WO2005123697A1 - キナゾリン誘導体 - Google Patents

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Noriko Ishikawa
Hiroyuki Kaizawa
Naoyuki Masuda
Wataru Hamaguchi
Yohei Koganemaru
Koji Kato
Takahiro Miyazaki
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Definitions

  • Chemokines which are cell chemotactic factors, are broadly classified into two types, CXCZ chemokines and CCZ iS chemokines, depending on their structural characteristics.
  • these chemokine receptors belong to the family of seven transmembrane G-protein coupled receptors, and are composed of CXC chemokine receptor and CC chemokine receptor (Pharmacological Reviews, 52, 145, 2000).
  • Non-Patent Document 1 a compound having an ⁇ -blocking effect
  • Patent Document 4 a compound having an antitumor activity
  • Patent Document 5 a compound having a Rho-kinase inhibitory activity
  • any of the documents compounds in which a cyclic amino group substituted at the 2-position is further substituted with a nitrogen-containing heterocyclic ring or an amino group via a carbonyl group are described. No disclosure. There is no disclosure or suggestion of CCR4 inhibitory activity.
  • Patent Document 3 JP-A-2000-281660
  • R QQ lower alkylene
  • “Lower alkylene” means a divalent group (C alkylene) obtained by removing one arbitrary hydrogen atom from the above “lower alkyl”, preferably C alkylene, and more preferably methyl alkylene.
  • any carbon atom may be substituted with an oxo group.
  • Compound (I) may form an acid addition salt or a salt with a base depending on the type of the substituent.
  • the strong salt is a pharmaceutically acceptable salt, specifically, an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, and propion.
  • the effect on mouthoxazolone-induced contact dermatitis was confirmed by the following method.
  • the abdomen of Balb / c mice (6 to 10 weeks old, female, Nippon Charles' Riva Co., Ltd.) is sensitized by applying a 3% oxazolone / ethanol solution 150 1 (Sigma-Aldrich Japan).
  • Six days after sensitization apply 1% oxazolone / ethanol solution 10 1 to both sides of the right ear.
  • the test drug is administered 12 hours after application of the oxazolone solution (test drug administration group), and the control group receives only the solvent used to dissolve the test drug.
  • the pharmacological action of the compound of the present invention can be confirmed by various evaluation models generally used for evaluating an anti-inflammatory action, such as a mouse LPS-induced TNFa production model.
  • a preparation containing one or more of compound (I) or a salt thereof as an active ingredient is prepared using a carrier, an excipient, and other additives that are usually used for formulation.

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Abstract

　本発明は、ＣＣケモカインレセプター４（ＣＣＲ４）が関与する炎症性疾患、アレルギー疾患又は自己免疫疾患等の予防又は治療剤としてに有用な化合物、すなわち、アニリノ又はシクロアルキルアミノ基を4位に有し、含窒素へテロ環基又はアミノ基がカルボニルを介して置換したピペラジノ等の環状アミノ基を２位に有するキナゾリン誘導体に関する。 　本発明化合物は、ＣＣＲ４の機能調節剤として良好な活性を有することから 、炎症性疾患、アレルギー疾患又は自己免疫疾患、特に皮膚炎等の治療又は予防剤と有用である。

Description

明 細 書
キナゾリン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、新規なキナゾリン誘導体、及びそれを有効成分とする医薬、特に炎症性 疾患治療剤に関する。
背景技術
[0002] 細胞遊走因子であるケモカインは構造的な特徴により大きく CXCZ ケモカインと CCZ iSケモカインの二種に分類される。また、これらケモカインの受容体は 7回膜貫 通 Gタンパク質共役型受容体ファミリーに属し、 CXCケモカインレセプターと CCケモ 力インレセプターから構成されている（Pharmacological Reviews, 52, 145, 2000)。
CCケモカインレセプター 4 (CCR4)は、 Tリンパ細胞及び胸腺からクローユングされ (Biochemical and Biophysical Research Communications, 218, 337, 1996、 European Journal of Immunology, 26, 3021, 1996)、当初、 Th2タイプといわれる T細胞に主に 発現していると報告されていた（Journal of Experimental Medicine, 187, 875, 1998)。 し力し、その後の詳細な解析により CCR4は Thl及び Th2のェフエクタ一'メモリー T細 胞に広く存在することが示された（Journal of Immunology, 166, 103, 2001、 The Journ al of Clinical Investigation, 108, 1331, 2001)。更に最近の研究では、 CCR4はほとん どすベての皮膚指向性の T細胞（Nature, 400, 776, 1999)及び単球.マクロファージ 、榭状細胞、 NK細胞に存在することも明らかにされている（Arthritis & Rheumatism, 44, 1022, 2001)。
Cしケモ 7インである Thymus and activation-regulated chemokine、 1'ARし)と Macrop hage- derived chemokine (MDC)は CCR4の特異的なリガンドである（Journal of Biologi cal Chemistry, 272, 15036, 1997、 Journal of Biological Chemistry, 273, 1764, 1998) 。 TARCは T細胞遊走因子として（Journal of Biological Chemistry, 271, 21514, 1996) 、また MDCは単球 ·マクロファージ ·ΝΚ細胞の遊走因子として発見され (Journal of E xperimental Medicine, 185, 1595, 1997)、どちらのケモカインも炎症性ケモカインと恒 常性ケモカインの特徴を併せ持つことが知られている（Immunology Today, 20, 254, 1999)
CCR4とそのリガンドである TARC及び MDCは、炎症性疾患、アレルギー疾患、自己 免疫疾患等の様々な疾患に関与することが数多くの報告により示唆されている。例え ば、喘息（The Journal of Clinical Investigation, 107, 1357, 2001)、アトピー性皮膚炎 (Journal of Investigative Dermatology, 115, 640, 2000)、乾癬 (Laboratory Investigat ion, 81, 335, 2001)、関節リウマチ（Arthritis & Rheumatism, 44, 2750, 2001)、炎症 性腸疾患（Clinical & Experimental Immunology, 132, 332, 2003)等が挙げられる。従 つて、 CCR4の機能調節剤はこれらの疾患等の予防又は治療剤として期待される。上 記炎症性疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患等の予防又は治療剤としては、ステ ロイド剤等種々の薬剤が使用されているが、その治療効果と副作用の点から、新たな 作用機序に基づく薬剤の開発が切望されている。
