WO2006011644A1 - セルライト抑制剤 - Google Patents

Abstract

フラーレン類を有効成分としてセルライト抑制剤とする。セルライト抑制活性が高く、安全性の高いセルライト抑制剤を提供する。

Description

明 細 書 セルライト抑制剤 技術分野

この出願の発明は化粧品フラーレン類を有効成分とするセルライト 抑制剤に関するものである。 背景技術

皮下組織の細胞内での脂肪滴の蓄積によって皮膚表面に凹凸脂肪塊 (セルライト） が生じることから、 これまでにも、 このセルライトを抑 制するための試みがなされてきている。

たとえば、 これまでにも、 ッボクサ抽出液などのハーブ各種のものか らの、 リポパスコレンを有効混合成分としたセルライ卜抑制剤や、 ラズ ベリーケトンを有効成分とするもの、 あるいはグレープフルーツとぺッ パーの香気成分を用いたセルライト抑制剤が、 医用外用剤や化粧料組成 物として提案されている。 また、 さらには、 ローヤルゼリー中の主要成 分としてのヒドロキシデカン酸や動物皮表脂質からの抽出成分をセル ライ卜抑制剤とするものも提案されている （特許文献 1— 2 )。 しかし ながら、 これまでのものは、 セルライト抑制のための皮脂，脂質代謝改 善作用に必ずしも十分セルライト抑制に発揮されていないという問題 があった。

特許文献 1 ：特開 2 0 0 4— 1 2 3 6 1 4

特許文献 2 ：特開 2 0 0 3— 2 1 2 7 5 2 発明の開示

そこで、 この出願の発明は、 以上のとおりの背景から、 セルライト抑 制活性が高く、 安全性の高い、 新しいセルライト抑制剤を提供すること を課題としている。

この出願の発明者らは、 上記の課題を解決すべく鋭意検討を進め、 そ の過程において、 フラーレン類が注目すべきセルライト抑制活性を有し ており、 さらには、 安全性、 安定性が高く、 細胞吸収性も良好な活性安 定型のフラーレン類に極めて高いセルライ ト抑制効果のあること見い だしこの出願の発明を完成した。

すなわち、 この出願は、 上記の課題を解決するものとして以下の発明 を提供する。

〔1〕 フラーレン類のうちの 1種以上を有効成分とするセルライト抑制 剤。

〔2〕 フラーレン類は、 フラーレン、 フラーレン誘導体のあるいは有機 化合物により修飾もしくは包接されたフラーレンまたはフラーレン誘 導体の複合体のうちの 1種以上である上記のセルライト抑制剤。

〔3〕 上記フラーレン誘導体は、 含酸素基、 含窒素基および置換基を有 していてもよい炭化水素基のうちの 1種以上を結合するフラーレンで あるセルライト抑制剤。

〔4〕 上記フラーレン類は、 金属との塩類のうちの 1種以上であるセル ライト抑制剤。

〔5〕 フラーレン類の塩類は、 N a、 K、 M g、 C aおよび A 1の塩の うち 1種以上であるセルライト抑制剤。

〔6〕 フラーレン類は、 水酸化フラーレン類とそのエステル類のうちの 1種以上であるセルライ卜抑制剤。

〔7〕 水または結晶水との付加物を有効成分とする上記のセルライト抑 制剤。

〔8〕 フラーレン類は、 フラーレンおよびフラーレン誘導体のうちの 1 種以上と有機オリゴマー、 有機ポリマ一、 シクロデキストリンおよびク ラウンエーテルとそれらの類縁化合物のうちの 1種以上との複合体で ある上記のセルライト抑制剤。 〔9〕 フラーレンおょぴフラーレン誘導体のうちの 1種以上とポリビニ ルピロリドン （P V P ) との複合体である上記のセルライト抑制剤。 図面の簡単な説明

図 1は、 P V P —フラーレンによる細胞内脂肪滴蓄積の抑制効果の試 験結果を例示した図である。

図 2は、 図 1に対応して、 P V P—フラーレン添加量による脂肪滴の 吸収スぺクトルの変化を例示した図である。

図 3は、 P V P —フラーレン添加量によるラインヒストグラムの変化 を例示した図と写真である。

図 4は、 P V P —フラーレン添加量と細胞生存率との闋係を例示した 図である。 発明を実施するための最良の形態

この出願の発明は上記のとおりの特徵をもつものであるが、 以下にそ の実施の形態について説明する。

この出願の発明のセルライト抑制剤における有効成分はフラーレン 類の 1種以上のものである。 そして、 たとえば、 セルライト産生に関与 する細胞 （たとえば、 脂肪前駆細胞等の脂肪細胞） 等の各種細胞等に作 用し、 セルライトを抑制する。 ここでフラーレン類とは、 フラーレン、 フラーレン誘導体、 あるいは有機化合物により修飾もしくは包接された フラーレンまたはフラーレン誘導体の複合体であってよく、 このうちの フラーレンは、 C n ( nは 6 0以上の整数） として表わされるもので、 C 6 0フラーレン、 C 7 0フラーレン等をはじめ、 さらにはカーボンチ ユーブフラーレン等の球面状、 チューブ等の炭素骨格構造を有する、 従 来公知のものをはじめとする各種のものが例として挙げられる。

そして、 この出願の発明のフラーレン類には、 このような炭素骨格構 造に各種の置換基、 たとえば置換基を有していてもよい炭化水素基、 酸 素架橋基、 水酸基、 ァシル基、 エーテル基、 カルボキシル基等の含酸素 基、 アミノ基、 シァノ基の含窒素基等を有しているフラーレン誘導体も 含まれる。

そしてまた、 たとえばこの出願の発明のフラーレンには、 メチレン鎖 等のアルキレン鎖を介して複数のフラーレンが結合したものや、 フラー レン 6 0の誘導体としては、 フラーレン分子一個に対して修飾基が 1個 から 4 0個結合していればよく、 たとえばフラ一レン 7 0の誘導体とし ては、 フラーレン分子一個に対して修飾基が 1個から 5 0個結合してい ればよく、 この修飾基は、 各々独立に水酸基またはその水酸基と無機も しくは有機酸とのエステル基または糖との配糖体基、 もしくは水酸基と ケトンとのケタール基もしくはアルデヒドとのァセタール基であれば よく、 このフラーレン修飾化合物またはその塩及びそこから選択される 少なくとも一種であればよい。 さらにこの出願の発明のフラーレンは、 C 6 0フラーレン、 C 7 0フラーレン又はナノチューブフラーレンでも よく、 それらから選択させる一種以上の混合物でもよい。 また、 フラー レンの未生成物であるカーボンブラック （フラーレン類を含む煤） が残 存したフラ一レンでもよく、 フラーレン中のカーボンブラックの濃度が 0〜9 8重量％のものであればよい。

また、 フラーレン含酸素誘導体については、 フラーレン骨格の炭素原 子に直接的に、 あるいはアルキレン鎖等の炭素鎖を介して酸素原子が結 合するものが考慮される。 たとえば水酸化率が 5 0 /モル · フラーレン 程度までの一 O H基が直接結合した水酸化フラーレン等が例示される。 たとえば以上のようなフラーレンまたはフラーレン導体を修飾もし くは包接する有機化合物としては、 有機オリゴマー、 有機ポリマーおよ び包接化合物または包接錯体が形成可能なシクロデキストリン （C D ) やクラウンエーテルもしくはそれらの類縁化合物の 1種または 2種以 上のものが好適なものとして例示される。

有機オリゴマーや有機ポリマーとしては、 たとえば、 カルボン酸エス テル類、 アルコール類、 糖類、 多糖類、 多価アルコール類、 ポリエチレ ングリコール、 ブチレングリコール、 ポリプロピレングリコール、 ポリ ビニルアルコール、 等のポリアルキレングリコール又は多価アルコール 類の重合体、 デキストラン、 プルラン、 デンプン、 ヒドロキシェチルデ ンプン及ぴヒドロキシプロピルデンプンのようなデンプン誘導体を含 む非イオン性水溶性高分子、 アルギン酸、 ヒアルロン酸、 キトサン、 キ チン誘導体、 並びにこれらの高分子のァニオン性又はカチオン性誘導体 及びこれらの高分子グリセリン及び脂肪酸類、 油類、 炭酸プロピレン、 ラウリルアルコール、 エトキシル化ひまし油、 ポリソルベート類、 及び これらのエステル類又はエーテル類、 及ぴこれらの重合体、 及びこれら のポリエステル重合体類、 ポリビニルピロリ ドン等のピロリ ドン重合体 類、 不飽和アルコール重合体類のエステル類またはエーテル類およびポ リオキシエチレンポリオキシプロピレンブロック共重合体等のものが フラーレン又はその誘導体に結合したものが好ましく、 それらの一種以 上の混合物であってもよい。 なかでも、 ポリエチレングリコール （P E G )等のポリアルキレングリコール、ポリビニルピロリ ドン（P V P )、 等の各種のものが好ましいものとして例示される。 P E G、 P V P等の ポリマーの場合には、 その平均分子量については、 一般的には、 2 0 0 0〜1 0 0， 0 0 0程度が好ましい、 フラーレンまたはフラーレン含酸 素誘導体との比率としては、 モル比として 1 0 / 1以下程度とすること が考慮される。 この出願の発明において好適なフラーレン類としては、 水酸化フラーレン、 水酸化フラーレンのエステル類、 たとえば、 モノエ ステル類、 ジエステル類、 トリエステル類、 ポリエステル類やそれらの 塩類より選択される一種または二種以上の混合物も例示される。

