WO2006015699A1 - Substituierte, bizyklische 8-pyrrolidino-xanthine und ihre verwendung als inhibitoren der dipeptidyl peptidase iv - Google Patents

Substituierte, bizyklische 8-pyrrolidino-xanthine und ihre verwendung als inhibitoren der dipeptidyl peptidase iv Download PDF

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WO2006015699A1
WO2006015699A1 PCT/EP2005/008002 EP2005008002W WO2006015699A1 WO 2006015699 A1 WO2006015699 A1 WO 2006015699A1 EP 2005008002 W EP2005008002 W EP 2005008002W WO 2006015699 A1 WO2006015699 A1 WO 2006015699A1
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alkylene
alkyl
aryl
cycloalkyl
heterocyclyl
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PCT/EP2005/008002
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Karl Schoenafinger
Gerhard Jaehne
Elisabeth Defossa
Lothar Schwink
Holger Wagner
Christian Buning
Georg Tschank
Ulrich Werner
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Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
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    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the invention relates to substituted, bicyclic 8-pyrrolidino-xanthines and their physiologically acceptable salts and physiologically functional derivatives.
  • the invention had the object of providing compounds that develop a therapeutically useful, blood sugar lowering effect.
  • the invention therefore relates to compounds of the formula I
  • Rl, R2, R3 are independently H, (C r Ci 0) -alkyl, (C 3 -C 0) cycloalkyl, (C 2 -C 10) - alkenyl, (C 2 -C i O) -alkynyl, ( C 6 -C 10 ) -aryl, heterocyclyl, wherein the alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl and heterocyclyl radicals one or
  • R 7, R 8 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, -CF 3 , (C 3 -C 10 ) -cycloalkyl, (C 6 -C 10 ) -
  • R9, R10 independently of one another are H, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkylene (C 6 -C 10 ) -aryl, - (C 6 -C 10 ) -aryl, heterocyclyl, (C 1 -C 6 ) -alkylene heterocyclyl; _,
  • R4 and R5 together form a 3-5-membered alkylene chain in which a CH 2 group is replaced by NRL 1, wherein R6 is H or Rl is 2, or R5 and R6 together form a 3 to 5-membered alkylene chain in which a CH 2 group is replaced by NRl 1, wherein R4 is H or R12; wherein the 3 to 5-membered alkylene chain may each be mono- or polysubstituted by F, Cl, Br, I, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, NH 2 , NH (C C 1 -C 6 ) -alkyl, NH (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, N ((C 1 -C 6 ) -alkyl) 2 or 0- (C 1 -C 6 ) -alkyl, where the alkyl groups are on or may be substituted several times with F, Cl, Br, I
  • Rl 1 is hydrogen, (C r C6) alkyl, (C 3 -C 8) -cycloalkyl, (C 1 -C 4) - alkylene aryl or (C 1 -
  • R 12 is F, Cl, Br, I, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, NH 2 , NH (C 1 -C 6 ) -alkyl, NH (C 3 -
  • C 7 ) -cycloalkyl, N ((C 1 -C 6 ) -alkyl) 2 or O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, where the alkyl groups may be mono- or polysubstituted by F, Cl, Br, I; n 0, 1, 2, 3, 4;
  • Rl, R2, R3 are independently H, (Ci-C) 0) alkyl, (C 3 -C 0) cycloalkyl, (C 2 -C 0) - alkenyl, (C 2 -C i O) alkynyl, (C 6 -C 18) -aryl, heterocyclyl, where the alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl and heterocyclyl radicals may be mono- or polysubstituted with F, Cl, Br, I, CN , NO 2, SH, OH, (Ci-C 6) - alkyl, -CF 3, -OCF 3, -SCF 3, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 2 -C 6) alkynyl, OR7 , OP (O) (OR7) 2 , NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7
  • R 7, R 8 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 10 ) -cycloalkyl, (C 6 -C 10 ) -aryl,
  • R9, RIO each independently H, (C r C6) alkyl, (Ci-C 6) alkylene- (C 6 -C 10) -aryl, (Ci- C 6) - alkylene-heterocyclyl;
  • Al to A6 can be monosubstituted to tetra-substituted by F, Cl, Br, I, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, NH 2 , NH (CC 6 ) -alkyl, NH (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, N (CC 1 -C 6 ) -alkyl) 2 or O- (C 6 -C 6 ) -alkyl, where , the alkyl groups are mono- or polysubstituted by F , Cl, Br, I may be substituted;
  • R 1 is hydrogen, (C -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 1 -C 4 ) -alkylene-aryl or (C 1 -)
  • Rl, R2, R3 are independently H, (C] -C O) -alkyl, (C 3 -C 0) cycloalkyl, (C 2 -C 0) - alkenyl, (C 2 -C 0) alkynyl, ( C 6 -C 10) -aryl, heterocyclyl, where the alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl and heterocyclyl radicals may be mono- or polysubstituted with F, Cl, Br, CN,, OH, (Ci -C 6 ) - alkyl, -CF 3 , - OCF 3 , -SCF 3 , (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, OR 7, NR 7 R 8,
  • R7, R8 are independently H, (Ci-C6) - alkyl, (C 3 -C 0) cycloalkyl, (C 6 -C] 0) - aryl, heterocyclyl, (Ci-C 6) -alkylene-CONR9R10, (C r C 6 ) -alkylene-COOR 9,, (CC 6 ) -
  • Rl, R2, R3 are independently H, (Ci-Cio) alkyl, (C 3 -C 10) cycloalkyl, (C 2 -C 0) - alkenyl, (C 2 -C io) alkynyl, (C 6 -C 10 ) -aryl, heterocyclyl, where the alkyl,
  • Cycloalkyl, mono- alkenyl, alkynyl, aryl and heterocyclyl radicals can be monosubstituted or polysubstituted by F, Cl, CN, (Ci-C6) - alkyl, -CF 3, -OCF 3, - SCF 3, OR7 , NR7R8, COR7, COOR7, CONR7R8, (C 1 -C 6 ) -alkylene-OR7, (C 1 -C 6 ) -alkylene-NR 7 R 8, (C 1 -C 6 ) -alkylene-NR 7 SO 2 R 7, SR 7, SOR 7, SO 2 R7, -SO 2 NR7R8, NR7SO 2 R7, (Ci-C 6) alkylene- (C 6 -C, 0) aryl, (dC 6) alkylene-
  • Heterocyclyl (C 3 -C i 0) cycloalkyl, (C 6 -C 10) - aryl or heterocyclyl;
  • R7, R8 are independently H, (Ci-C6) - alkyl, (C 3 -C] 0) -cycloalkyl, (C 6 -C 0) -
  • the carbon atoms in structures A1 to A6 may be monosubstituted to tetra-substituted by F, Cl, Br, I, (C 1 -C 6) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, NH 2 , NH (C 1 -C 6) - alkyl, NH (C 3 - C 7) cycloalkyl, N ((Ci-C6) - alkyl) 2, or 0- (Ci-C6) - alkyl, where the alkyl groups one or more times may be substituted with F, Cl, Br, I;
  • R1 is hydrogen
  • Rl, R2, R3 are independently H, (Ci-Cio) alkyl, (C 3 -C 0) cycloalkyl, (C 2 -C 0) - alkenyl, (C 2 -C 0) -alkynyl, (C 6 -C 10 ) -ATyI, heterocyclyl, where the alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl and heterocyclyl radicals may be mono- or polysubstituted with F, Cl, CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl , -CF 3 , -OCF 3 , -
  • one of the following structures has Al, A2 or A3
  • the carbon atoms in the structures A1 to A6 to be monosubstituted to tetra-substituted by F, Cl, Br, I, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, NH 2 , NH ( Ci-C6) - alkyl, NH (C 3 - C 7) cycloalkyl, N ((Ci-C 6) alkyl) 2, or 0- (C 1 -C 6) - alkyl, where the alkyl groups are mono- or may be substituted several times with F, Cl, Br, I;
  • R1 is hydrogen
  • the invention relates to compounds of the formula I, in the form of their racemates, racemic mixtures and pure enantiomers, and to their diastereomers and mixtures thereof.
  • radicals or substituents can occur several times in the compounds of the formula I, they may all independently of one another have the meanings indicated and be identical or different.
  • Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of the present invention are salts of inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, metaphosphoric, nitric and sulfuric and organic acids, e.g.
  • Suitable pharmaceutically acceptable basic salts are ammonium salts, alkali metal salts (such as, sodium and potassium salts), alkaline earth salts (such as magnesium and calcium salts), trometamol
  • salts with a non-pharmaceutically acceptable anion are also within the scope of the invention as useful intermediates for the preparation or purification of pharmaceutically acceptable salts and / or for use in non-therapeutic, for example, in vitro applications.
  • physiologically functional derivative denotes any physiologically acceptable derivative of a compound of the formula I according to the invention, e.g. an ester which, when administered to a mammal, e.g. the human being, is able; (directly or indirectly) to form a compound of formula I or an active metabolite thereof.
  • the physiologically functional derivatives also include prodrugs of the compounds according to the invention.
  • prodrugs can be metabolized in vivo to a compound of the invention. These prodrugs may or may not be effective.
  • the compounds of the invention may also be in various polymorphic forms, e.g. as amorphous and crystalline polymorphic forms. All polymorphic forms of the compounds of the invention are within the scope of the invention and are a further aspect of the invention.
  • alkyl radical is meant a straight or branched hydrocarbon chain having one or more carbons, e.g. Methyl, ethyl, iso-propyl, tert-butyl, hexyl.
  • alkyl radicals may be monosubstituted or polysubstituted by suitable groups, such as, for example:
  • alkenyl radical is a straight or branched hydrocarbon chain having two or more carbons and one or more double bonds is understood ⁇ ' such as vinyl, allyl, pentenyl, 2-methyl-but-2-en-4-yl.
  • the alkenyl radicals may be monosubstituted or polysubstituted by suitable groups, such as, for example: F 5 Cl, Br, I, CF 3 , NO 2 , N 3 , CN, COOH, COO (C 1 -C 6 ) alkyl, CONH 2 , CONH (C 1 -C 6 ) alkyl, CON [(Ci-C 6 ) alkyl] 2, cycloalkyl, (C 1 -C 0 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, O- (C ! -C 6) - alkyl 0-C0 "(C r C6) alkyl, 0-CO- (C, -C6) -
  • N (heterocyclic) -CO-N ((C, -C 6 ) -alkyl) -aryl, N (aryl) -CO-N- (aryl) 2 , N (heterocycle) -CO-N- (aryl) 2 , Aryl, O- (CH 2 ) n -aryl, O- (CH 2 ) n -heterocycle, where n O-6, where the aryl radical or heterocyclic radical may be monosubstituted to trisubstituted by F, Cl , Br, I, OH, CF 3, NO 2, CN, OCF 3, 0- (C 1 -C 6) - alkyl, (C, -C 6) - alkyl, NH 2, NH (C, -C 6 ) - alkyl, N ((C 1 -C 6 ) -O-C) 2 , SO 2 -CH 3 , COOH, COO- (C 1 -C 6 )
  • alkynyl radical is understood as meaning a straight-chain or branched hydrocarbon chain having two or more carbons and one or more triple bonds, such as, for example, ethynyl, propynyl, butynyl, hexynyl.
  • the alkynyl radicals may be monosubstituted or polysubstituted by suitable groups, such as: F, Cl, Br, I, CF 3 , NO 2 , N 3 , CN, COOH, COO (C 1 -C 6 ) alkyl, CONH 2 , CONH (C, -C 6) alkyl, CONt (C 1 -C 6) AUCyI] 2, cycloalkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, (C, -C] 0) - alkyl, 0- (C, - C 6) - alkyl O-CO- (C, -C6) - alkyl, 0-CO- (C, -C6) - aryl, O-CO- (Ci-C 6) heterocyclic; 0 PO 3 H 2, SO 3 H, SO 2 -NH 2, SO 2 NH (C, -C6) - alkyl, SO 2 N f (C 1 -C 6)
  • N (heterocycle) -CO-N ((C 1 -C 6 ) -alkyl) -aryl, N (aryl) -CO-N- (aryl) 2 , N (heterocycle) -CO-N- (aryl) 2 , aryl , O- (CH 2 ) n -aryl, O- (CH 2 ) n -heterocycle, where n O-6, where the Aryl radical or heterocyclic radical may be a 3-fold substituted by F, Cl, Br, I, OH, CF 3, NO 2, CN, OCF 3, O- (C, -C 6) alkyl, (C, - C 6 ) -alkyl, NH 2 , NH (C 1 -C 6 ) -alkyl, N ((C 1 -C 6 ) -alkyl) 2) SO 2 -CH 3 , COOH, COO- (C, -C 6 ) Alkyl, CONH 2 .
  • aryl radical is understood as meaning a phenyl, naphthyl, biphenyl, tetrahydronaphthyl, alpha- or beta-tetralonic, indanyl or indan-1-onyl radical.
  • the aryl radicals may be monosubstituted or polysubstituted by suitable groups, such as: F, Cl, Br, I, CF 3 , NO 2 , N 3 , CN, COOH, COO (C 1 -C 6 ) alkyl, CONH 2 , CONH (Ci-C6) alkyl, CON [(C, -C 6) alkyl] 2, cycloalkyl, (C, -C 0) - alkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 2 -C 6) Alkynyl, O- (C 1 -C 6 ) alkyl, O-CO- (C 1 -C 6 ) alkyl, O-CO- (C 1 -C 6 ) aryl, O-CO- (C, -C 6 ) heterocycle ,; PO 3 H 2, SO 3 H, SO 2 -NH 2, SO 2 NH (C 1 -C 6) - alkyl, SO 2 N
  • a cycloalkyl radical is to be understood as meaning a ring system containing one or more rings which is saturated or partially unsaturated (having one or two double bonds), which is composed exclusively of carbon atoms, e.g. Cyclopropyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl or adamantyl. 5
  • the cycloalkyl radical radicals may be monosubstituted or polysubstituted by suitable groups, such as, for example: F, Cl, Br, I, CF 3 , NO 2 , N 3 , CN, COOH, COO (C 1 -C 6 ) alkyl, CONH 2 , CONH (C 1 -C 6 ) alkyl, CON [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2) cycloalkyl, (C 1 -C 10 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, 0- (C 1 -Ce) -AUCyI 0-CO- (CC 6) - alkyl, 0-CO- (C, -C6) - aryl, O-CO- (C, -C6) heterocycle ,; 0 PO 3 H 2 , SO 3 H, SO 2 -NH 2 , SO 2
  • Heterocyclyl, heterocycle or heterocyclic radical are understood as meaning rings and ring systems which, in addition to carbon, also contain heteroatoms, such as, for example, nitrogen, oxygen or sulfur. Furthermore, ring systems also belong to this definition, in which the heterocyclic or the heterocyclic radical is fused with benzene nuclei.
  • the heterocycle 0 or the heterocyclic radical may be aromatic, saturated aliphatic or partially unsaturated aliphatic.
  • heterocyclyl radicals or "heterocyclic radicals” are acridinyl, azocinyl, benzimidazolyl, benzofuryl, benzothienyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl, benzotriazolyl, benztetrazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazalinyl, carbazolyl, 4aH-carbazolyl, carbolinyl, quinazolinyl, quinolinyl , 4H-quinolizinyl, quinoxalinyl, quinuclidinyl, chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, decahydroquinolinyl, 2H, 6H-1,5,2-
  • Pyridyl is both 2-, 3- and 4-pyridyl.
  • Thienyl is both 2- and 3-thienyl.
  • Furyl is both 2- and 3-furyl.
  • N-oxides of these compounds e.g. l-oxy-2-, 3- or 4-pyridyl.
  • heterocyclic rings or heterocyclic radicals may be mono- or polysubstituted by suitable groups, such as, for example: F, Cl, Br, I, CF 3 , NO 2 , N 3 , CN, COOH, COO (C 1 -C 6 ) -alkyl, CONH 2 , CONH (C iC 6 ) alkyl, CON [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2i cycloalkyl, (C 1 -C 10 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6) -alkynyl, O- (C, -C6) alkyl 0-CO- (C, -C6) - alkyl, 0-CO- (C, - C6) -aryl, O-CO- (Ci -C 6 ) heterocycle;
  • suitable groups such as, for example: F, Cl, Br, I, CF 3 , NO 2 , N 3 ,
  • CF 3 NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, NH 2 may be substituted; C (NH) (NH 2 ), NH 2 , NH- (C 1 -C 6 ) -alkyl, N ((C 1 -C 6 ) -alkyl) 2 , NH (C, -C 7 ) -acyl, NH-CO - (Ci-C 6 ) - alkyl, NH-COO- (Ci -C 6 ) - alkyl, NH-CO-aryl, NH-CO-heterocycle, NH-C00- aryl, NH-COO heterocycle, NH-CO -NH- (C 1 -C 6 ) -alkyl, NH-CO-NH-aryl, NH-CO-NH-aryl, NH-CO-NH-heterocycle
  • the compound (s) of the formula (I) can also be administered in combination with other active substances.
