CN1989144A - N－苯基磷酰三胺、其制备方法以及其作为药剂用于调节或抑制酶促尿素水解的应用 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及具有通式(I)的N－苯基磷酰三胺，及其制备方法，以及其作为用于调节或抑制酶促尿素水解的药剂的用途。在式(I)中，X代表氧或硫；R1、R2、R3、R4、R5互相独立地代表氢、C1－C8烷基/杂烷基、C2－C8链烯基/杂链烯基、C2－C8炔基/杂炔基、C3－C8环烷基/杂环烷基、C3－C8环烯基/杂环烯基、C6－C10芳基/C5－C10杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷芳基、烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、烷基磺酰基、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、磺基、羰基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基，条件是：至少一个基团R不是氢；在R1、R2、R4、R5＝H的情况下，R3不是硝基或氰基；以及在R1＝Cl或R1、R3＝Cl的情况下，剩余基团的至少之一不是氢。
Description
本发明涉及N-苯基磷酰三胺(N-苯基磷酸三酰胺)、其制备方法、包含它们的组合物、以及这些N-苯基磷酰三胺或包含它们的组合物通过调节或抑制酶促(脲酶催化的)尿素水解的方式(与通过限制硝化作用的方式一起)以便当使用基于尿素的肥料时避免氮损失以及减小在动物围栏中氨的影响，这种影响的降低源于广泛消除了尿素水解以及在动物营养(尤其是对于反刍类动物营养)的范围内作为饲料尿素的添加剂。本发明进一步涉及肥料组合物，这些组合物包含N-苯基磷酰三胺和基于尿素的肥料。
尿素是生命产生的最初代谢物，其被脲酶分解成氨和二氧化碳。上述分解反应的进行特别快速和有效，因而当使用基于尿素的肥料时，上述分解反应会导致氮损失。如果土壤并不具有足够的吸附作用力结合以铵离子形式释放的氨时，则这种损失是特别高的。因此，农业每年损失相当数量的氮，因而其导致了环境污染，而在另一方面这意味着需要更多的肥料。
此外，在不利的气候条件下和/或在施加于轻质土壤的情况下，在土壤中可以自发产生高氨浓度，因而其另外对幼小植物的发芽和生长具有消极影响。
由于尿素是氮含量百分比最大的氮肥并且是迄今为止是世界上主要的氮肥，因此寻找减少由脲酶引起的氮损失的实用解决方法是可以理解的。为了实现此目的，提出了许多解决办法。在本文中值得注意的是，尿素小球或颗粒的酸性涂层以能够俘获由形成盐所产生的氨的方式、或者以具有物质的涂层由此放慢尿素释放的方式，从而可以“减缓”产生的氨而没有任何问题。
此外，脲酶催化的尿素水解一定程度上引起显著的氨存在，其是通过分解在动物围栏中的粪便、尤其是尿中存在的尿素，这除了产生使人讨厌的气味并具有相应的高浓度外，对动物的发育和生长也具有消极影响。
来自尿素的脲酶催化水解以及硝化作用的氮损失在不利条件下、尤其在热带和亚热带气候下可以高达50％。为了最大程度地降低这种损失潜力，已经推荐根据需要多次分开施加肥料，然而，其对于农场主来说，则伴随着相当大的经济方面的不利以及相应的额外费用，其源于额外的施肥成本。
已经提出了用于限制氮损失的可能性：一方面通过尤其抑制脲酶催化的尿素水解，而另一方面通过抑制硝化作用。在第一种情况下，加入导致脲酶抑制作用的物质似乎是有希望的，当然这不仅可以用于施肥目的，而且可以用来最大程度地降低在动物围栏中氨的影响或降低其加入的饲料尿素。
使用脲酶抑制剂可能是一种有效的显著放慢酶促尿素水解的途径，该水解在正常条件下特别快速地发生。通过延迟酶促反应，未分解的肥料尿素可以渗入到较低土壤层中。
因此，通过在较低土壤层上方存在的土壤层(其不同于土壤表面)的吸附潜力几乎可以排除氨损失。此外，这样可以将尿素和包含尿素的肥料用于轻质土壤的地区而不会有任何损失。
在动物围栏中，通过加入脲酶抑制剂可以有效地限制来自粪便和动物排泄物的氨排放。
从无损失以及环境友好地储存和施加有机肥料如粪便或液体肥料的观点来看，脲酶抑制剂的使用(如果合适的话，可选地连同硝化抑制剂)同样是一种推荐的步骤，其用来增加肥料以及商用肥料的施肥效率。
已知，尤其在反刍动物的动物喂养中，向动物供给富蛋白以及性能增强性食料对农场主来说一定程度上是一种财务问题，然而，在地球上的某些地区而言则是由于气候原因，这是不可能全年解决的问题。从今天的观点看，在反刍动物饲料中用壳体粉代替植物蛋白不可能被认为是出于健康政策的原因。为了克服这种情况，通过所谓的“非蛋白氮化合物”(NPN化合物)可以提供动物的高值富蛋白植物饲料的部分替代。如果可以控制脲酶催化的尿素水解，则尿素可以具有这种作用，其中脲酶催化的尿素水解发生在动物瘤胃中以致释放的氨被存在的微生物立即转化成微生物蛋白，因此可以不引起任何毒性反应。在这里使用适宜的脲酶抑制剂也是可能的。
