WO2006018501A1 - Applications galeniques de melanges auto-emulsionnants d'excipients lipidiques - Google Patents

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Jean Pachot
Serge Segot Chicq
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Aventis Pharma S.A.
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the subject of the invention is new galenic formulations for improving the intestinal absorption of orally active ingredients, their method of preparation and the application of lipid excipients associated with one or more surfactants and one or more co-surfactants to inhibit efflux pumps.
  • the increase in absorption by a temporary change in the characteristics of the gastrointestinal tract involves: • either the use of absorption promoters that act via a paracellular pathway by opening a narrow junction (Liu, DZ et al. J. Pharm Sci 1999, 88 (11): 1161-1168, 1169-1174, Thanou, M. et al., J. Pharm Sci 2000, 90 (1): 38-46), or additives that inhibit esterases in the gastrointestinal tract, and thus increase the stability of the prodrug (Van Gelder, J et al., Pharm Res 1999, 16). (7): 1035-1040; Van Gelder, et al., Drug Metab Dispo. 2000, 28 (12): 1394-1396),
  • the absorption of such active ingredients is significantly improved by the application of certain self-emulsifying mixtures of excipients for inhibiting efflux pumps.
  • Novel pharmaceutical compositions comprising these mixtures have been used according to the invention.
  • SEEDS Self-emulsifying Drug Delivery Systems
  • SEEDS are solutions of oils and surfactants that form oil-in-water emulsions or microemulsions when they are placed in the presence of an aqueous medium.
  • aqueous medium such as gastrointestinal fluid
  • an inhibition of efflux pumps that increases the intestinal absorption of the active ingredient.
  • the invention is therefore particularly applicable to active ingredients known to be poorly absorbed after oral administration and to be substrates of efflux pumps.
  • This inhibition also leads, where appropriate, to an increase in the solubility and / or protection of the active ingredient against chemical degradation in the digestive tract.
  • the result of the implementation according to the invention is a significant increase in intestinal absorption.
  • the type of formulation according to the invention also makes it possible to reduce the doses compared to a conventional formulation for the same therapeutic efficacy, or even the same plasma exposure, which reduces the cost.
  • the formulations according to the invention can also be applied to known and marketed active ingredients, thus making it possible to create new pharmaceutical forms which have increased intestinal absorption or to extend a product conventionally administered parenterally.
  • the mechanism for promoting intestinal passage is due to an interaction of the excipient according to the invention with the biological system rather than an increase in solubility. Indeed, as shown in the experimental part as described below, the absorption is less than 1% when the active ingredient is prepared in DMSO for example, even though it is the solvent in which the solubility is the higher.
  • the mechanism for promoting intestinal absorption of the systems according to the invention therefore involves the inhibition of an efflux pump such as P-glycoprotein. If necessary, it also involves increasing the solubility at physiological pH of the intestine and / or protection against degradation by digestive enzymes.
  • the subject of the invention is therefore the application of self-emulsifying mixtures of lipid excipients and surfactants. and, where appropriate, co-surfactants, as defined below, to inhibit efflux pumps.
  • the lipid excipients associated with one or more surfactants and, where appropriate, one or more co-surfactants in a self-emulsifying mixture act on one or more factors responsible for the poor absorption.
  • compositions according to the present invention thus make it possible to improve the intestinal absorption of active principles having one or more of the following parameters. Opposing optimal absorption:
  • the subject of the invention is the application of self-emulsifying mixtures of lipid excipients, surfactants and, where appropriate, co-surfactants, for the preparation of pharmaceutical compositions which can be administered orally and which contain one or more active ingredients, together with effect of increasing the intestinal absorption of said active ingredients by a mechanism involving the inhibition of efflux pumps.
  • the invention also relates to the application of self-emulsifying mixtures of lipid excipients, surfactants and, where appropriate, co-surfactants, for the preparation of pharmaceutical compositions containing one or more active ingredients, with the effect of to increase the intestinal absorption of said active ingredients by a mechanism involving the inhibition of efflux pumps and the increase of the solubility of the active ingredient.
  • the invention also relates to the application of self-emulsifying mixtures of lipid excipients, surfactants and, where appropriate, co-surfactants, for the preparation of pharmaceutical compositions containing one or more active ingredients, with the effect of to increase the intestinal absorption of said active ingredients by a mechanism involving the inhibition of efflux pumps and increasing the stability of the active principle in the gastrointestinal tract.
  • the invention further relates to the application of self-emulsifying mixtures of lipid excipients, surfactants and, where appropriate, co-surfactants, for the preparation of pharmaceutical compositions containing one or more active ingredients, with the effect of to increase the intestinal absorption of said active ingredients by a mechanism involving the inhibition of efflux pumps, increasing the solubility of the active ingredient and increasing the stability of the active ingredient in the gastrointestinal tract.
  • the invention more particularly relates to the use of self-emulsifying mixtures of lipid excipients, surfactants and, where appropriate, co-surfactants, in order to inhibit the activity of the P-glycoprotein.
  • the active ingredient is in particular supported by P-glycoprotein and may be soluble or not soluble in the gastrointestinal tract, or stable or unstable in the gastrointestinal tract
  • excipients and the choice of the ratios between these different excipients is carried out as follows: one of these excipients is a lipid excipient, and another excipient is a surfactant, and / or another excipient is a co-carrier. surfactant, and these excipients are added in a ratio such that, for a given active ingredient, the mixture forms a self-emulsifying system.
  • the mixtures according to the invention may further comprise a solvent such as glycofurol or DMSO.
  • self-emulsifying system is meant a liquid or solid solution formed of a lipid excipient, and optionally a surfactant which may be lipophilic (that is to say the hydrophilic-lipophilic balance [HLB] is greater than 10) or hydrophilic (HLB ⁇ 10) and / or a hydrophilic or lipophilic cosurfactant, which forms oil-in-water emulsions, with particle sizes between 0.1 and 10 ⁇ M, or microemulsions oil in water, with particle sizes below 100 nm, when added in an aqueous medium, directly or out of the physiological medium.
  • a surfactant which may be lipophilic (that is to say the hydrophilic-lipophilic balance [HLB] is greater than 10) or hydrophilic (HLB ⁇ 10) and / or a hydrophilic or lipophilic cosurfactant, which forms oil-in-water emulsions, with particle sizes between 0.1 and 10 ⁇ M, or microemulsions oil in water, with particle sizes
  • the subject of the invention is preferably self-emulsifying mixtures of lipid excipients, surfactants and, where appropriate, co-surfactants which form oil-in-water microemulsions when added to an aqueous medium, directly or outside the physiological milieu.
  • the particles formed after interaction with an aqueous medium, and in particular the duodenal liquid have a size of less than 100 nm.
  • lipid excipient in particular glycerides (mono-, di- and tri-glycerides), fatty acids and their derivatives, phospholipids, glycolipids and sterols.
  • the lipid excipients are chosen from glycerides, fatty acids and their derivatives, phospholipids, glycolipids and sterols.
  • lipid excipient preferably:
  • glycerol monooleate as Peceol ® (Gattefosse)
  • Glyceryl laurate such as Gelucire 44/14 ® (macrogol-32)
  • polyglyceryl-3 oleate such as plurol oleic ® (Gattefossé)
  • capric / caprylic / lauric acid triglycerides such as Captex 350 ® (Abitec Corporation)
  • surfactant is meant an amphiphilic substance comprising two parts, one of hydrophobic character, the other of hydrophilic nature, and which acts at a water / lipid or water / air interface by lowering the interfacial tension, even at low concentration.
  • the surfactant is lipophilic if HLB is greater than 10, hydrophilic if it is less than 10.
  • the surfactant may in particular be hydrophilic.
  • the surfactant may be lipophilic if appropriate.
  • surfactant is preferably understood to mean
  • co-surfactant a substance which has the properties of a surfactant, and which acts in the presence of a first surfactant by stabilizing the mixture formed by this surfactant and a lipid excipient.
  • co-surfactant is preferably meant, according to the invention:
  • Propylene glycol monocaprylate such as Capryol 90 ®
  • the self-emulsifying mixtures of lipid excipients, surfactants and, where appropriate, co-surfactants are as follows:
  • Transcutol ® / DMSO in proportions that can respectively vary between 50 and 60, 15 and 20, 15 and 20, and 5 and 15, or
  • System 8 Soybean oil / Maisine 35-1 ® / Cremophor EL ® / Ethanol / Glycofurol, in proportions varying respectively between 25 and 35, 25 and 35, 25 and 35, 5 and 15, and 5 and 15,
  • System 10 Soybean oil / Maisine 35-1 / Cremophor EL ® / Transcutol / Glycofurol, in proportions varying respectively between 25 and 35, 25 and 35, 25 and 35, 5 and 15, and 5 and 15 respectively.
  • the self-emulsifying mixtures of lipid excipients, surfactants and, where appropriate, co-surfactants are in particular the following:
  • System 11 Soybean / Maisine 35-1 ® / Cremophor EL ® / Transcutol ® / DMSO in proportions 27/27 / 28.8 / 7.2 / 10; • System 12: Soybean Oil / Maisine 35-1 ® /
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions comprising an active ingredient and a self-emulsifying mixture of lipid excipients, surfactants and, where appropriate, co-surfactants as defined above.
  • compositions according to the invention are prepared in the following manner:
  • compositions according to the invention can be in various forms depending on the case:
  • the formulations according to the invention make it possible to increase the apparent permeability of an active ingredient in the AB direction (from the apical side to the basolateral side) and to decrease that in the BA direction (from the basolateral side to the apical side) compared with to a control formulation ( Figure 1, Appendix 1).
  • the formulations according to the invention also increase the intracellular accumulation of an active ingredient relative to a control formulation ( Figure A 1 Appendix 1).
  • excipients according to the invention can be used in injection to inhibit the P-glycoprotein of cancer cells to increase the cellular penetration of the active principle in tumor cells.
  • the subject of the invention is therefore the application of self-emulsifying mixtures of lipid excipients, surfactants and, where appropriate, co-surfactants for the preparation of an injectable solution for inhibiting the P-glycoprotein of cells. cancerous and increase the cellular penetration of the active ingredient in tumor cells.
  • Table 1 Formulations of molecule A used in the in vitro study.
  • Table 2 Molecule A Formulations for the In Vivo Study in the Rat.