例えば下記一般式で示される化合物力 TARC又は MDCの機能調節作用を有す ることが報告されて!ヽる (特許文献 1)。
[化 1]
Figure imgf000003_0001
(式中、 A、 B、 D、 E、 X及び Yは N又は Cを、 J及び Kは Cを、 Lは 0、 NH又は Sを、 Mは C H又は Nを、 Pは結合又は C=0を、 Zは- (CFG)R2[Fは 0、 H、アルキル等、 Gは 0、 N又
2
は結合を示す]を、 nは 0〜4を、 R1はハロゲン、 - CN等を、 R2は窒素原子を最低一つ 含むヘテロシクリルを、 R3はハロゲン、 - CN等を、 R4及び R5は H又は一緒になつて形成 される環を、 R1Qは H、アルキル等を示す。詳細は当該公報参照。 )
当該出願には、 5ィ匕合物の具体的な開示があるが、それらは、ピリド [2,3-d]ピリミジ ン又はテトラヒドロイソキノリンィ匕合物である。
また、例えば下記一般式で示される化合物が、 CCR4の機能調節作用を有すること が報告されて ヽる (特許文献 2)。 [化 2]
Figure imgf000004_0001
(式中、 m及び nは同一又は異なって 1〜3の整数 [但し m+nは 4以下]を、 R1は- NR4R5 [こ こで R4及び R5は H、置換していてもよいァラルキル等を示す]を、 rは 0〜4の整数を、 s は 0〜置換可能な数を、 Gは窒素原子、 CH等を、 qは 0〜2の整数を、 Eは単結合、 - C( =〇)-等を、 R1Qは置換されていてもよい脂環式複素環基等を、 Aは単結合、 -C(=0)- 等を、 R3は H、置換されていてもよいアルキル等を示す。詳細は当該公報参照。 ) また、下記一般式で表されるキナゾリン誘導体が IgE拮抗活性を有し、アレルギー性 疾患や軟骨障害治療剤として有用であることが報告されて 、る (特許文献 3)。
[化 3]
Figure imgf000004_0002
(式中、 Gは CH又は Nを、 R1及び R2は H、置換されていてもよいアルキル、置換されて いてもよいアルコキシ、ハロゲン等を、 R3及び R4は H、置換されていてもよいァリール 等を、 R5は、アルキル、ァルケ-ル、アルキ -ル、シクロアルキル、ァリール、ヘテロ環 基、アルカノィル、ァリールカルボニル、アルコキシカルボ-ル及び力ルバモイルから 選択される基で置換されていてもよい基を示す。詳細は当該公報参照。 )
また、 2位にピぺラジン等の環状アミノ基を有し、 4位にァ-リノ基を有する化合物が 報告されている。例えば、 α -遮断作用を有する化合物 (非特許文献 1)、抗腫瘍活 性を有する化合物 (特許文献 4)、 Rho-キナーゼ阻害活性を有する化合物 (特許文 献 5)、等が挙げられる。しかしながら、いずれの文献にも、 2位に置換した環状アミノ 基に、更に、カルボ二ル基を介して含窒素へテロ環又はアミノ基が置換した化合物は 開示がない。また、 CCR4阻害作用についても開示も示唆もない。
[0007] 特許文献 1：米国特許出願公開第 2004Z0048865号明細書
特許文献 2：国際公開第 03Z104230号パンフレット
特許文献 3 :特開 2000— 281660号公報
特許文献 4:国際公開第 92Z14716号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 02Z076976号パンフレット
非特許文献 l : Khimiko- Farmatsevticheskii Zhurnal,ソビエト連邦， 1987年,第 21卷， 第 7号， p.802-807
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明の課題は、 CCR4の機能調節作用を有し、従来のステロイドに代わり炎症性 疾患、アレルギー疾患、または自己免疫疾患等の安全かつ強力な予防'治療薬を提 供することにある。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者等は、 CCR4の機能調節作用を有する化合物につき鋭意検討した。その 結果、ァ-リノ又はシクロアルキルアミノ基を 4位に有し、含窒素へテロ環等のアミノ基 がカルボニルを介して置換したピペラジノ等の環状アミノ基を 2位に有するキナゾリン 誘導体が CCR4の機能調節剤として有用であることを知見し、本発明を完成した。 本発明化合物は、キナゾリン環の 4位に窒素原子を介して環基が直接結合する点 で、前記特許文献 1記載の化合物とは構造が異なる。また、前記特許文献 1には、概 念上、キナゾリンィ匕合物が記載がされているが、具体的に記載された化合物としては ピリド [2,3-d]ピリミジン又はテトラヒドロイソキノリン化合物のみであり、キナゾリンィ匕合 物の具体的な開示はない。同様に、本発明化合物は、キナゾリンを母核とする点で 前記特許文献 2記載の化合物とは構造が異なる。更に、本発明化合物は、キナゾリ ン環の 2位に置換した環状アミノ基の窒素原子上に、カルボ二ル基を介して窒素原子 を含む構造を有する点で、前記特許文献 3の化合物も異なる。また、前記特許文献 3 には、 CCR4、 TARC又は MDCに関する記載はない。
即ち、本発明は、下記一般式 (I)で示される新規なキナゾリン誘導体又はその製薬 学的に許容される塩と製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物、殊に喘息 、アトピー性皮膚炎及び関節リウマチ等の予防 ·治療薬として有効な医薬組成物に 関する。
[化 4]
Figure imgf000006_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
R1 :- R°、 -OH, -OR°,ハロゲン、ハロゲノ置換低級アルキル、 - CN、 -0- (ノヽロゲノ置換 低級アルキル)、 - R°°- OH、 - SR°、 -SO - R°、 -NO又は- NR9(R1())、
2 2
R°:低級アルキル、
RQQ:低級アルキレン、
m : 0、 1又は 2、
A：置換されて!、てもよ 、フエ-ル又は置換されて 、てもよ 、単環式シクロアルキル、 R2及び R3 :同一又は互いに異なって、 H又は- R°、
n: l又は 2、
X：結合又は低級アルキレン、
B： G群力も選択される 1乃至 3の基で置換されて 、てもよ 、、単環もしくは二環式含窒 素へテロ環基、又は- CR5(R6)-NR7(R8)、
G群：アルキル、ァルケ-ル、ハロゲン、ハロゲノ置換低級アルキル、 -Y-0H、 -Y-0- R。、 -Y-NR9(R10),— Y— CO Η、— Υ— CO— R°、— Υ— CN、— Υ— 0— CO— R°、— Υ— NRU— CO— R。、
2 2
- Y- CO- NR9(R10)、 - Y- C(0H)- R。。- 0H、 - Y- C(C0 H)- R。。- CO H、 - CO- R。、 - 0- (ハロ
2 2
ゲノ置換低級アルキル)、 - Y- S- R。、 -Y-SO - R。、 - Y- NR11- CO- NR9(R10)、 - Y- O- CO-
2
NR9(R10)、 - Y- NR11- CO -Z-置換されてい
Figure imgf000006_0002
てもよぃフヱ-ル、 -Z-置換されていてもよい単環式へテロ環基、 -Z-置換されていて もよ!/、シクロアルキル又は- Z-置換されて!、てもよ!/、シクロアルケ-ル、
R9、 R1Q及び R11 :同一又は互いに異なって、 H又は- R°、
Y:結合、 -R°°-又は低級ァルケ-レン、
Z :結合、 - R°°-、 - 0-、 - 0- R°°-、 - S -、 - S- R°°-、 -SO -、 - NR11-、 - NRU- R°°-、 - NRU- C
2
0—、— NR11— CO— R°°—、— NR11— CO— R°°—、— 0— CO—、— NR11— CO— NR9—、— NR11— SO—又
2 2 は— SO— NR11—、
2
k: 0、 1、 2又は 3、
R5及び R6:同一又は互いに異なって、 H、 - R°、ハロゲノ置換低級アルキル、シクロア ルキル、 -CO H、 -CO - R°、 - CN、 - R°°- 0H、 - R°°- 0- R°、 - R°°- CO- NR9(R1(>)、 - R。0- C
2 2
N、 - R。。- NR9(R10)、置換されていてもよいフエ-ル、 -R。。-置換されていてもよいフエ- ル、 - R°°- 0- R°°-置換されていてもよいフエ-ル、 - R°°- CO -置換されていてもよいフ
2
ェ -ル、 - R°°-C0 -R°°-置換されていてもよいフエ-ル、又は置換されていてもよい単
2
環式へテロァリール、
R7及び R8 :同一又は互いに異なって、 H、 - R°、 -R°°-0- R°又は単環式シクロアルキル 。以下同様。 )
また、本発明は、前記一般式 (I)で示されるキナゾリン誘導体またはその製薬学的 に許容される塩と、製薬的に許容される担体とからなる医薬組成物に関する。好まし くは、 CCR4或いは TARC及び Z又は MDCの機能調節剤である前記医薬組成物であ り、炎症性疾患、アレルギー性疾患又は自己免疫性疾患、より好ましくは喘息、アトピ 一性皮膚炎又は関節リウマチの予防又は治療剤である前記医薬組成物である。 また、別の態様としては、 CCR4或いは TARC及び Z又は MDCの機能調節剤、或い は炎症性疾患、アレルギー性疾患又は自己免疫性疾患の予防又は治療剤製造の ための一般式 (I)で示されるキナゾリン誘導体またはその製薬学的に許容される塩の 使用であり、一般式 (I)で示されるキナゾリン誘導体またはその製薬学的に許容され る塩の有効量を患者に投与することを含む、炎症性疾患、アレルギー性疾患又は自 己免疫性疾患の予防又は治療法である。
発明の効果
本発明のキナゾリン誘導体は、 CCR4或いは TARC及び Z又は MDCの機能調節作 用を有し、炎症性疾患、アレルギー疾患又は自己免疫疾患のモデルにおいて強力 な作用を示すという利点がある。
発明を実施するための最良の形態
[0012] 以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「低級アルキル」及び「アルキル」とは、直鎖状又は分枝状の炭化水 素基を意味する。「低級アルキル」とは、炭素数 1〜6の（以後 C と略すことがある）ァ
1-6
ルキルであり、より好ましくは C アルキルであり、更に好ましくは、メチル、ェチル及
1-4
びプロピル基である。
「アルキル」とは、 C アルキルを意味し、上述した「低級アルキル」のほ力、 C ァ
1-12 7-12 ルキルを含む。「アルキル」として好ましくは C アルキルであり、より好ましくは分枝が
1-8
