WO2005105781A1 - Imidazol-derivate als tafia-inhibitoren - Google Patents

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WO2005105781A1
WO2005105781A1 PCT/EP2005/003630 EP2005003630W WO2005105781A1 WO 2005105781 A1 WO2005105781 A1 WO 2005105781A1 EP 2005003630 W EP2005003630 W EP 2005003630W WO 2005105781 A1 WO2005105781 A1 WO 2005105781A1
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trisubstituted
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PCT/EP2005/003630
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Christopher Kallus
Holger Heitsch
Andreas Lindenschmidt
Sven Grueneberg
Hauke Szillat
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Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh
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Definitions

  • the invention relates to novel compounds of the formula I which inhibit the enzyme TAFIA (activated thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor), processes for their preparation and use thereof as medicaments.
  • TAFIA activated thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor
  • the enzyme TAFIa is formed, for example, by thrombin activation from the thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor zymogen (TAFI).
  • the enzyme TAFI is also referred to as plasma procarboxypeptidase B, procarboxypeptidase U or as procarboxypeptidase R and is a carboxypeptidase B like
  • thrombin is generated as the end product of the coagulation cascade and induces the conversion of soluble plasma fibrinogen to an insoluble fibrin matrix.
  • thrombin activates the endogenous fibrinolysis inhibitor TAFI.
  • TAFIa Activated TAFI
  • TAFIa cleaves basic amino acids at the carboxy end of the fibrin fragments. The loss of the carboxy-terminal lysines as binding sites for plasminogen then leads to an inhibition of fibrinolysis.
  • Effective inhibitors of TAFIa prevent the loss of these high-affinity lysine binding sites for plasminogen and thus support endogenous fibrinolysis by plasmin: TAFIa inhibitors act profibrinolytically.
  • Inhibitors of TAFIa have already been described in International Applications WO03 / 013526 and WO03 / 061653.
  • the TAFIa inhibitors according to the invention are suitable for a prophylactic as well as for a therapeutic use in humans, which suffer from diseases that are associated with thromboses, embolisms, hypercoagulability or fibrotic changes. They are suitable for both acute and long-term therapy.
  • the invention therefore relates to a compound of the formula I.
  • X is the radical of the formula II - (A1) m -A2 (II), where m is the integer zero or 1, A1 is 1) - (CH 2) rr.
  • a 2 is 1) 4 to 15-membered het Ring in which Het-Ring contains at least one N-atom and is substituted by an amino group and additionally independently of one another by one, two or three times by a - (C -) - C3) -alkyl, halogen, -CF3 or -O- CF3 may be substituted, 2) - (C 1 -C 6 ) -alkyl-NH 2 or 3) - (C 3 -C 8) -cycloalkyl-NH 2 , Y is 1) the radical of the formula III A3- (A4) 0 - (A5) p (III) wherein a) A3 is - (C3-Cs) -cycloalkyl or - (C2-C6) -alkynylene wherein cycloalkyl or alkynylene
  • R 8 is (a) - (C 1 -C 6) -alkyl, in which alkyl is unsubstituted or independently of one another monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by R 1, b) - (C 6 -C 4) -aryl, wherein aryl is unsubstituted or substituted independently of one another once, twice or three times by R1, c) 4- to 15-membered Het ring, wherein Het ring is unsubstituted or substituted independently of one another once, twice or three times by R1, d) - (C 3 -C 8) -cycloalkyl, in which cycloalkyl is unsubstituted or independently of one another monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by R 1, or e) is hydrogen, Y is 3) the radical of formula V,