  • the daily dose is in the range of from 0.3 mg to 100 mg (typically 3 mg and 50 mg) per day per kilogram of body weight, eg, 3-10 mg / kg / day.
  • an intravenous dose may range from 0.3 mg to 1.0 mg / kg, which may suitably be administered as an infusion of 10 ng to 100 ng per kilogram per minute.
  • Suitable infusion solutions for these purposes may contain, for example, from 0.1 ng to 10 mg, typically from 1 ng to 10 mg per milliliter.
  • Single doses 0 may contain, for example, from 1 mg to 10 g of the active ingredient.
  • the active ingredient for example, from 1 mg to 100 mg
  • ampoules for injections, and orally administered single dose formulations, such as tablets or capsules, may for example be from 1.0 to 1000 mg, typically from 10 to 600 mg.
  • the compounds according to formula I can themselves be used as compound, but they are preferably present with a tolerable carrier in the form of a pharmaceutical composition.
  • the carrier must, of course, be compatible in the sense that it is compatible with the other ingredients of the composition and is not harmful to the patient's health.
  • the carrier may be a solid or a liquid, or both, and is preferably formulated with the compound as a single dose, for example, as a tablet, which may contain from 0.05% to 95% by weight of the active ingredient.
  • Other pharmaceutically active substances may likewise be present, including further compounds 0 according to formula I.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can be prepared by one of the known pharmaceutical methods, which essentially consist in mixing the ingredients with pharmacologically acceptable carriers and / or adjuvants become.
  • compositions according to the invention are those which are suitable for oral, rectal, topical, peroral (eg sublingual) and parenteral (eg subcutaneous, intramuscular, intradermal or intravenous) administration, although the most suitable mode of administration in each individual case is of the type and the severity of the condition to be treated and on the nature of the particular compound used in accordance with formula I.
  • coated formulations and coated slow release formulations are within the scope of the invention. Preference is given to acid and enteric formulations. Suitable enteric coatings include cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate and anionic polymers of methacrylic acid and methyl methacrylate. 5
  • Suitable pharmaceutical compounds for oral administration may be in separate units, such as capsules, cachets, lozenges or tablets, each containing a certain amount of the compound of formula I, as a powder or granules, as a solution or suspension in one aqueous or non-aqueous liquid, or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion.
  • these compositions may be prepared by any suitable pharmaceutical method involving a step the active substance and the carrier (the one or the other) several additional constituents) can be brought into contact.
  • the compositions are prepared by uniformly and homogeneously mixing the active ingredient with a liquid and / or finely divided solid carrier, after which the product is molded, if necessary.
  • a tablet can be produced by compressing or molding a powder or granules of the compound, if appropriate with one or more additional constituents.
  • Compressed tablets can be prepared by tableting the compound in free-flowing form, such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent and / or surfactant / dispersant in a suitable machine. Molded tablets may be prepared by shaping the powdered compound moistened with an inert liquid diluent in a suitable machine.
  • compositions suitable for peroral (sublingual) administration include lozenges containing a compound of formula I with a flavor, usually sucrose and gum arabic or tragacanth, and lozenges containing the compound in an inert base such as gelatin and glycerine or sucrose and gum arabic.
  • Suitable pharmaceutical compositions for parenteral administration preferably comprise sterile aqueous preparations of a compound according to formula I which are preferably isotonic with the blood of the intended recipient. These preparations are preferably administered intravenously, although the administration may also be subcutaneous, intramuscular or intradermal as an injection. These preparations can preferably be prepared by mixing the compound with water and rendering the resulting solution sterile and isotonic with the blood. Injectable compositions of the invention generally contain from 0.1% to 5% by weight of the active compound.
  • Suitable pharmaceutical compositions for rectal administration are preferably as single dose suppositories. These can be prepared by mixing a compound according to formula I with one or more conventional solid carriers, for example cocoa butter, and shaping the resulting mixture.
  • Suitable pharmaceutical compositions for topical application to the skin are preferably as an ointment, cream, lotion, paste, spray, aerosol or oil. Vaseline, lanolin, polyethylene glycols, alcohols and combinations of two or more of these substances can be used as the carrier.
  • the active ingredient is generally present at a level of from 0.1% to 15% by weight of the composition, for example from 0.5% to 2%.
  • Suitable pharmaceutical compositions for transdermal applications may be as single patches suitable for long-term close contact with the epidermis of the patient. Such patches suitably contain the active ingredient in an optionally buffered aqueous solution, dissolved and / or dispersed in an adhesive or dispersed in a polymer.
  • a suitable active ingredient concentration is about 1% to 35%, preferably about 3% to 15%.
  • the active ingredient such as in Pharmaceutical
  • Antidiabetika which are mentioned in the red list 2004, chapter 12. They can be combined with the compounds of the formula I according to the invention in particular for the synergistic effect improvement.
  • the administration of the active ingredient combination can be carried out either by separate administration of the active ingredients to the patient or in the form of combination preparations in which several active ingredients are present in a pharmaceutical preparation.
  • Most of the drugs listed below are disclosed in USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.
  • Antidiabetics include insulin and insulin derivatives, such as Lantus ® (see www.lantus.com) or HMR 1964 fast-acting insulins (see US No.
  • the orally effective hypoglycemic active ingredients include, preferably, sulfonylureas, biguanidines, meglitinides, oxadiazolidinediones, thiazolidinediones, glucosidase inhibitors, glucagon antagonists, GLP-1 agonists, Kaliumkanalöffher such 'as those disclosed in WO 97/26265 and WO 99/03861 of Novo Nordisk A / S 5, insulin sensitizers, inhibitors of liver enzymes involved in the stimulation of gluconeogenesis and / or glycogenolysis, modulators of glucose uptake, lipid metabolism-altering compounds such as antihyperlipidemic agents and antilipidemic agents, compounds that regulate food intake PPAR and PXR agonists and drugs that act on
  • the compounds of the formula I are administered in combination with an HMGCoA reductase inhibitor such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin 5.
  • an HMGCoA reductase inhibitor such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin 5.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a cholesterol resorption inhibitor, e.g. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, or with a compound as described in PCT / EP 2004/00269, PCT / EP 2003/05815, PCT / EP 2003/05814, PCT / EP 2003/05816, EP 0114531, US 6,498,156, administered.
  • a cholesterol resorption inhibitor e.g. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside
  • the compounds of formula I are administered in combination with a PPAR gamma agonist, e.g. Rosiglitazone, pioglitazone, JTT-501, 5, Gl 262570.
  • a PPAR gamma agonist e.g. Rosiglitazone, pioglitazone, JTT-501, 5, Gl 262570.
  • the compounds of formula I are administered in combination with PPAR alpha agonist, e.g. GW 9578, GW 7647.
  • the compounds of formula I are used in combination with a fibrate, e.g. Fenofibrate, clofibrate, bezafibrate.
  • a fibrate e.g. Fenofibrate, clofibrate, bezafibrate.
  • the compounds of formula I are administered in combination with an MTP inhibitor, e.g. Implitapide, BMS-201038, R-103757.
  • an MTP inhibitor e.g. Implitapide, BMS-201038, R-103757.
  • the compounds of formula I are used in combination with bile acid resorption inhibitor (see, for example, US 6,245,744 or US 6,221,897), e.g. HMR 1741 administered.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a CETP inhibitor, e.g. JTT-705.
  • a CETP inhibitor e.g. JTT-705.
  • the compounds of formula I are used in combination with a polymeric bile acid adsorber, e.g. Cholestyramine, colesevelam.
  • a polymeric bile acid adsorber e.g. Cholestyramine, colesevelam.
  • the compounds of formula I are used in combination with an LDL receptor inducer (see US 6,342,512), e.g. HMRI 171, HMRI 586.
  • the compounds of formula I are administered in combination with an ACAT inhibitor, e.g. Avasimibe, administered.
  • an ACAT inhibitor e.g. Avasimibe
  • the compounds of formula I are administered in combination with an antioxidant, such as OPC-14117. In one embodiment of the invention, the compounds of formula I are administered in combination with a lipoprotein lipase inhibitor such as NO-1886.
  • the compounds of formula I in, combination be administered with an ATP citrate lyase inhibitor, such as SB-204990.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a squalene synthetase inhibitor, e.g. BMS-188494.
  • a squalene synthetase inhibitor e.g. BMS-188494.
  • the compounds of formula I in combination with a lipoprotein (a) antagonist, e.g. CI-1027 or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist e.g. CI-1027 or nicotinic acid.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a lipase inhibitor, e.g. Orlistat, administered.
  • a lipase inhibitor e.g. Orlistat
  • the compounds of the formula I are administered in combination with insulin.
  • the compounds of formula I are used in combination with a sulphonylurea, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glimepiride. In one embodiment, the compounds of formula I are used in combination with a biguanide, e.g. Metformin, administered.
  • a sulphonylurea e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glimepiride.
  • a biguanide e.g. Metformin
  • the compounds of formula I are used in combination with a meglitinide, e.g. Repaglinide, administered.
  • the compounds of formula I are used in combination with a thiazolidinedione, e.g. Troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or those described in WO 97/41097 by Dr. med. Reddy's Research Foundation disclosed compounds, particularly 5 - [[4- [(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-quinazolinylmethoxy) phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione.
  • a thiazolidinedione e.g. Troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or those described in WO 97/41097 by Dr. med. Reddy's Research Foundation disclosed compounds, particularly 5 - [[4- [(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-quinazolinylmethoxy) phenyl]
  • the compounds of formula I are administered in combination with an ⁇ -glucosidase inhibitor, such as miglitol or acarbose.
  • an adenosine Al agonists such as.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a drug which acts on the ATP-dependent potassium channel of beta cells, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide, glimepiride or repaglinide.
  • a drug which acts on the ATP-dependent potassium channel of beta cells e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide, glimepiride or repaglinide.
  • the compounds of the formula I are used in combination with more than one of the abovementioned compounds, e.g. in combination with a sulphonylurea and metformin, a sulphonylurea and acarbose, repaglinide and 10 metformin, insulin and a sulphonylurea, insulin and metformin, insulin and troglitazone, insulin and lovastatin, etc.
  • the compounds of the formula I are used in combination with CART modulators (see “Cocaine-amphetamine-regulated transcript
  • NPY antagonists eg naphthalen-1-sulfonic acid ⁇ 4 - [(4-amino-quinazolin-2-ylamino) -methyl] -cyclohexylmethyl ⁇ -amide hydrochloride (CGP 71683A)
  • MC4 agonists eg 1-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
  • 2-Carboxylic acid 2- (3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a, 4,6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridine-5-
  • CRF BP antagonists eg urocortin
  • urocortin agonists eg 1- (4-chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl) -2- [2- (2,3- dimethyl-lH-indol-6-yloxy) - ethylamino] ethanol hydrochloride (WO 01/83451)
  • CBl cannabinoid receptor 1 * receptor antagonists (for example rimonabant, or those mentioned in WO 02/28346 agents MSH.
  • CCK-A agonists e.g., ⁇ 2- [4- (4-chloro-2,5-)
  • the further active ingredient is leptin; see, e.g. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi,
  • the further active ingredient is dexamphatamine or amphetamine.
  • the other active ingredient is fenfluramine or dexfenfiuramine.
  • the other active ingredient is sibutramine.
  • the other active ingredient is orlistat. In one embodiment, the other active ingredient is mazindol or phentermine.
  • the other active ingredient is rimonabant.
  • the compounds of formula I in combination with bulking agents preferably insoluble bulking agents (see, for example, carob / Caromax ® (Zunft H
  • Caromax is a carob-containing product from Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark availability, 65926
  • the compounds of the formula I can be prepared by suitable starting materials of the formula II in which X is a leaving group such as chlorine, bromine, iodine, sulfonyloxy, sulfinyl, sulfoxyl, with a compound of the formula IV, if appropriate in the presence of suitable bases and in suitable solvents.
  • X is a leaving group such as chlorine, bromine, iodine, sulfonyloxy, sulfinyl, sulfoxyl
  • Rl 1 is hydrogen
  • Rl 1 it may be appropriate to use the radical IV protected in the nitrogen function form and cleave the protecting group after reaction with II again.
  • suitable protecting groups and the methods of incorporation and cleavage are known (See: Theodora W. Greene and Peter GM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999)
  • Suitable halogenating agents may be, for example, halogens, such as chlorine and bromine, N-bromosuccinimide / phosphorus pentachloride or phosphorus oxychloride.
  • halogens such as chlorine and bromine, N-bromosuccinimide / phosphorus pentachloride or phosphorus oxychloride.
  • the synthesis of compounds of the formula II is described in the literature (see Houben Weyl E9b / 2, p. 331 ff and literature cited therein). They can be obtained, for example, starting from diaminopyrimidine derivatives or aminoimidazolecarboxamides by reaction with suitable reagents and by specific chemical modifications, such as hydrolysis, Alkylation, halogenation or acylation into the desired starting compounds of
  • the radicals R 1 to R 3 can be prepared by methods known per se by alkylating correspondingly known precursors, the sequence being able to be varied. 5. However, they can also be introduced by appropriate selection of suitable precursors in the preparation of the xanthine skeleton.
  • the compounds of the formula I have favorable effects on the lipid and carbohydrate metabolism, in particular they lower the blood sugar level and are suitable for the treatment of type 2 diabetes, insulin resistance, dyslipidaemias and the metabolic syndrome / syndrome X. Furthermore, the compounds are suitable for the prophylaxis and treatment of arteriosclerotic phenomena.
  • the compounds may be used alone or in combination with other blood sugar lowering agents.
  • the compounds act as DPP-IV (dipeptidyl peptidase 0 FV) inhibitors and are also useful in treating disorders of sensation and other psychiatric indications, such as depression, anxiety, anxiety disorders, schizophrenia, and circadian rhythm disorders, for weight loss in mammals, for the treatment of - immune disorders, and for the treatment of substance abuse.
  • H-Ala-Pro-AFC (15 ⁇ M final concentration) 15 in Tris / HCl (40 mM, pH 7.4), total volume 0.2 ml
  • the reaction was carried out at room temperature for various periods of time (typically 10 minutes) and stopped at the end of the reaction by addition of 20 ⁇ l of ZnCl 2 (1 M).
  • the conversion of H-Ala-Pro-AFC was confirmed fluorometrically by measuring the emission
  • the added buffer volume was adjusted so that a total volume of the test mixture of 200 ⁇ l was maintained.
  • IC50 values for inhibitors were determined by varying the inhibitor concentrations at the stated substrate concentration of 15 ⁇ M. Ki and Km values were passed through
  • Example 4 8- (cis -Hydahydro-pyrrolo [3,4-b] pyrrol-5-yl) -3-methyl-7- (3-methylbut-2-enyl) -1- (2-oxo-2 - phenyl-ethyl) -3,7-dihydro-purine-2,6-dione was obtained analogously to Example 5 starting from cis-octahydro-pyrrolo [3,4-b] pyrrole.
  • Fp. Resin MS: M + 1 463
  • Example 28
  • Example 52 (2-Ethoxy-ethyl) -7- (4-fluoro-benzyl) -8- (hexahydro-pyrrolo [3,4-b] pyrrol-1-yl) -3-methyl-3,7- dihydro-purine-2,6-d

Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte, bizyklische 8-Pyrrolidino-xanthine sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate. Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), worin die Reste die angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch verträgliche Salze. Die Verbindungen eignen sich z.B. als Medikamente zur Prävention und Behandlung von Diabetes Typ 2.

Description

Beschreibung
SUBSTITUIERTE, BIZYKLISCHE 8-PYRROLIDINO-XANTHINE UND IHRE VERWENDUNG ALS INHIBITOREN DER DIPEPTIDYL PEPTIDASE IV
5
Die Erfindung betrifft substituierte, bizyklische 8-Pyrrolidino-xanthine sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate.
Es sind bereits strukturähnliche Verbindungen im Stand der Technik beschrieben (siehe EP 10 1338595).
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine therapeutisch verwertbare, Blutzucker senkende Wirkung entfalten.