3以下の C ァノレキノレである。
1-8
「ァルケ-ル」とは、上記「アルキル」の任意の位置に 1個以上の二重結合を有する 基であり、好ましくは C アルケニルであり、より好ましくは分枝力 ¾以下の C ァルケ-
2-8 2-8 ルであり、更に好ましくは二重結合を 1又は 2個有する C ァルケ-ルである。
2-8
「低級アルキレン」は、上記「低級アルキル」の任意の水素原子 1個を除去してなる 二価基 (C アルキレン)を意味し、好ましくは C アルキレンであり、より好ましくはメ
1-6 1-4
チレン、エチレン、トリメチレン及びプロピレンである。
「低級ァルケ-レン」とは、 C の低級アルキレンの任意の位置に 1個以上の二重結
2-6
合を有する基であり、好ましくは C ァルケ-レンであり、より好ましくはビ-レン、プロ
2-4
ベ-レン、ブテ-レン、 2—メチルプロべ-レン、 1、 3—ブタジェ-レンである。
「ハロゲン」は、 F、 Cl、 Br及び Iを示す。「ハロゲノ置換低級アルキル」とは、好ましく は、 1個以上のハロゲンで置換された C アルキルを意味し、より好ましくは 1個以上
1-6
の Fで置換された C アルキルであり、更に好ましくは、フルォロメチル、ジフルォロメ
1-6
チル、トリフルォロメチル及びトリフルォロェチルである。
[0013] 「シクロアルキル」とは、 C の環状の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していて
3-10
もよい。好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル 及びビシクロ [2.2.1]ヘプチル基である。「単環式シクロアルキル」として好ましくは、シ クロペンチル、シクロへキシル及びシクロへプチル基である。 「シクロアルケ-ル」とは、「シクロアルキル」の任意の位置に二重結合を 1つ有する 基であり、好ましくはシクロペンテ-ル、シクロへキセニル、シクロヘプテュル及びビシ クロ [2.2.1]ヘプテュル基である。「単環式シクロアルケ-ル」として好ましくは、シクロ ペンテ-ル、シクロへキセ-ル及びシクロヘプテュル基である。
「単環式へテロ環基」とは、 0、 S及び N力 選択されるへテロ原子を 1〜4個含有す る単環 3〜8員、好ましくは 5〜7員環基であり、芳香族である「単環式へテロァリール 」、脂肪族であって不飽和結合を含まない「単環式飽和へテロ環基」、及び脂肪族で あって一部不飽和結合を有する「単環式不飽和へテロ環基」を含む。環原子である S 又は Nが酸ィ匕されォキシドゃジォキシドを形成してもよい。「単環式へテロァリール」と して好ましくは、ピリジル、ピラジュル、ピリミジ -ル、ピリダジ -ル、イミダゾリル、ピロリ ル、トリァゾリル、テトラゾリル、チェニル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリ ル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアジアゾリル及びォキサジァゾリル基である。「 単環式飽和へテロ環基」、又は「単環式不飽和へテロ環基」として好ましくは、ピロリジ ニル、ピペリジル、ピペラジニル、ァゼパニル、ジァゼパニル、ォキセタニル、テトラヒ ドロフラニル、テトラヒドロビラニル、テトラヒドロチォピラエル、 1,3-ジォキソラニル、モ ルホリニル及びチアゾリジ-ル基である。「単環式飽和へテロ環基」、及び「単環式不 飽和へテロ環基」においては、任意の炭素原子がォキソ基で置換されていてもよい。 「単環式含窒素へテロ環基」とは、前記「単環式へテロ環基」の中でも特に、 1つの N原子を含み、更に N、 S及び O力 なるヘテロ原子を 1つ以上含んでいてもよい単 環 3〜8員、好ましくは 5〜7員環基を示す。「単環式含窒素へテロ環基」としては、好 ましくはピリジル、ピラジュル、ピリミジ -ル、ピリダジ -ル、イミダゾリル、ピロリル、トリ ァゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ォキサゾリル、イソォキ サゾリル、チアジアゾリル、ォキサジァゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル 、ァゼパ -ル、ジァゼパ -ル、モルホリニル、チオモルホリニル基が挙げられる。好ま しくは脂肪族であり、かつ飽和環基であり、より好ましくは、ピロリジ -ル、ピペリジル、 ピペラジ-ル及びァゼパ-ル基であり、特に好ましくはピロリジニル基である。
「二環式含窒素へテロ環基」は、前記の「単環式含窒素へテロ環基」同士、又はフエ -ルもしくはシクロアルキルと「単環式含窒素へテロ環基」が縮環した環基であり、好 ましくは、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾォキサゾリ ル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒド 口イソキノリル、インドリ-ル基、及びォクタヒドロインドリ-ル基である。
[0015] 「置換されていてもよい」とは、「無置換」あるいは「同一又は異なる置換基を 1〜5個 有していること」を示す。
例えば、「置換されていてもよいフエ-ル」、「置換されていてもよい単環式へテロァ リール」、及び「置換されて 、てもよ 、単環式へテロ環基（単環式へテロァリールであ るもの）」における置換基としては、好ましくは、 - R°、ハロゲン、ハロゲノ置換低級アル キル、 - OHゝ - 0- R。、 - CNゝ - NR9(R10)、 - R。。- OH、 - R。。- O- R。、 - S- R。、 NO、 - O- (ノヽ口
2
ゲノ置換低級アルキル)、 -SO - R°、 -CO H、 - R°°- CO H、 -CO - R°、 - R°°- CO - R。、 -
2 2 2 2 2
O- CO- R°、 - CO- NR9(R10)、 - R°°- CO- NR9(R10)、 - CO- R。であり、より好ましくは、 - R。、 ハロゲン、ハロゲノ置換低級アルキル、 - OH、 - 0- R°、 - CNである。また、「置換されて V、てもよ 、シクロアルキル」、「置換されて 、てもよ 、単環式シクロアルキル」、「置換さ れて 、てもよ 、シクロアルケ-ル」、及び「置換されて 、てもよ 、単環式へテロ環基（ 単環式飽和へテロ環基又は単環式不飽和へテロ環基であるもの） Jにおける置換基 としては、好ましくは、 - R°、ハロゲン、ハロゲノ置換低級アルキル、 - OH、 - 0- R°、ォキ ソ、 - NR9(R10)、 - R。。- OH、 - R。。- O- R。、 -O- (ハロゲノ置換低級アルキル)、 -CO H、 - C
2
O - R°、 - R°°- CO - R°、 - CO- NR9(R10)であり、より好ましくは、 - R°、ハロゲン、ハロゲノ
2 2
置換低級アルキル、 - OH、 - 0- R°、ォキソである。
m力 ¾以上のとき、基 R1は複数存在するが、それらは同一もしくは異なっていてもよ い。
[0016] 一般式 (I)に示される本発明化合物の好ましい態様を以下に示す：
〔1〕 Aが、置換されて!、てもよ 、フエ-ルである化合物。
〔2〕より好ましくは、 Xが、結合またはメチレンである前記〔1〕記載の化合物。
〔3〕より好ましくは、 Bが、 G群力も選択される 1乃至 3の基で置換されていてもよい単 環式含窒素へテロ環基である前記〔2〕記載の化合物。
〔4〕より好ましくは、単環式含窒素へテロ環基が、ピロリジニル、ピペリジル、ピぺラジ -ル、ァゼパ -ル、ジァゼパ-ル又はモルホリニル基である前記〔3〕記載の化合物。 〔5〕より好ましくは、単環式含窒素へテロ環基が、ピロリジニル又はピペリジル基であ る前記〔3〕記載の化合物。
〔6〕より好ましくは、 m力 1又は 2である前記〔5〕記載の化合物。
〔7〕より好ましくは、 nが 1である前記〔6〕記載の化合物。
〔8〕特に好ましくは、下記群より選ばれる少なくとも一種の化合物: N-(4-クロ口- 2-フ ルォロフエ-ル)- 6,7-ジメトキシ- 2-[4- (ピロリジン- 2-ィルァセチル)ピぺラジン- 1-ィル ]キナゾリン- 4-ァミン、 N- (4-クロ口- 2-フルオロフェ-ル )-6,7-ジメトキシ- 2- [4- (ピペリ ジン- 2-ィルァセチル)ピぺラジン- 1-ィル]キナゾリン- 4-ァミン、 4-[(4-クロ口- 2-フル オロフェ -ル)ァミノ] -2-[4- (ピロリジン- 2-ィルァセチル)ピぺラジン- 1-ィル]キナゾリン -7-カルボ-トリル、 N- (4-クロ口- 2-フルオロフェ-ル )-6-フルォロ- 7-メトキシ- 2- [4- ( ピロリジン- 2-ィルァセチル)ピぺラジン- 1-ィル]キナゾリン- 4-ァミン、 4-[(4-クロ口- 2- フルオロフェ -ル)ァミノ] -6-メトキシ- 2-[4- (ピロリジン- 2-ィルァセチル)ピぺラジン- 1- ィル]キナゾリン- 7-カルボ-トリル、 N-(4-クロ口- 2-フルオロフェ-ル )-2-[4-({1-[2- (ジ メチルァミノ) -1-メチルェチル]ピロリジン- 2-ィル }カルボニル)ピぺラジン- 1-ィル] -6,7 -ジメトキシキナゾリン- 4-ァミン、 2- {2- [(4- {4- [(4-クロ口- 2-フルオロフェ -ル)ァミノ]- 6 ,7-ジメトキシキナゾリン- 2-ィル }ピペラジン- 1-ィル)カルボニル]ピロリジン- 1-ィル }プ 口パン- 1-オール、 N- (4-クロ口- 2-フルオロフェ-ル )-6,7-ジメトキシ- 2- [4- (ピロリジン -2-ィルカルボニル)ピぺラジン- 1-ィル]キナゾリン- 4-ァミン、 N-(4-クロ口- 2-フルォロ フエ-ル)- 2- (4- {[1-(1H-イミダゾール- 2-ィルメチル)ピロリジン- 2-ィル]ァセチル}ピ ペラジン- 1-ィル) -6,7-ジメトキシキナゾリン- 4-ァミン、 4- {2- [2- (4- {4- [(4-クロ口- 2-フ ルォロフエ-ル)ァミノ] -6,7-ジメトキシキナゾリン- 2-ィル }ピペラジン- 1-ィル) -2-ォキ ソェチル]ピロリジン- 1-ィル }ペンタン酸、 3-{2-[2- (4-{4-[(4-クロ口- 2-フルオロフェ- ル)ァミノ] -6,7-ジメトキシキナゾリン- 2-ィル }ピペラジン- 1-ィル) -2-ォキソェチル]ピロ リジン- 1-ィル }プロパン- 1,2-ジオール、 N- (4-クロ口- 2-フルオロフェ-ル )- 2- [4- ({1- [ 2- (ジメチルァミノ) -1-メチルェチル]ピロリジン- 2-ィル }ァセチル)ピぺラジン- 1-ィル] - 6,7-ジメトキシキナゾリン- 4-ァミン、 3- {2- [(4- {4- [(4-クロ口- 2-フルオロフェ -ル)ァミノ ]-6,7-ジメトキシキナゾリン- 2-ィル }ピペラジン- 1-ィル)カルボ-ル]ピロリジン- 1-ィル } ブタン- 1-オール、及び 2- {2- [2- (4- {4- [(4-クロ口- 2-フルオロフェ -ル)ァミノ]- 6,7-ジ メトキシキナゾリン- 2-ィル }ピペラジン- 1-ィル) -2-ォキソェチル]ピロリジン- 1-ィル }プ 口パン-トオール。
