EP1345590A1 - Compositions pharmaceutiques colloidales micellaires renfermant un principe actif lipophile - Google Patents

Compositions pharmaceutiques colloidales micellaires renfermant un principe actif lipophile

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EP1345590A1
EP1345590A1 EP01989667A EP01989667A EP1345590A1 EP 1345590 A1 EP1345590 A1 EP 1345590A1 EP 01989667 A EP01989667 A EP 01989667A EP 01989667 A EP01989667 A EP 01989667A EP 1345590 A1 EP1345590 A1 EP 1345590A1
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EP
European Patent Office
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composition
composition according
surfactant
log
total weight
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP01989667A
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German (de)
English (en)
Inventor
Marie-Line Abou Chacra-Vernet
Claude Laruelle
Dominique Toselli
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CLL Pharma SA
Original Assignee
CLL Pharma SA
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Filing date
Publication date
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Application filed by CLL Pharma SA filed Critical CLL Pharma SA
Publication of EP1345590A1 publication Critical patent/EP1345590A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds

Definitions

  • the present invention relates to new micellizable pharmaceutical compositions containing at least one lipophilic active principle, making it possible to increase the bioavailability of active principles insoluble in aqueous solvents, designated by the name MIDDS® (Micellar Improved Drug
  • This new pharmaceutical form, micellisable is similar to forms known and described as Self Emulsifying Drug Delivery Systems (SEDDS) or self-emulsifying systems, comprising a lipid phase and large amounts of surfactants (TA) and / or solvents.
  • SEDDS Self Emulsifying Drug Delivery Systems
  • TA surfactants
  • AP very lipophilic active ingredients
  • lipophilic PAs and a fortiori that of very lipophilic PAs, poses real problems due mainly to their low solubility in aqueous liquid pharmaceutical excipients, to their propensity to precipitate or recrystallize in aqueous solution and to their low solubility in liquids. from the gastrointestinal tract from which they must be absorbed.
  • the bioavailability of a PA is a function of its concentration in the gastrointestinal fluid; this itself depends on the release of the PA from the oily phase.
  • the more lipophilic a PA the less it tends to migrate in the digestive fluids.
  • the absorption of these oily solutions begins with hydrolysis at the oil-water interface, followed by solubilization in the micelles of bile salts which penetrate into the intestinal micro-villi, thus carrying the hydrophobic AP (NA Armstrong et al, Int. J. Pharm., 1980, 6, 195-204).
  • French patent application FR-A-2 408 345 describes the preparation of micronized progesterone which is in the form of an oily suspension thereof, in particular based on vegetable oil (soy lecithin , peanut oil, etc.) in soft capsules. This specialty is marketed under the name of Utrogestan®.
  • lipophilic PAs can be increased by their formulation using digestible oils and hydrophilic and lipophilic surfactants (KJ McGREGOR et al, Adv. Drug Deliv. Rev., 1997, 25, 33- 46 and international application WO95 / 24893).
  • This type of formulation makes it possible to maintain the AP in solution during its passage in the digestive tract and this until its intestinal absorption.
  • the digestion of the oily ingredients of this type of formulation often has the advantage of solubilizing the AP within mixed micelles made up of bile salts and products of the lipolysis of the triglycerides of the digestible oil used.
  • SEDDS are mixtures of isotropic oils and surfactants, sometimes comprising co-solvents and which emulsify under gentle agitation, condition similar to the conditions encountered in the digestive tract (CW Pouton, Int. J. Pharm., 1985, 27, 335-348; MG Wakerly et al. Am. Chem. Soc. Symposium Séries, 1986, 311, 242-255 ; Charman et al., Pharm. Res., 1992, 9, 87-93; BJ Aungst, J. Pharm. Sci., 1993, 82, 979-987; P Constantinides, Pharm. Res., 1995, 12, 1561 - 1572).
  • Microemulsions find numerous applications in various fields.
  • the study of the formation of these transparent dispersions has enabled researchers interested in their physicochemical (HL Rosano et al., J. Colloid Interface Sci., 1979, 72, 233-244) or pharmaceutical (CW Pouton, supra; WA Ritschel et al, Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol, 1990, 12, 127-134 and WA itschel, Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 1991, 13, 205-220) to specify the relevant operating procedures and adequate methods of analysis of the performance of self-emulsifying systems called SEDDS.
  • patent application EP-A-0 670 715 describes SMEDDS® (Self Micro-Emulsifying Drug Delivery System) which contain a lipophilic active principle such as indomethacin, diclofenac or hydrocortisone, a lipophilic phase representing preferably from 10 to 75% by weight of the total weight of the composition and consisting of a mixture of glycerides and fatty acid esters of C 8 -C
  • X having a hydrophilic-lipophilic balance (HLB) less than 16 and preferably close to 14, a TA based on glycerides having an HLB less than 16, a co-surfactant (CoTA) chosen from the lauric esters of propylene glycol, the oleic esters of polyglycerol and ethyl diglycol, the TA / CoTA ratio being between 0.5 and 6.
  • a hydrophilic phase constituted for example by physiological fluid from the intestinal medium, this composition spontaneously forms a microemulsion.
  • microemulsifiable systems make it possible to dissolve certain hydrophobic PAs, however they do not systematically improve their bioavailability (Farah, self-microemulsifying drug delivery Systems for improving in-vitro dissolution of drugs: AAPS Annual meeting Orlando, Florida, 1993).
  • the best SEDDS that is to say those which dissolve a large amount of PA and which form very fine micellar dispersions, are generally the most hydrophilic.
  • these hydrophilic SEDDS comprising a hydrophilic TA and a CoTA of HLB high in general greater than 12
  • the risks of recrystallization of the PA in vivo are the greatest (Pouton, Bulletin Technique Gattefossé, 1999, 92, 41 -49) and therefore the super-bioavailability of the AP is not necessarily reached.
  • the lipophilicity of a PA can be determined according to its partition coefficient (P) between octanol and water which corresponds to the ratio concentration of PA in octanol (Co.t.) / concentration of PA in l 'water (C_ au ).
  • the determination of the partition coefficient is a factor widely used in the various fields of application of therapeutic chemistry or pharmacochemistry, from the synthesis of chemical substances for medicinal purposes to the analysis of pharmaceutical products.
  • octanol / water partition coefficient (P), generally expressed in log P, is a major element among the indicators of the structure-activity relationships of active pharmaceutical ingredients or toxic substances (C. Hansch et al, Exploring OSAR, (1995), Vol. I & II, Ed. American Chemical Society, USA; C. Hansch et ai, J. Pharm. Sci., 1987, 76, 663-687; V. Pli * ka et al., Lipophilicity in drug action an toxicology, Vol. 4 Verlagsgesellschaft mbH. Weinheim (1996); H.
  • Inventors have developed what is the subject of the invention.
  • the inventors have therefore set themselves the objective of providing a self-emulsifying pharmaceutical composition intended for oral administration, capable of forming a micellar solution or a microemulsion in contact with digestive liquids, thus allowing the formulation of very lipophilic active principles. , or even extremely lipophilic, while improving their bioavailability, said composition being stable in the liquid state as well as in the form of microemulsion and leads to a very fine and homogeneous micellar dispersion.
  • the very lipophilic APs are those having a log P greater than 2, the extremely lipophilic APs having a log P greater than 4.
  • the present invention therefore relates to a pharmaceutical composition for oral use, self-emulsifiable comprising:
  • At least one surfactant having a hydrophilic-lipophilic balance of less than 16, - at least one co-surfactant,
  • the lipophilic active ingredient (s) have a log E greater than 2, - that the surfactant (s) represent at least 50% by weight of the total weight of said composition,
  • co-surfactant (s) are chosen from the good solvents of said active ingredient (s),
  • the lipophilic phase is optionally teroioactive and represents from 0.5 to 4.5% of the total weight of said composition and has an HLB less than or equal to 6, and - that when the active principle is different from a retinoid, then said composition also comprises an oily non-surfactant phase representing from 1 to 12% of the total weight of said composition.
  • the pharmaceutical composition in accordance with the invention differs essentially from those described by the prior art by the fact that the lipophilic phase and the oily phase have very low HLB values and are used in small quantities and also by the essential presence of 'a CoTA which acts as a good solvent for PA in the pharmaceutical form.
  • composition allows the dissolution of very lipophilic PAs and leads, in the presence of a hydrophilic phase, to formulations forming fine, stable and homogeneous micellar colloidal dispersions, thus making it possible to improve the bioavailability of these PA in the gastrointestinal tract.
  • the pharmaceutical composition in accordance with the invention makes it possible in particular to obtain microemulsions whose micelles have a size less than 500 nm and more particularly between 1 and 200 nra.
  • compositions in accordance with the present invention in all cases form a microemulsion or a colloidal solution, of micellar type, in contact with an aqueous phase.
  • PAs having a log P greater than 2, and more particularly greater than 4 can be used in accordance with the present invention.
  • These very lipophilic or even extremely lipophilic active principles are generally molecules comprising long carbon chains and / or aromatic rings or rings carrying hydrophobic substituents, with very few hydrophilic groups or substituents.
  • These very lipophilic active ingredients can in particular be chosen from retinoids, lipid-lowering agents, steroid hormones, steroidal anti-inflammatory drugs, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), anti-retrovirals, protease inhibitors ("navirs") , antacids, inhibitors of proton pump, antiques, fat-soluble vitamins, cardiovascular system drugs, platelet aggregation inhibitors, anticancer drugs, certain plant extracts and their isolated or derived APs, immunosuppressants, central nervous system drugs, antimigraine drugs, antibiotics , antifungals and antiparasitics; provided of course that they have a log P greater than 2.
  • Retinoids are compounds capable of binding and interacting with a retinoic acid receptor (RAR alpha, beta or gamma) or with an X retinoid receptor (RXR alpha, beta, gamma).
  • RAR alpha, beta or gamma retinoic acid receptor
  • RXR alpha, beta, gamma X retinoid receptor
  • retinoids derived from vitamin A, such as tretinoin, also known under the name of all-trans retinoic acid or of all-trans vitamin A acid, isotretinoin which corresponds to the 13-cis isomer of tretinoin, and which, therefore, is also called 13-cis retinoic acid or 13-cis vitamin A acid, 9-cis retinoic acid or 9- acid cis vitamin A, acitretin, etretinate, but also acetylenic retinoids such as tazarotene, naphthalene-based reti
  • lipid-lowering agents which are compounds capable of inhibiting the synthesis of cholesterol and triglycerides
  • COX-2 inhibitors such as celecoxib, rofecoxib, parecoxib and valdecoxib.
