Vorrichtung zum Beschichten einer Tragerfolie mit einem pharmazeutischen Wirkstoff
B e s c h r e i b u n g
Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zum Beschichten einer Trägerfolie mit einem pharmazeutischen Wirkstoff nach dem Oberbegriff des Patentanspruchs 1. Eine solche Vorrichtung dient insbesondere zur Herstellung von transdermal wirkenden Pflastern und umfasst eine Abwickelstation für die Trägerfolie, eine Auftragsstation zum Auftragen von flüssigem oder pastosem pharmazeutischen Wirkstoff auf die Trägerfolie, eine Trocknerstation zum Trocknen des aufgetragenen Wirkstoffs auf der Trägerfolie sowie eine Aufwickelstation für die beschichtete Trägerfolie. Transdermal wirkende Pflaster sind flexible pharmazeutische Wirkprodukte unterschiedlicher Größen, die auf die unverletzte Haut aufgebracht werden, um einen oder mehrere Wirkstoffe mit der Hautoberfläche in Berührung zu bringen, wo sie dann nach einer gewissen Einwirkzeit die Hautbarriere überwinden und in den Blutkreislauf des Patienten übergehen können.
Transdermal wirkende Pflaster bestehen normalerweise aus einer äußeren Folie, " die ein Präparat mit den Wirkstoffen trägt. Diese äußere Folie lässt keine Wirkstoffe durch und ist normalerweise auch wasserdicht und kann entweder die Abmessungen der Präparatfläche aufweisen oder auch größer und außer- halb der Präparatfläche mit einem Klebstoff versehen sein. Bis das transdermale Pflaster zum Einsatz kommt, ist der Wirkstoff üblicherweise durch eine zweite Folie abgedeckt, welche zum Anwenden des Pflasters von diesem abgezogen wird.
insbesondere pharmazeutische Wirkstoffe, die über eine lange Zeit in konstanter Dosierung eingenommen werden müssen, wie beispielsweise Hormonpräparate zur Kontrazeption, können alternativ zu einer regelmäßigen Einnahme von Arzneimitteln in Pillenform besonders komfortabel über transdermal wirkende Pflaster, die mehrere Tage an Ort und Stelle verbleiben können, angewendet werden. Vor allem in ländlichen Gebieten von Staaten, deren Industrialisierung noch nicht sehr weit fortgeschritten ist, sowie in Kulturkreisen, denen die regelmäßige orale Einnahme von Arzneimitteln fremd ist, werden transdermale Pflaster mit großen Vorteilen eingesetzt.
Die Herstellung von solchen Pflastern erfolgt über eine Vorrichtung der eingangs genannten Art. Zunächst wird eine auf eine Spule aufgewickelte Trägerfolie in einer Abwickelstation abgewickelt und in Linie in einer danach angeordneten Auftragsstation mit flüssigem oder pastosem pharmazeutischem Ge- misch aus Wirkstoff und Klebstoff oder sonstigen Trägerstoffen benetzt. Der Auftrag muss dabei in genau einzuhaltenden Toleranzen sehr präzise dosiert erfolgen.
Bevor nun die Trägerfolie auf einer zweiten Spule wieder aufgewickelt wird, muss das auf die Trägerfolie aufgetragene Gemisch, das in aller Regel als niedrigviskose Flüssigkeit aufgetragen wird, getrocknet werden. Hierzu dient die Trocknerstation zwischen der Auftragsstation und der Aufwickelstation.
Die mit dem getrockneten Gemisch beschichtete Trägerfolie wird dann in der Aufwickelstation auf eine Spule aufgewickelt. Zuvor oder beim Aufwickeln wird auf die Beschichtung der Trägerfolie eine Abdeckfolie aufgebracht, so dass das pharmazeutische Wirkstoff-Klebstoff-Gemisch sandwichartig zwischen zwei Folien zu liegen kommt.
Die aufgewickelte beschichtete Trägerfolie mit Abdeckfolie kann dann zu einzelnen transdermalen Pflastern weiter verarbeitet werden, indem üblicherweise die Spule in mehrere schmale Teilspulen aufgetrennt und von den auf den Teilspulen aufgewickelten Bändern kleine Stücke - die transdermalen Pflaster - abgeschnitten oder ausgestanzt werden. Die Trägerfolie besteht hierbei übli- cherweise aus einem Material, an dem der Wirkstoff kaum haftet, da die Trä-
gerfolie zum Anwenden des transdermalen Pflasters abgezogen wird und die (verglichen mit der Trägerfolie dünnere und flexiblere) Abdeckfolie die tragende Funktion beim Anwenden des Pflasters übernimmt. Diese Abdeckfolie, die bei der Anwendung des Pflasters zur „Trägerfolie" wird, besteht daher übli- cherweise aus einem Material, an dem der pharmazeutische Wirkstoff gut haftet.