[0017] 一般式 (I)に示される本発明化合物の好ましい置換基の態様を以下に示す：
(1) Aにおける置換されていてもよいフエ-ル基の置換基としては、ハロゲン、 - CN又 は- R°が好ましい。
(2) R1としては、 - R°、ハロゲン、 - CN、 -OR°又はハロゲノ置換低級アルキルが好ましく 、ハロゲン、 -CN又は- OR。がより好ましい。
(3) R2及び R3としては、共に Hが好ましい。
(4) G群に示される置換基としては、 C アルキル、 C ァルケ-ル、シクロペンチル、
1-8 1-8
シクロへキシル、シクロペンテ-ル、シクロへキセ -ル、ハロゲン、ハロゲノ置換低級ァ ルキル、テトラヒドロビラニル、テトラヒドロチォビラニル、 - OH、 - RQQ- OH、 -OR°, -R00- OR0、 - R00- CH(OH)- R00- OH、 - R00- CO H、 -R°°-CH(CO H)-R°°-CO H、 - R00- NR9(R10
2 2 2
- R°°- S- R°、又はピロリル、イミダゾリル、ピリジル、 2-ヒドロキシピリジル、ピリミジル及 び 2-アミノビリミジル力も選択される単環式へテロ環基で置換された低級アルキルが 好ましい。
(5) 及び R6としては、 Hが好ましい。
(6) R7及び R8としては、 H、メチル又はェチル基が好ましい。
[0018] 本発明の化合物 (I)は置換基の種類によっては幾何異性体や互変異性体が存在 する場合がある力 本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物が包 含される。
また、化合物 (I)は不斉炭素原子を有する場合があり、これに基づく (R)体、 (S)体 の光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたも のを全て包含する。
更に、化合物 (I)には、薬理学的に許容されるプロドラッグも含まれる。薬理学的に 許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で本発明の NH
2
、 OH、 CO H等に変換できる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基とし
2
ては、 Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)や「医薬品の開発」（廣川書店、 1990年）第 7 卷 分子設計 163-198に記載の基が挙げられる。 [0019] 化合物 (I)は、酸付加塩又は置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合 もある。力かる塩としては、製薬学的に許容される塩であり、具体的には、塩酸、臭化 水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、 シユウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン 酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ァスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸と の酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機 塩基、メチルァミン、ェチルァミン、エタノールァミン、リジン、オル-チン等の有機塩 基との塩やアンモニゥム塩等が挙げられる。
さらに、本発明は、化合物 (I)及びその塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多 形の物質をも包含する。
[0020] (製造法）
本発明の化合物 (I)及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは 置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造すること ができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階 で適当な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転ィヒ可能な基に置き換えておく ことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水 酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン (T. W. Gree ne)及びウッツ (P. G. M. Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis (第 3版、 1999年)」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択 して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必 要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化することにより、所望の化合物を 得ることができる。
また、化合物 (I)のプロドラッグは上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特 定の基を導入、あるいは得られた化合物 (I)を用い反応を行うことで製造できる。反応 は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者により公知の方法を適用することによ り行うことができる。
[0021] 第 1製法
[化 5]
Figure imgf000014_0001
(式中の記号は前記と同様の意味を表す。以下同様。 )
本製法はアミノ基を有するキナゾリン誘導体 (II)とカルボン酸ィ匕合物（III)よりアミド 化反応により本発明化合物 (I)を製造する方法である。
反応は、キナゾリン誘導体 (II)とカルボン酸ィ匕合物（III)とを等量又は一方を過剰に 用いて、後記の溶媒中、縮合剤（例えば、ジシクロへキシルカルポジイミド (DCC)、ジ イソプロピルカルボジイミド（DIPC)、 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル)カルボジ イミド (WSC)、 1,1-カルボ-ルビス -1H-イミダゾール（CDI)等）、場合によっては、更 に添加剤（例えば、 N—ヒドロキシスクシンイミド（HONSu)、 1—ヒドロキシベンゾトリア ゾール (HOBt)等）の存在下、冷却下〜加熱下、好ましくは常温下、通常 1時間〜 1日 間攪拌させることにより行なうことができる。また、これらの試薬のかわりに、同等の作 用を示す官能基を担持した固相試薬 (例えば PS-カルポジイミド (Argonaut Tecnologi es社、米国)等)を使用することも可能である。また、化合物 (III)と上記添加剤との活 性エステル体を一旦単離後、化合物 (II)と反応させてもよい。溶媒としては反応に不 活性であれば特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香 族炭化水素類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン (THF)、 1,4-ジォキサン、 1,2-ジ メトキシェタン、 1,2-ジエトキシェタン等のエーテル類、ジクロロメタン、 1,2-ジクロロェ タン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (DMF)、 N- メチルピロリドン (NMP)、ジメチルスルホキシド (DMSO)等が挙げられる。これらの溶媒 は単独で、又は 2種以上混合して用いられる。トリエチルァミン、ジイソプロピルェチル ァミン (DIPEA)、ピリジン等の塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行さ せる上で有利な場合がある。
第 2製法 [化 6]
Figure imgf000015_0001
( IV )
(式中 Lは脱離基を示す。以下同様。 )
1
本製法は 2位に脱離基を有するキナゾリン誘導体 (IV)に環状アミン化合物 (V)をィ プソ置換させ、本発明化合物 (I)を製造する方法である。
Lが示す脱離基としては、ハロゲン、アルキルスルフィエル基、アルキルスルホ-ル
1
基等が挙げられる。反応は化合物 (IV)を反応に不活性な溶媒中、塩基又は酸 (好ま しくは塩化水素）の存在又は非存在下、当量あるいは過剰量の (V)を用いて冷却下 〜加熱還流下に通常 1時間〜 1日間行なわれる。溶媒としては反応に不活性であれ ば特に限定はされないが、例えば芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲンィ匕炭化 水素類、メタノール、エタノール、 2_プロパノール、ブタノール等のアルコール類、 DM F、 NMP、 DMSO等が挙げられる。塩基としては、トリエチルァミン、 DIPEA、 1,8-ジァ ザビシクロ [5.4.0]- 7-ゥンデセン (DBU)、 2,6-ルチジン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、 tert-ブトキシカリウム 等の塩基が好ましい。
第 3製法
一般式 (I)における基 B、
Figure imgf000015_0002
R5又は R6上、或いは環基 A上に種々の置換基を有す る化合物は、本発明化合物 (I)を原料として、当業者にとって自明である反応、又は これらの変法を用いることにより、容易に合成することができる。例えば以下の反応が 適用できる。
( 1)アルキル化
一級又は二級アミノ基を有する本発明化合物をアルキルィ匕することによって、二級 又は三級アミノ基を有する本発明化合物を製造できる。反応は還元的アルキル化反 応の常法を用いることができ、例えば日本化学会編「実験化学講座 (第 4版)」 20卷（1 992年) (丸善)等に記載の方法が挙げられる。
(2)加水分解
エステル基を有する本発明化合物を加水分解することによって、カルボキシル基を 有する本発明化合物を製造できる。反応は加水分解の常法を用いることができ、例 えば、前述の Protective Groups in Organic Synthesis (第 3版）」のカルボキシル基の 脱保護反応等に記載の方法を適用することができる。
[0024] 原料合成