  • Antiretrovirals and protease inhibitors are very poorly water-soluble compounds, the partition coefficients of which can be calculated or determined analytically, including amprenavir
  • pantoprazole pantoprazole
  • rabeprazole pariprazole
  • lansoprazole lansoprazole and timoprazole.
  • granisetron granisetron and azasetron.
  • the angiotensin II antagonists sartans
  • valsartan losartan
  • irbesartan candesartan
  • tasosartan telmisartan
  • telmisartan 4.8
  • renin inhibitor peptides such as renin inhibitor peptides, oxazolidinone or glycol derivatives peptides substituted by amino residues and / or azole or thiazole heterocyclic rings (log E between 2 and 4).
  • paclitaxel and docetaxel which are compounds which are insoluble in water
  • desloratadine and cetirizine tricyclic and serotonergic antidepressants such as fluoxetine, paroxetine, sertraline and citalopram.
  • anti-migraine drugs there may be mentioned the compounds of the group of serotonergic "triptans” such as oxitriptan, sumatriptan and almotriptan.
  • cephalosporins such as cefixime trihydrate and cefpodoxime proxetil
  • synergistins such as pristinamycin
  • quinolones and quinoxalines including carbadox.
  • griseofulvin 2.18
  • azole antifungals conazoles
  • itraconazole log P - 5.68
  • fluconazole fluconazole
  • the active principle or principles are preferably chosen from retinoids, lipid-lowering agents and steroid hormones.
  • the active ingredient (s) having a log P greater than 2 preferably represent from 1 to 10% by weight relative to the total weight of the composition.
  • this amount preferably varies between 1 and 2.5% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the pharmaceutical composition according to the invention contains a retinoid, then the presence of an oily phase, although possible, is however not necessary.
  • this amount preferably varies between 5 and 10% by weight relative to the total weight of the composition.
  • this amount preferably varies between 3 and 7% by weight relative to the total weight of the composition.
  • surfactants having an HLB of less than 16 mention may in particular be made of surfactants behaving like good solvents of the PA to be formulated, among which are the glycerides polyglycolized at C 8 -C
  • 8 such as lauric, oleic, palmitic, stearic, hydrogenated ricinoleic acids and their derivatives, sold under the brands Ablunol® (Taiwan Surf), Aldosperse® (Lonza), Arlacel® (ICI), Crillet® (Croda), Drewmulse® (Stepan Food Ingredients), Ethylan® (Akcros), Emulpharma® (Respharma), Eumulgin® (Flenkel), Montanox® (Seppic), Nikkol® (Nikko Chem Co), Nissan Nonion® (Nippon Oils & Fats), Sorbilene® (Auschem), Sorgen® TW (Dai-ichi Kogyo Seiyaku) and Tween®- (BASF); macrogol and propylene glycol
  • Nikkol® Nikko Chem Co
  • Tagat® Goldschmidt
  • 8 isostearic, lauric, oleic or stearic
  • Caprol® Abitec
  • Drewpol® Steppan Food Ingredients
  • Nikkol Decaglyn® Nikko Chem Co
  • These surfactants represent at least 50% and preferably from 70 to
  • a co-surfactant is considered to be a good solvent for the active principle or principles present in the pharmaceutical composition in accordance with the invention, when it allows, during dissolution tests, to sufficiently dissolve the the active ingredients while being compatible with the formulation of the finished product.
  • isotretinoin is soluble at 3% in the monoethyl ether of diethylene glycol (marketed under the brand Transcutol® by Gattefossé; fenofibrate is soluble at 5% in the same solvent; progesterone is soluble at 5% in propylene glycol monocaprylate (sold under the brand Capryol® by Gattefossé.
  • the TA and the CoTA are preferably nonionic compounds.
  • CoTA behaving as good solvents for the PA to be formulated and among which mention may be made, for example, of the corresponding diethyl glycol monoethyl ether (EMDG) for example to the product sold under the Transcutol® brand by the company Gattefossé.
  • EMDG diethyl glycol monoethyl ether
  • CoTAs acting as solvent for the PA may also be made, such as N-methyl-2-pyrr ⁇ lidone or Pharmasolve® (ISP), the glycerol and acetic acid triester or Triacetin® (Aldrich), dimethyl -isosorbate (Aldrich), polyethylene glycols (PEG) such as PEG-400 and PEG-600 (otherwise called PEG-8 and PEG-12) and the products marketed for example under the names Carbowax® (Union Carbide), Lipoxol® (H ⁇ ls), Pluracol® (BASF), as well as the alcohols and glycols used as solvents or co-solvents, ethanol, isopropanol, glycerol, propylene glycol, butylene glycol, glycofurol and sorbitol; the mono- and diesters of propylene glycol and caprylic, capric, lauric fatty acids, sold under the brands Labrafac®
  • the concentration of CoTA is more preferably between 10 and 15% by weight relative to the total weight of the composition .
  • the concentration of CoTA is more preferably between 5 and 10% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the lipophilic phase preferably has an HLB of less than or equal to 4, is liquid at room temperature and is preferably chosen from fatty acid esters, in particular macrogol (or polyethylene glycol) glycerides.
  • the pharmaceutical composition contains a lipophilic phase in a proportion preferably of between 3 and 4.5% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the oily phase can be chosen from oils of natural and synthetic origin.
  • oils of natural origin mention may especially be made of almond, peanut, rapeseed, cottonseed, flaxseed, corn, olive, borage, evening primrose, fish, palm, palm kernel, grape seed, sesame, soy, sunflower or other.
  • These oils can be first expression, refined or inter-esterified, such as the oils sold under the brands Akofine®, Akosoft®, Akosol® (Karlshamns), Myverol®, Myvacet® (Eastman) and Neobee® (Stepan Food Ingredients) .
  • oils with a FILB value of less than or equal to 5, and even more particularly less than or equal to 3 are preferred, among which mention may be made of the products sold under the Captex® brands (Abitec) , Crodamol® (Croda), DUB 810 PG (Stéarineries Dubois), Neobee® (Stepan Food Ingredients) and Labrafac® (Gattefossé).
  • the oily phase consists of a synthetic oil
  • this can, according to the invention, have a very low HLB, of the order of 1 to 3, preferably chosen from the fatty acid esters sold under the denomination Labrafac®, such as Labrafac® PG, Labrafac® CC or Labrafac® lipophilic (Gattefossé), and their mixtures.
  • Labrafac® such as Labrafac® PG, Labrafac® CC or Labrafac® lipophilic (Gattefossé)
  • the pharmaceutical composition contains an oily phase in a proportion preferably between 2 and 12% by weight.
  • composition requires it, it may prove useful to incorporate preservatives either in the lipid solution or in the shell of the capsule, for example: butyl-hydroxyanisole (BHA), butyl-hydroxytoluene (BHT). vitamins of group E or tocopherols, ethylene diamine tetracetic acid (EDTA) or its salts, methyl or propylparabens, salts of derivatives of para-hydroxybenzoic acid, etc.
  • BHA butyl-hydroxyanisole
  • BHT butyl-hydroxytoluene
  • vitamins of group E or tocopherols ethylene diamine tetracetic acid (EDTA) or its salts, methyl or propylparabens, salts of derivatives of para-hydroxybenzoic acid, etc.
  • EDTA ethylene diamine tetracetic acid
  • salts of derivatives of para-hydroxybenzoic acid etc.
  • the composition contains at least one vitamin from group E, preferably vitamin E.
  • vitamin E is indeed advantageous insofar as, in addition to its antioxidant effect with respect to isotretinoin, it also makes it possible to avoid the formation of crystals during storage of the compositions in accordance with the invention at low temperature.
  • the pharmaceutical composition in accordance with the invention may also contain one or more thickeners chosen from celluloses, waxes, acrylic polymers, gums.
  • This thickening agent is preferably chosen from celluloses such as carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxymethylcellulose and methylcellulose.
  • the surfactants described above can also be used, in particular esters of fatty acids and of polyethylene glycol.
  • the pharmaceutical composition when it contains a retinoid such as isotretinoin, then it also preferably contains at least one thickening agent.
  • the pharmaceutical composition in accordance with the invention can be packaged in capsules or soft capsules, for example in gelatin which, after oral ingestion and disintegration, will release the composition pharmaceutical according to the invention which will spontaneously form a microemulsion on contact with physiological fluid.
  • compositions in accordance with the invention can be prepared according to a process consisting in: - in a first step, dissolving the PA to be formulated in its appropriate solvent which is CoTA, optionally in the presence of a co-solvent or of a surfactant or of the lipophilic phase and optionally of the oily phase when it is present;
  • the invention also comprises other provisions which will emerge from the description which follows, which refers to an example concerning a comparative study of the stability of a composition in accordance with the invention with respect to a composition as described in the prior art, to an example concerning a comparative study of the permeability of Caco-2 cells to isotretinoin in different formulations, to an example concerning the study of the bioavailability of isotretinoin formulated in accordance with the invention compared to the commercial presentation ROACCUTANE®, to an example of formulation based on fenofibrate, to an example concerning the study of the bioavailability of fenofibrate formulated in accordance with the invention compared to the commercial presentation LIPANTHYL® 67M, to a example of a progesterone-based formulation, as well as in the attached FIGS. 1 and 2 in which:
  • FIG. 1 shows the bioavailability of isotretinoin formulated according to the invention compared to that of the commercial product ROACCUTANE®;
  • FIG. 2 shows the bioavailability of fenofibrate formulated according to the invention compared to that of the commercial product LIPANTHYL® 67M.
  • composition F2 is a propylene glycol monocaprylate containing 60% monoesters.
  • composition FI according to the invention that is to say containing less than 5% of a lipophilic phase of weak HLB, was liquid at room temperature and led, in the presence of a hydrophilic phase, to the formation of a fine microemulsion (120 nm), stable at 25 ° C, which is a discriminating temperature with regard to the constituents of the self-emulsifying system, and homogeneous.
