明細書
3—ァミノべンズアミド化合物及びバニロイド受容体 1型 (VR1) 活性阻害剤 技術分野
本発明は、 バニロイド受容体 1型 (VR1) 活性阻害作用を有する新規な 3—ァミノ ベンズアミド化合物及それら化合物を有効成分とする医薬組成物、 特に痛みを伴う疾 患の治療薬に関する。 背景技術
トウガラシの主成分であるカプサイシン (capsaicin) は、 辛みの成分であるととも に発痛物質でもある。多くの侵害受容神経、特に無髄の C線锥がカブサイシン感受性 を持つことが報告されており、幼弱期のげつ歯類にカブサイシンを投与すると C線維 が選択的に脱落することが知られている。 力プサイシンの作用部位は皮膚や角膜、 口 腔粘膜に多く分布しており、 さらに筋や関節、 内臓、 特に心血管系、 呼吸器系、 膀胱 尿路系でも分布が認められ、 自律神 射に重要であることも報告されている。 また
、 ネ! ^の視索前野の神経にぉレヽても力プサイシン感受性力 S観察されており、 体温調節 に関わることが推測されている。 侵害受容神経においては、 カブサイシン投与では
Na+、 Ca2+流入による脱分極が観察され、 脊髄後角の一次求心 線維の中枢側終末か らグノレタミン^^神経ぺプチド (主にサブスタンス: Pや calcitonin gene-related peptide) の放出が引き起こされる。 カプサイシンと同様の作用をもたらす
resiniferatoxin (RTX) の特異的な結合活性が認められたことと、 Ρ且害薬として capsazepineが明らかになつたことにより、 脂溶†生の力プサイシンが受容体タンパク 質に作用すると考えられるようになった (例えば、 SzaUasiA, Blumberg PM. (1999) Pharmacol. Rev. 51, 159-212
参照。)。
1997年、力.プサイシン受容体遺伝子がクローユングされた(例えば、非特許文献 2 参照。)。 そのァミノ酸配列から 6回の膜貫通領域を有するイオンチャンネルであろう と推定された。 カブサイシンはその構造にバニリル (vanillyl) 基を有することから RTXなどの類縁体とともにバニロイド(vanilloid) と総称されており、クローニング された受容体はバニ口ィド受容体 1型 (vanilloid receptor subtype 1 (以下 VE1) ) と命名された (なお、 この VR1は、 TEPV1 (transient receptor potential vanilloid receptor 1)と呼ばれることもある。)。 その後、 アフリカッメガエルの卵母細胞ゃヒト 由来培養細胞に VR1を発現させてパツチクランプ法を用レ、た電気生理学的な機能解 折が行われ、 VE1は細胞内セカンドメッセンジャーを介さずにカプサイシンによって 直接活性化されること (例えば、 SzaUasiA, Blumberg PM. (1999) Pharmacol. Rev.
51, 159-212参照。)、 さらに、 VR1が外向き整流性を有する Ca2+¾ 性の高い非選択 性陽イオンイオンチャンネルであることが明らかとなった (Premkumar LS, Agarwal S, Steffen D. (2002) J. Physiol. 545, 107-117参照。)。
カブサイシンは痛みを惹起する物質であるが、 鎮痛薬として糖尿病性神 «ゃリゥ マチ性神 の痛みを軽減する目的で使われている (例えば、 SzaUasiA, Blvunberg PM. (1999) Pharmacol. Rev. 51, 159-212参照。)。 これはカプサイシンに暴露された 感覚神経終末が他の痛み刺激に対して応答しなくなること、 つまり脱感作によると理 解されている。 VE1の^«構は Ca2+を介した調節や電位に依存した調節、また、 リン酸化 ·脱リン酸化による VE1の活性制御などが関与すると考えられているが、 まだ不明の点も多い。
力プサイシンと同じく熱や酸も痛みを惹起し、 力プサイシン感受性の侵害受容神経 は複数の刺激に応答することが知られている。 VR1は力プサイシンだけでなく 43°C 以上の熱刺激によつても直接活性化されることが判明した(例えば、 Yang D, Gereau RW 4th. (2002) J. Neurosci. 22, 6388-6393参照。)。 43°Cとレ、う? はヒトや動物に 痛みを引き起こす ¾閾値とほぼ一致しており、 VR1が侵害十生熱刺激受容に関与する ことを示唆している。
炎症ゃ虚血の際に起こる組織の酸 化は痛みを惹起したり増強したりすることが知 られている (例えば、 Bevan S, Geppetti P. (1994) Trends Neurosci. 17, 509-512参 照。)。 紙織障害で起こる酸性化の範囲内で細胞外 pHを低下させると酸 I"生化 (プロト ン) 戦虫で VR1を直接活性化しうることがわかり、 VR1は炎症ゃ虚血の際に起こる 紙織の酸生化による刺激受容の分子実態であると推測されている (例えば、 Yang D, Gereau RW 4th. (2002) J. Neurosci. 22, 6388-6393参照。)。
炎症部位では正常部位に比べて VR1を発現する無髄 C線維の数が増加することが 特異的抗体を用いた免疫糸纖学的な角晰によって された (Carlton SM,
CoggeshaU RE. (2001) Neurosci. Lett. 310, 53-56参照。)。 実際、 ヒトの炎症性腸疾 患で粘膜下神経叢における VR1の発現の増加が認められている(例えば、 YiangouY, Facer P, Dyer NH, Chan CL, Knowles C, Williams NS, Anand P. (2001) Lancet 357, 1338-1339参照。 )0 このようなら発現量の増加は炎^!纖での末梢性感作を 引き起こし、 炎症性の痛覚過敏の持続に寄与すると考えられている。 ― 炎症関連物質である細胞外 ATP、ブラジキニン、神 fe¾長因子 (neuro growth factor )が VR1活性を増大させることも報告され (例えば、 Tominaga M, Wada M, MasuM. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 6951-6956、 Shu X, MendeU LM. (1999) Neurosci. Lett. 274, 159-162、 Chuang HH, Prescott ED, Kong H, Shields S, Jordt SE, BasbaumAI, Chao, MV, Julius D. (2001) Nature 411, 957 62、 Sugiura T, Tominaga M, Katsuya H, Mizum ira K. (2002) J. Neurophysiol. 88, 544-548 参照 。)、 炎症をはじめとした疼痛や痛覚過敏に VR1が関与することは疑レ、のなレ、事実で
あるといわれている(例えば、 NumazaM M, Tominaga M (2003)生ィ匕学 75, 359-371 参照。)。
VR1欠損マウスの感覚神経細胞は、 カプサイシン、 プロトン、熱のいずれの刺激に も反応しなかつた。 行動角晰にお Vヽても VR1欠損マゥスは力プサイシン投与による 痛み反応を示さず、 熱刺激感受性が低下すること、 また、 炎症性痛覚過敏も認められ ないことも報告されている (例えば、 Caterina MJ, LefflerA,MalmbergAB, Martin WJ, Trafton J, Peterson-Zeitz KR, Koltzenburg M, BasbaumAI, Julius D. (2000) Science 288, 306.313、 Davis LB, Gray J, Gimthorpe MJ et al. (2000) Nature 405, 183-187 参照。;)。 このように、 VR1欠損マゥスの角 斤によつて個体レベルでも VR1 が広範囲の痛み刺激受容体として機能することが? されている。
また、 バエロイド受容体 (VR 1 ) と疾患の関係についても、 VR1活性を阻害す るような物質が、 様々な疾患の治療剤として有用であることが既に多く報告されてい る。
特に疼痛治療薬に関しては、 VE1 ί ^薬として知られている力プサゼピンが動物モ デルで顕著な鎮痛効果を示したとの報告(例えば、 Ikeda Y, Ueno A, Naraba H, Oh- i shi S, (2001) Life Science 69 参照) なされており、 VR1活性阻害作用を有する新たな 疼痛治療薬として使用が大いに期待されている。
膀 1¾1緊張型の頻尿 ·尿失禁については、 VR1欠損マウスの膀胱収縮機能が低下し ていること力 ^されており、 カブサイシン様の薬効機序を有する化合物又は VE1 に対して阻害作用を示す化合物、 即ちバニロイド受容体 (VR 1 ) 活性を阻害する物 質が膀胱機能の改善、 例えば、 頻尿、 尿 等に有効な治療薬としても有用である旨 が報告されてレヽる (例えば、 (2002) Nat. Neurosci. 5, 856-860参照。)。
また、別の文献によれば、バニロイド受容体 (VR 1 )拮抗活性を有する物質、特 に VR 1受容体のアンタゴニストが、 VR 1 †生が関与する病気の予防と治療、 特に 切迫'隨失禁、 膀膽活動、 慢性痛、 神経障害痛、 術後疼痛、 慢性関節リウマチ痛、 神経痛、 ニューロパチ一、 痛覚過敏、 神経損傷、 虚血症、 神経変性、 脳卒中、 、 炎症性疾患、切迫'隨 (UU 1 )、および Zまたは膀 β活動を含む症状および病 気の予防と治療に有用であるとの報告もなされている (例えば、 特開 2 0 0 3— 1 9 2 6 7 3号公報 参照。)。
また、バニロイド受容体の活性と関連した疾患には疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神 経障害性疼痛、手術後疼痛、片頭痛、関節痛、神経障害、神経損 糖尿病性神経病、 神経変性疾患、 神経'敝膚疾患、 脳卒中、 膀顔敏症、 過敏性腸症候群、 喘息と慢性 閉塞 ttl巿疾患等の呼吸器異常、 皮膚、 目、 もしくは粘膜の刺激、 発熱、 胃—十二指腸 潰瘍、炎症个 41昜疾患、および炎症性疾患等力 s含まれ得ることも知ちれている(例えば、 特表 2 0 0 4— 5 0 6 7 1 4号公報 参照。)。
してみれば、 バニロイド受容体 (VR 1 ) 活性を有する物質は、 C線維の関与
する病態、例えば、 そう痒症、 アレルギー性及びアレルギー性の鼻炎、膀胱過活動型の
'頻尿'尿失禁、 卒中、 過敏' 14暴症候群、 喘息.慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、 皮膚炎、粘膜炎、 胃 .十二指腸潰瘍及び炎症 ttl昜症候群等は勿論のこと、疼痛、 急性疼 痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 手術後疼痛、 片頭痛、 関節痛、 神経障害、 神経損傷、 糖尿病性神経病、神経変性疾患、 慢性関節リゥマチ痛、神経痛、 ニューロパチ一、 痛覚 過敏、神経†她膚疾患、脳卒中、 切迫'隨 、虚血症、 炎症性疾患等の治療薬として 有用であるといえよう。
次に、既知のバニロイド受容体 (VR 1 ) 剤及び本発明化合物に比較的近似す ると思われるィ匕合物について述べる。
本発明と構造を類似する化合物としては以下の化合物が知られている。
例えば、 J P 9 0 5 9 2 3 6には、 下記ピぺリジン化合物が抗アレルギー剤として有 用であることが開示されている。
しかしながら、 該化合物のピぺリジン構造は本願発明の構造と異なる。 また、 該ィ匕 合物が本願発明の如き V R 1受容体活性阻害活性作用を有すること又は該化合物が本 願発明の如き痛みの治療薬及び Z又は予防薬として有用であるとの開示は全くない (特開平 9一 0 5 9 2 3 6号公報 参照。)。
また、 WO 0 4 / 0 0 9 5 5 2公報、 WO 0 2 / 0 7 4 7 2 6公幸には、 下記化合 物が P D E 4阻害剤として有用であることが開示されてレ、る。
しかしながら、 該化合物のフェニル基上のアルコキシ基の置換位置は本願発明の構 造と異なる。 また、 該化合物が本願発明の如き VR 1受容体活性阻害活性作用を有す ること又は該 合物が本願発明の如き痛みの治療薬及び Z又は予防薬として有用であ るとの開示は全くない。
また、 U S 3 7 7 3 9 3 6 Aには、 下記化合物が抗炎症剤として有用であることが 開示されている。
しかしながら、 該化合物の N—フエニルァセトアミド構造のフエニル基には水素原 子以外の置換基はなく、 本願発明の構造と異なる。 また、 該化合物力 S本願発明の如き VR 1受容 活性阻害活性作用を有すること又は該化合物が本願発明の如き痛みの治 療薬及び/又は予防薬として有用であるとの開示は全くない (例えば、 U S 3 7 7 3 9 3 6 A号公報、 U S 3 6 7 8 0 9 4 A号公報、 昭4 8— 4 2 0 5 4号公報 参 昭、、、、。)。
また、 WO 0 2 / 0 6 4 5 4 5公報には、 下記べンズィミダゾール化合物が NO S阻 害剤として有用であることが開示されている。
しかしながら、 該化合物のベンズイミダゾール構造は本願発明の構造と異なる。 ま た、 該化合物が本願発明の如き VR 1受容体活性阻害活性作用を有すること又は該ィ匕 合物が本願発明の如き痛みの治療薬及び/又は予防薬として有用であるとの開示は全 くない。
また、 WO 9 7 Z 4 8 6 9 7公幸艮には、 下記ィンドール化合物が P D E 4 P且害剤と して有用であることが開示されている。
しかしながら、 該化合物のインドール構造は本願発明の構造と異なる。 また、 該化 合物が本願発明の如き V R 1受容体活'生阻害活性作用を有すること又は該化合物が本 願発明の如き痛み症状を伴う疾患の治療薬及び Z又は予防薬として有用であるとの開 示は全くない。
次に、 既知の VRl受容体活性阻害作用を有する化合物であって、 本願発明化合物 に比較的近似すると思われる化合物について述べる。
WOO 2/16318号公報には、 VR 1に対して 作用を示す化合物として下 記一般式で表される化合物が記載されている。 ―
言亥発明の特 ί敫はチォゥレア構造を有するところにある。
しかしながら、 該発明の稱敫はチォゥレア構造を有するところにあって、 これら化
合物は本発明の化合物の特徴であるべンズァミド構造の 3位に置換されたァミノ基上 'にフエニル基又はピリジル基が置換された構造とは異なるものである。
更に、 同文献には、 本願発明のごときべンズアミド構造を有する化合物の具体的実 施例の開示はなく、 また本発明化合物を示唆するような記載も見当たらなレ、。
WO O 3 / 9 9 2 8 4号公報には、 V R 1に対して 作用を示す化合物として下 記一般式で表される化合物が記载されている。
該発明の特徴はピリジン環を含む環を有し、 且つその環上に水素原子を必ずひとつ 有するアミノ基が置換される構造を有するところにある。
しかしながら、 これら化合物は本発明の化合物の特徴であるアルキル基で置換され たァミノ基とはその構造が異なるものである。
更に、 本願発明のごとき、 ベンズアミド構造を有する化合物の具体的実施例の開示 はなく、 また本発明化合物を示唆するような記載も見当たらない。
このように、 上記の化合物は本発明の化合物とはその構造が異なるものであり、 ま た本発明化合物を示唆するような記載も見当たらなレ、。 発明の開示
現在、 鎮痛薬としては麻薬性鎮痛薬 (モノレヒネ等)、 非麻薬十生鎮痛薬 (NSAID (nonsteroidal anti-inflammatory drug) ) 等が主として用いられている。 しかし、 麻薬性鎮痛薬は、 耐性 ·依存性あるいはその他の重篤な副作用の発現のため使用力 S厳 しく制限されている。 非麻薬性纖薬も長期投与で上部消化管障害や肝障害が高率で 発生することはよく知られており、 より鎸痛効果が高く副作用の少なレヽ鎮痛薬が切望 されている。 さらに、 糖尿病性神経障害痛、 帯状疱疹後神経痛、 三叉神経痛のような 神経因性疼痛 (ニューロパシックペイン) に対してはレ、まだ有効な鎮痛薬は見出され ておらず、 それらに有効な鎮痛薬の開発も期待されている。 —
VR1に作用するカブサイシン様化合物は、 既存の纏薬とは全く異なる薬効機序 (カブサイシン感受性神経の抑制) に基づいて鎮痛効果を発現すると考えられ、 既存 の翁痛薬が奏効しないニューロパシックペインをはじめリゥマチ性関節炎などの種々 の病態に起因する疼痛に対する治療薬としてその有効性が大いに期待されている。 様々な炎症関連物質の最終的なターゲットカ S VR1である事実は VR1に作用する薬 剤が種々の炎症性疼痛、 間質性膀胱炎に有効である可能性を示しており、 これら既存 の薬剤に代わる鎮痛薬としてその有効性が大いに期待されている。
したがって、 本発明の目的は、 既存の鎮痛薬とは全く異なる薬効機序 (力プサイシ
■ ン感受性神経の抑制) に基づく新たな鎮痛薬、 即ち VR1活性阻害剤を撤すること である。 本発明者らは、非麻薬性纏剤、 ピリン系鎮痛剤、非ピリン系鎮痛剤、 NSAID s等の 従来の鎮痛剤に代わる新たな作用メカニズムに基づく鎮痛剤を開発すべく鋭意研究を 重ねた結果、 優れた VR 1作用阻害活性を有する 3—アミノべンズァミド系化合物を 見出し、 本発明を誠させた。
本発明は、 より詳しくは下記のとおりである。
1. 下記一般式 [1] で表される 3—ァミノべンズアミド化合物又はその薬学的に許 容される:
[式中、
R1は、 '
下記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換さ れてもよい C 1一 6アルキル基であり ;
[グループ A]
1) ハロゲン原子、
2) ホ酸基、
3) C 1—6アルコキシ基、
4) ハロ C 1一 6アルコキシ基、 ―
5) — NR7R8 (式中、 1 7及び1 8は、 それぞれ同一若しくは異なって、
(a) 水素原子、 若しくは
( b ) 水酸基で置換されてもよい C1— 6ァノレキル基、 又は
(c) R7、 R8及び隣接する窒素原子が一緒になつて形成される単環から なる窒素含有飽和へテロ環基である。 )、 '
6) —CONR7R8 (式中、 R7及ぴ R8は、 編己と同じ。)、
7) -COR9 (式中、 R9は、
(a) 水素原子、
(b) 水酸基、 ·
(c) CI— 6ァノレキノレ基、 又は
(d) C 1一 6アルコキシ基である。)、
8) — NR71COR9 (式中、 R9は、 ΙϋΐΞと同じ。 R71は、
(a) 水素原子、 又は
(b) C 1一 6アルキル基である。)
9) — NR71CONR7R8 (式中、 R7、 R8及び R71は、 前記と同じ。)、
10) -NR71S02R10 (式中、 R71は、 l己と同じ。 R10は、
C 1一 6アルキル基である。)、 及ぴ
11) -S02R10 (式中、 R10は、 前記と同じ。) ;
[ここで、 上記 1) 乃至 11) における C 1 _ 6アルキル基、 C 1—6アルコ キシ基、ハロ C 1— 6アルコキシ基及ぴ単環からなる窒素含有飽和へテロ環は、 更にグループ Aから選ばれる 1個以上の置換基で置換されていてもょレヽ。] R2は、
下記グループ Bより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基であり ; [グループ
1) ハロゲン原子、
2) 水酸基、
3 ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で 置換されてもよい C 1—6アルキル基、
4 ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なつてもよい 1以上の置換基で 置換されてもよい C 1—6アルコキシ基、
5) シクロアルキルアルコキシ基 (当該シク口アルキルアルコキシ基は、
( a )前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基、 又は
(b) .前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で置換されてもよい C1— 6アルキル基で置換されてもよい。)、
6) ァラルキル基 (当該ァラルキル基は、 ―
( a )廳己グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基、 又は
( b ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で置換されてもよい C1一 6アルキル基で置換されてもよい。)、
7) ァラルコキシ基 (当該ァラルコキシ基は、
( a )前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基、 又は
( b ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で置換されてもよい C 1 _ 6アルキル基で置換されてもよレヽ。;)、 ) -COR11 (式中、 R11は、
(a) 水酸基、
( b ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で置換されてもよい C 1 _ 6アルキル基、
(c) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で、 又はこれら置換基で置換されてもよい C 1 -6アルキル基で置換 されてもよい C 1—6ァノレコキシ基、
(d) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で、 又はこれら置換基で置換されてもよい C 1 -6アルキル基で置換 されてもよい炭素数 3乃至 8個のシク口アルキル基、
( e ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で、 又はこれら置換基で置換されてもよい C 1 -6アルキル基で置換 されてもよぃシクロアルキルアルコキシ基、
( f ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で、 又はこれら置換基で置換されてもよい C 1—6アルキル基で置換 されてもよいァラルキル基、 又は
( g ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で、 又はこれら置換基で置換されてもよい C 1 -6アルキル基で置換 されてもよいァラルコキシ基であり、
( h ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なつてもよい 1以上の置換基 で、 又はこれら置換基で置換されてもよい C 1— 6アルキル基で置換 されてもょレ、炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基で ある。)、
) -NR12R13 (式中、 R 12及び R 13は、それぞれ同一若しくは異なって、
(a) 水素原子、 若しくは
( b ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で置換されてもよい C 1一 6アルキル基、 又は -
(c) R12、 R13及び隣接する窒素原子が一緒になつて形成される単環か らなる窒素含有飽和へテ口環基である。)、
0) -CONR12R13 (式中、 R12及び R13は、 編己と同じ。)、 1) -NR^^OR11 (式中、 R121は、
(a) 水素原子、 又は ·
( b ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で置換されてもよい C 1—6アルキル基であり、 R11は、 前記と同
じ。)、
12) — NR121CONR12R13 (式中、 R12、 R13及び R121は、 fff己と 同じ。)、
13) -SR14 (式中、 R14は、
( a ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で置換されてもよい C1一 6アルキル基、 又は
( b ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で置換されてもよい炭素数 3乃至 8個のシクロアルキル基である。)、
14) -SOR14 (式中、 R14は、 前記と同じ。)、
15) -S02R14 (式中、 R14は、 編己と同じ。)、
16) -S02NR12R13 (式中、 R12及び R13は、 Ιΐίΐ己と同じ。)、
17)炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基 (当該炭素環基は、
( a )前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基、 又は -
( b ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で置換されてもよい C1一 6アルキル基で置換されてもよい。)、
18) 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも 1つのへテ 口原子を有する飽和又は不飽和の複素環基 (当該複素環基は、
( a )前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基、 又は
( b ) Ιίίΐ己グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 で置換されてもよい C 1一 6アルキル基で置換されてもよい。)、及ぴ
19 ) ァリールォキシ基 (当該ァリールォキシ基は、
( a )嫌己グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基、 又は
( b ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基 .で置換されてもよい C 1一 6アルキル基で置換されてもよレ、。) ; 或いは、 R1及び R2は一緒になつて、 隣接する窒素原子及び炭素原子との間 に一 CH2— CH2— O—結合を形成してもよく ; - R3は、
(1) 水素原子、 又は
( 2 )嫌己グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で 置換されてもよい C 1_ 6アルキル基であり ;
mは、 1乃至 5の整数であり ; '
nは、 0又は 1乃至 4の整数であり ;
R 4は、 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基
であって、
mが 2以上であるときは、
(1) 2つの R4基が一緒になつて =0を形成してもよく、 あるいは、
(2) 2つの R4基が環 P 1の隣接する炭素原子と一緒になつて、
を形成してもよく (式中 R
15は前記グループ Bから選ばれる 1乃至 4個の 置換基である) ; .
