WO2006015715A1 - Neue verwendungen von 2-phenyl-substituierten imidazotriazinon-derivaten - Google Patents

Neue verwendungen von 2-phenyl-substituierten imidazotriazinon-derivaten

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WO2006015715A1
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Definitions

  • Embodiment 2 is 2- [2-ethoxy-5- (4-ethyl-piperazine-1-sulfonyl) -phenyl] -5-methyl-7-propyl-3 ⁇ -imidazole [5, 1-fj [l, 2,4 ] triazm-4-one hydrochloride trihydrate; This compound is prepared according to Example 336 in WO 99/24433.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von PDE 5-Inhibitoren allgemein und insbesondere von bekannten 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinon-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheitsbildern, die durch die Erhöhung von cGMP-Spiegeln in bestimmten Geweben therapierbar sind, wie beispielsweise von akutem Myokardinfarkt und Reperfusionsschäden, von verschiedenen Krankheitsbildern des weiblichen und männlichen Reproduktionssystems und Urogenitaltraktes, von Gastrointestinalerkrankungen, Diabetesschäden und von Nierenversagen.

Description

Nene Verwendungen von 2-Phenyl-siibstitiiierten Imidazotriazinon-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von PDE 5-Mhibitoren allgemein und ins¬ besondere von bekannten 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinon-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheitsbildern, die durch die Erhöhung von cGMP-Spiegeln in bestimmten Geweben therapierbar sind, wie beispielsweise von akutem Myokardinfarkt und Reperfusionsschäden,- von verschiedenen Krankheitsbildern des weiblichen und männlichen Reproduktionssystems und Urogenitaltraktes, von Gastrointestinalerkrankungen, Diabetesschäden und von Nierenversagen.
Das cyclische Nucleotid cGMP (cyclisches Guanosinmonophosphat) gehört zu den wichtigsten intrazellulären Botenstoffen und wird von bestimmten Phosphodiesterasen (PDEs), insbesondere dem Isoenzym PDE 5, metabolisiert [Drugs Fut. 26, 153-162 (2001)]. PDE 5 kommt vor allem in vaskulärem Glattmuskelzellgewebe, weniger in der Niere, Lunge und den Blutplättchen vor. Auf Grund ihrer vasorelaxierenden Wirkung werden PDE 5-Inhibitoren zur Behandlung von Angina und Bluthochdruck, hauptsächlich aber zur Behandlung der erektilen Dysfunktion vorgeschlagen.
In WO 99/24433 werden 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone, ihre cGMP-PDE-hemmende Wirkung sowie ihre Verwendung zur Behandlung von vaskulären Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung der erektilen Dysfunktion, beschrieben. In WO 02/089808 und WO 03/011262 werden Verwendungen von 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinonen offenbart.
Zur Zeit sind in der Literatur 11 Phosphodiesterasen mit unterschiedlicher Spezifität gegenüber den cyclischen Nucleotiden cAMP und cGMP beschrieben [vgl. Fawcett et al., Proc. Nat. Acad. Sei. 97 (7), 3072-3077 (2000)]. Cyclisches Guanosin-3',5'-monophosphat-rnetabolisierende Phos¬ phodiesterasen (cGMP-PDEs) sind die PDE 1, 2, 5, 6, 9, 10 und 11. Die erwähnten, erfin¬ dungsgemäß verwendeten 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinone sind potente Inhibitoren der Phosphodiesterase 5. Die differenzierte Expression der Phosphodiesterasen in verschiedenen Zellen, Geweben und Organen, ebenso wie die differenzierte subzelluläre Lokalisation dieser Enzyme, ermöglichen in Verbindung mit selektiven Inhibitoren eine selektive Erhöhung der cGMP-Konzentration in spezifischen Zellen, Geweben und Organen und erlauben dadurch die Adressierung von verschiedenen von cGMP regulierten Vorgängen, so dass PDE 5 -Inhibitoren in einer Reihe von Krankheitsbildern, die durch die Erhöhung des cGMP-Spiegels beeinflußt werden können, therapeutisch anwendbar sind.
Dabei werden solche PDE 5-Inhibitoren bevorzugt, welche im nachfolgend aufgeführten Test PDE 5 mit einem IC50- Wert von weniger als 1 μM, bevorzugt von weniger als 0.1 μM inhibieren. Vorzugsweise sind die erfindungsgemäß verwendeten PDE 5 -Inhibitoren auch selektiv gegenüber cAMP-PDEs, insbesondere gegenüber PDE 4. Besonders bevorzugt wird eine mindestens 10-fach stärkere Hemmung der PDE 5.
