WO2005108389A1 - ピペリジン環を有するインドール誘導体 - Google Patents

ピペリジン環を有するインドール誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2005108389A1
WO2005108389A1 PCT/JP2005/008632 JP2005008632W WO2005108389A1 WO 2005108389 A1 WO2005108389 A1 WO 2005108389A1 JP 2005008632 W JP2005008632 W JP 2005008632W WO 2005108389 A1 WO2005108389 A1 WO 2005108389A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
alkyl
alkoxy
compound
substituent
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/008632
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yuichi Suzuki
Koichi Ito
Atsushi Sasaki
Koshi Ueno
Miyuki Sakai
Hiroki Ishihara
Atsuhiko Kubota
Original Assignee
Eisai R & D Management Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R & D Management Co., Ltd. filed Critical Eisai R & D Management Co., Ltd.
Priority to JP2006513044A priority Critical patent/JP3902221B2/ja
Priority to CN2005800234130A priority patent/CN1984900B/zh
Priority to NZ551024A priority patent/NZ551024A/en
Priority to BRPI0510971-0A priority patent/BRPI0510971A/pt
Priority to MXPA06013034A priority patent/MXPA06013034A/es
Priority to AU2005240928A priority patent/AU2005240928B2/en
Priority to CA2564062A priority patent/CA2564062C/en
Priority to EP05739307A priority patent/EP1757599A4/en
Priority to US11/579,903 priority patent/US7538123B2/en
Publication of WO2005108389A1 publication Critical patent/WO2005108389A1/ja
Priority to AU2006244916A priority patent/AU2006244916B2/en
Priority to PCT/JP2006/309459 priority patent/WO2006121104A1/ja
Priority to CN2006800161810A priority patent/CN101175751B/zh
Priority to KR1020077027992A priority patent/KR20080006001A/ko
Priority to CN2006800155608A priority patent/CN101171249B/zh
Priority to AT06746270T priority patent/ATE538117T1/de
Priority to CA2607907A priority patent/CA2607907C/en
Priority to PCT/JP2006/309461 priority patent/WO2006121106A1/ja
Priority to KR1020077027877A priority patent/KR20080007649A/ko
Priority to EP06746268A priority patent/EP1880994A4/en
Priority to JP2007528312A priority patent/JPWO2006121104A1/ja
Priority to EP06746270A priority patent/EP1880995B1/en
Priority to US11/913,931 priority patent/US20080227815A1/en
Priority to AU2006244914A priority patent/AU2006244914A1/en
Priority to CA002607639A priority patent/CA2607639A1/en
Priority to JP2007528313A priority patent/JP4932717B2/ja
Priority to IL178940A priority patent/IL178940A/en
Priority to US11/914,115 priority patent/US8110688B2/en
Priority to NO20065694A priority patent/NO20065694L/no
Priority to HK07108326.1A priority patent/HK1100410A1/xx
Priority to IL187243A priority patent/IL187243A0/en
Priority to IL187282A priority patent/IL187282A0/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a compound having a binding property to serotonin 1A receptor and use thereof as a medicament, and more particularly to a therapeutic or preventive agent for lower urinary tract symptoms.
  • Serotonin exhibits a smooth muscle relaxing action, a platelet aggregating action, and a gastrointestinal tract function adjusting action in the periphery, while a serotonin acts as a neurotransmitter in the center, for example, a motor system, a sensory system, body temperature adjustment, and sleep.
  • Physiological functions such as eating behavior, emetic action, sexual behavior, neuroendocrine, cognition, memory, and biological rhythm, and anxiety, aggression, obsessive-compulsive, mood disorders, hallucinations, schizophrenia, autism, drug dependence Etc. are also deeply involved. (See, for example, Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2).
  • Serotonin receptors are divided into seven families, 5-11 and 1-111, and 5—HT1 is composed of five subtypes (5-HT1A, 5-HT1B, 5 — HT1D, 5—HT1E and 5—HT1F).
  • 5-HT1A receptors are widely distributed in the central nervous system.
  • the receptor is densely distributed in the brain, particularly in the limbic system, especially in the hippocampus, septum, amygdala, and raphe nucleus, and in the spinal cord, the dorsal horn (I) where primary afferent fibers project (Layer II), movement-densely distributed in the medial anterior horn (layers VIII-IX) where the euron localizes and in the medial lateral nucleus (layer VII) with sympathetic preganglionic cells; in the nerve, presynaptic receptors
  • the body is located in the serotonin nerve cell body (5-HT1A somatodendritic autoreceptor), and the post-synaptic receptor is located on the nerve to which the serotonin nerve enters. Presynaptic receptors negatively regulate serotonin release.
  • Such diseases include, for example, depression or anxiety.
  • depression Resynapse 5—HT1 A receptor is thought to be important.
  • SSRIs selective serotonin reuptake inhibitors
  • SNRIs selective serotonin Z noradrenaline reuptake inhibitors
  • Urinary incontinence is further classified into stress urinary incontinence, urge incontinence, overflow urinary incontinence, reflex incontinence, extraurethral urinary incontinence, etc., and a mixture of stress incontinence and urge incontinence Called sexual incontinence.
  • ICS International Continence Society
  • causes of urinary storage symptoms include, for example, neuropathy caused by brain diseases (including cerebrovascular disorders, Parkinson's disease, brain tumors, multiple sclerosis, etc.), senile dementia, spinal cord disorders, spinal cord diseases, etc.
  • Brain diseases including cerebrovascular disorders, Parkinson's disease, brain tumors, multiple sclerosis, etc.
  • senile dementia dementia
  • spinal cord disorders spinal cord diseases, etc.
  • Bladder unstable bladder, benign prostatic hyperplasia, prostate cancer, bladder neurosis, interstitial cystitis, bladder irritation due to chronic cystitis or chronic prostatitis, bladder spasm, enuresis (including enuresis), nocturia And psychogenic voiding disorder.
  • 5-HT1A receptor agonists enhance micturition reflex (see, for example, Non-Patent Document 8), while HT1A receptor antagonists show rhythmic bladder contraction and cystmet Suppressed urinary reflex as measured by grams.
  • the 5-HT1A receptor partial agonist reduced the urinary reflex inhibitory action in accordance with the degree of operability of the drug (for example, see Non-Patent Document 9).
  • 5-HT1A receptor antagonists are expected to be used as therapeutic agents for new urinary symptoms based on a novel mechanism of action (including, for example, urinary frequency, urgency, urinary incontinence, etc.) Patent Document 10).
  • diseases suggesting the involvement of 5-HT1A receptor include, for example, neuropsychiatric disorders (eg, obsessive-compulsive disorder (see, for example, Non-Patent Document 11), borderline personality disorders (for example, Reference 12), post-traumatic stress disorder (see, for example, Non-Patent Document 13), panic, schizophrenia (see, for example, Non-Patent Document 14), sexual dysfunction (for example, see Non-Patent Document 14), alcohol and Z Or cocaine dependence (see, for example, Non-Patent Documents 15 and 16), sleep disorders (for example, see Non-Patent Document 14), pain (for example, Reference 14), migraine (for example, see Non-Patent Document 17), visual attention disorder (for example, see Non-Patent Document 18), abnormal temperature regulation (for example, see Non-Patent Document 14), vomiting (for example, Non-Patent Reference 19), gastrointestinal tract disorders (for example, see Non-Patent Document 14), eating disorders (for example,
  • 5-HT1A receptor antagonists are expected as preventive or therapeutic agents for a wide variety of diseases.
  • research and development of 5-HT1A receptor antagonists are currently being actively pursued, but have not yet been completed, and the development of excellent 5-HT1A receptor antagonists is desired.
  • Patent Document 1 Although a large number of compounds having HT1A receptor antagonistic activity have been reported so far, as compounds for use in treating lower urinary tract symptoms, Patent Document 1 or Patent Document 2 etc. Only a very limited number of dangling stuffs are known.
  • R represents a hydrogen atom or the like
  • R 1 represents a hydrogen atom or the like
  • R 2 represents a halogen atom or the like
  • B represents a monocyclic aryl group or the like.
  • a pharmacologically acceptable salt thereof which has an N-phenylaminoalkyl group as a piperazine side chain. Is a structural feature of this compound.
  • the compound described in Patent Document 1 has ⁇ an unsubstituted or monosubstituted rubamoyl group at the 6-position on the indole skeleton, and a nitrogen atom on the piperidine ring. It has a methoxy group at the ortho position to the alkyl side chain ”, and is a compound having a completely different chemical structure from the compound of the formula (I) of the present invention.
  • Patent Document 2 is mentioned as a prior art which is the closest to the present invention.
  • the publication contains a formula
  • ring A represents a benzene ring or the like
  • D represents a nitrogen atom or the like
  • R 3 and R 4 represent the same or different and represent a hydrogen atom or the like
  • R 5 represents a hydrogen atom or the like
  • R 1 and R 2 represent a hydrogen atom or the like, or represent a ring containing X together by a bond
  • m represents 0 or an integer of 1 to 6.
  • a salt thereof or a hydrate thereof is disclosed.
  • Patent Document 2 is the same as the compound of the formula (I) and the Example compound described in Patent Document 3, and ⁇ may be substituted with an arylalkyl group, etc. Having a structural indole or indoline skeleton "is a structural feature of this compound.
  • R 1 and R 3 each represent a hydrogen atom
  • R 2 represents a carbamoyl group
  • R 5 represents a substituted or unsubstituted arylalkyl group
  • n and m each represent 0, and p represents 2
  • T and Z each represent a nitrogen atom
  • Y represents a methine group
  • the closest compound is the compound of Example 337.
  • the compounds suggested from these disclosures are limited to "may be substituted with arylalkyl groups or the like! ⁇ having an indole or indoline skeleton having a cyclic amine as a side chain structure".
  • Patent Document 2 are compounds having different chemical structures without the characteristic chemical structure of the compound of the formula (I) of the present invention.
  • this compound As a feature of the pharmacological action of this compound, as shown in the pharmacological test results described below, it has an affinity for 5-HT1A, but its antagonistic action on the receptor is weak.
  • the compound has an unsubstituted or monosubstituted rubamoyl group at the 6-position on the indole skeleton, and a nitrogen atom on the piperidine ring.
  • the introduction of a methoxy group at the position was characterized by enhanced antagonism at the 5-HT1A receptor.
  • the compounds described in Reference 2 are compounds that have completely different effects.
  • Non-Patent Document 1 Peroutka S. J., 5-Hydroxytryptamine receptor subtype s. Annu Rev Neurosci. 1988; l l: p. 45- 60.
  • Non-Patent Document 2 H. Matsui, et al., Neurotransmitter Today, 19 (2), 1997, p. 131-146.
  • Non-Patent Document 3 Farde L, et al., PET, Determination of robalzotan (NA D—299) induced 5—HT "A) receptor occupancy in the monkey brain. Neuropsychopharmacology. 2000 Apr; 22 (4): p. 422— 9.
  • Non-Patent Document 4 Barros M, 7 others, Anxiolytic—like effects of the selective 5—HT1A receptor antagonist WAY 100635 in non—human p rimates.Eur J Pharmacol. 2003 Dec 15; 482 (1—3): p 197—203.
  • Non-Patent Document 5 Harder JA, Ridley RM. The 5—HT1A antagonist, W AY 100 635, alleviates cognitive impairments induced by dizociipine (MK—801) in monkeys. Neuropharmacology. 2000 Feb 14; 39 ( 4): p. 547-52.
  • Non-Patent Document 6 Harder JA, et al., 4 others, The 5—HT1A antagonist, WAY 100 r d5, ameliorates the cognitive impairment induced by fornix tra nsection in the marmoset.Psychopharmacology (Berl) .1996 Oct; 1 27 (3) : 245- 54.
  • Patent Document 7 Yasuno F, 9 others, Inhibitory effect of hippocampal 5—HT1A receptors on human explicit memory, Am J Psychiatry. 20 03 Feb; 160 (2): p. 334-40.
  • Non-Patent Document 8 Lecci A, 3 others, Involvement of 5-hydroxytryptamine 1 A receptors in the modulation of micturition reflexes in the anest hetized rat, J Pharmacol Exp Ther. 1992 Jul; 262 (1): p. 181-9
  • Non-Patent Document 9 Testa R, 9 others, Effect of several 5-hydroxytryptamine (1A) receptor ligands on the micturition reflex in rats: comparson with WAY 100635, J Pharmacol Exp Ther. 1999 Sep; 290 (3): p. 1258-69.
  • Non-Patent Document 10 Andersson KE, Pehrson R, CNS involvement in overactive bladder: pathophysiology and opportunities for pharmacologic al intervention, Drugs. 2003; 63 (23): p. 2595-611.
  • Non-patent document 11 Bourin M, et al., The future of antidepressants, Bio med Pharmacother. 1996; 50 (1): p. 7-12.
  • Non-patent document 12 Hansenne M, 7 others, 5-HTIA dysfunction in borderline personality disorder, Psychol Med. 2002 Jul; 32 (5): p. 935— 41.
  • Non-patent document 13 Wilson MS, 1 other , Effects of fluoxetine on the 5— H TIA receptor and recovery of cognitive function after traumatic brain injury in rats, Am J Phys Med Rehabil. 2002 May; 81 (5): p. 364-72.
  • Non-Patent Document 14 Fletcher A, 2 others, Silent 5— HTIA receptor antagoni sts: utility as research tools and therapeutic agents, Trends Phar macol Sci. 1993 Dec; 14 (12): p. 41— 8.
  • Non-Patent Document 15 Zhou FC, et al., 3 others, Additive reduction of alcohol drinking by 5—HTIA antagonist WAY 100635 and serotonin uptake bloc ker fluoxetine in alcohol- preferring P rats, Alcohol Clin Exp Res.
  • Non-Patent Document 16 Carey RJ, 2 others, 5-HTIA agonist / antagonist modification of cocaine stimulant effects: implications for cocaine mechanisms.Behav Brain Res. 2002 Apr 15; 132 (1): p. 37-- 46.
  • Patent Document 17 Boers PM, et al., Naratriptan has a selective inhibitory effect on trigeminovascular neurones at central 5— HTIA and 5
  • Non-Patent Document 18 Balducci C, 4 others, Reversal of visual attention dysfunct ion after AMPA lesions of the nucleus basalis magnocellularis (N BM) by the cholinesterase inhibitor donepezil and by a 5— HT1A receptor antagonist WAY 100635, Psychopharmacology (Berl) . 20 03 Apr; 167 (l): p.28- 36.
  • Non-Patent Document 19 Gupta YK, et al., Involvement of 5—HT1A and 5—HT 2 receptor in cisplatin induced emesis in dogs, Indian J Physiol Pharmacol. 2002 Oct; 46 (4): p.463-7.
  • Non-Patent Document 20 Dabire H, Central 5-hydroxytryptamine (5-HT) recep tors in blood pressure regulation, Therapie. 1991 Nov— Dec; 46 (6): p.421-9.
  • Non-patent Document 21 Kruger H, et al., Effects of ionotropic glutamate recep tor blockade and 5—HTlA receptor activation on spreading depression in rat neocortical slices, Neuroreport.1999 Aug 20; 10 (12): p. 2651-6 .
  • Non-Patent Document 22 Suchanek B, 2 others, The 5—HT1A receptor agonist BA Y x 3702 prevent staurosporine- induced apoptosis, Eur J Pharma col. 1998 Aug 14; 355 (1): p.95-101.
  • Non-Patent Document 23 Bibbiani F, 2 others, Serotonin 5-HT1A agonist improves motor complications in rodent and primate parkinsonian models, Neurology. 2001 Nov 27; 57 (10): p.1829-34.
  • Non-Patent Document 24 Kurt Rasmussen, 16 others, The Novel 5-Hydroxytryptam inelA Antagonist LY426965: Effects on Nicotine Withdrawal and Interactions with Fluoxetine, J. of Pharmacol.Experimental Therap eutics. 294: 688-700: (2000).
  • Patent Document 1 International Patent Office International Publication No.99Z06384, World Intellectual Property Organization
  • Patent Document 2 JP 2002-114684
  • Patent Document 3 International Bureau of the World Intellectual Property Organization International Publication No.98Z43956 Disclosure of the invention
  • a compound having a 5-HT1A receptor binding property and having the receptor antagonistic action is expected to be used as a therapeutic agent for lower urinary tract symptoms based on a novel mechanism of action.
  • the present inventors have conducted intensive studies in view of the above circumstances. As a result, the following compound having a 5-HT1A receptor binding effect and having the receptor antagonism was found to be urinary due to upper brain injury. It has been found that it has an excellent inhibitory effect on hyperreflexia and is useful as a therapeutic or prophylactic agent for lower urinary tract symptoms, particularly pollakiuria and urinary incontinence, and completed the present invention.
  • R 1 and R 2 are adjacent substituents, and these substituents and two carbon atoms to which each is bonded together are selected from the following substituent group B1; May be substituted with 1 to 4 substituents,
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 6 represents a substituent selected from the following substituent group A1.
  • Substituent groups Al (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) cyano group, (4) hydroxyl group, (5) nitro group, (6) carboxyl group, (7) C3-8 cycloalkyl group , (8) C2-6 alkyl group, (9) C2-6 alkyl group, (10) C1-6 alkylthio group, (11) C1-6 alkoxy group, (12) C1— 6 alkylsulfol group, (13) alkyl group (the 16 alkyl group is a group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group and a C1-6 alkoxy group.
  • a C16 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group may be substituted by 1 to 3 halogen atoms), (15) an amino group ( The amino group may be substituted with a substituent selected from the group consisting of a C16 alkyl group, a formyl group, a C16 alkanol group and a C16 alkylsulfonyl group) and (16) Power Bamoiru group (said carbamoyl group may be substitution with 1 or 2 C1 6 alkyl group).
  • Substituent groups Bl (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) cyano group, (4) hydroxyl group, (5) nitro group, (6) oxo group, (7) carboxyl group, (8) C3 — 8 cycloalkyl group, (9) C2-6 alkyl group, (10) C2-6 alkyl group, (11) C16 alkylthio group, (12) C1-6 alkoxycarbol group, ( 13) C1-6 alkylsulfur group, (14) C1-6 alkyl group (the C16 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group and a C16 alkoxy group), (15) Cl— 6 alkoxy groups (the C1-6 alkoxy group may be substituted by 1 to 3 halogen atoms), (16) amino group (the amino group is a C1-6 alkyl group, formyl group, C16 (17) a carbamoyl group (the carbamoyl group may be substituted with a substitu
  • Substituent groups Bl (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) cyano group, (4) hydroxyl group, (5) nitro group, (6) oxo group, (7) carboxyl group, (8) C3 — 8 cycloalkyl group, (9) C2-6 alkyl group, (10) C2-6 alkyl group, (11) C16 alkylthio group, (12) C1-6 alkoxycarbol group, ( 13) C1-6 alkylsulfur group, (14) C1-6 alkyl group (The C16 alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group and a C16 alkoxy group.
  • Cl-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group may be substituted by 1 to 3 halogen atoms), (16) amino group (the amino group is (17) carbamoyl group (may be substituted with a substituent selected from the group consisting of C1-6 alkyl group, formyl group, C16 alkanol group and C16 alkylsulfol group).
  • the carbamoyl group may be substituted with one or two C16 alkyl groups), (18) Cl-6 alkoximino group, (19) two C13 alkyl groups bonded to the same carbon atom. Together form a C5-6 cycloalkyl group and (20) a tetrahydrovinyl group formed by two C13 alkyl groups bonded to the same carbon atom together with the carbon atom together with the carbon atom .
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4a and R 5a represent a substituent selected from the following substituent group B1
  • R 6 is selected from the following substituent group A1
  • a substituent R 11la represents a hydroxyl group
  • R 12a represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • R 11la and R 12a form a carbonyl group
  • Substituent groups Al (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) cyano group, (4) hydroxyl group, (5) nitro group, (6) carboxyl group, (7) C3-8 cycloalkyl group , (8) C2-6 alkyl group, (9) C2-6 alkyl group, (10) C1-6 alkylthio group, (11) C1-6 alkoxy group, (12) C1— 6 alkylsulfol group, (13) alkyl group (the 16 alkyl group is a group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group and a C1-6 alkoxy group.
  • a C16 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group may be substituted by 1 to 3 halogen atoms), (15) an amino group ( The amino group may be substituted with a substituent selected from the group consisting of a C16 alkyl group, a formyl group, a C16 alkanol group and a C16 alkylsulfonyl group) and (16) Power Bamoiru group (said carbamoyl group may be substitution with 1 or 2 C1 6 alkyl group).
  • Substituent groups Bl (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) cyano group, (4) hydroxyl group, (5) nitro group, (6) oxo group, (7) carboxyl group, (8) C3 — 8 cycloalkyl group, (9) C2-6 alkyl group, (10) C2-6 alkyl group, (11) C16 alkylthio group, (12) C1-6 alkoxycarbol group, ( 13) C1-6 alkylsulfur group, (14) C1-6 alkyl group (the C16 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group and a C16 alkoxy group), (15) Cl— 6 alkoxy groups (the C1-6 alkoxy group may be substituted by 1 to 3 halogen atoms), (16) amino group (the amino group is a C1-6 alkyl group, formyl group, C16 (17) a carbamoyl group (the carbamoyl group may be substituted with a substitu
  • Salts R lla and R 12a form a connexion carbonylation Le group together with the carbon atom bonded, 3) is a compound or a pharmacologically acceptable according;
  • R 4a and R 5a are substituents selected from the following substituent group B2, and R 6 is a substituent selected from the following substituent group A2: 3) Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Substituent group A2 (l) hydrogen atom, (2) C1-6 alkyl group, (3) halogen atom, (4) cyano group, (5) C1-6 alkoxy group, (6) nitrogen atom is C16 alkyl An amino group and (7) a C1-6 alkoxy C1-6 alkyl group which may be substituted with a group.
  • Substituent group B2 (l) hydrogen atom, (2) C1-6 alkyl group, (3) halogen atom, (4) hydroxyl group, (5) C1-6 alkoxy group, (6) C1-6 alkoxy C16 alkyl Group, (7) a C5-6 cycloalkyl group formed by joining together two C13 alkyl groups bonded to the same carbon atom, and (8) two C13 alkyl groups bonded to the same carbon atom A tetrahydrobiranyl group formed together with the carbon atom together with the atom;
  • R 4a and R 5a are substituents selected from the following substituent group B5, and R 6 is a substituent selected from the following substituent group A4; 3) 5) Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Substituent group A4 (1) hydrogen atom and (2) C1-6 alkoxy group.
  • Substituent group B5 (1) a hydrogen atom, (2) a C1-6 alkyl group, (3) a 16-alkoxydialkyl group, and (4) two C13 alkyl groups bonded to the same carbon atom A C5-6 cycloalkyl group formed together and (5) a tetrahydrovinylanyl group formed together with the carbon atom by two C13 alkyl groups bonded to the same carbon atom;
  • R 4a and R 5a are substituents selected from the following substituent group B5
  • R 6 represent a substituent selected from the following substituent group A4.
  • Substituent group A4 (1) hydrogen atom and (2) C1-6 alkoxy group.
  • Substituent group B5 (1) a hydrogen atom, (2) a C1-6 alkyl group, (3) a 16-alkoxydialkyl group, and (4) two C13 alkyl groups bonded to the same carbon atom A C5-6 cycloalkyl group formed together and (5) a tetrahydrovinylanyl group formed together with an oxygen atom by two C13 alkyl groups bonded to the same carbon atom.
  • R lla is a hydroxyl group, and R 12a is a hydrogen atom or a C16 alkyl group, A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof;
  • Substituent group A2 (l) hydrogen atom, (2) C1-6 alkyl group, (3) halogen atom, (4) cyano group, (5) C1-6 alkoxy group, (6) nitrogen atom is C16 alkyl An amino group and (7) a C1-6 alkoxy C1-6 alkyl group which may be substituted with a group.
  • Substituent group B2 (l) hydrogen atom, (2) C1-6 alkyl group, (3) halogen atom, (4) hydroxyl group, (5) C1-6 alkoxy group, (6) C1-6 alkoxy C16 alkyl
  • the group (7) is a C5-6 cycloalkyl group formed by the combination of two C13 alkyl groups bonded to the same carbon atom, and (8) the two C13 alkyl groups bonded to the same carbon atom are oxygen.
  • a tetrahydrobiranyl group formed together with the carbon atom together with the atom;
  • Substituent group A2 (l) hydrogen atom, (2) C1-6 alkyl group, (3) halogen atom, (4) cyano group, (5) C1-6 alkoxy group, (6) nitrogen atom is C16 alkyl An amino group and (7) a C1-6 alkoxy C1-6 alkyl group which may be substituted with a group.
  • Substituent group B3 (l) hydrogen atom, (2) C1-6 alkyl group, (3) halogen atom, (4) hydroxyl group, (5) C1-6 alkoxy group and (6) C1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group;
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4d , R 5d and R 6 each represent a substituent selected from the following substituent group A1.
  • Substituent groups Al (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) cyano group, (4) hydroxyl group, (5) nitro group, (6) carboxyl group, (7) C3-8 cycloalkyl group , (8) C2-6 alkyl group, (9) C2-6 alkyl group, (10) C1-6 alkylthio group, (11) C1-6 alkoxy group, (12) C1— 6 alkylsulfol group, (13) alkyl group (the 16 alkyl group is a group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group and a C1-6 alkoxy group.
  • a C16 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group may be substituted by 1 to 3 halogen atoms), (15) an amino group ( The amino group may be substituted with a substituent selected from the group consisting of a C16 alkyl group, a formyl group, a C16 alkanol group and a C16 alkylsulfonyl group) and (16) Power Bamoiru group (said carbamoyl group may be substitution with 1 or 2 C1 6 alkyl group). Represented by 1) or a pharmacologically acceptable salt thereof according to 1);
  • Substituent group A2 (l) hydrogen atom, (2) C1-6 alkyl group, (3) halogen atom, (4) cyano group, (5) C1-6 alkoxy group, (6) nitrogen atom is C16 alkyl An amino group and (7) a C1-6 alkoxy C1-6 alkyl group which may be substituted with a group.
  • Substituent group B4 (l) hydrogen atom, (2) C1-6 alkyl group, (3) C1-6 alkoxy group and (4) C1-6 alkoxy C1-6 alkyl group;
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4e and R 5e represent a substituent selected from the following substituent group A1
  • R 6 is selected from the following substituent group A1
  • X and Y represent (1) an oxygen atom, (2) a methylene group, (3) —CONR 7e — (where R ee
  • R 7e represents (1) a hydrogen atom or (2) a CI-6 alkyl group), (4) —NR 7e CO (where R 7e has the above-mentioned meaning), (5) -NR 8e- (where R 8e represents (1) a C16 alkyl group or (2) a C1-6 acyl group) or (6) a single bond.
  • Substituent groups Al (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) cyano group, (4) hydroxyl group, (5) nitro group, (6) carboxyl group, (7) C3-8 cycloalkyl group , (8) C2-6 alkyl group, (9) C2-6 alkyl group, (10) C1-6 alkylthio group, (11) C1-6 alkoxy group, (12) C1— 6 alkylsulfol group, (13) alkyl group (the 16 alkyl group is a group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group and a C1-6 alkoxy group.
  • a C16 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group may be substituted by 1 to 3 halogen atoms), (15) an amino group ( The amino group may be substituted with a substituent selected from the group consisting of a C16 alkyl group, a formyl group, a C16 alkanol group and a C16 alkylsulfonyl group) and (16) Power Bamoiru group (said carbamoyl group may be substitution with 1 or 2 C1 6 alkyl group). Represented by 1) or the pharmacologically acceptable compound thereof according to 1). salt;
  • Substituent group A2 (l) hydrogen atom, (2) C1-6 alkyl group, (3) halogen atom, (4) cyano group, (5) C1-6 alkoxy group, (6) nitrogen atom is C16 alkyl An amino group and (7) a C1-6 alkoxy C1-6 alkyl group which may be substituted with a group.
  • Substituent group B3 (l) hydrogen atom, (2) C1-6 alkyl group, (3) halogen atom, (4) hydroxyl group, (5) C1-6 alkoxy group and (6) C1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group;
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 6 represents a substituent selected from the following substituent group A1
  • R 7i represents (1) a hydrogen atom
  • X and Y are (1) a single bond, (2) the following substituent group A ff
  • Substituent groups Al (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) cyano group, (4) hydroxyl group, (5) nitro group, (6) carboxyl group, (7) C3-8 cycloalkyl group (8) C2-6 alkyl group, (9) C2-6 alkyl group, (10) C1-6 alkylthio group, (11) C1-6 alkoxy group, (12) C1— 6 alkylsulfur group, (13) alkyl group (1)
  • the 6-alkyl group is a group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group and a C1-6 alkoxy group.
  • C16 alkoxy group (The C 1-6 alkoxy group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms)
  • amino group The amino group is a C 16 alkyl group, a formyl group, a C 16 alkanoyl group and a C 1 And
  • a carbamoyl group (the carbamoyl group may be substituted with one or two C16 alkyl groups). May be replaced). Represented by 1) or a pharmacologically acceptable salt thereof according to 1);
  • R 6 is a substituent selected from the following substituent group A2
  • R 7i is a substituent selected from the following substituent group B4
  • X and Y are (1) a single bond, (2) Select from the following substituent group B4
  • Substituent group A2 (l) hydrogen atom, (2) C1-6 alkyl group, (3) halogen atom, (4) cyano group, (5) C1-6 alkoxy group, (6) nitrogen atom is C16 alkyl An amino group and (7) a C1-6 alkoxy C1-6 alkyl group which may be substituted with a group.
  • Substituent group B4 (1) hydrogen atom, (2) C1-6 alkyl group and (3) C1-6 alkoxy C16 alkyl group;
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 6 and R 7g each represent a substituent selected from the following substituent group A1 (except when R 7g is a hydroxyl group).
  • Substituent groups Al (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) cyano group, (4) hydroxyl group, (5) nitro group, (6) carboxyl group, (7) C3-8 cycloalkyl group , (8) C2-6 alkyl group, (9) C2-6 alkyl group, (10) C1-6 alkylthio group, (11) C1-6 alkoxy group, (12) C1— 6 alkylsulfol group, (13) alkyl group (the 16 alkyl group is a group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group and a C1-6 alkoxy group.
  • a C16 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group may be substituted by 1 to 3 halogen atoms)
  • an amino group The amino group may be substituted with a substituent selected from the group consisting of a C16 alkyl group, a formyl group, a C16 alkanol group, and a C16 alkylsulfonyl group)
  • carbamoyl groups (the carbamoyl groups may be replaced by one or two C16 alkyl groups). Represented by 1) or a pharmacologically acceptable salt thereof according to 1);
  • R 6 is a substituent selected from the following substituent group A2, and R 7g is a substituent selected from the following substituent group A3, the compound according to 21) or a pharmacologically acceptable compound thereof.
  • Substituent group A2 (l) hydrogen atom, (2) C1-6 alkyl group, (3) halogen atom, (4) cyano group, (5) C1-6 alkoxy group, (6) nitrogen atom is C1-6 An amino group which may be substituted by a 6 alkyl group and (7) a C1-6 alkoxy C1-6 alkyl group;
  • Substituent group A3 (1) hydrogen atom, (2) C1-6 alkyl group, (3) halogen atom, (4) cyano group and (5) C1-6 alkoxy C1-6 alkyl group;
  • R 6 is a substituent selected Substituent Group A4 Kakara a substituent R 7 g is selected from substituent group B6, 21) a compound of the teeth 22), wherein or Pharmacologically acceptable salt.
  • Substituent group A4 (1) hydrogen atom and (2) C1-6 alkoxy group.
  • Substituent group B6 (1) hydrogen atom and (2) C1-6 alkyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R °, R 9h and R 1C h represent a substituent selected from the following substituent group A1
  • X and Y represent (1) A methine group or (2) a nitrogen atom
  • Substituent groups Al (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) cyano group, (4) hydroxyl group, (5) nitro group, (6) carboxyl group, (7) C3-8 cycloalkyl group , (8) C2-6 alkyl group, (9) C2-6 alkyl group, (10) C1-6 alkylthio group, (11) C1-6 alkoxy group, (12) C1— 6 alkylsulfol group, (13) alkyl group (the 16 alkyl group is a group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group and a C1-6 alkoxy group.
  • a C16 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group may be substituted by 1 to 3 halogen atoms), (15) an amino group ( The amino group may be substituted with a substituent selected from the group consisting of a C16 alkyl group, a formyl group, a C16 alkanol group and a C16 alkylsulfonyl group) and (16) Power Bamoiru group (said carbamoyl group may be substitution with 1 or 2 C1 6 alkyl group). Represented by 1) or a pharmacologically acceptable salt thereof according to 1);
  • R 9h , R 1C) h and R 6 are substituents selected from the following substituent group A2, X and
  • a biologically acceptable salt is provided.
  • Substituent group A2 (l) hydrogen atom, (2) C1-6 alkyl group, (3) halogen atom, (4) cyano group, (5) C1-6 alkoxy group, (6) nitrogen atom is C16 alkyl An amino group and (7) a C1-6 alkoxy C1-6 alkyl group which may be substituted with a group.
  • R 1 and R 2 are adjacent substituents, and these substituents and two carbon atoms to which each is bonded together are selected from the following substituent group B1. And may be substituted with up to 4 substituents,
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 6 represents a substituent selected from the following substituent group A1.
  • Substituent groups Al (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) cyano group, (4) hydroxyl group, (5) nitro group, (6) carboxyl group, (7) C3-8 cycloalkyl group , (8) C2-6 alkyl group, (9) C2-6 alkyl group, (10) C1-6 alkylthio group, (11) C1-6 alkoxy group, (12) C1— 6-alkylsulfur group, (13) 16-alkyl group (the 16-alkyl group is a group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group and a C1-6alkoxy group.
  • a C16 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group may be substituted by 1 to 3 halogen atoms)
  • an amino group The amino group may be substituted with a substituent selected from the group consisting of a C16 alkyl group, a formyl group, a C16 alkanol group and a C16 alkylsulfonyl group) and (16) Power Rubamoyl group (the carbamoyl group is replaced by one or two C16 alkyl groups) May be replaced).
  • Substituent groups Bl (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) cyano group, (4) hydroxyl group, (5) nitro group, (6) oxo group, (7) carboxyl group, (8) C3 — 8 cycloalkyl group, (9) C2-6 alkyl group, (10) C2-6 alkyl group, (11) C16 alkylthio group, (12) C1-6 alkoxycarbol group, ( 13) C1-6 alkylsulfol group, (14) C1-6 alkyl group (the C16 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group and a C16 alkoxy group), (15) Cl— 6 alkoxy groups (the C1-6 alkoxy group may be substituted by 1 to 3 halogen atoms), (16) amino group (the amino group is a C1-6 alkyl group, formyl group, C16 (17) a carbamoyl group (the carbamoyl group may be substituted with
  • a tetrahydrovinyl group formed by forming a C5-6 cycloalkyl group and (20) two C13 alkyl groups bonded to the same carbon atom together with an oxygen atom together with the carbon atom. Or a pharmacologically acceptable salt thereof, as an active ingredient;
  • the agent according to 29 which is a therapeutic or preventive agent for lower urinary tract disease
  • the agent according to 30 which is a therapeutic or preventive agent for urinary storage symptoms
  • agent according to 30 wherein the agent is a therapeutic or preventive agent for pollakiuria or urinary incontinence;
  • the agent according to 29 which is a therapeutic or preventive agent for cognitive impairment, learning and memory impairment or anxiety disorder associated with Alzheimer's disease or senile dementia;
  • the agent according to 29 which is a therapeutic or preventive agent for schizophrenia, affective disorder, alcohol and Z or cocaine dependence, symptoms associated with discontinuation of nicotine intake or smoking, or visual attention disorder.
  • the agent according to 29 which is a therapeutic or preventive agent for sleep disorder, migraine, thermoregulatory disorder, eating disorder, vomiting, gastrointestinal disorder or sexual dysfunction.
  • the compound of the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt and a serotonin 1A receptor A therapeutic or prophylactic agent for lower urinary tract symptoms having this binding property is a novel invention which has not been described in the literature.
  • the structural formula of a compound may sometimes represent a certain isomer for convenience.
  • all of the geometric isomers and asymmetric carbons occurring in the structure of the compound are referred to.
  • optical isomers, stereoisomers, tautomers and the like, and mixtures of isomers and may be any one of isomers or a mixture, which is not limited to the description of formulas for convenience. Therefore, the power having an asymmetric carbon atom in the molecule and possibly having an optically active form and a racemic form is not limited in the present invention, and any of them is included.
  • polymorphism may be present, but is not limited thereto, and may be any single crystal form or a mixture thereof, or may be a hydrate other than anhydrous anhydride.
  • lower urinary tract symptoms indicates a general term for symptoms related to disorders in the urine storage mechanism and disorders in the urine output mechanism.
  • urinary disorders in the present specification refers to (1) "abnormal urine volume” such as polyuria, oliguria, and anuria; and (2) "abnormal urination frequency” such as pollakiuria and rare urine. , (3) “Urination difficulties”, (4) “Urine retention”, (5) “Urination”, (6) “Urination abnormalities” such as enuresis, (7) Fine urinary line, discharge output And various abnormalities that impair normal urination, such as abnormalities in the urinary line, such as decreased urgency, abortion, and two-stage urination, and the above-mentioned (1) to (7).
  • anxiety disorder refers to, for example, generalized anxiety disorder, panic disorder, phobia (fear of plaque, interpersonal phobia, monophobia), obsessive-compulsive disorder, and the like. Disorders include, for example, depression (major depression), manic depression (bipolar disorder), Nerve disease).
  • the "5- to 7-membered cyclic non-aromatic hydrocarbon ring group”, “5- to 7-membered ring” “Cyclic non-aromatic heterocyclic group”, “6-membered aromatic hydrocarbon ring group”, and “5- or 6-membered aromatic heterocyclic group” have the following meanings.
  • the "5- to 7-membered cyclic non-aromatic hydrocarbon ring group” refers to a non-aromatic hydrocarbon ring group having 5 to 7 carbon atoms, which is a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cyclohexyl group, It is a heptyl group.
  • the term "5 to 7-membered non-aromatic heterocyclic group” refers to a non-aromatic heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms.
  • the "6-membered cyclic aromatic hydrocarbon ring group” is a phenyl group.
  • Preferable groups in the "5- or 6-membered aromatic heterocyclic group” include (1) for example, a pyrrolyl group, a pyridyl group, a pyridazyl group, a pyrimidyl group, a virazinyl group, a pyrazolyl group, an imidyl group.
  • a nitrogen-containing aromatic heterocyclic group such as a dazolyl group; (2) a sulfur-containing aromatic heterocyclic group such as a chloro group; (3) a furyl group; (4) a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom such as a thiazolyl group, an isothiazolyl group, an oxazolyl group, and an isoxazolyl group. And the like.
  • the substituent group Al, the substituent group A2, the substituent group A3, the substituent group A4, the substituent group B1, the substituent group B2, the substituent group B3, and the substituent group B4, Substituent group B5, Substituent group B6 and Substituent group B7 represent the following groups.
  • Substituent group Al is (1) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) cyano group, (4) hydroxyl group, (5) nitro group, (6) carboxyl group, (7) C3-8 cycloalkyl group , (8) C2-6 alkyl group, (9) C2-6 alkyl group, (10) C1-6 alkylthio group, (ll) Cl-6 alkoxycarbol group, (12) C1-6 Alkylsulfur group, (13) alkyl group (the alkyl group is substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group and a C16 alkoxy group) ), (14) a C16 alkoxy group (the C16 alkoxy group may be substituted by 1 to 3 halogen atoms), (15) an amino group (the amino group is (6) alkyl, formyl, C16 alkanoyl and C16 alkylsulfonyl groups which may be substituted with a substituent selected
  • Substituent group A2 includes (1) a hydrogen atom, (2) a C1-6 alkyl group, (3) a halogen atom, (4) a cyano group, (5) a C1-6 alkoxy group, and (6) a nitrogen atom. It represents a diamino group which may be substituted by a C 1-6 alkyl group and (7) a C 1-6 alkoxy C 16 alkyl group.
  • Substituent group A3 represents (1) a hydrogen atom, (2) a C1-6 alkyl group, (3) a halogen atom, (4) a cyano group, and (5) a C1-6 alkoxy C16 alkyl group.
  • Substituent group A4 represents (1) a hydrogen atom and (2) a C1-6 alkoxy group.
  • Substituent group B1 includes (1) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) cyano group, (4) hydroxyl group, (5) nitro group, (6) oxo group, (7) carboxyl group, (8) C3-8 cycloalkyl group, (9) C26 alkyl group, (10) C2-6 alkyl group, (11) C16 alkylthio group, (12) C1-6 alkoxycarbol group, ( 13) C1-6 alkylsulfol group, (14) C1-6 alkyl group (the C16 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group and a C16 alkoxy group), (15) Cl— 6 alkoxy groups (the C1-6 alkoxy group may be substituted with one or three halogen atoms), (16) amino group (the amino group is a C1-6 alkyl group, a formyl group, a C1-6 — 6-alkanoyl group and C1-6 alkylsulfoyl group, which
  • Substituent group B2 includes (1) hydrogen atom, (2) C1-6 alkyl group, (3) halogen atom, (4) hydroxyl group, (5) C1-6 alkoxy group, and (6) C1-6 alkoxy group.
  • the group represents a tetrahydrovinyl group formed together with the carbon atom together with the oxygen atom.
  • Substituent group B3 includes (1) hydrogen atom, (2) C1-6 alkyl group, (3) halogen atom, (4) hydroxyl group, (5) C1-6 alkoxy group and (6) C1-6 alkoxy group. It represents a C16 alkyl group.
  • Substituent group B4 represents (1) a hydrogen atom, (2) a C1-6 alkyl group, (3) a C1-6 alkoxy group, and (4) a C16 alkoxy C16 alkyl group.
  • Substituent group B5 includes (1) a hydrogen atom, (2) a C1-6 alkyl group, (3) a C1-6 alkoxy C16 alkyl group, and (4) two C13 alkyl groups bonded to the same carbon atom.
  • the C5-6 cycloalkyl group formed together and (5) the tetrahydrohydrogen formed by the two C13 alkyl groups bonded to the same carbon atom together with the carbon atom together with the oxygen atom Shows a vinylil group.
  • Substituent group B6 represents (1) a hydrogen atom and (2) a C1-6 alkyl group.
  • Substituent group B7 represents (1) a hydrogen atom, (2) a C1-6 alkyl group, (3) a halogen atom, (4) a cyano group, and (5) a C1-6 alkoxy C16 alkyl group.
  • Halogen atom refers to a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, and is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom.
  • C16 alkyl group refers to an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and preferable groups include, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, —Butyl, isobutyl, tertbutyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, 1-methylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2-ethylpropyl, 1-methyl-2- Ethylpropyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 2,2 dimethylbutyl group, 2ethylbutyl group, Examples thereof include linear or branched alkyl groups such as 1,3 dimethylbutyl group, 2-methylpentyl group,
  • C2-6 alkenyl group refers to an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and preferable groups include, for example, a bur group, an aryl group, a 1-probe group, and an iso-probe group.
  • preferable groups include, for example, a bur group, an aryl group, a 1-probe group, and an iso-probe group.
  • a straight or branched alkenyl group is provided.
  • C2-6 alkyl group refers to an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, and preferred groups include, for example, an ethur group, a 1-propyl group, a 2-propyl group, a butynyl And a straight-chain or branched-chain alkyl group such as a pentynyl group and a hexyl group.
  • C3-8 cycloalkyl group refers to a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and preferable groups in the group include, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group Group, cycloheptyl group, cyclooctyl group and the like.
  • C16 alkoxy group refers to an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in which a hydrogen atom is an acid. Represents a group substituted by an elemental atom, and is preferably, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, sec-propoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n Pentyloxy, isopentyloxy, sec pentyloxy, tert pentyloxy, n-xysiloxy, isohexyloxy, 1,2-dimethylpropoxy, 2-ethylpropoxy, 1-methyl-2-ethylpropoxy , 1-ethyl-2-methylpropoxy, 1,1,2-trimethylpropoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 2-ethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy, Examples thereof include a 2-methylpentyloxy group,
  • C1 6 alkylthio group the alkyl group having 1 or 6 carbon atoms, represents one hydrogen atom is replaced by a sulfur atom group
  • preferred groups include for example methylthio group, Echiruchio radical, n Propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, tert-butylthio, n-pentylthio, isopentylthio, neopentylthio, n-xylthio, 1-methylpropylthio, and the like.
  • C16 alkoxycarbyl group refers to a group in which a carboxy group is bonded to the above-mentioned alkoxy group, and is preferably, for example, a methoxycarbyl group, an ethoxycarbyl group, or the like.
  • the "C5-6 cycloalkyl group formed by joining together two C13 alkyl groups bonded to the same carbon atom” is a cyclopentyl group or a cyclohexyl group.
  • C16 alkanol group (C16 alkylcarbyl group) refers to a group in which one hydrogen atom has been substituted with a carboxyl group for an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Preferred examples include an acetyl group, a propioyl group, a butyryl group and the like.
  • C1-6 alkylsulfol group refers to a group in which one hydrogen atom in a C1 to C6 alkyl group is substituted with a sulfonyl group, and a preferable group is, for example, methanesulfo- And a ethanesulfol group.
  • amino group optionally substituted with a C16 alkyl group refers to an amino group having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms bonded thereto.
  • Preferred groups include, for example, an amino group, a methylamino group, Examples include an ethylamino group and a propylamino group.
  • amino group optionally substituted with formyl group includes, for example, amino group, formylamino group and the like.
  • amino group which may be substituted with a C16 alkanoyl group refers to an amino group having a alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms, and preferable groups include, for example, an acetylamino group and a propioylamino group. And a butyrylamino group.
  • amino group which may be substituted with a C16 alkylsulfol group refers to an amino group having an alkylsulfur group having 1 to 6 carbon atoms bonded thereto.
  • powerbamoyl group optionally substituted with one or two C1-6 alkyl groups refers to one or two hydrogen atoms of a powerrubamoyl group, mono- or disubstituted with a C16 alkyl group.
  • preferred groups include, for example, N-methylcarbamoyl group, N, N-dimethylcarbamoyl group, N-ethylcarbamoyl group, N, N-ethylethylcarbamoyl group and the like.
  • C16 alkoxyimino group refers to a group in which a hydrogen atom of an imino group is substituted with a C16 alkoxy group, and preferred examples include a methoxyimino group and an ethoxyimino group.
  • the compound of the formula (I) selectively binds to the serotonin 1A receptor, has an antagonistic effect on the receptor, and is used in the treatment or prevention of a disease associated with serotonin 1A such as lower urinary tract symptoms.
  • R lla and R 12a together with the carbon atom to form a carbonyl group
  • X is an oxygen atom
  • R 3 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4a and R 5a forces (1) hydrogen atom, (2) C1-6 alkyl group, (3) 16 alkyl group, 16 alkyl group, (4) two C1 3 alkyl groups bonded to the same carbon atom Are selected from the group consisting of a C5-6 cycloalkyl group and (5) two C13 alkyl groups bonded to the same carbon atom together with an oxygen atom together with the carbon atom. Substituent
  • R 6 is a substituent selected from (1) a hydrogen atom and (2) a C1-6 alkoxy group, and a compound having a na force of 1 to 3 or a pharmacologically acceptable salt thereof is more preferable.
  • a compound having a na force of 1 to 3 or a pharmacologically acceptable salt thereof is more preferable.
  • R 3 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4d and R 5d forces (1) hydrogen atom, (2) C1-6 alkyl group, (3) C1-6 alkoxy group and (4) C16 alkoxy C16 alkyl group force
  • R 6 is (1) a hydrogen atom, (2) a C1-6 alkyl group, (3) a halogen atom, (4) a cyano group, (5)
  • a C 16 alkoxy group, (6) a nitrogen atom may be substituted with a C 16 alkyl group, an amino group and (7) a C 1-6 alkoxy C 16 alkyl group.
  • a compound which is a substituent selected or a pharmacology thereof. Is more preferably an acceptable salt,
  • R 3 is a hydrogen atom or a methyl group
  • X and Y are (1) oxygen atom, (2) methylene group, (3) —CONR 7e — (where R 7e ee
  • R 4e and R 5e forces (1) hydrogen atom, (2) C1-6 alkyl group, (3) halogen atom, (4) hydroxyl group, (5) C1-6 alkoxy group and (6) C1-6 alkoxy group A substituent selected from C16 alkyl groups,
  • R 6 is (1) hydrogen atom, (2) C1-6 alkyl group, (3) halogen atom, (4) cyano group, (5) C16 alkoxy group, (6) nitrogen atom is C16 alkyl group And an amino group and a (7) C1-6 alkoxy C16 alkyl group.
  • the selected compound or a pharmacologically acceptable salt is more preferable.
  • R 3 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 6 is (1) hydrogen atom, (2) C1-6 alkyl group, (3) halogen atom, (4) cyano group, (5) C16 alkoxy group, (6) nitrogen atom is C16 alkyl group And an amino group and (7) a C1-6 alkoxy C16 alkyl group.
  • R 7i is a substituent selected from the group consisting of (1) a hydrogen atom, (2) a C1-6 alkyl group and ( 3) C1-6 alkoxy C1 6 alkyl radical
  • CI-6 alkyl group power A compound or a pharmacologically acceptable salt, which is a methylene group or a (3) carbonyl group optionally having a substituent, is more preferable.
  • R 3 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 6 is (1) hydrogen atom, (2) C1-6 alkyl group, (3) halogen atom, (4) cyano group, (5) C16 alkoxy group, (6) nitrogen atom is C16 alkyl group An amino group and (7) a C1-6 alkoxy C1-6 alkyl group.
  • R 7g is selected from the group consisting of (1) a hydrogen atom, (2) a C1-6 alkyl group, (3) halogen atom, (4) cyano group and (5) C1-6 alkoxy C1-6 alkyl group.
  • Pharmacologically acceptable salts are more preferred
  • R 3 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 9h , R 1C) h and R 6 are (1) hydrogen atom, (2) C1-6 alkyl group, (3) halogen atom, (4) cyano group, (5) C1-6 alkoxy group, (6) The amino group and the (7) C1-6 alkoxy C1-6 alkyl group may also be substituted when the nitrogen atom is substituted with a C1-6 alkyl group, and X and Y are (1) a methine group or (2) Compounds that are nitrogen atoms or pharmacological
  • R 3 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4a and R 5a forces (1) hydrogen atom, (2) C1-6 alkyl group, (3) 16 alkyl group, 16 alkyl group, (4) two C1 3 alkyl groups bonded to the same carbon atom Are selected from the group consisting of a C5-6 cycloalkyl group and (5) two C13 alkyl groups bonded to the same carbon atom together with an oxygen atom together with the carbon atom. Substituent
  • R 6 is (1) a hydrogen atom and (2) a substituent whose C 1-6 alkoxy group power is also selected, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • R 3 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 6 is a substituent selected from (1) hydrogen atom, (2) C1-6 alkoxy group, and R 7g is (1) hydrogen atom, (2) C1-6 alkyl group. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a compound selected from the group below or a pharmacologically acceptable salt thereof is Suitable
  • the compound represented by is synthesized, for example, according to the following General Production Method 1 to General Production Method 5, and the like.
  • room temperature described below means around 15 to 30 ° C.
  • R represents a lower alkyl group such as a methyl group or an ethyl group or a lower alkyl group such as a benzyl group.
  • R represents a hydrogen atom, a methyl group, or the like;
  • X represents a leaving group;
  • a halogen atom (a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.), for example, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfo-loxy group, a sulpho-loxy group such as a trifluoromethanesulfo-loxy group, etc.
  • a halogen atom a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.
  • a methanesulfonyloxy group for example, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfo-loxy group, a sulpho-loxy group such as a trifluoromethanesulfo-loxy group, etc.
  • methyl group ethyl
  • P is benzyloxycarbol, which is a protecting group for a deprotectable amino group
  • the [General Production Method 1] is a compound of the general formula (I) according to the present invention, which uses the compound (1-1) as a raw material and goes through a multi-step process from [Step 1-1] to [Step 1-7]. It is a method of manufacturing.
  • Compound (11) can also be produced from a commercial product according to a method known to those skilled in the art.
  • Known methods include, for example, Coe, JW; Vetelino, MG; Bradlee, MJ; Tetrahedron Lett., 37 (34), 6045-6048 (1996), Arai, E .; Tokuyama, H .; Linsell, MS; Fukuyama, T Tetrahedron Lett., 39 (1), 71-74 (1998), Tishler, AN, Lanza, TJ; Tetrahedron Lett., 27 (15), 1653 ( 1986), Sakamoto Takao, Kondo Yoshinori, Yamanaka Hiroshi, Chem. Pharm. Bull., Vol. 34, P. 2362 (1986).
  • the compound (1-2) and the compound (1-6) commercially available products can be used as they are, or they can be produced from commercially available products by methods known to those skilled in the art.
  • the compound (19) and the compound (1-10) can be produced from a commercially available product by a method known to those skilled in the art, and further produced by the method described in Production Examples in Examples. You can also.
  • This step is a step of obtaining a compound (13) by reductive amination of the compound (11) and the compound (12).
  • the reaction can be carried out under the same conditions as those usually used for a reductive amination reaction between a carboniril conjugate and an aminy conjugate.
  • the reduction reaction in this step is not particularly limited.
  • a reductive amination reaction with a reducing agent such as borane or a borohydride complex compound, a catalytic reduction reaction in a hydrogen atmosphere using a metal catalyst, and the like can be given.
  • Examples of reductive amination reactions using borohydride complex conjugates include, for example, WS Emerson, Organic Reactions, 4, 174 (1948), CF Lane, Synthesis, 135 (1 975), JC Ctowell and SJ Pedegimas, Synthesis, 127 (1974), AF Abdel-Magid, KG Carson, BD Harris, CA Maryanoff and RD Shah, Journal of Organic Chemistry, 61, 3849 (1996).
  • borohydride complex conjugate for example, sodium borohydride, cyanide borohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like can be used.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • methanol, ethanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, 1,2-dichloroethane and the like can be used. This reaction can be carried out in the presence of an acid to obtain more favorable results such as improvement in yield.
  • the strong acid is not particularly limited, but is preferably a mineral acid such as hydrochloric acid, an organic acid such as acetic acid, for example, zinc chloride, boron trifluoride dimethyl ether complex, titanium (IV) tetra Lewis acids such as isopropoxide And the like.
  • Compound (1-2) is used in an amount of 0.8 to 2.5 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound (1-1).
  • the borohydride complex is used in an amount of 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound (1-1).
  • the reaction time is not particularly limited, it is generally 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually from 78 ° C to the reflux temperature of the solvent, and preferably from ice-cooling to room temperature.
  • the solvent used when using the catalytic reduction reaction under a hydrogen atmosphere is not particularly limited as long as the solvent does not inhibit the reaction, and examples thereof include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane.
  • examples of the metal catalyst used in the reaction include palladium, platinum oxide, Raney nickel and the like.
  • reaction time is not particularly limited, it is generally 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • reaction conditions are not particularly limited, but the reaction can be carried out at a temperature from room temperature to the reflux temperature of the solvent, from normal pressure to 150 atm, preferably from room temperature to 60 ° C and from normal pressure to 5 atm.
  • the compound (13) is closed with an acid to give the compound (14).
  • an acid for example, Coe, JW; Vetelino, MG; Bradlee, MJ; Tetrahedron Lett., 37 (34), 6045-6048 (1996), Ami, III .; Tokuyama, H .; Linsell, MS; Fukuyama, T .; Tetrahedron Lett. , 39 (1), 71-74 (1998), Tishler, AN, Lanza, TJ; Tetrahedron Lett., 27 (15), 1653 (1986), Sakamoto Takao, Kondo Yosnmori, Yamanaka Hiroshi, Chem. Pharm. Bull. , Vol. 34, p. 2362 (1986), etc.
  • the reaction can be carried out under the same conditions as those described in this reaction.
  • Solvents used in this reaction do not hinder the reaction and dissolve the starting materials to some extent. Is not particularly limited as long as it is, for example, water, a mixed solvent of water and an organic solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, benzene, toluene, or methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane , Benzene, tol
  • the reaction can be carried out in an organic solvent such as benzene by reacting a suitable acid in an amount of 1 equivalent to a large excess.
  • Examples of the acid to be used include acetic acid, hydrogen chloride, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid 'pyridi-dimethyl salt, camphorsulfonic acid, and the like. can give.
  • reaction time is not particularly limited, it is generally 1 to 24 hours, preferably 1 to 4 hours.
  • the reaction temperature is usually from ice-cooling to the reflux temperature of the solvent.
  • [Step 11] and [Step 1-2] can also be performed in one pot without isolating the compound (1-3).
  • This step is a step of obtaining a conjugate (15) by alkali hydrolysis of the compound (14).
  • a base such as sodium hydroxide is added to a solution of the compound (14), and the mixture is stirred for several hours to one day, and then treated with an acid such as a citric acid solution.
  • an acid such as a citric acid solution.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Examples thereof include methanol, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane. .
  • the base used is not particularly limited, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like are preferable.
  • the amount of the base to be used is 1 to a large excess, preferably 1 to 20 equivalents, relative to compound (14).
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 1 to 24 hours, preferably 1 to 6 hours.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • a carboxylic acid compound Commonly used for deprotection of a protecting group for example, conditions described in documents such as TW Green and PGM Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition", John Wiley & Sons (1991), p. 248-251
  • a carboxylic acid can be obtained under the same conditions as described above.
  • This step is a step of obtaining compound (17) by condensing compound (15) and compound (16) using a condensing agent.
  • the condensation reaction between the compound (1-5) and the compound (1-6) using a condensing agent can be carried out under the same conditions as those usually used described in the following literature.
  • Known methods include Rosowsky, A .; Forsch, RA; Moran, RG; Freisheim, JH; J. Med. Chem., 34 (1), 227-234 (1991), Brzostwska, M .; Brossi, A .; Flippen-Anderson, JL; Heterocycles, 32 (10), 1969-1972 (1991), Romero, DL; Morge, RA; Biles, C .; Berrios-Pena, N .; May, PD.
  • Compound (16) may be a free form or a salt.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. Is raised.
  • the condensing agent include CDI (N, N, -carbodiimidazole), Bop (1H-1,2,3 benzotriazo-1-yl-1-yloxy (tri (dimethylamino)) phospho-dimethylhexafenoleophosphate), WSC (1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide 'hydrochloride), DCC (N, N-dicyclohexylcarbodiimide), getyl phosphoryl cyanide and the like.
  • the compound (1-6) is used in a large excess of 1 equivalent force to the compound (1-5). If necessary, a large excess of an organic base such as triethylamine may be added as much as one equivalent force.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 Power is 24 hours.
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials and the solvent used, and is not particularly limited, but is preferably from ice cooling to the reflux temperature of the solvent.
  • compound (1-7) can also be produced from compound (15) and compound (1-6) by the method described in the following alternative method (1) or (2).
  • the compound (17) can be obtained by reacting the mixed acid anhydride with the compound (16).
  • the mixed acid anhydride is produced by reacting the compound (1-5) and a chloroformate such as ethyl ethyl chloroformate in the presence of a base such as triethylamine, which can be synthesized by a means known to those skilled in the art.
  • the chloroformate and the base are used in the amounts of 1 equivalent to 2 equivalents based on compound (1-5).
  • the reaction temperature is 30 ° C to room temperature, preferably 20 ° C to room temperature.
  • the mixed acid anhydride and the compound (1-6) are mixed in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, or N, N dimethylformamide. It is performed by reacting.
  • the compound (16) is used in a large excess of 1 equivalent to the mixed acid anhydride.
  • reaction time is not particularly limited, it is generally 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 force for 12 hours.
  • the reaction temperature is from 20 ° C to 50 ° C, preferably from 20 ° C to room temperature.
  • compound (1-7) can be obtained by reacting the active ester with compound (16).
  • the compound (1-5) and the active ester synthesis reagent are reacted in a solvent such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, N, N dimethylformamide or the like in the presence of a condensing agent such as DCC. It is done by doing.
  • the active ester synthesis reagent include N-hydroxysuccinimide and the like.
  • the active ester synthesis reagent and the condensing agent are used in the amounts of 1 equivalent to 1.5 equivalents based on compound (1-5).
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is from 20 ° C to 50 ° C, preferably from 20 ° C to room temperature.
  • the step of condensing the active ester with the compound (1-6) is carried out by reacting the active ester with the compound (1-6) in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or the like.
  • a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or the like.
  • Compound (1-6) is used in an amount of 1 equivalent to a large excess based on the active ester.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is from 20 ° C to 50 ° C, preferably from 20 ° C to room temperature.
  • This step is a step of obtaining a compound (17) by condensing the compound (14) and the compound (16).
  • the reaction can be carried out under the same conditions as those usually used for a condensation reaction between an esteri conjugate and an amine conjugate.
  • Known methods include, for example, Dodd, JH; Guan, J .; Schwender, CF; Synth. Commun., 23 (7), 1003-1008 (1993), Sim, TB; Yoon, NM; Synlett, (10), 827—828 (1994).
  • the amine compound (1-6) used may be a free form or a salt.
  • the solvent for this reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • examples include, but are not limited to, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and toluene. , Xylene, acetic acid and the like.
  • amine conjugate (16) is used as a solvent.
  • Compound (16) is used in the amount of 1 equivalent to a large excess based on compound (14).
  • reaction time is not particularly limited, it is generally 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials and the solvent to be used, and is not particularly limited.
  • an acid such as p-toluenesulfonic acid or camphorsulfonic acid
  • a Lewis acid such as trimethylaluminum or a base such as sodium hydride
  • Good results such as improvement may be obtained.
  • high-temperature heating of 100 to 250 ° C by using a closed pressure-resistant container May give good results.
  • This step is a step of removing the protective group of the secondary amine of compound (17) to obtain compound (18).
  • reaction can be carried out under the same conditions as those described in the literature.
  • the amino group of the compound (17) is replaced with a benzyloxycarbonyl group
  • the compound (17) is deprotected by hydrogenating the compound (17) in a solvent such as alcohol using palladium carbon as a catalyst to obtain a compound (18).
  • This step is a step of obtaining a compound of the general formula (I) by reductive amination of compound (18) and compound (19).
  • compound (18) and compound (19) are used as starting materials, and the compound of general formula (I) is prepared by using the method described in the above production method ([step 11]).
  • the compound (1-9) a commercially available product can be used as it is, or it can be produced from a commercially available product by a method known to those skilled in the art. Furthermore, it can also be produced using the production examples in the Examples or the methods described in [General Production Methods A, B, C, D or E].
  • the compound (18) to be used may be a free form or a salt.
  • This step is a step of obtaining a compound of the general formula (I) by a nucleophilic substitution reaction between the compound (18) and the compound (110).
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably, for example, methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, benzene, toluene, xylene, acetonitrile, Examples include methylene chloride, chloroform, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like.
  • the compound (1-10) is used in the amount of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to the compound (1-8).
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 1 to 72 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to the reflux temperature of the solvent, and preferably, for example, from room temperature to 100 ° C.
  • the base used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but preferably, for example, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, diazabicycloundecene, sodium hydride, potassium hydride, Examples include sodium methoxide, potassium methoxide, potassium tert-butoxide, triethylamine, diisopropylethylamine and the like.
  • the compound of the general formula (I) can also be produced by [General production method 1 '].
  • R, ⁇ , ⁇ , Oyobi! 3 are as defined above, X is, for example, halogen
  • Atoms such as methanesulfonyloxy, It represents a leaving group such as a sulfonoxy group such as a ruenesulfo-oxy group or a trifluoromethanesulfo-oxy group.
  • the [General Production Method 1 ′] is a compound of the general formula (I) according to the present invention, which uses the compound (1′-1) as a raw material and goes through a multi-step process from [Step 1′-1] to [Step 1′9] )).
  • a commercially available product can be used as it is, or it can be produced from a commercially available product by a method known to those skilled in the art.
  • the compound (1-2) and the compound (1-6) commercially available products can be used as they are, or they can be produced from commercially available products by methods known to those skilled in the art.
  • a compound (1′2) is synthesized by using the compound (1′1) and the compound (16) as raw materials and using the method described in the above-mentioned production method ([Step 14]). It is.
  • This step is a step for producing a compound (1′-2) compound (1′-6) by combining various reactions known to those skilled in the art.
  • Known methods include, for example, Coe, JW; Vetelino, MG; Bradlee, MJ; Tetrahedron Lett., 37 (34), 6045-6048 (1996), Arai, E .; Tokuyama, H .; Linsell, MS; Fukuyama, T .; Tetrahedron Lett., 39 (1), 71-74 (1998), Tishler, AN, Lanza, TJ; Tetrahedron Lett., 27 (15), 1653 "986), Sakamoto Takao, Kondo Yosnmori, Yamanaka Hiroshi, Chem. Pharm. Bull., Vol. 34, P. 2362 (1986).
  • the conjugated product (1'-6) can be produced by passing through the steps from [Step 1'-2] to [Step 1'-4].
  • the production method of the compound (1′-6) is not limited to this route, but can also be produced by the method described in the above-mentioned literature or the like.
  • This step is a step of obtaining a compound (1'4) from the compound (1'2) and the compound (1'3).
  • Nitrotoluene derivative of compound (1'2) Enamine derivative of compound (1'4)
  • the method for producing is a synthesis method known to those skilled in the art, for example, the conditions described in Coe, JW; Vetelino, MG; Bradlee, MJ; Tetrahedron Lett., 37 (34), 6045-6048 (1996) and the like. The reaction can be performed under similar conditions.
  • This step is a step of obtaining a compound (1′5) from the compound (1′-4).
  • the method for producing an acetal derivative of the compound (1′-5) is also a synthesis method known to those skilled in the art, for example, Coe, JW; Vetelino, MG .; Bradlee. , MJ; Tetrahedron Lett., 37 (34), 6045-6048 (1996), and the like.
  • This step is a step of obtaining the compound (1′-6) with the compound (1′-5) power.
  • the method of synthesizing the aniline compound of the compound (1'-6) by reducing the nitro compound of the compound (1'5) is a synthesis method known to those skilled in the art, for example, Raney nickel, palladium, ruthenium, rhodium or platinum. And the reduction by catalytic hydrogenation using a noble metal catalyst. Preferred in this case is a method using, for example, palladium or palladium hydroxide. Alternatively, there may be mentioned a reduction reaction with iron under neutral conditions using a Shii-Dani ammonium.