1 5及ぴ1^6は、 それぞれ同一若しくは異なって、
(1) 水素原子、 又は
(2) 前記グループ Bから選ばれる置換基であり ;
或いは、 R2及び R5は、 隣接する炭素原子と一緒になつて一 O—結合を形成し てもよく ;
Xは、
(1) CH、 又は
(2) Nであり ;
環 P 1は、
( 1 ) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、 又は
(2) 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも 1つのへテロ 原子を有する飽和又は不飽和の複素環基である。 ] '
記一般式 [1] において、 R1及び R 2が隣接する窒素原子及び炭素原子と一緒 になって一CH2—CH2— O—を形成せず、力、つ、 R 2及び R 5が隣接する炭素原
子と一緒になつて一 O—を形成することのなレ、上記 1に記載の 3-ァミノベンズ アミド化合物又はその薬学的に許容される^
下記一般式 [ 2 ] で表される上記 1に記載の 3-ァミノベンズァミド化合物又は その薬学的に許容される
[式中、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 m、 n、 X及 Ό^Ρ Ιは、 編己と同じ。 ただ し、 このとき nは 0でない。]
下記一般式 [ 3 ] で表される上記 1に記載の 3-ァミノベンズァミド化合物又は その薬学的に許容される&
[式中、 Ri、 R2、 R3、 R4、 R6、 m、 n、 X及 Ό^Ρ Ιは、 漏己と同じ。 ただ し、 このとき nは 0でない。]
環 P 1の炭素環基又は複素環基が単環である上記 1乃至 4に記載の 3-アミノべ ンズアミド化合物又はその薬学的に許容される
R1が水酸基、 C 1—6アルコキシ基、 _CONR7R8及ぴーCOR9から選ば れる 1以上の置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基であり、 nが 0であ る力 \ 又は nが 1乃至 4の整数であり力つ R 2がハロゲン原子、 水酸基、 tirlBグ ループ Bに定義される C 1一 6アルキル基、 ΙίίΙΒグループ Bに定義される C 1一 6アルコキシ基、 tiff己グループ Βに定義される炭素環基、 又は tfflBグループ Bに 定義されるァラルコキシ基であり、 R 3が水素原子である上記 1、 2、 4又は 5
に記載の 3-ァミノベンズァミド化合物又はその薬学的に許容される: So
. nが 0であるカヽ 又は nが 1乃至 4の整数であり力つ R 2がハ口ゲン原子、 水 酸基、 C1一 6ァノレキノレ基、 フエ二ノレ基、 フエノキシ基、 又は水酸基、 C 1-6 アルコキシ基、 -CONR12R13 (式中、 R12及ぴ R13は、 前記と同じ。) 及び -COR11 (式中、 R11は、 ItJlBと同じ。) 力 ら選ばれる置換基で置換されても よい C 1— 6アルコキシ基である上記 6に記載の 3-ァミノべンズアミド化合物 又はその薬学的に許容される塩。
. R 4がハロゲン原子、 C 1一 6アルキル基、 ハロ C 1— 6アルキル基、 C 1 - 6ァノレコキシ基、 ハロ C 1一 6ァノレコキシ基、 又はへテロ原子として窒素原子を 有する飽和の単環である複素環基である上記 1乃至 7に記載の 3-ァミノベンズ アミド化合物又はその薬学的に許容される;^
. Xが CH又は Nであり、 R1が水酸基、 C1一 6アルコキシ基、 一 NR7R8 (こ こで、 R 7及び R 8は同一又は異なって水素原子、 又は水酸基で置換されてもよい C 1一 6アルキル基である。)、 一 CONR7R8及ぴ (ここで、 R7及ぴ R8は同一 又は異なって水素原子、 又は水酸基で置換されてもよい C 1—6アルキル基であ る。 ) 及び一 C O R 9 (ここで、 R 9は水酸基又は C 1— 6ァノレコキシ基である。 ) から選ばれる 1以上の置換基で置換されてもよい C1一 6アルキル基であり、 n が 0又は 1乃至 2の整数であり、 R 2がハロゲン原子、 水酸基、 C1一 6アルキ ル基、 ァリール基、 ァリールォキシ基又は C 1—6アルコキシ基 (該アルコキシ 基は、 水酸基、 C 1—6アルコキシ基、 一 CONR7R8及 (ここで、 R7及び R8 は同一又は異なって水素原子、 又は水酸基で置換されてもよい C 1-6アルキル 基である。) 及ぴー COR9 (ここで、 R9は水酸基又は C 1一 6アルコキシ基で ある。) 力 選ばれる 1乃至 2の置換基で置換されてもよレ、。) であり、 R3が水 素原子であり、 mが 1乃至 3の整数であり、 R 4がハロゲン原子、 C1一 6アル キル基、 ハロ C 1— 6アルキル基、 C 1— 6アルコキシ基、 ハロ C 1— 6アルコ キシ基、 一 CONR12R13 (ここで、 R 12及ぴ R 13は、 同一又は異なって水素原 子又は C 1-6アルキル基である。) 又はへテロ原子として窒素原子を有する飽 和の単環複素環基であり、 R5及ぴ R6が、 それぞれ同一若しくは異なって水素原 子、 ハロゲン原子、 c 1-6アルコキシ基、 水酸基又は C 1-6アルコキシ基で 置換されてもよい C 1一 6アルキル基、 ハロ C 1—6アルキル基、 -CONR12
R 13 (ここで、 R 12及び R 13は、 同一又は異なって水素原子又は C 1-6アルキ ル基である。) 又は一 COR11 (ここで、 R 11は水酸基又は C1一 6アルコキシ 基である。) であり、 環 P 1がフエニル基又はピリジル基である上記 1に記載の 3-ァミノべンズアミド化合物又はその薬学的に許容される: So
10. 下記群より選ばれる上記 1に記載の 3-ァミノベンズァミド化合物又はその薬 学的に許容される:^
5013445
(1) N— (4一 t e r t—プチルフエニル) 一 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) 一 N—メチノレーァミノ] ベンズァミ ド塩酸塩、
(2) N— (4— t e r t—プチノレフエ二ノレ) 一3— [N— (ピリジン _ 2—ィル) — N—メチル一ァミノ ] ベンズァミ ド塩酸塩、
(3) N- (4一 t e r t—プチノレフエニル) 一3_ [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N—ェチルーアミノ] べンズアミ ド、
(4) N— (4一 t e r t—ブチノレフエニル) 一 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) 一 N—メチル] ァミノ一 4—メ トキシベンズアミ ド、
(5) N— (4一 t e r t—ブチノレフエ二ノレ) _3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2一^ノレ) 一 N—メチノレ] アミノー 4一フエノキシベンズアミ ド、
(6) N— (4- t e r t一プチノレフエ二ノレ) 一 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N—メチノレーアミノ] 一 2—メチルベンズアミ ド、
(7) N— (4一 t e r t—ブチルフエニル) _3_ [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N—メチノレーアミノ] 一 4—メチルベンズアミ ド、
(8) N— (4— t e r t—ブチルフエニル) _3_ [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) 一 N—メチノレーアミノ] 一 4一フエニノレベンズアミ ド、
(9) N— (4— t e r t—プチノレフエ-ノレ) _3_ [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N—メチノレーアミノ] 一 4—フルォロベンズアミ ド、
(10) N— (4- t e r t一プチノレフエニル) —3_ [N— (3—クロ口ピリジン —2—ィル) 一 N—ェチノレ] アミノー 4—メ トキシベンズアミ ド、
(11) N— (4- t e r t—ブチノレフエニル) —3— [N— (3—クロ口ピリジン 一 2—ィル) —N—イソプロピル] アミノ一4一メ トキシベンズアミ ド、
(12) N— (4— t e r t—ブチルフエニル) 一 4一クロ口一 3— [N— (3—ク ロロピリジン一 2—ィノレ) 一 N—メチノレーアミノ] ベンズアミ ド、
(13) N— (4— t e r t—プチルフエ二ル) 一4—クロロー 3— [N— (ピリジ ンー 2—ィル) 一 N—メチノレーアミノ] ベンズァミ ド、
(14) N— .(4— t e r t—ブチルフエ-ル) 一 3— [N— (3—クロ口ピリジン
—2—ィル) —N—メチノレーアミノ] 一 4ーメ トキシメチノレオキシベンズアミ ド、、 - (15) N— (4一 t e r t—ブチノレフエニル) 一 3— [N— (3—クロ口ピリジン 一 2_ィル) 一 N—メチノレ一ァミノ] —4ーヒ ドロキシベンズアミ ド、
(16) N— (4— t e r t—プチルフエニル) 一3— [N— (3—クロ口ピリジン ー2—ィノレ) 一N—メチノレーアミノ] 一 4一イソプロポキシベンズァミ ド、
(17) N—(4一 t e r t一プチルフエニル) - 10—メチル一 10«[—べンゾ[13] ピリ ド [2, 3— e] [1, 4] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ド、
(18) N- (4- t e r t—ブチノレフエ二ノレ) -3- 「N— (3—クロ口ピリジン
5013445
—2—ィル) 一 N—メチノレーアミノ] —4— (2—ヒ ドロキシェチノレ) ォキシ ベンズアミ ド、
) {4一 (4- t e r tーブチノレフエ二ノレ) ァミノカノレポ-ノレ一 2— [N— (3 一クロ口ピリジン一 2—ィノレ) 一N—メチノレ] アミノーフエノキシ }酢酸、) N— (4 - t e r t一ブチルフエニル) 一 4—カノレバモイルメチルォキシー 3— [N- (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N—メチノレーアミノ] ベンズ アミ ド、
) N— (4- t e r t一プチノレフエ二ノレ) 一 3— [N— (3—クロ口ピリジン
—2—ィル) 一N—メチル一ァミノ] 一 4一 (N—メチルカルバモイルメチル) ォキシベンズアミ ド、
) N- (4— t e r t—プチノレフエ二ノレ) ー3— [N— (3—クロ口ピリジン
—2—ィル) 一N—メチル一ァミノ] 一 4— (N、 N—ジメチルカノレバモイル メチル) ォキシベンズァミ ド、
) N- (4- t e r t—プチノレフエ二ノレ) 一 5—クロロー 3— [N— (3—ク ロロピリジン一 2_ィル) _N—メチノレ] ァミノべンズアミ ド、
) N— (4一 t e r t—ブチノレフェュノレ) 一2—クロロー 5_ [N— (3—ク ロロピリジン一 2一^ル) 一 N—メチノレ] アミノベンズアミ ド、
) N- (4一 t e r t—ブチルフエニル) -3- [N— (3—クロ口ピリジン 一 2—ィル) 一N—メチル] アミノー 2—ヒ ドロキシベンズアミ ド、
) N— (4— t e r t—プチノレフエ二ノレ) 一3_ [N— (3—クロ口ピリジン 一 2—ィル) 一 N—メチノレ] アミノー 2—メ トキシベンズアミ ド、
) N— (4一 t e r t—プチノレフエ二ノレ) 一3—' [N— (3—クロ口ピリジン
_2—ィル) 一 N—メチノレーアミノ] -2- (2—ヒ ドロキシェチノレ) ォキシ ベンズアミ ド、
) N- (4一 t e r t—プチノレフエ二ノレ) 一3— [N— (3—クロ口ピリジン -2一^ fノレ) -N- (2—ヒ ドロキシェチル)] ァミノ一 4—メ トキシベンズ アミ ド、.
) N— (4— t e r t—ブチノレフエ-ノレ) ー4一クロロー 3— [N— (3—ク ロロピリジン一 2—ィル) 一 N— (2—メ トキシェチル) ァミノ] ベンズアミ ド、、
) N— (4— t e r t—プチノレフエ二ノレ) 一4—クロロー 3— [N— (3—ク ロロピリジン _ 2—ィル) 一 N— (2—ヒ ドロキシェチル) ァミノ] ベンズァ ミ ド、、
) 4—クロロー 3— [N— (3—クロ口ピリジンー2—ィル) 一 N— (2—ヒ ドロキシェチル) ァミノ] 一 N— (4—トリフルォロメチノレフエ-ル) 一ベン ズァミ ド塩酸塩、
(32) 4—クロロー 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N— (2—ヒ ドロキシェチノレ) ァミノ] 一 N— (4一トリフルォロメ トキシフエ二ル) 一べ ンズアミド塩酸塩、
(33) N— (4- t e r t一プチルフヱ-ル) 一3— [N— (2—クロ口フエニル) —N—メチノレ一ァミノ] ベンズアミ ド、 及ぴ
(34) N- (4_ t e r t—ブチルフエ-ル) 一 4一 ( 3—クロ口ピリジン一 2 _ ィル) 一 3, 4—ジヒドロー 2H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 6—カルボ キサミド。
(35) 4—クロロー 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) 一 N— (2—ヒ ドロキシェチノレ) ァミノ] — N— (4一イソブチルォキシフエニル) —ベンズ ァミド塩酸塩
(36) 4_クロロー N— (4—クロ口フエ二ノレ) 一 3— [N— (3—クロ口ピリジ ンー 2—ィノレ) 一 N— (2—ヒ ドロキシェチル) ァミノ] 一べンズアミ ド
(37) 4—クロロー 3— [N— (3—クロ口ピリジン _2—ィル) 一 N— (2—ヒ ドロキシェチル) ァミノ] 一 N— (4一イソプロピノレフェニノレ) 一べンズァミ
(38) 4_クロロー 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) 一 N— (2—ヒ ドロキシェチル) ァミノ] — N— (1—メチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ド 口イソキノリン一 7—ィル) 一べンズアミ ド
(39) 4—クロロー 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) 一 N— (2—ヒ ドロキシェチル) ァミノ] —N— (4—クロ口一 3—トリフルォロメチノレフエ ニル) 一べンズアミ ド '
(40) 4—クロロー 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2 ル) 一 N— (2—ヒ ドロキシェチル) ァミノ] 一 N— (2—トリフルォロメチノレビリジン一 5—ィ ル) 一べンズアミ ド
(41) 4一クロ口 _3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N— (2—ヒ ドロキ ェチル) ァミノ] —N— (4—イソプロピルォキシフエニル) 一ベン ズアミ ド
(42) 4—クロロー 3— [N— . (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N— (2—ヒ ドロキシェチル) ァミノ] — N— (5—トリフルォロメチルピリジン一2—ィ ル) 一べンズアミ ド
(43) 4—クロロー 3— [N— ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) 一 N— (2—ヒ ドロキシェチル) ァミノ] — N— (3—フルオロー 4ーピペリジニルフエニル) —ベンズアミ ド
(44) 4—クロ口一 3— [N— ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) 一 N— (2—ヒ ドロキシェチノレ) ァミノ] 一 N— (4—イソプチルォキシフエニル) 一べンズ
2005/013445
アミ ド
(45) 4—クロ口一 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2 fル) 一 N— (3—ヒ ドロキシプロピル) ァミノ] —N— (4- t e r t一ブチルフエニル) 一ベン ズアミ ド
(46) N— (3—クロ口ピリジン _ 2—ィノレ) 一 N— {2—クロ口一 5— [N— (4 - t e r t一プチノレフエ二ノレ) 力ルバモイル] フエ二ノレ } ーァミノ酢酸 (47) 4—クロロー 3— [N— (3—クロ口ピリジン _ 2—ィル) 一N— (カルパ モイノレメチノレ) ァミノ] —N— (4一 t e r t—ブチノレフェニル) 一ベンズァ ζ Κ
(48) 4—クロ口一 3— [Ν- (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) _Ν_ (Ν—メ チルカルバモイルメチル) ァミノ] 一 N— (4—t e r t一ブチルフエニル) —ベンズァミ ド
(49) 4—クロ口一 3— [N- (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一N— (N, N —ジメチルカルバモイルメチル) ァミノ] 一 N— (4—t e r t—ブチルフエ エル) 一べンズアミ ド
(50) 3— [N- (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) -N- (2—ヒ ドロキシェチ ル) ァミノ] 一 N— (4一イソプチルォキシフエェノレ) 一 4ーメ トキシーベン ズァミ ド、
(51) N- (4—イソプチノレォキシフエニル) ー4ーメ トキシー 3— [N— (5— メチルピリジン一 2—ィル) -N- (2—ヒ ドロキシェチル) ァミノ] —ベン ズアミ ド、
(52) 3— [N- (3—クロ口ピリジンー2—ィル) 一N— (2—ヒドロキシェチ ル) ァミノ] 一 N— (4一イソプチルォキシフエ-ル) 一べンズアミ ド、 (53) N— (4— t e r t—プチルフエエル) 一 3— [N— (3—クロ口ピリジン —2—ィル) 一 N— (2—ヒ ドロキシェチノレ) ァミノ] 一べンズアミ ド、
(54) 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) 一 N— (2—ヒ ドロキシェチ ル) ァ ノ] 一 N— (4一トリフルォロメチルフエニル) 一ベンズアミ ド、 (55) 4_クロロー 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2_ィル) 一N— (2—ヒ ドロキシェチル) ァミノ] 一 N— (4一イソブチルォキシ一3—メチルカノレパ モイノレフエ二ノレ) 一べンズアミ ド、
(56) 4—クロロー 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一N— (2—ヒ ドロキシェチル) ァミノ] 一 N— (3—ジメチルカノレバモイルー 4一イソブチ ルォキシフエニル) 一べンズアミ ド、
(57) N— (4— t e r t一プチルフエ二ノレ) 一 4一クロロー 3— {N— (3—ク ロロピリジン一 2—ィル) 一 N— [N— (2—ヒ ドロキシェチル) カノレバモイ ルメチル] アミノ } 一べンズァミ ド、
(58) 3- [N— (2—アミノエチル) 一 N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) ァミノ] 一 4一クロロー N— (4— t e r t—プチノレフエェノレ) 一べンズアミ ド、、
(59) 4—クロロー 3— [N— (3—クロ口ピリジン一2—ィノレ) 一 N— (カルパ モイルメチル) ァミノ] 一 N— (4一トリフノレオロメチノレフェニノレ) —ベンズ アミ ド、
(60) 4—クロロー 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N— (カルパ モイルメチル) ァミノ] 一 N— (4—トリフルォロメ トキシフエ二ル) 一ベン ズアミ ド、、
(61) 4一クロ口一 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) — N— (力ルバ モイルメチル) ァミノ] -N- (4一イソブチルォキシフエニル) 一ベンズァ ド、、
(62) 4一クロロー 3— [N— ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) — N— (力ルバ モイルメチル) ァミノ] 一 N— (3—フルオロー 4 ピペリジノフエニル) 一 ベンズァミド、
(63) 3— [N- ( 3 _クロ口ピリジン一 2 (ノレ) 一 N— (カノレバモイルメチル) ァミノ] — 4_メチル一 N— (4—トリフノレオロメチルフエニル) 一ベンズァ ミ ド、、
(64) 3— [N- (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N— (カノレバモイノレメチノレ) ァミノ] _4ーメチルー N— (4—トリフルォロメ トキシフエ-ル) 一べンズ アミ ド、
(65) 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N— (カノレバモイルメチル) ァミノ] — N— (4—イソブチノレオキシフエニル) 一 4ーメチルーベンズアミ ド、、
(66) 4—クロ口一 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) 一 N— (N—メ チルカノレバモイルメチル) ァミノ] — N— (4—トリフルォロメチルフエニル) 一ベン 、アミ ド、
(67) 4—クロロー 3— [N— (3—クロ口一 5—トリフノレオロメチノレビリジン一 2—ィル) 一 N— (カルバモイノレメチル) ァミノ] 一 N— (4—トリプルォロ メ トキシフエニル) 一べンズアミ ド、
(68) 4—クロ口一 3— [N— (3—クロロー 5—トリフノレオロメチノレピリジン一 2—ィル) 一 N— (力ルバモイルメチル) ァミノ] 一 N— (4一トリフルォロ メチノレフエ二ノレ) 一べンズアミ ド、
(69) 4—クロロー 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) 一 N— (カルパ モイノレメチル) ァミノ] —N— (トリフノレオロメ トキシフエ二ノレ) 一ベンズァ
Sド、、
3445
(70) 4—クロロー 3〜 [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) 一 N— (カルパ モイルメチル) ァミノ] -N- (トリフルォロメチルフエニル) 一べンズァミ ド、、
(71) 4一クロロー 3— [N— (3—クロロー 5—メ トキシメチノレピリジン一 2— ィル) -N- (カノレバモイルメチル) ァミノ] -N- (トリフルォロメ トキシ フエ二ノレ) 一べンズアミ ド、