15 Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000002_0001
20 worin bedeuten
Rl , R2, R3 unabhängig voneinander H, (CrCi0)-Alkyl, (C3-Ci0)-Cycloalkyl, (C2-C10)- Alkenyl, (C2-C iO)-Alkinyl, (C6-C10)-Aryl, Heterocyclyl, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heterocyclyl Reste ein- oder
2-5 mehrfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, (Ci-C6)-
Alkyl, -CF3, -OCF3, -SCF3, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, OR7, OP(O)(OR7)2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, OCONR7R8, (C,-C6)-Alkylen-OR7, (C1-C6)-Alkylen-NR7R8, (C,- C6)-Alkylen-NR7SO2R7, (CrC6)-Alkylen-SR7, Alkylen-S(0)R7, Alkylen- S(O)2R7, Alkylen-S(O)2NR7R8, (Ci-C6)-Alkylen-COR7, (Ci-C6)-Alkylen- COOR7, (C1-C6)- Alkylen-CONR7R8, SR7, S0R7, SO2R7, SO2NR7R8, NR7SO2R7, (Ci-C6)-Alkylen-(C3-C10)-Cycloalkyl, (C-C^-Alkylen-CCe-do)- Aryl, (Ci-C6)-Alkylen-Heterocyclyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C6-Ci0)-Aryl oder
Heterocyclyl;
R7, R8 unabhängig voneinander H, (C]-C6)-Alkyl, -CF3, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C6-C10)-
Aryl, Heterocyclyl, (Ci-C6)-Alkylen-CONR9R10, CONR9R10, (C,-C6)-Alkylen- COOR9, COOR9, COR9, (C1-C6)-Alkylen-COR9, (CrC6)-Alkylen-OR9, (C1-
C6)-Alkylen-NR9R10, (CrC6)-Alkylen-SR9, (C,-C6)-Alkylen-S(O)R9, (C1-C6)- Alkylen-S(O)2R9, S(O)R9, S(O)2R9, (Ci-C4)-Alkylen-(C6-C10)-Aryl oder (Q- C4)-Alkylen-Heterocyclyl;
R9, R10 unabhängig voneinander H, (d-C^-Alkyl, (Ci-C6)-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, -(C6- Cio)-Aryl, Heterocyclyl, (d-C6)-Alkylen-Heterocyclyl; _,
R4 und R5 bilden zusammen eine 3-5-gliedrige Alkylenkette, worin eine CH2-Gruppe durch NRl 1 ersetzt ist, wobei R6 gleich H oder Rl 2 ist, oder R5 und R6 bilden zusammen eine 3 bis 5 gliedrige Alkylenkette, worin eine CH2-Gruppe durch NRl 1 ersetzt ist, wobei R4 gleich H oder R12 ist; wobei die 3 bis 5 gliedrige Alkylenkette jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, (C1-C6)- Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, NH2, NH(C1 -C6)- Alkyl, NH(C3-C7)- Cycloalkyl, N((C]-C6)-Alkyl)2 oder 0-(Ci -C6)- Alkyl, wobei die Alkylgruppen ein- oder mehrfach mit F, Cl, Br, I substituiert sein können;
Rl 1 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1 -C4)- Alkylen- Aryl oder (C1-
C.,)-Alkylen-Heterocyclyl;
R12 F, Cl, Br, I, (C ,-C6)- Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, NH2, NH(Ci -C6)- Alkyl, NH(C3-
C7)-Cycloalkyl, N((Ci-C6)-Alkyl)2 oder O-(C ,-C6)- Alkyl, wobei die Alkylgruppen ein- oder mehrfach mit F, Cl, Br, I substituiert sein können; n 0, 1, 2, 3, 4;
_ wobei Verbindungen der Formel I ausgenommen sind, in denen der Rest A
Figure imgf000004_0001
die Bedeutung oder hat,
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin ein oder mehrere Reste die folgende Bedeutung haben:
Rl, R2, R3 unabhängig voneinander H, (Ci-C)0)-Alkyl, (C3-Ci0)-Cycloalkyl, (C2-Ci0)- Alkenyl, (C2-C iO)-Alkinyl, (C6-C]o)-Aryl, Heterocyclyl, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heterocyclyl-Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, (Ci-C6)- Alkyl, -CF3, -OCF3, -SCF3, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, OR7, OP(O)(OR7)2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7,
CONR7R8, OCONR7R8, (Ci-C6)-Alkylen-OR7, (d-C6)-Alkylen-NR7R8, (Ci- C6)-Alkylen-NR7SO2R7, (Ci-C6)-Alkylen-SR7, Alkylen-S(O)R7, Alkylen- S(O)2R7, Alkylen-S(O)2NR7R8, (CrC6)-Alkylen-COR7, (C,-C6)-Alkylen- COOR7, (C,-C6)-Alkylen-CONR7R8, SR7, S0R7, SO2R7, SO2NR7R8, NR7SO2R7, (C1-C6)- Alkylen-(C3-Ci0)-Cycloalkyl, (Ci-C6)-Alkylen-(C6-Cio)- Aryl, (C1-C6)-Alkylen-Heterocyclyl, (C3-Ci0)-Cycloalkyl, (C6-Ci0)-Aryl oder Heterocyclyl; ,
R7, R8 unabhängig voneinander H, (CrC6)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl,
Heterocyclyl, (Ci-C6)-Alkylen-CONR9R10, (d-C6)-Alkylen-COOR9, , (C1-C6)- Alkylen-COR9, (C,-C6)-Alkylen-OR9, (Ci-C6)-Alkylen-NR9R10, (C1-C6)- Alkylen-SR9, (Ci-C6)-Alkylen-S(O)R9, (CrC6)-Alkylen-S(O)2R9, , , (C1-C4)- Alkylen-(C6-C10)-Aryl oder (C1-C4)- Alkylen-Heterocyclyl;
R9, RIO unabhängig voneinander H, (CrC6)-Alkyl, (Ci-C6)-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, (Ci- C6)- Alkylen-Heterocyclyl;
der Rest A
(R12)n
Figure imgf000005_0001
eine der folgenden die Strukturen Al bis A6 besitzt
Figure imgf000005_0002
wobei die Kohlenstoffatome in den Strukturen Al bis A6 ein- bis vierfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, NH2, NH(C-C6)- Alkyl, NH(C3-C7)-Cycloalkyl, N(CC1 -C6)- Alkyl)2 oder O-(C -C6)- Alkyl, wobei , die Alkylgruppen ein- oder mehrfach mit F, Cl, Br, I substituiert sein können;
Rl 1 Wasserstoff, (C -C6)- Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C,-C4)-Alkylen-Aryl oder (C1-
C4)-Alkylen-Heterocyclyl;
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin ein oder mehrere Reste die folgende Bedeutung haben:
Rl , R2, R3 unabhängig voneinander H, (C]-CiO)-Alkyl, (C3-Ci0)-Cycloalkyl, (C2-Ci0)- Alkenyl, (C2-Ci0)-Alkinyl, (C6-Cio)-Aryl, Heterocyclyl, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heterocyclyl Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, CN, , OH, (Ci -C6)- Alkyl, -CF3, - OCF3, -SCF3, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, OR7, NR7R8,
NR7CONR7R8, COR7, COOR7, CONR7R8, (C-C6)-Alkylen-OR7, (C-C6)- Alkylen-NR7R8, (C-C6)- Alkylen-NR7SO2R7, (Ci-C6)-Alkylen-SR7, Alkylen- S(O)R7, Alkylen-S(O)2R7, Alkylen-S(O)2NR7R8, (Ci-C6)-Alkylen-COR7, (C,- C6)-Alkylen-COOR7, (C-C6)-Alkylen-CONR7R8, SR7, SOR7, SO2R7, SO2NR7R8, NR7SO2R7, (CrC6)-Alkylen-(C3-Cio)-Cycloalkyl, (C-C6)-Alkylen-
(C6-C10)-Aryl, (C,-C6)-Alkylen-Heterocyclyl, (C3-C ,0)-Cycloalkyl, (C6-C0)- Aryl oder Heterocyclyl;
R7, R8 unabhängig voneinander H, (Ci -C6)- Alkyl, (C3-Ci0)-Cycloalkyl, (C6-C]0)- Aryl, Heterocyclyl, (Ci-C6)-Alkylen-CONR9R10, (CrC6)-Alkylen-COOR9, , (C-C6)-
Alkylen-COR9, (C,-C6)-Alkylen-OR9, (C-C6)-Alkylen-NR9R10, (C-C4)- Alkylen-(C6-Co)-Aryl oder (C-C4)-Alkylen-Heterocyclyl; R9, R10 unabhängig voneinander H, (Ci-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, (Ci- C6)-Alkylen-Heterocyclyl;
5. der Rest A
(R12)n
Figure imgf000007_0001
A
eine der folgenden die Strukturen Al bis A6 besitzt
Figure imgf000007_0002
0 wobei die Kohlenstoffatome in den Strukturen Al bis A6 ein- bis vierfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, NH2, NH(Ci-C6)- Alkyl, NH(C3-C7)-Cycloalkyl, N((Ci-C6)-Alkyl)2 oder O-(CrC6)-Alkyl, wobei die Alkylgruppen ein- oder mehrfach mit F, Cl, Br, I substituiert sein können;
5 RI l Wasserstoff
sowie deren physiologisch verträgliche Salze. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin ein oder mehrere Reste die folgende Bedeutung haben:
* Rl, R2, R3 unabhängig voneinander H, (Ci-Cio)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C2-Ci0)- Alkenyl, (C2-C io)-Alkinyl, (C6-C 10)-Aryl, Heterocyclyl, wobei die Alkyl-,
Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heterocyclyl Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können mit F, Cl, CN, (Ci -C6)- Alkyl, -CF3, -OCF3, - SCF3, OR7, NR7R8, COR7, COOR7, CONR7R8, (Ci-C6)-Alkylen-OR7, (C,- C6)-Alkylen-NR7R8, (Ci-C6)-Alkylen-NR7SO2R7, SR7, SOR7, SO2R7, SO2NR7R8, NR7SO2R7, (Ci-C6)-Alkylen-(C6-C,0)-Aryl, (d-C6)-Alkylen-
Heterocyclyl, (C3-C i0)-Cycloalkyl, (C6-C10)- Aryl oder Heterocyclyl;
R7, R8 unabhängig voneinander H, (Ci -C6)- Alkyl, (C3-C]0)-Cycloalkyl, (C6-Ci0)-
Alkylen-(C6-Ciö)-Aryl oder (C]-C4)-Alkylen-Heterocyclyl;
der Rest A
(R12)n
Figure imgf000008_0001
eine der folgenden die Strukturen Al bis A4 besitzt
Figure imgf000009_0001
wobei die Kohlenstoffatome in den Strukturen Al bis A6 ein- bis vierfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, (C1-Ce)-AIkVl, (C3-C8)-Cycloalkyl, NH2, NH(C1 -C6)- Alkyl, NH(C3- C7)-Cycloalkyl, N((Ci -C6)- Alkyl)2 oder 0-(Ci -C6)- Alkyl, wobei die Alkylgruppen ein- oder mehrfach mit F, Cl, Br, I substituiert sein können;
Rl 1 Wasserstoff;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Weiterhin ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin ein oder mehrere Reste die folgende Bedeutung haben:
Rl , R2, R3 unabhängig voneinander H, (Ci-Cio)-Alkyl, (C3-Ci0)-Cycloalkyl, (C2-Ci0)- Alkenyl, (C2-Ci0)-Alkinyl, (C6-C1O)-ATyI, Heterocyclyl, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heterocyclyl Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können mit F, Cl, CN, (Ci -C6)- Alkyl, -CF3, -OCF3, -
SCF3, OR7, NR7R8, COR7, COOR7, CONR7R8, (Ci-C6)-Alkylen-OR7, (Ci- C6)-Alkylen-NR7R8, (Ci-C6)-Alkylen-NR7SO2R7, SR7, SOR7, SO2R7, SO2NR7R8, NR7SO2R7, (Ci-C6)-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, (Ci-C6)-Alkylen- Heterocyclyl, (C3-Cio)-Cycloalkyl, (C6-Cio)-Aryl oder Heterocyclyl; R7, R8 unabhängig voneinander H, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-Cio)-Cycloalkyl, (C6-C10)-
Alkylen-(C6-Cιo)-Aryl oder (Ci-C4)-Alkylen-Heterocyclyl;
der Rest A
(R12)n
Figure imgf000010_0001
eine der folgenden Strukturen Al, A2 oder A3 besitzt
Figure imgf000010_0002
wobei die Kohlenstoffatome in den Strukturen Al bis A6 ein- bis vierfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, (C,-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, NH2, NH(Ci -C6)- Alkyl, NH(C3- C7)-Cycloalkyl, N((Ci-C6)-Alkyl)2 oder 0-(C1 -C6)- Alkyl, wobei die Alkylgruppen ein- oder mehrfach mit F, Cl, Br, I substituiert sein können;
Rl 1 Wasserstoff;
sowie deren physiologisch verträglichen Salze. Das Symbol "*" zeigt den Anknüpfungspunkt des Restes A, Al, A2, A3, A4, A5 oder A6 an
Figure imgf000011_0001
das Xanthin.
Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrer Razemate, razemischen Mischungen und reinen Enantiomeren sowie auf ihre Diastereomeren und Mischungen davon.
Können Reste oder Substituenten mehrfach in den Verbindungen der Formel I auftreten, so können sie alle unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen haben und gleich oder verschieden sein.
Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon- und Weinsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie , Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze), Trometamol
(2-Amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol), Diethanolamin, Lysin, oder Ethylendiamin. Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion, wie zum Beispiel Trifluoracetat, gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen. 5_
Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiolo¬ gisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. den Menschen, in der Lage ist; (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden. 0
Zu den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.
5 Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
0 Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel I" auf Verbin¬ dungen) der Formel I wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben.
Unter einem Alkylrest wird eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 5 einem oder mehreren Kohlenstoffen verstanden, wie z.B. Methyl, Ethyl, iso-Propyl, tert.-Butyl, Hexyl.
- Die Alkylreste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B.:
F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(Ci -C6) Alkyl," CONH2, CONH(C, -C6) Alkyl, 0 CON[(C ,-C6)Alkyl]2, Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, 0-(Ci -C6)- Alkyl O-CO- (Ci-C6)-Alkyl, 0-CO-(C, -C6)- Aryl, 0-CO-(C i-C6)-Heterocyclus,; PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)- Alkyl, SO2N[(CrC6)-Alkyl]2 , S-(C1-C6)- Alkyl, S- (CH2)n-Aryl, S-(CH2)n-Heterocyclus, SO-(Ci -C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Aryl, SO-(CH2)n- Heterocyclus, SO2-(Ci-C6)-Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl, SO2-(CH2)n-Heterocyclus , SO2- ' NH(CH2)n-Aryl, SO2-NH(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N(CrC6)-Alkyl)(CH2)n-Aryl, SO2-N(C1- 5 C6)-Alkyl)(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N((CH2)n-Aryl)2, , SO2-N((CH2)n-(Heterocyclus)2 wobei n = 0 - 6 sein kann und der Arylrest oder Heterocyclische Rest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(Ci -C6)- Alkyl, (CrC6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann; C(NH)(NH2), NH2, NH-(C 1-C6)- Alkyl, N((d-C6)-Alkyl)2, NH(C,-C7)-Acyl, NH-CO-(C1-C6)- Alkyl, NH-COO-(C1 -C6)- Alkyl, NH-CO- Aryl, NH-CO-Heterocyclus, NH-COO- Aryl, NH- 0 COO-Heterocyclus, NH-CO-NH-(C ,-C6)- Alkyl, NH-CO-NH-Aryl, NH-CO-NH-Heterocyclus, N(C, -C6)- Alkyl -CO-(Ci -C6)- Alkyl, N(Ci -C6)- Alkyl -COO-(Ci -C6)- Alkyl, N(C ,-C6)- Alkyl - CO- Aryl, N(C, -C6)- Alkyl -CO-Heterocyclus, N(C ,-C6)- Alkyl -COO-Aryl, N(C, -C6)- Alkyl - COO-Heterocyclus, N(C ,-C6)- Alkyl -CO-NH-(C ,-C6)- Alkyl), N(Ci -C6)- Alkyl -CO-NH-Aryl, N(Ci-C6)-Alkyl -CO-NH-Heterocyclus, N((Ci-C6)-Alkyl)-CO-N-(CrC6)-Alkyl)2, N((C,-C6)- 5 Alkyl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Aryl, N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N((Ci-C6)-Alkyl)-Heterocyclus, N((Ci-C6)-Alkyl)-CO-N-(Aryl)2, N((C,-C6)-Alkyl)-CO-N-(Heterocyclus)2, N(Aryl)-CO-(Ci- C6)-Alkyl, N(Heterocyclus)-CO-(C,-C6)- Alkyl, N(Aryl)-COO-(Ci -C6)- Alkyl, N(Heterocyclus)- COO-(Ci -C6)- Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl, N(HeICrOCyClUs)-COO-ATyI5 N(ATyI)-CO-NH-(C1-C6)- Alkyl), N(Heterocyclus)-CO-NH-(Ci- 0 C6)- Alkyl), N(Aryl)-CO-NH-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-NH-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(Ci-C6)- Alkyl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(C1-C6)-Alkyl)2, N(Aryl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-N((Ci-C6)-Alkyl)-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(Aryl)2, N(Heterocyclus)-CO-N- (Aryl)2, Aryl, O-(CH2)n-Aryl, O-(CH2)n-Heterocyclus, wobei n = O - 6 sein kann, wobei der Arylrest oder Heterocyclische Rest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, 5 CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C ,-Co)-AUCyI, (Ci -C6)- Alkyl, NH2, NH(Ci -C6)- Alkyl, N((C,-C6)- Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(Ci -C6)- Alkyl, CONH2.
