することを課題とする。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、下記式 (III)で表 される化合物 (III)を、溶媒中、パラジウム触媒及び酸の存在下で水素添加すると、フ ッ素に対してメタ位のシァノ基が位置選択的に還元された新規な中間体である下記 化合物 (I)を得ることができ、その結果、塩基存在下で環化したイソインドール誘導体 (II)を収率よく得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
Figure imgf000005_0001
すなわち本発明は以下を含む。
〔1〕
下記一般式 (I)
Figure imgf000005_0002
(式中、 R1および は、それぞれ独立して C アルキル基を示す。 )で表される化合
1 -6
物 (I)もしくはその塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を、溶媒中、塩基の存 在下、環化する工程 (工程 1)を含む、下記一般式 (II)
Figure imgf000005_0003
(式中、 R1および R2は、それぞれ前記式 (I)の R1および R2と同意義である。）で表され るイソインドール誘導体 (化合物 (Π) )またはその塩の製造方法。
〔2〕
下記一般式 (III)
Figure imgf000005_0004
(式中、 R1および R2は、それぞれ〔1〕記載の前記式 (I)の R1および R2と同意義である 。）で表される化合物 (III)を、溶媒中、パラジウム触媒及び酸の存在下、水素添加し て、下記一般式 (I)
Figure imgf000006_0001
(式中、 R1および R2は、それぞれ前記式 (I)の R1および R2と同意義である。）で表され る化合物 (I)を得る工程 (工程 2)をさらに含む、〔1〕記載の方法。
〔3〕 前記パラジウム触媒が、水酸化パラジウム、パラジウム炭素触媒またはリンドラ 一触媒である、〔2〕に記載の方法。
〔4〕 前記酸が、メタンスルホン酸または硫酸である、〔2〕または〔3〕に記載の方法。
[5] 前記式 (I)乃至 (Π)の R1および R2力 ともにェチル基である、〔1〕〜〔4〕のいず れかに記載の方法。
〔6〕
下記一般式 (I)
Figure imgf000006_0002
(式中、 R1および R2は、それぞれ独立して C アルキル基を示す。 )で表される化合
1 -6
物もしくはその塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
〔7〕 前記式 (I)中、 R1および R2力 ともにェチル基である、〔6〕に記載の化合物もし くはその塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
なお、前記イソインドール誘導体は、下記式 (Π— 1)で表される互変異性体を有す る。本明細書においては、式 (Π)で表されるイソインドール誘導体は、式 (Π—1)で表 される互変異性体を含む。
Figure imgf000006_0003
(式中、 R1および R2は、それぞれ前記式 (I)の R1および R2と同意義である。 ) 発明の効果 [0010] 本発明では、 4, 5 ジアルコキシ—3 フルオロフタ口-トリル（ィ匕合物（ΠΙ) )を、溶 媒中、ノラジウム触媒および酸の存在下で水素添加することにより、化合物 (III)の 1 位 (フッ素のメタ位）のシァノ基を極めて高 、位置選択性で還元して、 6 -アミノメチル - 3, 4 ジアルコキシ 2 フルォ口べンゾ-トリル（ィ匕合物（1) )を生成させ、さらに 塩基存在下、環化し、精製することにより、 5, 6—ジアルキルォキシ 7—フルオロー 3H—イソインドール一 1—ィルァミン (化合物 (II) )を収率よく得ることができる。
[0011] また、用いるパラジウム触媒は、安価で、発火の恐れが低く安全であり、さらにクロマ トグラフィーなどの煩雑な操作が不要で、ろ過、抽出及び結晶化のみで精製すること ができるなど、本発明では目的化合物の精製 ·単離を極めて簡便に行うことができる 。すなわち、本発明の方法は、工業規模でのイソインドール誘導体の製造において、 従来技術と比較して格段に有利である。
発明を実施するための最良の形態
[0012] 工程 1
本発明に係るイソインドール誘導体またはその塩の製造方法は、化合物 (I)もしくは その塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を塩基存在下で環化して、化合物 (II )またはその塩を得る工程 1を含む。さらに後述する工程 2の後、工程 2で生成するィ匕 合物 (I)を工程 1により塩基存在下で環化してもよ!/、。
[0013] すなわち、後述する工程 2により位置選択的に還元されて生成する化合物 (I)を塩 基存在下、環化した後、抽出または結晶化することにより、化合物 (I)もしくはその塩 またはそれらの水和物もしくは溶媒和物、または化合物 (I)が環化したイソインドール 誘導体 (Π)またはその塩を得ることができる。
Figure imgf000007_0001
(III) (I) (H)
[0014] 式中、 R1および R2は、それぞれ独立して C アルキル基を示す。