  • composition F2 not forming part of the invention, of the
  • composition F3 consisting of a solution of isotretinoin alone, at 1.4% in dimethyl sulfoxide (DMSO), as well as the commercial formulation of isotretinoin sold under the brand ROACCUTANE® containing isotretinoin in a mixture of excipients composed of yellow beeswax, hydrogenated soybean oils and not hydrogenated, and partially hydrogenated vegetable oil.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the permeability study was carried out on intestinal epithelial cells Caco-2, according to the methods described in the articles by IJ Hidalgo et al, "Characterization of the human colon carcinoma cell line (Caco-2) as a model System for intestinal epithelial permeability ", Gastroenterology, 1989, 96, 736-749 and de
  • the intestinal cell line Caco-2 (derived from human colorectal carcinoma) develops the morphological characteristics of normal enterocytes (columnar epithelium of the wall of the small intestine). When grown on a polycarbonate membrane, Caco-2 cells form a single-cell layer of polarized enterocytes.
  • the membrane integrity of Caco-2 cells has also been studied. This integrity was followed thanks to the incorporation into the working solution of a carbon 14-labeled mannitol solution.
  • this tracer makes it possible to verify that the passage through the membrane and not outside has indeed occurred.
  • the permeability to mannitol for all the solutions tested is comparable to the control permeability of mannitol.
  • composition F3 containing isotretinoin alone is explained by the fact that this active principle has been completely dissolved in DMSO, however this excellent solvent for organic substances cannot be used as such in pharmaceutical preparations. for reasons of toxicity.
  • composition F4 in accordance with the invention, was prepared: - Active ingredient: Isotretinoin 2%
  • the bioavailability study was conducted according to a protocol for administering a single dose of each of the treatments: the test formula and the reference formula are administered in a cross-order and randomized order.
  • the isotretinoin formulated according to the pharmaceutical composition F4 was compared with that of the commercial formulation of the isotretinoin sold under the brand ROACCUTANE® and as described above in Example 2.
  • the two products were administered, during a meal, at the rate of the single intake of 3 soft capsules of composition F4 and two soft capsules of ROACCUTANE® 20 mg.
  • composition F4 in accordance with the invention
  • composition F4 in accordance with the invention
  • the yet higher dose of 40 mg of isotretinoin of ROACCUTANE® in terms of absorption speed, these results also show that the composition F4 according to the invention is faster than the reference composition ROACCUTANE®, with an earlier peak plasma concentration, expressed by the parameter T max , which is one hour on average for the composition
  • this composition spontaneously led to a stable and fine microemulsion in which the fenofibrate was perfectly dissolved.
  • Composition F5 was packaged in capsules each containing 66 mg of fenofibrate. Composition F5 and LIPANTHYL® were administered during a meal, at the rate of 1 capsule.
  • composition F5 is faster than LIPANTHYL®, with an earlier peak plasma concentration, expressed by the parameter T max , which is 2.5 hours on average for the composition
  • composition F5 This bio-equivalence between the composition F5 and the dose of 67 mg of the formulation LIPANTHYL® is particularly interesting, insofar as the composition F5 is found to be bio-equivalent to the formulation LIPANTHYL®, which is itself super-bioavailable by compared to the non-micronized form previously marketed.
  • the self-emulsifiable and icellisable composition F5 in accordance with the invention makes it possible to obtain the maximum bioavailability of fenofibrate while applying to this active principle a galenic preparation pathway totally different from micronization, while up to present, only the micronization of fenofibrate had improved its bioavailability.
  • PROGESTERONE The following pharmaceutical composition F6, in accordance with the invention, was prepared:
  • composition F2 of the prior art which is not stable after a few months, by the fact that it contains 4% of oily phase. It spontaneously leads, in the presence of an aqueous phase, to a stable and fine microemulsion in which the progesterone is perfectly dissolved.
  • the lipophilicity of PA plays an important role on the balance of the system.
  • the contribution of the oily phase makes it possible to better solubilize the progesterone and it is this oil which will be micellized and which makes it possible to improve stability significantly.

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Abstract

La présente invention est relative à de nouvelles compositions pharmaceutiques micellisables renfermant au moins un principe actif très lipophile, permettant d'accroître la biodisponibilité de principes actifs insolubles dans les solvants aqueux, désignées par l'appellation MIDDS® (Micellar Improved Drug Delivery Solution).

Description

COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES COLLOÏDALES MICELLAIRES RENFERMANT UN PRINCIPE ACTIF LIPOPHILE
La présente invention est relative à de nouvelles compositions pharmaceutiques micellisables renfermant au moins un principe actif lipophile, permettant d'accroître la biodisponibilité de principes actifs insolubles dans les solvants aqueux, désignées par l'appellation MIDDS® (Micellar Improved Drug
Delivery Solution).
Cette nouvelle forme pharmaceutique, micellisable, s'apparente à des formes connues et décrites en tant que Self Emulsifying Drug Delivery Systems (SEDDS) ou systèmes auto-émulsionnables, comprenant une phase lipidique et de grandes quantités de tensioactifs (TA) et/ou de solvants. Ces systèmes auto- émulsionnables sont utilisés depuis longtemps dans les préparations pharmaceutiques. Dans l'industrie pharmaceutique, l'amélioration de la biodisponibilité de principes actifs (PA) très lipophiles destinés à être administrés par voir orale est une grande préoccupation pour les galénistes.
La formulation de PA lipophiles, et a fortiori celle de PA très lipophiles, pose de réels problèmes dus principalement à leur faible solubilité dans les excipients pharmaceutiques liquides aqueux, à leur propension à précipiter ou recristalliser en solution aqueuse et à leur faible solubilité dans les liquides du tractus gastro-intestinal à partir desquels ils doivent être absorbés.
Il a déjà été proposé différentes techniques visant à améliorer la solubilisation de ces PA lipophiles (hydrophobes) ainsi que leur absorption par le système digestif, afin d'en augmenter la biodisponibilité.
L'amélioration de l'efficacité thérapeutique de PA hydrophobes grâce à leur formulation en solution huileuse ou à l'aide de leur administration après un repas riche en lipides est mise à profit depuis plusieurs décennies.
La biodisponibilité d'un PA est fonction de sa concentration dans le fluide gastro-intestinal ; celle-ci dépend elle-même de la libération du PA à partir de la phase huileuse. Plus un PA est lipophile, moins il a tendance à migrer dans les fluides digestifs. L'absorption de ces solutions huileuses débute par une hydrolyse à l'interface huile-eau, suivie d'une solubilisation dans les micelles de sels biliaires qui pénètrent dans les micro-villosités intestinales, transportant ainsi le PA hydrophobe (NA Armstrong et ai, Int. J. Pharm., 1980, 6, 195-204).
La libération d'un PA à partir d'une formulation huileuse présentée dans des capsules de gélatine appropriées est courante et de nombreuses préparations pharmaceutiques sont commercialisées sous cette forme.
C'est ainsi que la demande de brevet français FR-A-2 408 345 décrit la préparation de progestérone micronisée qui se présente sous la forme d'une suspension huileuse de celle-ci, notamment à base d'huile végétale (lécithine de soja, huile d'arachide, etc ..) dans des capsules molles. Cette spécialité est commercialisée sous le nom d'Utrogestan®.
Il est également connu que la biodisponibilité des PA lipophiles peut être augmentée par leur formulation à l'aide d'huiles digestibles et de tensioactifs hydrophiles et lipophiles (KJ McGREGOR et al, Adv. Drug Deliv. Rev., 1997, 25, 33-46 et demande internationale WO95/24893). Ce type de formulation permet de maintenir le PA en solution durant son passage dans le tractus digestif et ce jusqu'à son absorption intestinale.
La digestion des ingrédients huileux de ce type de formulations présente souvent l'avantage de solubiliser le PA au sein de micelles mixtes constituées de sels biliaires et de produits de la lipolyse des triglycérides de l'huile digestible utilisée.
Cependant, la présence de tensioactifs peut inhiber la lipolyse, ce qui nécessite l'évaluation préalable in vitro de la digestibilité des huiles d'une formulation donnée. D'autre part, les quantités d'huiles digestibles qu'il faut parfois utiliser pour éviter la recristallisation du PA in vivo sont trop importantes pour permettre la fabrication d'une capsule commercialisable.
Il a par ailleurs déjà été envisagé d'optimiser la formulation lipidique des PA peu solubles grâce à des véhicules auto-émulsionnables, susceptibles de former spontanément une microémulsion au contact d'une phase aqueuse in vitro et, de même, au niveau du site d'absorption in vivo. Ces préparations auto-émulsionnables (Self-Emulsifying Drug
Delivery Systems : SEDDS) sont des mélanges d'huiles et de tensioactifs, isotropes, comportant parfois des co-solvants et qui s'émulsionnent sous agitation douce, condition similaire aux conditions rencontrées dans le tractus digestif (CW Pouton, Int. J. Pharm., 1985, 27, 335-348 ; MG Wakerly et al.. Am. Chem. Soc. Symposium Séries, 1986, 311, 242-255 ; Charman et al., Pharm. Res., 1992, 9, 87-93 ; BJ Aungst, J. Pharm.Sci., 1993, 82, 979-987 ; P Constantinides, Pharm. Res., 1995, 12, 1561- 1572).
Les phénomènes physiques qui expliquent la formation de microémulsions et les équilibres les régissant ont été largement étudiés et modélisés (M Borkovec, Adv. Colloid Interface Sci., 1992, 37, 195-217 et références citées).
Les microémulsions trouvent de nombreuses applications dans des domaines divers. L'étude de la formation de ces dispersions transparentes a permis à des chercheurs intéressés par leurs potentialités physico-chimiques (HL Rosano et al., J. Colloid Interface Sci., 1979, 72, 233-244) ou pharmaceutiques (CW Pouton, précité ; WA Ritschel et al, Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol, 1990, 12, 127-134 et WA itschel, Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 1991, 13, 205-220) de préciser les modes opératoires pertinents et les méthodes d'analyse adéquates de la performance des systèmes auto-émulsionnables dits SEDDS.
