WO2006010389A1 - N-phenylphosphorsäuretriamide, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als mittel zur regulierung bzw. hemmung der enzymatischen harnstoff-hydrolyse - Google Patents
N-phenylphosphorsäuretriamide, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als mittel zur regulierung bzw. hemmung der enzymatischen harnstoff-hydrolyse Download PDFInfo
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- Y02P60/21—Dinitrogen oxide [N2O], e.g. using aquaponics, hydroponics or efficiency measures
Definitions
- the present invention relates to novel ⁇ / -phenylphosphoric triamides, processes for their preparation, compositions containing them and the use of these ⁇ / -phenylphosphoric triamides or compositions containing them as agents for regulating or inhibiting the enzymatic (urease-catalyzed) urea hydrolysis (also in combination with agents for restricting nitrification) to avoid nitrogen losses when using urea-based fertilizers, and to reduce the ammonia load in animal stalls as a result of largely eliminating urea hydrolysis and as an additive to feed urea in the context of animal nutrition, especially of ruminants .
- the invention further relates to fertilizer compositions which contain ⁇ / -phenylphosphoric triamides and a urea-based fertilizer.
- Urea is an originally biogenic metabolite that is broken down into ammonia and carbon dioxide by the enzyme urease.
- the reaction proceeds extremely quickly and effectively and is therefore responsible for N losses when using urea-based fertilizers. These are particularly high if the soil does not have sufficient sorption power to bind the ammonia which has become free in the form of ammonium ions.
- the agricultural sector loses considerable amounts of nitrogen each year, which in this way contribute to environmental pollution and on the other hand require an increased need for fertilizers.
- high ammonia concentrations can occur spontaneously in the soil, which then additionally negatively affect germination and emergence of the young plants.
- urea is the nitrogen fertilizer with the highest percentage of N content and the world's most dominant N fertilizer
- search for practical solutions to reduce urease-related N losses is understandable.
- a variety of solutions have been proposed to achieve this goal.
- the N losses from the urease-catalyzed hydrolysis of the urea and the nitrification can be up to 50%.
- fertilizer doses divided several times as required are recommended, which, however, are associated with considerable disadvantages for the farmer due to additional application costs and corresponding additional expenditure.
- urease inhibitors are an effective way of significantly slowing down the extremely rapid enzymatic urea hydrolysis which proceeds under normal conditions. By delaying this enzyme reaction, the fertilizer can penetrate into the deeper layers of the soil without decomposition.
- NPN compounds non-protein nitrogen compounds
- Urea can take on this role if it is possible to control the urease catalyzed urea hydrolysis that occurs in the rumen of the animals in such a way that the ammonia rates released are immediately processed into microbial protein by microorganisms present and consequently do not trigger any toxic effects can.
- suitable urease inhibitors also lends itself here. It is known from the literature that certain organic as well as inorganic compounds are able to inhibit urea-catalyzed urea hydrolysis (see S. Kiss, M. Simipatiian, Improving Efficiency of Urea Fertilizers by Inhibition of Soil Urease Activity, Kluwer Academic Publishers (2002 )).
- N losses due to uncontrolled urease-catalyzed hydrolysis of the urea nitrogen is lost in the form of nitrate, which is removed from plant nutrition by washing out or being stored in deeper soil layers.
- these N losses can be increased if relatively large amounts of nitrate are formed in the course of the rapid nitrification of ammonium ions, which in turn can be converted into molecular nitrogen by the onset of denitrification and are therefore also no longer available for plant nutrition are.
- nitrification inhibitors are substituted pyrazoles (DD 131 063, US 3,635,690), triazoles (DE-OS 18 04 994, US 3,697,244, US 3,701, 645), but also combinations of active substances based on pyrazole compounds and dicyandiamide (DD 227 957) or triazole derivatives and dicyandiamide (WO 95/22 515) have been proposed.
- US 5,364,438 describes new liquid nitrogen fertilizers which, in addition to dissolved nitrogen in the form of urea and other forms of nitrogen, also contain fractions of N- (n-butyl) thiophosphoric triamide (NBTPT) and dicyandiamide (DCD).
- the present invention was therefore based on the object of making available such urease inhibitors for practice which, when used with fertilizer urine, substance or other urea-based fertilizers are able to limit the enzyme-catalyzed urea hydrolysis to such a degree that the resulting nitrogen losses in the form of ammonia can almost be ruled out or the ammonia load in animal stalls is reduced significantly by spontaneous decomposition of the urea becomes.
- the new urease inhibitors are said to be combinable with nitrification inhibitors without any loss of activity in order to achieve a further improvement in N utilization in urea-based fertilizers.
- these urease inhibitors are said to slow down the urea breakdown occurring in the rumen of ruminants when urea is used in animal feeding in such a way that the animals do not suffer any damage from ammonia intoxications which otherwise occur and, on the other hand, can use the nitrogen thus offered for the body's own protein biosynthesis .
- the urease inhibitors can be used for the prophylaxis or therapy of disorders or diseases which are induced or promoted directly or indirectly by urease activity. Examples include crusting of the catheter, inflammatory and ulcerative stomach and intestinal diseases, urolithiasis, pyelonephritis, nephroiithiasis, ammonia encephalopathy, hepatic encephalopathy, hepatic coma, urinary tract infections and gastrointestinal infections. These can be caused, for example, by urease-producing microorganisms such as Helicobacter pylori.
- the ⁇ / -phenylphosphoric triamides provided and used according to the invention are highly effective urease inhibitors with an extraordinarily long-lasting effect.
- the / V-phenylphosphoric triamides according to the invention are also technically easy and inexpensive to produce from simple starting materials.
- the ⁇ / -phenylphosphoric triamides according to the invention are also commonly used The process can be easily incorporated into urea or urea-based fertilizers, which means that it can be applied efficiently together with the fertilizer! or feeding to ruminants is possible. They are both sufficiently water-soluble as well as oil-soluble, which was also not predictable.
- Another advantage of the ⁇ / -phenylphosphoric triamides according to the invention is that they can be easily combined with nitrification inhibitors.
- the invention further relates to processes for the preparation of the N-phenylphosphoric triamides according to the invention as defined in claim 5, compositions containing these ⁇ / -phenyphosphoric triamides as defined in claim 6, a fertilizer composition as defined in claim 9 and those in the claims 12 to 17 defined uses.
- the / V-phenylphosphoric triamides according to the invention as urease inhibitors have the general formula (I):
- X oxygen or sulfur
- R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 independently of one another hydrogen, CrC 8 -alkyl / heteroalkyl, C 2 -C 8 -alkenyl / heteroalkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl / heteroalkynyl, C 3 -C 8- cycloalkyl / heterocycloalkyl, C3-C 8 -cycloalkenyl / heterocycloalkenyl, C 6 -Ci 0 -ArZlZC 5 -C 1 o-heteroaryl, ar-alkyl, heteroarylalkyl, alkaryl, alkheteroaryl, alkoxy, aryloxy, hetaryloxy, alkylthio, Arylthio, hetarylthio, acyl, aroyl, hetaroyl, acyloxy, aroyloxy, hetaroyloxy, alkoxy
- radicals R 1 -R 5 can, if appropriate and independently of one another, be substituted with one or more of the abovementioned groups and with amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, mercapto.
- Two adjacent radicals R (for example R 1 and R 2 ) can be linked to one another via an alkylene or alkenylene chain to form a 5-6-membered, optionally aromatic ring system which optionally contains one or more heteroatoms, such as Contain oxygen, nitrogen or sulfur and can be substituted by the above-mentioned groups.
- a preferred ⁇ / -phenylphosphoric triamide of the present invention corresponds to the formula (II):
- the invention encompasses salts, tautomers and metal complexes of compounds of the general formula (I) or (II) which have urease-inhibiting activity.
- alkyl, alkenyl or alkynyl groups mentioned below with the corresponding number of carbon atoms can be straight-chain or branched and mono- or polyunsaturated.
- alkyl group “heteroalkyl group” or “cycloalkyi group” etc. is used in the following to avoid unnecessary redundancy, for the sake of simplicity, the corresponding unsaturated groups should be included in each case . It is clear to the person skilled in the art that alkenyl or alkynyl groups must have at least 2 carbon atoms and cyclic hydrocarbon groups must have at least 3 carbon atoms.
- alkyl refers to any combination with any other groups, in particular to an alkyl group which has 1 to 8 carbon atoms, for example a methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl -, n-Butyl, isobutyl, tert-butyl, amyl, isoamyl, n-hexyl, 2,2-dimethylbutyl or n-octyl group.