(72) 4—クロロー 3— [N— (3—クロロー 5—メ トキシメチルビリジン一 2— ィル) 一 N— (力ルバモイルメチル) ァミノ] 一 N— (トリフルォロメチルフ ェニノレ) 一べンズアミ ド、
(73) 6— {[5— (4— t e r t—ブチノレフェニルカルパモイノレ) 一 2—クロロフ ェニル] —メチルーアミノ} — 5—クロ口ニコチン酸ェチノレ、
(74) 6— {[5— (4一 t e r t—ブチノレフエ二ルカルバモイノレ) 一 2—クロロフ ェ -ル] ーメチルーアミノ} 一 5一クロ口ニコチン酸、
(75) 6- {[5— (4- t e r t—プチノレフエ二ルカルバモイノレ) 一2—クロロフ ェニル] ーメチルーアミノ} 一 5—クロ口ニコチンアミ ド、
(76) 6— {[5— (4一 t e r t一プチノレフエ二ノレカノレパモイノレ) —2—クロロフ ェニル] —メチルーアミノ} 一 5 _クロ口一N—メチルニコチンアミ ド、 (77) 6— {[5— (4— t e r t—ブチルフエ二ルカノレバモイル) ー2—クロロフ ェ-ノレ]ーメチルーアミノ}一 5—クロロー N, N—ジメチノレニコチンアミ ド、 (78) N— (4— t e r t—プチノレフエニル) 一4—クロ口一3_ [N— (3—ク ロロ一 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—^ fノレ) 一N—メチル一ァミノ] ベ ンズァミ ド、
(79) 4—クロロー 3— [N— (3—クロ口一 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2 一ィル) 一 N—メチノレーアミノ] -N- (4一トリフルォロメチノレフェニル) —べンズアミ ド、
(80) 4—クロロー 3— [N- (3—クロロー 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2 ーィノレ). 一 N—メチノレーアミノ] —N— (4—クロ口フエ-ル) 一べンズアミ ド、、
(81) 4—クロロー 3— [N—.(3—クロロー 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2 ーィノレ) 一 N—メチノレーアミノ] — N— (4一トリフルォロメ トキシフエ二ノレ) 一べンズアミ ド、
(82) 3— [N— (3—クロロー 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル) 一N ーメチノレーアミノ]—4一フルオロー N— (4一トリフルォロメチノレフェニル) 一べンズアミ ド、 および ·
(83) 3— [N— ( 3—クロロー 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィノレ) — N ーメチノレーアミノ] 一 4一フルオロー N— (4一トリフルォロメ トキシフエ二
ル) 一べンズァミド。
1 1 . 上記 1乃至 1 0のレヽずれかに記載の 3—ァミノベンズァミド化合物又はその 薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成 物。
1 2. 上記 1乃至 1 0のレヽずれ力に記載の 3—ァミノベンズァミド化合物又はその 薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる疼痛、 急性 疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リウマチ痛、 神経痛、 ニューロパチ 一、痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急 [·生帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術後神経痛、 癌性疼痛、 炎症性疼痛、 間質 ft!旁胱炎、 外 傷後神経痛、 糖尿病 !4神繊、 神経変' ¾g、 脳卒中、 虚血症、 神経損傷症、 神経 性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏 14昜症候群、 喘息、 慢性閉塞翻市疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、 胃 ·十二指腸潰瘍及び炎症倒昜症候 群、 膀 敏症、 膀 S¾i 活動型の頻尿及び尿失禁から選ばれる疾患の治療及び Z 又は予防のための医薬組成物。
1 3. 上記 1乃至 1 0の 、ずれかに記載の 3—ァミノベンズァミド化合物又はその 薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる痛みの治 療及び Z又は予防のための医薬組成物。
1 4. 痛みが疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リゥマチ痛、 神経痛、ニューロパチ一、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、 、' 1·生帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症 疼痛、 間質' 141旁胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神, 、 又は神経変性症である上記 1 3 に記載の医薬組成物。 '
1 5. 上記 1乃至 1 0のレヽずれかに記載の 3—アミノベンズァミド化合物又はその 薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなるパニロイ ド受容体 1型 (VR1) 活性阻害剤。
1 6 . 薬学的に有効量の上記 1乃至 1 0の 、ずれかに記載の 3—アミノベンズァミ ド化合物ヌはその薬学的に許容される塩を投与することを街敷とする疼痛、 急性 疼痛、 慢'1"生疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リウマチ痛、 神経痛、 ニューロパチ 一、痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急性帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術後神経痛、 癌性疼痛、 炎症性疼痛、 間質 '141旁胱炎、 外 傷後神経痛、 糖尿病性神繊、 神経変' ί¾、 脳卒中、 虚血症、 神経損傷症、 神経 '14^膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏' 症候群、 喘息、 慢性閉塞 141巿疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、 胃 .十二指腸潰瘍及び炎症倒 症候 群、 膀腿敏症、 膀 活動型の頻尿及び尿 から選ばれる疾患の治療方法及 び/又は予防方法。
1 7. 薬学的に有効量の上記 1乃至 1 0のレ、ずれかに記載の 3—ァミノベンズァミ
ド化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする痛みの治 療方法及び/又は予防方法。 '
. 痛みが疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢十生関節リゥマチ痛、 神経痛、ェユーロパチ一、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌' I·生疼痛、炎症性疼痛、 間質 '141旁胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神 ¾£、 又は神経変' Ι¾Εである上記 1 7 に記載の治療方法及び/又は予防方法。
. 上記 1 1乃 1 4に記載の医薬組成物、 及ひ 医薬組成物を疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リウマチ痛、 神経痛、 ニューロパチ一、 痛 覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急 帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後神経痛、 慢性帯 状疱疹後神経痛、 術後神経痛、 癌性疼痛、 炎症 I·生疼痛、 間質'隨胱炎、 外傷後神 経痛、 糖尿病 I·生神経症、 神経変†生症、 脳卒中、 虚血症、 神経損傷症、 神経性皮膚 疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、 慢性閉塞'幽巿疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、 胃 .十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群、 膀 I¾i敏症、 膀 ii活動型の頻尿及び尿^^から選ばれる疾患の治療及び/又は予 防の用途に使用することができる、 又は使用すべきであることを記載した該医薬 組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
, 上記 1 2に記載の疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リ ゥマチ痛、 神経痛、 ニューロパチ一、 痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急性帯状疱 疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、 炎症性疼痛、 間質' 141旁胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神 、 神経変性症、 脳卒 中、 虚血症、 神経損傷症、 神経性皮膚疾患、 炎症性疾患、 そう痒症、 アレルギー 性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞' I· 市疾患、皮膚炎、粘膜炎、 胃 . 十二指腸潰瘍及び炎症' 症候群、 膀 I¾i敏症、 膀«活動型の頻尿及び尿 カゝら選ばれる疾患の治療及び/又は予防のための医薬組成物を製造するための 上記 1乃至 1 0のレヽずれかに記載の 3—ァミノベンズァミド化合物又はその薬 学的に許容される塩の使用。
. 上記 1 3に記載の痛みの治療及び Z又は予防のための医薬組成物を製造する ための上記 1乃至 1 0のレ、ずれかに記載の 3—ァミノベンズァミド化合物又は その薬学的に許容される塩の使用。
. 痛みが疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リゥマチ痛、 神経痛、ニューロパチ一、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症 ι·生疼痛、 間質'性膀胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神経症、 又は神経変性症である上記 2 1 に記載の 3—アミノベンズァミド化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。. 上記 1乃至 1 0のレ、ずれかに記載の 3—ァミノベンズァミド化合物又はその
薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成 物と、 抗ウィルス剤、 抗うつ薬、 抗痙攣薬、 抗不整脈薬、 局所麻酔薬、 麻酔薬、
N—メチル一D—ァスパルテート (N- methyl - D- aspartate) 受容体 薬、 副腎 皮質ステロイド、 神経ブロック、 非ステロイド个生消炎縝痛薬、 麻薬、 Wjvi 薬、 α 2アドレナリン受容体 «薬、 外用薬、 カルシウムチャンネル 薬及び 力リゥムチヤンネル開口薬からなる群より選ばれる 1以上の薬剤との組み合わ せからなる医薬。
2 4 . 上記 2 3に記載の医薬を製造するための上記 1乃至 1 0の 、ずれかに記載の 3—アミノベンズァミド化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
2 5 . 抗ウィルス剤、 抗うつ薬、 抗痙攣薬、 抗不整脈薬、 局所麻酔薬、 麻酔薬、 Ν ーメチノレー D—ァスパルテート (Ν - methyl_D- aspartate) 受容体^ ΐ薬、 副腎皮 質ステロイド、神経プロック、非ステロイド性消炎鎮痛薬、麻薬、拮抗性鎮痛薬、 α 2アドレナリン受容体作動薬、 外用薬、 カルシウムチャンネル拮抗薬及びカリ ゥムチャンネル開口薬からなる群より選ばれる 1以上の薬剤と薬学的に有効量 のバニロイド受容体 1型 (VR1) 活性阻害剤を併用することを特徴とする疼痛、 急 (·生疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リウマチ痛、 神経痛、 ニューロ パチ一、痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急 I·生帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後神経 痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質倒旁胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神経症、 神経変性症、 脳卒中、 虚血症、 神経損傷症、 神 経'1"她膚疾患、 炎症性疾患、 そう痒症、 アレルギー性鼻炎、 卒中、 過敏' 昜症候 群、 喘息、 慢性閉塞' 巿疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、 胃 .十二指腸潰瘍及 «症性腸 症候群、 膀 β敏症、 膀 活動型の頻尿及び尿 から選ばれる疾患の治療方 法及び/又は予防方法。
2 6 . バニロイド受容体 1型 (VR1) 活性阻害剤が上記 1乃至 1 0のレヽずれかに記 載の 3—アミノベンズァミド化合物又はその薬学的に許容される塩である上記
2 5に記載の治療方法及び 又は予防方法。
2 7 . バニロイド受容体 1型 (VR1) 活性阻害剤の投与と鉞治療、 撤的電気鉞刺 激療法、 経皮的電気神経刺激療法、 silver spike point (SSP)療法、 末梢神経刺 激療法、 脊髄電気刺激療法、 電気痙攣療法、 レーザー治療、 低周波療法から選ば れる刺激鎸痛療法を併用することを特徴とする痛み症状を伴う疾患の治療方法 及び z又は予防方法。
2 8 . バニロイド受容体 1型 (VR1) 活性阻害剤が上記 1乃至 1 0のレ、ずれかに 記載の 3—アミノベンズァミド化合物又はその薬学的に許容される塩である上 記 2 7に記載の治療方法及び/又は予防方法。 '
2 9 . 瘢痕切除、 神経冷凍凝固、 末梢神経切除、 脊髄後根切除、 交感神経切除、 脊 髄後根進入路破壊、 コルドトミー、 前頭葉切除から選ばれる外科手術を行った後
にバニロイド受容体 1型 (VR1) 活性阻豁 IJを投与することを特徴とする術後疼 ' 痛の治療方法及び/又は予防方法。 '
3 0. バニロイド受容体 1型 (VR1) 活十生阻害剤が上記 1乃至 1 0のレヽずれかに記 載の 3—アミノベンズァミド化合物又はその薬学的に許容される塩である上記 2 9に記載の治療方法及び/又は予防方法。 本発明の 3—ァミノべンズアミド化合物は、 バニロイド受容体 1型 (VR1) の活性 を効果的に阻害するので、 疼痛、 急性疼痛、 慢个生疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リ ゥマチ痛、 神経痛、 ニューロパチ一、痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急性帯状疱疹後 神経痛、 帯状疱疹後神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術後神経痛、 癌性疼痛、 炎症性 疼痛、間質倒旁胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神 、神経変性症、脳卒中、虚血症、 神経損傷症、 神経†生皮膚疾患、 炎症性疾患、 そう痒症、 アレルギー性鼻炎、 卒中、 過 敏性腸症候群、 喘息、 慢性閉塞 巿疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、 胃 .十二指腸潰瘍及 症性腸症候群、膀胱過敏症、 膀胱過活動型の頻尿及び尿失禁等の疾患の治療及び Z又 は予防に有効である。 特に、 疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節 リゥマチ痛、神経痛、ニューロバチ一、痛覚過敏症、、片頭痛、 関節痛、急性帯状疱疹 後神経痛、 帯状疱疹後神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術後神経痛、 癌性疼痛、 炎症 性疼痛、 間質' 胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神経症、 神経変性症等の痛み症状を 伴う疾患の治療剤、 予防剤として有効である。 また、 従来の鎮痛剤とは異なるメカ二 ズムによる効果も期待される。 発明を実施するための最良の形態 '
本明細書にお!/、て使用する各用語の定義は、 次の通りである。
「C 1 _ 6アルキル基」とは、炭素数 1乃至 6の直鎖又は分岐鎖アルキル基を表し、 具体的にはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブ チル基、 s e c—プチル基、 t e r t—プチノレ基、 ペンチル基、 ィソペンチル基、 t e r t一ペンチル基、へキシル基等が挙げられる。 R R 2、 R4、 R 5及び R6として 好ましい 「C 1一 6アルキル基 J は C1- 4アルキル基である。
「ノヽロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子であり、 好ましくはフッ素原子、 塩素原子である。 R 2、 R4、 R 5及ぴ R6として好ましい 「ハ ロゲン原子」 は塩素原子、 フッ素原子である。
「ハロ C 1一 6アルキル基」 とは、 上記定義の 「C 1 _ 6アルキル基」 が上記定義 の 「ノヽロゲン原子」 で置換されたものであり、 好ましくはそのアルキル基部分が炭素 数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるハ口ゲン化アルキル基である。 具体 的には、 フルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 ブロモメ チル基、 クロロメチル基、 1 , 2—ジクロロメチル基、 2, 2—ジクロロメチノレ基、
2, 2, 2—トリフルォロェチル基等が挙げられる。
「C 1—6アルコキシ基」 とは、 そのアルキル部位が上記定義の 「C 1一 6アルキ ル基」 であるァノレコキシ基であり、 具体的にはメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ 基、 イソプロピルォキシ基、 ブトキシ基、 イソプチルォキシ基、 t e r tーブチルォ キシ基、 ペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基等が挙げられる。 好ましくはそのァノレ キル基部分が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるアルコキシ基であ る。 R 2及び R4として好ましい 「C 1—6アルコキシ基」 は、 C1- 4アルコキシ基で
「炭素環基」あるいは「炭素数 3乃至 1 4の飽和若しくは不飽和の炭素環基」とは、 炭素数 3乃至 1 4、 好ましくは炭素数 3乃至 8の飽和若しくは一部に 2重結合を有す る不飽和の環状炭化水素基であり、 具体的には次に述べるようなァリール基、 シク口 アルキル基、 シク口ァルケ-ル基、 或レ、はそれらの環が縮合した縮合炭素環を意味す る。
ここで、 「ァリール基」 とは、炭素数 6乃至 1 4の芳香族炭化水素基であり、具体的 には、 フエ二ノレ基、 ナフチル基、 ビフエ-ノレ基、 アントリノレ基、 インデニル基、 ペン タレニル基、 ァズレニル基、 フルォレニル基、 フエナントリル基等が挙げられる。 好. ましくは、 フエ-ル基である。
ここで、 「シク口アルキノレ基」 とは、炭素数 3乃至 8個の飽和シク口アルキル基であ り、 具体的にはシクロプロピル基、 シクロプチノレ基、 シクロペンチル基、 シクロへキ シル基、 シクロへプチル基及ぴシクロォクチル基が挙げられる。
また 「シクロアルケニル基」 とは、 炭素数 3乃至 8個のシクロアルケエル基であり 、 少なくとも 1個、 好ましくは 1又は 2個の二重結合を含む。 具体的にはシクロプロ ぺュル基、 シクロブテニノレ基、 シクロペンテ-ノレ基、 シクロペンタジェ-ル基、 シク 口へキセ-ノレ基、 シクロへキサジェニノレ基 (2, 4—シクロへキサジェン一 1一ィノレ 基、 2, 5—シク口へキサジェンー 1一ィル基等)、 シク口ヘプテ-ル基及ぴシクロォ クテニル基等が挙げられる。
これら 「ァリール基」、 「シクロアルキル基」、 「シクロアルケニル基」 が縮合した 「 縮合炭素環」 として具体的には、 インデュル基、 インダニル基、 1 , 4一ジヒドロナ フチノレ基、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフチル基 (1, 2 , 3, 4—テドラヒド 口一 2—ナフチル基、 5 , 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2—ナフチル基等)、ペルヒド 口ナフチル基等が挙げられる。
環 P 1及び R 2として好ましい 「炭素環基」 は、 ァリール基であり、 さらに好ましく は、 フエ二ノレ基である。
「ァラルキル基」 とは、 そのァリール部位が前述のァリール基、 特にフエニル基で あり、 力つそのアルキル部位が上記定義の 「Cl-6アルキル基」 である、 ァリールァ ルキル基であって、 具体的には、 ベンジル基、 フエネチル基、 3—フエ-ルプロピル
基、 4一フエニルブチル基、 6—フエ二ルへキシル基等が挙げられる。
「ァラルコキシ基」 とは、 そのァリール部位が前述のァリール基、 特にフエエル基 であり、 力つそのアルコキシ部位が上記定義の 「C 1-6アルコキシ基」 である、 ァリ ールアルコキシ基であって、 具体的には、 ベンジルォキシ基、 3—フエニルプロピル ォキシ基、 4 _フエエルブチルォキシ基、 6—フエ二ルへキシルォキシ基等が挙げら れる。 R 2として好ましい 「ァラルコキシ基」 は、 ベンジルォキシ基である。
「シクロアルキルアルコキシ基」 とは、 そのシクロアルキル部位が上記定義の 「シ クロアルキル基」 であり、 力、つそのアルコキシ部位が上記定義の 「C 1-6アルコキシ 基」 である、 シクロアノレキルァノレコキシ基であって、 具体的には、 シクロプロピルメ トキシ基、 シクロプチルメトキシ基、 シクロペンチルメトキシ基、 シクロへキシルメ トキシ基等が挙げられる。
「ァリールォキシ基」 とは、 そのァリール部位が上記定義の 「ァリール基」 である ァリールォキシ基であり、 具体的にはフエノキシ基、 ナフチルォキシ基、 ビフエ二ノレ ォキシ基である。 ·