  • R12 is 1) - (Ci-Ce) -alkyl, wherein alkyl is unsubstituted or substituted independently of one another once, twice or three times by R1, 2) - (Co-C3) -alkyl - (C 3 -C 6) -cycloalkyl, in which cycloalkyl is unsubstituted or independently of one another monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by R 1, 3) - (C 0 -C 3) -alkyl- (C 6 -C 4) -aryl, wherein aryl is unsubstituted or substituted independently of one another once, twice or three times by R1, or 4) - (Cr _) - C3) -alkyl-Het, wherein Het unsubstituted or independently of one another monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by R1 and R 13 is 1)
  • R24 and R25 are the same or different and are each independently 1) hydrogen, 2) - (C ⁇ .-C ⁇ ) -alkyl, in which alkyl is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by R1, 3) - (Crj-C3) - Alkyl- (C 6 -C 14) -aryl, wherein alkyl and aryl are each unsubstituted or independently substituted once, twice or three times by R 1, 4) - (C 1 -C 3) -alkyl-Het, wherein alkyl and Het are each unsubstituted or independently of one another are mono-, di- or trisubstituted by R1, or 5) - (Cn-C3) -alkyl- (C3-C6) -cycloalkyl, or R24 and R25 together with the nitrogen atom to which they are attached are a ring of 3 to 8 ring atoms which, in addition to the nitrogen atoms
  • Another object of the invention is the compound of formula la,
  • U represents 1) hydrogen atom, 2) - (C 1 -C 4 -alkyl, 3) - (C 3 -C 6) -cycloalkyl, 4) fluorine, 5) -O-CF 3 or 6) -CF 3,
  • X is the radical of formula II wherein m is the integer zero or 1, A1 is 1) - (CH 2) rr. in which n is the integer 1, 2 or 3, or 2) -O- (CH 2) r r > in which n is the integer zero, 1, 2 or 3, A 2 is 1) 4 to 15-membered het Ring in which Het-ring is selected from the group acridinyl, azepinyl, azetidinyl, aziridinyl, benzimidazalinyl, benzimidazolyl, carbolinyl, quinazolinyl, quinolinyl, 4H-quinolizinyl, quinoxalinyl, quinuclidinyl, chromenyl, chromenyl, cinnolinyl, deca-hydroquinolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1H-indazinyl, indolinyl, ind
  • Y represents 2) the radical of the formula IV, where the formula IV is a compound from the group azetidin-2-one, pyrrolidin-2-one, piperidin-2-one, azepan-2-one and azocan-2-one and each of R8 is substituted on the nitrogen atom by R8, wherein R8 is a) - (Ci-CßJ-alkyl, wherein alkyl is unsubstituted or substituted independently of one another once, twice or three times by R1, b) - (C6-C-i4 ) Aryl, wherein aryl is as defined above and is unsubstituted or independently substituted once, twice or three times by R1, c) 4- to 15-membered Het ring, wherein Het-ring is as defined above and unsubstituted or is independently of one another monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by R 1, d) - (C 3 -C 8) -cyclo
  • R12 represents 1) - (C 1 -C 6) -alkyl wherein alkyl is unsubstituted or substituted independently of one another once, twice or three times by R 1, 2) - (C 1 -C 3) -alkyl- (C 3 -C 6) -cycloalkyl, wherein Cycloalkyl is unsubstituted or substituted independently of one another once, twice or three times by R1, 3) - (Co-C3) -alkyl- (C6-C-
  • R12 represents 1) hydrogen atom, 2) - (C 1 -C 6) -alkyl, in which alkyl is unsubstituted or substituted independently of one another once, twice or three times by R 1, 3) - (C 0 -C 3) -alkyl- C 6 -C 14) -aryl, in which aryl is unsubstituted or independently of one another monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by R 1, or 4) - (C 0 -C 3) -alkyl-Het, in which Het is unsubstituted or independently of one another, two or more - or is substituted in trisubstituted by R1, and R 13 is -CH (R 8) -R 9 where R 8 and R 9 are each independently - (C 1 -C 4) -aryl or Het, in which Het and aryl are each as defined above and unsubstituted or independently of one another, or trisub
  • Another object of the invention is the compound of formula la, wherein U is hydrogen, -CF3, fluorine or -CH3,