これらフラーレン類は物質としては既に公知であり化粧品原料、 飼料 原料等に公知の用途がある。

この出願の発明のフラーレン類の塩類とは、 たとえば水酸化フラーレ ン類や、 フラ一レンエステル類の塩類、 ポリ水酸化フラーレン類、 フラ 一レンジエステル、 フラーレントリエステル、 フラーレンポリエステル 等の塩類から選択されてよく、 その塩類は生理学的に受容される塩を形 成していればよい。 これら塩の例としては、 無機塩や有機塩が挙げられ る。

これらの塩としては、アル力リ金属（例、ナトリウム、カリゥムなど）、 アルカリ土類金属 （例、 カルシウム、 マグネシウムなど) などの金属の 塩であってもよく、 あるいは、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 N , N—ジベンジルエチレンジァミン、 エタノー ルァミン、ジエタノールァミン、 トリスヒドロキシメチルァミノメタン、 ジシクロへキシルァミン等の有機塩基との塩であってもよい。 安全性の 高さ、 释済性等の観点から、 水酸化フラーレン類おょぴフラーレンモノ エステル類の塩類として、 ナトリウム、 カリウム、 マグネシウム、 カル シゥム、 アルミニウムから選択される一種または二種以上の金属塩が適 している。

フラーレン類として水溶性のあるフラーレン誘導体や有機化合物に よる修飾体あるいは包接体、 そしてフラーレン類の塩類は安定性が高く、 水に溶けやすく、 また p Hが調整可能なため、 細胞毒性が低く生体適合 性が高いので、 この出願の発明に使用するのにより適している。 たとえ ばフラーレンと高分子ポリマーとしての P E G (ポリエチレングリコ一 ル）、 P V P (ポロビニルピロリ ドン） や、 C D (シクロデキストリン） による修飾あるいは包接体、 そして 1価の塩類が 2価の塩類よりも水に 対する溶解性が高いことから好ましい。 特に、 フラーレン一 P V Pや、 水酸化フラーレン類やフラーレンエステル類のナトリウム、 水酸化フラ 一レン類やフラーレンモノエステル類のカリゥムが適している。

これらを用いたセルライト抑制剤は、 その製造コストも安価である。 たとえば、 注目されるものの一つとして水溶性の P V P—フラーレン 複合体がある。 P V P (ポリビニルピロリ ドン） は、 次式

Pofyvinylpyrroiidone

(PVP) で表わされるものであって、 この出願の発明においては、 その重量平均 分子量 （Mw) が 3 , 0 0 0〜3， 0 0 0 , 0 0 0程度の範囲のもの、 さらには、 6， 0 0 0〜1 ， 5 0 0， 0 0 0程度のものが好適なものと して考慮される。 P V Pは、 合成したものでもよいし、 市販品であって もよい。 この場合のフラーレンは上記のとおりのフラーレン誘導体であ つてもよい。

そして、 この出願の発明のフラーレン類を有効成分とするセルライ卜 抑制剤には、 水に対する溶解性の高い物が含まれる。

またフラーレン類の水分付加物または結晶水付加物はその無水物よ りも水に対する溶解性が高いことから有用である。

この出願の発明のフラーレン類の水分付加物または結晶水付加物の 水分または結晶水の含量は特に限定されないが、 より良好な溶解性を保 持するためには水分含量が 1 %から 5 0重量％、 より好ましくは 5 %か ら 2 0重量％、 結晶水の場合は 1から 2 0水塩、 より好ましくは 1から 1 0水塩の範囲の水分子を保持するフラーレン類の水分付加物または 結晶水付加物が望ましい。

この出願の発明のセルライト抑制剤は低毒性であり、 経口的または非 経口的に投与することができる。 より簡便には外用剤として有効に適用 される。 そして、 この外用剤としての適用は、 医薬であってもよいし、 化粧料としての形態であってもよい。

セルライト抑制剤形は、 特に限定されず経口投与剤、 錠剤、 粉剤、 液 剤坐薬、 外用剤、 軟膏、 貼布剤、 点眼剤、 静脈注射液、 散剤、 顆粒剤、 錠剤、 糖衣剤、 カプセル剤、 ピル、 懸濁剤、 液剤、 アンプル、 注射液、 等張液などが挙げられる。

医薬上許容される不活性な担体または希釈剤おょぴまたは他の薬理 作用物質との混合物として組成することもできるし、 また投薬量単位形 に組成してもよい。

また公知の製剤学的製造法に準じ複合体として製剤化されたもので もよい。 たとえば水に対する溶解度を高めて吸収を促進し、 薬理活性を 高める目的でこの出願の発明の主成分をシクロデキストリンあるいは マルトシルーシクロデキストリンとの複合体として使用してもよい。

この出願の発明のセルライト抑制剤は、 通常、 これらの有効成分を薬 理学的に許容される担体もしくは賦形剤と混合してなる医薬組成物と して用いられる。

たとえば、 各有効成分をあらかじめ水溶液としたもの、 各有効成分を 凍結乾燥することによって固形状の混合物としたもの、 各有効成分の水 溶液としたものを凍結乾燥することによってそれぞれ固形状としたも の、 有効成分のいずれかが水溶液で別の有効成分が凍結

乾燥することにより固型状としたもの、 各有効成分を別個に製剤とした キットなどの形状が挙げられる。

この出願の発明では、 これらの有効成分を、 公知の製剤学的製造法に 準じ、 所望により製剤学的に許容され得る第十二改正日本薬局方平成三 年 （廣川書店） 等に収載された希釈剤、 賦形剤などを用い、 混合して一 剤としても投与できる。

また、 それぞれの有効成分を別途、 所望により製剤学的に許容され得 る希釈剤、 賦形剤などを用い、 製剤化し、 用事希釈剤等をもちいて一剤 として投与することもできる。 さらに、 前記したようにそれぞれ別途製 剤化したものをキットとしておき、 これらを別個に、 同時に、 または時 間差をおいて、 同一対象に対して同一経路または異なった経路で投与す る剤形とすることもできる。

この出願の発明の製剤が溶液である場合は、 水溶性剤 （たとえば、 蒸 留水等）、 水溶性製剤 （たとえば、 生理的食塩水、 リンゲル液等）、 油性 熔剤 （たとえば、 ゴマ油、 トウモロコシ油、 ォリーブ油等） 等の溶剤を 用いて、 常套手段により調整することもできる。 この際、 所望により溶 解補助剤 （たとえば、 サリチル酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム等）、 緩 衝剤 （たとえばクェン酸ナトリウム、 グリセリン等）、 等張化剤 （たと えば、 ブドウ糖等）、 安定剤 （たとえばヒト血清アルブミン、 ポリェチ レンダリコール等）、 保存剤 (たとえばペンジルアルコール、 フエノー ル等）、 無痛化剤 （たとえば、 塩化ベンザルコニゥム、 塩酸プロ力イン 等） 等の添加剤を用いることもできる。

所望により薬理学的、 製剤学的に許容され得る添加剤 （たとえば、 希 釈剤、 賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 着色剤、 安定剤、 増量剤、 湿潤化剤、 界面活性剤、 滑沢剤、 分散剤、 緩衝剤、 矯味剤、 矯臭剤、 香料、 保存剤、 溶解補助剤、 溶剤、 被覆剤、 糖衣剤など） を混合またはこれらを用いて 製剤化したものを使用することもできる。

調整に用いられる希釈剤は、 製薬上許容しうるものであるが、 この出 願の発明化合物以外の素材を意味し、 固体、 半固体、 液体等の種々のも のがあげられる。

たとえばこの出願の発明によって得られるセルライト抑制剤は、 既知 のいかなる方法で製造してもよく、 たとえば活性成分を希釈剤と混合し てその組成物とすることもできる。

この出願の発明化合物はそれ自体セルライ卜抑制剤となりうるの'で、 製剤おょぴ組成物中に活性成分であるフラーレン類またはその塩類は 一般に 0 。 0 0 1 〜 1 0 0重量％含まれることが望ましい。

組成物は自体公知の方法によって製造され、 担体もしくは賦形剤とし て、 乳糖、 でんぷん、 ショ糖、 ステアモノエステルマグネシウムなどが 用いられる。 非経口投与のためには、 たとえば貼布剤、 外用剤などとすることがで き、 皮下注射剤、 筋肉内注射剤などとして用いられてもよい。 外用剤と してはたとえば軟膏、 経鼻投与剤、 経皮製剤等が挙げられる。

たとえば外用剤とするには、 自体公知の方法に従い、 この出願の発明 の組成物を固状、 半固状または液状の外用剤とすることができる。 たと えば、 上記固状のものとしては、 この出願の発明の組成をそのままある いは賦形剤 （例、 グリコール、 マンニトール、 デンプン、 微結晶、 セル ロースなど）、 増粘剤 （例、 天然ガム類、 セルロース誘導体、 アクリル 重合体など） などを添加混合して粉状の組成物とする。

上記液状のものとしては、 注射剤の場合とほとんど同様で、 油性ある いは水性縣濁剤とする。 半固体の場合は、 水性または油性のゲル剤、 あ るいは軟膏状のものがよい。