「複素環基」 あるいは 「窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも 1つのへテロ原子を有する飽和又は不飽和の複素環基」 とは、 炭素原子の他に、 窒素 原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも一つ、 好ましくは 1乃至 4個の ヘテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和 (部分的不飽和及び完全不飽和を含む) の 単環の 5員或いは 6員の複素環、 またはそれら複素環同士の縮合環、 或いは、 それら 複素環とベンゼン、 シクロペンタン及ぴシクロへキサンから選ばれる炭素環との縮合 環を意味する。
「飽和の単環である複素環基」 としては、 ピロリジニノレ基、 テトラヒドロフリル基 、 テトラヒ ドロチェ二ノレ基、 ィミダゾリジニノレ基、 ピラゾリジニノレ基、 1, 3—ジォ キソラ-ノレ基、 1, 3—ォキサチオラ-ノレ基、 ォキサゾリジニノレ基、 チアゾリジニノレ 基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基、 テトラヒドロビラニル基、 テトラヒドロチォ ビラ二ル基、 ジォキサニノレ基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 2—ォキソピ 口リジ-ノレ基、 2—ォキソピペリジニル基、 4ーォキソピペリジニル基、 2 , 6—ジ ォキソピベリジ-ル基等が挙げられる。 「窒素含有飽和へテロ環基」 とは、環を構成す る原子として少なくとも 1つの窒素原子を有するこれら 「飽和の単環である複素環基 」 を意味する。
「不飽和の単環である複素環基」 としては、 ピロリル基、 フリル基、 チェニル基、 イミダゾリル基、 1, 2—ジヒドロ _ 2—ォキソイミダゾリル基、 ビラゾリノレ基、 ジ ァゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル 基、 1, 2, 4—トリアゾリノレ基、 1 , 2 , 3—トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 1 , 3 , 4—ォキサジァゾリル基、 1, 2 , 4—ォキサジァゾリル基、 1 , 3, 4一 チアジアゾリル基、 1 , 2 , 4—チアジアゾリノレ基、 フラザニル基、 ピリジル基、 ピ
リミジ-ル基、 3 , 4—ジヒドロー 4一ォキソピリミジ二/レ基、 ピリダジニノレ基、 ピ ラジニル基、 1, 3 , 5—トリアジニル基、 イミダゾリニル基、 ピラゾリニル基、 ォ キサゾリ二ノレ基 (2—ォキサゾリニル基、 3 _ォキサゾリ二ノレ基、 4一ォキサゾリ二 ル基)、 イソォキサゾリニル基、 チアゾリニル基、 イソチアゾリニル基、 ビラ二ノレ基、 2—ォキソビラ-ル基、 2—ォキソ _ 2, 5—ジヒドロフラニノレ基、 1 , 1—ジォキ ソー 1 H—イソチアゾリル基が挙げられる。 環 P 1として好ましい 「不飽和の単環で ある複素環基 J はピぺリジニノレ基、 チアゾリル基、 ピリジル基、 キノリル基であり、 特に好ましくはピリジル基である。
「縮合環である複素環基 J としては、 インドリル基 (例えば、 4一インドリノレ基、 7—インドリル基等。)、 イソインドリル基、 1 , 3—ジヒドロ一 1 , 3—ジォキソィ ソインドリル基、 ベンゾフラエル基 (例えば, 4一べンゾフラニル基、 7—ベンゾフ ラエル基等。)、 インダゾリル基、 イソべンゾフラュル基、 ベンゾチォフエニル基 (例 えば、 4一べンゾチオフェニル基、 7一ベンゾチォフエ二ノレ基等。)、 ベンゾォキサゾ リル基 (例えば、 4一べンゾォキサゾリル基、 7—ベンゾォキサゾリル基等。)、 ベン ズイミダゾリル基 (例えば、 4一べンズイミダゾリル基、 7—べンズイミダゾリル基 等。)、 ベンゾチアゾリル基 (例えば、 4一べンゾチアゾリル基、 7 _ベンゾチアゾリ ル基等。)、 インドリジニノレ基、 キノリル基、 イソキノリル基、 1, 2—ジヒドロー 2 一ォキソキノリル基、 キナゾリニル基、 キノキサリニノレ基、 シンノリニル基、 フタラ ジニノレ基、 キノリジニノレ基、 プリル基、 プテリジ-ノレ基、 インドリ -ル基、 イソイン ドリニル基、 5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロキノリノレ基、 1 , 2 , 3, 4ーテトラヒ ドロキノリノレ基、 2—ォキソ一 1, 2 , 3 , 4ーテトラヒドロキノリル基、 ベンゾ [ 1 , 3 ] ジォキソリル基、 3 , 4—メチレンジォキシピリジル基、 4, 5—エチレン ジォキシピリミジ-ル基、 クロメニル基、 ク口マ-ル基、 イソクロマニル基等が挙げ られる。 環 P1として好ましい 「縮合環である複素環基」 は、 1, 2 , 3, 4—テト ラヒドロキノリル基である。
「 1以上の置換基で置換されてもよい」 とは、 最低 1つの置換基で、 最大、 許容さ れうる最多数の置換基で置換されてもよいことを意味する。 例えば、 メチル基の は、 1乃至 3個の置換基で置換されてもよいことを意味し、 ェチノレ基の: ^は 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいことを意味する。 - 「グループ Aより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置換されても よい C 1一 6アルキル基」 とは、 例えば、 1乃至 3個の置換基で置換されてもよいメ チル基、 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいェチル基等を意味するものである。
「R 7、 R 8及び隣接する窒素原子が一緒になつて形成される単環からなる窒素含有 飽和へテロ環基」 とは、 例えば、 ピペリジノ基、 モルホリノ基、 ピペラジノ基、 ピロ リジノ基等の少なくとも 1個の窒素原子を有する飽和の 5員又は 6員の単環からなる 複素環を意味する。
「2つの R4基が一緒になつて =0を形成してもよく」 とは、 mが 2以上のとき、 'そのうちの 2つの R 4基が一緒になつて =0を形成することを意味する。
グループ Aにおける 「上記 1) 乃至 11) における C 1—6アルキル基、 C 1-6 アルコキシ基、 ハロ c 1— 6アルコキシ基及ぴ単環からなる窒素含有飽和へテロ環は 、 更にグループ Aから選ばれる 1個以上の置換基で置換されていてもよい」 とは、 例 えば、 R7、 R8又は R9におけるアルキル基が更にハロゲン原子や水酸基で置換され ていてもよいことを意味する。
「R 1及ぴ R 2は一緒になつて、 隣接する窒素原子及び炭素原子の間に一 C H 2— C H2— 0-結合を形成してもよく」 とは、 R1に賺する窒素原子及び R2に隣接する ベンゼン環の炭素原子との間に一 C H 2— C H 2— O—結合を形成して隣接するベン ゼン環と一緒になつて 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン環を形成することを意味す る。
mは、 1乃至 5の整数であり、 好ましくは 1乃至 3、 さらに好ましくは 1乃至 2で める
nは、 0又は 1乃至 4の整数であり、 好ましくは 0又は 1乃至 2である。
「R5及ぴ R6は、 それぞれ同一若しくは異なって、 (1) 水素原子、 又は (2) 前 記グループ Bから選ばれる 1乃至 2個の置換基であり」 とは、 R 5及ぴ R 6の両者がと もに水素原子である力 —方が水素原子で他方がグループ Bから選ばれる置換基であ る力、 あるレ、は両者共にグループ Bから選ばれる同一又は異なってもよい 2個の置換 基を意味する。
一般式 [1] において、 Xとして好ましくは一 N=であり、 mとして好ましくは 1 乃至 3、 特に 1又は 2であり、 環 P 1として好ましくは単環からなるフエニル基等の 芳香族炭素環基又はピリジル基等の芳香族複素環基、 あるいは 1, 2, 3, 4ーテト ラヒドロキノリル基等の縮合環である複素環基であり、 R 1として好ましくは水酸基 、 C 1—6アルコキシ基、 一 NR7R8、 一CONR7R8 (ここで R7、 R8は、好まし くは水素原子または水酸基で置換されてもよい C 1-6アルキル基である。)及び一 C OR9 (ここでは、 R 9好ましくは水酸基または C 1—6アルコキシ基である。) から 選ばれる 1以上の置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基であり、 nは好まし くは 0又は 1乃至 2の整数であり、 R 2として好ましくはノヽ口ゲン原子、 7酸基、 前 記グループ Bに定義される C 1 _ 6アルキル基、 tiff己グループ Bに定義される C 1— 6アルコキシ基、 Mf己グループ Bに定義される炭素環基、 又は tfif己グループ Bに定義 されるァラルコキシ基であり、 特に好ましくはハロゲン原子、 水酸基、 C 1一 4アル キル基、 フエニル基、 フエノキシ基、 又は C 1—4アルコキシ基 (該アルコキシ基は 、 水酸基、 C 1—4アルコキシ基、 一 CONR7R8 (ここで、 R7、 R8は、 好ましく は水素原子、 または C 1一 6アルキル基である。) 若しくは一 COR9 (ここで、 R9 は好ましくは水酸基である。) で置換されてもよい。) であり、 R3として好ましくは
水素原子又は C 1— 4アルキル基、 特に水素原子であり、 R 4として好ましくはノヽ口 ■ゲン原子、 C 1一 4アルキル基、 ハロ C 1一 4アルキル基、 C 1 - 4アルコキシ基、 ハロ C 1一 4アルコキシ基、 一 C ONR 1 2 R 1 3 (ここで、 R 1 2、 R 1 3は、好ましくは 水素原子又は C 1 - 6アルキル基である。)又は単環からなる 6員の窒素含有飽和へテ 口環基である。
「薬学的に許容されるその塩」 とは、 上記一般式 [ 1 ] で示される化合物と無毒の 塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、 例えば塩酸、 硫酸、 リン酸、 臭化水 素酸等の無機酸;又はシユウ酸、 マロン酸、 クェン酸、 フマル酸、 乳酸、 リンゴ¾、 コノヽク酸、 酒石酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 ダルコン酸、 ァスコルビン酸、 メチル スルホン酸、 ベンジルスルホン酸等の有機酸;又は水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥ ム、 水酸ィ匕カノレシゥム、 水酸化マグネシウム、 水酸化アンモニゥム等の無機塩基;又 はメチノレアミン、 ジェチルァミン、 トリェチルァミン、 トリエタノールァミン、 ェチ レンジァミン、 トリス (ヒドロキシメチノレ) メチノレアミン、 グァニジン、 コリン、 シ ンコニン等の有 基;又はリジン、 アルギニン、 ァラエン等のアミノ酸と反応させ ることにより得ることができる。 なお、 本発明においては各化合物の含水物或るいは 水和物及び溶媒和物も包含される。
また、 上記一般式 [ 1 ] で示される化合物においては、 種々の異性体が存在する。 例えば、 幾何異性体として E体及び Z体が存在し、 また、 不斉炭素原子が存在する場 合は、 これらに基づく立体異性体としての鏡像異性体及びジァステレオマーが し 、 互変異性体が存在し得る。 従って、 本発明の範囲にはこれらすベての異性体及ぴそ れらの混合物が包含される。 また、本発明は、 上記一般式 [1]で示される化合物の他 に、 均等化合物としてそれら化合物のプロドラッグ化合物及ぴ代謝化合物をも包むも のである。
「プロドラッグ」 とは、 化学的又は代謝的に^ ^し得る基を有し、 生体に投与され た後、 医薬としての活性を有する化合物に化学変ィ匕して本来の薬効を示す本発明化合 物の誘導体であり、 共有結合によらな 、複合体及び塩を含む。
プロドラッグは、 例えば、 経口投与における吸収改善のため、 或いは、 標的部位へ のターグティングのために利用される。 プロドラッグイ匕のための修飾部位としては、 本発明化合物中の水酸基、 カルボキシル基、 アミノ基、 チォール基などの反応性の高 い官能基が挙げられる。 水酸基の修飾基として具体的には、 ァセチル基、 プロピオ二 ル基、 イソプチリル基、 ピパロイノレ基、 ベンゾィノレ基、 4一メチルベンゾィノレ基、 ジ メチルカルパモイル基、 スルホ基等が挙げられる。 カルボキシル基の修飾基として具 体的には、 ェチル基、 ビバロイルォキシメチル基、 1一 (ァセチルォキシ) ェチル基 、 1 - (エトキシカルボニルォキシ) ェチノレ基、 1一 (シクロ人キシルォキシカルボ ニルォキシ) ェチル基、 カルボキシルメチル基、 ( 5—メチル一 2ーォキソ一 1, 3— ジォキソールー 4一ィル) メチル基、 フエニル基、 o—トリノレ基等が挙げられる。 了
ミノ基の f錢 φ基として具体的には、 へキシルカルバモイル基、 3—メチルチオ一 1― (ァセチルァミノ) プロピルカルボ-ル基、 · 1一スルホ一 1— ( 3—エトキシー 4 _ ヒドロキシフエニル) メチル基、 (5—メチルー 2—ォキソ一1, 3—ジォキール一 4 一ィル) メチル基等が挙げられる。
「医薬組成物」 とは、 医薬としての有効成分と配合剤等からなる所謂 「組成物」 の 他に、 他の薬剤との合剤等を含むものである。 本医薬組成物は、 医療現場で許容され る範囲にお!/、て如何なる他の薬剤と併用してもよいことは勿論である。 したがって、 本医薬組成物は他の薬剤との併用のための医薬組成物であると言うこともできる。
「バニロイド受容体 1型 (VR1) 活性阻豁 0」 とは、 バニロイド受容体 1型のィォ ンチャンネノレとしての機能を阻害してその活性を消失若しくは減弱する物質をいう。 具体的には、 バエロイド受容体 1型アンタゴ-スト等が挙げられる。 バエロイド受容 体 1型アンタゴニストとは、 バニロイド受容体 1型に作用するァゴニストの効果を阻 害してバニロイド受容体 1型のイオンチャンネルとしての機能を阻害する物質をいう 。 また、本阻害剤は、 VR1とカブサイシン等のリガンドの結合を阻害するものであつ てもよい。
パニロイド受容体 1型に作用するァゴニストとして、 具体的には、 カブサイシン、 カブサイシン誘導体、酸刺激(プロトン)、熱刺激等が挙げられるが、バニロイド受容 体 1型 (VR1) 活性阻害剤は、 このようなカプサイシン、 酸刺激 (プロトン) 又は熱 刺激のァゴニスト刺激による細胞内 Ca2+流入を阻害する物質であってもよい。
ま 、 本発明の医薬組成物は、 ヒトに限らず、 他の哺乳動物 (マウス、 ラット、 ハ ムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ゥマ、 ヒッジ、 サノレ等) に投与することがで きる。 したがって、 本発明の医薬組成物は、 ヒトは勿論のこと動物用医薬品としても 有用である。
本発明化合物を医 剤として用いる 、 通常それ自体公知の製薬上許容される 担体、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩灘 IJ、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳 ¾U、 着色剤、 甘味剤、 粘稠剤、 矯味剤、 ?容角補助剤、 その他添加剤、 具体的には水、 植物 油、 エタノール又はべンジルアルコール等のアルコール、 ポリエチレングリコール、 グリセロールトリアセテート、 ゼラチン、 ラクトース、 デンプン等の炭水化物、 ステ ァリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、ヮセリン等と混合して、常法により.錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒、 坐剤、 剤、 点眼剤、 液剤、 カプセル剤、 トローチ斉 lj、 エアゾ 一ノレ剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロップ剤等の形態となすことにより、 全身 的或いは局所的に、 経口若しくは非経口で投与することができる。
投与量は年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法等により異なるが、 通常、 成人ひ とり当たり、 1回に 0. 0 l m g乃至 1 gの範囲で、 1日 1回乃至数回が、 経口或い は静脈、 ¾lt等で投与される。
「予防」 とは、 神経痛の発症または神経痛の慢性化を予防的に抑制することをいう。
具体的には、 急、†生帯状疱疹後神経痛の発症、 帯状疱疹後神経痛の発症、 急性帯状疱疹 '痛から帯状疱疹後神経痛への 、 帯状疱疹後神経痛の慢个生化、 術後神経痛の発症、 術後神経痛の慢性化、 癌†生疼痛の発症、 癌性疼痛の慢†生化、 炎症性疼痛の発症、 間質
'141旁胱炎の発症、 炎症†生疼痛の慢性化、 外傷後神経痛の発症又は外傷後神経痛の慢性 ィ匕等を予防的に抑制することが挙げられる。
本発明の化合物や医薬組成物は、 通常の医療現場で行われて!/、る一般的な方法で、 1剤又は複数の他の薬剤と併用することができる。
「組み合わせからなる医薬」 とは、 組み合わせられる医薬組成物又は薬剤を含有し てなる配合剤であることを特徴とする医薬、 組み合わせられる医薬組成物又は薬剤を 含むキットであることを特徴とする医薬、 組み合わせられる医薬組成物又は薬剤が 各々同一若しくは異なる投与経路により投薬されることを特徴とする医薬等を意味す る。
本発明の化合物と併用可能な薬剤は種々ある力 s、 特に抗ウィルス剤、 抗うつ薬、 抗 痙攣薬、抗不整脈薬、 局所麻酔薬、麻酔薬、 N- methyl- D- aspartate受容 薬、 副 腎皮質ステロイド、神経プロック、非ステロイド性消炎鎮痛薬、麻薬、 性纏薬、 ひ2ァドレナリン受容体作動薬、刺激鎮痛法、外用薬、カルシウムチャンネル拮抗薬、 力リゥムチャンネル開口薬が好ましい。
抗ウィルス剤としては、具体的には、 ビダラビン、ァシク口ビル、ガンシク口ビル、 ジドブジン、 ジダノシン、 ァマンタジン、 イドクスゥリジン、 インターフェロンなど が挙げられる。
抗うつ薬として、 具体的には、 アミトリプチン、 イミプラミン、 クロミプラミン、 トリミプラミン、 口フエプラミン、 ドスレビン、 デシプラミン、 ァモキサピン、 ノル トリプチリン、 フルォキセチン、 フルボキサミン、 マプロチリン、 ミアンセリン、 セ チプチリン、 トラゾドンなどが挙げられる。
抗痙攣薬として、具体的には、ガバペンチン、プレガパリン、フエノノルビタール、 プリミドン、 フエ二トイン、 メフヱ二トイン、 二ルバノール、 エトトイン、 トリメタ ジオン、 エトスクシミド、 ァセチルフエネトリ ド、 カノレバマゼピン、 ゾ-サミド、 ァ セタゾラミド、 ジァゼパム、 クロナゼパム、 ニトラゼパム、 ジフェニールヒダントイ ン、 ノ ルプロ酸、 パク口フェン、 などが挙げられる。 ― 抗不整脈薬としては、 具体的には、 キニジン、 ジソピラミド、 プロ力インアミド、 アジマリン、 プラジマリゥム、 シベンゾリン、 リ ドカイン、 メキシレチン、 ァプリン ジン、 トニカイド、 フエニトイン、フレカイニド、 ピノレシカイニド、プロパフェノン、 プロプラノロール、 アミオダロン、 ベラパミノレ、 ベプリジノレなどが挙げられる。 局所麻酔薬としては、 具体的には、 リドカイン、 メキシレチン、 コカイン、 プロ力 イン、 ブピパ力イン、 メピノ 力イン、 プリロカイン、 テトラカイン、 ジブ力イン、 了 ミノ安息香酸ェチルなどが挙げられる。
麻酔薬としては、 具体的には、 ベンゾジァゼピン、 ジァゼパム、 ミダゾラム、 チォ 'ペンターノレ、 チアミラーノレ、 プロポフォーノレ、 ノ クロフェン、 ドロペリローノレ、 スフ ェンタニルなどが挙げられる。
N - methyl_D- aspartate受容体拮抗薬としては、 具体的には、 ケタミン、 デキストロ メトルファン、 メマンチン、 ァマンタジンなどが挙げられる。
副腎皮質ステロイドとしては、 具体的には、 コルチゾル、 コルチゾン、 プレドニゾ ロン、 トリアムシノロン、 デキサメタゾン、 ベタメタゾン、 ハ°ラメタゾン、 フノレオシ ノロンァセトニド、 フル才シノ二ド、 ベクロメタゾン、 フルドコルチゾン、 などが挙 げられる。
神経ブロックとしては、星状神経節ブロック、硬膜外プロック、腕神経叢プロック、 神経根プロック、 胸部 ·腰部交感神経節プロック、 トリガーボイントプロック、 くも 膜下ブロック、 三叉ネ申経プロック、 交感神経ブロック、 局所浸 ブロック、 末梢神経 プロック、 などが挙げられる。
非ステロイド性消炎鎮痛薬としては、具体的には、セレコキシブ、口フエコキシプ、 エトドラク、メロキシカム、二メスリ ド、ジクロフェナクナトリウム、メフエナム酸、 ザノレトプロフェン、 ロキソプロフェンナトリウム、 スリンダク、 ナブメトン、 ジフル ニサノレ、 ピロキシカム、 イブプロフェン、 ナプロキセン、 フエノプロフェン、 ァセチ ルサリチル酸、 トルメチン、インドメタシン、フノレルビプロフェン、ォキサプロジン、 ケトプロフェン、 モフエゾラク、 ァセトァミノフェン、 ケトロラック、 ゾメピラタ、 ニトロアスピリン、 チアプロフェン、 アンピロキシカム、 チアラミド、 ェピリゾール などが挙げられる。
麻薬としては、 具体的には、 モ ヒネ、 フェンタニル、 ォキシコドン、 メサドン、 コディン、 コカイン、 ペチジン、 ァヘン、 トコンなどが挙げられる。
性鎮痛薬としては、 具体的には、 ペンタジン、 ププレノルフィン、 ナロルフィ ン、 シクラゾシン、 ブトファノールなどが挙げられる。
α 2アドレナリン受容体作動薬としては、 具体的には、 クロ二ジン、 デクスメデト ミジン、 チザニジン、 グアンファシン、 グアナべンズなどが挙げられる。
外用薬としては、 具体的には、 カブサイシンクリームなどが挙げられる。
刺激鎮痛法としては、 具体的には、 緘治療、 的電気鉞刺激療法、 的電気神 経刺激療法、 silver spike point (SSP)療法、 末梢神経刺激、 脊髄電気刺激、 電気痙攣 療法、 レーザー治療、 低周波療法などが挙げられる。
また、 本発明の化合物は、 通常医薬で行われている一般的な方法で、 外科 を行 つた後に投薬することにより、痛みを予防又は治療するために使用することができる。 本発明の化合物と併用可能な外科手術は種々あるが、 特に瘢痕切除、 神経冷凍凝固、 末梢神経切除、 脊髄後根切除、 交感神経切除、 脊髄後根進入路破壊、 コノレドトミー、 前頭葉切除が好ましい。
なお、 以上の説明は、 主として、 痛みの予防又は治療への用途として、 本発明の化 合物の適用を説明したが、 C線維の関与する病態、 例えば、 そう痒症、 アレルギー性 及びアレルギー性の鼻炎、 膀顔活動型の頻尿.尿失禁、 卒中、 過敏 '141昜症候群、 喘 息.慢性閉塞倒巿疾患のような呼吸器疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、 胃 .十二指腸潰瘍及び 炎症性腸症候群等の予防又は治療に対しても本発明の化合物を適用することが可能で ある。