从文献得知，某些有机及无机化合物可以抑制脲酶催化的尿素水解(参见S.Kiss，M.Simihian，Improving Efficiency of UreaFertilizers by Inhibition of Soil Urease Activity，Kluwer AcademicPublishers(2002))。
随着磷酸酯二酰胺(DD 122 177)的发现，发现一些化合物是特别有效的脲酶抑制剂。同样有效的是磷酰三胺的一系列衍生物，其包括成碱元素(参见，例如US 4,540,428、US 4,676,822、US4,696,693、US 4,537,614、US 4,517,004、EP 0 119 487)，其中N-(正丁基)硫代磷酰三胺(NBTPT)作为仅有的代表(IMC AGRICOCorp.，产品名称Agrotain)先前已被商业化。
在仔细考察了这些物质以后可以明显看到，数种物质是相对易于水解的，由此尤其是它们的有效寿命以及它们的应用性会受到相当的限制。一方面，它们仅可以部分地获得较低的产率或者通过昂贵的制备方法来获得，以致经济上是不合理的。由于NBTPT易于水解以及其与基于尿素的肥料结合使用时的不稳定性，将这种活性物质用作液体制剂，该制剂在施肥前与基于尿素的肥料直接进行混合，因而这是特别不经济的。在此几乎不可能保证活性物质在肥料颗粒中的均匀分布。此外，在厌氧条件下，NBTPT不能用于水稻的耕种，即，确切地说，在此记录到了最高的氮损失以及氨排放，这是由于NBTPT氧类似物的形成，因此实际上脲酶抑制剂的形成是不可能的或者仅可能是很缓慢的(参见Fertilizer Research 42，251(1995))。
影响上述化合物应用的另一缺点是，它们具有不同于尿素的迁移特性。从而抑制剂与尿素底物分离，而这可能对酶抑制作用具有消极的影响。然而，当尿素抑制剂与土壤接触时，最初有效的尿素抑制剂也可能失去它们的抑制效应，这是源于与土壤成分的反应或固定。
以及源于尿素的非受控的脲酶催化水解的氮损失，氮以硝酸盐的形式受到损失，其中硝酸盐自植物饲料分离出来并被洗掉或转移到较深的土壤层。此外，如果在铵离子的快速硝化作用期间形成相对大量的硝酸盐(通过最初的脱硝作用硝酸盐本身可以被转化成分子氮)，则可能会进一步增加这些氮损失，从而同样不能再用于植物营养。
建议作为硝化抑制剂的是，例如，取代的吡唑(DD 131 063、US 3,635,690)、三唑(DE-OS 18 04 994、US 3,697,244、US3,701,645)、以及基于吡唑化合物和双氰胺(DD 227 957)或基于三唑衍生物和双氰胺(WO 95/22 515)的活性物质组合。此外，在US 5,364,438中描述了新型液体氮肥，该新型液体氮肥、以及尿素形式和其它氮原料形式的溶解氮，还含有部分N-(正丁基)硫代磷酰三胺(NBTPT)和双氰胺(DCD)。
当使用基于尿素的肥料时为了使氮损失最小化，可以使用脲酶抑制剂连同硝化抑制剂。然而，对此的研究表明，脲酶和硝化抑制剂不可能以任何方式彼此结合，因为在某些条件下除脲酶抑制剂之外的硝化抑制剂的使用可能对所希望的氨损失的减少具有消极影响(NBTPT/DCD：Biol.Fertil.Soils 36 129(2002))。此发现还反映在产率上，其一定程度上取决于用作对照的单一尿素肥料的浓度(NBTPT/碳化物：Biol.Fertil.Soils 22，89(1996))。
因此，形成本发明基础的目的是将上述类型的脲酶抑制剂用于实际应用，当和施肥用尿素或其它基于尿素的肥料一起使用时，其能够将酶催化的尿素水解限制到几乎排除了来自上述一起使用时的氨形式的氮损失并明显降低了在动物围栏中源于尿素自发分解的氨的存在的程度。新型的脲酶抑制剂应当可以结合硝化抑制剂而不会有任何效应的损失，以便实现进一步改善基于尿素的肥料中的氮利用。
同样，当在动物喂养的范围内使用尿素时，这些脲酶抑制剂应当放慢在反刍动物的瘤胃中发生的尿素分解，使得动物不会受到源于氨中毒的任何伤害(其在其它情况下也可能会发生)，另一方面，其能够使以这种方式获得的氮用于身体特定蛋白的生物合成。
应用的另一领域是医学。脲酶抑制剂可以用于预防或治疗由脲酶活性所直接或间接诱导或促进的功能紊乱或疾病。所述功能紊乱或疾病的实例是导管包壳(Katheterverkrustung)、炎性和溃疡性胃肠疾病、尿石病、肾孟肾炎、肾结石、氨性脑病(Ammoniak-Encephalopathie)、肝性脑病、肝昏迷、尿道感染以及胃肠感染。这些功能紊乱或疾病可以由例如产生脲酶的微生物如幽门螺杆菌所引起。
通过提供和使用具有权利要求1中所定义的结构的N-苯基磷酰三胺可以实现根据本发明的这些目的。
令人惊奇地，已经表明通过在苯基基团(部分)上的适当取代，根据本发明提供和使用的N-苯基磷酰三胺是高度有效的脲酶抑制剂并具有特别耐久的效应。除对于水解有足够的抵抗力之外，根据本发明的N-苯基磷酰三胺还可以由简单的原材料制备而没有任何技术问题并且是成本有效的。此外，利用常规方法，可以容易地将根据本发明的N-苯基磷酰三胺添加入尿素或基于尿素的肥料中，从而可以连同肥料或反刍动物饲料一起进行有效的应用。它们足以溶于水并易溶于油，而这是不可能预见的。根据本发明的N-苯基磷酰三胺的进一步的优点是它们与硝化抑制剂的毫无问题的相容性。