Verbindungen mit inhibitorischer Wirkung auf cGMP-PDEs werden beispielsweise in folgenden Schriften beschrieben: EP-A-O 201 188, EP-A-O 214 708, EP-A-O 293 063', EP-A-O 319 050, EP-A-
0 347 027, EP-A-O 347 146, EP-A-O 349 239, EP-A-O 351 058, EP-A-O 352 960, EP-A-O 371 731,
EP-A-O 395 328, EP-A-O 400 799, EP-A-O 428 268, EP-A-O 442 204, EP-A-O 463 756, EP-A-O 526
004, EP-A-O 579 496, EP-A-O 607 439, EP-A-O 640 599, EP-A-O 669 324, EP-A-O 686 625, EP-A-
0722 936, US 4,060,615, US 5,294,612, WO 91/19717, WO 94/19351, WO 94/22855, WO 96/32379, WO 97/03070, JP-A-05222000 (CAPLUS 1994, 191719).
Verbindungen mit inhibitorischer Wirkung auf die cGMP-spezifische PDE (entspricht PDE 5) werden beispielsweise in folgenden Schriften beschrieben: EP-A-O 636 626, EP-A-O 668280, EP-A-O 722 937, EP-A-O 722 943, EP-A-O 722 944, EP-A-O 758 653, EP-A-O 995 750, EP-A-O 995 751, EP A-I 092 719, WO 94/28902, WO 95/19978, WO 96/16657, WO 96/28159, WO 96/28429, WO 98/49166, WO 99/24433, WO 99/67244, WO 00/78767, WO 01/12608, WO 01/18004, WO 01/19369, WO 01/19802, WO 01/21620, WO 01/27105, J. Med. Chem. 39, 1635-1644 (1996), J. Med. Chem. 43, 1257-1263 (2000), Dmgs Fut. 26, 153-162 (2001).
Auf die Offenbarung dieser Schriften, insbesondere auf die dort offenbarten Verbindungen, wird ausdrücklich Bezug genommen.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000003_0001
in welcher
R1 für Methyl oder Ethyl steht,
R2 für Ethyl oder Propyl steht, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder ver¬ schieden durch Hydroxy oder Methoxy substituiert ist,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl- Ring oder einen Rest der Formel
Figure imgf000004_0001
bilden,
worm
R6 Wasserstoff, Formyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoff- atomen bedeutet,
oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch Gruppen der Formeln -(CO)rNR7R8 oder
-P(O)(OR9XOR10) substituiert ist,
worin
f eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
oder
R6 Cyclopentyl bedeutet,
und die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stickstoffatom gebildeten Heterocyclen gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, gegebenenfalls auch geminal, - A - durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit bis jeweils 2x1 3 Kohlen¬ stoffatomen oder Gruppen der Formeln -P(O)(ORn)(OR12) oder -(CO)rNR13R14 substitu¬ iert sind,
worin
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
i eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
und
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
und/oder die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stickstoffatom gebildeten Hetero- cyclen gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen¬ stoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder ver¬ schieden, durch Hydroxy, Carboxyl oder durch einen Rest der Formel -P(O)OR15OR16 substituiert ist,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
und/oder die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stickstoffatom gebildeten Hetero- cyclen gegebenenfalls durch über N-verknüpftes Piperidinyl oder Pyrrolidinyl substituiert sind,
und
R5 für Ethoxy oder Propoxy steht,
sowie ihrer Salze und Solvate und der Solvate der Salze,
zur Behandlung von kardialer Ischämie, zur Erzielung oder Verbesserung eines "Preconditioning"- Effekts, zur Behandlung eines akuten Myokardinfarktes und von Reperfusionsschäden, speziell nach einem Myokardinfarkt, zur Behandlung männlicher Unfruchtbarkeit, von Raynaud's Syn- drom, Claudicatio intermittens, der Peyronie-Krankheit, zur Behandlung von fibrotischen Erkrankungen, von Arteriosklerose, zur Verbesserung der Spermien-Motilität, zur Behandlung von Depression, Leukämie (z.B. der chronischen lymphocytischen Leukämie), zur Behandlung von Priapismus, zur Behandlung der Plättchenadhäsion und -aggregation bei renaler Ischämie, zur Unterstützung und Förderung der Leberregeneration nach chirugischer Leberresektion oder bei Leberkrebs, zur Inhibition der Kontraktion der Ösophagusmuskulatur (z.B. bei Nußknacker- Ösophagus oder Ösophagospasmen), zur Behandlung von Achalasie, vorzeitigen Wehen, weib¬ licher Unfruchtbarkeit und Dysmenorrhoe, zur Behandlung von Lebererkrankungen wie z.B. Leberzirrhose, portaler Hypertonie, zur Behandlung von Lupus, hypertensivem systemischen Lupus erythematodes, Sklerodermia, zur Behandlung von multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, Allergie, Autoimmun-Erkrankungen, Osteoporose, Kachexie, polycystischem Ovarien- Syndrom, entzündlichen Darmerkrankungen wie z.B. Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, diabetischer Gangrän, diabetischer Arthropathie, diabetischer Glomerulosklerose, diabetischer Dermatopathie, diabetischem Katarakt, Hyperlipidämie und Dyslipidämie, zur Wachstums¬ förderung und Überlebensverbesserung von Oocyten, Zygoten, Embryos oder Föten, zur Gewichts¬ steigerung bei Frühgeburten, zur Steigerung der Milchproduktion bei Säugetieren, speziell beim Menschen, zur Behandlung von Migräne, Inkontinenz, akutem und chronischem Nierenversagen, der glomerulären Erkrankung, von Nephritis, Tubulointerstitial-Erkrankungen, Glomuleropathie, Haarverlust, Pankreatitis, Amnesie, Bewußtseinsstörungen, Autismus, Sprachstörungen, Lennox- Syndrom und Epilepsie.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Verwendung der Enantiomeren und Diastereomeren und ihrer jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer ein¬ heitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der er- fmdungsgemäß verwendeten Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharma¬ zeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlor- wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, ab¬ geleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzyl- amin, N-Methylmoφholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt. Hydrate lassen sich beispielsweise herstellen, indem man die betreffende Verbindung aus Wasser oder einem wasserhaltigen Lösungsmittel kristallisiert.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu den erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Ein Acylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht im Rahmen der Erfindung beispielsweise für Formyl, Acetyl oder Propionyl.
Ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht im Rahmen der Erfindung beispielsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder Isopropoxy.
Ein Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht im Rahmen der Erfindung beispiels- weise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Propoxycarbonyl.
Ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 5 oder 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht im Rahmen der Erfindung beispielsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl oder n- Pentyl. Bevorzugt sind geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlen¬ stoffatomen.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft die erfindungsgemäße Verwendung von Ver¬ bindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher die Reste R5 und -SO2NR3R4 in para-Position zueinander am Phenylring stehen und R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft die erfindungsgemäße Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
Figure imgf000008_0001
in welcher R1, R2, R3, R4 und Rs jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
sowie ihrer Salze und Solvate und der Solvate der Salze.
Bevorzugt ist die erfindungsgemäße Verwendung der folgenden Verbindungen:
2-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[5,l-fJ[l,2,4]- triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(4-hydroxyethylpiperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[5,l-f]- [l,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(4-hydroxypiperidin-l-sulfonyl)-phenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[5,l-fl[l,2,4]- triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5 -(4-hydroxymethylpiperidin- 1 -sulfonyl)-phenyl] -5 ,7-dimethyl-3H-irnidazo[5 , 1 -fj- [l,2,4]triazin-4-on;
242-Ethoxy-5-(3-hydroxypyrrolidm-l-sulfonyl)-phenyl]-5,7-dimethyl-3H-irnidazo[5,l-fJ[l,2,4]- triazin-4-on;
4-Ethoxy-N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-(5,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-imidazo[5,l-fJ[l,2,4]- triazin-2-yl)benzolsulfonamid;
N,N-Diethyl-4-ethoxy-3-(5,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin-2-yl)-benzol- Sulfonamid; 2-[2-Ethoxy-5-(4-(2-pyrimidinyl)-piperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-5,7-dimethyl-3H-iniidazo-[5,l-f]- [1 ,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[5, 1 -f] [1 ,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(l,4-dioxa-6-azaspiro[4.4]nonan-6-sulfonyl)-phenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[5,l- f][l,2,4]triazin-4-on;
N,N-Bis-(2-Methoxyethyl)-4-ethoxy-3-(5,7-dimethyl-4-oxo-3,4-düiydroimidazo[5,l-f][l,2,4]- triazin-2-yl)-benzolsulfonamid;
N-(3-Isoxazolyl)-4-ethoxy-3-(5,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)- benzolsulfonamid;
2-[2-Ethoxy-5-(2-tert.-butoxycarbonylaminomethylmorpholin-4-sulfonyl)-phenyl]-5,7-dimethyl- 3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(4-phenylpiperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]- triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(3-hydroxy-3-methoxymethylpyrrolidin-l-sulfonyl)-phenyl]-5,7-dimeth.yl-3H- imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f]- [l,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l -sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5, 1 -f]- [l,2,4]triazin-4-on Lactat;
2-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-metliyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f|- [l,2,4]triazin-4-on Ηydrochlorid;
2-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f|[l,2,4]- triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-fl[l,2,4]- triazin-4-on Ηydrochlorid;
2-[2-Ethoxy-5-(4-methyl-l-amino-piperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-irnidazo- [5,l-f][l ,2,4]triazin-4-on; 2-[2-Ethoxy-5 -(4-hydroxyethyl- 1 -amino-piperazin- 1 -sulfonyl)-phenyl] -5 -methyl-7-propyl-3H- imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-on;
N,N-Bishydroxyethylaminoethyl-4-ethoxy-3 -(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3 ,4-dihydro-imidazo [5 , 1 -f] - [ 1 ,2,4]triazin-2-yl)benzolsulfonarnid;