また、 これらはいずれも、 pH調節剤 （例、 炭酸、 モノエステル、 ク ェン酸、 塩酸、 水酸化ナトリウムなど）、 防腐剤 （例、 パラォキシ安息 香酸エステル類、 クロロブ夕ノール、 塩化ベンザルコニゥムなど） など を加えてもよい。 坐剤とするには、 自体公知の方法にしたがい、 この出 願の発明の組物を油性または水性の固状、 半固状あるいは液状の坐剤と することができる。

この出願の発明のフラ一レンン類の投与量は症状、年齢、性別、体重、 剤形、 投与形態により異なるが経口的投与、 外用剤等の場合、 通常成人 1日当たり 1 kg当たり 0. 001〜8500mg。 好ましくは 1〜1 0 Omgの範囲。 注射、 点滴の場合、 通常成人 1日当たり体重 1 k g当 たり 0. 025〜 20 Omg好ましくは 0. 25〜： L O Omgを 1回ま たは数回に分けて投与することができる。

この出願の発明のセルライト抑制剤は、 医薬もしくは化粧料として適 用することのできるものであって、 これらを外用剤とする場合について は、 次に、 さらに詳しく説明することができる。

<A>外用剤としてのフラーレン類の投与方法 1. 投与量

この出願の発明のフラーレン類の濃度は 0. 00001 %から 30% 重量濃度であればよいが使用感的側面から好ましくは 5 %以下が良い。 皮膚に投与する場合外用組成物の量は皮膚面積 1平方メートル当たり 液体 0.001〜20ml好ましくは 0.01〜5. 0mlを外用塗布、 湿布または粉霧するのがのぞましい。

2. 投与形態

皮膚外用組成物の形態の例としては、 特に限定されず、 たとえば、 水 溶剤、 軟膏、 乳液、 クリーム、 ジエル剤、 パック、 浴剤、 洗浄剤、 パッ プ剤、 分散液等のあらゆる外用剤の形態を取ることができ、 その剤型に ついても特に制限はなく、 固型状、 ペースト状、 ムース状、 ジエル状、 粉末状、 溶液系、 可溶化系、 乳化系、 粉末分散系、 多層状とすることが できる。 特に水溶液、 乳剤、 軟膏剤、 ジエル剤、 水溶製剤、 美容液、 パ ック剤については、 これらの剤を外用した後に加湿導入器、振動導入器、 イオン導入器、 音波導入器、 電磁波導入器を用いることによりフラーレ ン類の皮膚への浸透を促進することができより大きな効果を発揮でき る。

塗布方法は、 液剤の場合、 スプレー、 貼布、 湿布、 デイツビング、 マ スク等物理的に可能な全ての方法を用いることができる。

<B>フラーレン類を含有する外用剤

この出願の発明の抗酸化組成物、 そして外用組成物は、 基本的に従来 より知られている化粧品や外用薬剤を構成する各種成分との組合わせ として実現される。

以下にまず、 これら成分一般について概説する。

1. 油剤

この出願の発明のフラーレン類はオイル類、 好ましくは天然オイル、 より好ましくはオレンジオイル、 ビーバ一オイル、 ォリーブオイル、 パ ィンオイルから選択される一種又は二種以上のオイル類を含有するォ ィルに分散させて生体、 特に皮膚に投与することが好ましい。

油剤としては、 通常の化粧料に使用されるものであれば、 天然系油で あるか、 合成油であるか、 或いは、 固体、 半固体、 液体であるか等の性 状は問わず、 炭化水素類、 ロウ類、 脂肪酸類、 高級アルコール類、 エス テル油、 シリコーン油類、 フッ素系油類等、 いずれの油剤も使用するこ とができる。 たとえば、 スクヮラン、 スクワレン、 セレシン、 パラフィ ン、 パラフィンワックス、 流動パラフィン、 プリスタン、 ポリイソプチ レン、 マイクロクリスタリンワックス、 ワセリン等の炭化水素類； ミツ ロウ、 カルナウパロウ、 キャンデリラロウ、 鯨ロウ等のロウ類；牛脂、 牛脚脂、 牛骨脂、 硬化牛脂、 硬化油、 タートル油、 豚脂、 馬脂、 ミンク 油、肝油、卵黄油等の動物油；ラノリン、液状ラノリン、還元ラノリン、 ラノリンアルコール、 硬質ラノリン、 酢酸ラノリン、 ラノリン脂肪酸ィ ソプロピル、 P O Eラノリンアルコールエーテル、 P O Eラノリンアル コールアセテート、 ラノリン脂肪酸ポリエチレングリコール、 P O E水 素添加ラノリンアルコールエーテル等のラノリン誘導体； ラウリン酸、 ミリスチン酸、 パルミチン酸、 ステアリン酸、 ベヘン酸、 ゥンデシレン 酸、 ォレイン酸、 ァラキドン酸、 ドコサへキサェン酸 （D H A)、 イソ ステアリン酸、 1 2—ヒドロキシステアリン酸等の脂肪酸類が挙げられ る。

油剤としては、 また、 ラウリルアルコール、 ミリスチルアルコール、 パルミチルアルコール、 ステアリルアルコール、 ベへニルアルコール、 へキサデシルアルコール、 ォレイルアルコール、 イソステアリルアルコ ール、 へキシルドデカノ一ル、 ォクチルドデカノール、 セトステアリル アルコール、 2—デシルテトラデシノール、 コレステロール、 フィ トス テロール、 シトステロール、 ラノステロール、 P O Eコレステロールェ 一テル、 モノステアリルグリセリンエーテル （パチルアルコール） 等の 高級アルコール；アジピン酸ジィソブチル、 アジピン酸— 2—へキシル デシル、 アジピン酸ージー 2—へプチルゥンデシル、 モノイソステアリ ン酸一 N—アルキルダリコール、 イソステアリン酸イソセチル、 トリイ ソステアリン酸トリメチロールプロパン、 ジー 2—ェチルへキサン酸ェ チレングリコール、 2—ェチルへキサン酸セチル、 トリー 2—ェチルへ キサン酸トリメチロールプロパン、 テトラ— 2—ェチルへキサン酸ペン 夕エリスリ トール、オクタン酸セチル、ォクチルドデシルガムエステル、 ォレイン酸ォレイル、 ォレイン酸ォクチルドデシル、 ォレイン酸デシ ル、 ジカプリン酸ネオペンチルダリコール、 クェン酸トリエチル、 コハ ク酸ー 2—ェチルへキシル、 酢酸アミル、 酢酸ェチル、 酢酸プチル、 ス テアリン酸イソセチル、 ステアリン酸プチル、 セパシン酸ジイソプロピ ル、セパシン酸ジー 2—ェチルへキシル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、 パルミチン酸イソプロピル、 パルミチン酸 _ 2—ェチルへキシル、 パル ミチン酸 2—へキシルデシル、 パルミチン酸 2—へプチルゥンデシル、 1 2—ヒドロキシステアリル酸コレステリル、 ジペンタエリスリ トール 脂肪酸エステル、 ミリスチン酸イソプロピル、 ミリスチン酸ォクチルド デシル、ミリスチン酸— 2—へキシルデシル、ミリスチン酸ミリスチル、 ジメチルオクタン酸へキシルデシル、 ラウリン酸ェチル、 ラウリン酸へ キシル、 N—ラウロイルー L一グルタミン酸— 2—ォクチルドデシルェ ステル、リンゴ酸ジイソステアリル等のエステル油が挙げられる。等に、 油剤として、 ァセトグリセライド、 トリイソオクタン酸グリセライド、 トリイソステアリン酸グリセライド、 トリイソパルミチン酸グリセライ ド、 トリー 2—ェチルへキサン酸グリセライド、 モノステアリン酸ダリ セライド、 ジ— 2—へプチルゥンデカン酸グリセライド、 トリミリスチ ン酸グリセライド等のグリセライド油；ジメチルポリシロキサン、 メチ ルフエ二ルポリシロキサン、 メチルハイドロジエンポリシロキサン、 ォ クタメチルシクロテトラシロキサン、 デカメチルシクロペン夕シロキサ ン、 ドデカメチルシクロへキサシロキサン、 テトラメチルテトラハイド ロジェンシクロテトラシロキサン、 ステアロキシシリコーン等の高級ァ ルコキシ変性シリコーン；高級脂肪酸変性シリコーン、シリコーン樹脂、 シリコンゴム、 シリコーン油等のシリコーン系油剤；パーフルォロポリ エーテル、 パーフルォロデカリン、 パーフルォロオクタン等のフッ素系 油剤が挙げられる。

2 . 界面活性剤

この出願の発明のフラーレン類の製剤 Z化粧品には力プリル酸モノ グリセリ ドおよび Zまたは力プリン酸モノグリセリ ドを含有すること もでき、 さらに、 ラウリン酸モノグリセリ ドを配合することもできる。 力プリル酸モノダリセリド、 力プリン酸モノダリセリ ドおよびラウリン 酸モノグリセリ ド （以下、 単にグリセリ ドともいう） は、 いずれも食品 添加物；グリセリン脂肪酸エステルに指定され、 その安全性が確認され ており、 食しても何ら問題のない食品用乳化剤である。

この出願の発明のフラーレン類は水に分散させるために乳化剤を添 加することもできる。 たとえば、 乳化剤としては、 H L Bが 1 0以上の ポリォキシエチレンソルビタンモノォレイン酸エステル等のポリォキ シエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはポリグリセリン脂肪酸 エステルのようなノニオン系界面活性剤、 または、 ラウリル硫酸ナトリ ゥム等のァニオン系界面活性剤を用いることもできる。