次に、 本発明に関わる一般式 ( 1 ) で示される化合物の製造方法を具体的に説明す る。 しかしながら本発明はこれらの製造方法に限定されるものでないことは勿論であ る。本発明化合物を製造するに際し、反応の順序は適宜行 、易レ、部位から行えばよい。 また各工程間に適宜置換基変換 (置換基の変換又は更なる修飾) 工程が挿入されてい てもよい。 また反応の進行を促進するために、 例示した試薬以外の試薬を適宜用いる ことができる。 また製造方法未記載の原料化合物は市販されているかまたは既知の合 成反応を組み合わせて容易に調製可能な化合物である。
各工程で得られる化合物は全て常法で単離および精製することができるが、 : ^に よっては、 単離精製せず次の工程に進むことができる。 製造方法 A;
(式中、 Rはアルキル基をあらわし、 加水^^または撤虫 7素添加反応などによつ て容易にカルボン酸へ導力れるエステルを形成している。 Eはハロゲン原子または 3 一二ト口ベンゼンスルホニルォキシ基、 p—トノレエンスルホニルォキシ基、 ベンゼン スルホ-ルォキシ基、 p _ブロモベンゼンスルホニルォキシ基、 メタンスルホニルォ キシ基若しくはトリフルォロメタンスルホニルォキシ基等のスルホ二ルォキシ基を表 す。 R
1は前記と同義であるが、 反応性置換基を含む場合、 例えば水酸基の:^はテ トラヒドロビラ-ル基、 t e r t一プチルジメチルシリル基等の保護基置換体も含ま
れる。 その他の各記号はそれぞれ觸己と同義である。) 第 1工程;
ィ匕合物 (IA) と (ΠΑ) よりパラジウム触媒 B u c h w a 1 d /H a r t w i g型 アミノィ匕反応によって化合物 (IIIA) を得る反応である。
ィ匕合物 (IA) を、 トルエン、 1, 4—ジォキサン、 テトラヒドロフラン等あるいは これらの混合溶媒中、 酢酸パラジウム、 ビス (ジフエニルホスフイノ) フエ口セン塩 ィ匕パラジウム (11)、 トリス (ジベンジリデンアセトン) ジパラジウム等のパラジウム 触媒と 2 , 2 '—ビス (ジフエニルホスフイノ) 一 1、 —ビナフチルの混合物、 および炭酸ナトリウム、 リン酸三カリウム (K 3 P O 4)、 炭酸カリウム、 炭酸セシゥ ム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム、 カリウム t e r t—ブトキシド、 ナト リウム t e r t—ブトキシド等の:^を用いて、 ィ匕合物 (II A) と反応させることに より、 ィ匕合物 (IIIA) が得られる。 第 2工程;
ィ匕合物 (IIIA) の Rを除去し、 カルボン酸 (IVA) を得る工程である。
Rがメチル、 ェチル、 プロピル基等の^、 ィ匕合物 (IIIA) を水、 メタノール、 エタ ノール、 プロパノール、 テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、 水酸化 ナトリウム、 7酸化カリウム、 水酸化リチウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等ま たはこれらの水溶液の塩基を用いて加水^^することにより化合物 (IVA) が得られ る。
Rが t e r t—プチル基の^、 ィ匕合物 (IIIA) を無溶媒ないし水、 メタノーノレ、 エタノール、 プロパノール、 テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、 塩 酸、 トリフルォロ酢酸等の酸を用いて反応させることにより化合物 (IVA) が得られ る。
Rがベンジル、 パラメトキシベンジル基等の^、 メタノール、 エタノール、 プロ ノ ノール、 テトラヒ ドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、 パラジウム炭素触媒 等の存在下、 zk素またはギ酸ァンモニゥム等を用レヽて反応させることによりィ匕合物 (IV
A) が得られる。 ― 第 3工程;
ィ匕合物 (IVA) と (VA) の縮合反応によって化合物 ( 1 ) を得る反応である。 縮合 反応は縮合剤を用!/ヽて行う方法と酸塩化物等を経由して行う方法がある。
縮合剤を用いて直漏合反応を行う:^、 ィ匕合物 (IVA) を N, N—ジメチルホル ムアミド、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等あるいはこれらの混合溶媒中、 ジシクロへ キシノレカノレポジィミ ド、 1ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル) 一カノレポ
ジイミド等の縮合剤を用いて化合物 (VA) と反応させることにより化合物 ( 1 ) が得 られる。 この:^ヒドロキシベンゾトリァゾ'ール、 N—ヒドロキシコハク酸イミド等 の添加物をカ卩えることが好ましレ、。
酸塩化物を経由する 、 ィ匕合物 (IVA) をクロ口ホルム、 塩化メチレン、 テトラ ヒドロフラン、 ピリジン等あるいはこれらの混合溶媒中、 チォユルクロリド、 ォキサ リルクロリ ド等と反応させて (IVA) の酸塩化物を得、 これをトルエン、 クロロホノレ ム、 テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、 トリェチルァミン、 ピリジ ン等の塩基 下、 ィ匕合物 (VA) と反応させることにより化合物 (1 )·が得られる。 置換基変換工程;
製造工程途中で R 1 R 2、 R 5又は R 6に置換基変換反応がある 、 第 1工程また は第 3工程の後に挿入することができる。
例えば R 1がァセトキシェチノレ基の場合、 第 1工程終了後、 テトラヒドロフラン、 メタノール等および混合溶媒下、 水酸化ナトリウム水、 水酸化カリウム水、 水酸化リ チウム水等を加えて反応させることにより R 1をヒドロキシェチル基へ変換すること ができる。
例えば R 2がメトキシェチルォキシ基の場合、 第 1工程または第 3工程終了後、 テト ラヒドロフラン、 メタノール等および混合溶媒下、 塩酸を加えて反応させることによ り R 2を水酸基へ変換することができる。
例えば R 2が水酸基の 、 第 1工程または第 3工程終了後、 N, N—ジメチルホ ルムァミド、 ァセトン等の溶媒中、 炭酸ナトリウム、 トリェチルァミン等の塩基存在 下、 ハロゲンィ匕アルキル等と反応することにより R 2をアルコキシ基へ変換すること ができる。 製造方法 B
製造方法 Αにおける (IIIA) 製造法の別法である。 式中の記号は前記と同じ。 第 1工程;
ィ匕合物 (IB) と (ΠΒ) よりパラジウム触媒 B u c h w a 1 d/H a r t w i g型 アミノ化反応によって化合物 (ΙΠΒ) を得る反応である。
ィ匕合物 (IB) を、 トルエン、 1, 4 _ジォキサン、 テトラヒドロフラン等あるいは これらの混合溶媒中、 酢酸パラジウム、 ビス (ジフエ二ノレホスフイノ) フエ口セン塩 化パラジウム (11)、 トリス (ジベンジリデンアセトン) ジパラジウム等のパラジウム 触媒と 2 , 2 '—ビス (ジフエニルホスフイノ) ー1、 1, 一ビナフチルの混合物、 および炭酸ナトリウム、 リン酸三カリウム (K3 P 04)、 炭酸カリウム、 炭酸セシゥ ム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム、 カリウム t e r tブトキシド、 ナトリ ゥム t e r tブトキシド等の塩基を用いて、化合物(Π Β)と反応させることにより、 化合物 (ΙΙΙΒ) が得られる。 第 2工程;
ィ匕合物 (ΙΙΙΒ) を Ν—アルキル化する工程である。
ノヽロゲン化アルキル、 ρ—トルエンスルホン酸アルキル、 メタンスルホン酸アルキ ル、 トリフルォロメタンスルホン酸アルキル、 ジアルキル硫酸等のアルキル化試薬と 化合物 (ΙΙΙ Β) を Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 テトラヒ ドロフラン、 ァセトン、 7等あるいはこれらの混合溶媒中、 水素化ナトリウム、 7酸 ィ匕ナトリゥム、 7J酸化力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリウ ム、 炭酸水素力リウム、 トリェチルァミン、 N, N—ジィソプロピルェチルァミン、 N—メチノレモルホリン、ピリジン、 4一ジメチルァミノピリジン等の塩基存在下、 0。C 乃至還流 S で反応させることにより、 化合物 (ΙΠΑ) が得られる。 製造方法 C;
(式中 Gは有機合成反応で一般的に使用される着脱容易なァミノ保護基、 すなわち t e r t一ブトキシカルボ二ノレ基、 ベンジルォキシカルポニル基、 p—メトキシベンジ ルォキシカノレポニル基、 クロロアセチル基等を意味し、 各工程の条件下、 あるいは置 換基変換を行う上で都合の良い保護基を選択して使用する。 その他の記号はそれぞれ 前記と同義である。) 第 1工程;
ィ匕合物 (I C) を N—アルキル化する工程である。
ハロゲン化アルキル、 p一トルエンスルホン酸アルキル、 メタンスルホン酸アルキ ノレ、 トリフルォロメタンスルホン酸アルキル、 ジアルキル硫酸等のアルキル化試薬と ィ匕合物 (I C) を N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチノレスルホキシド、 テトラヒド 口フラン、 アセトン、 水等あるいはこれらの混合溶媒中、 水素化ナトリウム、 水酸化 ナトリウム、 7酸化力リゥム、炭酸ナトリゥム、炭酸力リゥム、炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチノレアミン、 N— メチルモルホリン、 ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン等の塩基存在下、 0 °C乃 至還流 で反応させることにより、 ィ匕合物 die) が得られる。 第 2工程;
ィ匕合物 (II C) の Rを除去し、 カルボン酸 (IIIC) を得る工程である。
Rがメチル、 ェチル、 プロピル基等の^^、 Gは t e r t—ブトキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 p—メトキシベンジノレ才キシカノレボニノレ基、 クロロア セチル基等である。 ィ匕合物 (II C) を水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リ ゥム、 7_K酸化リチウム、 炭酸力リウム、 炭酸ナトリウム等またはこれらの水溶液の塩 基を用いて加水 ^军することにより化合物 (III C) が得られる。
Rが t e r .t一ブチル基の:^、 Gはべンジルォキシカルボニル基、 p—メトキシ ベンジルォキシカルボニル基、 クロロアセチノレ基等である。 ィ匕合物 (II C) を無溶媒 ないし水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 テトラヒドロフラン、 クロロホ ルム等あるいはこれらの混合溶媒中、 塩酸、 トリフルォロ酢酸等の酸を用いて反応さ せることにより化合物 (III C) が得られる。
Rがベンジル、 パラメトキシベンジル基等の ¾\ Gは t e r t—ブトキシカノレポ' -ル基、 クロロアセチル基等である。 ィ匕合物 (IIC) をメタノーノレ、 エタノール、 プ ロパノール、 テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、 パラジウム炭素触 媒等の存在下、 水素またはギ酸アンモ-ゥム等を用いて反応させることにより化合物 (III C) が得られる。
'第 3工程;
ィ匕合物 (IIIC) と (IVC) の縮合反応によって化合物 (VC) を得る反応である。 縮合反応は縮合剤を用 、て行う方法と酸塩化物等を経由して行う方法がある。
縮合剤を用いて直 合反応を行う 、ィ匕合物 (III C) を N, N—ジメチルホル ムアミド、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等あるいはこれらの混合溶媒中、 ジシクロへ キシルカルポジィミド、 1 ーェチル一 3— ( 3—ジメチノレアミノプロピル) 一カルボ ジイミド等の縮合剤を用いて化合物 (IVC) と反応させることにより化合物 (VC) が 得られる。 この^ 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール、 N—ヒドロキシコハク酸ィ ミド等の添加物をカ卩えることが好ましレ、。
酸塩ィヒ物を経由する:^、 Gはべンジルォキシカルボ-ル基、 p—メトキシベンジ ルォキシカルボニル基、ク口ロアセチル基等である。化合物 (III C)をクロロホルム、 塩化メチレン、 テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、 チォニルクロリ ド、 ォキサリルクロリド等と反応させて (III C) の酸塩化物を得、 これをトルエン、 クロ口ホルム、 テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、 トリェチノレアミ ン、 ピリジン等の塩基被下、 化合物 (IVC) と反応させることにより化合物 (VC) が得られる。 第 4工程;
保護基 Gを除去する工程である。
Gが t e r t一ブトキシカルボニル基の齢、ィ匕合物 (VC) を無溶媒ないし水、 メタ ノール、 エタノーノレ、 プロパノール、 テトラヒドロフヲン、 クロ口ホルム等あるいは これらの混合溶媒中、 塩酸、 トリフルォロ酢酸等の酸を用いて反応させることにより ィ匕合物 (VI C) が得られる。
Gがべンジルォキシカルボ-ル基、 p—メトキシべンジルォキシカルボニル基の場 合、 ィ匕合物 (VC) をメタノーノレ、 エタノール、 プロパノール、 テトラヒドロフラン等 あるいはこれらの混合溶媒中、 ノ ラジウム炭素触媒等の存在下、 水素またはギ酸アン モニゥム等を用いて反応させることにより化合物 (VI C) が得られる。
Gがクロロアセチル基の^、 化合物 (VC) を水、 メタノール、 エタノール、 プロ パノール、 テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、 チォ尿素と反応させ ることによりィ匕合物 (VI C) 力 s得られる。 第 5工程;
化合物 (VIC) と (VII C) よりパラジウム触媒 B u c h w a 1 d /H a r t w i g 型ァミノ化反応によって化合物 ( 1 ) を得る反応である。
ィ匕合物 (VI C) を、 トルエン、 1, 4一ジォキサン、 テトラヒドロフラン等あるい
13445
はこれらの混合溶媒中、 酢酸パラジウム、 ビス (ジフエニルホスフイノ) フエ口セン
'塩化パラジウム (11)、 トリス (ジベンジリデンアセトン) ジパラジウム等のパラジゥ ム触媒と 2, 2 ビス (ジフエ-ルホスフイノ) 一 1、 ービナフチルの混合物、 および炭酸ナトリウム、 リン酸三カリウム (K3P04)、 炭酸カリウム、 炭酸セシゥ ム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム、 カリウム t e r tブトキシド、 ナトリ ゥム t e r tブトキシド等の塩基を用いて、化合物 (VIIC)と反応させることにより、 ィ匕合物 (1) が得られる。 実施例 1
N— (4— t e r t—ブチルフエニル) 一3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィ ル) 一 N—メチル一ァミノ] ベンズアミド塩酸塩の製造; 工程 1 ;
メチル 3— (t e r t—ブトキシカノレパミ ド) ベンゾ トの製造;
メチ 3—ァミノべンズ ト (3. 02 g) をテトラヒドロフラン (3 OmL) に溶解し、 トリェチルァミン (2. 79mL)、 ジー t e r tーブチノレジカノレポナート (4. 47 g)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液を酢酸ェチル一水間で分層し、 酢酸ェチル層を飽和食^ で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n—へキサン一酢酸ェチル =2 : 1) で精 製し、 表題化合物 (2. 86 g) を得た。 工程 2 ;
メチル 3— (N— t e r t一ブトキシカルボ二ルー N—メチル) ァミノべンゾェ ートの製造;
テトラヒドロフラン (5mL) に水素ィ匕ナトリウム (60%) (53 Omg) を懸濁 し、 氷冷撹拌下、 前工程で得られたメチル 3— (t e r t一ブトキシカルバミド) ベンゾ ト .(2. 86 g) の N, N—ジメチノレホルムアミ ド (2 OmL) 溶液を滴 下し、 その後室温にて 1時間撹拌した。 反応液を氷冷し、 よう化メチル (1. 12m
L) を加え、 室温で 30分間撹拌.した。 反応液を水一酢酸ェチル間で分層し、—酢酸ェ チル層を飽和食: で洗浄、 飽和食 ¾ で乾燥後濃縮して表題化合物を含む残渣を得 †' 工程 3 ;
3— (N— t e r t—ブトキシカノレポニノレー N—メチル) ァミノ安息香酸の製造; 前工程で得られたメチル 3—(N— t e r t—ブトキシカルボ二ルー N—メチル) ァミノべンゾ トを含む残渣をメタノール (15mL) に溶解し、 4ΜτΚ酸化ナト
リウム (5mL) をカロえて 70°Cにて 30分間撹拌した。 反応液を放冷し、 1M塩酸 (2 OmL) を加えて中和後、 酢酸ェチル一水間で分層した。 酢酸ェチル層を飽和食 ^ΤΚで洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮して表題化合物を含む残渣を得た。 工程 4;
3— [(Ν— t e r t一ブトキシカルボ二ルー N—メチル) ァミノ] 一 N— (4— t e r t—ブチノレフエ-ノレ) ベンズアミドの製造;
前工程で得られた 3― (N— t e r t一ブトキシカルボ二/レー N—メチル) ァミノ 安息香酸を含む残渣を N, N—ジメチノレホルムアミド (15mL) に溶解し、 4一 t e r t—ブチルァ二リン (1. 96g;)、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール ( 2. 0 2 g )、 1ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル)一力ノレボジィミド塩酸塩 ( 2. 53 g) を順 えて室温にて 15時間撹拌した。 反応液に水を加え、 撹拌して得ら れた白色固体をろ取、 乾燥して表題化合物 (4. 87 g) を得た。 工程 5 ;
N— (4— t e r t—プチノレフエ-ル) 一 3_ (N—メチノレアミノ) 一べンズアミ ドの製造;
前工程で得られた 3— [N— t e r t一ブトキシカルボ二ルー N—メチル]ァミノ] — N— (4- t e r t一ブチルフエ-ル) ベンズアミ ド (4. 87 g) をクロ口ホル ム (15mL) に溶 し、 トリフルォロ酢酸 (5mL) をカロえ、 6時間室温で撤半し た。 反応液を濃縮し、 飽和炭酸水素ナトリウム水—酢酸ェチル間で分層した。 酢酸ェ チル層を飽和食 ¾ΤΚで洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した。 得られた残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー (η—へキサン一酢酸ェチル =2 : 1) で精製して 表題化合物 (2. 92 g) を得た。 工程 6 ;
N— (4— . t e r t—プチノレフエニル) _3— [N— ( 3—クロ口ピリジン _ 2— ィル) 一 N—メチルーァミノ] ベンズァミド塩酸塩の製造;
前工程で得られた N— (4- t-e r t—プチノレフエ-ノレ) 一 3—メチルァミノーべ ンズアミ ド (687mg) をトルエン (6mL) に溶角军し、 2, 3—ジクロ口ピリジ ン (30 Omg)、 トリス (ジベンジリデンアセトン) ジパラジウム (92mg)、 2, 2, 一ビス (ジフエ二ノレホスフイノ) 一 1, 1, 一ビナフチル (15 lmg)、 ナトリ ゥム t e r t—ブトキシド (390mg) を順^]口え、 70°Cで 6時間、 さらに 9 0°Cで 12時間撹拌した。 反応液を放冷後、 酢酸ェチルー水間で分層し、 得られた酢 酸ェチル層を飽和食 ¾^で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。 得られた 残法をシリ力ゲノレク口マ トグラフィー (へキサンーテトラヒ ドロフラン =2 : 1、 ク
口口ホルムーメタノ一ル= 19 : 1) で精製し、 4 N塩化水素 Z酢酸ェチルを加えて 析出した淡黄色固体の表題化合物 (265mg) を得た。 実施例 2
N— (4一 t e r t—プチノレフエニル) 一 3— [N— (ピリジン一 2—^ ノレ) 一 N -メチルーァミノ ] ベンズァミド塩酸塩の製造;
実施伊!] 1の工程 6にお 、て 2, 3—ジクロ口ピリジンの代わりに 2—ブロモピリジ ンを用いて同様の反応を行い、 表題化合物 (373mg) を得た。 実施例 3
N— (4— t e r t—プチノレフエ-ル) 一3— [N— (3—クロ口ピリジン _ 2— ィル) 一N—ェチルーアミノ] ベンズアミ ドの製造; 工程 1 ;
メチル 3— ( 3—クロ口ピリジン一 2一ィル) ァミノ一べンゾエートの製造;
3—ァミノ安息香酸メチル (1 g) をトルエン (10mL) に懸濁し、 2, 3—ジ クロ口ピリジン (890mg)、 トリス (ジベンジリデンアセトン) ジパラジウム (2 75mg)、 2, 2, 一ビス (ジフエニルホスフイノ) 一1, 1, 一ビナフチル (45 Omg)、炭酸セシウム (2. 94 g) を順次加え、 80°Cで一夜撹拌した。 反応液を 放冷後、 酢酸ェチル一水をカロえ、 不溶物をろ去した後、 分層し、 得られた酢酸ェチル 層を飽和食;^ Kで洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー (へキサン一酢酸ェチル系') で精製し、 表題化合物 (3 2 Omg) を得た。 工程 2 ;
メチノレ 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2 _ィル) 一 N—ェチル) アミノーべ ンゾエートの製造;
前工程で得られたメチル 3— ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) アミノーベンゾ エート (30 Omg) を N, N—ジメチノレホルムアミド (5mL) に溶解し、—氷冷下 撹拌しながら 60 %水素化ナトリウム( 46 m g )を加え、次いでよう化工チル( 0、 092mL) を加えて室温にて 3時間撹拌した。 反応液に少量の酢酸をカ卩えて反応を 停止させ、 濃縮した後、 酢酸ェチル一水間で分層した。 酢酸ェチノレ層を飽和食 ¾7 で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマ 1、 グラフィー (へキサン一酢酸ェチル = 5 : 1、 へキサン一アセトン =8 : 1) で精製 し、 表題化合物 (8 Omg) を得た。
工程 3 ;
' 3- [N- (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N—ェチル] ァミノ安息香酸の製 造;