1 -6
「C アルキル基」とは、炭素数 1〜6個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を
1 -6
1個除いて誘導される一価の基である、炭素数 1〜6個の直鎖状または分枝鎖状の アルキル基を意味する。
[0015] C アルキル基として具体的には例えば、メチル基、ェチル基、 1 プロピル基、 2
1 -6
プロピル基、 2—メチルー 1 プロピル基、 2—メチルー 2—プロピル基、 1 ブチル 基、 2 ブチル基、 1 ペンチル基、 2 ペンチル基、 3 ペンチル基、 2—メチルー 1 ブチル基、 3—メチルー 1 ブチル基、 2—メチルー 2 ブチル基、 3—メチルー 2 ブチル基、 2, 2 ジメチルー 1 プロピル基、 1一へキシル基、 2 へキシル基、 3 一へキシル基、 2—メチルー 1 ペンチル基、 3—メチルー 1 ペンチル基、 4ーメチ ルー 1 ペンチル基、 2—メチルー 2 ペンチル基、 3—メチルー 2 ペンチル基、 4 ーメチルー 2 ペンチル基、 2—メチルー 3 ペンチル基、 3—メチルー 3 ペンチル 基、 2, 3 ジメチル— 1—ブチル基、 3, 3 ジメチル— 1—ブチル基、 2, 2 ジメチ ルー 1 ブチル基、 2 ェチルー 1 ブチル基、 3, 3 ジメチルー 2 ブチル基また は 2, 3—ジメチル - 2-ブチル基等があげられる。
[0016] これらのうちでは、メチル基またはェチル基が好ましぐェチル基がさらに好ましい。
[0017] 前記化合物 (I)の塩は、硫酸塩、塩酸塩、硝酸塩などの無機酸の塩、スルホン酸、 メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン 酸塩などのスルホン酸の塩などが挙げられる。
前記化合物 (I)は、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付い たり、水和物となったりする場合があり、そのような水和物も本発明に用いられる。さら に、前記化合物 (I)は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、 そのような溶媒和物も本発明に用いられる。
[0018] 塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、トリェチルァミン、アンモニア、ジィ ソプロピルェチルァミン、ジイソプロピルァミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムま たは酢酸ナトリウムなどを用いることができる。
[0019] 塩基の使用量は、化合物 (I)に対して好ましくは 0. 1〜5当量、さらに好ましくは 0.
1〜2当量である。
[0020] 反応温度は用いる触媒など諸条件、溶媒の沸点によるが、好ましくは— 25〜： L00 °Cである。水酸ィ匕ナトリウムなどの強塩基を用いる場合、反応温度はさらに好ましくは 10°C〜30°Cである。トリェチルァミンなどの弱塩基を用いる場合、反応温度はさらに 好ましくは 40°C〜80°Cである。
反応時間は、通常、 1〜： LOO時間である。
[0021] 得られるイソインドール誘導体 (Π)は、抽出および結晶化により、容易に単離精製 できる。たとえば、イソインドール誘導体 (Π)を酸性条件下水層へ抽出し、該水溶液 を pH調整し、有機溶媒にて不純物を洗浄後、洗浄した水溶液をアルカリとすることに より、イソインドール誘導体 (Π)の結晶が析出し、単離精製できる。
上記水溶液の洗浄時の pHは好ましくは pH = 8. 5以下、さらに好ましくは 7. 5〜8 . 5である。
水溶液を洗浄する有機溶媒は酢酸ェチル、酢酸イソプロピル、メチルー t ブチル エーテル（MTBE)、ジェチルエーテル、トルエン、キシレン、ヘプタン、へキサン等を 用いることができる。これら溶媒は、 1種単独または 2種以上を組み合わせて用いるこ とがでさる。
結晶化時、水溶液の pHは好ましくは pH= 10. 5以上である。
[0022] また、生成するイソインドール誘導体 (Π)は、反応系中に酸を添加することにより、 硫酸塩等の塩の形態で結晶化し、単離できる。強塩基性アミン類であるイソインドー ル誘導体 (Π)は、着色などの劣化が起こる場合があるため、硫酸塩などの酸塩とする ことにより、化合物の安定化、長期保存などが可能となる。
[0023] たとえば、イソインドール誘導体 (II)を含む反応溶液を濃縮後、残渣を溶媒に溶解 し、さらに酸を添加することにより、イソインドール誘導体 (Π)を塩として結晶化させ、 単離精製することができる。また、反応溶液の溶媒を留去しない場合も溶媒を添加し 、酸を加えることにより、塩として結晶化させ、単離精製することができる。
[0024] 塩を形成させる酸とは、イソインドール誘導体 (Π)と塩を形成し、且つ薬理学的に許 容されるものであれば特に限定されな 、。
[0025] 塩形成時に用いる溶媒は、 DME、 THF、 MTBE、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル 、トルエン、キシレン、ヘプタン、へキサン、メタノール、エタノール、 1 プロパノール 、 2—プロパノールまたは水などが挙げられ、これら溶媒は 1種単独でまたは 2種以上 を組み合わせて用いることができる。