界面活性剤としては、 ァニオン性、 カチオン性、 非イオン性及び両性 の活性剤が用いられる。 ァニオン性界面活性剤としては、 ステアリン酸 ナトリウム、 パルミチン酸トリエタノールァミン等の脂肪酸セッゲン、 アルキルエーテルカルボン酸及びその塩、 アミノ酸と脂肪酸の縮合物等 のカルボン酸塩、 アルキルスルホン酸、 アルゲンスルホン酸塩、 脂肪酸 エステルのスルホン酸塩、 脂肪酸アミドのスルホン酸塩、 アルキルスル ホン酸塩とそのホルマリン縮合物のスルホン酸塩、 アルキル硫酸エステ ル塩、 第二級高級アルコール硫酸エステル塩、 アルキル及ぴァリルエー テル硫酸エステル塩、 脂肪酸エステルの硫酸エステル塩、 脂肪酸アルキ ロールアミドの硫酸エステル塩、 口一ト油等の硫酸エステル塩類、 アル キルリン酸塩、 エーテルリン酸塩、 アルキルァリルエーテルリン酸塩、 アミドリン酸塩、 N—ァシルアミノ酸系活性剤等が挙げられる。

カチオン性界面活性剤としては、 アルキルアミン塩、 ポリアミン及ぴ ァミノアルコール脂肪酸誘導体等のアミン塩、 アルキル酸四級アンモニ ゥム塩、 芳香族四級アンモニゥム塩、 ピリジゥム塩、 イミダゾリウム塩 等が挙げられる。 非イオン性界面活性剤としては、 ソルビタン脂肪酸ェ ステル、 グリセリン脂肪酸エステル、 ポリグリセリン脂肪酸エステル、 プロピレングリコール脂肪酸エステル、 ポリエチレングリコール脂肪酸 エステル、 ショ糖脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンアルキルエーテ ル、 ポリオキシプロピレンアルキルエーテル、 ポリオキシエチレンアル キルフエニルエーテル、 ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、 ポリオキ シエチレンソルビ夕ン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンソルビトー ル脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、 ポ リオキシエチレンプロピレングリコール脂肪酸エステル、 ポリオキシェ チレンヒマシ油、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリオキシェチレ ンフィ トス夕ノールエーテル、 ポリオキシエチレンフィ 卜ステロールェ 一テル、 ポリオキシエチレンコレス夕ノールエーテル、 ポリオキシェチ レンコレステリルエーテル、 ポリォキシアルキレン変性オルガノポリシ ロキサン、 ポリオキシアルキレン ·アルキル共変性オルガノポリシロキ サン、 アル力ノールアミド、 糖エーテル、 糖アミド等が挙げられる。 両 性界面活性剤としては、 ベタイン、 ァミノカルボン酸塩、 イミダゾリン 誘導体等が挙げられる。

金属セッケンとしては、 1 2—ヒドロキシステアリン酸アルミニウム、 ステアリン酸亜鉛、 ステアリン酸アルミニウム、 ステアリン酸カルシゥ ム、 ステアリン酸マグネシウム、 ミリスチン酸亜鉛、 ミリスチン酸マグ ネシゥム、 セチルリン酸亜鉛、 セチルリン酸カルシウム、 セチルリン酸 亜鉛ナトリウム、ラウリン酸亜鉛、ゥンデシレン酸亜鉛等が挙げられる。

3 . 顔料

この出願の発明のフラーレン類の多くは有色なので化粧品として適 宜顔料を配合して違和感のない色調に調整することは望ましい。有色顔 料としては、 酸化鉄、 水酸化鉄、 チタン酸鉄の無機赤色顔料、 τ一酸化 鉄等の無機褐色系顔料、黄酸化鉄、黄土等の無機黄色系顔料、黒酸化鉄、 カーボンブラック等の無機黒色顔料、 マンガンバイオレット、 コバルト バイオレツ卜等の無機紫色顔料、 水酸化クロム、 酸化クロム、 酸化コパ ル卜、 チタン酸コバルト等の無機緑色顔料、 紺青、 群青等の無機青色系 顔料、タール系色素をレーキ化した顔料、天然色素をレーキ化した顔料、 及ぴこれらの粉体を複合化した複合粉体等が挙げられる。 パール顔料と しては、 酸化チタン被覆雲母、 酸化チタン被覆マイ力、 ォキシ塩化ビス マス、 酸化チタン被覆ォキシ塩化ビスマス、 酸化チタン被覆タルク、 魚 鱗箔、酸化チタン被覆着色雲母等が挙げられる。金属粉末顔料としては、 アルミニウムパウダー、 カッパ一パウダー、 ステンレスパウダー等が挙 げられる。

タール色素としては、 赤色 3号、 赤色 1 0 4号、 赤色 1 0 6号、 赤色 2 0 1号、赤色 2 0 2号、赤色 2 0 4号、赤色 2 0 5号、赤色 2 2 0号、 赤色 2 2 6号、 赤色 2 2 7号、 赤色 2 2 8号、 赤色 2 3 0号、 赤色 4 0 1号、 赤色 5 0 5号、 黄色 4号、 黄色 5号、 黄色 2 0 2号、 黄色 2 0 3 号、黄色 2 0 4号、黄色 4 0 1号、青色 1号、青色 2号、青色 2 0 1号、 青色 4 0 4号、緑色 3号、緑色 2 0 1号、緑色 2 0 4号、緑色 2 0 5号、 橙色 2 0 1号、 橙色 2 0 3号、 橙色 2 0 4号、 橙色 2 0 6号、 橙色 2 0 7号等が挙げられる。 天然色素としては、 カルミン酸、 ラッカイン酸、 カルサミン、ブラジリン、クロシン等が挙げられる。上記した無機粉体、 有機粉体、 顔料、 タール色素等の粉体は、 複合化したり、 油剤ゃシリコ —ン、 又はフッ素化合物で表面処理を行なってもよい。

4 . 保湿剤

プロピレングリコール、 グリセリン、 ポリグリセリン、 ソルビタン、 ソルビトール等の多価アルコールは、 皮膚の保湿および刺激を緩和する ために添加される。 保湿剤としては、 アルカリ単純温泉水、 深層水、 ヒ アルロン酸、 コンドロイチン硫酸、 デルマタン硫酸、 へパラン硫酸、 へ パリン及ぴケラタン硫酸などのムコ多糖類またはそれらの塩、 コラーゲ ン、 エラスチン、 ケラチンなどのタンパク質またはそれらの誘導体並ぴ にそれらの塩、大豆及び卵由来のリン脂質、糖脂質、セラミド、ムチン、 八チミツ、エリスリ トール、マルトース、マルチトール、キシリ トール、 キシロース、 ペン夕エリスリ トール、 フルクトース、 デキストリン及び その誘導体、 マンニトール、 ソルビトール、 イノシトール、 トレハロー ス、 ブドウ糖等の糖類、 尿素、 ァスパラギン、 ァスパラギン酸、 ァラニ ン、 アルギニン、 イソロイシン、 オルチニン、 グルタミン、 グリシン、 グルタミン酸及びその誘導体並びにそれらの塩、システィン、シスチン、 シトルリン、 スレオニン、 セリン、 チロシン、 トリブトファン、 テア二 ン、 パリン、 ヒスチジン、 ヒドロキシリジン、 ヒドロキシプロリン、 ピ 口リ ドンカルボン酸及ぴその塩、 プロリン、 フエ二ルァラニン、 メチォ ニン、 リジンなどのアミノ酸及びそれらの誘導体又はそれらの塩などが 挙げられる。

更に保湿剤として、 D—パンテノール、 アボカド抽出物、 ァ一モンド 油、イナゴマメ抽出物、イネ抽出物、イチゴ抽出物、ウイキヨゥ抽出物、 ウスべニァオイ抽出物、 ォゥレン抽出物、 ォリーブ油、 ォドリコソゥ抽 出物、 カカオ脂、 カラスムギ抽出物、 キズ夕抽出物、 クマザサ抽出物、 クチナシ抽出物、 グレープフルーツ抽出物、 ゲンノショウコ抽出物、 ゲ ンチアナ抽出物、 ゴボウ抽出物、 コポタンヅル抽出物、 ゴマ抽出物、 サ ポテン抽出物、 サボンソゥ抽出物、 ショウガ抽出物、 ジォゥ抽出物、 シ ァ脂、 シモッケ抽出物、 センキユウ抽出物、 ゼニァオイ抽出物、 タチジ ヤコゥソゥ抽出物、 ツバキ抽出物、 トウモロコシ抽出物、 トウチュウ力 ソゥ抽出物、 トルメンチラ抽出物、 ドクダミ抽出物、 パクモンドウ抽出 物、 ハウチマメ抽出物、 ハマメリス抽出物、 ハツ力抽出物、 ミドリハツ 力抽出物、 セィヨウ八ッカ抽出物、 パセリ抽出物、 パラ抽出物、 ヒマヮ リ抽出物、 ヒノキ抽出物、 へチマ抽出物、 ブルーン抽出物、 ブッチャー ズブルーム抽出物、 ボラージ油、 ボタン抽出物、 ホホパ油、 ポダイジュ 抽出物、 ホップ抽出物、 マツ抽出物、 マロニエ抽出物、 マカデミアナツ ッ油、 マルメ口抽出物、 ムラサキ抽出物、 メドウホーム油、 メリッサ抽 出物、 ャグルマソゥ抽出物、 ユリ抽出物、 ュズ抽出物、 ライム抽出物、 ラベンダー抽出物、 リンドウ抽出物、 ヮレモコゥ抽出物及びリンゴ抽出 物等が挙げられる。 上記に挙げた保湿剤は、 一種又は二種以上を適宜選 択して配合することができる。