前工程で得られたメチル 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) _N—ェ チル] アミノーベンゾエート (80mg) をメタノール (lmL) に溶解し、 4Μ7_Κ 酸ィ匕ナトリウム水 (0. 5mL) を加え、 60°Cで 3時間撹拌した。 反応液を放冷後 濃縮し、 酢酸ェチル一水間で分層し、 得られた水層を希塩酸で酸性にし、 これを酢酸 ェチノレで抽出した。 酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後濃縮して表題化合物 (6 Omg) を得た。 工程 4 ;
N- (4— t e r t—プチノレフエニル) 一 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2— ィル) 一 N—ェチルーアミノ] ベンズァミドの製造;
前工程で得られた 3— [N- (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) 一N—ェチル] ァ ミノ安息香酸 (6 Omg) を実施例 1の工程 4と同様の反応に供し、 淡黄色固体の表 題化合物 (3 Omg) を得た。 実施例 4
N— (4— t e r t _プチルフエ-ル) 一 3— [N— ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィ ル) 一 N—メチル] アミノー 4ーメトキシベンズァミドの製造; 工程 1 ;
メチノレ 3— (3—クロ口ピリジンー2—ィノレ) ァミノ一 4—メトキシべンゾエー 卜の製造;
実施例 3の工程 1において 3—ァミノ一 4—メ トキシ安息香酸メチル(399m g) を用い、 またトリス (ジベンジリデンアセトン) ジパラジウムの代わりに酢酸パラジ ゥムを用いて同様の反応に供し、 表題化合物 (273mg) を得た。 工程 2 ; - メチル 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N—メチル] ァミノ _4
—メトキシベンゾエートの製造;
前工程で得られたメチル 3— (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) アミノ _4—メ トキシベンゾエート (273mg) を用い、 実施例 3の工程 2においてよう化工チル の代わりによう化メチルを用いて同様の反応に供し、 白色固体の表題化合物 (260 mg) を得た。
工程 3 ;
• N- (4— t e r t—プチノレフエニル) 一 3— [N— ( 3—クロ口ピリジン一 2— ィル) 一 N—メチル] アミノー 4ーメトキシベンズアミドの製造;
前工程で得られたメチノレ 3_ [N— (3—クロ口ピリジンー2—ィル) 一 N—メ チル] アミノー 4ーメトキシベンゾエート (259mg) を用い、 実施例 3の工程 3 _ 4と同様の反応を行レヽ、 白色固体の表題化合物 (297mg) を得た。 実施例 5
N— (4— t e r t—ブチルフエエル) 一3— [N— ( 3 _クロ口ピリジン一 2— ィル) 一 N—メチル] アミノー 4一フエノキシベンズアミドの製造;
3—ァミノ一 4一フエノキシ安息香酸メチル (537mg) を用い、 実施例 4と同 様の方法で表題化合物 (35 lmg) を得た。 実施例 Θ - N— (4- t e r t—ブチノレフエ二ノレ) —3— [N— ( 3—クロ口ピリジン一 2— ィル) 一 N—メチノレーアミノ] 一 2—メチルベンズァミドの製造;
3—アミノー 2—メチル安息香酸メチルを用レヽ、 実施例 4と同様の方法で表題化合 物を得た。 実施例 7
N- (4一 t e r t—ブチルフエ-ル) 一 3— [N— ( 3—クロ口ピリジン一 2— ィル) 一 N—メチノレーアミノ] 一 4一メチルベンズァミドの製造;
3—アミノー 4—メチル安息香酸メチルを用レ、、 実施例 4と同様の方法で表題化合 物を得た。 実施例 8
N— (4- t e r t一プチノレフエ二ノレ) 一 3— [N— ( 3—クロ口ピリジン一 2— ィノレ) 一N—メチル一アミノ] 一 4一フエニルベンズアミドの製造;
3—アミノー 4_フエニル安息香酸メチルを用レ、、 実施例 4と同様の方法で表題化 合物を得た。 実施例 9
N— (4— t e r t—ブチルフエニル) 一 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィ ル) 一N—メチル一ァミノ] 一 4一フルォロベンズアミドの製造;
3—アミノー 4一フルォロ安息香酸メチルを用い、 実施例 4と同様の方法で表題化合 物を得た。
実施例 10 ; '
N- (4- t e r tーブチノレフエニル) 一 3_ [N— ( 3—クロ口ピリジン一 2— ィノレ) 一 N—ェチル] アミノー 4ーメトキシベンズアミ ドの製造;
実施例 4の工程 1の方法で得られたメチル 3 _ (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) アミノー 4—メトキシベンゾエート (293mg) を用い、 実施例 3の工程 2— 4と 同様の反応を行い、 表題化合物 (33 lmg) を得た。 実施例 11
N- (4— t e r t—ブチノレフエ-ル) 一 3— [N— ( 3 _クロ口ピリジン一 2— ィル) 一 N—イソプロピノレ] アミノー 4—メ トキシベンズアミ ドの製造;
実施例 4の工程 1の方法で得られたメチル 3— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) アミノー 4ーメトキシベンゾエート (293mg) を用い、 実施例 3の工程 2におい てよう化工チルの代わりにょうィ匕イソプピノレを用レ、、 以下実施例 3の工程 3— 4と同 様の反応を行い、 表題化合物 (38mg) を得た。 実施例 12
N— (4一 t e r t—プチノレフエニル) 一 4一クロロー 3— [N— (3—クロロピ リジン一2—ィル) 一N—メチノレーアミノ] ベンズアミ ドの製造;
3—ァミノ _4一クロ口安息香酸メチノレ (61 lmg) を用い、 実施例 4と同様の 方法で表題化合物 (293mg) を得た。 実施例 13
N— (4— t e r t—プチルフエニル) 一 4一クロ口一 3— [N— (ピリジン一 2 —ィノレ) 一N—メチル一ァミノ] ベンズアミドの製造;
3—ァミノ一4—クロ口安息香酸メチノレ (61 lmg) を用い、 実施例 4の工程 1 で 2, 3—ジクロロピリジンの代わりに 2—ブロモピリジンを用い、 以下実施例 4の 2 _ 3と同様の方法で表題化合物 (377mg) を得た。 実施例 14
N— (4一 t e r t—プチ/レフェニ 7レ) 一 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2— ィル) 一 N—メチノレーアミノ] —4ーメ トキシメチルォキシベンズァミ ドの製造;
3 _アミノー 4—メトキシメチルォキシ安息香酸メチル (5. 25 g) を用い、 実 施例 4と同様の方法で表題化合物 (1. 76 g) を得た。 実施例 15
N— (4 - t e r t一ブチルフエ二ノレ) 一 3— [N— ( 3—クロ口ピリジン一 2— 'ィル) 一N—メチル一ァミノ] 一 4—ヒ ドロキシベンズアミ ドの製造;
実施例 14で得られた N— (4一 t e r t—プチルフエニル) _3— [N— (3— クロ口ピリジン一 2—ィノレ) 一N—メチノレーアミノ] 一 4ーメトキシメチルォキシべ ンズアミド(1. 48 g) をテトラヒドロフラン(1 OmL)、 メタノール(1 OmL) に溶解し、 6M塩酸 (1 OmL) を加えて 60°Cにて 2時間撹拌した。 反応液を水冷 し、 飽和炭酸水素ナトリウム水で弱アルカリ性とし、 室温で 1時間撹拌して得られた 白色固体をろ過、 乾燥して表題化合物 (1. 24 g) を得た。 実施例 16
N— (4— t e r t—ブチルフエニル) 一 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2— ィノレ) 一 N—メチルーァミノ] 一 4—イソプロポキシベンズァミドの製造;
実施例 15で得られた N— (4- t e r t一ブチルフエ二ノレ) 一3— [N— (3— クロ口ピリジン一 2—ィノレ) 一 N—メチノレーアミノ] 一 4ーヒ ドロキシベンズアミ ド (146mg) を N, N—ジメチルホルムアミド (3mL) に溶解し、 炭酸カリウム ( 74 m g )、 ィソプロピルプロミ ド (0. 037mL) をカ卩え、 80°Cにて 13時間 撹拌した。 反応液を放冷後、 水を加えて得られた白色固体をろ取し、 シリカゲルクロ マトグラフィー(へキサンーテトラヒドロフラン系)で精製し、実施例 16化合物 (6 6mg) を得た。 実施例 17
N— (4- t e r t—プチノレフエ-ノレ) 一 10—メチ 0^—10H—ベンゾ [b〕 ピ リ ド [2, 3-e] [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミドの製造;
上記実施例の方法を実施したとき、 実施例 16化合物 (66mg) と同時に実施例 17化合物 (2 Omg) を得た。 実施例 18 .
N— (4— t e r t—プチルフエ二ル) 一3— [N— (3—クロ口ピリジン _ 2— ィル) 一N—メチノレーアミノ] 一 4一 (2—ヒドロキシェチル) ォキシベンズアミ ド の製造;
工程 1 ;
N— (4- t e r t一プチルフエニル) 一 3— [N— ( 3—クロ口ピリジン一 2— ィル) 一N—メチノレーアミノ] —4一 (2—ァセトキシェチル)'ォキシベンズアミ ド の製造;
実施例 15で得られた N— (4— t e r t—ブチルフエ二ノレ) 一3— [N— (3—
クロ口ピリジン一2_ィル) 一N—メチルーアミノ] 一 4ーヒドロキシベンズアミド ■ (205mg) を N, N_ジメチノレホルムアミド (2mL) に溶解し、 炭酸カリウム (345mg)、 2—プロモェチノレ アセテート (0. 417mL) を加え、 室温にて 14時間撹拌した。 反応液を水一酢酸ェチル間で分層し、 飽和食; ^Jで洗浄後、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥、 濃縮した。 残渣をシリカゲルク口マトグラフィー (へキサン —酢酸ェチル =1 : 1) で精製し、 白色無定形の表題化合物 (229mg) を得た。 工程 2 ;
N— (4- t e r t—プチルフエュル) 一 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2— ィル) 一 N—メチルーアミノ] —4— (2—ヒドロキシェチル) ォキシベンズアミド の製造;
前工程で得られた N— (4- t e r t—ブチルフエ-ル) 一3— [N— (3—クロ 口ピリジン一 2—ィル) 一N—メチノレーアミノ] 一 4一 (2—ァセトキシェチノレ) ォ キシベンズァミド(29 lmg)をメタノーノレ(1. 5mL)、テトラヒドロフラン(1. 5mL)、 水 (lmL) に溶解し、 7_R酸化リチウム水和物 (42mg) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和 食:^ Kで洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで洗浄後、 濃縮し表題化合物 (20 Omg) を 得た。 実施例 19
{4— (4_ t e r t—ブチルフエニル) アミノカルボ二ルー 2— [N— (3—クロ 口ピリジン一 2—ィル) 一 N—メチル] ァミノ一フエノキシ } 酢酸の製造; 工程 1 ;
N— (4一 t e r t—ブチルフエニル) 一3_ [N— ( 3—クロ口ピリジン一 2— ィル) 一 N—メチノレーアミノ] 一 4— (メトキシカルボニルメチル) ォキシベンズァ ミドの製造; .
実施例 15で得られた N— (4一 t e r t—プチノレフエニル) 一3— [N— (3— クロ口ピリジン一 2—ィノレ) 一 N—メチル一ァミノ] —4—ヒドロキシベンズアミド (82 Omg) を N, N—ジメチルホルムアミド (8mL) に溶解し、 炭酸カリウム (1. 38 g)、プロモ酢酸メチノレ (1. 53 g)をカロえ、室温にて 18時間撹拌した。 反応液を水一酢酸ェチル間で分層し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥、 濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン一酢酸ェチル = 1 : 1) で精製し、 白色油状の表題化合物 (1. 04 g) を得た ' 工程 2 ;
{4— (4一 t e r t—ブチノレフ i二ノレ) ァミノカノレポニノレー 2— [N- (3—ク 口口ピリジン一 2—ィル) 一 N—メチノレ] アミノーフエノキシ } 酢酸の製造; 前工程で得られた N— (4一 t e r t—ブチルフエニル) 一3— [N— (3—クロ 口ピリジン一 2—ィル) —N—メチノレ一ァミノ] 一 4— (メトキシカノレポニノレメチノレ) ォキシベンズアミド (1. 04 g) をメタノール (5mL)、 テトラヒドロフラン (m L)、水 (3mL) に溶解し、水酸化リチウム水和物 (2 1 Omg) を加え、 室温で 1 時間撹拌した。反応液に 1M塩酸(5mL)をカロえ、濃縮した。濃縮液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食: ^τΚで洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 洗浄後、 濃縮し表題化合物 (8 1 6mg) を得た。 実施例 20
N— (4— t e r t一ブチルフエ二ノレ)― 4一力ルバモイルメチノレオキシー 3— [N - (3—クロ口ピリジンー2—ィル) 一 N—メチルーアミノ] ベンズアミドの製造; 実施例 1 9で得られた {4— (4- t e r t一ブチルフエ-ル) アミノカルポ-ル — 2— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) 一 N—メチノレ]アミノーフエノキシ } 酢酸 (20 Omg) を N, N—ジメチルホノレムアミド (2mL) に溶角军し、 塩化アン モニゥム (1 14mg)ゝ 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾーノレ (72mg)、 1ーェチ ルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル) 一カルポジィミド塩酸塩 (9 Omg), トリ ェチルァミン (0. 357mL) を順次力!]えて室温にて 48時間撹拌した。 反応液に 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリウム 水、 5%クェン酸水、 飽和食^ Kで順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し た。得られた残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィー(クロロホルムーメタノ一ル= 9: 1)で精製し、へキサンで懸濁洗浄した後、 白色固体をろ取、乾燥して表題化合物 (8 8mg) を得た。 実施例 2 1
N— (4一 t e r t—ブチルフエニル) 一 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2— ィノレ) 一 N—メチノレーアミノ] —4— (N—メチルカノレパモイルメチル) ォキシベン ズァミドの製造; " 実施例 20と同様の方法で塩化ァンモ-ゥムの代わりにメチルァミン塩酸塩を用レヽ て表題化合物を得た。 実施例 22
N— (4一 t e r t—ブチルフエニル) 一3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2— ィル) 一 N—メチルーァミノ] 一 4一 (N、 N—ジメチルカルバモイルメチル) ォキ シベンズァミドの製造;
実施例 20と同様の方法で塩化アンモニゥムの代わりにジメチルァミン塩酸塩を用 いて表題化合物を得た。 ' 実施例 23
N— (4— t e r t—プチルフエニル) 一5—クロロー 3— [N— (3—クロロピ リジン一 2—ィノレ) 一 N—メチノレ] ァミノべンズアミ ドの製造;
3—アミノー 5—クロ口安息香酸メチルを用レ、て実施例 4と同様の方法で表題化合 物を得た。 ... 実施例 24
N- (4一 t e r t—プチノレフエニル) 一 2—クロロー 5— [N— (3—クロロピ リジン一 2一^ fル) 一 N—メチル] ァミノベンズァミドの製造;
5—アミノー 2—クロ口安息香酸メチルを用レ、て実施例 4と同様の方法で表題化合 物を得た。 - 実施例 25
N— (4— t e r t—プチルフエ二ル) 一3— [N— ( 3—クロ口ピリジン一 2— ィル) 一 N—メチル] アミノー 2—ヒドロキシベンズァミドの製造; 工程 1 ;
2—メトキシメチルォキシー 3—二トロ安息香酸の製造;
3—二トロサリチル酸 (2. 5 g) を N, N—ジメチルホルムアミド (25mL) に溶解し、 炭酸カリウム (3. 5 g) を加え、 室温で 30分撹拌した後氷冷し、 メト キシメチルクロリド (1. 15mL) を加え、 室温に戻しながら一夜撹拌した。 反応 液を水一酢酸ェチル間で分層し、 得られた酢酸ェチル層を水、 飽和食 ifcRで順次洗浄 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮して表題化合物 (2. 64 g) を得た。 工程 2;
3_アミノー 2—メトキシメチルォキシ安息香酸メチルの製造; ― 前工程で得られた 2—メトキシメチルォキシー 3—二トロ安息香酸 (2. 64 g) をテトラヒドロフラン(20mL)、酢酸ェチル (1 OmL) に溶角军し、 5%パラジゥ ム /活性炭 (0. 25 g) を加え、 水素雰囲気下室温で 2時間撹拌した。 反応液をろ 過し、 ろ液を濃縮して表題化合物 (2. 38 g) を得た。 工程 3 ;
メチノレ 3— (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) ァミノ一 2—メトキシメチルォキ
シベンゾエートの製造;
• 前工程で得られた 3—ァミノ一 2—メトキシメチルォキシ安息香酸メチル (2. 3 8 g) をトルエン (20mL) に懸濁し、 2, 3—ジクロ口ピリジン (1. 62 g)、 酢酸パラジウム (123mg)、 2, 2, 一ビス (ジフエニルホスフイノ) 一 1, 1, —ビナフチル (34 lmg)、 炭酸セシウム (5. 35 g) を順 ^dJtlえ、 80°Cで 15 時間撹拌した。 反応液を放冷後、 酢酸ェチノレ一水を加え、 不溶物をろ去した後、 分層 し、 得られた酢酸ェチル層を飽和食 ¾τΚで洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮 した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン一酢酸ェチル =4 : 1) で精製し、 表題化合物 (3. 46 g) を得た。 工程 4 ;
3- (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) ァミノ一 2—ヒドロキシ安息香酸の製造; 前工程で得られたメチル 3- (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) アミノー 2—メ トキシメチルォキシベンゾエート (3. 46 g)をテトラヒドロフラン(7. 5mL)、 メタノーノレ (7. 5mL) に溶角 し、 4 M7_K酸化ナトリウム水(4mL) を加え 60°C で 1時間賺した。 反応液を放冷し、 爵しながら 1M塩酸をカ卩ぇ pH4に調整し、 その後濃縮した。濃縮液に水をカ卩え、 1時間室温で撹拌し、得られた白色固体をろ取、 乾燥して表題化合物 (1. 31 g) を得た。 工程 5 ;
N- (4一 t e r t—プチノレフエニル) 一 3_ [N— ( 3—クロ口ピリジン _ 2— ィル) — N—メチル] アミノー 2—ヒドロキシベンズアミドの製造;
前工程で得られた 3— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) ァミノ一 2—ヒドロキシ 安息香酸 (1. 31 g) を実施例 1の工程 4と同様の反応に供し、 白色固体の表題化 合物 (1. 19 g) を得た。 実施例 26 .
N- (4- t e r t—ブチルフエニル) —3_ [N— (3—クロ口ピリジン一 2— ィル) 一 N—メチル] アミノー 2^メ トキシベンズアミ ドの製造; ― 実施例 25で得られた N— (4一 t e r t—プチルフエニル) 一 3— [N— ( 3 - クロ口ピリジン一 2—ィル)— N—メチル]ァミノ一 2—ヒ ドロキシベンズァミ ド( 1 5 Omg) を N, N—ジメチルホルムアミド (1. 5mL) に溶解し、 炭酸カリウム (101mg)、 よう化メチル (0. 046mL) を加え、.室温にて 4時間撹拌した。 反応液を水一酢酸ェチル間で分層し、 酢酸ェチル層を飽和食:^ 7 で洗浄後、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥、 濃縮して淡黄色樹脂状の表題化合物 (15 lmg) を得た。
実施例 27
N— (4— t e r t—ブチルフエ-ル) 一3— [N— ( 3—クロ口ピリジン一 2— ィル) 一 N—メチノレーアミノ] 一 2— (2—ヒドロキシェチル) ォキシベンズアミド の製造;
実施例 25で得られた N— (4- t e r t一プチルフエ二ル) 一 3— [N— ( 3— クロ口ピリジン一 2一ィル)一 N—メチル]ァミノ一 2—ヒドロキシベンズァミド( 2 OOmg) を用いて実施例 18と同様の方法で表題化合物 (145mg) を得た。 実施例 28
N— (4— t e r t—ブチルフエニル) 一 3— [N— ( 3—クロ口ピリジン一 2 _ ィノレ) 一 N— (2—ヒ ドロキシェチノレ)] アミノー 4—メトキシベンズアミ ドの製造; 実施例 4の工程 1の方法で得られたメチル 3—( 3—クロ口ピリジン— 2—ィル) ァミノ一 4—メトキシベンゾエート (200mg) を用い、 実施例 3の工程 2におい てよう化工チルの代わりに t e r tーブチノレジメチルシリルェチルブロミドを用い、 以下実施例 3の工程 3— 4と同様の反応を行レ \ 表題化合物 (162mg) を得た。 実施例 29
N— (4— t e r t—ブチノレフエニル) 一 4 _クロロー 3— [N— (3—クロロピ リジン一 2—ィノレ) 一 N— ( 2—メトキシェチル) ァミノ] ベンズァミドの製造; 工程 1 ;
メチノレ 4—クロロー 3— (3—クロ口ピリジン一 2_ィル) ァミノべンゾエートの 製造;
3—ァミノ _4一クロ口安息香酸メチル (7 g) を用い、 実施例 4の工程 1と同様 の方法で表題化合物 (5. 5 g) を得た。 工程 2 ; .