- alkenyl refers, in any combination with any other groups, in particular to an alkenyi group which has 2 to 8 carbon atoms, e.g. an ethenyl, n-propenyl, isopropenyl, n-butenyl, isobutenyl, tert-butenyl, n-hexenyl, 2,2-dimethylbutenyl, n-octenyl, allyl, isoprenyl or hex-2 - enyl group.
- alkynyl refers, in any combination with any other group, in particular to an alkynyl group which has 2 to 8 carbon atoms, e.g. an ethynyl, n-propynyl, isopropynyl, ⁇ -butynyl, isobutinyl, tert-butynyl, n-hexynyl, 2,2-dimethylbutynyl or n-octynyl group.
- heteroalkyl refers to an alkyl group as defined above, but is also intended to include a corresponding heteroalkenyl or heteroalkynyl group in which one or more carbon atoms are substituted by at least one oxygen, nitrogen, phosphorus or Sulfur atom are replaced.
- aryl refers to an aromatic cyclic group which has one or more rings and is formed by a skeleton which contains 6 to 10 ring carbon atoms. In the case of several rings, one or more rings can of course be fully or partially hydrogenated (an example of this is the 1,2,3,4, tetrahydro-naphthalene-1-yl group).
- an Aryi group can be substituted by alkyl or heteroalkyl groups (each as defined above). Examples are a phenyl, naphthyl, indene, 2-, 3- or 4-methoxyphenyl, 2-, 3- or 4-ethoxyphenyi, 4-carboxyphenylalkyl or 4-hydroxyphenyl group.
- aralkyl or “heteroarylalkyi” refer to groups which, in accordance with the above and following definitions, correspond to both aryl and heteroaryl (defined below) and alkyl and / or heteroalkyl (also the same) ⁇ include the alkylene / heteroalkylene and alkynyl / heteroalkynyl groups) and / or carbocyclic groups (defined below) and / or heterocycloalkyl ring systems (defined below), for example a tetrahydroisoquinolinyl, benzyl, 2 or 3 - Ethylindolyl or 4-methylpyridino group.
- aralkyl and “heteroarylalkyi” should also include the terms “alkaryl” and “alkheteroaryl”.
- cycloalkyl or “carbocyclic” refers to a saturated or partially unsaturated, cyclic, optionally branched, group which has one or more rings which form a skeleton which contains 3 to 8 carbon atoms, e.g. a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, tetralin, cyclopentenyl or cyclohex-2-enyl group.
- heterocycloalkyl refers to the cycloalkyl or carbocyclic groups defined above in which one or more carbon atoms have been replaced by one or more oxygen, nitrogen, phosphorus or sulfur atoms.
- specific examples are aziridine, furan, pyrrolidine, piperidine, morpholine, oxazolidine, thiazolidine, N-methylpiperazino or N-phenylpiperazine groups.
- heteroaryl refers to an aryl group with 5 to 10 ring atoms, in which one or more carbon atoms are replaced by an oxygen, nitrogen, phosphorus or sulfur atom.
- examples are pyrrole, furan, thiophene, pyrazole, isoxazole, isothiazole, imidazole, oxazole, thiazole, 1, 2,4-triazole, 1, 2,4-oxadiazole , 1,2,4-thiadiazole, 1, 3,4-oxadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1, 2,5-oxadiazole, 1, 2,5-thiadiazoi, tetrazole, pyridine, Pyridazine, pyrimidine, pyrazine, 1,2,3-triazine, 1, 2,4-triazine, 1, 3,5-triazine and indole groups. It should be pointed out again that all of the groups defined above can be substituted both with themselves and with other groups defined above,
- a 2) phosphorus pentachloride (PCl 5) with an aniline, in approximately equimolar Ver ⁇ ratio, optionally react in an inert organic solvent and optionally under an inert gas atmosphere at 0 to 150 0 C according to equation (2) to Verbin ⁇ compounds of the type (B) which, if appropriate without further isolation, are reacted with an approximately equimolar amount of formic acid or water to give N-phenyiphosphoramide dichlorides of type (A), compounds (A) with X S being able to be obtained by sulfurization of the corresponding oxygen derivatives, and subsequently
- the compounds of type (A) formed in stage ai) or a 2 ) can react with ammonia, optionally in an inert organic solvent, at temperatures from -80 to 30 ° C. in accordance with equation (2) to give the desired end product:
- ⁇ / -phenylphosphoric triamides according to the invention or compositions containing them, with suitable substitution on the phenyl radical have an outstanding inhibitory effect for practical purposes, as a result of which they can slow down or temporarily switch off the enzymatic urea hydrolysis in such a way that ammonia losses as part of fertilization measures are used ⁇ the formation of organic and / or mineral urea-containing nitrogen fertilizers can be reduced to a minimum or the occurrence of harmful or troublesome ammonia concentrations in animal husbandry is excluded, for example through urea breakdown in animal excrement or through the breakdown of feed urea in the rumen as part of ruminant nutrition .
- N-phenylphosphoric triamides according to the invention or compositions containing them extends to fertilization measures or preventive measures to avoid high ammonia concentrations in animal houses or is used for the use of feed urea in the context of ruminant nutrition.
- the compounds according to the invention are preferably applied together with urea-based fertilizers, preferably in an amount of 0.001 to 10% by weight, based on the weight of the urea-based fertilizer, or added to the feed urea or the animal excretions obtained in animal houses.
- fertilization measures for example, it is irrelevant whether they have been applied to the surface of the fertilizer beforehand, incorporated therein or applied together or within a reasonable period of time separately from fertilizers containing urea.
- the invention thus furthermore relates to compositions which comprise the ⁇ / ⁇ phenylphosphoric triamides used according to the invention and a urea-based mineral and / or organic fertilizer.
- the compounds proposed according to the invention can be used for the simultaneous prevention or limitation of urea-catalyzed urea hydrolysis and nitrification in the manner described above with one or more of the following compounds, which are nitrification inhibitors, for example in an amount of 0 , 01 to 10% by weight, based on the weight of the urea-based fertilizer, can be combined:
- R 7 , R 8 , R 9 independently of one another are hydrogen, halogen, C 1 -Ce-alkyl, or C 3 -C a -
- R 15 Ci-C 2 O-AIlCyI 1 C 3 -C 8 cycloalkyi, C 6 -Ci 0 -
- Ci-C 4 alkylsulfonyl mean and the listed aikyl and aryl radicals with themselves and by C 1 - C 4 alkylsulfonyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 -acyl, halogen, hydroxyl, trimethylsilyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, carboxyl or Ci-C ⁇ - carboxyalkyl can be substituted,
- urease inhibitors for example to reduce nitrogen losses when fertilizing with fertilizer or urea-based fertilizers or to reduce the ammonia load from the manure or animal excrement in animal houses or to avoid toxic effects when using feed urea compounds suitable according to the invention are applied or applied in various ways.
- the compounds of the invention can in the urea or in urea-containing fertilizers! before or during granulation from the molten phase. Furthermore, they can be applied to the surface of the urea or fertilizer granules or added to liquid urea-containing fertilizers.
- the urease inhibitors can be added to organic urea-containing fertilizers such as manure or liquid manure.
- the compounds according to the invention can also be applied separately in the field in a preceding or subsequent work step.
- the compounds according to the invention can be used in pure form as powdery material, granules or melt, aqueous solution or as a special formulation, mixed with the customary auxiliaries, excipients and extenders known to those skilled in the art or a combination of these agents. It is irrelevant whether the active ingredient in liquid form such. B. solution, emulsion or suspension or in solid form as a dustable or dispersible powder.
- Wettable powders, emulsifiable concentrates and suspension concentrates usually, but not necessarily, contain surface-active agents, e.g. B. a wetting, dispersing, emulsifying or suspension agent.
- the respective formulation processes correspond to the prior art and are known to the person skilled in the art.
- the compounds, compositions and fertilizers according to the invention can be used, for example, in fertigation. Fertigation is the targeted supply of nutrients with the irrigation water, which can be applied, for example, by drip irrigation, spraying or sprinkling. The plants only receive the amount of water required for optimal growth, so that no excess water is created. In the absence of vertical water movement in the soil below the rooting zone, nutrient washout losses practically do not occur. Drip irrigation, spraying or sprinkling with urea inhibitors can take place, for example, after fertilization or together with the fertilization. Of course there is no restriction to aqueous solutions or other formulations. For example, sprayable suspensions of fine particles can also be used. In this respect, reference is made, for example, to EP 1 378 499 and WO2004 / 013253. The present invention will now be explained without limitation and thus only for the purpose of illustration using the following examples.
- the concentration data for the individual active ingredients tested in the table below relate to the amount of carbamide nitrogen used in the test.
- the floor, on the surface of which the urea solution (with and without active substance) is applied, is located in an airtight container, into which a template is simultaneously inserted, which collects the ammonia released from the urea as ammonium.