Plus particulièrement, la demande de brevet EP-A-0 670 715 décrit des SMEDDS® (Self Micro-Emulsifying Drug Delivery System) qui renferment un principe actif lipophile tel que l'indométacine, le diclofénac ou l'hydrocortisone, une phase lipophile représentant de préférence de 10 à 75 % en poids du poids total de la composition et constituée par un mélange de glycérides et d'esters d'acides gras en C8-C|X présentant une balance hydrophile-lipophile (HLB) inférieure à 16 et de préférence voisine de 14, un TA à base de glycérides présentant une HLB inférieure à 16, un co-tensioactif (CoTA) choisi parmi les esters lauriques du propylène glycol, les esters oléiques du polyglycérol et l'éthyl diglycol, le rapport TA/CoTA étant compris entre 0,5 et 6. Au contact d'une phase hydrophile, constituée par exemple par le liquide physiologique du milieu intestinal, cette composition forme spontanément une microémulsion.
Ces systèmes microémulsionnables permettent de solubiliser certains PA hydrophobes, cependant ils ne permettent pas d'améliorer systématiquement leur biodisponibilité (Farah, self-microemulsifying drug delivery Systems for improving in-vitro dissolution of drugs : AAPS Annual meeting Orlando, Floride, 1993).
Or, le maintien d'un PA lipophile en solution micellaire permettant son absorption intestinale est la clé du succès de la préparation d'une formulation lipidique efficace.
De plus, les meilleurs SEDDS, c'est-à-dire ceux qui solubilisent une quantité importante de PA et qui forment de très fines dispersions micellaires, sont généralement les plus hydrophiles. Or c'est pour ces SEDDS hydrophiles (comportant un TA et un CoTA hydrophiles de HLB élevés en général supérieur à 12) que les risques de recristallisation du PA in vivo sont les plus importants (Pouton, Bulletin Technique Gattefossé, 1999, 92, 41-49) et par conséquent la supra-biodisponibilité du PA n'est pas forcément atteinte.
En effet, si le type de systèmes auto-microémulsionnables qui est décrit dans la demande de brevet EP-A-0 670 715 (avec une phase lipophile présentant une HLB voisine de 14) permet d'améliorer la formulation et la biodisponibilité de certains PA, il conduit, par contre, avec des PA très lipophiles, à des solutions lipidiques médicamenteuses instables et, pour certains principes actifs extrêmement lipophiles, cette instabilité physique de la solution lipidique médicamenteuse est en outre couplée à la formation de microémulsions instables au contact d'une phase aqueuse, d'où un échec de la formulation pharmaceutique.
Par ailleurs, la demande internationale WO 96/21439 décrit des formulations à base de mélange de glycérides polyglycolisés saturés en C8-Cι8 de HLB = 14 (Gelucire® - société Gattefossé) et de fénofibrate qui est un PA lipophile.
Cependant, pour être stables, ces formulations nécessitent la présence d'un polymère cellulosique afin d'en augmenter la viscosité.
Enfin, il a également déjà été proposé, notamment dans la demande internationale WO 99/56727, la formulation de principes actifs faiblement solubles dans l'eau au moyen de compositions auto-émulsionnables, d'émulsions ou de microémulsions renfermant de 5 à 70% d'un composant huileux ayant une HLB inférieure ou égale à 4 et un système tensioactif contenant un ou plusieurs tensioactifs ayant une HLB comprise entre 10 et 20 ; ces compositions étant substantiellement exemptes de système solvant hydrophile. Si ce type de compositions présente des propriétés de stabilité améliorées compte tenu de l'absence de système solvant hydrophile, il n'est pas satisfaisant pour solubiliser des principes actifs très lipophiles.
La lipophilie d'un PA peut être déterminée en fonction de son coefficient de partage (P) entre l'octanol et l'eau qui correspond au rapport concentration du PA dans l'octanol (Co.t.)/concentration du PA dans l'eau (C_au).
La détermination du coefficient de partage est un facteur largement mis à profit dans les divers domaines d'application de la chimie thérapeutique ou pharmacochimie, depuis la synthèse des substances chimiques à visée médicamenteuse jusqu'à l'analyse des produits pharmaceutiques.
Cette caractéristique est notamment prise en considération par les pharmacologues et les toxicologues, eu égard à l'importance fondamentale du partage des principes actifs médicamenteux entre les milieux biologiques (notamment en termes d'absorption et de distribution) pour l'expression de leur activité et/ou de leur toxicité.
Ainsi la détermination du coefficient de partage (P) octanol /eau, généralement exprimé en log P, est un élément majeur parmi les indicateurs des relations structure-activité des principes actifs médicamenteux ou des substances toxiques (C. Hansch et al, Exploring OSAR, (1995), Vol. I & II, Ed. American Chemical Society, USA ; C. Hansch et ai, J. Pharm. Sci., 1987, 76, 663-687 ; V. Pli * ka et al., Lipophilicity in drug action an toxicology, Vol. 4 Verlagsgesellschaft mbH. Weinheim (1996) ; H. van de Waterbeemd, Quantitative approaches to siructure-activity relationships, in : The practice of m dicinal chemistry, Ed.: Wermuth, Académie Press, Londres (1996) ; Association Française des Enseignants de Chimie Thérapeutique : Traité de Chimie Thérapeutique, 1 volumes, Ed. TEC & DOC, Paris, (1992-2000).
Lorsque le rapport P est supérieur à 1 , cela signifie que Coct. est supérieure à Cι_mι et que par conséquent le PA est lipophile (log P > 0). On peut donc en déduire que plus le log P d'un PA est élevé et plus celui-ci présente un caractère. lipophile prononcé.
Toutefois, cette caractéristique physico-chimique n'est pas utilisée clans le domaine de la pharmacie galénique (formulation pharmaceutique) et aucun document de l'art antérieur ne fait référence à la notion de log P et ne tient réellement compte de ce critère dans la stratégie de formulation.
C'est afin de remédier à l'ensemble de ces problèmes que les
Inventeurs ont mis au point ce qui fait l'objet de l'invention. Les Inventeurs se sont donc fixés pour objectif de pourvoir à une composition pharmaceutique auto-émulsionnable destinée à l'administration par voie orale, propre à former une solution micellaire ou une microémulsion au contact des liquides digestifs, permettant ainsi la formulation de principes actifs très lipophiles, voire extrêmement lipophiles, tout en améliorant leur biodisponibilité, ladite composition étant stable à l'état liquide ainsi que sous la forme de microémulsion et conduit à une dispersion micellaire très fine et homogène.
Au sens de la présente invention, on considère que les PA très lipophiles sont ceux présentant un log P supérieur à 2, les PA extrêmement lipophiles présentant un log P supérieur à 4. La présente invention a donc pour objet une composition pharmaceutique à usage oral, auto-microémulsionnable comprenant :
- au moins un principe actif lipophile,
- au moins un tensioactif présentant une balance hydrophile- lipophile inférieure à 16, - au moins un co-tensioactif,
- au moins une phase lipophile, caractérisée par le fait :
- que le ou les principes actifs lipophiles présentent un log E supérieur à 2, - que le ou les tensioactifs représentent au moins 50 % en poids du poids total de ladite composition,
- que le ou les co-tensioactifs sont choisis parmi les bons solvants dudit ou desdits principes actifs,
- que la phase lipophile est éventuellement teroioactive et représente de 0,5 à 4,5 % du poids total de ladite composition et présente une HLB inférieure ou égale à 6, et - que lorsque le principe actif est différent d'un rétinoïde, alors ladite composition comprend en outre une phase huileuse non-tensioactive représentant de 1 à 12 % du poids total de ladite composition.
La composition pharmaceutique conforme à l'invention se distingue essentiellement de celles décrites par l'art antérieur par le fait que la phase lipophile et la phase huileuse présentent des valeurs de HLB très faibles et sont utilisées en faibles quantités et également par la présence indispensable d'un CoTA qui a un rôle de bon solvant du PA dans la forme pharmaceutique.
Les Inventeurs ont en effet démontré que cette composition permet la dissolution de PA très lipophiles et conduit, en présence d'une phase hydrophile, à des formulations formant des dispersions colloïdales micellaires fines, stables et homogènes, permettant ainsi d'améliorer la biodisponibilité de ces PA dans le tractus gastro-intestinal.
La composition pharmaceutique conforme à l'invention permet en particulier d'obtenir des microémulsions dont les micelles ont une taille inférieure à 500 nm et plus particulièrement comprise entre 1 et 200 nra.
Selon les excipients utilisés dans leur formulation, il s'agit de solutions lipidiques liquides ou de solutions solides (semi-solides, pâteuses) à température ambiante. Les compositions pharmaceutiques conformes à la présente invention forment dans tous les cas une microémulsion ou une solution colloïdale, de type micellaire, au contact d'une phase aqueuse.
Tous les PA présentant un log P supérieur à 2, et plus particulièrement supérieur à 4, peuvent être utilisés conformément à la présente invention. Ces principes actifs très lipophiles, voire extrêmement lipophiles sont généralement des molécules comportant des chaînes carbonées longues et/ou des cycles ou des noyaux aromatiques portant des substituants hydrophobes, avec très peu de groupements ou de substituants hydrophiles.
Ces principes actifs très lipophiles peuvent notamment être choisis parmi les rétinoïdes, les hypolipidémiants, les hormones stéroïdiennes, les anti- inflammatoires stéroïdiens, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (A.I.N.S.), les anti- rétroviraux, les inhibiteurs de protéases ("navirs"), les antiacides, les inhibiteurs de la pompe à protons, les antié étiques, les vitamines liposolubles, les médicaments du système cardiovasculaire, les antiagrégants plaquettaires, les anticancéreux, certains extraits végétaux et leurs PA isolés ou dérivés, les immunosuppresseurs, les médicaments du système nerveux central, les antimigraineux, les antibiotiques, les antifongiques et les antiparasitaires ; à condition bien entendu qu'ils présentent un log P supérieur à 2.