  • the compound (1'7) is converted to a compound (1'7) by using the compound (1'6) and the conjugated product (12) as raw materials and using the method described in the production method ([Step 11]). This is the synthesis step.
  • This step is a step of synthesizing the compound (1-7) by using the compound (1′7) as a raw material and using the method described in the above-mentioned production method ([Step 12]).
  • This step is a step of synthesizing the compound (1-8) by using the compound (17) as a raw material and using the method described in the above production method ([Step 15]).
  • Step 1 '8 the compound of the general formula (I) is prepared by using the compound (18) and the compound (19) as raw materials and using the method described in the above-mentioned production method ([Step 16]). This is the synthesis step.
  • the compound of the general formula (I) is synthesized by using the compound (18) and the compound (110) as raw materials and using the method described in the above-mentioned production method (step 17). It is a process to do.
  • R has the same meaning as described above, and R represents CH (R 1 ) (R 2 ) (R °) (OMe)-(CH
  • Compound (11) can also be produced from a commercial product by a method known to those skilled in the art.
  • Known methods include, for example, Coe, JW; Vetelino, MG; Bradlee, MJ; Tetra hedron Lett., 37 (34), 6045-6048 (1996), Ami, E .; Tokuyama, H .; Linsell, MS Fukuyama, T .; Tetrahedron Lett., 39 (1), 71-74 (1998), Tishler, AN, Lanza, TJ; Tetrahedron Lett., 27 (15), 1653 (1986), Sakamoto Takao, Kondo Yoshinori, Yamanaka Hiroshi, Chem. Phar m. Bull., Vol. 34, P. 2362 (1986).
  • compound (2-1) can be used as a commercial product as it is, can be produced from a commercial product by a method known to those skilled in the art, and further, by using the method described in [General production method F]. Manufacturing.
  • This step is a step of synthesizing the compound (2-3) by using the compound (2-2) as a raw material and using the method described in the above production method ([Step 12]).
  • This step is a step of synthesizing the compound (2-4) by using the compound (2-3) as a raw material and using the method described in the above production method ([Step 13]).
  • This step is a step of synthesizing the compound of the general formula (I) by using the compound (2-4) as a raw material and using the method described in the above production method ([Step 14]).
  • the compound (16) a commercially available product can be used as it is, or it can be produced from a commercially available product by a method known to those skilled in the art.
  • This step is a step of synthesizing a compound of the general formula (I) by using the compound (2-3) as a raw material and using the method described in the above production method ([Step 14 ′]).
  • the compound of the general formula (I) can also be produced by [General production method 2 '].
  • This step is a step of producing the compound of the general formula (I) according to the present invention using the compound (1, 16) as a raw material and passing through the steps of [Step 2'-1] to [Step 2'-2]. is there.
  • Compound (1′-6) can be produced from a commercially available product by a method known to those skilled in the art.
  • compound (2-1) can also be produced from a commercially available product by a method known to those skilled in the art, and further can be produced using the method described in [General Production Method F] described later.
  • the compound (2′-1) is prepared by using the compound (1 ′ 6) and the compound (2-1) as raw materials and using the method described in the above production method (step 11). This is the process of synthesis.
  • This step is a step of synthesizing a compound of the general formula (I) by using the compound (2′-1) as a raw material and using the method described in the above-mentioned production method ([Step 12]).
  • R and R have the above-mentioned meanings, and Z is OR (where R is
  • the compound (3-1) can be synthesized by using the compound (3-1) and the compound (2-1) as raw materials and using the method described in the above production method ([Step 11]).
  • This step is a step of obtaining a compound (3-3) by closing the ring of the compound (3-2).
  • the synthesis of the acetylene compound (3-2) to form an indole by ring closure is performed by a method known to those skilled in the art, for example, Fujiwara Junya, Fukutani Yoshimi, Sano Hiromi, Maruo ka Keiji, Yamamoto Hisashi, J. Am. Chem. Soc., Vol. 105, P.
  • This step is a step of synthesizing a compound of the general formula (I) by using the compound (3-4) as a raw material and using the method described in the above-mentioned production method ([Step 14]). However, if compound (3-3) already has the desired substituent, this step can be omitted.
  • Compound (3-1) used in the general production method can be synthesized by [General production method G].
  • D is a carboxyl group or Shows groups that can be derived from carboxyl groups.
  • Compound (41) can be produced from a commercially available product by a method known to those skilled in the art. For example, Quallich, GJ; Morrissey, PM; Synthesis, (1), 51-53 (1993), Urban, FJ; Schunbach, R .; Gonyaw, D .; Synth. Commun., 26 (8), 1629-1638 ( 1996), Zhu, J .; Beugelmans, R .; Bourdent, S .; Chastanet, J .; Roussi, G .; J. Org. Chem., 60 (20), 6389-6396 (1995) and the like. The synthesis can be performed under the same conditions as those described above.
  • the nitro compound (41) is subjected to a reduction reaction to obtain an amino compound (42).
  • Reduction of the nitro group is a reaction known to those skilled in the art, for example, catalytic hydrogenation using a noble metal catalyst such as Raney nickel, palladium, palladium hydroxide, ruthenium, rhodium or platinum, and neutral or acidic. Under the conditions, for example, a technique using iron, tin or zinc can be mentioned.
  • a noble metal catalyst such as Raney nickel, palladium, palladium hydroxide, ruthenium, rhodium or platinum, and neutral or acidic.
  • a technique using iron, tin or zinc can be mentioned.
  • This step is a step of synthesizing the compound (43) by using the compound (42) as a raw material and using the method described in the above production method ([Step 11]).
  • This step is a step of obtaining a compound (44) by halogenating the compound (43).
  • the compound (4-4) can be obtained.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but preferably includes, for example, acetonitrile, toluene and the like.
  • phosphorus oxychloride can be used as a solvent. The amount of phosphorus oxychloride used is 1 equivalent to a large excess with respect to the raw material.
  • the reaction temperature is usually from ice cooling to the reflux temperature of the solvent, more preferably from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.2 to 48 hours, preferably 0.2 to 24 hours.
  • the base used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but preferably includes, for example, triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine and the like.
  • This step is a step for obtaining a compound (4-5) by a dehalogenation reaction of the compound (4-4).
  • This reaction can be carried out under the same conditions as the aromatic ring dehalogenation reaction known to those skilled in the art.
  • the reaction can be performed.
  • compound (45) can be obtained by hydrogenating a solution of compound (44) in the presence of a metal catalyst.
  • the solvent used when using the catalytic reduction reaction in a hydrogen atmosphere is not particularly limited as long as the solvent does not inhibit the reaction, and examples thereof include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane.
  • Examples of the metal catalyst used in the reaction include palladium, platinum oxide, Raney nickel and the like.
  • the reaction conditions are not particularly limited, and the reaction can be carried out at a temperature from room temperature to the reflux temperature of the solvent, from normal pressure to 150 atm, preferably from room temperature to 60 ° C, and from normal pressure to 5 atm.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1. It is 5 to 48 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • This step is a step for obtaining a compound of the general formula (I) by converting the D substituent of the compound (45).
  • the conversion of the compound (45) to the compound of the general formula (I) can be carried out by a general method known to those skilled in the art.
  • the step (1) — 3] and [Step 1-4] or [Step 1-4,], the compound of the general formula (I) can be synthesized.
  • R and R have the same meanings as described above, and R ′ and R ′ are appropriately modified
  • [General production method 5] is a method for producing a compound of the general formula (I) ′ using a compound of the general formula (I) as a raw material.
  • the compound of the general formula (I) ′ is included in the compound of the general formula (I).
  • the compound of the general formula (I) can be produced by the above-mentioned [General Production Method 1] and the like.
  • the compound of general formula (I) ′ is synthesized by modifying R or R of the compound of general formula (I).
  • R and R may involve various reactions or combinations of various reactions known to those of skill in the art.
  • ring A is (1) a bicyclic group in which a benzene ring and a 5- to 7-membered non-aromatic hydrocarbon ring group are condensed; (2) a benzene ring and a 5- to 7-membered ring A bicyclic group condensed with a non-aromatic heterocyclic group of the formula, (3) a bicyclic group condensed with a benzene ring and a 6-membered aromatic hydrocarbon ring group, or (4) a benzene ring and 5 Or a bicyclic group condensed with a 6-membered aromatic heterocyclic group or a benzene ring convertible to the above (1) to (4), wherein R 1, R 2 and R 3 are
  • R and R denote an appropriately modified group
  • R and R "each represent a substituent on ring A, and L is a leaving group.
  • halogen atom a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom
  • methanesulfonyloxy group a methanesulfonyloxy group
  • p-toluenesulfo-loxy group a sulpho-loxy group
  • trifluoromethanesulfo-loxy group a halogen atom (a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom)
  • a methanesulfonyloxy group for example, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfo-loxy group, a sulpho-loxy group such as a trifluoromethanesulfo-loxy group.
  • Substituent groups Bl (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) cyano group, (4) hydroxyl group, (5) nitro group, (6) oxo group, (7) carboxyl group, (8) C3-8 cycloalkyl group, (9) C2-6 alkyl group, (10) C2-6 alkyl group, (11) C16 alkylthio group, (12) C1 —6 alkoxycarbonyl group, (13) C1-6 alkylsulfol group, (14) C1-6 alkyl group (the C16 alkyl group is substituted with a halogen atom, a hydroxyl group and a C16 alkoxy group.
  • Cl-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group may be substituted by 1 to 3 halogen atoms)
  • amino group (the amino group is C1-6 An alkyl group, a formyl group, a C16 alkanoyl group and a C16 alkylsulfol group, which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of: (17) a carbamoyl group (the carbamoyl group); May be substituted with one or two C16 alkyl groups), (18) Cl-6 alkoxyxymino group, and (19) two C13 alkyl groups bonded to the same carbon atom.
  • a commercially available product can be used as it is, or it can be produced from a commercially available product by a method known to those skilled in the art. Furthermore, it is preferable to use the method described in the production example in the examples.
  • This step is a step of obtaining a compound (a3) by an arylation reaction of the compound (a-2) with the compound (a-2).
  • a base is allowed to act on a solution of the compound (a-1) to form a phenoxide, and then the phenoxide compound is reacted with the compound (a-2) to obtain a compound ( a— 3) can be obtained.
  • an organic solvent such as acetone, 2-butanone, acetonitrile, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, benzene, toluene, or a mixed solvent thereof is used.
  • a suitable base is allowed to act in an amount of 1 equivalent to a large excess.
  • the base used include sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, diazabicycloundecene, sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, potassium methoxide, and potassium tert-butoxide. can give.
  • Compound (a-2) is used in 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.7 equivalents, relative to compound (a-1).
  • reaction time is not particularly limited, it is generally 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually from ice-cooling to the reflux temperature of the solvent.
  • the yield can be improved by coexisting an ammonium salt such as tetra-n-butylammonium salt, tetra-n-butylammonium bromide or tetra-n-butylammonium iodide in the reaction. In some cases, favorable results such as reduction of the reaction time or the like may be obtained.
  • an ammonium salt such as tetra-n-butylammonium salt, tetra-n-butylammonium bromide or tetra-n-butylammonium iodide
  • the compound (a-3) is subjected to a Claisen rearrangement reaction to obtain a compound (a-4).
  • the compound (a-4) can be obtained by heating a solution of the compound (a-3).
  • This reaction can be performed without a solvent or in an organic solvent such as N, N-dimethyla-phosphorus, N, N-getylauulin, N-methylpyrrolidone, dichlorobenzene and the like.
  • the reaction temperature is usually from 100 ° C to the reflux temperature of the solvent, and more preferably from 160 to 210 ° C.
  • This reaction is preferably performed in a nitrogen or argon atmosphere.
  • a microwave reactor by performing this reaction in a microwave reactor, good results may be obtained in shortening the reaction time, improving the yield, and the like.
  • a regioisomer may be synthesized from this reaction (Claisen rearrangement).
  • the aryloxy group is at the 1-position, a compound in which the aryl group is transferred to any of the 2-, 4- or 6-positions is also included in the present invention.
  • This step is a step of obtaining a compound (a-6) by a methyl iodine reaction of the compound (a-4) with the compound (a-5).
  • conditions commonly used in the alkylation reaction (methylation) of methyl halide or dimethyl sulfate with a phenol (including a heterocycle) derivative eg, chilin, A .; Rodighiero, P .; Pastorini, G .; Guitto, A .; J. Org. Chem., 56 (3), 980-983 (1991), Dike, SY; Merchant, JR; Sapre, NY; Tetrahedron, 47 (26), 4775-4786 (1991).
  • the reaction can be performed under the same conditions as described in (2).
  • a base is allowed to act on a solution of the compound (a-4) to form a phenol, and then the phenol compound is reacted with the compound (a-5) to give the compound (a-4). 6) can be obtained.
  • This reaction is carried out in an organic solvent such as acetone, 2-butanone, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, benzene, toluene, or a mixed solvent thereof with 1 equivalent to a large excess of an appropriate base.
  • an organic solvent such as acetone, 2-butanone, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, benzene, toluene, or a mixed solvent thereof with 1 equivalent to a large excess of an appropriate base.
  • the base used include sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, diazabicycloundecene, sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, potassium methoxide, and potassium tert-butoxide. can give.
  • methylidani reagent examples include methyl iodide, methyl bromide, methyl chloride, dimethyl sulfate and the like.
  • Compound (a-5) is used in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, based on compound (a-4).
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually from ice-cooling to the reflux temperature of the solvent.
  • compound (a-6) can be produced from compound (a-4) by the following alternative method. Hanging;
  • the compound (a-6) can be obtained by adding 1 equivalent to a large excess of diazomethane, trimethylsilyldiazomethane or the like to the solution of the compound (a-4) to carry out the reaction to obtain the compound (a-6).
  • the reaction solvent include ether, methanol and the like.
  • the reaction temperature is usually from ice-cooled to room temperature. This method is a method known to those skilled in the art, for example, White, JD; Butlin, RJ; Hahn, ⁇ . — G .; Johnson, AT; J. Am. Chem,. Soc., 112 (23), 8595
  • the reaction can be carried out under the same conditions as those described in — 8596 (1990).
  • This step is a step of obtaining a compound (19) by acid-cleavage cleavage of the olefin at the aryl site of the compound (a-6).
  • the reaction can be performed under the same conditions as those generally used for the oxidative cleavage reaction for obtaining aldehyde from olefin.
  • the oxidative cleavage reaction used in this reaction is not particularly limited. Examples thereof include ozone oxidation, osmium tetraoxide (an oxidizing agent may be used in combination),
  • the oxidizing agent is used in excess of the catalytic amount (0.01 equivalent) to compound (a-6).
  • the oxidizing agent used in combination is used in an amount of 1 equivalent to an excess amount with respect to the oxidizing agent.
  • oxidative cleavage reaction using ozone oxidation for example, ⁇ Jagadeesh, SG; Krupa danam, GLD; 3 ⁇ 4rimannarayana, G .; Syntn. Roufos, I .; J. Heterocycl. Chem., 27 (7), 2093-2095 (1990).
  • a solution of compound (a-6) is passed through an oxygen gas stream containing several% ozone (prepared with an ozone generator).
  • the resulting ozonide (hydroperoxide when methanol is used as a solvent) can then be treated with a reducing agent without isolation to obtain compound (19).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent, but preferably includes, for example, methylene chloride, ethyl acetate, methanol and the like.
  • the reaction temperature is usually from 100 ° C to room temperature, more preferably from 78 ° C to room temperature.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the treatment with a reducing agent can be performed using a reducing agent used under reaction conditions generally used for the oxidative cleavage reaction.
  • a reducing agent used under reaction conditions generally used for the oxidative cleavage reaction.
  • Specific examples include zinc acetic acid, triphenylphosphine, triethylphosphite, catalytic hydrogenation, dimethylsulfide and the like.
  • osmium tetroxide an oxidizing agent may be used together
  • K OsO an oxidizing agent may be used together
  • AD oxidizing agent
  • examples of the acid-cleavage cleavage reaction include methods such as Lai, G .; Anderson, WK; Tetrahedron Lett., 34 (43), 6849-6852 (1993). be able to.
  • the reaction is carried out under the same conditions as those generally used (for example, the conditions described in the above-mentioned literature). be able to.
  • the oxidizing agent used in combination is not particularly limited, but examples thereof include sodium periodate.
  • the solvent to be used examples include a mixed solvent of water and an organic solvent such as ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and acetone.
  • the reaction temperature is usually from ice-cold to room temperature.
  • the oxidative cleavage reaction using osmium tetraoxide is performed by oxidizing olefin into 1,2-diol with osmium tetroxide (which may be used in combination with an oxidizing agent), and then, for example, using lead tetraacetate or periodate. It is also possible to carry out the reaction in a two-stage reaction for obtaining an aldehyde with an oxidizing agent such as sodium acid.
  • reaction performed in these two steps is carried out under the same conditions as those generally used (for example, Masquelin, T .; Hengartner, U .; Streith, J .; Synthesis, 7, 780-786 (199 5), Banfield, SC; England, DB; Kerr, MA; conditions described in Org. Lett., 3 (21), 3325-3327 (2001)).
  • Examples of the oxidizing agent used when converting olefin to 1,2-diol include N-methylmorpholine nitroxide, KFe (CN), and the like.
  • the solvent examples include a mixed solvent of water and an organic solvent such as acetonitrile, acetone, tert-butanol, and tetrahedrofuran.
  • the reaction temperature is usually from ice-cooled to room temperature.
  • the reaction time is not particularly limited, it is generally 0.2 to 48 hours, preferably 0.2 to 24 hours.
  • examples of the oxidizing agent used when the 1,2-diol is converted into an aldehyde include, for example, lead tetraacetate and sodium periodate.
  • examples of the solvent used include, for example, benzene, toluene, and methylene chloride. And organic solvents such as ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and acetone, and mixed solvents of these organic solvents and water.
  • the reaction temperature is usually from ice-cooled to room temperature.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 5 minutes to 24 hours.
  • compound (a-3) is synthesized by using compound (a-1) as a raw material and using the method described in the above-mentioned production method ([step A-1]).
  • This step is a step of synthesizing the compound (a-4) by using the compound (a-3) as a raw material and using the method described in the above-mentioned production method ([Step A-2]).
  • This step is a step of obtaining the compound (a-7) by appropriately modifying (converting) the ring A of the compound (a-4).
  • Modification (conversion) of ring A of compound (a-4) according to the present invention can be performed by various reactions known to those skilled in the art or by combining various reactions. Furthermore, it can also be manufactured using the method described in the manufacturing example in the examples. Further, the modification (conversion) of the ring A refers to the substituent (R, R
  • the various reactions known to those skilled in the art include, for example, alcoholic aldehyde or ketone oxidation reaction to a carbon compound, aldehyde compound carboxylic acid Oxidation reaction, reduction reaction of ester, carboxylic acid or -tolyl to aldehyde or alcohol, -tolification reaction of aromatic ring, halogen reaction of aromatic ring, reduction reaction of nitro group to amino group, under transition metal catalyst Reduction of carbon-carbon double bond or triple bond by hydrogenation, esterification of carboxylic acid, hydrolysis of ester to carboxylic acid, synthesis of aldehyde conjugate by hydrolysis of enol ether conjugate Hydrolysis of nitrile, nitrile Conversion reaction of amide compound or carboxylic acid, reduction reaction of amidy conjugate to amino compound, hydroboration reaction, oximation reaction of carbonyl or aldehyde or ketone carbonyl conjugate N-alkylidylani reaction using an oxime group-trilui-dani
  • nucleophilic substitution reaction of a compound having a leaving group such as a bromo group with an amine compound, a reaction between a compound having a leaving group such as a bromo group and sodium cyanide.
  • Nucleophilic substitution reaction nucleophilic reaction of Grignard reagent or alkyl'phenyllithium to carbonyl compound, ⁇ ittig reaction (Wittig reaction), Horner-Emmons reaction (Horner-Emmons reaction), Mitsunobu reaction (Mitsunobu reaction), Beckmann rearrangement (Beckmann rearrangement), Benzoxazole synthesis by Beckmann rearrangement, Curtius rearrangement (Curtius reaction), Neuperliger Reaction (Baeyer-Villiger reaction), Dickman condensation reaction (Dieckmann condensation reaction), coupling reaction using transition metal (for example, Suzuki coupling reaction, ⁇ Le Mans-type coupling reaction (Ulmann-type coupling reaction), Sonogashira reaction (
  • halogenated aryl compounds Stille coupling reaction (Stille coupling reaction), etc. ), 1,3-dipole addition reaction, isoxazole synthesis reaction, aldehyde compound and TOSMIC reagent (tosyl methyl isocyanide), oxazole synthesis reaction, halogen-metal-exchanged compounds (Such as lithiation) and a formylating agent such as N, N-dimethylformamide or an amide agent such as dimethylcarbamoyl chloride, a formyliding reaction or an amidifying reaction, methyl iodide or benzyl bromide, etc.
  • a formylating agent such as N, N-dimethylformamide or an amide agent such as dimethylcarbamoyl chloride, a formyliding reaction or an amidifying reaction, methyl iodide or benzyl bromide, etc.
  • This step is a step of synthesizing the compound (1-9) by using the compound (a-7) as a raw material and using the method described in the above-mentioned production method ([Step A-4]).
  • compound (a-1) and compound (a-8) are used as raw materials, and Molina, P .; A lajarin, M .; idal, A .; Fenau-Dupomt, J .; Declerq, JP; J Org. Chem., 56 (12), 4008-4016 (1991), Mann, A .; Muller, C .; Tyrrell, E .; J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, (8),
  • This is a step of synthesizing compound (a-9) by using the method described in the above-mentioned production method ([Step A-1]) based on the method described in the literature such as 1427-1438 (1998).
  • This step is a step of synthesizing a compound (a-10) by using the compound (a-9) as a raw material and using the method described in the above production method ([Step A-2]).
  • This production method uses the Claisen rearrangement (Claisen rearrangement) of the 3-methyl-2-butul group ((3 When performed para-selectively (to —methyl-2-butenyl) oxy group, it may give a result.
  • compound (a-10) is used as a starting material, and the method described in the above-mentioned production method ([Step A-7]) is used to appropriately modify ring A to give compound (a-11). This is the synthesis step.
  • This step is a step of synthesizing the compound (1-9) by using the compound (a-11) as a raw material and using the method described in the above-mentioned production method ([Step A-4]).
  • compound (a-3) is synthesized by using compound (a-1) as a raw material and using the method described in the above-mentioned production method ([step A-1]).
  • compound (a-3) is used as a raw material, and by using the method described in the above-mentioned production method ([Step A-7]), the ring A is appropriately modified to give the compound (a-12) Is the process of synthesizing
  • This step is a step of synthesizing a compound (a-13) by using the compound (a-12) as a raw material and using the method described in the above production method ([Step A-2]).
  • the compound (a-13) is used as a starting material, and by using the method described in the above-mentioned production method ([Step A-7]), the ring A is appropriately modified to give the compound (a-14). ) Is synthesized.
  • This step is a step of synthesizing the compound (1-9) by using the compound (a-14) as a raw material and using the method described in the above production method ([Step A-4]).
  • compound (a-13) was used as a raw material, and the compound was used in the above-mentioned production method ([Step A-3]).
  • This step is a step of synthesizing compound (1-9) by using compound (a-15) as a raw material and by using the method described in the above-mentioned production method ([step A-4]).
  • (2) represents a hydroxyl-protecting group, such as a methyl group, an ethyl group, or CH (Me) formed by the bonding of P to an adjacent carbon atom.
  • (2) 2 L is a leaving group such as halogen atom (chlorine atom, bromine atom, iodine atom), methane
  • the compound (a-1) a commercially available product can be used as it is, or it can be produced from a commercially available product by a method known to those skilled in the art. Furthermore, it is preferable to use the method described in the production example in the examples.
  • a commercially available product can be used as it is, or it can be produced from a commercially available product by a method known to those skilled in the art.
  • This step is a step of synthesizing a compound (b-3) by using the compound (a-1) as a raw material and using the method described in the above production method ([Step A-1]).
  • This step is a step of synthesizing the compound (b-4) by using the compound (b-3) as a raw material and using the method described in the above production method ([Step A-2]).
  • This step is a step of synthesizing a compound (b-5) by using the compound (b-4) as a raw material and using the method described in the above-mentioned production method ([Step A-3]).
  • the compound (b-5) is used as a raw material, and by using the method described in the above-mentioned production method ([Step A-7]), the ring A is appropriately modified to obtain the compound (b-6).
  • Step A-7 the production method described in the above-mentioned production method
  • This step is a step of synthesizing a compound (b-7) by using the compound (b-6) as a raw material and using the method described in the above production method ([Step A-4]).
  • This step is a step of obtaining compound (b-8) by protecting 1,2-diol of compound (b-7).
  • 1,2-diols Conditions generally used for the protection of 1,2-diols are described in literatures such as TW Green and P. GM Wuts, Protective uroups m Organic Chemistry, second Edition ", John Wiley & Sons (1991), p. 118-142.
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in (1).
  • a protective group acetonide
  • 1,2-diol under conditions such as reaction of 2,2-dimethoxypropane and a catalytic amount of pyridium p-toluenesulfonate in an acetone solvent.
  • the compound (b-8) is used as a raw material, and the method described in the above-mentioned production method ([Step A-7]) is used to appropriately modify (convert) the ring A to give 1,2-diol
  • Step A-7 the method described in the above-mentioned production method
  • 1,2-diol protecting groups (such as acetonide) are deprotected under conditions such as the reaction of a 4N sodium chloride / ethyl acetate solution in an ethyl acetate solvent to obtain 1,2-diol.
  • the oxidative cleavage can be performed using the method described in the above production method ([Step A-4]).
  • This step is a step of synthesizing the compound (1-9) by using the compound (b-6) as a raw material and using the method described in the above-mentioned production method ([Step A-4]).
  • This step is a step of synthesizing the compound (1-9) by using the compound (b-5) as a raw material and using the method described in the above production method ([Step A-4]).
  • This step is a step of synthesizing the compound (b-9) by using the compound (b-5) as a raw material and using the method described in the above production method ([Step A-4]).
  • This step is a step of synthesizing the compound (b-10) by using the compound (b-9) as a raw material and using the method described in the above-mentioned production method ([Step B-3-1-3]). is there. [Step B—3—4—3]
  • compound (b-11) is synthesized by using compound (b-10) as a raw material and appropriately modifying ring A by the method described in the above-mentioned production method ([Step A-7]). This is the process of doing.
  • This step is a step of synthesizing the compound (b-12) by using the compound (b-11) as a raw material and using the method described in the above production method ([Step B-3-1-4]). is there.
  • This step is a step of synthesizing the compound (1-9) by using the compound (b-12) as a raw material and using the method described in the above-mentioned production method ([Step A-4]).
  • a commercially available product can be used as it is, or it can be produced from a commercially available product by a method known to those skilled in the art. Furthermore, it can also be produced by the method described in the Production Examples in Examples or [General Production Method C '].
  • This step is a step of obtaining a compound (c2) with one carbon increase by a Wittig reaction (Wittig reaction) of the compound (c1).
  • a compound (c2) can be obtained, for example, by reacting a compound with the compound (c1) after allowing a base to act on a Wittig reagent (methoxymethyltriphenylphospho-dimethyl chloride).
  • an organic solvent such as ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane, benzene, toluene, or the like can be used to react the base with 0.8 to 1 equivalent of the Wittig reagent.
  • the base to be used include sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, potassium methoxide, potassium tert-butoxide, n-butyllithium, LDA (lithium diisopropylamide) and the like.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 5 minutes to 12 hours.
  • the reaction temperature is usually from 78 ° C to room temperature, more preferably from ice-cooling to room temperature.
  • This step is a step of reacting compound (c 2) with an acid to obtain compound (19).
  • compound (c 2) For example, Gibson, SE; Guillo, N .; Middleton, RJ; Thuilliez, A .; Tozer, MJ; J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 4, 447-455 (1997).
  • the reaction can be performed under similar conditions.
  • the compound (19) can be obtained by dissolving the compound (c2) in 5N hydrochloric acid and heating.
  • This reaction is carried out in a mixed solvent of water and an organic solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, or an organic solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, ethyl acetate, methylene chloride, acetonitrile, etc.
  • the acid can be used in an amount of 1 equivalent to a large excess.
  • the acid used for example, hydrogen chloride, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, trifluoroacetic acid, formic acid and the like are preferable.
  • trimethylsilyl iodide which may be generated in the reaction system with trimethylsilyl chloride and sodium iodide
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 Power is 12 hours.
  • the reaction temperature is usually from ice-cooling to the reflux temperature of the solvent.
  • compound (c-3) is synthesized using compound (c2) as a raw material and appropriately modifying ring A by using the method described in the above-mentioned production method ([step A-7]).
  • This step is a step of synthesizing compound (1-9) by using compound (c3) as a raw material and by using the method described in the above-mentioned production method ([step C2]).
  • the compound (c1) can also be produced by, for example, [general production method C '] or [general production method C' "].
  • R 1, R 2, R 3 and R 4 have the same meaning as described above, and X represents a chlorine atom, a bromine
  • H represents a halogen atom such as an atom, a trifluoromethanesulfonyloxy group or the like
  • M represents a metal atom such as lithium or magnesium.
  • a commercially available product can be used as it is, or it can be produced from a commercially available product by a method known to those skilled in the art. Furthermore, it can also be produced using the method described in the production example in the examples.
  • This step is a step of reacting the compound (c′1) with a metal cyano compound in the presence or absence of an organometallic catalyst to produce a cyano compound (c′-4).
  • the substitution reaction between a metal cyanide and a halogenated aryl (including a heterocycle) compound is a method known to those skilled in the art, for example, Bouyssou, P .; Legoff, C .; Chenault, J .; J. Heterocycl. Chem., 29 (4), 895-898 (1992), Agarwal, A .; Jalluri, RK; Blanton, CDJ; Taylor, EW; Synth. Commun., 23 (8), 1101-1110 (1993), Tschaen. Desmond, R .; King, AO; Fortin, MC; Pipik, B .; King, S .; Verhoeven, TR; Synth. Commun.
  • This step is a step of reacting the compound (c ′ 1) with an organometallic compound in the presence of an organometallic catalyst to produce a compound (c ′ 5).
  • the reaction can be carried out under the same conditions as those generally used for a coupling reaction between an aryl halide (including a heterocycle) compound and the like and an organometallic compound.
  • an organometallic compound Martorell, G .; Garcia-Raso, A .; Saa, JM; Tetrahedron Lett., 31 (16), 2357-2360 (1990), Kiely, JS; Laborde, References such as E .; Lesheski, LE; Bucsh, RA; J. Heterocycl.
  • Chem., 28 (6), 1581-1585 (1991) are used as reactions using boron compounds as organometallic conjugates. , Kerins, F .; 0 'Shea, DF; J. Org. Chem., 67 (14), 4968-4971 (2002), etc., using a magnesium reagent as an organometallic compound. Park, M .; Buck, JR; Rizzo, CJ; Tetrahedro n, 54 (42), 12707-12714 (1998) and the like. Further, as a reaction using a zinc reagent as an organometallic compound, Mohanakrishnan, AK; Cushman, M .; Synlett, 7, 1097-1099 (1999) ) And the like.
  • the organometallic catalyst used in this reaction is not particularly limited, but is preferably, for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ), bis (tert-butylphosphine).
  • Palladium (0), [1, ⁇ -bis (diphenylphosphino) phenecene] palladium ( ⁇ ) dichloride, palladium acetate ( ⁇ ), [1,3-bis (diphenylphosphino) propane] nickel (II ) Etc. can be given.
  • the amount of the organometallic catalyst used is about 0.001 to 0.1 equivalent to the raw material.
  • the organometallic compound is not particularly limited, but preferably includes, for example, an organotin reagent such as butyl tri-n-butyltin, and an organoboron compound such as 2,4,6 trivinylcyclotriboroxane.
  • the amount of the organometallic compound used is 1 to 5 equivalents to the raw material.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but preferably, for example, benzene, toluene, xylene, N, N-dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, Examples include acetonitrile and propiotolyl.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually from ice-cooling to the reflux temperature of the solvent, and preferably from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the strong base is not particularly limited, but preferably includes, for example, bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, and trimethylethyleneamine.
  • halogen metal exchange of a halogenide aryl (including a heterocyclic compound) compound is performed to obtain an aryl metal compound (c′-6).
  • the halogen metal exchange reaction can be carried out by a method known to those skilled in the art. Specifically, for example, a commercially available organometallic reagent, for example, n-, sec- , Or an alkyllithium reagent such as tert-butyllithium, a Grignard reagent such as isopropylmagnesium, or a halogen metal exchange using metallic magnesium to perform a corresponding aryl (including heterocycle) lithium reagent or aryl (including heterocycle).
  • a commercially available organometallic reagent for example, n-, sec- , Or an alkyllithium reagent such as tert-butyllithium, a Grignard reagent such as isopropylmagnesium, or a halogen metal exchange using metallic magnesium to perform a corresponding aryl (including heterocycle) lithium reagent or aryl (including heterocycle).
  • a commercially available organometallic reagent for example,
  • the solvent used in this step varies depending on the starting materials and reagents used, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent and is always inert during the reaction. Examples are getyl ether, tetrahydrofuran, benzene or toluene.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 48 hours, preferably 0.1 to 2 hours.
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials and the reagents used, but it is preferable to keep the temperature low (for example, 78 ° C) to minimize the formation of by-products.
  • TMEDA tetramethylethylenediamine
  • HMPA hexamethylphosphoramide
  • This step is a step of performing a metallization reaction of an aryl (including a heterocyclic compound) compound (c ′ 2) to obtain an aryl metal compound (c′-6).
  • the metallation reaction of the aryl (including a heterocyclic compound) compound (-2) can be carried out by a method known to those skilled in the art. Specifically, for example, a commercially available organometallic reagent, preferably, for example, an alkyllithium reagent such as n-, sec-, or tert-butyllithium, is allowed to act on the compound (c'-2).
  • a commercially available organometallic reagent preferably, for example, an alkyllithium reagent such as n-, sec-, or tert-butyllithium
  • c′-6 can be prepared.
  • reaction can be performed under the same conditions as those described in Jacob, P. III; Shulgin, AT; Synth. Commun., 11 (12), 957 (1981).
  • the solvent used in this step varies depending on the starting materials and reagents used, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent and is always inert during the reaction. Examples are getyl ether, tetrahydrofuran, benzene or toluene.
  • the reaction temperature depends on the starting materials and reagents used, but the It is preferable to keep the temperature low (for example, (178 ° C.)) in order to minimize the formation.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 48 hours, and preferably 0.1 to 24 hours.
  • TMEDA tetramethylethylenediamine
  • HMPA hexaphosphoramide
  • the halogenated aryl (including the heterocyclic compound) or the aryltriflate conjugate (including the heterocyclic compound) (c′-1) is subjected to a carbon monoxide insertion reaction to obtain an ester or an ester.
  • a transition metal catalyst preferably a commercially available palladium complex such as palladium (II) acetate
  • alcohols preferably, for example, methanol, ethanol or tert-butanol
  • the halogen atom can be converted to a desired carboxylic acid ester group by performing a carbon monoxide insertion reaction under known general conditions.
  • the alkali hydrolysis or acid hydrolysis is further continued under general conditions known to those skilled in the art to obtain the corresponding carboxylic acid conjugate.
  • compound (c′-7) can be synthesized by using compound (c′3) as a raw material and using the method described in the above production method ([Step A-3]).
  • This step is a step of subjecting compound (c′-4) to a reduction reaction to obtain compound (C1).
  • a reduction reaction for converting a cyano group to a formyl group for example, a reduction reaction using a metal hydride such as diisobutylaluminum hydride in an inert solvent such as tetrahydrofuran is known to those skilled in the art. Sohda et al. (Chem. Pharm. Bull., 39 (6), 1440-1445 (1991)) or ⁇ . G. Backeberg et al. (J. Chem. Soc., 39 61-3963, (1962)).
  • Reduction reaction using Raney nickel (a method of heating in a mixed solvent of formic acid and water or a method of reacting sodium hypophosphite in a mixed solvent of pyridine and acetic acid in water at room temperature to 40 ° C), etc. Can be manufactured.
  • Anti The reaction time is not particularly limited, but is usually 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • This step is a step of synthesizing the compound (c-1) by using the compound (c'5) as a raw material and using the method described in the above-mentioned production method ([Step A-4]).
  • This step is a step of obtaining the aryl metal compound (c'6) aldehyde conjugate (c1) prepared in [Step C'13] or [Step C'14].
  • the corresponding aldehyde compound (c-1) can be produced by reacting with a reagent such as N-formylmorpholine and ethyl formate. This formylidani reaction is a general condition known to those skilled in the art.
  • This step is a step of obtaining the aryl metal compound (c′-6) prepared in the above-mentioned [Step C ′ 13] or [Step C ′ 14], also having an ester or carboxylic acid conjugate (c 7). is there.
  • the aryl metal compound (c, -6) prepared in the above [Step C'13] or [Step C'14] and a commercially available esterifying agent, preferably, for example, getyl carbonate or carbon dioxide gas By reacting with the above reagent, it can be converted to the corresponding ester or carboxylic acid conjugate (c′-7).
  • This conversion to an ester or carboxylic acid is a general condition known to those skilled in the art.
  • This step is a step of subjecting compound (c′7) to a reduction reaction to obtain compound (c1).
  • the reaction can be carried out under the same conditions as those generally used for a reduction reaction of an ester compound to an aldehyde compound (for example, conditions described in E. Winterfeldt; Synthesis, 617 (1975)).
  • Examples of the reducing agent used in the reaction include diisobutylaluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, bis (N-methylbiperazine) hydride. D) Aluminum or the like is preferred.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent, but preferred examples include tetrahydrofuran, toluene, and methylene chloride.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually 78 ° C to room temperature, preferably 78 ° C to ice cooling.
  • This step is a step of subjecting the ester compound (c'-7) to a reduction reaction to obtain an alcoholic conjugate (c'-8).
  • Ester or carboxylic acid conjugates (c'-7) can also be used to obtain alcohol compounds (c'-8) by methods known to those skilled in the art.
  • examples of the reducing agent used in the reaction include lithium aluminum hydride, lithium borohydride, diisobutylaluminum hydride and the like.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually from 78 ° C to the reflux temperature of the solvent, preferably from 78 ° C to room temperature.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent, but preferably includes, for example, tetrahydrofuran, ether, toluene, methylene chloride and the like.
  • examples of the reducing agent used in the reaction include lithium aluminum hydride, borane-tetrahydrofuran complex, borane-dimethylsulfide complex and the like.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually from 78 ° C to the reflux temperature of the solvent, preferably from ice-cooling to the reflux temperature of the solvent.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent, but preferred examples include tetrahydrofuran and ether.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • Aldehyde compounds can be obtained from alcohol compounds by methods known to those skilled in the art.
  • oxidation methods used for the reaction include, for example, swan acid oxidation (Swern oxidation), core glyph oxidation (Corey-Kim oxidation), moffat acid sulfide (Moffatt oxidation), PCC oxidation, and PDC oxidation. Oxidation, Dess-Martin oxidation, SO-pyridine oxidation,
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • examples thereof include dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, toluene, methylene chloride, and chloroform.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually from 78 ° C to the reflux temperature of the solvent, preferably from -78 ° C to room temperature.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • R has the meaning described above, and L is a chlorine atom, a bromine atom, etc. (6) (1)
  • a commercially available product can be used as it is, or can be produced from a commercially available product by a method known to those skilled in the art. Talk about doing things.
  • the compound (c ', 11) is subjected to halogen metal exchange, and reacted with a trialkyl borate such as trimethyl borate to form a boronic acid derivative, and then an oxidizing agent such as peracetic acid or N-methylmorpholine N-oxide. Reacts with the compound (c, This is the step of obtaining 2).
  • the reaction via the boronic acid is a synthesis method known to those skilled in the art.
  • the reaction conditions described in Gotteland, J, -P .; Halazy, S .; Synlett, 9, 931-932 (1995), etc. The reaction can be performed under similar conditions.
  • compound (c ′ ′ ⁇ 3) can be synthesized by using compound (c′′2) as a raw material and using the method described in the above-mentioned production method ([Step A-3]). it can.
  • This step is a step of performing a halogenidation reaction of the compound (c ′ ′′-3) to obtain a compound (′′ -4).
  • This halogenation reaction is a synthesis method known to those skilled in the art, for example, Gray, MA; M.A .; Konopski, L .; Langlois, Y .; Synth. Commun., 24 (10), 1367-1379 (1994).
  • the reaction can be carried out under the same conditions as those described in.
  • This step is a step of obtaining a compound (c1) from the compound (c′′4).
  • the method for producing compound (c1) is a synthetic method known to those skilled in the art, for example, Valenti, P .; Chianni, A .; asperi, F .; Budriesi, R .; Arzneim. — Forsch., 40 (2 Ventelon, L .; Moreaux, L .; Mertz, J .; Blanchard-De see, M .; Chem. Commun. (Cambridge), 20, 2055-2056 (1999).
  • the reaction can be performed under the same conditions as those described in (1).
  • R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group such as a methyl group or an ethyl group, and R represents a methyl group.
  • the compound (d-1), the compound (d-2) and the compound (d-5) commercially available products can be used as they are, or they can be produced from commercially available products by methods known to those skilled in the art. Furthermore, it can also be produced using the method described in the production example in the examples.
  • This step is a step of reacting the compound (d-1) with the organometallic compound (d-2) in the presence of an organometallic catalyst to produce the compound (d-3).
  • the reaction can be carried out under the same conditions as those generally used for a coupling reaction between a halogenated heteroaryl compound and an organometallic compound.
  • the organometallic catalyst used in this reaction is not particularly limited, but is preferably, for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ), [1, ⁇ -bis (Diphenylphosphino) phenicene] palladium (II) dichloride, bis (tert-butylphosphine) palladium (0), palladium (II) acetate, [1,3-bis (diphenylphosphino) propane] nickel (II) Etc. can be given.
  • the amount of the organometallic catalyst used is about 0.001 to 0.1 equivalent to the raw material.
  • the organometallic compound is not particularly limited, but preferably, an organotin reagent such as aryltri-n-butyltin, tributyl (3-methyl-2 butyr) tin, arylboronic acid, arylaryl 4,4,5,5-tetramethyl- Organic boron reagents such as 1,3 dioxaborolane can be mentioned.
  • organotin reagent such as aryltri-n-butyltin, tributyl (3-methyl-2 butyr) tin, arylboronic acid, arylaryl 4,4,5,5-tetramethyl- Organic boron reagents such as 1,3 dioxaborolane can be mentioned.
  • the amount of the organometallic compound used is 1 to 5 equivalents to the raw material.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but preferably, for example, benzene, toluene, xylene, N, N-dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, Acetonitrile, propiotolyl and the like can be mentioned.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually from ice cooling to the reflux temperature of the solvent, and preferably from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the strong base is not particularly limited, but preferably includes bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, and triethylamine.
  • This step is described in the above production method ([Step A-7]) using compound (d-3) as a raw material.
  • This step is a step of synthesizing compound (1-9) by using compound (d-4) as a raw material and using the method described in the above production method ([step A-4]).
  • This step is a step of reacting compound (d-1) with compound (d-5) in the presence of an organometallic catalyst to produce compound (d-6).
  • the reaction can be performed under the same conditions as those generally used for a coupling reaction between a heteroaryl halide compound or the like and a vinyl ether compound or the like.
  • the organometallic catalyst used in this reaction is not particularly limited, but is preferably, for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ), [1, ⁇ -bis (Diphenylphosphino) phenyl] palladium ( ⁇ ) dichloride, palladium acetate ( ⁇ ), [1,3 bis (diphenylphosphino) propane] nickel ( ⁇ ), and the like.
  • the amount of the organometallic catalyst used is about 0.001 to 0.1 equivalent to the raw material.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but preferably, for example, benzene, toluene, xylene, N, N-dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, Examples include acetonitrile and propiotolyl.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually from ice-cooling to the reflux temperature of the solvent, and preferably from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 to 24 hours. Further, by carrying out this reaction in the co-presence of a base, more favorable results such as an improved yield may be obtained.
  • the strong base is not particularly limited, but preferably includes, for example, bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, and triethylamine.
  • the yield can be improved by coexisting an ammonium salt such as tetra-n-butylammonium salt, tetra-n-butylammonium bromide or tetra-n-butylammonium iodide in the reaction. In some cases, favorable results such as reduction of the reaction time or the like may be obtained.
  • an ammonium salt such as tetra-n-butylammonium salt, tetra-n-butylammonium bromide or tetra-n-butylammonium iodide
  • compound (d-7) is synthesized using compound (d-6) as a raw material and appropriately modifying Ring A by using the method described in the above-mentioned production method ([Step A-7]). Is the process of doing
  • compound (1-9) can be synthesized by using compound (d-7) as a raw material and using the method described in the above-mentioned production method ([Step C2]).
  • compound (1-9) can be synthesized by using compound (d-6) as a raw material and using the method described in the above-mentioned production method ([step C2]).
  • This step is a step of synthesizing a compound (c'5) by using the compound (c'1) as a raw material and using the method described in the production method ([Step C'12]).
  • This step is a step of synthesizing the compound (c′-6) by using the compound (c′1) as a raw material and using the method described in the above production method ([Step C′13]).
  • This step is a step of synthesizing a compound (c′-6) by using the compound (c′2) as a raw material and using the method described in the above-mentioned production method ([Step C′14]).
  • compound (e-3) is obtained by hydroboration of compound (c'5).
  • the alcohol compound can be obtained by hydroboration of olefin by a general method known to those skilled in the art.
  • This step is a step of reacting a metallated aryl compound (including a heterocycle) (c′-6) with ethylene oxide to obtain a compound (e-3).
  • the metallized aryl conjugate (including a heterocyclic ring) can be reacted with ethylene oxide by a general method known to those skilled in the art to obtain an alcohol conjugate.
  • This step is a step of converting the hydroxyl group of compound (e-3) into a leaving group to obtain compound (110).
  • Examples of the leaving group include, for example, a halogen atom (a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.).
  • Examples thereof include sulfo-loxy groups such as methanesulfo-loxy group, p-toluenesulfo-loxy group, and trifluoromethanesulfo-loxy group.
  • the compound (e-3) is reacted with, for example, chloride salt, bromide chloride, phosphorus tribromide or tetrahalogenomethane-triphenylphosphine.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent, but preferably includes, for example, benzene, toluene, xylene, methylene chloride, chloroform and the like.
  • the reaction temperature is usually from 78 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably from ice cooling to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 5 minutes to 12 hours.
  • the compound (e-3) is reacted with, for example, methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfol chloride, trifluoromethanesulfonic anhydride, or the like. , Can be manufactured.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • the reaction temperature is usually from 78 ° C to the reflux temperature of the solvent, preferably from 78 ° C to room temperature. Further, good results such as an improved yield may be obtained by addition of a base.
  • the group used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but preferably includes, for example, sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine and the like.
  • This step is a step of subjecting compound (e-3) to an oxidation reaction to obtain compound (19).
  • the aldehyde compound can be obtained by a method known to those skilled in the art.
  • oxidation methods used for the reaction include, for example, swan acid oxidation (Swern oxidation), core glyph oxidation (Corey-Kim oxidation), moffat acid sulfide (Moffatt oxidation), PCC oxidation, and PDC oxidation. Oxidation, Dess-Martin oxidation, SO-pyridine oxidation, TE
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • examples thereof include dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, toluene, methylene chloride, and chloroform.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually from 78 ° C to the reflux temperature of the solvent, preferably from -78 ° C to room temperature.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 5 minutes to 24 hours.
  • R has the same meaning as described above, and R represents a lower alkyl such as a methyl group or an ethyl group.
  • an aralkyl group such as a benzyl group or a benzyl group.
  • This step is a step of reacting the compound (f1) with the primary amine (f10) to obtain the compound (2-1).
  • This reaction is a reaction known to those skilled in the art, for example, Tschaen, DM; Abramson, L .; Cai, D .; Desmond, R .; Dolling, U. — H .; Frey, L .; Karady, S.
  • the reaction can be carried out under the same conditions as those described in Shi, Y. -J .; Verhoeven, TR; J. Org. Chem., 60 (14), 4324-4330 (1995).
  • compound (f4) is synthesized by using compound (f3) as a raw material and using the method described in the above production method ([step 16]) or ([step 17]). This is the process of doing.
  • This step is a step of hydrolyzing compound (f4) to obtain compound (2-1).
  • Conditions generally used for the hydrolysis reaction of ketaloy ligations for example, literature such as TW Green and PGM Wuts, Protective Groups urganic Chemistry, 3 ⁇ 4e cond Edition ", John Wiley & Sons (1991), p. 175-223, etc. Described in The reaction can be carried out under the same conditions as in (condition).
  • the reaction is carried out in the presence of an acid.
  • the acid used include hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, camphorsulfonic acid and the like.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • the solvent is, for example, a solvent such as methanol, ethanol, acetone, or tetrahydrofuran, or water, for example.
  • a mixed solvent such as methanol, ethanol, acetone and tetrahydrofuran can be used.
  • compound (f6) is synthesized by using compound (f5) as a raw material and by using the method described in the above production method ([step 16]) or ([step 17]). This is the process of doing.
  • This step is a step of synthesizing the compound (2-1) by using the compound (f6) as a raw material and using the method described in the above production method ([Step E3-2]).
  • compound (2-1) is prepared by using compound (f7) as a raw material and using the method described in the above-mentioned production method ([step 16]) or ([step 17]). This is the synthesis step.
  • X ′ and Z have the same meaning as described above.
  • Y represents a -toro group or an amino group.
  • a commercially available product can be used as it is, or it can be produced from a commercially available product by a general method known to those skilled in the art. Further, using the method described in the production example in the Examples Can also be manufactured.
  • This step is a step of obtaining a compound (g-3) by a Sonogashim reaction (Sono gashim reaction) between the compound (g-1) and trimethylsilylacetylene (g-2).
  • the Sonogashira reaction is a synthesis method known to those skilled in the art, for example, Erdelyi, M .; Gogoll, A .; J. Org. Chem., 66 (12), 4165-4169 (2001).
  • Ezquerr a J .; Pedregal, C .; Lamas, C .; Barluenga, J .; Perez, M .; Garcia-Martin, MA; Gonzalez, JM; J. Org. Chem., 61 (17), 5804 — Reaction can be carried out under the same conditions as those described in 5812 (1996).
  • This step is a step of subjecting compound (g-3) to a reduction reaction to obtain compound (3-1).
  • the reduction of the nitro group is a reaction known to those skilled in the art.
  • As the reduction reaction in the presence of acetylene a method of reducing the -toro group to an amino group using iron, tin or zinc under acidic conditions is preferable.
  • reduction with iron using a salty ammonia which can be performed under neutral conditions, can also be mentioned.
  • Izumi, T .; Yokota, T .; J. Heterocycl. Chem., 29 (5), 1085-1090 (1992). Hartman, WW; Dickey, JB; Stampfli, JG; Org. Synth., II,
  • the compound (g-1) a commercially available product can be used as it is. It can also be produced by a method known to those skilled in the art. Specifically, for example, various esterified compounds and amide compounds (g-1) can be synthesized from 4-bromo-3-nitrobenzoic acid by a general method known to those skilled in the art.
  • This step is a method for synthesizing compound (19), which is different from general production method E.
  • R represents a lower alkyl group such as a hydrogen atom, a methyl group
  • X represents a lower aralkyl group such as a jyl group; X represents, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom;
  • P represents, for example, an acyl group, a benzoyl group, etc.
  • a protecting group for a phenolic hydroxyl group such as a shetyl group and a tetrahydrobiranyl group.
  • Examples of the reducing agent used in the reaction include lithium aluminum hydride, lithium borohydride, diisobutylaluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, and the like.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually from 78 ° C to the reflux temperature of the solvent, preferably from 78 ° C to room temperature.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably, for example, tetrahydrofuran, ether, dimethoxyethane, cyclopentylmethyl ether, toluene, chloride, or the like. Methylene and the like.
  • the reducing agent is used in 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound (h-1).
  • benzoyl chloride can be converted to, for example, toluene, xylene, ethyl acetate, dimethoxyethane, cyclopentyl methyl ether or the like in the presence of a base such as triethylamine.
  • a base such as triethylamine.
  • the salt benzoyl can be used in an amount of 1 equivalent to a large excess with respect to the compound alcohol.
  • Triethylamine can be used in an amount of 1 equivalent to a large excess based on the alcohol compound. For example, N, N,
  • Coexistence of N, N tetramethylethylenediamine, diisopropylethylamine, N, N dimethylaline, and the like may provide favorable results such as improvement in yield and reduction in reaction time.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 to 4 hours.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to room temperature.
  • the desired compound (h--) when protected with a phenolic hydroxyl group, such as a methoxymethyl group or a 1-ethoxyl group, the desired compound (h--) is reacted by, for example, reacting hydrochloric acid in a mixed solvent of tonolene, dimethoxyethane, and tetrahydrofuran. 2) can be obtained.
  • the amount of hydrochloric acid used is 1 equivalent to a large excess based on the starting material.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 4 hours.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to room temperature.
  • a phenolic compound is reacted with a 3,3-dimethyl acryloyl acid derivative such as 3,3-dimethyl acryloyl acid or 3,3-dimethyl acryloyl yl chloride to obtain a compound (h- This is the step to obtain 4).
  • the reaction temperature is from room temperature to 100 ° C, preferably 40 to 60 ° C.
  • the alcoholic hydroxyl group of the compound (h-4) is deprotected, and then the obtained alcoholic conjugate is obtained by oxidizing to obtain the conjugated product (1-9).
  • reaction can be carried out under the same conditions as described in Greene, PGM Wuts, "Protective nGroups in Organic Synthesis, Second Edition", John Wiley & Sons, Inc. literature.
  • an alcoholic hydroxyl group protected with a benzoate ester group or the like can be reacted with 2N-NaOH or the like in an organic solvent such as tetrahydrofuran, methanol, or ethanol, or a mixed solvent thereof.
  • the desired product can be obtained more.
  • 2N-NaOH is used in an amount of 1 equivalent to a large excess relative to the compound (h-4).
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 100 ° C, preferably room temperature to 50 ° C.
  • the next reaction is a step of subjecting the compound having an alcoholic hydroxyl group obtained in the above reaction to an oxidation reaction to obtain a compound (19).
  • an alcoholic conjugate can be obtained.
  • oxidation methods used for the reaction include, for example, swan acid oxidation (Swern oxidation), core glyph oxidation (Corey-Kim oxidation), moffat acid sulfide (Moffatt oxidation), PCC oxidation, and PDC oxidation. Oxidation, Dess-Martin oxidation, SO-pyridine oxidation, TE
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent. And the like.
  • the oxidizing agent is used in a catalytic amount to a large excess with respect to the alcohol.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually from 78 ° C to the reflux temperature of the solvent, preferably from 5 ° C to room temperature.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 3 to: L0 hour, preferably 3 to 5 hours.
  • Solvents used in the reaction should dissolve the starting materials to some extent without inhibiting the reaction.
  • examples thereof include dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, toluene, methylene chloride, chloroform, ethyl acetate, water, and a mixed solvent thereof.
  • an oxidizing agent such as sodium hypochlorite in an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate is used in a catalytic amount to a large excess with respect to the alcohol. Is used.
  • reaction temperature is not particularly limited, it is generally 20 ° C. to room temperature, preferably 5 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 3 to: LO time, preferably 3 to 5 hours.
  • the method can be carried out according to the method described in Experimental Chemistry Course 23, Organic Synthesis V, Oxidation Reaction, Maruzen Co., Ltd. (P298-346).
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • examples include dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, toluene, methylene chloride, chloroform, ethyl acetate, or a mixture thereof. Solvents and the like.
  • the oxidizing agent as an activator of dimethyl sulfoxide, for example, salted oxalyl, trifluoroacetic anhydride, acetic anhydride, cyclohexylimide or pentaacid-phosphorus, etc. in a 2-fold molar amount to the alcohol form Use a large excess.
  • triethylamine, N, N diisopropylethylamine, pyridine and the like are used in a 2-fold molar amount to a large excess with respect to the alcohol.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually 70 ° C to room temperature.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 3 to 10 hours, preferably 3 to 5 hours.
  • the aldehyde compound (1-9) was prepared according to the method described by DP Kjell et al., "A Nobel, Nonaqueous Methodlor Regeneration of Aldehydes irom Bisulnte Aaducts j.Organic. Chemistry. 64, 5722-5724 (1999).
  • the aldehyde can be easily purified by converting it into sodium bisulfite adduct, and the aldehyde can be easily regenerated. By reacting, for example, an aqueous solution of sodium hydrogen sulfite in an organic solvent such as methanol or methanol, or a mixed solvent thereof, an adduct of sodium bisulfite can be obtained.
  • Sodium bisulfite is used in an amount of 1 equivalent to a large excess based on compound (1-9).
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually 10 ° C to 40 ° C, preferably room temperature.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 1 to 48 hours, preferably 12 to 24 hours.
  • the sodium bisulfite adduct thus obtained is, for example, ethanol, ethyl acetate, methanol or the like.
  • the aldehyde compound (1-9) can be obtained by treating with an organic solvent or a mixed solvent thereof with a base such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.
  • the base used is used in an amount of 1 equivalent to a large excess with respect to the sodium bisulfite adduct.
  • the reaction temperature is not particularly limited, it is generally 10 ° C to 40 ° C, and preferably room temperature.
  • the reaction time is not particularly limited, but is generally 1 to 24 hours, preferably 1 to 2 hours.
  • the compound (19) was purified or not purified. It can be used to prepare compounds of formula (I).
  • the present inventors conducted the following test in order to show the usefulness of the compound of the general formula (I) of the present invention.
  • test examples and reference examples shown below are illustrative, and the therapeutic and / or preventive agent for lower urinary tract symptoms according to the present invention is not limited to the following specific examples in any case. .
  • Those skilled in the art can make various changes to the scope of the patent claims according to the present specification as well as the following test examples or reference examples, and can implement the present invention to the fullest extent. It is intended to fall within the scope of the appended claims.
  • G protein is not bound by sphate (Gpp (NH) p).
  • G protein It is known that receptor agonists exhibit stronger V and affinity for G-protein-bound receptors depending on the strength of their activity. Therefore, affinity for G-protein-unbound receptors The strength of the internal activity of the test substance was estimated by determining and comparing the affinities of the and G proteins for the receptor.
  • the affinity (IC50 value) for the receptor in the low affinity state (IC50 value) divided by the affinity (IC50 value) in the high affinity state (L / H) is 1 or less, the internal activity is zero.
  • the internal activity increases as this value increases. Actually, it was determined that the test substance with an LZH of 1 or less did not have endogenous activity, and the test substance with 2 or more LZHs had internal activity.
  • the porcine hippocampus was homogenized in ice-cold 50 mM Tris hydrochloride buffer (pH 7.4; hereinafter referred to as buffer A). The suspension was centrifuged at 40,000 ⁇ g for 15 minutes. The obtained precipitate was suspended in buffer A and centrifuged at 40,000 ⁇ g for 15 minutes. The same operation was repeated a few more times. The sediment finally obtained was suspended in buffer A of about 10 times the wet weight of pig hippocampus to form a membrane fraction, and stored at -80 ° C until use.
  • buffer A Tris hydrochloride buffer
  • the incubation mixture (0.5 mL) contains the appropriate amount of membrane fraction, the desired concentration of the test substance, MgCl (final concentration: 10 mM) or Gpp (NH) p (final concentration: lmM), [ 3 H] MP