  • X is the radical of formula II wherein m is the integer 1
  • A1 is 1) - (CH 2 ) -, 2) -O- (CH 2 ) rr. wherein n is the integer zero or 1, or 3) covalent bond
  • A2 is 1) aminopyridyl, wherein aminopyridyl is unsubstituted or independently mono-, di- or tri-substituted by - (C-1-C3) alkyl, halogen or 2) aminothiazolyl in which aminothiazolyl is unsubstituted or independently mono-, di- or trisubstituted by - (C 1 -C 3) -alkyl, halogen or -CH 3, 3) - (C 1 -C 3) -alkyl -NH 2 ⁇ of 4) - (C 3 -C 8) -cycloalkyl-NH 2, Y represents 1) the radical of the formula III, wherein a) A3 represents - (C3-C8)
  • Y represents 2) the radical of the formula IV selected from the group consisting of azetidin-2-one, pyrrolidin-2-one or piperidin-2-one, where the radical on the nitrogen atom is in each case substituted by R 8, where R 8 is a) - (C - ⁇ -Cg) alkyl, wherein alkyl, unsubstituted or independently of one another is monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by R1, b) phenyl, in which phenyl is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R1 independently of one another, c ) Hydrogen atom or d) - (C 3 -C 8) -cycloalkyl, in which cycloalkyl is unsubstituted or independently of one another monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by R 1, Y represents 3) the radical of the formula V where, in the case
  • Another object of the invention is the compound of formula la, wherein U is hydrogen, X is the radical of formula II, wherein m is the integer 1, A1 is -CH2-, A2 is aminopyridyl, wherein aminopyridyl is unsubstituted or is independently of one another mono-, di- or trisubstituted by halogen or -CH3, Y is 1) the radical of the formula III, where a) A3 is - (C3-C8) -cycloalkyl, in which cycloalkyl is unsubstituted or independently of one another is substituted two or three times by R1, and A4 and A5 are omitted, b) A3 is - (C2-C4) -alkynylene, in which alkynylene is unsubstituted or independently monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by R1, and A4 and A5 is absent, c) A3 is cyclic-amine having 3 to 8
  • A5 is phenyl, where phenyl is unsubstituted or substituted independently of one another mono-, di- or trisubstituted by R1, where R1 is a) phenyl, where phenyl is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted independently of one another by - (C 1 -C 4) B) triazolyl or pyridinyl, c) - (C 4 -C 4 ) -alkyl, d) - (C 3 -C 9) -cycloalkyl, e) -CF 3 , f) -O-CF 3 , g) Fluorine or i) chlorine, where R 2 is hydrogen or - (C 1 -C 3) -alkyl, in which alkyl is unsubstituted or independently of one another monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by R 1, where R 3, R 6 and R 7 are identical or
  • Y represents 2) the radical of a pyrrolidin-2-one, the radical on the nitrogen atom being in each case substituted by R 8, where R 8 is a) - (C 1 -C 6) -alkyl in which alkyl is unsubstituted or independently of one another, b) phenyl, in which phenyl is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by R1, or c) - (C3-C6) -cycloalkyl, in which cycloalkyl, unsubstituted or independently of one another, is substituted by R1; , which is substituted twice or three times by R1, stands,
  • Y represents 3) the radical of formula V wherein R12 is hydrogen or - (Cj-CgJ-alkyl wherein alkyl is unsubstituted or substituted independently of one another once, twice or three times by R1, and R13 is represented by -CH (R8)
  • R9 is wherein R8 and R9 are each independently phenyl or pyridyl, wherein pyridyl and phenyl are each unsubstituted or independently substituted once, twice or three times by R1, and
  • R16, R17, R18 and R19 are the same or different and independently of one another are 1) hydrogen, 2) - (C 1 -C 3) -alkyl, in which alkyl is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by R 1, or 3) - (Crj-C3) -alkyl-phenyl, wherein alkyl and phenyl are each unsubstituted or independently substituted once, twice or three