Les rétinoïdes sont des composés capables de se lier et d'interagir avec un récepteur à l'acide rétinoïque (RAR alpha, beta ou gamma) ou à un récepteur aux rétinoïdes X (RXR alpha, beta, gamma). A titre d'exemples de tels rétinoïdes, on peut citer, en premier lieu, les rétinoïdes dérivés de la vitamine A comme la trétinoïne, encore connue sous le nom d'acide tout-trans rétinoïque ou d'acide tout-trans vitamine A, l'isotrétinoïne qui correspond à l'isomère 13-cis de la trétinoïne, et qui, de ce fait, est également appelée acide 13-cis rétinoïque ou acide 13-cis vitamine A, l'acide 9-cis rétinoïque ou acide 9-cis vitamine A, l'acitrétine, l'étrétinate, mais également les rétinoïdes acétyléniques comme le tazarotène, les rétinoïdes dérivés du naphtalène comme le lonapalène et l'acide 2-(5,6,+,8-tétrahydrométhyl-2-anthryl)-4- thiophénocarboxylique, et les rétinoïdes à cycle adamantyle tels que l'adapalène, l'acide 6-[3-(l-adamantyl)-4-hydroxyphényl]-2-naphtoïque et l'acide 4-[3-(l-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]-benzoïque et leurs esters. Parmi ces rétinoïdes, l'utilisation de l'isotrétinoïne (log P - 6) est particulièrement préférée selon l'invention.
A titre d'hypolipidémiants, qui sont des composés capables d'inhiber la synthèse du cholestérol et des triglycérides, on peut notamment citer les fibrates comme le 1 -méthyléfhyl ester de l'acide 2-(4-(4-chlorobenzoyl)phénoxy)-2-méthyl- propanoique également dénommé fénofibrate (log P = 5,24) et les produits apparentés de la classe des fibrates tels que le clofibrate (log P = 3,65) le bézafibrate (log E = 3,53), le ciprofibrate (log P = 3,15) et le gemfibrozil (log P = 3,90).
On peut également citer, parmi les autres hypolipidémiants, les bisthioéthers, dont le probucol et le tiadénol (log P = 4,58), la classe des inhibiteurs de la HMG Co-A réductase (statines) tels que par exemple la simvastatine (log P = 4,68), la mévastatine (log P = 3,52), la lovastatine (log P = 4,04), l'atorvastatine, la pravastatine, la fluvastatine, la cerivastatine, ainsi que la classe des inhibiteurs de l'ACAT tels que le mélinamide et ses analogues structuraux.
A titre d'hormones stéroïdiennes, on peut notamment citer les estrogènes dérivés et esters de l'estradiol (log P > 5), la progestérone (log P = 3,87), le danazol (log P = 4,53), la testostérone (log P = 3,32) et les esters et dérivés de testostérone (log P > 4). On peut également citer les anti-androgènes dont le flutamide (log P = 3,5), la nilutamide ; les inhibiteurs de la 5 -réductase, les inhibiteurs compétitifs de la testostérone tels que le finastéride (log P = 3,03) ; les dérivés de la quinazoline tels que l'alfuzosine ; les agonistes/antagonistes non stéroïdiens des récepteurs estrogéniques tels que le tamoxifène (log P - 4,03) et le raloxifène.
A titre d'anti-inflammatoires stéroïdiens, on peut notamment citer les glucocorticoïdes ayant un log P compris entre 2 et 3 tels que la prednisolone, la cortisone, ses esters et dérivés (log P = 2,1 à 2,4).
A titre d'A.I.N.S., on peut notamment citer l'acide méfénamique (log P = 5,3). le naproxène (log P = 2,90), le nabumétone (log P = 3,32), l'ibuprofène (log P = 3,50 à 4,50) et les inhibiteurs de la COX-2 tels que le celecoxib, le rofecoxib, le parecoxib et le valdecoxib.
Les antirétroviraux et les inhibiteurs des protéases sont des composés très peu solubles dans l'eau, dont les coefficients de partage peuvent être calculés ou déterminés par voie analytique, parmi lesquels on peut citer l'amprenavir
(solubilité 0,04 mg/1), le saquinavir et le saquinavir mésylate (solubilité 2,22 mg/ml) et le ritonavir (presque insoluble dans l'eau).
A titre d'antiacides et d'inhibiteurs de la pompe à protons, on peut notamment citer l'oméprazole (log P = 2,23), le pantoprazole, le rabéprazole (ou pariprazole), la lansoprazole et le timoprazole.
A titre d'antiémétiques, on peut notamment citer la dompéridone (log P = 4,05), les antagonistes de la sérotonine ("serrons") tels que l'ondansetron (log P = 2,63), le granisetron et l'azasetron.
A titre de vitamines liposolubles, on peut notamment citer les vitamines A ou rétinol (log P = 5,68), D dont le calcitriol, E ou tocophérols, K ou ménadione (log P = 8). Parmi les médicaments du système cardiovasculaire, on peut notamment citer les antagonistes de l'angiotensine II (sartans) tels que le valsartan, le losartan, l'irbésartan, le candesartan, le tasosartan, le telmisartan (log P = 4,8) ; les α- et β-bloquants tels que le carvediol, le celiprolol (log P = 2,07) : les inhibiteurs calciques (dihydropyridines) tels que le verapamil (log P = 3,8), le diltiazem (log E = 2,7), la nifédipine (log P = 2,75) et la nitrendipine (log P = 3,7). On peut également citer d'autre composés, anti-hypertenseurs, tels que les peptides inhibiteurs de la rénine, les dérivés d'oxazolidinone ou glycol peptides substitués par des restes aminés et/ou des noyaux hétérocycliques azolés ou thiazolés (log E compris entre 2 et 4). A titre d'antiagrégants plaquettaires, on peut notamment citer le clopidogrel (huile), la ticlopidine ; les anticoagulants coumariniques dont le warfarin (log P = 2,70) et les composés du groupe de l'indane dione, dont le phényl indan- dione (log P = 2,90).
A titre d'anticancéreux, on peut notamment citer le paclitaxel et le docétaxel qui sont des composés insolubles dans l'eau ; les extraits et alcaloïdes de Vinca minor tels que la vincristine (log P = 2,80), la vincaleucoblastine ou vinblastine (log P = 3,69), la vincamine et leurs dérivés ; les alcaloïdes d'Ochrosia elliptica dont l'ellipticine (log P = 4,80).
Parmi les extraits végétaux et leurs PA isolés ou dérivés, on peut notamment citer les alcaloïdes tels que la yohimbine (log P = 2,73, les flavonoïdes dont la diosmine, la rutine et ses dérivés tels que la troxérutine ; les extraits de Pygeum africanum ou de Serenoa repens.
A titre d'immunosuppresseurs, on peut en particulier citer la ciclosporine (log P = 2,92) et le tacrolimus. Parmi les divers médicaments du système nerveux central, figurent les tranquillisants, les sédatifs, les hypnotiques et anesthésiques. A titre d'exemple, on peut citer les barbituriques (log E compris entre 2 et 2,5) tels que les thiobarbituriques (log P voisin de 3) ; les anxiolytiques tels que les benzodiazépines (log P compris entre 2 et 3) ; les antihistaminiques (log P compris entre 2 et 5) tels que la terfénadine (log P = 3,22), la loratadine (log P = 5,20). la desloratadine et la cétirizine ; les antidépresseurs tricycliques et sérotoninergiques tels que la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline et le citalopram. Parmi les antimigraineux, on peut citer les composés du groupe des "triptans" sérotoninergiques tels que l'oxitriptan, le sumatriptan et l'almotriptan.
Parmi les antibiotiques, on peut notamment citer les céphalosporines de troisième génération telles que le céfixime trihydrate et le cefpodoxime proxétil ; les macrolides tels que l'azithromycine, la clarithromycine, la roxithromycine (log E voisin de 2,5), la josamycine (log P = 2,39), la spiramycine ; les synergistines telles que la pristinamycine ; les quinolones et les quinoxalines, dont le carbadox.
Parmi les antifongiques, on peut notamment citer la griséofulvine (log P = 2,18), l'amphotéricine B, la terbinafine (log P = 5,42) et les antifongiques azolés (conazoles) dont le miconazole (log P = 2,3 et 5,6), l'itraconazole (log P - 5,68), le kétoconazole (log P = 4,34) et le fluconazole.
Parmi les antiparasitaires on peut citer les antipaludiques tels que l'halofantrine (log P = 8,2), la méfloquine (log P = 3,36), le proguanil (log P = 2,53), la pyriméthamine (log E = 2,69), les extraits άXrtemisia spp et les substances isolées de ces extraits et leurs dérivés tels que l'artémisine, l'artémisinine et leurs dérivés (log
P = 2,2 à 4) ; la série des avermectines, dont l'ivermectine pratiquement insoluble dans l'eau (coefficient de partage chloroforme/eau : log P = 3 ; coefficient de partage acétate d'éthyle/eau : log P = 4) ; les anthelminthiques dérivés du benzimidazole à usage vétérinaire tels que par exemple le tiabendazole (log E = 2,31), l'albendazole (log P = 3,22), le mébendazole (log P = 3,10), le fenbendazole (log P = 4,26) et le triclabendazole (log P = 6,45) ; la classe des salicylanilides à usage vétérinaire, utilisés dans les fascioloses (douvicides) et autres parasitoses comprenant notamment le bromoxanide (log P = 5,65), le brotianide (log E = 5,30), le clioxanide (log P =
5,45), le closantel (log P > 7), l'oxyclozanide (log P = 5,35), le rafoxanide (log P = 8,75) ainsi que le dibromosalan (log E = 5, 18) et le tribromosalan (log P = 5,86).
Selon l'invention, le ou les principes actifs sont de préférence choisis parmi les rétinoïdes, les hypolipidémiants et les hormones stéroïdiennes.