Figure imgf000016_0001
(式中 Pは H又はアミノ基の保護基を示す。以下同様。 )
原料化合物 (II)及び (IV)は、上記の反応経路により製造することができる。上記反 応経路中、ィプソ置換反応は前記第 2製法と同様の条件が適用できる。 Pがァミノ基 の保護基の場合は、 Pとして用いる基及びその除去法にっ 、ては前述の「Protective Groups in Organic Synthesis (第 3版、 1999年）」に記載されている。
[0025] [化 8] 脱保護
Figure imgf000017_0001
( Villa ) ( Va ) 環状アミンィ匕合物 (V)は、上記式に示す方法により製造できる。アミド化反応は前 記第 1製法と同様の条件、又はアミドィ匕の常法を用いることができ、例えば日本ィ匕学 会編「実験化学講座 (第 4版)」 22卷 (1992年）（丸善)等に記載の方法を参考に製造で きる。
[0026] 上記各製法により得られた反応生成物は、遊離化合物、その塩あるいは水和物な ど各種の溶媒和物として単離され、精製される。塩は通常の造塩処理に付すことによ り製造できる。
単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー 等通常の化学操作を適用して行われる。
各種異性体は異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離できる 。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法、例えば分別結晶化又はクロマトダラ フィ一等により分離できる。また、光学異性体は、適当な光学活性な原料化合物より 製造することちできる。
[0027] 本発明化合物の薬理活性は以下の試験により確認した。
1. CCR4を介した [35S]GTP y S結合試験に対する作用
(1) Human CCR4発現細胞株の取得
EF-1 aプロモーター下流にヒト CCR4遺伝子を挿入したベクター（ネオマイシン耐性 遺伝子含む）を作製し、マウス pre B細胞株 B300-19細胞にエレクト口ポレーシヨン法 によりトランスフエクシヨンした。これらの細胞を G418添加培地で培養し、限界希釈法 によりヒト CCR4を恒常的かつ安定に発現する単一の細胞株を取得した。
(2) Human CCR4発現細胞株膜画分の調整
ヒト CCR4発現細胞を回収し PBSで洗浄した後、 Lysis Buffer (10mM Hepes pH 7.5, 2mM EDTA, protainase inhibitor)で懸濁した。懸濁液を氷上に 15分間置いた後、ホ モジェナイザーにより細胞を破砕し遠心した（20000 rpm, 10 min, 4°C) 0さらに上清を 超遠心（22K, 30 min, 4°C)した後、ペレットを PBSに懸濁したものを膜画分として以後 の実験に用いた。
(3) GTP y S結合試験
試験化合物は、各濃度を 20 mM Hepes pH 7.05、 100 mM NaCl、 5 mM MgCl、 GD
2
P M、 Human MDCゝ [35S]GTP y S 150 pM、 Wheatgerm agglutinin SPA beads 1 m g及び Human CCR4発現細胞株膜画分 1 μ gを含有する反応混合液中で 1時間 30分、 室温で反応させ放射活性を測定した。
以下に、 100 nMの濃度で 50%以上の阻害活性を示した実施例化合物を例示する： 実施例 2、 3、 4、 Ί、 108、 120、 124, 126~128, 130、 147, 190、 203, 242, 2 51、 285、 286、 295、 314、 378、 387、 412、 415〜417のィ匕合物。
なお、以下に代表的な化合物の IC 値を nMで示す。
50
実施例 2 : 83、実施例 4 : 63、実施例 120 : 37、実施例 124 : 67、実施例 128 : 10、 実施例 147 : 89、実施例 251 : 57、実施例 285 : 35、実施例 387 : 34、実施例 415 : 68
上記試験により、本発明化合物は強力な CCR4阻害活性を有することが明らかとな つた o
2.マウスォキサゾロン誘発接触性皮膚炎に対する作用
マウスォキサゾロン誘発接触性皮膚炎に対する作用は下記の方法により確認した。 Balb/cマウス（6〜10週齢、雌性、 日本チヤ一ルス'リバ一社）の腹部に 3%ォキサゾロ ン /エタノール溶液 150 1 (シグマアルドリッチジャパン）を塗布により感作する。感作 後 6日目に 1%ォキサゾロン/エタノール溶液 10 1を右耳の両面に塗布する。試験薬 物投与はォキサゾロン溶液の塗布 12時間後に実施し (試験薬物投与群）、コントロー ル群には試験薬物を溶解するのに用いた溶媒のみを投与する。右耳介の厚みは塗 布前と 20時間後にシックネスゲージ (ミツトヨ）を用いて測定し、腫れ (厚み増加分 =2 0時間後測定値 塗布前測定値)を算出する。抑制率は感作せずにォキサゾロン溶 液を塗布した群をノーマル群として下式により計算した。 抑制率 = (コントロール群の腫れ 試験薬物投与群の腫れ ) xl00/ (コントロール群の 腫れ ノーマル群の腫れ）
本発明化合物は良好な活性を示した。例えば、実施例 126の化合物は 30 mg/kg 経口投与で 31%の抑制率を示した。また、実施例 120及び 127も良好な活性を示した 以上の試験により、本発明化合物は CCR4の阻害に基づぐ良好な抗炎症作用を 有することが証明された。
なお、ォキサゾロン誘発接触性皮膚炎に対する作用は、 The Journal of lmmunolog y, 164, 5207 (2000)にも記載されており、本手法を用いても評価することができる。 3.マウスコラーゲン誘発関節炎に対する作用
マウスコラーゲン誘発関節炎に対する作用は The Japanese Journal of Pharmacolog y, 88, 332 (2002)に記載の方法を用いて評価できる。
上記の各試験例以外にも、例えば Immunology, 98, 345 (1999)に記載のマウス喘息 モデノレ、 Journal of Investigative Dermatorogy, 111, 86 (1998)に記載のォキサゾロン 誘発慢性接触性皮膚炎モデル、 Japanese Journal of Pharmacology, 76, 175 (1998), International Archives of Allergy and Immunology, 133, 55 (2004)に己載の NC/Nga マウスアトピー性皮膚炎モデル、 The Journal of Experimental Medicine, 191, 1755 (2 000)マウス LPS誘発 TNF a産生モデル等、抗炎症作用を評価するために一般的に用 いられる各種評価モデルにより、本発明化合物の薬理作用を確認することができる。 化合物 (I)又はその塩の 1種又は 2種以上を有効成分として含有する製剤は通常 製剤化に用いられる担体ゃ賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは 静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮剤、経鼻剤あるいは吸入剤等による非経口投与 のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮し て個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、経口投与の場合、成人 1日当たり 0. 001 mg/kg乃至 100 mg/kg程度であり、これを 1回で、あるいは 2〜4回に分けて投与 する。また、症状によって静脈投与される場合は、通常、成人 1回当たり 0.0001 mg/k g乃至 10 mg/kgの範囲で 1日に 1回乃至複数回投与される。また、吸入の場合は、通 常、成人 1回当たり 0.0001 mg/kg乃至 1 mg/kgの範囲で 1日に 1回乃至複数回投与さ れる。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用 いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質力 少な くとも一つの不活性な賦形剤、例えば乳糖、マン-トール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピ ルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン 酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊 剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性 もしくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロッ プ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、ェ タノールを含む。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤の ような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳 剤を含む。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。 非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリー ブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート 80 (局方名）等 がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安 定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通 す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体 組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用す ることちでさる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体、半固体状のものが用いられ、従来公 知の方法に従って製造することができる。例えば、ラタトースゃ澱粉のような賦形剤や 、更に、 PH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加さ れていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することがで きる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化 合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担 体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等 は、単回又は多数回の投与用のものであってもよぐ乾燥粉末又は粉末含有カプセ ルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルォロアルカ ン、ヒドロフルォロアルカン又は二酸ィ匕炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾー ルスプレー等の形態であってもよ 、。