本发明进一步涉及用于制备如在权利要求5中所定义的根据本发明的N-苯基磷酰三胺、如在权利要求6中所定义的包含这些N-苯基磷酰三胺的组合物、如在权利要求9中所定义的肥料组合物的方法，以及在权利要求12至17中所定义的应用。
本发明的另外的优点和/或优选具体实施方式是各从属权利要求的主题。
根据本发明的N-苯基磷酰三胺如脲酶抑制剂具有以下的通式(I)：
其中：
X代表氧或硫；
R1、R2、R3、R4、R5相互独立地代表：氢、C1-C8烷基/杂烷基、C2-C8链烯基/杂链烯基、C2-C8炔基/杂炔基、C3-C8环烷基/杂环烷基、C3-C8环烯基/杂环烯基、C6-C10芳基/C5-C10杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷芳基、烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、烷基磺酰基、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、磺基、羰基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基，条件是：至少一个基团(部分)R不同于氢；在R1、R2、R4、R5＝H的情况下，R3不同于硝基或氰基；以及在R1＝Cl或R1、R3＝Cl的情况下，至少剩余基团之一不同于氢。
可选地(如果合适的话)，R1-R5残基可以被其本身和相互独立地被一个或多个上述基团以及被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基或巯基所取代。可选地(如果合适的话)借助于亚烷基链或亚烯基链并通过形成5-6元芳环体系，可以使两个相邻的基团R(例如，R1和R2)彼此相连，其中芳环体系可选地(如果合适的话)可以含有一个或多个杂原子如氧、氮或硫，并且可以被上述基团取代。
本发明的一种优选的N-苯基磷酰三胺对应于化学式(II)：
此外，本发明包括具有通式(I)或(II)的化合物的盐、互变异构体以及金属配合物(金属络合物)，其具有脲酶抑制效应。
当然，本领域技术人员会选择在通式(I)中限定的部分或基团，以便不会形成不可能的分子，例如，化学上或空间上不可能的分子。
以下提及的烷基、链烯基或炔基基团，其具有相应的碳原子数，可以是直链或支链的、以及可以是单不饱和的或多不饱和的。
在下文，为了避免不必要的重复以及有时为简便起见，将仅使用术语“烷基基团”、“杂烷基基团”或“环烷基基团”等，但其分别包括相应的不饱和基团。对于本领域技术人员来说，显而易见的是，链烯基或炔基基团必须具有至少2个碳原子而环烃基基团必须具有至少3个碳原子。
术语“烷基”(连同任何其它基团一起)尤其涉及具有1至8个碳原子的烷基基团，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、正己基、2，2-二甲基丁基或正辛基基团。
术语“链烯基”(连同任何其它基团一起)尤其涉及具有2至8个碳原子的链烯基基团，例如，乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、叔丁烯基、正己烯基、2，2-二甲基丁烯基、正辛烯基、烯丙基、异戊二烯基、或己-2-烯基基团。
术语“炔基”(连同任何其它基团一起)尤其涉及具有2至8个碳原子的炔基基团，例如，乙炔基、正丙炔基、异丙炔基、正丁炔基、异丁炔基、叔丁炔基、正己炔基、2，2-二甲基丁炔基或正辛炔基基团。
相对于烷基部分，术语“杂烷基”涉及上述定义的烷基基团，但还应包括适宜的杂链烯基或杂炔基基团，其中一个或多个碳原子被至少一个氧原子、氮原子、磷原子或硫原子取代。
显然，所有上述定义的基团可以被它们本身或上述定义的其它基团所取代，只要能保持脲酶抑制效应。
术语“芳基”涉及芳环基团，其具有一个或多个环，并且由包含6至10个环碳原子的结构所形成。当然，在数个环的情况下，一个或多个环可以被完全或部分加氢(其实例是1，2，3，4-四氢-萘-1-基基团)。此外，芳基基团可以被烷基或杂烷基基团(各自如上文所定义)取代。实例是苯基、萘基、茚基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基或4-乙氧基苯基、4-羧基苯基烷基或4-羟基苯基基团。
术语“芳烷基”和“杂芳烷基”分别涉及这样的基团，根据上文和下文的定义，这些基团包括芳基和杂芳基(如下文所定义)以及烷基和/或杂烷基(以及相应的亚烷基(烯基)/杂亚烷基(杂链烯基)以及炔基/杂炔基基团)和/或碳环基团(如下文所定义)和/或杂环烷基环体系(如下文所定义)，例如，四氢异喹啉基、苄基、2-或3-乙基吲哚基、或4-甲基吡啶并基团。
为了避免不必要的重复，术语“芳烷基”和“杂芳烷基”还应包括术语“烷芳基”和“烷基杂芳基”。
术语“环烷基”和“碳环”涉及饱和或部分不饱和环，以及可选的支链基团，其具有一个或多个环，这些环形成包含3至8个碳原子的结构，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1，2，3，4-四氢化萘、环戊烯基或环己-2-烯基基团。
术语“杂环烷基”涉及上述分别定义的环烷基和碳环基团，其中一个或多个碳原子被一个或多个氧原子、氮原子、磷原子或硫原子取代。具体的实例是氮丙啶、呋喃、吡咯烷、哌啶、吗啉、噁唑烷、噻唑烷、N-甲基哌嗪并或N-苯基哌嗪基团。