Selon l'invention, le ou les principes actifs ayant un log P supérieur à 2 représentent de préférence de 1 à 10 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Dans le cas particulier des rétinoïdes, et encore plus particulièrement dans le cas de l'isotrétinoïne, cette quantité varie de préférence entre 1 et 2,5 % en poids par rapport au poids total de la composition. Ainsi qu'on l'a vu précédemment, lorsque la composition pharmaceutique conforme à l'invention renferme un rétinoïde, alors la présence d'une phase huileuse, bien que possible, n'est cependant pas nécessaire. Dans le cas particulier des hypolipidémiants, et encore plus particulièrement dans le cas du fénofibrate, cette quantité varie de préférence entre 5 et 10 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Dans le cas particulier des hormones stéroïdiennes, et encore plus particulièrement dans le cas de la progestérone, cette quantité varie de préférence entre 3 et 7 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Parmi les tensioactifs présentant une HLB inférieure à 16, on peut notamment citer les tensioactifs se comportant comme de bons solvants du PA à formuler parmi lesquels figurent les glycérides polyglycolisés en C8-C|8, autrement dits macrogol glycérides d'acides gras à chaînes en C8-Cιo, tels que les macrogolglycérides caprylocapriques comme par exemple le mélange de mono-, di- et triglycérides et de mono- et diesters du polyéthylène-glycol commercialisés sous la marque Labrasol® (HLB = 14) par la société Gattefossé, ainsi que les esters oléiques du polyglycérol de FILB = 10 comme par exemple le produit commercialisé sous la marque Plurol® oléique par la société Gattefossé ou bien encore le mélange de glycérides polyglycolisés d'acides gras en C8-Cι8 commercialisés sous la marque Gelucire® par Gattefossé, dont le Gelucire 44/14, ou macrogol glycérides lauriques. On peut également citer les polysorbates, autrement dits sorbimacrogol- ou polyéthylène glycols (PEG)- esters d'acides gras en Cι_-C|8 tels que les acides laurique, oléique, palmitique, stéarique, ricinoléique hydrogéné et leurs dérivés, commercialisés sous les marques Ablunol® (Taiwan Surf), Aldosperse® (Lonza), Arlacel® (ICI), Crillet® (Croda), Drewmulse® (Stepan Food Ingrédients), Ethylan® (Akcros), Emulpharma® (Respharma), Eumulgin® (Flenkel), Montanox® (Seppic), Nikkol® (Nikko Chem Co), Nissan Nonion® (Nippon Oils & Fats), Sorbilene® (Auschem), Sorgen® TW (Dai-ichi Kogyo Seiyaku) et Tween®- (BASF) ; les macrogol et propylène glycol esters d'acides gras en C8-Cι (caprylique, caprique, stéarique, ricinoléique hydrogéné), commercialisés sous les marques Captex® (Hϋls), Cremophor® (BASF), Drewmulse® (Stepan Food Ingrédients), DUB CAPS et DUB 10 (Stéarineries Dubois), Eumulgin® (Henkel) et Tagat® (Goldschmidt) ; les acrogol-glycérides esters d'acides gras en C|2-C|8 (laurique, oléique, palmitique. stéarique. ricinoléique hydrogéné), commercialisés sous les marques Akolip® ( arlshamns), Cap ul® (Abitec), Cremophor® (BASF), Emulpharma® (Respharma), Ethylan® (Akcros), Eumulgin® (Henkel), Etocas® (Croda), Myrj® (ICI). Nikkol® (Nikko Chem Co) et Tagat® (Goldschmidt) ; les esters polyglycériques d'acides gras en Cι2-C|8 (isostéarique, laurique, oléique ou stéarique), commercialisés sous les marques Caprol® (Abitec), Drewpol® (Stepan Food Ingrédients) et Nikkol Decaglyn® (Nikko Chem Co) ; et leurs mélanges. Ces tensioactifs représentent au moins 50 % et de préférence de 70 à
85 % du poids total de la composition.
Au sens de la présente invention, un co-tensioactif est considéré comme un bon solvant du ou des principes actifs présents dans la composition pharmaceutique conforme à l'invention, lorsqu'il permet, lors d'essais de dissolution, de solubiliser suffisamment le ou les principes actifs tout en étant compatible avec la formulation du produit fini. Par exemple, l'isotrétinoïne est soluble à 3% dans l'éther monoéthylique de diéthylène glycol (commercialisé sous la marque Transcutol® par Gattefossé ; le fénofibrate est soluble à 5% dans le même solvant ; la progestérone est soluble à 5% dans le propylène glycol monocaprylate (commercialisé sous la marque Capryol® par Gattefossé.
Conformément à l'invention, les TA et les CoTA sont de préférence des composés non ioniques.
Parmi les co-tensioactifs utilisables dans la composition pharmaceutique conforme à l'invention, on préfère utiliser les CoTA se comportant comme de bons solvants du PA à formuler et parmi lesquels on peut notamment citer l'éther monoéthylique du diéthylène-glycol (EMDG) correspondant par exemple au produit vendu sous la marque Transcutol® par la société Gattefossé. On peut également citer les CoTA intervenant en tant que solvant du PA à formuler tels que la N-méthyl-2-pyrrσlidone ou Pharmasolve® (ISP), le triester de glycérol et d'acide acétique ou Triacétine® (Aldrich), le diméthyl-isosorbate (Aldrich), les polyéthylène glycols (PEG) tels que le PEG-400 et le PEG-600 (autrement dits PEG-8 et PEG-12) et les produits commercialisés par exemple sous les dénominations Carbowax® (Union Carbide), Lipoxol® (Hϋls), Pluracol® (BASF), ainsi que les alcools et glycols utilisés comme solvants ou co-solvants, éthanol, isopropanol, glycérol, propylène glycol, butylène glycol, glycofurol et sorbitol ; les mono- et diesters de propylène glycol et d'acides gras caprylique, caprique, laurique, commercialisés sous les marques Labrafac® PG, Capryol® et Lauroglycol® (Gattefossé) ; les mono- et diglycérides des acides gras caprylique, caprique, laurique, oléique, stéarique commercialisés sous les marques Akoline® (Karlshamns), Capmul® (Abitec), Drewmulse® (Stepan Food Ingrédients), DUB GMS (Stéarineries Dubois), Imwitor® (Hϋls), Maisine® et Peceol® (Gattefossé) ; et leurs mélanges. Ces CoTA représentent de préférence de 5 % à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Lorsque la composition pharmaceutique conforme à l'invention renferme un rétinoïde, et en particulier de l'isotrétinoïne, à titre de PA, alors la concentration en CoTA est plus préférentiellement comprise entre 10 et 15 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Lorsque la composition pharmaceutique conforme à l'invention renferme un hypolipidémiant tel que le fénofibrate, à titre de PA, alors la concentration en CoTA est plus préférentiellement comprise entre 5 et 10 % en poids par rapport au poids total de la composition. Selon l'invention, la phase lipophile présente de préférence une HLB inférieure ou égale à 4, est liquide à température ambiante et est de préférence choisie parmi les esters d'acides gras, notamment les macrogol (ou polyéthylèneglycol) glycérides. autrement dits glycérides polyglycolisés d'acides gras comme par exemple le PEG-6 glyceryl mono oléate de HLB = 3 vendu sous la marque Labrafil® M 1944 CS par la société Gattefossé, le PEG-6 glyceryl linoléate de HLB = 4 vendu sous la marque Labrafil® M 2125 CS par la société Gattefossé ; les sorbitan esters d'acides gras saturés ou insaturés, tels que les acides laurique, oléique, stéarique, palmitique, sesquioléique et leurs dérivés, commercialisés sous les marques Arlacel® (ICI), Grill® (Croda), Drewmulse® (Stepan Food Ingrédients), Ethylan® (Akcros), Glycomul® (Lonza), Kemester® (Witco Oleo-Surf), Montane® (Seppic), Nikkol® (Nikko Chem Co), Nissan Nonion® (Nippon Oils & Fats), Sorbirol® (Auschem), Sorgen© TW (Dai-ichi Kogyo Seiyaku) et Span® (ICI) ; les glycérol, propylène ou butylène glycol esters d'acides gras, commercialisés sous les marques Arlacel® (ICI), Capmul® (Abitec), Drewmulse® (Stepan Food Ingrédients), DUB GMS (Stéarineries Dubois), Imwitor® et Miglyol® (Hϋls), Maisine®, Olicine® et Peceol® (Gattefossé) ; les triglycérides à chaînes moyennes des acides gras caprylique, caprique, laurique tels que les produits commercialisés sous les marques Akomed® (Karlshamns), Captex® (Abitec), Crodamol® (Croda), DUB MCT (Stéarineries Dubois), Imwitor® et Miglyol® (Hϋls), Labrafac® CC (Gattefossé). Neobee® (Stepan Food Ingrédients) ; et leurs mélanges.
Selon une forme de réalisation préférée de l'invention, et lorsque le PA est un rétinoïde tel que l'isotrétinoïne, alors la composition pharmaceutique renferme une phase lipophile en une proportion de préférence comprise entre 3 et 4,5 % en poids par rapport au poids total de la composition.
La phase huileuse peut être choisie parmi les huiles d'origine naturelle et synthétique. Parmi les huiles d'origine naturelle, on peut notamment citer les huiles d'amande, d'arachide, de colza, de graine de coton, de lin, de maïs, d'olive, de bourrache, d'onagre, de poissons, de palme, de palmiste, de pépins de raisin, de sésame, de soja, de tournesol ou autres. Ces huiles peuvent être de première expression, raffinées ou inter-estérifiées, telles que les huiles commercialisées sous les marques Akofine®, Akosoft®, Akosol® (Karlshamns), Myverol®, Myvacet® (Eastman) et Neobee® (Stepan Food Ingrédients).
Parmi les huiles d'origine synthétique, on préfère les huiles ayant une valeur de FILB inférieure ou égale à 5, et encore plus particulièrement inférieure ou égale à 3, parmi lesquelles on peut notamment citer les produits commercialisés sous les marques Captex® (Abitec), Crodamol® (Croda), DUB 810 PG (Stéarineries Dubois), Neobee® (Stepan Food Ingrédients) et Labrafac® (Gattefossé).
Lorsque la phase huileuse est constituée par une huile de synthèse, celle-ci peut, selon l'invention, présenter une HLB très faible, de l'ordre de 1 à 3, choisie de préférence parmi les esters d'acides gras vendus sous la dénomination Labrafac®, tels que le Labrafac® PG, le Labrafac® CC ou le Labrafac® lipophile (Gattefossé), et leurs mélanges. Selon une forme de réalisation préférée de l'invention, et lorsque le PA est un hypolipidémiant tel que le fénofibrate, alors la composition pharmaceutique renferme une phase huileuse en une proportion de préférence comprise entre 2 et 12 % en poids. Dans le cas où la composition le requiert, il peut s'avérer utile d'incorporer des conservateurs soit dans la solution lipidique soit dans la tunique de la capsule comme par exemple : butyl-hydroxyanisole (BHA), butyl-hydroxytoluène (BHT). vitamines du groupe E ou tocophérols, acide éthylène diamine tetracétique (EDTA) ou ses sels, les méthyl ou propylparabens, sels des dérivés de l'acide para- hydroxybenzoïque, etc ...