5 . 賦形剤 ·基剤

ゲル化剤としては、 N—ラウロイル—L一グルタミン酸、 α， ァージ —η—プチルァミン等のアミノ酸誘導体、 デキストリンパルミチン酸ェ ステル、 デキストリンステアリン酸エステル、 デキストリン 2—ェチル へキサン酸パルミチン酸エステル等のデキストリン脂肪酸エステル、 シ ョ糖パルミチン酸エステル、 ショ糖ステアリン酸エステル等のショ糖脂 肪酸エステル、 モノべンジリデンソルビトール、 ジベンジリデンソルビ トール等のソルビトールのベンジリデン誘導体、 ジメチルペンジルドデ シルアンモニゥムモンモリ口ナイ卜クレー、 ジメチルジォクタデシルァ ンモニゥムモンモリ口ナイトクレー等の有機変性粘土鉱物等が挙げら れる。

アルコール類としてはエタノール、 ィソプロパノール等の低級アルコ ール、 グリセリン、 ジグリセリン、 エチレングリコール、 ジエチレング リコール、 トリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 ジプロピ レンダリコール、 1， 3—ブチレングリコール、 ポリエチレングリコ一 ル等の多価アルコール等が挙げられる。

水溶性高分子としては、 アラビアゴム、 トラガカント、 ガラクタン、 キヤロブガム、 グァーガム、 カラャガム、 カラギーナン、 ぺクチン、 寒 天、 アルゲコロイド、 トラン卜ガム、 ローカストビーンガム、 ガラクト マンナン等の植物系高分子；キサンタンガム、 デキストラン、 サクシノ グルカン、 プルラン等の微生物系高分子；カゼイン、 アルブミン、 ゼラ チン等の動物系高分子；デンプン、 カルボキシメチルデンプン、 メチル ヒドロキシプロピルデンプン等のデンプン系高分子；メチルセルロース、 ェチルセルロース、 メチルヒドロキシプロピルセルロース、 カルボキシ メチルセルロース、 ヒドロキシメチルセルロース、 ヒドロキシプロピル セルロース、 ニトロセルロース、 セルロース硫酸ナトリウム、 カルボキ シメチルセルロースナトリウム、 結晶セルロース、 セルロース末のセル ロース系高分子；アルギン酸ナトリウム、 アルギン酸プロピレングリコ ールエステル等のアルギン酸系高分子；ポリビニルメチルエーテル、 力 ルポキシビ二ルポリマー、 アルキル変性カルボキシビ二ルポリマー等の ビニル系高分子；ポリオキシエチレン系高分子；ポリオキシエチレンポ リオキシプロピレン共重合体系高分子；ポリアクリル酸ナトリウム、 ポ リエチルァクリレート、 ポリアクリルアミド等のアクリル系高分子；ポ リエチレンィミン、 カチオンポリマー、 ベン卜ナイ卜、 ラボナイ卜、 へ クトライト等の無機系水溶性高分子等がある。 また、 この中には、 ポリ ビニルアルコールやポリビニルピロリドン等の皮膜形成剤も含まれる。 粉体としては、通常の化粧料に使用されるものであれば、その形状（球 状、 針状、 板状等） や粒子径 （煙霧状、 微粒子、 顔料級等）、 粒子構造 (多孔質、 無孔質等） を問わず、 無機粉体、 有機粉体、 顔料などいずれ のものも使用することができる。 例えば、 無機粉体としては、 酸化マグ ネシゥム、 硫酸バリウム、 硫酸カルシウム、 硫酸マグネシウム、 炭酸力 ルシゥム、 炭酸マグネシウム、 タルク、 合成雲母、 マイ力、 カオリン、 セリサイト、 白雲母、 合成雲母、金雲母、 紅雲母、 黒雲母、 リチア雲母、 ケィ酸、 無水ケィ酸、 ケィ酸アルミニウム、 ゲイ酸マグネシウム、 ゲイ 酸アルミニウムマグネシウム、 含硫ケィ酸アルミニウム、 ゲイ酸カルシ ゥム、ゲイ酸バリゥム、ゲイ酸ストロンチウム、タングステン酸金属塩、 ヒドロキシァパタイト、 パーミキユラィ卜、 八イジライト、 モンモリロ ナイト、 ゼォライト、 セラミックスパウダー、 第二リン酸カルシウム、 アルミナ、 水酸化アルミニウム、 窒化ホウ素、 窒化ボロン等が挙げられ る。

有機粉体としては、 ポリアミドパウダー、 ポリエステルパウダー、 ポ リエチレンパウダー、ポリプロピレンパウダー、ポリスチレンパウダー、 ポリウレタン、 ベンゾグアナミンパウダー、 ポリメチルベンゾグァナミ ンパウダー、 テトラフルォロエチレンパウダー、 ポリメチルメタクリレ

—トパウダー、 シルクパウダー、 ナイロンパウダー、 1 2ナイロン、 6 ナイロン、 スチレン ·アクリル酸共重合体、 ジビニルベンゼン ·スチレ ン共重合体、 ビニル樹脂、 尿素樹脂、 フエノール樹脂、 フッ素樹脂、 ケ ィ素樹脂、 アクリル樹脂、 メラミン樹脂、 エポキシ樹脂、 ポリカーボネ イト樹脂、 微結晶繊維粉体、 ラウロイルリジン等が挙げられる。

6 . 細胞賦活剤

この出願の発明のフラーレン類を生体や皮膚に投与して薬効を促進 するためには投与対象である細胞を賦活するための薬剤を同時投与す ることは好ましい。細胞賦活剤としては、デォキシリポ核酸及びその塩、 アデノシン三リン酸、 アデノシンーリン酸などのアデニル酸誘導体及び それらの塩、 リボ核酸及びその塩、 サイクリック A M P、 サイクリック GM P、 フラビンアデニンヌクレオチド、 グァニン、 アデニン、 シトシ ン、 チミン、 キサンチン及びそれらの誘導体であるカフェイン、 テオフ エリン並びにそれらの塩等の核酸関連物質、 幼牛血液抽出液、 血清除蛋 白抽出物、 脾臓抽出物、 トリ等の卵成分、 鶏冠抽出物、 貝殻抽出物、 貝 肉抽出物、 ローヤルゼリー、 シルクプロテイン及ぴその分解物又はそれ らの誘導体、 ヘモグロビン又はその分解物、 ラクトフエリン又はその分 解物、 イカスミ等の軟体動物抽出物、 魚肉抽出物等、 哺乳類、 鳥類、 貝 類、 昆虫類、 魚類、 軟体動物類、 甲殻類等の動物由来の抽出物、 酵母抽 出物、 乳酸菌抽出物、 ビフィズス菌抽出物等の発酵代謝産物から選ばれ る微生物由来の抽出物が挙げられる。

更に細胞賦活剤としては、 レチノール及びその誘導体 （パルミチン酸 レチノール、 酢酸レチノール等）、 レチナ一ル及ぴその誘導体、 デヒド ロレチナール、 トレチノイン、 カロチン等のカロチノイド等のビタミン