  • the Caco-2 strains used in the tests are Caco-2 clone TC7 cells. This line is used to optimize the formulations and to investigate the absorption mechanism (s) in order to identify the parameter limiting the intestinal passage of active principles.
  • solubility of molecule A is determined in purified water and in various buffers with pH values ranging from 1.2 to 8 (1.5, 2.5, 3.5, 4.5; 8, 6.8, 7.4 and 8.0)
  • the suspensions are stirred for 24 hours at 25 ° C. and then centrifuged.
  • the amount of molecule A in the supernatant is determined by HPLC, and the pH of the supernatant is checked.
  • DMSO solutions are then diluted in 25mM HBSS / HEPES buffer (pH 7.4), in which 0.4 ⁇ Ci / ml of 14 C-mannitol or 0.4 ⁇ Ci / ml of 14 C-labeled molecule A was added (corresponding to 7 ⁇ M), so as to obtain final concentrations of molecule A of 7, 10, 50 or 100 ⁇ M.
  • the final concentration of DMSO in each donor solution is adjusted to 0.5%.
  • donor solutions containing 10 ⁇ M of molecule A and 100 ⁇ M of verapamil, nicardipine, or progesterone are prepared and the permeability of molecule A is evaluated and compared to that obtained without the P-glycoprotein modulator.
  • the molecule A is dissolved in the macrogol 300 in order to obtain solutions of 0.3 ⁇ 10 -3 M or 10 -3 M. They are then diluted in HBSS / HEPES buffer, in which 0.4 ⁇ Ci / ml of 14 C-mannitol or 0.4 ⁇ Ci / ml of 14 C-labeled molecule A was added (see above) to obtain donor solutions whose final concentration in molecule A is 50 ⁇ M and the final macrogol content 300 in the donor solution of 5% •
  • the control donor solution containing 0.5% DMSO and 5 ⁇ 10 -5 M of molecule A is prepared as indicated above.
  • the various formulations are prepared by mixing, under the appropriate conditions, lipid excipients, surfactants and co-surfactants, followed by violent stirring for 30 seconds (Table 1). When semi-solid excipients are used, they are first dissolved in a water bath at 50 ° C.
  • the molecule A is dissolved in DMSO or glycofurol, to obtain in each solvent solutions of concentrations of 4.3 ⁇ 10 -3 M or 5 ⁇ 10 -3 M.
  • 40 ⁇ Ci / ml of molecule is added Labeled at 14 C in the solutions at 4.3 ⁇ 10 -3 M, so that the theoretical concentration in molecule A is 5 ⁇ 10 -3 M.
  • the solutions at 5 ⁇ 10 -3 M are added with 40 ⁇ Ci / ml of 14 C-mannitol.
  • Each of the solutions thus obtained is then diluted in the considered mixtures of lipid excipients and surfactants and, where appropriate, co-surfactants, giving formulations containing the solvent (DMSO or glycofurol) to
  • the 14 C-labeled molecule A is injected into a 50/50 (v / v) mixture of glycofurol / water at a concentration of 1.5 mg / ml (145.9 ⁇ Ci / ml), which corresponds to the pharmacological dose.
  • Glycofurol was chosen as the solvent allowing the administration of the desired amount of active ingredient, within the maximum volume that can be administered intravenously in the rat (1 ml / kg).
  • the formulations are prepared as shown in Table 2.
  • the 14 C-labeled molecule A (220 ⁇ Ci) is first dissolved in DMSO or glycofurol to obtain solutions at a final concentration of 5 mg / ml (488.9 ⁇ Ci / ml). These are then added in lipid mixtures to obtain the formulations described in Table 2, the final concentration of 14 C-labeled molecule A being 0.45 mg / ml.
  • a control solution is prepared by dissolving the 14 C-labeled molecule A (220 ⁇ Ci) in the macrogol 300 at a final concentration of 0.5 mg / ml (44 ⁇ Ci / ml).
  • the formulations are diluted in two volumes of water.
  • the control solution of macrogol 300 is diluted in water so as to obtain a final concentration of 0.15 mg / ml (13.2 ⁇ Ci / ml).
  • the formulations and the control thus prepared make it possible to administer to the rat 1.5 mg / kg in a volume of less than 10 ml / kg.
  • passage cells 12 to 32 are deposited at a density of 5 x 10 5 cells / filter on 12 mm diameter polycarbonate filters in multi-well plates (Transwell®, Costar). The cells are incubated at 37 ° C. for 21 to 28 days, in complete medium supplemented with penicillin (100 IU / ml) and streptomycin (100 ⁇ g / ml) (Invitrogen).
  • a set of 6 wells is used to determine the permeability values of molecule A (in the AB or BA direction) for each given solution.
  • the basolateral medium is replaced by fresh HBSS / HEPES buffer (1.5 ml) and the apical medium (0.5 ml) with the donor solution.
  • the apical medium is replaced by fresh HBSS / HEPES buffer, the basolateral medium by the donor solution.
  • a control formulation of 50 ⁇ M molecule A in HBSS / HEPES buffer containing 0.5% DMSO is added on the basolateral side, and Control solution is added on the apical side.
  • the samples are measured by counting ⁇ -scintillation, after addition of a scintillation liquid, Aqueous Counting Scintillant (ACS, Amersham Buckinghamshire, UK), with quenching correction in single labeling mode (LKB Wallac 1214, Broma, Sweden).
  • Aqueous Counting Scintillant ACS, Amersham Buckinghamshire, UK
  • quenching correction in single labeling mode
  • the confluence of the Caco-2 is verified by measuring the value of the transepithelial electrical resistance using an endhom (WPI) provided with planar electrodes. This value is of the order of 360 ⁇ .cm 2 for confluent Caco-2 cell monolayers. For transport experiments, only confluent and differentiated Caco-2s are used.
  • WPI endhom
  • the integrity of the monolayer is checked again by measuring the value of the transepithelial electrical resistance. It is considered that the membrane integrity of the Caco-2 monolayer is compromised when the transepithelial electrical resistance value decreases by more than 25% and the apparent permeability to mannitol is greater than 10 ⁇ 6 cm / s.
  • dQ represents the amount of active ingredient (counts / min) accumulated in the recipient compartment during the time interval dt, and A is the exposed surface of the monolayer (1.13 cm 2 ).
  • Ci is the number of strokes / ml initial in the donor medium.
  • the extrapolated absorbed fraction is calculated for transport studies in the AB direction, assuming neither the solubility, dissolution rate, efflux mechanism, nor stability in the gastrointestinal tract are formed. barrier for oral absorption.
  • the intracellular accumulation of molecule A is evaluated in parallel with transport studies in AB and BA directions, using either a control donor formulation or a donor solution containing formulation B, each of these formulations containing the labeled molecule A at 14 C at 5 x 10 ⁇ 5 M.
  • the basolateral side contains a control donor solution, and the apical side is filled by the placebo of Formulation B.
  • a total of 24 wells are used for each formulation, in each direction.
  • samples of the medium are taken, either on the apical side or on the basolateral, to determine the flux values (in DPM / cm 2 .h) in directions AB and BA, as described above.
  • These filters which carry the Caco-2 cells, are introduced into a tube containing 1 ml of a 50/50 (vol / vol) mixture of HBSS / HEPES buffer and ethanol (95% vol).
  • the liquid After resuspending the cells by sonication for 1 min, the liquid is centrifuged at 1000 g for 5 min.
  • each cell forms a cylinder whose height is 17.9 ⁇ m and the diameter 13.3 ⁇ n ⁇ , and each monolayer contains 1.1 ⁇ 10 6 cells per cm 2 , as has been reported (Pontier et al., J. Pharm Sci 2001: 1608-1619).
  • the apparent volume of the monolayers growing on a polycarbonate filter of 1.13 cm 2 is then 1.24 x 10 ⁇ 2 cm 3 .
  • the average of the counts of the 6 corresponding wells is calculated.
  • the flows J AB and J BA are both dependent on the intracellular C C AB and C C BA concentrations (expressed in DPM / cm 3 ) calculated from the intracellular accumulation experiments performed in parallel with the corresponding transport, in directions AB and BA respectively.
  • the flows measured in the direction AB (J AB ) and in the direction BA (J BA ) are equal to the flows from the inside to the outside of the cell to the basolateral membrane (J CB ) and to the apical membrane (J CA ) respectively.
  • Membrane permeabilities are calculated according to the equations:
  • Papp CB and P ap p CA are mean membrane permeabilities in the CB and CA directions, respectively.
  • Mean membrane permeability values are calculated using each of the 24 wells corresponding to the condition under study.
  • Mean flow and mean intracellular concentration values are also calculated using each of the 24 wells corresponding to the condition being studied. The standard deviation of the population of 24 wells is also calculated. 1.6) Stability of the molecule A in the human duodenal fluid:
  • the required volume of a sample of frozen human duodenal fluid is thawed immediately after collection. Centrifugation for 15 min at 1000 g removes mucus-like substances. The pH of the supernatant is adjusted by addition of MES buffer (1250 mM PBS CMF) at 6.40, a value close to the average pH value of the fresh duodenal fluid.
  • Molecule A is dissolved in DMSO and diluted in HBSS / HEPES buffer (control) directly, or prepared in HBSS / HEPES dilution formulations to obtain a microemulsion.
  • the final concentration in both cases is 10 -4 M.
  • Formulations preheated to 37 ° C. are added to the duodenal fluid maintained at 37 ° C. in a ratio of 1/1 (v / v) and immediately mixed, so that the final concentration of the molecule A is 5.10 -5 M.
  • samples of 100 ⁇ l of each preparation are taken and mixed with the same volume of acetone at 4 ° C. 0 C, to stop the enzymatic reaction.
  • the samples are then centrifuged (1000 g for 5 min) and the supernatant tested by a validated LC / MS / MS method.
  • each of the three tested formulations is mixed with 2 volumes of water and stirred violently, to obtain a homogeneous emulsion containing the molecule A at a concentration of 0.15 mg / ml.
  • the final concentration in each of these formulations is identical to that of the PEG control formulation, that is to say 0.15 mg / ml (14.67 ⁇ Ci / ml).
  • Each formulation is then administered to four groups of rats by gavage.
  • the administration volume (10 ml / kg) is adjusted to body weight to have a dose of 1.5 mg / kg.