- Unter einem Alkenylrest wird eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit zwei oder mehreren Kohlenstoffen sowie einer oder mehreren Doppelbindungen verstanden, θ' wie z.B. Vinyl, Allyl, Pentenyl, 2-Methyl-but-2-en-4-yl. Die Alkenylreste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B.: F5 Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1 -C6) Alkyl, CONH2, CONH(C1 -C6) Alkyl, CON[(Ci-C6)Alkyl]2, Cycloalkyl, (C1 -C0)- Alkyl, (C2-C6)-Alkinyl, 0-(C !-C6)- Alkyl 0-C0- " (CrC6)-Alkyl, 0-CO-(C, -C6)- Aryl, 0-CO-(C, -C6)-Heterocyclus,;
5 PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C,-C6)-Alkyl, SO2N[(C,-C6)-Alkyl]2 , S-(C,-C6)-Alkyl, S- (CH2)n-Aryl, S-(CH2)n-Heterocyclus, SO-(C ,-C6)- Alkyl, SO-(CH2)n-Aryl, SO-(CH2)n- Heterocyclus, SO2-(C ,-C6)- Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl, SO2-(CH2)n-Heterocyclus , SO2- NH(CH2)n-Aryl, SO2-NH(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N(C,-C6)-Alkyl)(CH2)n-Aryl, SO2-N(C,- C6)-Alkyl)(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N((CH2)n-Aryl)2, , SO2-N((CH2)n-(Heterocyclus)2 wobei n 0 = 0 - 6 sein kann und der Arylrest oder Heterocyclische Rest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C ,-C6)- Alkyl, (C ,-C6)- Alkyl, NH2 substituiert sein kann; C(NH)(NH2), NH2, NH-(C,-C6)-Alkyl, N((CrC6)-Alkyl)2, NH(C, -C7)- Acyl, NH-CO-(C1-C6)- Alkyl, NH-COO-(Ci-C6)-Alkyl, NH-CO- Aryl, NH-CO-Heterocyclus, NH-COO- Aryl, NH- COO-Heterocyclus, NH-CO-NH-(C ,-C6)- Alkyl, NH-CO-NH-Aryl, NH-CO-NH-Heterocyclus, 5 N(C-C6)- Alkyl -CO-(C ,-C6)- Alkyl, N(Ci -C6)- Alkyl -COO-(CrC6)-Alkyl, N(C, -C6)- Alkyl - CO- Aryl, N(Ci -C6)- Alkyl -CO-Heterocyclus, N(Ci -C6)- Alkyl -COO-Aryl, N(Ci -C6)- Alkyl - COO-Heterocyclus, N(C, -C6)- Alkyl -CO-NH-(C, -C6)-Alkyl), N(C, -C6)- Alkyl -CO-NH-Aryl, N(C 1-C6)- Alkyl -CO-NH-Heterocyclus, N((Ci-C6)-Alkyl)-CO-N-(Ci-C6)-Alkyl)2, N((d-C6)- Alkyl)-CO-N((C,-C6)-Alkyl)-Aryl, N((Ci-C6)-Alkyl)-CO-N((Ci-C6)-Alkyl)-Heterocyclus, 0 N((Ci-C6)-Alkyl)-CO-N-(Aryl)2, N((Ci-C6)-Alkyl)-CO-N-(Heterocyclus)2, N(Aryl)-C0-(d- C6)-Alkyl, N(Heterocyclus)-CO-(CrC6)-Alkyl, N(Aryl)-COO-(C, -C6)- Alkyl, N(Heterocyclus)- COO-(Ci-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl, N(Heterocyclus)-COO- Aryl, N(Aryl)-CO-NH-(C, -C6)- Alkyl), N(Heterocyclus)-CO-NH-(Ci - C6)- Alkyl), N(Aryl)-CO-NH-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-NH-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(CrC6)- 5 Alkyl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(C,-C6)-Alkyl)2, N(Aryl)-CO-N((CrC6)-Alkyl)-Aryl,
N(Heterocyclus)-CO-N((C,-C6)- Alkyl)- Aryl, N(Aryl)-CO-N-(Aryl)2, N(Heterocyclus)-CO-N- (Aryl)2, Aryl, O-(CH2)n-Aryl, O-(CH2)n-Heterocyclus, wobei n = O - 6 sein kann, wobei der ' Arylrest oder Heterocyclische Rest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C 1-C6)- Alkyl, (C, -C6)- Alkyl, NH2, NH(C, -C6)- Alkyl, N((Ci-C6)- 0 Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C ,-C6)- Alkyl, CONH2. Unter einem Alkinylrest wird eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit zwei oder mehreren Kohlenstoffen sowie einer oder mehreren Dreifachbindungen verstanden, wie z.B. Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Hexinyl.
5.
Die Alkinylreste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B.: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1 -C6) Alkyl, CONH2, CONH(C, -C6) Alkyl, CONt(C1-C6)AUCyI]2, Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C, -C ]0)- Alkyl, 0-(C, -C6)- Alkyl O-CO- (C ,-C6)- Alkyl, 0-CO-(C, -C6)- Aryl, O-CO-(Ci-C6)-Heterocyclus; 0 PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C, -C6)- Alkyl, SO2Nf(C1 -C6)- Alkyl]2 , S-(C1 -C6)-Alkyl, S- (CH2)n-Aryl, S-(CH2)n-Heterocyclus, SO-(C ,-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Aryl, SO-(CH2)n- Heterocyclus, SO2-(Ci-C6)-Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl, SO2-(CH2)n-Heterocyclus , SO2- NH(CH2)n-Aryl, SO2-NH(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N(Ci -C6)- Alkyl)(CH2)n- Aryl, SO2-N(Ci- C6)-Alkyl)(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N((CH2)n-Aryl)2, , SO2-N((CH2)n-(Heterocyclus)2 wobei n 5 = 0 - 6 sein kann und der Arylrest oder Heterocyclische Rest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C ,-C6)- Alkyl, (C ,-C6)- Alkyl, NH2 substituiert sein kann; C(NH)(NH2), NH2, NH-(C,-C6)-Alkyl, N((Ci-C6)-Alkyl)2, NH(C, -C7)- Acyl, NH-CO-(Ci-C6)- Alkyl, NH-COO-(C1 -C6)- Alkyl, NH-CO- Aryl, NH-CO-Heterocyclus, NH-COO- Aryl, NH- COO-Heterocyclus, NH-CO-NH-(Ci -C6)- Alkyl, NH-CO-NH-Aryl, NH-CO-NH-Heterocyclus, 0 N(C,-C6)-Alkyl -CO-(Ci-C6)-Alkyl, N(C,-C6)-Alkyl -COO-(Ci -C6)- Alkyl, N(C, -C6)- Alkyl - CO- Aryl, N(C, -C6)- Alkyl -CO-Heterocyclus, N(Ci -C6)- Alkyl -COO- Aryl, N(C, -C6)- Alkyl - COO-Heterocyclus, N(C ,-C6)- Alkyl -CO-NH-(C i-C6)-Alkyl), N(Ci -C6)- Alkyl -CO-NH-Aryl, N(Ci-C6)-Alkyl -CO-NH-Heterocyclus, N((C,-C6)-Alkyl)-CO-N-(Ci-C6)-Alkyl)2, N((CrC6)- Alkyl)-CO-N((C,-C6)-Alkyl)-Aryl, N((C,-C6)-Alkyl)-CO-N((Ci-C6)-Alkyl)-Heterocyclus, 5 N((C,-C6)-Alkyl)-CO-N-(Aryl)2, N((CrC6)-Alkyl)-CO-N-(Heterocyclus)2, N(Aryl)-CO-(Cr C6)-Alkyl, N(Heterocyclus)-CO-(Ci-C6)-Alkyl, N(Aryl)-C00-(Ci -C6)- Alkyl, N(Heterocyclus)- COO-(C,-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl, ■ N(Heterocyclus)-COO-Aryl, N(Aryl)-CO-NH-(Ci-C6)-Alkyl), N(Heterocyclus)-CO-NH-(Ci- C6)-Alkyl), N(Aryl)-CO-NH-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-NH-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(C,-C6)- 0 Alkyl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(Ci-C6)-Alkyl)2, N(Aryl)-CO-N((C, -C6)- Alkyl)- Aryl,
N(Heterocyclus)-CO-N((Ci -C6)- Alkyl)- Aryl, N(Aryl)-CO-N-(Aryl)2, N(Heterocyclus)-CO-N- (Aryl)2, Aryl, O-(CH2)n-Aryl, O-(CH2)n-Heterocyclus, wobei n = O - 6 sein kann, wobei der Arylrest oder Heterocyclische Rest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C,-C6)-Alkyl, (C,-C6)-Alkyl, NH2, NH(Ci -C6)- Alkyl, N((C,-C6)- Alkyl)2) SO2-CH3, COOH, COO-(C, -C6)-Alkyl, CONH2.
Unter einem Arylrest wird ein Phenyl, Naphthyl-, Biphenyl-, Tetrahydronaphthyl-, alpha- oder beta-Tetralon-, Indanyl- oder Indan-1-on-ylrest verstanden.
Die Arylreste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B.: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1 -C6) Alkyl, CONH2, CONH(Ci -C6) Alkyl, CON[(C,-C6)Alkyl]2, Cycloalkyl, (C, -Ci0)- Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, 0-(Ci- C6)-Alkyl 0-CO-(C, -C6)- Alkyl, 0-CO-(C, -C6)- Aryl, O-CO-(C,-C6)-Heterocyclus,; PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)- Alkyl, SO2Nf(C, -C6)- Alkyl]2 , S-(C ,-C6)- Alkyl, S- (CH2)n-Aryl, S-(CH2)n-Heterocyclus, SO-(Ci-C6)- Alkyl, SO-(CH2)n-Aryl, SO-(CH2)n- Heterocyclus, SO2-(C]-C6)-Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl, SO2-(CH2)n-Heterocyclus , SO2- NH(CH2)n-Aryl, SO2-NH(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N(C, -C6)- Alkyl)(CH2)n- Aryl, SO2-N(C,- C6)-Alkyl)(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N((CH2)n-Aryl)2, , SO2-N((CH2)n-(Heterocyclus)2 wobei n = 0 - 6 sein kann und der Arylrest oder Heterocyclische Rest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C ,-C6)- Alkyl, (C,-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann; C(NH)(NH2), NH2, NH-(C,-C6)-Alkyl, N((C,-C6)-Alkyl)2, NH(C, -C7)- Acyl, NH-CO-(Ci-C6)- Alkyl, NH-C00-(C,-C6)-Alkyl, NH-CO-Aryl, NH-CO-Heterocyclus, NH-COO-Aryl, NH- COO-Heterocyclus, NH-CO-NH-(C, -C6)- Alkyl, NH-CO-NH- Aryl, NH-CO-NH-Heterocyclus, N(C,-C6)-Alkyl -CO-(Ci -C6)- Alkyl, N(Ci -C6)- Alkyl -COO-(Ci-C6)-Alkyl, N(Ci -C6)- Alkyl - CO-Aryl, N(Ci -C6)- Alkyl -CO-Heterocyclus, N(Ci -C6)- Alkyl -COO- Aryl, N(Ci -C6)- Alkyl - COO-Heterocyclus, N(C, -C6)- Alkyl -CO-NH-(C ,-C6)- Alkyl), N(C, -C6)- Alkyl -CO-NH-Aryl, N(C,-C6)-Alkyl -CO-NH-Heterocyclus, N((C,-C6)-Alkyl)-CO-N-(C,-C6)-Alkyl)2, N((C,-C6)- Alkyl)-CO-N((C,-C6)-Alkyl)-Aryl, N((C,-C6)-Alkyl)-CO-N((Ci-C6)-Alkyl)-Heterocyclus, N((C,-C6)-Alkyl)-CO-N-(Aryl)2, N((C,-C6)-Alkyl)-CO-N-(Heterocyclus)2, N(Aryl)-CO-(C,- C6)-Alkyl, N(Heterocyclus)-CO-(C,-C6)-Alkyl, N(Aryl)-COO-(C, -C6)- Alkyl, N(Heterocyclus)- COO-(C, -C6)- Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl, N(Heterocyclus)-COO-Aryl, N(Aryl)-CO-NH-(Ci-C6)-Alkyl), N(Heterocyclus)-CO-NH-(Ci- C6)-Alkyl), N(Aryl)-CO-NH-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-NH-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(C,-C6)- Alkyl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(Ci-C6)-Alkyl)2, N(Aryl)-CO-N((Ci-C6)-Alkyl)-Aryl, ' N(Heterocyclus)-CO-N((C,-C6)-Alkyl)-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(Aryl)2, N(Heterocyclus)-CO-N- 5 (Aryl)2, Aryl, O-(CH2)n-Aryl, O-(CH2)n-Heterocyclus, wobei n = 0 - 6 sein kann, wobei der Arylrest oder Heterocyclische Rest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C,-C6)-Alkyl, (Ci-C6)- Alkyl, NH2, NH(C1 -C6)- Alkyl, N((C,-C6)- Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C, -C6)- Alkyl, CONH2.
0
Unter einem Cycloalkylrest wird ein einen oder mehrere Ringe enthaltendes Ringssystem, welches gesättigt oder partiell ungesättigt (mit einer oder zwei Doppelbindungen) vorliegt, verstanden, das ausschließlich aus Kohlenstoffatomen aufgebaut ist, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl oder Adamantyl. 5
Die Cyclo alkylrestereste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B.: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C, -C6) Alkyl, CONH2, CONH(C1- C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2) Cycloalkyl, (Ci-C10)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, 0-(C1-Ce)-AUCyI 0-CO-(C-C6)- Alkyl, 0-CO-(C, -C6)- Aryl, O-CO-(C,-C6)-Heterocyclus,; 0 PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(d-C6)-Alkyl, SO2N[(C,-C6)-Alkyl]2 , S-(C,-C6)-Alkyl, S- (CH2)n-Aryl, S-(CH2)n-Heterocyclus, SO-(C, -C6)- Alkyl, SO-(CH2)n-Aryl, SO-(CH2)n- Heterocyclus, SO2-(CrC6)-Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl, SO2-(CH2)n-Heterocyclus , SO2- NH(CH2)n-Aryl, SO2-NH(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N(C,-C6)-Alkyl)(CH2)n-Aτyl, SO2-N(C1- C6)-Alkyl)(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N((CH2)n-Aryl)2, , SO2-N((CH2)n-(Heterocyclus)2 wobei n 5 = 0 - 6 sein kann und der Arylrest oder Heterocyclische Rest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C,-C6)-Alkyl, (C,-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann;
C(NH)(NH2), NH2, NH-(Ci-C6)- Alkyl, N((CrC6)-Alkyl)2, NH(Ci -C7)- Acyl, NH-CO-(C1-C6)- - Alkyl, NH-COO-(C, -C6)-Alkyl, NH-CO- Aryl, NH-CO-Heterocyclus, NH-COO- Aryl, NH- COO-Heterocyclus, NH-CO-NH-(Ci -C6)- Alkyl, NH-CO-NH-Aryl, NH-CO-NH-Heterocyclus, 0 N(C1 -C6)- Alkyl -CO-(Ci -C6)- Alkyl, N(Ci -C6)- Alkyl -COO-(C, -C6)- Alkyl, N(C,-C6)-Alkyl - CO- Aryl, N(C, -C6)- Alkyl -CO-Heterocyclus, N(Ci -C6)- Alkyl -COO- Aryl, N(C, -C6)- Alkyl - COO-Heterocyclus, N(C ,-C6)- Alkyl -CO-NH-(Ci -C6)- Alkyl), N(Ci-C6)-Alkyl -CO-NH-Aryl, N(Ci-C6)- Alkyl -CO-NH-Heterocyclus, N((Ci-C6)-Alkyl)-CO-N-(C,-C6)-Alkyl)2, N(Cd-C6)- Alkyl)-CO-N((CrC6)-Alkyl)-Aryl, N((Ci-C6)-Alkyl)-CO-N((C,-C6)-Alkyl)-Heterocyclus, N((Ci-C6)-Alkyl)-CO-N-(Aryl)2, N((Ci-C6)-Alkyl)-CO-N-(Heterocyclus)2, N(Aryl)-CO-(Ci- ' C6)-Alkyl, N(Heterocyclus)-CO-(Ci-C6)-Alkyl, N(Aryl)-COO-(C!-C6)-Alkyl, N(Heterocyclus)- 5_ COO-(Ci -C6)- Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl, N(Heterocyclus)-COO-Aryl, N(Aryl)-CO-NH-(Ci-C6)-Alkyl), N(Heterocyclus)-CO-NH-(Ci- C6)- Alkyl), N(Aryl)-CO-NH-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-NH-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(C,-C6)- Alkyl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(Ci -C6)-Alkyl)2, N(Aryl)-CO-N((Ci -C6)-Alkyl)- Aryl, N(Heterocyclus)-CO-N((Ci-C6)-Alkyl)-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(Aryl)2, N(Heterocyclus)-CO-N- 0 (Aryl)2, Aryl, O-(CH2)n-Aryl, O-(CH2)n-Heterocyclus, wobei n = 0 - 6 sein kann, wobei der Arylrest oder Heterocyclische Rest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C,-C6)-Alkyl, (Ci -C6)- Alkyl, NH2, NH(C ,-C6)- Alkyl, N((CrC6)- Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(Ci -C6)- Alkyl, CONH2.