Abstract

　本発明は、式 【化１】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は、隣接する置換基であって、これら置換基とその各々が結合する２つの炭素原子とが一緒になって、（１）オキソ基または（２）水酸基等から選択される、１ないし４個の置換基で置換されてもよい、５ないし７員環式非芳香族炭化水素環基等を形成し、Ｒ３は、水素原子等を示し、Ｒ６は、水素原子等を示す。）］で表される化合物または薬理学的に許容される塩およびその医薬としての用途に関する。該化合物は５－ＨＴ１Ａ受容体結合力および受容体拮抗作用を有し、下部尿路症状、特に蓄尿症状の治療剤または予防剤に有用である。

Description

明 細 書
ピぺリジン環を有するインドール誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、セロトニン 1A受容体に結合性を有する化合物およびの医薬としての用 途、より詳しくは下部尿路症状の治療剤または予防剤に関する。
背景技術
[0002] セロトニンは、末梢においては、平滑筋弛緩作用、血小板凝集作用、胃腸管機能 調整作用を示し、他方、中枢においては、神経伝達物質として、例えば運動系、知 覚系、体温調整、睡眠、摂食行動、催吐作用、性行動、神経内分泌、認知，記憶、生 体リズム等の生理機能および例えば不安、攻撃性、強迫、気分障害、幻覚、統合失 調症、自閉症、薬物依存等の病態にも深く関与している。（例えば、非特許文献 1お よび非特許文献 2参照)。
セロトニンの受容体は、 5—11丁1〜5—11丁7の7っのファミリーに分類され、さらに 5 — HT1は 5つのサブタイプから構成されている（5— HT1A、 5— HT1B、 5— HT1D 、 5— HT1Eおよび 5— HT1F)。
5— HT1A受容体は、中枢神経に広く分布している。該受容体は、脳においては、 特に大脳辺縁系、中でも海馬、中隔、扁桃体および縫線核に高密度に分布し、脊髄 においては、一次求心性繊維が投射する後角表層部 (I II層）、運動-ユーロンが 局在する前角の内側部 (VIII— IX層）および交感神経節前細胞のある中間外側核（ VII層）に密に分布し、神経においては、プレシナプス受容体としてセロトニン神経の 細胞体に（5—HT1A somatodendritic autoreceptor)、ポストシナプス受容体 としては、セロトニン神経が入力する神経上に存在している。プレシナプス受容体は セロトニン遊離に対して負のフィードバック調節をしている。
[0003] 5— HT1A受容体の生体内における作用は、該受容体が関与する疾患に対する 5
HT1A受容体に選択的な作動薬および拮抗薬が見出されたことにより、明らかと なってきた。
このような疾患としては、例えばうつ病または不安症がある。うつ病の治療には、プ レシナプス 5— HT1 A受容体が重要と考えられている。現在、治療薬として使われる 選択的セロトニン再取り込み阻害剤 (SSRI)および選択的セロトニン Zノルアドレナリ ン再取り込み阻害剤（SNRI)は、これら伝達物質の神経細胞への取り込みを阻害す ることにより、シナプス間隙での伝達物質の濃度が上がった結果、受容体が脱感作 するため有効性を示したと考えられている。最近、（-)ピンドロール (アドレナリン j8 および 5— HT1A受容体に親和性を示し、 5— HT1 A受容体拮抗作用を有する）は 、うつ病の患者において SSRIによる薬理効果のオンセットを早め、有効率を高めた ことが報告された。これは、プレシナプス 5— HT1A受容体が遮断されることにより、 神経終末におけるセロトニンの放出が増大し、受容体の脱感作が早まったためと考 察される (例えば、非特許文献 3参照)。
[0004] 不安症に対する可能性を示唆する報告として、 Barros M.等のマーモセットを用 いた検討がある。マーモセットに捕食動物の剥製を見せることで惹起される恐怖 '不 安行動を指標として 5— HT1A受容体拮抗薬の作用を検討した結果、同薬剤が抗不 安作用を有すことが示された (例えば、非特許文献 4参照)。これらの結果から、 5- HT1A受容体拮抗薬力^つ病および不安症の予防または治療剤として有用である 可能性が示唆された。
[0005] 認知、記憶.学習においても 5— HT1A受容体の関与が強く示唆されている。マー モセットに NMDA型グルタミン酸受容体拮抗薬を投与または脳弓切断によって惹起 した認知障害は、 5— HT1A受容体拮抗薬で改善された (例えば、非特許文献 5お よび非特許文献 6参照)。 Yasuno F.等は、 でラベルした 5— HT1 A受容体拮 抗薬（[nC] WAY— 100635)をヒトに投与した後、陽電子放出断層撮影を用いて記 憶と 5— HT1A受容体占有率との関連性を調べた (例えば、非特許文献 7参照)。そ の結果、記憶力の向上と海馬ポストシナプス 5—HT1A受容体に対する [UC]WAY — 100635の結合能との間に負の相関が認められた。これは、海馬に分布するポスト シナプス 5— HT1 A受容体が記憶に対してマイナスの作用を及ぼして 、ることを示唆 するものである。これらの知見から、 5— HT1A受容体拮抗薬は認知障害や記憶 '学 習障害に有効である可能性が示唆された。
[0006] 更に近年、 5— HT1A受容体力排尿反射に関与することが報告された (例えば、非 特許文献 8参照)。
排尿障害により誘発される種々の自覚症状は、下部尿路症状と呼ばれ、頻尿、尿 意切迫感、尿失禁等を含む蓄尿症状と、排尿困難、尿閉等を含む排出症状とに大 別される。更に尿失禁は、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、溢流性尿失禁、反射性尿 失禁、尿道外尿失禁等に分類され、腹圧性尿失禁と切迫性尿失禁が混在するもの を混合性尿失禁と呼ぶ。なお、 2001年に開催された国際尿禁制学会 (Intemation al Continence Society: ICS)の提唱では、「尿意切迫感を有する状態で、通 常頻尿を伴い、時に切迫性尿失禁を伴うことがある。ただし、膀胱所見の疾患、心因 性障害あるいは代謝性疾患によるものは除外する。」と、自覚症状を主体に規定され る病態を過活動膀胱と定義した。
[0007] 蓄尿症状をきたす原因として、例えば脳疾患 (脳血管障害、パーキンソン病、脳腫 瘍、多発性硬化症等を含む)、老人性痴呆、脊髄障害、脊髄疾患等に起因する神経 因性膀胱、不安定膀胱、前立腺肥大症、前立腺癌、膀胱神経症、間質性膀胱炎、 慢性膀胱炎や慢性前立腺炎による膀胱刺激状態、膀胱痙縮、遺尿症 (夜尿症を含 む)、夜間頻尿、心因性排尿障害等がある。
ラットを用いた排尿反射の検討において、 5— HT1 A受容体作動薬は排尿反射を 亢進し (例えば、非特許文献 8参照)、他方、同受容体拮抗薬は、律動性膀胱収縮や シストメトグラムによって測定される排尿反射を抑制した。また、 5— HT1A受容体部 分作動薬は、その薬剤が有する作動性の程度に対応して排尿反射の抑制作用が減 弱した (例えば、非特許文献 9参照)。これらの知見から、 5— HT1A受容体拮抗薬は 新規作用機序に基づく新たな蓄尿症状 (例えば頻尿、尿意切迫感、尿失禁等を含 む)の治療剤として期待される（例えば、非特許文献 10参照)。
[0008] 上記疾患のほか、 5— HT1A受容体の関与が示唆される疾患は、例えば精神神経 疾患 (例えば強迫性障害 (例えば、非特許文献 11参照)、境界性人格障害 (例えば、 非特許文献 12参照）、外傷後ストレス障害 (例えば、非特許文献 13参照）、パニック 、統合失調症 (例えば、非特許文献 14参照)、性機能障害 (例えば、非特許文献 14 参照）、アルコールおよび Zまたはコカイン依存症 (例えば、非特許文献 15および非 特許文献 16参照)、睡眠障害 (例えば、非特許文献 14参照)、疼痛 (例えば、非特許 文献 14参照)、偏頭痛 (例えば、非特許文献 17参照)、視覚性注意障害 (例えば、非 特許文献 18参照）、体温調整異常 (例えば、非特許文献 14参照）、嘔吐 (例えば、非 特許文献 19参照)、胃腸管障害 (例えば、非特許文献 14参照)、摂食障害 (例えば、 非特許文献 14参照）、高血圧症 (例えば、非特許文献 20参照）、神経変性疾患 (例 えば、非特許文献 21および非特許文献 22参照）（例えば脳虚血、アルツハイマー病 等)、パーキンソン病に起因する運動障害 (例えば、非特許文献 23参照）、ニコチン 摂取中止または喫煙中止に伴う症状 (例えば、非特許文献 24参照)等多岐に渡る。
[0009] したがって、 5— HT1A受容体拮抗薬は多岐に渡る疾患の予防又は治療薬として 期待される。し力しながら、現在、 5— HT1A受容体拮抗薬の研究開発が盛んに行 われているものの上巿には至っておらず、優れた 5—HT1A受容体拮抗薬の開発が 望まれている。
[0010] 5— HT1A受容体拮抗作用を有する化合物は、従来力 多数の報告がさなれてい るが、下部尿路症状治療剤を用途とする化合物としては、特許文献 1または特許文 献 2等に記載のごく限られたィ匕合物しか知られて 、な!/、。
特許文献 1に記載の化合物は、式
[0011] [化 1]
Figure imgf000006_0001
〔式中、 Rは水素原子等を示す; R1は水素原子等を示す; R2はハロゲン原子等を示 す; Bは単環式ァリール基等を示す。〕で表わされる化合物またはその薬理学的に許 容される塩であって、「ピペラジン側鎖として、 N—フエニルァミノアルキル基を有する 」ことが、この化合物の構造的な特徴である。
したがって、特許文献 1に記載された化合物は、「インドール骨格上の 6位に無置換 またはモノ置換力ルバモイル基を有し、ピぺリジン環の窒素原子力 伸びるァリール アルキル側鎖のァリール基上に、アルキル側鎖に対し、オルトの位置にメトキシ基を 有する」ことを特徴とする本発明の式 (I)の化合物とは、化学構造が全く異なる化合 物である。
[0012] 本発明に最も近似する先行技術としては、特許文献 2が挙げられる。当該公報には 、式
[0013] [化 2]
Figure imgf000007_0001
[式中、 A 環はベンゼン環等を示し、 Dは窒素原子等を示し、 R3および R4は同一ま たは相異なって水素原子等を示し、 R5は水素原子等を示し、 R1および R2は水素原 子等を示すか、または結合により一緒になつて Xを含有してなる環を示し、 mは 0また は 1ないしは 6の整数を示す。 ]で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和 物を含有してなる下部尿路症状治療剤が開示されている。
特許文献 2に記載の化合物は、特許文献 3に記載された式 (I)の化合物および実 施例化合物と同一であり、「ァリールアルキル基等で置換されてもょ 、環状アミンを側 鎖構造を有するインドールまたはインドリン骨格を有する」ことが、この化合物の構造 的な特徴である。
特許文献 3で開示された化合物中、本発明の式 (I)の化合物に近似する化合物群
Figure imgf000008_0001
[式中、 R1および R3は水素原子を示し、 R2は力ルバモイル基を示し、 R5は置換され てもよぃァリールアルキル基を示し、 nおよび mは 0を示し、 pは 2を示し、 Tおよび Zは 窒素原子を示し、 Yはメチン基を示す]で表される化合物であって、最も近似する化 合物は、実施例 337の化合物である。し力しながら、これらの開示から示唆される化 合物は、「ァリールアルキル基等で置換されてもよ!ヽ環状アミンを側鎖構造として有 するインドールまたはインドリン骨格を有すること」に限られ、「インドール骨格上の 6 位に無置換またはモノ置換力ルバモイル基を有し、ピぺリジン環の窒素原子力 伸 びるァリールアルキル側鎖のァリール基上に、アルキル側鎖に対し、オルトの位置に メトキシ基を有する」本発明の式 (I)の化合物を示唆する記載は全くない。
したがって、特許文献 2に記載された化合物は、本発明の式 (I)の化合物の特徴的 な化学構造を有しない化学構造が異なる化合物である。
さらには、特許文献 2においては、 [3H]— 8—ヒドロキシ一ジプロピルアミノテトラリ ン結合実験 (試験例 1)、 5— HT1A受容体拮抗試験 (試験例 2)およびラットにおける 5— HT1A受容体作動薬誘発体温低下作用に対する拮抗作用 (試験例 3)について 、その試験方法は記載されているものの、被験化合物のみならずその具体的な試験 成績 (薬理効果）についても何ら言及がなぐ当該記載によっては、発明の実体を把 握することができない。
特許文献 3および特許文献 2に記載された化合物中、本発明の式 (I)の化合物に 最も近似する化合物は、下記式で表される
[化 4]
Figure imgf000009_0001
実施例 337の化合物である。この化合物の薬理作用の特徴は、後記の薬理試験結 果に示すように、 5— HT1Aに親和性を有するが、当該受容体に対する拮抗作用は 弱いことである。
一方、本発明の式 (I)
[化 5]
Figure imgf000009_0002
の化合物は、そのインドール骨格上の 6位に無置換またはモノ置換力ルバモイル基 を有し、ピぺリジン環の窒素原子力 伸びるァリールアルキル側鎖のァリール基上に 、アルキル側鎖に対しオルトの位置にメトキシ基を導入することにより、 5—HT1A受 容体に対する拮抗作用が高まったことを特徴とし、従って、特許文献 3および特許文 献 2に記載された化合物とは、全く異質の効果を奏する化合物である。
[0017] なお、本発明の目的は、治療用途のための化合物として、 5— HT1A受容体に親 和性を示し、且つ該受容体拮抗作用を示す化合物を提供することである。
[0018」 非特 S午文献 1 : Peroutka S. J. , 5― Hydroxytryptamine receptor subtype s. Annu Rev Neurosci. 1988 ; l l :p. 45— 60.
非特許文献 2 :H. Matsui,外 3名、 Neurotransmitter Today, 19 (2) , 1997, p . 131 - 146.
非特許文献 3 :Farde L,外 4名、 PET— Determination of robalzotan (NA D— 299) induced 5— HT"A) receptor occupancy in the monkey b rain. Neuropsychopharmacology. 2000 Apr; 22 (4)： p. 422— 9.
非特許文献 4: Barros M, 外 7名、 Anxiolytic— like effects of the selec tive 5— HT1A receptor antagonist WAY 100635 in non— human p rimates. Eur J Pharmacol. 2003 Dec 15 ;482 (1— 3) :p. 197— 203. 非特許文献 5 : Harder JA, Ridley RM. The 5— HT1A antagonist, W AY 100 635, alleviates cognitive impairments induced by dizociipi ne (MK— 801) in monkeys. Neuropharmacology. 2000 Feb 14 ; 39 ( 4)： p. 547- 52.
非特許文献 6 : Harder JA,外 4名、 The 5— HT1A antagonist, WAY 10 0り d5, ameliorates the cognitive impairment induced by fornix tra nsection in the marmoset. Psychopharmacology (Berl) . 1996 Oct; 1 27 (3) : 245- 54.
特許文献 7 :Yasuno F,外 9名、 Inhibitory effect of hippocampal 5— HT1A receptors on human explicit memory, Am J Psychiatry. 20 03 Feb ; 160 (2)： p. 334—40.
非特許文献 8 :Lecci A,外 3名、 Involvement of 5― hydroxytryptamine 1 A receptors in the modulation of micturition reflexes in the anest hetized rat, J Pharmacol Exp Ther. 1992 Jul; 262 (1) :p. 181— 9. 非特許文献 9 : Testa R,外 9名、 Effect of several 5 - hydroxytryptamine (1A) receptor ligands on the micturition reflex in rats : compariso n with WAY 100635, J Pharmacol Exp Ther. 1999 Sep ; 290 (3)： p. 1258-69.
非特許文献 10 : Andersson KE, Pehrson R, CNS involvement in overa ctive bladder： pathophysiology and opportunities for pharmacologic al intervention, Drugs. 2003 ; 63 (23) :p. 2595-611.
非特許文献 11 : Bourin M,外 1名、 The future of antidepressants, Bio med Pharmacother. 1996 ; 50 (1) :p. 7— 12.
非特許文献 12 :Hansenne M,外 7名、 5—HTIA dysfunction in borderli ne personality disorder, Psychol Med. 2002 Jul; 32 (5) :p. 935— 41. 非特許文献 13 : Wilson MS,外 1名、 Effects of fluoxetine on the 5— H TIA receptor and recovery of cognitive function after traumatic b rain injury in rats, Am J Phys Med Rehabil. 2002 May; 81 (5)： p . 364- 72.
非特許文献 14: Fletcher A, 外 2名、 Silent 5— HTIA receptor antagoni sts : utility as research tools and therapeutic agents, Trends Phar macol Sci. 1993 Dec ; 14 (12) :p. 41— 8.
非特許文献 15 : Zhou FC,外 3名、 Additive reduction of alcohol drinking by 5— HTIA antagonist WAY 100635 and serotonin uptake bloc ker fluoxetine in alcohol― preferring P rats, Alcohol Clin Exp Res.
1998 Feb ; 22 (l)： p. 266— 9.
非特許文献 16 : Carey RJ,外 2名、 5—HTIA agonist/antagonist modific ation of cocaine stimulant effects : implications for cocaine mecha nisms. Behav Brain Res. 2002 Apr 15 ; 132 (1) :p. 37— 46.
特許文献 17 : Boers PM,外 3名、 Naratriptan has a selective inhibitory effect on trigeminovascular neurones at central 5— HTIA and 5
— HT(lBz ID) receptors in the cat: implications for migraine ther apy, Cephalalgia. 2004 Feb ; 24 (2)： p. 99- 109. 非特許文献 18:Balducci C,外 4名、 Reversal of visual attention dysfunct ion after AMPA lesions of the nucleus basalis magnocellularis (N BM) by the cholinesterase inhibitor donepezil and by a 5— HT1A receptor antagonist WAY 100635, Psychopharmacology (Berl) . 20 03 Apr;167(l)： p.28— 36.
非特許文献 19:Gupta YK,外 1名、 Involvement of 5— HT1A and 5— HT 2 receptor in cisplatin induced emesis in dogs, Indian J Physiol P harmacol. 2002 Oct;46 (4) :p.463-7.
非特許文献 20 : Dabire H, Central 5― hydroxytryptamine (5— HT) recep tors in blood pressure regulation, Therapie. 1991 Nov— Dec;46 (6) ： p.421-9.
非特許文献 21 :Kruger H,外 2名、 Effects of ionotropic glutamate recep tor blockade and 5— HTlA receptor activation on spreading depres sion in rat neocortical slices, Neuroreport. 1999 Aug 20; 10(12)： p .2651-6.
非特許文献 22 : Suchanek B,外 2名、 The 5— HT1A receptor agonist BA Y x 3702 prevents staurosporine― induced apoptosis, Eur J Pharma col. 1998 Aug 14;355(1)： p.95-101.
非特許文献 23:Bibbiani F,外 2名、 Serotonin 5—HT1A agonist improves motor complications in rodent and primate parkinsonian models, Neurology. 2001 Nov 27;57(10)： p.1829-34.
非特許文献 24:Kurt Rasmussen,外 16名、 The Novel 5 - Hydroxytryptam inelA Antagonist LY426965: Effects on Nicotine Withdrawal and Interactions with Fluoxetine, J. of Pharmacol. Experimental Therap eutics. 294:688-700: (2000).
特許文献 1:世界知的所有権機関国際事務局国際公開第 99Z06384
特許文献 2：特開 2002— 114684
特許文献 3:世界知的所有権機関国際事務局国際公開第 98Z43956 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0019] 上述の如ぐ 5— HT1 A受容体結合性を有し、且つ該受容体拮抗作用を有する化 合物は、新規な作用機序に基づく下部尿路症状治療剤として期待することができる 力 優れた 5— HT1A受容体結合力および該受容体拮抗作用を有し、かっさらに臨 床でも下部尿路症状、特に蓄尿症状の治療または予防において優れた作用を発揮 し得る化合物は未だ見出されて 、な 、。
課題を解決するための手段
[0020] 本発明者らは、上記事情に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、 5— HT1A受容体結合 作用を有し、且つ該受容体拮抗作用を有する以下の化合物が、上位脳損傷による 排尿反射亢進に対し優れた抑制作用を有し、下部尿路症状、特に頻尿、尿失禁等 の治療剤または予防剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
[0021] すなわち、本発明は、 1)一般式 (I)
[0022] [化 6]
Figure imgf000013_0001
[式中、 R1および R2は、隣接する置換基であって、これら置換基とその各々が結合す る 2つの炭素原子とが一緒になつて、下記置換基群 B1から選択される、 1ないし 4個 の置換基で置換されてもょ 、、
(1) 5ないし 7員環式非芳香族炭化水素環基、
(2) 5な ヽし 7員環式非芳香族複素環基、 (3) 6員環式芳香族炭化水素環基または
(4) 5もしくは 6員環式芳香族複素環基を形成し、
R3は、水素原子またはメチル基を示し、
R6は、下記置換基群 A1から選択される置換基を示す。
置換基群 Al : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)水酸基、（5)ニト 口基、（6)カルボキシル基、（7) C3— 8シクロアルキル基、（8) C2— 6ァルケ-ル基、 (9) C2— 6アルキ-ル基、（10) C1— 6アルキルチオ基、（11) C1— 6アルコキシ力 ルポ-ル基、（ 12) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（13)じ1 6ァルキル基（該じ1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基および C 1—6アルコキシ基からなる群力 選 択される 1な 、し 3個の置換基で置換されてもよ!、）、（14) C1 6アルコキシ基 (該 C 1—6アルコキシ基は、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（15)ァミノ 基 (該ァミノ基は、 C1 6アルキル基、ホルミル基、 C1 6アルカノィル基および C1 6アルキルスルホニル基カゝらなる群カゝら選択される置換基で置換されてもょ ヽ）およ び（16)力ルバモイル基 (該カルバモイル基は 1または 2個の C1 6アルキル基で置 換されてもよい)。
置換基群 Bl : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)水酸基、（5)ニトロ 基、（6)ォキソ基、（7)カルボキシル基、（8) C3— 8シクロアルキル基、（9) C2— 6ァ ルケ-ル基、（ 10) C2— 6アルキ-ル基、（ 11) C1 6アルキルチオ基、（12) C1— 6 アルコキシカルボ-ル基、（ 13) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（14) C1— 6アルキ ル基 (該 C1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基および C1 6アルコキシ基で 置換されてもよい）、（15) Cl— 6アルコキシ基 (該 C1— 6アルコキシ基は、 1ないし 3 個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（16)アミノ基 (該ァミノ基は、 C1— 6アルキ ル基、ホルミル基、 C1 6アルカノィル基および C1 6アルキルスルホ-ル基からな る群カゝら選択される置換基で置換されてもょ ヽ）、（ 17)力ルバモイル基 (該カルバモ ィル基は、 1または 2個の C1 6アルキル基で置換されてもよい）、（18) Cl— 6アル コキシィミノ基、（19)同一炭素原子に結合する 2個の C1 3アルキル基が一緒にな つて形成する C5— 6シクロアルキル基および（20)同一炭素原子に結合する 2個の C 1 3アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になつて形成するテトラヒド ロビラ-ル基。 ]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩；
2)1^および R2が、隣接する置換基であって、これら置換基とその各々が結合する 2 つの炭素原子とが一緒になつて、式
[化 7]
Figure imgf000015_0001
で表される基 [但し、各環式基上の水素原子は、下記置換基群 B1から選択される、 1 な！、し 4個の置換基で置換されて!、てもよ!/、。
置換基群 Bl : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)水酸基、（5)ニトロ 基、（6)ォキソ基、（7)カルボキシル基、（8) C3— 8シクロアルキル基、（9) C2— 6ァ ルケ-ル基、（ 10) C2— 6アルキ-ル基、（ 11) C1 6アルキルチオ基、（12) C1— 6 アルコキシカルボ-ル基、（ 13) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（14) C1— 6アルキ ル基 (該 C1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基および C1 6アルコキシ基で 置換されてもよい）、（15) Cl— 6アルコキシ基 (該 C1— 6アルコキシ基は、 1ないし 3 個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（16)アミノ基 (該ァミノ基は、 C1— 6アルキ ル基、ホルミル基、 C1 6アルカノィル基および C1 6アルキルスルホ-ル基からな る群カゝら選択される置換基で置換されてもょ ヽ）、（ 17)力ルバモイル基 (該カルバモ ィル基は、 1または 2個の C1 6アルキル基で置換されてもよい）、（18) Cl— 6アル コキシィミノ基、（19)同一炭素原子に結合する 2個の C1 3アルキル基が一緒にな つて形成する C5— 6シクロアルキル基および（20)同一炭素原子に結合する 2個の C 1 3アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になつて形成するテトラヒド ロビラ-ル基。
]で表される、 1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
3)式（I a— 1)、式（I a— 2)、式（1 a— 3)または式（1 a— 4)
[化 8]
Figure imgf000016_0001
[式中、 R3は、水素原子またはメチル基を示し、 R4aおよび R5aは、下記置換基群 B1 から選択される置換基を示し、 R6は、下記置換基群 A1から選択される置換基を示し 、 Rllaは、水酸基を示し、 R12aは、水素原子または C 1—6アルキル基を示す力、ある いは Rllaおよび R12aは、結合する炭素原子と結合して、カルボ-ル基もしくは式 C = N— OR8c (R8<:は、 C 1—6アルキル基を示す)を示し、 Xは、メチレン基 (該メチレン基 a
の水素原子は、置換基群 B1から選択される置換基で置換されることができる）または 酸素原子を示し、 nは、 1ないし 3の整数を示す。
a
置換基群 Al : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)水酸基、（5)ニト 口基、（6)カルボキシル基、（7) C3— 8シクロアルキル基、（8) C2— 6ァルケ-ル基、 (9) C2— 6アルキ-ル基、（10) C1— 6アルキルチオ基、（11) C1— 6アルコキシ力 ルポ-ル基、（ 12) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（13)じ1 6ァルキル基（該じ1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基および C 1—6アルコキシ基からなる群力 選 択される 1な 、し 3個の置換基で置換されてもよ!、）、（14) C1 6アルコキシ基 (該 C 1—6アルコキシ基は、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（15)ァミノ 基 (該ァミノ基は、 C1 6アルキル基、ホルミル基、 C1 6アルカノィル基および C1 6アルキルスルホニル基カゝらなる群カゝら選択される置換基で置換されてもょ ヽ）およ び（16)力ルバモイル基 (該カルバモイル基は 1または 2個の C1 6アルキル基で置 換されてもよい)。
置換基群 Bl : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)水酸基、（5)ニトロ 基、（6)ォキソ基、（7)カルボキシル基、（8) C3— 8シクロアルキル基、（9) C2— 6ァ ルケ-ル基、（ 10) C2— 6アルキ-ル基、（ 11) C1 6アルキルチオ基、（12) C1— 6 アルコキシカルボ-ル基、（ 13) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（14) C1— 6アルキ ル基 (該 C1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基および C1 6アルコキシ基で 置換されてもよい）、（15) Cl— 6アルコキシ基 (該 C1— 6アルコキシ基は、 1ないし 3 個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（16)アミノ基 (該ァミノ基は、 C1— 6アルキ ル基、ホルミル基、 C1 6アルカノィル基および C1 6アルキルスルホ-ル基からな る群カゝら選択される置換基で置換されてもょ ヽ）、（ 17)力ルバモイル基 (該カルバモ ィル基は、 1または 2個の C1 6アルキル基で置換されてもよい）、（18) Cl— 6アル コキシィミノ基、（19)同一炭素原子に結合する 2個の C1 3アルキル基が一緒にな つて形成する C5— 6シクロアルキル基および（20)同一炭素原子に結合する 2個の C 1 3アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になつて形成するテトラヒド ロビラ-ル基。 ]で表される、 1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
4) Rllaおよび R12aが、結合する炭素原子と一緒になつてカルボ二ル基を形成する、 3 )記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
5) R4aおよび R5aが、下記の置換基群 B2から選択される置換基であり、 R6が、下記の 置換基群 A2から選択される置換基である、 3)な 、し 4)記載の化合物またはその薬 理学的に許容される塩。
置換基群 A2 : (l)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)ハロゲン原子、（4)シァノ 基、（5) C1— 6アルコキシ基、（6)窒素原子が C1 6アルキル基で置換されてもよい アミノ基および（7) C1— 6アルコキシ C1— 6アルキル基。
置換基群 B2 : (l)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)ハロゲン原子、（4)水酸基 、（5) C1— 6アルコキシ基、（6) C1— 6アルコキシ C1 6アルキル基、（7)同一炭素 原子に結合する 2個の C1 3アルキル基が一緒になつて形成する C5— 6シクロアル キル基および (8)同一炭素原子に結合する 2個の C1 3アルキル基が酸素原子と 共に当該炭素原子と一緒になつて形成するテトラヒドロビラニル基；
6) R4aおよび R5aが、下記の置換基群 B5から選択される置換基であり、 R6が、下記の 置換基群 A4から選択される置換基である、 3)な ヽし 5)記載の化合物またはその薬 理学的に許容される塩。
置換基群 A4： (1)水素原子および（2) C1— 6アルコキシ基。
置換基群 B5 : (1)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)じ1 6ァルコキシじ1 6 アルキル基、（4)同一炭素原子に結合する 2個の C1 3アルキル基が一緒になつて 形成する C5— 6シクロアルキル基および（5)同一炭素原子に結合する 2個の C1 3 アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になつて形成するテトラヒドロビラ ニル基；
7) Xが酸素原子である、 3)ないし 6)記載の化合物またはその薬理学的に許容され a
る塩；
8)式（I b— 1)、式（I b— 2)、式（1 b— 3)または式（1 b— 4) [化 9]
Figure imgf000019_0001
[式中、において、 R4aおよび R5aは、下記の置換基群 B5から選択される置換基であり
、 R6は、下記の置換基群 A4から選択される置換基を示す。
置換基群 A4： (1)水素原子および（2) C1— 6アルコキシ基。
置換基群 B5 : (1)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)じ1 6ァルコキシじ1 6 アルキル基、（4)同一炭素原子に結合する 2個の C1 3アルキル基が一緒になつて 形成する C5— 6シクロアルキル基および（5)同一炭素原子に結合する 2個の C1 3 アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になつて形成するテトラヒドロビラ ニル基。
]で表される、 1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。；
9)Rllaが水酸基であり、 R12aが水素原子または C1 6アルキル基である、 3)記載の 化合物またはその薬理学的に許容される塩；
10) R4aおよび R5aが、下記置換基群 B2から選択される置換基であり、 R6が下記置換 基群 A2から選択される置換基である、 9)記載の化合物またはその薬理学的に許容 される塩。
置換基群 A2 : (l)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)ハロゲン原子、（4)シァノ 基、（5) C1— 6アルコキシ基、（6)窒素原子が C1 6アルキル基で置換されてもよい アミノ基および（7) C1— 6アルコキシ C1— 6アルキル基。
置換基群 B2 : (l)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)ハロゲン原子、（4)水酸基 、（5) C1— 6アルコキシ基、（6) C1— 6アルコキシ C1 6アルキル基（7)同一炭素原 子に結合する 2個の C1 3アルキル基が一緒になつて形成する C5— 6シクロアルキ ル基および (8)同一炭素原子に結合する 2個の C1 3アルキル基が酸素原子と共 に当該炭素原子と一緒になつて形成するテトラヒドロビラニル基；
11) Xが酸素原子である、 9)ないし 10)記載の化合物またはその薬理学的に許容さ a
れる塩；
12) Rllaおよび R12aが一緒になつて式 = N— OR8c (R8eは、 C 1 - 6アルキル基を示す 。）を形成する、 3)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
13) R4aおよび R5aが、下記置換基群 B3から選択される置換基であり、 R6が下記置換 基群 A2から選択される置換基である、 12)記載の化合物またはその薬理学的に許 容される塩。
置換基群 A2 : (l)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)ハロゲン原子、（4)シァノ 基、（5) C1— 6アルコキシ基、（6)窒素原子が C1 6アルキル基で置換されてもよい アミノ基および（7) C1— 6アルコキシ C1— 6アルキル基。
置換基群 B3 : (l)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)ハロゲン原子、（4)水酸基 、（5) C 1— 6アルコキシ基および（6) C 1— 6アルコキシ C 1 - 6アルキル基；
14) Xが酸素原子である、 12)ないし 13)記載の化合物またはその薬理学的に許容 a
される塩；
15)式（I c 1)または式（I c 2) [化 11]
Figure imgf000021_0001
[式中、 R3は、水素原子またはメチル基を示し、 R4d、 R5dおよび R6は、下記置換基群 A1から選択される置換基を示す。
置換基群 Al : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)水酸基、（5)ニト 口基、（6)カルボキシル基、（7) C3— 8シクロアルキル基、（8) C2— 6ァルケ-ル基、 (9) C2— 6アルキ-ル基、（10) C1— 6アルキルチオ基、（11) C1— 6アルコキシ力 ルポ-ル基、（ 12) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（13)じ1 6ァルキル基（該じ1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基および C 1—6アルコキシ基からなる群力 選 択される 1な 、し 3個の置換基で置換されてもよ!、）、（14) C1 6アルコキシ基 (該 C 1—6アルコキシ基は、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（15)ァミノ 基 (該ァミノ基は、 C1 6アルキル基、ホルミル基、 C1 6アルカノィル基および C1 6アルキルスルホニル基カゝらなる群カゝら選択される置換基で置換されてもょ ヽ）およ び（16)力ルバモイル基 (該カルバモイル基は 1または 2個の C1 6アルキル基で置 換されてもよい)。 ]で表される、 1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される 塩；
16)R4dおよび R5d力 下記置換基群 B4から選択される置換基であり、 R6が、下記置 換基群 A2から選択される置換基である、 15)記載の化合物またはその薬理学的に 許容される塩。
置換基群 A2 : (l)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)ハロゲン原子、（4)シァノ 基、（5) C1— 6アルコキシ基、（6)窒素原子が C1 6アルキル基で置換されてもよい アミノ基および（7) C1— 6アルコキシ C1— 6アルキル基。 置換基群 B4 : (l)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3) C1— 6アルコキシ基およ び（4) C 1— 6アルコキシ C 1 - 6アルキル基；
17)式 (I d— 1)または式 (I d— 2)
[化 12]
Figure imgf000022_0001
[式中、 R3は、水素原子またはメチル基を示し、 R4eおよび R5eは、下記置換基群 A1 から選択される置換基を示し、 R6は、下記置換基群 A1から選択される置換基を示し 、 Xおよび Yは、（1)酸素原子、（2)メチレン基、（3)— CONR7e— (ここにおいて、 R e e
7eは、（1)水素原子または（2) CI— 6アルキル基を示す）、（4)—NR7eCO （ここに おいて、 R7eは、前記の意味を有する）、 (5) -NR8e- (ここにおいて、 R8eは、 (1) C1 6アルキル基または（2) C1— 6ァシル基を示す)または（6)単結合を示す。
置換基群 Al : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)水酸基、（5)ニト 口基、（6)カルボキシル基、（7) C3— 8シクロアルキル基、（8) C2— 6ァルケ-ル基、 (9) C2— 6アルキ-ル基、（10) C1— 6アルキルチオ基、（11) C1— 6アルコキシ力 ルポ-ル基、（ 12) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（13)じ1 6ァルキル基（該じ1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基および C 1—6アルコキシ基からなる群力 選 択される 1な 、し 3個の置換基で置換されてもよ!、）、（14) C1 6アルコキシ基 (該 C 1—6アルコキシ基は、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（15)ァミノ 基 (該ァミノ基は、 C1 6アルキル基、ホルミル基、 C1 6アルカノィル基および C1 6アルキルスルホニル基カゝらなる群カゝら選択される置換基で置換されてもょ ヽ）およ び（16)力ルバモイル基 (該カルバモイル基は 1または 2個の C1 6アルキル基で置 換されてもよい)。 ]で表される、 1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される 塩；
18) R4eおよび R5eが、下記置換基群 B3から選択される置換基であり、 R6が下記置換 基群 A2から選択される置換基である、 17)記載の化合物またはその薬理学的に許 容される塩。
置換基群 A2 : (l)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)ハロゲン原子、（4)シァノ 基、（5) C1— 6アルコキシ基、（6)窒素原子が C1 6アルキル基で置換されてもよい アミノ基および（7) C1— 6アルコキシ C1— 6アルキル基。
置換基群 B3 : (l)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)ハロゲン原子、（4)水酸基 、（5) C 1— 6アルコキシ基および（6) C 1— 6アルコキシ C 1 - 6アルキル基；
19)式（I e 1)または式（I e 2)
[化 13]
Figure imgf000023_0001
[式中、 R3は、水素原子またはメチル基を示し、 R6は、下記置換基群 A1から選択さ れる置換基を示し、 R7iは、（1)水素原子、（2) Cl— 6アルキル基、（3) C3— 8シクロ アルキル基、 （4) C2— 6ァルケ-ル基、 （5) C2— 6アルキ-ル基または（6) C1— 6ァ ルコキシ C1— 6アルキル基を示し、 Xおよび Yは、（1)単結合、（2)下記置換基群 A f f
1から選択される置換基を有してもょ ヽメチレン基または（3)カルボ-ル基を示す。 置換基群 Al : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)水酸基、（5)ニト 口基、 （6)カルボキシル基、 （7) C3— 8シクロアルキル基、 （8) C2— 6ァルケ-ル基、 (9) C2— 6アルキ-ル基、（10) C1— 6アルキルチオ基、（11) C1— 6アルコキシ力 ルポ-ル基、 （ 12) C1— 6アルキルスルホ-ル基、 （13)じ1 6ァルキル基（該じ1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基および C 1—6アルコキシ基からなる群力 選 択される 1な 、し 3個の置換基で置換されてもよ!、）、（14) C1 6アルコキシ基 (該 C 1—6アルコキシ基は、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（15)ァミノ 基 (該ァミノ基は、 C1 6アルキル基、ホルミル基、 C1 6アルカノィル基および C1 6アルキルスルホニル基カゝらなる群カゝら選択される置換基で置換されてもょ ヽ）およ び（16)力ルバモイル基 (該カルバモイル基は 1または 2個の C1 6アルキル基で置 換されてもよい)。 ]で表される、 1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される 塩；
20) R6が下記置換基群 A2から選択される置換基であり、 R7iが下記置換基群 B4から 選択される置換基であり、 Xおよび Yが、（1)単結合、（2)下記置換基群 B4から選
f f
択される置換基を有してもょ 、メチレン基または（3)カルボ-ル基である、 19)記載の 化合物またはその薬理学的に許容される塩。
置換基群 A2 : (l)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)ハロゲン原子、（4)シァノ 基、（5) C1— 6アルコキシ基、（6)窒素原子が C1 6アルキル基で置換されてもよい アミノ基および（7) C1— 6アルコキシ C1— 6アルキル基。
置換基群 B4 : (1)水素原子、（2) C1— 6アルキル基および（3) C1— 6アルコキシ C1 6アルキル基；
21)式（I f 1)、式（I f 2)、式（I f 3)、式（I f 4)、式（I g— 1)、式（I g— 2)、式 (I h— 1)、式 (I h— 2)、式 (I h— 3)または式 (I h— 4)
[0030] [化 14]
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000025_0003
[化 17]
Figure imgf000026_0001
[式中、 R3は、水素原子またはメチル基を示し、 R6および R7gは、下記置換基群 A1か ら選択される置換基 (但し、 R7gが水酸基の場合を除く）を示す。
置換基群 Al : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)水酸基、（5)ニト 口基、（6)カルボキシル基、（7) C3— 8シクロアルキル基、（8) C2— 6ァルケ-ル基、 (9) C2— 6アルキ-ル基、（10) C1— 6アルキルチオ基、（11) C1— 6アルコキシ力 ルポ-ル基、（ 12) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（13)じ1 6ァルキル基（該じ1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基および C 1—6アルコキシ基からなる群力 選 択される 1な 、し 3個の置換基で置換されてもよ!、）、（14) C1 6アルコキシ基 (該 C 1—6アルコキシ基は、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（15)ァミノ 基 (該ァミノ基は、 C1 6アルキル基、ホルミル基、 C1 6アルカノィル基および C1 6アルキルスルホニル基カゝらなる群カゝら選択される置換基で置換されてもょ ヽ）およ び（16)力ルバモイル基 (該カルバモイル基は 1または 2個の C1 6アルキル基で置 換されてもよい)。 ]で表される、 1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される 塩；
22) R6が下記置換基群 A2から選択される置換基であり、 R7gが下記置換基群 A3か ら選択される置換基である、 21)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩 置換基群 A2 : (l)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)ハロゲン原子、（4)シァノ 基、（5) C1— 6アルコキシ基、（6)窒素原子が C1 6アルキル基で置換されてもよい アミノ基および（7) C1— 6アルコキシ C1— 6アルキル基。
置換基群 A3 : (1)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)ハロゲン原子、（4)シァノ 基および（5) C 1— 6アルコキシ C 1 - 6アルキル基；
23) R6が下記置換基群 A4カゝら選択される置換基であり、 R7gが置換基群 B6から選 択される置換基である、 21)な 、し 22)記載の化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩。
置換基群 A4： (1)水素原子および（2) C1— 6アルコキシ基。
置換基群 B6： ( 1)水素原子および（2) C1— 6アルキル基；
24)式（I i 1)または式（I i 2)
[化 19]
Figure imgf000027_0001
[式中、 R3は、水素原子またはメチル基を示し、 R°、 R9hおよび R1C)hは、下記置換基群 A1から選択される置換基を示し、 Xおよび Yは、（1)メチン基または（2)窒素原子を
h h
示す。 置換基群 Al : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)水酸基、（5)ニト 口基、（6)カルボキシル基、（7) C3— 8シクロアルキル基、（8) C2— 6ァルケ-ル基、 (9) C2— 6アルキ-ル基、（10) C1— 6アルキルチオ基、（11) C1— 6アルコキシ力 ルポ-ル基、（ 12) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（13)じ1 6ァルキル基（該じ1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基および C 1—6アルコキシ基からなる群力 選 択される 1な 、し 3個の置換基で置換されてもよ!、）、（14) C1 6アルコキシ基 (該 C 1—6アルコキシ基は、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（15)ァミノ 基 (該ァミノ基は、 C1 6アルキル基、ホルミル基、 C1 6アルカノィル基および C1 6アルキルスルホニル基カゝらなる群カゝら選択される置換基で置換されてもょ ヽ）およ び（16)力ルバモイル基 (該カルバモイル基は 1または 2個の C1 6アルキル基で置 換されてもよい)。 ]で表される、 1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される 塩；
25) R9h、 R1C)hおよび R6が、下記置換基群 A2から選択される置換基であり、 Xおよび
h
Y力 （1)メチン基または（2)窒素原子である、 24)の記載の化合物またはその薬理 h
学的に許容される塩。
置換基群 A2 : (l)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)ハロゲン原子、（4)シァノ 基、（5) C1— 6アルコキシ基、（6)窒素原子が C1 6アルキル基で置換されてもよい アミノ基および（7) C1— 6アルコキシ C1— 6アルキル基。
26) R6は水素原子である 8)〜25)記載の化合物またはその薬理学的に許容される 塩。
27)下記の群力 選ばれる、 1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
1) 1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチ ル]ピぺリジン 4 ィル } N メチル 1H インドール 6 カルボキサミド、
2) 1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチ ル]ピぺリジン 4 ィル } 1H インドール 6 カルボキサミド、
3) 1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 6—ィル）ェチ ル]ピぺリジン 4 ィル } 1H インドール 6 カルボキサミド、
4) 1— { 1— [2— (6—メトキシ 3 ォキソインダン 5 ィル）ェチル]ピぺリジン 4 ーィル } 1H—インドールー 6 カルボキサミド、
5) 1— { 1 [2—（6—メトキシ 2 メチルベンゾォキサゾールー 5 ィル）ェチル]ピ ペリジンー4ーィル } 1H—インドールー 6 カルボキサミド、
6) 1— { 1 [2—（6—メトキシ 2 メチルベンゾォキサゾールー 7 ィル）ェチル]ピ ペリジンー4ーィル } 1H—インドールー 6 カルボキサミド、
7) 1— { 1 [2—（6—メトキシ 3 メチルベンゾ [d]イソォキサゾール 5 ィル）ェ チル]ピぺリジンー4ーィル } 1H—インドールー 6 カルボキサミド、
8) 1— { 1 [2—（6—メトキシー 3 メチルベンゾ [d]イソォキサゾールー 7 ィル）ェ チル]ピぺリジンー4ーィル } 1H—インドールー 6 カルボキサミド、
9) 1— { 1— [2— (5—メトキシ一 1—ォキソインダン 4 ィル）ェチル]ピぺリジン 4 ーィル } 1H インドールー 6 カルボキサミドおよび
10) 1—{ 1 [2—（7—メトキシー2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ジォキシンー6 ィル） ェチル]ピぺリジンー4ーィル } 1H—インドールー 6 カルボキサミド；
28)下記の群力 選ばれる 1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
1) 1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチ ル]ピぺリジン 4 ィル } N メチル 1H インドール 6 カルボキサミド、
2) 1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチ ル]ピぺリジンー4ーィル } 1H—インドールー 6 カルボキサミドおよび
3) 1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 6—ィル）ェチ ル]ピぺリジン 4 ィル } 1H インドール 6 カルボキサミド；
29)
式 (I)
[化 20]
Figure imgf000030_0001
[式中、 R1および R2は、隣接する置換基であって、これら置換基とその各々が結合 する 2つの炭素原子とが一緒になつて、下記置換基群 B1から選択される、 1ないし 4 個の置換基で置換されてもょ 、、
(1) 5ないし 7員環式非芳香族炭化水素環基、
(2) 5な ヽし 7員環式非芳香族複素環基、
(3) 6員環式芳香族炭化水素環基または
(4) 5もしくは 6員環式芳香族複素環基を形成し、
R3は、水素原子またはメチル基を示し、
R6は、下記置換基群 A1から選択される置換基を示す。
置換基群 Al : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)水酸基、（5)ニト 口基、（6)カルボキシル基、（7) C3— 8シクロアルキル基、（8) C2— 6ァルケ-ル基、 (9) C2— 6アルキ-ル基、（10) C1— 6アルキルチオ基、（11) C1— 6アルコキシ力 ルポ-ル基、 （ 12) C1— 6アルキルスルホ-ル基、 （13)じ1 6ァルキル基（該じ1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基および C 1—6アルコキシ基からなる群力 選 択される 1な 、し 3個の置換基で置換されてもよ!、）、（14) C1 6アルコキシ基 (該 C 1—6アルコキシ基は、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（15)ァミノ 基 (該ァミノ基は、 C1 6アルキル基、ホルミル基、 C1 6アルカノィル基および C1 6アルキルスルホニル基カゝらなる群カゝら選択される置換基で置換されてもょ ヽ）およ び（16)力ルバモイル基 (該カルバモイル基は 1または 2個の C1 6アルキル基で置 換されてもよい)。
置換基群 Bl : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)水酸基、（5)ニトロ 基、（6)ォキソ基、（7)カルボキシル基、（8) C3— 8シクロアルキル基、（9) C2— 6ァ ルケ-ル基、 （ 10) C2— 6アルキ-ル基、 （ 11) C1 6アルキルチオ基、 （12) C1— 6 アルコキシカルボ-ル基、 （ 13) C1— 6アルキルスルホ-ル基、 （14) C1— 6アルキ ル基 (該 C1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基および C1 6アルコキシ基で 置換されてもよい）、（15) Cl— 6アルコキシ基 (該 C1— 6アルコキシ基は、 1ないし 3 個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（16)アミノ基 (該ァミノ基は、 C1— 6アルキ ル基、ホルミル基、 C1 6アルカノィル基および C1 6アルキルスルホ-ル基からな る群カゝら選択される置換基で置換されてもょ ヽ）、（ 17)力ルバモイル基 (該カルバモ ィル基は、 1または 2個の C1 6アルキル基で置換されてもよい）、（18) Cl— 6アル コキシィミノ基、（19)同一炭素原子に結合する 2個の C1 3アルキル基が一緒にな つて形成する C5— 6シクロアルキル基および（20)同一炭素原子に結合する 2個の C 1 3アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になつて形成するテトラヒド ロビラ-ル基。]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分と する医薬組成物；
30)下部尿路疾患の治療剤または予防剤であることを特徴とする 29)記載の剤；
31)蓄尿症状の治療剤または予防剤であることを特徴とする 30)記載の剤；
32)頻尿もしくは尿失禁の治療剤または予防剤であることを特徴とする 30)な 、し 31 )記載の剤；
33)アルツハイマー病もしくは老年性痴呆に伴う認知障害、学習 ·記憶障害もしくは 不安障害の治療剤または予防剤であることを特徴とする 29)記載の剤；
34)統合失調症、感情障害、アルコール及び Z又はコカイン依存症、ニコチン摂取 中止もしくは喫煙中止に伴う症状もしくは視覚性注意障害の治療剤または予防剤で あることを特徴とする 29)記載の剤；
35)睡眠障害、偏頭痛、体温調節障害、摂食障害、嘔吐、胃腸障害もしくは性機能 障害の治療剤または予防剤であることを特徴とする 29)記載の剤に関する。本発明 の一般式 (I)の化合物または薬理学的に許容される塩およびセロトニン 1 A受容体に 結合性を有するこのによる下部尿路症状の治療剤または予防剤は文献未収載の新 規な発明である。
[0036] 以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳 細に説明する。
[0037] なお、本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表す ことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基 づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み 、便宜上の式の記載に限定されるものではなぐいずれか一方の異性体でも混合物 でもよい。したがって、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存 在することがあり得る力 本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。さらに 結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一結晶形または それらの混合物であってもよぐ無水物以外に水和物であってもよい。
[0038] 本願明細書中における「下部尿路症状」とは、蓄尿機構における障害および尿排 出機構における障害に関連する症状の総称を示す。
[0039] 本願明細書中における「排尿障害」とは、（1)多尿、乏尿、無尿等の「尿量の異常」 、 (2)頻尿、希尿等の「排尿回数の異常」、 (3)「排尿困難」、（4)「尿閉」、 (5)「尿失 禁」、（6)遺尿等の「排尿状態の異常」、（7)尿線の細小、放出力の減退、中絶、二段 排尿等の「尿線の異常」等、正常な排尿を損なう種々の「障害 Z異常」を示し、かつさ らに、当該（1)乃至 (7)の「障害 Z異常」を上位概念としてそれぞれの範疇に分類さ れる下位概念疾患も示す語である。例えば神経因性膀胱、神経性頻尿、不安定膀 胱、慢性膀胱炎による膀胱刺激状態に伴う頻尿、慢性前立腺炎による膀胱刺激状態 に伴う頻尿、尿意切迫、切迫性尿失禁、反射性尿失禁、腹圧性尿失禁、溢流性尿失 禁、慢性膀胱炎による膀胱刺激状態に伴う尿失禁、慢性前立腺炎による膀胱刺激状 態に伴う尿失禁、夜間頻尿、心因性排尿障害、夜尿症等の疾患は当然に当該「排尿 障害」に含まれる。
[0040] 本願明細書中における、「不安障害」とは、例えば全般性不安障害、パニック障害、 恐怖神経症 (広場恐怖、対人恐怖、単一恐怖症)または強迫性障害等を示し、「感情 障害」とは、例えばうつ病 (大うつ病)、躁鬱病 (双極性障害)、気分変調性障害 (抑う つ神経症)等を示す。
[0041] 本発明にかかる下部尿路症状治療剤または予防剤に含有される前記式 (I)におけ る、「5ないし 7員環式非芳香族炭化水素環基」、「5ないし 7員環式非芳香族複素環 基」、「6員環式芳香族炭化水素環基」、「5もしくは 6員環式芳香族複素環基」とは以 下の意味を有する。
[0042] 「5ないし 7員環式非芳香族炭化水素環基」とは、炭素数 5ないし 7の非芳香族炭化 水素環基を示し、当該基は、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル 基である。
[0043] 本願明細書における「5な 、し 7員環式非芳香族複素環基」とは、ヘテロ原子が 1〜 4の非芳香族複素環基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばピロリジ ニル基、イミダゾリジニル基、ビラゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モ ルホリニル基、テトラヒドロビラ-ル基、ジォキサ-ル基、ピぺリジン 2—ォキソィル 基、ジヒドロー [1, 3]ォキサジン 2—ォキソィル基、 [1, 4]ォキサゼパン 5—ォキ ソィル基、ジヒドロー [1, 3]ォキサジン 2, 4 ジォキソィル基、 5, 6 ジヒドロー 1H —ピリジン一 2—ォキソィル基、テトラヒドロピラン一 4—ォキソィル基、 2, 3 ジヒドロ ピランー4ーォキソィル基、テトラヒドロピランー4ーヒドロキシィル基、ォキセパン 4 ーォキソィル基、 1, 3 ォキサゾリジンー2 ォキソィル基等があげられる。
[0044] 「6員環式芳香族炭化水素環基」とは、フエニル基である。
[0045] 「5もしくは 6員環式芳香族複素環基」における好ましい基としては、（1)例えばピロ リル基、ピリジル基、ピリダジ -ル基、ピリミジ -ル基、ビラジニル基、ピラゾリル基、イミ ダゾリル基等の含窒素芳香族複素環基、 (2)例えばチェ-ル基等の含硫黄芳香族 複素環基、（3)例えばフリル基、 1一才キサスピロ [5, 4]—デ力-ル基等の含酸素芳 香族複素環基、（4)例えばチアゾリル基、イソチアゾリル基、ォキサゾリル基、イソキサ ゾリル基等の窒素原子、硫黄原子および酸素原子力 なる群力 選ばれる 2個以上 の異種原子を含んでなる芳香族複素環基等があげられる。
[0046] 式 (I)にお ヽて、置換基群 Al、置換基群 A2、置換基群 A3、置換基群 A4、置換基 群 Bl、置換基群 B2、置換基群 B3、置換基群 B4、置換基群 B5、置換基群 B6およ び置換基群 B7とは以下の基を示す。 置換基群 Alは、（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)水酸基、 (5) ニトロ基、（6)カルボキシル基、（7) C3— 8シクロアルキル基、（8) C2— 6ァルケ-ル 基、（9) C2— 6アルキ-ル基、（10) C1— 6アルキルチオ基、（l l) Cl— 6アルコキシ カルボ-ル基、（ 12) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（13)じ1 6ァルキル基（該じ1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基および C1 6アルコキシ基からなる群から 選択される 1な 、し 3個の置換基で置換されてもょ 、）、（14) C1 6アルコキシ基 (該 C1 6アルコキシ基は、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（15)アミ ノ基 (該ァミノ基は、 C1 6アルキル基、ホルミル基、 C1 6アルカノィル基および C1 6アルキルスルホニル基カゝらなる群カゝら選択される置換基で置換されてもょ ヽ）、（ 1 6)力ルバモイル基 (該カルバモイル基は 1または 2個の C1 6アルキル基で置換され てもよい）および（17) C1—6アルコキシイミノ基を示す。
置換基群 A2は、（1)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)ハロゲン原子、（4)シ ァノ基、（5) C1— 6アルコキシ基、（6)窒素原子が C 1—6アルキル基で置換されても よ ヽァミノ基および（7) C1— 6アルコキシ C 1 6アルキル基を示す。
置換基群 A3は、（1)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)ハロゲン原子、（4)シ ァノ基および（5) C1— 6アルコキシ C1 6アルキル基を示す。
置換基群 A4は、 (1)水素原子および（2) C1— 6アルコキシ基を示す。
置換基群 B1は、（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)水酸基、 (5) ニトロ基、（6)ォキソ基、（7)カルボキシル基、（8) C3— 8シクロアルキル基、（9) C2 6ァルケ-ル基、（ 10) C2— 6アルキ-ル基、（ 11) C1 6アルキルチオ基、（12) C 1—6アルコキシカルボ-ル基、（ 13) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（14) C1— 6 アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基および C1 6アルコキ シ基で置換されてもよい）、（15) Cl— 6アルコキシ基 (該 C1— 6アルコキシ基は、 1な いし 3個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（16)アミノ基 (該ァミノ基は、 C1— 6ァ ルキル基、ホルミル基、 C1— 6アルカノィル基および C1— 6アルキルスルホ -ル基か らなる群カゝら選択される置換基で置換されてもょ ヽ）、（ 17)力ルバモイル基 (該カル バモイル基は、 1または 2個の C1 6アルキル基で置換されてもよい）、（18) Cl— 6 アルコキシィミノ基、（19)同一炭素原子に結合する 2個の C1 3アルキル基が一緒 になって形成する C5— 6シクロアルキル基および（20)同一炭素原子に結合する 2 個の C1 3アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になつて形成するテト ラヒドロビラ二ル基を示す。
なお、（19)および (20)の置換基を具体的に図示すると、例えば式
[化 21]
Figure imgf000035_0001
等で表される。
置換基群 B2は、（1)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)ハロゲン原子、（4)水 酸基、（5) C1— 6アルコキシ基、（6) C1— 6アルコキシ C1 6アルキル基、（7)同一 炭素原子に結合する 2個の C1 3アルキル基が一緒になつて形成する C5— 6シクロ アルキル基および (8)同一炭素原子に結合する 2個の C1 3アルキル基が酸素原 子と共に当該炭素原子と一緒になつて形成するテトラヒドロビラ-ル基を示す。
置換基群 B3は、（1)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)ハロゲン原子、（4)水 酸基、（5) C1— 6アルコキシ基および（6) C1— 6アルコキシ C1 6アルキル基を示 す。
置換基群 B4は、（1)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3) C1— 6アルコキシ基 および（4) C1 6アルコキシ C1 6アルキル基を示す。
置換基群 B5は、（1)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3) C1— 6アルコキシ C1 6アルキル基、（4)同一炭素原子に結合する 2個の C1 3アルキル基が一緒にな つて形成する C5— 6シクロアルキル基および（5)同一炭素原子に結合する 2個の C1 3アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になつて形成するテトラヒドロ ビラ二ル基を示す。
置換基群 B6は、（1)水素原子および（2) C1— 6アルキル基を示す。
置換基群 B7は、（1)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)ハロゲン原子、（4)シ ァノ基および（5) C1— 6アルコキシ C1 6アルキル基を示す。
[0048] 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示し、好まし くはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。
[0049] 「C1 6アルキル基」とは、炭素数が 1ないし 6個のアルキル基を示し、好ましい基と しては、例えばメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 tert ブチル基、 n ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 n—へキシル基、 1 メチルプロピル基、 1, 2—ジメチルプロピル基、 2—ェチルプロ ピル基、 1ーメチルー 2—ェチルプロピル基、 1ーェチルー 2—メチルプロピル基、 1, 1, 2—トリメチルプロピル基、 1—メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1, 1—ジメ チルブチル基、 2, 2 ジメチルブチル基、 2 ェチルブチル基、 1, 3 ジメチルブチ ル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基等の直鎖または分枝鎖状アルキ ル基があげられる。
「C2— 6ァルケ-ル基」とは、炭素数が 2ないし 6個のァルケ-ル基を示し、好ましい 基としては、例えばビュル基、ァリル基、 1 プロべ-ル基、イソプロべ-ル基、 1ーブ テン— 1—ィル基、 1—ブテン— 2—ィル基、 1—ブテン— 3—ィル基、 2 ブテン— 1 ーィル基、 2—ブテン 2—ィル基等の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基があ げられる。
「C2— 6アルキ-ル基」とは、炭素数が 2ないし 6個のアルキ-ル基を示し、好ましい 基としては、例えばェチュル基、 1 プロピ-ル基、 2—プロピ-ル基、ブチニル基、 ペンチニル基、へキシュル基等の直鎖状または分枝鎖状のアルキ-ル基があげられ る。
[0050] 「C3— 8シクロアルキル基」とは、炭素数 3ないし 8の環状アルキル基を示し、当該 基における好ましい基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロべ ンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基等があげられる。
[0051] 「C1 6アルコキシ基」とは、炭素数 1ないしは 6個のアルキル基の、水素原子が酸 素原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、 n プロポキシ基、イソプロポキシ基、 sec プロポキシ基、 n ブトキシ基、イソブトキシ 基、 sec ブトキシ基、 tert ブトキシ基、 n ペンチルォキシ基、イソペンチルォキシ 基、 sec ペンチルォキシ基、 tert ペンチルォキシ基、 n キシルォキシ基、イソ へキシルォキシ基、 1, 2—ジメチルプロポキシ基、 2—ェチルプロポキシ基、 1ーメチ ルー 2—ェチルプロポキシ基、 1ーェチルー 2—メチルプロポキシ基、 1, 1, 2—トリメ チルプロポキシ基、 1, 1ージメチルブトキシ基、 2, 2—ジメチルブトキシ基、 2—ェチ ルブトキシ基、 1, 3 ジメチルブトキシ基、 2—メチルペンチルォキシ基、 3 メチル ペンチルォキシ基、へキシルォキシ基等があげられる。
[0052] 「C1 6アルキルチオ基」とは、炭素数 1ないしは 6のアルキル基において、 1つの 水素原子が硫黄原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメチルチオ 基、ェチルチオ基、 n プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、 n—ブチルチオ基、ィ ソブチルチオ基、 tert—ブチルチオ基、 n ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、 ネオペンチルチオ基、 n キシルチオ基、 1 メチルプロピルチオ基等があげられ る。
[0053] 「C1 6アルコキシカルボ-ル基」とは、上記アルコキシ基にカルボ-ル基が結合し た基を示し、好ましくは、例えばメトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基等があ げられる。
[0054] 「同一炭素原子に結合する 2個の C1 3アルキル基が一緒になつて形成する C5— 6シクロアルキル基」とは、シクロペンチル基またはシクロへキシル基である。
[0055] 「C1 6アルカノィル基（C1 6アルキルカルボ-ル基）」とは、炭素数 1ないしは 6 個のアルキル基にぉ 、て一つの水素原子がカルボ-ル基で置換された基を示し、好 ましい基としては、例えばァセチル基、プロピオ-ル基、ブチリル基等があげられる。
[0056] 「C 1—6アルキルスルホ-ル基」とは、炭素数 1ないしは 6個のアルキル基において 一つの水素原子がスルホニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えば メタンスルホ-ル基、エタンスルホ-ル基等があげられる。
[0057] 「C1 6アルキル基で置換されてもよいアミノ基」とは炭素数 1ないしは 6個のアルキ ル基が結合したアミノ基を示し、好ましい基としては、例えばアミノ基、メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、プロピルアミノ基等があげられる。
[0058] 「ホルミル基で置換されてもょ 、ァミノ基」としては、例えばアミノ基、ホルミルアミノ基 等があげられる。
[0059] 「C1 6アルカノィル基で置換されてもよいアミノ基」とは炭素数 1ないしは 6個のァ ルカノィル基が結合したアミノ基を示し、好ましい基としては、例えばァセチルァミノ基 、プロピオ-ルァミノ基、プチリルアミノ基等があげられる。
[0060] 「C1 6アルキルスルホ-ル基で置換されてもよいアミノ基」とは、炭素数 1ないしは 6個のアルキルスルホ-ル基が結合したアミノ基を示し、好ましい基としては、例えば アミノ基、メタンスルホ -ルァミノ基、エタンスルホ-ルァミノ基、 n—プロパンスルホ- ルァミノ基、 n—ブタンスルホ -ルァミノ基、 N メチルメタンスルホ -ルァミノ基等があ げられる。
[0061] 「1個または 2個の C1— 6アルキル基で置換されていてもよい力ルバモイル基」とは 、力ルバモイル基の 1または 2の水素原子力、 C1 6アルキル基でモノまたは二置換 されていてもよい基を示し、好ましい基としては、例えば N—メチルカルバモイル基、 N, N ジメチルカルバモイル基、 N ェチルカルバモイル基、 N, N ジェチルカル バモイル基等があげられる。
[0062] 「C1 6アルコキシィミノ基」とは、ィミノ基の水素原子が C1 6アルコキシ基で置換 された基を示し、好ましい基としては、例えばメトキシィミノ基、エトキシィミノ基等があ げられる。
[0063] 次に、本発明の式 (I)の化合物について説明する。
式 (I)の化合物は、セロトニン 1A受容体に選択的に結合し、該受容体拮抗作用を 有し、下部尿路症状などセロトニン 1Aの関与する疾患の治療または予防に用いられ る力 式 (I)の化合物中、式 (I a— 1)の化合物、式 (I a— 2)の化合物、式 (I a 3)の化合物および式 (I a— 4)の化合物、式 (I c 1)の化合物および式 (I c 2)の化合物、式 (I d— 1)の化合物および式 (I d— 2)の化合物、式 (I e— 1) の化合物および式 (I e— 2)の化合物、式 (I f 1)の化合物、式 (I f 2)の化 合物、式 (I f 3)の化合物および式 (I f 4)の化合物、式 (I g— 1)の化合物 および式 (I g— 2)の化合物、式 (I h— 1)の化合物、式 (I h— 2)の化合物、式（ I-h- 3)の化合物および式 (I h— 4)の化合物ならびに式 (I i 1)の化合物お よび式 (I i 2)の化合物が好ま U、化合物として例示される。
中でも、式 (I a— 1)の化合物、式 (I a— 2)の化合物、式 (I a— 3)の化合物お よび式 (I a— 4)の化合物においては、
Rllaと R12aとが、結合する炭素原子と一緒になつてカルボ二ル基を形成し、
Xが酸素原子であり、
a
R3が、水素原子またはメチル基であり、
R4aおよび R5a力 （1)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)じ1 6ァルコキシじ1 6アルキル基、（4)同一炭素原子に結合する 2個の C1 3アルキル基が一緒になつ て形成する C5— 6シクロアルキル基および（5)同一炭素原子に結合する 2個の C1 3アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になつて形成するテトラヒドロ ビラニル基から選択される置換基であり、
R6が、（1)水素原子および（2) C1— 6アルコキシ基力 選択される置換基であり、 n a 力 1ないし 3の整数である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく 式 (I c 1)の化合物および式 (I c 2)の化合物にお 、ては、
R3が、水素原子またはメチル基であり、
R4dおよび R5d力 （1)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3) C1— 6アルコキシ基お よび (4) C1 6アルコキシ C1 6アルキル基力 選択される置換基であり、
R6が、（1)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)ハロゲン原子、（4)シァノ基、（5)
C 1 6アルコキシ基、（6)窒素原子が C1 6アルキル基で置換されてもょ 、ァミノ基 および（7) C1— 6アルコキシ C1 6アルキル基力 選択される置換基である化合物 またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、
式 (I d— 1)の化合物および式 (I d— 2)の化合物にお 、ては、
R3は、水素原子またはメチル基であり、
Xおよび Yは、（1)酸素原子、（2)メチレン基、（3)— CONR7e— (ここにおいて、 R7e e e
は、（1)水素原子または（2) CI— 6アルキル基を示す）、（4)—NR7eCO （ここにお いて、 R7eは、前記の意味を有する）、（5)—NR8e—(ここにおいて、 R8eは、（1) C1— 6アルキル基または（2) C1— 6ァシル基を示す)または（6)単結合を示し、
R4eおよび R5e力 （1)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)ハロゲン原子、（4)水 酸基、（5) C1— 6アルコキシ基および（6) C1— 6アルコキシ C1 6アルキル基から 選択される置換基であり、
R6が、（1)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)ハロゲン原子、（4)シァノ基、（5) C 1 6アルコキシ基、（6)窒素原子が C1 6アルキル基で置換されてもょ 、ァミノ基 および（7) C1— 6アルコキシ C1 6アルキル基力 選択される化合物または薬理学 的に許容される塩がより好ましぐ
式 (I e— 1)の化合物および式 (I e— 2)の化合物にお 、ては、
R3が、水素原子またはメチル基であり、
R6が、（1)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)ハロゲン原子、（4)シァノ基、（5) C 1 6アルコキシ基、（6)窒素原子が C1 6アルキル基で置換されてもょ 、ァミノ基 および（7) C1— 6アルコキシ C1 6アルキル基力 選択される置換基であり、 R7iが、 (1)水素原子、（2) C1— 6アルキル基および（3) C1— 6アルコキシ C1 6アルキル 基力 選択される置換基であり、
Xおよび Y力 単結合、（2)水素原子、 C1 6アルキル基および C1 6アルコキ f f
シ CI— 6アルキル基力 選択される置換基を有していてもよいメチレン基または（3) カルボニル基である化合物または薬理学的に許容される塩がより好ましぐ
式（I f 1)の化合物、式（I f 2)の化合物、式（I f 3)の化合物、式（I f 4 )の化合物、式 (I g— 1)の化合物、式 (I g— 2)の化合物、式 (I h— 1)の化合物 、式（I h— 2)の化合物、式（I h— 3)の化合物および式（I h— 4)の化合物にお いては、
R3が、水素原子またはメチル基であり、
R6が、（1)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)ハロゲン原子、（4)シァノ基、（5) C 1 6アルコキシ基、（6)窒素原子が C1 6アルキル基で置換されてもょ 、ァミノ基 および（7) C1—6アルコキシ C1—6アルキル基力 選択される置換基であり、 R7gが 、（1)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)ハロゲン原子、（4)シァノ基および（5) C 1— 6アルコキシ C1— 6アルキル基力 選択される置換基である化合物またはその 薬理学的に許容される塩がより好ましぐ
式 (I i 1)の化合物および式 (I i 2)の化合物にお!、ては、
R3が、水素原子またはメチル基であり、
R9h、R1C)hおよび R6が（1)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)ハロゲン原子、（4) シァノ基、（5) C1— 6アルコキシ基、（6)窒素原子が C 1—6アルキル基で置換されて もよぃァミノ基および（7) C1— 6アルコキシ C1— 6アルキル基力も選択される置換基 であり、 Xおよび Yが（1)メチン基または（2)窒素原子である化合物または薬理学的
h h
に許容される塩がより好ま 、。
これらの化合物群の内最も好ましい化合物群は、例えば
式（I b— 1)の化合物、式（I b— 2)の化合物、式（I b— 3)の化合物および式（I b— 4)の化合物においては、
R3が、水素原子またはメチル基であり、
R4aおよび R5a力 （1)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)じ1 6ァルコキシじ1 6アルキル基、（4)同一炭素原子に結合する 2個の C1 3アルキル基が一緒になつ て形成する C5— 6シクロアルキル基および（5)同一炭素原子に結合する 2個の C1 3アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になつて形成するテトラヒドロ ビラニル基から選択される置換基であり、
R6が、 (1)水素原子および（2) C1— 6アルコキシ基力も選択される置換基であるィ匕 合物またはその薬理学的に許容される塩、ならびに
式（I f 1)の化合物、式（I f 2)の化合物、式（I f 3)の化合物、式（I f 4 )の化合物、式 (I g— 1)の化合物、式 (I g— 2)の化合物、式 (I h— 1)の化合物 、式（I h— 2)の化合物、式（I h— 3)の化合物および式（I h— 4)の化合物にお いては、
更に、 R3が、水素原子またはメチル基であり、
R6が、（1)水素原子、（2) C1— 6アルコキシ基力 選択される置換基であり、 R7gが、（1)水素原子、（2) C1— 6アルキル基力 選択される置換基である化合物ま たはその薬理学的に許容される塩等である。
特に、例えば下記の群力 選ばれる化合物またはその薬理学的に許容される塩は 好適であり、
1) 1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチ ル]ピぺリジン 4 ィル } N メチル 1H インドール 6 カルボキサミド、
2) 1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチ ル]ピぺリジン 4 ィル } 1H インドール 6 カルボキサミド、
3) 1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 6—ィル）ェチ ル]ピぺリジン 4 ィル } 1H インドール 6 カルボキサミド、
4) 1— { 1— [2— (6—メトキシ 3 ォキソインダン 5 ィル）ェチル]ピぺリジン 4 ーィル } 1H—インドールー 6 カルボキサミド、
5) 1— { 1 [2—（6—メトキシ 2 メチルベンゾォキサゾールー 5 ィル）ェチル]ピ ペリジンー4ーィル } 1H—インドールー 6 カルボキサミド、
6) 1— { 1 [2—（6—メトキシ 2 メチルベンゾォキサゾールー 7 ィル）ェチル]ピ ペリジンー4ーィル } 1H—インドールー 6 カルボキサミド、
7) 1— { 1 [2—（6—メトキシ 3 メチルベンゾ [d]イソォキサゾール 5 ィル）ェ チル]ピぺリジンー4ーィル } 1H—インドールー 6 カルボキサミド、
8) 1— { 1 [2—（6—メトキシー 3 メチルベンゾ [d]イソォキサゾールー 7 ィル）ェ チル]ピぺリジンー4ーィル } 1H—インドールー 6 カルボキサミド、
9) 1— { 1— [2— (5—メトキシ一 1—ォキソインダン 4 ィル）ェチル]ピぺリジン 4 ーィル } 1H インドールー 6 カルボキサミドおよび
10) 1—{ 1 [2—（7—メトキシー2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ジォキシンー6 ィル） ェチル]ピぺリジンー4ーィル } 1H—インドールー 6 カルボキサミド。
中でも、例えば
1) 1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチ ル]ピぺリジン 4 ィル } N メチル 1H インドール 6 カルボキサミド、
2) 1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチ ル]ピぺリジンー4ーィル } 1H—インドールー 6 カルボキサミドおよび
3) 1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 6—ィル）ェチ ル]ピぺリジン 4 ィル } 1H インドール 6 カルボキサミド 等の化合物またはその薬理学的に許容される塩は、良好な 5— HT1A受容体拮抗 作用を有し、下部尿路症状、特に蓄尿症状の治療剤または予防剤として有用である
[0065] 以上が前記一般式 (I)の化合物における好ましい態様であるが、本発明にかかる 医薬の有効成分は本明細書記載の具体的な化合物のみに限定されるものではなく
、一般式 (I)の化合物の範囲に含まれる最大限にあらゆる態様を選ぶことができる。
[0066] 以下に本発明の一般式 (I)の化合物の製造方法について説明する。
一般式 (I)
[0067] [化 22]
Figure imgf000043_0001
[式中、 R\ R2、 R3および R6は前記と同じ意味を示す。 ]
で表される化合物は、例えば以下の一般的製造方法 1ないし一般的製造方法 5等の 方法に従って合成される。
なお、以下に記載する「室温」とは、 15〜30°C付近をいう。
[一般的製造法 1] [0069] [化 23]
Figure imgf000044_0001
[0070] [化 24]
Figure imgf000044_0002
R(2)— NH2 (1-6)
[化 25]
Figure imgf000045_0001
R2 /) ~ CH2CH2X
(1 -10) OMe
[式中、 R は、メチル基、ェチル基等の低級アルキル基またはベンジル基等の低級
(1)
ァラルキル基等を示し、 R は、水素原子、メチル基等を示し、 Xは、脱離基であり、
(2)
例えばハロゲン原子 (塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、例えばメタンスルホニル ォキシ基、 p トルエンスルホ-ルォキシ基、トリフルォロメタンスルホ -ルォキシ基等 のスルホ -ルォキシ基等を示し、 R は加水分解可能な、例えばメチル基、ェチル
(13)
基等を示し、 P は脱保護可能なァミノ基の保護基であるべンジルォキシカルボ-ル
(1)
基、 tert—ブチルォキシカルボ-ル基等を示し、
Figure imgf000045_0002
R3および R6は前記と同じ意 味を示す。 ]
前記 [一般的製造法 1]は化合物（1— 1)を原料として [工程 1— 1]から [工程 1— 7] の多段階の工程を経由する本発明にかかる一般式 (I)の化合物を製造する方法であ る。
化合物（1 1)は、市販品から当業者に公知の方法に準じて製造することもできる 。公知の方法として例えば Coe, J. W. ； Vetelino, M. G. ； Bradlee, M. J. ； Tetrahedron Lett. , 37 (34) , 6045— 6048 (1996) , Arai, E. ； Tokuyama, H. ； Linsell, M. S. ； Fukuyama, T. ； Tetrahedron Lett. , 39 (1) , 71— 74 ( 1998) , Tishler, A. N. , Lanza, T. J. ； Tetrahedron Lett. , 27 (15) , 1653 ( 1986) , Sakamoto Takao, Kondo Yoshinori, Yamanaka Hiroshi, Chem . Pharm. Bull. , Vol. 34, P. 2362 (1986)等の方法力挙げられる。
[0072] 化合物（1— 2)およびィ匕合物（1— 6)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販 品から当業者に公知の方法で製造することもできる。化合物（1 9)およびィ匕合物（1 - 10)は、市販品から当業者に公知の方法で製造することができ、更に実施例中の 製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
[0073] [工程 1 1]
本工程は、化合物（1 1)と化合物（1 2)の還元的ァミノ化によりィ匕合物（1 3) を得る工程である。
反応は、カルボ二ルイ匕合物とアミンィ匕合物との還元的ァミノ化反応に通常用いられ ている条件と同様の条件で行うことができる。本工程の還元反応は特に限定されない 力 例えばボラン、水素化ホウ素錯体化合物等の還元剤による還元的ァミノ化反応、 金属触媒を用いた水素雰囲気下での接触還元反応等があげられる。
水素化ホウ素錯ィ匕合物を用いた還元的ァミノ化反応の例として、例えば W. S. Em erson, Organic Reactions, 4, 174 (1948) , C. F. Lane, Synthesis, 135 (1 975) , J. C. Ctowell and S. J. Pedegimas, Synthesis, 127 (1974) , A. F. Abdel— Magid, K. G. Carson, B. D. Harris, C. A. Maryanoff and R. D. Shah, Journal of Organic Chemistry, 61, 3849 (1996)等の文献記載の方 法を挙げることができる。
水素化ホウ素錯体ィ匕合物として、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアンィ匕水素化 ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等を用いることができる。
還元剤として水素化ホウ素錯体化合物を用いる場合、溶媒は反応を阻害せず出発 物質をある程度溶解するものであれば特に限定されな 、が、具体的には例えばメタ ノール、エタノール、テトラヒドロフラン、 N、 N ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロエタン等を用いることができる。本反応は、酸の共存下に行うことで収 率向上等のより好ましい結果を得ることができる。力かる酸としては特に限定はされな いが、好適には、例えば塩酸等の鉱酸、酢酸等の有機酸、例えば塩ィ匕亜鉛、三フッ 化ホウ素ジェチルエーテル錯体、チタニウム (IV)テトライソプロボキシド等のルイス酸 等があげられる。
化合物（1— 2)は、化合物（1— 1)に対して、 0. 8から 2. 5当量、好ましくは 1から 1 . 5当量である。水素化ホウ素錯体ィ匕合物は化合物（1— 1)に対して、 1から 3当量、 好ましくは、 1から 1. 5当量使用する。反応時間は、特に限定されないが、通常、 0. 5 から 48時間であり、好ましくは 0. 5から 12時間である。
反応温度は特に限定されないが、通常、 78°C〜溶媒の還流温度であり、好まし くは氷冷から室温である。
水素雰囲気下での接触還元反応を用いる際に使用される溶媒は、溶媒は反応を 阻害しないものであれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、テトラ ヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン等があげられる。反応に用いる金属触媒としては、例 えばパラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等をあげることができる。
反応時間は、特に限定されないが、通常、 1から 48時間であり、好ましくは 1から 24 時間である。
反応条件は、特に限定されないが、室温〜溶媒の還流温度、常圧から 150気圧、 好ましくは室温〜 60°C、常圧〜 5気圧で行うことができる。
[工程 1 2]
本工程は、化合物（1 3)を酸により閉環し、化合物（1 4)を得る方法である。 例えば Coe, J. W. ； Vetelino, M. G. ； Bradlee, M. J. ； Tetrahedron Lett. , 37 (34) , 6045-6048 (1996) , Ami, Ε. ； Tokuyama, H. ； Linsell, M. S. ； Fukuyama, T. ； Tetrahedron Lett. , 39 (1) , 71— 74 (1998) , Tishler, A. N. , Lanza, T. J. ； Tetrahedron Lett. , 27 (15) , 1653 (1986) , Sakamoto Takao, Kondo Yosnmori, Yamanaka Hiroshi, Chem. Pharm. Bull. , Vol . 34, P. 2362 (1986)等に記載の反応条件と同様の条件で反応を行うことができる 本反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するもので あれば特に限定されないが、例えば水、水と例えばメタノール、エタノール、テトラヒド 口フラン、 1, 4 ジォキサン、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒との混合溶媒または 例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、ベンゼン、トル ェン等の有機溶媒中で、適当な酸を 1当量〜大過剰作用させて行うことができる。使 用する酸としては、例えば酢酸、塩化水素、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、トリフル ォロ酢酸、 p トルエンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸'ピリジ-ゥム塩、カンファ ースルホン酸等があげられる。
反応時間は、特に限定されないが、通常、 1から 24時間であり、好ましくは 1から 4 時間である。
反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。なお、 [工程 1 1]および [ェ 程 1― 2]は、化合物（1— 3)を単離することなくワンポットで行うこともできる。
[0075] [工程 1 3]
本工程は、化合物（1 4)をアルカリ加水分解によりィ匕合物（1 5)を得る工程であ る。
例えば Matassa, V. G. ； Brown, F. J. ； Bernstein, P. R. ； Shapiro, H. S. ； Maduskuie, T. P. J. ； Cronk, L. A. ； Vacek, E. P. ； Yee, Y. K. ； Snyder, D . W. ； Krell, R. D. ； Lerman, C. L. ； Maloney, J. J. ； J. Med. Chem. , 33 (9) , 2621 - 2629 (1990)に記載の反応条件と同様の条件で反応を行うことができる。
[0076] 具体的には、例えば化合物（1 4)の溶液に例えば水酸ィ匕ナトリウム等の塩基を加 え、数時間〜 1日撹拌後、例えばクェン酸溶液等の酸で処理することにより、化合物 (1— 5)を得ることができる。
反応に使用する溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれ ば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、 2—プロパノール、テトラヒド 口フラン、 1, 4 ジォキサン等を挙げることができる。使用する塩基としては、特に限 定されないが、例えば水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化リチウム等が好まし い。塩基の使用量は、化合物（1 4)に対して 1〜大過剰であり、好ましくは 1〜20当 量である。
反応時間は、特に限定されないが、通常、 1から 24時間であり、好ましくは 1から 6 時間である。
反応温度は特に限定されないが、通常、室温〜溶媒の還流温度である。 更にエステル力 ベンジルエステルゃァリルエステルの場合は、カルボン酸化合物 の保護基の脱保護に一般に用いられる条件 (例えば、 T. W. Green and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition" , John Wiley&Sons (1991) , p. 248— 251等の文献に記載の条件）と同様の条 件でカルボン酸を得ることができる。
[工程 1 4]
本工程は、化合物（1 5)と化合物（1 6)とを縮合剤を用いて縮合させることによ り化合物（1 7)を得る工程である。
縮合剤を用いたィ匕合物（1— 5)と化合物（1— 6)との縮合反応は、以下の文献に記 載された通常用いられている条件と同様の条件で行うことができる。公知の方法とし て、 f列えば Rosowsky, A. ； Forsch, R. A. ； Moran, R. G. ； Freisheim, J. H. ； J. Med. Chem. , 34 (1) , 227— 234 (1991) , Brzostwska, M. ； Brossi, A. ； F lippen- Anderson, J. L. ； Heterocycles, 32 (10) , 1969— 1972 (1991) , Ro mero, D. L. ； Morge, R. A. ； Biles, C. ； Berrios— Pena, N. ； May, P. D. ； P aimer, J. R. ； Johnson, P. D. ； Smith, H. W. ； Busso, M. ； Tan, C. — K. ； V oorman, R. L. ； Reusser, F. ； Althaus, I. W. ； Downey, K. M. ； So, A. G. ； Resnick, L. ； Tarpley, W. G. , Aristoff, P. A. ； J. Med. Chem. , 37 (7) , 99 9 1014 (1994)等が挙げられる。
化合物（1 6)はフリー体であっても塩であってもよい。
本反応の溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、例えばテト ラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、酢酸ェチル、酢酸メチル、塩化メチレン、クロロホ ルム、 N, N ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン等があげられる。縮合剤として は、 CDI (N, N，—カルボ-ルジイミダゾール）、 Bop (1H—1, 2, 3 ベンゾトリアゾ 一ルー 1ーィルォキシ（トリ（ジメチルァミノ））ホスホ-ゥム へキサフノレオ口ホスフエ ト）、 WSC (1—ェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド '塩酸塩）、 D CC (N, N—ジシクロへキシルカルボジイミド）、ジェチルホスホリルシア-ド等が挙げ られる。化合物（1— 6)は化合物（1— 5)に対して 1当量力も大過剰用いる。また必要 に応じて 1当量力も大過剰の有機塩基、例えばトリェチルアミン等を加えてもよい。 反応時間は、特に限定されないが、通常、 0. 5から 48時間であり、好ましくは 0. 5 力 24時間である。