  • Another object of the invention is the compound of formula la, wherein U is hydrogen, X is the radical of formula II, wherein m is the integer 1, A1 is -CH 2 -,
  • A2 for the rest which is unsubstituted or independently of one another monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by F, Cl, Br, J or -CH 3
  • Y is 1) the radical of the formula III, where a) A3 is - (C 3 -C 8) Cycloalkyl in which cycloalkyl is unsubstituted or substituted independently of one another once, twice or three times by R 1, and A4 and A 5 are omitted, b) A 3 is - (C 2 -C 4) -alkynylene in which alkynyls are unsubstituted or independently of one another - or is trisubstituted by R1, A4 and A5 are omitted, c) A3 is cyclic-amine having 3 to 6 ring atoms, wherein cyclic amine is unsubstituted or substituted independently of one another once, twice or three times by R1, and A4 and A5 d)
  • A4 is omitted and A5 as defined under d), wherein A5 to the nitrogen atom of
  • A3 is attached, p is the integer 1 and r is the integer zero, 1, 2 or 3, f) A3 is -CH 2 -phenyl, where phenyl is unsubstituted or independently of one another monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by R 1 , A4 stands for -O-,
  • A5 is phenyl, where phenyl is unsubstituted or substituted independently of one another once, twice or three times by R 1, where R 1 is a) phenyl, where phenyl is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted independently of one another by - (C-
  • Y is 2) the radical of a pyrrolidin-2-one, the radical on the nitrogen atom being in each case substituted by R 8, where R 8 is phenyl, in which phenyl is unsubstituted or independently of one another monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by R 1,
  • Y represents 3) the radical of formula V wherein R12 is hydrogen or (C ⁇ ... C ⁇ ) -alkyl wherein alkyl is unsubstituted or independently substituted once, twice or three times by R1, and R13 is -CH (R8) -R9 where R8 and R9 independently of one another are phenyl or pyridyl, in which pyridyl and phenyl are each unsubstituted or independently of one another mono-, di- or trisubstituted by R1, R 16, R 17, R 18 and R 19 are identical or different and independently of one another represent 1) hydrogen, 2) - (C 1 -C 3) -alkyl, in which alkyl is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by R 1, or 3) - ( C 1 -C 3) -alkyl-phenyl, in which alkyl and phenyl are each unsubstituted or independently of one another monosubstituted,
  • Another object of the invention are compounds of formula la from the
  • Hydrocarbon radicals whose carbon chain is straight-chain or branched and contains 1 to 6 carbon atoms or 1 to 10 carbon atoms, for example methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, Hexyl, 2,3-dimethylbutane, neohexyl, heptyl, octanyl, nonanyl or decanyl.
  • - (Crj-C ⁇ alkylene) means hydrocarbon radicals whose carbon chain is straight-chain or branched and contains 1 to 4 carbon atoms, for example methylene, ethylene, propylene, iso-propylene, iso-butylene, butylene or tertiary-butylene "Crj-alkylene” is a covalent bond.
  • Carbon chain is straight-chain or branched and contains 2 to 10 carbon atoms and, depending on the chain length 1, 2 or 3 triple bonds, for example, ethynylene, propenylene, iso-propynylene, iso-Butinylen, butynylene, pentynylene or isomers of pentynylene or hexynylene or isomers of hexynylene.
  • (C 3 -C 8) -cycloalkyl is understood to mean radicals such as compounds derived from 3- to 8-membered monocycles, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctanyl, by the term “cyclic amine with 3 to 8 ring atoms "radicals are understood, which are derived from propylamine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepane or azocane.
  • - (CH 2) rr. - (CH2) q-, - (CH2) r By the term "- (CH 2) rr. - (CH2) q-, - (CH2) r .