[0031] 外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローシ ヨン剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤 、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション 基剤としては、ポリエチレングリコール、カルボキシビュルポリマー、白色ワセリン、サ ラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリル ァノレコーノレ、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキォレイン酸ソノレビタン等 が挙げられる。
実施例
[0032] 以下、実施例に基づき本発明化合物 (I)の製法を更に詳細に説明する。本発明下 記実施例に記載の化合物の発明のみに限定されるものではな 、。また原料化合物 の製法を参考例に示す。
また、後記表中以下の略号を用いる。 Ex:実施例番号、 No :化合物番号、 Dat :物理 ィ匕学的データ（F： FAB-MS(M+H)\ FN： FAB- MS(M- H)―、 ES： ESト MS(M+H)+、 ESN： E SI- MS(M- H)―、 NMR: DMSO-d中の1 H NMRにおける特徴的なピークの δ (ppm)、 H :
6
HPLCでの保持時間（分） [HPLC条件： WakosiHI 5C18 AR 5 ^ M 2.0 x 30mm, Me OH I 5mM CF CO H— H O = 10/90 (Omin)—100/0 (4.0min) - 100/0 (4.5min)、 流速
3 2 2
1.2 mL/min、 254 nm、 35.0°C])、 Sal:塩及び含有溶媒（HC1 :塩酸塩、無記載：フリー 体、成分の前の数字は例えば 2HC1は 2塩酸塩を示す）、 Str:構造式、 syn:製造法（ 数字は同様に製造した実施例番号を示す）、 Me:メチル、 Et :ェチル、 Pr:プロピル、 i Pr: 2-プロピル、 Bu:ブチノレ、 tBu:tert-ブチル、 Pen:ペンチル、 Hex:へキシル、 cHex ：シクロへキシル、 Ph:フエ-ル、 Ac :ァセチル、 2Py: 2-ピリジル、 3Py: 3-ピリジル、 4Py :4-ピリジル、 Ms :メタンスルホ -ル、 Boc :t-ブトキシカルボ-ル、 Ph:フエ-ル、 Bn:ベ ンジル、 cbz :ベンジルォキシカルボニル。
[0033] 参考例 1
2,4-ジクロロ- 6,7-ジメトキシキナゾリンと 4-クロ口- 2-フルォロア二リンのエタノール溶 液に 1M塩酸水溶液を加え、 3時間加熱還流した。生じた沈殿物をろ過し、減圧下乾 燥して、 2-クロ口- N- (4-クロ口- 2-フルオロフェ-ル )-6, 7-ジメトキシキナゾリン- 4-アミ ン塩酸塩を得た。 ES: 368
参考例 2
2,4-ジクロロ- 6-フルォロキナゾリンと 4-クロロア-リンをァセトニトリル中 DIPEA存在 下、 70°Cで 16時間反応させ、 4M塩化水素 Z酢酸ェチル溶液で処理して、 2_クロ口- N- (4-クロ口フエ-ル)- 6-フルォロキナゾリン- 4-ァミン塩酸塩を得た。 F: 308 参考例 3
2-クロ口- N- 6,7- (4-クロ口- 2-フルオロフェニル )-6,7-ジメトキシキナゾリン- 4-ァミン 塩酸塩と無水ピぺラジンをジォキサン中、ー晚加熱還流下反応して、 N_(4-クロ口- 2- フルオロフェニル )-6,7-ジメトキシ- 2-ピぺラジン- 1-ィルキナゾリン- 4-アミンを得た。 E S: 418
参考例 4
2-クロ口- N- 6,7- (4-クロ口- 2-フルオロフェニル )-6,7-ジメトキシキナゾリン- 4-ァミン 塩酸塩と tert-ブチル 1,4-ジァゼパン- 1-カルボキシラートをジォキサン中、 DBU存 在下、ー晚加熱還流下反応して、 tert-ブチル 4-{4- [(4-クロ口- 2-フルオロフェ -ル） ァミノ] -6,7-ジメトキシキナゾリン- 2-ィル }-1,4-ジァゼパン- 1-カルボキシラートを得た 。この化合物をトリフルォロ酢酸中、室温で 1時間反応した後、 4M塩化水素 Z酢酸ェ チル溶液により塩酸塩として、 N- (4-クロ口- 2-フルオロフヱ-ル)- 2-(1, 4-ジァゼパン- 1-ィル) -6,7-ジメトキシキナゾリン- 4-ァミン 2塩酸塩を得た。 F: 432
参考例 5
tert-ブチル 4- (クロロアセチル)ピぺラジン- 1-カルボキシラートとピロリジンをァセト 二トリル中、炭酸セシウム存在下室温で反応して、 tert-ブチル 4- (ピロリジン- 1-ィル ァセチル)ピぺラジン- 1-カルボキシラートを得た。 ES: 298
[0034] 参考例 6 tert-ブチル 4- (ピロリジン- 1-ィルァセチル)ピぺラジン- 1-カルボキシラートをメタノ ール中、 4M塩酸 Z酢酸ェチル溶液で処理して、 1- (ピロリジン- 1-ィルァセチル)ピぺ ラジン 2塩酸塩を得た。 ES: 198
参考例 7
tert-ブチル 4- (クロロアセチル)ピぺラジン- 1-カルボキシラートと 3- (ヒドロキシメチ ル)ピぺリジンを用いて参考例 5と同様の操作を行い、 tert-ブチル 4-{[3- (ヒドロキシ メチル)ピぺリジン- 1-ィル]ァセチル}ピペラジン- 1-カルボシラートを得た。この化合物 を用いて参考例 6と同様の操作を行 ヽ、 [1- (2-ォキソ -2-ピぺラジン- 1-ィルェチル)ピ ペリジン- 3-ィル]メタノール 2塩酸塩を得た。 ES: 242
参考例 8
メチル 2-ァミノ- 5-フルオロ- 4-メトキシベンゾエートを酢酸中、シアン酸カリウムと 1 00°Cで 4日間反応して、 6-フルォ口- 7-メトキシキナゾリン- 2,4-(1Η,3Η)-ジオンを得た 。 ES: 211。
参考例 9
6-フルォ口- 7-メトキシキナゾリン- 2,4(1H,3H)-ジオン、五塩化リン及びォキシ塩化リ ンの混合物を 13時間加熱還流し、 2,4-ジクロロ- 6-フルォ口- 7-メトキシキナゾリンを得 た。 ES: 2470
参考例 10
2,4-ジクロロ- 6-フルオロ- 7-メトキシキナゾリン及び 4-クロ口- 2-フルォロア二リンを Τ HF中、 tert-ブトキシカリウム存在下、室温下に反応して、 5-ブロモ -2-(2-クロ口- 6-フ ルォ口-キナゾリン- 4-ィルァミノ)-ベンゾ-トリルを得た。 ES: 356。
参考例 11
2-アミノテレフタ口-トリルの DMF溶液に DBUをカ卩え、二酸化炭素雰囲気下、室温 で一晩撹拌した。反応液を 1M塩酸水溶液に加え、生じた沈殿物をろ過、減圧下乾 燥し、 7-シァノキナゾリン- 2,4(1H,3H)_ジオンを得た。 FN: 186。
参考例 12
7-シァノキナゾリン- 2,4(1H,3H)-ジオン、ォキシ塩化リン、 N, Ν,-ジェチルァ-リン の混合物をー晚加熱還流し、 2,4-ジクロロ- 7-シァノキナゾリンを得た。 FN: 2230 参考例 13
ジメチル 2-フルォロ- 5--トロテレフタラートのメタノール- THF混合溶液に tert-ブト キシカリウムを 0°Cでカ卩えた後、 50°Cで 3時間反応させ、ジメチル 2-メトキシ -5-ニトロ テレフタラートを得た。 ES： 270
参考例 14
ジメチル 2-メトキシ- 5-ニトロテレフタラートをエタノール- THF混合溶媒中、 10%パ ラジウム-炭素存在下、水素雰囲気下、室温で攪拌してジメチル 2-ァミノ- 5-メトキシ テレフタラートを得た。 ES： 240
参考例 15
メチル 6-メトキシ- 2,4-ジォキソ -1,2, 3,4-テトラヒドロキナゾリン- 7-カルボキシラート をトルエン中トリプロピルアミン存在下ォキシ塩化リンと 100°Cで 3日間反応させ、メチ ル 2,4-ジクロロ- 6-メトキシキナゾリン- 7-カルボキシラートを得た。 ES: 287。
参考例 16
メチル 2,4-ジクロロ- 6-メトキシキナゾリン- 7-カルボキシラートのメタノール- THF混 合溶液に 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え、室温下 22時間反応させ、 2-クロ口- 4-[( 4-クロ口- 2-フルオロフェ -ル)ァミノ] -6-メトキシキナゾリン- 7-カルボン酸を得た。この 化合物の THF溶液に塩ィ匕ォキザリル、 DMFをカ卩ぇ室温で 5時間攪拌した。反応液を 濃縮した後、飽和アンモニア水溶液へ加え、 2-クロ口- 4-[(4-クロ口- 2-フルオロフェ- ル)ァミノ]- 6-メトキシキナゾリン- 7-カルボキサミドを得た。 ES： 381
参考例 17
2-クロ口- 4-[(4-クロ口- 2-フルオロフェ -ル)ァミノ] -6-メトキシキナゾリン- 7-カルボキ サミド、 DIPEAの THF溶液にトリフルォロ酢酸無水物を- 20°Cでカ卩えた後、 0°Cで 17時 間反応させ、 2-クロ口- 4-[(4-クロ口- 2-フルオロフェ -ル)ァミノ] -6-メトキシキナゾリン- 7-カルボ-トリルを得た。 ES： 363
参考例 18
N— (4-クロ口- 2-フルオロフェニル )-6,7-ジメトキシ- 2-ピぺラジン- 1-ィルキナゾリン- 4- ァミン及び 3-ブロモプロパン酸の THF溶液に WSC塩酸塩を加えた後、室温でー晚反 応させて、 2-[4-(3-ブロモプロパノィル)ピぺラジン- 1-ィル] - N- (4-クロ口- 2-フルォロ フエ二ル)- 6,7-ジメトキシキナゾリン- 4-アミンを得た。 ES: 554
参考例 19〜24
参考例 8の方法と同様にして参考例 19の化合物を、参考例 10の方法と同様にして 参考例 20〜21の化合物を、参考例 3の方法と同様にして参考例 22〜24の化合物 をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。参考例 19〜24の化合物の構造及び 物理化学的データを表 1にそれぞれ示す。