- the NH 3 -N release from the urea is determined by daily rinsing of the template and analysis of the NH 4 -N amounts contained.
- the percentage inhibition of urea hydrolysis as a function of time is calculated from the summation of the ammonium amounts in the template, or the t 50 value is calculated from these values.
- the t ⁇ o value is understood to mean the point in days after the start of the test at which the inhibition of urea hydrolysis is still 50%.
- Table 1 provides an overview of the inhibition data determined by this method for some selected compounds according to the invention.
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Abstract
Die Erfindung betrifft N-Phenylphosphorsäuretriamide der allgemeinen Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als Mittel zur Regulierung bzw. Hemmung der enzymatischen Harnstoff-Hydrolyse: In der Formel (I) bedeuten X = Sauerstoff oder Schwefel; R1, R2, R3, R4, R5 = unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C8-Alkyl/Heteroalkyl, C2-C8-Alkenyl/Heteroalkenyl, C2-C8-Alkinyl/Heteroalkinyl, C3-C8-Cycloalkyl/Heterocycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl/Heterocycloalkenyl, C6-C10-Aryl/C5-C10-Heteroaryl, Aralkyl, Heteroarylalkyl, Alkaryl, Alkheteroaryl, Alkoxy, Aryloxy, Hetaryloxy, Alkylthio, Arylthio, Hetarylthio, Acyl, Aroyl, Hetaroyl, Acyloxy, Aroyloxy, Hetaroyloxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Hetaryloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano, Nitro, Sulfo, Carbonyl, Carboxy, Carbamoyl, Sulfamoyl, unter der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ungleich Wasserstoff ist, dass im Fall von R1, R2, R4, R5 = H R3 ungleich Nitro oder Cyano ist und dass im Fall von R1 = Cl oder R1, R3 = Cl mindestens einer der verbleibenden Reste ungleich Wasserstoff ist.
Description
Λ/-Phenylphosphorsäuretriamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als Mittel zur Regulierung bzw. Hemmung der enzymatischen Harnstoff-Hydrolyse
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Λ/-Phenylphosphorsäuretriamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Zusammensetzungen und die Verwendung dieser Λ/-Phenylphosphorsäuretriamide oder diese enthaltenden Zusammensetzun¬ gen als Mittel zur Regulierung bzw. Hemmung der enzymatischen (ureasekatalysier- ten) Harnstoff-Hydrolyse (auch in Kombination mit Mitteln zur Einschränkung der Nitrifikation) zur Vermeidung von Stickstoffverlusten bei der Anwendung harnstoffba¬ sierter Düngemittel, sowie zur Reduzierung der Ammoniakbelastung in Tierställen infolge einer weitestgehenden Ausschaltung der Harnstoff-Hydrolyse und als Zusatz zu Futterharnstoff im Rahmen der Tierernährung, speziell von Wiederkäuern. Die Erfindung betrifft weiterhin Düngemittelzusammensetzungen, welche Λ/-Phenylphos- phorsäuretriamide und ein harnstoffbasiertes Düngemittel enthalten.
Harnstoff ist ein ursprünglich biogenes Stoffwechselprodukt, das durch das Enzym Urease in Ammoniak und Kohlendioxid gespalten wird. Die Reaktion verläuft außer¬ ordentlich schnell und effektiv und ist somit für N-Verluste bei der Anwendung von harnstoffbasierten Düngemitteln verantwortlich. Diese sind besonders hoch, wenn der Boden nicht über eine ausreichende Sorptionskraft verfügt, um das frei geworde¬ ne Ammoniak in Form von Ammoniumionen zu binden. Dadurch gehen der Landwirt¬ schaft jährlich beträchtliche Mengen an Stickstoff verloren, die auf diese Weise zur Umweltbelastung beitragen und andererseits einen erhöhten Düngemittelbedarf er¬ fordern.
Darüber hinaus können unter ungünstigen Klimabedingungen und/oder bei Ausbrin¬ gung auf leichte Böden spontan hohe Ammoniakkonzentrationen im Boden auftreten, die dann zusätzlich die Keimung und das Auflaufen der Jungpflanzen negativ beein¬ trächtigen.
Da Harnstoff das Stickstoffdüngemittel mit dem prozentual größten N-Gehalt und der weltweit mit Abstand dominierende N-Dünger ist, wird die Suche nach praktikablen Lösungen zur Reduzierung der ureasebedingten N-Verluste verständlich. Um dieses Ziel zu erreichen, ist eine Vielzahl von Lösungen vorgeschlagen worden. Zu nennen sind in diesem Zusammenhang die saure Umhüllung von Hamstoffprills oder -gra- nalien, um auf diese Weise entstehenden Ammoniak durch Salzbildung abfangen zu können oder das Coating mit Substanzen, wodurch Harnstoff verlangsamt freigesetzt wird und somit das entstehende Ammoniak problemlos »abgepuffert« werden kann.
Außerdem verursacht die ureasekatalysierte Harnstoff-Hydrolyse durch Spaltung des in Kot und vor allem in Harn befindlichen Harnstoffs in Tierställen zum Teil erhebliche Ammoniaklasten, die - abgesehen von einer Geruchsbelästigung bei entsprechend hoher Konzentration - die Entwicklung und das Wachstum der Tiere negativ beein¬ flussen.
Die N-Verluste aus der ureasekatalysierten Hydrolyse des Harnstoffs und der Nitrifi¬ kation können unter ungünstigen Bedingungen, besonders in tropischen und subtro¬ pischen Klimaten, bis zu 50 % betragen. Um dieses Verlustpotenzial zu minimieren, werden bedarfsgerecht mehrfach geteilte Düngergaben empfohlen, die jedoch für den Landwirt infolge zusätzlicher Applikationskosten mit erheblichen arbeitswirt¬ schaftlichen Nachteilen und entsprechenden Mehraufwendungen verbunden sind.
Möglichkeiten zur Einschränkung der Stickstoffverluste bestehen in der gezielten Hemmung der ureasekatalysierten Harnstoff-Hydrolyse auf der einen und der Nitrifi- kationshemmung auf der anderen Seite. Dabei erscheint im ersten Fall der Einsatz solcher Substanzen aussichtsreich, die zu einer Ureasehemmung führen, wobei sich neben der Anwendung für Düngungszwecke selbstverständlich auch die Anwendung zur Minimierung der Ammoniakbelastung in Tierställen oder deren Zusatz zu Futter¬ harnstoff anbietet.
- 1 .
Der Einsatz von Ureaseinhibitoren ist eine effektive Möglichkeit, die unter Normalbe¬ dingungen außerordentlich schnell verlaufende enzymatische Harnstoff-Hydrolyse deutlich zu verlangsamen. Durch die Verzögerung dieser Enzymreaktion kann der Düngeharnstoff unzersetzt in tiefere Bodenschichten penetrieren.
Damit sind Ammoniakverluste durch das Sorptionspotential der darüber befindlichen Bodenschichten, anders als an der Bodenoberfläche, nahezu ausgeschlossen. Au¬ ßerdem gelingt es auf diesem Wege, Harnstoff und harnstoffhaltige Dünger für leich¬ te Bodenstandorte verlustfrei zur Anwendung zu bringen.
In Tierställen kann die Emission von Ammoniak aus Dung und tierischen Exkremen¬ ten durch Zusatz eines Ureaseinhibitors auf effektive Weise eingeschränkt werden.
Aus der Sicht der verlustfreien und damit umweltentlastenden Lagerung und Aus¬ bringung von organischen Düngern wie Mist oder Gülle ist der Einsatz von Ureasein¬ hibitoren, gegebenenfalls auch in Kombination mit Nitrifikationsinhibitoren, gleichfalls eine empfehlenswerte Maßnahme, um die Dünger- und damit Düngungseffizienz von Wirtschaftsdüngern zu erhöhen.
Es ist bekannt, dass speziell in der Tierfütterung von Wiederkäuern die Versorgung der Tiere mit proteinreicher und damit leistungsfördernder Nahrung teilweise ein fi¬ nanzielles Problem für den Landwirt darstellt, in einigen Regionen der Erde jedoch auch aus klimatischen Gründen ein über das volle Jahr unlösbares Problem ist. Aus heutiger Sicht ist die Substitution pflanzlichen Eiweißes durch Tiermehl in der Wie¬ derkäuerernährung gesundheitspolitisch nicht zu vertreten. Um dieser Situation ge¬ recht zu werden, bietet sich eine teilweise Substitution der hochwertigen proteinrei¬ chen pflanzlichen Ernährung der Tiere durch sogenannte »non-protein-nitrogen- Verbindungen« (NPN-Verbindungen) an. Diese Rolle kann der Harnstoff überneh¬ men, wenn es gelingt, die im Pansen der Tiere ablaufende ureasekataiysierte Harn¬ stoff-Hydrolyse so zu kontrollieren, dass die freigesetzten Ammoniakraten durch an¬ wesende Mikroorganismen sofort zu mikrobiellem Protein verarbeitet werden und demzufolge keine toxischen Effekte auslösen können. Hier bietet sich gleichfalls der Einsatz geeigneter Ureaseinhibitoren an.