5
Unter Heterocyclyl, Heterocyclus bzw. heterocyclischer Rest werden Ringe und Ringsysteme verstanden, die außer Kohlenstoff noch Heteroatome, wie zum Beispiel Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Ferner gehören auch Ringsysteme zu dieser Definition, worin der Heterocylus bzw. der heterocyclische Rest mit Benzolkernen kondensiert ist. Der Heterocyclus 0 bzw. der heterocyclische Rest kann aromatisch, gesättigt aliphatisch oder teilweise ungesättigt aliphatisch sein.
Geeignete Heterocyclyl-Reste, bzw. "Heterocyclische Reste" sind Acridinyl, Azocinyl, Benzimidazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, 5 Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazalinyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-
■ Dithiazinyl, Dihydrofuro[2,3-b]-Tetrahydrofuran, Furyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1H-Indazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, 0 Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl (Benzimidazolyl), Isothiazolyl, Isoxazolyl, Moφholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1 ,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Pyrimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purynyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyroazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridooxazole, Pyridoimidazole, Pyridothiazole, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Tetrahydrofuranyl,
Tetrahydroisochinolinyl, Tetrah ydrochinolinyl, 6H-1,2,5-Thiadazinyl, Thiazolyl, 1,2,3- Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thienyl, Triazolyl, Tetrazolyl und Xanthenyl.
Pyridyl steht sowohl für 2-, 3- als auch 4-Pyridyl. Thienyl steht sowohl für 2- als auch 3- Thienyl. Furyl steht sowohl für 2- als auch 3-Furyl.
Umfasst sind weiterhin die entsprechenden N-Oxide dieser Verbindungen, also z.B. l-Oxy-2-, 3- oder 4-Pyridyl.
Umfasst sind weiterhin ein oder mehrfach benzoannelierte Derivate dieser Heterocyclen.
Die Heterocyclischen Ringe bzw. Heterocyclische Reste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(Ci-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C i-C6)Alkyl, CON[(C,-C6)Alkyl]2i Cycloalkyl, (C1-C10)- Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C,-C6)-Alkyl 0-CO-(C, -C6)- Alkyl, 0-CO-(C,- C6)-Aryl, O-CO-(Ci-C6)-Heterocyclus;
PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(Ci -C6)- Alkyl, SO2N[(C,-C6)-Alkyl]2 , S-(Ci -C6)- Alkyl, S- (CH2)n-Aryl, S-(CH2)n-Heterocyclus, SO-(C, -C6)- Alkyl, SO-(CH2)n-Aryl, SO-(CH2)n- Heterocyclus, SO2-(Ci -C6)-Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl, SO2-(CH2)n-Heterocyclus , SO2-
NH(CH2)n- Aryl, SO2-NH(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N(C, -C6)- Alkyl)(CH2)n-Aryl, SO2-N(C,- C6)-Alkyl)(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N((CH2)n-Aryl)2, , SO2-N((CH2)n-(Heterocyclus)2 wobei n = 0 - 6 sein kann und der Arylrest oder Heterocyclische Rest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH,
CF3, NO2, CN, OCF3, O-(Ci-C6)-Alkyl, (C, -C6)- Alkyl, NH2 substituiert sein kann; C(NH)(NH2), NH2, NH-(Ci -C6)- Alkyl, N((Ci-C6)-Alkyl)2, NH(C, -C7)- Acyl, NH-CO-(Ci-C6)- Alkyl, NH-COO-(Ci -C6)- Alkyl, NH-CO-Aryl, NH-CO-Heterocyclus, NH-C00- Aryl, NH- COO-Heterocyclus, NH-CO-NH-(Ci-C6)-Alkyl, NH-CO-NH-Aryl, NH-CO-NH-Heterocyclus, N(Ci-C6)-Alkyl -CO-(C1 -C6)- Alkyl, N(C1-Ce)-AIlCyI -COO-(C1 -C6)- Alkyl, N(C1 -C6)- Alkyl - CO-Aryl, N(C, -C6)- Alkyl -CO-Heterocyclus, N(Ci -C6)- Alkyl -COO- Aryl, N(Ci-C6)-Alkyl - COO-Heterocyclus, N(C, -C6)- Alkyl -CO-NH-(C, -C6)- Alkyl), N(C ,-C6)- Alkyl -CO-NH-Aryl, ' N(C, -C6)- Alkyl -CO-NH-Heterocyclus, N((Ci-C6)-Alkyl)-CO-N-(C,-C6)-Alkyl)2, N((Ci-C6)- 5 Alkyl)-CO-N((C,-C6)-Alkyl)-Aryl, N((Ci-C6)-Alkyl)-CO-N((C,-C6)-Alkyl)-Heterocyclus, N((CrC6)-Alkyl)-CO-N-(Aryl)2, N((C, -C6)-Alkyl)-CO-N-(Heterocyclus)2, N(Aryl)-CO-(C, - C6)- Alkyl, N(HeIeFOCyClUs)-CO-(C1 -C6)- Alkyl, N(Aryl)-COO-(C,-C6)-Alkyl, N(Heterocyclus)- COO-(C,-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl, N(Heterocyclus)-COO-Aryl, N(Aryl)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N(Heterocyclus)-CO-NH-(Ci- 0 C6)-Alkyl), N(Aryl)-CO-NH-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-NH-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(Ci-C6)- Alkyl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(C,-C6)-Alkyl)2, N(Aryl)-CO-N((C,-C6)-Alkyl)-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-N((C , -C6)- Alkyl)- Aryl, N(Aryl)-CO-N-(Aryl)2, N(Heterocyclus)-CO-N- (Aryl)2, Aryl, O-(CH2)n-Aryl, O-(CH2)n-Heterocyclus, wobei n = O - 6 sein kann, wobei der Arylrest oder Heterocyclische Rest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, 5 CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C ,-C6)- Alkyl, (C1 -C6)- Alkyl, NH2, NH(C1 -C6)- Alkyl, N((C,-C6)- Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C ,-C6)- Alkyl, CONH2.
Die Verbindung(en) der Formel (I) können auch in Kombination mit weiteren Wirkstoffen verabreicht werden. 0
Die Menge einer Verbindung gemäß Formel I, die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der ge¬ wählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 5 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg und 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Kör¬ pergewicht, z.B. 3-10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z.B. im Bereich von 0,3 mg bis 1,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro * Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z.B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Einzeldosen 0 können z.B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisfor¬ mulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Zur Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel I selbst als Verbindung verwendet werden, vor¬ zugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muss natürlich verträglich sein, in dem Sinne, dass er mit 5 den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheits¬ schädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen 0 gemäß Formel I. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
5 Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intra¬ dermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabrei- chungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel I abhängig ist. Auch dragierte 0 Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Poylvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester. 5
Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tablet- " ten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel I enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssig- 0 keit; oder als eine Öl-in- Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allge¬ meinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebe¬ nenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepresste Tabletten können durch tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung ge- eignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel I mit einem Ge¬ schmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wässrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel I, die vor¬ zugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vor- zugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die er¬ haltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vor- zugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel I mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, bei¬ spielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglykole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%.
Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammen- Setzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wässrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine ge¬ eignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1% bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical
Research, 2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder Iontophorese freigesetzt werden.
Als weitere Wirkstoffe für die Kombinationspräparate sind geeignet: Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2004, Kapitel 12 genannt sind. Sie können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen. Die meisten der nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe sind in USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001, offenbart. Antidiabetika umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z.B. Lantus® (siehe www.lantus.com) oder HMR 1964, schnell wirkende Insuline (siehe US 6,221,633), GLP-I -Derivate wie z.B. diejenigen die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe. Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylfharnstoffe, Biguanidine, Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren, Glukagon- Antagonisten, GLP-1-Agonisten, Kaliumkanalöffher, wie ' z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart 5 wurden, Insulin-Sensitizer, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufhahme, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe, Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern, PPAR- und PXR-Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der 0 Betazellen wirken.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin 5 verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z.B. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, oder mit einer Verbindung, wie in PCT/EP 2004/00269, PCT/EP 2003/05815, 0 PCT/EP 2003/05814, PCT/EP 2003/05816, .EP 0114531, US 6,498,156 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem PPAR gamma Agonist, wie z.B. Rosiglitazon, Pioglitazon, JTT-501, 5 Gl 262570, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in - Kombination mit PPAR alpha Agonist, wie z.B. GW 9578, GW 7647, verabreicht.
0 Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in
Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z.B. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, oder wie in PCT/US 11833, PCT/US 11490, DE10142734.4 beschrieben verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Fibrat, wie z.B. Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie z.B. Implitapide , BMS-201038, R-103757, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Gallensäureresorptionsinhibitor (siehe z.B. US 6,245,744 oder US 6,221,897), wie z.B. HMR 1741, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie z.B. JTT-705 , verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z.B. Cholestyramin, Colesevelam, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinducer (siehe US 6,342,512), wie z.B. HMRl 171, HMRl 586, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie z.B. Avasimibe, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Antioxidans, wie z.B. OPC-14117, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Inhibitor, wie z.B. NO- 1886, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in , Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z.B. SB-204990, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Squalen Synthetase Inhibitor, wie z.B. BMS-188494, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein(a) antagonist, wie z.B. CI- 1027 oder Nicotinsäure, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z.B. Orlistat, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Insulin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glimepirid verabreicht. Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie z.B. Metformin, verabreicht.
Bei wieder einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid, wie z.B. Repaglinid, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z.B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4- [(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem α-Glukosidase-Inhibitor, wie z.B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht. Bei einer Ausfuhrungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Adenosin Al Agonisten, wie z. B. solchen, die in EP 0912520 oder PCT/EP06749beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem 5 Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Glimepirid oder Repaglinid.
Bei einer Ausfuhrungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff und Metformin, einem Sulphonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und 10 Metformin, Insulin und einem Sulphonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.
Bei einer weiteren Ausfuhrungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit CART-Modulatoren (siehe "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy
15 metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolie Research (2001), 33(9), 554-558), NPY-Antagonisten z.B. Naphthalin-1- sulfonsäure-{4-[(4-amino-quinazolin-2-ylamino)-methyl]-cyclohexylmethyl}-amid Hydrochlorid (CGP 71683A)), MC4-Agonisten (z.B. l-Amino-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2- carbonsäure [2-(3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-
20 yl)-l-(4-chlor-ρhenyl)-2-oxo-ethyl]-amid; (WO 01/91752)) , Orexin- Antagonisten (z.B. l-(2- Methyl-benzoxazol-6-yl)-3-[l,5]naphthyridin-4-yl-harnstoff Hydrochlorid (SB-334867-A)), H3-Agonisten (3-Cyclohexyl-l-(4,4-dimethyl-l,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)- propan-1-on Oxalsäuresalz (WO 00/63208)); TNF-Agonisten, CRF-Antagonisten (z.B. [2- Methyl-9-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-9H-l,3,9-triaza-fluoren-4-yl]-dipropyl-amin (WO
25 00/66585)), CRF BP-Antagonisten (z.B. Urocortin), Urocortin- Agonisten, /33-Agonisten (z.B. l-(4-chlor-3-methanesulfonylmethyl-phenyl)-2-[2-(2,3-dimethyl-lH-indol-6-yloxy)- ethylamino]-ethanol Hydrochlorid (WO 01/83451)), CBl (Cannabinoid Rezeptor 1) Rezeptor * Antagonisten (zB. Rimonabant oder die in WO 02/28346 genannten Wirkstoffe, MSH
(Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-A Agonisten (z.B. {2-[4-(4-Chlor-2,5-
30 dimethoxy-phenyl)-5-(2-cyclohexyl-ethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5,7-dimethyl-indol-l-yl}- essigsäure Trifluoressigsäuresalz (WO 99/15525)), Serotonin- Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Dexfenfluramine), gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen (z.B. WO 00/71549), 5HT-Agonisten z.B. l-(3-Ethyl-benzofuran-7-yl)-piperazin Oxalsäuresalz (WO 01/09111), Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormon (z.B. humanes Wachstumshormon), Wachstumshormon freisetzende Verbindungen (6-Benzyloxy-l-(2- diisopropylamino-ethylcarbamoyl)-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-carbonsäuretertiärbutylester (WO 01/85695)), TRH-Agonisten (siehe z.B. EP 0 462 884) entkoppelnde Protein 2- oder 3- Modulatoren, Leptinagonisten (siehe z.B. Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya- Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren (z.B. WO 00/40569), PPAR-Modulatoren (z.B. WO 00/78312), RXR-Modulatoren oder TR-/3-Agonisten verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin; siehe z.B. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi,
Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphatamin oder Amphetamin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfiuramin.
Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Orlistat. Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Mazindol oder Phentermin.
Bei einer weiteren Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Rimonabant.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen (siehe z.B. Carob/ Caromax® (Zunft H
J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES FN
THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.) Caromax ist ein Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties &Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926
Frankfurt / Main)) verabreicht. Die Kombination mit Caromax® kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel I und Caromax®. Caromax® kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z.B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden. Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.
Figure imgf000030_0001
JTT-501 Die Verbindungen der Formel I lassen sich dadurch herstellen, dass man geeignete Ausgangsstoffe der Formel II, worin X eine Austrittsgruppe, wie Chlor, Brom, Jod, _ Sulfonyloxi, Sulfinyl, Sulfoxyl, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel IV ggf. in Gegenwart von geeigneten Basen und in geeigneten Lösemitteln umsetzt.
Figure imgf000031_0001
In den Fällen, wo Rl 1 Wasserstoff bedeutet, kann es zweckmäßig sein, den Rest IV in an der Stickstofffunktion geschützter Form einzusetzen und die Schutzgruppe nach erfolgter Reaktion mit II wieder abzuspalten. Solche geeignete Schutzgruppen und die Verfahren der Einführung und Abspaltung sind bekannt (Siehe:Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999 ) Die Halogenverbindungen der Formel II können nach bekannten Verfahren wie beispielsweise durch Halogenierung der entsprechenden H- oder Hydroxi- Verbindung (Formel II, X = H) erhalten werden. Geeignete Halogenierungsmittel können beispielhaft Halogene, wie Chlor und Brom, N-Bromsuccinimid/Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxichlorid sein. Die Synthese von Verbindungen der Formel II ist in der Literatur beschrieben (Siehe Houben Weyl E9b/2, S. 331 ff und darin zitierte Literatur). Sie können beispielsweise ausgehend von Diaminopyrimidinderivaten oder Aminoimidazolcarbonsäureamiden durch Umsetzung mit geeigneten Reagentien erhalten und durch gezielte chemische Modifikationen wie Hydrolyse, Alkylierung, Halogenierung oder Acylierung in die gewünschten Ausgangsverbindungen der
Formel II umgewandelt werden.
Die Reste Rl bis R3 lassen sich nach an sich bekannten Methoden durch Alkylierung entsprechender bekannter Vorstufen herstellen, wobei die Reihenfolge variiert werden kann. 5. Sie können aber auch durch die entsprechende Auswahl geeigneter Vorstufen bei der Herstellung des Xanthingerüstes eingeführt werden.