Eine Vorrichtung der eingangs genannten Art ist für die Massenfertigung von insbesondere transdermal wirkenden Pflastern vorgesehen; dementsprechend ist man bestrebt, möglichst große Produktionsgeschwindigkeiten erzielen zu können. Hierbei ist die Trocknerstation das Problem: Während das Abwickeln der Trägerfolie, das Aufbringen der Abdeckfolie und das Aufwickeln der beschichteten Folie nahezu beliebig schnell von statten gehen können, und auch das Auftragen von niedrigviskosem flüssigen Wirkstoff bei hohen Durchlaufge- schwindigkeiten der Trägerfolie von etwa 3 m/min mit hoher Genauigkeit beherrschbar ist, kann der Trocknungsvorgang der um die 300 μm dicken Schichten kaum beschleunigt werden. Eine Erhöhung der Produktionsgeschwindigkeit muss daher immer mit einer Verlängerung der Trocknerstrecke vor dem Aufwickeln der beschichteten Trägerfolie einhergehen, um eine gewisse Mindest- Verweildauer der Trägerfolie mit dem frisch aufgetragenen flüssigen Wirkstoff in der Trocknerstation zu gewährleisten.
Bei Vorrichtungen zur Herstellung von insbesondere transdermalen Pflastern, aber auch zur Herstellung von anderen Produkten mit pharmazeutischen Wirk- Stoffen kommt es auf die Reinheit und Genauigkeit der auf die Trägerfolie aufzubringenden Wirkstoffschicht an. Daher müssen solche Vorrichtungen unter Reinraumbedingungen betrieben werden, um Staubeinschlüsse und sonstigen Verunreinigungen in der Beschichtung ausschließen zu können. Die Herstel- lungs- und Betriebskosten eines Reinraums steigen jedoch mit dessen Größe überproportional an, so dass von daher einer beliebigen Verlängerung der
Trocknerstation bei einer Vorrichtung der eingangs genannten Art enge Grenzen gesetzt sind. Eine gegebene Reinraumgröße limitiert also durch die maximal mögliche Trocknerstrecke letztendlich die Produktionsgeschwindigkeit einer Vorrichtung der vorliegenden Art und somit deren Produktivität auf einen vorgegebenen Wert.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Vorrichtung der eingangs genannten Art insofern zu verbessern, dass deren Produktionsgeschwindigkeit erhöht werden kann, ohne die benötigte Grundfläche für die Vor- richtung zu erhöhen oder zumindest die Notwendigkeit zu vermeiden, einen gegebenen Reinraum zur Erhöhung der Produktionsgeschwindigkeit vergrößern zu müssen.
Gelöst ist diese Aufgabe durch eine Vorrichtung mit den Merkmalen des Pa- tentanspruchs 1 .
Vorteilhafte Ausgestaltungen und Weiterbildungen der erfindungsgemäßen Vorrichtung ergeben sich aus den Patentansprüchen 2 bis 12.
Demgemäß wird eine Vorrichtung zum Beschichten einer Trägerfolie mit einem pharmazeutischen Wirkstoff erfindungsgemäß so konzipiert, dass sie aus einem Auftragsmodul und mindestens einem daneben angeordneten Trocknermodul besteht. Das Auftragsmodul enthält die Abwickelstation, die Auftragsstation sowie die Aufwickelstation, während das Trocknermodul oder mehrere in Linie angeordnete Trocknermodule die Trocknerstation bilden. Hierbei wir die Trägerfolie mit dem darauf aufgetragenen Wirkstoff vorzugsweise solcherart durch die Trocknerstation geführt, dass die Trägerfolie in oder hinter dem vom Auftragsmodul am weitesten beabstandeten Trocknermodul umgelenkt wird und jedes Trocknermodul in zwei entgegen gesetzten Richtungen durchläuft.