  • Two other groups of animals receive the Glyc / w control solution through the tail vein at a dose of 1.5 mg / kg in a volume of 1 ml / kg.
  • blood samples were collected by carotid incision at time 5 min (0.083 h).
  • blood samples (0.2 ml) are collected at 0.25; 0.5; 1; 2 and 4 hours by retroorbital sampling; at 6 o'clock, the sample is taken by carotid incision.
  • the samples are collected on tubes treated with lithium heparin and kept at 4 ° C.
  • the plasma is separated from the whole blood by centrifugation at 2000 g for 10 min at 4 ° C.
  • the radioactivity present in the plasma fractions is measured at scintillation counter.
  • the concentration of 14 C-labeled molecule A in the plasma is expressed in mg.eq / l.
  • AUC PO is the area under the plasma concentration curve from 0 to ⁇ hours after oral administration.
  • AUC 1-v mean is the area under the concentration curve in 53
  • the molecule A is subjected to an asymmetric transmission, with, depending on the concentration, P p P BA 15 to 24 times greater than P app AB ( Figure 1, Appendix 1).
  • This effect is modulated by verapamil or nicardipine ( Figure 2, Appendix 1); it is therefore due to the action of the P-glycoprotein which opposes the trans-epithelial passage in the direction of the absorption of the molecule A.
  • solubility of molecule A is low (0.4 mg / ml) in an aqueous medium at the physiological pH of the intestine.
  • the solubility of the molecule A in aqueous solutions is very low at physiological pH (0.4 mg / ml).
  • the solubility of molecule A is 6 mg / ml and 2 mg / ml, respectively.
  • the stability of the A molecule in the human duodenal fluid was measured.
  • 30% of the active ingredient is hydrolyzed after 120 minutes.
  • 100% and 85% of the molecule A are still present with the formulations B and F, respectively.
  • Table 4 Percentage of absorption (f p a '°) after oral administration of the formulations in rats.
  • a formulation containing 1.7% of Gélucire 44 / 14® / Labrasol in proportions 80/20 in the transport medium allows to modulate the passage of the molecule B through the Caco-2 monolayers as follows:
  • a molecule A permeability in both directions (AB and BA) in Caco-2 cell monolayers A molecule A permeability in both directions (AB and BA) in Caco-2 cell monolayers.

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Abstract

L'invention a pour objet de nouvelles formulations galéniques permettant d'améliorer l'absorption intestinale de principes actifs administrés par voie orale, leur procédé de préparation ainsi que l'application d'excipients lipidiques associés à un ou des tensioactifs et un ou des co-tensioactifs pour inhiber les pompes à efflux.

Description

APPLICATIONS GALENIQUES DE MELANGES AUTO-EMULSIONNANTS D'EXCIPIENTS LIPIDIQUES
L'invention a pour objet de nouvelles formulations galéniques permettant d'améliorer l'absorption intestinale de 5 principes actifs administrés par voie orale, leur procédé de préparation ainsi que l'application d'excipients lipidiques associés à un ou des tensioactifs et un ou des co- tensioactifs pour inhiber les pompes à efflux.
De nombreux principes actifs sont faiblement absorbés après 0 administration orale.
Un certain nombre de facteurs peuvent être responsables de cette mauvaise absorption :
• Une faible solubilité dans le milieu gastro-intestinal dans des zones où le pH peut varier entre 5 et 8 ;
• Une dégradation chimique ou enzymatique du principe actif dans le tube digestif ;
• Un efflux du principe actif au niveau de l'épithélium intestinal par une pompe telle que la P-glycoprotéine.
Afin de surmonter les problèmes d'absorption, de nombreuses approches de formulations ont été proposées, basées soit sur la modification de la physiologie de la voie gastro¬ intestinale, soit sur celle de l'état du médicament lui-même à l'intérieur du tube digestif.
En général, l'augmentation de l'absorption par une modification temporaire des caractéristiques du tractus gastro-intestinal implique : • soit l'utilisation de promoteurs d'absorption qui agissent via une voie paracellulaire en ouvrant une jonction étroite (Liu, D.Z. et al., J. Pharm. Sci. 1999, 88 (11) : 1161-1168 ; 1169-1174 ; Thanou, M. et al., J. Pharm. Sci. 2000, 90 (1) : 38-46), • soit des additifs qui inhibent les estérases dans le tractus gastro-intestinal, et ainsi augmentent la stabilité de la prodrogue (Van Gelder, J et al., Pharm. Res. 1999, 16 (7) : 1035-1040; Van Gelder, et al., Drug Metab Dispo. 2000, 28 (12) : 1394-1396) ,
• soit des additifs qui modulent le transport des composés actifs médié par la P-glycoprotéine (Chang, T. et al., Clin Pharmacol Ther. 1996, 59 (3) : 297-303; Zhang, Y. et al., Drug Metab Dlspo. 1998, 26 (4) : 360-366; Soldner, A. et al., Pharm. Res. 1999, 16 (4) : 478-485) .
Une stratégie alternative est de modifier la disposition du principe actif à l'intérieur du tractus gastro-intestinal. Il suffit :
• d' augmenter la stabilité des composés peu solubles dans l'eau par des méthodes variées qui peuvent être :
- l'utilisation d'excipients solubilisants (Saha, P. et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 2000, 50: 403-411),
- l'obtention de formulations :
" de dispersion solide (Perng, C-Y et al., Int. J.
Pharm. 1998, 176: 31-38 ; Chowdary, K. P.R et al., Drug
Dev. Ind. Pharm. 2000, 26 (11) : 1207-1211), " de microémulsion (Kommuru, T.R et al., Int. J.
Pharm. 2001, 212(2) : 233-246 ; Pouton, CV et al., Eur.
J. Pharm. Sci. 2000, 11: S93-S98 ; Gershanik, T. et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 2000, 50(1) : 179-188),
" de complexation dans la cyclodextrine (Lin, HS et al., J. Clin. Pharm. Ther. 2000, 25(4) : 265-269;
Uekama, K et al., J. Pharm. Sci. 1983, 72(11) : 1338-
1341)
• de réduire la taille des particules (Farinha, A. et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 2000, 26(5) : 567-570) ,
• de rediriger les médicaments vers des sites spécifiques du tractus gastro-intestinal afin d'échapper à la protéolyse de ces médicaments par les estérases intestinales (Bai, JP et al., Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 1995, 12 (4) : 339- 371) . II existe encore un besoin de trouver de nouvelles méthodes permettant d'améliorer l'absorption intestinale de médicaments ayant reçu l'autorisation de mise sur le marché ou en cours de développement. En particulier, de nombreux médicaments présentent une faible biodisponibilité orale parce qu' ils sont substrats de pompes telles la P- glycoprotéine. Pour cette classe de composés, l'efflux par ces pompes constitue l'étape limitante du processus d'absorption.
Selon la présente invention, l'absorption de tels principes actifs est significativement améliorée par l'application de certains mélanges auto-émulsionnants d'excipients permettant d'inhiber les pompes à efflux. De nouvelles compositions pharmaceutiques comprenant ces mélanges ont été mises en œuvre selon l'invention.
Les systèmes auto-émulsionnants ou SEEDS (Self Emulsifying Drug Delivery System) sont des solutions d'huiles et de tensioactifs qui forment des émulsions ou des micro-émulsions huile dans eau, quand elles sont mises en présence d'un milieu aqueux. Lorsqu'on incorpore des mélanges d'excipients lipidiques et de tensioactifs et, le cas échéant, de co- tensioactifs dans des compositions pharmaceutiques renfermant des principes actifs substrats de pompes à efflux, on obtient une formation d'émulsions ou de micro-émulsions lorsque ces mélanges sont en contact avec un milieu aqueux tel que le fluide gastro-intestinal, et une inhibition des pompes à efflux qui permet d'augmenter l'absorption intestinale du principe actif. L'invention s'applique donc tout particulièrement aux principes actifs connus pour être faiblement absorbés après administration orale et pour être substrats de pompes à efflux.
Cette inhibition entraîne en plus, le cas échéant, une augmentation de la solubilité et/ou la protection du principe actif contre la dégradation chimique dans le tube digestif. Le résultat de la mise en œuvre selon l'invention est une augmentation notable de l'absorption intestinale.
Le type de formulation selon l'invention permet aussi de diminuer les doses par rapport à une formulation classique pour une même efficacité thérapeutique, voire une même exposition plasmatique, ce qui réduit le coût. Les formulations selon l'invention peuvent également être appliquées à des principes actifs connus et commercialisés, permettant ainsi de créer de nouvelles formes pharmaceutiques qui présentent une absorption intestinale accrue ou d'étendre un produit classiquement administré par voie parentérale
(telle que, par exemple, intraveineuse ou sous cutanée) à une application du même principe actif par voie orale.
Le mécanisme de promotion du passage intestinal est dû à une interaction de l'excipient selon l'invention avec le système biologique plutôt qu'à une augmentation de la solubilité. En effet, comme le montre la partie expérimentale telle que décrite plus bas, l'absorption est de moins de 1% quand le principe actif est préparé dans le DMSO par exemple, alors même que c'est le solvant dans lequel la solubilité est la plus élevée.
Ce mécanisme n'a jamais été mis en évidence au regard de l'art antérieur. Il permet d'envisager de nombreuses possibilités d'amélioration de la biodisponibilité orale de principes actifs dont l'absorption est limitée par l'action d'une pompe à efflux comme la P-glycoprotéine.
Le mécanisme de promotion d'absorption intestinale des systèmes selon l'invention implique donc l'inhibition d'une pompe à efflux comme la P-glycoprotéine. Le cas échéant, il implique aussi l'augmentation de la solubilité aux pH physiologiques de l'intestin et/ou la protection contre la dégradation par les enzymes digestives.
L'invention a donc pour objet l'application de mélanges auto-émulsionnants d'excipients lipidiques, de tensioactifs et, le cas échéant, de co-tensioactifs, tels que définis plus bas, afin d'inhiber les pompes à efflux.