Aus der Literatur ist bekannt, dass bestimmte organische, aber auch anorganische Verbindungen die ureasekatalysierte Harnstoff-Hydrolyse zu hemmen vermögen (vgl. S. Kiss, M. Simihäian, Improving Efficiency of Urea Fertilizers by Inhibition of Soil Urease Activity, Kluwer Academic Publishers (2002)).
Mit der Entdeckung der Phosphorsäureesterdiamide (DD 122 177) sind Verbindun¬ gen gefunden worden, die äußerst effektive Ureaseinhibitoren darstellen. Ähnlich wirksam ist eine Reihe von Derivaten des Phosphorsäuretriamids einschließlich des Grundkörpers (vgl. bspw. US 4,540,428, US 4,676,822, US 4,696,693, US 4,537,614, US 4,517,004, EP 0 119 487), von denen das N-(n-Butyl)thiophosphor- säuretriamid (NBTPT) als einziger Vertreter bisher kommerzialisiert wurde (IMC AGRICO Corp., Produktbezeichnung Agrotain®).
Bei genauer Prüfung dieser Substanzen zeigt es sich, dass einige relativ hydrolyse¬ anfällig sind, wodurch vor allem ihre Wirkungsdauer und somit ihre Anwendbarkeit erheblich eingeschränkt ist. Zum anderen sind sie teilweise nur in geringer Ausbeute oder mittels aufwendiger Herstellungsverfahren erhältlich, so dass eine vertretbare Ökonomie nicht gegeben ist. Aufgrund der Hydrolyseanfälligkeit des NBTPT und dessen Instabilität in Kombination mit harnstoffbasierten Düngemitteln kommt dieser Wirkstoff als Flüssigformulierung zum Einsatz, wobei die Formulierung unmittelbar vor der Düngerapplikation mit dem harnstoffbasierten Düngemittel gemischt wird, was äußerst unökonomisch ist. Eine gleichmäßige Wirkstoffverteilung auf den Dün¬ gergranalien kann so kaum gewährleistet werden. Darüber hinaus versagt NBTPT unter anaeroben Bedingungen im Reisanbau, also gerade dort, wo die höchsten Stickstoffverluste und Ammoniakemissionen zu verzeichnen sind, da die Bildung des Sauerstoffanalogons des NBTPT und damit des eigentlichen Ureaseinhibitors nicht oder nur langsam möglich ist (vgl. Fertilizer Research 42, 251 (1995)).
Weitere, die Anwendung der erwähnten Verbindungen beeinflussende Nachteile sind, dass sie ein anderes Migrationsverhalten als Harnstoff haben. Dadurch wird der Inhibitor vom Substrat Harnstoff getrennt, was zur Beeinträchtigung der Enzymhem¬ mung führen kann. Möglich ist aber auch, dass ursprünglich wirksame Ureaseinhibi-
toren, wenn sie mit Boden in Kontakt kommen, ihre Inhibitorwirkung durch Reaktion mit Bodenbestandteilen oder Fixierung an diese verlieren.
Neben den N-Verlusten durch unkontrollierte ureasekatalysierte Hydrolyse des Harn¬ stoffs geht Stickstoff in Form von Nitrat verloren, das durch Auswaschung oder Ver¬ lagerung in tiefere Bodenschichten der Pflanzenernährung entzogen wird. Darüber hinaus können diese N-Verluste noch erhöht werden, wenn im Verlaufe der raschen Nitrifikation von Ammoniumionen relativ große Mengen an Nitrat gebildet werden, die ihrerseits durch einsetzende Denitrifikation in molekularen Stickstoff überführt wer¬ den können und damit gleichfalls für die pflanzliche Ernährung nicht mehr verfügbar sind.
Als Nitrifikationsinhibitoren sind beispielsweise substituierte Pyrazole (DD 131 063, US 3,635,690), Triazole (DE-OS 18 04 994, US 3,697,244, US 3,701 ,645) aber auch Wirkstoffkombinationen auf der Basis von Pyrazolverbindungen und Dicyandiamid (DD 227 957) oder von Triazolderivaten und Dicyandiamid (WO 95/22 515) vorge¬ schlagen worden. Weiterhin werden in US 5,364,438 neue flüssige Stickstoffdünger beschrieben, die neben gelöstem Stickstoff in Form von Harnstoff und anderen Stickstoffnährformen auch Anteile von N-(n-ButyI)thiophosphorsäuretriamid (NBTPT) und Dicyandiamid (DCD) enthalten.
Zur umfassenden Minimierung der Stickstoffverluste bei der Anwendung von harn¬ stoffbasierten Düngemitteln bietet sich die Anwendung von Ureaseinhibitoren in Kombination mit Nitrifikationsinhibitoren an. Untersuchungen dazu haben jedoch ge¬ zeigt, dass Urease- und Nitrifikationsinhibitoren nicht beliebig miteinander kombiniert werden können, da unter bestimmten Bedingungen sich die zusätzliche Anwendung eines Nitrifikationsinhibitors zum Ureasehemmstoff negativ auf die beabsichtigte Senkung der Ammoniakverluste auswirken kann (NBTPT/DCD: Biol. Fertil. Soils 36 129 (2002)). Dieser Befund spiegelt sich auch in den Erträgen wider, die teilweise auf dem Niveau der als Vergleich herangezogenen alleinigen Harnstoffdüngung lagen (NBTPT/Carbid: Biol. Fertil. Soiis 22, 89, (1996)).
Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, solche Ureaseinhibito¬ ren für die Praxis zur Verfügung zu stellen, die bei der Anwendung mit Düngeharn-
stoff oder anderen harnstoffbasierten Düngern in der Lage sind, die enzymkatalysier¬ te Harnstoff-Hydrolyse auf ein solches Maß zu beschränken, dass daraus resultie¬ rende Stickstoffverluste in Form von Ammoniak nahezu auszuschließen sind bzw. die Ammoniaklast in Tierställen durch spontane Zersetzung des Harnstoffs deutlich reduziert wird. Die neuen Ureaseinhibitoren sollen ohne Wirkungseinbußen mit Nitri- fikationsinhibitoren kombinierbar sein, um eine weitere Verbesserung der N- Ausnutzung in harnstoffbasierten Düngemitteln zu erreichen.
Gleichermaßen sollen diese Ureaseinhibitoren die im Pansen von Wiederkäuern ab¬ laufende Harnstoffspaltung bei Einsatz von Harnstoff im Rahmen der Tierfütterung so verlangsamen, dass die Tiere durch sonst erfolgende Ammoniak-Intoxikationen keine Schäden erleiden und andererseits den auf diese Weise angebotenen Stickstoff für die körpereigene Proteinbiosynthese verwerten können.
Ein weiteres Anwendungsgebiet ist die Medizin. Die Ureaseinhibitoren können zur Prophylaxe oder Therapie von Störungen oder Erkrankungen eingesetzt werden, die direkt oder indirekt durch Ureaseaktivität induziert oder begünstigt werden. Beispiele dafür sind die Katheterverkrustung, entzündliche und ulzeröse Magen- und Darmer¬ krankungen, Urolithiasis, Pyelonephritis, Nephroiithiasis, Ammoniak-Encephalo- pathie, hepatische Encephalopathie, hepatisches Koma, Harnwegsinfektionen und gastrointestinaie Infektionen. Diese können beispielsweise durch Urease produzie¬ rende Mikroorganismen wie Helicobacter pylori verursacht werden.
Diese Aufgaben werden erfindungsgemäß durch die Bereitstellung und Verwendung der Λ/-Phenylphosphorsäuretriamide mit den in Anspruch 1 definierten Strukturen gelöst.
Es hat sich nämlich überraschenderweise gezeigt, dass die erfindungsgemäß bereit¬ gestellten und eingesetzten Λ/-Phenylphosphorsäuretriamide bei geeigneter Substitu¬ tion am Phenylrest hocheffektive Ureaseinhibitoren mit außerordentlich langanhal¬ tender Wirkung darstellen. Neben einer ausreichenden Hydroiysebeständigkeit sind die erfindungsgemäßen /V-Phenylphosphorsäuretriamide außerdem technisch prob¬ lemlos Und kostengünstig aus einfachen Ausgangsstoffen herstellbar. Die erfin¬ dungsgemäßen Λ/-Phenylphosphorsäuretriamide sind außerdem mit gebräuchlichen
Verfahren leicht in Harnstoff oder harnstoffbasierte Düngemitteln einarbeitbar, womit eine effiziente Ausbringung zusammen mit dem Düngemitte! bzw. Verfütterung an Wiederkäuer möglich ist. Sie sind sowohl ausreichend wasserlöslich ais auch gut öllöslich, was ebenfalls nicht vorhersehbar war. Ein weiterer Vorteil der erfindungs¬ gemäßen Λ/-Phenylphosphorsäuretriamide ist deren problemlose Kombinierbarkeit mit Nitrifikationsinhibitoren.