[0026] 後述する工程 2にて得られるベンジルァミン誘導体 (I)は、塩基をカ卩えた後、酸をカロ えることにより、ベンジルァミン誘導体 (I)を塩の形態で結晶化し、単離精製することも できる。
[0027] たとえば、工程 2にて得られるベンジルァミン誘導体 (I)を含む反応溶液の溶媒を 留去後、残渣を溶媒に溶解し、塩基を加えた後、直ちに酸を添加することにより、ベ ンジルァミン誘導体 (I)の塩として結晶化させ、単離精製することができる。また、反 応溶液の溶媒を留去しない場合も溶媒を添加し、酸を加えることにより、塩として結晶 化させ、単離精製することができる。
[0028] 溶媒を留去する場合の温度は、好ましくは 30°C以下である。
残渣を溶解または塩形成時に用いる溶媒は、 DME、 THF、 MTBE、酢酸ェチル 、酢酸イソプロピル、トルエン、キシレン、ヘプタン、へキサン、メタノール、エタノール 、 1 プロパノール、 2—プロパノールまたは水などが挙げられ、これら溶媒は 1種単 独でまたは 2種以上を組み合わせて用いることができる。
好ましくは、 DMEまたは MTBEである。
塩基を加える温度は、好ましくは 10°C以下である。
塩を形成させる酸とは、ベンジルァミン誘導体 (I)と塩を形成し、且つ薬理学的に許 容されるものであれば特に限定されな 、。
[0029] なお、前記ベンジルァミン誘導体 (I)の塩を得る場合、塩基での処理後に酸を加え なくともベンジルァミン誘導体 (I)の塩を得ることができる。
たとえば、工程 1で酸として硫酸を用い水添反応後、溶媒を留去し、ベンジルァミン 誘導体 (I)を含む残渣を溶媒に溶解してトリェチルァミンを加えることにより、ベンジル ァミン誘導体 (I)の硫酸塩 1Z2トリェチルァミン和物の結晶を単離精製できる。
[0030] 残渣を溶解または塩形成時に用いる溶媒は、 DME、メタノール、エタノール、 1― プロパノール、 2—プロパノールなどが挙げられ、これら溶媒は 1種単独でまたは 2種 以上を組み合わせて用いることができる。
さらにベンジルァミン誘導体 (I)の塩のイソインドール誘導体 (Π)への環化は、前記 のように、水酸ィ匕ナトリウム等の強塩基で処理する力、またはトリェチルァミン等の弱 塩基を添加して高温下で処理することにより、定量的に達成できる。
[0031] 工程 2 本発明に係るイソインドール誘導体の製造方法の発明は、下記一般式 (III)
Figure imgf000011_0001
で表される化合物 (ΠΙ)を、溶媒中、パラジウム触媒及び酸の存在下、水素添加する 工程（工程 2)を含んでもょ 、。
[0032] 式中、 R1および R2は、前記と同意義である。
[0033] 前記パラジウム触媒としては、パラジウム、水酸化パラジウム、または酸化パラジゥ ム等のパラジウム化合物が挙げられる。これらは、担体に担持された、担持パラジウム 化合物であることが好ましい。また、リンドラー触媒なども好ましく用いることができる。
[0034] 前記担持パラジウム化合物の担体としては、好ましくはカーボン、シリカアルミナ、ァ ルミナ、シリカ、炭酸カルシウム、炭酸バリウムまたは硫酸バリウム、さらに好ましくは力 一ボン、アルミナまたは硫酸バリウム、特に好ましくはカーボンである。
[0035] 前記担持パラジウム化合物において、担体に対する活性成分の担持量は、好まし くは 0. 5〜30質量％、さらに好ましくは 1〜30質量％、より好ましくは 5〜25質量％ である。
[0036] これらのうちでは、好ましくはカーボンに担持された水酸化パラジウム触媒 (Pd (OH ) ZC)、パラジウム炭素触媒 (PdZC)またはリンドラー触媒であり、さらに好ましくは
2
Pd(OH) ZCまたは PdZCである。
2
[0037] 前記パラジウム触媒は含水であってもよぐ含水量はパラジウム化合物と水の合計 量に対して、好ましくは 10〜70質量％である。
パラジウム触媒の使用量は、いわゆる触媒量でよぐ特に限定されないが、基質ィ匕 合物に対して好ましくは 1〜 50質量％、さらに好ましくは 5〜 30質量％である。
[0038] 反応溶媒としては、水添反応を受けないものが好ましぐ酸が溶解する溶媒がさら に好ましい。
具体的には、 1, 2 ジメトキシェタン（DME)、 1, 4 ジォキサン、テトラヒドロフラン (THF)、メタノール、エタノール、 1 プロパノール、 2—プロパノールまたは水などが 挙げられ、これらのうち DMEが好ましい。これら溶媒は 1種単独でまたは 2種以上を 組み合わせて用いることができる。
[0039] 前記水添反応の酸としては、好ましくはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルェ ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、硫酸、酢酸またはトリフルォロ酢酸が挙げられ、 さらに好ましくはメタンスルホン酸または硫酸である。
[0040] 特に、前記リンドラー触媒を用いるときは、酸として好ましくは硫酸を用いる。前記 P d (OH) ZCまたは PdZCを用いるときは、酸として好ましくはメタンスルホン酸または
2