2-[2-Ethoxy-5-(4-dimethoxyphosphorylmethyl-piperazm-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl- 3H-imidazo[5 , 1 -f] [ 1 ,2 ,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(4-diethoxyphosphorylmethyl-piperidin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-ρropyl-3H- imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(4-hydroxypiperidin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-metliyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f]- [l,2,4]triazin-4-on;
2-{2-Ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-l-sulfonyl]-plienyl}-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo- [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-on;
2-{2-Ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-l-sulfonyl]-phenyl}-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo- [5,l-f][l,2,4]triazin-4-on Ηydrochlorid;
2-{2-Ethoxy-5-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazm-l-sulfonyl]-phenyl}-5-methyl-7-propyl-3H- imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4] triazin-4-on;
N-Allyl-4-ethoxy-N-(2-hydroxyethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f]- [l,2,4]triazin-2-yl)benzolsulfonamid;
N-Ethyl-4-ethoxy-N-(2-hydroxyethyl)-3 -(5 -methyl-4-oxo-7-propyl-3 ,4-dihydro-imidazo [5,1-f]- [1 ,2,4]triazin-2-yl)benzolsulfonamid;
N,N-Diethyl-4-ethoxy-3 -(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3 ,4-dihydro-imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-2-yl)- benzolsulfonamid;
N-(2-Methoxyethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-4- ethoxy-benzolsulfonsäureamid;
N-(2-N,N-Dimethylethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazm-2- yl)-4-ethoxy-benzolsulfonsäureamid;
N-[3-(l-Morpholino)propyl]-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazm- 2-yl)-4-ethoxy-benzolsulfonsäureamid; N-{3-[l-(4-Methyl)piperazino]-propyl}-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-fI- [l,2,4]triazin-2~yl)-4-ethoxy-benzolsulfonsäureamid;
2- {2-Ethoxy-5 -[4-(2-methoxyethyl)-piperazin- 1 -sulfonyl] -phenyl} -5 -methyl-7-propyl-3H-imidazo- [5,l-f][l,2,4]triazin-4-on;
2-{2-Ethoxy-5-[4-(2-N,N-dimethyl-ethyl)-piperazin-l-sulfonyl]-phenyl}-5-metliyl-7-propyl-3H- imidazo[5, 1 -f][l ,2,4]triazin-4-on;
2-{2-Ethoxy-5-[4-(3-N,N-dimethyl-propyl)-piperazin-l-sulfonyl]-phenyl}-5-methyl-7-propyl-3H- imidazo [5 , 1 -f] [1 ,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(4-dioxolano-piperidin-l -sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5 , 1 -f]- [l,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(4-(5-methyl-4-füroxancarbonyl)-piperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl- 3H-imidazo[5, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-on;
2-{2-Ethoxy-5-[4-acetyl-piperazin-l-sulfonyl]-phenyl}-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f]- [l,2,4]triazin-4-on;
2-{2-Ethoxy-5-[4-formyl-piperazin-l-sulfonyl]-phenyl}-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f]- [l,2,4]triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(3-butylsydnonimin)-l-sulfonyl)-phenyl]-5-meth.yl-7-propyl-3H-iniidazo[5,l-f]- [l,2,4]triazin-4-on;
5-Methyl-2-[5-(4-methyl-piperazin-l-sulfonyl)-2-propoxy-phenyl]-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f]- [l,2,4]triazin-4-on;
5-Methyl-2-[5-(4-methyl-piperazin-l-sulfonyl)-2-propoxy-phenyl]-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f]- [l,2,4]triazin-4-on Ηydrochlorid;
2-[5-(4-Ηydroxypiperidin-l-sulfonyl)-2-propoxy-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f]- [l,2,4]triazin-4-on;
2-[5-(4-Ηydroxymethylpiperidin-l-sulfonyl)-2-propoxy-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-iinidazo- [5,1-f] [1 ,2,4]triazin-4-on;
2-{5-[4-(2-Ηydroxyethyl)-piperazin-l-sulfonyl]-2-propoxy-phenyl}-5-niethyl-7-propyl-3H- imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-on; N-(l,l-Dioxotetrahydro-lλ6-thiophen-3-yl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo-[5,l- f] [ 1 ,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzolsulfonsäureamid;
N-(2-Dimethylaniinoethyl)-N-methyl-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-fI- [ 1 ,2,4]triazm-2-yl)-4-propoxy-benzolsulfonsäureamid;
3-(5-Methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-fl[l,2,4]triazm-2-yl)-N-(3-moφholm-4-yl- propyl)-4-propoxy-benzolsulfonsäureamid;