Comme le montrent les tests expérimentaux décrits plus bas, les excipients lipidiques associés à un ou des tensioactifs et, le cas échéant, un ou des co-tensioactifs dans un mélange auto-émulsionnant agissent sur un ou plusieurs facteurs responsables de la mauvaise absorption.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention permettent ainsi d'améliorer l'absorption intestinale de principes actifs présentant un ou plusieurs des paramètres suivant s Opposant à une absorption optimale :
• faible passage trans-épithélial dans le sens de l'absorption sous l'action de pompes à efflux,
• faible solubilité aux pH physiologiques au niveau intestinal,
• dégradation chimique ou enzymatique dans le tube digestif.
L'invention a pour objet l'application de mélanges auto- émulsionnants d'excipients lipidiques, de tensioactifs et, le cas échéant, de co-tensioactifs, pour la préparation de compositions pharmaceutiques administrables par voie orale renfermant un ou des principes actifs, avec pour effet d'augmenter l'absorption intestinale des dits principes actifs par un mécanisme impliquant l'inhibition de pompes à efflux.
L'invention a aussi pour objet l'application de mélanges auto-émulsionnants d'excipients lipidiques, de tensioactifs et, le cas échéant, de co-tensioactifs, pour la préparation de compositions pharmaceutiques renfermant un ou des principes actifs, avec pour effet d'augmenter l'absorption intestinale des dits principes actifs par un mécanisme impliquant l'inhibition de pompes à efflux et l'augmentation de la solubilité du principe actif. L'invention a aussi pour objet l'application de mélanges auto-émulsionnants d'excipients lipidiques, de tensioactifs et, le cas échéant, de co-tensioactifs, pour la préparation de compositions pharmaceutiques renfermant un ou des principes actifs, avec pour effet d'augmenter l'absorption intestinale des dits principes actifs par un mécanisme impliquant l'inhibition de pompes à efflux et l'augmentation de la stabilité du principe actif dans le tractus gastro¬ intestinal.
L'invention a encore pour objet l'application de mélanges auto-émulsionnants d'excipients lipidiques, de tensioactifs et, le cas échéant, de co-tensioactifs, pour la préparation de compositions pharmaceutiques renfermant un ou des principes actifs, avec pour effet d'augmenter l'absorption intestinale des dits principes actifs par un mécanisme impliquant l'inhibition de pompes à efflux, l'augmentation de la solubilité du principe actif et l'augmentation de la stabilité du principe actif dans le tractus gastro- intestinal.
L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation de mélanges auto-émulsionnants d'excipients lipidiques, de tensioactifs et, le cas échéant, de co- tensioactifs, afin d'inhiber l'activité de la P- glycoprotéine.
Selon l'invention, le principe actif est notamment pris en charge par la P-glycoprotéine et peut être soluble ou pas soluble dans le tractus gastro-intestinal, ou stable ou non stable dans le tractus gastro-intestinal
Le choix des excipients et le choix des rapports entre ces différents excipients s'effectue de la manière suivante : un de ces excipients est un excipient de nature lipidique, et un autre excipient est un tensioactif, et/ou un autre excipient est un co-tensioactif, et ces excipients sont ajoutés dans un rapport tel que, pour un principe actif donné, le mélange forme un système auto-émulsionnant.
Les mélanges selon l'invention peuvent comprendre en outre un dissolvant tel que le glycofurol ou le DMSO.
Par système auto-émulsionnant, on entend une solution liquide ou solide formée d'un excipient lipidique, et éventuellement un tensioactif qui peut être lipophile (c'est- à-dire dont la balance hydrophile-lipophile [HLB] est supérieure à 10) ou hydrophile (HLB <10) et/ou d'un co- tensioactif hydrophile ou lipophile, qui forme des émulsions huile dans l'eau, avec des tailles particulaires comprises entre 0,1 et 10 μM, ou des micro-émulsions huile dans eau, avec des tailles particulaires inférieures à 100 nm, lorsqu'elle est ajoutée dans un milieu aqueux, directement ou en dehors du milieu physiologique.
L'invention a de préférence pour objet des mélanges auto- émulsionnants d'excipients lipidiques, de tensioactifs et, le cas échéant, de co-tensioactifs qui forment des micro- émulsions huile dans eau lorsqu'ils sont ajoutés dans un milieu aqueux, directement ou en dehors du milieu physiologique. Selon l'invention, les particules formées après interaction avec un milieu aqueux, et en particulier le liquide duodénal, ont une taille inférieure à 100 nm.
Par excipient lipidique, on entend notamment les glycérides (mono-, di- et tri-glycérides) , les acides gras et leurs dérivés, les phospholipides, les glycolipides et les stérols.
Selon l'invention, les excipients lipidiques sont choisis parmi les glycérides, les acides gras et leurs dérivés, les phospholipides, les glycolipides et les stérols.
Par excipient lipidique on entend selon l'invention de préférence :
• linoléate de glycérol tel que Maisine 35-1® (Gattefossé) ,
• monooléate de glycérol tel que Peceol® (Gattefossé) , • glycéryl laurate tel que Gélucire 44/14® (macrogol-32)
(Gattefossé) ,
• oléate/linoléate de glycérol tel que Olicine® ,
• polyglycéryl-3 oléate tel que plurol oléique® (Gattefossé) ,
• huile de soja,
• triglycérides d'acide caprique/caprylique/laurique tel que Captex 350® (Abitec corporation) , et
• l'acide oléique.
Par tensioactif, on entend une substance amphiphile comprenant deux parties, l'une à caractère hydrophobe, l'autre à caractère hydrophile, et qui agit à une interface eau/lipide ou eau/air en abaissant la tension interfaciale, même à faible concentration. Le tensioactif est lipophile si HLB est supérieure à 10, hydrophile si elle est inférieure à 10.
Selon l'invention, le tensioactif peut en particulier être hydrophile.
Selon l'invention, le tensioactif peut être lipophile le cas échéant.
Selon l'invention, par tensioactif on entend de préférence
• glycéryl caprylate/caprate tel que Labrasol® (macrogol- 8) (Gattefossé),
• triricinoléate de polyoxyéthylène glycérol tel que Cremophor EL® (BASF) , et • oléate de sorbitane polyoxyéthylène tel que Tween 80.
Par co-tensioactif, on entend une substance qui a les propriétés d'un tensioactif, et qui agit en présence d'un premier tensioactif en stabilisant le mélange formé par ce tensioactif et un excipient lipidique. Par co-tensioactif on entend de préférence, selon l'invention :
• éther monoéthylique du diéthylène glycol tel que Transcutol® (Gattefossé) ,
• monocaprylate de propylène glycol tel que Capryol 90®
(Gattefossé) ,
• éthanol absolu, et
• macrogol 800 à 300.
Selon l'invention, les mélanges auto-émulsionnants d'excipients lipidiques, de tensioactifs et, le cas échéant, de co-tensioactifs sont les suivants :
• Système 1 : Gélucire 44/14®/ Plurol oléique®/
Transcutol®/ DMSO, dans des proportions pouvant respectivement varier entre 50 et 60, 15 et 20, 15 et 20, et 5 et 15, ou
• Système 2 : Gélucire 44/14®/ Plurol oléique®/ Transcutol / Glycofurol, dans des proportions pouvant respectivement varier entre 50 et 65, 15 et 25, 15 et 25, et 5 et 15,
• Système 3 : Gélucire 44/14®/ Labrasol®/DMSO, dans des proportions pouvant respectivement varier entre 65 et 85, 15 et 25, et 5 et 15,
• Système 4 : Gélucire 44/14®/ Labrasol®/Glycofurol, dans des proportions pouvant respectivement varier entre 65 et 85, 15 et 25, et 5 et 15,
• Système 5 : Maisine 35-1®/ Cremophor EL®/DMSO, dans des proportions pouvant respectivement varier entre 40 et 50, 40 et 50, et 5 et 15, • Système 6 : Maisine 35-1®/ Cremophor EL®/Glycofurol, dans des proportions pouvant respectivement varier entre 40 et 50, 40 et 50, et 5 et 15,
• Système 7 : Huile de soja / Maisine 35-1® / Cremophor EL®/Ethanol/DMSO, dans des proportions pouvant respectivement varier entre 25 et 35, 25 et 35, 25 et 35, 5 et 15, et 5 et 15,
• Système 8 : Huile de soja / Maisine 35-1® / Cremophor EL®/Ethanol/Glycofurol, dans des proportions pouvant respectivement varier entre 25 et 35, 25 et 35, 25 et 35, 5 et 15, et 5 et 15,
• Système 9 : Huile de soja / Maisine 35-1® / Cremophor EL®/ Transcutol®/DMSO, dans des proportions pouvant respectivement varier entre 25 et 35, 25 et 35, 25 et 35, 5 et 15, et 5 et 15,
• Système 10 : Huile de soja / Maisine 35-1 / Cremophor EL®/ Transcutol / Glycofurol, dans des proportions pouvant respectivement varier entre 25 et 35, 25 et 35, 25 et 35, 5 et 15, et 5 et 15.
Selon l'invention, les mélanges auto-émulsionnants d'excipients lipidiques, de tensioactifs et, le cas échéant, de co-tensioactifs sont en particulier les suivants :
• Système 1 : Gélucire 44/14® / Labrasol®/DMSO dans des proportions 72/18/10 ;
• Système 2 : Gélucire 44/14® / Labrasol®/Glycofurol dans des proportions 72/18/10 ;
• Système 3 : Gélucire 44/14® / Labrasol®/DMSO dans des proportions 80/20/10 ;
• Système 4 : Gélucire 44/14® / Labrasol®/Glycofurol dans des proportions 80/20/10 ; • Système 5 : Gélucire 44/14® / Plurol oléique® /
Transcutol®/ DMSO dans des proportions 54/18/18/10 ;
• Système 6 : Gélucire 44/14® / Plurol oléique®/ Transcutol '/Glycofurol dans des proportions
54/18/18/10 ;
• Système 7 : Maisine 35-1®/ Cremophor EL®/ DMSO dans des proportions 45/45/10 ;
• Système 8 : Maisine 35-1®/ Cremophor EL®/ Glycofurol dans des proportions 45/45/10 ;
• Système 9 : Huile de soja / Maisine 35-1®/ Cremophor EL®/Ethanol/ DMSO dans des proportions 27/27/28,8/7,2/10 ;
• Système 10 : Huile de soja / Maisine 35-1®/ Cremophor EL®/Ethanol/ Glycofurol dans des proportions 27/27/28,8/7,2/10 ;
• Système 11 : Huile de soja / Maisine 35-1®/ Cremophor EL®/ Transcutol®/DMSO dans des proportions 27/27/28,8/7,2/10 ; • Système 12 : Huile de soja / Maisine 35-1®/
Cremophor EL®/ Transcutol®/ Glycofurol : 27/27/28,8/7,2/10 ;
• Système 13 : Huile de soja/ Maisine 35-1®/
Cremophor EL®/ Transcutol®/DMSO dans des proportions 27,2/27,2/29,2/7,4/9 ;
• Système 14 : Huile de soja/ Maisine 35-1 / Cremophor EL®/ Transcutol®/Glycofurol dans des proportions 27,2/27,2/29,2/7,4/9 ;
• Système 15 : Gélucire 44/14®/ Plurol oléique®/ Transcutol®/Glycofurol dans des proportions
55/18/18/9 ; • Système 16 : Gélucire 44/14®/ Plurol oléique®/
Transcutol®/ DMSO dans des proportions 55/18/18/9.