硫酸、さらに好ましくはメタンスルホン酸を用いる。
[0041] 酸を添加する場合の使用量は、基質化合物に対して、好ましくは 0. 5当量以上、さ らに好ましくは 1当量以上、より好ましくは 1〜3当量である。
このような酸が存在すると、位置選択的な水添反応の速度を向上させることができる
[0042] 水素添加反応における水素圧力は、好ましくは 0. 1〜： LOMPa、さらに好ましくは 0 . 3〜2MPaである。
[0043] 反応温度は用いる触媒の諸条件、あるいは溶媒の沸点によるが、好ましくは 25 〜30°C、さらに好ましくは— 15〜10°Cである。反応時間は、通常、 1〜： LOO時間であ る。
[0044] 水添反応終了後は、パラジウム触媒をろ去し、洗浄することで、生成物を得ることが できる。
洗浄溶媒としては、好ましくはメタノール、エタノール、 1 プロパノール、 2—プロノ ノールまたは水などが挙げられ、さらに好ましくはメタノールまたは水である。これら溶 媒は単独または 2種以上を組み合わせて行うことができる。
[0045] 本発明に係る化合物は、下記一般式 (I)
Figure imgf000012_0001
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物である。前記一般式 (I)で表 される化合物は新規化合物である。
[0046] 式中、 R1および R2は、それぞれ独立して C アルキル基を示し、 C アルキル基と しては、 R1および R2力 好ましくはともに C アルキル基、さらに好ましくはともにメチ
1 -3
ル基またはェチル基であり、特に好ましくはともにェチル基である。
これらの化合物は、トロンビン受容体拮抗剤として有用な 2—ィミノピロリジン誘導体 (特許文献 1)、たとえば下記式 (A1)
Figure imgf000013_0001
で表される化合物またはその塩を製造する際の中間体として有用である。
式中、 RAは C アルキル基を、 RBは C アルコキシ基を、 Reは 5— 14員へテロ環
1 -6 1 -6
式基をそれぞれ示す。
なお、本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書 に組み入れられる。
実施例
[0048] 以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に制 限されるものではない。本明細書において、室温とは 20〜30°Cの範囲で、好ましく は約 25°Cを意味する。
[0049] 〔調製例 1〕
4. 5—ジエトキシ— 3—フルオロフタロニトリルの製诰
Figure imgf000013_0002
[0050] 1, 2—ジブ口モー 4, 5—ジエトキシー3—フルォロベンゼン（137.0 g, 0.401 mol, 含量 81%)、シアン化銅 (107.5 g, 1.200 mol)および 1, 3—ジメチルー 2—イミダゾリジ ノン（600 mL)の混合物を減圧窒素置換後、窒素雰囲気下において 130°Cで 17時間 、 140°Cで 4時間加熱撹拌した。
[0051] 反応液を室温まで冷却後、 N, N—ジメチルホルムアミド（600 mL)、トルエン（1.2 L) および濃アンモニア水（1.2 L)をカ卩えて分液し、得られた有機層に N, N—ジメチル ホノレムアミド（411 mL)と濃アンモニア水 (800 mL)をカ卩えて洗浄した。更に有機層を 25%エチレンジァミン水（1.2 L)、 IN塩酸（1.2 L)、水（1.2 L)の順で洗浄した。活性 炭を通してろ過後、 50°Cにて減圧濃縮して黄色シャーベット状の残渣を得た。トルェ ン（100 mL)および n-ヘプタン（100 mL)を加えて 60°Cで加熱溶解後、 10°C以下で 冷却撹拌して析出した結晶をろ取した。得られた結晶にトルエン（50 mL)および n- ヘプタン（50 mL)を加えて 90°Cで加熱溶解後、室温にて撹拌して結晶を析出させた 。 10°C以下に冷却後、結晶をろ取し、 50°Cにて減圧乾燥して標記化合物を白色結晶 として 51.5 g (収率： 55%)得た。
[0052] 〔実施例 1〕
5. _6—ジエト シ— 7 フルオロー 3H—イソイン _K一ルー 1 ィルァミンの製诰
Figure imgf000014_0001
[0053] 調製例 1で製造した 4, 5 ジエトキシ— 3 フルオロフタ口-トリル（100 g, 0.427 m ol)、メタンスルホン酸 (36 mL, 0.555 mol)、 20%水酸化パラジウム 炭素（12.5 g, 50% 含水）（20%水酸化パラジウム炭素触媒 wet、川研ファインケミカル株式会社製)およ び 1, 2 ジメトキシェタン（500 mL)の混合物を 7°C、水素雰囲気下（IMPa)にて 27 時間撹拌した。反応液に水（1 L)を加えた後、不溶物をろ過し、ろさいを水（500 mL) にて洗净した。
[0054] ろ液を混合後、 5N水酸ィ匕ナトリウム水を pHが 5.4になるまでカ卩え、室温にて 18時間 撹拌した。トルエン（500 mL)および酢酸ェチル（100 mL)をカ卩えた後、水層の pHが 3 .7になるまで、 5N塩酸を加えて分液した。得られた水層に酢酸ェチル (500 mL)をカロ えた後、水層の pHが 8.0になるまで、 5N水酸ィ匕ナトリウム水をカ卩えて分液した。得られ た水層を酢酸ェチル (500 mL)、トルエン（500 mL)、トルエン（500 mL)の順で洗浄し た。氷冷下、水層に 5N水酸ィ匕ナトリウム水を pHが 12.0になるまでカ卩えた後、析出した 結晶をろ取し、 40°Cにて減圧乾燥して標記化合物を微黄白色結晶として 82.7 g (収 率: 82%)得た。