反応温度は、使用する原料、溶媒等により異なり特に限定されないが、好ましくは 氷冷〜溶媒の還流温度である。
また、以下の別法（1)または（2)に記載の方法で、化合物（1 5)と化合物（1—6) から化合物（1— 7)を製造することもできる。
[0078] 隱 (1)
化合物（1 5)を混合酸無水物とした後、該混合酸無水物と化合物（1 6)とを反 応させて化合物（1 7)を得ることができる。混合酸無水物は、当業者に公知の手段 により合成できる力 例えばトリェチルァミン等の塩基存在下、化合物（1— 5)および 例えばクロロギ酸ェチル等のクロロギ酸エステル類を反応させることで行われる。クロ ロギ酸エステル類および塩基は、化合物（1— 5)に対して 1当量から 2当量用いる。 反応温度は 30°C〜室温であり、好ましくは 20°C〜室温である。
混合酸無水物とィ匕合物（1— 6)を縮合させる工程は、例えば塩化メチレン、テトラヒ ドロフラン、 N, N ジメチルホルムアミド等の溶媒中、混合酸無水物と化合物（1— 6 )とを反応させることにより行われる。化合物（1 6)は、混合酸無水物に対して 1当量 力 大過剰を用いる。
反応時間は、特に限定されないが、通常、 0. 5から 48時間であり、好ましくは 0. 5 力 12時間である。
反応温度は 20°C〜50°Cであり、好ましくは 20°Cから室温である。
[0079] 別法（2)
化合物（1 5)を活性エステルとした後、該活性エステルと化合物（1 6)とを反応 させて化合物（1— 7)を得ることができる。活性エステルを得る工程は、例えば 1, 4— ジォキサン、テトラヒドロフラン、 N, N ジメチルホルムアミド等の溶媒中、例えば DC C等の縮合剤存在下、化合物（1— 5)および活性エステル合成試薬を反応させること により行われる。活性エステル合成試薬としては、例えば N ヒドロキシスクシンイミド 等が挙げられる。活性エステル合成試薬および縮合剤は化合物（1— 5)に対して 1 当量から 1. 5当量用いる。反応時間は、特に限定されないが、通常、 0. 5から 48時 間であり、好ましくは 0. 5から 24時間である。 反応温度は 20°C〜50°Cであり、好ましくは 20°Cから室温である。
活性エステルと化合物（1— 6)を縮合させる工程は、例えば塩化メチレン、テトラヒド 口フラン、 N, N—ジメチルホルムアミド等の溶媒中、活性エステルと化合物（1— 6)と を反応させることにより行われる。化合物（1— 6)は、活性エステルに対して 1当量か ら大過剰を用いる。反応時間は、特に限定されないが、通常、 0. 5から 48時間であり 、好ましくは 0. 5から 24時間である。
反応温度は 20°C〜50°Cであり、好ましくは 20°Cから室温である。
[工程 1—4， ]
本工程は、化合物（1 4)と化合物（1 6)とを縮合させることにより化合物（1 7) を得る工程である。
エステルイ匕合物とアミンィ匕合物との縮合反応に通常用いられて 、る条件と同様の 条件で反応を行うことができる。公知の方法として、例えば Dodd, J. H. ； Guan, J. ； Schwender, C. F. ； Synth. Commun. , 23 (7) , 1003— 1008 (1993) , Sim, T. B. ； Yoon, N. M. ； Synlett, (10) , 827— 828 (1994)等力挙げ、られる。使用 するアミン化合物（1— 6)はフリー体であっても塩であってもよい。
本反応の溶媒は反応を阻害しな 、ものであれば特に限定されな 、が、例えばメタノ 一ノレ、エタノーノレ、 1 プロパノーノレ、 2—プロパノーノレ、 1ーブタノ一ノレ、テトラヒドロ フラン、 1, 4 ジォキサン、トルエン、キシレン、酢酸等があげられる。更にアミンィ匕合 物（1 6)を溶媒として用いることも可能である。化合物（1 6)は化合物（1 4)に 対して 1当量から大過剰用いる。
反応時間は、特に限定されないが、通常、 1から 48時間であり、好ましくは 1から 24 時間である。
反応温度は、使用する原料、溶媒等により異なり特に限定されないが、好ましくは 室温〜溶媒の還流温度である。
また、本反応では、例えば p—トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の酸、 例えばトリメチルアルミニウム等のルイス酸または例えば水素化ナトリウム等の塩基を 加え反応を行うことができ、反応時間短縮、収率向上等の良好な結果を得ることがあ る。また、密閉耐圧容器の使用による 100〜250°Cの高温加熱が反応時間短縮等の 良好な結果を与えることがある。
[0081] [工程 1 5]
本工程は、化合物（1 7)の 2級ァミンの保護基を脱保護し、化合物（1 8)を得る 工程である。
ァミノ化合物の保護基の脱保護に一般に用いられる条件、例えば T. W. Green a nd P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Cnemistry, second
Edition", John Wiley&Sons ( 1991) , P. 309— 405等の文献記載の条件と同 様の条件で反応を行うことができる。例えばィ匕合物（1 7)のァミノ基がベンジルォキ シカルボニル基で保護されて ヽる際は、例えばアルコール等の溶媒中でパラジウム 炭素を触媒として化合物（1 7)を水素添加することで脱保護しィ匕合物（1 8)を 得ることができる。
[0082] [工程 1 6]
本工程は、化合物（1 8)と化合物（1 9)の還元的ァミノ化により一般式 (I)の化 合物を得る工程である。
本工程は、原料として化合物（1 8)およびィヒ合物（1 9)を用い，前記製造方法 ( [工程 1 1 ] )に記載の方法を用いることにより、一般式 (I)の化合物を合成すること ができる。なお、化合物（1— 9)は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当 業者に公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例または [一般 的製造法 A、 B、 C、 Dもしくは E]の記載の方法を用いて製造することもできる。また、 使用する化合物（1 8)はフリー体であっても塩であってもよい。
[0083] [工程 1 7]
本工程は、化合物（1 8)と化合物（1 10)との求核置換反応により一般式 (I)の 化合物を得る工程である。
2級ァミンとハロゲンィ匕合物との反応で通常用いられている条件（例えば Hirai, Y. ； Teraaa, T. ； ukaji, Y. ； Yamazaki, T. ； Tetrahedron Lett. , d l (3d) , 4 / 5 5— 4758 ( 1990)等に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。なお、 化合物（1— 10)は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の 方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例または [一般的製造法 Ε]等 の記載の方法を用いて製造することもできる。また、使用する化合物（1— 8)はフリー 体であっても塩であってもよ！/、。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定されないが、好ましくは、例えばメタノール、エタノール、プロパノ ール、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ァセトニトリル、塩化メチレン、 クロ口ホルム、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等があげられる。化 合物（1— 10)は化合物（1— 8)に対して 1から 10当量用い、好ましくは 1から 5当量 用いる。
反応時間は、特に限定されないが、通常、 1から 72時間であり、好ましくは 1から 48 時間である。
反応温度は、通常、室温〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば室温〜 100 °Cである。
さらに塩基の添カ卩により収率向上等に良好な結果を得ることがある。用いる塩基は 反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、例えば炭酸ナトリウ ム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、ジァザビシクロウンデセン、水素 化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウム tert— ブトキシド、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等があげられる。
[0084] 一般式 (I)の化合物は、 [一般的製造法 1 ' ]によっても製造することができる。
[一般的製造法 1 ' ]
[0085] [化 26]
Figure imgf000053_0001
(1-6) (1 -3) [0086] [化 27]
Figure imgf000054_0001
[0088] [化 29]
Figure imgf000054_0002
[式中、 R 、^、^、 ぉょび!3 は前記と同じ意味を有し、 Xは、例えばハロゲン
(2) (1)
原子 (塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、例えばメタンスルホニルォキシ基、 p—ト ルエンスルホ-ルォキシ基、トリフルォロメタンスルホ -ルォキシ基等のスルホ -ルォ キシ基等の脱離基を示す。 ]
前記 [一般的製造法 1 ' ]は化合物（1 ' - 1)を原料として [工程 1 ' - 1]から [工程 1 ' 9]の多段階の工程を経由する本発明にかかる一般式 (I)の化合物を製造する方 法である。
化合物（1 '—1)は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の 方法で製造することもできる。また、化合物（1— 2)およびィ匕合物（1— 6)は市販品を そのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。
[0089] [工程 1，一 1]
本工程は、原料として化合物（1 ' 1)と化合物（1 6)を用い前記製造方法（ [ェ 程 1 4] )に記載の方法を用いることにより、化合物（ 1 ' 2)を合成する工程である。
[0090] [工程 1，—2]から [工程 1，—4]
本工程は、当業者に公知の種々の反応を組み合わせることによりィ匕合物（1 ' 2) 力 化合物（1 '—6)を製造する工程である。
公知の方法として、例えば Coe, J. W. ； Vetelino, M. G. ； Bradlee, M. J. ； Tetrahedron Lett. , 37 (34) , 6045— 6048 (1996) , Arai, E. ； Tokuyama , H. ； Linsell, M. S. ； Fukuyama, T. ； Tetrahedron Lett. , 39 (1) , 71— 74 (1998) , Tishler, A. N. , Lanza, T. J. ； Tetrahedron Lett. , 27 (15) , 1653 "986) , Sakamoto Takao, Kondo Yosnmori, Yamanaka Hiroshi, Chem . Pharm. Bull. , Vol. 34, P. 2362 (1986)等力あげられる。
具体的には、 [工程 1 '—2]から [工程 1 '—4]の工程を経由することでィ匕合物（1 ' —6)を製造することができる。また、化合物（1 '—6)の製造方法はこの経路に限定さ れるものでなぐ前記載の文献等の方法等によっても製造可能なことは言うまでもな い。
[0091] [工程 1，一 2]
本工程は、化合物（1 ' 2)と化合物（1 ' 3)から化合物（1 ' 4)を得る工程であ る。
化合物（1 ' 2)のニトロトルエン誘導体力 化合物（1 ' 4)のェナミン誘導体を製 造する方法は、当業者に公知の合成法であり、例えば Coe, J. W. ； Vetelino, M. G. ； Bradlee, M. J. ； Tetrahedron Lett. , 37 (34) , 6045— 6048 (1996) 等に記載された条件と同様の条件で反応を行うことができる。
[0092] [工程 1，一 3]
本工程は、化合物（1 '—4)から化合物（1 ' 5)を得る工程である。
化合物（1 ' -4)のェナミン誘導体力も化合物（1 '― 5)のァセタール誘導体を製造 する方法は、当業者に公知の合成法であり、例えば Coe, J. W. ； Vetelino, M . G. ； Bradlee, M. J. ； Tetrahedron Lett. , 37 (34) , 6045— 6048 (1996)等 に記載された条件と同様の条件で反応を行うことができる。
[0093] [工程 1，一 4]
本工程は、化合物（1 '—5)力も化合物（1 '—6)を得る工程である。
化合物（1 ' 5)のニトロ化合物を還元して化合物（1 ' - 6)のァニリン化合物を合 成する方法は、当業者に公知の合成法であり、例えばラネーニッケル、パラジウム、 ルテニウム、ロジウムまたは白金等の貴金属触媒を使用する接触水素化による還元 が挙げられる。この場合に好ましいのは、例えばパラジウムまたは水酸化パラジウム 等を使用する手法が挙げられる。あるいは塩ィ匕アンモ-ゥムを用いる中性条件下で の鉄による還元反応等が挙げられる。
[0094] [工程 1，一 5]
本工程は、原料として化合物（1 ' 6)およびィ匕合物（1 2)を用い、前記製造方法 ( [工程 1 1] )に記載の方法を用いることにより、化合物（1 ' 7)を合成する工程で ある。
[0095] [工程 1 ' 6]
本工程は、原料として化合物（1 ' 7)を用い、前記製造方法（[工程 1 2] )に記 載の方法を用いることにより、化合物（1— 7)を合成する工程である。
[0096] [工程 1，一 7]
本工程は、原料として化合物（ 1 7)を用い、前記製造方法（[工程 1 5] )に記載 の方法を用いることにより、化合物（1—8)を合成する工程である。
[0097] [工程 1 ' 8] 本工程は、原料として化合物（1 8)およびィヒ合物（1 9)を用い、前記製造方法 ( [工程 1 6] )に記載の方法を用いることにより、一般式 (I)の化合物を合成する工程 である。
[0098] [工程 1，一 9]
本工程は、原料として化合物（1 8)およびィヒ合物（1 10)を用い、前記製造方 法（工程 1 7)に記載の方法を用いることにより、一般式 (I)の化合物を合成するェ 程である。
[0099] [一般的製造法 2]
[0100] [化 30]
Figure imgf000057_0001
[式中、 R は、前記と同じ意味を有し、 R は、 C H (R1) (R2) (R°) (OMe) - (CH
(2) (9) 6 2
) 2一を意味する。 ]
化合物（1 1)は市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。公知の 方法としては、例えば Coe, J. W. ； Vetelino, M. G. ； Bradlee, M. J. ； Tetra hedron Lett. , 37 (34) , 6045— 6048 (1996) , Ami, E. ； Tokuyama, H. ； Li nsell, M. S. ； Fukuyama, T. ； Tetrahedron Lett. , 39 (1) , 71— 74 (1998) , Tishler, A. N. , Lanza, T. J. ； Tetrahedron Lett. , 27 (15) , 1653 (1986) , Sakamoto Takao, Kondo Yoshinori, Yamanaka Hiroshi, Chem. Phar m. Bull. , Vol. 34, P. 2362 (1986)等力挙げられる。
また、化合物（2—1)は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公 知の方法で製造することもでき、更に [一般的製造法 F]の記載の方法を用いて製造 することちでさる。
[0101] [工程 2— 1]
本工程は、化合物（1 1)と化合物（2— 1)との還元的ァミノ化反応を前記製造方 法（[工程 1 1])に記載の方法を用いることにより、化合物（2— 2)を合成する工程 である。
[0102] [工程 2— 2]
本工程は、原料として化合物（2— 2)を用い、前記製造方法（[工程 1 2] )に記載 の方法を用いることにより、化合物（2— 3)を合成する工程である。
[0103] [工程 2— 3]
本工程は、原料として化合物（2— 3)を用い、前記製造方法（[工程 1 3] )に記載 の方法を用いることにより、化合物（2—4)を合成する工程である。
[0104] [工程 2— 4]
本工程は、原料として化合物（2— 4)を用い前記製造方法（[工程 1 4])に記載の 方法を用いることにより、一般式 (I)の化合物を合成する工程である。化合物（1 6) は、市販品をそのまま用いることができ、また市販品から当業者に公知の方法で製造 することちでさる。
[0105] [工程 2— 5]
本工程は、原料として化合物（2— 3)を用い前記製造方法（[工程 1 4 ' ] )に記載 の方法を用いることにより、一般式 (I)の化合物を合成する工程である。
一般式 (I)の化合物は、 [一般的製造法 2' ]によっても製造することができる。
[一般的製造法 2' ] [0106] [化 31]
Figure imgf000059_0001
[式中、 R 、 R
(2) (9)および R
(13)は前記と同じ意味を有する。]
本工程は、化合物（1，一 6)を原料として [工程 2'— 1]から [工程 2'— 2]の工程を 経由する本発明にかかる一般式 (I)の化合物を製造する工程である。化合物（1 '— 6 )は市販品から当業者に公知の方法で製造することができる。また、化合物（2—1)も 市販品から当業者に公知の方法で製造することもでき、更に後述する [一般的製造 法 F]の記載の方法を用いて製造することもできる。
[0107] [工程 2，一 1]
本工程は、原料として化合物（1 ' 6)およびィ匕合物（2— 1)を用い、前記製造方法 (工程 1 1)に記載の方法を用いることにより、化合物（2'— 1)を合成する工程であ る。
[0108] [工程 2，一 2]
本工程は、原料として化合物（2'— 1)を用い、前記製造方法（[工程 1 2])に記 載の方法を用いることにより、一般式 (I)の化合物を合成する工程である。
[0109] [一般的製造法 3] [0110] [化 32]
Figure imgf000060_0001
(3-3) (1-6)
(3-4) (I)
[式中、 R および R は前記の意味を有し、 Zは、 OR (ここにおいて、 R は前記
(2) (9) (1) (1) と同じ意味を有する）または R HNを意味する。]
[0112] [工程 3— 1]
原料として化合物（3— 1)および化合物（2— 1)を用い前記製造方法（[工程 1 1] )に記載の方法を用いることにより、化合物（3— 2)を合成することができる。
[0113] [工程 3— 2]
本工程は、化合物（3— 2)を閉環して化合物（3— 3)を得る工程である。 アセチレン化合物（3— 2)を閉環してインドールとする合成法は当業者の公知の方 法で teり、例 は Fujiwara Junya, Fukutani Yoshimi, Sano Hiromi, Maruo ka Keiji, Yamamoto Hisashi, J. Am. Chem. Soc. , Vol. 105, P. 7177 (1 983) , Ezquerra, J. ； Pedregal, C. ； Lamas, C. ； Barluenga, J. ； Perez, M. ； Garcia -Martin, M. A. ； Gonzalez, J. M. ； J. Org. Chem. , 61 (17) , 5804 - 5812 (1996) .等に記載された条件と同様の条件で反応を行うことができる。
[0114] [工程 3— 3]
本工程は、化合物（3— 3)を用い、前記製造方法（ [工程 2— 3] )に記載の方法を 用いることにより、化合物（3— 4)を合成する工程である。ただし、化合物（3— 3)が目 的とする置換基を既に有している場合には、この工程は省略することができる。
[0115] [工程 3— 4]
本工程は、原料として化合物（3— 4)を用い前記製造方法（[工程 1 4] )に記載の 方法を用いることにより、一般式 (I)の化合物を合成する工程である。ただし、化合物 (3— 3)が目的とする置換基を既に有して!/ヽる場合には、この工程は省略することが できる。一般的製造方法で使用する化合物 (3— 1)は、 [一般製造法 G]により合成 することができる。
[0116] [一般的製造法 4]
[0117] [化 34]
Figure imgf000061_0001
および Xは前記と同じ意味を有し、 Dはカルボキシル基または カルボキシル基に誘導可能な基を示す。 ]
化合物 (4 1)は市販品から当業者に公知の方法で製造することができる。例えば Quallich, G. J. ； Morrissey, P. M. ； Synthesis, (1) , 51— 53 (1993) , Urban , F. J. ； Breitenbach, R. ； Gonyaw, D. ； Synth. Commun. , 26 (8) , 1629— 1638 (1996) , Zhu, J. ； Beugelmans, R. ； Bourdent, S. ； Chastanet, J. ； Ro ussi, G. ； J. Org. Chem. , 60 (20) , 6389— 6396 (1995)等に記載された条件 と同様の条件で合成することができる。
[0119] [工程 4 1]
本工程は、ニトロ化合物 (4 1)を還元反応に付し、ァミノ化合物 (4 2)を得るェ 程である。
ニトロ基の還元は、当業者に公知の反応であり、例えばラネーニッケル、パラジウム 、水酸化パラジウム、ルテニウム、ロジウムまたは白金等の貴金属触媒を使用する接 触水素化があげられ、また、中性または酸性条件下で、例えば鉄、すずまたは亜鉛 を用いる手法が挙げられる。
[0120] [工程 4 2]
本工程は、原料として化合物 (4 2)を用い前記製造方法（[工程 1 1] )に記載の 方法を用いることにより、化合物 (4 3)を合成する工程である。
[0121] [工程 4 3]
本工程は、化合物 (4 3)をハロゲン化することにより化合物 (4 4)を得る工程で ある。
例えば Chan, F. ； Magnus, P. ； Mciver, E. G. ； Tetrahedron Lett. , 41 (6 ) , 835-838 (2000) . , Owa, T. ;Okauchi, T. ； Yoshimatsu, K. ； Sugi, N. ;Ozawa, Y. ； Nagasu, T. ； Koyanagi, N. ;Okabe, T. ； Kitoh, K. ； Yosnmo , H. ； Bioorg. Med. Chem. Lett. , 10 (11) , 1223— 1226 (2000) . , Kubo. A. , Nakai. T. , Synthesis, 365 (1980)等に記載の条件と同様の条件で反応を 行うことができる。
具体的には、例えばィ匕合物 (4— 3)の溶液を、例えばォキシ塩化リン等と加熱する ことでィ匕合物 (4—4)を得ることができる。 反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定されないが、好ましくは、例えばァセトニトリル、トルエン等があげら れる。また、ォキシ塩化リンを溶媒として用いることもできる。ォキシ塩化リンの使用量 は、原料に対して 1当量〜大過剰である。
反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、より好ましくは室温〜溶媒の還 流温度である。
反応時間は、特に限定されないが、通常、 0. 2〜48時間であり、好ましくは 0. 2〜 24時間である。
さらに塩基の添カ卩により収率向上等の良好な結果を得ることがある。用いる塩基は 反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、例えばトリェチルァ ミン、ピリジン、ジイソプロピルェチルァミン等があげられる。
[工程 4 4]
本工程は、化合物 (4—4)の脱ハロゲンィ匕反応によりィ匕合物 (4— 5)を得る工程で ある。
当反応は、当業者に公知の芳香環の脱ハロゲン化反応と同様の条件で反応を行う ことができる。例えば Candiani, I. ； Debernardinis, S. ； Cabri, W. ； Marchi, M . ； Bedeschi, A. ； Penco, S. ； Synlett, (4) , 269— 270 (1993) . , Tanaka, A . ;Ito, K. ； Nishino, S. ； Motoyama, Y. ； Takasugi, H. ； Chem. Pharm. Bui 1. , 42 (3) , 560— 569 (1994)等に記載された条件と同様の条件で反応を行うこと ができる。
具体的には、例えば化合物 (4 4)の溶液を金属触媒存在下、水素添加すること で化合物 (4 5)を得ることができる。
水素雰囲気下での接触還元反応を用いる際に使用される溶媒は、溶媒は反応を 阻害しないものであれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、テトラ ヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン等があげられる。反応に用いる金属触媒としては、例 えばパラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等をあげることができる。反応条件は、特 に限定されないが、室温〜溶媒の還流温度、常圧から 150気圧、好ましくは室温〜 6 0°C、常圧〜 5気圧で行うことができる。反応時間は、特に限定されないが、通常、 0. 5〜48時間であり、好ましくは 0. 5〜24時間である。
[0123] [工程 4 5]
本工程は、化合物 (4 5)の D置換基の変換により一般式 (I)の化合物を得る工程 である。
化合物 (4 5)から一般式 (I)の化合物への変換は当業者に公知の一般的方法で 製造することができる力 例えば D置換基力 アルコキシカルボ-ル基である場合は 、 [工程 1— 3]および [工程 1—4]または [工程 1—4，]に記載の方法を用いることに より一般式 (I)の化合物を合成することができる。
[0124] [一般的製造法 5]
[0125] [化 36]
Figure imgf000064_0001
[式中、 R および R は前記と同じ意味を有し、 R' および R' は、適宜修飾され
(2) (9) (2) (9) た R および R を示す。]
(2) (9)
[一般的製造法 5]は一般式 (I)の化合物を原料として一般式 (I) 'の化合物を製造す る方法である。（一般式 (I) 'の化合物は、一般式 (I)の化合物に含まれる。 ) 一般式 (I)の化合物は、前記載の [一般的製造法 1]等によって製造できる。
[0126] [工程 5— 1]
本工程は、一般式 (I)の化合物の R または R の修飾により、一般式 (I) 'の化合
(2) (9)
物を得る工程である。
R および R の修飾は当業者に公知の種々の反応または種々の反応を組み合
(2) (9)
わせることにより変換することができる。さらに、実施例中の製造例の記載の方法を用 いて製造することもできる。
[0127] 次に、本願に係わる発明の主な原料化合物の製造方法について説明する。最初 に、 [一般的製造法 1]および [一般的製造法 1 ' ]で使用する化合物（1— 9)について 説明する。化合物（1— 9)は、 [一般的製造法 Α]ないし [一般的製造法 Ε]および [一 般的製造法 Η]で製造することができる。これらの製造法による最終ィ匕合物は、各ェ 程を説明するため、表現上異なった式で表されることがあるが、いずれも化合物（1— 9)に相当する。
[一般的製造法 Α] (化合物（1 9)の合成方法）
[0128] [化 37]
[工程 H] [工程 A-
R ,R 十 A ， A
OH z転位 、0H (a_1 ) (a-2) (a-3) (a-4)
[工程 A-3] [工程 A- 4] OHC
R A ， ，
メチル化剤 OMe 酸化開裂 OMe
(a-5) (a-6) (1-9)
[0129] [化 38]
[工程 A-5] [工程 A-6]
R ,R >R (- A ) R ，R A R ナ A
OHァリルイ匕 クライゼン転位 OH (a-1) ^ ^L(1) (a_3) (a-4)
(a-2)
[工程 A- 7] [工程 A- 8] 、CH0
,R R ) -R ) .R
A環の修飾 酸化開裂
(a-7)
(1-9)
[0130] [化 39]
Figure imgf000066_0001
[0131] [化 40]
Figure imgf000066_0002
[化 41]
Figure imgf000067_0001
[式中、 A環は、（1)ベンゼン環と 5ないし 7員環式非芳香族炭化水素環基とが縮合し た二環性基、 (2)ベンゼン環と 5な ヽし 7員環式非芳香族複素環基とが縮合した二環 性基、（3)ベンゼン環と 6員環式芳香族炭化水素環基とが縮合した二環性基、また は (4)ベンゼン環と 5もしくは 6員環式芳香族複素環基とが縮合した二環性基または 前記（1)ないし (4)に変換可能なベンゼン環を示し、 R 、R および R は、下記の
(4) (5) (6) 置換基群 B1から選択される置換基以外に、例えば C1 6アルカノィル基、 TBDMS 基等で保護されてもよいハイドロキシメチル基、 C1 6アルコキシカルボ-ル基で置 換されてもよい C1 6アルコキシ基等、合成修飾のために適宜必要な置換基を示し 、R' および R" 、R' および R" ならびに R' および R" は、それぞれ R
(4) (4) (5) (5) (6) (6) (4
、R および R が適宜修飾された基を示し、 R 、R 、R 、R， R， R， 、： R
) (5) (6) (4) (5) (6) (4)、 （5)、 (6)
" 、R" および R" は、それぞれ A環上の置換基を示し、 L は、脱離基であ
(4) (5) (6) (1)
り、例えばハロゲン原子 (塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、例えばメタンスルホ二 ルォキシ基、 p トルエンスルホ-ルォキシ基、トリフルォロメタンスルホ -ルォキシ基 等のスルホ -ルォキシ基等を示す。
置換基群 Bl : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)水酸基、（5)ニト 口基、（6)ォキソ基、（7)カルボキシル基、（8) C3— 8シクロアルキル基、（9) C2— 6 ァルケ-ル基、（ 10) C2— 6アルキ-ル基、（ 11) C1 6アルキルチオ基、（12) C1 —6アルコキシカルボ-ル基、 （ 13) C1— 6アルキルスルホ-ル基、 （14) C1— 6アル キル基 (該 C1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基および C1 6アルコキシ基 で置換されてもよい）、（15) Cl— 6アルコキシ基 (該 C1— 6アルコキシ基は、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（16)アミノ基 (該ァミノ基は、 C1— 6アルキ ル基、ホルミル基、 C1 6アルカノィル基および C1 6アルキルスルホ-ル基からな る群カゝら選択される置換基で置換されてもょ ヽ）、（ 17)力ルバモイル基 (該カルバモ ィル基は、 1または 2個の C1 6アルキル基で置換されてもよい）、（18) Cl— 6アル コキシィミノ基、（19)同一炭素原子に結合する 2個の C1 3アルキル基が一緒にな つて形成する C5— 6シクロアルキル基および（20)同一炭素原子に結合する 2個の C 1 3アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になつて形成するテトラヒド ロビラ-ル基。 ]
化合物 (a— 1)は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の 方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造 することちでさる。
[工程 A— 1]
本工程は、化合物（a— 2)による化合物（a— 1)とのァリル化反応により、化合物（a 3)を得る工程である。
ァリルハライドとフエノール (複素環も含む)誘導体とのァリル化反応に通常用いられ ている条件（例えば Nichols, D. E. , ； Snyder, S. E. , ;Oberlender, R. ； Johns on, M, P. ； Huang, X. ； J. Med. Chem. , 34 (1) , 276— 281 (1991) , Sato, H. ； Dan, T. ;Onuma, E. ； Tanaka, H. ； Aoki, B. ； Koga, H. ； Chem. Phar m. Bull. , 39 (7) , 1760— 1772 (1991) .等に記載の条件）と同様の条件で反応 を行うことができる。
具体的には、例えばィ匕合物（a— 1)の溶液に塩基を作用させ、フ ノキシドとした後 、該フ ノキシド化合物とィ匕合物 (a— 2)とを反応させ、化合物 (a— 3)を得ることがで きる。
本反応は、例えばアセトン、 2—ブタノン、ァセトニトリル、 N, N ジメチルホルムアミ ド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒またはこれらの混合溶媒 中で、適当な塩基を 1当量〜大過剰作用させて行うことができる。使用する塩基とし ては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、ジァザ ビシクロウンデセン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメ トキシド、カリウム tert—ブトキシド等があげられる。化合物（a— 2)は、化合物（a— 1) に対して、 1から 3当量、好ましくは 1から 1. 7当量である。
反応時間は、特に限定されないが、通常、 1から 48時間であり、好ましくは 1から 24 時間である。
反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。
本反応に、例えば塩ィ匕テトラ n—プチルアンモ-ゥム、臭化テトラ n—プチルアンモ -ゥムやヨウ化テトラ n—ブチルアンモ -ゥム等のアンモ-ゥム塩を共存させると収率 の向上や反応時間の短縮等の好ましい結果を得ることがある。
[工程 A— 2]
本工程は、化合物 (a— 3)をクライゼン転位反応に付すことによりィ匕合物 (a— 4)を 得る工程である。
例えば Nichols, D. E. , ； Snyder, S. E. , ;Oberlender, R. ； Johnson, M, P . ； Huang, X. ； J. Med. Chem. , 34 (1) , 276— 281 (1991) , Sato, H. ； Dan, T. ;Onuma, E. ； Tanaka, H. ； Aoki, B. ； Koga, H. ； Chem. Pharm. Bull. , 39 (7) , 1760- 1772 (1991) .等に記載された条件と同様の条件で反応を行うこと ができる。
具体的には、例えば化合物（a— 3)の溶液を加熱することによりィ匕合物（a— 4)を得 ることがでさる。
本反応は、無溶媒または、例えば N, N—ジメチルァ-リン、 N, N—ジェチルァユリ ン、 N—メチルピロリドン、ジクロロベンゼン等の有機溶媒中で行うことができる。
反応温度は、通常、 100°C〜溶媒の還流温度であり、より好ましくは 160— 210°C である。
本反応は、窒素またはアルゴン雰囲気下で行うことが好ましい。また、本反応をマイ クロ波反応装置で行うことにより、反応時間の短縮、収率の向上等に良好な結果を得 ることがある。 なお、原料の種類に依存するが、本反応 (クライゼン転位)から位置異性体が合成 されることがある。ァリルォキシ基を 1位とした場合、 2位、 4位または 6位のいずれか にァリル基が転移した化合物も本発明に含まれる。
[工程 A— 3]
本工程は、化合物（a— 5)による化合物（a— 4)のメチルイ匕反応により、化合物（a— 6)を得る工程である。
例えばメチルハライドまたはジメチル硫酸とフエノール (複素環も含む)誘導体とのァ ルキルイ匕 (メチル化)反応において通常用いられている条件（例えば Chilin, A. ； Ro dighiero, P. ； Pastorini, G. ； Guitto, A. ； J. Org. Chem. , 56 (3) , 980— 983 (1991) , Dike, S. Y. ； Merchant, J. R. ； Sapre, N. Y. ； Tetrahedron, 47 (2 6) , 4775-4786 (1991) .等に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができ る。
具体的には、例えばィ匕合物（a— 4)の溶液に塩基を作用させ、フ ノキシドとした後 、該フ ノキシド化合物と化合物（a— 5)とを反応させて、化合物（a— 6)を得ることが できる。
本反応は、例えばアセトン、 2—ブタノン、ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒またはこれらの混合溶媒 中で、適当な塩基を 1当量〜大過剰作用させて行うことができる。使用する塩基とし ては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、ジァザ ビシクロウンデセン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメ トキシド、カリウム tert—ブトキシド等があげられる。
メチルイ匕試薬としては、例えばヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチル、ジメチル硫 酸等が挙げられる。
化合物（a— 5)は、化合物（a— 4)に対して、 1から 5当量、好ましくは 1から 3当量で ある。反応時間は、特に限定されないが、通常、 0. 5から 48時間であり、好ましくは 0 . 5から 24時間である。
反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。
本反応に、例えば塩ィ匕テトラ n—プチルアンモ-ゥム、臭化テトラ n—プチルアンモ -ゥムやヨウ化テトラ n—ブチルアンモ -ゥム等のアンモ-ゥム塩を共存させると収率 の向上や反応時間の短縮等の好ましい結果を得ることがある。
また、以下の別法から化合物 (a— 4)から化合物 (a— 6)を製造することもできる。 垂；
化合物（a— 4)の溶液に，例えばジァゾメタン、トリメチルシリルジァゾメタン等を 1当 量〜大過剰添加して反応を行い化合物（a— 6)を得ることができる。反応溶媒は例え ばエーテル、メタノール等が挙げられる。反応温度は、通常、氷冷〜室温である。こ の方法は当業者に公知の方法であり、例えば White, J. D. ； Butlin, R. J. ； Hahn , Η. — G. ； Johnson, A. T. ； J. Am. Chem, . Soc. , 112 (23) , 8595— 8596 ( 1990)等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程 A— 4]
本工程は、化合物（a— 6)のァリル部位のォレフィンを酸ィ匕開裂することにより、化 合物（1 9)を得る工程である。
ォレフィンからアルデヒドを得る酸化開裂反応に一般的に用いられている反応条件 と同様の条件で反応を行うことができる。本反応に用いられる酸化開裂反応は特に 限定されないが、例えばオゾン酸化、四酸ィ匕オスミウム (酸化剤を併用してもよい）、 K OsO
2 4 (酸化剤を併用）、クロム酸、電極酸化等を用いた酸化開裂反応があげられる 化合物（a— 6)に対して酸化剤は、触媒量 (0. 01当量)から過剰量用いられ、併用 する酸化剤は、酸化剤に対して、 1当量〜過剰量用いられる。
オゾン酸化を用いた酸化開裂反応の例として、例え ^Jagadeesh, S. G. ； Krupa danam, G. L. D. ； ¾rimannarayana, G. ； Syntn. じ ommun. , 31 (10) , 154 7- 1557 (2001) , Cannon, J. G. ； Roufos, I. ； J. Heterocycl. Chem. , 27 (7 ) , 2093— 2095 (1990)等の方法を挙げ、ること力 Sできる。
ォレフィンのオゾン酸ィ匕を用いた酸ィ匕開裂反応においては、具体的には、例えば 化合物 (a— 6)の溶液に数％のオゾンを含む酸素気流 (オゾン発生器で調製する）を 通じたのち、生成したォゾニド (メタノールを溶媒として用いたときはヒドロペルォキシ ド）は単離することなぐ還元剤にて処理することで化合物（1 9)を得ることができる 本反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば塩化メチレン、酢酸ェチル、メタ ノール等があげられる。反応温度は、通常、 100°C〜室温であり、より好ましくは 78°C〜室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、 0. 5〜48時間であり 、好ましくは 0. 5〜24時間である。
還元剤による処理は前記酸化開裂反応に一般的に用いられている反応条件にお いて用いられる還元剤を用いて行うことができる。具体的には、例えば亜鉛 酢酸、 トリフエ-ルホスフィン、トリェチルホスファイト、接触水素添加、ジメチルスルフイド等を あげることができる。
また、四酸化オスミウム (酸化剤を併用してもよい）、 K OsO (酸化剤を併用）、 AD
2 4
-mix- a ( j8 )等を用いた酸ィ匕開裂反応の例として、例えば Lai, G. ； Anderson, W. K. ； Tetrahedron Lett. , 34 (43) , 6849— 6852 (1993)等の方法を挙げる ことができる。
ォレフィンの四酸ィ匕オスミウム等を用いた酸ィ匕開裂反応にぉ 、ては、一般的に用い られて ヽる反応条件と同様の条件 (例えば、前記載の文献の条件)で反応を行うこと ができる。
併用する酸化剤としては、特に限定されないが、例えば過ヨウ素酸ナトリウム等を挙 げることがでさる。
使用する溶媒としては、水と例えばエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン 、アセトン等の有機溶媒との混合溶媒が挙げられる。反応温度は、通常、氷冷〜室 温である。
なお、四酸ィ匕オスミウムを用いる酸ィ匕開裂反応は、四酸化オスミウム (酸化剤と併用 してもよい）でォレフインを 1, 2—ジオールに酸化したのち、例えば四酢酸鉛や過ヨウ 素酸ナトリウム等の酸化剤によってアルデヒドを得る 2段階の反応で行うことも可能で ある。
この 2段階で行う反応は、一般的に用いられている反応条件と同様の条件 (例えば Masquelin, T. ； Hengartner, U. ； Streith, J. ； Synthesis, 7, 780— 786 (199 5) , Banfield, S. C. ； England, D. B. ； Kerr, M. A. ;Org. Lett. , 3 (21) , 33 25 - 3327 (2001)等の記載の条件）で反応を行うことができる。
ォレフィンを 1, 2—ジォールとする際に併用する酸化剤としては、例えば N—メチ ルモルホリン N ォキシド、 K Fe (CN)等が挙げられ、また、使用される溶媒として
3 6
は、水と例えばァセトニトリル、アセトン、 tert ブタノール、テトラへドロフラン等の有 機溶媒との混合溶媒が挙げられる。反応温度は、通常、氷冷〜室温である。反応時 間は、特に限定されないが、通常、 0. 2〜48時間であり、好ましくは 0. 2〜24時間 である。
更に、 1, 2—ジオールをアルデヒドとする際に併用する酸化剤としては、例えば四 酢酸鉛、過ヨウ素酸ナトリウム等があげられ、また、使用される溶媒としては、例えば ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、エーテル、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、 アセトン等の有機溶媒、またこれら有機溶媒と水との混合溶媒が挙げられる。反応温 度は、通常、氷冷〜室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、 5分〜 48 時間であり、好ましくは 5分〜 24時間である。
[0137] [工程 A— 5]
本工程は、原料として化合物 (a— 1)を用い、前記製造方法（[工程 A— 1])に記載 の方法を用いることにより、化合物（a— 3)を合成する工程である。
[0138] [工程 A— 6]
本工程は、原料として化合物 (a— 3)を用い、前記製造方法（[工程 A— 2])に記載 の方法を用いることにより、化合物（a— 4)を合成する工程である。
[0139] [工程 A— 7]
本工程は、化合物 (a— 4)の A環を適宜修飾 (変換)することにより、化合物 (a— 7) を得る工程である。本発明にかかる化合物 (a— 4)の A環の修飾 (変換)は当業者に 公知の種々の反応または種々の反応を組み合わせることにより変換することができる 。さらに、実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。また、 A環 の修飾 (変換)とは置換基 (R 、R
(4) (5)または R
(6) )の修飾 (変換)も含まれる。
当業者に公知の種々の反応とは、具体的には、例えばアルコール力 アルデヒドま たはケトン等のカルボ-ル化合物への酸化反応、アルデヒド化合物力 カルボン酸 への酸化反応、エステル、カルボン酸または-トリルからアルデヒドまたはアルコール への還元反応、芳香環の-トロ化反応、芳香環のハロゲンィヒ反応、ニトロ基力 アミノ 基への還元反応、遷移金属触媒下の水素添加による炭素 炭素 2重結合または 3 重結合の還元反応、カルボン酸のエステル化反応、エステルからカルボン酸への加 水分解、ェノールエーテルィ匕合物の加水分解によるアルデヒドィ匕合物の合成、二トリ ルの加水分解力 アミド化合物またはカルボン酸への変換反応、アミドィ匕合物のアミ ノ化合物への還元反応、ハイドロボレーシヨン反応、アルデヒドまたはケトン類のカル ボニルイ匕合物のォキシム化反応、ォキシム基の-トリルイ匕反応、還元的ァミノ化反応 を用いた N—アルキルィ匕反応、ァミノ基のァシルイ匕反応によるアミド類合成法、ァミノ 基のスルホンアミド化反応、カルボン酸ィ匕合物とアミノ化合物との縮合によるアミドィ匕 反応、エステルイ匕合物とアミノ化合物との縮合によるアミドィ匕反応、酸クロライドとァミノ 化合物との縮合によるアミド化反応、 N, N'—カルボニルジイミダゾール、ホスゲンま たはトリホスゲン等を用いたァミノ基と水酸基との縮合反応、 N, N'—カルボ二ルジィ ミダゾール、ホスゲン或トリホスゲン等を用いたアミドと水酸基との縮合反応、 DAST( ジメチルァミノ硫黄 トリフルオライド)試薬等を用いた水酸基力 フッ素への変換反 応、アルコールまたはフエノール類の O アルキル化反応、アミド基の N—アルキル 化反応、ウレタン化合物の N アルキル化反応、カルボニル化合物を LDA (リチウム ジィソロピルアミド)等の塩基で処理した後のアルキルノヽライドとの反応によるカルボ ニル基の α位へのアルキル化反応、ァニソール誘導体からフ ノール誘導体への脱 メチル化反応、水酸基のメシル化またはブロモ化等の脱離基への変換反応、ブロモ 基等の脱離基を有した化合物とァミン化合物との求核置換反応、ブロモ基等の脱離 基を有したィ匕合物とシアンィ匕ナトリウムとによる求核置換反応、カルボニル化合物へ のグリニャール試薬（Grignard試薬）またはアルキル'フエ-ルリチウムの求核反応、 ゥイツティヒ反応（Wittig反応）、ホーナーエモンズ反応（Horner— Emmons反応）、 光延反応（Mitsunobu反応）、ベックマン転位反応（Beckmann転移反応）、ベック マン転位によるべンゾォキサゾール合成、クルチウス転位反応（Curtius反応）、ノ ィ ァ ピリガー反応（Baeyer— Villiger反応）、ディックマン縮合反応（Dieckmann 縮合反応）、遷移金属を用いたカップリング反応 (例えば、鈴木カップリング反応、ゥ ルマン型カップリング反応（Ulmann型カップリング反応）、園頭反応（Sonogashira 反応）、 S. L. Buchwaldらのァミノ化合物とハロゲン化ァリール化合物類とのカップ リング反応、スティルカップリング反応（Stilleカップリング反応)等）、 1, 3—双極子付 加反応によるイソォキサゾール合成反応、アルデヒド化合物と TOSMIC試薬（トシル メチル イソシアニド）とによるォキサゾール合成反応、ハロゲン金属交換によるメタル ィ匕、メタルイ匕（リチオイ匕等）された化合物（リチォ化など）と N, N—ジメチルホルムアミ ド等のホルミル化剤もしくはジメチルカルバモイルク口ライド等のアミド剤との反応によ るホルミルイ匕反応またはアミドィ匕反応、ヨウ化メチルまたはベンジルブロミド等によるピ リジン化合物の 4級化反応、 4級化されたピリジン化合物の遷移金属触媒下での水素 添加等によるピぺリジンへの還元反応、 1, 3—ケトエステルイ匕合物の脱炭酸ィ匕による ケトン化合物の合成法ならびに T. W. Green and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition , John Wiley & Sons ( 1991) の文献に記載の各種官能基の保護化反応および脱保護化反応等が挙げら れるがこれらの反応に限定されるものではない。
[0140] [工程 A— 8]
本工程は、原料として化合物 (a— 7)を用い、前記製造方法（[工程 A— 4])に記載 の方法を用いることにより、化合物（1—9)を合成する工程である。
[0141] [工程 A— 9]
本工程は、原料として化合物（a— 1)および化合物（a— 8)を用い、 Molina, P. ； A lajarin, M. ； idal, A. ； Fenau— Dupomt, J. ； Declerq, J. P. ； J. Org. Chem . , 56 (12) , 4008-4016 (1991) , Mann, A. ； Muller, C. ； Tyrrell, E. ； J. Ch em. Soc. , Perkin Trans. I, (8)、 1427—1438 (1998) .等の文献記載の方法 に基づき、前記製造方法（[工程 A— 1])に記載の方法を用いることにより、化合物 (a —9)を合成する工程である。
[0142] [工程 A— 10]
本工程は、原料として化合物 (a— 9)を用い、前記製造方法（[工程 A— 2])に記載 の方法を用いることにより、化合物（a— 10)を合成する工程である。
この製造法は、 3—メチル— 2—ブテュル基のクライゼン転位 (Claisen転位）を（（3 —メチル— 2 -ブテニル)ォキシ基に対して)パラ位選択的に行う際、好ま 、結果を 与えることがある。
[0143] [工程 A— 11]
本工程は、原料として化合物 (a— 10)を用い、前記製造方法（ [工程 A— 7] )に記 載の方法を用いることにより、適宜環 Aを修飾し、化合物（a— 11)を合成する工程で ある。
[0144] [工程 A— 12]
本工程は、原料として化合物 (a— 11)を用い、前記製造方法（ [工程 A— 4] )に記 載の方法を用いることにより、化合物（1—9)を合成する工程である。
[0145] [工程 A— 13]
本工程は、原料として化合物 (a— 1)を用い、前記製造方法（[工程 A— 1])に記載 の方法を用いることにより、化合物（a— 3)を合成する工程である。
[0146] [工程 A— 14]
本工程は、原料として化合物 (a— 3)を用い、前記製造方法（[工程 A— 7])に記載 の方法を用いることにより、適宜 A環を修飾しィ匕合物（a— 12)を合成する工程である
[0147] [工程 A— 15]
本工程は、原料として化合物 (a— 12)を用い、前記製造方法（ [工程 A— 2] )に記 載の方法を用いることにより、化合物（a— 13)を合成する工程である。
[0148] [工程 A— 16]
本工程は、原料として化合物 (a— 13)を用い、前記製造方法（ [工程 A— 7] )に記 載の方法を用いることにより、適宜 A環を修飾しィ匕合物（a— 14)を合成する工程であ る。
[0149] [工程 A— 17]
本工程は、原料として化合物 (a— 14)を用い、前記製造方法（[工程 A— 4])に記 載の方法を用いることにより、化合物（1—9)を合成する工程である。
[0150] [工程 A— 18]
本工程は、原料として化合物 (a— 13)を用い、前記製造方法（ [工程 A— 3] )に記 載の方法を用いることにより、化合物（a— 15)を合成する工程である。
[0151] [工程 A— 19]
本工程は、原料として化合物 (a— 15)を用い、前記製造方法（[工程 A— 4])に記 載の方法を用いることにより、化合物（1—9)を合成する工程である。
[0152] [一般的製造法 B] (化合物（1 9)の合成方法）
[0153] [化 42]
R(6) ,R(5) R(6) (5) .R(4)~ ~ A
Figure imgf000077_0001
(b-3)
(2)
(b-2)
[ェ都- 2]
R(6) ,R(5) .R(4)~t~八
'転位 、OH
(b-4)
[0154] [化 43]
Figure imgf000078_0001
1) A環の修飾
[工程 B-3-1-4]
2) 脱保護
- - 裂
Figure imgf000078_0002
[ェ ίΙΒ- 3- 4-1]
ジオール化
R(6) ,R(5)
Figure imgf000078_0003
[0155] [化 44] (b-1
[
Figure imgf000078_0004
[式中、における A環、 R
(4)、R
(5)ゝ R
(6)、R， (4)、R， (5)、R， (6)、 ， (4、)、 R，，， (5、)および R"
(6) は前記と同様な意味を有し、 P
(2)は、水酸基の保護基を示し、メチル基、ェチル基ま たは隣接する炭素原子に結合する P が一緒になつて形成する一 CH (Me)等を示
(2) 2 す。 L は、脱離基として、ハロゲン原子 (塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、メタン
(2)
スルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホ-ルォキシ基、トリフルォロメタンスルホ-ル ォキシ基等のスルホニルォキシ基を示す。 ]
[0156] 化合物 (a— 1)は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の 方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造 することちでさる。
化合物 (b— 2)は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の 方法で製造することもできる。
[0157] [工程 B— 1]
本工程は、原料として化合物 (a— 1)を用い、前記製造方法（[工程 A— 1])に記載 の方法を用いることにより、化合物 (b— 3)を合成する工程である。
[0158] [工程 B— 2]
本工程は、原料として化合物 (b— 3)を用い、前記製造方法（ [工程 A— 2] )に記載 の方法を用いることにより、化合物 (b—4)を合成する工程である。
[0159] [工程 B— 3]
本工程は、原料として化合物 (b— 4)を用い、前記製造方法（[工程 A— 3])に記載 の方法を用いることにより、化合物 (b— 5)を合成する工程である。
[0160] [工程 B— 3— 1— 1]
本工程は、原料として化合物 (b— 5)を用い、前記製造方法（ [工程 A— 7] )に記載 の方法を用いることにより、適宜 A環を修飾しィ匕合物 (b— 6)を合成する工程である。
[0161] [工程 B— 3— 1— 2]
本工程は、原料として化合物 (b— 6)を用い、前記製造方法（[工程 A— 4])に記載 の方法を用いることにより、化合物 (b— 7)を合成する工程である。
[0162] [工程 B— 3— 1— 3]
本工程は、化合物 (b— 7)の 1, 2—ジオールの保護により、化合物 (b— 8)を得る 工程である。
1, 2—ジオールの保護に一般に用いられる条件（例えば、 T. W. Green and P . G. M. Wuts, Protective uroups m Organic Chemistry, second Edi tion", John Wiley&Sons (1991) , p. 118— 142等の文献に記載の条件）と同 様の条件で反応を行うことができる。 例えばアセトン溶媒中で 2, 2—ジメトキシプロパンおよび触媒量の p トルエンスル ホン酸ピリジゥム塩等を作用させる条件等により 1, 2—ジオールに保護基 (ァセトナイ ド)を導人することができる。
[0163] [工程 B— 3— 1—4]
本工程は、原料として化合物 (b— 8)を用い、前記製造方法（[工程 A— 7])に記載 の方法を用いることにより、適宜 A環を修飾 (変換)し、 1, 2—ジオールの保護基を脱 保護し、酸ィ匕的開裂を行うことにより、化合物（1— 9)を得る工程である。
1, 2—ジオールの保護基の脱保護に一般に用いられる条件 (例えば、 T. W. Gre en and P. G. M. Wuts, Protective Groups m urganic Chemistry, ¾e cond Edition", John Wiley&Sons (1991) , p. 118— 142等の文献【こ記載の 条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
例えば酢酸ェチル溶媒中で 4N塩ィ匕水素 酢酸ェチル溶液を作用させる条件等 により 1, 2—ジォールの保護基 (ァセトナイド等）を脱保護し 1, 2—ジオールを得るこ とがでさる。
酸ィ匕的開裂は前記製造方法（[工程 A— 4])に記載の方法を用いて行うことができ る。
[0164] [工程 B— 3— 2—1]
本工程は、原料として化合物 (b— 6)を用い、前記製造方法（[工程 A— 4])に記載 の方法を用いることにより、化合物（1—9)を合成する工程である。
[0165] [工程 B— 3— 3— 1]
本工程は、原料として化合物 (b— 5)を用い、前記製造方法（[工程 A— 4])に記載 の方法を用いることにより、化合物（1—9)を合成する工程である。
[0166] [工程 B— 3—4—1]
本工程は、原料として化合物 (b— 5)を用い、前記製造方法（[工程 A— 4])に記載 の方法を用いることにより、化合物 (b— 9)を合成する工程である。
[0167] [工程 B— 3—4— 2]
本工程は、原料として化合物 (b— 9)を用い、前記製造方法（ [工程 B - 3- 1 - 3]) に記載の方法を用いることにより、化合物 (b— 10)を合成する工程である。 [0168] [工程 B— 3— 4— 3]
本工程は、原料として化合物 (b— 10)を用い、前記製造方法（ [工程 A— 7] )に記 載の方法を用いることにより適宜 A環を修飾し、化合物 (b— 11)を合成する工程であ る。
[0169] [工程 B— 3— 4 4]
本工程は、原料として化合物 (b— 11)を用い、前記製造方法（ [工程 B - 3- 1 -4 ])に記載の方法を用いることにより、化合物 (b— 12)を合成する工程である。
[0170] [工程 B— 3— 4— 5]
本工程は、原料として化合物 (b— 12)を用い、前記製造方法（ [工程 A— 4] )に記 載の方法を用いることにより、化合物（1—9)を合成する工程である。
[0171] [一般的製造法 C] (化合物（1— 9)の合成方法）
[0172] [化 45]
R(6) ,R(5) ,R(4)-TA 0Wle [工程 1] R(s) ,R(s)
(c-1 ) CHO Wittig試薬
Figure imgf000081_0001
[工程 C 3]
A環の修飾
R (6) ,R(5)
Figure imgf000081_0002
[式中、 A環、 R 、R 、R 、R， 、R， および R， は前記の意味を有する。]
(4) (5) (6) (4) (5) (6)
化合物 (c—1)は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の 方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例または [一般的製造法 C' ] 等の記載の方法を用いて製造することもできる。
[0173] [工程 C 1]
本工程は、化合物 (c 1)のウィティッヒ反応 (Wittig反応）により、一炭素増炭した 化合物（c 2)を得る工程である。
アルデヒドとウィティッヒ試薬 (Wittig反応）（メトキシメチルトリフエ-ルホスホ -ゥム クロライド）の通常用いられている条件（例えば、 Gibson, S. E. ； Guillo, N. ； Midd leton, R. J. ； Thuilliez, A. ； Tozer, M. J. J. Chem. Soc. , Perkin Trans. I , 4, 447— 455 (1997)等に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。 具体的には，例えばウィティッヒ試薬 (メトキシメチルトリフエ-ルホスホ -ゥム クロラ イド）に塩基を作用させた後、化合物 (c 1)と反応させ化合物 (c 2)を得ることがで きる。
本反応は、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、 1, 2 ジメトキ シェタン、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒で、塩基をウィティッヒ試薬に対して 0. 8 〜1当量作用させて反応を行うことができる。使用する塩基としては、例えば水素化 ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウム tert—ブト キシド、 n—プチルリチウム、 LDA (リチウムジイソプロピルアミド)等があげられる。 反応時間は、特に限定されないが、通常、 5分から 24時間であり、好ましくは 5分か ら 12時間である。
反応温度は、通常、 78°C〜室温であり、より好ましくは氷冷〜室温である。
[工程 C 2]
本工程は、化合物 (c 2)と酸とを反応させ、化合物（1 9)を得る工程である。 例えば Gibson, S. E. ； Guillo, N. ； Middleton, R. J. ； Thuilliez, A. ； Tozer , M. J. ； J. Chem. Soc. , Perkin Trans. I, 4, 447— 455 (1997)等に記載され た条件と同様の条件で反応を行うことができる。
具体的には、例えばィ匕合物（c 2)を 5N塩酸等に溶解し、加熱することにより、化 合物（1 9)を得ることができる。
本反応は、水と例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン 等の有機溶媒との混合溶媒中または例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン 、 1, 4 ジォキサン、酢酸ェチル、塩化メチレン、ァセトニトリル等の有機溶媒中で、 酸を 1当量〜大過剰作用させて行うことができる。使用する酸としては、例えば塩ィ匕 水素、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、トリフルォロ酢酸、ギ酸等が好ましい。また、ョ ゥ化トリメチルシリル (塩化トリメチルシリルとヨウ化ナトリウムにより反応系中で発生さ せてもょ 、）を用いてアルデヒドに変換することも可能である。
反応時間は、特に限定されないが、通常、 0. 5から 24時間であり、好ましくは 0. 5 力 12時間である。
反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。
[0175] [工程 C 3]
本工程は、原料として化合物 (c 2)を用い、前記製造方法（[工程 A— 7])に記載 の方法を用いることにより、適宜 A環を修飾し、化合物（c— 3)を合成する工程である
[0176] [工程 C 4]
本工程は、原料として化合物 (c 3)を用い、前記製造方法（ [工程 C 2] )に記載 の方法を用いることにより、化合物（1—9)を合成する工程である。
[0177] なお、化合物 (c 1)は例えば [一般的製造法 C' ]または [一般的製造法 C' ' ]によ つても製造することができる。
[一般的製造法 C' ] (化合物 (c 1)の合成法）
[0178] [化 46]
Figure imgf000083_0001
[式中、 A環、 R 、R 、R 、R は前記と同様な意味を有し、 Xは塩素原子、臭素
(1) (4) (5) (6)
原子などのハロゲン原子等やトリフルォロメタンスルホ -ルォキシ基等を、 Mはリチウ ム、マグネシウム等の金属原子を示す。 ] 化合物 (c' 1)、化合物 (c' 2)または化合物 (c' 3)は市販品をそのまま用い ることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。さらに、実施 例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
[0179] [工程 C，l 1]
本工程は、有機金属触媒存在下または非存在下、化合物 (c' 1)と金属シァノ化 合物とを反応させ、シァノ化合物 (c'—4)を製造する工程である。
金属シァノ化物とハロゲンィ匕ァリール (複素環を含む)化合物等の置換反応は当業 者に公知の方法であり、例えば Bouyssou, P. ； Legoff, C. ； Chenault, J. ； J. He terocycl. Chem. , 29 (4) , 895— 898 (1992) , Agarwal, A. ； Jalluri, R. K. ； Blanton, C. D. J. ； Taylor, E. W. ； Synth. Commun. , 23 (8) , 1101— 1110 (1993) , Tschaen, D. M. ； Desmond, R. ； King, A. O. ； Fortin, M. C. ； Pip ik, B. ； King, S. ； Verhoeven, T. R. ； Synth. Commun. 24 (6) , 887— 890 ( 1994)、 Tschaen, D. M. ； Abramson, L. ； Cai, D. ； Desmond, R. ； Dolling, U. — H. ； Frey, L. ； Karady, S. ； Shi, Y, Y. —J. ； Verhoeven, T. R. ； J. Or g. Chem. , 60 (14) , 4324— 4330 (1995)等に記載された条件と同様の条件で 反応を行うことができる。
[0180] [工程 C，l 2]
本工程は、有機金属触媒存在下、化合物 (c' 1)と有機金属化合物を反応させ、 化合物 (c' 5)を製造する工程である。
有機金属触媒存在下、ハロゲン化ァリール (複素環を含む)化合物等と有機金属化 合物のカップリング反応に一般的に用いられる条件と同様の条件で反応を行うことが できる。例えば有機金属化合物としてスズ試薬を用いる反応として、 Martorell, G. ； Garcia -Raso, A. ； Saa, J. M. ； Tetrahedron Lett. , 31 (16) , 2357— 2360 (1990) , Kiely, J. S. ； Laborde, E. ； Lesheski, L. E. ； Bucsh, R. A. ； J. Het erocycl. Chem. , 28 (6) , 1581— 1585 (1991)等の文献を、有機金属ィ匕合物と してホウ素化合物を用いる反応として、 Kerins, F. ;0' Shea, D. F. ； J. Org. Che m. , 67 (14) , 4968— 4971 (2002)等の文献を、有機金属ィ匕合物としてマグネシ ゥム試薬を用いる反応として、 Park, M. ； Buck, J. R. ； Rizzo, C. J. ； Tetrahedro n, 54 (42) , 12707— 12714 (1998)等の文献を、さらに、有機金属化合物として 亜鉛試薬を用いる反応として、 Mohanakrishnan, A. K. ； Cushman, M. ； Synle tt, 7, 1097— 1099 (1999)等の文献を挙げることができる。
本反応に用いられる有機金属触媒としては特に限定されないが、好ましくは、例え ばテトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0)、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィ ン）パラジウム（Π)、ビス（tert—ブチルホスフィン）パラジウム（0)、 [1, Γ—ビス（ジフ ェ-ルホスフイノ）フエ口セン]パラジウム（Π)ジクロリド、酢酸パラジウム（Π)、 [1, 3— ビス（ジフエ-ルホスフイノ）プロパン]ニッケル (II)等をあげることができる。有機金属 触媒の使用量は、原料に対して約 0. 001〜0. 1当量である。
有機金属化合物としては特に限定されないが、好ましくは、例えばビュルトリ n—ブ チルスズ等の有機スズ試薬、 2、 4, 6 トリビニルシクロトリボロキサン等の有機ホウ素 化合物等をあげることができる。有機金属化合物の使用量は、原料に対して 1〜5当 量である。
本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、 好ましくは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 1 メチル 2 ピロリドン、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、ァセトニトリル、プロピ ォ-トリル等をあげることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶 媒の還流温度であり、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に 限定されないが、通常、 1〜48時間であり、好ましくは 1〜24時間である。
さらに本反応を塩基の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ること がある。力かる塩基としては特に限定はされないが、好ましくは、例えば炭酸ナトリウ ム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、トリメチルエチレンァミン等の塩基が あげられる。
[工程 C，l 3]
本工程は、ハロゲンィ匕ァリール (複素環化合物も含む)化合物のハロゲン金属交換 を行いァリール金属化合物（c'— 6)を得る工程である。
ハロゲン金属交換反応は、当業者に公知の方法で行うことができ、具体的には、例 えば化合物（c'—1)に対し、市販の有機金属試薬、好ましくは、例えば n—、 sec—、 または tert ブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬、臭ィ匕イソプロピルマグネシゥ ム等の Grignard試薬または金属マグネシウムを用いるハロゲン金属交換を行って対 応するァリール (複素環を含む)リチウム試薬もしくはァリール (複素環を含む)マグネ シゥム試薬を調製することができる。
本工程において用いる溶媒は、出発原料、使用する試薬により異なり、また反応を 阻害せず出発物質をある程度溶解し反応中常に不活性なものであれば特に限定さ れないが、好適には、例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼンまたはト ルェン等である。反応時間は、特に限定されないが、通常、 0. 1〜48時間であり、好 ましくは 0. 1〜2時間である。反応温度は、出発原料、使用する試薬により異なるが、 副生成物の形成を最小限に抑えるために温度を低ぐ例えば（ 78°C)等に保つこと が好ましい。
また、添加剤として、例えば TMEDA (テトラメチルエチレンジァミン）， HMPA (へ キサメチルホスホロアミド)等を添加することにより収率の向上や反応時間の短縮等に 良好な結果を与えることがある。
[工程 C，l 4]
本工程は、ァリール (複素環化合物も含む)化合物 (c' 2)の金属化反応を行いァ リール金属化合物（c'—6)を得る工程である。
ァリール (複素環化合物も含む)化合物 ( —2)の金属化反応は、当業者に公知 の方法で行うことができる。具体的には、例えばィ匕合物（c' - 2)に対し、市販の有機 金属試薬、好ましくは、例えば n—、 sec—、または tert ブチルリチウム等のアルキ ルリチウム試薬等を作用させることにより、対応するァリール (複素環を含む)リチウム 試薬 (c '— 6)を調製することができる。
例え ¾Jacob, P. III ; Shulgin, A. T. ； Synth. Commun. , 11 (12) , 957 (19 81)等に記載の反応条件と同様の条件で反応を行うことができる。
本工程において用いる溶媒は、出発原料、使用する試薬により異なり、また反応を 阻害せず出発物質をある程度溶解し反応中常に不活性なものであれば特に限定さ れないが、好適には、例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼンまたはト ルェン等である。反応温度は、出発原料、使用する試薬により異なるが、副生成物の 形成を最小限に抑えるために温度を低ぐ例えば（一 78°C)等に保つことが好ましい 。反応時間は、特に限定されないが、通常、 0. 1〜48時間であり、好ましくは 0. 1〜 24時間である。
また、添加剤として、 TMEDA (テトラメチルエチレンジァミン）， HMPA (へキサホス ホロアミド)等を添加することにより収率の向上や反応時間の短縮等に良好な結果を 与えることがある。
[0183] [工程 C，l 5]
本工程は、ハロゲンィ匕ァリール (複素環化合物も含む)またはァリールトリフレートイ匕 合物 (複素環化合物も含む）（c'—1)を一酸ィ匕炭素挿入反応に付し、エステルまた はカルボン酸ィ匕合物（c '— 7)を得る工程である。
遷移金属触媒、好ましくは市販で入手可能な、例えば酢酸パラジウム (Π)等のパラ ジゥム錯体を用い、アルコール類、好ましくは、例えばメタノール、エタノールまたは t ert—ブタノール等の共存下で、当業者に公知の一般的条件により一酸ィヒ炭素挿入 反応を行えば、ハロゲン原子を所望のカルボン酸エステル基に変換することができる 。さらに当業者に公知の一般的条件によりアルカリ加水分解または酸加水分解を引 き続 、て行うことで、対応するカルボン酸ィ匕合物を得ることができる。
[0184] [工程 C，l 6]
本工程は、原料として化合物 (c ' 3)を用い、前記製造方法（ [工程 A— 3] )に記 載の方法を用いることにより、化合物（c'—7)を合成することができる。
[0185] [工程 C，2— 1]
本工程は、化合物（c ' -4)を還元反応に付し、化合物（C 1)を得る工程である。 シァノ基をホルミル基に変換する還元反応としては、例えばテトラヒドロフラン等の不 活性溶媒中で、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物を用いた 還元反応等が当業者に公知である力 さらに、 T. Sohdaら（Chem. Pharm. Bull. , 39 (6) , 1440— 1445 (1991) )または Ο. G. Backebergら (J. Chem. Soc. , 39 61 - 3963, (1962) )に記載されているラネーニッケルを用いた還元反応 (ギ酸— 水混合溶媒中で加熱する手法またはピリジン 酢酸一水混合溶媒中次亜りん酸ナト リウムを用い室温〜 40°Cで反応させる手法)等を用いても製造することができる。反 応時間は、特に限定されないが、通常、 0. 5〜48時間であり、好ましくは 0. 5〜24 時間である。
[0186] [工程 C，2— 2]
本工程は、原料として化合物 (c ' 5)を用い、前記製造方法（[工程 A— 4] )に記 載の方法を用いることにより、化合物（c— 1)を合成する工程である。
[0187] [工程 C，2— 3]
本工程は、前記 [工程 C ' 1 3]または [工程 C ' 1 4]で調製されたァリール金属 化合物（c ' 6)力 アルデヒドィ匕合物（c 1)を得る工程である。
前記 [工程 C ' 1 3]または [工程 C ' 1 4]で調製されたァリール金属化合物 (c， —6)と市販で入手可能であるホルミル化剤、好ましくは、例えば N, N ジメチルホ ルムアミド、 N—ホルミルモルホリン、ギ酸ェチル等の試薬とを反応させることにより、 対応するアルデヒド化合物（c— 1)を製造することができる。このホルミルィ匕反応は当 業者に公知の一般的条件である。
[0188] [工程 C，2— 4]
本工程は、前記 [工程 C ' 1 3]または [工程 C ' 1 4]で調製されたァリール金属 化合物（c '— 6)力もエステルまたはカルボン酸ィ匕合物 (c 7)を得る工程である。 前記 [工程 C ' 1 3]または [工程 C ' 1 4]で調製されたァリール金属化合物 (c， —6)と市販で入手可能であるエステル化剤、好ましくは、例えば炭酸ジェチルまたは 炭酸ガス等の試薬と反応させることにより、対応するエステルまたはカルボン酸ィ匕合 物（c '— 7)に変換することができる。このエステルまたはカルボン酸への変換反応は 当業者に公知の一般的条件である。
[0189] [工程 C，2— 5]
本工程は、化合物（c ' 7)を還元反応に付し、化合物（c 1)を得る工程である。 エステル化合物からアルデヒド化合物への還元反応に一般的に用いられる条件 (例 えば、 E. Winterfeldt； Synthesis, 617 ( 1975)等に記載の条件）と同様の条件で 反応を行うことができる。
反応に使用される還元剤としては、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム、水素 化ビス（2—メトキシェトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ビス（N—メチルビペラジ ノ）アルミニウム等が好まし 、。
反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであ れば特に限定されないが、好適には、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレ ン等があげられる。
反応時間は、特に限定されないが、通常、 0. 5〜48時間であり、好ましくは 0. 5〜 24時間である。
反応温度は特に限定されないが、通常、 78°C〜室温であり、好ましくは 78°C 〜氷冷である。
[0190] [工程 C，2— 6]
本工程は、エステル化合物（c'—7)を還元反応に付し、アルコールィ匕合物（c' -8 )を得る工程である。
当業者に公知の方法によりエステルまたはカルボン酸ィ匕合物（c'— 7)力もアルコー ル化合物（c '— 8)を得ることができる。
エステルの場合、反応に使用される還元剤としては、例えば水素化リチウムアルミ- ゥム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられる。反応 温度は特に限定されないが、通常、 78°C〜溶媒の還流温度であり、好ましくは 7 8°C〜室温である。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、例えばテトラヒドロフラン、ェ 一テル、トルエン、塩化メチレン等があげられる。
また、カルボン酸の場合、反応に使用される還元剤としては、例えば水素化リチウム アルミニウム、ボラン一テトラヒドロフラン錯体、ボラン一ジメチルスルフイド錯体等が挙 げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、 78°C〜溶媒の還流温度であり 、好ましくは氷冷〜溶媒の還流温度である。反応に使用される溶媒は、反応を阻害 せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、例 えばテトラヒドロフラン、エーテル等があげられる。反応時間は、特に限定されないが 、通常、 0. 5〜48時間であり、好ましくは 0. 5〜24時間である。
[0191] [工程 C，2— 7]
本工程は、アルコール化合物（ —8)を酸ィ匕反応に付し、アルデヒドィ匕合物（c— l )を得る工程である。当業者に公知の方法により、アルコール化合物からアルデヒド化 合物を得ることができる。
反応に使用される公知の酸化方法としては、例えばスワン酸ィ匕（Swern酸化）、コ 一リ^——キム酸化（Corey— Kim酸化）、モファット酸ィ匕（Moffatt酸化）、 PCC酸化、 PDC酸化、デス マーチン酸化（Dess— Martin酸化）、 SO—pyridine酸化、二
3
酸ィ匕マンガン酸ィ匕等を挙げることができる。
反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであ れば特に限定されないが、例えばジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン 、塩化メチレン、クロ口ホルム等があげられる。
反応温度は特に限定されないが、通常、 78°C〜溶媒の還流温度であり、好まし くは— 78°C〜室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、 0. 5〜48時間 であり、好ましくは 0. 5〜24時間である。
[0192] [一般的製造法 C' ' ] (化合物 (c 1)の合成法）
[0193] [化 47] e
Figure imgf000090_0001
[式中、 A環、 R
(4)、R
(5)、R は、前記の意味を有し、 L は塩素原子、臭素原子等 (6) (1)
のハロゲン原子等を示す。 ]
化合物 (c"—l)は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知 の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例の記載の方法を用いて製 造することちでさる。
[0194] [工程 C，，l 1]
本工程は、化合物（c' ， 一 1)のハロゲン金属交換を行い、例えばトリメチルポレート 等のトリアルキルボレートと反応させボロン酸誘導体とした後、例えば過酢酸または N メチルモルホリン N オキサイド等の酸化剤と反応させることにより化合物（c， ， 一 2)を得る工程である。
このボロン酸を経由する反応は当業者に公知の合成法であり、例えば、 Gotteland , J, -P. ； Halazy, S. ； Synlett, 9, 931— 932 (1995)等に記載の反応条件と同 様の条件で反応を行うことができる。
[0195] [工程 C，，l 2]
本工程は、原料として化合物 (c' ' 2)を用い、前記製造方法（[工程 A— 3])に記 載の方法を用いることにより、化合物（c' '—3)を合成することができる。
[0196] [工程 C，，l 3]
本工程は、化合物（c' '—3)のハロゲンィ匕反応を行い化合物（ '—4)を得る工程 である。
このハロゲンィ匕反応は当業者に公知の合成法であり、例えば Gray, M. A. ； M. A . ； Konopski, L. ； Langlois, Y. ； Synth. Commun. , 24 (10) , 1367— 1379 ( 1994) .等に記載の反応条件と同様の条件で反応を行うことができる。
[0197] [工程 C，，l 4]
本工程は、化合物 (c' ' 4)から化合物 (c 1)を得る工程である。
化合物（c 1)を製造する方法は当業者に公知の合成法であり、例えば Valenti, P. ； Chianni, A. ； asperi, F. ； Budriesi, R. ； Arzneim. — Forsch. , 40 (2) , 122- 125 (1990) . Ventelon, L. ； Moreaux, L. ； Mertz, J. ； Blanchard-De see, M. ； Chem. Commun. (Cambridge) , 20, 2055— 2056 (1999) .等に記 載の反応条件と同様の条件で反応を行うことができる。
[0198] [一般的製造法 D] (化合物（1 9)の合成方法）
[0199] [化 48]
R(6) ,R(5>
[
Figure imgf000092_0001
[0200] [化 49]
R(6)
Figure imgf000092_0002
(1-9)
[式中、 A環、 R 、R 、R 、R， 、R， 、R， 、 Xおよび Mは前記と同じ意味を
(4) (5) (6) (4) (5) (6)
有する。 R は、水素原子、メチル基、ェチル基等の低級アルキル基を、 R は、メチ
(7) (8) ル基、ェチル基等の低級アルキル基を示す。
化合物 (d— 1)、化合物 (d— 2)および化合物 (d— 5)は市販品をそのまま用いるこ ともでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中 の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
[0201] [工程 D— 1]
本工程は、有機金属触媒存在下、化合物 (d— 1)と有機金属化合物 (d— 2)とを反 応させ、化合物 (d— 3)を製造する工程である。
有機金属触媒存在下、例えばハロゲンィ匕ヘテロァリールイ匕合物等と有機金属化合 物のカップリング反応に一般的に用いられる条件と同様の条件で反応を行うことがで きる。
例えば有機金属化合物として有機スズ試薬を用いる反応として、 Mckittrick, B. ； Failli, A. ； Steffan, R. J. ； Soil, R. M. ； Hughes, P. ；, Schmid, J. ； Asselin , A. A. ； Shaw, C. C. ； Noureldin, R. ； Gavin, G. ； J. Heterocycl. Chem. , 27 (7) , 2151— 2163 (1990)等の文献を、有機金属化合物として有機亜鉛試薬を 用 ヽる反応として、 Campbell James B. (JR) , Firor Judy Wawerchak, Dave nport Timothy W. , Synth. Commun. , 19, 2265— 2272 (1989)等の文献 を挙げることができる。
本反応に用いられる有機金属触媒としては特に限定されないが、好ましくは、例え ばテトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0)、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィ ン）パラジウム（Π)、 [1, Γ—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン]パラジウム（Π)ジ クロリド、ビス（tert ブチルホスフィン）パラジウム（0)、酢酸パラジウム（Π)、 [1, 3— ビス（ジフエ-ルホスフイノ）プロパン]ニッケル (II)等をあげることができる。有機金属 触媒の使用量は、原料に対して約 0. 001〜0. 1当量である。
有機金属化合物としては特に限定されないが、好ましくは、例えばァリールトリ n— ブチルスズ、トリブチル（3—メチル—2 ブテュル)スズ等の有機スズ試薬、ァリール ボロン酸、 2 ァリール 4, 4, 5, 5、ーテトラメチルー 1, 3 ジォキサボロラン等の 有機ホウ素試薬等をあげることができる。有機金属化合物の使用量は、原料に対し て 1〜5当量である。
本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、 好ましくは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 1 メチル 2 ピロリドン、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、ァセトニトリル、プロピ ォ-トリル等をあげることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶 媒の還流温度であり、好ましくは、例えば室温〜溶媒の還流温度である。反応時間 は、特に限定されないが、通常、 0. 5〜48時間であり、好ましくは 0. 5〜24時間であ る。
さらに本反応を塩基の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ること がある。力かる塩基としては特に限定はされないが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸 カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、トリェチルァミン等の塩基があげられる。
[工程 D— 2]
本工程は、原料として化合物 (d— 3)を用い前記製造方法（[工程 A— 7])に記載 の方法を用いることにより、 A環を適宜修飾し、化合物（d— 4)を合成する工程である
[0203] [工程 D— 3]
本工程は、原料として化合物 (d— 4)を用い前記製造方法（[工程 A— 4])に記載 の方法を用いることにより、化合物（1—9)を合成する工程である。
[0204] [工程 D— 4]
本工程は、有機金属触媒存在下、化合物 (d— 1)と化合物 (d— 5)とを反応させ、 化合物 (d— 6)を製造する工程である。
有機金属触媒存在下、ハロゲン化へテロアリール化合物等とビニルエーテル化合 物等とのカップリング反応に一般的に用いられる条件と同様の条件で反応を行うこと ができる。
ί列えば、 Andersson, C, — M. ； Larsson, J. ； Hallberg, A. ； J. Org. Chem. , 5 5 (22) , 5257— 5761 (1990)等の文献を挙げ、ること力 Sできる。
本反応に用いられる有機金属触媒としては特に限定されないが、好ましくは、例え ばテトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0)、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィ ン）パラジウム（Π)、 [1, Γ—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン]パラジウム（Π)ジ クロリド、酢酸パラジウム（Π)、 [1, 3 ビス（ジフエ-ルホスフイノ）プロパン]ニッケル（ Π)等をあげることができる。有機金属触媒の使用量は、原料に対して約 0. 001〜0 . 1当量である。
本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、 好ましくは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 1 メチル 2 ピロリドン、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、ァセトニトリル、プロピ ォ-トリル等をあげることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶 媒の還流温度であり、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に 限定されないが、通常、 0. 5〜48時間であり、好ましくは 0. 5〜24時間である。 さらに本反応を塩基の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ること がある。力かる塩基としては特に限定はされないが、好ましくは、例えば炭酸ナトリウ ム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、トリェチルァミン等の塩基があげられ る。
本反応に、例えば塩ィ匕テトラ n—プチルアンモ-ゥム、臭化テトラ n—プチルアンモ -ゥムやヨウ化テトラ n—ブチルアンモ -ゥム等のアンモ-ゥム塩を共存させると収率 の向上や反応時間の短縮等の好ましい結果を得ることがある。
[0205] [工程 D— 5]
本工程は、原料として化合物 (d— 6)を用い、前記製造方法（[工程 A— 7])に記載 の方法を用いることにより、 A環を適宜修飾し、化合物（d— 7)を合成する工程である
[0206] [工程 D— 6]
本工程は、原料として化合物 (d— 7)を用い、前記製造方法（ [工程 C 2] )に記載 の方法を用いることにより、化合物（1—9)を合成することができる。
[0207] [工程 D— 7]
本工程は、原料として化合物 (d— 6)を用い、前記製造方法（ [工程 C 2] )に記載 の方法を用いることにより、化合物（1—9)を合成することができる。
[0208] [一般的製造法 E] (ィ匕合物（1 9)およびィ匕合物（1 10)の合成方法）
[0209] [化 50]
Figure imgf000095_0001
[式中、 A環、 R 、R 、R 、 Xおよび Mは前記の意味を有する。 X'は、ハロゲン原
(4) (5) (6)
子 (塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、メタンスルホニルォキシ基、 p トルエンス ルホ-ルォキシ基、トリフルォロメタンスルホ -ルォキシ基等のスルホ -ルォキシ基等 の脱離基を示す。 ]
化合物 (c'— 1)および化合物 ( — 2)は市販品をそのまま用いることもでき、市販 品から当業者に公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例の記 載の方法を用いて製造することもできる。
[0210] [工程 E1— 1]
本工程は、原料として化合物 (c ' 1)を用い、前記製造方法（ [工程 C ' 1 2] )に 記載の方法を用いることにより、化合物（c' 5)を合成する工程である。
[0211] [工程 E1— 2]
本工程は、原料として化合物 (c ' 1)を用い、前記製造方法（ [工程 C ' 1 3] )に 記載の方法を用いることにより、化合物（c'—6)を合成する工程である。
[0212] [工程 E1— 3]
本工程は、原料として化合物 (c ' 2)を用い、前記製造方法（ [工程 C ' 1 4] )に 記載の方法を用いることにより、化合物（c'—6)を合成する工程である。
[0213] [工程 E2— 1]
本工程は、化合物（c ' 5)のハイドロボレーシヨンにより、化合物（e— 3)を得るェ 程である。
当業者に公知の一般的方法によりォレフィンのハイドロボレーシヨンを行いアルコー ル化合物を得ることができる。
[0214] [工程 E2— 2]
本工程は、金属化されたァリール化合物 (複素環を含む） (c '—6)とエチレンォキシ ドを反応させ化合物 (e— 3)を得る工程である。
当業者に公知の一般的方法により金属化されたァリールイ匕合物 (複素環を含む)と エチレンォキシドを反応させアルコールィ匕合物を得ることができる。
[0215] [工程 E3— 1]
本工程は、化合物 (e— 3)の水酸基を脱離基に変換し、化合物（1 10)を得るェ 程である。
脱離基としては、例えばハロゲン原子 (塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、例え ばメタンスルホ-ルォキシ基、 p—トルエンスルホ-ルォキシ基、トリフルォロメタンス ルホ -ルォキシ基等のスルホ -ルォキシ基をあげることができる。
水酸基をこれらの脱離基に変換する反応に通常用いられる条件 (例えば R. K. Cr ossland and K. L. Servis, J. Org. Chem. , 35, 3195 (1970)等に記載の条 件)と同様の条件で反応を行うことができる。
例えば脱離基がハロゲン原子の場合には、化合物 (e— 3)を、例えば塩ィ匕チォ- ル、臭化チォ -ル、三臭化リンまたテトラハロゲノメタン—トリフエ-ルホスフィンと反応 させることにより製造することができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せ ず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例え ばベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロ口ホルム等があげられる。
反応温度は、通常、 78°C〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜溶媒の還 流温度である。
反応時間は、特に限定されないが、通常、 5分〜 48時間であり、好ましくは 5分〜 1 2時間である。
また、脱離基がスルホ-ルォキシ基の場合には、化合物（e— 3)を、例えば塩化メタ ンスルホ -ル、塩化 p—トルエンスルホ -ル、無水トリフルォロメタンスルホン酸等と反 応させて、製造することができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定されないが、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、キシレ ン、塩化メチレン、クロ口ホルム、 N, N ジメチルホルムアミド等があげられる。
反応温度は、通常、 78°C〜溶媒の還流温度であり、好ましくは 78°C〜室温で ある。さらに塩基の添カ卩により収率向上等の良好な結果を得ることがある。用いる塩 基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、例えば炭酸ナ トリウム、炭酸カリウム、トリェチルァミン、ピリジン、ジイソプロピルェチルァミン等があ げられる。
[工程 E3— 2]
本工程は、化合物 (e— 3)を酸化反応に付し、化合物（1 9)を得る工程である。当 業者に公知の方法により、アルコールィ匕合物力 アルデヒド化合物を得ることができ る。
反応に使用される公知の酸化方法としては、例えばスワン酸ィ匕（Swern酸化）、コ 一リ^——キム酸化（Corey— Kim酸化）、モファット酸ィ匕（Moffatt酸化）、 PCC酸化、 PDC酸化、デス マーチン酸化（Dess— Martin酸化）、 SO—pyridine酸化、 TE
3
MPO酸ィ匕等を挙げることができる。
反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであ れば特に限定されないが、例えばジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン 、塩化メチレン、クロ口ホルム等があげられる。
反応温度は特に限定されないが、通常、 78°C〜溶媒の還流温度であり、好まし くは— 78°C〜室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、 5分〜 48時間 であり、好ましくは 5分〜 24時間である。
[0217] [一般的製造法 F] (化合物 (2— 1)の合成法）
[一般的製造法 F]は [一般的製造法 2' ]で使用する化合物 (2— 1)の製造法である
[0218] [化 51]
Figure imgf000098_0001
[0219] [化 52]
Figure imgf000098_0002
(f-4) (2-1 ) [0220] [化 53]
Figure imgf000099_0001
(f- 5) (f-6) (2-1)
[0221] [化 54] [工程 F- 6] Λ
O: NR (9)
Figure imgf000099_0002
ノ
(f-7) (2-1)
[式中、 R は前記と同様の意味を有し、 R はメチル基、ェチル基等の低級アルキ
(9) (14)
ル基またはベンジル基等のァラルキル基を示す。 ]
[工程 F - 1]
本工程は、化合物 (f 1)と 1級ァミン (f 10)とを反応させ化合物（2— 1)を得るェ 程である。
本反応は、当業者に公知の反応であり、例えば Tschaen, D. M. ； Abramson, L . ； Cai, D. ； Desmond, R. ； Dolling, U. — H. ； Frey, L. ； Karady, S. ； Shi, Y . -J. ； Verhoeven, T. R. ； J. Org. Chem. , 60 (14) , 4324— 4330 (1995)等 に記載された条件と同様の条件で反応を行うことができる。
[0222] [工程 F— 2]
本工程は、原料として化合物 (f 3)を用い、前記製造方法（[工程 1 6])あるい は（[工程 1 7] )に記載の方法を用いることにより、化合物 (f 4)を合成する工程で ある。
[0223] [工程 F— 3]
本工程は、化合物 (f 4)を加水分解し、化合物（2— 1)を得る工程である。 ケタールイ匕合物の加水分解反応に一般的に用いられる条件 (例えば、 T. W. Gre en and P. G. M. Wuts, Protective Groups m urganic Chemistry, ¾e cond Edition", John Wiley&Sons (1991) , p. 175— 223等の文献に記載の 条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
反応は酸存在下で行うが、用いられる酸としては、例えば塩酸、 p トルエンスルホ ン酸、トリフルォロ酢酸、カンファースルホン酸等を挙げることができる。反応に使用さ れる溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定さ れないが、好適には、例えばメタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン等の 溶媒、あるいは水と例えばメタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン等の混 合溶媒を用いることができる。
[0224] [工程 F— 4]
本工程は、原料として化合物 (f 5)を用い、前記製造方法（[工程 1 6])あるい は（ [工程 1 7] )に記載の方法を用いることにより、化合物 (f 6)を合成する工程で ある。
[0225] [工程 F— 5]
本工程は、原料として化合物 (f 6)を用い、前記製造方法（ [工程 E3— 2] )に記 載の方法を用いることにより、化合物（2—1)を合成する工程である。
[0226] [工程 F— 6]
本工程は、原料として化合物 (f 7)を用い、前記製造方法（[工程 1 6])あるい は（ [工程 1 7] )に記載の方法を用いることにより、化合物（2— 1)を合成する工程 である。
[0227] [一般的製造法 G] (化合物 (3— 1)の合成法）
[0228] [化 55]
Figure imgf000100_0001
(g-2)
[式中、 X'および Zは前記と同じ意味を有する。 Yは-トロ基またはアミノ基を示す。 ] 化合物 (g—1)は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の 一般的方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例の記載の方法を用い て製造することもできる。
[0229] [工程 G— 1]
本工程は、化合物 (g— 1)とトリメチルシリルアセチレン (g - 2)との園頭反応（Sono gashim反応）により化合物 (g— 3)を得る工程である。
園頭反応（Sonogashira反応）は、当業者に公知の合成法であり、例えば Erdelyi , M. ； Gogoll, A. ； J. Org. Chem. , 66 (12) , 4165—4169 (2001) . , Ezquerr a, J. ； Pedregal, C. ； Lamas, C. ； Barluenga, J. ； Perez, M. ； Garcia― Marti n, M. A. ； Gonzalez, J. M. ； J. Org. Chem. , 61 (17) , 5804— 5812 (1996) .等に記載された条件と同様の条件で反応を行うことができる。
[0230] [工程 G— 2]
本工程は、化合物 (g— 3)を還元反応に付し化合物（3— 1)を得る工程である。 ニトロ基の還元は、当業者に公知の反応であり、アセチレン存在下の還元反応とし ては、酸性条件下に鉄、スズまたは亜鉛を用いて-トロ基をァミノ基に還元する方法 が好ましい。また、中性条件下で行える塩ィ匕アンモ-ゥムを用いた鉄による還元も挙 げることができる。例えば Izumi, T. ； Yokota, T. ； J. Heterocycl. Chem. , 29 (5 ) , 1085— 1090 (1992) . , Hartman, W. W. ； Dickey, J. B. ； Stampfli, J. G. ;Org. Synth. , II, 175 (1943) .等に記載された条件と同様の条件で反応を行う ことができる。（但し、 Y=7ミノ基の場合は、この工程は行う必要はない。 )
[0231] [化合物 (g— 1)の調製について]
[0232] [化 56]