N,N-Bis-(2-hydroxyethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazm-2- yl)-4-propoxy-benzolsulfonsäureamid;
N-CS-Hydroxybenzy^-S-CS-methyM-oxo^-propyl-S^-dihydro-iinidazofSJ-flfl^^ltriazm^-yl)- 4-propoxy-benzolsulfonsäureamid;
N-Ethyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazm- 2-yl)-4-propoxy-benzolsulfonsäureamid;
N-(3-Ethoxypropyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5, 1 -fj [1 ,2,4]triazin-2-yl)-4- propoxy-benzolsulfonsäureamid;
2-[5-(4-Hydroxypiperidm-l-sulfonyl)-2-propoxy-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-^]- [ 1 ,2,4]triazin-4-on;
3 -(5 -Methyl-4-oxo-7-propyl-3 ,4-dihydro-imidazo[5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-N-pyridin-4- yl-benzolsulfonsäureamid;
N^-Diethyl-S-CS-methyl^-oxo^-propyl-S^-dihydro-imidazofSjl-fltl^^ltriazm^-y^^-propoxy- benzolsulfonsäureamid;
l-[3-(5-Methyl-4-oxo-7-ρropyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-fj[l,2,4]triazin-2-yl)-4-proρoxy-benzol- sulfonyl]-piperidin-4-carbonsäure;
5-Methyl-2-[5-(morpliolm-4-sulfonyl)-2-propoxy-phenyl]-7-proρyl-3H-imidazo[5,l-/l[l,2,4]- triazin-4-on;
N-(2-Ηydroxyethyl)-N-methyl-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]- triazin-2-yl)-4-propoxy-benzolsulfonsäureamid;
N-(2-Hydroxyethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-4- propoxy-N-propyl-benzolsulfonsäureamid; N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl]-N-methyl-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo- [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzolsulfonsäureamid;
N-Allyl-N-(2-hydroxyethyl)-3 -(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3 ,4-dihydro-imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin- 2-yl)-4-propoxybenzolsulfonsäureamid;
N-Allyl-N-cyclopentyl-S-CS-methyl^-oxo-T-propyl-S^-dihydro-imidazotSJ-fltl^^ltriazin^-yl)- 4-propoxybenzolsulfonsäureamid;
N-Allyl-N-ethyl-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-4- propoxybenzolsulfonsäureamid;
2-[2-Ethoxy-4-methoxy-5 -(4-methylpiperazin- 1 -sulfonyl)-phenyl] -5 -methyl-7-propyl-3H-imidazo- [5,l-f][l,2,4]triazin-4-on;
2-{2-Ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-l-sulfonyl]-4-methoxy-pb.enyl}-5-methyl-7-propyl- 3H-imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-4-on;
4-Ethoxy-N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)-2-methoxy-5 -(5 -methyl-4-oxo-7-propyl-3 ,4-dihydro- imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4] triazin-2-yl)-benzolsulfonsäureamid;
4-Ethoxy-N-(4-ethoxyphenyl)-2-metb.oxy-5-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f]- [l,2,4]triazin-2-yl)-benzolsulfonsäureamid;
4-Ethoxy-N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]- triazin-2-yl)benzolsulfonsäureamid;
N-(2-Methoxyethyl)-3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-4- ethoxybenzolsulfonsäureamid;
N,N-Bis-(2-methoxyethyl)-3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-fl[l,2,4]triazm-2- yl)-4-ethoxybenzolsulfonsäureamid;
2-[5-(4-Hydroxypiperidin- 1 -sulfonyl)-2-ethoxyphenyl]-5 -ethyl-7-propyl-3H-imidazo [5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]- triazin-4-on;
2-[5-(4-Ηydroxymethylpiperidin-l -sulfonyl)-2-ethoxy-phenyl]-5-ethyl-7-propyl-3H-imidazo[5, 1 - f][l,2,4]triazin-4-on;
2- {2-Ethoxy-5 -[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin- 1 -sulfonyl] -phenyl } -5-ethyl-7-propyl-3H-imidazo- [5,l-f][l,2,4]triazin-4-on; 2-[2-Ethoxy-5 -(4-methylpiperazin- 1 -sulfonyl)-phenyl] -5 -ethyl-7-propyl-3H-imidazo[5, 1 -f] [ 1 ,2,4]- triazin-4-on;
2-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-ethyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]- triazin-4-on Ηydrochlorid;
3-(5-Ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-N-(3-moφliolm-4-yl- propyl)-4-ethoxybenzolsulfonsäureamid;
N-(2-Ηydroxyethyl)-3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-4- ethoxy-N-propyl-benzolsulfonsäureamid;
2-[2-Ethoxy-5 -(4-ethyl-piperazin- 1 -sulfonyl)-phenyl] -5 -methyl-7-propyl-3H-imidazol[5 , 1 -f] - [l,2,4]triazin-4-on Hydrochlorid-Trihydrat;
2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f|- [l,2,4]triazin-4-on Dihydrochlorid.