[0055] 〔実施例 2〕 5. 6 ジェトキシ 7 フルォロ 3H—イソインドール 1 ィルァミン硫酸塩の製 造
Figure imgf000015_0001
[0056] 調製例 1で製造した 4, 5 ジエトキシ— 3 フルオロフタ口-トリル（2.34 g, 10 mmol )、硫酸（0.56 mL, 10 mmol), 20%水酸化パラジウム 炭素（0.59 g, 50%含水） (20% ノ《ラジウムカーボン粉末、水酸化パラジウムタイプ (含水品）、ェヌ 'ィー ケムキャット 株式会社製)および 1, 2 ジメトキシェタン（23 mL)の混合物を- 23°C、水素雰囲気 下（常圧）にて 29時間撹拌した。反応液の不溶物をろ過後、ろさいをメタノール (23 m L)にて洗浄し、ろ液を混合してから 5等分した。このうちの 1つにトリェチルァミン（0.1 4 mL, 1 mmol)を加え、 60°Cにて 3時間撹拌した後、 40°Cにて減圧濃縮した。残渣に メタノール (2.3 mL)および 1, 2 ジメトキシェタン（6.9 mL)をカ卩えた後、氷冷下、硫 酸（0.11 mL, 2 mmol)をカ卩えて撹拌した。析出した結晶をろ取後、 5%メタノール 1, 2—ジメトキシェタン溶液で洗浄し、室温にて減圧乾燥して標記化合物を灰白色結晶 として 0.45 g (収率： 72%)得た。
[0057] JH-NMR (400MHz, DMSO- d6) δ： 1.28 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.39 (3H, t, J=7.1 Hz), 4 .08 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.19 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.72 (2H, s), 7.27 (1H, s), 8.80 (1H, bs), 9.27 (1H, bs), 9.77 (1H, bs), 10.04 (1H, bs).
[0058] 〔実施例 3〕
5^6 -ジエト シ 7 フルォロ 3H イソインドール 1 ィルァミンの製诰
Figure imgf000015_0002
実施例 2で製造した、 5, 6 ジエトキシ 7 フルオロー 2, 3 ジヒドロイソインドー ルー 1 イリデンァミン硫酸塩（225 mg, 0.67 mmol),水（2.3 mL)およびトルエン（2.3 mL)の混合物にトリェチルァミン（0.13 mL)を加え、室温にて撹拌した。分液後、有 機層を水（1.2 mL)で再抽出し、水層を混合後、氷冷下にて 5N水酸ィ匕ナトリウム水（0 .3 mL)を加えた。氷冷下撹拌後、析出した結晶をろ取し、室温にて減圧乾燥して標 記化合物を灰白色結晶として 133 mg (収率: 84%)得た。
[0060] 〔実施例 4〕
6 アミノメチルー 3. 4 ジエトキシ 2 フルォ口べンゾニトリル スルフェートの製 造
Figure imgf000016_0001
[0061] 調製例 1で製造した 4, 5 ジエトキシ— 3 フルオロフタ口-トリル（2.34 g, 10 mmol )、硫酸（0.56 mL, 10 mmol), 20%水酸化パラジウム 炭素（0.59 g, 50%含水） (20% ノ《ラジウムカーボン粉末 水酸化パラジウムタイプ (含水品）、ェヌ 'ィー ケムキャット 株式会社製)および 1, 2 ジメトキシェタン（23 mL)の混合物を- 22°C、水素雰囲気 下（常圧）にて 24時間撹拌した。反応液の不溶物をろ過後、ろさいをメタノール (23 m L)にて洗浄し、ろ液を混合してから 5等分した。このうちの 1つを室温にて減圧濃縮 後、 1, 2 ジメトキシェタン（9.2 mL)をカ卩えて撹拌し、トリェチルァミン（0.56 mL, 4 m mol)を滴下して室温にて 1時間撹拌した。析出した結晶をろ取後、 5%メタノール 1, 2 ジメトキシェタン溶液で洗浄し、室温にて減圧乾燥して標記化合物の 1/2トリェチ ルァミン和物を喑白色結晶として 0.59 g (収率: 76%)得た。
[0062] JH-NMR (400MHz, DMSO- d6) δ： 1.11 (9/2Η, t, J=7.1 Hz), 1.24 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.38 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.93 (6/2H, q, J=7.1 Hz), 3.90 (2H, s), 4.06 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.19 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.25 (1H, s).