実施例 1
2-クロ口- N- (4-クロ口フエ-ル)- 6-フルォロキナゾリン- 4-ァミン塩酸塩 400 mgの 1, 2-ジエトキシェタン 10 ml溶液に 1- (ピロリジン- 1-ィルァセチル)ピぺラジン 2塩酸塩 3 50 mg及び DBU 0.74 mlを加え 110°Cで 16時間攪拌した。反応液の溶媒を留去し て得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム-メタノール- 28%アン モ-ァ水)で精製し、 N- (4-クロ口フエ-ル)- 6-フルォロ- 2- [4- (ピロリジン- 1-ィルァセ チル)ピぺラジン- 1-ィル]キナゾリン- 4-ァミン 220 mgを橙色無定形固体として得た。 この化合物をメタノール 5 mlに溶解し、 4M塩化水素 Z酢酸ェチル溶液 0.5 mlをカロ えて塩酸塩とした後、溶媒を留去した。得られた結晶をエタノール-ァセトニトリルから 再結晶して N- (4-クロ口フエ-ル)- 6-フルォロ- 2-[4- (ピロリジン- 1-ィルァセチル)ピぺ ラジン- 1-ィル]キナゾリン- 4-ァミン 2塩酸塩 188 mgを淡橙色結晶として得た。
実施例 2
N- (4-クロ口- 2-フルオロフェニル )-6,7-ジメトキシ- 2-ピぺラジン- 1-ィルキナゾリン- 4 -ァミン 6.6 mg及び HOBt 2.6 mgの DMF 0.5 mL溶液に、 3-ジメチルァミノプロピオン 酸塩酸塩 3.1mgの NMP 0.04 mL溶液を加え、さらに PS -カルポジイミド（Arbonaut Te chnologies社製、 1.35 mmol/g) 42 mgをカ卩えた後、室温下 1日攪拌した。反応液に PS —トリスァミン (Argonaut Technologies社製、 4.36mmol/g) 55 mgと PS—イソシァネート（ Argonaut Technologies社製、 1.47mmol/g) 22 mgをカ卩えた後、室温下 2時間攪拌し た。反応液を濾過して得られた溶液を、 HPLC (カラム:シンメトリー [Symmetry,登録 商標]、 C18、 5 M 19 X 100mm;溶媒： MeOH / 0.1% HCOOH- H O = 10/90 (0 min) - 10/90 (1 min)- 100/0 (9 min)-100/0 (12 min) ;流速 30 mL/min)にて分取精製を 行 ヽ、 N- (4-クロ口- 2-フルオロフェ-ル )-2- {4- [3- (ジメチルァミノ)プロパノィル]ピペラ ジン- 1-ィル }-6,7-ジメトキシキナゾリン- 4-ァミン 0.7 mgを得た。
実施例 3
N- (4-クロ口- 2-フルオロフェニル )-6,7-ジメトキシ- 2-ピぺラジン- 1-ィルキナゾリン- 4 -ァミン 6.3 mg及び Boc- L- j8 -ホモプロリン 3.4 mgを用いて前述の実施例 1と同様 の操作を行なって、 tert-ブチル （2S)-2-[2-(4-{4-[(4-クロ口- 2-フルオロフェニル)ァ ミノ] -6,7-ジメトキシキナゾリン- 2-ィル }ピペラジン- 1-ィル) -2-ォキソェチル]ピロリジン -1-カルボキシラートを得た。この化合物を 1,4-ジォキサン 0.2 mLに溶解し、 4M HC1 I 1,4-ジォキサン溶液 0.2 mLを加え、室温下時間攪拌した。反応液の溶媒を留去し て得られた残渣を、 HPLC (カラム：シンメトリー [Symmetry,登録商標]、 C18、 5 M 19 X 100mm ;溶媒： MeOH / 0.1% HCOOH- H 0 = 10/90 (0 min)- 10/90 (1 min)- 100
2
/0 (9 min)- 100/0 (12 min) ;流速 30 mL/min)にて分取精製を行い、 N- (4-クロ口- 2- フルオロフェ-ル )-6,7-ジメトキシ -2-{4-[(2S)_ピロリジン- 2-ィルァセチル]ピぺラジン -1-ィル }キナゾリン- 4-ァミン 2.7 mgを得た。
実施例 4
N- (4-クロ口- 2-フルオロフェ-ル )- 2-(1,4-ジァゼパン- 1-ィル) - 6,7-ジメトキシキナ ゾリン- 4-ァミン 2塩酸塩 505 mgの DMF 10 ml溶液に (S)-[l- (tert-ブトキシカルボ-ル )ピロリジン- 2-ィル]酢酸 343mg、 WSC塩酸塩 290 mg、 HOBt 135mgおよびトリェチル ァミン 0.28mlを加え室温で 16時間攪拌した。反応液の溶媒を留去して得られた残 渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム-メタノール- 28%アンモニア水)で精製し、 tert-ブチル （S)- 2- [2- (4- {4- [(4-クロ口- 2-フルオロフェ -ル)ァミノ]- 6,7-ジメトキシキ ナゾリン- 2-ィル }-1,4-ジァゼパン- 1-ィル) -2-ォキソェチル]ピロリジン- 1-カルボキシ ラート 220 mgを淡黄色結晶として得た。この化合物をエタノール 5 mlに溶解し、氷 冷下 4M塩化水素 Z酢酸ェチル溶液 1 mlを加え、室温で 1時間攪拌した。溶媒を留 去し得られた結晶をエタノール-ジェチルエーテル力 再結晶して (S)-N-(4-クロ口- 2 -フルオロフェ-ル )-6,7-ジメトキシ- 2-[4- (ピロリジン- 2-ィルァセチル )-1,4-ジァゼパ ン -1-ィル]キナゾリン- 4-ァミン 2塩酸塩 126 mgを淡黄色結晶として得た。
実施例 5〜201
実施例 1〜4の方法と同様にして後記表表 2〜 10に示す実施例 5〜 201の化合物 を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
実施例 202
2- [4- (3-ブロモプロパノィル)ピぺラジン- 1-ィル] -N- (4-クロ口- 2-フルオロフェ -ル） -6,7-ジメトキシキナゾリン- 4-ァミン 6.0 mgの DMF 0.5 mL溶液に、イソプロピルアミン
1.5 mgの NMP 0.05 mL溶液、ヨウ化カリウム 2.5mg及び炭酸カリウム 2.1 mgを加え、 室温下一晩攪拌した。反応液を濾過して得られた濾液を HPLC (カラム：シンメトリー [S ymmetry,登録商標]、 C18、 5 ^ Μ 19 x 100mm ;溶媒： MeOH I 0.1% HCOOH- H O
2
= 10/90 (0 min)- 10/90 (1 min)- 100/0 (9 min)- 100/0 (12 min) ;流速 30 mL/min)に て分取精製を行 、、 N- (4-クロ口- 2-フルオロフェ-ル )-2- {4- [3- (イソプロピルァミノ)プ ロパノィル]ピぺラジン- 1-ィル }-6,7-ジメトキシキナゾリン- 4-ァミン 0.5 mgを得た。 実施例 203
N- (4-クロ口- 2-フルオロフェ-ル )-6,7-ジメトキシ- 2- {4- [(2S)-ピロリジン- 2-ィルァセ チル]ピぺラジン- 1-ィル }キナゾリン- 4-ァミン 10.6 mgの DMF 0.5 mL溶液に、 1-ヒドロ キシアセトン 2.2 mgの NMP 0.1 mL溶液、酢酸 0.05 mL、さらに MP-トリァセトキシボ ロヒドリド（Arbonaut Technologies社製、 2.05 mmol/g) 34 mgを加えた後、室温下 1晚 攪拌した。反応液に PS-イソシァネート（Argonaut Technologies社製、 1.47mmol/g) 2 7 mgを加え、室温下 2時間攪拌した後、反応液を濾過して得られた溶液を HPLC (力 ラム：コスモシル [COSMOSIL、登録商標]、 C18、 5 M 20 x 250mm ;溶媒： MeCN I 0 .1% TFA-H O = 10/90 (0 min)- 10/90 (0.6 min)- 60/40 (24.8 min)- 95/5 (25 min)—
2
95/5 (28min)- 10/90 (28.1min)- 10/90 (30min) ;流速 20 mL/min)にて分取精製を 行い、 2- {(2S)- 2- [2- (4- {4- [(4-クロ口- 2-フルオロフェ -ル)ァミノ]- 6,7-ジメトキシキナ ゾリン- 2-ィル }ピペラジン- 1-ィル) -2-ォキソェチル]ピロリジン- 1-ィル }プロパン- 1-ォ ール 2.1 mgを得た。
実施例 3、 202及び 203の方法と同様にして後記表表 11〜24に示す実施例 204 〜576の化合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
実施例 1〜576の化合物の構造及び物理ィ匕学的データを表 2〜24に示す。また、 表 25に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例に記 載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いること〖こより 、容易に合成することができる。
[表 1]
Figure imgf000028_0001
[表 2]
Figure imgf000029_0001
3]
[ 濯]
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0001
63
.lll0/S00Zdf/X3d .69CZl/S00Z OAV [s挲] [ε濯]
Figure imgf000031_0001
οε
l7.lll0/S00Zdf/X3d .69CZl/S00Z OAV [9挲] 濯]
Figure imgf000032_0001
.lll0/S00Zdf/X3d .69CZl/S00Z OAV
Figure imgf000033_0001
7]
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0002
8]
[6挲] [ 00]
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0001
tLlll0/S00Zdt/L3d ん 69 /S00Z OAV
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0003
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9ε
PLUlO/SOOZdT/lDd .69CZl/S00Z: OAV
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9ε
1-Z,TTT0/£00Zdf/X3d Z,69CZl/S00Z OAV
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.lll0/S00Zdf/X3d .69CZl/S00Z OAV