术语“杂芳基”涉及具有5至10个环原子的芳基基团，其中一个或多个碳原子被氧原子、氮原子、磷原子或硫原子取代。实例是吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑、噻唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噁二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，5-噁二唑、1，2，5-噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪以及吲哚基团。
再次指出，所有上述定义的基团都可以被它们本身和上述定义的其它基团所取代，只要能保持脲酶抑制效应。
借助于已知方法的类似应用可以获得根据本发明的化合物I(Chem.Ber.26，2937(1893)；J.Chem.Soc.81，1362(1902)；Z.Obsc.Chim.30，4048(1960))，X、R1～R5具有以上所述的定义。优选地，用下述方法制备N-苯基磷酰三胺
a1)可选在有机溶剂和叔碱存在的情况下，在0至150℃的温度下，以及可选在惰性气氛中，根据反应式(1)用磷酰氯(三氯氧磷，POCl3)或硫代磷酰氯(三氯硫磷，PSCl3)将苯胺或苯胺的盐酸盐(氢氯化物)转化成类型(A)的N-苯基磷酰胺二氯化物(N-苯基二氯化磷酰胺)，由此通过硫化相应的氧衍生物也可以可替换地获得化合物(A)，其中X＝S。
a2)可选在惰性有机溶剂中以及可选在惰性气氛中，在0至150℃的温度下，根据反应式(2)并以近似等摩尔的比率使五氯化磷(PCl5)与苯胺进行反应，以形成类型(B)的化合物，如果合适的话无需任何进一步的分离，其被近似等摩尔量的甲酸或水转化成类型(A)的N-苯基磷酰胺二氯化物，由此通过相应的氧衍生物的硫化作用也可以获得化合物(A)，其中X＝S，
然后
b)可选在惰性有机溶剂中，在-80至30℃的温度下，根据反应式(2)使在步骤a1)或a2)中形成的类型(A)的化合物与氨进行反应，以便形成所希望的最终产物：
通过在苯基部分上适宜的取代作用，根据本发明的N-苯基磷酰三胺、或包含这些N-苯基磷酰三胺的组合物在实际应用中具有优越的抑制效应，借助于此它们可以放慢或临时中止酶促的尿素水解，以致在施肥措施范围内当利用含有尿素的有机和/或无机氮肥时可以将氨损失减少至最小程度，或者避免在畜牧业中产生有害或令人讨厌的氨浓度，例如，通过分解在动物排泄物中的尿素或者在反刍动物营养范围内通过分解瘤胃中的饲料尿素。
在本文中，下述是不重要的：根据本发明的N-苯基磷酰三胺或包含这些N-苯基磷酰三胺的组合物的效应是否扩展到了施肥措施或者扩展到了用于在动物围栏内避免高浓度氨的预防措施或在反刍动物营养范围内应用于饲料尿素的使用。
根据本发明的化合物优选与基于尿素的肥料一起使用，相对于基于尿素的肥料的重量，其使用量优选为重量的0.001至10％，或者加入到饲料尿素中或加入到动物围栏中的动物排泄物中。在施肥措施的范围内，下述是不重要的，例如，它们是否被首先施加于肥料的表面，添加到其中或者与含有尿素的肥料一起施加或与含有尿素的肥料在合理的时间间隙内分别施加。
因此，本发明的主题还包括组合物，这些组合物包括所使用的根据本发明的N-苯基磷酰三胺以及基于尿素的无机和/或有机肥料。
以上述方式由本发明提出的化合物可以，例如，相对于基于尿素的肥料重量以重量的0.01至10％的量与一种或多种为硝化抑制剂的下述化合物结合，以便同时分别防止和限制脲酶催化的尿素水解和硝化作用：
a)具有通式(IV)的吡唑衍生物、或其盐或配位化合物(络合物)：
其中
R7、R8、R9相互独立地代表氢、卤素、C1-C8烷基、或C3-C8环烷基
以及
基团H
或基团(部分)
或基团-CH2-B，
其中B＝(二)烷基氨基，
或基团(部分)
R12＝H或
其中Z＝C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、C6-C10芳氨基
或基团(部分)
其中R15＝C1-C20烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基或来自C1-C4烷基和C6-C10芳基基团的烷芳基；其中X＝氧或硫而其中R16＝C1-C4烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基或H，
其中所列出的烷基和芳基基团(部分)可以被它们本身或下述基团所取代：C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰基、卤素、羟基、三甲基硅烷基(三甲基甲硅烷基)、氨基、硝基、氰基、羰基、羧基或C1-C5羧基烷基。
b)1H-1，2，4-三唑或其盐或配位化合物(络合物)，
c)双氰胺。
对于用作脲酶抑制剂，例如，为了当用肥料尿素或基于尿素的肥料进行施肥时减小氮损失，或者为了减少在动物围栏中源于粪便或动物排泄物的氨的存在，或者为了当使用饲料尿素时避免毒性反应，可以以不同的方式制备和使用根据本发明的适宜的化合物。