Insbesondere bevorzugt verwendete Verbindungen sind in der Tabelle A aufgeführt:
Tabelle A:
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) und der Tabelle A sowie ihre Herstellung sind in WO 99/24433 beschrieben. Auf die Offenbarung der WO 99/24433 wird ausdrücklich Bezug genommen.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (T) und (Ia) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von kardialer Ischämie, zur Erzielung oder Verbesserung eines "Preconditioning" -Effekts, zur Behandlung eines akuten Myokardinfarktes und von Reperfusionsschäden, speziell nach einem Myokardinfarkt, zur Behandlung männlicher Unfruchtbarkeit, von Raynaud's Syndrom, Claudicatio intermittens, der Peyronie-Krankheit, zur Behandlung von fϊbrotischen Erkrankungen, von Arteriosklerose, zur Ver¬ besserung der Spermien-Motilität, zur Behandlung von Depression, Leukämie (z.B. der chronischen lymphocytischen Leukämie), zur Behandlung von Priapismus, zur Behandlung der Plättchenadhäsion und -aggregation bei renaler Ischämie, zur Unterstützung und Förderung der Leberregeneration nach chirugischer Leberresektion oder bei Leberkrebs, zur Inhibition der Kontraktion der Ösophagusmuskulatur (z.B. bei Nußknacker-Ösophagus oder Ösophagospasmen), zur Behandlung von Achalasie, vorzeitigen Wehen, weiblicher Unfruchtbarkeit und Dys¬ menorrhoe, zur Behandlung von Lebererkrankungen wie z.B. Leberzirrhose, portaler Hypertonie, zur Behandlung von Lupus, hypertensivem systemischen Lupus erythematodes, Sklerodermia, zur Behandlung von multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, Allergie, Autoimmun-Erkrankungen, Osteoporose, Kachexie, polycystischem Ovarien-Syndrom, entzündlichen Darmerkrankungen wie z.B. Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, diabetischer Gangrän, diabetischer Arthropathie, diabetischer Glomerulosklerose, diabetischer Dermatopathie, diabetischem Katarakt, Hyperlipid- ämie und Dyslipidämie, zur Wachstumsförderung und Überlebensverbesserung von Oocyten, Zygoten, Embryos oder Föten, zur Gewichtssteigerung bei Frühgeburten, zur Steigerung der Milchproduktion bei Säugetieren, speziell beim Menschen, zur Behandlung von Migräne, Inkontinenz, akutem und chronischem Nierenversagen, der glomerulären Erkrankung, von Nephritis, Tubulointerstitial-Erkrankungen, Glomuleropathie, Haarverlust, Pankreatitis, Amnesie, Bewußtseinsstörungen, Autismus, Sprachstörungen, Lennox-Syndrom und Epilepsie.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfϊndungsgernäß verwendeten Verbindungen in geeig- neten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfϊn- dungsgemäß verwendeten Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikations¬ formen, die die erfmdungsgemäß verwendeten Verbindungen in kristalliner und/oder amorphi- sierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlös¬ lichen Überzügen, die die Freisetzung der erfϊndungsgemäß verwendeten Verbindung kontrol¬ lieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusions- zubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Iήhalationsarzneiformen (u.a. Pulver¬ inhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation. Die intravenöse Gabe ist beispielsweise für die Behandlung des akuten Myokard¬ infarktes und von Reperfusionsschäden besonders bevorzugt; die intravenöse Gabe kann hier auch einschleichend erfolgen.
Die erfϊndungsgemäß verwendeten Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nicht- toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxi- dantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispiels¬ weise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Ver- wendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 1 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.1 bis 30 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körper- gewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindest¬ menge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Ausführungsbeispiel 1 ist 2-[2-Ethoxy-5~(4-methyl-piperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7- propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-on; diese Verbindung wird entsprechend dem Beispiel 16 in WO 99/24433 hergestellt.
Ausführungsbeispiel 2 ist 2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-l-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl- 3Η-imidazol[5,l-fj[l,2,4]triazm-4-on Hydrochlorid-Trihydrat; diese Verbindung wird entspre¬ chend dem Beispiel 336 in WO 99/24433 hergestellt.
Die PDE- bzw. PDE 5 -inhibierende Wirkung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen kann wie folgt bestimmt werden:
PDE 5-Inhibitionstest
Zur Testung der inhibierenden Wirkung wird der "Phosphodiesterase [3H] cGMP-SPA enzyme assay" der Firma Amersham Life Science verwendet. Der Test wird nach dem vom Hersteller angegebenen Versuchsprotokoll durchgeführt. Es wird humane rekombinante PDE 5 verwendet, die in einem Bacculovirussystem exprimiert wurde. Es wird die Substanzkonzentration gemessen, bei der die Reaktionsgeschwindigkeit um 50% vermindert ist.