Die Synthese der bizyklischen Amine IV kann nach literaturbekannten Verfahren erfolgen. So ist die Herstellung verschiedener Derivate dieser Strukturklasse, wie zum Beispiel von Octahydro-pyrrolo(3,4-b)-pyrrol und l-Methyl-octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol, in EP 0 393 424 0 beschrieben worden.
Einige Derivate der Formel FV, wie zum Beispiel Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin oder Octahydro-pyrrolo[3,4-c]pyridin sind kommerziell erhältlich.
Die nachfolgend aufgeführten tabellarischen Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, 5 ohne diese jedoch einzuschränken.
Tabellel:
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K)
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000034_0001
4-
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ie nachfolgenden theoretischen Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung:
Figure imgf000036_0001
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Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf den Lipid-und Kohlenhydratstoffwechsel aus, sie senken insbesondere den Blutzuckerspiegel und sind zur 5 Behandlung von Typ 2 Diabetes, von Insulinresistenz, von Dyslipidämien und des metabolischen Syndroms / Syndrom X geeignet. Weiterhin sind die Verbindungen zur Prophylaxe und Behandlung von arteriosklerotischen Erscheinungen geeignet. Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit weiteren Blutzucker senkenden Wirkstoffen eingesetzt werden. Die Verbindungen wirken als DPP-IV (Dipeptidyl Peptidase 0 FV) Inhibitoren und eignen sich auch zur Behandlung von Störungen des Empfindens und anderer psychiatrischen Indikationen, wie zum Beispiel Depressionen, Angstzuständen, Angstneurosen, Schizophrenie sowie zur Behandlung von Störungen assoziiert mit dem zirkadianen Rhythmus, zur Gewichtsreduktion bei Säugetieren, zur Behandlung von - Immunstörungen, und zur Behandlung von Drogenmissbrauch. 5 Weiterhin eignen sie sich zur Behandlung von Krebs, Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, Schlafstörungen, Schlafapnoe, weiblicher und männlicher Sexualstörungen, Entzündungen, Akne, Pigmentierung der Haut, Störungen des Steroidstoffwechsels, Hautkrankheiten, Psoriasis, Mykosen, neurodegenerativer Krankheiten, Multiple Sklerose und Alzheimer- Krankheit. Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet:
Messung der DPP-IV Aktivität: 5.
Material: DPP-IV aus Schweineniere (Sigma, München)
H-Ala-Pro-AFC (Bachern, Weil am Rhein) 10
Testbedingungen:
DPP-IV (1 mU/ml, Endkonzentratio)
H-Ala-Pro-AFC (15μM Endkonzentration) 15 in Tris/HCl (40 mM, pH 7.4), Gesamtvolumen 0,2 ml
Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für unterschiedliche Zeiträume (typischerweise 10 min) durchgeführt und am Ende der Reaktion durch Zugabe von 20μl ZnCl2 (1 M) gestoppt . Der Umsatz von H-Ala-Pro-AFCwurde fluorimetrisch durch Messung der Emission bei
20 535nm nach Anregung bei 405 nm bestimmt. Im Falle der Zugabe von Inhibitoren wurde das zugegebene Puffervolumen so angepasst, dass ein Gesamtvolumen der Testmischung von 200μl eingehalten wurde.
IC50 Werte für Inhibitoren wurden durch Variation der Inhibitorkonzentrationen bei der angegebenen Substratkonzentration von 15μM bestimmt. Ki und Km Werte wurden durch
25 enstsprechende Variation von Substrat- und Inhibitorkonzentration wie beschrieben (Dixon, M. and Webb, E.C.(1979) Enzymes , third edition, pp. 47-206, Academic Press) ermittelt. Die Werte für Km, IC50 and Ki wurden mit einem kommerziell erhältlichen Software-Paket errechnet ( Leatherbarrow, RJ. (1992) GraFit Version 3.0, Erithacus Software Ltd. Staines, U.K.).
30 Tabelle 2: Biologische Aktivität von Ausfuhrungsbeispielen:
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Aus der Tabelle ist abzulesen, dass die Verbindungen der Formel I die Aktivität der DPP-FV (Dipeptidyl Peptidase IV) hemmen und dadurch zur Senkung des Blutzuckerspiegels gut geeignet sind.
Nachfolgend wird die Herstellung einiger Ausfuhrungsbeispiele detailliert beschrieben, die übrigen Verbindungen der Formel I wurden analog erhalten:
Beispiel 1
8-(cis-Hexahydro-pyrrolo [3, 4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)-l -(2-0X0-2- phenyl-ethyl)-3 ,7-dihydro-purin-2,6-dion-hydrochlorid 1.1 l-[3-Methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)-2,6-dioxo-l-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)-2,3,6,7- tetrahydro-lH-purin-S-ylJ-cis-hexahydro-pyrrolofS^-bJpyrrol-S-carbonsäure-tert-butylester Zur Lösung von 150 mg 8-Brom-3-methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)-l-(2-oxo-2-phenyl- ethyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion in 1,5 ml NMP wurden 100 mg Pottasche und 105 mg cis-Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-5-carbonsäure-tert-butylester zugefügt und die Mischung unter Umrühren 6 Stunden auf 90 °C erhitzt. Die Mischung wurde nach dem 5 Erkalten mit 20 ml Wasser und einigen Tropfen Eisessig versetzt und der Niederschlag nach dem Verrühren bei Raumtemperatur abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 140 mg Fp.: 156°C
1.2b) 8-(cis-Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)-l-(2-oxo- 2- phenyl-ethyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-hydrochlorid 60 mg l-[3-Methyl-7-(3-methyl- 0 but-2-enyl)-2,6-dioxo-l-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl]-cis- hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-5-carbonsäure-tert-butylester wurden in 5 ml Essigester gelöst, mit 1 ml einer gesättigten Chlorwasserstofflösung in Essigester versetzt und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Der amorphe Niederschlag wurde abgesaugt und im Vakuum getrocknet. 5 Ausbeute: 33 mg Fp.: Harz MS: M+l - 463
Beispiel Ia
8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)-l-(2-oxo-2- phenyl-ethyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-hydrochlorid (Diastereomer 1) MS: M+l = 463 0 Diese Verbindung wurde durch Trennung von l-[3-Methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)-2,6-dioxo- l-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl]-cis-hexahydro-pyrrolo[3,4- b]pyrrol-5-carbonsäure-tert-butylester an einer chiralen Säule (Chiralpak AD 10x40 cm, Hersteller Fa. Merck; Eluent: Methanol + 0,1% Diethylamin; Fluß:200 ml/min) als schneller eluierendes Isomeres erhalten und durch Lösen in Essigester und Fällen mit HCl als amorphes 5 Hydrochlorid isoliert.
Beispiel Ib * 8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)-l-(2-oxo-2- phenyl-ethyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-hydrochlorid (Diastereomer 2) MS: M+l = 463 0 Diese Verbindung wurde durch Trennung von l-[3-Methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)-2,6-dioxo- l-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl]-cis-hexahydro-pyrrolo[3,4- b]pyrrol-5-carbonsäure-tert-butylester an einer chiralen Säule (Chiralpak AD 10x40 cm, Hersteller Fa. Merck; Eluent: Methanol + 0,1% Diethylamin; Fluß:200 ml/min) als langsamer eluierendes Isomeres erhalten und durch Lösen in Essigester und Fällen mit HCl als amorphes Hydrochlorid isoliert.
_
Beispiel 2
3-Methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)-8-(cis-5-methyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-l-(2- oxo-2-phenyl-ethyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion
Zur Lösung von 150 mg 8-Brom-3-methyl-7-(3-rnethyl-but-2-enyl)-l-(2-oxo-2-phenyl- ethyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion in 1,5 ml NMP wurden 100 mg Pottasche und 55mg cis- 5-Methyl-octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol zugefügt und die Mischung unter Umrühren 3 Stunden auf 90 °C erhitzt. Die Mischung wurde nach dem Erkalten mit 20 ml Wasser versetzt und der Niederschlag nach dem Verrühren bei Raumtemperatur abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 115 mg Fp.:73,5°C MS: M+1 = 477
Beispiel 3
3-Methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)-8-(cis-octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-l-(2-oxo-2- phenyl-ethyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion Zur Lösung von 50 mg 8-Brom-3-methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)-l-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)-
3,7-dihydro-purin-2,6-dion in 1,5 ml DMF wurden 32 mg Pottasche und 18mg cis-Octahydro- pyrrolo[3,4-b]pyridin zugefügt und die Mischung unter Umrühren 3 Stunden auf 80 0C erhitzt.
Die Mischung wurde nach dem Erkalten eingeengt und der Rückstand mit 20 ml Wasser aufgenommen und mit 20 ml Essigester ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet im Vakuum eingedampft. Derölige Rückstand wurde säulenchromatografisch (Kieselgel, Laufmittel: Methylenchlorid. Methanol = 95:5) gereinigt.
Ausbeute: 35 mg Fp.: Harz MS: M+l = 477
Beispiel 4 8-(cis-Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-5-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)-l-(2-oxo-2- phenyl-ethyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion wurde analog zum Beispiel 5 ausgehend von cis-Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol erhalten. Fp. Harz MS: M+1 = 463
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Beispiele hergestellt:
Beispiel 5 i 7-Benzyl-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-l-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)-3,7- dihydro-purin-2,6-dion-hydrochlorid MS: M+l = 485
Beispiel 6
7-Benzyl-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-l-(2,2,2-trifiuor-ethyl)-3,7- dihydro-purin-2,6-dion-hydrochlorid MS: M+l = 449
Beispiel 7
7-Benzyl-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-l-(5-methyl-isoxazol-3- ylmethyl)- 3,7-dihydro-purin-2,6-dion-hydrochlorid MS: M+l = 462
Beispiel 8
7-Benzyl-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-l-(3-methyl-but-2-enyl)-3,7- dihydro-purin-2,6-dion-hydrochlorid MS: M+l = 435
Beispiel 9
8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-l-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)-7-(3,3,3- trifluor- propyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-hydrochlorid MS: M+l = 491
Beispiel 10 l-(4-Fluor-benzyl)-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-7-(3,3,3-trifluor- propyl)- 3,7-dihydro-purin-2,6-dion-hydrochlorid MS: M+l = 481
Beispiel 11 l-Cyclohexylmethyl-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-7-(3,3,3-trifluor- propyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-hydrochlorid MS: M+l = 469 Beispiel 12 l-[3-(4-Chlor-phenyl)-allyl]-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-7-(3,3,3- trifluor-propyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-hydrochlorid MS: M+l = 523
_ Beispiel 13
8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-l,7-bis-(3,3,3-trifluor-propyl)-3,7- dihydro- purin-2,6-dion-hydrochlorid MS: M+l = 469
Beispiel 14 8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-l-(2-hydroxy-2-phenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3- methyl- but-2-enyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-hydrochlorid MS: M+l = 465
Beispiel 15
3-Ethyl-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyiτol-l-yl)-7-(3-methyl-but-2-enyl)-l-(2-oxo-2- phenyl- ethyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-hydrochlorid MS: M+l = 477
Beispiel 16 l-(5-Fluor-benzothiazol-2-ylmethyl)-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-7- (3- methyl-but-2-enyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-hydrochlorid MS: M+l = 510
Beispiel 17 l-CS-Cyclopropyl-tl, 3,4]thiadiazol-2-ylmethyl)-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)- 3- methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-hydrochlorid MS: M+l = 483
Beispiel 18
8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l -yl)-l ,3,7-trimethyl-3,7-dihydro-purin-2,6-dion - hydrochlorid MS: M+l = 305
Beispiel 19 8-(Hexahydro-pyπ-olo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-l,3-dimethyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)-3,7- dihydro- purin-2,6-dion-hydrochlorid MS: M+l = 359 Beispiel 20
3-Cyclopropyl-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-7-(3-methyl-but-2-enyl)-l-(2-oxo- 2- phenyl-ethyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-hydrochlorid MS: M+l = 489
_ Beispiel 21
3-Cyclopropyl-8-(hexahydro-pyiτolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-7-(3-niethyl-but-2-enyl)-l- phenethyl- 3,7-dihydro-purin-2,6-dion-hydrochlorid MS: M+l = 475
Beispiel 22 7-(2-Chlor-4-fluor-benzyl)-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-l,3-dimethyl-3,7- dihydro- purin-2,6-dion-hydrochlorid MS: M+l = 433
Beispiel 23
7-But-2-ynyl-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-l-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)- 3,7- dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 447
Beispiel 24 l-[2-(4-Bromo-phenyl)-2,2-difluor-ethyl]-8-(S,S-hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-5-yl)-3- methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 564
Beispiel 25 l-[2-(4-Bromo-phenyl)-2,2-difluor-ethyl]-8-(R,R-hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-5-yl)-3- methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 564
Beispiel 26 l-[2,2-Difluor-2-(4-fluor-phenyl)-ethyl]-8-(S,S-hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3- methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 503
Beispiel 27 l-[2,2-Difluor-2-(4-fluor-phenyl)-ethyl]-8-(R,R-hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3- methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 503 Beispiel 28
S-Ethyl-S-Chexahydro-pyrrolofS^-bJpyrrol-l-yO-l-CS-hydroxy-S-methyl-butyO-T-CS- niethyl- but-2-enyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 445
_ Beispiel 29
7-But-2-ynyl-l-(3,3-dimethyl-2-oxo-butyl)-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3- methyl- 3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 427
Beispiel 30 8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-l,3-dimethyl-7-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)-3,7- dihydro- purin-2,6-dion-hydrochlorid MS: M+l = 409
Beispiel 31 l-(l-Benzyl-lH-imidazol-2-ylmethyl)-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl- 7-(3- methyl-but-2-enyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion MS: M+l = 515
Beispiel 32
2-[8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-l,3-dimethyl-2,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahydro- purin- 7-ylmethyl]-benzonitril-trifluoracetat MS: M+l = 406
Beispiel 33
8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-l,3-dimethyl-7-(3-phenyl-allyl)-3,7-dihydro- purin- 2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 407
Beispiel 34
8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-7-(3-methyl-but-2-enyl)-l-(2-oxo-2-phenyl- ethyl)-3- (2,2,2-trifluor-ethyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 515
Beispiel 35 8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-7-(3-methyl-but-2-enyl)-l-(2-oxo-2-phenyl- ethyl)-3- (2,2,2-trifluor-ethyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-hydrochlorid MS: M+l = 531 Beispiel 36
8-(S,S-Hexahydro-ρyrrolo[3,4-b]ρyrrol-l-yl)-l-(S-2-hydroxy-2-phenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3- methyl-but-2-enyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 465
5. Beispiel 37
8-(R,R-Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-l-(S-2-hydroxy-2-phenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3- methyl-but-2-enyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 465
Beispiel 38 0 8-(S,S-Hexahydro-ρyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-l-(R-2-hydroxy-2-phenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3- methyl-but-2-enyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 465
Beispiel 39
8-(R,R-Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-l-(R-2-hydroxy-2-phenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3- 5 methyl-but-2-enyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 465
Beispiel 40
[8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-2,6-dioxo-l-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)- l,2,3,6-tetrahydro-purin-7-yl]-essigsäuremethylester-hydrochlorid MS: M+l = 467 0
Beispiel 41
1 -[2-(2-Chlor-phenyl)-2-oxo-ethyl]-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol- 1 -yl)-3-methyl-7- (3- methyl-but-2-enyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 497
5 Beispiel 42 l-[2-(3-Chlor-phenyl)-2-oxo-ethyl]-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-7- (3- methyl-but-2-enyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion MS: M+l = 497
Beispiel 43 0 l-[2-(4-Chlor-phenyl)-2-oxo-ethyl]-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-7- (3- methyl-but-2-enyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion MS: M+l = 497 Beispiel 44
2-[8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-2,6-dioxo-l-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)- l,2,3,6-tetrahydro-purin-7-yl]-acetamid-hydrochlorid MS: M+l = 452
_ Beispiel 45
[8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-2,6-dioxo-l-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)- l,2,3,6-tetrahydro-purin-7-yl]-essigsäure-hydrochlorid MS: M+l = 453
Beispiel 46 8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-l-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)-7-(2-oxo-2- piperidin-l-yl-ethyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-hydrochlorid MS: M+l = 520
Beispiel 47
8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-l-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)-7-(2-oxo-2- Pyrrolidin- l-yl-ethyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-hydrochlorid MS: M+l = 506
Beispiel 48
2-[8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyπOl-l-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)-2,6-dioxo- 2,3,6,7-tetrahydro-purin-l-yl]-acetamid MS: M+l = 402
Beispiel 49 l,7-Bis-(4-fluor-benzyl)-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-3,7-dihydro- purin- 2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 493
Beispiel 50
7-(4-Fluor-benzyl)-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-l-(2-moφholin-4- yl-2- oxo-ethyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 512
Beispiel 51 l-(2-Ethoxy-ethyl)-7-(4-fluor-benzyl)-8-(hexahydro-ρyrrolo[3,4-b]pyrrol-l -yl)-3-methyl- 3,7- dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 457 Beispiel 52
7-(4-Fluor-benzyl)-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-l-(3-methyl-butyl)- 3,7- dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 455
, Beispiel 53
2-[7-(4-Fluor-benzyl)-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-2,6-dioxo- 2,3,6,7- tetrahydro-purin-l-yl]-N-indan-2-yl-acetamid-trifluoracetat MS: M+l = 558
Beispiel 54 2-[7-(2-Chlor-benzyl)-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-2,6-dioxo- 2,3,6,7- tetrahydro-purin-l-yl]-N-(2,4-dichlor-phenyl)-acetamid-trifluoracetat MS: M+l =
602
Beispiel 55 7-(2-Chlor-benzyl)-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-l-(2-moφholin-4- yl-2- oxo-ethyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 528
Beispiel 56
7-(2-Chlor-benzyl)-l-(2-ethoxy-ethyl)-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl- 3,7- dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 473
Beispiel 57
7-(2-Chlor-benzyl)-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyπOl-l-yl)-3-methyl-l-(3-methyl-butyl)- 3,7- dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 471
Beispiel 58 l-(2-Adamantan-l-yl-2-ox9-ethyl)-7-(2-chlor-benzyl)-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol- 1- yl)-3-methyl-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 577
Beispiel 59
7-(2-Chlor-benzyl)-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-l-(2-phenoxy- ethyl)- 3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 521 Beispiel 60
2-[7-(2-Chlor-benzyl)-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]ρyrrol-l-yl)-3-methyl-2,6-dioxo- 2,3,6,7- tetrahydro-purin-l-yl]-N-indan-2-yl-acetamid-trifluoracetat MS: M+l = 574
Beispiel 61
8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyπOl-l-yl)-l,3-dimethyl-7-(3-trifluormethyl-benzyl)-3,7- dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 449
Beispiel 62
8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-l-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethyl)-7-(3- trifluormethyl-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 562
Beispiel 63 l-(2-Ethoxy-ethyl)-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]ρyrτol-l-yl)-3-methyl-7-(3- trifluormethyl- benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 507
Beispiel 64 l-(2-Adamantan-l-yl-2-oxo-ethyl)-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyiτol-l-yl)-3-methyl-7-(3- phenyl-allyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 569
Beispiel 65
8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l -yl)-3-methyl-l ,7-bis-(3-methyl-butyl)-3,7-dihydro- purin-
2,6-dion -trifluoracetat MS: M+l = 417
Beispiel 66
8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-butyl)-l-(2-phenoxy-ethyl)- 3, 7-dihydro-purin-2,6-dion -trifluoracetat MS: M+l = 467
Beispiel 67 l-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-7-(3- methyl- butyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion -trifluoracetat MS: M+l = 469 Beispiel 68
7-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-l,3-dimethyl-3,7- dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS : M+ 1 = 413
5.