Selon une forme de réalisation avantageuse de l'invention et lorsque la composition pharmaceutique renferme un rétinoïde, et en particulier de l'isotrétinoïne, alors la composition renferme au moins une vitamine du groupe E, de préférence de la vitamine E. La présence de vitamine E est en effet intéressante dans la mesure où, outre son effet antioxydant vis-à-vis de l'isotrétinoïne, elle permet également d'éviter la formation de cristaux lors du stockage des compositions conformes à l'invention à basse température.
La composition pharmaceutique conforme à l'invention peut également renfermer un ou plusieurs épaississants choisis parmi les celluloses, les cires, les polymères acryliques, les gommes. Cet agent épaississant est de préférence choisi parmi les celluloses telles que la carboxyméthylcellulose, rhydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose et la méthylcellulose.
En tant qu'agents épaississants, peuvent être aussi utilisés les agents tensioactifs décrits ci-dessus notamment les esters d'acides gras et de polyéthylène glycol.
Selon une forme de réalisation avantageuse de l'Invention, et lorsque la composition pharmaceutique renferme un rétinoïde tel que l'isotrétinoïne, alors elle renferme également de préférence au moins un agent épaississant. La composition pharmaceutique conforme à l'invention peut être conditionnée dans des gélules ou des capsules molles par exemple en gélatine qui, après ingestion par voie orale et désagrégation, libéreront la composition pharmaceutique conforme à l'invention qui formera spontanément une microémulsion au contact du liquide physiologique.
Les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention peuvent être préparées selon un procédé consistant : - dans une première étape, à dissoudre le PA à formuler dans son solvant approprié qui est le CoTA, éventuellement en présence d'un co-solvant ou d'un tensioactif ou de la phase lipophile et éventuellement de la phase huileuse lorsqu'elle est présente ;
- puis dans une deuxième étape, à incorporer cette solution, sous agitation et/ou homogénéisation, dans le tensioactif liquide ou liquéfié, auquel cas la phase huileuse peut être mélangée au préalable, selon une variante de ce même procédé, à une température permettant d'obtenir une solution homogène, puis,
- dans une troisième étape, et après retour à la température ambiante, à répartir la solution ainsi obtenue dans des gélules ou des capsules molles, la quantité de solution incorporée étant calculée en fonction de la dose unitaire requise de PA.
Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à un exemple concernant une étude comparative de la stabilité d'une composition conforme à l'invention par rapport à une composition telle que décrite dans l'art antérieur, à un exemple concernant une étude comparative de la perméabilité de cellules Caco-2 à l'isotrétinoïne dans différentes formulations, à un exemple concernant l'étude de la biodisponibilité de l'isotrétinoïne formulée conformément à l'invention comparativement à la présentation commerciale ROACCUTANE®, à un exemple de formulation à base de fénofibrate, à un exemple concernant l'étude de la biodisponibilité du fénofibrate formulé conformément à l'invention comparativement à la présentation commerciale LIPANTHYL® 67M, à un exemple de formulation à base de progestérone, ainsi qu'aux figures 1 et 2 annexées dans lesquelles :
- la figure 1 représente la biodisponibilité de l'isotrétinoïne formulée conformément à l'invention comparativement à celle du produit commercial ROACCUTANE® ; - la figure 2 représente la biodisponibilité du fénofibrate formulé conformément à l'invention comparativement à celle du produit commercial LIPANTHYL® 67M.
Il doit être bien entendu toutefois que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation.
EXEMPLE 1 : ÉTUDE COMPARATIVE DE LA STABILITÉ ET DE L'HOMOGENEITE DE COMPOSITIONS A BASE D'ISOTRETINOINE 1) Compositions pharmaceutiques préparées
Deux compositions pharmaceutiques à base d'isotrétinoïne contenant les ingrédients figurant dans le Tableau I ci-après ont été préparées, les pourcentages indiqués le sont en poids :
Tableau I
Le CAPRYOL® utilisé dans la composition F2 est un monocaprylate de propylène glycol contenant 60 % de monoesters. 2) Etude de la stabilité et de l'homogénéité des compositions FI et F2
Il a été constaté que la composition FI conforme à l'invention, c'est- à-dire renfermant moins de 5 % d'une phase lipophile de HLB faible était liquide à température ambiante et conduisait, en présence d'une phase hydrophile, à la formation d'une microémulsion fine (120 nm), stable à 25°C, qui est une température discriminante eu égard aux constituants du système auto-émulsionnable, et homogène. Par contre, la composition F2 ne faisant pas partie de l'invention, du
__- fait qu'elle renferme une grande quantité de phase lipophile (75 %) et de HLB élevée (HLB = 14). a conduit à une formulation semi-solide à température ambiante, instable et conduisant, en présence d'une phase hydrophile, à une solution micellaire non homogène sous forme de micro-gouttelettes, composée de deux populations différentes de micelles en terme de taille : en moyenne 1 12 nm (33%) et 900 nm
(67%).
EXEMPLE 2 : ÉTUDE COMPARATIVE DE LA PERMÉABILITÉ A L'ISOTRETINOÏNE EN FONCTION DE SA FORMULATION
Afin de réaliser cette étude, la composition pharmaceutique FI conforme à l'invention et telle que préparée ci-dessus à l'exemple 1, a été comparée à une composition F3 constituée par une solution d'isotrétinoïne seule, à 1,4 % dans du diméthyl-sulfoxide (DMSO), ainsi qu'à la formulation commerciale de l'isotrétinoïne vendue sous la marque ROACCUTANE® contenant de l'isotrétinoïne dans un mélange d'excipients composé de cire d'abeille jaune, d'huiles de soja hydrogénée et non hydrogénée, et d'huile végétale partiellement hydrogénée.
L'étude de perméabilité a été réalisée sur des cellules épithéliales intestinales Caco-2, suivant les modalités décrites dans les articles de IJ Hidalgo et al, "Characterization of the human colon carcinome cell line (Caco-2) as a model System for intestinal epithelial permeability", Gastroenterology, 1989, 96, 736-749 et de
P Artursson et al., "Corrélation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Caco-2) cells", Biochem.
Biophys. Res. Commun., 1991, 175, 880-885. En effet, l'absorption intestinale peut être étudiée in vitro au moyen de cultures cellulaires différenciées.
La lignée cellulaire intestinale Caco-2 (dérivée du carcinome humain çolorectal) développe les caractéristiques morphologiques des entérocytes normaux (épithélium colonnaire de la paroi de l'intestin grêle). Lorsqu'elles sont cultivées sur membrane de polycarbonate, les cellules Caco-2 forment une couche monocellulaire d'entérocytes polarisés.
Elles ont été caractérisées comme modèle représentatif du système de transport de l'épithélium de l'intestin grêle, au plan morphologique et en termes de perméabilité à l'égard de- solutés qui ne sont pas l'objet d'une perméation membranaire (IJ Hidalgo et al., pré-cité).
L'étude de l'absorption passive de PA à travers l'épithélium intestinal, en utilisant le modèle de Caco-2 , a été validée à l'aide de divers PA. Ceci a permis d'établir une corrélation entre leur absorption per os et le coefficient de perméabilité apparente calculé en utilisant le modèle cellulaire Caco- 2 (P Artursson et al., pré-cité).
L'intégrité membranaire des cellules Caco-2 a également été étudiée. Cette intégrité a été suivie grâce à l'incorporation dans la solution de travail d'une solution de mannitol marquée au carbone 14.
Ainsi, ce traceur permet de vérifier que le passage à travers la membrane et non à l'extérieur s'est bien produit. En effet, la perméabilité au mannitol pour toutes les solutions testées est comparable à la perméabilité témoin du mannitol.
Les résultats obtenus figurent dans le Tableau II ci-après : Tableau II
Ces résultats montrent que l'intégrité membranaire a été conservée pour toutes les compositions testées. Ils montrent également que la composition pharmaceutique FI, conforme à l'invention, permet d'augmenter la perméabilité des cellules Caco-2 à l'isotrétinoïne et par voie de conséquence, la biodisponibilité de ce principe actif.
Les bons résultats de perméabilité de la composition F3 renfermant l'isotrétinoïne seule s'expliquent par le fait que ce principe actif a été totalement dissous dans le DMSO, cependant cet excellent solvant des substances organiques ne peut pas être employé tel quel dans des préparations pharmaceutiques pour des raisons de toxicité.
EXEMPLE 3 : ETUDE COMPARATIVE DE LA BIODISPONIBILITE DE
L'ISOTRETINOÏNE EN FONCTION DE SA FORMULATION Afin de réaliser cette étude la composition pharmaceutique F4 suivante, conforme à l'invention a été préparée : - Principe actif : Isotrétinoïne 2 %
- TA : Labrasol® (HLB = 14) 80,5 %
- Co-TA : Transcutol® 13.5 %
- Phase lipophile : Labrafil® Ml 944 (HLB = 3) 4 % Cette composition pharmaceutique F4 a été conditionnée dans des gélules contenant chacune 9 mg d'isotrétinoïne.
L'étude de biodisponibilité a été menée selon un protocole d'administration d'une dose unique de chacun des traitements : la formule d'essai et la formule de référence sont administrées selon un ordre croisé et randomisé. L'isotrétinoïne formulée selon la composition pharmaceutique F4 a été comparée à celle de la formulation commerciale de l'isotrétinoïne vendue sous la marque ROACCUTANE® et telle que décrite ci-dessus à l'exemple 2.
Afin de respecter le mode d'administration et la posologie usuelle de la spécialité de référence ROACCUTANE®, les deux produits ont été administrés, au cours d'un repas, à raison de la prise unique de 3 capsules molles de la composition F4 et de deux capsules molles de ROACCUTANE® à 20 mg.
Les résultats obtenus sont reportés sur la figure 1 qui correspondent à la concentration plasmatique de l'isotrétinoïne en ng/ml en fonction du temps en heure. A doses égales de PA isotrétinoïne, ces résultats montrent une supra- biodisponibilité de 37,5 % pour la composition F4, en termes d'intensité de l'absorption, d'après les résultats comparatifs des aires sous les courbes de concentrations plasmatiques totales (AUC) et des pics de concentrations plasmatiques (résultat supérieur de 48 %, avec notamment une moindre variabilité de la réponse pharmacocinétique dans le cas de la composition F4).