[0063] 〔実施例 5〕
Figure imgf000016_0002
(A 3 ) (A 4 )
調製例 1で製造した 4, 5 ジエトキシ— 3 フルオロフタ口-トリル (ィ匕合物 A3)に 対し、表 1に示すような割合で、 20%水酸化パラジウム—炭素（50%含水)（20%パラジ ゥムカーボン粉末 水酸化パラジウムタイプ (含水品）、ェヌ 'ィー ケムキャット株式会 社製） 、メタンスルホン酸、 1, 2—ジメトキシェタン（DME)の混合物を、水素雰囲気 下にて撹拌した。水素圧、反応温度、反応時間はそれぞれ表 1に示すとおりである。 反応液に水を加えた後、反応液から不溶物をろ過し、ろさいを水にて洗浄した。得ら れた反応液を HPLCにより分析し、反応生成物 (化合物 A4)の収率を算出した。
[0065] HPLCは下記の条件で行った。
カラム:ィ匕学品検査協会 L- Column ODS Waters (4.6x250mm)
カラム温度: 35°C
移動相： (A)CH CN/H O/70%HClO =300mL:700mL:lmL
3 2 4
(B)CH CN/H O/70%HClO =900mL:100mL:lmL
3 2 4
Gradient Program:時間（分） ZBconc.(%) = 0/0,8/0,30/100,30.01/0,35/stop 流速： lmLZ分
検出： UV252nm
RT: 27.2分 (ィ匕合物 A3)、 10.0分 (ィ匕合物 A4)、 8.5分 (ィ匕合物 A2)
A3 :4, 5—ジエトキシ 3—フルオロフタロニトリル
A4 : 6 アミノメチルー 3, 4 ジエトキシ 2 フルォ口べンゾニトリル スルフェート
A2： 5 , 6 ジェトキシ 7 フルォロ 3H イソインドール 1 ィルァミン 結果を表 1に示す。
[0066] 〔実施例 6〜10〕
実施例 5と同様にして、表 1に示す触媒、酸、溶媒を用い、表 1に示す温度、水素圧 、時間で反応を行った。実施例 5と同様にして、反応生成物の収率を算出した。結果 を表 1に示す。
[0067] 〔比較例 1〜7〕
実施例 5と同様にして、表 1に示す触媒、酸、溶媒を用い、表 1に示す温度、水素圧 、時間で反応を行った。実施例 5と同様にして、反応生成物の収率を算出した。 なお、比較例 7は、 WO02Z085855に記載の方法に従って行ったものであり、 HP LCの収率は 65%である力 生成物が白金触媒と高い吸着性を有するため、クロマト グラフィ一による単離収率は 20%と極めて低力つた。
以上の結果を表 1に示す。なお、比較例 7については、下記化合物 A2の収率を示 す。
Figure imgf000018_0001
(A2)
[表 1]
Figure imgf000018_0002
MsOH:メタンスノレホン酸、 DME:1, 2—ジメトキシェタン
* l:20%Pd(OH)2/C 50%wet (20%パラジウムカーボン粉末 水酸化パラジウムタイ プ （含水品）、ェヌ 'ィー ケムキャット株式会社製）
* 2:5%Pd/C 50%wet(5%パラジウムカーボン粉末（含水品） STDタイプ、ェヌ 'ィー ケムキャット株式会社製）
* 3:リンドラー触媒 （リンドラー触媒、ェヌ 'ィー ケムキャット株式会社製） * 4:5%Pd/A10 dry(5%パラジウム アルミナ粉末、ェヌ 'ィ一 ケムキャット株 式会社製）
* 5:5%Pd/BaSO dry (5%パラジウム 硫酸バリウム粉末、ェヌ 'ィーケムキャット
4
株式会社製）
* 6:5%Rh/C 50%wet (5%ロジウム—カーボン粉末（含水品）、ェヌ 'ィー ケムキヤ ット株式会社製）
* 7:5%Ru/C 50%wet(5%ルテニウム カーボン粉末（含水品） Bタイプ、ェヌ.ィー ケムキャット株式会社製）
* 8:5%Pt/C 50%wet(5%白金 カーボン粉末（含水品） PEタイプ、ェヌ 'ィー ケ ムキャット株式会社製）
* 9:ラネー Ni (展開ニッケル触媒 NDHT— 90、川研ファインケミカル株式会社製 )
* 10:ラネー Co (展開コバルト触媒 ODHT— 60、川研ファインケミカル株式会社 製）
* 11： Pt02 (酸化白金、アルドリッチ株式会社製）
* 12:エタノール Zメタノール Z酢酸ェチル =6倍量 Z6倍量 Z3倍量
〔参考例〕
以下のような合成ルートにて下記化合物を合成した。
Figure imgf000019_0001
[0070] 〔参考例 1〕
2-(3._4-ジェ上キ_シ -2-フルォ_口ベンジル) ソインビール一： L 3 ジオンの製诰
Figure imgf000019_0002
[0071] 1, 2 ジエトキシー3 フルォロベンゼン（2.28 g, 12.4 mmol)と N—(ヒドロキシメチ ル)フタルイミド（2.41 g, 13.6 mmol)の 1, 2 ジメトキシェタン（8 mL)溶液に氷冷下 、硫酸（8 mL)の 1, 2 ジメトキシェタン（8 mL)溶液を滴下し、室温にて 12時間撹拌 した。反応液を水（100 mL)に投入後、結晶をろ取した。得られた結晶をアセトンと水 にて再結晶化し、析出した結晶をろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残渣をアセトンにて 結晶化して標記化合物を白色結晶として 0.96 g (収率: 23%)得た。