在由熔融相进行成粒作用之前或期间，可以将根据本发明的化合物加入到尿素或加入含有尿素的肥料中。此外，可以将它们施加于尿素或肥料颗粒的表面或者加入到含有尿素的液体肥料中。最后，可以将脲酶抑制剂加入到包含尿素的有机肥料，如粪便或液体粪肥中。此外，除施加基于尿素的肥料之外，还可以在最初或随后的步骤中将根据本发明的化合物单独施加于田间。在此根据本发明的化合物可以以纯品的形式加以使用，可作为粉末型材料，作为丸或液化材料，作为水溶液或作为特殊制剂加以使用，其中可加入本领域技术人员已知的常规赋形剂、载体以及稀释剂，或其组合。在此下述是不重要的：是否将有效含量的物质配制成作为例如溶液、乳状液或悬浮液的液体形式，或者配制成如可撒布粉末或可分散粉末的固体形式。可润湿粉末、可乳化浓缩物以及悬浮浓缩物通常但不一定含有表面活性剂，例如润湿剂、分散剂、乳化剂或悬浮剂。相应的配制方法与现有技术相适应，并且本领域技术人员是已知的。
根据本发明的化合物、组合物以及肥料可以，例如，和加肥灌溉一起使用以及用于加肥灌溉。加肥灌溉是指与灌溉水一起供给营养物，其可以例如通过滴灌、喷洒或喷啉来施加。植物仅接受最佳生长所需要的水量以致没有过量的水。由于在根系渗透层以下的土壤中没有垂直水运动，因此几乎根本不发生营养物的冲失损失。可以，例如，在施肥以后或在施肥的同时进行尿素抑制剂的滴灌、喷洒或喷啉。当然，对于水溶液或其它制剂没有任何限制。例如，可以使用微细颗粒的可喷洒悬浮液。在这方面，可以参考例如EP 1 378499和WO2004/013253。
现将借助于以下实施例来描述本发明，其仅是为了说明的目的而没有任何限制作用。
实施例
实施例1
N-(2-硝基苯基)磷酰三胺
在装有回流冷凝器以及干燥管的100ml烧瓶中，将4.14g(0.03摩尔)的2-硝基苯胺和6.25g(0.03摩尔)的五氯化磷悬浮在50ml甲苯中，然后加热至沸点并同时搅拌4小时。在冷却至80℃以后，缓慢加入1.38g(0.03摩尔)甲酸。将其冷却至室温，在真空下除去溶剂，然后用石油醚洗涤残余物。在没有进行任何进一步纯化的情况下将剩余的油状物溶解在50ml氯仿中，然后在50ml氯仿的溶液中滴入大约30ml液态氨，在-50至-30℃下除去所有湿气，同时进行搅拌。然后在室温下使过量的氨蒸发过夜。移出含有氯化铵的粗产物，然后用溶于氯仿中的二乙胺煮或用少量水洗涤，以便除去氯化铵。得到3.6g(55％)的N-(2-硝基苯基)磷酰三胺。
熔点：大约200℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]＝4.54(s，4H，NH2)；6.96(t，1H，CH)；7.60(t，1H，CH)；7.93(d，1H，CH)；8.11(d，1H，CH)；8.34(d，1H NH)
13C-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]＝118.8；119.9(d)；125.6；133.9(d)；135，6；140.7(d)
31P-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]＝8.8。
实施例2
N-(3-甲基苯基)磷酰三胺
在装有回流冷凝器以及干燥管的100ml烧瓶中，将14.3g(0.1摩尔)的邻甲苯胺盐酸盐和15.3g(0.1摩尔)的磷酰氯悬浮在50ml甲苯中，然后加热至沸点并同时搅拌4小时。在冷却以后，在真空下从获得的溶液中除去溶剂，然后用石油醚洗涤残余物。在没有进行任何进一步纯化的情况下将剩余的油状物溶解在50ml氯仿中，然后在100ml氯仿中的溶液中滴入大约70ml液态氨，在-50至-30℃下除去所有湿气，同时进行搅拌。然后在室温下使过量的氨蒸发过夜。移出含有氯化铵的粗产物，然后用溶于氯仿中的二乙胺煮或用少量水洗涤，以便除去氯化铵。得到9.1g(49％)的N-(3-甲基苯基)磷酰三胺。
熔点：159-162℃
1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.18(s，3H，CH3)；3.9(d，4H，NH2)；6.52(d，1H，NH)；6.81(d，1H，CH)；6.87-6.99(m，3H，CH)
13C-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]＝21.3(CH3)；114.3(d)；117.5(d)；119.4；128.2(d)；137.3；143.4
31P-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]＝11.6(m)。
实施例3
N-(4-甲基-2-硝基苯基)磷酰三胺
在装有回流冷凝器以及干燥管的200ml烧瓶中，将11.3g(0.06摩尔)的4-甲基-2-硝基苯胺盐酸盐悬浮在100ml磷酰氯中，然后加热至沸点并同时搅拌4小时。然后以与实施例2相同的方式进行反应。得到4.9g(35％)的N-(4-甲基-2-硝基苯基)磷酰三胺。