A類、 チアミン類 （チアミン塩酸塩、 チアミン硫酸塩）、 リボフラビン 類 （リボフラビン、 酢酸リボフラビン等）、 ピリ ドキシン類 （塩酸ピリ ドキシン、 ピリ ドキシンジォクタノエート等）、 フラビンアデニンヌク レオチド、 シァノコパラミン、 葉酸類、 ニコチン酸類 （ニコチン酸アミ ド、 ニコチン酸べンジル等）、 コリン類等のビタミン B類、 アンズ抽出 物、 イチヨウ抽出物、 ォタネニンジン抽出物、 ォォムギ抽出物、 オレン ジ抽出物、 キユウリ抽出物、 キウイ抽出物、 シィタケ抽出物、 スギナ抽 出物、 センプリ抽出物、 夕イソゥ抽出物、 トウガラシ抽出物、 ニンニク 抽出物、 ニンジン抽出物、 ブクリヨウ抽出物、 モモ抽出物、 レタス抽出 物、 レモン抽出物、 霊芝抽出物、 ローズマリー抽出物、 アスパラガス抽 出物、 イブキトラノォ抽出物、 エンドゥ豆抽出物、 エイジッ抽出物、 ォ ゥゴン抽出物、 オノニス抽出物、 海藻抽出物、 キイチゴ抽出物、 クジン 抽出物、 ゲイケットウ抽出物、 ゴカヒ抽出物、 リノール酸を含有する植 物油、 サイシン抽出物、 サンザシ抽出物、 サンペンズ抽出物、 シラユリ 抽出物、 シャクャク抽出物、 センプクカ抽出物、 ソゥハクヒ抽出物、 大 豆抽出物、 茶抽出物、 トウキ抽出物、 糖蜜抽出物、 ビヤクレン抽出物、 ブナノキ抽出物、 ブドウ種子抽出物、 フローデマ二一夕抽出物、 ホップ 抽出物、 マイカイ力抽出物、 モッカ抽出物、 ユキノシ夕抽出物、 ョクイ ニン抽出物及び羅漢果抽出物、 さらには、 ァカネ、 ァカブドウ、 ァカメ ガシヮ、 ァケビ、 アサ、 アサガオ、 ァズキ、 ァセンャク、 アマチヤ、 ァ マチヤヅル、 イタドリ、 イチジク、 イチヨウ、 イランイラン、 ゥッポグ サ、 ウメ、 ゥワウルシ、 ゥンシユウミカン、 ェゾゥコギ、 ェビスダサ、 ェンジュ、 エンドゥ、 ォォパコ、 オクラ、 ォグルマ、 ォニグルミ、 ォミ ナェシ、 オランダイチゴ、 カキ、 カキドウシ、 カシュゥ、 カシュ一、 力 ノコソゥ、 カラスゥリ、 カリン、 ガラナ、 キキヨウ、 キク、 キササゲ、 ギシギシ、 ギムネマ ·シルべス夕、 キンミズヒキ、 グアバ、 クコ、 クズ、 クスノキ、 クリ、 ゲイケットウ、ゲッケイジュ、 ケィヒ、 ゴショイチゴ、 コショウ、 コーヒー、 ゴマノハグサ、 コロンポ、サザン力、サンショウ、 サフラン、 サクラ、 ザクロ、 サンズコン、 サンペンズ、 シオン、 ショウ プ、 スイカ、 ステビア、 スモモ、 セィヨウキズ夕、 セィヨウナシ、 セィ ヨウノコギリソゥ、セィヨウネズ、セィヨウヮサビ、セキショウ、セリ、 セネガ、 センナ、 ダイォゥ、 ダイダイ、 夕マリンド、 タラノキ、 夕ンポ ポ、 チコリ、 チヨウジ、 チョウセンゴミシ、 チヨレイ、 ツキミソゥ、 ッ ポクサ、 ツユクサ、 ッルナ、 テゥチグルミ、 トウガン、 トチュウ、 トロ ロアオイ、 ナズナ、 ナツミカン、 ナンテン、 二ガキ、 ノゴギリソゥ、 パ ィナツプル、 ハイビスカス、 パパイヤ、 パジル、 ハス、 ハダカムギ、 ヒ ォウギ、 ピーナツ、 ヒキォコシ、 ヒシ、 ピス夕チォ、 ヒパ、 ヒメマツ夕 ケ、 ピャクシ、 ビヮ、 フキタンポポ、 フシノキ、 フジパカマ、 ブルーべ リー、 ボウフゥ、 ホオズキ、 ホオノキ、 ボケ、 マイカイ、 マオゥ、 マン ゴー、 マンネンタケ、 ミシマサイコ、 ミソハギ、 ミツパ、 ミモザ、 メリ ロー卜、 メロン、 モクレン、 モモルディ力 ·ダロスべノリイ、 モロヘイ ャ、 モヤシ、 ャクチ、 ャグモソゥ、 ガグルマソゥ、 ヤシ、 ヤシャジッ、 ャドリギ、 ャナギ夕デ、 ャマゴボウ、 ャマモモ、 ュズリハ、 ョモギ、 ラ ィムギ、 ラン、 リュウガン、 リンゴ、 レイシ、 レンギヨゥ等の抽出物、 ヒノキチオール、 セファランチン等の植物由来の抽出物、 α—及ぴ r— リノレン酸、 エイコサペン夕ェン酸及ぴそれらの誘導体、 ェストラジオ ール及びその誘導体並びにそれらの塩、ダリコール酸、コハク酸、乳酸、 サリチル酸等の有機酸及びそれらの誘導体並びにそれらの塩等が挙げ られる。

上記に挙げた細胞賦活剤は一種又は二種以上を適宜選択して配合す ることができる。

ビタミンとしては、 フイ トナジオン、 メナキノン、 メナジオン、 メナ ジオール等のビタミン K類、 エリオシトリン、 ヘスペリジン等のビタミ ン P類、 ピオチン、 カルチニン、 フェルラ酸等が挙げられる。 血行促進 剤としては、 ノニル酸ヮレニルアミド、 カブサイシン、 ジンゲロン、 力 ン夕リスチンキ、 イク夕モール、 α —ボルネオール、 イノシトールへキ サニコチネート、 シクランテレート、 シンナリジン、 トラゾリン、 ァセ チルコリン、 ペラパミル、 ァ—オリザノール等が挙げられる。 皮膚収斂 剤としてはタンニン酸等、 抗脂漏剤としてはチアントロール等、 酵素と してはリパーゼ、 パパイン等が挙げられる。

アミノ酸類としては、 グリシン、 ァラニン、 パリン、 イソロイシン、 セリン、 スレオニン、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸、 ァスパラギン、 グルタミン、 リジン、 ヒドロキシリジン、 アルギニン、 シスチン、 メチ ォニン、フエ二ルァラニン、チロシン、プロリン、 ヒドロキシプロリン、 オルチニン、 シトルリン、 テアニン等のアミノ酸及びそれらの誘導体並 びにそれらの塩、 あるいはピロリ ドンカルボン酸等のアミノ酸誘導体ま たはその誘導体等が挙げられる。 核酸関連物質としては、 デォキシリボ 核酸及ぴその塩、 アデノシン三リン酸、 アデノシン二リン酸、 アデノシ ンーリン酸から選ばれるアデニル酸誘導体及びそれらの塩、 リボ核酸及 ぴその塩、 サイクリック ΑΜ Ρ、 サイクリック G M P、 フラビンアデ二 ンヌクレオチド、 グァニン、 アデニン、 シトシン、 チミン、 キサンチン 及びそれらの誘導体であるカフエイン、 デォフィリン並びにそれらの塩、 ホルモンとしては、 エストラジオール、 ェテニルェストラジオ一ル等が 挙げられる。

7 . ァスコルビン酸

この出願の発明の外用組成物においては、 ァスコルビン酸またはその 誘導体が好適に使用される。

なかでも、 前記の式で表される化合物またはその塩及びそこから選択 される少なくとも一種であればよい。

ァスコルビン酸そのものを使用することもでき、 ァスコルビン酸とし ては L体、 D体または D L体のいずれでも良く、 無機酸または有機酸と のエステル、 糖との配糖体、 あるいはァスコルビン酸の水酸基のうち隣 接した 2個の水酸基とケトン結合したケタールまたはアルデヒドと結 合したァセタールであってもよい。

この場合の無機酸としては、 リン酸、 ジリン酸、 トリリン酸、 硫酸な どが挙げられ好ましくはリン酸である。 有機酸としては、 酢酸、 プロピ オン酸、 酪酸、 イソ酪酸、 ステアリン酸、 ミリスチン酸、 パルミチン酸 などが挙げられ、 パルミチン酸などの高級脂肪酸が特に好ましい。 糖と しては、 グルコース、 スクロース、 フラク卜一スなどであり、 特にダル コースが好ましい。 ケトンとしてはアセトン、 メチルェチルケトンが挙 げられ、 アルデヒドとしてはァセトアルデヒド、 プロピンアルデヒド、 ベンズアルデヒドなどを挙げることができる。 塩とする時は、 ナトリウ ム、 カリウム、 マグネシウム、 カルシウムなどを挙げることができ、 ナ トリウム塩、 マグネシウム塩が特に好ましい。

このようなァスコルビン酸誘導体の具体例としては、 例えばァスコル ビン酸 2—リン酸、 ァスコルビン酸 2—二リン酸、 ァスコルピン酸 2— 三リン酸、 ァスコルビン酸 2—ポリリン酸、 ァスコルビン酸 2—リン酸 ジエステル、 ァスコルビン酸 2—リン酸 6—パルミチン酸、 ァスコルビ ン酸 2 —リン酸 6—ミリスチン酸、 ァスコルビン酸 2 —リン酸 6 —ステ アリン酸、 ァスコルビン酸 2 —リン酸 6—ォレイン酸、 ァスコルビン酸 2—ダルコシド、 ァスコルビン酸 2—ダルコシド 6—パルミチン酸、 ァ スコルビン酸 2—ダルコシド 6 —ミリスチン酸、 ァスコルビン酸 2 —グ ルコシド 6 —ステアリン酸、 ァスコルビン酸 2 —ダルコシド 6 —ォレイ ン酸、 ァスコルビン酸 2—硫酸などのァスコルビン酸エステル類、 L— ァスコルビン酸アルキルエステル、 Lーァスコルビン酸リン酸エステル、 Lーァスコルビン酸硫酸エステル等の誘導体等であり、 これらの塩であ るナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マグ ネシゥム塩等のアルカリ土類金属塩等でも良い。 更に具体的には、 パル ミチン酸 L —ァスコルビン酸、 ジパルミチン酸 Lーァスコルビン酸、 ィ ソパルミチン酸 L —ァスコルビン酸、 ジイソパルミチン酸 L —ァスコル ビン酸、 テトライソパルミチン酸 L—ァスコルビン酸、 ステアリン酸 L —ァスコルビン酸、 ジステアリン酸 L—ァスコルビン酸、 イソステアリ ン酸 L—ァスコルビン酸、 ジイソステアリン酸 Lーァスコルビン酸、 ミ リスチン酸 Lーァスコルビン酸、 ジミリスチン酸 Lーァスコルビン酸、 イソミリスチン酸 Lーァスコルビン酸、 ジイソミリスチン酸 L—ァスコ ルビン酸、 ォレイン酸 Lーァスコルビン酸、 ジォレイン酸 L—ァスコル ビン酸 2—ェチルへキサン酸 L—ァスコルビン酸、 L—ァスコルビン酸 リン酸エステルナトリゥム、 Lーァスコルビン酸リン酸エステル力リゥ ム、 Lーァスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、 L一ァスコルビ ン酸リン酸エステルカルシウム、 Lーァスコルビン酸リン酸エステルァ ルミ二ゥム、 L—ァスコルビン酸硫酸エステルナトリウム、 L一ァスコ ルビン酸硫酸エステルカリゥム、 Lーァスコルビン酸硫酸エステルマグ ネシゥム、 L—ァスコルビン酸硫酸エステルカルシウム、 L—ァスコル ビン酸硫酸エステルアルミニウム、 Lーァスコルビン酸ナトリウム、 L —ァスコルビン酸カリウム、 Lーァスコルビン酸マグネシウム、 L—ァ スコルビン酸カルシウム、 Lーァスコルビン酸アルミニウム等であり、 およびこれらのナトリウム塩、 カリウム塩、 マグネシウム塩、 カルシゥ ム塩、 亜鉛塩、 アンモニゥム塩、 アルキル置換アンモニゥム塩、 ヒドロ キシアルキル置換アンモニゥム塩等が挙げられる。