Die Ausführungsbeispiele 1 und 2 zeigen in diesem Test ICso-Werte von 0.6 bzw. 0.7 nM.
PDE-Inhibitionstests
Rekombinante PDElC (GenBank/EMBL Accession Number: NM_005020, Loughney et al., J. BUA Chan. 1996, 271, 796-806), PDE2A (GenBank/EMBL Accession Number: NM_002599, Rosman et al., Gene 1997, 191, 89-95), PDE3B (GenBank/EMBL Accession Number: NM_000922, Miki et al., Genomics 1996, 36, 476-485), PDE4B (GenBank/EMBL Accession Number: NM_002600, Obernolte et al., Gene 1993, 129, 239-247), PDE5A (GenBank/EMBL Accession Number: NM_001083, Loughney et al., Gene 1998, 216, 139-147), PDE7B (GenBank/EMBL Accession Number: NMj)18945, Hetman et al., Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 2000, 91, A12A16), PDE8A (GenBank/EMBL Accession Number: AF_056490, Fisher et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998, 246, 570-577), PDE9A (Fisher et al., ./. Biol. Chem. 1998, 273_ (25), 15559-15564), PDElOA (GenBank/EMBL Accession Number: NM_06661, Fujishige et al., J. Biol. Chem. 1999, 274_, 18438-45), PDEIlA (GenBank/EMBL Accession Number: NMJH6953, Fawcett et al., Proc. Natl. Acad. Sei. 2000, 9∑, 3702-3707) wurden mit Hilfe des pFASTBAC Baculovirus-Expressionssystems (GibcoBRL) in Sf9-Zellen exprimiert.
Die Testsubstanzen werden zur Bestimmung ihrer in vzϊro-Wirkung an PDE9A in 100% DMSO aufgelöst und seriell verdünnt. Typischerweise werden Verdünnungsreihen von 200 μM bis 1.6 μM hergestellt (resultierende Endkonzentrationen im Test: 4 μM bis 0.032 μM). Jeweils 2 μL der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von Mikrotiterplatten (Isoplate; Wallac Inc., Atlanta, GA) vorgelegt. Anschließend werden 50 μL einer Verdünnung des oben beschrie¬ benen PDE9A-Präparates hinzugefugt. Die Verdünnung des PDE9A-Präparates wird so gewählt, dass während der späteren Inkubation weniger als 70% des Substrates umgesetzt wird (typische Verdünnung: 1:10000; Verdünnungspuffer: 50 mM Tris/HCl pH 7.5, 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EDTA, 0.2% BSA). Das Substrat, [8-3H] guanosine 3',5 -cyclic phosphate (1 μCi/μL; Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ) wird 1:2000 mit Assaypuffer (50 mM Tris/HCl pH 7.5, 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EDTA) auf eine Konzentration von 0.0005 μCi/μL verdünnt. Durch Zugabe von 50 μL (0.025 μCi) des verdünnten Substrates wird die Enzymreaktion schließlich gestartet. Die Testansätze werden für 60 min bei Raumtemperatur inkubiert und die Reaktion durch Zugabe von 25 μl eines in Assaypuffer gelösten PDE9A-Inhibitors (z.B. Verbindung aus Beispiel 1 in WO 2004/026286, 10 μM Endkonzentration) gestoppt. Direkt im Anschluss werden 25 μL einer Suspension mit 18 mg/mL Yttrium Scintillation Proximity Beads (Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ.) hinzugefügt. Die Mikrotiterplatten werden mit einer Folie versiegelt und für 60 min bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend werden die Platten für 30 s pro Vertiefung in einem Microbeta Szintillationzähler (Wallac Inc., Atlanta, GA) vermessen. IC50-Werte werden anhand der graphischen Auftragung der Substanzkonzentration gegen die prozentuale Inhibition bestimmt.