Figure imgf000101_0001
[式中、 Zは前記と同じ意味を有する。 ]
前記載のように、化合物 (g—1)は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から 当業者に公知の方法で製造することもできる。具体的には、例えば 4—ブロモ—3— ニトロ安息香酸からは当業者に公知の一般的方法により、種々のエステルイ匕合物、 アミド化合物の (g— 1)を合成できる。
[0233] [一般的製造法 H] (化合物（1 9)の合成方法）
本工程は、化合物（1 9)の合成方法であり、一般的製造方法 Eとは異なる製法で ある。
[0234] [化 57]
[ェ翻- 2]
Figure imgf000102_0001
2)水酸基の保護 xC02r (i4)
3)脱保護 または
、COX, (1)
(h-3)
Figure imgf000102_0002
-9)
[式中、 A環、 R R R R R R， および R， は、前記と同じ意味を有
(1) (4) (5) (6) (4) (5) (6)
し、 R は、例えば水素原子、メチル基、ェチル基等の低級アルキル基またはベン
(14)
ジル基等の低級ァラルキル基を示し、 X は、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原
(1)
子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を示し、 P は、例えばァシル基、ベンゾィル基等
(2)
のアルコール性水酸基の保護基を示し、 p は、例えばメトキシメチル基、 1 トキ
(3)
シェチル基、テトラヒドロビラニル基等のフエノール性水酸基の保護基を示す。 ]
[0235] [工程 H— 1]
化合物 (h— 1)は市販品をそのまま用いることができ、あるいは市販品から当業者 に公知の方法、例えば（J. Velkov;Z. Mincheva J. Bary;G. Boireau;C. Fujier ； Synthetic Communications, 27 (3) , 375— 378 (1997)等の方法により製造 することちでさる。
[0236] 本工程は、化合物 (h— 1)を還元反応に付した後、アルコール性水酸基を保護した 後、フエノール性水酸基の保護基を脱保護し、化合物 (h— 2)を得る工程である。 エステル基の還元反応は、例えば第 4版実験化学講座 26 (159ページ〜 266ぺー ジ)等に記載されたの還元反応として一般に用いられている条件またはその条件に 準じて反応を行うことができる。
反応に使用される還元剤としては、例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ 素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス（2—メトキシエトキシ)アル ミニゥム ナトリウム等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、 78°C 〜溶媒の還流温度であり、好ましくは 78°C〜室温である。反応に使用される溶媒 は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されな 、が 、好適には、例えばテトラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシェタン、シクロペンチルメ チルエーテル、トルエン、塩化メチレン等があげられる。
還元剤は、化合物 (h— 1)に対して、 1〜3当量、好ましくは 1〜1. 5当量使用する。
[0237] アルコール性水酸基の保護基の導入は一般に用いられる条件、例えば T. W. Gre ene, P. G. M. Wuts, 'Protective nGroups m Organic synthesis, Sec ond Edition", John Wiley&Sons, Inc.の文献記載の条件と同様の条件で反 応を行うことができる。
[0238] 本反応は、例えばアルコール性水酸基をベンゾィル基で保護する場合には、例え ば塩化ベンゾィルを、トリェチルァミン等の塩基存在下、例えばトルエン、キシレン、 酢酸ェチル、ジメトキシェタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒 中反応させることにより目的物を得ることができる。塩ィ匕ベンゾィルは、化合物アルコ ール体に対して 1当量〜大過剰を用いることができる。トリェチルァミンは、化合物ァ ルコール体に対して 1当量〜大過剰を用いることができる。本反応に、例えば N, N,
N, N テトラメチルエチレンジァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N, N ジメチル ァ-リン等を共存させると収率の向上や反応時間の短縮等の好ましい結果を得ること がある。
反応時間は、特に限定されないが、通常、 0. 5〜48時間であり、好ましくは 0. 5〜 4時間である。反応温度は 0°C〜100°Cであり、好ましくは 0°C〜室温である。
[0239] フエノール性水酸基の保護基の脱保護は一般に用いられる条件、例えば T. W. G reene, P. G. M. Wuts, "Protective nGroups in Organic Synthesis, S econd Edition", John Wiley&Sons, Inc.の文献記載の条件と同様の条件で 反応を行うことができる。
本反応は、例えばフエノール性水酸基力 メトキシメチル基、 1 エトキシェチル基 等で保護されている際は、例えばトノレェン、ジメトキシェタン、テトラヒドロフランの混合 溶媒中、塩酸を反応させることで、 目的物 (h— 2)を得ることができる。使用する塩酸 の量は、出発物質に対し 1当量〜大過剰用いる。反応時間は、特に限定されないが 、通常、 0. 5〜48時間であり、好ましくは 1〜4時間である。反応温度は 0°C〜100°C であり、好ましくは 0°C〜室温である。
[0240] [工程 H— 2]
本工程は、フエノール性化合物に、 3, 3—ジメチルァクリロイル酸または 3, 3—ジメ チルアタリ口イルクロリド等の 3, 3—ジメチルァクリロイル酸誘導体を反応させることに より、化合物 (h— 4)を得る工程である。
ί列 ば丄、. Timarり、" Synthesis of 2, 2— Dimethyl— 4— Chromanones , J . Heterocyclic Chem. , 37, 1389 (2000) , J. C. Jaszberenyiら" On the Sy nthesis of Substituted 2, 2— Dimethyl— 4— Chromanones and Relate d Comounds" Tetrahedron Letters, 30 (20) , 2791— 2794, 1992, J. C. J aszberenyiら， Heterocycles, 38 (9) , 2099, 1994等に記載された条件と同様の 条件で反応を行うことができる。その他にも、化合物 (h— 2)と 3, 3 ジメチルァクリロ ィル酸とをメシル酸存在下反応させることによりィ匕合物 (h— 4)を得ることができる。 3 , 3 ジメチルァクリロイル酸は、化合物 (h— 2)に対して 1当量〜大過剰を用いる。 反応時間は、特に限定されないが、通常、 0. 5〜48時間であり、好ましくは 1〜4時 間である。
反応温度は室温〜 100°Cであり、好ましくは 40〜60°Cである。
[0241] [工程 H— 3]
本工程は、化合物 (h— 4)のアルコール性水酸基の脱保護を行った後、得られたァ ルコールィ匕合物の酸ィ匕によりィ匕合物（1— 9)を得る工程である。
アルコール性水酸基の保護基の脱保護に一般に用いられる条件、例えば T. W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective nGroups in Organic Synthesis, Second Edition", John Wiley&Sons, Inc.の文献記載の条件と同様の条件 で反応を行うことができる。例えば化合物 (h— 4)において、ベンゾエートエステル基 等で保護されたアルコール性水酸基は、例えばテトラヒドロフラン、メタノール、ェタノ ール等の有機溶媒またはこれらの混合溶媒中、 2N— NaOH等を反応させることによ り目的物を得ることができる。 2N— NaOHは、化合物 (h— 4)に対して 1当量〜大過 剰を用いる。反応時間は、特に限定されないが、通常、 0. 5〜48時間であり、好まし くは 1〜5時間である。
反応温度は 0°C〜 100°Cであり、好ましくは室温〜 50°Cである。
[0242] 次反応は、上記反応で得られた、アルコール性水酸基を有する化合物を酸化反応 に付し、化合物（1 9)を得る工程である。
当業者に公知の方法により、アルコールィ匕合物力 アルデヒドィ匕合物を得ることが できる。
反応に使用される公知の酸化方法としては、例えばスワン酸ィ匕（Swern酸化）、コ 一リ^——キム酸化（Corey— Kim酸化）、モファット酸ィ匕（Moffatt酸化）、 PCC酸化、 PDC酸化、デス マーチン酸化（Dess— Martin酸化）、 SO—pyridine酸化、 TE
3
MPO酸ィ匕等を挙げることができる。
反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであ れば特に限定されないが、例えばジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン 、塩化メチレン、クロ口ホルム、酢酸ェチル、水またはそれらの混合溶媒等があげられ る。
酸化剤は、アルコール体に対して、触媒量〜大過剰を用いる。
反応温度は特に限定されないが、通常、 78°C〜溶媒の還流温度であり、好まし くは 5°C〜室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、 3〜： L0時間であ り、好ましくは 3〜5時間である。
[0243] 例えば、 TEMPO酸ィ匕の場合は、実験化学講座 23 有機合成 V 酸化反応、丸善 株式会社 (P369—403)記載の方法に準じて行うことができる。
反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであ れば特に限定されないが、例えばジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン 、塩化メチレン、クロ口ホルム、酢酸ェチル、水またはそれらの混合溶媒等があげられ る。
2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジノォキシ—臭化ナトリウム存在下、酸化剤、例えば 炭酸水素ナトリウム水溶液中の次亜塩素酸ナトリウム等を、アルコール体に対して、 触媒量〜大過剰を用いる。
反応温度は特に限定されないが、通常、 20°C〜室温であり、好ましくは 5°C〜 室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、 3〜： LO時間であり、好ましくは 3〜5時間である。
[0244] 例えば、スワン酸ィ匕の場合は、実験化学講座 23 有機合成 V 酸化反応 丸善株 式会社 (P298— 346)記載の方法に準じて行うことができる。
反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであ れば特に限定されないが、例えばジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン 、塩化メチレン、クロ口ホルム、酢酸ェチルまたはそれらの混合溶媒等があげられる。 酸化剤としては、ジメチルスルホキシドの活性化剤として、例えば塩ィ匕ォキサリル、 無水トリフルォロ酢酸、無水酢酸、シキロへキシルイミドまたは五酸ィ匕-リン等を、ァ ルコール体に対して、 2倍モル量〜大過剰を用いる。
塩基としては、トリェチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等を、 アルコール体に対して、 2倍モル量〜大過剰を用いる。
反応温度は特に限定されないが、通常、 70°C〜室温である。反応時間は、特に 限定されないが、通常、 3〜10時間であり、好ましくは 3〜5時間である。
[0245] なお、アルデヒド化合物（1— 9)は、 D. P. Kjellら、 "A Nobel, Nonaqueous M ethod lor Regeneration of Aldehydes irom Bisulnte Aaducts j . Org anic. Chemistry. 64, 5722— 5724 (1999)記載の方法【こ従!ヽ、亜硫酸水素ナト リウム付加物に変換することにより簡便に精製することができ、また容易にアルデヒド を再生することができる。アルデヒド体（1— 9)を、例えばエタノール、酢酸ェチル、メ タノール等の有機溶媒またはそれらの混合溶媒中、例えば亜硫酸水素ナトリウム水 溶液を反応させることにより亜硫酸水素ナトリウム付加物を得ることができる。使用す る亜硫酸水素ナトリウムは、化合物（1— 9)に対して 1当量〜大過剰用いる。反応温 度は特に限定されないが、通常、 10°C〜40°Cであり、好ましくは室温である。反応時 間は、特に限定されないが、通常、 1〜48時間であり、好ましくは 12〜24時間である この様にして得られた亜硫酸水素ナトリウム付加物は、例えばエタノール、酢酸ェ チル、メタノール等の有機溶媒またはそれらの混合溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリ ゥム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム等の塩基で処理することによりアルデヒド体（1 —9)を得ることができる。使用する塩基は、亜硫酸水素ナトリウム付加物に対して 1当 量〜大過剰用いる。反応温度は特に限定されないが、通常、 10°C〜40°Cであり、好 ましくは室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、 1〜24時間であり、好 ましくは 1〜2時間である。
[0246] なお、化合物（1 9)は、精製または精製することなく。式 (I)の化合物を製造する ために、使用することができる。
発明の効果
[0247] 本発明者らは、本発明の一般式 (I)の化合物の有用性を示すため、以下の試験を 行った。
[0248] なお、以下に示す試験例、参考例は例示的なものであって、本発明にかかる下部 尿路症状治療 ·予防剤は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではな 、。 当業者は、以下に示す試験例または参考例のみならず本願明細書にかかる特許請 求の範囲に様々な変更を加えて本発明を最大限に実施することができ、かかる変更 は本願明細書に力かる特許請求の範囲に含まれるものである。
[0249] 試験例 1 [セロトニン 1A受容体に対する親和性試験]
(1)被験物質の 5— HT1A受容体に対する親和性は、 5— HT1A受容体に選択的 に結合する [3H]— 4— (2， - Methoxy) phenyl - 1 - [ 2 ' - (N— 2，，一 pyridinyl) — p— f luorobenzamido] ethyl— piper azine (MPPF)のブタ海馬膜画分への結 合に対する被験物質の阻害実験により求めた。 Gタンパク結合受容体である 5— HT 1A受容体は、 MgCl添カ卩により Gタンパク結合状態に、また、 guanylylimidodipho
2
sphate (Gpp (NH) p)添カ卩により Gタンパク非結合状態となる。一般に、 Gタンパク受 容体作動薬はその内活性の強さに応じて Gタンパク結合状態の受容体に対しより強 V、親和性を示すことが知られて 、るので、 Gタンパク非結合状態の受容体に対する 親和性と Gタンパク結合状態の受容体に対する親和性をそれぞれ求め比較すること により被験物質の内活性の強さを推定した。
理論的には低親和性状態の受容体に対する親和性 (IC50値)を高親和性状態の 親和性 (IC50値)で除した値 (L/H)が 1以下であれば内活性はゼロであり、この値 が大きくなるに従い内活性が強くなる。実際には、 LZHが 1以下の被験物質は内活 性を有さず、 2以上の被験物質は内活性を有するものと判断した。
ブタ海馬を氷冷した 50mMトリス塩酸塩緩衝液 (pH7. 4 ;以下緩衝液 Aという）中で ホモジナイズした。懸濁液を 40, 000 X gで 15分間遠心した。得られた沈渣を緩衝液 Aに懸濁し、 40, 000 X gで 15分間遠心した。同様の操作をさらに 2— 3回繰り返した 。最終的に得られた沈渣はブタ海馬湿重量のおよそ 10倍量の緩衝液 Aで懸濁して 膜画分とし、用時まで— 80°Cで保存した。
インキュベーション用の混和物（0. 5mL)は、適当量の膜画分、所望の濃度の被験 物質、 MgCl (最終濃度： 10mM)または Gpp (NH) p (最終濃度： lmM)、 [3H]MP
2
PF (最終濃度： 0. 5nM)、ジメチルスルホキシド (最終濃度： 1 % (v/v) )および 50m M トリス塩酸塩緩衝液 (pH7. 4)を含有した。膜画分の添カ卩により反応を開始し、 3 7°Cで 30分間インキュベートした。インキュベーション後、混和物は Cell Harveste rを用いてガラスフィルターを通して吸引濾過した。フィルターを氷冷した緩衝液 Aで 洗浄したのち、液体シンチレーシヨンカウンターを用いて受容体に結合した放射活性 を測定した。非特異結合は 10 Mの WAY— 100, 635存在下で検出される結合と した。親和性のデータは阻害曲線から求めた IC50値で下記の表 1に示す。
(2)結果:本発明に力かる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、優れた受 容体結合作用を示した。なお、 compound Aは W098Z43956実施例 337のィ匕 合物を示す。
[表 1] 被験物質 低親和性 高親和性
L/H比 化合物 No. に 50 (nM) に 50 (nM)
Compound A 0.5 0.1 3.7 1 0.26 0.16 1.6 2 0.35 0.27 1.3 3 0.34 0.46 0.7 4 0.15 0.17 0.9 5 0.45 0.57 0.8 6 0.2 0.2 1 7 0.3 0.41 0.7 8 0.23 0.22 1 9 0.13 0.17 0.8
15 0.61 0.72 0.8 19 0.69 1.1 0.6 20 0.16 0.2 0.8 22 0.1 0.13 0.8 24 0.17 0.22 0.8 25 0.16 0.18 0.9 26 0.2 0.16 1.3 27 0.26 0.23 1.1 28 0.19 0.14 1.4 30 0.19 0.2 1
被験物質 低親和性 高親和性
L/H比 化合物 No. に 50 (nM) に 50 (nM)
Compound A 0.5 0.1 3.7
31 0.15 0.16 0.9
32 0.25 0.26 1
33 0.12 0.17 0.7
34 0.2 0.26 0.8
35 0.23 0.27 0.9
36 0.14 0.26 0.5
37 0.39 0.55 0.7
38 0.13 0.2 0.7
44 0.47 0.4 1.2
45 0.69 0.58 1.2
46 0.33 0.24 1.4
47 0.23 0.23 1
48 1.1 1.2 0.9
49 0.27 0.22 1.2
51 0.17 0.18 0.9
52 0.2 0.22 0.9
53 0.46 0.31 1.5
54 0.13 0.18 07
57 0.24 0.18 1.3
58 0.39 0.33 1.2
59 0.12 0.19 0.6
60 0.24 0.28 0.9 被験物質 低親和性 高親和性
LVH比 化合物 No. に 50 (nM) に 50 (nM)
Compound A 0.5 0.1 3.7
1 1 0.1 0.22 0.4
12 0.16 0.17 0.9
13 0.22 0.32 0.7
14 0.34 0.46 0.7
16 0.17 0.18 0.9
29 0.3 0.34 0.9
39 0.09 0.13 0.7
40 0.17 0.18 0.9
41 0.14 0.2 0.7
43 0.15 0.22 0.7
50 0.21 0.21 1
56 0.04 0.07 0.5
試験例 2 [マウスにおけるセロトニン 1A受容体作動薬誘発体温低下作用に対する 拮抗作用]
(1) CD- 1 (ICR)系雄性マウス（25— 45g)の直腸にプローブを約 2cm刺入すること により体温を測定した。セロトニン 1A受容体作動薬 (8—ヒドロキシージプロピルアミノ テトラリン) 0. 5mgZkgを皮下投与することにより体温が低下する。セロトニン 1A拮 抗薬はこの作用を阻害することから、これを指標として被験物質のセロトニン 1A受容 体に対する拮抗作用を評価し、試験結果を下記表 3に示す。被験物質はセロトニン 1 A作動薬の投与 15分前に投与した。なお、セロトニン 1A部分作動薬は、その作動性 の程度に応じて単独投与後に体温を低下させる。また、 8—ヒドロキシジプロピルアミ ノテトラリン誘発体温低下に対する拮抗作用は弱 ヽ。
(2)結果:本発明にかかる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、優れた薬 理作用を示した。 [0254] [表 4] 被験物質 被験物質
ED50 (mg/kg,sc) ED50 (mg/kg,sc) 化合物 No. 化合物 No.
Compound A > 1 33 0.12
1 0.3 34 0.37
2 0.4 35 0.2
3 0.18 36 0.2
4 0.1 38 0.19
5 0.24 44 0.41
6 0.35 45 0.26
7 0.38 46 0.3
8 0.07 47 0.21
9 0.3 48 0.06
20 0.03 49 0.28
22 0.1 51 0.66
24 0.3 52 0.5
25 0.1 53 0.3
26 0.25 54 0.84
27 0.42 57 0.1
28 0.02 58 0.53
30 0.62 59 0.3
31 0.04 60 0.52
32 0.04
[0255] 試験例 3 [ラットにおける脳上丘破壊排尿反射亢進作用に対する抑制作用]
(1)本試験には、 Sprague— Dawley系雌性ラット（200— 350g)を使用した。麻酔 下でラットの腹部を正中切開した後、膀胱頂部に小径の穴を開け、膀胱内圧測定用 のカテーテルを留置した。一側の大腿静脈に被験物質投与用のカテーテルを留置し 、膀胱のカテーテルとともに皮下を通してラットの後頭部で固定した。 1日経過後、シ ストメトグラムによりラットの排尿反射を測定した。その後、ラットを麻酔下で脳定位固 定装置に固定し、頭皮を正中切開した後、脳図譜の座標に従い、上丘上部の頭蓋 にデンタルドリルで穴を開けた。その穴を通じて legion generatorの微小電極（直 径; 0. 7mm,長さ； 1. 5mm)を上丘部まで刺入した後、電流を通電（65°C、 4分間） することで脳組織を損傷させた。手術終了の後、麻酔からラットが覚醒した時点で、 再度、シストメトグラムを行い排尿反射の亢進状態を確認した。被験物質を大腿静脈 のカテーテルから投与し、被験物質の排尿反射に対する作用を評価した。また、各 被験物質の効果の比較は最大反応 (Emax)を用いて行った。その結果を表 4に示 す。
(2)結果:本発明にかかる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、優れた薬 理作用を示した。
[0256] [表 5] 被験物質 投与量 膀胱容量
No. (mg/kg,iv) Emax (%)
Compound A 0.01 -36
3 0.03 62
4 0.03 107
20 0.3 94
[0257] 試験例 4 [ラットにおける 8— OH DPAT誘導記憶障害に対する抑制作用 ]
(1)本試験では、 Sprague— Dawley系雄性ラット（130— 200g)を個別ケージで飼 育し実験に用いた。食欲増進のため、絶食により体重を 80%程度に低下させ、その 後も制限給餌により体重増加を抑制した。迷路課題には高架式 8方向放射状迷路（ 中央プラットフォーム対角線長 34cm、アーム長 60cm、アーム幅 12cm)を使用した 。アーム上の餌の位置を記憶させるために、あらかじめ決められた 4つのアームの先 端に餌を置いた迷路のプラットフォームにラットを放し、その後、一定の時間または全 ての餌をとるまでラットを迷路上に放置した。この訓練を一日 1〜3回行い、十分な学 習を行ったラットを用いて以下の実験を行った。溶媒又は被験物質を皮下投与し、 2 0分後に 8— OH— 0?八丁を0. 5mgZkg皮下投与した。さらに 20分後に訓練と同様 の迷路課題を行った。最初から餌の置 、て 、な 、アームに入ることを参照記憶エラ 一、餌が置いてあったアームに再度入ることを作業記憶エラーとして記録した。また、
4つの餌を全て取る時間を記録した。一定時間内に 4つの餌を取り終わらなかった場 合はそこで終了とし、その時間を経過時間とした。（参考文献; Yoshihiro Hiraga、 Effects of scopolamine upon delayed radial— arm maze performanc e in rats" Folia Pharmacol, japon. 97, 351— 359 (1991) )。結果を 表 4に示す。
(2)結果:本発明にかかる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、優れた薬 理作用を示した。
[0258] [表 6]
Figure imgf000114_0001
Mean±¾.h.
[0259] 試験例 5 [マウス明暗箱試験による抗不安作用の評価]
(1)マウス明暗箱試験は Belzung C. , Misslin R. , and Vogel E. (参考文献 ； Behavioural effects of the benzodiazepine receptor partial agonist
RO16 - 6028 in mice, Psychopharmacology, 97, 388— 391, 1989)らの 方法を改変して行った。この試験に用いる試験装置は、フタ付き黒色のアクリル箱（ 喑箱； 15x10x20cm)と上面開放の白色のアクリル箱（明箱； 15x20x20cm)を黒色 のアクリルのトンネル（10x7x4. 5cm)で連結し、マウスが暗箱と明箱を自由に往来 することが可能な明暗箱を用いた。但しこの試験装置において、行動観察のために 明箱の前面（20x20cm)および背面（20x20cm)には透明なアクリルを用いた。明 箱床面の照度が 150Luxになるように照明を設定した後、雄性 C57BLマウス（20— 35g)を暗箱に導入して試験を開始した。この試験において、被検物質は試験開始 の 30分前に試験動物へ皮下投与した。
試験開始力も 5分間のマウスの行動を観察した。マウスの四肢が明箱の床上にある 状態を明所滞在として明所滞在時間を測定し、抗不安作用の指標とした。結果を表
5に示す。
(2)結果:本発明にかかる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、優れた薬 理作用を示した。
[0260] [表 7] 験^質 ィヒ合物 明所滞在時間 (秒） N
No. 20 (mg/kg, sc)
溶媒 39 ±5.5 7
0.03 46 ±9.4 7
0.1 67± 19 7
[0261] 以上の結果より、新規ィ匕合物である本発明の式 (I)の化合物は、医薬として優れた 作用 ·効果を発揮する新規な下部尿路症状、学習 '記憶障害または不安障害の治療 剤もしくは予防剤として有用である。すなわち、本発明にかかる下部尿路症状治療剤 または予防剤は、選択的に 5— HT1A受容体に親和性を有し、且つ中枢神経系に おける該受容体拮抗作用を有する化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有 効成分として含有する医薬であり、特に頻尿、尿意切迫感、尿失禁等を含む蓄尿症 状、学習，記憶障害または不安障害の治療もしくは予防において優れた効果を発揮 することができる。
[0262] なお、「塩」とは、薬理学的に許容される塩を示し、下部尿路症状治療 ·予防剤に含 有される一般式 (I)の化合物と薬理学的に許容される塩を形成するものであれば特 に限定されないが、好ましくはハロゲンィ匕水素酸塩 (例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩 、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等）、無機酸塩 (例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸 塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等）、有機カルボン酸塩 (例えば酢酸塩、シユウ酸塩 、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クェン酸塩等）、有機スルホン酸塩 (例えば メタンスルホン酸塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼン スルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等）、アミノ酸塩（例え ばァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）、四級ァミン塩、アルカリ金属塩 (例えばナト リウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩 (例えばマグネシウム塩、カルシウム塩 等)等があげられる。
本発明にかかる下部尿路症状治療剤または予防剤は、慣用される方法により製剤 化することが可能で、好ましい剤形としては、例えば錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被 覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、点眼 剤、眼軟膏剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等があげられる。製剤化に は、通常用いられる例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要 により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、 pH調整剤、防腐剤、抗酸化剤 等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して 常法により製剤化可能である。これらの成分としては例えば大豆油、牛脂、合成ダリ セライド等の動植物油；例えば流動パラフィン、スクヮラン、固形パラフィン等の炭化 水素；例えばミリスチン酸オタチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油 ；例えばセトステアリルアルコール、ベへ-ルアルコール等の高級アルコール；シリコ ン榭脂；例えばシリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸ェ ステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポ リオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポ リマー等の界面活性剤；例えばヒドロキシェチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボ キシビ二ルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース 等の水溶性高分子；例えばエタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；例え ばグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール等の多価ァ ルコール;グルコース、ショ糖等の糖;例えば無水ケィ酸、ケィ酸アルミニウムマグネシ ゥム、ケィ酸アルミニウム等の無機粉体、精製水等があげられる。賦形剤としては、例 えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マン-トール、ソルビット、結晶セルロー ス、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビュルアルコール、ポリビュルェ 一テル、メチルセルロース、ェチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シ ェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニ ルピロリドン、ポリプロピレングリコール.ポリオキシエチレン.ブロックポリマー、メグルミ ン等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カル シゥム、炭酸水素ナトリウム、クェン酸カルシウム、デキストリン、ぺクチン、カルボキシ メチルセルロース 'カルシウム等力 滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシゥ ム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品 に添加することが許可されているもの力 矯味矯臭剤としては、ココア末、ハツ力脳、 芳香散、ハツ力油、竜脳、桂皮末等が用いられる。
[0264] 例えば経口製剤は、有効成分である化合物もしくはその塩またはこれらの水和物と 賦形剤、さらに必要に応じて例えば結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤 等を加えた後、常法により例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル 剤等とする。錠剤 ·顆粒剤の場合には、例えば糖衣、その他必要により適宜コーティ ングすることはもちろん差支えない。シロップ剤や注射用製剤等の場合は、例えば p H調整剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等を加えて 、常法により製剤化する。また、外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法によ り製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品 等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、ェ ステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン 脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水 等の原料が挙げられ、必要に応じ、 pH調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤 、着色料、香料等を添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有 する成分、例えば血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、 保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。本発明にかかる治療剤'予防 剤の投与量は、例えば症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態'塩の種類、疾患 の具体的な種類等に応じて異なる力 通常、成人の場合は 1日あたり経口投与で約 30 μ gないし 10g、好ましくは 100 μ gないし 5g、さらに好ましくは 100 μ gないし 100 mgを、注射投与で約 30 gないし lg、好ましくは 100 gないし 500mg、さらに好ま しくは 100 gな 、し 30mgをそれぞれ 1回または数回に分けて投与する。
発明を実施するための最良の形態
[0265] 以下に、参考例および実施例をあげて、本発明をより詳細に説明するが、これらは 例示的なものであって、本発明にかかる下部尿路症状治療剤または予防剤は、選択 的に 5— HT1A受容体に親和性を有し、且つ中枢神経系における該受容体拮抗作 用を有する化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する 医薬であり、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以 下の参考例および実施例のみならず本願明細書に力かる特許請求の範囲に様々な 変更を加えて本発明を最大限に実施することができ、力かる変更は本願明細書にか 力る特許請求の範囲に含まれるものである。
実施例
[0266] 製造例 1
1—(ピペリジンー4 ィル）—1H—インドールー 6 カルボキサミドの合成
[0267] [化 58]
Figure imgf000118_0001
(1)メチル 1 - ( 1 ベンジルォキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィル） - 1H—インド ール 6—カルボキシレートの合成
文献（Tetrahedron Letters, Vol. 37, No. 34, pp. 6045— 6048) に準じて合成されるメチル 3 アミノー 4 （2, 2 ジメトキシェチル）ベンゾエート 4 4. 3g、ベンジル 4 ォキソ 1ーピペリジンカルボキシレート 64. 9gを酢酸 485ml に溶解し室温にて攪拌した。約 20分後、反応液にナトリウムトリァセトキシボロヒドリド 58. 9gを加えた。更に 2時間反応液を攪拌したのち、水 485mlを加え、 100— 115 °Cへ反応液を加熱した。約 3時間後、反応液を冷却し、反応液を減圧下濃縮した後 、水及び酢酸ェチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を更に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾 燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、得られた固体をへキサン t ブチルメチル エーテル混合溶媒に懸濁し、ろ取することで標記化合物 64.6gを得た。
3
δ 1.80-2.05 (m, 2H), 2.05— 2.23 (m, 2H), 2.92— 3.15 ( m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.30—4.60 (m, 3H), 5. 18 (s, 2H) , 6.58 (dd, J = 0.4, 2.8 Hz, 1H), 7.30— 7.45 (m, 6H), 7. 64 (dd, J = 0.4, 8.4Hz, 1H), 7.80 (dd, J=l.6, 8.4Hz, 1H) , 8.14 (s, 1H).
(2) 1一（1一べンジルォキシカルボ二ルビペリジンー4 ィル） 1H—インドールー 6 力ノレボキシリックアシッドの合成
メチル ベンジルォキシカルボ-ルビペリジン— ィル） インドー ルー 6 カルボキシレート 90.0gをメタノール 760ml及びテトラヒドロフラン 200mlの 混液に溶解させた後、反応液に 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 92mlをカ卩え、反応液を 6 0— 70°Cに加熱した。反応終了後、反応液を冷却し、塩ィ匕アンモ-ゥム 65.0gをカロ え、減圧下濃縮した。残渣に 5%KHSO水溶液を加え、 pH5— 6に調整後、酢酸ェ
4
チルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をへキサン— t プチルメチ ルエーテル混合溶媒から固化させ、ろ取することで標記化合物 75.6gを得た。
3
δ 1.80-2.04 (m, 2H), 2.06— 2.21 (m, 2H), 2.94— 3.16 ( m, 2H), 4.30-4.58 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.60 (dd, J = 0.8, 3.6 Hz, 1H), 7.30— 7.44 (m, 6H), 7.68 (dd, J = 0.8, 8.4Hz, 1H), 7.88 (dd, J=l.6, 8.4Hz, 1H), 8.22 (s, 1H) (3)ベンジル 力ルバモイルー インドール一 ィル）ピぺリジン カルボキシレートの合成
1— (1—ベンジルォキシカルボ-ルビペリジン— 4—ィル）—1H—インドール— 6— カルボキシリックアシッド 75. Ogをテトラヒドロフラン 620mlに溶解し、 1, Γ—カルボ 二ルビス— 1H—イミダゾール 38.6gを加えた。室温で反応液を 1.5時間攪拌した 後、 28%アンモ-ゥム水 134mlを加えた。反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、酢 酸ェチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水及び飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶 液で洗浄した。分離した有機層にテトラヒドロフランを加え、一部固化した標記化合物 を溶解させ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下 濃縮し、固化した標記化合物をろ取した。ろ取した標記化合物をテトラヒドロフランに 懸濁し加熱した後、ろ取した。更にこの標題ィ匕合物をテトラヒドロフラン メタノール混 合溶媒に懸濁し加熱した後、ろ取した。生じたろ液をまとめて濃縮し、同様にして標 記化合物を得た。合計 64.8gの標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCI )
3
δ 1.93 (brs, 2H), 2.04— 2. 18 (m, 2H), 3.02 (brs, 2H), 4 .26—4.60 (m, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.58 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.28-7.44 (m, 7H), 7.65 (dd, J = 0.4, 8.4Hz, 1 H), 8.10 (s, 1H).
(4) 1—(ピペリジンー4 ィル） 1H—インドールー 6 カルボキサミドの合成 ベンジル 4— (6—力ルバモイルー 1H—インドール— 1—ィル）ピぺリジン— 1—力 ルボキシレート 43gをメタノール 400ml及びテトラヒドロフラン 600mlの混液に懸濁さ せ、 10%パラジウム—炭素 3.3gをカ卩えた。この懸濁液を水素で置換した後、室温で 攪拌した。反応終了後、反応液力 10%パラジウム 炭素をろ過し、反応液を減圧 下濃縮した。残渣にテトラヒドロフランを加えたのち再度減圧下濃縮した。生じた残渣 にテトラヒドロフランを加え攪拌し、標記化合物を固化させ、ここにテトラヒドロフラン及 びエーテルを加え氷冷した。固化した標記化合物をろ取した。ろ液を濃縮し、同様に して標記化合物を得た。合計 25.2gの標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCI )
3
δ 1.88-2.02 (m, 2H), 2.06— 2.16 (m, 2H), 2.80— 2.92 ( m, 2H), 3.22-3.32 (m, 2H), 4.46 (tt, J=4.0, 12. OHz 1H) , 6.58 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.36— 7.44 (m, 2H), 7. 65 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.11 (s, 1H) .
[0271] 製造例 2
N メチルー 1—(ピペリジンー4 ィル） 1H—インドールー 6 カルボキサミドの [0272] [化 59]
Figure imgf000121_0001
(1)N メチルー 1一（1一べンジルォキシカルボ二ルビペリジンー4 ィル） 1H— インドール 6—カルボキサミドの合成
1— (1—ベンジルォキシカルボ-ルビペリジン— 4—ィル）—1H—インドール— 6 —カルボキシリックァシド 2.00gをテトラヒドロフラン 20mlに溶解し、 1, Γ—カルボ二 ルビス— 1H—イミダゾール 1.03gをカ卩えた。室温で 1.5時間攪拌した後、 40%メチ ルァミン水溶液 4.11mlをカ卩えた。反応終了後、反応液を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液及び飽和食 塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有 機層を減圧下濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)及 びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、標記化合 物 1.77gを得た。
'H-NMRCCDCI )
3
δ 1.80-2.00 (m, 2H), 2.03— 2.17 (m, 2H), 2.90— 3.10 ( m, 2H), 3.06 (d, J=4.8Hz, 3H), 4.30—4.58 (m, 3H), 5. 16 (s, 2H), 6.21 (brs, 1H), 6.55 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H ), 7.27 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.28— 7.40 (m, 6H), 7.61 (dd, J = 0.8, 8.0Hz, 1H), 8.03 (s, 1H) .
[0273] (2)N メチルー 1—(ピペリジンー4 ィル）—1H—インドールー 6 カルボキサミド の合成
N—メチルー 1一（1 ベンジルォキシカルボ-ルビペリジン— 4—ィル） 1H—ィ ンドール一 6—カルボキサミド 1.77gをメタノール 30ml〖こ溶解し、その溶液に 10% ノ ラジウム—炭素 200mgを加えた。この反応系を水素で置換した後、室温で攪拌し た。反応終了後、反応液力も 10%パラジウム 炭素をろ過し、反応液を減圧下濃縮 した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zメタノール)で精製 し、更に酢酸ェチル、 t ブチルメチルエーテル及びメタノールの混液から固化させ、 標記化合物 973mgを得た。
'H-NMRCCDCI )
3
δ 1.86— 1.99 (m, 2H), 2.06— 2.14 (m, 2H), 2.84 (dt, J = 2.4, 12.4Hz, 2H), 3.06 (d, J=4.8Hz, 3H), 3.22— 3.30 (m , 2H), 4.44 (tt, J=4.0, 12.0Hz, 1H), 6.24 (brs, 1H), 6.5 4 (dd, J=0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.32— 7.36 (m, 2H), 7.61 (d d, J = 0.4, 8.4Hz, 1H), 8.04 (s, 1H) .
[0274] 製造例 3
3 アミノー 4 (2.2 ジメトキシェチル）ベンズアミドの合成
[0275] [化 60]
Figure imgf000122_0001
(1)3 二トロー 4 メチルベンズアミドの合成
3 二トロ一 4—メチルベンゾイツクァシド 20.0gをテトラヒドロフラン 400mlに溶解さ せた後、 1, 1，—カルボ-ルジイミダゾール 21.5gとジメチルホルムアミド 0.1mlを加 えた。混合物を 45分撹拌した後、混合物に 28%アンモニア水 20mlを加えて室温で 24時間撹拌した。反応終了後、混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸ェチル 600ml と水 200mlに分配した。有機層を分離し、 2N塩酸 200ml、水 100ml、飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液 100ml、飽和食塩水 100mlで洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧下濃縮して標記化合物 19. 5gを得た。
'H - NMR CCDCI )
3
δ 2. 67 (s, 3H) , 7. 47 (d, J = 7. 6 Hz 1H) , 7. 98 (dd, J = 2. 0
Hz, 1H) , 8. 40 (d, J = 2. 0 Hz, 1H) .
[0276] (2) 3 アミノー 4 (2. 2 ジメトキシェチル）ベンズアミドの合成
3 二トロー 4 メチルベンズアミド 19. 5gとジメチルホルムアミドジメチルァセター ル 30gをジメチルホルムアミド 200mlに溶解し、 140°Cで 20時間撹拌した。混合物を 減圧下濃縮した後、残渣にメタノール 360mlとクロロトリメチルシラン 25gをカ卩え、得ら れた溶液を 16時間加熱還流した。反応溶液を冷却した後、減圧下濃縮し、水、酢酸 ェチルを加え有機層を分配した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物はシリカゲル層 10 Ogを通して濾過し、酢酸ェチルで洗浄した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた粗 生成物のメタノール 150ml溶液に 10%パラジウムカーボン 0. 9gを加え、水素雰囲 気下、激しく撹拌した。反応終了後、触媒を濾去、濾液を減圧下濃縮して得られた残 渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精製して標記 化合物 11. 5gを得た。
'H - NMR CCDCI )
3
δ 2. 90 (d, J = 5. 2Hz, 2H) , 3. 38 (s, 6H) , 4. 16—4. 24 (br, 2H) , 4. 99 (t, J = 5. 2Hz, 3H) , 5. 52— 5. 67 (br, 1H) , 5. 93— 6. 10 (br, 1H) , 7. 07 (dd, J= l. 6, 7. 6Hz, 1H) , 7. 10 (d, J = 7. 6Hz, 1H) , 7. 18 (d, J= l. 6Hz, 1H) .
[0277] 実施例 1
1一 一「2—（6 メトキシー 3 メチルベンゾ「d1イソォキサゾール 7 ィル）ェチ /kJピぺリ_ジン 4 ィル } - 1H-インドール 6 カルボキサミドの合成 [0278] [化 61]
Figure imgf000124_0001
[0279] (1)2'ーァリノレオキシ 4'ーメトキシァセトフェノン
室温下で 2'—ヒドロキシ 4'ーメトキシァセトフエノン 5. OOgを N, N—ジメチルホ ルムアミド 40mlに溶解し、炭酸カリウム 4. 16g及び ァリルブロミド 2. 80mlを反 応液に順次加えた。原料の消失を確認した後、反応液に、水及び酢酸ェチルを加え 有機層を分配し、得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 5. 60gを得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 2. 61 (s, 3H), 3. 84 (s, 3H), 4. 60—4
3
. 65 (m, 2H), 5. 30— 5. 37 (m, 1H) , 5.41— 5.49 (m, 1H), 6. 0 1— 6. 18 (m, 1H), 6.44 (d, J = 2. 4Hz, 1H), 6. 53 (dd, J = 2.4 , 8. 8Hz, 1H), 7. 84 (d, J = 8. 8Hz, 1H) .
[0280] (2)3，ーァリノレー 2，ーヒドロキシー4，ーメトキシァセトフェノン及び 5，ーァリノレー 2，一 ヒドロキシー 4'ーメトキシァセトフェノン
2，ーァリルォキシー4，ーメトキシァセトフエノン 5. 60gを N, N ジェチルァニリン 1 Omlに溶解し、反応液を窒素雰囲気下で加熱還流した。約 6時間後、反応溶液を放 冷し、反応液に水及び酢酸ェチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を 5N 塩酸及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾 去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン /酢酸ェチル）で精製し、 3，—ァリル— 2，—ヒドロキシ— 4，—メトキシァセトフエノン 3 .37gと 5，一ァリル一 2，一ヒドロキシ一 4，一メトキシァセトフエノン 1.07gを得た。
3'—ァリノレー 2，ーヒドロキシー4，ーメトキシァセトフエノン
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 2.57 (s, 3H), 3.35— 3.50 (m, 2H),
3
3.89 (s, 3H), 4.90— 5.05 (m, 2H), 5.85— 6.05 (m, 1H), 6 .48 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8Hz, 1H), 12.8(s, 1 H).
5'—ァリノレー 2'—ヒドロキシー 4'ーメトキシァセトフェノン
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 2.55 (s, 3H), 3.24— 3.32 (m, 2H),
3
3.86 (s, 3H), 5.01— 5.10 (m, 2H), 5.90— 6.04 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 12.7(s, 1H) .
(3) 7 ァリル 6 メトキシー 3 メチルベンゾ「d1イソォキサゾール
3，一ァリル一 2，一ヒドロキシ一 4，一メトキシァセトフエノン 3.37gをエタノール 55ml に溶解し、反応液にヒドロキシルァミン塩酸塩 2.61g、酢酸ナトリウム 3.21g及び水 1 3mlを順次カ卩えた。反応液を約 3.5時間加熱還流した後、ヒドロキシルァミン塩酸塩 1.30g及び酢酸ナトリウム 1.6gを水 6mlに溶解し反応液に加え更に加熱還流を行 つた。原料の消失を確認した後、水及び酢酸ェチルを加え有機層を分配した。得ら れた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し粗ォキシム体 3.48gを得た。得られたォキ シム体とトリフエ-ルホスフィン 6.95gをテトラヒドロフラン (THF) 150mlに溶解し氷 冷した後、 THF75mlに溶解したジイソプロピルァゾジカルボキシレート 5.22mlをこ れに滴下した。滴下終了後、反応液を室温に昇温し、約 15時間攪拌した。反応液を 減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で 精製し、標記化合物 1.30gを得た。 H-NMR(CDC1 ) δ (ppm): 2. 53 (s, 3H), 3. 62— 3.68 (m, 2H),
3
3. 93 (s, 3H), 4. 97-5. 13 (m, 2H), 5. 92— 6. 10 (m, 1H), 6. 95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8Hz, 1H) .
(4)1一 一「2—（6 メトキシー 3 メチルベンゾ「d1イソォキサゾール 7 ィル） ェチル Ίピぺリジン 4ーィル } 1H—インドールー 6 カルボキサミド
AD-mix- a (Aldrich社製、以下同じ） 1.00gを t—ブタノール 5ml及び水 5ml に溶解した後， t -ブタノール 2mlに溶解した 7—ァリル一 6 メトキシ一 3 メチルベ ンゾ [d]イソォキサゾール 180mgをカ卩え、反応液を室温で攪拌した。原料の消失を 確認後、反応液に亜硫酸ナトリウム 1. 20gを加え、反応液を約 3時間攪拌した。反応 液に、水及び酢酸ェチルを加え有機層を分配し、得られた有機層を飽和食塩水で 洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下 濃縮し、粗ジオール体 176mgを得た。得られたジオール体 176mgをテトラヒドロフラ ン 9ml及び水 3mlに溶解した後、メタ過ヨウ素酸ナトリウム 26 lmgを加え、激しく攪拌 した。原料の消失を確認後、反応液に、水及び酢酸ェチルを加え有機層を分配し、 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾 燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し，粗アルデヒド体 121mgを得た。
1— (ピペリジン— 4—ィル）—1H—インドール— 6—カルボキサミド 122mgを含む ジクロルメタン 4mlにジクロルメタン 2mlに溶解させた上記のアルデヒド体 121mg及 び酢酸 57 1を順次加え、反応液を 5分間攪拌した。反応液にナトリウムトリァセトキシ ボロヒドリド 159mgを加え室温で反応液を 8時間攪拌した。反応液に 5N NaOH、 飽和食塩水及びクロ口ホルムを加え有機層を分配し、得られた有機層を飽和食塩水 で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧 下濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、標 記化合物 lOOmgを得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm)： 2.06— 2. 16 (m, 4H), 2. 28— 2. 39 (
3
m, 2H), 2. 54 (s, 3H), 2. 70— 2. 78 (m, 2H), 3. 11— 3. 19 ( m, 2H), 3. 23-3. 31 (m, 2H), 3. 95 (s, 3H), 4. 34—4.46 ( m, 1H), 6. 56 (d, J = 3. 2 Hz, 1H), 6. 95 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.38-7.45 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.09 (s, 1 H).
[0283] 実施例 2
1一 一「2—（6 メトキシー 3 メチルベンゾ「d1イソォキサゾール 5 ィル）ェチ ル Ίピぺリジン 4ーィル } 1H—インドール 6 カルボキサミドの合成
[0284] [化 62]
Figure imgf000127_0001
[0285] 5'ーァリル 2'—ヒドロキシ 4'ーメトキシァセトフエノンを原料として、実施例 1 (3 )一（4)に準じて合成した。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm)： 2.08— 2.18 (m, 4H), 2.26— 2.36 (m
3
, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.62— 2.70 (m, 2H), 2.90— 2.99 (m,
2H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.36—4.48 (m, 1H), 6.58 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.35 (s, 1H ), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.13 (s, 1H).
[0286] 実施例 3
1 il 2—（6 メトキシ 2 メチルベンゾォキサゾール 7 ィル）ェチル Ίピぺ ϋジン— 4 ィル } 1 Η インドーノレ 6 カルボキサミドの合成 [0287] [化 63]
Figure imgf000128_0001
[0288] (1) 2-ァリルォキシ 4 メトキシニトロベンゼン
5—メトキシ一 2 二トロフエノール 1. 88gを N, N ジメチルホルムアミド 20mlに溶 解し、反応液に炭酸カリウム 1. 53g及びァリルプロミド 1. 03mlを順次カ卩えた。原料 の消失を確認した後、反応液に水及び酢酸ェチルを加え有機層を分配し、得られた 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥 剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へ キサン Z酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 2. 09gを得た。
'H-NMR CCDCl ) δ (ppm)： 3. 87 (s, 3H) , 4. 62—4. 70 (m, 2H) ,
3
5. 30- 5. 38 (m, 1H) , 5. 50— 5. 58 (m, 1H) , 6. 00— 6. 12 (m, 1H) , 6. 48— 6. 56 (m, 2H) , 8. 00 (d, J = 9. 6Hz, 1H) .
[0289] (2) 2-ァリルォキシ 4ーメトキシァユリン
2 ァリルォキシ 4—メトキシニトロベンゼン 2. 09gをエタノール 20ml、 THF5ml 及び水 4mlに溶解した後、反応液に塩ィ匕アンモ-ゥム 4. 27g及び鉄 2. 23gをカロえ 8 0°Cで反応液を 4時間加熱攪拌した。反応液に塩ィ匕アンモ-ゥム 2g、鉄 lg及び 5N HC10. 25mlを加え更に反応液を約 2時間加熱攪拌した。反応液を放冷後、セライト ろ過し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸ェチルを加え有機層を分配し、得ら れた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤 を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン Z酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 1.09gを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 3.74 (s, 3H), 4.52—4.58 (m, 2H),
3
5.25-5.32 (m, 1H), 5.37— 5.46 (m, 1H), 6.01— 6.12 (m, 1H), 6.36 (dd, J = 2.4, 8.4Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.4Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 8.4Hz, 1H) .
[0290] (3) 2'—ァリルォキシ 4'ーメトキシァセトァニリド
2 ァリルォキシ 4—メトキシァ-リン 1.09gを含むピリジン 2mlに、 4— (ジメチル ァミノ)ピリジン 3mg及び無水酢酸 lmlを順次加え、反応液を室温で攪拌した。原料 の消失を確認後、反応液に 5N HC1及び酢酸ェチルを加え有機層を分配した。得 られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥 剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣を t ブチルメチルエーテル一へキサン 力も固化させ標記化合物 1.04gを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 2. 18 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.54
3
—4.62 (m, 2H), 5.30— 5.45 (m, 2H), 6.00— 6.12 (m, 1H) , 6.45-6.52 (m, 2H), 7.54 (brd— s, 1H), 8.22 (d, J = 9.6 Hz, 1H) .
[0291] (4) 7 ァリル 6 メトキシー 2 メチルベンゾォキサゾール
2，ーァリルォキシー4，ーメトキシァセトァ -リド 1.04gを 1ーメチノレー 2 ピロリドン 2 Omlに溶解し、窒素雰囲気下、反応液を 190°Cで加熱攪拌した。 8時間後、反応液 を放冷し、反応液に水及び酢酸ェチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を 飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有 機層を減圧下濃縮し得た生成物（1. Olg)を精製することなぐ酢酸 20mlに溶解し、 135°Cで加熱攪拌した。反応終了後、反応液を放冷した後、溶媒を減圧下濃縮し、 残渣に 5NNaOH及び酢酸ェチルをカ卩ぇ有機層を分配した。得られた有機層を飽和 食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層 を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル） で精製し、標記化合物 371mgを得た。 H—NMR(CDC1 ) δ (ppm)： 2.60 (s, 3H), 3.55— 3.65 (m, 2H),
3
3.88 (s, 3H), 4.95-5.10 (m, 2H), 5.95— 6.10 (m, 1H), 6 .89 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8Hz, 1H).
[0292] (5) 1— 一「2—（6 メトキシー 2 メチルベンゾォキサゾールー 7 ィル）ェチル Ί ピぺリジンー4ーィル } 1H—インドールー 6 カルボキサミド
実施例 1 (4)に準じて，実施例 3 (4)の 7 ァリル— 6—メトキシ— 2—メチルベンゾ ォキサゾールカも標記化合物を得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm)： 2.06— 2.18 (m, 4H), 2.28— 2.40 (m
3
, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.68— 2.77 (m, 2H), 3.06— 3.16 (m,
2H), 3.22-3.32 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.34—4.47 (m, 1H), 6.58 (dd, J = 0.6, 3.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4Hz, 1 H), 7.38-7.46 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.12 (s , 1H).
[0293] 実施例 4
1 il一「2—（6 メトキシ 2 メチルベンゾォキサゾール 5 ィル）ェチル，ピぺ リジン 4ーィル 1 1H インドールー 6 カルボキサミドの合成
[0294] [化 64]
Figure imgf000130_0001
[0295] (1)4，ーメトキシ 2'—（3 メチルー 2 ブテニル）ォキシァセトフエノン 2，一ヒドロキシ一 4，一メトキシァセトフエノン 25gを含むアセトン 300mlに炭酸力リウ ム 20.7g及び 1ーブロモー 3—メチルー 2 ブテン 23.2mlを順次加え、反応液をカロ 熱還流した。約 6時間後、反応液に炭酸カリウム 4.14g及び 1—プロモー 3 メチル —2 ブテン 4.63mlを追加し、加熱還流した。約 34時間後、反応液を放冷した後、 セライトにてろ過した。ろ液を減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)で精製し標記化合物を得た。上記条件に準じて更に 2'— ヒドロキシー 4，一メトキシァセトフエノン（25gX 2回）を用いて反応を行い合計 98.7g の標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 1.76 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.81 (d,
3
J = 0.8Hz, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.59 (d, J = 6.8Hz, 2H), 5.47-5.55 (m, 1H), 6.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.51 (dd, J = 2.4, 8.8Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8Hz, 1H) .
[0296] (2)2'—ヒドロキシ 4'ーメトキシ 5'—（3 メチルー 2 ブテニル）ァセトフエノン
4'—メトキシ一 2' - (3—メチル 2 ブテニル）ォキシァセトフエノン 49.2gを N, N ジェチルァ-リン 100mlに溶解し、反応液を窒素雰囲気下で加熱還流した。 3 時間後、反応液を放冷し、反応液に 5N塩酸（300ml)及び t ブチルメチルエーテ ル（1000ml)を加え有機層を分配した。得られた有機層を 5N塩酸（300ml X 2)及 び飽和食塩水（500ml)で洗浄した後，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を 濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサ ン Z酢酸ェチル)で精製し、標記化合物を得た。上記条件に準じて更に 4'ーメトキシ 2，一（3—メチルー 2 ブテュル)ォキシァセトフエノン (49. Og)を用いて反応を行 い合計 74. lgの標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 1.71 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.76 (d,
3
J=l.2Hz, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 0.4, 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 5.21— 5.29 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 7. 40 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 12.7 (s, 1H) .
[0297] (3)6 メトキシ 2 メチル 5—（ 3 メチル 2 ブテニル）ベンゾォキサゾール
2'—ヒドロキシ一 4'—メトキシ一 5' - (3—メチル 2 ブテニル）ァセトフエノン 74 . lgをエタノール 900ml〖こ溶解し，そこへ水 315ml〖こ溶解したヒドロキシルァミン塩 酸塩 56. 4g及び酢酸ナトリウム 69. 2gを加え、反応液を 4時間加熱還流した。反応 液を放冷し減圧下濃縮した。残渣に飽和食塩水（500ml)及び t ブチルメチルエー テル（1000ml)を加え有機層を分配し、得られた有機層を飽和食塩水（500ml X 4) で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧 下濃縮し粗ォキシム体 77. 4gを得た。得られたォキシム体 77. 4gをァセトニトリル 22 5mlと N, N ジメチルァセタミド 75mlの混合溶媒に溶解した。この溶液に氷冷下、 ォキシ塩化リン 31. 6mlを約 15分で滴下した。滴下終了後更に 5分間氷冷下攪拌し た後、反応溶液を室温まで昇温した。室温で約 50分攪拌した後、反応溶液を攪拌さ れた t -ブチルメチルエーテル 1500mlと酢酸ナトリウム 56gを溶解した氷水 1500ml の混合溶液中へ滴下した。得られた有機層を 2N水酸ィ匕ナトリウム溶液 120mlと飽和 食塩水 250mlの混液で 2回洗浄し、飽和食塩水（500ml X 4回）で更に洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣 を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)精製した後、更に シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 5 6. 2gを得た。
'H-NMR CCDCl ) δ (ppm)： 1. 71 (s, 3H) , 1. 75 (d, J= l. 2 Hz,
3
3H) , 2. 58 (s, 3H) , 3. 36 (dd, J = 0. 8, 7. 2 Hz, 2H) , 3. 87 (s, 3H) , 5. 28- 5. 36 (m, 1H) , 6. 96 (s, 1H) , 7. 38 (s, 1H
) .
(4) 1一 一「2—（6 メトキシ 2 メチルベンゾォキサゾール 5 ィル）ェチル Ί ピぺリジンー4ーィル } 1H—インドールー 6 カルボキサミド
実施例 1 (4)に準じて、上記の 6—メトキシ一 2—メチル 5— (3—メチル 2 ブテ -ル）ベンゾォキサゾール (4バッチで合計 44. 7gを用いた）から標記化合物 37. 2g を得た。（但し、ジオールィ匕の際、 1等量のメタンスルフォンアミドを添加した。） 上記の標記化合物 37. 2gをメタノール 360ml力も再結晶を行い、 34. lgの標記化 合物を得た。
— NMR (CDC1 ) δ (ppm)： 2. 00— 2. 24 (m, 4H) , 2. 24— 2. 40 (m , 2H), 2.60 (s, 3H), 2.62— 2.76 (m, 2H), 2.86— 3.02 (m,
2H), 3.14-3.32 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.34—4.46 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 0.8, 2.8Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.36— 7 .47 (m, 3H), 7.65 (dd, J = 0.4, 8.4Hz, 1H), 8.12 (s, 1H)
[0299] 実施例 5
1一 一「2—（2 ェチル 6 メトキシベンゾォキサゾール -7-ィル）ェチル Ίピ ペリジン 4ーィル } 1H インドールー 6 カルボキサミドの合成
[0300] [化 65]
Figure imgf000133_0001
[0301] (1)2，ーヒドロキシー4，ーメトキシプロピオフエノン
2', 4， 一ジヒドロキシプロピオフエノン 6.00gをアセトン 70mlに溶解し、炭酸力リウ ム 7.09g及びヨウ化メチル 3.03mlを反応液に順次加えたのち、反応液を加熱還流 した。約 3時間後、反応液を放冷し、ろ過した後、減圧下濃縮した。残渣に飽和食塩 水及び酢酸ェチルを加え有機層を分配し、得られた有機層を、 2N塩酸及び飽和食 塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を 減圧下濃縮した。残渣をへキサン 酢酸ェチルから固化させ標記化合物 5.64gを 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.95 (q,
3
J = 7.2Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.40— 6.45 (m, 2H), 7.65 ( dd, J=l.6Hz, 8.0Hz, 1H), 12.8 (s, 1H) .
[0302] (2)1— 一「2—（2 ェチル一 6 メトキシベンゾォキサゾール一 7 ィル）ェチル Ί ピぺ JJジン 4 ィル } -1H-インドール 6 カルボキサミド 実施例 5(1)の 2，一ヒドロキシ一 4，一メトキシプロピオフエノンを原料として，実施例 4(1)— (4)に準じて合成した。（但し、 1—ブロモ—3—メチル—2 ブテンの代わり にァリルプロミドを用い，次 、で行われるクライゼン転位により得られた 2種の異性体（ 3，ーァリルー2，ーヒドロキシー4，ーメトキシプロピオフエノン及び 5，ーァリルー2，ーヒ ドロキシ—4'ーメトキシプロピオフエノン)より実施例 5,次項の実施例 6へ各々誘導し た。）
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 1.45 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.07— 2.1
3
6 (m, 4H), 2.28-2.37 (m, 2H), 2.68-2.76 (m, 2H), 2.9 4 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.06— 3.14 (m, 2H), 3.22— 3.31 (m , 2H), 3.89 (s, 3H), 4.35—4.46 (m, 1H), 6.57 (d, J= 2 .8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.37— 7.42 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.10 (s, 1H).
[0303] 実施例 6
1 il一「2—（2 ェチル 6 メトキシベンゾォキサゾール 5 ィル）ェチル Ίピ ペリジン 4ーィル 1 1H—インドールー 6—カルボキサミドの合成
[0304] [化 66]
Figure imgf000134_0001
前述の 5，ーァリルー2，ーヒドロキシー4，ーメトキシプロピオフエノンを原料として実施 例 4 (3)—（4)の合成法に準じて合成した。（実施例 5の合成法の項参照）
— NMR(CDCl) δ (ppm)： 1.43 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.07— 2.1
3
6 (m, 4H), 2.24-2.34 (m, 2H), 2.62— 2.69 (m, 2H), 2.8 8— 2.96 (m, 4H), 3.17— 3.26 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.32 —4.46 (m, 1H), 6.56 (dd, J = 0.8, 3.2Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4Hz , 1H), 8.09 (s, 1H).
[0305] 実施例 7
1一 一「2—（5 メトキシー 2 メチルベンゾォキサゾールー 4 ィル）ェチル Ίピぺ リジン 4 ィル } 1 H インドール 6 カルボキサミドの合成
[0306] [化 67]
Figure imgf000135_0001
[0307] (1) 5 ァリルォキシ 2 メチルベンゾォキサゾール
5 ヒドロキシ— 2—メチルベンゾォキサゾール 2.58g (文献 Synthesis, 1982, 6 8— 69)を N, N ジメチルホルムアミド 15ml及びァセトニトリル 15mlに溶解し、反応 液に炭酸カリウム 2.39g及びァリルプロミド 1.61mlを順次カ卩えた。約 6時間後、反 応液に水及び酢酸ェチルを加え有機層を分配し、得られた有機層を水及び飽和食 塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を 減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で 精製し標記化合物 2.78gを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 2.61 (s, 3H), 4.53—4.58 (m, 2H),
3
5.26-5.32 (m, 1H), 5.39— 5.46 (m, 1H), 6.01— 6.12 (m, 1H), 6.90 (dd, J= 2.4, 8.8Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 0.4, 8.8 Hz, 1H) .
[0308] (2) 4 ァリノレー 5 ヒ ロキシ 2 メチルベンゾォキせゾール 5 ァリルォキシー2 メチルベンゾォキサゾール 2.78gを窒素雰囲気下、 185— 190°Cで加熱攪拌した。約 5時間後、反応液を放冷し、ァセトニトリルを加えて固化さ せ、標記化合物 1.44gを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 2.61 (s, 3H), 3.72-3.79(m, 2H),
3
5.06 (s, 1H), 5. 14-5.22 (m, 2H), 6.01— 6.14 (m, 1H), 6 .81 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8Hz, 1H).
[0309] ( 3) 4 ァリル 5 メトキシー 2 メチルベンゾォキサゾール
4ーァリル 5 ヒドロキシ 2 メチルベンゾォキサゾール 1.44gを N, N—ジメチ ルホルムアミド 5ml及びァセトニトリル 5mlに溶解し、反応液に炭酸カリウム 1.05g,ョ ゥ化メチル 0.55mlを順次カ卩えた。約 16時間後、水及び酢酸ェチルを加え有機層を 分配し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 1.26gを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 2.61 (s, 3H), 3.69— 3.73 (m, 2H)
3
, 3.86 (s, 3H), 4.96— 5.05 (m, 2H), 6.02— 6.14 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8Hz, 1H) .
[0310] (4) 1 ί 1一「2—（5 メトキシー 2 メチルベンゾォキサゾールー 4 ィル）ェチル Ί ピぺリジンー4ーィル 1 1H—インドールー 6 カルボキサミド
実施例 1 (4)に準じて，上記の 4 ァリル一 5—メトキシ一 2—メチルベンゾォキサゾ ールから標記化合物を得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm)： 2.05— 2.20 (m, 4H), 2.28— 2.40 (m
3
, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.68— 2.80 (m, 2H), 3.16— 3.33 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 4.32—4.45 (m, 1H), 6.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.22— 7.44 (m, 3H), 7.6 3 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.09 (s, 1H) .
[0311] 実施例 8
1一 一「2—（5 メトキシー 2 メチルベンゾォキサゾールー 6 ィル）ェチル Ίピぺ Uジン— 4 ィル } 1 H インドーノレ 6 カルボキサミドの合成 [0312] [化 68]
Figure imgf000137_0001
[0313] (1)2 アミノー 4 メトキシフエノール
4—メトキシ一 2 -トロフエノール 10gをメタノール 120ml及び酢酸ェチル 80mlに 溶解した後、反応液に 10% パラジウムカーボン 800mgをカ卩ぇ水素雰囲気下で還 元を行った。反応終了後、触媒を濾去し、減圧下濃縮し、生成した固体をへキサン t ブチルメチルエーテルに懸濁させ、ろ取し、標記化合物 7.77gを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 3.72 (brs, 5H), 4.33 (brs, 1H), 6.
3
12-6.24 (m, 1H), 6.33 (brs, 1H), 6.58— 6.70 (m, 1H) .
[0314] (2) 2 ァセトアミドー 4ーメトキシフエニル アセテート
2 アミノー 4—メトキシフエノール 2.50g及びトリェチルァミン 12.5mlをテトラヒド 口フラン 50mlに溶解した。反応液を氷冷後、塩化ァセチル 3.84mlを滴下し、その 後、室温で反応液を攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液及び酢酸ェチルを加え有機層を分配し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し 、残渣を t ブチルメチルエーテル 酢酸ェチルから固化させ、標記化合物 2.30g を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 2. 18 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.80
3
(s, 3H), 6.64 (dd, J = 2.4Hz, 8.8Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08-7.16 (brs, 1H), 7.84 (d, J = 2.4Hz, 1H) .
[0315] (3) 2 ァセトアミドー 5 ブロモー 4ーメトキシフエニル アセテート
2 ァセトアミドー 4—メトキシフエニル アセテート 2.30gを N, N ジメチルホルム アミド 20mlに溶解し、氷冷した後、反応液に N, N—ジメチルホルムアミド 10mlに溶 解した N—ブロモスクシンイミド 1. 83gを加えた。反応液を室温まで昇温し、 12時間 攪拌した後、飽和食塩水及び酢酸ェチルを加え有機層を分配し、得られた有機層を 飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有 機層を減圧下濃縮し、残渣をへキサン 酢酸ェチルカ 結晶化させ、標記化合物 2 . 70gを得た。
'H-NMR CCDCl ) δ (ppm)： 2. 19 (s, 3H) , 2. 36 (s, 3H) , 3. 89
3
(s, 3H) , 7. 14 (brs, 1H) , 7. 32 (s, 1H) , 7. 99 (s, 1H) .
[0316] (4) 6 ブロモ 5 メトキシ 2 メチルベンゾォキサゾール
2 ァセトアミドー 5 ブロモー 4ーメトキシフエ二ノレ アセテート 2. 70gをメタノーノレ 60ml及びテトラヒドロフラン 40mlに溶解し、反応液に炭酸カリウム 6. 18gをカ卩え、反 応液を室温で攪拌した。反応終了後、反応液を 5N塩酸で pH2— 3に調整し、反応 液に酢酸ェチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、 粗 4，ーブロモー 2，ーヒドロキシー5，ーメトキシァセトァニリド 2. 14gを得た。この粗 4， ーブロモー 2，ーヒドロキシー5，ーメトキシァセトァニリド 2. 14gを酢酸 40mlに溶解し 、反応液を 140°Cで加熱下攪拌した。約 20時間後、反応液を放冷し、反応溶液を減 圧下濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸ェチルを加え有機層を分 配し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をメタノール t—ブチルメチル エーテルに懸濁させ、ろ取し、標記化合物 787mgを得た。
'H-NMR CCDCl ) δ (ppm)： 2. 61 (s, 3H) , 3. 93 (s, 3H) , 7. 16
3
(s, 1H) , 7. 67 (s, 1H) .
[0317] ( 5) 6 ァリル 5 メトキシー 2 メチルベンゾォキサゾール
6 ブロモー 5—メトキシー2 メチルベンゾォキサゾール 400mgをトルエン 5mlに 溶解し、反応液にァリルトリブチルスズ 769 1及びテトラキス（トリフエ-ルホスフィン） パラジウム 57mgを順次加え、反応液を窒素雰囲気下で加熱還流した。約 14時間後 、反応溶液を放冷し、セライトろ過した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 202mgを得た。 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 2.59 (s, 3H), 3.45 (d, J = 6.4Hz, 2
3
H), 3.86 (s, 3H), 5.02— 5.10 (m, 2H), 5.94— 6.06 (m, 1 H), 7.08 (s, 1H), 7.23 (s, 1H) .
[0318] (6) 1— 一「2—（5 メトキシー 2 メチルベンゾォキサゾールー 6 ィル）ェチル Ί ピぺリジンー4ーィル } 1H—インドールー 6 カルボキサミド
実施例 1 (4)に準じて，上記の 6 ァリル一 5—メトキシ一 2—メチルベンゾォキサゾ ールから標記化合物を得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm)： 2.06— 2.16 (m, 4H), 2.24— 2.36 (m
3
, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.63— 2.71 (m, 2H), 2.90— 2.98 (m,
2H), 3.17-3.26 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.34—4.46 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 0.8Hz, 3.2Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 0.8Hz, 8.4Hz , 1H), 8. 10 (s, 1H).
[0319] 実施例 9
1— —「2— (8—メトキシ一 4 メチル 5—ォキソ 2.3.4.5—テトラヒドロベン ゾ ΓίΊ「1.4Ίォキサゼピン一 7—ィル）ェチル Ίピぺリジン一 4—ィル 1— 1H—インドー ルー 6—カルボキサミドの合成
[0320] [化 69]
Figure imgf000139_0001
[0321] (1)メチル 2 ヒビロキシ一 4—メ キシ一 5—し 3—メチル 2 ブテュル _)ベンゾェ 実施例 4(1) - (2)に準じて，メチル 2 ヒドロキシ一 4—メトキシベンゾエートから 標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 1.70 (s, 3H), 1.74 (d, J=l.2Hz, 3
3
H), 3.20 (dd, J = 0.8, 7.2Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.90 (s , 3H), 5.20-5.28 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 7.51 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 10.9 (s, 1H).
[0322] (2) 8 メトキシ 7— (3 メチルー 2 ブテニル）一3.4 ジヒドロー 2H べンゾ「f Ί「 1.4Ίォキサゼピン 5—オン
メチル 2 ヒドロキシー4ーメトキシー5—（3—メチルー 2 ブテュル）ベンゾエート 2.00g、 N— (t—ブトキシカルボ-ル） 2 アミノエタノール 1.29g、トリフエ-ルホ スフイン 2.3 lgをテトラヒドロフラン 50mlに溶解し氷冷した。同温度で、反応液にジィ ソプロピルァゾジカルボキシレート 1.73mlを加えた後、室温まで昇温した。反応終 了後、反応液を濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢 酸ェチル）で精製し、メチル 2— (2— t—ブトキシカルボ-ルアミノエトキシ）—4—メ トキシ一 5— (3—メチル 2 ブテュル）ベンゾエート 1.54gを得た。これをメタノー ル 15mlに溶解し氷冷した後、反応液に 4N塩酸 酢酸ェチル溶液 10mlをカ卩えた。 反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸ェチルを加え、これに 5N水酸ィ匕 ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で pHll程度に調整した。有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後，減圧下濃縮した。得られた残 渣 1.06gをトルエン 20mlに溶解し加熱還流した。反応終了後、反応液を濃縮し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、標記化合 物 601mgを得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm)： 1.70 (s, 3H), 1.72 (d, J=l.2Hz, 3
3
H), 3.26 (d, J = 7.2Hz, 2H), 3.48— 3.55 (m, 2H), 3.84 (s , 3H), 4.35—4.41 (m, 2H), 5.25— 5.32 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.47 (brs, 1H), 7.80 (s, 1H) .
[0323] (3) 8 メトキシー4ーメチルー 7— (3 メチルー 2 ブテニル）一3.4 ジヒドロー 2 H -ベンゾ「f1「l.4Ίォキサゼピン— 5—オン 8—メトキシ一 7— (3—メチル 2 ブテュル） 3, 4 ジヒドロ一 2H ベンゾ [f] [ 1, 4]ォキサゼピン— 5—オン 601mgを N, N—ジメチルホルムアミド 15mlに溶解し 、反応液に水素化ナトリウム 120mgをカ卩えた。 10分後に反応液にヨウ化メチル 215 μ 1を加え、室温で反応液を攪拌した。反応終了後、反応液に飽和塩ィ匕アンモニゥム 水溶液及び酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水 溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧 下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Ζ酢酸ェチル)で精 製し、標記化合物 513mgを得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm)： 1.69 (s, 3H), 1.72 (d, J=l.2Hz, 3
3
H), 3.19 (s, 3H), 3.26 (d, J = 7.6Hz, 2H), 3.50— 3.60 (m , 2H), 3.82 (s, 3H), 4.32—4.43 (m, 2H), 5.24— 5.33 (m,
1H), 6.43 (s, 1H), 7.63 (s, 1H) .
[0324] (4)1 il—「2— (8—メトキシ一 4—メチル 5—ォキソ 2.3.4.5—テトラヒドロ ベンゾ ΓίΊ「1.4Ίォキサゼピン 7 ィル）ェチル Ίピぺリジン 4ーィル } 1H イン ドーノレ 6—カノレボキサミド
実施例 4(4)に準じて、 8—メトキシ一 4—メチル 7— (3—メチル 2 ブテュル） -3, 4ージヒドロー 2Η べンゾ [f][l, 4]ォキサゼピン 5 オンから標記化合物を 得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm)： 2.06— 2.35 (m, 6H), 2.60— 2.70 (m
3
, 2H), 2.78-2.88 (m, 2H), 3.15— 3.26 (m, 2H), 3.20 (s,
3H), 3.53— 3.58 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.32—4.44 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 6.56 (dd, J = 0.4Hz, 3.2Hz, 1H), 7.36 — 7.46 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 0.4Hz, 8.0Hz, 1H), 7.69 (s , 1H), 8.09 (s, 1H).
[0325] 実施例 10
1一 ー「2—（8 メトキシー4ーメチルー 5 ォキソ 2.3.4.5—テトラヒドロベン ゾ「f1「1.4Ίォキサゼピン 7—ィル）ェチル Ίピぺリジン 4ーィル }—N メチルー 1H-インドーノレ 6 カルボキサミドの合成 [0326] [化 70]
Figure imgf000142_0001
[0327] 実施例 9に準じて， N—メチルー 1—(ピペリジンー4 ィル） 1H—インドールー 6 —カルボキサミドから標記化合物を合成した。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm)： 2.03— 2.37 (m, 6H), 2.55— 2.74 (m
3
, 2H), 2.76-2.90 (m, 2H), 3.06 (d, J=4.80Hz, 3H), 3.1 2-3.26 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.50— 3.60 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.30—4.43 (m, 3H), 6.28 (brs, 1H), 6.44 (s, 1 H), 6.54 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.30— 7.42 (m, 2H), 7.61 (d , J = 8. OHz, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.03 (brs, 1H) .
[0328] 実施例 11
1-ί1-Γ2-(5.7—ジメトキシー 1ーメトキシィミノインダンー4 ィル）ェチル Ίピぺ ϋジン— 4 ィル } 1 Η インドーノレ 6 カルボキサミドの合成
[0329] [ィ匕 71]
Figure imgf000142_0002
[0330] 4 ブロモ 5.7 ジメトキシインダン一 1—オン Ο メチルォキシム
5, 7 ジメトキシインダン一 1—オン 845mgをジクロルメタン 40mlに溶解し、反応 液に N ブロモスクシンイミド 822mgをカ卩えた。反応終了後、反応液にクロ口ホルム を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾 燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をアセトンに懸濁させ、ろ取し、 4ーブ 口モー 5, 7 ジメトキシインダン一 1—オン 1.03gを得た。これをメタノール 30ml、テ トラヒドロフラン 10ml及びクロ口ホルム 20mlの混液に懸濁し、反応液にメトキシルアミ ン '塩酸塩 952mg及び酢酸ナトリウム 935mgをカ卩え、反応液を室温で攪拌した。約 4時間後、反応液にメトキシルァミン'塩酸塩 952mg及び酢酸ナトリウム 935mgを追 加した。反応終了後、反応液を濃縮し、これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢 酸ェチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去 後、有機層を減圧下濃縮し、残渣を t—ブチルメチルエーテルに懸濁させ、ろ取し、 標記化合物 896mgを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 2.90— 3.00 (m, 4H), 3.95 (s, 3H),
3
3.96 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.38 (s, 1H) .
[0331] (2)1-ί1-Γ2-(5.7 ジメトキシー 1ーメトキシィミノインダンー4 ィル）ェチル Ί ピぺリジンー4ーィル 1 1H—インドールー 6—カルボキサミド
実施例 8 (5)— (6)に準じて、 4—ブロモ 5, 7—ジメトキシインダン一 1—オン Ο —メチルォキシムカも標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 2. 13 (brs, 4H), 2.21— 2.36 (m, 2H
3
), 2.46-2.58 (m, 2H), 2.72— 2.84 (m, 2H), 2.96 (brs, 4 H), 3.16-3.29 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.0 1 (s, 3H), 4.34—4.46 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.58 (d, J =2.4Hz, 1H), 7.36-7.46 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.4Hz, 1H ), 8.12 (brs, 1H).
[0332] 実施例 12
1一 一「2—（8 メトキシー 5 ォキソ 2.3.4.5—テトラヒドロベンゾ「b1ォキセ ピン 7 ィル）ェチル Ίピぺリジン 4ーィル } 1H—インドールー 6 カルボキサミ ドの合成 [0333] [化 72]
Figure imgf000144_0001
[0334] (1)メチル 2- (3 エトキシカノレポ二ノレプロポキシ） 4ーメトキシー 5—（3 メチル
2—ブテニノレ）ベンゾエート
メチル 2 ヒドロキシー4ーメトキシー5—（3—メチルー 2 ブテュル）ベンゾエート 3. OOgを N, N—ジメチルホルムアミド 30mlに溶解し、反応液に炭酸カリウム 2. 16g 及びェチル 4ーブロモブチレート 2.23mlをカ卩え、反応液を 80°Cで加熱攪拌した。 反応途中で、炭酸カリウム 829mg及びェチル 4ーブロモブチレート 0.86mlを追カロ した。反応終了後、反応液に酢酸ェチルを加え、有機層を飽和塩ィ匕アンモニゥム水 溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾 去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 2.88gを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 1.25 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.70 (s, 3
3
H), 1.73 (d, J=l.2Hz, 3H), 2.10— 2.20 (m, 2H), 2.61 (t , J = 7.2Hz, 2H), 3.23 (d, J = 7.2Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3 .87 (s, 3H), 4.09 (t, J = 6.0Hz, 2H), 4. 13 (q, J = 7.2Hz, 2H), 5.20-5.30 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.64 (s, 1H) .
[0335] (2) 8 メトキシー 7— (3 メチルー 2 ブテニル）一3.4 ジヒドロー 2H べンゾ「b Ίォキセピン 5—オン
リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド 18.6mmol含むテトラヒドロフラン溶液 80ml を—75°Cに冷却した。メチル 2—（3 エトキシカルボ-ルプロボキシ）ー4ーメトキ シ一 5— (3—メチル 2 ブテュル）ベンゾエート 3.23gをテトラヒドロフラン 8mlに溶 解し、上記の溶液に滴下した。滴下終了後、反応液を o°cまで昇温した。反応終了後 、反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液及び酢酸ェチルをカ卩ぇ有機層を分配し、有 機層を飽和塩ィ匕ナトリゥム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(へキサン Z酢酸ェチル）で精製し、ェチル 8—メトキシ 7—（3—メチルー 2 ブ テュル）ー5 ォキソ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [b]ォキセピンー4 カルボキ シレート 969mgを得た。このうち 751mgをテトラヒドロフラン 15mlに溶解し、 70°Cカロ 熱攪拌下で反応液に 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 4mlを 3回に分け加えた。約 2時間 後、反応液のテトラヒドロフランを減圧下濃縮し、エタノール 10mlを加えた。このエタ ノール溶液に 5N塩酸 5mlをカ卩え、再度加熱還流した。反応終了後、反応液に酢酸 ェチルを加え、有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 422mgを得た。
— NMR(CDC1 ) δ 1. 69 (d, J = 0.4Hz, 3H), 1. 72 (d, J=l. 2
3
Hz, 3H), 2. 18 (quintet, J = 6. 8Hz, 2H), 2. 85 (t, J = 6. 8Hz, 2H), 3. 24 (d, J = 6. 8Hz, 2H), 3. 85 (s, 3H), 4. 22 (t, J = 6. 8Hz, 2H), 5. 22-5. 30 (m, 1H), 6. 51 (s, 1H), 7. 58 (s, 1H).