熔点：＞180℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.28(s，3H CH3)；4.50(d，4H，NH2)；7.43(d，1H，CH)；7.84(d，1H，CH)；7.91(s，1H，CH)；8.25(d，1H，NH)
13C-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]＝19.2(CH3)；119.5；124.3；l27.8；133.2(d)；136.5；138.2(d)
31P-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]＝8.9。
实施例4
用于脲酶抑制效应的测定
在将最大水容量调整到40％的30g土壤中加入相当于50mg尿素的1ml尿素溶液。同时施加活性物质，优选溶解在尿素溶液中。在下表中给出的各个经测试的活性物质的浓度涉及在测试中所使用的脲氮量。在其表面施加有尿素溶液(具有或没有活性物质)的土壤处于气密密封的容器中，同时在容器中插入接受器，该接受器收集由尿素释放的作为铵的氨。通过每天漂洗接受器并分析所含的NH4-N量，从而确定来自尿素的NH3-N释放。
根据在接受器中铵量的总和计算出依赖于时间的尿素水解的抑制百分数，并根据这些值从数学上确定t50值。
t50值是指从开始测试以来在其时尿素水解抑制仍然是50％的时间，其以天数为单位。
表1给出了通过本方法确定的数个根据本发明的化合物的抑制数据总结。
表1：具有通式(I)的N-苯基磷酰三胺
在若干天以后的脲酶抑制(t50值)
| 化合物编号 | 浓度a)％HS-N相关性 | t50值(d) | |
| 12 | R1＝NO2；R2、R3、R4、R5＝HR2＝CH3；R1、R3、R4、R5＝H | 0.050.5 | ＞25b)11.2 |
a)浓度％HS-N相关性：相对于所使用的脲氮量的百分比浓度
b)在25天后仍然为70％抑制
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.具有通式(I)的N-(2-硝基苯基)磷酰三胺：
其中：
X代表氧或硫，
R1、R2、R3、R4相互独立地代表：氢、C1-C8烷基/杂烷基、C2-C8链烯基/杂链烯基、C2-C8炔基/杂炔基、C3-C8环烷基/杂环烷基、C3-C8环烯基/杂环烯基、C6-C10芳基/C5-C10杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷芳基、烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、烷基磺酰基、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、磺基、羰基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基，
可选地两个相邻的基团R可以借助于亚烷基链或亚烯基链并通过形成5-6元芳环体系而彼此相连，可选地其中所述芳环体系可以含有一个或多个如氧、氮或硫的杂原子，
可选地，R1～R4基团可以被其自身和相互独立地被一个或多个上述基团以及被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基或巯基所取代，
以及具有脲酶抑制效应的具有通式(I)的化合物的盐、互变异构体以及金属配合物。
2.根据权利要求1所述的N-(2-硝基苯基)磷酰三胺，其中，在化学式(I)中X＝O而R1＝R2＝R3＝R4＝H。
3.用于制备根据权利要求1或2所述的N-(2-硝基苯基)磷酰三胺的方法，其特征在于
a1)可选在有机溶剂和叔碱存在的情况下，在0至150℃的温度下，以及可选在惰性气氛中，根据反应式(1)用磷酰氯(POCl3)或硫代磷酰氯(PSCl3)将2-硝基苯胺或2-硝基苯胺的盐酸盐转化成类型(A)的N-(2-硝基苯基)磷酰胺二氯化物，由此通过硫化相应的氧衍生物也可以可选地获得化合物(A)，其中X＝S，
或
a2)可选在惰性有机溶剂中以及可选在惰性气氛中，在0至150℃的温度下，根据反应式(2)并以近似等摩尔的比率使五氯化磷(PCl5)与2-硝基苯胺进行反应，用以形成类型(B)的化合物，适当时无需任何进一步的分离，其被近似等摩尔量的甲酸或水转化成类型(A)的N-(2-硝基苯基)磷酰胺二氯化物，由此通过相应的氧衍生物的硫化作用可以获得化合物(A)，其中X＝S，
然后
b)可选在惰性有机溶剂中，在-80至30℃的温度下，根据反应式(2)使在步骤a1)或a2)中形成的类型(A)的化合物与氨进行反应，以便形成所希望的最终产物：
4.一种组合物，其特征在于：所述组合物含有足以满足脲酶抑制所需量的至少一种根据权利要求1或2所述的N-(2-硝基苯基)磷酰三胺，以及可选的农业上和/或生理上可接受的和相容的或所希望的载体、稀释或冲淡剂、赋形剂，以及可选的另外的活性物质。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于：含有至少一种硝化抑制剂以用于硝化抑制的有效量作为另外的活性物质。
6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于：所述硝化抑制剂选自一种或多种的以下化合物：