[0072] JH-NMR (400MHz, CDC1 ) δ： 1.35 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.41 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.0
3
3 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.10 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.86 (2H, s), 6.60 (1H, dd, J=1.7, 8.5 Hz), 7.00 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.71 (2H, dd, J=2.9, 5.4 Hz), 7.85 (2H, dd, J=2.9, 5.4 Hz).
[0073] 〔参考例 2〕
2— (6 ブロモ 3. 4 ジエトキシ一 2 フルォロベンジル)イソインドール一 1. 3- ジオンの製诰
Figure imgf000020_0001
[0074] 2-(3, 4—ジエトキシ一 2 フルォロベンジル)イソインドール一 1, 3 ジオン（2.52 g, 7.34 mmol)のァセトニトリル（30 mL)溶液に氷冷下、 N ブロモスクシイミド（1.43 g, 8.07 mmol)を加え、氷冷下 10時間、更に室温にて 6時間撹拌した。反応液に 5%チ ォ硫酸ナトリウム水溶液および酢酸ェチルを加えて抽出後、得られた有機層を 1N塩 酸、飽和炭酸水素ナトリウム水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 ろ過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジェチルエーテル、 n-へキサン）にて精製して標記化合物を白色結晶として 1.12 g (収率: 36%)得た。
[0075] JH-NMR (400MHz, CDC1 ) δ： 1.34 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.47 (3H, t, J=7.1 Hz),
3
4.03 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.09 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.95 (2H, s), 6.89 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.69 (2H, dd, J=3.2, 5.4 Hz), 7.85 (2H, dd, J=2.9, 5.4 Hz).
[0076] 〔参考例 3〕
2— (6 シァノ 3. 4 ジエトキシ一 2 フルォロベンジル)イソインドール一 1. 3- ジオンの製诰
Figure imgf000021_0001
[0077] 2— (6 ブロモー 3, 4 ジエトキシ 2 フルォロベンジル)イソインドールー 1, 3 —ジオン (1.00 g, 2.37 mmol)、シアン化銅 (0.42 g, 4.74 mmol)および N, N ジメチ ルホルムアミド（5 mL)の混合物を 155°Cにて 10時間撹拌した。反応液に 10%エチレン ジァミン水およびトルエンをカ卩えて抽出後、得られた有機層を 10%エチレンジァミン水 、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を留去し て粗結晶を得た。粗結晶を酢酸ェチルにて洗浄して標記化合物を微緑色結晶として 0.52 g (収率: 60%)得た。
[0078] JH-NMR (400MHz, CDC1 ) δ： 1.34 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.47 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.0
3
7 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.18 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.02 (2H, d, J=1.2 Hz), 6.96 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.72 (2H, dd, J=2.9, 5.4 Hz), 7.85 (2H, dd, J=2.9, 5.4 Hz).