N— (4_ t e r t—プチノレフエ-ル) _4_クロ口一 3— [N— (3—クロロピ リジン一 2—ィノレ) 一 N— (2—メトキシェチノレ) ァミノ] ベンズアミ ドの製造; 前工程で得られたメチル 4—クロロー 3— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) ァ ミノベンゾエート ( 600 m g ) を用い、 実施例 3の工程 2におレヽてよう化工チルの 代わりにメトキシェチルプロミドを用い、 以下実施例 3の工程 3— 4と同様の反応を 行い、 表題化合物 (25 Omg) を得た。 実施例 30
N— (4一 t e r t—プチノレフエニル) 一 4—クロロー 3— [N— (3—クロロピ
リジン一 2—ィル) — N— (2—ヒドロキシェチル) ァミノ] ベンズァミドの製造; ■ 実施例 29の工程 1で得られたメチル 4—クロロー 3— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) ァミノべンゾエートを用い、 実施例 3の工程 2においてよう化工チルの代 わりに 2—プロモェチルァセテートを用い、 以下実施例 3の工程 3— 4と同様の反応 を行い、 表題化合物を得た。 実施例 31
4—クロロー 3— [N- (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N— (2—ヒドロキ シェチル) ァミノ] — N— (4—トリフルォロメチノレフェニル) 一ベンズアミド塩酸 塩の製造; 工程 1 ; '
メチル 4一クロ口一 3— {N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N— [2- (テトラヒドロピラン一 2—ィノレ) ォキシェチル] アミノトベンゾエートの製造; 実施例 29の工程 1の方法で得られたメチル 4—クロロー 3— (3—クロ口ピリ ジン一 2—ィル) ァミノべンゾエート (2. 15 g) を N, N—ジメチノレホノレムアミ ド (3 OmL) に溶解し、氷冷辦下 60%水素化ナトリゥム (32 Omg)、 2—プ ロモェチル一 (テトラヒドロビランー 2—ィル) エーテルを順 え、 60°Cで 6時 間撹拌した。 反応液を希釈し、 酢酸で中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチ ル層を飽和食 ¾7_Kで洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー (へキサン一酢酸ェチル = 8 : 1) で精製して油状の表題ィ匕 合物 (1. 9 g) を得た。 工程 2 ;
4—クロロー 3 _ {N— (3—クロ口ピリジン _ 2—ィル) 一N— [2— (テトラ ヒドロピラン一 2—ィル) ォキシェチル] .アミノ } 安息香酸の製造;
前工程で得られたメチル 4一クロロー 3— {N- (3—クロ口ピリジン一 2—ィ ノレ) -N- [2— (テトラヒドロピラン一 2—ィノレ) ォキシェチノレ] アミノ} ベンゾ エート( 1. 9 g )をメタノール( 20 mL)に溶角早し、 4M水酸ィ匕ナトリウム水( 1. 5mL) を加え、 60°Cで 1時間 した。 その後 4M水酸ィ匕ナトリウム水 (1. 5 mL) を il¾口し、 さらに同温で 1時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 濃縮液を水で希釈 した後、 塩酸で pH5とし、 これを酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩
7j e洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣にへキサンを加えて析出 した白色固体をろ取、 乾燥して表題化合物 (1. 48 g) を得た。 工程 3 ;
4—クロ口一 3— {N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) -N- [2- (テトラ ヒドロピラン一 2—ィノレ) ォキシェチル〕 アミノ} 一 N— (4—トリフルォロメチノレ フエニル) 一ベンズアミ ドの製造;
前工程で得られた 4一クロロー 3 _ {N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) -N - [2- (テトラヒドロピラン一 2—ィル) ォキシェチル] アミノ}安息香酸 (25 Omg) と 4一トリフルォロメチルァ二リンを実施例 1の工程 4と同様の縮合反応に 供し、 表題化合物 (12 Omg) を得た。 工程 4 ;
4—クロロー 3— [N- (3—クロ口ピリジン一 2 fル) 一 N— (2—ヒドロキ シェチル) ァミノ] — N— (4一トリフノレオロメチルフエ-ル) 一ベンズアミ ド塩酸 塩の製造;
前工程で得られた 4一クロロー 3— {N— (3—クロ口ピリジン一2—ィル) 一 N 一 [2— (テトラヒドロピラン一 2—ィノレ) ォキシェチル] アミノ} 一 N— (4—ト リフルォロメチノレフェニル) 一べンズアミド (120mg) をメタノール (2mL) に溶角旱し、 6M塩酸 (lmL) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水 素ナトリウム水一酢酸ェチル間で分層し、 得られた酢酸ェチル層を飽和食: ^zkで洗浄 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー (へキサン一酢酸ェチル = 3 : 1) で精製し、 濃縮後、 4N-HC 1/S ェチルを加えて析出した白色固体をろ取、 乾燥して表題化合物 (45mg) を得た。 実施例 32 '
4—クロ口一3_ [N— (3—クロ口ピリジンー2 i/V) -Ν- (2—ヒドロキ シェチル) ァミノ] — Ν— (4一トリフノレオロメトキシフエ二ノレ) 一ベンズアミド塩 酸塩の製造;
実施例 31の工程 2で得られた 4 _クロ口 _3— {Ν— (3—クロ口ピリジン _2 —ィル) -Ν- [2- (テトラヒドロピラン一 2—ィル) ォキシェチル] アミノ} 安 息香酸 (20 Omg) と 4一トリフルォロメトキシァ-リンを用レヽ、 以下実施例 31 の工程 3— 4と同様の反応を行って表題化合物 (3 Omg) を得た。 " 実施例 33
N— (4- t e r t一プチノレフエェノレ) 一 3— [N— (2—クロ口フエ二ノレ) 一 N 一メチノレ一ァミノ ] ベンズァミドの製造; 工程 1 ;
3— (2—クロ口フエニル) ァミノ安息香酸ェチルの製造;
2—プロモー 1一クロ口ベンゼン (383mg)、 3—ァミノ安息香酸ェチル(66 ' lmg) をトルエン (6mL) に溶解し、 トリス (ジベンジリデンァセトン) ジパラ ジゥム (18mg)、 2, 2, 一ビス (ジフエニルホスフイノ) 一1, —ビナフチ ノレ (12m g)、 カリウム t e r t—ブトキシド (45 Omg) を Jl頃] 口え、 16時 間還流撹拌した。 反応液を放冷後、 ジェチルエーテルで希釈し、 不溶物をろ去し、 ろ 液を濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン一酢酸ェチル = 5 : 1) で精製し、 無色油状の表題化合物 (156mg) を得た。 工程 2 ;
3- [N- (2—クロ口フエニル) 一 N—メチル] ァミノ安息香酸ェチルの製造; 前工程で得られた 3— ( 2—クロ口フエニル) ァミノ安息香酸ェチル( 156 m g ) を N, N—ジメチノレホノレムアミド (2mL) に溶角 し、 60%τΚ素化ナトリウム (1 Omg) を加えて発泡がおさまるまで室温で撹拌後、 よう化メチル(0. 028mL) をカロえて 1時間撹拌した。 反応液を水一酢酸ェチル間で分層し、 得られた酢酸ェチル 層を水、 飽和食 ^τΚで順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮して黄色油状 の表題化合物 (17 lmg) を得た。 工程 3 ;
N- (4一 t e r t—プチノレフエ二ノレ) 一 3— [N— (2—クロ口フエ二ノレ) 一 N ーメチルーァミノ] ベンズァミ ドの製造;
前工程で得られた 3— [N- (2—クロ口フエニル) 一 N—メチル] ァミノ安息香 酸ェチル (17 Omg) を用 、て、 以下実施例 3の工程' 3— 4と同様の反応を行!/ヽ、 白色固体の表題化合物 26mg) を得た。 実施例 34
N- (4- t e r tーブチノレフエ二ノレ) 一 4_ (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 3, 4—ジ ドロー 2H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 6—カルボキサミドの製 造; 工程 1 ;
4ーヒドロキシー 3—-ト口安息香酸メチルの製造;
4—ヒドロキシ一 3—-トロ安息香酸 (10 g) をメタノール (l OOmL) に溶 解し、 濃硫酸 (1. 5mL) を加えて 5時間還流撹拌した。 反応液を濃縮し、 水一酢 酸ェチル間で分層し、 酢酸ェチル層を飽和食^ Kで洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥、 濃縮して表題化合物 (7. 6 g) を得た。
工程 2 ;
' 4—エトキシカルボエルメチルォキシ一 3—ュトロ安息香酸メチルの製造;
前工程で得られた 4ーヒドロキシー 3—二トロ安息香酸メチル (7. 6 g) を N, N—ジメチルホルムアミド (10 OmL) に溶角早し、 炭酸カリウム (5. 4 g)、 プロ モ酢酸工チル (4. 3mL) を力 Pえ、 110 で1. 5時間撹拌した。 反応液を濃縮 し、 水一酢酸ェチル間で分層した。 酢酸ェチル層を水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥、 濃縮した。 濃縮残渣にへキサンをカ卩えて析出した固体をろ取、 乾燥して表題 ィ匕合物 (10. 14 g) を得た。 工程 3 ;
メチル 3—ォキソ一 3, 4—ジヒドロー 2H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 6 一力ノレボキシラートの製造;
前工程で得られた 4—エトキシカルボ-ルメチルォキシ一 3—二ト口安息香酸メチ ル (10 g) をメタノール (50mL)、 テトラヒドロフテン (50mL) に溶解し、 5%パラジウム炭素(2 g)を加え、水素雰囲気下室温で撹拌した。反応液をろ過し、 ろ液を濃縮後、 シリカゲルクロマトグラフィー (へキサン一酢酸ェチル系) で精製し て表題化合物 (4 g) を得た。 工程 4 ;
メチル 3, 4ージヒドロ一 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 6—カルボキシ ラートの製造;
前工程で得られたメチル 3—ォキソ一3, 4ージヒドロ一 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 6—力ルポキシレート (3 g) をテトラヒドロフラン (50mL) に溶 解し、 1Mポラン/テトラヒドロフラン溶液 (17. 4mL) を加え、 1. 5時間還 流 »した。 反応液を氷冷し、 »しながら pH= 2となるまで 6 M塩酸をカロえ、 そ の後 1時間撹拌を続けた。 反応液を酢酸 チルー炭酸水素ナトリゥム水間で分層し、 酢酸ェチル層を飽和食: ¾で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した。 残渣を シリ力ゲルク口マトグラフィー (へキサン一酢酸ェチル = 3 : 1) で精製して表題化 合物 (2 g) を得た。 ― 工程 5 ;
メチル 4- (3—クロ口ピリジン一 2 fノレ) 一 3, 4ージヒドロー 2 H—ベン ゾ [1, 4] ォキサジン一 6—カルボキシラートの製造;
前工程で得られたメチル 3, 4—ジヒドロ一 2H—べンゾ' [1, 4] ォキサジン _6—カルボキシラート (l g) をトルエン (10mL) に溶解し、 2, 3—ジクロ 口ピリジン (1. 5 g)、 トリス (ジベンジリデンアセトン) ジパラジウム (356m
g)、 2, 2, 一ビス (ジフエニルホスフイノ)一 1, 1, ービナフチノレ (242mg)、 '炭酸セシウム (1. 42. 53 g) を jl頃 Dえ、 80°Cで一 熱撹拌した。 反応液 を放冷後、 酢酸ェチルー水をカロえ、 不溶物をろ去後分層し、 得られた酢酸ェチル層を 飽和食 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。 得られた残渣をシリカ ゲノレクロマトグラフィー (へキサンーテトラヒドロフラン =3 : 1) で精製して油状 の表題化合物 (25 Omg) を得た。 工程 6 ;
4一 (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) -3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 6—カルボン酸の製造;
前工程で得られたメチル 4一 (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) -3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 6—カルボキシラート (24 Omg) を メタノール (2. 5mL) に溶角军し、 4M水酸化リチウム水 (0. 3mL) を加えて 60 °Cで 1. 5時間加熱勝した。 放冷後 1 M塩酸 ( 4 m L ) で中和し、 水 (20m L) を加えて析出した固体をろ取、 乾燥して表題化合物 (18 Omg) を得た。 工程 7 ;
N— (4— t e r t_プチルフエ二ノレ) 一4一 ( 3 _クロ口ピリジン一 2—ィノレ) -3, 4—ジヒドロー 2H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 6—力ノレボキサミドの製 造;
前工程で得られた 4— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) -3, 4ージヒドロ一 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 6—力ルボン酸 (17 Omg) を N, N—ジメチ ルホルムアミド (1. 7mL) に溶解し、 4一 t e r t—ブチルァ-リン (0. 09 4mL)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール (90mg)、 1ーェチノレー 3— (3— ジメチルァミノプロピル) 一力ノレボジィミ ド塩酸塩 ( 112 m g ) を順 卩えて室温 にて一夜撹拌した。 反応液に水、 飽和炭酸水素ナトリウム水をカロえた後、 酢酸ェチル で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食:^ 7Kで洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮 した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン一酢酸ェチル系) で 精製し、 ジイソプロピルエーテルをカロえて析出した固体をろ取、 乾燥して表題化合物 (45mg) を得た。 実施例 35
4一クロロー 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) 一 N— (2—ヒ ドロキ シェチル) ァミノ] -N- (4一イソプチルォキシフエニル) 一べンズァミ ド塩酸塩 の製造;
実施例 31の工程 2で得られた 4—クロ口一 3— {N- (3—クロ口ピリジン一 2
—ィル) -N- [2- (テトラヒドロピラン一 2—ィル) ォキシェチル] アミノ}安 '息香酸 (15 Omg) と 4ーィソブチノレオキシァ二リンを用い、 以下実施例 31のェ 程 3— 4と同様の反応を行つて表題化合物 ( 40 m g ) を得た。 実施例 36
4一クロロー N— (4—クロ口フエ二ノレ) 一3— [N- (3—クロ口ピリジン一 2 —ィル) -N- (2—ヒドロキシェチル) ァミノ] 一べンズアミドの製造;
実施例 31の工程 2で得られた 4一クロロー 3— {N- (3—クロ口ピリジン一 2 —ィル) -N- [2— (テトラヒドロピラン一 2—ィノレ) ォキシェチル] アミノ} 安 息香酸 (200mg) と 4—クロロア二リンを用い、 以下実施例 31の工程 3— 4と 同様の反応を行つて表題化合物 (205mg) を得た。 実施例 37
4一クロ口一 3— [N- (3—クロ口ピリジン一 2—^ル) 一 N— (2—ヒドロキ シェチル) ァミノ] —N— (4—イソプロピルフエ二ノレ) 一ベンズアミドの製造; 実施例 31の工程 2で得られた 4一クロ口一 3— {N- (3—クロ口ピリジン一 2 一ィル) 一 N— [2— (テトラヒドロピラン一 2—ィル) ォキシェチル] ァミノ) 安 息香酸 (21 Omg) と 4一イソプロピルァニリンを用い、 以下実施例 31の工程 3 —4と同様の反応を行って表題化合物 (11 Omg) を得た。 実施例 38
4一クロロー 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) -N- (2—ヒドロキ シェチル) ァミノ] — N— (1_メチル一1, 2, 3, 4 テトラヒドロイソキノリ ン一 7—ィノレ) 一ベンズァミドの製造;
実施例 31の工程 2で得られた 4一クロ口一 3— {N- (3—クロ口ピリジン一 2 ーィノレ) 一 N— [2— (テトラヒドロピラン一 2—ィノレ) ォキシェチノレ] アミノ} 安 肩、香酸 (20 Omg) と 1—メチノレー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 7—イノレアミンを用 ヽ、 以下実施例 31の工程 3— 4と同様の反応を行つて表題化合 物 (89mg) を得た。 " 実施例 39
4一クロロー 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一N— (2—ヒドロキ シェチル) ァミノ] 一 N— (4—クロロー 3—トリフノレオロメチノレフェニノレ) 一ベン ズァミドの製造;
実施例 31の工程 2で得られた 4_クロ口 _3— {N— (3—クロ口ピリジン一 2 —ィル) -N- [2— (テトラヒドロピラン一 2—ィノレ) ォキシェチル] ァミノ) 安
息香酸 (20 Omg) と 4一クロ口一 3—トリフノレオロメチノレア二リンを用い、 以下 実施例 31の工程 3— 4と同様の反応を行 όて表題化合物 (175mg) を得た。 実施例 40
4一クロロー 3— [N— ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル) -N- (2—ヒドロキ シェチル) ァミノ] — N— (2—トリフルォロメチノレビリジン一 5—ィル) 一べンズ アミドの製造;
実施例 31の工程 2で得られた 4一クロ口一 3— {N— (3—クロ口ピリジン一 2 —ィル) 一 N— [2— (テトラヒドロピラン一 2—ィル) ォキシェチル] アミノ} 安 息香酸 (20 Omg) と 3—フルォロ一 4ーピベリジノア二リンを用い、 以下実施例 31の工程 3— 4と同様の反応を行つて表題化合物 ( 105 m g ) を得た。 実施例 41
4—クロ口 _3— [N— ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル) — N— (2—ヒドロキ シェチル) ァミノ] 一 N— (4—イソプロピルォキシフエニル) 一ベンズアミドの製 造;
実施例 31の工程 2で得られた 4一クロロー 3— {N- (3—クロ口ピリジン一 2 一ィル) -N- [2- (テトラヒドロピランー2—ィル) ォキシェチル] アミノ} 安 息香酸 (20 Omg) と 4一イソプロピル才キシァニリンを用レヽ、 以下実施例 31の 工程 3— 4と同様の反応を行つて表題化合物 ( 13 m g ) を得た。 実施例 42 '
4_クロロー 3— [N- (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) -N- (2—ヒドロキ シェチル) ァミノ] — N— (5—トリフルォロメチルピリジン一 2—ィル) —ベンズ アミドの製造; 工程 1 ; .