a)具有通式(IV)的吡唑衍生物、或其盐或配位化合物：
其中
R7、R8、R9相互独立地代表氢、卤素、C1-C8烷基、或C3-C8环烷基，
以及
基团H，
或基团
或基团-CH2-B，其中B＝(二)烷基氨基，
或基团
R12＝H或
其中Z＝C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、C6-C10芳氨基，
或基团
或基团
其中所列出的烷基和芳基基团可以被它们本身或下述基团所取代：C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰基、卤素、羟基、三甲基硅烷基、氨基、硝基、磺基、氰基、羰基、羧基或C1-C5羧基烷基，
b)1H-1，2，4-三唑、或其盐或配位化合物，
c)双氰胺。
7.一种肥料组合物，其特征在于：所述肥料组合物包含至少一种基于尿素的无机和/或有机肥料以及至少一种根据权利要求1或2所述的N-(2-硝基苯基)磷酰三胺和/或根据权利要求4至6中任一项所述的组合物或至少一种根据权利要求1或2所述的N-(2-硝基苯基)磷酰三胺，以及至少一种在权利要求6中定义的硝化抑制剂，其每一种都具有足以满足脲酶抑制或硝化抑制的量。
8.根据权利要求7所述的肥料组合物，其特征在于：相对于基于尿素的肥料的重量，至少一种根据权利要求1或2所述的N-(2-硝基苯基)磷酰三胺的含量为重量的0.001至10％。
9.根据权利要求7所述的肥料组合物，其特征在于：相对于基于尿素的肥料的重量，至少一种在权利要求6中定义的硝化抑制剂的含量为重量的0.01至10％。
10.根据权利要求1或2所述的N-(2-硝基苯基)磷酰三胺、或根据权利要求4至6中任一项所述的组合物用于在体外调节和抑制脲酶催化的尿素水解的应用。
11.根据权利要求1或2所述的N-(2-硝基苯基)磷酰三胺、或根据权利要求4至6中任一项所述的组合物在用肥料尿素或基于尿素的肥料施肥时用于减少氮损失的应用。
12.根据权利要求1或2所述的N-(2-硝基苯基)磷酰三胺、或根据权利要求4至6中任一项所述的组合物用于在动物围栏中减少来自粪便或动物排泄物的氨的应用。
13.根据权利要求1或2所述的N-(2-硝基苯基)磷酰三胺、或根据权利要求4至6中任一项所述的组合物用于在动物营养范围内当供给饲料尿素时避免毒性反应的应用。
14.根据权利要求1或2所述的N-(2-硝基苯基)磷酰三胺或其水溶液或液体制剂用于稳定基于尿素的肥料的应用，所述肥料已通过先前的施加而被施用或要通过随后的施加而有待于施用。
15.根据权利要求4至6中任一项所述的组合物在加肥灌溉中的应用。
16.根据权利要求1或2所述的N-(2-硝基苯基)磷酰三胺或根据权利要求4所述的组合物用于预防或治疗由脲酶活性所直接或间接诱导或促进的功能紊乱或疾病的应用。
17.根据权利要求16所述的应用，所述功能紊乱或疾病选自导管包壳、炎性和溃疡性胃肠疾病、尿石病、肾孟肾炎、肾结石、氨性脑病、肝性脑病、肝昏迷、尿道感染以及胃肠感染。
18.根据权利要求17所述的应用，所述胃肠感染是由幽门螺杆菌引起的。
Claims (20)
1.具有通式(I)的N-苯基磷酰三胺：
其中：
X代表氧或硫，
R1、R2、R3、R4、R5相互独立地代表：氢、C1-C8烷基/杂烷基、C2-C8链烯基/杂链烯基、C2-C8炔基/杂炔基、C3-C8环烷基/杂环烷基、C3-C8环烯基/杂环烯基、C6-C10芳基/C5-C10杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷芳基、烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、烷基磺酰基、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、磺基、羰基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基，
可选地两个相邻的基团R可以借助于亚烷基链或亚烯基链并通过形成5-6元芳环体系而彼此相连，可选地其中所述芳环体系可以含有一个或多个如氧、氮或硫的杂原子，
可选地，R1～R5基团可以被其自身和相互独立地被一个或多个上述基团以及被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基或巯基所取代，
条件是：至少一个基团R不同于氢；在R1、R2、R4、R5＝H的情况下，R3不同于硝基或氰基；以及在R1＝Cl或R1、R3＝Cl的情况下，至少剩余基团之一不同于氢，
以及具有脲酶抑制效应的具有通式(I)的化合物的盐、互变异构体以及金属配合物。
2.根据权利要求1所述的N-苯基磷酰三胺，其中，在化学式(I)中R1＝NO2。
3.根据权利要求1所述的N-苯基磷酰三胺，其中，在化学式(I)中R1＝NO2以及X＝O。
4.根据权利要求1所述的N-苯基磷酰三胺，其中，在化学式(I)中R1＝NO2、X＝O以及R2＝R3＝R4＝R5＝H。
5.用于制备根据权利要求1至4中任一项所述的N-苯基磷酰三胺的方法，其特征在于