L'invention a aussi pour objet des compositions pharmaceutiques renfermant un principe actif et un mélange auto-émulsionnant d'excipients lipidiques, de tensioactifs et, le cas échéant, de co-tensioactifs tels que définis plus haut.
A titre d'exemple expérimentaux, ces systèmes ont été appliqués à des principes actifs tels que la molécule A (ester éthylique d'acide (2S) -2- (Naphtalene-1-sulfonylamino) - 3- (4- (2- (1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) -ethyl) - benzoylamino) -propionique) ou la molécule B (acide (2S) -2- Benzyloxycarbonylamino-3- (4- (3- (1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidin- 2-ylcarbamoyl)propyloxy)phenyl)propionique) , qui sont des composés de la famille des "Osteoclast Adhésion Receptor Antagonists" (O.A.R.A.) développés dans le cadre de la prévention et du traitement de l'ostéoporose tels que définis dans les demandes de brevets internationales WO99/32457 et WO99/37621.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont préparées de la manière suivante :
1. Ajout de l'excipient lipidique, du tensioactif et, le cas échéant, du co-tensioactif. Les excipients semi-solides nécessitent un préchauffage, 2. Mélange par agitation jusqu'à obtention d'une solution homogène, 3. Dissolution du principe actif dans un dissolvant tel que le DMSO, le glycofurol ou l'un des excipients entrant dans la composition des émulsions et des microémulsions,
4. Ajout du principe actif dissout au mélange d'excipient lipidique, de tensioactif et, le cas échéant, de co-tensioactif, 5. Le cas échéant chauffage ou sonication jusqu'à obtention d'une solution homogène.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent se présenter sous différentes formes selon le cas:
• En gélule dure remplie du mélange d'excipients semi- pâteux, pâteux ou liquide
• En capsule molle remplie du mélange d'excipients semi- pâteux, pâteux ou liquide
• En ampoule scellée remplie du mélange d'excipients liquide
• En récipient type bouteille de sirop remplie du mélange d'excipients liquide
Outre leur activité permettant d'augmenter l'absorption intestinale, d'autres avantages peuvent être soulignés.
Les formulations selon l'invention permettent d'augmenter la perméabilité apparente d'un principe actif dans le sens AB (du côté apical vers le côté basolatéral) et de diminuer celle dans le sens BA (du côté basolatéral vers le côté apical) par rapport à une formulation contrôle (Figure 1, annexe 1) .
Les formulations selon l'invention permettent également d'augmenter l'accumulation intracellulaire d'un principe actif par rapport à une formulation contrôle (Figure A1 annexe 1) .
Enfin elles permettent de stabiliser un principe actif dans le liquide intestinal (par exemple duodénal) en protégeant le principe actif contre l'hydrolyse enzymatique (Figure 5, annexe 1) .
Par ailleurs, certains excipients selon l'invention peuvent être utilisés en injection pour inhiber la P-glycoprotéine de cellules cancéreuses pour augmenter la pénétration cellulaire du principe actif dans les cellules tumorale. L'invention a donc pour objet l'application de mélanges auto-émulsionnants d'excipients lipidiques, de tensioactifs et, le cas échéant, de co-tensioactifs pour la préparation d'une solution injectable permettant d'inhiber la P- glycoprotéine de cellules cancéreuses et d'augmenter la pénétration cellulaire du principe actif dans les cellules tumorales.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemples d'application
1) Mode opératoire
1.1) Molécules et formulations étudiées
a) Molécule A : Formulations pour l'étude in vitro
Les formulations de molécule A pour l'étude in vitro chez le rat sont indiquées dans le Tableau 1.
Tableau 1 : Formulations de molécule A utilisées dans l'étude in vitro.
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
b) Molécule A : Formulation pour l'étude in vivo
Les formulations de molécule A pour l'étude in vivo chez le rat sont indiquées dans le Tableau 2.
Tableau 2 : Formulations de molécule A pour l'étude in vivo chez le rat.
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000017_0001
c) Souches Caco-2
Les souches Caco-2 utilisées dans les tests sont des cellules Caco-2 clone TC7. Cette lignée est utilisée pour optimiser les formulations et pour investiguer le ou les mécanismes d'absorption afin d'identifier le paramètre limitant le passage intestinal de principes actifs.
Ces cellules ont été cultivées et entretenues suivant les méthodes connues de l'homme du métier.
1.2) Détermination de la solubilité de la molécule A dans différents solvants
La solubilité de la molécule A est déterminée dans l'eau purifiée et dans différents tampons présentant des valeurs de pH s'échelonnant entre 1,2 et 8 (1,5 ; 2,5 ; 3,5 ; 4,5 ; 5,8 ; 6,8 ; 7,4 et 8,0)
Pour 1 ml de solution aqueuse, on ajoute 10 mg de molécule A.
Les suspensions sont agitées pendant 24 heures à 25°C, puis centrifugées. La quantité de molécule A dans le surnageant est déterminée par HPLC, et le pH du surnageant est vérifié.
La solubilité apparente de la molécule A dans différentes huiles, tensioactifs, co-tensioactifs, DMSO et glycofurol a également été déterminée. A 1 g de chaque véhicule on ajoute de petites quantités de molécule A. La solubilisation est effectuée par sonication à 25°C. On vérifie la dissolution visuellement et par microscopie optique. La solubilité est estimée au mg près. 1.3) Préparation des formulations testées dans les modèles Caco-2 et chez le rat:
a) Formulations utilisées pour étudier le mécanisme de perméabilité de la molécule A sur les modèles cellulaires Caco-2/TC7
Afin d'évaluer l'échelle de perméabilité de la molécule A dissout dans le DMSO en fonction de la concentration, deux solutions sont préparées. La première, dans laquelle la molécule A marquée au 14C sera ajoutée, est à 4,3 x 10~2 M ; la seconde, dans laquelle on ajoutera le 14C-mannitol, à 5 x 10~2 M.
Ces solutions de DMSO sont ensuite diluées dans un tampon 25mM HBSS/HEPES (pH 7,4), dans lequel 0,4 μCi/ml de 14C- mannitol ou 0,4 μCi/ml de molécule A marquée au 14C a été ajouté (correspondant à 7 μM) , de façon à obtenir des concentrations finales de molécule A de 7, 10, 50 ou 100 μM.
La concentration finale de DMSO dans chaque solution donneuse est ajustée à 0,5%.
Des solutions donneuses contenant 0,5% DMSO, mais ne contenant pas de composé, sont utilisées comme contrôles.
Pour analyser le rôle de la P-glycoprotéine dans le mécanisme du transport de la molécule A, des solutions donneuses contenant 10 μM de molécule A et 100 μM de verapamil, nicardipine, ou progestérone sont préparées et la perméabilité de la molécule A est évaluée et comparée à celle obtenue sans le modulateur de la P-glycoprotéine.
b) Effets des solvants utilisés sur la perméabilité dans un modèle de cellule Caαo-2/TC7
Pour étudier l'effet du glycofurol et du macrogol 300 sur la perméabilité de la molécule A :
• La molécule A est dissoute dans le glycofurol afin d'obtenir des solutions de 4,3 x 10"3 M ou 5 x 10"3 M. Celles-ci sont ensuite diluées dans le tampon HBSS/HEPES, dans lequel 0,4 μCi/ml de 14C-mannitol ou 0,4 μCi/ml de molécule A marquée au 14C a été ajouté (voir plus haut) , pour obtenir des solutions donneuses dont la concentration finale en molécule A est de 50 μM et le contenu final de glycofurol de 1%.
• La molécule A est dissoute dans le macrogol 300 afin d'obtenir des solutions de 0,3 x 10~3 M ou 10"3 M. Elles sont ensuite diluées dans un tampon HBSS/HEPES, dans lequel 0,4 μCi/ml de 14C-mannitol ou 0,4 μCi/ml de molécule A marquée au 14C a été ajouté (voir plus haut) , pour obtenir des solutions donneuses dont la concentration finale en molécule A est de 50 μM et le contenu final de macrogol 300 dans la solution donneuse de 5%. • La solution donneuse témoin contenant 0,5% DMSO et 5 x 10~5 M de molécule A est préparée comme indiqué plus haut.
c) Effet des formulations sur la perméabilité de la molécule A dans un modèle de cellule Caαo-2/TC7
Les différentes formulations sont préparées par mélange, dans les conditions appropriées, des excipients lipidiques, des tensioactifs et des co-tensioactifs, suivi d'une agitation violente pendant 30 secondes (Tableau 1) . Quand des excipients semi-solides sont utilisés, ils sont au préalable dissous au bain-marie à 500C.
Avant toute formulation, la molécule A est dissoute dans le DMSO ou le glycofurol, pour obtenir dans chaque solvant des solutions de concentrations de 4,3 x 10"3 M ou 5 x 10~3 M. On ajoute 40 μCi/ml de molécule A marquée au 14C dans les solutions à 4,3 x 10"3 M, de façon à ce que la concentration théorique en molécule A soit de 5 x 10"3 M. Les solutions à 5 x 10"3 M sont additionnées de 40 μCi/ml de 14C-mannitol. Chacune des solutions ainsi obtenues est ensuite diluée dans les mélanges considérés d'excipients lipidiques et de tensioactifs et, le cas échéant, de co-tensioactifs, donnant des formulations contenant le solvant (DMSO ou glycofurol) à
10% et la molécule A à 5 x 10~4 M.