Die Ausführung in Balkobauweise des Auftragsmoduls, sowie der Trocknermodule ermöglicht, dass nur deren Frontseiten unter Reinraumbedingungen betrieben werden müssen, während die rückwärtigen Antriebs- und Lüftereinrichtungen nicht notwendigerweise im Reinraum selbst stehen müssen. Die Rück- führung der durch das Trocknermodul geführten Trägerfolie in das Auftragsmodul zum Aufwickeln derselben erfolgt am Vorteilhaftesten mittels einer Umlen- kung der Trägerfolie nach der Hälfte der Trocknerstrecke, wonach sie die Trocknermodule in umgekehrter Reihenfolge nochmals durchläuft, um schließlich im Auftragsmodul anzukommen und dort aufgewickelt zu werden. Wie un-
mittelbar einleuchtet, wird hierdurch der Platzbedarf für die Trocknerstation halbiert.
Der modulartige Aufbau hat noch weitere Vorteile: So kann beispielsweise die Produktionsgeschwindigkeit und somit die Produktionskapazität der Vorrichtung durch nachträglichen Anbau von weiteren Trocknermodulen erhöht werden. Ferner können die einzelnen Module separat transportiert werden, was einen hohen Vorfertigungsgrad der Vorrichtung bei dennoch leichter Transpor- tabilität ermöglicht und hierdurch den Montage- und Installationsaufwand vor Ort minimiert.
Das erfindungsgemäße Auftragsmodul kann zweckmäßigerweise vor der Aufwickelstation mit einer Einrichtung zum Aufbringen einer Abdeckfolie auf die beschichtete Trägerfolie versehen sein, so dass dann ein einfacher Ausstanzvor- gang genügt, um die fertigen transdermalen Pflaster zu erhalten. Gerade bei der Herstellung von transdermal wirksamen Pflastern ist es vorteilhaft, wenn der pharmazeutische Wirkstoff mit einem Klebstoff versetzt ist, so dass der Übergang des Wirkstoffs durch die Haut in den Blutkreislauf des Anwenders unter allen Einsatzbedingungen sichergestellt ist.
Die Trocknermodule können jeweils eine erste und eine zweite, individuell regelbare Trocknerzone enthalten, wobei die Trägerfolie mit dem aufgetragenen Wirkstoff zuerst die erste Trocknerzone zum Trocknen des aufgetragenen flüssigen oder pastösen Wirkstoffs und danach (in entgegen gesetzter Richtung) die zweite Trocknerzone zum Entfernen von Restlösemitteln durchläuft. In der normalerweise vorzusehenden Anordnung, in welcher die Trägerfolie mit dem niedrigviskosen Wirkstoff in horizontaler Richtung transportiert wird, durchläuft die Trägerfolie die erste Trocknerzone des Trocknermoduls sinnvollerweise derart, dass der flüssige oder pastöse Wirkstoff oben auf der Trägerfolie be- findlich ist und infolge dessen die zweite Trocknerzone nach dem Umlenken „auf dem Kopf" durchläuft. Insbesondere die zweite Trocknerzone muss hierbei nicht horizontal durchlaufen werden, sondern es ist auch eine zickzackartige Bahnführung vorstellbar, um den Trocknerweg nochmals zu erhöhen. Je nach Viskosität des aufgetragenen Wirkstoffs gilt dies selbstverständlich auch für die erste Trocknerzone.
Die Auftragsstation kann als Auftragsvorrichtung einen Messergießer oder einen Schlitzgießer, und somit eine an sich bekannte Technik enthalten. Insbesondere die Messergießertechnik ist für die Herstellung von Magnetbändern zur Aufzeichnung von Ton und Bild perfektioniert worden, wobei es dort wie auch bei der vorliegenden Aufbringung von pharmazeutischen Wirkstoffen auf die Einhaltung von engen Toleranzen, die Reinheit und die Gleichmäßigkeit des Schichtauftrags ankommt.
Das Auftragsmodul kann zusätzlich mit einer Längs-Trenneinrichtung zum Auftrennen der beschichteten Trägerfolie in zwei oder mehr Bahnen versehen sein, aus welchen Bahnen dann die transdermalen Pflaster ausgestanzt oder abgeschnitten werden können.
Zum Trocknen des flüssigen oder pastösen, auf die Trägerfolie aufgebrachten Wirkstoffs gibt es mehrere Möglichkeiten. Zweckmäßig ist ein angewärmter Luftstrom oder sonstiger Gasstrom, insbesondere unter Verwendung von Inertgasen. Allerdings führt das Anblasen einer relativ dicken Flüssigkeitsschicht, wie hier vorliegend, sehr schnell zu einer Hautbildung an der Oberfläche der Schicht, was eine weitere Trocknung dieser Schicht behindert, da das Lösemittel nicht mehr aus der Schicht austreten kann, zumal auf der" Unterseite die für die Lösemittel undurchlässige Trägerfolie vorhanden ist. Daher ist es im Rahmen der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt, wenn die Trocknermodule mit Warmluftdüsen versehen sind, welche die durchgeleitete Trägerfolie mit Warmluft oder einem angewärmten sonstigen Gas oder Gasgemisch von unten anblasen. Eine Hautbildung an der Oberfläche des flüssigen oder pastösen Wirkstoffs wird hierdurch vermieden und die Wärme von unten, durch die Trägerfolie hindurch, in die zu trocknende Schicht eingeleitet.