(3)1— il一「2—（8 メトキシー 5 ォキソ 2. 3.4. 5—テトラヒドロベンゾ「b1ォキ セピン 7 ィル）ェチル Ίピペリジン 4ーィル } 1 H インドール 6 カルボキ 実施例 4(4)に準じて、 8—メトキシー 7—（3—メチルー 2 ブテニル） 3, 4 ジヒ ドロー 2H ベンゾ [b]ォキセピン 5 オン
から標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 2. 12 (brs, 4H), 2. 20 (quintet, J = 6.
3
8Hz, 2H), 2. 29 (brs, 2H), 2. 63 (brs, 2H), 2. 74— 2. 93 (m,
2H), 2. 88 (t, J = 6. 8Hz, 2H), 3. 10— 3. 30 (m, 2H), 3. 87 (s, 3H), 4. 24 (t, J = 6. 8Hz, 2H), 4. 32—4.46 (m, 1H), 6. 5 4 (s, 1H), 6.57 (dd, J = 0.8, 3.2Hz, 1H), 7.36— 7.48 (m, 2H), 7.62-7.68 (m, 2H), 8.11 (brs, 1H) .
[0337] 実施例 13
1一 ー「2—（8 メトキシー 5 メトキシィミノー 2.3.4.5—テトラヒドロベンゾ「b1ォ キセピン 7 ィル）ェチル Ίピぺリジン 4 ィル } 1H インドール 6 カルボ キサミドの合成
[0338] [化 73]
Figure imgf000146_0001
[0339] 1 {1 [2—（8—メトキシー5—ォキソー2, 3, 4, 5—テトラヒドロべンゾ [b]ォキセ ピン— 7 ィル）ェチル]ピぺリジン 4 ィル } 1 H—インドール 6 カルボキサミ ド 97mgをメタノール 4ml、テトラヒドロフラン 2ml及びクロ口ホルム 2mlの混液に溶解 し、反応液にメトキシルァミン ·塩酸塩 105mg及び酢酸ナトリウム 103mgをカ卩え、反 応液を室温で攪拌した。途中、メトキシルァミン'塩酸塩 lg及び酢酸ナトリウム lgを追 カロした。反応終了後、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及 びクロ口ホルムを加え、有機層を分配し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を 濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣を t ブチルメチルエーテル 酢酸ェチルか ら固化させ、標記化合物 70mgを得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm)： 1.95— 2.05 (m, 2H), 2.05— 2.40 (m
3
, 6H), 2.55-2.73 (m, 2H), 2.75— 2.90 (m, 2H), 2.86 (t, J = 6.8Hz, 2H), 3.15— 3.30 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.17 (t, J = 6.0Hz, 2H), 4.32—4.46 (m, 1H), 6.5 0 (s, 1H) , 6. 57 (d, J = 3. 2Hz, 1H) , 7. 35 (s, 1H) , 7. 38— 7 . 46 (m, 2H) , 7. 65 (d, J = 8. 4Hz, 1H) , 8. 11 (brs, 1H) .
[0340] 実施例 14
1一 ー「 2—（5 メトキシ 2. 2 ジメチル 1 ォキソインダン 4 ィル）ェチル Ίピぺリジン 4ーィル } 1H—インドール 6 カルボキサミドの合成
[0341] [化 74]
Figure imgf000147_0001
[0342] (1) 5 ヒドロキシ 2. 2 ジメチノレインダノン
カリウム t ブトキシド 7. 78gを tーブタノール 66. 3ml及びトルエン 150mlに溶解 し、反応液にトルエン 170mlに溶解した 5—メトキシインダノン 5. 00gを室温で滴下し た。約 10分後にヨウ化メチル 4. 79mlを反応液に加えた。反応終了後、反応液に飽 和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液及び酢酸ェチルをカ卩え、有機層を分配し、有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。セライトろ過し、乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃 縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、 5 —メトキシ一 2, 2 ジメチルインダノン 2. 08gを得た。これをメタンスノレフォン酸 9ml に溶解し、反応液にメチォニン 2. 45gを加え、反応液を 110°Cに加熱した。反応終 了後、反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液及び酢酸ェチルを加え、有機層を分配し 、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃 縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、 標記化合物 1. 41gを得た。
'H-NMR CCDCl ) δ (ppm)： 1. 24 (s, 6H) , 2. 94 (s, 2H) , 6. 79
3
— 6. 90 (m, 3H) , 7. 68 (dd, J = 0. 4, 8. 0Hz, 1H) .
[0343] (2) 1一 ー「2—（5 メトキシ 2. 2 ジメチルー 1 ォキソインダンー4 ィル）ェ チル Ίピぺリジンー4ーィル } 1H—インドール 6 カルボキサミド 実施例 7(1) - (4)に準じて 5 ヒドロキシ一 2, 2 ジメチルインダノン力も標記化 合物を得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm)： 1.25 (s, 6H), 2.00— 2.23 (m, 4H),
3
2.25-2.40 (m, 2H), 2.50— 2.66 (m, 2H), 2.80— 3.00 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 3.15— 3.33 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4 .33—4.48 (m, 1H), 6.58 (d, J = 3.2Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8 .4Hz, 1H), 7.36-7.46 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.12 (s, 1H) .
[0344] 実施例 15
1 il一「2—（6 メトキシ 2 メチルベンゾォキサゾール 7 ィル）ェチル Ίピぺ リジンー4ーィル 1—N メチルー 1H—インドールー 6 カルボキサミドの合成
[0345] [化 75]
Figure imgf000148_0001
N—メチルー 1—(ピペリジンー4 ィル） 1H—インドールー 6 カルボキサミドを 用いて，実施例 3 (5)に準じて合成した。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 2. 13 (brs, 4H), 2.33 (brs, 2H), 2.
3
62 (s, 3H), 2.72 (brs, 2H), 3.07 (d, J=4.8Hz, 3H), 3.02 -3. 18 (m, 2H), 3.20— 3.34 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.34 —4.48 (m, 1H), 6.24 (brs, 1H), 6.56 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.32— 7.48 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8 .0Hz, 1H), 8.04 (brs, 1H) . [0347] 実施例 16
1一 一「2—（6 メトキシ 2 メチルベンゾォキサゾール 5 ィル）ェチル Ίピぺ リジン 4ーィル }—N メチルー 1H インドールー 6 カルボキサミドの合成
[0348] [化 76]
Figure imgf000149_0001
[0349] N—メチル 1— (ピペリジン一 4—ィル） 1H—インドール一 6—カルボキサミドを 用いて，実施例 4 (4)に準じて合成した。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 2. 12 (brs, 4H), 2.30 (brs, 2H), 2.
3
60 (s, 3H), 2.62-2.74 (m, 2H), 2.94 (brs, 2H), 3.06 (d, J = 5.2Hz, 3H), 3.12-3.30 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.32 —4.45 (m, 1H), 6.24 (brs, 1H), 6.55 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.62 (d , J = 8.4Hz, 1H), 8.05 (brs, 1H) .
[0350] 実施例 17
1 il一「2—（6 メトキシー 3 メチルベンゾ「d1イソォキサゾール 7 ィル）ェチ ル Ί ぺ 2ジン 4 ィル }— N - ル 1H—^ £^ —ル 6 カルボキサミドの合 [0351] [化 77]
Figure imgf000150_0001
[0352] 実施例 1の 1 {1 [2—（6—メトキシー3 メチルベンゾ [d]イソォキサゾールー 7 ィル）ェチル]ピぺリジン 4 ィル } 1 H インドール 6 カルボキサミド 65mg を N, N ジメチルホルムアミド lmlに溶解し、これに 60%ナトリウムヒドリド 7.2mgを 加えた。反応液を 5分間室温で攪拌した後、反応液にヨウ化メチル 11.2 1を加えた 。反応終了後、反応液に水及び酢酸ェチルを加え有機層を分配し、得られた有機層 を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥 剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン Z酢酸ェチル)で精製し標記化合物 17mgを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 2. 11 (brs, 4H), 2.26— 2.42 (m, 2H
3
), 2.54 (s, 3H), 2.68-2.82 (m, 2H), 3.06 (d, J = 5.2Hz, 3H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.22— 3.32 (m, 2H), 3.95 (s, 3 H), 4.32-4.43 (m, 1H), 6.30 (brs, 1H), 6.55 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.34— 7.42 (m, 2H), 7.4 3 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.04 (s, 1H ).
[0353] 実施例 18
1— il—丄2— ½—メ キシ一 3—メチルベンゾ [d，インォキサゾール 5 ィル）ェチ ル 1ピぺリジン 4 ィル } N メチル 1H インドール 6 カルボキサミドの合 成
[0354] [化 78]
Figure imgf000151_0001
[0355] 実施例 2の 1 {1 [2—（6—メトキシー3 メチルベンゾ [d]イソォキサゾールー 5
-ィル）ェチル]ピぺリジン 4 ィル } 1 H インドール 6 カルボキサミドを用 ヽ て実施例 17に準じて合成した。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 2. 13 (brs, 4H), 2.21— 2.39 (m, 2H
3
), 2.54 (s, 3H), 2.60-2.73 (m, 2H), 2.88— 3.00 (m, 2H) , 3.06 (d, J=5.2Hz, 3H), 3.15— 3.30 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.32-4.46 (m, 1H), 6.28 (brs, 1H), 6.56 (d, J = 2.8
Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.32— 7.40 (m, 3H), 7.62 (d, J =8.0Hz, 1H), 8.08 (s, 1H) .
[0356] 実施例 19
1— 一「2— (2 メトキシ一 5 メトキシィミノ一 5.6.7.8—テトラヒドロナフタレン 1 ィル）ェチル Ίピぺリジン 4ーィル } 1H—インドールー 6 カルボキサミドの [0357] [化 79]
Figure imgf000152_0001
6 ヒドロキシ一 1—テトラロン力も実施例 7(1) - (4)に準じて合成された 5— (2, 3 —ジヒドロキシプロピル） 6—メトキシ一 1 テトラロン 200mgをメタノール 5ml及び テトラヒドロフラン 3mlの混液に溶解し、反応液にメトキシルァミン'塩酸塩 401mg及 び酢酸ナトリウム 394mgを加え反応液を室温で攪拌した。反応終了後、反応液に飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸ェチルを加え有機層を分配し、得られた有機 層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、得られた 5— (2, 3 ジヒド ロキシプロピノレ） 6—メトキシ 3, 4 ジヒドロー 2H—ナフタレンー1 オン O—メ チルォキシム 183mgから実施例 1 (4)に準じて標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 1.80—1.90 (m, 2H), 2.15 (brs, 4H
3
), 2.32 (brs, 2H), 2.51 (brs, 2H), 2.65— 2.80 (m, 4H), 2 .85— 3.02 (m, 2H), 3.15— 3.35 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.9 7 (s, 3H), 4.34—4.48 (m, 1H), 6.58 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.38— 7.46 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8. 12 (s, 1H) .
[0358] 実施例 20
l— il—「2—(7 メトキシー 2.2 ジメチルー 4 ォキソクロマンー8 ィル）ェチル 1ピぺリジン 4 ィル }— Ν メチル 1H インドール― 6 カルボキサミドの合成 [化 80]
Figure imgf000153_0001
窒素雰囲気下、 8 ァリルー7—メトキシ—2, 2 ジメチルー 4 ォキソクロマン 126 mgを t—ブタノール—水（1： 1) 12mlに溶解し、反応液に AD— mix— β 0. 72gを加 え、反応液を室温にて 24時間攪拌した。氷冷下、反応液に亜硫酸ナトリウム 0. 77g を加え、反応液を室温にて 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルに希釈し、飽和塩 化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧 濃縮し、 8— (2, 3 ジヒドロキシプロピル）— 7—メトキシ— 2, 2 ジメチルー 4—ォキ ソクロマン 145mgを得た。この化合物はさらなる精製をすることなく次の反応に用い た。
8- (2, 3 ジヒドロキシプロピル）一 7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロ マン 145mgをテトラヒドロフラン 3ml及びメタノール 4mlに溶解し、反応液に氷冷下メ タ過ヨウ素酸ナトリウム 0. 22gの水 7ml溶液をカ卩え、室温にて反応液を 30分間攪拌 した。反応液を酢酸ェチルに希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機 層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し、（7—メトキシ— 2, 2 ジメチル 4 ォキソクロマンー8 ィル）ァセトアルデヒド 120mgを得た。この化合物はさらな る精製をすることなく次の反応に用いた。
N—メチル—1— (ピペリジン— 4—ィル）—1H—インドール— 6—カルボキサミド 12 Omg及び（7—メトキシ— 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン— 8—ィル）ァセトアル デヒド 120mgを塩化メチレン 8mlに溶解し、反応液に酢酸 0. 05ml及びトリァセトキ シ水素化ほう素ナトリウム 0. 15gを加え、反応液を室温にて 1時間攪拌した。反応液 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を硫酸 マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(メタノール—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 210mgを得た。
— NMR(DMSO d ) δ (ppm)： 1.40 (s, 6H), 1.92— 2.10 (m,
6
4H), 2.22-2.33 (m, 2H), 2.40— 2.50 (m, 2H), 2.72 (s, 2 H), 2.74-2.83 (m, 2H), 2.82 (d, J=4.4Hz, 3H), 3.08— 3 . 17 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.35—4.47 (m, 1H), 6.50 (d , J = 3.2Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.51— 7.59 (m, 2H), 7.62-7.69 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.29— 8.37 (m, 1 H).
[0360] 実施例 22
l— il—「2—(7 メトキシー 2.2 ジメチルー 4 ォキソクロマンー8 ィル）ェチル 1ピぺリジン 4 ィル }— 1H-インドール― 6 カルボキサミドの合成
[0361] [化 81]
Figure imgf000154_0001
[0362] (1)7-ァリルォキシ 2.2 ジメチル 4 ォキソクロマン
7 ヒドロキシ一 2, 2 ジメチル一 4—ォキソクロマン（CAS#: 17771— 33—4) 9 .74gを N, N ジメチルホルムアミド 150mlに溶解し、反応液に炭酸カリウム 10.5g 及び臭化ァリル 7.36gを加え、室温にて反応液を一晩攪拌した。反応液を酢酸ェチ ルにて希釈し、水及び飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネ シゥムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 11. Ogを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 1.45 (s, 6H), 2.67 (s, 2H), 4.53
3
—4.58 (m, 2H), 5.28— 5.35 (m, 1H), 5.37— 5.46 (m, 1H) , 5.98— 6.09 (m, 1H), 6.38 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 2.4, 8.8Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8Hz, 1H) .
[0363] ( 2) 8 ァリル 7 ヒドロキシ 2.2 ジメチル 4 ォキソクロマン（a)及び 6 ァリ ルー 7 ヒドロキシ 2.2 ジメチル 4 ォキソクロマン（b)
窒素雰囲気下、 7 ァリルォキシ—2, 2 ジメチルー 4 ォキソクロマン 1.97gを N , N—ジメチルァ-リン 5mlに溶解し、反応液を 6時間加熱還流した。反応液を室温 に放冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル)で精製し、標 記化合物（a)及び (b)の混合物を得、さらに高速液体クロマトグラフィー（ODS—AM ；ァセトニトリル—水）にて精製し、標記化合物（a) 1.05g及び (b)95mgを得た。 異性体 (a)
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 1.44 (s, 6H), 2.66 (s, 2H), 3.40
3
— 3.46 (m, 2H), 5.03— 5.17 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 5.86
— 6.00 (m, 1H), 6.47 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8H z, 1H).
異性体 (b)
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 1.44 (s, 6H), 2.65 (s, 2H), 3.34
3
— 3.37 (m, 2H), 5.14— 5.21 (m, 2H), 5.60 (s, 1H), 5.93
— 6.04 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.63 (s, 1H) .
[0364] ( 3) 8 ァリル 7 メトキシ 2.2 ジメチル 4 ォキソクロマン
8 ァリル一 7 ヒドロキシ一 2, 2 ジメチル一 4—ォキソクロマン 567mgを N, N— ジメチルホルムアミド 15mlに溶解し、反応液に炭酸カリウム 0.5 lg及びョードメタン 0 .42gを加え、反応液を室温にて一晩攪拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液及び飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層 を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 582mgを得た。
'H-NMR CCDCl ) δ (ppm)： 1. 44 (s, 6H) , 2. 67 (s, 2H) , 3. 36
3
— 3. 40 (m, 2H) , 3. 88 (s, 3H) , 4. 92— 5. 04 (m, 2H) , 5. 84
— 5. 95 (m, 1H) , 6. 58 (d, J = 8. 8Hz, 1H) , 7. 80 (d, J = 8. 8H z, 1H) .
(4) 1一 一「 2—（7 メトキシ 2. 2 ジメチル 4 ォキソクロマン 8 ィル）ェ チル Ίピぺリジン 4ーィル } 1H—インドールー 6 カルボキサミド
8 ァリル一 7—メトキシ一 2, 2 ジメチル一 4—ォキソクロマン 150mgを t—ブタノ ール—水（1： 1) 16mlに溶解し、 AD-mix- β 0. 85gを加え、反応液を室温にて 一晩攪拌した。氷冷下、反応液に亜硫酸ナトリウム 0. 91gを加え、反応液を室温に て 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液にて 洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、 8- (2, 3-ジヒドロキ シプロピル）一 7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン 171mgを得た。こ の化合物はさらなる精製をすることなく次の反応に用 、た。
8- (2, 3 ジヒドロキシプロピル）一 7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロ マン 171mgをテトラヒドロフラン 4ml及びメタノール 4mlに溶解し、氷冷下メタ過ヨウ素 酸ナトリウム 0. 26gの水 8ml溶液を反応液に加え、反応液を室温にて 30分間攪拌し た。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機 層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、（7—メトキシ— 2, 2 ジメチル— 4— ォキソクロマン一 8—ィル)ァセトアルデヒド 163mgを得た。この化合物はさらなる精 製をすることなく次の反応に用いた。
1— (ピペリジン— 4—ィル）—1H—インドール— 6—カルボキサミド 120mg及び（7 —メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ァセトアルデヒド 163mg を塩化メチレン 10mlに溶解し、反応液に酢酸 0. 06mlをカ卩え、反応液を室温にて 1 5分間攪拌した。その後反応液にトリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム 157mgを加え 、反応液を室温にて 1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え 、クロ口ホルムにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残 渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール一酢酸ェチル)で精製し、さら に酢酸ェチルにて固化し標記化合物 220mgを得た。
— NMR(DMSO d ) δ (ppm)： 1.40 (s, 6H), 1.93— 2.10 (m,
6
4H), 2.22-2.35 (m, 2H), 2.42— 2.50 (m, 2H), 2.72 (s, 2 H), 2.74-2.82 (m, 2H), 3.08— 3.17 (m, 2H), 3.87 (s, 3 H), 4.37-4.48 (m, 1H), 6.50 (d, J = 3.2Hz, 1H), 6.75 (d , J = 8.8Hz, 1H), 7.21 (br. s, 1H), 7.53— 7.61 (m, 2H), 7 .65 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.67 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.91 (br. s , 1H), 8. 13 (s, 1H).
[0366] 実施例 23
1— il—「2— (6—メトキシ一 1—メチル 2—ォキソ 1.4 ジヒドロ一 2H ベンゾ ΓάΊΓΐ.3Ίォキサジン— 7—ィル）ェチル 1ピぺリジン— 4—ィル }— Ν— チル— 1H インドール 6—カルボキサミドの合成
[0367] [化 82]
Figure imgf000157_0001
[0368] (1)3-メトキシ 6 二トロ一 4— (2 プロべ-ル）ベンジルアルコール
3 ヒドロキシ— 4— (2—プロべ-ル）ベンジルアルコール（Tetrahedron, 56(20 00), 1873)8.40gを酢酸 70mlに溶解し、反応液に氷冷下濃硝酸 4.14g及び発 煙硝酸 0.6mlを加え、反応液を同温度で 20分間攪拌した。氷冷下、反応液を 5N水 酸ィ匕ナトリウム水溶液にて PH6とし、酢酸ェチルにて抽出した。抽出液を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液及び飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン
—酢酸ェチル）で精製し、 3—ヒドロキシ— 6— -トロ— 4— (2—プロべ-ル）ベンジル アルコール 4.68gを得た。
3—ヒドロキシ— 6— -トロ— 4— (2—プロべ-ル）ベンジルアルコール 4.68gを N, N ジメチルホルムアミド 90mlに溶解し、反応液に炭酸カリウム 3.71g及びョードメ タン 3.81gを加え、反応液を室温にて一晩攪拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈 し、水及び飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチ ル)で精製し、標記化合物 3.93gを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm)： 3.38 (d, J = 6.8Hz, 2H), 3.94 (
6
s, 3H), 4.87 (d, J=4.8Hz, 2H), 5.05— 5.13 (m, 2H), 5.6 2 (t, J=4.8Hz, 1H), 5.89— 6.02 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7 .94 (s, 1H).
[0369] (2) 2 アミノー 5 メトキシー 4一（2 プロべ-ル）ベンジルアルコール
3—メトキシ— 6 -トロ— 4— (2—プロべ-ル）ベンジルアルコール 1.00g、鉄 1. 00g及び塩化アンモ-ゥム 2.00gにエタノール—水（5:1) 24mlを加え、反応液を 9 0°Cにて 1時間攪拌した。反応液を室温に放冷後不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮 した。残渣を酢酸ェチルにて希釈し、水及び飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液にて洗浄した 。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物 793mgを得た。 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 3.32 (d, J = 6. OHz, 2H), 3.76 (s, 3
3
H), 4.64 (s, 2H), 5.00— 5.09 (m, 2H), 5.88— 6.00 (m, 1 H), 6.54 (s, 1H), 6.64 (s, 1H) .
[0370] (3) 7 ァリルー6 メトキシ 1.4ージヒドロべンゾ「d1「l.3Ίォキサジンー2 オン
窒素雰囲気下、 2 アミノー 5—メトキシー4一（2—プロべ-ル）ベンジルアルコー ル 677mgをテトラヒドロフラン 20mlに溶解し、氷冷下反応液にトリホスゲン 0.52g及 びトリエチルァミン 1.46mlを加え、室温にて反応液を 30分間攪拌した。氷冷下、反 応液に水及びアンモニア水を発泡が終わるまでカ卩え、酢酸ェチルで希釈した後、水 及び飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で精 製し、さらに酢酸ェチルにて再沈し標記化合物 485mgを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm)： 3.26 (d, J = 6.4Hz, 2H), 3.73 (
6
s, 3H), 4.99— 5.06 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.83— 5.95 (m , 1H), 6.65 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 9.92 (br. s, 1H) .
[0371] (4) 7 ァリル 6 メトキシー 1ーメチルー 1.4ージヒドロべンゾ「d1「1.3Ίォキサジ ンー2—オン
7 ァリノレー 6—メトキシ 1, 4ージヒドロべンゾ [d][l, 3]ォキサジンー2 オン 21 Omgを N, N ジメチルホルムアミド 6mlに溶解し、氷冷下反応液に 60%水素化ナト リウム 46mgを加え、室温にて反応液を 20分間攪拌した。氷冷下、反応液にョードメ タン 0.20gを加え、室温にて反応液を 2時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルにて希 釈し、水及び飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェ チル)で精製し、標記化合物 207mgを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm)： 3.23 (s, 3H), 3.31— 3.36 (m,
6
2H), 3.76 (s, 3H), 4.99— 5.07 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 5. 89— 6.00 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.95 (s, 1H) .
[0372] (5)1— il—「2— (6—メトキシ一 1—メチル 2—ォキソ 1.4 ジヒドロ一 2H ベ ンゾ「d1「1.3Ίォキサジン 7 ィル）ェチル Ίピぺリジン 4ーィル }—N メチルー 1H—インドール 6 カルボキサミド
7 ァリルー6—メトキシ 1ーメチルー 1, 4ージヒドロべンゾ [d][l, 3]ォキサジン — 2 オン 160mgを t -ブタノール一水（ 1： 1 ) 20mlに溶解し、反応液に AD - mix -j80.96gをカ卩え、室温にて反応液を一晩攪拌した。氷冷下、反応液に亜硫酸ナト リウム 1.03gを加え、室温にて反応液を 1時間攪拌した。反応液に飽和塩化ナトリウ ム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 7- (2, 3 ジヒドロキシプロピル）一 6—メトキシ一 1—メチル 1, 4— ジヒドロべンゾ [d][l, 3]ォキサジン 2 オン 280mgを得た。この化合物はさらなる 精製をすることなく次の反応に用いた。 7- (2, 3 ジヒドロキシプロピル）一 6—メトキシ一 1—メチル 1, 4ージヒドロベン ゾ [d] [1, 3]ォキサジン 2 オン 280mgをテトラヒドロフラン 4ml及びメタノール 4m 1に溶解し、反応液に氷冷下メタ過ヨウ素酸ナトリウム 0.29gの水 8ml溶液をカ卩え、反 応液を室温にて 30分間攪拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、飽和塩化ナトリ ゥム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、（6—メトキシ一 1—メチル — 2—ォキソ 1, 4 ジヒドロ一 2H—ベンゾ [d][l, 3]ォキサジン一 7—ィル）ァセト アルデヒド 167mgを得た。
N—メチル—1— (ピペリジン— 4—ィル）—1H—インドール— 6—カルボキサミド 80 mg及び（6 メトキシ一 1 メチル 2 ォキソ 1, 4 ジヒドロ 2H ベンゾ [d] [ 1 , 3]ォキサジン— 7—ィル）ァセトアルデヒド 83mgを塩化メチレン 6mlに溶解し、反応 液に酢酸 0.04ml及びトリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム 99mgをカ卩え、室温にて 反応液を 3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチ レンにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 141m gを得た。
— NMR(DMSO d ) δ (ppm)： 1.92— 2.10 (m, 4H), 2.23— 2.3
6
2 (m, 2H), 2.51-2.61 (m, 2H), 2.77— 2.85 (m, 2H), 2.8 2 (d, J=4.4Hz, 3H), 3.08— 3. 15 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.37-4.47 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 6.50 (d , J = 3.2Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.52— 7.59 (m, 2H), 7.67 (d, J = 3.2Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.30— 8. 37 (m, 1H).
実施例 24
1一 ー「 2—（7 メトキシ 2.2 ジメチル 4 ォキソクロマン 6 ィル）ェチル 1ピぺ ジン 4 ィル }— 1H-インドール 6 カルボキサミドの合成 [0374] [化 83]
Figure imgf000161_0001
[0375] 6 ァリルー7 ヒドロキシ 2, 2 ジメチルー 4 ォキソクロマンから実施例 22 (3) 及び (4)に準じて合成し、標記化合物を得た。
— NMR(DMSO d ) δ (ppm)： 1.39 (s, 6H), 1.92— 2.08 (m,
6
4H), 2.21-2.31 (m, 2H), 2.45— 2.56 (m, 2H), 2.65— 2.75
(m, 2H), 2.69 (s, 2H), 3.06— 3. 15 (m, 2H), 3.85 (s, 3 H), 4.37-4.47 (m, 1H), 6.50 (d, J = 3.2Hz, 1H), 6.53 (s , 1H), 7.20 (br. s, 1H), 7.50— 7.60 (m, 2H), 7.53 (s, 1H ), 7.67 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.91 (br. s, 1H), 8.13 (s, 1H)
[0376] 実施例 25
1一 2— (5 メトキシ 1 ォキソインダンー4 ィル）ェチル Ίピぺリジンー4 ィル } 1H インドールー 6 カルボキサミドの合成
[0377] [化 84]
Figure imgf000161_0002
[0378] 5 ヒドロキシ一 1—インダノンから実施例 22に準じて合成し、標記化合物を得た。
— NMR(DMSO d ) δ (ppm)： 1.93— 2.10 (m, 4H), 2.24— 2.3 4 (m, 2H), 2.47-2.57 (m, 2H), 2.58— 2.65 (m, 2H), 2.8 0-2.87 (m, 2H), 3.03— 3.17 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 4.38 —4.47 (m, 1H), 6.51 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7. 10 (d, J = 8.4H z, 1H), 7.21 (br. s, 1H), 7.51— 7.61 (m, 3H), 7.68 (d, J =3.2Hz, 1H), 7.91 (br. s, 1H), 8.13 (s, 1H) .
[0379] 実施例 26
1一 一「2— (6—メトキシー3 ォキソインダンー5 ィル）ェチル Ίピぺリジンー4 ィル }— 1H-インドーノレ 6 カルボキサミドの合成
[0380] [化 85]
Figure imgf000162_0001
[0381] 5 ヒドロキシ一 1—インダノンから実施例 22に準じて合成し、標記化合物を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ (ppm)： 1.92— 2.07 (m, 4H), 2.21— 2.3
6
2 (m, 2H), 2.50-2.61 (m, 4H), 2.76— 2.84 (m, 2H), 3.0 2— 3.16 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 4.36—4.47 (m, 1H), 6.50
(d, J = 2.8Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.21 (br. s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.64— 7.69 (m, 1H), 7.91 ( br. s, 1H), 8. 13 (s, 1H) .
[0382] 実施例 27
1 ί 1一「2—（5 メトキシー 2 メチルベンゾチアゾールー 4 ィル）ェチル Ίピぺリ ジン— 4 ィ Μ 1 Η インドーノレ 6 カルボキサミドの合成 [0383] [化 86]
Figure imgf000163_0001
[0384] 2—メチル—5 ベンゾチアゾールから実施例 22に準じて合成し、標記化合物を得 た。
— NMR(DMSO d ) δ (ppm)： 1.94— 2.09 (m, 4H), 2.24— 2.3
6
4 (m, 2H), 2.55-2.63 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 3.13— 3.30
(m, 4H), 3.88 (s, 3H), 4.37—4.47 (m, 1H), 6.50 (d, J =3.2Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.21 (br. s, 1H), 7 .53-7.61 (m, 2H), 7.67 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8 .8Hz, 1H), 7.91 (br. s, 1H), 8.13 (s, 1H) .
[0385] 実施例 28
1-(1-Γ2-(5-メトキシ 2—メチルベンゾチアゾールー 6—ィル）ェチル Ίピペリ ジン— 4 ィル } 1 Η インドーノレ 6 カルボキサミドの合成
[0386] [化 87]
Figure imgf000163_0002
[0387] 2—メチル—5 ベンゾチアゾールから実施例 22に準じて合成し、標記化合物を得 た。
— NMR(DMSO— d ) δ (ppm)： 1.93— 2.09 (m, 4H), 2.23— 2.3
6
2 (m, 2H), 2.57-2.63 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.84— 2.90
(m, 2H), 3.08— 3.16 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.37—4.48 (m, 1H), 6.50 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.20 (br. s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.67 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7. 80 (s, 1H), 7.91 (br. s, 1H), 8.13 (s, 1H) .
[0388] 実施例 29
1一 一「2— (7—メトキシキノリンー8 ィル）ェチル Ίピぺリジンー4ーィル } 1H— インドール 6—カルボキサミドの合成
[0389] [化 88]
Figure imgf000164_0001
7 ヒドロキシキノリンから実施例 22に準じて合成し、標記化合物を得た。 — NMR(DMSO— d ) δ (ppm)： 1.95— 2.11 (m, 4H), 2.26— 2.3
6
6 (m, 2H), 2.54-2.63 (m, 2H), 3.17— 3.25 (m, 2H), 3.4 0— 3.47 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.38—4.48 (m, 1H), 6.51 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.21 (br. s, 1H), 7.37 (dd, J=4.0, 8. 0Hz, 1H), 7.52-7.60 (m, 3H), 7.68 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7 .88 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.92 (br. s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8. 27 (dd, J = 2.0, 8.0Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 2.0, 4.0Hz, 1H) [0391] 実施例 30
1-(1-Γ2-(6-メトキシキノリンー 5 ィル）ェチル Ίピペリジン 4ーィル } 1H - インドール 6—カルボキサミドの合成
[0392] [化 89]
Figure imgf000165_0001
[0393] 6 ヒドロキシキノリンから実施例 22に準じて合成し、標記化合物を得た。
— NMR(DMSO d ) δ (ppm)： 1.96— 2.12 (m, 4H), 2.29— 2.3
6
8 (m, 2H), 2.48-2.58 (m, 2H), 3.17— 3.30 (m, 4H), 3. 98 (s, 3H), 4.39—4.50 (m, 1H), 6.51 (d, J = 3.6Hz, 1H),
7.21 (br. s, 1H), 7.50— 7.62 (m, 3H), 7.66— 7.72 (m, 2H ), 7.92 (br. s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2Hz, 1H), 8.14 (s, 1H) , 8.42 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.77— 8.79 (m, 1H) .
[0394] 実施例 31
l— il—「2—(7 メトキシー 2.3 ジヒドロべンゾ「1.4Ίジォキシン 6 ィル）ェチ /Idピぺリ_ジン 4 ィル 1 -1H-インドール 6 カルボキサミドの合成
Figure imgf000166_0001
[0396] 6 ヒドロキシ— 1, 4 ベンゾジォキサン（CAS#: 10288— 72— 9)から実施例 2 2に準じて合成し、標記化合物を得た。
— NMR(DMSO d ) δ (ppm)： 1.92— 2.08 (m, 4H), 2.19— 2.2
6
8 (m, 2H), 2.45-2.54 (m, 2H), 2.61— 2.67 (m, 2H), 3.0
5- 3.12 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.13—4.22 (m, 4H), 4.3
6— 4.46 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.50 (d, J = 3.2Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.21 (br. s, 1H), 7.54— 7.60 (m, 2H), 7.67
(d, J = 3.2Hz, 1H), 7.91 (br. s, 1H), 8. 12 (s, 1H) .
[0397] 実施例 32
l— il 「2—(6 メトキシー 2.3—ジヒドロべンゾ「1.4Ίジォキシン 5—ィル）ェチ ル Ίピぺリジンー4ーィル } 1H—インドールー 6 カルボキサミドの合成
[0398] [化 91]
Figure imgf000166_0002
[0399] 6 ヒドロキシ一 1, 4 ベンゾジォキサン（CAS#: 10288 2に準じて合成し、標記化合物を得た。
— NMR(DMSO d ) δ (ppm)： 1.92— 2.09 (m, 4H), 2.19— 2.3
6
0 (m, 2H), 2.40-2.48 (m, 2H), 2.71— 2.79 (m, 2H), 3.0 7-3.14 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.13—4.19 (m, 2H), 4.23 —4.28 (m, 2H), 4.37—4.46 (m, 1H), 6.47 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.50 (d, J = 3.2Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.2 1 (br. s, 1H), 7.53— 7.61 (m, 2H), 7.67 (d, J = 3.2Hz, 1H) , 7.91 (br. s, 1H), 8. 12 (s, 1H) .
[0400] 実施例 33
1— il—「2— (6—メトキシ一 2 メチル 1—ォキソ 1.2.3.4—テトラヒドロイソキ ノリンー 7 ィル）ェチル Ίピペリジン 4ーィル 1 1 H インドール 6 カルボキサ ミドの
[0401] [化 92]
Figure imgf000167_0001
[0402] 6 ヒドロキシ一 2—メチル 3, 4 ジヒドロ一 2H—イソキノリン一 1—オン（CAS#
:308110-07-8)力も実施例 22に準じて合成し、標記化合物を得た。
— NMR(DMSO d ) δ (ppm)： 1.92— 2.08 (m, 4H), 2.21— 2.3
6
1 (m, 2H), 2.50-2.57 (m, 2H), 2.74— 2.81 (m, 2H), 2.9 4 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.07— 3.14 (m, 2H), 3.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.37—4.47 (m, 1H), 6.50 (d, J = 2.8Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.21 (br. s, 1H), 7.53— 7.61 ( m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.91 (br. s, 1H), 8.13 (s, 1H).
[0403] 実施例 34
1— 一「2— (6—メトキシ一 2 メチル 1—ォキソ 1.2.3.4—テトラヒドロイソキ ノリンー 5 ィル）ェチル Ίピペリジン 4ーィル } 1 H インドール 6 カルボキサ ミド'の合成
[0404] [化 93]
Figure imgf000168_0001
[0405] 6 ヒドロキシ一 2—メチル 3, 4—ジヒドロ一 2H—イソキノリン一 1—オン（CAS#
:308110-07-8)力も実施例 22に準じて合成し、標記化合物を得た。
— NMR(DMSO d ) δ (ppm)： 1.93— 2.09 (m, 4H), 2.23— 2.3
6
4 (m, 2H), 2.38-2.48 (m, 2H), 2.78— 2.87 (m, 2H), 2.9 4— 3.03 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.07— 3.16 (m, 2H), 3.49
— 3.56 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.37—4.47 (m, 1H), 6.48
— 6.53 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.21 (br. s, 1H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.68 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.85 (d, J
=8.4Hz, 1H), 7.91 (br. s, 1H), 8.12 (s, 1H) .
[0406] 実施例 35
1一 2— (7—メトキシー4 ォキソ 4H—クロメンー8 ィル）ェチル Ίピベリジ ンー4ーィル } 1H—インドールー 6 カルボキサミドの合成 [0407] [化 94]
Figure imgf000169_0001
[0408] 7 ヒドロキシ一 4H—1 ベンゾピラン一 4—オン (J. Med. Chem.34(1991)1, 248)カゝら実施例 22に準じて合成し、標記化合物を得た。
— NMR(DMSO d ) δ (ppm)： 1.95— 2.07 (m, 4H), 2.25— 2.3
6
5 (m, 2H), 2.50-2.58 (m, 2H), 2.99— 3.05 (m, 2H), 3. 1 1— 3.19 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.38—4.48 (m, 1H), 6.27 (d, J = 6. OHz, 1H), 6.50 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.21 (br. s, 1 H), 7.25 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.54— 7.60 (m, 2H), 7.66 (d , J = 3.2Hz, 1H), 7.91 (br. s, 1H), 7.94 (d, J = 9.2Hz, 1H) , 8.13 (s, 1H), 8.31 (d, J = 6.4Hz, 1H) .
[0409] 実施例 36
1— 一「2— (7—メトキシ一 2.3 ジメチノレ一 4—ォキソ 4H クロメン一 8—ィノレ )ェチル，ピペリジンー4ーィル } 1H—インドールー 6 カルボキサミドの合成
[0410] [化 95]
Figure imgf000169_0002
(1)2._3-ジ ル 7 ヒピロキシ一 4H ベンゾピラン 4 才ン
2', 4，ージヒドロキシプロピオフエノン力ら Bull. Chem. Soc. Jpn. , 67, 1972(1 994)に準じて合成し、標記化合物を得た。 H— NMR(DMSO d ) δ (ppm)： 1.91 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 6
6
.76 (d, J=l.6Hz, 1H), 6.86 (dd, J=l.6, 8.8Hz, 1H), 7.8 4 (d, J = 8.8Hz, 1H), 10.64 (br. s, 1H) .
[0411] (2)1 一「2— (7 メトキシ一 2.3 ジメチノレ一 4—ォキソ 4H クロメン一 8— ィル）ェチル 1ピぺリジン 4ーィル } 1H—インドールー 6—カルボキサミド
2, 3 ジメチノレ -7-ヒドロキシ -4H-1-ベンゾピラン一 4 -オンから実施例 22 に準じて合成し、標記化合物を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm)： 1.92— 2.07 (m, 4H), 1.94 (s, 3
6
H), 2.27-2.36 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.51— 2.60 (m, 2 H), 2.97-3.05 (m, 2H), 3. 13— 3.21 (m, 2H), 3.95 (s, 3 H), 4.38—4.48 (m, 1H), 6.50 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.19 (d , J = 8.8Hz, 1H), 7.21 (br. s, 1H), 7.53— 7.60 (m, 2H), 7 .67 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.86— 7.94 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8 .8Hz, 1H), 8.13 (s, 1H) .
[0412] 実施例 37
l— il—「2—(7 メトキシー 3.3 ジメチルー 4 ォキソクロマンー8 ィル）ェチル Ίピぺリジンー4ーィル 1 1H—インドールー 6 カルボキサミドの合成
[0413] [化 96]
Figure imgf000170_0001
[0414] ( 1 ) 7 ヒドロキシ 3.3 ジメチノレ 4 ォキソクロマン
レソノレシノーノレ及び 3 クロ口ピノ リン酸力ら J. Org. Chem. 1994, 59, 1216に 準じて合成し、標記化合物を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm)： 1.06 (s, 6H), 4.14 (s, 2H), 6
6
.31 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.4, 8.8Hz, 1H), 7.6 1 (d, J = 8.8Hz, 1H), 10.53 (br. s, 1H) . [0415] (2) 1— 2—（7 メトキシ 3.3 ジメチルー 4 ォキソクロマンー8 ィル）ェ チル Ίピぺリジン 4ーィル } 1H—インドールー 6 カルボキサミド
7 -ヒドロキシ 3, 3 ジメチノレ 4 ォキソクロマンから実施例 22に準じて合成し 、標記化合物を得た。
— NMR(DMSO d ) δ (ppm)： 1.09 (s, 6H), 1.92— 2.08 (m,
6
4H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.43— 2.52 (m, 2H), 2.76— 2.84
(m, 2H), 3.08— 3.16 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.23 (s, 2 H), 4.37-4.46 (m, 1H), 6.50 (d, J = 3.2Hz, 1H), 6.82 (d , J = 8.8Hz, 1H), 7.21 (br. s, 1H), 7.54— 7.61 (m, 2H), 7 .65 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.91 (br. s , 1H), 8. 12 (s, 1H).
[0416] 実施例 38
1— il—「2— (6—メトキシ一 2 メチル 1—ォキソ 1.2.3.4—テトラヒドロイソキ ノリン一 7 ィル）ェチル Ίピペリジン一 4 ィル 1— N メチル 1H インドール 6 カルボキサミドの^^
[0417] [化 97]
Figure imgf000171_0001
6 ヒドロキシ一 2 メチル 3 , 4 ジヒドロ一 2H イソキノリン一 1 オン（CAS # :308110— 07— 8)から実施例 22(1)、（2)、（3)及び実施例 23 (5)に準じて合成 し、標記化合物を得た。
— NMR(DMSO d ) δ (ppm)： 1.92— 2.08 (m, 4H), 2.23— 2.3
6
1 (m, 2H), 2.49-2.57 (m, 2H), 2.74— 2.81 (m, 2H), 2.8 2 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.94 (t, J = 6.4Hz, 2H), 2.99 (s, 3H ), 3.07-3.16 (m, 2H), 3.51 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.36—4.46 (m, 1H), 6.50 (d, J = 2.8Hz, 1H), 6.87 ( s, 1H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.66 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.6 7 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.30— 8.37 (m, 1H) .
[0419] 実施例 39
1一 一「2— (6—メトキシーメチルーォキソ一 1.4ージヒドロー 2H べンゾ「d1「l. 3Ίォキサジン 7—ィル）ェチル Ίピぺリジン 4ーィル } 1H—インドールー 6—力 ルボキサミドの合成
[0420] [化 98]
Figure imgf000172_0001
[0421] 7 ァリルー6—メトキシ 1ーメチルー 1, 4ージヒドロべンゾ [d][l, 3]ォキサジン —2—オンから実施例 20 (4)に準じて合成し、標記化合物を得た。
— NMR(DMSO d ) δ (ppm)： 1.93— 2.08 (m, 4H), 2.22— 2.3
6
2 (m, 2H), 2.52-2.61 (m, 2H), 2.76— 2.83 (m, 2H), 3.0 8— 3.15 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.37—4.47 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 6.50 (d, J = 3.2Hz, 1H), 6.94 (s , 1H), 6.99 (s, 1H), 7.21 (br. s, 1H), 7.54— 7.60 (m, 2H ), 7.67 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.91 (br. s, 1H), 8.12 (s, 1H)
[0422] 実施例 40
1— 1—丄2— (Z—メ キシ一 2—メ キシメチル一 2—メチル 4—ォキソクロマン一 8 ィル）ェチル 1ピペリジン 4ーィル } - 1H—インドール 6 カルボキサミドの合 成 [0423] [化 99]
Figure imgf000173_0001
[0424] ( 1 ) 8 ァリル一 7 メトキシ一 2 メトキシメチル 2 メチル 4—ォキソクロマン
3，ーァリル 2'—ヒドロキシ 4'ーメトキシァセトフエノン 445mg及びメトキシァセト ン 0.57gをトルエン 10mlに溶解し、反応液にピロリジン 0.19g及び酢酸 0. 19mlを 加えた。 Dean— Starkを用い、反応液を 1時間加熱還流した。反応液を室温に放冷 後、反応液にメトキシアセトン 1.14g、ピロリジン 0.38g及び酢酸 0.38mlをカ卩え、さ らに反応液を一晩加熱還流した。反応液を室温に放冷後、減圧濃縮し、残渣を酢酸 ェチルにて希釈し、 2N塩酸、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液、水及び飽和塩化ナトリウ ム水溶液にて順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で精製し、標記化合 物 194mgを得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm)： 1.36 (s, 3H), 2.53 (d, J=16.0Hz,
3
1H), 2.98 (d, J=16.0Hz, 1H), 3.34— 3.40 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.43 (d, J = 8.8Hz, 1H), 3.55 (d, J = 8.8Hz, 1H),
3.88 (s, 3H), 4.92-5.03 (m, 2H), 5.84— 5.95 (m, 1H), 6.58 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.2Hz, 1H) .
[0425] ( 2) 1一 一「2— (7—メトキシー2 メトキシメチルー 2 メチルー 4 ォキソクロマン
- 8 ィル）ェチル Ίピぺリジン— 4—ィル } - 1H—インドール— 6 -カルボキサミド
8 ァリルー7—メトキシー2—メトキシメチルー 2—メチルー 4 ォキソクロマンから 実施例 22 (4)に準じて合成し、標記化合物を得た。
— NMR(DMSO d ) δ (ppm)： 1.33 (s, 3H), 1.92— 2.10 (m,
6
4H), 2.23-2.34 (m, 2H), 2.40— 2.52 (m, 2H), 2.61 (d, J = 16.8Hz, 1H), 2.74-2.82 (m, 2H), 2.86 (d, J=16.8Hz, 1H), 3.07-3.17 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3. 87 (s, 3H), 4.37-4.48 (m, 1H), 6.51 (d, J = 3.2Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.21 (br. s, 1H), 7.53— 7.61 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.68 (d, J=3.2Hz, 1H), 7
.91 (br. s, 1H), 8.13 (s, 1H) .
[0426] 実施例 41
1一 ー「2—（7 メトキシー4ーォキソースピロ「クロマン 2.1，ーシクロペンタン Ί 8 ィル）ェチル Ίピぺリジン 4ーィル } 1H—インドールー 6 カルボキサミドの
[0427] [化 100]
Figure imgf000174_0001
[0428] 3，ーァリルー2，ーヒドロキシー4，ーメトキシァセトフエノンから実施例 40に準じて合 成し、標記化合物を得た。
— NMR(DMSO d ) δ (ppm)： 1.60—1.90 (m, 6H), 1.90— 2.1
6
0 (m, 6H), 2.22-2.32 (m, 2H), 2.40— 2.48 (m, 2H), 2.7 3— 2.81 (m, 2H), 2.83 (s, 2H), 3.08— 3.15 (m, 2H), 3.88
(s, 3H), 4.37-4.48 (m, 1H), 6.51 (d, J = 3.2Hz, 1H), 6 .60 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.21 (br. s, 1H), 7.53— 7.61 (m, 2 H), 7.66 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.68 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.91
(br. s, 1H), 8.14 (s, 1H) .
[0429] 実施例 42
1-ί1-Γ2-(5.7—ジメトキシ 2.2—ジメチルー 4 ォキソクロマンー8—ィル） チル 1ピぺ ジン 4ーィル 1— 1H インドール 6 カルボキサミドの合成 [0430] [化 101]
Figure imgf000175_0001
[0431] (1) 5. 7 ジヒドロキシ 2. 2 ジメチルー 4 ォキソクロマン
窒素雰囲気下、五酸化二リン 1. 99gにメタンスルホン酸 40mlをカ卩え、 70°Cにて反 応液に 1, 3, 5 トリヒドロキシベンゼン 3. 15g及び 3, 3 ジメチルアクリル酸の混合 物を加えた。反応液を 70°Cにて 30分間攪拌した後、室温にて放冷した。反応液を氷 水に加え、酢酸ェチルにて抽出した。抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液に て洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 2. 81gを得た
'H-NMR CCDCl ) δ (ppm)： 1. 43 (s, 6H) , 2. 68 (s, 2H) , 5. 53
3
(br. s, 1H) , 5. 87 (d, J = 2. 4Hz, 1H) , 5. 93 (d, J = 2. 4Hz, 1 H) , 12. 03 (s, 1H) .
[0432] ( 2) 7 ァリルォキシ 5 ヒドロキシ一 2. 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン
5, 7 ジヒドロキシ一 2, 2 ジメチル一 4—ォキソクロマン 2. 81gをアセトン 60mlに 溶解し、反応液に炭酸カリウム 2. 05g及び臭化ァリル 1. 80gをカ卩え、反応液を室温 にて 24時間攪拌した。さらに反応液に炭酸カリウム 0. 20g及び臭化ァリル 0. 18gを 加え、反応液を室温にて 10時間攪拌した。さらに反応液に炭酸カリウム 0. 20g及び 臭化ァリル 0. 18gを加え、反応液を室温にて 14時間攪拌した。さらに反応液に炭酸 カリウム 0. 20g及び臭化ァリル 0. 18gを加え、反応液を室温にて 7時間攪拌した。反 応液を減圧濃縮後、残渣を酢酸ェチルにて希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶 液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 2.90gを 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 1.46 (s, 6H), 2.68 (s, 2H), 4.52
3
—4.57 (m, 2H), 5.29— 5.35 (m, 1H), 5.37— 5.45 (m, 1H) , 5.94-6.07 (m, 3H), 11.99 (s, 1H) .
[0433] (3)7-ァリルォキシ 5 メトキシ 2.2 ジメチル 4 ォキソクロマン
7 ァリルォキシ 5 ヒドロキシ一 2, 2 ジメチル一 4—ォキソクロマン 2.90gを N , N—ジメチルホルムアミド 50mlに溶解し、反応液に炭酸カリウム 2.42g及びョード メタン 2.32gを加え、反応液を室温にて 3日間攪拌した。反応液を酢酸ェチルにて 希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥 後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル） で精製し、標記化合物 2.79gを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 1.43 (s, 6H), 2.64 (s, 2H), 3.87
3
(s, 3H), 4.54 (d, J = 5.6Hz, 2H), 5.33 (dd, J=l.6, 10.0, 1H), 5.42 (dd, J=l.6, 17.2Hz, 1H), 5.98— 6.10 (m, 1H)
, 6.03 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.0Hz, 1H) .
[0434] (4)1-ί1-Γ2-(5.7 ジメトキシ 2.2 ジメチルー 4 ォキソクロマンー8—ィ ル）ェチル 1ピぺリジンー4ーィル } 1H—インドールー 6 カルボキサミド
7 ァリルォキシ 5—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマンから実施例 2
2(2), (3)及び (4)に準じて合成し、標記化合物を得た。
— NMR(DMSO d ) δ (ppm)： 1.37 (s, 6H), 1.92— 2.10 (m,
6
4H), 2.20-2.31 (m, 2H), 2.35— 2.45 (m, 2H), 2.59 (s, 2 H), 2.64-2.73 (m, 2H), 3.07— 3.16 (m, 2H), 3.81 (s, 3 H), 3.89 (s, 3H), 4.37—4.47 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.5 0 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.21 (br. s, 1H), 7.53— 7.61 (m, 2H) , 7.67 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.91 (br. s, 1H), 8.13 (s, 1H).
[0435] 実施例 43
1-I1-J2- (Z—メ キシ 4—ォキソースピロ [クロマン一 2._4，ーォキサン Ί 8— ィル）ェチル 1ピぺリジン 4ーィル } 1H インドールー 6 カルボキサミドの合成
[0436] [化 102]
Figure imgf000177_0001
[0437] (1)7 ヒドロキシー4ーォキソースピロ「クロマン 2.4，ーォキサン I
レソルシノール及び (テトラヒドロピラン一 4—イリデン)酢酸力も実施例 42 (1)に準じ て合成し、標記化合物を得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm)： 1.72—1.82 (m, 2H), 1.94— 2.02 (m
3
, 2H), 2.69 (s, 2H), 3.73— 3.89 (m, 4H), 6.01 (br. s, 1H ), 6.43 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 2.4, 8.4Hz, 1H),
7.79 (d, J = 8.4Hz, 1H) .
[0438] ( 2) l— il 「2—(7 メトキシー4ーォキソースピロ「クロマン 2.4'—ォキサン Ί— 8 ィル）ェチル Ίピぺリジンー4ーィル } 1H—インドールー 6 カルボキサミド
7 ヒドロキシ一 4—ォキソ一スピロ [クロマン一 2, 4，一ォキサン]から実施例 22に 準じて合成し、標記化合物を得た。
— NMR(DMSO d ) δ (ppm)： 1.70—1.90 (m, 4H), 1.94— 2.1
6
2 (m, 4H), 2.27-2.36 (m, 2H), 2.47— 2.57 (m, 2H), 2.7 7 (s, 2H), 2.83-2.92 (m, 2H), 3.10— 3.20 (m, 2H), 3.67 — 3.77 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 4.40—4.50 (m, 1H), 6.51 (d, J = 3.2Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.21 (br. s, 1 H), 7.54-7.61 (m, 2H), 7.64— 7.71 (m, 2H), 7.91 (br. s, 1H), 8.15 (s, 1H).
[0439] 実施例 44
1一 一「2—（2 メトキシナフタレン 1 ィル）ェチル Ίピぺリジン 4ーィル } 1 H -インドーノレ— 6—カルボキサミドの合成 [0440] [化 103]
Figure imgf000178_0001
[0441] 窒素雰囲気下、（メトキシメチル）トリフエ-ルホスホ -ゥムクロライド 2. 28gのテトラヒ ドロフラン 20ml懸濁液に、氷冷下カリウム t ブトキシド 0. 61gをカ卩え、反応液を 5分 間攪拌した。氷冷下、反応液に 2—メトキシ— 1—ナフトアルデヒド 600mgをカ卩え、反 応液を同温度にて 20分間攪拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、水及び飽和 塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮 し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル)で精製し、少 量のトリフエ-ルホスフィンを含む 2—メトキシ一 1— (2—メトキシビュル）ナフタレン 66 7mgを得た。この化合物はさらなる精製をすることなく次の反応に用 、た。
2—メトキシ一 1— (2—メトキシビュル）ナフタレン 120mgを 2N塩酸一テトラヒドロフ ラン（1 : 1) 4mlに溶解し、 70°Cにて反応液を 2時間攪拌した。反応液を室温に放冷 後、酢酸ェチルにて希釈し、水及び飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層 を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し (2—メトキシナフタレン 1 ィル)ァセト アルデヒド 115mgを得た。この化合物はさらなる精製をすることなく次の反応に用い た。
1— (ピペリジン— 4—ィル）—1H—インドール— 6—カルボキサミド 70mg及び（2 —メトキシナフタレン一 1—ィル）ァセトアルデヒド 115mgをテトラヒドロフラン 2mlに溶 解し、反応液に酢酸 0. 03ml及びトリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム 91mgをカロえ 、反応液を室温にて一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーメタノール)で精製し、標記化合 物 72mgを得た。
— NMR(DMSO d ) δ (ppm)： 1.98— 2.14 (m, 4H), 2.30— 2.4
6
0 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 2H), 3.18— 3.38 (m, 4H), 3.9 5 (s, 3H), 4.40—4.50 (m, 1H), 6.52 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.22 (br. s, 1H), 7.33— 7.40 (m, 1H), 7.45 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.50-7.62 (m, 3H), 7.70 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.82— 7.90 (m, 2H), 7.92 (br. s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8. 15 (s, 1H).
[0442] 実施例 45
1— il—「2— (3—メトキシナフタレンー2 ィル）ェチル Ίピぺリジンー4ーィル 1—1 H—インドール 6—カルボキサミドの合成
[0443] [化 104]
Figure imgf000179_0001
3 メトキシ 2 ナフタレンカルバルデヒド（CAS #:56679— 88— 0)から実施例 44に準じて合成し、標記化合物を得た。
— NMR(DMSO d ) δ (ppm)： 1.93— 2.10 (m, 4H), 2.25— 2.3
6
5 (m, 2H), 2.63-2.70 (m, 2H), 2.90— 2.96 (m, 2H), 3. 1 1— 3.19 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.38—4.48 (m, 1H), 6.50 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.21 (br. s, 1H), 7.28— 7.35 (m, 2H), 7.37-7.44 (m, 1H), 7.53— 7.60 (m, 2H), 7.68 (d, J = 3. 2Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.75— 7.81 (m, 2H), 7.92 (br. s, 1H), 8.14 (s, 1H).
[0444] 実施例 46
1-(1-Γ2-(4-ヒドロキシ 7—メトキシクロマン 8—ィル）ェチル Ίピぺリジン 4 -ィル } 1 Η インドーノレ 6 カルボキサミドの合成
[0445] [化 105]
Figure imgf000180_0001
[0446] 1— { 1— [ 2— ( 7—メトキシ 4—ォキソ 4Η—クロメン一 8—ィル）ェチル」ピペリ ジン一 4 ィル } - 1H インドール 6 カルボキサミド 52mgをメタノール一テトラヒ ドロフラン（1:1) 6mlに溶解し、反応液に氷冷下水素化ホウ素ナトリウム 5mgをカロえ た。反応液を室温にて 2時間攪拌後、反応液に水素化ホウ素ナトリウム 5mgを加え、 さらに 2時間後及び 4時間後に 5mgずつ加え、その後同温度にて反応液を一晩攪拌 した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムにて抽出した。抽 出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマト グラフィー（酢酸ェチル—メタノール)で精製し、標記化合物 30mgを得た。
— NMR(DMSO d ) δ (ppm)： 1.80—1.88 (m, 1H), 1.90— 2.1
6
0 (m, 5H), 2. 19-2.28 (m, 2H), 2.36— 2.44 (m, 2H), 2.6 9-2.77 (m, 2H), 3.07— 3.15 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.16 —4.24 (m, 2H), 4.37—4.46 (m, 1H), 4.55—4.60 (m, 1H)
, 5.17 (d, J=5.2Hz, 1H), 6.50 (d, J = 3.2Hz, 1H), 6.56 ( d, J = 8.8Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.21 (br. s, 1H ), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.67 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.91 (br. s, 1H), 8.12 (s, 1H).
[0447] 実施例 47
1 il 「2—(7 メトキシー4 ォキソクロマン 8 ィル）ェチル Ίピぺリジン 4 ィル } 1H インドールー 6 カルボキサミドの合成
[0448] [化 106]
Figure imgf000181_0001
[0449] 1— { 1— [ 2— ( 7—メトキシ 4—ォキソ 4H—クロメン一 8—ィル）ェチル」ピペリ ジン— 4—ィル } 1Η—インドール— 6—カルボキサミド 42mgをメタノール 3mlに溶 解し、反応液に 10%パラジウム炭素 15mgを加え、水素雰囲気下反応液を室温にて 15時間攪拌し、さらに反応液に 10%パラジウム炭素 15mgを加え、反応液を同温度 で 4時間攪拌した。パラジウム炭素を濾別、濾液を減圧濃縮し、残渣を NHシリカゲル カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 20mgを得た。
— NMR(DMSO d ) δ (ppm)： 1.93— 2.08 (m, 4H), 2.20— 2.3
6
0 (m, 2H), 2.42-2.50 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.3Hz, 2H), 2.74-2.82 (m, 2H), 3.08— 3. 16 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4 .37-4.47 (m, 1H), 4.54 (t, J = 6.3Hz, 2H), 6.50 (d, J = 2 .8Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.21 (br. s, 1H), 7.5 5-7.60(m, 2H), 7.67 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8Hz , 1H), 7.91 (br. s, 1H), 8.12 (s, 1H) .
[0450] 実施例 48
1-(1-Γ2-(4-ヒドロキシ 7—メトキシ 2.2—ジメチルクロマン 8—ィル）ェ チル Ίピぺリジン 4 ィル } Ν メチル 1H—インドール 6 カルボキサミドの [0451] [化 107]
Figure imgf000182_0001
[0452] 1— {1— [2— (7—メトキシ一 2, 2—ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチ ル]ピぺリジン— 4—ィル }—N—メチル—1H—インドール— 6—カルボキサミド 259 mgをメタノール 5mlに溶解し、反応液に氷冷下水素化ホウ素ナトリウム 60mgをカロえ 、反応液を室温にて一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 塩化メチレンにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣 を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチノレ）次 、でシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（酢酸ェチル—メタノール)で精製し、標記化合物 216mgを得た。
— NMR(DMSO— d ) δ (ppm)： 1.24 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1
6
.92-2.00 (m, 5H), 2.26 (t, J=ll.2Hz, 2H), 2.37— 2.46 ( m, 2H), 2.68-2.77 (m, 2H), 2.82 (d, J=4.4Hz, 3H), 3. 07— 3.16 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.36—4.45 (m, 1H), 4.6 0—4.66 (m, 1H), 5.17 (d, J = 6.0Hz, 1H), 6.50 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.51-7.58 (m, 2H), 7.66 (d, J = 3.2Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.19-8.36 (m, 1H) .
[0453] 実施例 49
1一 2—（ 1ーヒドロキシ 5—メトキシインダン 4 ィル）ェチル Ίピぺリジン 4 -ィル }— 1 H—インドーノレ— 6—カルボキサミドの合成 [0454] [化 108]
Figure imgf000183_0001
1— {1— [2— (5—メトキシ一 1—ォキソインダン 4 ィル）ェチノレ]ピぺリジン 4 —ィル } - 1H—インドール— 6—カルボキサミドカも実施例 48に準じて合成し、標記 化合物を得た。
— NMR(DMSO d ) δ (ppm)： 1.72—1.83 (m, 1H), 1.90— 2.1
6
0 (m, 4H), 2.20-2.37 (m, 3H), 2.40— 2.50 (m, 2H), 2.6 2-2.78 (m, 3H), 2.87-2.97 (m, 1H), 3.05— 3.16 (m, 2H) , 3.77 (s, 3H), 4.36-4.47 (m, 1H), 4.96— 5.05 (m, 2H), 6.47-6.53 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.13 (d, J =8.0Hz, 1H), 7.21 (br. s, 1H), 7.52— 7.62 (m, 2H), 7.64 — 7.70 (m, 1H), 7.91 (br. s, 1H), 8.12 (s, 1H) .
[0455] 実施例 50
1-(1-Γ2-(3-ヒドロキシ 6—メトキシインダン 5—ィル）ェチル Ίピぺリジン 4 -ィル } 1 Η インドーノレ 6 カルボキサミドの合成
[0456] [化 109]
Figure imgf000183_0002
[0457] 1— { 1— [2— (6—メトキシ一 3—ォキソインダン一 5—ィル）ェチル]ピぺリジン一 4 —ィル } - 1H—インドール— 6—カルボキサミドカも実施例 48に準じて合成し、標記 化合物を得た。
— NMR(DMSO d ) δ (ppm)： 1.72—1.82 (m, 1H), 1.90— 2.1 0 (m, 4H), 2.20-2.36 (m, 3H), 2.44— 2.57 (m, 2H), 2.6 3-2.79 (m, 3H), 2.85— 2.94 (m, 1H), 3.07— 3.16 (m, 2H) , 3.78 (s, 3H), 4.37-4.48 (m, 1H), 4.98 (dd, J = 5.6, 12 . OHz, 1H), 5.03 (d, J = 5.6Hz, 1H), 6.51 (d, J = 3.2Hz, 1 H), 6.82 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.21 (br. s, 1H), 7.53— 7 .62 (m, 2H), 7.67 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.92 (br. s, 1H), 8 . 13 (s, 1H).
[0458] 実施例 51
1-(1-Γ2-(6-メトキシキノリンー 7 ィル）ェチル Ίピペリジン 4ーィル } 1H— インドール 6—カルボキサミドの合成
[0459] [化 110]
Figure imgf000184_0001
[0460] (1)1-ァリル 2 メトキシ 5 -トロベンゼン
2 ァリルフエノールから実施例 23(1)に準じて合成し、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 3.42 (d, J = 6.8Hz, 2H), 3.94 (s, 3
3
H), 5.07-5.17 (m, 2H), 5.91— 6.03 (m, 1H), 6.90 (d, J =9.2Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8. 15 (dd, J = 2.4, 9.2Hz, 1H).
[0461] (2) 3 ァリルー4ーメトキシァニリン
1—ァリル— 2—メトキシ— 5 二トロベンゼン 15.0g、塩化アンモ -ゥム 33.4g及 び鉄 17. 5gをエタノール 270ml及び水 55mlに懸濁させ、反応液を一時間加熱還 流した。反応液を室温に放冷後、不溶物を濾別し濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸 ェチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液に て洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 11. lgを得た — NMR (CDCl ) δ (ppm) : 3. 32 (d, J = 6. 4Hz, 2H) , 3. 39 (br. s
3
, 2H) , 3. 76 (s, 3H) , 5. 00— 5. 10 (m, 2H) , 5. 91— 6. 03 (m, 1H) , 6. 51 -6. 57 (m, 2H) , 6. 67— 6. 73 (m, 1H) .
(3) 6 メトキシキノリンー 7 カルバルデヒド
3 ァリノレ一 4—メトキシァ-リンカ、ら Heterocycles, Vol. 54, No. 1, 105 (2001 )に準じて合成し、二重結合の異性ィ匕した（7 ァリル一 1—メタンスルホ -ル一 6—メ トキシー 1, 2 ジヒドロキノリンをジメチルスルホキシド中、 80°Cにて水酸化カリウムを 用い、反応を行う際に異性化する。）6—メトキシ— 7— (1—プロぺニル)キノリンを得 た。
AD-mix- a l. 41g及びメタンスルホンアミド 93mgを t—ブタノール一水（1： 1) 1 2mlに溶解し、反応液に 6—メトキシ— 7— (1—プロべ-ル）キノリン 195mgを加え、 反応液を一晩攪拌した。氷冷下、反応液に亜硫酸ナトリウム 2. 0gを加え、室温にて 反応液を 30分間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレ ンにて抽出した。さらに抽出液を 2N水酸ィ匕カリウム水溶液にて洗浄した。有機層を 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し 1— (6—メトキシキノリン— 7—ィル)プロパ ン一 1, 2 ジオール 236mgを得た。この化合物はさらなる精製をすることなく次の反 応に用いた。
1 （6—メトキシキノリンー7 ィル）プロパン 1, 2 ジオール 236mgをテトラヒド 口フラン 8ml及びメタノール 3mlに溶解し、氷冷下反応液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム 0 . 43gの水 4ml溶液を加え、室温にて反応液を 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチ ルにて希釈し、水及び飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネ シゥムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 149mgを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 4.06 (s, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.44
3
(dd, J=4.4, 7.6Hz, 1H), 8.05— 8. 11 (m, 1H), 8.57 (s, 1 H), 8.84— 8.89 (m, 1H), 10.61— 10.64 (m, 1H) .
[0463] (4) 1一 一「2— (6 メトキシキノリンー7 ィル）ェチル Ίピぺリジンー4ーィル } 1 H インドーノレ 6—カノレボキサミド
6—メトキシキノリン— 7—カルバルデヒドから実施例 44に準じて合成し、標記化合 物を得た。
— NMR(DMSO d ) δ (ppm)： 1.94— 2.10 (m, 4H), 2.27— 2.8
6
6 (m, 2H), 2.66-2.73 (m, 2H), 2.96— 3.02 (m, 2H), 3. 1 2-3.20 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.39—4.49 (m, 1H), 6.50
(d, J = 3.2Hz, 1H), 7.21 (br. s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.43 (dd, J=4.4, 8.4Hz, 1H), 7.53— 7.61 (m, 2H), 7.68 (d, J =3.2Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.92 (br. s, 1H), 8.14 (s, 1 H), 8.20-8.26 (m, 1H), 8.71 (dd, J=l.2, 4.4Hz, 1H) .
[0464] 実施例 52
1— il—「2— (1—ァセチル一 6 メトキシ一 1.2.3.4—テトラヒドロキノリン一 7—ィ k)ェ ル Ί ぺ 2ジン 4 イノレ}— 1H-インドーノレ 6 カルボキサミドの合成
[0465] [化 111]
Figure imgf000187_0001
[0466] (1) 7- Γ2- (1. 4ージォキサ 8 ァザスピロ「4. 5Ίデカン 8 ィル）ェチル Ί 6 ーメトキシキノリン
窒素雰囲気下、（メトキシメチル）トリフエ-ルホスホ -ゥムクロライド 2. 50gのテトラヒ ドロフラン 20ml懸濁液に、氷冷下カリウム t ブトキシド 0. 82gをカ卩え、反応液を同温 度にて 10分間攪拌した。氷冷下、反応液に 6—メトキシキノリン— 7—カルバルデヒド 545mgのテトラヒドロフラン 3ml溶液を加え、反応液を同温度にて 15分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルにて希釈し、水及び飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液にて洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル)で精製し、トリフエ-ルホスフィンオキサイドを 含む 6—メトキシ一 7— (2—メトキシビュル)キノリン 1. 41gを得た。この化合物はさら なる精製をすることなく次の反応に用いた。
6—メトキシ一 7— (2—メトキシビュル）キノリン 1. 41gを 2N塩酸一テトラヒドロフラン (1 : 1) 40mlに溶解し、反応液を 70°Cにて 2時間攪拌した。反応液を室温に放冷後、 酢酸ェチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩ィ匕ナトリウム水溶 液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮しトリフエニルホス フィンオキサイドを含む（6—メトキシキノリン一 7—ィル）ァセトアルデヒド 1. 45gを得 た。この化合物はさらなる精製をすることなく次の反応に用 、た。 (6—メトキシキノリン一 7—ィル）ァセトアルデヒド 1. 45g及び 1, 4 ジォキサ一 8— ァザスピロ [4. 5]デカン 0. 63gを塩化メチレン 20mlに溶解し、反応液に酢酸 0. 42 ml及びトリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム 0. 74gをカ卩え、室温にて反応液を 3時間 攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出し た。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（クロ口ホルム一メタノール)で精製し、標記化合物 445mgを得た。
— NMR (CDC1 ) δ (ppm)： 1. 75— 1. 86 (m, 4H) , 2. 59— 2. 77 (m
3
, 6H) , 2. 97- 3. 07 (m, 2H) , 3. 94 (s, 3H) , 3. 97 (s, 4H) , 7. 00 (s, 1H) , 7. 29 (dd, J=4. 4, 8. 4Hz, 1H) , 7. 84 (s, 1H) , 8. 01 (dd, J= l. 6, 8. 4Hz, 1H) , 8. 72 (dd, J= l. 6, 4. 4Hz, 1H) .
( 2) 1—ァセチル— 7—「2— (1. 4 ジォキサ— 8 ァザスピロ「4. 5Ίデカン— 8—ィ ノレ）ェチノレ 1 6 メトキシー 1. 2. 3. 4ーテトラヒド、口キノリン
7- [2- (1, 4—ジォキサ— 8—ァザスピロ [4. 5]デカン— 8—ィル）ェチル ]—6— メトキシキノリン 445mgをメタノール 10mlに溶解し、反応液に 10%パラジウム炭素 10 Omgを加え、反応液を水素雰囲気下 4kgZcm2にて 6時間攪拌した。パラジウム炭 素を濾別、濾液を減圧濃縮した後、さらに 3回同条件にて反応液を 10時間攪拌し、 減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムにて抽出 した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し 7— [2- (1, 4ージォキサー 8 ァザスピロ [4. 5]デカン一 8—ィル）ェチル ]—6—メトキシ一 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロキノリン 459mgを得た。この化合物はさらなる精製をすることなく次の反応に用い た。
7- [2- (1, 4—ジォキサ— 8—ァザスピロ [4. 5]デカン— 8—ィル）ェチル ]—6— メトキシ 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン 251mgに無水酢酸 3ml及びピリジン 3mlを 加え、室温にて反応液を 90分間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を酢酸ェチ ルにて希釈し、水及び飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネ シゥムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ンー酢酸ェチル）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーメタノール） で精製し、標記化合物 162mgを得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm)： 1.73— 1.83 (m, 4H), 1.88— 1.97 (m
3
, 2H), 2. 18 (br. s, 3H), 2.54— 2.73 (m, 8H), 2.75— 2.84 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.95 (s, 4H ), 6.60 (s, 1H), 6.88 (br. s, 1H) .
(3) 1— 一「2— (1—ァセチル一 6 メトキシ一 1.2.3.4—テトラヒドロキノリン一 7 ィル）ェチル 1ピぺリジン 4ーィル } 1H—インドールー 6—カルボキサミド
1—ァセチルー 7— [2— (1, 4 ジォキサ— 8 ァザスピロ [4.5]デカン— 8—ィル )ェチル ]—6—メトキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン 162mgを 2N塩酸一テトラ ヒドロフラン（1:1) 6mlに溶解し、 70°Cにて反応液を 10時間攪拌した。反応液を室温 に放冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出し た。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、 1 [2—（1 ァセチルー 6 —メトキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 7—ィル）ェチル]ピぺリジン一 4—オン 127mgを得た。この化合物はさらなる精製をすることなく次の反応に用 、た。
3 アミノー 4— (2, 2 ジメトキシェチル）ベンズアミド 172mg及び 1— [2— (1—ァ セチルー 6—メトキシ 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリンー7 ィル）ェチル]ピベリジ ン— 4—オン 127mgを酢酸 5mlに溶解し、反応液に硫酸ナトリウム 0.65gを加え、室 温にて反応液を 1時間攪拌した。反応液にトリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム 0.16 gを加え 1時間攪拌し、さらに水 5mlを加え、 100°Cにて反応液を 2時間攪拌した。反 応液を室温に放冷後減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ク ロロホルムにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール）及び NHシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（酢酸ェチル—メタノール)で精製し、標記化合物 146mgを得た — NMR(DMSO d ) δ (ppm)： 1.78— 1.89 (m, 2H), 1.91— 2.0
6
6 (m, 4H), 2. 14 (s, 3H), 2.19— 2.30 (m, 2H), 2.47— 2.57 (m, 2H), 2.63-2.77 (m, 4H), 3.06— 3.13 (m, 2H), 3.63 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.37—4.46 (m, 1H), 6 .50 (d, J = 2.8Hz, 1H), 6.78 (br. s, 1H), 7.06— 7.26 (m, 2 H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.65 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.91 (br . s, 1H), 8.12 (s, 1H).
[0469] 実施例 53
1— 一「2— (6—メトキシ一 1—メチル 1.2.3.4—テトラヒドロキノリン一 7—ィル )ェチル Ίピぺリジン 4ーィル } 1H—インドール 6 カルボキサミドの合成
[0470] [化 112]
Figure imgf000190_0001
(1)7—「2—（1.4ージォキサ 8 ァザスピロ「4.5Ίデカン 8 ィル）ェチル Ί 6 —メトキシ一 1—メチル 1.2.3.4—テトラヒドロキノリン
7-[2-(1, 4 ジォキサ— 8 ァザスピロ [4.5]デカン— 8—ィル）ェチル ]—6— メトキシキノリン 445mgをメタノール 10mlに溶解し、反応液に 10%パラジウム炭素 10 Omgを加え、反応液を水素雰囲気下 4kgZcm2にて 6時間攪拌した。パラジウム炭 素を濾別、減圧濃縮した後、さらに 3回同条件にて反応液を 10時間攪拌し、減圧濃 縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムにて抽出した。抽 出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、 7-[2- (1, 4ージォキサー8 ァ ザスピロ [4.5]デカン一 8—ィル）ェチル ]—6—メトキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキ ノリン 459mgを得た。この化合物はさらなる精製をすることなく次の反応に用いた。