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der erfinduπgsgemäßen N- Phenylphosphorsäuretriamide wie in Anspruch 5 definiert, Zusammensetzungen, die diese Λ/-Pheny!phosphorsäuretriamide enthalten, wie in Anspruch 6 definiert, eine Düngemittelzusammensetzung wie in Anspruch 9 definiert sowie die in den Ansprü¬ chen 12 bis 17 definierten Verwendungen.
Weitere vorteilhafte und/oder bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind Ge¬ genstand der Unteransprüche.
Die erfindungsgemäßen /V-Phenylphosphorsäuretriamide als Ureaseinhibitoren be¬ sitzen die allgemeine Formel (I):
X = Sauerstoff oder Schwefel;
R1, R2, R3, R4, R5 = unabhängig voneinander Wasserstoff, CrC8-Alkyl/Heteroalkyl, C2-C8-AIkenyl/Heteroalkenyl, C2-C8-Alkinyl/Heteroalkinyl, C3-C8-Cycloalkyl/Hetero- cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl/Heterocycloalkenyl, C6-Ci 0-ArZlZC5-C1 o-Heteroaryl, Ar- alkyl, Heteroarylalkyl, Alkaryl, Alkheteroaryl, Alkoxy, Aryloxy, Hetaryloxy, Alkylthio, Arylthio, Hetarylthio, Acyl, Aroyl, Hetaroyl, Acyloxy, Aroyloxy, Hetaroyloxy, Alkoxy- carbonyl, Aryloxycarbonyl, Hetaryloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano, Nitro, Sulfo, Carbonyl, Carboxy, Carbamoyl, Sulfamoyl bedeuten, unter der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ungleich Wasserstoff ist, dass im Fall von R1, R2, R4, R5 = H R3 ungleich Nitro oder Cyano ist und dass im Fall von R1 =
Cl oder R1, R3 = Cl mindestens einer der verbleibenden Reste ungleich Wasserstoff ist.
Die Reste R1-R5 können gegebenenfalls selber und unabhängig voneinander mit ei¬ ner oder mehreren der oben genannten Gruppen sowie durch Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Mercapto substituiert sein. Zwei benachbarte Reste R (z.B. R1 und R2) können miteinander über eine Alkylen- bzw. Alkenylen-Kette unter Bil¬ dung eines 5-6-gliedrigen, ggf. aromatischen Ringsystems verknüpft sein, welches ggf. ein oder mehrere Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthal¬ ten und durch oben genannte Gruppen substituiert sein kann.
Ein bevorzugtes Λ/-Phenylphosphorsäuretriamid der vorliegenden Erfindung ent¬ spricht der Formel (II):
Außerdem umfasst die Erfindung Salze, Tautomere und Metallkomplexe von Verbin¬ dungen der allgemeinen Formel (I) oder (II), die ureaseinhibierende Wirkung haben.
Selbstverständlich wird der Fachmann die in der aligemeinen Formel (I) angegebe¬ nen Reste bzw. Gruppen so auswählen, dass keine unmöglichen Moleküle entste¬ hen, z.B. chemisch oder sterisch unmögliche.
Die im folgenden erwähnten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppen mit der entspre¬ chenden Kohlenstoffanzahl können geradkettig oder verzweigt und einfach oder mehrfach ungesättigt sein.
Im folgenden wird zwar zur Vermeidung unnötiger Redundanz auch gelegentlich der Einfachheit halber nur der Begriff »Alkyl-Gruppe«, »Heteroalkyl-Gruppe« oder »Cyc- loalkyi-Gruppe« etc. verwendet, jedoch sollen jeweils die entsprechenden ungesättig¬ ten Gruppen umfaßt sein. Dem Fachmann ist klar, daß Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppen mindestens 2 Kohlenstoffatome und cyclische Kohlenwasserstoff-Gruppen mindes¬ tens 3 Kohlenstoffatome aufweisen müssen.
Der Begriff »Alkyl« bezieht sich, und zwar in jeder Kombination mit beliebigen ande¬ ren Gruppen, insbesondere auf eine Alkyl-Gruppe, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome auf¬ weist, z.B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl, Amyl, Isoamyl, n-Hexyl-, 2,2-Dimethylbutyl- oder n-Octyl-Gruppe.
Der Begriff »Alkenyl« bezieht sich, und zwar in jeder Kombination mit beliebigen an¬ deren Gruppen, insbesondere auf eine Alkenyi-Gruppe, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. eine Ethenyl-, n-Propenyl-, Isopropenyl-, n-Butenyl-, Isobutenyl-, tert- Butenyl, n-Hexenyl-, 2,2-Dimethylbutenyl-, n-Octenyl-, AIIyI-, Isoprenyl- oder Hex-2- enyl-Gruppe.
Der Begriff »Alkinyl« bezieht sich, und zwar in jeder Kombination mit beliebigen an¬ deren Gruppen, insbesondere auf eine Alkinyl-Gruppe, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. eine Ethinyl-, n-Propinyl-, Isopropinyl-, π-Butinyl-, Isobutinyl-, tert- Butinyl, n-Hexinyl-, 2,2-Dimethylbutinyl- oder n-Octinyl-Gruppe.
Der Begriff »Heteroalkyl« bezieht sich bzgl. des Alkylteils auf eine oben definierte Alkyl-Gruppe, soll aber auch eine entsprechende Heteroalkenyl- oder Heteroalkinyl- Gruppe umfassen, in der ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch mindestens ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind.
Es ist klar, daß sämtliche der oben definierten Gruppen mit sich selbst oder anderen der oben definierten Gruppen substituiert sein können, sofern die ureaseiπhibierende Wirkung erhalten bleibt.
Der Begriff »Aryl« bezieht sich auf eine aromatische cyclischeGruppe, die einen oder mehrere Ringe aufweist, und durch ein Gerüst gebildet wird, das 6 bis 10 Ringkoh¬ lenstoffatome enthält. Selbstverständlich kann im Falle von mehreren Ringen einer oder auch mehrere Ringe ganz oder teilweise hydriert sein (ein Beispiel dafür ist die 1,2,3,4,-Tetrahydro-naphthalen-1-yl-Gruppe). Außerdem kann eine Aryi-Gruppe durch Alkyl- oder Heteroalkyl-Gruppen (jeweils wie oben definiert) substituiert sein. Beispiele sind eine Phenyl-, Naphthyl-, Inden-, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl-, 2-, 3- oder 4-Ethoxyphenyi-, 4-Carboxyphenylalkyl- oder 4-Hydroxyphenyl-Gruppe.
Die Begriffe »Aralkyl« bzw. »Heteroarylalkyi« beziehen sich auf Gruppen, die ent¬ sprechend den obigen bzw. folgenden Definitionen sowohl Aryl- bzw. Heteroaryl- (weiter unten definiert) wie auch Alkyl- und/oder Heteroalkyl- (auch die entsprechen¬ den Alkylen/Heteroalkylen- und Alkinyl/Heteroalkinyl-Gruppen) und/oder carbocycli- sche Gruppen (weiter unten definiert) und/oder Heterocycloalkyl-Ringsysteme (weiter unten definiert) umfassen, z.B. eine Tetrahydroisochinolinyl-, Benzyl-, 2- oder 3- Ethylindolyl- oder 4-Methylpyridino-Gruppe.
Die Begriffe »Aralkyl« bzw. »Heteroarylalkyi« sollen, zur Vermeidung unnötiger Re¬ dundanz, auch die Begriffe »Alkaryl« bzw. »Alkheteroaryl« umfassen.
Der Begriff »Cycloalkyl« bzw. »carbocyclisch« bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte, cyciische, ggf. verzweigte, Gruppe, die einen oder mehrere Ringe aufweist, die ein Gerüst bilden, welches 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, z.B. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Tetralin-, Cyclopentenyl- oder Cyclohex-2-enyl-Gruppe.
Der Begriff »Heterocycloalkyl« bezieht sich auf die oben definierten Cycloalkyl- bzw. carbocylischen Gruppen, bei denen ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch ein oder mehrere Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatome ersetzt sind. Konkrete Beispiele sind Aziridin-, Furan-, Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Oxazoli- din-, Thiazolidin-, N-Methylpiperazino oder N-Phenylpiperazin-Gruppen.