また、 これらァスコルビン酸誘導体がポリマー鎖に結合している形状 でもよい。 水溶性等の製剤上の利便性と誘導体の化学的安定性、 さらに 効果の点から、 特にァスコルビン酸 2—リン酸およびァスコルビン酸 2 —ダルコシド、 および特にこれらの上記塩類が好ましい。

8 . p H調整剤としては、 保存安定化剤又はキレート効果を有する有 機酸又はその塩が好適に例示される。 これらは、 エリソルビン酸及びそ の塩、ジブチルヒドロキシトルエン、 トコフエロールおよびその誘導体、 ポルフィリン、 プチルヒドロキシァニソール、 亜硫酸水素ナトリウム、 無水亜硫酸ナトリウム、 没食子酸及びその誘導体、 ァラニン、 エチレン ジアミンヒドロキシェチル三酢酸ナトリウム、 エチレンジァミン四酢酸 及びその塩、 クェン酸及びその塩、 ダルコン酸、 酒石酸、 フィチン酸、 ポリリン酸ナトリウム、 メ夕リン酸ナトリゥムからなる群より選ばれる 少なくとも 1種であり、その配合量は、外用組成物の全重量に対して 0 - 0 1 %から 5 0 %重量の範囲で、 好ましくは 0 . 1 %から 5 %重量の範 囲で添加すればよい。 塩としては、 特に限定されないがその皮膚に対す る安全性から遷移金属以外の金属が望ましく特にナトリゥム、 カリゥム、 マグネシウム、 カルシウムが望ましい。

9 . 活性酸素消去剤

活性酸素消去剤を同時投与することも好ましい。活性酸素消去剤とし ては、スーパーォキサイドデイスム夕ーゼ、マンニトール、ピリルビン、 コレステロール、 トリプトファン、 ヒスチジン、 クェルセチン、 クエル シトリン、 カテキン、 カテキン誘導体、 ルチン、 ルチン誘導体、 タウリ ン、 チォタウリン、 卵殻膜抽出物、 没食子酸、 没食子酸誘導体、 酵母抽 出物、 霊芝抽出物、 ヤシャジッ抽出物、 ゲンノショウコ抽出物、 ポタン ピ抽出物、 メリッサ抽出物、 パセリ抽出物及ぴジコッピ抽出物、 レチノ 一ル及ぴその誘導体 （パルミチン酸レチノール、 酢酸レチノール等）、 レチナ一ル及ぴその誘導体、 デヒドロレチナール等のビタミン A類；チ アミン類 （チアミン塩酸塩、 チアミン硫酸塩等）、 リボフラビン類 （リ ポフラビン、 酢酸リボフラビン等）、 ピリ ドキシン類 （塩酸ピリ ドキシ ン、 ピリ ドキシンジォクタノエート等）、 フラビンアデニンヌクレオチ ド、 シァノコパラミン、 葉酸類、 ニコチン酸類 （ニコチン酸アミド、 二 コチン酸べンジル等）、 コリン類等のビタミン B類；ェルゴカルシフエ ロール、 コレカルシフエ口一ル、 ジヒドロキシスタナール等のビタミン D類； トコフェロール及ぴその誘導体 （d l— α ( β、 r ) —トコフエ ロール、 酢酸 d 1 - a -トコフエロール、 ニコチン酸— d 1 — α—トコ フエ口一ル、 リノール酸一 d 1 — α—トコフエロール、 コハク酸 d 1— -トコフエロール等）、 ュビキノン類等のビタミン E類； ジブチルヒ ドロキシトルレン及ぴブチルヒドロキシァ二ソール等が挙げられる。 1 0 . その他の配合剤

この出願の発明のフラーレン類を含有する外用組成物またはその希 釈液を保存する目的で、 エタノールのような防腐剤を添加することがで きる。 また、 クェン酸、 フマル酸、 コハク酸、 乳酸等の有機酸のような p H調節剤ゃN a O H、 K O Hを添加し、 p Hを調整することもできる。 いずれにしても、 この出願の発明のフラーレン類を含有する外用組成 物には、 薬理効果を損なわない範囲で、 通常、 外用剤等の製剤に使用さ れる成分、 すなわち、 水 （精製水、 温泉水、 深層水等）、 油剤、 界面活 性剤、 金属セッゲン、 ゲル化剤、 粉体、 アルコール類、 水溶性高分子、 皮膜形成剤、 樹脂、紫外線防御剤、 包接化合物、抗菌剤、 香料、 消臭剤、 塩類、 p H調整剤、 清涼剤、 動物，微生物由来抽出物、 植物抽出物、 血 行促進剤、 収斂剤、 抗脂漏剤、 活性酸素消去剤、 細胞賦活剤、 保湿剤、 角質溶解剤、 酵素、 ホルモン類、 ビタミン類等を適宜一種又は二種以上 添加することができる。