a1)可选在有机溶剂和叔碱存在的情况下，在0至150℃的温度下，以及可选在惰性气氛中，根据反应式(1)用磷酰氯(POCl3)或硫代磷酰氯(PSCl3)将苯胺或苯胺的盐酸盐转化成类型(A)的N-苯基磷酰胺二氯化物，由此通过硫化相应的氧衍生物也可以可选地获得化合物(A)，其中X＝S，
或
a2)可选在惰性有机溶剂中以及可选在惰性气氛中，在0至150℃的温度下，根据反应式(2)并以近似等摩尔的比率使五氯化磷(PCl5)与苯胺进行反应，用以形成类型(B)的化合物，适当时无需任何进一步的分离，其被近似等摩尔量的甲酸或水转化成类型(A)的N-苯基磷酰胺二氯化物，由此通过相应的氧衍生物的硫化作用可以获得化合物(A)，其中X＝S，
然后
b)可选在惰性有机溶剂中，在-80至30℃的温度下，根据反应式(2)使在步骤a1)或a2)中形成的类型(A)的化合物与氨进行反应，以便形成所希望的最终产物：
6.一种组合物，其特征在于：所述组合物含有足以满足脲酶抑制所需量的至少一种根据权利要求1至4中任一项所述的N-苯基磷酰三胺，以及可选的农业上和/或生理上可接受的和相容的或所希望的载体、稀释或冲淡剂、赋形剂，以及可选的另外的活性物质。
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于：含有至少一种硝化抑制剂以用于硝化抑制的有效量作为另外的活性物质。
8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于：所述硝化抑制剂选自一种或多种的以下化合物：
a)具有通式(IV)的吡唑衍生物、或其盐或配位化合物：
其中
R7、R8、R9相互独立地代表氢、卤素、C1-C8烷基、或C3-C8环烷基，
以及
基团H，
或基团
其中Y＝H、Na、K、NH4
或基团-CH2-B，其中B＝(二)烷基氨基，
或基团
R12＝H或
其中Z＝C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、C6-C10芳氨基，
或基团
其中R13、R14＝H、C1-C8烷基、C7-C18烷芳基、C6-C10芳基
或基团
其中R15＝C1-C20烷
基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基，或来自C1-C4烷基和C6-C10芳基基团的烷芳基；其中X＝氧或硫，而其中R16＝C1-C4烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基或H，
其中所列出的烷基和芳基基团可以被它们本身或下述基团所取代：C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰基、卤素、羟基、三甲基硅烷基、氨基、硝基、磺基、氰基、羰基、羧基或C1-C5羧基烷基，
b)1H-1，2，4-三唑、或其盐或配位化合物，
c)双氰胺。
9.一种肥料组合物，其特征在于：所述肥料组合物包含至少一种基于尿素的无机和/或有机肥料以及至少一种根据权利要求1至4中任一项所述的N-苯基磷酰三胺和/或根据权利要求6至8中任一项所述的组合物或至少一种根据权利要求1至4中任一项所述的N-苯基磷酰三胺，以及至少一种在权利要求8中定义的硝化抑制剂，其每一种都具有足以满足脲酶抑制或硝化抑制的量。
10.根据权利要求9所述的肥料组合物，其特征在于：相对于基于尿素的肥料的重量，至少一种根据权利要求1至4中任一项所述的N-苯基磷酰三胺的含量为重量的0.001至10％。
11.根据权利要求9所述的肥料组合物，其特征在于：相对于基于尿素的肥料的重量，至少一种在权利要求8中定义的硝化抑制剂的含量为重量的0.01至10％。
12.根据权利要求1至4中任一项所述的N-苯基磷酰三胺、或根据权利要求6至8中任一项所述的组合物用于调节和抑制脲酶催化的尿素水解的应用。
13.根据权利要求1至4中任一项所述的N-苯基磷酰三胺、或根据权利要求6至8中任一项所述的组合物在用肥料尿素或基于尿素的肥料施肥时用于减少氮损失的应用。
14.根据权利要求1至4中任一项所述的N-苯基磷酰三胺、或根据权利要求6至8中任一项所述的组合物用于在动物围栏中减少来自粪便或动物排泄物的氨的应用。
15.根据权利要求1至4中任一项所述的N-苯基磷酰三胺、或根据权利要求6至8中任一项所述的组合物用于在动物营养范围内当供给饲料尿素时避免毒性反应的应用。
16.根据权利要求1至4中任一项所述的N-苯基磷酰三胺或其水溶液或液体制剂用于稳定基于尿素的肥料的应用，所述肥料已通过先前的施加而被施用或要通过随后的施加而有待于施用。
17.根据权利要求6至8中任一项所述的组合物在加肥灌溉中的应用。
18.根据权利要求1至4中任一项所述的N-苯基磷酰三胺或根据权利要求6所述的组合物用于预防或治疗由脲酶活性所直接或间接诱导或促进的功能紊乱或疾病的应用。
19.根据权利要求18所述的应用，所述功能紊乱或疾病选自导管包壳、炎性和溃疡性胃肠疾病、尿石病、肾孟肾炎、肾结石、氨性脑病、肝性脑病、肝昏迷、尿道感染以及胃肠感染。
20.根据权利要求19所述的应用，所述胃肠感染是由幽门螺杆菌引起的。
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