Der Begriff »Heteroaryl« bezieht sich auf eine Aryl-Gruppe mit 5 bis 10 Ringatomen, in der ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phos¬ phor- oder Schwefelatom ersetzt sind. Beispiele sind Pyrrol-, Furan-, Thiophen-, Py- razol-, Isoxazol-, Isothiazol-, Imidazol-, Oxazol-, Thiazol-, 1 ,2,4-Triazol-, 1 ,2,4-Oxa- diazol-, 1,2,4-Thiadiazol-, 1 ,3,4-Oxadiazol-, 1,3,4-Thiadiazol-, 1 ,2,5-Oxadiazol-, 1 ,2,5-Thiadiazoi, Tetrazol, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, 1,2,3-Triazin-, 1 ,2,4-Triazin-, 1 ,3,5-Triazin- und Indol-Gruppen.
Es sei nochmal darauf hingewiesen, daß sämtliche der oben definierten Gruppen sowohl mit sich selbst als auch mit anderen der oben definierten Gruppen substituiert sein können, sofern die ureaseinhibierende Wirkung erhalten bleibt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen 1 sind durch analoge Anwendung bekannter Verfahren zugänglich (Chem. Ber. 26, 2937 (1893); J. Chem. Soc. 81 , 1362 (1902); Z. Obsö. Chim. 30, 4048 (1960)), wobei X, R1 - R5 die oben beschriebene Bedeutung besitzen. Vorzugsweise erfolgt die Herstellung der /V-Phenylphosphorsäuretriamide in der Weise, dass man
a-i) Aniline oder deren Hydrochloride mit Phosphorylchlorid (POCI3) oder Thi- ophosphorylchlorid (PSCI3), gegebenenfalls in Anwesenheit eines organischen Lö¬ sungsmittels und einer tertiären Base, bei Temperaturen von 0 bis 150 0C, gegebe¬ nenfalls unter Schutzgasatmosphäre, entsprechend Gleichung (1) zu Λ/-Pheny!phos- phorsäureamiddichloriden des Typs (A) umsetzt, wobei Verbindungen (A) mit X = S alternativ auch durch Schwefelung der entsprechenden Sauerstoffderivate erhalten werden können,
b) die in Stufe a-i) oder a2) gebildeten Verbindungen des Typs (A) mit Ammoniak, gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösemittel, bei Temperaturen von -80 bis 30 0C entsprechend Gleichung (2) zum gewünschten Endprodukt reagieren lässt:
Die erfindungsgemäßen Λ/-Phenylphosphorsäuretriamide oder diese enthaltende Zusammensetzungen weisen bei geeigneter Substitution am Phenylrest eine für praktische Belange hervorragende Inhibitionswirkung auf, wodurch sie die enzymati- sche Harnstoff-Hydrolyse so verlangsamen oder vorübergehend ausschalten kön¬ nen, dass Ammoniakverluste im Rahmen von Düngungsmaßnahmen unter Verwen¬ dung organischer und/oder mineralischer harnstoffhaltiger Stickstoffdünger auf ein Minimum reduziert werden bzw. das Auftreten schädlicher oder lästiger Ammoniak¬ konzentrationen in der Tierhaltung ausgeschlossen wird, beispielsweise durch Harn¬ stoffabbau in tierischen Exkrementen oder durch den Abbau von Futterharnstoff im Pansen im Rahmen der Wiederkäuerernährung.
Dabei ist es unerheblich, ob sich die Wirkung der erfindungsgemäßen N- Phenylphosphorsäuretriamide oder diese enthaltenden Zusammensetzungen auf Düngungsmaßnahmen oder auf vorbeugende Maßnahmen zur Vermeidung hoher Ammoniakkonzentrationen in Tierställen erstreckt oder aber für den Einsatz von Fut- terhamstoff im Rahmen der Wiederkäuerernährung genutzt wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise gemeinsam mit harn¬ stoffbasierten Düngemitteln, vorzugsweise in einer Menge von 0,001 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des harnstoffbasierten Düngemittels, ausgebracht oder dem Futterharnstoff bzw. den in Tierställen anfallenden tierischen Ausscheidungen zugesetzt. Dabei ist es beispielsweise im Rahmen von Düngungsmaßnahmen unwe¬ sentlich, ob sie oberflächig vorher auf den Dünger aufgebracht, darin inkorporiert o- der gemeinsam oder in vertretbarem Zeitraum getrennt von harnstoffhaltigen Dün¬ gemitteln ausgebracht werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind somit Zusammensetzungen, die die er¬ findungsgemäß eingesetzten Λ/~Phenylphosphorsäuretriamide und ein harnstoffba¬ siertes mineralisches und/oder organisches Düngemittel enthalten.
Die erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verbindungen können zur gleichzeitigen Verhinderung bzw. Einschränkung der ureasekatalysierten Harnstoff-Hydrolyse so¬ wie der Nitrifikation auf die oben beschriebene Weise mit einer oder mehreren der folgenden Verbindungen, bei denen es sich um Nitrifikationsinhibitoren handelt, bei¬ spielsweise in einer Menge von 0,01 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des harnstoffbasierten Düngemittels, kombiniert werden:
a) Pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel (IV), oder Salze oder Komplexver¬ bindungen davon:
in der
R7, R8, R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-Ce-AIkYl, oder C3-Ca-
Cycloalkyl
und
A den Rest H oder den Rest
—
oder den Rest
R1Z = H oder — C— z mit Z = Ci-C8-Alkoxy, d-Cs-Alkylamino, C6-Ci o-Arylamiπo oder den Rest
Aryl oder Alkyiaryl aus Ci-C4-Alkyl- und C6-Ci0-Aryigruppen; mit X = Sauerstoff oder Schwefel sowie mit R16 = C1-C4-AIlCyI, C3-C8-Cycloalkyl, C6-Cio-Aryl oder H,
bedeuten und die aufgeführten Aikyl- und Arylreste mit sich selber sowie durch C1- C4-Alkylsulfonyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Acyl, Halogen, Hydroxyl, Trimethylsilyl, Amino, Nitro, Cyano, Carbonyl, Carboxyl oder Ci-Cδ-Carboxyalkyl substituiert sein können,
b) 1 H-1 ,2,4-Triazole, oder deren Salze oder Komplexverbindungen,
c) Dicyandiamid.
Zur Verwendung als Ureaseinhibitoren, beispielsweise zur Senkung der Stickstoffver¬ luste bei der Düngung mit Düngeharnstoff oder harnstoffbasierten Düngern oder zur Verminderung der Ammoniakbelastung aus dem Dung bzw. den tierischen Exkre¬ menten in Tierställen oder zur Vermeidung toxischer Effekte beim Einsatz von Fut¬ terharnstoff können die eriϊndungsgemäß geeigneten Verbindungen auf verschiede¬ ne Art und Weise ausgebracht bzw. aufgebracht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den Harnstoff oder in harnstoffhal¬ tige Düngemitte! vor oder während der Granulation aus der schmeizflüssigen Phase eingearbeitet werden. Weiterhin können sie auf die Oberfläche der Harnstoff- bzw. Düngemittelgranalien aufgebracht oder flüssigen harnstoffhaltigen Düngemitteln zu¬ gesetzt werden. Schließlich ist die Zugabe der Ureaseinhibitoren zu organischen harnstoffhaltigen Düngern wie Dung oder Gülle möglich. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zusätzlich zur Ausbringung harnstoffbasier¬ ter Düngemittel in einem vor- oder nachgelagerten Arbeitsschritt separat auf dem Feld ausgebracht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dabei in reiner Form als pulverfömiger Stoff, Granulat oder Schmelze, wässrige Lösung oder als spezielle Formulierung, versetzt mit den üblichen und dem Fachmann bekannten Hilfs-, Träger- und Streckstoffen oder einer Kombination dieser Mittel, eingesetzt werden. Dabei ist es unerheblich, ob der wirksame Inhaltsstoff in flüssiger Form als z. B. Lösung, Emulsion oder Supension oder in fester Form als stäub- oder disper- gierbares Pulver formuliert wird. Benetzbare Pulver, emulgierbare Konzentrate und Suspensionskonzentrate enthalten gewöhnlich, aber nicht notwendigerweise, ober¬ flächenaktive Mittel, z. B. ein Benetzungs-, Dispersions-, Emulgierungs oder Sus¬ pensionsmittel. Die jeweiligen Formulierungsverfahren entsprechen dem Stand der Technik und sind dem Fachmann bekannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, Zusammensetzungen und Düngemittel kön¬ nen beispielsweise bei der sowie zur Fertigation verwendet werden. Unter Fertigation versteht man die gezielte Zufuhr an Nährstoffen mit dem Bewässerungswasser, das z.B. durch Tropfbewässerung, Besprühen oder Berieseln ausgebracht werden kann. Die Pflanzen erhalten nur die zum optimalen Wachstum erforderliche Menge an Wasser, so dass kein Überschußwasser entsteht. Mangels einer vertikalen Wasser¬ bewegung im Boden unterhalb der Durchwurzelungszone treten Nährstoffauswa¬ schungsverluste praktisch nicht auf. Die Tropfbewässerung, Besprühung oder Be¬ rieselung mit Ureaeinhibitoren kann beispielsweise nach der Düngung erfolgen oder auch gemeinsam mit der Düngung. Natürlich besteht keine Beschränkung auf wäss¬ rige Lösungen oder sonstige Formulierungen. Beipielsweise können auch versprüh¬ bare Suspensionen feiner Teilchen verwendet werden. Insofern sei beispielhaft auf EP 1 378 499 und WO2004/013253 verwiesen.