Beispiel 69 l-(4-Fluor-benzyl)-7-[2-(4-fluor-phenyl)-ethyl]-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l- yl)-3- methyl-3,7-dihydro-purin-2,6-dion -trifluoracetat MS: M+l = 507
0 Beispiel 70
7-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-l-(2- moφholin-4-yl-2-oxo-ethyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 526
Beispiel 71 5 l-(2-Ethoxy-ethyl)-7-[2-(4-fluor-phenyl)-ethyl]-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l- yl)-3- methyl-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 471
Beispiel 72
7-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-8-(hexahydro-pyrrolo[3 ,4-b]pyrrol- 1 -yl)-3-methyl- 1 -(3- methyl- 0 butyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 469
Beispiel 73 l-(2-Adamantan-l-yl-2-oxo-ethyl)-7-[2-(4-fluor-phenyl)-ethyl]-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4- b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 575 5
Beispiel 74
7-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-l-(2- phenoxy- ' ethyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion -trifluoracetat MS: M+l = 519
0 Beispiel 75
2-[7-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-2,6- dioxo- 2,3,6,7-tetrahydro-purin-l-yl]-N-indan-2-yl-acetamid-trifluoracetat MS: M+l = 572 Beispiel 76
8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-l,3-dimethyl-7-oxazol-2-ylmethyl-3,7-dihydro- purin- 2,6-dion-trifluoracetat MS: M+1 = 372
Beispiel 77 l-(4-Fluor-benzyl)-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-7-oxazol-2- ylmethyl- 3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 466
Beispiel 78
N-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-[8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-7-oxazol- 2- ylmethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-purin-l-yl]-acetamid-trifluoracetat MS: M+l
= 559
Beispiel 79 l-(2-Ethoxy-ethyl)-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-7-oxazol-2-ylmethyl- 3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 430
Beispiel 80 8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-l-(3-methyl-butyl)-7-oxazol-2-ylmethyl- 3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 428
Beispiel 81
1 -(2- Adamantan- 1 -yl-2-oxo-ethyl)-8-(hexahydro-pyrrolo[3 ,4-b]pyrrol- 1 -yl)-3 -methyl-7- oxazol-2-ylmethyl-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 534
Beispiel 82
8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-7-oxazol-2-ylmethyl-l-(2-phenoxy- ethyl)- 3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 478 Beispiel 83 l-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-7-oxazol- 2- ylmethyl-3,7-dihydro-purin-2,6-dion -trifluoracetat MS: M+l = 480
, Beispiel 84
2-[8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-7-oxazol-2-ylmethyl-2,6-dioxo- 2,3,6,7- tetrahydro-purin-l-yl]-N-indan-2-yl-acetamid-trifluoracetat MS: M+l = 531
Beispiel 85 8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)-l-(2-methyl- 2H- tetrazol-5-ylmethyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 441
Beispiel 86
8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)-l-(l-methyl- IH- tetrazol-5-ylmethyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion -trifluoracetat MS: M+l = 441
Beispiel 87
8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-l-(3-methyl-butyl)-7-(3- trifluoπnethyl- benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion -trifluoracetat MS: M+l = 505
Beispiel 88 l-(2-Adamantan-l-yl-2-oxo-ethyl)-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-7-(3- trifluormethyl-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion -trifluoracetat MS: M+l = 611
Beispiel 89
8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-l-(2-phenoxy-ethyl)-7-(3- trifluormethyl- benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion -trifluoracetat MS: M+l = 555
Beispiel 90 8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-l-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethyl)-7-(3- phenyl-allyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion -trifluoracetat MS: M+l = 520 Beispiel 91 l-(2-Ethoxy-ethyl)-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]ρyrrol-l-yl)-3-methyl-7-(3-phenyl-allyl)- 3,7- dihydro-purin-2,6-dion -trifluoracetat MS: M+l = 465
Beispiel 92
7-(4-Fluor-benzyl)-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l -yl)- 1 ,3-dimethyl-3,7-dihydro- purin- 2,6-dion -trifluoracetat MS: M+l = 399
Beispiel 93 N-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-[7-(4-fluor-benzyl)-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l- yl)-3- methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-purin-l-yl]-acetamid -trifluoracetat MS: M+l =
586
Beispiel 94 l-(2-Adamantan-l-yl-2-oxo-ethyl)-7-(4-fluor-benzyl)-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyπOl- 1- yl)-3-methyl-3,7-dihydro-purin-2,6-dion -trifluoracetat MS: M+l = 561
Beispiel 95
7-(4-Fluor-benzyl)-l-[2-(4-fluor-phenyl)-ethyl]-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l- yl)-3- methyl-3,7-dihydro-purin-2,6-dion -trifluoracetat MS: M+l = 507
Beispiel 96 l-Cyclopentyl-7-(4-fluor-benzyl)-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-3,7- dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 453
Beispiel 97
7-(2-Chlor-benzyl)-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-l,3-dimethyl-3,7-dihydro- purin- 2,6-dion -trifluoracetat MS: M+l = 415
Beispiel 98
7-(2-Chlor-benzyl)-l-(4-fluor-benzyl)-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3- methyl-3,7- dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 509 Beispiel 99
7-(2-Chlor-benzyl)-l-[2-(4-fluor-phenyl)-ethyl]-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l- yl)-3- methyl-3,7-dihydro-purin-2,6-dion -trifluoracetat MS: M+l = 523
5
Beispiel 100
7-(2-Chlor-benzyl)-l-cyclopentyl-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-3,7- dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 469
0 Beispiel 101
1 -Cyclopentyl-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol- 1 -yl)-3-methyl-7-(3-trifluormethyl- benzyl)- 3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 503
Beispiel 102 5 2-[8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-2,6-dioxo-7-(3-trifluormethyl- benzyl)- 2,3,6,7-tetrahydro-purin-l-yl]-N-indan-2-yl-acetamid-trifluoracetat MS: M+l = 608
Beispiel 103
7-Cyclohexylmethyl-8-(hexahydro-pyπOlo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-l,3-dimethyl-3,7-dihydro- purin- 0 2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 387
Beispiel 104
7-Cyclohexylmethyl-l-(4-fluor-benzyl)-8-(hexahydro-pyπOlo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl- 3,7- dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 481 5
Beispiel 105
7-Cyclohexylmethyl-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-l-(2-moφholin-4-yl- 2- " oxo-ethyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 500
0 Beispiel 106
7-Cyclohexylmethyl- 1 -(2-ethoxy-ethyl)-8-(hexahydro-pyπolo[3,4-b]pyrrol- 1 -yl)-3-methyl- 3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 445 Beispiel 107
7-Cyclohexylmethyl-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyπOl-l-yl)-3-methyl-l-(3-methyl-butyl)- 3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 443
Beispiel 108
7-Cyclohexylmethyl-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-l-(2-phenoxy-ethyl)- 3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 493
Beispiel 109
7-Cyclohexylmethyl-l-[2-(4-fluor-phenyl)-ethyl]-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l- yl)-3- methyl-3,7-dihydro-purin-2,6-dion -trifluoracetat MS: M+l = 495
Beispiel 110 2-[8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyπOl-l-yl)-3-methyl-2,6-dioxo-7-(3-phenyl-allyl)- 2,3,6,7- tetrahydro-purin-l-yl]-N-indan-2-yl-acetamid-trifluoracetat MS: M+l = 566
Beispiel 111 l-(4-Fluor-benzyl)-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-butyl)- 3,7- dihydro-purin-2,6-dion -trifluoracetat MS: M+l = 455
Beispiel 112
N-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-[8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-7-(3- methyl- butyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-purin-l-yl]-acetamid -trifluoracetat MS: M+l = 548
Beispiel 113
8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-butyl)-l-(2-morpholin-4-yl- 2- oxo-ethyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 474
Beispiel 114 l-(2-Ethoxy-ethyl)-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-butyl)- 3,7- dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 419 Beispiel 115 l-Cyclopentyl-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-butyl)-3,7- dihydro-purin-2,6-dion -trifluoracetat MS: M+l = 415
Beispiel 116
2-[8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]ρyrrol- 1 -yl)-3-methyl-7-(3-methyl-butyl)-2,6-dioxo- 2,3,6,7- tetrahydro-purin-l-yl]-N-indan-2-yl-acetamid -trifluoracetat MS: M+l = 520
Beispiel 117
2-[8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-l,3-dimethyl-2,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahydro- purin- 7-yl]-N-isopropyl-acetamid -trifluoracetat MS: M+l = 390
Beispiel 118 8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-l-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethyl)-7- oxazol- 2-ylmethyl-3,7-dihydro-purin-2,6-dion -trifluoracetat MS: M+l = 485
Beispiel 119 l-Cyclopentyl-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-7-oxazol-2-ylmethyl-3,7- dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 426
Beispiel 120
8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-7-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)- l-(2- oxo-2-phenyl-ethyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 491
Beispiel 121
[8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4:b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)-2,6-dioxo- 2,3,6,7- tetrahydro-purin-l-yl]-acetonitril -trifluoracetat MS: M+l = 384
Beispiel 122
[8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-2,6-dioxo-l-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)- l,2,3,6-tetrahydro-purin-7-yl]-acetonitril-trifluoracetat MS: M+l = 434 Beispiel 123
8-[5-(4-Bromo-benzoyl)-hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl]-3-methyl-7-(3-methyl-but-2- enyl)-l-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion MS: M+l = 646
Beispiel 124
8-(Hexahydro-pyrτolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)-l-(5-phenyl- [l,3,4]oxadiazol-2-ylmethyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 503
Beispiel 125
8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-7-(5-methyl-[l,3,4]oxadiazol-2- ylmethyl)- l-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 491
Beispiel 126 2-[8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-2,6-dioxo-l-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)- l,2,3,6-tetrahydro-purin-7-yl]-N-isopropyl-acetamid-hydrochlorid MS: M+l = 494
Beispiel 127
N-Benzyl-2-[8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-2,6-dioxo-l-(2-oxo-2- phenyl- ethyl)-l,2,3,6-tetrahydro-purin-7-yl]-acetamid-hydrochlorid MS: M+l = 542
Beispiel 128
2-[8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-2,6-dioxo-l-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)- l,2,3,6-tetrahydro-purin-7-yl]-N-(2-hydroxy-ethyl)-acetamid-hydrochlorid MS: M+l = 496
Beispiel 129
8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-7-(2-moφholin-4-yl-2-oxo-ethyl)-l-(2- oxo- 2-phenyl-ethyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-hydrochlorid MS: M+l = 522
Beispiel 130
2-[8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol- 1 -yl)-3-methyl-2,6-dioxo- 1 -(2-oxo-2-phenyl-ethyl)- l,2,3,6-tetrahydro-purin-7-yl]-N,N-dimethyl-acetamid-hydrochlorid MS: M+l = 480 Beispiel 131
2-{2-[8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)-2,6- dioxo- 2,3,6,7-tetrahydro-purin-l-yl]-acetyl}-benzoesäureethylester-trifluoracetat MS: M+l = 535
Beispiel 132 l,7-Bis-(2,5-difluoro-benzyl)-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-3,7- dihydro- purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 529
Beispiel 133
7-(2-Chlor-benzyl)-3-[2-(4-fluoro-phenyl)-ethyl]-8-(hexahydro-pyiτolo[3,4-b]pyrrol-l- yl)-l- methyl-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat MS: M+l = 523
Beispiel 134 7-(2-Chlor-benzyl)-3-[2-(4-fluoro-phenyl)-ethyl]-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyiτol-l- yl)-l- (2-moφholin-4-yl-2-oxo-ethyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion; Compound with trifluoro-acetic acid MS: M+l = 637
Beispiel 135
N-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-[3-[2-(4-fluoro-phenyl)-ethyl]:8-(hexahydro-pyrrolo[3,4- b]pyrrol-l- yl)-7-(3-methyl-butyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-purin-l-yl]-acetamid; Compound with trifluoro-acetic acid
MS: M+l = 656
Beispiel 136
7-(2-Chlor-benzyl)-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyiτol-l-yl)-l-methyl-3-(2,2,2-trifluoro- ethyl)-
3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat
MS: M+l = 483 Beispiel 137 l-Cyclopentyl-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-7-(3- trifluoromethyl-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion; Compound with trifluoro-acetic acid " MS: M+1 = 571 5.