7-[2-(1, 4—ジォキサ— 8—ァザスピロ [4.5]デカン— 8—ィル）ェチル ]—6— メトキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン 196mgをァセトニトリル 5mlに溶解し、反応 液に 37%ホルマリン lml、シァノ水素化ほう素ナトリウム 190mg及び酢酸 0. 15mlを 加え、反応液を室温にて 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン-酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 lOOmgを得た。
— NMR (CDC1 ) δ (ppm)： 1. 52—1. 63 (m, 3H) , 1. 75— 1. 88 (m
3
, 3H) , 1. 94- 2. 01 (m, 2H) , 2. 52— 2. 86 (m, 8H) , 2. 81 (s, 3H) , 3. 07- 3. 12 (m, 2H) , 3. 72 (s, 3H) , 3. 97 (s, 4H) , 6 . 48 (s, 1H) , 6. 51 (s, 1H) .
(2) 1— i l—「2— (6—メトキシ一 1—メチル 1. 2. 3. 4—テトラヒドロキノリン一 7— ィル）ェチル 1ピぺリジンー4ーィル 1 1H—インドールー 6—カルボキサミド
7- [2- (1, 4—ジォキサ— 8—ァザスピロ [4. 5]デカン— 8—ィル）ェチル ]—6— メトキシ一 1—メチル 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン lOOmgを 2N塩酸一テトラヒド 口フラン（1 : 1) 6mlに溶解し、 70°Cにて反応液を 7時間攪拌した。反応液を室温に放 冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、 1 [2—（6—メトキシー 1ーメチ ルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 7—ィル）ェチル]ピぺリジン一 4—オン 87mg を得た。この化合物はさらなる精製をすることなく次の反応に用 、た。
3 アミノー 4— (2, 2 ジメトキシェチル）ベンズアミド 129mg及び 1— [2— (6—メ トキシ一 1—メチル 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 7—ィル）ェチル]ピぺリジン —4—オン 87mgを酢酸 4mlに溶解し、反応液に硫酸ナトリウム 0. 49gをカ卩え、反応 液を室温にて 1時間攪拌した。反応液にトリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム 0. 12g を加え、室温にて反応液を 1時間攪拌し、さらに反応液に水 4mlをカ卩え、 100°Cにて 反応液を 2時間攪拌した。反応液を室温に放冷後減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液をカ卩え、クロ口ホルムにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーメタノ ール)及び NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、標記化合 物 70mgを得た。
— NMR(DMSO d ) δ (ppm)： 1.83— 1.91 (m, 2H), 1.92— 2.0
6
8 (m, 4H), 2.20-2.29 (m, 2H), 2.47— 2.54 (m, 2H), 2.6 3-2.71 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 3.02— 3.13 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 4.37-4.46 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.50 (d, J = 3.2Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.21 (br. s, 1H), 7.53— 7.61 ( m, 2H), 7.67 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.91 (br. s, 1H), 8.12 ( s, 1H).
[0473] 実施例 54
1— il—「2— (1—ァセチル一 6 メトキシ一 1.2.3.4—テトラヒドロキノリン一 5—ィ ル）ェチル 1ピぺリジン 4ーィル } 1H インドールー 6 カルボキサミドの合成
[0474] [化 114]
Figure imgf000192_0001
[0475] (1)5 ァリルー6 メトキシキノリン
6 ヒドロキシキノリンから実施例 22(1)、（2)及び（3)に準じて合成し、標記化合物 を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 3.80— 3.85 (m, 2H), 3.97 (s, 3H),
3
4.87-4.95 (m, 1H), 4.97— 5.02 (m, 1H), 5.95— 6.06 (m, 1H), 7.35 (dd, J=4.0, 8.4Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.2Hz, 1
H), 8.01 (d, J = 9.2Hz, 1H), 8.21— 8.27 (m, 1H), 8.76 (d d, J=l.6, 4.0Hz, 1H).
[0476] (2) 5—「2—（1.4ージォキサ 8 ァザスピロ「4.5Ίデカン 8 ィル）ェチル Ί 6 ーメトキシキノリン 5 ァリル一 6—メトキシキノリン 1. 24gを t—ブタノール 5mlに溶解し、反応液に A D— mix— a 10. 3gの t—ブタノール—水（1： 1) 70ml溶液を加え、室温にて反応液 を一晩攪拌した。氷冷下、反応液に亜硫酸ナトリウム 15gを加え、室温にて反応液を 30分間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽 出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、 3—（6—メトキシキノリン —5—ィル)プロパン一 1, 2 ジオール 1. 69gを得た。この化合物はさらなる精製を することなく次の反応に用いた。
3— (6—メトキシキノリン一 5—ィル）プロパン一 1, 2 ジオール 0. 81gをテトラヒド 口フラン 24ml及びメタノール 8mlに溶解し、氷冷下反応液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム 1. 49gの水 12ml溶液を加え、室温にて反応液を 45分間攪拌した。反応液に飽和 塩ィ匕ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム で乾燥後、減圧濃縮し、（6—メトキシキノリン— 5—ィル)ァセトアルデヒド 0. 72gを得 た。この化合物はさらなる精製をすることなく次の反応に用 、た。
(6—メトキシキノリン一 5—ィル）ァセトアルデヒド 0. 72g及び 1, 4 ジォキサ一 8— ァザスピロ [4. 5]デカン 0. 75gを塩化メチレン 30mlに溶解し、反応液に酢酸 0. 50 ml及びトリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム 0. 89gをカ卩え、室温にて反応液をー晚 攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出し た。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 1. Olgを得た。
— NMR (CDC1 ) δ (ppm)： 1. 77—1. 87 (m, 4H) , 2. 53— 2. 77 (m
3
, 6H) , 3. 23 - 3. 32 (m, 2H) , 3. 97 (s, 3H) , 3. 98 (s, 4H) , 7. 37 (dd, J=4. 0, 8. 4Hz, 1H) , 7. 47 (d, J = 8. 8Hz, 1H) , 8. 00 (d, J = 8. 8Hz, 1H) , 8. 26— 8. 34 (m, 1H) , 8. 76 (dd, J= l . 6, 4. 0Hz, 1H) .
(3) 1 一「2— (1—ァセチル一 6 メトキシ一 1. 2. 3. 4—テトラヒドロキノリン一 5 ィル）ェチル 1ピぺリジン 4ーィル } 1H—インドールー 6 カルボキサミド
5— [2— (1, 4 ジォキサ— 8 ァザスピロ [4. 5]デカン— 8—ィル）ェチル ]—6— メトキシキノリンから実施例 52 (2)及び（3)に準じて合成し、標記化合物を得た。 H— NMR(DMSO d ) δ (ppm)： 1.80—1.92 (m, 2H), 1.93— 2.1
6
4 (m, 4H), 2.24-2.33 (m, 2H), 2.38— 2.46 (m, 2H), 2.5 5-2.73 (m, 2H), 2.77-2.85 (m, 2H), 3.08— 3.16 (m, 2H) , 3.63 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.37—4.47 (m, 1 H), 6.51 (d, J = 3.2Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.06 — 7.26 (m, 2H), 7.54— 7.61 (m, 2H), 7.67 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.91 (br. s, 1H), 8. 13 (s, 1H) .
[0478] 実施例 55
1— 一「2— (6—メトキシ一 1—メチル 1.2.3.4—テトラヒドロキノリン一 5—ィル )ェチル，ピペリジンー4ーィル } 1H—インドールー 6 カルボキサミドの合成
[0479] [化 115]
Figure imgf000194_0001
[0480] 5— [2— (1, 4 ジォキサ— 8 ァザスピロ [4.5]デカン— 8—ィル）ェチル ]—6— メトキシキノリンから実施例 53(1)及び（2)に準じて合成し、標記化合物を得た。
— NMR(DMSO d ) δ (ppm)： 1.87— 2.10 (m, 6H), 2.23— 2.3
6
2 (m, 2H), 2.35-2.42 (m, 2H), 2.66— 2.78 (m, 4H), 2.7 5 (s, 3H), 3.00— 3.06 (m, 2H), 3.07— 3.16 (m, 2H), 3.69
(s, 3H), 4.36-4.47 (m, 1H), 6.46 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6 .51 (d, J = 3.2Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.21 (br. s , 1H), 7.54-7.61 (m, 2H), 7.68 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.91
(br. s, 1H), 8.12 (s, 1H) .
[0481] 実施例 56 1— 一「2— (6—メトキシ一 2—ォキソ 1.2.3.4—テトラヒドロキノリン一 7—ィル )ェチル Ίピぺリジン 4ーィル } 1H—インドール 6 カルボキサミドの合成
[0482] [化 116]
Figure imgf000195_0001
[0483] (1) (4ーァリル 5 メトキシ 2 二トロベンジルォキシ） t—ブチルジメチルシラ
4 ァリル— 5—メトキシ— 2 -トロべンジルアルコール 229mgを N, N ジメチル ホルムアミド 5mlに溶解し、反応液に氷冷下イミダゾール 0.17g及び塩化 t—ブチル ジメチルシリル 0.23gを加え、室温にて反応液を 2時間攪拌した。さらに反応液にィ ミダゾール 34mg及び塩化 tーブチルジメチルシリル 46mgを加え、室温にて反応液 を一晩攪拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液及 び飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減 圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で精製 し、標記化合物 330mgを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 0. 15 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 3.37
3
— 3.41 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 5.05— 5.14 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.89— 6.01 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.01 (s, 1H)
[0484] ( 2) t ブチル丄 4 -(2^2-ジメチル -「1.31ジォキソ？ン 4—ィルメチル 1— 5 メ AD-mix- β 1.37gを t—ブタノール—水（1:1) 10mlに溶解し、反応液に（4— ァリル一 5—メトキシ一 2 ニトロベンジルォキシ） t—ブチルジメチルシラン 330mg の t—ブタノール 2ml溶液をカ卩え、室温にて反応液を一晩攪拌した。氷冷下、反応液 に亜硫酸ナトリウム 1.5gを加え、室温にて反応液を 1時間攪拌した。反応液に飽和 塩ィ匕ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム で乾燥後、減圧濃縮し、 3— [4一（t プチルジメチルシリルォキシメチル） 2—メト キシ— 5 二トロフエ-ル]プロパン— 1, 2 ジオール 390mgを得た。この化合物は さらなる精製をすることなく次の反応に用いた。
3— [4一（tーブチルジメチルシリルォキシメチル）ー2—メトキシー5 -トロフエ- ル]プロパン— 1, 2 ジオール 390mgをアセトン 8ml〖こ溶解し、反応液にジメトキシ プロパン 0.33g及び p トルエンスルホン酸ピリジ-ゥム 26mgをカ卩え、反応液を室 温にて 41時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を酢酸ェチルにて希釈し、水 及び飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で精 製し、標記化合物 358mgを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 0. 15 (s, 6H), 0.99 (s, 9H), 1.34
3
(s, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.87 (dd, J = 6.0, 13.6Hz, 1H), 2 .96 (dd, J = 6.0, 13.6Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 6.8, 8.0Hz, 1 H), 3.92 (s, 3H), 3.99 (dd, J = 5.6, 8.0Hz, 1H), 4.33—4. 41 (m, 1H), 5. 12 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 8.08 (s, 1H) . (3) 4-Γ(2.2 ジメチルー「1.3Ίジォキソランー4 ィル）メチル Ί 5 メトキシー 2 -トロベンズアルデヒド
t—ブチル [4— (2, 2 ジメチルー [1, 3]ジォキソランー4ーィルメチル）ー5—メト キシ一 2 ニトロベンジルォキシ]ジメチルシラン 358mgをテトラヒドロフラン 10mlに 溶解し、反応液に氷冷下フッ化テトラプチルアンモ -ゥム 1.0Mテトラヒドロフラン溶 液 lmlを加え、室温にて反応液を 3時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル)で精製し
、 [4- (2, 2 ジメチルー [1, 3]ジォキソランー4ーィルメチル）ー5—メトキシー2— ニトロフエ-ル]メタノール 253mgを得た。
[4- (2, 2 ジメチルー [1, 3]ジォキソランー4ーィルメチル）ー5—メトキシー2— ニトロフエ-ル]メタノール 253mgを塩化メチレン 10mlに溶解し、反応液に活性二酸 化マンガン 2.5gを加え、室温にて反応液を 66時間攪拌した。反応液をセライト濾過 し、濾液を減圧濃縮し、標記化合物 137mgを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 1.34 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.91
3
— 3.03 (m, 2H), 3.65 (dd, J = 6.0, 8.0Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.06 (dd, J = 6.0, 8.0Hz, 1H), 4.34—4.43 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 10.47 (s, 1H) .
(4)7-Γ(2.2—ジメチルー「1.3Ίジォキソランー4 ィル）メチル Ί 6—メトキシー 1.2.3.4ーテトラヒドロキノリンー2 オン
4-[(2, 2 ジメチルー [1, 3]ジォキソラン一 4—ィル)メチル ]—5—メトキシ一 2 —ニトロべンズアルデヒド 137mgをトルエン 5mlに溶解し、反応液にエトキシカルボ- ルメチレントリフエニルホスホラン 204mgをカ卩え、反応液を 1時間加熱還流した。反応 液を室温に放冷後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン—酢酸ェチル）で精製し、 3— {4 [(2, 2 ジメチルー [1, 3]ジォキソランー4 ィル)メチル ]ー5—メトキシー2 -トロフエ-ル}アクリル酸ェチル 168mgを得た。
3—{4 [(2, 2 ジメチルー [1, 3]ジォキソランー4 ィル)メチル ]ー5—メトキシ
— 2 -トロフエ-ル}アクリル酸ェチル 168mgをエタノール 5mlに溶解し、反応液に 10%パラジウム炭素 30mgを加え、反応液を水素雰囲気下 4時間攪拌した。パラジゥ ム炭素を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をエタノール 5mlに溶解し、反応液を 50 °Cにて 17時間攪拌し、さらに 30分間加熱還流した。反応液を室温に放冷後、減圧 濃縮し、残渣をジェチルエーテル一へキサンにて再沈し、標記化合物 llOmgを得た — NMR(DMSO d ) δ (ppm)： 1.23 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 2
6
.36— 2.43 (m, 2H), 2.63— 2.77 (m, 2H), 2.80— 2.87 (m, 2 H), 3.53 (dd, J = 6.4, 8.0Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.90 (d d, J = 5.6, 8.0Hz, 1H), 4. 15—4.23 (m, 1H), 6.68 (s, 1H) , 6.82 (s, 1H), 9.84 (br. s, 1H) .
(5)1— ー「2—（6 メトキシー 2 ォキソ 1.2.3.4ーテトラヒドロキノリンー7— ィル）ェチル 1ピぺリジン 4ーィル } 1H—インドールー 6 カルボキサミド
7-[(2, 2 ジメチルー [1, 3]ジォキソラン一 4—ィル)メチル ]—6—メトキシ一 1,
2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 2—オン 109mgをメタノール一テトラヒドロフラン（1:1 ) 4mlに溶解し、反応液に氷冷下 2N塩酸 lmlを加え、室温にて反応液を 3時間攪拌 した。反応液を減圧濃縮し、 7- (2, 3 ジヒドロキシプロピル）—6—メトキシ— 1, 2,
3, 4—テトラヒドロキノリン一 2—オン llOmgを得た。この化合物はさらなる精製をす ることなく次の反応に用いた。
7- (2, 3 ジヒドロキシプロピル） 6—メトキシ 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン —2—オン llOmgをメタノール 2ml及びテトラヒドロフラン lmlに溶解し、反応液に氷 冷下メタ過ヨウ素酸ナトリウム 0.16gの水 2ml溶液を加え、室温にて反応液を 30分 間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した 。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、（6—メトキシー 2 ォキソ 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン 7 ィル）ァセトアルデヒド 87mgを得た。この化合物は さらなる精製をすることなく次の反応に用いた。
1— (ピペリジン— 4—ィル）—1H—インドール— 6—カルボキサミド lOOmg及び（6 —メトキシ一 2—ォキソ 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 7—ィル）ァセトアルデヒド 87mgを塩化メチレン 5mlに懸濁し、反応液に酢酸 0.05ml及びトリァセトキシ水素 ィ匕ほう素ナトリウム 0. 13gを加え、室温にて反応液を一晩攪拌した。反応液に飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム— メタノール）及び NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール）で 精製し、さらに酢酸ェチルにて再沈し標記化合物 18mgを得た。
— NMR(DMSO— d ) δ (ppm)： 1.92— 2.10 (m, 4H), 2.20— 2.3
6
0 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.6Hz, 2H), 2.45— 2.55 (m, 2H), 2.65-2.72 (m, 2H), 2.83 (t, J = 7.6Hz, 2H), 3.06— 3.12 ( m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.37—4.47 (m, 1H), 6.50 (d, J = 3 .2Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.21 (br. s, 1H),
7.53-7.61 (m, 2H), 7.67 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.91 (br. s,
1H), 8.12 (s, 1H), 9.85 (s, 1H) .
[0488] 実施例 57
1— 一「2— (6—メトキシ一 1—メチル 2—ォキソ 1.2.3.4ーテトラヒドロキノリ ン 7 ィル）ェチル Ίピぺリジン 4ーィル } 1H—インドールー 6 カルボキサミド の合成
[0489] [化 117]
Figure imgf000199_0001
[0490] (1)7—「（2.2—ジメチル一「1.3Ίジォキソラン一 4—ィル）メチル Ί—6—メトキシ一 1—メチル 1.2.3.4—テトラヒドロキノリン一 2—オン
7-[(2, 2 ジメチルー [1, 3]ジォキソラン一 4—ィル)メチル ]—6—メトキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 2—オン 300mgを N, N ジメチルホルムアミド 6mlに 溶解し、反応液に氷冷下 60%水素化ナトリウム 49mgを加え、室温にて反応液を 30 分間攪拌した。氷冷下、反応液にョードメタン 0.29gを加え、室温にて反応液を 2時 間攪拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液及び飽 和塩ィ匕ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃 縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル)で精製 し、標記化合物 310mgを得た。 H-NMR(DMSO-d ) δ (ppm)： 1.34 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 2
6
.58— 2.66 (m, 2H), 2.80— 2.89 (m, 3H), 2.94 (dd, J = 6.0, 14.0Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.65 (dd, J = 6.0, 7.6Hz, 1H ), 3.80 (s, 3H), 3.97 (dd, J = 5.6, 7.6Hz, 1H), 4.32—4.3 9 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.81 (s, 1H) .
[0491] (2)1— ー「2—（6 メトキシ 1ーメチルー 2 ォキソ 1.2.3.4ーテトラヒドロキ ノリンー 7 ィル）ェチル Ίピペリジン 4ーィル } 1 H インドール 6 カルボキサ
7-[(2, 2 ジメチルー [1, 3]ジォキソラン一 4—ィル)メチル ]—6—メトキシ一 1 —メチル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 2—オン力も実施例 56 (5)に準じて合 成し、標記化合物を得た。
— NMR(DMSO d ) δ (ppm)： 1.92— 2.09 (m, 4H), 2.22— 2.3
6
2 (m, 2H), 2.45-2.60 (m, 4H), 2.72— 2.86 (m, 4H), 3.0 8— 3.15 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.37—4.48 (m, 1H), 6.50 (d, J = 3.2Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.96 (s , 1H), 7.22 (br. s, 1H), 7.53— 7.60 (m, 2H), 7.67 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.91 (br. s, 1H), 8.13 (s, 1H) .
[0492] 実施例 58
1— il—「2— (6—メトキシ一 1—メチル 2—ォキソ 1.2.3.4—テトラヒドロキノリ ン一 7 ィル）ェチル，ピぺリジン 4 ィル } N メチル 1H インドール 6— カルボキサミドの合成
[0493] [化 118]
Figure imgf000200_0001
[0494] 7-[(2, 2 ジメチルー [1, 3]ジォキソランー4 ィル)メチル」ー6—メトキシー —メチル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 2—オン力も実施例 56 (5)に準じて合 成し、標記化合物を得た。
— NMR(DMSO d ) δ (ppm)： 1.93— 2.10 (m, 4H), 2.22— 2.3
6
1 (m, 2H), 2.47-2.60 (m, 4H), 2.74— 2.85 (m, 4H), 2.8 2 (d, J=4.4Hz, 3H), 3.08— 3. 15 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.36—4.46 (m, 1H), 6.50 (d, J = 3.2Hz, 1H ), 6.88 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.51— 7.58 (m, 2H), 7.67 (d, J = 3.2Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.30— 8.37 (m, 1H) .
[0495] 実施例 59
1— il—「2— (1—ェチル 6 メトキシ一 2—ォキソ 1.2.3.4—テトラヒドロキノリ ン一 7 ィル）ェチル Ίピぺリジン 4 ィル 1— 1 H—インドール 6 カルボキサミド の合成
[0496] [化 119]
Figure imgf000201_0001
[0497] 7-[(2, 2 ジメチルー [1, 3]ジォキソランー4 ィル)メチル」ー6—メトキシ 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン— 2—オン力も実施例 57に準じて合成し、標記化合物を 得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm)： 1. 13 (t, J = 7.2, 3H), 1.94— 2.
6
07 (m, 4H), 2.21— 2.30 (m, 2H), 2.46— 2.59 (m, 4H), 2. 74-2.83 (m, 4H), 3.08— 3.16 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.9 9 (q, J = 7.2Hz, 2H) , 4.37—4.47 (m, 1H), 6.50 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.21 (br. s, 1H), 7 .54-7.60 (m, 2H), 7.65 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.91 (br. s, 1 H), 8.12 (s, 1H). [0498] 実施例 60
1 - ( 1 - Γ2- (3-ェチル 6—メトキシ 2—ォキソ 2. 3—ジヒドロべンゾォキサ ゾール 5 ィル）ェチル Ίピペリジン 4 ィル } 1H—インドール 6 カルボキ サミドの合成
[0499] [化 120]
Figure imgf000202_0001
(1) 3 -ェチル 6 メトキシ 5— ( 3 メチル 2 ブテニル） - 3Η-ベンゾォキ サゾールー 2—オン
窒素雰囲気下、 6—メトキシー2—メチルー 5—（3—メチルー 2 ブテュル）ベンゾ ォキサゾール 23 lmgをテトラヒドロフラン 5mlに溶解し、反応液に水素化ホウ素ナトリ ゥム 0. 12g及び酢酸 0. 1mlのテトラヒドロフラン 0. 4ml溶液を 20分間かけて加え、 室温にて反応液を一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に飽和塩化アンモニゥ ム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液に て洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (へキサン 酢酸ェチル)で精製し、構造不明物を含む混合物 として、 2 ェチルアミノー 5—メトキシ一 4— (3—メチル 2 ブテュル）フエノール 8 Omgを得た。この化合物はさらなる精製をすることなく次の反応に用 、た。
窒素雰囲気下、 2 ェチルアミノー 5—メトキシー4一（3—メチルー 2 ブテュル）フ ェノール 80mgをテトラヒドロフラン 5mlに溶解し、反応液に 1, 1，一カルボ-ルジイミ ダゾール 0. l lgを加え、室温にて反応液を 1時間攪拌し、さらに 50°Cにて 1時間攪 拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を酢酸ェチルにて希釈し、飽和塩ィ匕ナトリウム水 溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 60mg を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 1.35 (t, J = 6.8Hz, 3H), 1.72 (s, 3
3
H), 1.75 (s, 3H), 3.33 (d, J = 7.2Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.84 (q, J = 6.8Hz, 2H) , 5.23— 5.29 (m, 1H), 6.73 (s, 1 H), 6.80 (s, 1H).
[0500] (2)1-(1-Γ2-(3-ェチル 6 メトキシ 2 ォキソ 2.3 ジヒドロベンゾォキ サゾール 5 ィル）ェチル Ίピペリジン 4 ィル } 1H—インドール 6 カルボ キサミド
3 ェチル 6—メトキシ一 5— (3—メチル 2 ブテュル） 3Η ベンゾォキサゾ ール— 2—オンから実施例 4 (4)に準じて合成し、標記化合物を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm)： 1.26 (t, J = 7.2, 3H), 1.93— 2.
6
08 (m, 4H), 2.24— 2.32 (m, 2H), 2.50— 2.60 (m, 2H), 2. 77-2.84 (m, 2H), 3.08— 3.15 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.8 2 (q, J = 7.2Hz, 2H) , 4.37—4.47 (m, 1H), 6.50 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.17— 7.24 (m, 1H), 7.20 (s, 1H ), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.66 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.91 (br. s, 1H), 8.13 (s, 1H).
[0501] 実施例 61
1一 ー「2—（7 メトキシー3 メチルー 2 ォキソ 3.4 ジヒドロー 1.3 ベン ッォキサジン 8 ィル）ェチル Ίピペリジン 4ーィル } 1 H インドール 6 力 ルボキサミドの合成 [0502] [化 121]
Figure imgf000204_0001
[0503] (1) 2-ァリルォキシ 4 ヒドロキシベンズアルデヒド
2, 4 ジヒドロキシベンズアルデヒド 15. 23gをメチルェチルケトン 200mlに溶 力し、炭酸カリウム 15. 54g、ァリノレブロミド 9. 73ml,ヨウィ匕カリウム 18. 67g及 びテトラプチルアンモ-ゥムブロミド 3. 55gを反応液に順次カ卩えた。この反応液を 窒素雰囲気下で 1時間半、加熱環流させた。沈澱を濾去し、濾液を減圧下濃縮した 。残渣に酢酸ェチル及び水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水洗浄し た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し 、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、標記 化合物 13. 72gを得た。
— NMR (CDC1 ) δ (ppm)： 4. 58—4. 60 (m, 2H) , 5. 32— 5. 36 (m,
3
1H) , 5. 40— 5. 46 (m, 1H) , 5. 99— 6. 08 (m, 1H) , 6. 44 (d, J = 2. 4Hz, 1H) , 6. 56 (dd, J = 2. 4, 8. 8Hz, 1H) , 7. 44 (d, J = 8. 8Hz , 1H) , 9. 72 (s, 1H) , 11. 47 (s, 1H) .
[0504] (2) 3 ァリル 2. 4—ジヒドロキシベンズアルデヒド
2 ァリルォキシ—4 ヒドロキシベンズアルデヒド 3. 10gを N, N ジメチルァユリ ン 6mlに溶解し、反応液を窒素雰囲気下で加熱還流した。約 2. 5時間後、反応液 を放冷し、反応液に水及び酢酸ェチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を 5N塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾 燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 0.88gを得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm)： 3.48— 3.50 (m, 2H), 5.15— 5.23 (m
3
, 2H), 5.87 (s, 1H), 5.94— 6.04 (m, 1H), 6.50 (d, J = 8. 4Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4Hz, 1H), 9.70 (s, 1H), 11.76 ( s, 1H).
[0505] (3)8 ァリル一 7 ヒドロキシ一 3 メチル 3.4 ジヒドロ一 2H— 1.3 ベンツォ キサジン 2—オン
3 ァリル一 2, 4 ジヒドロキシベンズアルデヒド 0.88gをメタノール 10mlに溶 かし、この溶液にメチルァミンのメタノール溶液 (40%) 1.92mlをカ卩え、反応液を 室温で約 30分間攪拌した。この反応液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつ 加える。反応液を室温で 15分間攪拌し、溶媒を減圧下溜去した。残渣に飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで二回抽出した。得られた有機層を飽和食 塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を 減圧下濃縮した。残渣に 1, 1'—カルボニルジイミダゾール 2.40g及び無水テトラ ヒドロフラン 30mlを加え、反応液を 2.5時間加熱環流させた。室温まで冷却して、 反応液にメタノール 5mlを加え、溶媒を減圧下溜去した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 0.66gを得た。 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 3. 11 (s, 3H), 3.52— 3.54 (m, 2H),
3
4.39 (bs, 2H), 5.11— 5.18 (m, 2H), 5.24 (s, 1H), 5.92 — 6.02 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2H z, 1H).
[0506] (4)8 ァリル一 7 メトキシ一 3 メチル 3.4 ジヒドロ一 2H— 1.3 ベンツォキ サジン 2—オン
8 ァリル一 7 ヒドロキシ一 3—メチル 3, 4 ジヒドロ一 2H— 1, 3 ベンツォキ サジン— 2—オン 0.66gを N, N ジメチルホルムアミド 6mlに溶かし、この溶液 に炭酸カリウム 0.63g及びヨウ化メチル 0.94mlをカ卩え、窒素雰囲気下室温で一 晚攪拌した。反応液に水及び酢酸ェチルを加え有機層を分配した。得られた有機層 を、チォ硫酸ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 0.58gを得た。 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 3. 11 (s, 3H), 3.46— 3.48 (m, 2H),
3
3.83 (s, 3H), 4.40 (bs, 2H), 4.94— 5.05 (m, 2H), 5.89— 5.99 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.6Hz, 1H).
[0507] (5)8- (2.3 ジヒドロキシプロピル）一 7 メトキシ一 3 メチル 3.4 ジヒドロ一
2H-1.3 ベンツォキサジン 2 オン
8 ァリル一 7—メトキシ一 3—メチル 3, 4 ジヒドロ一 2H— 1, 3 ベンツォキサ ジン一 2—オン 0.58gに tーブタノール 12ml及び水 10mlをカ卩えて溶かした。こ の溶液に AD— mix— β 2.48gをカ卩え、反応液を室温で一晩攪拌した。原料の消 失を確認後、反応液に亜硫酸ナトリウム 2.97gを加え、反応液を約 45分間攪拌し た。反応液に、水及びクロ口ホルムを加え有機層を分けた。得られた有機層を飽和食 塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を 減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zメタノール )で精製し、標記化合物 0.55gを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 2.92— 3.02 (m, 2H), 3.11 (s, 3H),
3
3.50 (dd, J = 5.8, 12.0Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 3.6, 12.0Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.92— 3.96 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 6
.66 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4Hz, 1H).
[0508] (6)1— ー「2—（7 メトキシー 3 メチルー 2 ォキソ 3.4 ジヒドロー 1.3 べ ンッォキサジン 8 ィル）ェチル Ίピペリジン 4ーィル } 1 H インドール 6 力 ノレボキサミド
8- (2, 3 ジヒドロキシプロピル）一 7—メトキシ一 3—メチル 3, 4 ジヒドロ一 2H 1, 3 ベンツォキサジンー2 オン 114mgをテトラヒドロフラン 2ml、メタノール 2ml及び 水 1.3mlに溶解した後、メタ過ヨウ素酸ナトリウム 182mgをカ卩え、激し く攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に、水及び酢酸ェチルを加え有機層を分 配し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、粗アルデヒド体 135mgを得た。
1— (ピペリジン— 4—ィル）—1H—インドール— 6—カルボキサミド 86mgにジクロ ルメタン 4mlに溶解させた上記の粗アルデヒド体 135mg及び酢酸 40.5 1を順 次加え、反応液を 10分間攪拌した。反応液にナトリウムトリァセトキシボロヒドリド 11 2mgを加え室温で反応液を一晩攪拌した。反応液に 10% 炭酸ナトリウム水溶液及 びクロ口ホルムを加え有機層を分配し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣 を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zメタノール)で精製し、標記 化合物 124mgを得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm)： 2.04— 2.40 (m, 4H), 2.28— 2.38 (
3
m, 2H), 2.58-2.66 (m, 2H), 2.95— 2.99 (m, 2H), 3.12 ( s, 3H), 3.21-3.28 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.32—4.40 (m , 2H), 4.40 (s, 2H), 5.56 (bs, 1H), 6.29 (bs, 1H), 6.55 (d, J = 3.3Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8 .4Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.3Hz, 1H), 7.45 (br d, 1H), 7.6 3 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.08 (br s, 1H) .
実施例 62
1— 一「2— (7—メトキシ一 3 メチル 2.4 ジォキソ一 3.4 ジヒドロ一 2H— 1 .3 ベンツォキサジン 8 ィル）ェチル Ίピぺリジン 4ーィル } 1H—インドール 6—カルボキサミドの合成 [0510] [化 122]
Figure imgf000208_0001
[0511] (1)メチル 4 （ァリルォキシ） 2 ヒドロキシベンゾエート
メチノレ 2, 4ージヒドロキシベンゾエート 20. 05gをアセトン 250mlに溶力し、炭 酸カリウム 17. 31g及び ァリルプロミド 12. 4mlを反応液に順次カ卩えた。この反 応液を窒素雰囲気下で約 2日半、室温で攪拌した。沈澱を濾去し、濾液を減圧下濃 縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル） で精製し、標記化合物 20. 36gを得た。 NMRでは、異性体 (メチル 4— (ァリルォ キシ） 2—ヒドロキシベンゾェート）と推定されるピークが僅かに認められる。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 3.91 (s, 3H), 4.54—4.57 (m, 2H),
3
5.30— 5.33 (m, 1H), 5.39— 5.45 (m, 1H), 5.99— 6.08 (m, 1H), 6.44-6.47 (m, 2H), 7.72-7.75 (m, 1H), 10.96 (s, 1H).
[0512] methyl 3― allyl— 2— hydroxy— 4— methoxybenzoate
(2)メチル 3 ァリル 2.4 ジヒドロキシベンゾエート
メチル 4— (ァリルォキシ）一2 ヒドロキシベンゾエート 9.47gを N, N ジメチ ルァ-リン 25mlに溶解し、反応液を窒素雰囲気下で加熱還流した。約 2.5時間後 、反応混合物を室温まで冷却し、反応液に水及び酢酸ェチルを加え有機層を分配し た。得られた有機層を 5N塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 2. 30gを得た。 NMRでは、異性体 (メチル 5 （ァリルォキシ）—2, 4 ジヒドロキシべ ンゾエート）のものと推定されるピークが僅か〖こ検出された。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 3.48— 3.50 (m, 2H), 3.91 (s, 3H),
3
5.11— 5.18 (m, 2H), 5.56 (s, 1H), 6.38 (d, J = 8.8Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.8Hz, 1H), 11.27 (s, 1H) .
[0513] (3)メチル 3 ァリル一 2 ヒドロキシ一 4 メトキシベンゾエート
メチル 3 ァリル一 2, 4 ジヒドロキシベンゾエート 2.30gをアセトン 30mlに溶 かし、この溶液に炭酸カリウム 1.83g及びヨウ化メチル 0.76mlを加え、窒素雰囲 気下室温で反応液を一晩攪拌した。反応液に 5%硫酸水素ナトリウム水溶液、水及 び酢酸ェチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を、チォ硫酸ナトリウム水溶 液、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を 濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサ ン Z酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 1.83gを得た。 NMRでは、異性体 (メチ ル 5 （ァリルォキシ）ー2 ヒドロキシー4ーメトキシベンゾエート）のものと推定され るピークが僅かに検出された。 H—NMR(CDC1 ) δ (ppm)： 3.41— 3.43 (m, 2H), 3.86 (s, 3H),
3
3.91 (s, 3H), 4.93-5.02 (m, 2H), 5.90— 6.00 (m, 1H), 6.45 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8Hz, 1H), 11.05 (s , 1H).
[0514] (4)メチル 3—ァリルー4ーメトキシー2—（メトキシメトキシ）ベンゾエート
水素化ナトリウム（60%)を n—へキサンで洗い、無水テトラヒドロフラン 2mlに懸濁 させる。この懸濁液を窒素雰囲気下、氷冷して攪拌した。この懸濁液に、メチル 3- ァリル一 2—ヒドロキシ一 4—メトキシベンゾエート 2.30gを無水テトラヒドロフラン 8 mlに溶かして加えた。反応液を室温で約 1時間攪拌し、次いでクロロメチルメチルェ 一テル 1.25mlを反応液に加え、さらに一晩攪拌した。反応液に 10%炭酸ナトリウ ム水溶液及び酢酸ェチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を、飽和食塩水 で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃 縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、 標記化合物 1.32gを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 3.49— 3.51 (m, 2H), 3.58 (s, 3H),
3
3.86 (s, 6H), 4.94— 5.00 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 5.90— 6.00 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8Hz, 1H).
[0515] (5) 3—ァリルー4ーメトキシー 2—（メトキシメトキシ）ベンゾイツク アシッド
メチル 3—ァリル一 4—メトキシ一 2— (メトキシメトキシ）ベンゾエート 1.32gをメタ ノール 12mlに溶かし、氷冷下攪拌した。この反応混合物に 5N 水酸ィ匕ナトリウム 水溶液 2.97mlをカ卩え、室温で一晩攪拌した。反応液を氷冷して酢酸ェチルをカロ え、 5%硫酸水素ナトリウム水溶液で pHを約 5にした。有機層を分離し、水層を酢酸 ェチルで抽出した。得られた有機層を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、標記化合 物 1.19gを得た。これ以上の精製はせずに次の反応に用いた。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 3.44— 3.46 (m, 2H), 3.59 (s, 3H),
3
3.89 (s, 3H), 4.95— 5.03 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.92— 6. 01 (m, 1H) , 6. 79 (d, J = 8. 8Hz, 1H) , 8. 02 (d, J = 8. 8Hz, 1H) , 10. 8 (bs, 1H) .
[0516] (6) 8 ァリル一 7 メトキシ一 3 メチル 2H—1. 3 ベンツォキサジン一 2. 4 (3 H)—ジオン
3 ァリル一 4—メトキシ一 2— (メトキシメトキシ）ベンゾイツク アシッド 1. 20gを無 水テトラヒドロフラン 15mlに溶力し、 1, 1，一カルボ-ルジイミダゾール 0. 84gを 加え、反応液を窒素雰囲気下、室温で 25分間攪拌した。反応液にメチルァミン（2. 0 M テトラヒドロフラン溶液） 11. 8mlを加え、さらに反応液を室温にて約 5時間攪拌 した。反応混合物を氷冷し、濃塩酸 2. 5mlを加え、室温で 15分間攪拌した。酢酸 ェチルで抽出した。有機層を水で三回、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び 飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有 機層を減圧下濃縮した。得られた残渣に無水テトラヒドロフラン 20mlを加え、 1, 1， —カルボニルジイミダゾール 1. 53gをカ卩えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、約 2時 間加熱環流した。室温まで冷却し、溶媒を減圧下溜去した。残渣に酢酸ェチル及び 水を加え、有機層を分離した。得られた有機層を水で二回、飽和食塩水で洗い、無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣 を酢酸ェチル—n—へキサン力も再沈澱させ、標記化合物 0. 97gを得た。
'H-NMR CCDCl ) δ (ppm)： 3. 45 (s, 3H) , 3. 52— 3. 54 (m, 2H) ,
3
3. 94 (s, 3H) , 4. 97- 5. 06 (m, 2H) , 5. 85— 5. 95 (m, 1H) , 6. 90 (d, J = 8. 8Hz, 1H) , 7. 96 (d, J = 8. 8Hz, 1H) .
[0517] (7) 3 ァリルー2 ヒドロキシー4ーメトキシー N メチルベンズアミド
8 ァリル一 7—メトキシ一 3—メチル 2H—1, 3 ベンツォキサジン一 2, 4 (3H) —ジオン 0. 97g、 tert ブタノール 30ml及び水 20mlの混合物に、 AD— mix - j8 3. 94gをカ卩え、反応液を室温で一晩攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム 4 . 73gを加えて反応液を 50分間攪拌した。反応液を 1N塩酸をカ卩えて pHを約 5にし、 酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣にメタノール
8ml及びテトラヒドロフラン 4mlを加え、これに 5N水酸化ナトリウム水溶液 1. 44 mlを加え、反応液を 10分間攪拌した。氷冷し、 1N塩酸を加え、 pHを約 6とした。反 応液に酢酸ェチルを加え抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、標記化合 物 0.81gを得た。 NMRでは、二つの conformerの混合物として観測された。比率 は約 2: 1であった。下記の測定結果は conformerの総和が一分子となるように水素 数を表記した。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 2.99 (s, 2H), 3.02 (s, 1H), 3.42—
3
3.44 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.94— 5.04 (m, 2H), 5.93— 6 .02 (m, 1H), 6.14 (br s, 1H), 6.41 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7 .21 (d, J = 8.8Hz, 0.33H), 7.21 (d, J = 8.8Hz, 0.67H), 12. 69 (br s, 1H).
(8) 3—ァリルー2—（ベンジルォキシ）ー4ーメトキシー N—メチルベンズアミド 水素化ナトリウム 0. 15gを n—へキサンで洗い、無水テトラヒドロフラン 0.5mlに懸 濁させ、窒素雰囲気下氷冷して攪拌した。ここに 3—ァリル— 2—ヒドロキシ— 4—メト キシ一 N—メチルベンズアミド 0.81gを無水テトラヒドロフラン 5ml溶かした溶液を 加えた。反応混合物を室温で 30分間攪拌した。反応混合物を氷冷し、ベンジルブ口 ミド 520 1を加え、室温で 40分間攪拌した。反応液に N, N—ジメチルホルムアミド 3mlを加え、さらに反応液を 1時間攪拌した。反応混合物に氷を加え、酢酸ェチル で抽出した。有機層を水で三回、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣を酢酸ェチルー n— へキサンで再沈澱させ、標記化合物 0.49gを得た。 NMRでは、二つの conforme rの混合物として観測された。比率は約 1:1であった。下記の測定結果は conformer の総和が一分子となるように水素数を表記した。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 2.84 (s, 1.5H), 2.85 (s, 1.5H), 3
3
.51— 3.53 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.84 (s, 2H), 4.97— 5.
02 (m, 2H), 5.98— 6.07 (m, 1H), 6.81 (d, J=8.8Hz, 1H),
7.38-7.45 (m, 5H), 7.63 (br d, 1H), 8.01 (d, J = 8.8Hz,
1H) (9) 2 べンジルォキシ 3— (2.3 ジヒドロキシプロピル）ー4ーメトキシ N メチ ルベンズアミド
3 ァリル一 2— (ベンジルォキシ） 4—メトキシ一 N—メチルベンズアミド 0.49g 、tert—ブタノール 14ml及び水 12mlの混合物に、 AD— mix— j8 1.57gをカロ え、反応液を室温で一晩攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム 1.88gを加えて室温 にて反応液を 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで二回抽出した。得られた有機 層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後 、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢 酸ェチル)で精製し、標記化合物 0.47gを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 2.90 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.93 (dd,
3
J = 6.0, 13.6Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 3.0, 13.6Hz, 1H), 3. 47 (dd, J = 5.2, 11.6Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 3.6, 11.6Hz, 1 H), 3.91 (s, 3H), 3.94—4.00 (m, 1H), 4.84 (d, J=10.6H z, 1H), 4.89 (d, J=10.6Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8Hz, 1H),
7.39-7.47 (m, 5H), 8.01 (d, J = 8.8Hz, 1H).
(10)l-ri-(2-i2- (ベンジルォキシ） 6 メトキシー 3 「（メチルァミノ）カル ボ-ル 1フエニル }ェチル）ピペリジン 4 ィル Ί 1 H インドール 6 カルボキサ
2 ベンジルォキシ一 3— (2, 3 ジヒドロキシプロピル） 4—メトキシ一 N—メチル ベンズアミド 0.47gをテトラヒドロフラン 6ml、メタノール 6ml及び 水 4mlに溶解し た後、反応液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム 0.57gを加え、反応液を激しく攪拌した。 原料の消失を確認後、反応液に、水及び酢酸ェチルを加え有機層を分離した。水層 を酢酸ェチルで抽出して上記有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、粗アルデヒド 体 0.49gを得た。
1— (ピペリジン— 4—ィル）—1H—インドール— 6—カルボキサミド 0.27gをジク ロルメタン 20mlに溶解させ、反応液に上記の粗アルデヒド体 0.49g及び酢酸 1 29 μ 1を順次加え、反応液を 20分間攪拌した。反応液にナトリウムトリァセトキシボロヒ ドリド 0.36gを加え室温で反応液を一晩攪拌した。反応液に 10% 炭酸ナトリウム水 溶液及びクロ口ホルムを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗 浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃 縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zメタノール)で精 製し、標記化合物 0.49gを得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm)： 2.04— 2.52 (m, 4H), 2.25— 2.51 (
3
m, 2H), 2.60-2.64 (m, 2H), 2.87 (d, J=4.8Hz, 3H), 2. 97-2.99 (m, 2H), 3.18 (br d, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.35—4 .42 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 5.59 (br s, 1H), 6.15 (br s,
1H), 6.57-6.58 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.30 — 7.46 (m, 7H), 7.56 (br d, 1H), 7.65 (d, J = 8.4Hz, 1H),
7.99 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8. 12 (s, 1H) .
(11) l-n-(2-i2-ヒドロキシ 6 メトキシ 3 「（メチルアミノ）カルボニル Ίフ 工ニル }ェチル）ピぺリジンー4ーィル Ί 1H—インドールー 6 カルボキサミド
1-[1-(2-{2- (ベンジルォキシ） 6—メトキシ 3 [ (メチルァミノ）カルボ- ル]フエ-ル}ェチル）ピぺリジンー4 ィル] 1H—インドールー 6 カルボキサミド
486mgにメタノール 15ml及びテトラヒドロフラン 10mlをカ卩えてとかし、 10%Pd— C (含水） 74mgを加え、水素雰囲気下、室温で反応液を一晩攪拌した。 Pd— Cを濾 去し、溶媒を減圧下溜去して標記化合物 408mgを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm)： 1.94— 2.08 (m, 4H), 2.23— 2.
6
30 (m, 2H), 2.43— 2.47 (m, 2H), 2.76— 2.80 (m, 5H), 3. 12 (br d, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.38—4.46 (m, 1H), 6.49 ( d, J = 2.8Hz, 1H), 6.56 (br d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.53— 7 .58 (m, 2H), 7.66— 7.69 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.17 (br s, 1H) .
(12) 1 一「2— (7 メトキシ一 3 メチル 2.4 ジォキソ一 3.4 ジヒドロ一 2 H-1.3 ベンツォキサジンー8 ィル）ェチル Ίピぺリジンー4ーィル } 1H—イン どール 6—カルボキサミド l-[l-(2-{2-ヒドロキシ 6—メトキシ 3 [ (メチルァミノ）カルボ-ル]フエ二 ル}ェチル）ピぺリジン— 4—ィル] 1H—インドール— 6—カルボキサミド 408mg に無水テトラヒドロフラン 30mlを加え、 1, 1，一カルボ-ルジイミダゾール 294mg を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、 5分間加熱環流した。反応液に N, N ジ メチルホルムアミド 5mlを加え、窒素雰囲気下、反応液を 45分間加熱環流した。室 温まで冷却し、溶媒を減圧下溜去した。残渣に 1, 1 '—カルボニルジイミダゾール 2 94mgを加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、 30分間加熱環流した。室温まで冷 却し、溶媒を減圧下溜去した。残渣に水を加え、沈澱を濾取した。沈澱をジェチルェ 一テルで洗浄した。この沈澱をエタノールに懸濁させ、溶媒を減圧下溜去した。残渣 に酢酸ェチルをカ卩えて濾取し、標記化合物 451mgを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm)： 1.94— 2.07 (m, 4H), 2.25— 2.
6
33 (m, 2H), 2.50— 2.55 (m, 2H), 2.89— 2.92 (m, 2H), 3. 14 (br d, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.39—4.47 (m , 1H), 6.50 (d, J = 3.4Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.66 (d, J = 3.4Hz, 1H ), 7.87 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8. 13 (s, 1H) . 実施例 63
l— il—「2—(2 メトキシー 5 ォキソ 5.6.7.8—テトラヒドロナフタレン 1ーィ k)ェ ル Ί ぺ 2ジン 4 イノレ}— 1H-インドーノレ 6 カルボキサミドの合成
[0521] [化 123]
Figure imgf000216_0001
[0522] (1)6- (ァリルォキシ） 3.4 ジヒドロナフタレン 1 (2H) オン
6 ヒドロキシ一 3, 4 ジヒドロナフタレン一 1(2H)—オン 5.62g、炭酸カリウム 5.27g及びアセトン 60mlの混合物にァリル ブロミド 3.30mlを加えた。反応混 合物を、窒素雰囲気下、一晩加熱環流した。反応液を室温まで冷却し、沈澱を濾去 した。溶媒を減圧下溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン z 酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 6.35gを得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm)： 2.08— 2.15 (m, 2H), 2.59— 2.62 (m
3
, 2H), 2.92 (t, J = 6.0Hz, 2H), 4.58—4.60 (m, 2H), 5.30 — 5.34 (m, 1H), 5.40— 5.45 (m, 1H), 6.00— 6.10 (m, 1H) , 6.72 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.4, 8.8Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.8Hz, 1H).
[0523] ( 2) 5 ァリル 6 ヒドロキシ 3.4 ジヒドロナフタレン 1 ( 2H) オン
6— (ァリルォキシ）一3, 4 ジヒドロナフタレン一 1(2H)—オン 1.13gを N, N— ジメチルァ-リン 8mlに溶解し、反応液を窒素雰囲気下で 5時間加熱還流した。同様 に 6— (ァリルォキシ）一3, 4 ジヒドロナフタレン一 1(2H)—オン 5.21gを N, N— ジメチルァ-リン 40mlに溶解し、反応液を窒素雰囲気下で 7時間加熱還流した。反 応液を室温まで冷却した。二つの反応液を混ぜ、反応液に水及び酢酸ェチルをカロ え有機層を分配した。得られた有機層を 5N塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄した後 、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残 渣に酢酸ェチル、 t ブチルメチルエーテルをカ卩えて濾取し、標記化合物 3.52gを 得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm)： 2.07— 2.14 (m, 2H), 2.57— 2.61 (m
3
, 2H), 2.89 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.45— 3.47 (m, 2H), 4.97
— 5.02 (m, 1H), 5.07— 5.11 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.91
— 6.01 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8H z, 1H).
(3) 5 ァリルー6 メトキシ 3.4 ジヒドロナフタレン 1(2H)—オン
5 ァリル一 6 ヒドロキシ一 3, 4 ジヒドロナフタレン一 1(2H)—オン 1.46g、炭 酸カリウム 1.20g及び N, N—ジメチルホルムアミド 15mlの混合物にヨウ化メチル 901 μ 1を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、一晩室温で攪拌した。反応液に水 及び酢酸ェチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を水（5回)及び飽和食 塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を 減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Ζ酢酸ェチル)で 精製し、標記化合物 1.51gを得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm)： 2.06— 2.13 (m, 2H), 2.57— 2.61 (m
3
, 2H), 2.89 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.43— 3.46 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.87-4.93 (m, 1H), 4.97— 5.00 (m, 1H), 5.85 -5.94 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.03 (d. J = 8.8H z, 1H).
(4)5- (2.3 ジヒドロキシプロピル）ー6 メトキシ 3.4 ジヒドロナフタレン 1 ( 2H) オン
AD-mix- β 6.99g、 tert—ブタノール 15ml及び水 20mlを混ぜる。 5 ァリ ルー 6—メトキシ一 3, 4 ジヒドロナフタレン一 1(2H)—オン 1.51gを tert ブタノ ール 14ml中に溶かし、この溶液をさきの混合物にカ卩え、反応液を一晩室温で攪拌 した。亜硫酸ナトリウム 8.38gを加えて約 1時間反応液を攪拌した。酢酸ェチルで抽 出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣に酢酸ェチル及びへキサン を加えて濾取し、標記化合物 1.51gを得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm)： 2.09— 2.15 (m, 2H), 2.59— 2.62 (m
3
, 2H), 2.91-3.05 (m, 4H), 3.52 (dd, J = 6.0, 11.2Hz, 1H ), 3.66 (dd, J = 3.4, 11.2Hz, 1H), 3.89— 3.97 (m, 1H), 3 .92 (s, 3H), 6.88 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8Hz, 1H).
(5)1— ー「2—（2 メトキシー 5 ォキソ 5.6.7.8—テトラヒドロナフタレン 1 ィル）ェチル 1ピぺリジン 4ーィル } 1H—インドールー 6 カルボキサミド
5- (2, 3 ジヒドロキシプロピル）一 6—メトキシ一 3, 4 ジヒドロナフタレン一 1(2 H)—オン 0.13gを テトラヒドロフラン 2ml、メタノール 2ml及び 水 1.3mlの混合 溶液に溶解した後、反応液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム 224mgをカ卩え、反応液を 30 分間激しく攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に、水及び酢酸ェチルを加え有 機層を分離した。水層を酢酸ェチルで抽出して上記有機層と混ぜ、飽和食塩水で洗 浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃 縮し、粗アルデヒド体 129mgを得た。
1— (ピペリジン— 4—ィル）—1H—インドール— 6—カルボキサミド 105mgをジク ロルメタン 4ml〖こ溶解させ、反応液に上記の粗アルデヒド体 129mg及び酢酸 49. 4 μ 1を順次加え、反応液を 15分間攪拌した。反応液にナトリウムトリァセトキシボロ ヒドリド 137mgを加え室温で反応液を一晩攪拌した。反応液に 10% 炭酸ナトリウム 水溶液及びクロ口ホルムを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で 洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾去し、有機層を減圧下濃縮した。乾 燥剤をした。残渣に酢酸ェチル、 tert ブチルメチルエーテルをカ卩えて濾取し、標記 化合物 142mgを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm): 2.05— 2.16 (m, 6H), 2.32 (br s,
3
2H), 2.50-2.55 (m, 2H), 2.60— 2.63 (m, 2H), 2.92— 2.98 (m, 4H), 2.25 (br d, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.38—4.45 (m, 1H), 5.62 (br s, 1H), 6.17 (br s, 1H), 6.58— 6.59 (m, 1
H), 6.86 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.39— 7.43 (m, 2H), 7.65 (d , J = 8. 0Hz, 1H) , 8. 04 (d, J = 8. 8Hz, 1H) , 8. 13 (s, 1H) .
[0526] 実施例 64
1一 ー「2—（2 メトキシ 6. 6 ジメチルー 5 ォキソ 5. 6. 7. 8—テトラヒドロ ナフタレン 1 ィル）ェチル Ίピぺリジンー4ーィル } 1H—インドールー 6 カルボ キサミドの合成
[0527] [化 124]
Figure imgf000219_0001
[0528] (1) 6 メトキシ 2. 2 ジメチルー 3. 4 ジヒドロナフタレン 1 (2H)—オン
カリウム tert—ブトキサイド 7. 12g、 tert—ブタノール 20ml及びトルエン 50ml の混合物を窒素雰囲気下氷冷して攪拌した。この混合物に 6 ヒドロキシ 2, 2 ジ メチル 3, 4 ジヒドロナフタレン一 1 (2H)—オン 5. 02gをトルエン 100mlに溶力 した溶液を加えた。 10分後反応液にヨウ化メチル 3. 99mlを加え、室温で反応液を 一晩攪拌した。反応液に水及び酢酸ェチルを加え有機層を分配した。得られた有機 層を、水（5回）、 10%炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄した後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 3. 69g を得た。 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm): 1.21 (s, 6H), 1.96 (t, J = 6.4Hz,
3
2H), 2.95 (d, J = 6.4Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.66— 6.67 ( m, 1H), 6.83 (dd, J = 2.8, 8.8Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.8Hz , 1H).
[0529] (2) 6 ヒドロキシ 3.4 ジヒドロナフタレン 1(2H)—オン
6—メトキシ一 2, 2 ジメチノレ一 3, 4 ジヒドロナフタレン一 1(2H)—オン 3.69g を無水の塩化メチレン 70mlに溶かす。この溶液をドライアイス—アセトン浴中で冷却 した。ここに三臭化硼素（1. OM塩化メチレン溶液 ） 36mlをカ卩え、室温で反応液を 一晩攪拌した。再度ドライアイス—アセトン浴中で反応液を冷却した。ここに三臭化硼 素（1.0M塩化メチレン溶液） 36mlを加え、室温で反応液を一晩攪拌した。反応液 を氷にあけ、クロ口ホルムを加えて不溶の沈澱を濾去した。有機層を分離し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。得られた溶液をシリカゲルを詰めたグラスフィルターを通し、 溶媒を減圧下溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸 ェチル)で精製し、標記化合物 1.52gを得た。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm): 1.20 (s, 6H), 1.94—1.97 (m, 2H)
3
, 2.92 (t, J = 6.4Hz, 2H), 5.57 (s, 1H), 6.62— 6.63 (m, 1 H), 6.74 (dd. J = 2.8, 8.4Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4Hz, 1H)
[0530] (3) 6—(ァリルォキシ）一2.2 ジメチルー 3.4 ジヒドロナフタレン 1 (2H)—ォ
6 ヒドロキシ一 3, 4 ジヒドロナフタレン一 1(2H)—オン 1.52g、炭酸カリウム 1.22g及び N, N ジメチルホルムアミド 15mlの混合物にァリル ブロミド 830 1 を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、一晩室温で攪拌した。反応液に水及び酢 酸ェチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を、水 (4回）、飽和食塩水で順 に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃 縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、 標記化合物 1.69gを得た。
1H—NMR(CDC1 ) δ (ppm)： 1.20 (s, 6H), 1.96 (t, J = 6.4Hz, 2 H), 2.94 (t, J = 6.4Hz, 2H), 4.58—4.60 (m, 2H), 5.30— 5. 33 (m, 1H), 5.40— 5.45 (m, 1H), 6.00— 6.10 (m, 1H), 6. 68 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.4, 8.4Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4Hz, 1H).
[0531] (4) 5 ァリルー6 ヒドロキシ 2.2 ジメチルー 3.4 ジヒドロナフタレン 1 (2H )一オン
6— (ァリルォキシ）一2, 2 ジメチルー 3, 4 ジヒドロナフタレン一 1(2H)—オン 1.69gを N, N—ジメチルァ-リン 10mlに溶解し、反応液を窒素雰囲気下で 7時間 加熱還流した。反応液を室温まで冷却した。反応液に水及び酢酸ェチルを加え有機 層を分配した。得られた有機層を 5N塩酸 (3回）、水 (4回)及び飽和食塩水で順に 洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下 濃縮し、残渣にへキサンを加えて沈澱を濾取し、標記化合物 1.06gを得た。
1H—NMR(CDC1 ) δ (ppm)： 1. 19 (s, 6H), 1.95 (t, J = 6.4Hz, 2
3
H), 2.89 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.44— 3.47 (m, 2H), 4.97— 5. 03 (m, 1H), 5.07-5.10 (m, 1H), 5.92— 6.01 (m, 1H), 6. 78 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.6Hz, 1H) .
[0532] (5)5 ァリル一 6 メトキシ一 2.2 ジメチルー 3.4 ジヒドロナフタレン一 1 (2H) オン
5 ァリル一 6 ヒドロキシ一 2, 2 ジメチルー 3, 4 ジヒドロナフタレン一 1(2H) —オン 1.06g、炭酸カリウム 0.77g及び N, N ジメチルホルムアミド 10mlの混 合物にヨウ化メチル 575 μ 1を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、一晩室温で 攪拌した。反応液に水及び酢酸ェチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を 水（5回)及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤 を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキ サン Ζ酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 1.09gを得た。
1H—NMR(CDC1 ) δ (ppm)： 1. 19 (s, 6H), 1.94 (t, J = 6.4Hz, 2
3
H), 2.89 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.42— 3.45 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.87-4.93 (m, 1H), 4.96— 5.00 (m, 1H), 5.85— 5.9 5 (m, 1H), 6.87 (d, J = 9.0Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9. OHz, 1 H).
[0533] (6)5- (2.3 ジヒドロキシプロピル）ー6 メトキシ 2.2 ジメチノレー 3.4 ジヒド ロナフタレン 1 (2H)—オン
5 ァリル一 6—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 3, 4 ジヒドロナフタレン一 1(2H)— オン 1.09g、 tert—ブタノール 17ml、水 17mlの混合物に、 AD— mix— j8 4. 47gをカ卩え、室温で反応液を一晩攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム 5.37gをカロ えて反応液を 35分間攪拌し、酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩 水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、反応液を減 圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zメタノール） で精製し、標記化合物 1.25gを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)： 1. 19 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.97
3
(t, J = 6.7Hz, 2H), 2.14 (br s, 1H), 2.37 (br s, 1H), 2.90 — 3.05 (m, 4H), 3.51— 3.55 (m, 1H), 3.65— 3.69 (m, 1H) , 3.89— 3.96 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 6.89 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8Hz, 1H) .
[0534] (7)l— il—「2—(2 メトキシー 6.6 ジメチルー 5 ォキソ 5.6.7.8—テトラヒ ドロナフタレン 1 ィル）ェチル 1ピぺリジンー4ーィル } 1H—インドールー 6 力 ノレボキサミド
5- (2, 3 ジヒドロキシプロピル）一 6—メトキシ一 2, 2 ジメチノレ一 3, 4 ジヒドロ ナフタレン 1(2H)—オン 0.13gをテトラヒドロフラン 2ml、メタノール 2ml及び 水 1.3mlの混合溶液に溶解した後、反応液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム 197mgをカロえ 、反応液を 30分間激しく攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に、水及び酢酸ェ チルを加え有機層を分離した。水層を酢酸ェチルで抽出して上記有機層と合わせ、 飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有 機層を減圧下濃縮し，粗アルデヒド体 117mgを得た。
1— (ピペリジン— 4—ィル）—1H—インドール— 6—カルボキサミド 93mgにジク ロルメタン 4mlに溶解させ、反応液に上記の粗アルデヒド体 117mg及び酢酸 43 .8 1を順次加え、反応液を 10分間攪拌した。反応液にナトリウムトリァセトキシボロ ヒドリド 122mgを加え室温で反応液を 50分間攪拌した。反応液に 10% 炭酸ナトリウ ム水溶液及びクロ口ホルムを加え有機層を分配し、得られた有機層を飽和食塩水で 洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過し有機層を減圧下濃 縮した。残渣に酢酸ェチル及び tert ブチルメチルエーテルをカ卩えて濾取し、標記 化合物 153mgを得た。
— NMR(DMSO— d6) δ (ppm)： 1.11 (s, 6H), 1.92— 2.08 (m,
6H), 2.29-2.33 (m, 2H), 2043— 2.47 (m, 2H), 2.83— 2.8 7 (m, 2H), 2.94-2.97 (m, 2H), 3.14 (br d, 2H), 3.88 (s , 3H), 4.39-4.47 (m, 1H), 6.51 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.55— 7.61 (m, 2H), 7 .67 (d, J = 3.6Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.13 (s, 1H).
実施例 65
ί1-Γΐ-(3.4ージヒドロー 7 メトキシー 1(2H)—ナフタレノンー8 ィル）ェチル ピぺリジンー4ーィル Ί (1H) インドールー 6—ィル 1カルボキサミドの合成
[化 125]
Figure imgf000223_0001
(1) 3.4ージヒドロー 7 メトキシー8—（2 プロぺニル）ー1 (2H) ナフタレノン
3, 4 ジヒドロ一 7 ヒドロキシ一 8— (2—プロべ-ル）一 1 (2H)—ナフタレノン（C AS No. 122076— 30— 6)160mg、ョードメタン 140mg及び炭酸カリウム 400m gをアセトン 15mlに溶解し、反応液を、 70°Cで 1.5時間撹拌した。混合物を濾過、ァ セトンで洗浄後、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製して、酢酸ェチル -へキサン（1： 10)流出分より標題ィ匕合物 140mgを得た。 'H-NMR (CDC1 ) δ (ppm) 2.05 (ddd, J = 6.0, 6.4, 7.2 Hz,
3
2H), 2.63 (dd, J = 6.4, 7.2 Hz, 2H), 2.88 (dd, J = 6. 0, 6.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.85— 3.88 (m, 2H), 4.91 — 5.05 (m, 2H), 5.97— 6.08 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 H z, 1H), 7. 10 (d, J = 8.4 Hz, 1H) .
(2)(1-Γΐ-(3.4ージヒドロー 7 メトキシ 1 (2H) ナフタレノンー8 ィル）ェチ ルビペリジンー4ーィル 1 (1H) インドールー 6—ィル }カルボキサミド
3, 4 ジヒドロ一 7—メトキシ一 8— (2—プロべ-ル）一 1 (2H)—ナフタレノン 130 mgをテトラヒドロフラン 6π -水 3mlに溶解し、 3.3%四酸化オスミウム水溶液 0.2ml を室温で加え、反応液を 15分撹拌した。そこに過塩素酸ナトリウム 600mgを加え、 反応液を室温で 4時間撹拌した。混合物を酢酸ェチルと水に分配し、酢酸ェチル層 を分離した。酢酸ェチル層を 5%チォ硫酸ナトリウム水、水及び飽和食塩水で洗浄後 、硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、有機層を減圧濃縮した。残渣を、 シリカゲルショートカラムを通して対応するアルデヒドの粗生成物 llOmgを得た。 得られたアルデヒド 110mg、 [1— (ピペリジン— 4—ィル— 1H-インドール— 6—ィ ル）カルボキサミド 90mg、酢酸 lOOmgの混合物をテトラヒドロフラン 5mlに溶解し、室 温で反応液を 15分撹拌した後、反応液にトリァセトキシ水素化ナトリウム 200mgをカロ えて反応液を 1.5時間撹拌した。混合物に 10%炭酸カリウム水を加え、酢酸ェチル で抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後 、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、 塩化メチレン一メタノール（10： 1)流出分から 38mgの標題ィ匕合物を淡黄色固体とし て得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ (ppm) 2.10— 2.26 (m, 6H), 2.41— 2.57 (m
3
, 2H), 2.63 (dd, J = 6.4, 7.2 Hz, 2H), 2.62— 2.78 (m, 2H), 2.85 (dd, J = 6.0, 6.4 Hz, 2H), 3.28— 3.44 (m, 4H ), 3.83 (s, 3H), 4.36—4.46 (m, 1H), 6.57 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 H z, 1H), 7.41 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1.2, 8 .8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (brs, 1H) .
[0536] 実施例 66
1一 ー「 2—（7 メトキシ 2.2 ジメチル 4 ォキソクロマン 8 ィル）ェチル Ίピぺリジン 4 ィル } N メチル 1H—インドール 6 カルボキサミド フマル 酸塩の合成
[0537] [化 126]
Figure imgf000225_0001
[0538] 1— {1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチ ル]ピぺリジン 4 ィル } N メチル 1H インドール 6 カルボキサミド（1.0 Og)及びフマル酸（0.249g)をアセトン（5mL)及び水（15mL)の混合溶媒に 60°C にて溶解させた後、室温にて反応液を 1時間放置した。析出した固体を濾別し、ァセ トン（2.5mL)及び水（7.5mL)の混合溶媒にて洗浄し標題ィ匕合物（1.09g)を得た — NMR(DMSO d ) δ (ppm) :1.40 (s, 6H), 1.94— 2.11 (m, 4H), 2.
6
27-2.37 (m, 2H), 2.45— 2.56 (m, 2H), 2.72(s, 2H), 2.75— 2.84 (m , 5H), 3.12-3.20 (m, 2H), 3.87(s, 3H), 4.38—4.47 (m, 1H), 6.48 -6.51 (m, 1H), 6.60 (s, 1.5H), 6.75(d, J = 9.6Hz, 1H), 7.50— 7.58 (m, 2H), 7.63-7.67 (m, 2H), 8.05 (br s, 1H), 8.29— 8.35 (m, 1H) .
[0539] 実施例 67
1一 ー「 2—（7 メトキシ 2.2 ジメチル 4 ォキソクロマン 8 ィル）ェチル Ίピぺリジンー4ーィル }—N メチルー 1H—インドールー 6 カルボキサミド L— ( + )—酒石酸塩の合成 [0540] [化 127]
Figure imgf000226_0001
[0541] 1 {1 [2—（7—メトキシ 2, 2 ジメチルー 4 ォキソクロマンー8 ィル）ェチル ]ピペリジン— 4—ィル }—N—メチル—1H—インドール— 6—カルボキサミド（100m g)をテトラヒドロフラン（1ml)及びジェチルエーテル (25ml)の混合溶媒に溶解し、室 温にて反応液に L— ( + )—酒石酸（31mg)のテトラヒドロフラン（lml)及びジェチル エーテル（25ml)の混合溶媒を加えた。析出した固体を濾別し、ジェチルエーテル にて洗浄し標題ィ匕合物（ 1 lOmg)を得た。
— NMR(DMSO d ) δ (ppm) :1.40 (s, 6H), 1.97— 2.14 (m, 4H), 2.
6
40-2.60 (m, 4H), 2.72(s, 2H), 2.78— 2.84 (m, 5H), 3.20— 3.30 (m , 2H), 3.87(s, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.43—4.53 (m, 1H), 6.50(d, J = 3. 2Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.50— 7.58 (m, 2H), 7.63— 7.67( m, 2H), 8.05 (br s, 1H), 8.28— 8.34 (m, 1H) .
[0542] 実施例 68
1一 ー「 2—（7 メトキシ 2.2 ジメチル 4 ォキソクロマン 8 ィル）ェチル Ίピぺリジンー4ーィル }—N メチルー 1H—インドールー 6 カルボキサミド マレイ ン酸塩の合成 [0543] [化 128]
Figure imgf000227_0001
[0544] 1 {1 [2—（7—メトキシ—2, 2 ジメチルー 4 ォキソクロマンー8 ィル）ェチル ]ピペリジン— 4—ィル }—N—メチル—1H—インドール— 6—カルボキサミド（105m g)をテトラヒドロフラン（lOmL)に溶解し、反応液に室温にてマレイン酸（25mg)のテ トラヒドロフラン（lOmL)溶液を加えた。室温にて反応液に t ブチルメチルエーテル を加え、減圧濃縮した。残渣に、ジェチルエーテルを加え固化させた。この懸濁液を 氷冷下 10分間攪拌した後、固体を濾別しジェチルエーテルにて洗浄し、標題化合 物（117mg)を得た。
— NMR(DMSO d ) δ (ppm) :1.44 (s, 6H), 2. 17— 2.32 (m, 4H), 2.
6
45-2.55 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.83(d, J = 7.2Hz, 3H), 2.94— 3.05 (m, 2H), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.74—4.85 (m, 1H), 6.0 2(s, 1.5H), 6.54-6.59 (m, 1H), 6.82(d, J = 8. OHz, 1H), 7.50— 7.6 2(m, 3H), 7.73(d, J = 8. OHz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.28— 8.35 (m, 1H)
[0545] 実施例 69
1一 ー「 2—（7 メトキシ 2.2 ジメチル 4 ォキソクロマン 8 ィル）ェチル Ίピぺリジン 4 ィル } N メチル 1H—インドール 6 カルボキサミド フマル 酸塩の合成
1 {1 [2—（7—メトキシ—2, 2 ジメチルー 4 ォキソクロマンー8 ィル）ェチル ]ピぺリジン 4 ィル } N メチル 1H インドール 6 カルボキサミド フマル 酸塩（2. 05g)を、 n プロパノール（6mL)及び水（18mL)の混合溶媒に 60°Cにて 溶解させた後、反応液を室温にて、さらに 0°Cにて放置した。析出した結晶を濾別し、 室温、減圧下 30分乾燥し、標題化合物 (2. 02g)を得た。
[0546] 実施例 70
1一 ー「 2—（7 メトキシ 2. 2 ジメチル 4 ォキソクロマン 8 ィル）ェチル Ίピぺリジン 4 ィル } N メチル 1H—インドール 6 カルボキサミド フマル 酸塩 (A型結晶)の合成
1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチ ル]ピぺリジン 4 ィル } N メチル 1H インドール 6 カルボキサミド（1. 0 Og)及びフマル酸（0. 249g)をアセトン（5mL)及び水（15mL)の混合溶媒に 60°C にて溶解させた後、反応液を室温にて 1時間放置した。析出した固体を濾別し、ァセ トン（2. 5mL)及び水（7. 5mL)の混合溶媒にて洗浄し標題ィ匕合物（1. 09g)を得た
[A形結晶の粉末 X線結晶回折]
上記晶析方法により得られた結晶 (A形結晶）について、試料を、めのう乳鉢を用い て粉砕した後、粉末 X線回折の試料台に載せ、以下の条件で分析した (図 1)。
沏
[0547] [表 8]
サンプルホルダ一 ガラスまたは銅
タ一ゲッ卜 銅
快 ud器 シンチレーシヨンカウンター
管電圧 40kV 管電流 200mA スリット DSI/2° 、RS0.3mm、 SSI/2° 走査速度 2° /min サンプリング間隔 0.02° 走査範囲 5から 40° ゴニォメーター 垂直ゴニォメーター
実施例 71
l— i l—「2—(7 メトキシー 2. 2 ジメチルー 4 ォキソクロマンー8 ィル）ェチル Ίピぺリジンー4ーィル 1—N メチルー 1H—インドールー 6 カルボキサミド フマル 酴塩 (Β )の
1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチ ル]ピぺリジン 4 ィル } N メチル 1H インドール 6 カルボキサミド フマ ル酸塩（2. 05g)を、 n プロパノール（6ml)及び水（18ml)の混合溶媒に 60°Cにて 溶解させた後、反応液を室温、さらに 0°Cにて放置した。析出した結晶を濾別し、室 温、減圧下 30分乾燥し、標題化合物 (2. 02g)を得た。
[B形結晶の粉末 X線結晶回折]
上記晶析方法により得られた結晶（B形結晶）について、試料を、めのう乳鉢を用い て粉砕した後、粉末 X線回折の試料台に載せ、以下の条件で分析した (図 2)。 沏 I ィ牛
[0549] [表 9]
Figure imgf000230_0001
[0550] 実施例 72
1一 ー「 2—（7 メトキシ 2. 2 ジメチル 4 ォキソクロマン 8 ィル）ェチル Ίピぺリジンー4ーィル 1—N メチルー 1H—インドールー 6 カルボキサミド フマル 酴塩 (C )の
1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチ ル]ピぺリジン 4 ィル } N メチル 1H インドール 6 カルボキサミド フマ ル酸塩（lOOmg)を丸底フラスコに秤量し、水（lmL)及びメタノール（0. 6mL)の混 合溶媒にて加熱条件下一旦溶解させ、室温下反応液を放置した。析出した結晶を 濾取し、 60°Cにて乾燥させ、標題ィ匕合物（68mg)を得た。
[C形結晶の粉末 X線結晶回折] 上記晶析方法により得られた結晶（c形結晶）について、試料を、めのう乳鉢を用い て粉砕した後、粉末 X線回折の試料台に載せ、以下の条件で分析した (図 3)。 沏 I ィ牛
[表 10]
Figure imgf000231_0001
実施例 73
1一 ー「 2—（7 メトキシ 2. 2 ジメチル 4 ォキソクロマン 8 ィル）ェチル Ίピぺリジン 4 ィル } N メチル 1H—インドール 6 カルボキサミド フマル 酸塩 (D型結晶)の合成
1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチ ル]ピぺリジン 4 ィル } N メチル 1H インドール 6 カルボキサミド フマ ル酸塩（lOOmg)を丸底フラスコに秤量し、 2—プロパノール（lmL)にて加熱条件下 ー且溶解させ、反応液を室温下放置した。析出した結晶を濾取し、 60°Cにて乾燥さ せ、標題化合物（80mg)を得た。
[D形結晶の粉末 X線結晶回折]
上記晶析方法により得られた結晶（D形結晶）について、試料を、めのう乳鉢を用い て粉砕した後、粉末 X線回折の試料台に載せ、以下の条件で分析した (図 4)。 沏 I ィ牛
[0553] [表 11]
Figure imgf000232_0001
[0554] 製剤化例
以下に本発明の化合物の製剤化例を示すが、本発明の化合物の製剤化は、本製 剤化例に限定されるものではな 、。
[0555] 製剤化例 1
実施例 20の化合物 45 (部）
重質酸化マグネシウム 15 乳糖 75
を均一に混合して 350 m以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。この散剤をカブ セル容器に入れてカプセル剤とした。
[0556] 製剤化例 2
実施例 24の化合物（1 { 1 [2—（7—メトキシー 2, 2 ジメチルー 4 ォキソクロ マン— 6—ィル）ェチル]ピぺリジン— 4—ィル } 1Η—インドール— 6—カルボキサミ ド） 45 (部）
澱粉 15
乳糖 16
結晶性セルロース 21
ポリビニルアルコール 3
蒸留水 30
を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別して 1410〜177 mの大き さの顆粒剤とした。
[0557] 製剤化例 3
製剤化例 2と同様の方法で顆粒剤を作った後、この顆粒剤 96部に対してステアリン 酸カルシウム 4部を加えて圧縮成形し、直径 10mmの錠剤を作製した。
[0558] 製剤化例 4
製剤化例 2の方法で得られた顆粒剤の 90部に対して結晶性セルロース 10部及び ステアリン酸カルシウム 3部をカ卩えて圧縮成形し、直径 8mmの錠剤とした後、これに シロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製した。
[0559] 製剤化例 5
実施例 22の化合物（1 { 1 [2—（7—メトキシー 2, 2 ジメチルー 4 ォキソクロ マン— 8—ィル）ェチル]ピぺリジン— 4—ィル } 1Η—インドール— 6—カルボキサミ ド ) 0. 6 (部）
非イオン系界面活性剤 2. 4
生理的食塩水 97
を加温混合して力 アンプルに入れ、滅菌を行って注射剤を作製した。 [0560] 製剤化例 6
実施例 20の化合物（1 { 1 [2—（7—メトキシー 2, 2 ジメチルー 4 ォキソクロ マン— 8 ィル）ェチル]ピぺリジン— 4 ィル } N メチル 1 H—インドール― 6 カルボキサミド）、乳糖、トウモロコシデンプン及び低置換度ヒドロキシプロピルセル ロースを混合後、ヒドロキシプロピルセルロースを適量の精製水に溶解したものを用 いて湿式造粒した。この造粒物を乾燥後、整粒し、得られた顆粒に低置換ヒドロキシ プロピルセルロースとステアリン酸マグネシウムを入れて混合後、打錠した。得られた 錠剤にコーティング基剤 (ォパドライイェロー）の水溶液によりフィルムコートを施した 。一錠あたりの各使用原料の量を下表に示す。
[0561] [表 12]
Figure imgf000234_0001
[0562] (注）ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910、タルク、マクロゴール 6000、酸化チ タン及び黄色三-酸化鉄をそれぞれ 56、 28、 10、 4及び 2%配合したプレミックス原 料
産業上の利用可能性
[0563] 本発明の一般式 (I)の化合物は、 5— HT1 A受容体結合作用を有し、且つ該受容 体拮抗作用を有することにより、下部尿路症状、特に頻尿、尿失禁等の治療剤また は予防剤として有用である。
図面の簡単な説明 [図 1]実施例 70で得られた A形結晶の粉末 X線回折パターンである。横軸は回折角（ 2 0 )、縦軸はピーク強度を示す。
[図 2]実施例 71で得られた B形結晶の粉末 X線回折パターンである。横軸は回折角（ 2 0 )、縦軸はピーク強度を示す。
[図 3]実施例 71で得られた C形結晶の粉末 X線回折パターンである。横軸は回折角（ 2 0 )、縦軸はピーク強度を示す。
[図 4]実施例 72で得られた D形結晶の粉末 X線回折パターンである。横軸は回折角（ 2 0 )、縦軸はピーク強度を示す。