Ces formulations sont diluées dans du tampon 25 mM HBSS/HEPES pour obtenir les solutions donneuses, dont la concentration finale en molécule A est 5 x 10~5 M, qui contiennent 0,4 μCi/ml de molécule A marquée au 14C ou bien 0,4 μCi/ml de 14C-mannitol, et dont la proportion d'excipient lipidique est inférieure à 1%.
Afin d'évaluer les effets des formulations, côté apical, sur les transports du mannitol et de la molécule A dans le sens BA, des solutions placebo contenant les formulations mais pas la molécule A ont aussi été préparées.
d) Formulations étudiées ±n-v±vo chez le rat
1) Administration intraveineuse
La molécule A marquée au 14C est injectée dans un mélange 50/50 (v/v) de glycofurol/eau à une concentration de 1,5 mg/ml (145,9 μCi/ml) , ce qui correspond à la dose pharmacologique. Le glycofurol a été choisi comme le solvant permettant l'administration de la quantité désirée de principe actif, dans la limite du volume maximal administrable par intraveineuse chez le rat (1 ml/kg) .
2) Administration orale
Les formulations sont préparées comme indiqué dans le Tableau 2.
La molécule A marquée au 14C (220 μCi) est d'abord dissoute dans le DMSO ou le glycofurol pour obtenir des solutions à une concentration finale de 5 mg/ml (488,9 μCi/ml) . Celles-ci sont ensuite ajoutées dans des mélanges lipidiques pour obtenir les formulations décrites dans le Tableau 2, la concentration finale en molécule A marquée au 14C étant 0,45 mg/ml. Une solution témoin est préparée par dissolution de la molécule A marquée au 14C (220 μCi) dans le macrogol 300 à une concentration finale de 0,5 mg/ml (44 μCi/ml) .
Avant toute administration orale chez le rat, les formulations sont diluées dans deux volumes d'eau. La solution témoin de macrogol 300 est diluée dans l'eau de façon à obtenir une concentration finale de 0,15 mg/ml (13,2 μCi/ml) . Les formulations et le contrôle ainsi préparés permettent d'administrer au rat 1,5 mg/kg dans un volume inférieur à 10 ml/kg.
1.4) Etude du transport
a) Les cellules et l'appareillage utilisé
Dans les études de transport, des cellules au passage 12 à 32 sont déposées à une densité de 5 x 105 cellules/filtre sur des filtres de polycarbonate de 12 mm de diamètre, dans des boites multi-puits (Transwell®, Costar) . Les cellules sont incubées à 37°C pendant 21 à 28 jours, en milieu complet supplémenté avec de la pénicilline (100 IU/ml) et de la streptomycine (100 μg/ml) (Invitrogen) .
Un ensemble de 6 puits est utilisé pour déterminer les valeurs de perméabilité de la molécule A (dans la direction AB ou BA) pour chaque solution donnée.
b) Les formulations et les solutions utilisées
Quand le transport AB est étudié, le milieu basolatéral est remplacé par du tampon frais HBSS/HEPES (1,5 ml) et le milieu apical (0,5 ml) par la solution donneuse. Quand le transport BA est étudié, et à l'exception des formulations lipidiques décrites dans le Tableau 1, le milieu apical est remplacé par du tampon frais HBSS/HEPES, le milieu basolatéral par la solution donneuse. Pour étudier l'effet des formulations lipidiques sur la perméabilité de la molécule A dans la direction BA, une formulation témoin de molécule A à 50 μM dans un tampon HBSS/HEPES contenant 0,5% de DMSO est ajoutée du côté basolatéral, et une solution contrôle est ajoutée du côté apical.
c) Prélèvement et traitement des échantillons
A T = O, 100 μl de la solution radioactive sont prélevés pour quantifier la radioactivité initiale.
Toutes les 30 min pendant 120 min, un échantillon de 500 μl du côté basolatéral ou de 250 μl du côté apical est prélevé pour l'étude du transport AB et BA respectivement. Les échantillons sont immédiatement remplacés par du tampon frais HBSS/HEPES ou par la formulation placebo (dans le cas d'expériences avec des formulations lipidiques dans la direction BA) .
Les échantillons sont mesurés par comptage de la scintillation β, après addition d'un liquide de scintillation, Aqueous Counting Scintillant (ACS, Amersham Buckinghamshire, UK) , avec correction de « quenching » en mode de simple marquage (LKB Wallac 1214, Broma, Sweden) . Pour les études du transport dans la direction AB avec 7 μM et 100 μM de molécule A, la quantification est vérifiée par LC/MS/MS.
d) Vérification de l'intégrité membranaire
Avant chaque expérience de transport, la confluence des Caco-2 est vérifiée en mesurant la valeur de la résistance électrique trans-épithéliale à l'aide d'un endhom (WPI) muni d'électrodes planaires. Cette valeur est de l'ordre de 360 Ω.cm2 pour des monocouches de cellules Caco-2 confluentes. On n'utilise pour les expériences de transport que des Caco-2 confluentes et différenciées.
A la fin de chaque étude de transport, l'intégrité de la monocouche est vérifiée de nouveau en mesurant la valeur de la résistance électrique trans-épithéliale. On considère que l'intégrité membranaire de la monocouche de Caco-2 est compromise quand la valeur de la résistance électrique trans- épithéliale décroit de plus de 25 % et que la perméabilité apparente au mannitol est supérieure à 10~6 cm/s.
e) Calcul du flux.
Dans des conditions d'équilibre, la valeur des flux unidirectionnels dans la direction AB et la direction BA est calculée à l'aide de l'équation suivante:
J = dQ/dt x 1/A
dQ représente la quantité de principe actif (coups/min) accumulée dans le compartiment receveur durant l'intervalle de temps dt, et A est la surface exposée de la monocouche (1,13 cm2) .
f) Calcul de la perméabilité apparente.
La perméabilité apparente (Papp) du manitol ou de la molécule A est obtenue à partir du flux unidirectionnel en appliquant l'équation suivante:
Figure imgf000023_0001
Ci est le nombre de coups/ml initial dans le milieu donneur.
g) Calcul de la fraction extrapolée absorbée. La fraction absorbée extrapolée est calculée suivant l'équation (Pontier et al., J. Pharm. Sci. 2001 90 : 1608- 1619) :
Figure imgf000024_0001
La fraction absorbée extrapolée est calculée pour les études de transport dans la direction AB, en faisant l'hypothèse que ni la solubilité, ni le taux de dissolution, ni le mécanisme d'efflux, ni la stabilité dans le tractus gastro-intestinal ne forment de barrière pour l'absorption orale.
1.5) Etude de la concentration intracellulaire:
a) Détermination du flux et de l'accumulation intracellulaire
L' accumulation intracellulaire de la molécule A est évaluée en parallèle avec des études de transport dans les directions AB et BA, en utilisant soit une formulation donneuse témoin, soit une solution donneuse contenant la formulation B, chacune de ces formulations contenant la molécule A marquée au 14C à 5 x 10~5 M.
Quand la formulation B est testée dans la direction BA, le côté basolatéral contient une solution donneuse témoin, et le côté apical est rempli par le placebo de la formulation B.
Comme pour les études de transport, la totalité des ingrédients ne dépasse pas 1% du milieu.
Un total de 24 puits est utilisé pour chaque formulation, dans chaque direction.
[1] Détermination des flux
A T = O, 30, 60, 120 et 180 minutes, des échantillons du milieu sont prélevés, soit du côté apical, soit du côté basolatéral, afin de déterminer les valeurs des flux (en DPM/cm2.h) dans les directions AB et BA, ainsi que décrit plus haut.
[2] Détermination de l'accumulation intracellulaire
En parallèle, à chacun de ces temps, 6 puits sont complètement vidés de tout milieu, et les filtres correspondants sont récupérés et lavés en PBS (Phosphate buffered saline) à 4°C.
Ces filtres, qui portent les cellules Caco-2, sont introduits dans un tube contenant 1 ml d'un mélange 50/50 (vol/vol) de tampon HBSS/HEPES et d' éthanol (95% vol) .
Après remise en suspension des cellules par sonication pendant 1 min, le liquide est centrifugé à 1000 g pendant 5 min.
Un échantillon de 200 μl de surnageant est prélevé, et la radioactivité est comptée au compteur à scintillations.
Les résultats sont exprimés en désintégrations par minute (DPM) accumulées dans un volume cellulaire apparent de 1 cm3. Pour le calcul du volume des monocouches, les hypothèses suivantes sont faites : chaque cellule forme un cylindre dont la hauteur est 17,9 μm et le diamètre 13,3 μnα, et chaque monocouche contient 1,1 x 106 cellules par cm2, ainsi qu'il a été rapporté (Pontier et al., J. Pharm. Sci. 2001 90 : 1608- 1619) . Le volume apparent des monocouches croissant sur un filtre de polycarbonate de 1,13 cm2 est alors de 1,24 x 10~2 cm3. A chaque temps, la moyenne des comptages des 6 puits correspondant (en DPM/cm3) est calculée.
b) Evaluation de la perméabilité à travers les membranes apicales et basolatérales
Pour calculer les valeurs de perméabilité apparente du compartiment intracellulaire vers le côté basolatéral (CB) , et du compartiment intracellulaire vers le côté apical (CA) , pour la formulation contrôle et pour la formulation B, on fait l'hypothèse que les valeurs de flux obtenues dans les études de transport dans les directions AB et BA reflètent un transfert de masse depuis l'intérieur des cellules vers l'extérieur, soit du côté basolatéral pour la direction AB (JAB étant en DPM/cm2.h), soit du côté apical pour la direction BA (JBA étant en DPM/cm2.h) .
Il est aussi postulé que les flux JAB et JBA sont tous deux dépendants des concentrations intracellulaires CC AB et CC BA (exprimées en DPM/cm3) calculées à partir des expériences d'accumulation intracellulaire effectuées en parallèle avec les études de transport correspondantes, dans les directions AB et BA respectivement. Dans ce cas, les flux mesurés dans la direction AB (JAB) et dans la direction BA (JBA) sont égaux aux flux de l'intérieur vers l'extérieur de la cellule à la membrane basolatérale (JCB) et à la membrane apicale (JCA) respectivement.