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.69CZl/S00Z: OAV mm [ οο]
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MlllO/SOOZdf/XDd Z,69CZl/S00Z: OAV
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IP
.69CZl/S00Z OAV
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■69 /S00Z OAV [S2¾ [S900]
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OS峯] [2900]
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6
.69CZl/S00Z OAV
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産業上の利用可能性
本発明のキナゾリン誘導体は、 CCR4或いは TARC及び Z又は MDCの機能調節作 用を有することから、種々の炎症性疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患等〔例えば 、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、花粉症、皮膚炎 (アトピー性皮膚 炎、接触性皮膚炎）、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、 インスリン依存型糖尿病 (IDDM)、臓器移植時の拒絶反応、癌、炎症性腸疾患 (潰瘍 性大腸炎、クローン病)、間質性膀胱炎、敗血症、疼痛〕の予防，治療薬として有用で ある。特に、喘息、アトピー性皮膚炎又は関節リウマチの予防'治療薬として期待でき る。

Claims

請求の範囲
一般式 (I)で示されるキナゾリン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
[化 9]
Figure imgf000053_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
R1 :- R°、 -OH, -OR°,ハロゲン、ハロゲノ置換低級アルキル、 - CN、 -0- (ノヽロゲノ置換 低級アルキル)、 - R°°- 0H、 - SR°、 -SO - R°、 -NO又は- NR9(R10)、
2 2
R°:低級アルキル、
RQQ:低級アルキレン、
m : 0、 1又は 2、
A：置換されて!、てもよ 、フエ-ル又は置換されて 、てもよ 、単環式シクロアルキル、 R2及び R3 :同一又は互いに異なって、 H又は- R°、
n: l又は 2、
X：結合又は低級アルキレン、
B： G群力も選択される 1乃至 3の基で置換されて 、てもよ 、、単環もしくは二環式含窒 素へテロ環基、又は- CR5(R6)-NR7(R8)、
G群：アルキル、ァルケ-ル、ハロゲン、ハロゲノ置換低級アルキル、 -Y-0H、 -Y-0- R。、 -Y-NR9(R10),— Y— CO Η、— Υ— CO— R°、— Υ— CN、— Υ— 0— CO— R°、— Υ— NRU— CO— R。、
2 2
- Y- CO- NR9(R10)、 - Y- C(0H)- R。。- 0H、 - Y- C(C0 H)- R。。- CO H、 - CO- R。、 - 0- (ハロ
2 2
ゲノ置換低級アルキル)、 - Y- S- R°、 -Y-S0 - R°、 - Y- NR11- CO- NR9(R1(>)、 - Y- 0- CO-
2
NR9(R10)、 - Y- NR11- CO -Z-置換されてい
Figure imgf000053_0002
てもよぃフヱ-ル、 -Z-置換されていてもよい単環式へテロ環基、 -Z-置換されていて もよ!/、シクロアルキル又は- Z-置換されて!、てもよ!/、シクロアルケ-ル、 R9、 R1Q及び R11 :同一又は互いに異なって、 H又は- R°、
Y :結合、 -R°°-又は低級ァルケ-レン、
Z :結合、 - R°°-、 - 0-、 - 0- R°°-、 - S -、 - S- R°°-、 -SO -、 - NR11-、 - NRU- R°°-、 - NRU- C
2
0—、— NR11— CO— R°°—、— NR11— CO— R°°—、— 0— CO—、— NR11— CO— NR9—、— NR11— SO—又
2 2 は— SO— NR11—、
2
k : 0、 1、 2又は 3、
R5及び R6 :同一又は互いに異なって、 H、 - R°、ハロゲノ置換低級アルキル、シクロア ルキル、 -CO H、 -CO - R°、 - CN、 - R°°- 0H、 - R°°- 0- R°、 - R°°- CO- NR9(R1(>)、 - R。0- C
2 2
N、 - R。。- NR9(R10)、置換されていてもよいフエ-ル、 -R。。-置換されていてもよいフエ- ル、 - R°°- 0- R°°-置換されていてもよいフエ-ル、 - R°°- CO -置換されていてもよいフ
2
ェ -ル、 - R°°-C0 -R°°-置換されていてもよいフエ-ル、又は置換されていてもよい単
2
環式へテロァリール、
R7及び R8 :同一又は互いに異なって、 H、 - R°、 -R°°-0- R°又は単環式シクロアルキル o )
[2] Aが、置換されていてもよいフエ-ルである請求の範囲 1記載の誘導体又はその製薬 学的に許容される塩。
[3] Xが、結合またはメチレンである請求の範囲 2記載の誘導体又はその製薬学的に許 容される塩。
[4] B力 G群力 選択される 1乃至 3の基で置換されていてもよい、単環式含窒素へテロ 環基である、請求の範囲 3記載の誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
[5] 単環式含窒素へテロ環基が、ピロリジニル又はピペリジルである、請求の範囲 4記載 の誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
[6] N- (4-クロ口- 2-フルオロフェ-ル )-6,7-ジメトキシ- 2- [4- (ピロリジン- 2-ィルァセチル） ピぺラジン- 1-ィル]キナゾリン- 4-ァミン、 N- (4-クロ口- 2-フルオロフェニル )-6, 7-ジメト キシ- 2-[4- (ピペリジン- 2-ィルァセチル)ピぺラジン- 1-ィル]キナゾリン- 4-ァミン、 4-[( 4-クロ口- 2-フルオロフェ -ル)ァミノ]- 2- [4- (ピロリジン- 2-ィルァセチル)ピぺラジン- 1 -ィル]キナゾリン- 7-カルボ二トリル、 N-(4-クロ口- 2-フルオロフェニル )-6-フルォロ -7 -メトキシ- 2-[4- (ピロリジン- 2-ィルァセチル)ピぺラジン- 1-ィル]キナゾリン- 4-ァミン、 4- [(4-クロ口- 2-フルオロフェ -ル)ァミノ]- 6-メトキシ- 2- [4- (ピロリジン- 2-ィルァセチ ル)ピぺラジン- 1-ィル]キナゾリン- 7-カルボ二トリル、 N-(4-クロ口- 2-フルオロフェニル )-2-[4-({1-[2- (ジメチルァミノ) -1-メチルェチル]ピロリジン- 2-ィル }カルボ-ル)ピペラ ジン- 1-ィル] -6,7-ジメトキシキナゾリン- 4-ァミン、 2-{2-[(4-{4-[(4-クロ口- 2-フルォロ フエ-ル)ァミノ] -6,7-ジメトキシキナゾリン- 2-ィル }ピペラジン- 1-ィル)カルボ-ル]ピロ リジン- 1-ィル }プロパン- 1-オール、 N- (4-クロ口- 2-フルオロフェ-ル )-6,7-ジメトキシ- 2-[4- (ピロリジン- 2-ィルカルボ-ル)ピぺラジン- 1-ィル]キナゾリン- 4-ァミン、 N-(4-ク ロロ- 2-フルオロフェ-ル )-2- (4- {[1-(1H-イミダゾール- 2-ィルメチル)ピロリジン- 2-ィ ル]ァセチル}ピペラジン- 1-ィル) -6, 7-ジメトキシキナゾリン- 4-ァミン、 4-{2-[2-(4-{4-[ (4-クロ口- 2-フルオロフェ -ル)ァミノ] -6,7-ジメトキシキナゾリン- 2-ィル }ピペラジン- 1- ィル) -2-ォキソェチル]ピロリジン- 1-ィル }ペンタン酸、 3-{2-[2- (4-{4-[(4-クロ口- 2-フ ルォロフエ-ル)ァミノ] -6,7-ジメトキシキナゾリン- 2-ィル }ピペラジン- 1-ィル) -2-ォキ ソェチル]ピロリジン- 1-ィル }プロパン- 1,2-ジオール、 N- (4-クロ口- 2-フルオロフェ- ル)- 2-[4-({1-[2- (ジメチルァミノ) -1-メチルェチル]ピロリジン- 2-ィル }ァセチル)ピペラ ジン- 1-ィル] -6,7-ジメトキシキナゾリン- 4-ァミン、 3-{2-[(4-{4-[(4-クロ口- 2-フルォロ フエ-ル)ァミノ] -6,7-ジメトキシキナゾリン- 2-ィル }ピペラジン- 1-ィル)カルボ-ル]ピロ リジン- 1-ィル }ブタン- 1-オール、及び 2- {2- [2- (4- {4- [(4-クロ口- 2-フルオロフェ -ル） ァミノ] -6,7-ジメトキシキナゾリン- 2_ィル }ピペラジン- 1-ィル) -2-ォキソェチル]ピロリジ ン -1-ィル }プロパン- 1-オール力 なる群力 選択される請求の範囲 1記載の誘導体 又はその製薬学的に許容される塩。
[7] 請求の範囲 1記載の誘導体又はその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容さ れる担体とからなる医薬組成物。
[8] 請求の範囲 1記載の誘導体又はその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容さ れる担体と力もなる CCR4或 、は TARC及び Z又は MDCの機能調節剤である、請求 の範囲 7記載の医薬組成物。
[9] 炎症性疾患、アレルギー性疾患又は自己免疫性疾患の予防又は治療剤である請求 の範囲 8に記載の医薬組成物。
[10] 喘息の予防又は治療剤である請求の範囲 9記載の医薬組成物。
[11] アトピー性皮膚炎の予防又は治療剤である請求の範囲 9記載の医薬組成物。
[12] 関節リウマチの予防又は治療剤である請求の範囲 9記載の医薬組成物。
[13] 炎症性疾患、アレルギー性疾患又は自己免疫性疾患の予防又は治療剤の製造のた めの、請求の範囲 1に記載の誘導体又はその製薬学的に許容される塩の使用。
[14] 請求の範囲 1に記載の誘導体又はその製薬学的に許容される塩の治療有効量を患 者に投与することを含む、炎症性疾患、アレルギー性疾患又は自己免疫性疾患の予 防又は治療方法。
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