Die vorliegende Erfindung soll nun anhand der folgenden Beispiele ohne Beschrän¬ kung und somit lediglich zur Veranschaulichung erläutert werden.
Beispiele
Beispiel 1
Λ/-(2-Nitrophenyl)phosphorsäuretriamid
In einem 100 ml Kolben mit Rückflusskühler und Trockenrohr werden 4,14 g (0,03 mol) 2-Nitroanilin und 6,25 g (0,03 mol) Phosphorpentachlorid in 50 ml Toluol sus¬ pendiert und unter Rühren 4 h zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen auf 80 0C werden langsam 1 ,38 g (0,03 mol) Ameisensäure zugegeben. Man lässt auf Raumtempera¬ tur abkühlen, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und wäscht den Rückstand mit Petrolether. Das zurückbleibende Öl wird ohne weitere Reinigung in 50 ml Chloro¬ form aufgenommen und unter Feuchtigkeitsausschluss bei -50 bis -30 0C unter Rüh¬ ren zu einer Lösung von ca. 30 ml flüssigem Ammoniak in 50 ml Chloroform getropft. Anschließend lässt man über Nacht bei Raumtemperatur das überschüssige Ammo¬ niak abdampfen. Das ammoniumchloridhaltige Rohprodukt wird abgesaugt und zur Entfernung des Ammoniumchlorids entweder mit Diethylamin in Chloroform ausge¬ kocht oder mit wenig Wasser gewaschen. Man erhält 3,6 g (55 %) Λ/-(2- Nitrophenyl)phosphorsäuretriamid Schmelzpunkt: ca. 200 0C (Zers.)
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] = 4,54 (s, 4 H, NH2); 6,96 (t, 1 H, CH); 7,60 (t, 1 H, CH); 7,93 (d, 1 H, CH); 8,11 (d, 1 H, CH); 8,34 (d, 1 H, NH)
13C-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] = 1 18,8; 119,9 (d); 125,6; 133,9 (d); 135,6; 140,7 (d) 31P-NMR (DMSOd6): δ [ppm] = 8,8
Beispiel 2
Λ/-(3-Methylphenyl)phosphorsäuretriamid
In einem 100 ml Kolben mit Rückflusskühler und Trockenrohr werden 14,3 g (0, 1 mol) o-Toluidin-Hydrochlorid und 15,3 g (0,1 mol) Phosphorylchlorid in 50 ml Toluol suspendiert und unter Rühren 4 h zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wird das Lö¬ sungsmitte! von der entstandenen Lösung im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Petrolether gewaschen. Das zurückbleibende Öl wird ohne weitere Reinigung in
50 ml Chloroform aufgenommen und unter Feuchtigkeitsausschluss bei -50 bis -30 0C unter Rühren zu einer Lösung von ca. 70 ml flüssigem Ammoniak in 100 ml Chlo¬ roform getropft. Anschließend lässt man über Nacht bei Raumtemperatur das über¬ schüssige Ammoniak abdampfen. Das ammoniumchloridhaltige Rohprodukt wird ab¬ gesaugt und zur Entfernung des Ammoniumchlorids entweder mit Diethylamin in Chloroform ausgekocht oder mit wenig Wasser gewaschen. Man erhält 9,1 g (49 %) Λ/-(3-Methylphenyl)phosphorsäuretriamid. Schmelzpunkt: 159 - 162 0C
1H-NMR (DMSOd6): δ [ppm] = 2,18 (s, 3 H, CH3); 3,9 (d, 4 H, NH2); 6,52 (d, 1 H, NH); 6,81 (d, 1 H, CH); 6,87-6,99 (m, 3H1 CH)
13C-NMR (DMSOd6): δ [ppm] = 21,3 (CH3); 114,3 (d); 1 17,5 (d); 119,4; 128,2 (d); 137,3; 143,4 31P-NMR (DMSOd6): δ [ppm] = 1 1 ,6 (m)
Beispiel 3
A/-(4-Methyl-2-nitrophenyl)phosphorsäuretriamid
In einem 200 ml Kolben mit Rückflusskühler und Trockenrohr werden 11 ,3 g (0,06 mol) 4-Methyl-2-nitroanilin-Hydrochlorid in 100 ml Phosphorylchlorid suspendiert und unter Rühren 4 h zum Sieden erhitzt. Anschließend verfährt man analog zu Beispiel 2. Man erhält 4,9 g (35 %) Λ/-(4-Methyl-2-nitrophenyl)phosphorsäuretriamid. Schmelzpunkt: > 180 0C (Zers.)
1H-NMR (DMS(Od6): δ [ppm] = 2,28 (s, 3 H, CH3); 4,50 (d, 4 H, NH2); 7,43 (d, 1 H, CH); 7,84 (d, 1 H, CH); 7,91 (s, 1 H, CH); 8,25 (d, 1 H, NH)
13C-NMR (DMSOd6): δ [ppm] = 19,2 (CH3); 119,5; 124,3; 127,8; 133,2 (d); 136,5; 138,2 (d) 31P-NMR (DMSOd6): δ [ppm] = 8,9
Beispiel 4
Prüfung auf ureasehemmende Wirkung
30 g auf 40 % der maximalen Wasserkapa∑ität eingestellter Boden werden mit 1 ml Harnstofflösung entsprechend 50 mg Harnstoff versetzt. Gleichzeitig erfolgt die Ap¬ plikation des Wirkstoffes, vorzugsweise in der Hamstofflösung gelöst. Die Konzentra¬ tionsangaben für die einzelnen geprüften Wirkstoffe in der nachfolgenden Tabelle beziehen sich auf die im Test verwendete Menge an Carbamidstickstoff. Der Boden,
auf dessen Oberfläche die Harnstofflösung (mit und ohne Wirkstoff) aufgebracht wird, befindet sich in einem luftdicht verschlossenen Gefäß, in das gleichzeitig eine Vorlage eingebracht wird, die den aus dem Harnstoff freigesetzten Ammoniak als Ammonium auffängt. Durch tägliches Überspülen der Vorlage und Analyse der ent¬ haltenen NH4-N-Mengen wird die NH3-N-Freisetzung aus dem Harnstoff bestimmt.
Aus der Summation der Ammonium-Mengen in der Vorlage wird die prozentuale Hemmung der Harnstoff-Hydrolyse in Abhängigkeit von der Zeit berechnet bzw. aus diesen Werten der t50-Wert rechnerisch ermittelt.
Als tδo-Wert wird der Zeitpunkt in Tagen nach Versuchsbeginn verstanden, zu dem die Hemmung der Harnstoff-Hydrolyse noch 50 % beträgt.
Tabelle 1 gibt einen Überblick über die nach dieser Methode ermittelten Hemmdaten einiger ausgewählter erfindungsgemäßer Verbindungen.