Les perméabilités membranaires sont calculées suivant les équations:
-n CB _ TAB / n AB _ TCB / n AB ^app — U / 1 ^c — U / ^c
Et
π CA _ TBA / n BA _ TCA / n AB "app — U / ^c — U / ^c
PappCB et PappCA sont les perméabilités membranaires moyennes dans les directions CB et CA, respectivement.
Les valeurs des perméabilités membranaires moyennes sont calculées à l'aide de chacun des 24 puits correspondant à la condition étudiée. Les valeurs des flux moyens et de concentrations intracellulaires moyennes sont aussi calculées à l'aide de chacun des 24 puits correspondant à la condition étudiée. L'écart type de la population des 24 puits est aussi calculé. 1.6) Stabilité de la molécule A dans le fluide duodénal humain:
Pour chaque essai de stabilité, on décongèle le volume nécessaire d'un échantillon de fluide duodénal humain congelé immédiatement après prélèvement. Une centrifugation de 15 min à 1000 g élimine les substances ressemblant à du mucus. Le pH du surnageant est ajusté par addition de tampon MES (1250 mM en PBS CMF) à 6,40, une valeur proche de la valeur moyenne du pH du fluide duodénal frais.
La molécule A est dissoute dans le DMSO et soit diluée dans le tampon HBSS/HEPES (témoin) directement, soit préparée dans les formulations avant dilution en HBSS/HEPES pour obtenir une microémulsion. La concentration finale dans les deux cas est de 10"4 M.
Les formulations préchauffées à 370C sont ajoutées au fluide duodénal maintenu à 370C dans un rapport 1/1 (v/v) et immédiatement mélangées, afin que la concentration finale de la molécule A soit 5.10"5 M.
A T = O (immédiatement après le mélange) et à T = 5, 10, 15, 30, 60, 90 et 120 minutes, des échantillons de 100 μl de chaque préparation sont prélevés et mélangés avec le même volume d'acétone à 40C, pour arrêter la réaction enzymatique. Les échantillons sont ensuite centrifugés (1000 g pendant 5 min) et le surnageant testé par une méthode validée LC/MS/MS.
1.7) Etude ±n vivo
On utilise 18 rats Sprague-Dawley (IFFA-Credo, St Germain sur l'Arbresle, France) pesant 300-320 g chacun et nourris avec un mélange de laboratoire standard (UAR 113, Villemoisson sur Orge, France) . Après un jeûne de 18 heures, ils sont répartis en 6 groupes égaux, avant de recevoir une dose de molécule A de 1,5 mg/kg, soit par voie orale (10 ml/kg) , soit par voie intraveineuse (1 ml/kg) . Les formulations utilisées dans l'étude in vivo sont décrites dans le Tableau 2.
Pour l'administration orale, un volume de chacune des trois formulations testées est mélangé avec 2 volumes d' eau et agité violemment, afin d'obtenir une émulsion homogène contenant la molécule A à une concentration de 0,15 mg/ml. La concentration finale dans chacune de ces formulations est identique à celle de la formulation contrôle au PEG, c'est-à- dire 0,15 mg/ml (14,67 μCi/ml) .
Chaque formulation est ensuite administrée à quatre groupes de rats par gavage. Le volume d'administration (10 ml/kg) est ajusté au poids corporel pour avoir une dose de 1,5 mg/kg. Deux autres groupes d' animaux reçoivent la solution témoin Glyc/w à travers la veine caudale à une dose de 1,5 mg/kg dans un volume de 1 ml/kg.
Pour chacun des groupes ayant reçu la formulation par voie intraveineuse, le sang est recueilli par incision de la carotide au temps 5 min (0,083 h) . Pour tous les autres groupes, les échantillons sanguins (0,2 ml) sont recueillis à 0,25 ; 0,5 ; 1 ; 2 et 4 heures par prélèvement retro- orbital ; à 6 heures, le prélèvement se fait par incision à la carotide. Les échantillons sont recueillis sur tubes traités à l'héparinate de lithium et gardés à 40C. Le plasma est séparé du sang total par centrifugation à 2000 g pendant 10 min à 40C. La radioactivité présente dans les fractions plasmatiques est mesurée au compteur à scintillation. La concentration de molécule A marquée au 14C dans le plasma est exprimée en mg.eq/1.
Le pourcentage d'absorption (fa p"°) de molécule A après administration orale est calculé comme indiqué ci-dessous: fa p-° = (AUCp-0./ AUC1^an) x 100
AUCP-O est la surface sous la courbe de concentration dans le plasma de 0 à β heures, après l'administration orale. AUC1-v mean est la surface sous la courbe de concentration dans 53
28 le plasma de 0 à 6 heures, après administration intraveineuse.
Pour ces calculs, on fait l'hypothèse que la clairance totale de la radioactivité est la même, quelle que soit la voie d'administration du produit (orale ou intraveineuse) . La fraction absorbée est calculée pour chaque animal, et la moyenne et l'écart type sont ensuite calculés pour chaque groupe d'animaux recevant une formulation orale.
2) Résultats
Exemple 1:
Molécule A.
Dans une formulation contrôle, la molécule A est soumise à un transport asymétrique, avec, suivant la concentration, PapP BA de 15 à 24 fois plus grande que Papp AB (Figure 1, annexe 1) . Cet effet est modulé par le verapamil ou le nicardipine (Figure 2, annexe 1) ; il est donc dû à l'action de la P- glycoprotéine qui s'oppose au passage trans-épithélial dans le sens de l'absorption de la molécule A.
D'autre part, la solubilité de la molécule A est faible (0,4 mg/ml) dans un milieu aqueux au pH physiologique de l'intestin.
Enfin, la molécule A est instable dans le fluide duodénal humain (Figure 5, annexe 1) .
La combinaison de ces trois facteurs - faible perméation, faible solubilité, instabilité - résulte dans une très faible absorption du principe actif par voie orale : moins de 1% à partir d'une suspension. 1) Effet des formulations sur l'action de la P- glycoprotéine sur le transport de la molécule A
a) Effet sur le transport de la molécule A à travers la monocouche Caco-2
Dans des expériences de transport à travers la monocouche, où les formulations testées sont dans la solution donneuse, PappBA est diminuée et PapP AB augmentée par rapport au contrôle. Les solvants utilisés pour préparer ces formulations, le glycofurol et le macrogol 3000, n'ont aucun effet sur les Papp (Figure 3, annexe 1). Le rapport PappBV PappAB n'est plus que de 1,8 à 4,7 suivant les formulations utilisées, alors qu'il est de 18,3 pour le contrôle, indiquant que l'efflux actif de la molécule A est affecté par les formulations.
b) Effet sur l'accumulation intracellulaire de la molécule A dans la monocouche Caco-2
On a mesuré en parallèle l'accumulation intracellulaire de molécule A marquée au 14C et le flux à travers les cellules, dans des expériences de transport à travers la monocouche de Caco-2.
Quand le compartiment apical (c'est-à-dire en contact avec la P-glycoprotéine) contient la formulation B, la moyenne de l'accumulation intracellulaire de molécule A marquée au 14C (CC AB et CC BA) augmente par rapport au contrôle, quel que soit le sens du transport : elle est plus grande d'un facteur 8,5 dans le sens AB, et d'un facteur 3,7 dans le sens BA (Tableau 3) .
Quand le compartiment apical contient une solution contrôle (0,5% DMSO), PaPP CA est plus grande que PappCB d'un facteur 4,2, à cause du transport actif de la molécule A par la P- glycoprotéine. Par contre, en présence de formulation B dans le compartiment apical, Papp CA et Papp CB sont égales, indiquant que le transport actif est inhibé. Tableau 3 : Accumulation intracellulaire et perméabilité apparente de la molécule A
Formulation Témoin B
2, 0 x 10b ± 2,6 x 1, 7 x 10b ± 2,6 x
CC AB (DPM/cm3)
104 105
JCB (DPM/cm2. h) 1236 ± 98 8856 ± 1401
1 r7 xlθ~6 ± 1,4 X 1, 4 xlθ"b ± 2,3 X
PapP CB (cm/s) 10"7 10"7
9, 2 x 105 ± 5,3 X 3, 4 x 106 ± 4,5 X
Cc Ba (DPM/cm3) 104 105
JCA (DPM/cm2. h) 23625 ± 2630 16000 ± 783
7, ,1 xlθ~6 ± 7,9 X 1, 3 xlO"6 ± 8,2 X
PaPpCA (cm/ s) 10"7 10-8
2) Effet des formulations sur la solubilité de la molécule A
La solubilité de la molécule A dans des solutions aqueuses est très faible à pH physiologique (0,4 mg/ml) . Dans le glycofurol et le macrogol 300, utilisés dans les formulations testées, la solubilité de la molécule A est, respectivement, de 6 mg/ml et 2 mg/ml.
3) Effet des formulations sur la stabilité de la molécule A
La stabilité de la molécule A dans le fluide duodénal humain a été mesurée. Dans une formulation contrôle, 30% du principe actif est hydrolisé au bout de 120 minutes. Par contre, au même temps, 100% et 85% de la molécule A sont toujours présents avec les formulations B et F, respectivement. l'
4) Effet des formulations sur absorption de la molécule A
La molécule A dans différentes formulations (Tableau 2) a été donnée par voie orale à des rats. Dans un système solvant tel que le PEG, l'absorption n'est que de 25%. L'absorption est de 100% pour chacune des trois formulations utilisées (Tableau 4) .
Tableau 4 : Pourcentage d'absorption (fa p'°) après administration orale des formulations chez le rat.
Figure imgf000032_0001
5) Molécule A : Résumé des résultats
Les résultats montrent que les formulations suivant l'invention permettent :
• d'augmenter la perméabilité apparente dans le sens AB et de diminuer celle dans le sens BA par rapport à une formulation contrôle (Figure 3, annexe 1)
• d'augmenter l'accumulation intracellulaire de la molécule A par rapport à une formulation contrôle (Figure 4, annexe 1)
• de stabiliser la molécule A dans le liquide duodénal en protégeant le principe actif contre l'hydrolyse enzymatique (Figure 5, annexe 1) . • d'obtenir une absorption complète chez l'animal alors qu'elle n'est que de 25% dans un système solvant tel que le PEG 300 et que la biodisponibilité absolue est inférieure à 1% à partir d'une suspension (Tableau 4) .
Exemple 2 :
Molécule B.