Bevorzugterweise bilden hierbei die Warmluftdüsen einen - an sich bekannten - Schwebetrockner, durch welchen die Trägerfolie auf einem Warmluftpolster durchgeführt wird.
Um die Trocknung zu beschleunigen und insofern den Trocknungsvorgang zu optimieren ist erfindungsgemäß erkannt worden, dass durch das Anblasen der
Trägerfolie von unten mit warmem Gas die Lösemittel aus dem flüssigen oder pastösen Wirkstoff zwar ausgetrieben werden, dass jedoch oberhalb der Wirkstoffschicht der Partialdruck der Lösemittel zunimmt, so dass irgendwann eine Sättigung eintritt und eine weitere Trocknung verlangsamt bzw. gestoppt wird.
Um diesen Effekt zu vermeiden und die Trocknung insofern zu beschleunigen ist als besonders bevorzugte Ausgestaltung der Erfindung vorgesehen, in den Trocknermodulen oberhalb der Trägerfolie eine Horizontalblende mit Absaugöffnungen anzuordnen und oberhalb dieser Horizontalblende einen im wesent- liehen horizontalen Luft- oder Gasstrom zu erzeugen, so dass die Luft bzw. das Gasgemisch oberhalb der Trägerfolie und der Wirkstoffschicht aufgrund des Bernoulli-Effekts durch die Absaugöffnungen nach oben abgesaugt wird. Hierdurch wird der Partialdruck der Lösemittel oberhalb der zu trocknenden Schicht vorteilhaft klein gehalten, wobei gleichzeitig die Gefahr einer Hautbildung auf der zu trocknenden Schicht gleichwohl vermieden wird. Es handelt sich also um ein sanftes Absaugen der atmosphärischen Umgebung der zu trocknenden Wirkstoffschicht.
Dieser Effekt kann noch dadurch verbessert werden, dass der zwischen der Trägerfolie und der Horizontalblende gebildete Verdampfungsraum durch Wandelemente in einzelne Zonen aufgeteilt wird.
Ein Ausführungsbeispiel einer erfindungsgemäßen Vorrichtung wird im folgenden an Hand der Zeichnungen näher beschrieben und erläutert. Es zeigen:
Figur 1 eine schematische Darstellung der funktionswichtigen Teile einer erfindungsgemäßen Vorrichtung; Figur 2 eine schematische Seitenansicht eines Ausführungsbeispiels einer erfindungsgemäßen Vorrichtung; Figur 3 eine schematische Darstellung einer oberen Trocknerzone des Ausführungsbeispiels aus Figur 2.
In der schematischen Darstellung von Figur 1 wird in einer Abwickelstation 1 eine Trägerfolie 2 von einer Spule abgewickelt und in Linie in einer Auftrags- Station 3 um eine Präzisionswalze geführt. Dort wird über einen Messergießer
4 ein Wirkstoff 5 auf die oben liegende Oberfläche der Trägerfolie 2 aufgetragen, wonach diese in die Trocknerstation 6 geführt wird. In der Trocknerstation 6 wird die Trägerfolie 2 umgelenkt, so dass diese die Trocknerstation 6 zweimal durchläuft, bevor eine Abdeckfolie 7 in einer Laminierstation 8 auf den getrockneten Wirkstoff 5 aufgelegt und mit der Trägerfolie*2 verbunden wird. Danach erfolgt bei einer Trenneinrichtung 9 ein Abtrennen der Bahnkanten 10, die in einen Abfallbehälter 1 1 geleitet werden, während die Trägerfolie 2 mit dem getrockneten Wirkstoff 5 und der aufliegenden Abdeckfolie 7 in einer Aufwickelstation 12 auf eine Spule aufgewickelt wird.