Tabelle 1 : Ureasehemmung (tso-Wert) nach Tagen durch Λ/-Phenylphosphor- säuretriamide der allgemeinen Formel (I)
Verbindung Konz.a) tso-Wert Nr. % HS-N-bez. (d)
1 R1 = NO2; R2, R3, R4, R5 = H 0,05 >25b) 2 R2 = CH3; R1, R3, R4, R5 = H 0,5 11 ,2 a) Konz. % HS-N-bez.: Konzentration in Prozent bezogen auf die verwendete Menge an Harnstoffstickstoff b) nach 25 Tagen noch 70 % Hemmung
Claims
Patentansprüche
1. /V-Phenyiphosphorsäuretriamide der allgemeinen Forme! (!):
X = Sauerstoff oder Schwefel
R1, R2, R3, R4, R5 = unabhängig voneinander Wasserstoff, CrC8-Alkyl/Hetero- alkyl, C2-C8-Alkenyl/Heteroalkenyl, Ca-Cs-AIkinyl/Heteroalkinyl, C3-C8-Cycloal- kyl/Heterocycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl/Heterocycloalkenyl, C6-Ci o-Ary 1/C5- C10-Heteroaryi, Aralkyl, Heteroarylalkyl, Alkaryl, Alkheteroaryl, Alkoxy, Aryloxy, Hetaryloxy, Alkylthio, Arylthio, Hetarylthio, Acyl, Aroyl, Hetaroyl, Acyloxy, Aroy- loxy, Hetaroyloxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Hetaryloxycarbonyl, Alkyl- sulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano, Nitro, Sulfo, Carbonyl, Carboxy, Car- bamoyl, Sulfamoyl bedeuten,
wobei zwei benachbarte Reste R miteinander über eine Alkylen- bzw. Alkeny- len-Kette unter Bildung eines 5-6-gliedrigen, ggf. aromatischen Ringsystems verknüpft sein können, welches ggf. ein oder mehrere Heteroatome, wie Sauer¬ stoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann,
wobei die Reste R1-R5 gegebenenfalls selber und unabhängig voneinander mit einer oder mehreren der oben genannten Gruppen sowie durch Amino, Alkyla- mino, Dialkylamino, Hydroxy, Mercapto substituiert sein können,
unter der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ungleich Wasserstoff ist, dass im Fall von R1, R2, R4, R5 = H R3 ungleich Nitro oder Cyano ist und dass im Fall von R1 = Cl oder R1, R3 = Cl mindestens einer der verbleibenden Reste un¬ gleich Wasserstoff ist,
sowie Salze, Tautomere und Metallkomplexe von Verbindungen der allgemei¬ nen Formel (1), die ureaseinhibierende Wirkung haben.
2. /V-Phenylphosphorsäuretriamid nach Anspruch 1 , wobei in Forme! (I) R1 = NO2 ist.
3. Λ/-Phenylphosphorsäuretriamid nach Anspruch 1 , wobei in Formel (I) R1 = NO2 und X = O ist.
4. /V-Phenylphosphorsäuretriamid nach Anspruch 1 , wobei in Formel (I) R j1 - = NO2 und X = O und R2 = R3 = R4 = R5 = H ist.
5. Verfahren zur Herstellung der Λ/-Phenylphosphorsäuretriamide nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man
a-i) Aniline oder deren Hydrochloride mit Phosphorylchlorid (POCI3) oder Thiophosphorylchlorid (PSCI3), gegebenenfalls in Anwesenheit eines organi¬ schen Lösungsmittels und einer tertiären Base, bei Temperaturen von O bis 150 0C, gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre, entsprechend Gleichung (1) zu Λ/-Phenylphosphorsäureamiddichloriden des Typs (A) umsetzt, wobei Ver¬ bindungen (A) mit X = S alternativ auch durch Schwefelung der entsprechenden Sauerstoffderivate erhalten werden können,
oder
a2) Phosphorpentachlorid (PCI5) mit einem Anilin, in annähernd äquimola- rem Verhältnis, gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösemittel und gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre bei O bis 150 0C entsprechend Gleichung (2) zu Verbindungen des Typs (B) reagieren lässt, welche, gegebe-
nenfalls ohne weitere Isolation, mit einer annähernd äquimolaren Menge Amei¬ sensäure oder Wasser zu /V-Phenylphosphorsäureamiddichloriden des Typs (A) umgesetzt werden, wobei Verbindungen (A) mit X = S durch Schwefelung der entsprechenden Sauerstoffderivate erhalten werden können,
und anschließend
b) die in Stufe ai) oder a2) gebildeten Verbindungen des Typs (A) mit Ammoniak, gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösemittel, bei Tem¬ peraturen von -80 bis 30 0C entsprechend Gleichung (2) zum gewünschten Endprodukt reagieren lässt:
6. Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens ein /V- Phenylphosphorsäuretriamid nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in einer zur U- reaseinhibition ausreichenden Menge sowie gegebenenfalls landwirtschaftlich und/oder physiologisch akzeptable bzw. verträgliche oder erwünschte Träger-, Streck- bzw. Verdünnungsmittel, Hilfsstoffe und gegebenenfalls weitere Wirk¬ stoffe enthält.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als weite¬ rer Wirkstoff mindestens ein Nitrifϊkationsinhibitor in einer zur Nitrifikationsinhibi- tion wirksamen Menge enthalten ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Nitπfi- kationsinhibitor unter einer oder mehreren der folgenden Verbindungen ausge¬ wählt ist
a) Pyrazol-Deπvate der allgemeinen Formel (IV), oder Salze oder Kom- plexverbindungen davon
R7, R8, R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Ci-C8-Alkyl, oder
C3-C8-Cycloalkyl
und
A den Rest H oder den Rest
H O O — C-CH H27--CC--NNHH--CC-NH2
COOY mit Y = H, Na, K, NH4
R12 = H oder — c— z mit Z = C1-C8-AIkOXy, Ci-C8-Alkylamιno, C6-Ci0- Arylamino oder den Rest
C6-Cio-Aryl oder Alkylaryl aus Ci-C4-Alkyl- und C6-Cio-Arylgruppen; mit X = Sauerstoff oder Schwefel sowie mit R16 = Ci-C4-Alkyl, C3-C8-CyCl oalkyl, C6-C1 o-Aryl oder H,
bedeuten und die aufgeführten Alkyl- und Arylreste mit sich selber sowie durch Ci-C-4-Alkylsulfonyl, Ci-C4-AIkoxy, C1-C4-ACyI, Halogen, Hydroxyl, Tri- methylsilyl, Amino, Nitro, Sulfo, Cyano, Carbonyl, Carboxyl oder C1-C5- Carboxyalkyl substituiert sein können,
b) 1 H-1 ,2,4-Triazole, oder deren Salze oder Komplexverbindungen,
c) Dicyandiamid.
9. Düngemittelzusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens ein harnstoffbasiertes mineralisches und/oder organisches Düngemittel sowie mindestens ein Λ/-Phenylphosphorsäuretriamid nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und/oder eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 8 oder mindestens ein Λ/-Phenylphosphorsäuretriamid nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und mindestens einen in Anspruch 8 definierten Nitrifikationsinhibitor jeweils in einer zur Ureaseinhibition bzw. Nitrifikationsinhibition ausreichenden Menge enthält.
10. Düngemittelzusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Λ/-Phenylphosphorsäuretriamid nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in einer Menge von 0,001 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des harnstoffbasierten Düngemittels, enthalten ist.
11. Düngemittelzusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der in Anspruch 8 definierten Nitrifikationsinhibitoren in einer Menge von 0,01 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des harnstoff¬ basierten Düngemittels, enthalten ist.
12. Verwendung der /V-Phenylphosphorsäuretriamide nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder der Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 6 bis 8 zur Re¬ gulierung bzw. Hemmung der ureasekatalysierten Harnstoffhydrolyse.
13. Verwendung der Λ/-Phenylphosphorsäuretriamide nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder der Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 6 bis 8 zur Senkung der Stickstoffverluste bei der Düngung mit Düngeharnstoff oder harn¬ stoffbasierten Düngern.
14. Verwendung der /V-Phenylphosphorsäuretriamide nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder der Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 6 bis 8 zur Verminderung der Ammoniakbelastung aus dem Dung bzw. den tierischen Ex¬ krementen in Tierställen.
15. Verwendung der /V-Phenylphosphorsäuretriamide nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder der Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 6 bis 8 zur Vermeidung toxischer Effekte bei der Verfütterung von Futterharnstoff im Rah¬ men der Tierernährung.
16. Verwendung der /V-Phenylphosphorsäuretriamide nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder deren wässrigen Lösungen oder Flüssigformulierungen zur Stabilisie¬ rung von bereits ausgebrachten oder noch auszubringenden harnstoffbasierten Düngemittel durch nach- oder vorgelagerte Anwendung.
17. Verwendung der Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 6 bis 8 zur Fertigation.
18. Verwendung der /V-Phenylphosphorsäuretriamide nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder der Zusammensetzung nach Anspruch 6 zur Prophylaxe oder Thera¬ pie von Störungen oder Erkrankungen, die direkt oder indirekt durch Ureaseak- tivität induziert oder begünstigt werden.
19. Verwendung nach Anspruch 18, wobei die Störung oder Erkrankung unter Ka- theterverkrustung, entzündlichen und ulzerösen Magen- und Darmerkrankun-
gen, Urolithiasis, Pyelonephritis, Nephrolithiasis, Ammoniak-Encephalopathie, hepatischer Encephalopathie, hepatischem Koma, Harnwegsinfektionen und gastrointestinalen Infektionen ausgewählt ist.
20. Verwendung nach Anspruch 19, wobei die gastrointestinale Infektion durch He¬ licobacter pylori erfolgt.
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