Des résultats de transport à travers des monocouches Caco-2 montrent que la molécule B subit un efflux par la P- glycoprotéine. En effet, dans une formulation contenant 0,5% de DMSO, les résultats suivants sont obtenus :
Papp dans le sens AB : 4,4xlO~7 cm/s
^ ^aapppp dans le sens BA : 2,lxlO~6 cm/s
Une formulation renfermant 1,7% de Gélucire 44/14® / Labrasol dans les proportions 80/20 dans le milieu de transport permet de moduler le passage de la molécule B à travers les monocouches Caco-2 de la manière suivante :
• Augmentation du transport dans le sens AB (sens de l'absorption) d'un facteur 5,9 par rapport à un milieu renfermant 0,5% de DMSO : la perméabilité apparente (Papp) passant de 4,4 x 10~7 cm/s à 2,6 x
10~6 cm/s.
Figure 1 :
Perméabilité de molécule A dans les deux directions (AB et BA) dans des monocouches de cellules Caco-2.
Figure 2 :
Modulation de la perméabilité de molécule A à travers des monocouches cellulaires Caco-2 dans les deux directions AB et BA, par le verapamil, le nicardipine et la progestérone à 100 μM dans la solution donneuse.
Figure 3 :
Effet de différentes formulations sur la perméabilité de molécule A à travers des monocouches de cellules Caco-2 dans les deux directions AB et BA directions.
Figure 4 :
Accumulation intracellulaire de C14-molécule A (50 μM) dans les deux directions AB et BA, avec une formulation témoin
(0.5% DMSO) et la formulation B.
Figure 5 :
Stabilité dans le fluide duodénal humain de molécule A formulé en DMSO, ou dans les formulations A, B ou F.

Claims

REVENDICATIONS
1) Application de mélanges auto-émulsionnants (SEEDS : Self Emulsifying Drug Delivery System) d'excipients lipidiques, de tensioactifs et, le cas échant, de co- tensioactifs pour la préparation de compositions pharmaceutiques administrables par voie orale, renfermant un ou des principes actifs et ayant pour effet d'augmenter l'absorption du ou des principes actifs par un mécanisme impliquant l'inhibition des pompes à efflux.
2) Application selon la revendication 1 caractérisée en ce que les mélanges comprennent en outre un dissolvant tel que le DMSO ou le glycofurol.
3) Application de mélanges auto-émulsionnants (SEEDS) selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 pour la préparation de compositions pharmaceutiques administrables par voie orale ayant pour effet d'augmenter l'absorption du ou des principes actifs par un mécanisme impliquant : l'inhibition des pompes à efflux et - l'augmentation de la solubilité du principe actif.
4) Application de mélanges auto-émulsionnants (SEEDS) selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 pour la préparation de compositions pharmaceutiques administrables par voie orale ayant pour effet d'augmenter l'absorption du ou des principes actifs par un mécanisme impliquant : l'inhibition des pompes à efflux et
- l'augmentation de la stabilité du principe actif dans le tractus gastro-intestinal 5) Application de mélanges auto-émulsionnants (SEEDS) selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 pour la préparation de compositions pharmaceutiques administrables par voie orale ayant pour effet d'augmenter l'absorption du ou des principes actifs par un mécanisme impliquant : l'inhibition des pompes à efflux, l'augmentation de la solubilité du principe actif et - l'augmentation de la stabilité du principe actif dans le tractus gastro-intestinal.
6) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisée en ce que la pompe à efflux est la P- glycoprotéine.
7) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisée en ce que les particules formées après interaction avec un milieu aqueux, et en particulier le liquide duodénal, ont une taille inférieure à 100 nm.
8) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisée en ce que les excipients lipidiques sont choisis parmi les glycérides, les acides gras et leurs dérivés, les phospholipides, les glycolipides et les stérols.
9) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisée en ce que les excipients lipidiques sont choisis parmi les composés suivants : linoléate de glycérol,
- monooléate de glycérol,
- oléate/linoléate de glycérol, glycéryl laurate, - polyglycéryl-3 oléate,
- huile de soja, triglycérides d'acide caprique/caprylique/laurique, et l'acide oléique.
10) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisée en ce que les tensioactifs sont hydrophiles.
11) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisée en ce que les tensioactifs sont lipophiles.
12) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisée en ce que les tensioactifs sont choisis parmi les composés suivants : glycéryl caprylate/caprate, - Cremophor EL®, et oléate de sorbitane polyoxyéthylène.
13) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisée en ce que les co-tensioactifs sont choisis parmi les composés suivants : éther monoéthylique du diéthylène glycol, monocaprylate de propylène glycol, éthanol absolu, et - macrogol 800 à 300.
14) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisée en ce que le mélange est composé de Gélucire 44/14®/ Plurol oléique®/ Transcutol®/ DMSO, dans des proportions pouvant respectivement varier entre 50 et 60, 15 et 20, 15 et 20, et 5 et 15.
15) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisée en ce que le mélange est composé de Gélucire 44/14®/ Plurol oléique®/ Transcutol®/ Glycofurol, dans des proportions pouvant respectivement varier entre 50 et 65, 15 et 25, 15 et 25, et 5 et 15. 16) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisée en ce que le mélange est composé de Gélucire 44/14®/ Labrasol®/DMSO, dans des proportions pouvant respectivement varier entre 65 et 85, 15 et 25, et 5 et 15.
17) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisée en ce que le mélange est composé de Maisine 35-1®/ Cremophor EL®/DMSO, dans des proportions pouvant respectivement varier entre 40 et 50, 40 et 50, et 5 et 15.
18) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisée en ce que le mélange est composé de Gélucire 44/14®/ Labrasol®/Glycofurol, dans des proportions pouvant respectivement varier entre 65 et 85, 15 et 25, et 5 et 15.
19) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisée en ce que le mélange est composé de
Maisine 35-1 V Cremophor EL®/Glycofurol, dans des proportions pouvant respectivement varier entre 40 et 50, 40 et 50, et 5 et 15.
20) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisée en ce que le mélange est composé de Huile de soja / Maisine 35-1® / Cremophor EL®/Ethanol/DMSO, dans des proportions pouvant respectivement varier entre 25 et 35, 25 et 35, 25 et 35, 5 et 15, et 5 et 15.
21) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisée en ce que le mélange est composé de Huile de soja / Maisine 35-1® / Cremophor EL®/Ethanol/Glycofurol, dans des proportions pouvant respectivement varier entre 25 et 35, 25 et 35, 25 et 35, 5 et 15, et 5 et 15. 22) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisée en ce que le mélange est composé de Huile de soja / Maisine 35-1® / Cremophor EL®/ Transcutol /DMSO, dans des proportions pouvant respectivement varier entre 25 et 35, 25 et 35, 25 et 35, 5 et 15, et 5 et 15.
23) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisée en ce que le mélange est composé de Huile de soja / Maisine 35-1® / Cremophor EL®/ Transcutol®/ Glycofurol, dans des proportions pouvant respectivement varier entre 25 et 35, 25 et 35, 25 et 35, 5 et 15, et 5 et 15.
24) Compositions pharmaceutiques renfermant un principe actif et un mélange auto-émulsionnant (SEEDS) d'excipients lipidiques, de tensioactifs et, le cas échéant, de co-tensioactifs tels que définis dans les revendications 8 à 13.
25) Compositions pharmaceutiques renfermant un principe actif et un mélange auto-émulsionnant (SEEDS) d'excipients lipidiques, de tensioactifs et, le cas échéant, de co-tensioactifs, tel que défini dans les revendications 14 à 23.
26) Composition pharmaceutique selon les revendications 24 et 25 caractérisée en ce qu'elle se trouve en gélule dure remplie du mélange d'excipients semi-pâteux, pâteux ou liquide.
27) Composition pharmaceutique selon les revendications 24 et 25 caractérisée en ce qu'elle se trouve en capsule molle remplie du mélange d'excipients semi-pâteux, pâteux ou liquide. 28) Composition pharmaceutique selon les revendications 24 et 25 caractérisée en ce qu'elle se trouve en ampoule scellée remplie du mélange d'excipients liquides.
29) Composition pharmaceutique selon les revendications 24 et 25 caractérisée en ce qu'elle se trouve en récipient type bouteille de sirop remplie du mélange d'excipients liquide.
30) Composition pharmaceutique renfermant les mélanges selon les revendications 24 à 29 caractérisée en ce que le principe actif est l'ester éthylique d'acide (2S) -2- (Naphtalene-1-sulfonylamino) -3- (4- (2- (1,4,5,6- tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) -ethyl) - benzoylamino) -propionique.
31) Composition pharmaceutique selon la revendication 30 caractérisée en ce que le mélange est composé de Gélucire 44/14®/ Plurol oléique®/ Transcutol®/DMSO dans des proportions 54/18/18/10.
32) Composition pharmaceutique renfermant les mélanges selon les revendications 24 à 29 caractérisée en ce que le principe actif est l'acide (2S) -2- Benzyloxycarbonylamino-3- (4- (3- (1, 4, 5, β-tetra hydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)propyloxy)phenyl) propionique.
33) Composition pharmaceutique selon la revendication 32 caractérisée en ce que le mélange est composé de
Gélucire® 44/14/Labrasol® dans des proportions 80/20.
34) Application de mélanges auto-émulsionnant (SEEDS) d'excipients, tels que définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 23, pour la préparation d'une solution injectable permettant d'inhiber la P- glycoprotéine de cellules cancéreuses et d' augmenter la pénétration cellulaire du principe actif dans les cellules tumorales.
35) Procédé de préparation de mélanges auto-émulsionnants (SEEDS) d'excipients, tels que définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 23, caractérisé en ce qu' il comprend des phases de :
- ajout de l'excipient lipidique, du tensioactif et, le cas échéant, du co-tensioactif, les excipients semi-solides nécessitant un préchauffage ;
- mélange par agitation jusqu'à obtention d'une solution homogène ;
- dissolution du principe actif dans un dissolvant tel que le DMSO, le glycofurol ou l'un des excipients entrant dans la composition des émulsions et des microémulsions ;
- ajout du principe actif dissout au mélange d' exipient lipidique, de tensioactif et, le cas échéant, de co-tensioactif ; - le cas échéant chauffage ou sonication jusqu'à obtention d'une solution homogène.
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