Ces résultats mettent également en évidence une bioéquivalence entre la dose administrée de 27 mg d'isotrétinoïne (composition F4 conforme à l'invention) et la dose pourtant supérieure de 40 mg d'isotrétinoïne de ROACCUTANE®. En terme de vitesse d'absorption, ces résultats montrent également, que la composition F4 conforme à l'invention est plus rapide que la composition de référence ROACCUTANE®, avec un pic de concentration plasmatique plus précoce, exprimé par le paramètre Tmax, qui est d'une heure en moyenne pour la composition
F4, contre 3 heures en moyenne pour ROACCUTANE®.
EXEMPLE 4 : COMPOSITION PHARMACEUTIQUE A BASE DE
FÉNOFIBRATE La composition pharmaceutique F5 suivante, conforme à l'invention, a été préparée :
- Principe actif : Fénofibrate 8,1 %
- TA : Labrasol® (HLB = 14) 74,0 %
- Co-TA : Transcutol® 6,25 % - Phase lipophile : Labrafil® M 1944 0,8 %
- Phase huileuse : Labrafac® PG (HLB = 1) 6,25 %
- Phase huileuse : Labrafac® CC (HLB = 1) 4,6 %
En présence d'une phase aqueuse, cette composition a spontanément conduit à une microémulsion stable et fine dans laquelle le fénofibrate était parfaitement dissous.
EXEMPLE 5 : ETUDE COMPARATIVE DE LA BIODISPONIBILITE DU FENOFIBRATE EN FONCTION DE SA FORMULATION
Cette étude a été réalisée dans les mêmes conditions que celles décrites ci-dessus à l'exemple 3, afin de comparer la biodisponibilité du fénofibrate formulé conformément à l'invention (composition F5 telle que décrite ci-dessus à l'exemple 4) à la formulation commerciale du fénofibrate (forme micronisée) vendue sous la marque LIPANTHYL® 67M.
La composition F5 a été conditionnée dans des gélules contenant chacune 66 mg de fénofibrate. La composition F5 et le LIPANTHYL® ont été administrés au cours d'un repas, à raison de 1 gélule.
Les résultats obtenus sont reportés sur la figure 2, qui correspondent à la concentration plasmatique de l'acide fénofibrique en ng/ml en fonction du temps en heure. En termes de vitesse d'absorption, la composition F5 est plus rapide que le LIPANTHYL®, avec un pic de concentration plasmatique plus précoce, exprimé par le paramètre Tmax, qui est de 2,5 heures en moyenne pour la composition
F5, contre 5,83 heures en moyenne pour le LIPANTHYL®.
Cette bio-équivalence entre la composition F5 et la dose de 67 mg de la formulation LIPANTHYL® est particulièrement intéressante, dans la mesure où la composition F5 est trouvée bio-équivalente à la formulation LIPANTHYL®, qui est elle-même supra-biodisponible par rapport à la forme non micronisée antérieurement commercialisée.
Par conséquent, la composition F5, auto-émulsionable et icellisable conforme à l'invention, permet d'obtenir la biodisponibilité maximale du fénofibrate tout en appliquant à ce principe actif une voie de préparation galénique totalement différente de la micronisation, alors que jusqu'à présent, seule la micronisation du fénofibrate avait permis d'améliorer sa biodisponibilité.
EXEMPLE 6 : COMPOSITION PHARMACEUTIQUE A BASE DE
PROGESTERONE La composition pharmaceutique F6 suivante, conforme à l'invention, a été préparée :
- Principe actif : Progestérone 5 %>
- TA : Labrasol® (HLB - 14) 8,5 %
- TA : Gelucire® 44/14 (HLB = 14) 65 % - Co-TA : Capryol® PGMC (HLB = 5 à 6) 17,5 %
- Phase lipophile : Labrafil® M 1944 2%
- Phase huileuse : Labrafac® CC (HLB = 1) 2%
Cette composition se distingue essentiellement de la composition F2 de l'art antérieur, qui n'est pas stable après quelques mois, par le fait qu'elle renferme 4 % de phase huileuse. Elle conduit spontanément, en présence d'une phase aqueuse, à une microémulsion stable et fine dans laquelle la progestérone est parfaitement dissoute.
En effet, il y a lieu de noter que la lipophilie du PA joue un rôle important sur l'équilibre du système. L'apport de la phase huileuse permet de mieux solubiliser la progestérone et c'est cette huile qui sera micellisée et qui permet d'améliorer la stabilité de manière significative.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique à usage oral, auto- microémulsionnable comprenant :
- au moins un principe actif lipophile, - au moins un tensioactif (TA) présentant une balance hydrophile- lipophile inférieure à 16,
- au moins un co-tensioactif,
- au moins une phase lipophile, caractérisée par le fait : - que le ou les principes actifs lipophiles présentent un log P supérieur à 2,
- que le ou les tensioactifs représentent au moins 50 % en poids du poids total de ladite composition,
- que le ou les co-tensioactifs sont choisis parmi les bons solvants dudit ou desdits principes actifs,
- que la phase lipophile est éventuellement tensioactive et représente moins de 0,5 à 4,5 % en poids du poids total de ladite composition et présente une HLB inférieure ou égale à 6, et
- que lorsque le principe actif est différent d'un rétinoïde, alors ladite composition comprend en outre une phase huileuse non tensioactive représentant de 1 à 12 % du poids total de ladite composition.
2. Composition selon la revendication 1 , caractérisée par le fait que le ou les principes actifs présentent un log P supérieur à 4.
3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée par le fait que le ou les principes actifs sont choisis parmi les rétinoïdes, les hypolipidémiants, les hormones stéroïdiennes, les anti-inflammatoires stéroïdiens, les antiinflammatoires non stéroïdiens (A.I.N.S.), les anti-rétroviraux, les inhibiteurs de protéases ("navirs"), les antiacides, les inhibiteurs de la pompe à protons, les antiémétiques, les vitamines Hposolubles, les médicaments du système cardiovasculaire, les antiagrégants plaquettaires, les anticancéreux, certains extraits végétaux et leurs PA isolés ou dérivés, les immunosuppresseurs, les médicaments du système nerveux central, les antimigraineux, les antibiotiques, les antifongiques et les antiparasitaires.
4. Composition selon la revendication 3, caractérisée par le fait que le ou les principes actifs sont choisis parmi les rétinoïdes, les hypolipidémiants et les hormones stéroïdiennes.
5. Composition selon la revendication 3 ou 4, caractérisée par le fait qu'elle renferme de l'isotrétinoïne en une quantité comprise entre 1 et 2,5 % en poids par rapport au poids total de la composition.
6. Composition selon la revendication 3 ou 4, caractérisée par le fait qu'elle renferme du fénofibrate en une quantité comprise entre 5 et 10 % en poids par rapport au poids total de la composition.
7. Composition selon la revendication 2 ou 3, caractérisée par le fait qu'elle renferme de la progestérone en une quantité comprise entre 3 et 7 %> en poids par rapport au poids total de la composition.
8. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que le ou les tensioactifs sont choisis parmi les glycérides polyglycolysés en C8-Cι8, les polysorbates ou polyéthylène glycols (PEG)- esters d'acides gras en C|2-Cι8, les macrogol et propylène glycol esters d'acides gras en Cχ-C|8, les macrogol-glycérides esters d'acides gras en Cι2-C|8, les esters polyglycériques d'acides gras en Cι2-Cιs, et leurs mélanges.
9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que le ou les tensioactifs représentent de 70 à 85 % du poids total de la composition.
10. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que le ou les co-tensioactifs sont choisis parmi l'éther monoéthylique du diéthylène-glycol ; la N-méthyl-2-pyrrolidone ; le triester de glycérol et d'acide acétique ; le diméthyl-isosorbate ; les polyéthylène glycols ; les alcools et glycols ; les mono- et diesters de propylène glycol et d'acides gras caprylique, caprique, laurique ; les mono- et diglycérides des acides gras caprylique, caprique, laurique, oléique, stéarique ; et leurs mélanges.
1 1. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que le ou les co-tensioactifs représentent de 5 % à 20 % du poids total de la composition.
12. Composition selon la revendication 5, caractérisée par le fait que la concentration en co-tensioactif est comprise entre 10 et 15 % du poids total de la composition.
13. Composition selon la revendication 6, caractérisée par le fait que la concentration en CoTA est comprise entre 5 et 10 %> du poids total de la composition.
14. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que la phase lipophile présente une HLB inférieure ou égale à 4, et est choisie parmi les esters d'acides gras ; les sorbitan esters d'acides gras saturés ou insaturés et leurs dérivés ; les glycérol, propylène ou butylène glycol esters d'acides gras ; les triglycérides à chaînes moyennes des acides gras caprylique, caprique ou laurique ; et leurs mélanges.
15. Composition selon la revendication 14, caractérisée par le fait que les esters d'acides gras sont choisis parmi les macrogol (ou polyéthylèneglycol) glycérides, autrement dits glycérides polyglycolisés d'acides gras.
16. Composition selon la revendication 5, caractérisée par le fait qu'elle renferme une phase lipophile en une proportion comprise entre 3 et 4,5 % en poids par rapport au poids total de la composition.
17. Composition selon la revendication 5, caractérisée par le fait qu'elle renferme une phase huileuse non tensioactive représentant de 1 à 12 % du poids total de ladite composition et au moins un agent épaississant.
18. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que la phase huileuse est choisie parmi les huiles d'origine naturelle et synthétique.
19. Composition selon la revendication 18, caractérisée par le fait que les huiles naturelles sont choisies parmi les huiles d'amande, d'arachide, de colza, de graine de coton, de lin, de maïs, d'olive, de bourrache, d'onagre, de poissons, de palme, de palmiste, de pépins de raisin, de sésame, de soja et de tournesol.
20. Composition selon la revendication 18, caractérisée par le fait que les huiles synthétiques sont choisies parmi les esters d'acides gras dont la valeur de HLB est comprise entre 1 et 3.
21. Composition selon la revendication 6, caractérisée par le fait qu'elle renferme une phase huileuse en une proportion comprise entre 2 et 15 % en poids.
22. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait qu'elle conduit, en présence d'une phase hydrophile, à la formation d'une microémulsion dans laquelle la taille des micelles est inférieure à 500 nm, et plus particulièrement comprise entre 1 et 200 nm.
23. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait qu'elle est conditionnée dans des gélules ou dans des capsules molles.
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