[0079] 〔参考例 4〕
5. 6 ジエトキシ一 4 フルォロ一 3H—イソインドール一 1—ィルァミン ノヽイド口クロ 1 の観告
Figure imgf000021_0002
2— (6 シァノ 3, 4 ジエトキシ一 2 フルォロベンジル)イソインドール一 1, 3- ジオン (668 mg, 1.81 mmol)および 40%メチルァミン メタノール溶液（7 mL)の混合 物を 60°Cにて 2時間撹拌した。反応液の溶媒を留去後、得られた残渣にエタノール（ 10 mL)および 4N塩化水素 酢酸ェチル溶液 (1 mL)を加えた。反応液の溶媒を再 び留去後、残渣を酢酸ェチルにて洗浄して粗結晶を得た。粗結晶をメタノールと酢 酸ェチルにて再結晶化して標記化合物を微緑色結晶として 186 mg (収率: 58%)得た
[0081] Ή-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ： 1.29 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.40 (3H, t, J=7.1
6
Hz), 4.12 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.18 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.81 (2H, s), 7.93 (1H, s), 9.27 (1H, bs), 9.72 (1H, bs), 10.42 (1H, bs). [0082] 〔参考例 5〕
5. 6 ジエトキシ 4 フルォロ 3H イソインドール 1 ィルァミンの製造
Figure imgf000022_0001
[0083] 5, 6 ジエトキシ一 4 フルォロ一 3H—イソインドール一 1—ィルァミン ノヽイドロタ ロリド（233 mg, 0.85 mmol)および水（6 mL)の混合物に IN水酸化ナトリウム水（2 mL )を加え、氷冷下 20分撹拌した。析出した結晶をろ取し、水にて洗浄して標記化合物 を微緑色結晶として 85 mg (収率: 42%)得た。
[0084] JH-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ
6 ： 1.25 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.1
Hz), 4.04 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.08 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.41 (2H, s), 6.41 (2H, bs), 7.35 (1H, s).
産業上の利用可能性
[0085] 本発明では、 4, 5 ジアルキルォキシ 3 フルオロフタ口-トリル（ィ匕合物（ΠΙ) ) を、溶媒中、パラジウム触媒及び酸の存在下で水素添加することにより、化合物 (ΠΙ) の 1位 (フッ素のメタ位）のシァノ基を極めて高 、位置選択性で還元し、得られた 6 - アミノメチル 3 , 4 ジエトキシ— 2 フルォ口べンゾ-トリル (化合物（I) )の閉環反 応により、 5, 6 ジアルキルォキシ 7 フルオロー 3H—イソインドールー 1ーィル ァミン (化合物 (Π) )を収率よく得ることができる。
[0086] また、用いるパラジウム触媒は、安価で、発火の恐れが低く安全であり、さらにクロマ トグラフィーなどの煩雑な操作が不要で、単に濾過、抽出および結晶化するだけで精 製することができるなど、本発明では目的化合物の精製 ·単離を極めて簡便に行うこ とができる。すなわち、本発明の方法は、工業規模でのイソインドール誘導体の製造 にお 、て、従来技術と比較して格段に有利である。

Claims

請求の範囲
[1] 下記一般式 (I)
Figure imgf000023_0001
(式中、 R1および は、それぞれ独立して C アルキル基を示す。 )で表される化合
1 -6
物 (I)もしくはその塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を、溶媒中、塩基の存 在下、環化する工程 (工程 1)を含む、下記一般式 (II)
Figure imgf000023_0002
(式中、 R1および R2は、それぞれ前記式 (I)の R1および R2と同意義である。）で表され るイソインドール誘導体 (化合物 (Π) )またはその塩の製造方法。
[2] 下記一般式 (III)
Figure imgf000023_0003
(式中、 R1および R2は、それぞれ請求項 1記載の前記式 (I)の R1および R2と同意義で ある。）で表される化合物 (III)を、溶媒中、パラジウム触媒及び酸の存在下、水素添 加して、下記一般式 (I)
Figure imgf000023_0004
(式中、 R1および R2は、それぞれ前記式 (I)の R1および R2と同意義である。）で表され る化合物 (I)を得る工程 (工程 2)をさらに含む、請求項 1記載の方法。
[3] 前記パラジウム触媒が、水酸化パラジウム、パラジウム炭素触媒またはリンドラー触 媒である、請求項 2に記載の方法。 前記酸が、メタンスルホン酸または硫酸である、請求項 2または 3に記載の方法。 前記式 (I)乃至 (ΠΙ)の R1および R2力 ともにェチル基である、請求項 1〜4のいず れかに記載の方法。
下記一般式 (I)
Figure imgf000024_0001
(式中、 R1および R2は、それぞれ独立して C アルキル基を示す。 )で表される化合
1 -6
物もしくはその塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
[7] 前記式 (I)中、 R1および R2力 ともにェチル基である、請求項 6に記載の化合物もし くはその塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
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