Claims

Figure imgf000236_0001
[式中、 R1および R2は、隣接する置換基であって、これら置換基とその各々が結合す る 2つの炭素原子とが一緒になつて、下記置換基群 B1から選択される、 1ないし 4個 の置換基で置換されてもょ 、、
(1) 5ないし 7員環式非芳香族炭化水素環基、
(2) 5な ヽし 7員環式非芳香族複素環基、
(3) 6員環式芳香族炭化水素環基または
(4) 5もしくは 6員環式芳香族複素環基を形成し、
R3は、水素原子またはメチル基を示し、
R6は、下記置換基群 A1から選択される置換基を示す。
置換基群 Al : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)水酸基、（5)ニト 口基、 （6)カルボキシル基、 （7) C3— 8シクロアルキル基、 （8) C2— 6ァルケ-ル基、 (9) C2— 6アルキ-ル基、（10) C1— 6アルキルチオ基、（11) C1— 6アルコキシ力 ルポ-ル基、 （ 12) C1— 6アルキルスルホ-ル基、 （13)じ1 6ァルキル基（該じ1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基および C 1—6アルコキシ基からなる群力 選 択される 1な 、し 3個の置換基で置換されてもよ!、）、（14) C1 6アルコキシ基 (該 C 1—6アルコキシ基は、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（15)ァミノ 基 (該ァミノ基は、 C1 6アルキル基、ホルミル基、 C1 6アルカノィル基および C1 6アルキルスルホニル基カゝらなる群カゝら選択される置換基で置換されてもょ ヽ）およ び（16)力ルバモイル基 (該カルバモイル基は 1または 2個の C1 6アルキル基で置 換されてもよい)。
置換基群 Bl : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)水酸基、（5)ニト 口基、（6)ォキソ基、（7)カルボキシル基、（8) C3— 8シクロアルキル基、（9) C2— 6 ァルケ-ル基、（ 10) C2— 6アルキ-ル基、（ 11) C1 6アルキルチオ基、（12) C1 —6アルコキシカルボ-ル基、（ 13) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（14) C1— 6アル キル基 (該 C1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基および C1 6アルコキシ基 で置換されてもよい）、（15) Cl— 6アルコキシ基 (該 C1— 6アルコキシ基は、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（16)アミノ基 (該ァミノ基は、 C1— 6アルキ ル基、ホルミル基、 C1 6アルカノィル基および C1 6アルキルスルホ-ル基からな る群カゝら選択される置換基で置換されてもょ ヽ）、（ 17)力ルバモイル基 (該カルバモ ィル基は、 1または 2個の C1 6アルキル基で置換されてもよい）、（18) Cl— 6アル コキシィミノ基、（19)同一炭素原子に結合する 2個の C1 3アルキル基が一緒にな つて形成する C5— 6シクロアルキル基および（20)同一炭素原子に結合する 2個の C 1 3アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になつて形成するテトラヒド ロビラ-ル基。 ]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
R1および R2が、隣接する置換基であって、これら置換基とその各々が結合する 2つ の炭素原子とが一緒になつて、式
[化 2]
も
Figure imgf000238_0001
で表される基 [但し、各環式基上の水素原子は、下記置換基群 B1から選択される、 1 な！、し 4個の置換基で置換されて!、てもよ!/、。
置換基群 Bl : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)水酸基、（5)ニト 口基、（6)ォキソ基、（7)カルボキシル基、（8) C3— 8シクロアルキル基、（9) C2— 6 ァルケ-ル基、（ 10) C2— 6アルキ-ル基、（ 11) C1 6アルキルチオ基、（12) C1 —6アルコキシカルボ-ル基、（ 13) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（14) C1— 6アル キル基 (該 C1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基および C1 6アルコキシ基 で置換されてもよい）、（15) Cl— 6アルコキシ基 (該 C1— 6アルコキシ基は、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（16)アミノ基 (該ァミノ基は、 C1— 6アルキ ル基、ホルミル基、 C1 6アルカノィル基および C1 6アルキルスルホ-ル基からな る群カゝら選択される置換基で置換されてもょ ヽ）、（ 17)力ルバモイル基 (該カルバモ ィル基は、 1または 2個の CI 6アルキル基で置換されてもよい）、（18) Cl— 6アル コキシィミノ基、（19)同一炭素原子に結合する 2個の C1 3アルキル基が一緒にな つて形成する C5— 6シクロアルキル基および（20)同一炭素原子に結合する 2個の C 1 3アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になつて形成するテトラヒド ロビラ-ル基。
]で表される、請求項 1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
式（I a— 1)、式（I a— 2)、式（1 a— 3)または式（1 a— 4)
[化 3]
Figure imgf000239_0001
[式中、 R3は、水素原子またはメチル基を示し、 R4aおよび R5aは、下記置換基群 B1 から選択される置換基を示し、 R6は、下記置換基群 A1から選択される置換基を示し 、 Rllaは、水酸基を示し、 R12aは、水素原子または C 1—6アルキル基を示す力、ある いは Rllaおよび R12aは、結合する炭素原子と結合して、カルボ-ル基もしくは式 C = N— OR8e (R8eは、 C 1—6アルキル基を示す)を示し、 Xは、メチレン基または酸素原 a
子を示し、 nは、 1ないし 3の整数を示す。
a
置換基群 Al : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)水酸基、（5)ニト 口基、（6)カルボキシル基、（7) C3— 8シクロアルキル基、（8) C2— 6ァルケ-ル基、 (9) C2— 6アルキ-ル基、（10) C1— 6アルキルチオ基、（11) C1— 6アルコキシ力 ルポ-ル基、（ 12) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（13)じ1 6ァルキル基（該じ1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基および C 1—6アルコキシ基からなる群力 選 択される 1な 、し 3個の置換基で置換されてもよ!、）、（14) C1 6アルコキシ基 (該 C 1—6アルコキシ基は、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（15)ァミノ 基 (該ァミノ基は、 C1 6アルキル基、ホルミル基、 C1 6アルカノィル基および C1 6アルキルスルホニル基カゝらなる群カゝら選択される置換基で置換されてもょ ヽ）およ び（16)力ルバモイル基 (該カルバモイル基は 1または 2個の C1 6アルキル基で置 換されてもよい)。
置換基群 Bl : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)水酸基、（5)ニト 口基、（6)ォキソ基、（7)カルボキシル基、（8) C3— 8シクロアルキル基、（9) C2— 6 ァルケ-ル基、（ 10) C2— 6アルキ-ル基、（ 11) C1 6アルキルチオ基、（12) C1 —6アルコキシカルボ-ル基、（ 13) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（14) C1— 6アル キル基 (該 C1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基および C1 6アルコキシ基 で置換されてもよい）、（15) Cl— 6アルコキシ基 (該 C1— 6アルコキシ基は、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（16)アミノ基 (該ァミノ基は、 C1— 6アルキ ル基、ホルミル基、 C1 6アルカノィル基および C1 6アルキルスルホ-ル基からな る群カゝら選択される置換基で置換されてもょ ヽ）、（ 17)力ルバモイル基 (該カルバモ ィル基は、 1または 2個の C1 6アルキル基で置換されてもよい）、（18) Cl— 6アル コキシィミノ基、（19)同一炭素原子に結合する 2個の C1 3アルキル基が一緒にな つて形成する C5— 6シクロアルキル基および（20)同一炭素原子に結合する 2個の C 1 3アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になつて形成するテトラヒド ロビラ-ル基。 ]で表される、請求項 1記載の化合物またはその薬理学的に許容され る塩。
[4] Rllaおよび R12aが、結合する炭素原子と一緒になつてカルボ二ル基を形成する、請 求項 3記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
[5] R4aおよび R5aが、下記の置換基群 B2から選択される置換基であり、 R6が、下記の 置換基群 A2から選択される置換基である、請求項 3な 、し 4記載の化合物またはそ の薬理学的に許容される塩。
置換基群 A2 : (l)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)ハロゲン原子、（4)シァノ 基、（5) C1— 6アルコキシ基、（6)窒素原子が C1 6アルキル基で置換されてもよい アミノ基および（7) C1— 6アルコキシ C1— 6アルキル基。
置換基群 B2 : (l)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)ハロゲン原子、（4)水酸 基、（5) C1— 6アルコキシ基、（6) C1— 6アルコキシ C1 6アルキル基、（7)同一炭 素原子に結合する 2個の C1 3アルキル基が一緒になつて形成する C5— 6シクロア ルキル基および (8)同一炭素原子に結合する 2個の C1 3アルキル基が酸素原子と 共に当該炭素原子と一緒になつて形成するテトラヒドロビラニル基。
[6] R4aおよび R5aが、下記の置換基群 B5から選択される置換基であり、 R6が、下記の 置換基群 A4から選択される置換基である、請求項 3な ヽし 5記載の化合物またはそ の薬理学的に許容される塩。
置換基群 A4： (1)水素原子および（2) C1— 6アルコキシ基。
置換基群 B5 : (1)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3) C1— 6アルコキシ C1 6 アルキル基、（4)同一炭素原子に結合する 2個の C1 3アルキル基が一緒になつて 形成する C5— 6シクロアルキル基および（5)同一炭素原子に結合する 2個の C1 3 アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になつて形成するテトラヒドロビラ ニル基。
[7] Xが酸素原子である、請求項 3ないし 6記載の化合物またはその薬理学的に許容 a
される塩。
[8] 式 (I—b—l)、式 (I—b— 2)、式（l—b— 3)または式（l—b—4)
[化 4]
Figure imgf000242_0001
Figure imgf000242_0002
[式中、において、 R4aおよび R5aは、下記の置換基群 B5から選択される置換基を示 し、 R6は、下記の置換基群 A4から選択される置換基を示す。
置換基群 A4： (1)水素原子および（2) C1— 6アルコキシ基。
置換基群 B5 : (1)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3) C1— 6アルコキシ C1 6 アルキル基、（4)同一炭素原子に結合する 2個の C1 3アルキル基が一緒になつて 形成する C5— 6シクロアルキル基および（5)同一炭素原子に結合する 2個の C1 3 アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になつて形成するテトラヒドロビラ ニル基。
]で表される、請求項 1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
Rllaが水酸基であり、 R12aが水素原子または C1 6アルキル基である、請求項 3記 載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 [10] R4aおよび R5aが、下記置換基群 B2から選択される置換基であり、 R6が下記置換基 群 A2から選択される置換基である、請求項 9記載の化合物またはその薬理学的に 許容される塩。
置換基群 A2 : (l)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)ハロゲン原子、（4)シァノ 基、（5) C1— 6アルコキシ基、（6)窒素原子が C1 6アルキル基で置換されてもよい アミノ基および（7) C1— 6アルコキシ C1— 6アルキル基。
置換基群 B2 : (l)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)ハロゲン原子、（4)水酸 基、（5) C1— 6アルコキシ基、（6) C1— 6アルコキシ C1 6アルキル基（7)同一炭素 原子に結合する 2個の C1 3アルキル基が一緒になつて形成する C5— 6シクロアル キル基および (8)同一炭素原子に結合する 2個の C1 3アルキル基が酸素原子と 共に当該炭素原子と一緒になつて形成するテトラヒドロビラニル基。
[11] Xが酸素原子である、請求項 9ないし 10記載の化合物またはその薬理学的に許容 a
される塩。
[12] Rllaおよび R12aが一緒になつて式 =N— OR8c (R8cは、 C1—6アルキル基を示す。 ) を形成する、請求項 3記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
[13] R4aおよび R5aが、下記置換基群 B3から選択される置換基であり、 R6が下記置換基 群 A2から選択される置換基である、請求項 12記載の化合物またはその薬理学的に 許容される塩。
置換基群 A2 : (l)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)ハロゲン原子、（4)シァノ 基、（5) C1— 6アルコキシ基、（6)窒素原子が C1 6アルキル基で置換されてもよい アミノ基および（7) C1— 6アルコキシ C1— 6アルキル基。
置換基群 B3 : (l)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)ハロゲン原子、（4)水酸 基、 （5) C1— 6アルコキシ基および（6) C1— 6アルコキシ C1— 6アルキル基。
[14] Xが酸素原子である、請求項 12ないし 13記載の化合物またはその薬理学的に許 a
容される塩。
[15] 式（I— c—l)または式（I— c— 2)
[化 6]
Figure imgf000244_0001
[式中、 R3は、水素原子またはメチル基を示し、 R4d、 R5dおよび R6は、下記置換基群 A1から選択される置換基を示す。
置換基群 Al : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)水酸基、（5)ニト 口基、（6)カルボキシル基、（7) C3— 8シクロアルキル基、（8) C2— 6ァルケ-ル基、 (9) C2— 6アルキ-ル基、（10) C1— 6アルキルチオ基、（11) C1— 6アルコキシ力 ルポ-ル基、（ 12) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（13)じ1 6ァルキル基（該じ1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基および C 1—6アルコキシ基からなる群力 選 択される 1な 、し 3個の置換基で置換されてもよ!、）、（14) C1 6アルコキシ基 (該 C 1—6アルコキシ基は、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（15)ァミノ 基 (該ァミノ基は、 C1 6アルキル基、ホルミル基、 C1 6アルカノィル基および C1 6アルキルスルホニル基カゝらなる群カゝら選択される置換基で置換されてもょ ヽ）およ び（16)力ルバモイル基 (該カルバモイル基は 1または 2個の C1 6アルキル基で置 換されてもよい)。 ]で表される、請求項 1記載の化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩。
R4dおよび R5dが、下記置換基群 B4から選択される置換基であり、 R6が、下記置換 基群 A2から選択される置換基である、請求項 15記載の化合物またはその薬理学的 に許容される塩。
置換基群 A2 : (l)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)ハロゲン原子、（4)シァノ 基、（5) C1— 6アルコキシ基、（6)窒素原子が C1 6アルキル基で置換されてもよい アミノ基および（7) C1— 6アルコキシ C1— 6アルキル基。
置換基群 B4 : (l)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3) C1— 6アルコキシ基およ び（4) C 1— 6アルコキシ C 1 - 6アルキル基,
Figure imgf000245_0001
[式中、 R3は、水素原子またはメチル基を示し、 R4eおよび R5eは、下記置換基群 A1 から選択される置換基を示し、 R6は、下記置換基群 A1から選択される置換基を示し 、 Xおよび Yは、（1)酸素原子、（2)メチレン基、（3)— CONR7e— (ここにおいて、 R e e
7eは、（1)水素原子または（2) CI— 6アルキル基を示す）、（4)—NR7eCO （ここに おいて、 R7eは、前記の意味を有する）、 (5) -NR8e- (ここにおいて、 R8eは、 (1) C1 6アルキル基または（2) C1— 6ァシル基を示す)または（6)単結合を示す。
置換基群 Al : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)水酸基、（5)ニト 口基、（6)カルボキシル基、（7) C3— 8シクロアルキル基、（8) C2— 6ァルケ-ル基、 (9) C2— 6アルキ-ル基、（10) C1— 6アルキルチオ基、（11) C1— 6アルコキシ力 ルポ-ル基、（ 12) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（13)じ1 6ァルキル基（該じ1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基および C 1—6アルコキシ基からなる群力 選 択される 1な 、し 3個の置換基で置換されてもよ!、）、（14) C1 6アルコキシ基 (該 C 1—6アルコキシ基は、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（15)ァミノ 基 (該ァミノ基は、 C1 6アルキル基、ホルミル基、 C1 6アルカノィル基および C1 6アルキルスルホニル基カゝらなる群カゝら選択される置換基で置換されてもょ ヽ）およ び（16)力ルバモイル基 (該カルバモイル基は 1または 2個の C1 6アルキル基で置 換されてもよい)。 ]で表される、請求項 1記載の化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩。 [18] R4eおよび R5eが、下記置換基群 B3から選択される置換基であり、 R6が下記置換基 群 A2から選択される置換基である、請求項 17記載の化合物またはその薬理学的に 許容される塩。
置換基群 A2 : (l)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)ハロゲン原子、（4)シァノ 基、（5) C1— 6アルコキシ基、（6)窒素原子が C1 6アルキル基で置換されてもよい アミノ基および（7) C1— 6アルコキシ C1— 6アルキル基。
置換基群 B3 : (l)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)ハロゲン原子、（4)水酸 基、（5) C1— 6アルコキシ基および（6) C1— 6アルコキシ C1— 6アルキル基。
[19] 式（I e—l)または式（I e 2)
[化 8]
Figure imgf000246_0001
[式中、 R3は、水素原子またはメチル基を示し、 R6は、下記置換基群 A1から選択さ れる置換基を示し、 R7iは、（1)水素原子、（2) Cl— 6アルキル基、（3) C3— 8シクロ アルキル基、（4) C2— 6ァルケ-ル基、（5) C2— 6アルキ-ル基または（6) C1— 6ァ ルコキシ C1— 6アルキル基を示し、 Xおよび Yは、（1)単結合、（2)下記置換基群 A f f
1から選択される置換基を有してもょ ヽメチレン基または（3)カルボ-ル基を示す。 置換基群 Al : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)水酸基、（5)ニト 口基、（6)カルボキシル基、（7) C3— 8シクロアルキル基、（8) C2— 6ァルケ-ル基、 (9) C2— 6アルキ-ル基、（10) C1— 6アルキルチオ基、（11) C1— 6アルコキシ力 ルポ-ル基、（ 12) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（13)じ1 6ァルキル基（該じ1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基および C 1—6アルコキシ基からなる群力 選 択される 1な 、し 3個の置換基で置換されてもよ!、）、（14) C1 6アルコキシ基 (該 C 1—6アルコキシ基は、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（15)ァミノ 基 (該ァミノ基は、 C1 6アルキル基、ホルミル基、 C1 6アルカノィル基および C1 6アルキルスルホニル基カゝらなる群カゝら選択される置換基で置換されてもょ ヽ）およ び（16)力ルバモイル基 (該カルバモイル基は 1または 2個の C1 6アルキル基で置 換されてもよい)。 ]で表される、請求項 1記載の化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩。
[20] R6が下記置換基群 A2から選択される置換基であり、 R7iが下記置換基群 B4から選 択される置換基であり、 Xおよび Yが、（1)単結合、（2)下記置換基群 B4から選択さ
f f
れる置換基を有してもょ 、メチレン基または（3)カルボニル基である、請求項 19記載 の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
置換基群 A2 : (l)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)ハロゲン原子、（4)シァノ 基、（5) C1— 6アルコキシ基、（6)窒素原子が C1 6アルキル基で置換されてもよい アミノ基および（7) C1— 6アルコキシ C1— 6アルキル基。
置換基群 B4 : (1)水素原子、（2) C1— 6アルキル基（3) C1— 6アルコキシ基およ び（4) C 1— 6アルコキシ C 1 - 6アルキル基。
[21] 式 (I f 1)、式 (I f 2)、式 (I f 3)、式 (I f 4)、式 (I g— 1)、式 (I g
2)、式（I h— 1)、式（I h— 2)、式（I h— 3)または式（I h— 4) [化 9]
Figure imgf000247_0001
[化 10]
Figure imgf000248_0001
Figure imgf000248_0002
Figure imgf000248_0003
[化 13]
Figure imgf000249_0001
[式中、 R3は、水素原子またはメチル基を示し、 R6および R7gは、下記置換基群 A1か ら選択される置換基 (但し、 R7gが水酸基の場合を除く）を示す。
置換基群 Al : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)水酸基、（5)ニト 口基、（6)カルボキシル基、（7) C3— 8シクロアルキル基、（8) C2— 6ァルケ-ル基、 (9) C2— 6アルキ-ル基、（10) C1— 6アルキルチオ基、（11) C1— 6アルコキシ力 ルポ-ル基、（ 12) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（13)じ1 6ァルキル基（該じ1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基および C 1—6アルコキシ基からなる群力 選 択される 1な 、し 3個の置換基で置換されてもよ!、）、（14) C1 6アルコキシ基 (該 C 1—6アルコキシ基は、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（15)ァミノ 基 (該ァミノ基は、 C1 6アルキル基、ホルミル基、 C1 6アルカノィル基および C1 6アルキルスルホニル基カゝらなる群カゝら選択される置換基で置換されてもょ ヽ）およ び（16)力ルバモイル基 (該カルバモイル基は 1または 2個の C1 6アルキル基で置 換されてもよい)。 ]で表される、請求項 1記載の化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩。
[22] R6が下記置換基群 A2から選択される置換基であり、 R7gが下記置換基群 B7から選 択される置換基である、請求項 21記載の化合物またはその薬理学的に許容される 塩。
置換基群 A2 : (l)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)ハロゲン原子、（4)シァノ 基、（5) C1— 6アルコキシ基、（6)窒素原子が C1 6アルキル基で置換されてもよい アミノ基および（7) C1— 6アルコキシ C1— 6アルキル基。
置換基群 B7 : (l)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)ハロゲン原子、（4)シァノ 基および（5) CI— 6アルコキシ CI 6アルキル基。
[23] R6が下記置換基群 A4カゝら選択される置換基であり、 R7gが置換基群 B6から選択さ れる置換基である、請求項 21ないし 22記載の化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩。
置換基群 A4： (1)水素原子および（2) C1— 6アルコキシ基。
置換基群 B6： (1)水素原子および（2) C1— 6アルキル基。
[24] 式 (I—i 1)または式 (I—i—2)
[化 14]
Figure imgf000250_0001
[式中、 R3は、水素原子またはメチル基を示し、 R°、 R9hおよび R1C)hは、下記置換基群 A1から選択される置換基を示し、 Xおよび Yは、（1)メチン基または（2)窒素原子を
h h
示す。
置換基群 Al : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)水酸基、（5)ニト 口基、（6)カルボキシル基、（7) C3— 8シクロアルキル基、（8) C2— 6ァルケ-ル基、 (9) C2— 6アルキ-ル基、（10) C1— 6アルキルチオ基、（11) C1— 6アルコキシ力 ルポ-ル基、（ 12) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（13)じ1 6ァルキル基（該じ1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基および C 1—6アルコキシ基からなる群力 選 択される 1な 、し 3個の置換基で置換されてもよ!、）、（14) C1 6アルコキシ基 (該 C 1—6アルコキシ基は、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（15)ァミノ 基 (該ァミノ基は、 C1 6アルキル基、ホルミル基、 C1 6アルカノィル基および C1 6アルキルスルホニル基カゝらなる群カゝら選択される置換基で置換されてもょ ヽ）およ び（16)力ルバモイル基 (該カルバモイル基は 1または 2個の C1 6アルキル基で置 換されてもよい)。 ]で表される、請求項 1記載の化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩。
R9h、 R1Ghおよび R6力 下記置換基群 A2から選択される置換基であり、 Xおよび Y
h h が、（1)メチン基または（2)窒素原子である、請求項 24の記載の化合物またはその 薬理学的に許容される塩。
置換基群 A2 : (l)水素原子、（2) C1— 6アルキル基、（3)ハロゲン原子、（4)シァノ 基、（5) C1— 6アルコキシ基、（6)窒素原子が C1 6アルキル基で置換されてもよい アミノ基および（7) C1— 6アルコキシ C1— 6アルキル基。
下記の群力 選ばれる、請求項 1記載の化合物またはその薬理学的に許容される 塩。
1) 1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチ ル]ピぺリジン 4 ィル } N メチル 1H インドール 6 カルボキサミド、
2) 1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチ ル]ピぺリジン 4 ィル } 1H インドール 6 カルボキサミド、
3) 1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 6—ィル）ェチ ル]ピぺリジン 4 ィル } 1H インドール 6 カルボキサミド、
4) 1— { 1— [2— (6—メトキシ 3 ォキソインダン 5 ィル）ェチル]ピぺリジン 4 ーィル } 1H—インドールー 6 カルボキサミド、
5) 1— { 1 [2—（6—メトキシ 2 メチルベンゾォキサゾールー 5 ィル）ェチル]ピ ペリジンー4ーィル } 1H—インドールー 6 カルボキサミド、
6) 1— { 1 [2—（6—メトキシ 2 メチルベンゾォキサゾールー 7 ィル）ェチル]ピ ペリジンー4ーィル } 1H—インドールー 6 カルボキサミド、
7) 1— { 1 [2—（6—メトキシ 3 メチルベンゾ [d]イソォキサゾール 5 ィル）ェ チル]ピぺリジンー4ーィル } 1H—インドールー 6 カルボキサミド、
8) 1— { 1 [2—（6—メトキシー 3 メチルベンゾ [d]イソォキサゾールー 7 ィル）ェ チル]ピぺリジンー4ーィル } 1H—インドールー 6 カルボキサミド、
9) 1— { 1— [2— (5—メトキシ一 1—ォキソインダン 4 ィル）ェチル]ピぺリジン 4 ーィル } 1H インドールー 6 カルボキサミドおよび 10) 1—{ 1 [2—（7—メトキシー2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ジォキシンー6 ィル） ェチル]ピぺリジンー4ーィル } 1H—インドールー 6 カルボキサミド。
下記の群から選ばれる請求項 1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩
1) 1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチ ル]ピぺリジン 4 ィル } N メチル 1H インドール 6 カルボキサミド、
2) 1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 8—ィル）ェチ ル]ピぺリジンー4ーィル } 1H—インドールー 6 カルボキサミドおよび
3) 1— { 1— [2— (7—メトキシ一 2, 2 ジメチルー 4—ォキソクロマン一 6—ィル）ェチ ル]ピぺリジン 4 ィル } 1H インドール 6 カルボキサミド。
式 (I)
[化 15]
Figure imgf000252_0001
[式中、 R1および R2は、隣接する置換基であって、これら置換基とその各々が結合す る 2つの炭素原子とが一緒になつて、下記置換基群 B1から選択される、 1ないし 4個 の置換基で置換されてもょ 、、
(1) 5ないし 7員環式非芳香族炭化水素環基、
(2) 5な ヽし 7員環式非芳香族複素環基、
(3) 6員環式芳香族炭化水素環基または
(4) 5もしくは 6員環式芳香族複素環基を形成し、 R3は、水素原子またはメチル基を示し、
R6は、下記置換基群 A1から選択される置換基を示す。
置換基群 Al : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)水酸基、（5)ニト 口基、（6)カルボキシル基、（7) C3— 8シクロアルキル基、（8) C2— 6ァルケ-ル基、 (9) C2— 6アルキ-ル基、（10) C1— 6アルキルチオ基、（11) C1— 6アルコキシ力 ルポ-ル基、（ 12) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（13)じ1 6ァルキル基（該じ1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基および C 1—6アルコキシ基からなる群力 選 択される 1な 、し 3個の置換基で置換されてもよ!、）、（14) C1 6アルコキシ基 (該 C 1—6アルコキシ基は、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（15)ァミノ 基 (該ァミノ基は、 C1 6アルキル基、ホルミル基、 C1 6アルカノィル基および C1 6アルキルスルホニル基カゝらなる群カゝら選択される置換基で置換されてもょ ヽ）およ び（16)力ルバモイル基 (該カルバモイル基は 1または 2個の C1 6アルキル基で置 換されてもよい)。
置換基群 Bl : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)水酸基、（5)ニト 口基、（6)ォキソ基、（7)カルボキシル基、（8) C3— 8シクロアルキル基、（9) C2— 6 ァルケ-ル基、（ 10) C2— 6アルキ-ル基、（ 11) C1 6アルキルチオ基、（12) C1 —6アルコキシカルボ-ル基、（ 13) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（14) C1— 6アル キル基 (該 C1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基および C1 6アルコキシ基 で置換されてもよい）、（15) Cl— 6アルコキシ基 (該 C1— 6アルコキシ基は、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（16)アミノ基 (該ァミノ基は、 C1— 6アルキ ル基、ホルミル基、 C1 6アルカノィル基および C1 6アルキルスルホ-ル基からな る群カゝら選択される置換基で置換されてもょ ヽ）、（ 17)力ルバモイル基 (該カルバモ ィル基は、 1または 2個の C1 6アルキル基で置換されてもよい）、（18) Cl— 6アル コキシィミノ基、（19)同一炭素原子に結合する 2個の C1 3アルキル基が一緒にな つて形成する C5— 6シクロアルキル基および（20)同一炭素原子に結合する 2個の C 1 3アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になつて形成するテトラヒド ロビラ-ル基。]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分と する医薬組成物。 [29] 下部尿路疾患の治療剤または予防剤であることを特徴とする請求項 28記載の剤。
[30] 蓄尿症状の治療剤または予防剤であることを特徴とする請求項 29記載の剤。
[31] 頻尿もしくは尿失禁の治療剤または予防剤であることを特徴とする請求項 29な ヽし 30記載の剤。
[32] アルツハイマー病もしくは老年性痴呆に伴う認知障害、学習 ·記憶障害もしくは不 安障害の治療剤または予防剤であることを特徴とする請求項 28記載の剤。
[33] 統合失調症、感情障害、アルコール及び Z又はコカイン依存症、ニコチン摂取中 止もしくは喫煙中止に伴う症状もしくは視覚性注意障害の治療剤または予防剤であ ることを特徴とする請求項 28記載の剤。
[34] 睡眠障害、偏頭痛、体温調節障害、摂食障害、嘔吐、胃腸障害もしくは性機能障 害の治療剤または予防剤であることを特徴とする請求項 28記載の剤。
PCT/JP2005/008632 2004-05-12 2005-05-11 ピペリジン環を有するインドール誘導体 WO2005108389A1 (ja)

Priority Applications (31)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006513044A JP3902221B2 (ja) 2004-05-12 2005-05-11 ピペリジン環を有するインドール誘導体
CN2005800234130A CN1984900B (zh) 2004-05-12 2005-05-11 具有哌啶环的吲哚衍生物
NZ551024A NZ551024A (en) 2004-05-12 2005-05-11 Indole derivatives having piperidine rings
BRPI0510971-0A BRPI0510971A (pt) 2004-05-12 2005-05-11 composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, e, composição farmacêutica
MXPA06013034A MXPA06013034A (es) 2004-05-12 2005-05-11 Derivados de indol que tienen anillos de piperidina.
AU2005240928A AU2005240928B2 (en) 2004-05-12 2005-05-11 Indole derivatives having piperidine rings
CA2564062A CA2564062C (en) 2004-05-12 2005-05-11 Indole derivative having piperidine ring
EP05739307A EP1757599A4 (en) 2004-05-12 2005-05-11 INDOIND DERIVATIVES WITH PIPERIDINE RINGS
US11/579,903 US7538123B2 (en) 2004-05-12 2005-05-11 Indole derivative having piperidine ring
JP2007528313A JP4932717B2 (ja) 2005-05-11 2006-05-11 ピペリジン環を有するインドール誘導体の製造方法
AT06746270T ATE538117T1 (de) 2005-05-11 2006-05-11 Verfahren zur herstellung eines indolderivats mit einem piperidinring
EP06746270A EP1880995B1 (en) 2005-05-11 2006-05-11 Method for producing indole derivative having piperidine ring
CN2006800161810A CN101175751B (zh) 2005-05-11 2006-05-11 具有哌啶环的吲哚衍生物的晶体和其制备方法
KR1020077027992A KR20080006001A (ko) 2005-05-11 2006-05-11 피페리딘환을 가지는 인돌 유도체의 제조 방법
CN2006800155608A CN101171249B (zh) 2005-05-11 2006-05-11 制备具有哌啶环的吲哚衍生物的方法
AU2006244916A AU2006244916B2 (en) 2005-05-11 2006-05-11 Method for producing indole derivative having piperidine ring
CA2607907A CA2607907C (en) 2005-05-11 2006-05-11 Method for producing indole derivative having piperidine ring
PCT/JP2006/309461 WO2006121106A1 (ja) 2005-05-11 2006-05-11 ピペリジン環を有するインドール誘導体の製造方法
KR1020077027877A KR20080007649A (ko) 2005-05-11 2006-05-11 피페리딘환을 가지는 인돌 유도체의 결정 및 그의 제조방법
EP06746268A EP1880994A4 (en) 2005-05-11 2006-05-11 INDOLE DERIVED CRYSTAL COMPRISING A PIPERIDINE CYCLE AND PROCESS FOR SYNTHESIZING SAID CRYSTAL
JP2007528312A JPWO2006121104A1 (ja) 2005-05-11 2006-05-11 ピペリジン環を有するインドール誘導体の結晶およびその製法
PCT/JP2006/309459 WO2006121104A1 (ja) 2005-05-11 2006-05-11 ピペリジン環を有するインドール誘導体の結晶およびその製法
US11/913,931 US20080227815A1 (en) 2005-05-11 2006-05-11 Crystal of Indole Derivative Having Piperidine Ring and Process for Production Thereof
AU2006244914A AU2006244914A1 (en) 2005-05-11 2006-05-11 Crystal of indole derivative having piperidine ring and process for production thereof
CA002607639A CA2607639A1 (en) 2005-05-11 2006-05-11 Crystal of indole derivative having piperidine ring and process for production thereof
IL178940A IL178940A (en) 2004-05-12 2006-10-30 History of indole having a piperidine ring and medicinal preparations containing them
US11/914,115 US8110688B2 (en) 2005-05-11 2006-11-05 Method for producing indole derivative having piperidine ring
NO20065694A NO20065694L (no) 2004-05-12 2006-12-12 Indolderivat med piperidinring
HK07108326.1A HK1100410A1 (en) 2004-05-12 2007-07-31 Indole derivatives having piperidine rings
IL187243A IL187243A0 (en) 2005-05-11 2007-11-08 Crystal of indole derivative having piperidine ring and process for production thereof
IL187282A IL187282A0 (en) 2005-05-11 2007-11-08 Method for producing indole derivative having piperidine ring

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004-142437 2004-05-12
JP2004142437 2004-05-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2005108389A1 true WO2005108389A1 (ja) 2005-11-17

Family

ID=35310200

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2005/008632 WO2005108389A1 (ja) 2004-05-12 2005-05-11 ピペリジン環を有するインドール誘導体

Country Status (19)

Country Link
US (2) US20050256103A1 (ja)
EP (1) EP1757599A4 (ja)
JP (1) JP3902221B2 (ja)
KR (1) KR100788862B1 (ja)
CN (1) CN1984900B (ja)
AU (1) AU2005240928B2 (ja)
BR (1) BRPI0510971A (ja)
CA (1) CA2564062C (ja)
HK (1) HK1100410A1 (ja)
IL (1) IL178940A (ja)
MX (1) MXPA06013034A (ja)
MY (1) MY138420A (ja)
NO (1) NO20065694L (ja)
NZ (1) NZ551024A (ja)
RU (1) RU2332413C1 (ja)
SA (1) SA05260119B1 (ja)
TW (1) TWI391387B (ja)
WO (1) WO2005108389A1 (ja)
ZA (1) ZA200609225B (ja)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006082872A1 (ja) * 2005-02-04 2006-08-10 Eisai R & D Management Co., Ltd. １－（ピペリジン－４－イル）－１ｈ－インドール誘導体
WO2007029629A1 (ja) * 2005-09-06 2007-03-15 Shionogi & Co., Ltd. Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するインドールカルボン酸誘導体
JP2008169191A (ja) * 2006-02-20 2008-07-24 Eisai R & D Management Co Ltd 運動ニューロン疾患治療剤
US7538123B2 (en) 2004-05-12 2009-05-26 Eisai R & D Management Co., Ltd. Indole derivative having piperidine ring
US7541371B2 (en) 2006-02-20 2009-06-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for treating a motor neuron disease
WO2009099087A1 (ja) 2008-02-05 2009-08-13 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. ベンジルピペリジン化合物
WO2013080156A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3,7-disubstituted octahydro-2h-pyrido[4,3-e][1,3]oxazin-2-one antibiotics
US8778970B2 (en) 2009-08-04 2014-07-15 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd Benzyl piperidine compound
US11044937B2 (en) 2014-11-07 2021-06-29 Nicoventures Trading Limited Solution comprising nicotine in unprotonated form and protonated form

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4932717B2 (ja) * 2005-05-11 2012-05-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピペリジン環を有するインドール誘導体の製造方法
US20080227815A1 (en) * 2005-05-11 2008-09-18 Takahisa Sakaguchi Crystal of Indole Derivative Having Piperidine Ring and Process for Production Thereof
TW200800959A (en) * 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
RU2008118422A (ru) * 2005-10-13 2009-11-20 Морфохем Акциенгезельшафт Фюр Комбинаторише Хеми (De) Производные 5-хинолина, обладающие антибактериальной активностью
US20100041905A1 (en) * 2006-07-18 2010-02-18 Astrazeneca Ab Process for the Preparation of Substituted 2-Acetylamino-Alkoxyphenyl
AR063984A1 (es) * 2006-11-28 2009-03-04 Wyeth Corp Metabolitos de 5-fluoro-8-{4-[4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il]piperidin-1-il}quinolina, metodos de preparacion, su uso en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos relacionados con 5-ht1a, composicion farmaceutica que los comprende, compuestos radioetiquetados derivado
CL2007003409A1 (es) * 2006-11-28 2008-04-11 Wyeth Corp Perla de liberacion controlada que comprende una unidad de nucleo central, una primera capa con un agente farmacologico que es un compuesto derivado de piperazina-piperidina, un acidificante, una segunda capa; procedimiento de preparacion; formulacio
TW200846032A (en) * 2007-02-16 2008-12-01 Wyeth Corp Sustained-release tablet formulations of piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1A receptor having enhanced intestinal dissolution
EP2313379B1 (en) * 2008-05-30 2015-03-11 Emcure Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of efavirenz
FR2941946B1 (fr) * 2009-02-12 2011-03-25 Sanofi Aventis Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one-3-acetamidopiperazines substitues, leur preparation et leur application en therapeutique
US9963458B2 (en) 2012-12-27 2018-05-08 Purdue Pharma L.P. Indole and indoline-type piperidine compounds and uses thereof
WO2014102589A1 (en) 2012-12-27 2014-07-03 Purdue Pharma L.P. Quinazolin-4(3h)-one-type piperidine compounds and uses thereof
RS60209B1 (sr) 2017-03-20 2020-06-30 Forma Therapeutics Inc Kompozicije pirolopirola kao aktivatori piruvat kinaze (pkr)
US10675274B2 (en) 2018-09-19 2020-06-09 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase R
US20230055923A1 (en) 2018-09-19 2023-02-23 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase r
CN113717091B (zh) * 2021-09-28 2023-03-10 南京医科大学 一类吲哚衍生物及其制备方法和应用

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998043956A1 (fr) * 1997-03-31 1998-10-08 Eisai Co., Ltd. Derives amines cycliques 1,4-substitues
WO1999006384A1 (en) * 1997-08-01 1999-02-11 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company 1-(n-phenylaminoalkyl)-piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring
JP2002114684A (ja) * 2000-10-03 2002-04-16 Eisai Co Ltd 尿路疾患治療剤
JP2002530405A (ja) * 1998-11-19 2002-09-17 イーライ・リリー・アンド・カンパニー・リミテッド インドール誘導体及びセロトニン受容体リガンドとしてのそれらの使用
WO2003059351A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-24 Eisai Co., Ltd. Hydroxylated indole derivatives and uses thereof
JP2003533523A (ja) * 2000-05-18 2003-11-11 イーライ・リリー・アンド・カンパニー セロトニンレセプターリガンドとしてのピペリジルインドール群
WO2004009548A1 (en) * 2002-07-18 2004-01-29 Wyeth 1-heterocyclylalkyl-3-sulfonylindole or -indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
WO2004045509A2 (en) * 2002-11-18 2004-06-03 Pharmacia Corporation Method of using a cox-2 inhibitor and a 5-ht1a receptor modulator as a combination therapy
WO2004082584A2 (en) * 2003-03-21 2004-09-30 Curidium Limited 5ht2c receptor antagonists in the treatment of schizophrenia

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5545644A (en) * 1990-10-15 1996-08-13 Pfizer Inc. Indole derivatives
US20020193383A1 (en) * 1997-08-01 2002-12-19 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Comoany 1-(N-phenylalkylaminoalkyl)piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring
DE10000739A1 (de) * 2000-01-11 2001-07-12 Merck Patent Gmbh Piperidin- und Piperazinderivate
US6844338B2 (en) * 2000-05-18 2005-01-18 Eli Lilly And Company Piperidyindoles as serotonin receptor ligands
AU8173801A (en) * 2000-07-21 2002-02-05 Lundbeck & Co As H Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders
TWI391387B (zh) 2004-05-12 2013-04-01 Eisai R&D Man Co Ltd 具有哌啶環之吲哚衍生物
US20080119518A1 (en) 2005-02-04 2008-05-22 Yuichi Suzuki 1-(Piperidin-4- Yl)-1H-Indole Derivatives
CA2607639A1 (en) 2005-05-11 2006-11-16 Eisai R & D Management Co., Ltd. Crystal of indole derivative having piperidine ring and process for production thereof
CA2607907C (en) 2005-05-11 2012-09-18 Eisai R & D Management Co., Ltd. Method for producing indole derivative having piperidine ring
US7541371B2 (en) * 2006-02-20 2009-06-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for treating a motor neuron disease

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998043956A1 (fr) * 1997-03-31 1998-10-08 Eisai Co., Ltd. Derives amines cycliques 1,4-substitues
WO1999006384A1 (en) * 1997-08-01 1999-02-11 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company 1-(n-phenylaminoalkyl)-piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring
JP2002530405A (ja) * 1998-11-19 2002-09-17 イーライ・リリー・アンド・カンパニー・リミテッド インドール誘導体及びセロトニン受容体リガンドとしてのそれらの使用
JP2003533523A (ja) * 2000-05-18 2003-11-11 イーライ・リリー・アンド・カンパニー セロトニンレセプターリガンドとしてのピペリジルインドール群
JP2002114684A (ja) * 2000-10-03 2002-04-16 Eisai Co Ltd 尿路疾患治療剤
WO2003059351A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-24 Eisai Co., Ltd. Hydroxylated indole derivatives and uses thereof
WO2004009548A1 (en) * 2002-07-18 2004-01-29 Wyeth 1-heterocyclylalkyl-3-sulfonylindole or -indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
WO2004045509A2 (en) * 2002-11-18 2004-06-03 Pharmacia Corporation Method of using a cox-2 inhibitor and a 5-ht1a receptor modulator as a combination therapy
WO2004082584A2 (en) * 2003-03-21 2004-09-30 Curidium Limited 5ht2c receptor antagonists in the treatment of schizophrenia

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1757599A4 *

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7538123B2 (en) 2004-05-12 2009-05-26 Eisai R & D Management Co., Ltd. Indole derivative having piperidine ring
WO2006082872A1 (ja) * 2005-02-04 2006-08-10 Eisai R & D Management Co., Ltd. １－（ピペリジン－４－イル）－１ｈ－インドール誘導体
WO2007029629A1 (ja) * 2005-09-06 2007-03-15 Shionogi & Co., Ltd. Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するインドールカルボン酸誘導体
JP5147401B2 (ja) * 2005-09-06 2013-02-20 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するインドールカルボン酸誘導体
JP2008169191A (ja) * 2006-02-20 2008-07-24 Eisai R & D Management Co Ltd 運動ニューロン疾患治療剤
US7541371B2 (en) 2006-02-20 2009-06-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for treating a motor neuron disease
US8063223B2 (en) 2008-02-05 2011-11-22 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Benzylpiperizine compound
US8232405B2 (en) 2008-02-05 2012-07-31 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Benzylpiperizine compound
WO2009099087A1 (ja) 2008-02-05 2009-08-13 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. ベンジルピペリジン化合物
US8557998B2 (en) 2008-02-05 2013-10-15 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd Benzylpiperizine compound
US8778970B2 (en) 2009-08-04 2014-07-15 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd Benzyl piperidine compound
WO2013080156A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3,7-disubstituted octahydro-2h-pyrido[4,3-e][1,3]oxazin-2-one antibiotics
US9029368B2 (en) 2011-11-30 2015-05-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 3,7-disubstituted octahydro-2H-pyrido[4,3-E][1,3]oxazin-2-one antibiotics
US11044937B2 (en) 2014-11-07 2021-06-29 Nicoventures Trading Limited Solution comprising nicotine in unprotonated form and protonated form

Also Published As

Publication number Publication date
KR100788862B1 (ko) 2007-12-27
IL178940A (en) 2011-02-28
BRPI0510971A (pt) 2007-12-04
AU2005240928A1 (en) 2005-11-17
JP3902221B2 (ja) 2007-04-04
CN1984900A (zh) 2007-06-20
MXPA06013034A (es) 2006-12-20
HK1100410A1 (en) 2007-09-21
JPWO2005108389A1 (ja) 2008-03-21
EP1757599A1 (en) 2007-02-28
MY138420A (en) 2009-06-30
SA05260119B1 (ar) 2008-11-17
TW200540174A (en) 2005-12-16
RU2006143769A (ru) 2008-06-20
CA2564062A1 (en) 2005-11-17
EP1757599A4 (en) 2010-07-14
US20070219179A1 (en) 2007-09-20
US7538123B2 (en) 2009-05-26
KR20070011553A (ko) 2007-01-24
AU2005240928B2 (en) 2010-08-19
CA2564062C (en) 2012-07-10
RU2332413C1 (ru) 2008-08-27
ZA200609225B (en) 2008-07-30
NZ551024A (en) 2009-06-26
IL178940A0 (en) 2007-03-08
NO20065694L (no) 2007-01-29
TWI391387B (zh) 2013-04-01
US20050256103A1 (en) 2005-11-17
CN1984900B (zh) 2010-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2005108389A1 (ja) ピペリジン環を有するインドール誘導体
KR102426043B1 (ko) 액티빈 수용체 유사 키나아제의 저해제
DK2758388T3 (en) Novel bicyclic dihydroquinolin-2-one derivatives
JP5652918B2 (ja) ヒトアルドステロン合成酵素ｃｙｐ１１ｂ２の阻害剤
KR102455519B1 (ko) ＲＯＳ1 저해제로서의 치환된 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-ａ]피라진 유도체 및 5,6,7,8-테트라히드로-4Ｈ-피라졸로[1,5-ａ][1,4]디아제핀 유도체
BG63691B1 (bg) Циклоалканопиридини
US9120769B2 (en) Aryl-and heteroarylcarbonyl derivatives of hexahydroindenopyridine and octahydrobenzoquinoline
TW200930721A (en) Mineralocorticoid receptor antagonists and methods of use
KR101278383B1 (ko) 퀴놀론 화합물 및 제약 조성물
EP1923387B1 (en) Acylguanidine derivative or salt thereof
JP2021532103A (ja) 置換トリアゾロキノキサリン誘導体
WO2006082872A1 (ja) １－（ピペリジン－４－イル）－１ｈ－インドール誘導体
WO2011006803A9 (en) 3-0x0-2, 3, -dihydro-1h-isoindole-4-carboxamides with selective parp-1 inhibition
US4425353A (en) Analgesic 5-oxygenated-6,7-benzomorphan derivatives
KR102353431B1 (ko) 스피로-옥사졸론
WO2014017342A1 (ja) インドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
JP2013166727A (ja) ジヒドロイミダゾピラジノン誘導体
AU753533B2 (en) Benzo(5,6)cyclohepta(1,2B)pyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase
WO2023249105A1 (ja) 薬剤性心筋障害の治療剤又は予防剤
CN114502556A (zh) 一种联苯基氟代双键衍生物及其制备方法和在药学上的应用

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NG NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006513044

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12006502087

Country of ref document: PH

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2564062

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005240928

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 6311/DELNP/2006

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 178940

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 551024

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006/09225

Country of ref document: ZA

Ref document number: 200609225

Country of ref document: ZA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11579903

Country of ref document: US

Ref document number: 2005739307

Country of ref document: EP

Ref document number: 2007219179

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2006/013034

Country of ref document: MX

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2005240928

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20050511

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005240928

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020067025141

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006143769

Country of ref document: RU

Ref document number: 1200602029

Country of ref document: VN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200580023413.0

Country of ref document: CN

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020067025141

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005739307

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 11579903

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0510971

Country of ref document: BR