また紫外線防御剤として、 パラメトキシケィ皮酸 2—ェチルへキシル、 パラメトキシケィ皮酸イソプロピル、 パラメトキシハイドロケィ皮酸ジ エタノールアミン塩、 ジパラメトキシケィ皮酸モノ一 2—ェチルへキサ ン酸グリセリル、 メトキシケィ皮酸ォクチル、 ジイソプロピルケイ皮酸 メチル等のケィ皮酸系紫外線吸収剤一 2 —ヒドロキシ— 4ーメトキシ ベンゾフエノン一 2 —ヒドロキシ一 4ーメトキシベンゾフエノン一 5 一硫酸 2—ヒドロキシー 4—メトキシベンゾフエノン一 5 —硫酸ナト リウム、 2， 4—ジヒドロキシベンゾフエノン、 2， 2 ' —ジヒドロキ シー4， 4 ' ージメトキシベンゾフエノン、 2， 2 ' ージヒドロキシー 4—メトキシベンゾフエノン、 2， 2 ' ， 4， 4 ' —テトラヒドロキシ ベンゾフエノン一 2 —ヒドロキシー 4 — n—ォクトキシベンゾフエノ ン等のベンゾフエノン系紫外線吸収剤、 パラアミノ安息香酸、 パラアミ ノ安息香酸エヂル、 パラアミノ安息香酸プチル、 パラジメチルァミノ安 息香酸 2—ェチルへキシル、 パラアミノ安息香酸グリセリル、 パラアミ ノ安息香酸ァミル等の安息香酸系紫外線吸収剤、 サリチル酸— 2—ェチ ルへキシル、 サリチル酸トリエタノールァミン、 サリチル酸ホモメンチ ル、 サリチル酸ジプロピレングリコール、 サリチル酸メチル、 サリチル 酸エチレングリコール、 サリチル酸フエニル、 サリチル酸ァミル、 サリ チル酸ベンジル、 サリチル酸イソプロピルベンジル、 サリチル酸力リウ ム等のサリチル酸系紫外線吸収剤； 4一 tーブチル— 4 ' ーメトキシジ ベンゾィルメタン、 4—イソプロピルジベンゾィルメタン、 4—メトキ シジベンゾィルメタン、 4— t—ブチルー 4 ' ーヒドロキシジベンゾィ ルメタン等のジベンゾィルメタン系紫外線吸収剤；メンチルー 0—アミ ノベンゾェ一ト、 2—フエ二ルーベンズイミダゾル一 5—硫酸、 2—フ ェニルー 5—メチルベンゾキサゾール、 3 - ( 4一メチルベンジリデン） カンフル、 2—ェチルへキシル— 2—シァノー 3 , 3—ジフエ二ルァク リレート、 2—ェチルー 2—シァノ一 3， 3 ^f ージフエ二ルァクリレー ト、 2— ( 2 ' —ヒドロキシ一 5—メチルフエニル） ベンゾトリアゾー ル、 アントラニル酸メンチル等のアントラニル酸系紫外線吸収剤；ゥロ 力ニン酸ェチル等のゥロカニン酸系紫外線吸収剤；酸化チタン、 酸化ジ ルコニゥム、 酸化セリウム等が挙げられる。 これらの金属酸化物はシリ 力被覆されたものでもよい。 紫外線防御剤の配合量としては 0 . 0 0 1 から 5 0 %重量であればよく好ましくは 0 . 0 1から 1 0 %である。 抗菌剤としては、 安息香酸、 安息香酸ナトリウム、 石炭酸、 ソルビン 酸、 ソルビン酸カリウム、 パラォキシ安息香酸エステル、 パラクロルメ タクレゾール、 へキサクロ口フェン、 塩化ベンザルコニゥム、 塩化クロ ルへキシジン、 トリクロロカルバニリ ド、 感光素、 ビス ( 2—ピリジル チォ一 1ーォキシド） 亜鉛、 フエノキシエタノール及びチアントール、 イソプロピルメチルフエノール等が挙げられる。 P H調整剤としては、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素アンモニゥム等が挙げら れる。 清涼剤としては、 L—メントール、 カンフル等が挙げられる。 抗炎症剤としては、 グリチルリチン酸ジカリウム、 グリチルリチン酸 モノアン乇ニゥム等、 8—グリチルレチン酸、 グリチルレチン酸ステア リル、 3—サクシニルォキシグリチルレチン酸ニナトリウム等のグリチ ルリチン酸、 若しくはグリチルレチン酸及ぴそれらの誘導体並びにそれ らの塩、 メフエナム酸、 フエ二ルブタゾン、 インドメ夕シン、 イブプロ フェン、 ケトプロフェン、 アラントイン、 グアイァズレン、 パンテトン 酸カルシウム、 D—パントテニルアルコール、 パントテニルェチルエー テル、 ァセチルパン卜テニルェチルエーテル等のパンテノール及びそれ らの誘導体並びにそれらの塩、 ε—アミノカプロン酸、 ジクロフェナク ナトリウム、 トラネキサム酸等が挙げられる。 配合量としては 0 . 0 0 1から 1 0 %重量であり、より好ましくは 0 . 0 1から 5 %重量である。 抗酸化剤としては、スーパーォキシドデイスムターゼ、マンニトール、 ヒスチジン、 トリブトファン、 ピリルビン、 クェルセチン、 クエルシ卜 リン、 ポリフエノール、 プロアントシァニジン、 トコトリエノール、 力 テキン、 カテキン誘導体、 ルチン及びその誘導体、 没食子酸及びその誘 導体等、 ュビキノン、 ァスタキサンチン、 カロチン、 及びその他のパル ミチン酸レチノール、 酢酸レチノール等のレチノール及びその誘導体、 レチナ一ル及びその誘導体、デヒドロレチナ一ル、カロチン、リコピン、 ァスタキサンチン等のカロチノィド、カロチノィド類；チアミン塩酸塩、 チアミン硫酸塩、リボフラビン、酢酸リボフラビン、塩酸ピリ ドキシン、 ピリ ドキシンジォクタノエ一卜等のピリ ドキシン類、 フラビンアデニン ヌクレオチド、 シァノコパラミン、 葉酸類、 ニコチン酸アミド、 ニコチ ン酸べンジル等のニコチン酸類、 コリン類等のビタミン Β類；エルゴカ ルシフエロール、 コレカルシフエロール、 ジヒドロキシスタナール等の ビタミン D類； d I — a ( β、 r ) ―トコフエロール、 酢酸 d 1 - α - トコフエロール、 ニコチン酸一 d 1 - a -トコフエロール、 リノール酸 — d I - -トコフエロール、 コハク酸 d 1 - -トコフエロール等の トコフェロール及ぴその誘導体、 ュビキノン類等のビタミン E類；ジブ チルヒドロキシトルエン及びプチルヒドロキシァ二ソール等が挙げら れる。

もちろん、 この出願の発明においては、 これまでに公知のものをはじ めとする各種のセルライト抑制成分を併用してもよい。

以下、 実施例を示し、 さらに詳しく説明する。 もちろん、 以下の例に よって発明が限定されることはない。 実施例

ぐ実施例 1>

水溶性フラーレン類の配合とその製造例

水溶性フラーレンの調製を次の表 1に示すとおりに行った。

表 1

なお、 PVP (ポリビニルピロリ ドン） 修飾複合化フラーレン ·· P V P—フラーレンはたとえば以下の方法により調製されたものである。 すなわち、 まず、 トルエン （1. 0ml) に溶解した混合フラーレン (C 60 : C70 = 3. 5 ： Imo 1 /mo 1 ) (0. 8 m ) の攪拌 溶液を、 P VP ：分子量 60， 000 (l O Omg) のエタノール溶液 に室温において添加した。 十分に混合した後に、 溶媒を減圧下に蒸発さ せた。 残査を 2. Om 1の M i 1 1 i—Q水に溶解し、 懸濁液を共沸蒸 留してトルエンを留去した。

これによつてフラーレン- P VP複合体水溶液を得た。 また、 水を蒸 発除去して粉末を得た。

<実施例 2>

セルライト抑制作用の試験例

表 1の番号 3. の調製について、 細胞内脂肪滴の蓄積予防効果につい て試験評価した。

試験には、 脂肪前駆細胞 3 T 3— L 1を用いた。 このものは、 未分化 の場合、 魚油摂取ラット血清などを添加しない限り、 通常の培地 （たと えば DMEM+ 1 0 FC S) では脂肪滴を形成しないが、 細胞分化す ると、 脂肪酸無添加の培地中であっても、 多くの脂肪滴を形成する。 こ のプロセスは、 グルコースからの解糖系を経て脂肪合成を行なうものと 考えられる。

また、 未分化細胞であっても、 たとえば魚油摂取ラット血清 （脂肪酸 増加） を 1〜3 %培地に添加すると、 24時間の培養跡には分化細胞の 場合に近い量の脂肪滴の形成が認められる。

そこで、 このような特徴のある脂肪前駆細胞 3 TL— L 1に対し、 表 1の番号 3. の調製例の P VP-フラーレンを添加した場合の細胞内脂 肪滴の蓄積予防の効果を検証した。 具体的には、 3 T 3— L 1細胞 （粉 化のもの） 200 OcellZwellを 3時間培養し、 PVP—フラーレンを 投与した。 その後、 0. 0 1 %ォレイン酸を添加し、 3日間培養した。 その後、細胞を洗浄し、ホルマリンを添加し、約 5分間細胞を固定した。 調製した Oil Red 0染色液を添加し （50分間）、 M i 1 1 i— Q水 で洗狰し、 イソプロパノールで細胞内染色液を抽出した。 このものをプ レートリーダー （A 5 2 0 nm) で吸光強度を測定した。 図 1は、 PV P. フラーレンの投与濃度 （/ M) を、 細胞内脂肪滴量との関係を、 染 色度 （吸収スペクトル強度） として評価した結果を示したものである。 1 0 0 AMの添加で、 5 0 %以上の抑制効果が得られ、 1 5 0 zMの添 加では 8 0 %の抑制効果が得られることがわかる。 なお、 図中の P F 6 8は、 界面活性剤を示している。 図 2は、 添加量の相違による細胞内部 から抽出した脂肪滴の吸収スぺクトルの変化を示したものである。 矢印 は、 520 nm波長での吸収を示している。 また図 3は、 ラインヒスト グラムの変化を示したものである。

ぐ実施例 3 > 実施例における抑制効果の評価と並行して、 脂肪前駆細胞 3 T 3— L 1の生存率を測定した。 すなわち、 3 T 3— L 1細胞を上記実施例 2と 同様に培養し、 P V P—フラーレンを投与して 5日間培養した。次いで、 W S T— 1試薬を添加し、 3時間培養した。 その結果を図 4に示した。 P V P —フラーレンの投与量を増大しても生存率はほとんど低下しな いことが確認された。 産業上の利用可能性

以上のとおりのこの出願の発明によれば、 セルライト抑制活性が高く、 副作用を抑えて安全性の良好なものとした、 セルライト抑制剤が提供さ れる。

Claims

請求の範囲

1 . フラーレン類のうちの 1種以上を有効成分とするセルライト抑制 剤。

2 . フラーレン類は、 フラーレン、 フラーレン誘導体、 あるいは有機 化合物により修飾もしくは包接されたフラーレンまたはフラーレン誘 導体の複合体のうちの 1種以上である請求項 1のセルライト抑制剤。

3 . フラーレン誘導体は、 含酸素基、 含窒素基および置換基を有して いてもよい炭化水素基のうちの 1種以上を結合するフラーレンである 請求項 2のセルライト抑制剤。

4 . フラーレン類は、 金属との塩類のうちの 1種以上である請求項 1 から 3のうちのいずれかのセルライト抑制剤。

5 . フラーレン類の塩類は、 ナトリウム、 カリウム、 マグネシウム、 カルシウム、 およびアルミニウムの塩のうちの 1種以上である請求項 4 のセルライト抑制剤。

6 . フラーレン類は、 水酸化フラーレン類とそのエステル類のうちの 1種以上である請求項 1から 5のうちのいずれかのセルライト抑制剤。

7 . 水または結晶水の付加物を有効成分とする請求項 1から 6のうち のいずれかのセルライト抑制剤。

8 . フラーレン類は、 フラーレンおよびフラーレン誘導体のうちの 1 種以上と、 有機オリゴマー、 有機ポリマー、 シクロデキストリンおょぴ クラウンエーテルとそれらの類縁化合物のうちの 1種以上との複合体 である請求項 2から 7のうちのいずれかのセルライト抑制剤。

9 . フラーレンおょぴフラーレン誘導体のうちの 1種以上とポリビニ ルピロリ ドン（P V P )との複合体である請求項 8のセルライト抑制剤。