Wie Figur 2 zeigt, ist die in Figur 1 schematisch dargestellte Vorrichtung erfindungsgemäß in zwei Trocknermodule 13, 13' und ein Auftragsmodul 14 aufgeteilt. Das Auftragsmodul 14 enthält die Abwickelstation 1 , die Auftragsstation 3 mit ihrem Messergießer 4 sowie die Aufwickelstation 12. Die Trägerfolie 2 ver- lässt nach der Auftragsstation 3 mit dem flüssigen Wirkstoff 5 versehen das Auftragsmodul 14 und wird nacheinander durch die beiden Trocknermodule 13, 13', welche die Trocknerstation 6 bilden, geleitet. Hinter dem zweiten Trocknermodul 13' ist ein Umlenkmodul 15 angeordnet, wo die Trägerfolie 2 mit dem bereits angetrockneten Wirkstoff 5 nach unten umgelenkt und die Trocknermodule 13', 13 in umgekehrter Reihenfolge durchlaufend wieder in das Auftragsmodul 14 geführt wird, wo sie schließlich in der Aufwickelstation 12 auf eine Spule aufgewickelt wird. Die beiden Trocknermodule 13, 13' verfügen über getrennt regelbare erste Trocknerzonen 16, 16 ' und zweite Trocknerzonen 17, 17', wobei die ersten Trocknerzonen vorliegend oben angeordnet sind und zum Trocknen des flüssigen Wirkstoffs 5 dienen. Die zweiten Trockπerzonen 17, 17' entfernen Restlösemittel aus dem Wirkstoff 5.
Wie in Figur 2 außerdem zu sehen ist, enthält das Auftragsmodul 14 ferner die motorischen Antriebe für die Abwickelstation 1 , die Auftragsstation 3 und die Aufwickelstation 12 sowie aller anderen Aggregate. Außerdem enthält es auch einen Behälter 18 für den Wirkstoff 5 bzw. ein Wirkstoff-Klebstoff-Gemisch, welches über eine Pumpe 19 ohne Kontakt zur Umgebung an den Messergießer 4 gefördert wird.
In Figur 2 ist ein Ausführungsbeispiel mit lediglich zwei Trocknermodulen 13, 13' dargestellt. Durch Hinzufügen von weiteren Trocknermodulen kann die Trocknerstrecke nahezu beliebig verlängert werden, um die Produktionsgeschwindigkeit der gesamten Vorrichtung zu erhöhen. Weitere Trocknermodule können auch noch nachträglich nachgerüstet werden.
Figur 3 zeigt schließlich den schematischen Aufbau einer ersten Trocknerzone 16 eines Trocknermoduls 13. Eine Anzahl von Warmluftdüsen 20, die einen Warmluftstrom 21 gegen die Unterseite der durch die Trocknerzone 16 geleite- ten Trägerfolie 2 mit oben auf befindlichem Wirkstoff 5 richten, bildet einen
Schwebetrockner, da die Trägerfolie 2 auf dem Luftpolster der Warmluftströme 21 schwebt. Tragrollen 22 sind lediglich dafür vorgesehen, die Trägerfolie 2 abzustützen, wenn die Warmluftdüsen 20 keinen Warmluftstrom 21 aussenden. Der flüssige Wirkstoff 5 wird also von unten, durch die Trägerfolie hindurch, erwärmt, wodurch das Lösemittel nach oben ausgetrieben wird. Da der Warmluftstrom nicht von oben auf den Wirkstoff 5 aufgeblasen wird, bildet sich dort auch keine Haut, die das Austreiben des Lösemittels behindern würde.
Um nun zu verhindern, dass oberhalb des Wirkstoffs 5 sich der Partialdruck des ausgetriebenen Lösemittels solcherart erhöht, dass der Verdunstungspro- zess ins stocken gerät, ist oberhalb der Trägerfolie 2 und des darauf befindlichen Wirkstoffs 5 eine Horizontalblende 23 mit Absaugöffnungen 24 angeordnet, oberhalb welcher ein Gebläse 25 einen konstanten Luftstrom 26 erzeugt. Aufgrund des Bernoulli-Effekts wird der zwischen der Trägerfolie 2 und der Ho- rizontalblende 23 gebildete Verdampfungsraum durch die Absaugöffnungen 24 abgesaugt, so dass der Partialdruck des Lösemittels klein bleibt und das Austreiben des Lösemittels aus dem Wirkstoff 5 weiter voranschreitet. Zur Vermeidung von nachteiligen Randeffekten sind außerdem in regelmäßigen Abständen Wandelemente 27 angeordnet, die den Verdampfungsraum zwischen der Trägerfolie 2 und der Horizontalblende 23 unterteilen.