4一クロロー 3— {N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N— [2— (テトラ ヒドロピラン一 2—ィル) ォキシェチル] アミノ} -N- (2—トリフルォ メチル ピリジン一 5—ィル) 一ベンズァミドの製造;
実施例 31の工程 2で得られた 4_クロロー 3— {Ν— (3—クロ口ピリジン一 2 —ィル) 一 Ν— [2- (テトラヒドロピラン一 2—ィル) ォキシェチル] アミノ}安 息香酸 (20 Omg) をピリジン (2mL) に溶角军し、塩化チォニル (0. 04mL) を加え、 1時間室温で,した。 次いで 2—トリフルォロメチルピリジン一 5—ィル ァミン (79mg) を加え、 2時間^ した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 硫酸水 素カリウム水溶液、 水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食 ¾τΚで順次洗浄し、 無水硫酸マ
グネシゥムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲノレクロマトグラフィー (へキサン一
'酢酸ェチル =1 : 1) で精製し、 表題化合物 (1 Omg) を得た。 工程 2 ;
4_クロロー 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N— (2—ヒドロキ シェチル) ァミノ] — N— (2—トリフルォロメチルピリジン一 5—ィノレ) 一ベンズ ァミドの製造;
前工程で得られた 4一クロロー 3— {N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) -N 一 [2— (テトラヒドロピラン一 2—ィル) ォキシェチル] アミノ} -N- (2—ト リフルォロメチノレビリジン一 5一ィル) 一ベンズァミド (1 2 Omg) をテトラヒド 口フラン (2mL) に溶解し、 6 M塩酸をカロえて一夜室温撹拌した。 反応液を 2M7 酸化ナトリウムで中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食 fekで 順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮した。 得られた固体をシリカゲルク 口マトグラフィー (へキサン一酢酸ェチル = 3 : 2) で精製し、 表題化合物 (5. 8 mg) を得た。 実施例 43
4一クロロー 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) 一 N— (2—ヒドロキ シェチル) ァミノ] — N— ( 3一フルォロ一 4一ピぺリジニノレフェニル) —ベンズァ ミドの製造;
実施例 42の工程 1におレヽて 2—トリフルォロメチルピリジン一 5ーィルァミンの 代わりに 5—トリフルォロメチルピリジン一 2一^ レアミン (53mg) を用い、 以 下同様の方法で表題化合物 (79mg) を得た。 実施例 44
4_クロロー 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) -N- (2—ヒドロキ シェチル)ァミノ]— N— (4—イソブチノレオキシフエニル) 一ベンズアミドの製造; 実施例 3 1の工程 2で得られた 4—クロロー 3— {N- (3—クロ口ピリジン _2 —ィノレ) 一N— [2- (テトラヒドロピラン一 2—ィノレ) ォキシェチル] アミソ} 安 息香酸 (18 Omg) と 4—ィソブチルォキシァ リンを用い、 以下実施例 31のェ 程 3— 4と同様の反応を行って表題化合物 (3 を得た。 実施例 45
4一クロロー 3_ [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N— (3—ヒドロキ シプロピル) ァミノ] — N— (4- t e r t_ブチルフエニル) 一ベンズアミドの製 造;
工程 1 ;
4一クロ口 _3— {N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) 一 N— [3— (テトラ ヒドロビラン一 2—ィル) ォキシプロピル] アミノ } 安息香酸の製造;
実施例 31の工程 1と同様の方法により、 4一クロロー 3— (3—クロ口ピリジン —2—ィル) ァミノべンゾエート (6. 5 g) を用い、 2—ブロモェチルー (テトラ ヒドロピラン一 2—ィノレ) エーテルの代わりに 3—ブロモプロピル一 (テトラヒドロ ピラン一 2 _ィル) エーテルを用いて反応を行いて同様の反応を行い、 以降実施例 3 1の工程 2と同様の反応を行レ、表題化合物 (4. 7 g) を得た。 工程 2 ;
4一クロ口一 3— [N- (3—クロ口ピリジン _ 2—ィノレ) 一 N— (3—ヒドロキ シプロピル) ァミノ] —N— (4— t e r t—ブチルフエニル) 一ベンズアミドの製 造; - 前工程で得られた 4—クロ口一 3— {N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N — [3— (テトラヒドロピラン一 2—ィル) ォキシプロピル] アミノ} 安息香酸 (2 8 Omg) と t e r t—ブチノレア二リンを用い、 実施例 31の工程 3— 4と同様の反 応に供し、 表題ィ'匕合物 (245mg) を得た。 実施例 46
N— (3—クロ口ピリジン一2—ィノレ) -N- {2—クロ口 _5— [N- (4— t e r t—プチノレフエ二ノレ) カルパモイノレ] フエ二ノレ) 一ァミノ酢酸の製造; 工程 1 ;
t e r t—ブチノレ 4—クロ口 _ 3—二トロべンゾエートの製造;
4一クロ口一 3—二トロ安息香酸 (5..0 g) をクロロホノレム (50mL) に懸濁 し、塩化ォキザリル(3. 24mL)、 N, N—ジメチルホルムアミド(1滴) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 テトラヒドロフラン (50mL) を加え、 氷冷下カリゥム t e r t一ブトキシド (4. 17 g) のテトラヒドロフラン (3 Om L) 溶液を加えて室温で 1. 5時間 した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食; feRで洗浄後無水硫酸ナトリウ ムで乾燥、 濃縮して表題化合物 (6. 35 g) を得た。 工程 2 ;
t e r t_プチノレ 3—アミノー 4—クロ口べンゾエートの製造;
前工程で得られた t e r t—ブチル 4 _クロ口 _ 3—-ト口べンゾエート (&.
(
35 g) をメタノール (65mL) に溶角?し、活' I*炭 (3 g)、塩化鉄 (ΠΙ) 67j和物 (666mg)、次いでヒドラジン水和物 (5. 97mL) を加えて 1時間還流撹拌し た。 反応液をろ過し、 ろ液を濃縮した。 濃縮液を酉乍酸ェチル一水間で分層し、 酢酸ェ チル層を水、 飽和食塩冰で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 濃縮した。 残渣をシリカゲノレクロマトグラフィー (へキサン一酢酸ェチル = 8 : 1) で精製し、 白色固体の表題化合物 (4. 14 g) を得た。 工程 3 ;
t e r t—ブチノレ 4一クロロー 3— (3—クロ口ピリジン一 2—^ノレ) ァミノべ ンゾエートの製造;
前工程で得られた t e r t—ブチル 3—アミノー 4—クロ口べンゾエート ( 1. 48 g) を実施例 3の工程 1と同様の反応に供し、 白色固体の表題化合物 (3. 13 g) を得た。 工程 4;
t e r t一ブチル 4_クロロー 3— [N— ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) 一 N—エトキシカノレポニノレメチル] ァミノベンゾエートの製造;
前工程で得られた t e r t—ブチル 4一クロ口一3— (3—クロ口ピリジン一 2 —ィル) アミノベンゾエート (1. 62 g) を N, N—ジメチルホルムアミ ド (15 mL) に溶解し、水素化ナトリウム (229mg)、 プロモ酢酸ェチル (0. 635m L)を順 卩え、 60°Cで 2時間爵した。反応液に水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出し、 得られた酢酸ェチル層を水、 飽和食: で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 湾縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン一酢酸ェチル =8 : 1) で精製し、 白色固体の表題化合物 (1. 55g) を得た。 工程 5 ;
4一クロロー 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N—エトキシカルボ -ルメチル] ァミノ安息香酸の製造;
前工程で得られた t e r t—ブチル 4一クロロー 3— [N— ( 3—クロ口—ピリジ ン一 2—ィノレ) 一 N—エトキシカノレボニノレメチノレ〕 ァミノべンゾエート (500mg) をクロ口ホルム (lmL) に溶角军し、 トリフルォロ酢酸 (lmL) を加え、 室温で 6 時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 表題化合物を含む残渣を精製することなく次工程へ 進めた。 工程 6 ;
4一クロ口一 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) — N— (ェトキシカノレ
ボニルメチル) ァミノ] 一 N— (4- t e r t—ブチルフエ二ノレ) 一べンズアミドの
'w -,
前工程で得られた 4一クロ口 _ 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N ーェトキシカルボニルメチル] ァミノ安息香酸を含む残渣を N, N—ジメチルホルム アミ ド ( 5 mL) に?容角军し、 4— t e r t—プチルァニリン (192mg)、 1ーヒ ド 口キシベンゾトリァゾール (216mg)、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノブ 口ピル) 一カノレポジィミド塩酸塩 (27 Omg) を順次加えて室温にて 2日間撹拌し た。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 これを飽和炭酸水素ナトリウム水、 飽 和食: で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー (へキサン一酢酸ェチル = 7 : 1) で精製し、 白色無定形 の表題化合物 (408mg) を得た。 工程 7 ;
N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) -N- {2—クロロー 5— [N- (4- t e r t一プチルフエ-ル) カルパモイノレ] フエ二ル} ーァミノ酢酸の製造;
前工程で得られた 4一クロ口一3_ [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N 一 (エトキシカルボ-ルメチル) ァミノ] —N— (4— t e r t—ブチルフエ-ル) 一べンズァミド (408mg) をテトラヒドロフラン (2mL)、エタノール (2mL) に溶角军し、 1 M水酸ィ匕ナトリウム水( 1. 5 mL)を加えて 3時間室温にて撹拌した。 反応液を 1M塩酸で中和後、 濃縮した。 残渣に水を加えて »し、 析出した白色固体 をろ取、 乾燥して表題化合物 (372mg) を得た。 実施例 47
4一クロロー 3— [N— (3—クロ口ピリジン _ 2—ィノレ) 一N— (カノレパモイノレ メチノレ) ァミノ] 一 N— (4— t e r t—ブチルフエニル) 一べンズアミドの製造; 実施例 46で得られた N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一N— {2—クロ口 —5— [N— .(4— t e r t一ブチルフエ-ノレ) カノレバモイノレ] フエ二ルーアミノ酢 酸 (10 Omg) を N, N—ジメチルホルムアミ ド (2mL) に溶角军し、 塩化アンモ ニゥム (57mg)、 トリェチルァミン (0. 177mL)、 1—ヒドロキシベンゾト リアゾール( 39 m g )、 1ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル) 一カルボ ジイミド塩酸塩 (49mg) を順次加えて室温にて 24時間撹拌した。 反応液に水を 加え、 酢酸ェチルで抽出し、 これを飽和炭酸水素ナトリウム水、 飽和食 ¾τΚで順次洗 浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー (クロ口ホルム一メタノ一ル= 20 : 1) で精製し、 淡黄色固体の表題化合 物 (56mg) を得た
実施例 48
4一クロロー 3— [N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) 一 N— (N—メチノレ力 ノレバモイルメチル) ァミノ] — N— (4- t e r t一プチルフエ二ル) 一べンズアミ ドの製造;
実施例 46で得られた N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) -N- { 2—クロ口 -5- [N— (4— t e r t—ブチルフエニル) カノレパモイル] フエ二ルーアミノ酢 酸 (l O Omg) を N, N—ジメチルホルムアミド (2mL) に溶解し、 1ーヒドロ キシベンゾトリァゾール( 39 m g )、 1—ェチノレー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピ ル) 一カルポジイミド塩酸塩 (49mg) を順次加えて室温にて 2時間撹拌した。 反 応液を氷冷し、 40%メチルァミン水?鎌 (0. 038mL) をカ卩えた後、 室温で 2 時間灘した。 反応液に水をカロえ、 酢酸ェチルで抽出し、 これを飽和炭酸水素ナトリ ゥム水、 飽和食 feKで順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した。 得られた 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (クロ口ホルム一メタノール =20 : 1) で精 製し、 淡黄色固体の表題化合物 (26mg) を得た。 実施例 49
4一クロロー 3— [N- (3—クロ口ピリジン一2—ィル) -N- (N, N—ジメ チノレカルバモイルメチル) ァミノ] 一 N— (4- t e r t一ブチルフエニル) 一ベン ズアミドの製造;
実施例 46で得られた N— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N— { 2—クロ口 -5- [N— (4一 t e r t—ブチノレフエ二ノレ) カルパモイル] フエ-ノレ一アミノ酢 酸 (150mg) を N, N—ジメチルホルムアミド (3'mL) に溶解し、 1ーヒドロ キシベンゾトリァゾール( 58 m g )、 1—ェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピ ル) 一カルポジイミド塩酸塩 (73mg) を順 卩えて室温にて 30分撹拌した。 反 応液を氷冷し、 50%ジメチルァミン水溶液 (0. 066mL) を加えた後、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 これを飽和炭酸水素ナト リウム水、 飽和食;^ Kで順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルク口マトグラフィー(へキサン一酢酸ェチル = 3: 2)で精製し、 淡黄色固体の表題化合物 (136mg) を得た。 · 実施例 50—実施例 56
上記一般製法 A乃至 C、 及び Z又は嫌己実施例 28から 32に記載した方法と同様 にして、 下記表中に示す実施例 50から 56の化合物を得た。 実施例 57— 72
上記一般製法 A乃至 C、 及び/又は lift己実施例 46から 49に記載した方法と同様
にして、 下記表中に示す実施例 57から 72の化合物を得た。 実施例 73
6- {[5- (4- t e r t一ブチルフエ二ルカノレバモイノレ)一 2—クロ口フエ二ノレ] ーメチノレーアミノ } 一 5—クロ口ニコチン酸ェチノレの製造 工程 1 ;
6- [(5- t e r t一ブトキシカノレボニノレー 2—クロ口フエ二ノレ) ァミノ] 一 5— クロロニコチン酸ェチルの製造
5, 6—ジクロロニコチン酸ェチル(1. 64 g)、 3—アミノー 4一クロ口安息香 酸 t e r t—ブチルエステル (1. 70 g) をトルエン (15mL) に溶解し、 酢 酸パラジウム (84mg)、 2, 2' —ビス (ジフエニノレホスフイノ) ー1, 1' —ビ ナフチル (232mg)、 炭酸セシウム (3. 65 g) を j嗔次カ卩え、 80°Cで 20時間 撹拌した。 反応液を放冷後、 酢酸ェチル一水を加え、 不溶物をろ去した後、 分層し、 得られた酢酸ェチル層を飽和食 で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン一酢酸ェチル系)で精製し、 表題化合物 (2. 37 g) を得た。 工程 2 ;
6 - [(5— t e r t—ブトキシカノレポニノレー 2—クロ口フエ二ノレ)—メチル一アミ ノ] 一 5—クロ口ニコチン酸ェチルの製造
前工程で得られた 6— [(5— t e r t—プトキシカノレポ二ルー 2_クロ口フエ二 ノレ) ァミノ] —5—クロ口ニコチン酸ェチル (1. 37 g) を N, N—ジメチルホノレ ムアミド (15mL) に溶解し、氷冷下水素化ナトリウム (60%) (16 Omg) を 加え、 室温で 1時間撹拌した後、 よう化メチル (0. 31 lmL) を加えて 1時間撹 拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水をカロえ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェ チル層を飽和食 ¾7 で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣 をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、 表題化合物 (1. 17 g) を得た。 工程 3 ;
4—クロ口一 3— (3—クロロー 5—エトキシカノレポ-ノレピリジン一 2—ィノレ) - メチノレーアミノ安息香酸の製造
前工程で得られた 6- [(5— t e r t—ブトキシカルボ-ルー 2—クロ口フエ二 ル) ァミノ] —5—クロ口ニコチン酸ェチノレ (1. 17 g) をクロ口ホルム (5mL) に溶解し、 トリフルォロ酢酸 (5mL) を加えて 5時間室温で撹拌した。 反応液を濃 縮し、 残渣に水を加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水で中和して得られた固体をろ取、
乾燥して表題化合物 (965mg) を得た, 工程 4 ;
6- {[5- (4- t e r tーブチノレフェニルカルバモイル)— 2—クロ口フエ二ノレ] ーメチルーアミノ} 一 5—クロ口ニコチン酸ェチルの製造
前工程で得られた 4一クロロー 3— (3〜クロロー 5 _エトキシカルボニノレビリジ ンー 2—ィル) 一メチル一アミノ安息香酸 (965mg) を N, N—ジメチルホルム アミ ド ( 10 niL) に溶解し、 4一 t e r t—ブチルァ-リン (423mg) 1ーヒ ドロキシベンゾトリァゾール (476 m )、 1ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノ プロピル) 一カルポジイミド塩酸塩 (595mg) を順次加えて室温にて 4時間撹拌 した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を炭酸水素ナトリウ ム水、 飽和食:^ Kで洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮して表題化合物 (1.
33 g) を得た。 実施例 74
6— {[5— (4- t e r t—ブチノレフエ二ルカノレパモイノレ)一 2 _クロ口フエ二ノレ] ーメチルーアミノ} —5—クロ口ニコチン酸の製造
実施例 73で禧られた 6— {[5— (4一 t e r tーブチノレフエ二ルカルバモイノレ) 一 2 _クロ口フエニル] ーメチノレーアミノ } 一 5—クロ口ニコチン酸ェチル (1. 3 0 g) をテトラヒドロフラン (5mL)、 メタノール (5mL) に溶解し、 4 N水酸化 ナトリウム (2m L) をカロえて室温で 1. 5時間撹拌した。 反応液を 1 N塩酸で中和 後、 濃縮し、 残渣に水を加えて析出した固体をろ取、 乾燥した。 得られた固体を酢酸 ェチノレに溶角军し、 不溶物をろ去後、 濃縮した。 残渣にジェチルエーテルを加えて懸濁 し、 固体をろ取、 乾燥して表題化合物 (1. 03 g) を得た。 実施例 75
6- {[5-.(4- t e r t一ブチルフエ二ルカルバモイノレ)一 2—クロ口フエニル] ーメチノレーアミノ } 一 5—クロ口ニコチンアミ ドの製造
実施例 74で得られた 6— {[5- (4- t e r t一プチルフエ-ルカルバキイル) 一 2—クロ口フエニル] ーメチノレーアミノ } 一 5—クロ口ニコチン酸 ( 200 m g ) をクロ口ホルム (5mL) に溶解し、塩化ォキザリル (0. 055mL) N, N—ジ メチルホルムアミド (1滴) を加えて 1時間室温で撹拌した。 反応液を濃縮し、 テト ラヒドロフラン (5mL) に溶解後、 28%アンモニア水 (lmL) を加えて 1時間 室温で撹拌した。 反応液を水一酢酸ェチル間で分層し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で 洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトダラ フィ一で精製して表題化合物 (46mg) を得た。
実施例 7 6
6 - { [ 5 - (4 - t e r t一ブチルフエ二ルカルバモイノレ)一 2—クロ口フエ-ノレ] ーメチノレーアミノ) 一 5—クロロー N—メチルニコチンアミ ドの製造
実施例 7 4で得られた 6— { [ 5— (4 - t e r t一プチルフエエルカノレバモイノレ) ー2—クロ口フエ二ノレ] —メチノレ一アミノ} 一 5 _クロ口ニコチン酸 ( 2 0 O m g ) より実施例 7 5と同様の方法で表題化合物 ( 1 0 6 m g ) を得た。 実施例 7 7
6— { [ 5—(4— t e r t—プチルフエ-ルカルバモイノレ)一 2 _クロ口フエニル] —メチノレーアミノ } 一 5—クロ口 _N, N—ジメチノレニコチンアミ ドの製造
実施例 7 4で得られた 6— { [ 5— (4—t e r t—ブチルフェ二ルカルバモイル) . 一 2—クロ口フエ-ル] —メチノレーアミノ) 一5—クロ口ニコチン酸 (2 0 O m g ) より実施例 7 5と同様の方法で表題化合物 ( 1 4 3 m g ) を得た。 実施例 7 8—実施例 8 3
上記一般製法 A乃至。、 及び Z又は編己実施例 1カゝら 2 8に記載した方法と同様に して、 下記表中に示す実施例 7 8から 8 3の化合物を得た。 試験例
次に、 本発明化合物の VE1阻害作用の評価方法について説明する。
In vitroでの評価として、 VR1のァゴニストであるプロトンによって生じる細胞内 への Ca2+流入作用に対する阻害作用につレ、て検討を行つた。 試験例 [ 1 ] 細胞内 Ca2+流入阻害作用の検討;
ヒト VR1安定発現ラットダリォーマ (C6BU1)細胞を 20mM MES緩衝液 ( pH6.8 /20mM 2—モノレホリノエタンスルホン酸(以下 MES)、 115mM NaCl、 5mM KC1、 ImM MgCl2、 14mM D-glucose) にて 1 X 106 ceUs/mLとなるように懸濁を行つた。 これに蛍光色素である Fura2- AM solution (株式会社 同仁化 究所、 Cat. No. 343-05401) を 5μΜとなるように細胞懸濁液に添加し、 さらに Pluronic F- 127 (和 光純難式会社、 Cat. No. P6866) を 0.1%となるように加えた後、 37°Cで 30分間ィ ンキュベートを行つた。 20mM MES緩衝液で 3回洗浄後、細胞数が 5 X 105 ceUs/mL となるように再懸濁を行った。 その細胞懸濁液をキュベット (ェム 'シー 'メディカル 株式会社、 Cat.No.SSR3121) に 50(^L量り取り、 それに 250mM CaCl2含有の 20 mM MES緩衝液を 10 μ L添加し、細胞内に Ca2+を取り込ませた。それと同時期に被 験物質 (DMSOで ΙΟΟμ Μ〜: LOnMに希釈) を (終濃度 1μ Μ〜0.1ηΜ)、 もし
くはコントローノレとして DMSOのみを 5 L添加し(終濃度 1%DMS0)、添加 10分 後に細胞内イオン測定装置 (CAF-110, 日本分光株式会社) にセットした。 ァゴニス トとして、 pH 1.1の 20mM MES緩衝液を 60 μ L加え細胞懸濁液の ρΗを 5.5とす ることによりプロトン刺激を与えた。ァゴニストによる刺激前の蛍光強度の最小値と、 刺激後の蛍光強度の最大値との差で被験物質の活性を測定し、 コントロールに対する 阻害率で IC50値を算出した。
結果を実施例化合物の構造式とともに表 1〜表 1 1に示す。
表中、 「++」は、 IC50値が 100nM以下であることを示し、「+」は、 IC50値が ΙΟΟηΜ乃 至 1000nM
であることを示す。
挲
017.900/900Z OAV
/ t20so7ozfc:s/ O900zA.
9拏
s io/soozdf/iDd 0^900/9001 OAV
挲
01-.900/900Z OAV
S/20S00v:zfcl>d 0S OAV
6拏
stmo/soozdf/iDd 0 900/900Z OAV
Iて挲
s io/soozdf/iDd 0l7.900/900i OAV
産業上の利用可能性
本発明の 3—ァミノべンズアミド化合物は、 バニロイド受容体 1型 (VR1) の活性 を効果的に阻害するので、 疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リ ゥマチ痛、 神経痛、 ニューロパチ一、痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急性帯状疱疹後 神経痛、 帯状疱疹後神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術後神経痛、 癌性疼痛、 炎症性 疼痛、間質† 旁胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神 、神経変'! ¾S、脳卒中、虚血症、 神経損傷症、 神経 ' 膚疾患、 炎症性疾患、 そう痒症、 アレルギー性鼻炎、 卒中、 過 敏性腸症候群、 喘息、 慢个生閉塞' 巿疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、 胃,十二指月昜潰瘍及び炎 症' 症候群、 膀胱過敏症、 膀胱過活動型の頻尿及び尿失禁等の疾患の治療剤及び Z 又は予防剤として有効である。