Beispiel 138
7-Cyclohexylmethyl- 1 -(2-ethoxy-ethyl)-8-(hexahydro-pyrrolo[3 ,4-b]pyrrol- 1 -yl)-3-(2,2,2- trifluoro-ethyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat
MS: M+1 = 513 0
Beispiel 139
N-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-[8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-7-oxazol-2- ylmethyl-2,6- dioxo-3-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-2,3,6,7-tetrahydro-purin-l-yl]-acetamid; Compound with trifluoro-acetic acid 5 MS: M+1 = 627
Beispiel 140
8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-l-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)-7-(2,4,5- trifluoro- benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion; Compound with trifluoro-acetic acid 0 MS: M+1 = 539
Beispiel 141
2-[8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-2,6-dioxo-l-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)- 1 ,2,3 ,6-tetrahydro-purin-7-ylmethyl]-benzonitrile-trifluoracetat 5 MS: M+1 = 510
Beispiel 142
7-(2-Chlor-benzyl)-3-cyclopropyl-l -(2-ethoxy-ethyl)-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol- 1-yl)- 3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat 0 MS: M+1 = 499 Beispiel 143 l-(2-Adamantan-l-yl-2-oxo-ethyl)-3-cyclopropyl-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)- 7-
(3-methyl-butyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat
MS: M+l = 549
Beispiel 144
2-[3-Cyclopropyl-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-7-oxazol-2-ylmethyl-2,6-dioxo-
2,3,6,7-tetrahydro-purin-l-yl]-N-(2,4-dichlor-phenyl)-acetamid-trifluoracetat
MS: M+1 = 585
Beispiel 145
3-Cyclopropyl-8-(hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-7-oxazol-2-ylmethyl-l-(2-phenoxy- ethyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-trifluoracetat
MS: M+l = 504
Beispiel 146
8-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl-l-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)-7-(2- trifluormethoxy-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-hydrochlorid
MS: M+l = 569
Beispiel 147
7-(4-Chlor-2-methanesulfonyl-benzyl)-8-(hexahydro-pyπOlo[3,4-b]pyrrol-l-yl)-3-methyl- l-(2- oxo-2-phenyl-ethyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-hydrochlorid
MS: M+l = 597

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000061_0001
worin bedeuten
Rl, R2, R3 unabhängig voneinander H, (Ci-C10)-Alkyl, (C3-Ci0)-Cycloalkyl, (C2-Ci0)- Alkenyl, (C2-C iO)-Älkinyl, (C6-Ci0)-Aryl, Heterocyclyl, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heterocyclyl Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, (Ci-C6)- Alkyl, -CF3, -OCF3, -SCF3, (C2-C6)- Alkenyl, (C2-C6)- Alkinyl, OR7, OP(O)(OR7)2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7,
CONR7R8, OCONR7R8, (C,-C6)-Alkylen-OR7, (C,-C6)-Alkylen-NR7R8, (C1- C6)-Alkylen-NR7SO2R7, (CrC6)-Alkylen-SR7, Alkylen-S(O)R7, Alkylen- S(O)2R7, Alkylen-S(O)2NR7R8, (C1-C6)- Alkylen-COR7, (C,-C6)-Alkylen- COOR7, (Ci-C6)-Alkylen-CONR7R8, SR7, SOR7, SO2R7, SO2NR7R8, NR7SO2R7, (Ci-C6)-Alkylen-(C3-C]0)-Cycloalkyl, (CrC6)-Alkylen-(C6-C10)-
Aryl, (Ci-C6)-Alkylen-Heterocyclyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl oder Heterocyclyl;
R7, R8 unabhängig voneinander H, (Ci -C6)- Alkyl, -CF3, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C6-Ci0)- Aryl, Heterocyclyl, (Ci-C6)-Alkylen-CONR9R10, CONR9R10, (Ci-C6)-Alkylen-
COOR9, COOR9, COR9, (C,-C6)-Alkylen-COR9, (C,-C6)-Alkylen-OR9, (C1- C6)-Alkylen-NR9R10, (Ci-C6)-Alkylen-SR9, (Ci-C6)- Alkylen-S(O)R9, (C1-C6)- Alkylen-S(O)2R9, S(0)R9, S(O)2R9, (Ci-C4)-Alkylen-(C6-Cio)-Aryl oder (C1- C4)-Alkylen-Heterocyclyl;
R9, RIO unabhängig voneinander H, (C]-C6)-Alkyl, (CrC6)-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, -(C6- Cio)-Aryl, Heterocyclyl, (Ci-C6)-Alkylen-Heterocyclyl;
R4 und R5 bilden zusammen eine 3-5-gliedrige Alkylenkette, worin eine CH2-Gruppe durch NRl 1 ersetzt ist, wobei R6 gleich H oder Rl 2 ist, oder
R5 und R6 bilden zusamrfen eine 3 bis 5 gliedrige Alkylenkette, worin eine CH2-Gruppe durch NRl 1 ersetzt ist, wobei R4 gleich H oder Rl 2 ist; wobei die 3 bis 5 gliedrige Alkylenkette jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, NH2, NH(Cj -C6)- Alkyl, NH(C3-C7)- Cycloalkyl, N((d-C6)-Alkyl)2 oder O-(Ci-C6)-Alkyl, wobei die Alkylgruppen ein- oder mehrfach mit F, Cl, Br, I substituiert sein können;
Rl 1 Wasserstoff, (Ci -C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (Ci -C4)-Alkylen- Aryl oder (Ci -
C4)- Alkylen-Heterocyclyl ;
R12 F, Cl, Br, I, (C,-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, NH2, NH(Ci -C6)- Alkyl, NH(C3- C7)-Cycloalkyl, N((C, -C6)- Alkyl)2 oder O-(Ci -C6)- Alkyl, wobei die
Alkylgruppen ein- oder mehrfach mit F, Cl, Br, I substituiert sein können;
n 0, 1, 2, 3, 4;
wobei Verbindungen der Formel I ausgenommen sind, in denen der Rest A
(R12)„
Figure imgf000062_0001
A ' die Bedeutung
Figure imgf000063_0001
oder hat,
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
2. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten:
Rl, R2, R3 unabhängig voneinander H, (Ci-Cio)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C2-Ci0)- Alkenyl, (C2-Ci0)-Alkinyl, (C6-C iO)-Aryl, Heterocyclyl, wobei die Alkyl-,
Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heterocyclyl-Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, (C1-C6)- Alkyl, -CF3, -OCF3, -SCF3, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, OR7, OP(O)(OR7)2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, OCONR7R8, (C,-C6)-Alkylen-OR7, (d-C6)-Alkylen-NR7R8, (C1-
C6)-Alkylen-NR7SO2R7, (Ci-C6)-Alkylen-SR7, Alkylen-S(O)R7, Alkylen- S(O)2R7, Alkylen-S(O)2NR7R8, (d-C6)-Alkylen-COR7, (Ci-C6)-Alkylen- COOR7, (Ci-C6)-Alkylen-CONR7R8, SR7, SOR7, SO2R7, SO2NR7R8, NR7S02R7, (CrC6)-Alkylen-(C3-Cio)-Cycloalkyl, (Ci-C6)-Alkylen-(C6-C10)- Aryl, (d-C6)-Alkylen-Heterocyclyl, (C3-C]0)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl oder
Heterocyclyl;
R7, R8 unabhängig voneinander H, (Ci -C6)- Alkyl, (C3-Cio)-Cycloalkyl, (C6-Cio)-Aryl,
Heterocyclyl,1 (Ci-C6)-Alkylen-CONR9R10, (Ci-C6)-Alkylen-COOR9, , (Ci-C6)- Alkylen-COR9, (Ci-C6)-Alkylen-OR9, (Ci-C6)-Alkylen-NR9R10, (C1-C6)-
Alkylen-SR9, (C,-C6)-Alkylen-S(O)R9, (Ci-C6)-Alkylen-S(O)2R9, , , (Ci-C4)- Alkylen-(C6-Cio)- Aryl oder (C]-C4)-Alkylen-Heterocyclyl; " R9, RIO unabhängig voneinander H5 (Ci -C6)- Alkyl, (Ci-C6)-Alkylen-(C6-Cio)-Aryl, (Ci- C6)-Alkylen-Heterocyclyl;
der Rest A
(R12)n
Figure imgf000064_0001
eine der folgenden die Strukturen Al bis A6 besitzt
Figure imgf000064_0002
wobei die Kohlenstoffatome in den Strukturen Al bis A6 ein- bis vierfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, (d-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, NH2, NH(Ci-C6)- Alkyl, NH(C3-C7)-Cycloalkyl, N((C!-C6)-Alkyl)2 oder O-(C,-C6)-Alkyl, wobei die Alkylgruppen ein- oder mehrfach mit F, Cl, Br, I substituiert sein können;
Rl 1 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (Ci-C4)-Alkylen-Aryl oder (Ci-
C4)-Alkylen-Heterocyclyl;
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
3. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten
Rl, R2, R3 unabhängig voneinander H, (Ci-C]0)-Alkyl, (C3-C io)-Cycloalkyl, (C2-C10)- Alkenyl, (C2-C iO)-Alkinyl, (C6-C10)-Aryl, Heterocyclyl, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heterocyclyl Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, CN, , OH, (Ci -C6)- Alkyl, -CF3, - OCF3, -SCF3, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, OR7, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, COOR7, CONR7R8, (Ci-C6)-Alkylen-OR7, (Ci-C6)-
Alkylen-NR7R8, (C,-C6)- Alkylen-NR7SO2R7, (Ci-C6)-Alkylen-SR7, Alkylen- S(O)R7, Alkylen-S(O)2R7, Alkylen-S(O)2NR7R8, (CrC6)-Alkylen-COR7, (C1- C6)-Alkylen-COOR7, (C,-C6)-Alkylen-CONR7R8, SR7, SOR7, SO2R7, SO2NR7R8, NR7SO2R7, (Ci-C6)- Alkylen-(C3-C]0)-Cycloalkyl, (C,-C6)-Alkylen- (C6-Ci0)- Aryl, (C]-C6)-Alkylen-Heterocyclyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C6-Ci0)-
Aryl oder Heterocyclyl;
R7, R8 unabhängig voneinander H, (Ci -C6)- Alkyl, , (C3-C io)-Cycloalkyl, (C6-Ci0)- Aryl,
Heterocyclyl, (CrC6)-Alkylen-CONR9R10, (Ci-C6)-Alkylen-COOR9, , (Ci-C6)- Alkylen-COR9, (Ci-C6)-Alkylen-OR9, (Ci-C6)-Alkylen-NR9R10, (Ci-C4)-
Alkylen-(C6-Ci0)-Aryl oder (Ci-C4)-Alkylen-Heterocyclyl;
R9, RIO unabhängig voneinander H, (Ci -C6)- Alkyl, (Ci-C6)-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, (Ci-
C6)-Alkylen-Heterocyclyl;
der Rest A
(R12)π
Figure imgf000065_0001
eine der folgenden die Strukturen Al bis A6 besitzt
Figure imgf000066_0001
wobei die Kohlenstoffatome in den Strukturen Al bis A6 ein- bis vierfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, (C,-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, NH2, NH(C1-C6)-
Alkyl, NH(C3-C7)-Cycloalkyl, N((C ,-Co)-A^yI)2 oder O-(C,-C6)-Alkyl, wobei die Alkylgruppen ein- oder mehrfach mit F, Cl, Br, I substituiert sein können;
RI l Wasserstoff
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
4. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten
Rl, R2, R3 unabhängig voneinander H, (Ci-Cio)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C2-C10)- Alkenyl, (C2-C10)-Alkinyl, (C6-C iO)-Aryl, Heterocyclyl, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, , Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heterocyclyl Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können mit F, Cl, CN, (C1 -C6)- Alkyl, -CF3, -OCF3,
SCF3, OR7, NR7R8, COR7, COOR7, CONR7R8, (Ct-C6)-Alkylen-OR7, (Ci- C6)-Alkylen-NR7R8, (Ci-C6)-Alkylen-NR7SO2R7, SR7, SOR7, SO2R7, SO2NR7R8, NR7SO2R7, (C,-C6)-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, (Ci-C6)-Alkylen- Heterocyclyl, (C3-Cio)-Cycloalkyl, (C6-Ci0)-Aryl oder Heterocyclyl; R7, R8 unabhängig voneinander H5 (C1-Ce)-AIlCyI, (C3-C)0)-Cycloalkyl, (C6-Ci0)-
Alkylen-(C6-Ci O)-Aryl oder (C1-C4)-Alkylen-Heterocyclyl;
der Rest A
(R12)n
Figure imgf000067_0001
eine der folgenden die Strukturen Al bis A4 besitzt
Figure imgf000067_0002
wobei die Kohlenstoffatome in den Strukturen Al bis A6 ein- bis vierfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, (C,-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, NH2, NH(C1 -C6)- Alkyl, NH(C3- C7)-Cycloalkyl, N((Ci-C6)-Alkyl)2 oder 0-(Ci -C6)- Alkyl, wobei die Alkylgruppen ein- oder mehrfach mit F, Cl, Br, I substituiert sein können;
RI l Wasserstoff; sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
5. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten
Rl, R2, R3 unabhängig voneinander H, (C1-C1O)-AIlCyI, (C3-C 10)-Cycloalkyl, (C2-Ci0)- Alkenyl, (C2-C io)-Alkinyl, (C6-Ci O)-Aryl, Heterocyclyl, wobei, die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heterocyclyl Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können mit F, Cl, CN, (Ci -C6)- Alkyl, -CF3, -OCF3, SCF3, OR7, NR7R8, COR7, COOR7, CONR7R8, (Ci-C6)-Alkylen-OR7, (d- C6)-Alkylen-NR7R8, (CrC6)-Alkylen-NR7SO2R7, SR7, SOR7, SO2R7, SO2NR7R8, NR7SO2R7, (Ci-C6)-Alkylen-(C6-Ci0)-Aryl, (Ci-C6)-Alkylen- Heterocyclyl, (C3-Cio)-Cycloalkyl, (C6-Cio)-Aryl oder Heterocyclyl;
R7, R8 unabhängig voneinander H, (Ci -C6)- Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C6-Ci0)-
Alkylen-(C6-Cio)-Aryl oder (d-C4)-Alkylen-Heterocyclyl;
der Rest A
(R12)„
Figure imgf000068_0001
eine der folgenden Strukturen Al, A2 oder A3 besitzt
Figure imgf000069_0001
wobei die Kohlenstoffatome in den Strukturen Al bis A6 ein- bis vierfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, (C1-Ce)-AUCyI, (C3-C8)-Cycloalkyl, NH2, NH(C1 -C6)- Alkyl, NH(C3- C7)-Cycloalkyl, N((Ci -C6)- Alkyl)2 oder O-(Ci-C6)-Alkyl, wobei die Alkylgruppen ein- oder mehrfach mit F, Cl, Br, I substituiert sein können;
Rl 1 Wasserstoff;
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
6. Verbindungen der Formel, dadurch gekennzeichnet, dass sie folgende Struktur besitzen: 8-(cis-Hexahydro-pyrrolo[3 ,4-b]pyrrol- 1 -yl)-3-methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)- 1 -(2-0X0-2- phenyl-ethyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion-hydrochlorid
8-(cis-Hexahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol-5-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)-l-(2-oxo-2- phenyl-ethyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion
3-Methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)-8-(cis-octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-l-(2-oxo-2- phenyl-ethyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
7. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 zur Anwendung als Arzneimittel.
8. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6.
9. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und mindestens einen weiteren Wirkstoff. 10. Arzneimittel, gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass es als weiteren Wirkstoff ein oder mehrere Antidiabetika, hypoglykämischen Wirkstoffe, HMGCoA-Reduktase Inhibitoren, Cholesterinresoφtionsinhibitoren, PPAR gamma Agonisten, PPAR alpha
5 Agonisten, PPAR alpha/gamma Agonisten, Fibrate, MTP-Inhibitoren, Gallensäureresorptionsinhibitoren, CETP-Inhibitoren, polymere Gallensäureadsorber, LDL- Rezeptorinducer, ACAT-Inhibitoren, Antioxidantien, Lipoprotein-Lipase Inhibitoren, ATP- Citrat-Lyase Inhibitoren, Squalen synthetase inhibitoren, Lipoprotein(a) antagonisten, Lipase Inhibitoren, Insuline, Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinide, Thiazolidindione, a-
10 Glukosidase-Inhibitoren, auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkende Wirkstoffe, C ART- Agonisten, NP Y- Agonisten, CB-I -Rezeptor- Antagonisten, MCH- Antagonisten, MC4-Agonisten, Orexin-Agonisten, H3-Agonisten, TNF- Agonisten, CRF- Agonisten, CRF BP- Antagonisten, Urocortin- Agonisten, /33 -Agonisten, MSH (Melanocyt- stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-Agonisten, Serotonin- Wiederaufnahme-Inhibitoren,
15 gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen, 5HT- Agonisten, Bombesin- Agonisten, Galanin- Antagonisten, Wachstumshormone, Wachstumshormon freisetzende Verbindungen, TRH- Agonisten, entkoppelnde Protein 2- oder 3 -Modulatoren, Leptinagonisten, D A- Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/ Amylase-Inhibitoren, PPAR-Modulatoren, RXR- Modulatoren oder TR-/?- Agonisten oder Amphetamine enthält.
20
11. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikamentes zur Blutzuckersenkung.
12. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 zur 25 Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung des Typ II Diabetes.
13. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Lipid- und
, . Kohlenhydratstoffwechselstörungen. 30
14. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung arteriosklerotischer Erkrankungen.
15. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Insulin Resistenz.
16. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
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