Die in vzϊro-Wirkung von Testsubstanzen an rekombinanter PDE3B, PDE4B, PDE7B, PDE8A, PDE10A und PDEIlA wird nach dem oben für PDE9A beschriebenen Testprotokoll mit folgenden Anpassungen bestimmt: Als Substrat wird [5',8-3H] adenosine 3',5'-cyclic phosphate (1 μCi/μL; Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ) verwendet. Die Zugabe einer Inhibitor¬ lösung zum Stoppen der Reaktion ist nicht notwendig. Stattdessen wird in Anschluss an die Inkubation von Substrat und PDE direkt mit der Zugabe der Yttrium Scintillation Proximity Beads wie oben beschrieben fortgefahren und dadurch die Reaktion gestoppt. Für die Bestimmung einer entsprechenden Wirkung an rekombinanter PDElC, PDE2A und PDE5A wird das Protokoll zusätzlich wie folgt angepasst: Bei PDElC werden zusätzlich Calmodulin 10"7 M und CaCk 3 mM zum Reaktionsansatz gegeben. PDE2A wird im Test durch Zugabe von cGMP 1 μM stimuliert und mit einer BSA-Konzentration von 0.01% getestet. Für PDElC und PDE2A wird als Substrat [5',8-3H] adenosine 3',5'-cyclic phosphate (1 μCi/μL; Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ), für PDE5A [8-3H] guanosine 3',5'-cyclic phosphate (1 μCi/μL; Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ) eingesetzt.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von PDE 5-Inhibitoren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von kardialer Ischämie, zur Erzielung oder Verbesserung eines "Preconditioning"-Effekts, zur Behandlung eines akuten Myokardinfarktes und von Reperfusionsschäden, speziell nach einem Myokardinfarkt, zur Behandlung männlicher Unfruchtbarkeit, von Raynaud's
Syndrom, Claudicatio intermittens, der Peyronie-Krankheit, zur Behandlung von fϊbro- tischen Erkrankungen, von Arteriosklerose, zur Verbesserung der Spermien-Motilität, zur Behandlung von Depression, Leukämie (z.B. der chronischen lymphocytischen Leukämie), zur Behandlung von Priapismus, zur Behandlung der Plättchenadhäsion und -aggregation bei renaler Ischämie, zur Unterstützung und Förderung der Leberregeneration nach chirugischer Leberresektion oder bei Leberkrebs, zur Inhibition der Kontraktion der Ösophagusmuskulatur (z.B. bei Nußknacker-Ösophagus oder Ösophagospasmen), zur Behandlung von Achalasie, vorzeitigen Wehen, weiblicher Unfruchtbarkeit und Dys¬ menorrhoe, zur Behandlung von Lebererkrankungen wie z.B. Leberzirrhose, portaler Hypertonie, zur Behandlung von Lupus, hypertensivem systemischen Lupus erythema¬ todes, Sklerodermia, zur Behandlung von multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, Allergie, Autoimmun-Erkrankungen, Osteoporose, Kachexie, polycystischem Ovarien- Syndrom, entzündlichen Darmerkrankungen wie z.B. Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, diabetischer Gangrän, diabetischer Arthropathie, diabetischer Glomerulosklerose, diabetischer Dermatopathie, diabetischem Katarakt, Hyperlipidämie und Dyslipidämie, zur
Wachstumsförderung und Überlebensverbesserung von Oocyten, Zygoten, Embryos oder Föten, zur Gewichtssteigerung bei Frühgeburten, zur Steigerung der Milchproduktion bei Säugetieren, speziell beim Menschen, zur Behandlung von Migräne, Inkontinenz, akutem und chronischem Nierenversagen, der glomerulären Erkrankung, von Nephritis, Tubulo- interstitial-Erkrankungen, Glomuleropathie, Haarverlust, Pankreatitis, Amnesie, Bewußt¬ seinsstörungen, Autismus, Sprachstörungen, Lennox-Syndrom und Epilepsie.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1 von Verbindungen der Formel (T)
Figure imgf000024_0001
in welcher
R1 für Methyl oder Ethyl steht,
R2 für Ethyl oder Propyl steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- kette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Hydroxy oder Methoxy substituiert ist,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidinyl-, Morpholinyl-, Thio- morpholinyl-Ring oder einen Rest der Formel
Figure imgf000025_0001
bilden,
worin
R6 Wasserstoff, Formyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch Gruppen der Formeln -(CO)rNR7R8 oder -P(O)(OR9)(OR10) substituiert ist,
worin
f eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten, oder
R6 Cyclopentyl bedeutet,
und die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stickstoffatom gebildeten
Heterocyclen gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, gegebe- nenfalls auch geminal, durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, Acyl oder Alkoxy- carbonyl mit bis jeweils zu 3 Kohlenstoffatomen oder Gruppen der Formeln
-P(O)(ORπ)(OR12) oder -(CO)1-NR13R14 substituiert sind,
worin
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
i eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
und
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
und/oder die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stickstoffatom gebildeten Heterocyclen gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Carboxyl oder durch einen Rest der
Formel -P(O)OR15OR16 substituiert ist,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
und/oder die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stickstoffatom gebildeten Heterocyclen gegebenenfalls durch über N-verknüpftes Piperidinyl oder Pyrrolidinyl substituiert sind,
und
R5 für Ethoxy oder Propoxy steht,
sowie ihrer Salze und Solvate und der Solvate der Salze.
3. Verwendung gemäß Anspruch 2 von Verbindungen der Formel (Ia)
Figure imgf000027_0001
in welcher R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben,
sowie ihrer Salze und Solvate und der Solvate der Salze.
4. Verwendung gemäß Anspruch 3 von Verbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe mit den folgenden Strukturen:
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
5. Verwendimg der Verbindungen nach Anspruch 4 zur oralen oder intravenösen Behandlung von akutem Myokardinfarkt und Reperfusionsschäden.
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