  • n, q or r is the integer zero, 1, 2 or 3 "are understood as meaning radicals such as methylene, ethylene or propylene.”"When n, q or r is the integer zero, the radical has the meaning of a covalent one
  • Nitrogen atom may contain one to two additional heteroatoms from the series oxygen, sulfur or nitrogen "or" R24 and R25 form together with the nitrogen atom to which they are attached a ring having 3 to 8 ring atoms, in addition to the nitrogen atom one to two additional heteroatoms from the series oxygen, sulfur or nitrogen may be "radicals understood, consisting of propylamine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepane, azocanes, azepine, dioxazine, 1, 4-diazepane, 1, 2-diazepine, 1, 3-diazepine, 1, 4-diazepine, imidazole, imidazoline, imidazolidine, isothiazolidine, isothiazoline, isoxazoline, isoxazolidine, 2-isoxazoline, ketopiperazine, morpholine, [1, 4] oxazepan, piperazine, pyrazine, pyrazoline,
  • the "radical of the formula IV" is understood to mean substituents which are derived from azetidin-2-one, pyrrolidin-2-one, piperidin-2-one, azepan-2-one and azocan-2-one and in each case at the nitrogen atom are substituted by R8.
  • aromatic carbon radicals having from 6 to 14 carbon atoms in the ring - (C 9 -C 15) -aryl radicals are, for example, phenyl, naphthyl, for example 1-naphthyl, 2-naphthyl Naphthyl radicals and, in particular, phenyl radicals are preferred aryl radicals.
  • Het is understood to mean ring systems having 4 to 15 carbon atoms which are present in one, two or three interconnected ring systems
  • these ring systems are the radicals acridinyl, azepinyl, azetidinyl, aziridinyl, benzimidazalinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiofuranyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, and which contain one, two, three or four identical or different heteroatoms from the series oxygen, nitrogen or sulfur , Benzthiazolyl, benztriazolyl, benztetrazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, carbazolyl, 4aH-carbazolyl, carbolinyl, quinazolinyl, quinolinyl, 4H-quinolizinyl, Quinoxalinyl, quin
  • Preferred Het rings are the radicals benzofuranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzothiophenyl, 1, 3-benzodioxolyl, quinazolinyl, quinolinyl,
  • halogen fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • halogen fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the compounds of the invention can be prepared by well-known methods or by methods described herein.
  • Suitable protective groups for amino functions are, for example, the t-butoxycarbonyl, the benzyloxycarbonyl or the phthaloyl group and the trityl or tosyl protecting group.
  • Suitable protecting groups for the carboxyl function are, for example, alkyl, aryl or arylalkyl esters. Protecting groups can be introduced and removed by well-known or described techniques (see Green, TW, Wutz, PGM, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), 2nd Ed., Wiley-Interscience, or Kocienski, P., Protecting Groups (1994) , Thieme).
  • protecting group may also include corresponding polymer-bound protecting groups.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compound of the formula I and / or a stereoisomeric form of the compound of the formula I and / or a physiologically tolerable salt of the compound of the formula I which is characterized in that a) the compound of the formula I according to Scheme 1, where X and Y are each as defined above:
  • the compounds according to (VII) can be prepared by customary methods, for example from
  • Carboxyl protecting group is.
  • the resulting compounds (VIII) are in process step (B) in the presence of a base in an inert solvent at temperatures between -90 ° C and 50
  • X-LG (XIV) the compounds (X), wherein functional groups contained in X may be masked by suitable protecting groups and LG is a suitable activating group such as chlorine, bromine, iodine, mesylate, tosylate or triflate.
  • the compounds (X) are converted to the compounds (XI) by removing the protective groups PG1, PG1 'and PG2 and optionally the protecting group contained in X according to standard methods and optionally under aqueous-acidic conditions at temperatures between room temperature and 100 ° C is treated.
  • the compounds (XII) can be obtained from the compounds (XI) in a step (E) by introducing under standard conditions a suitable carboxyl protecting group PG1 ".
  • the compounds according to (la) can be obtained by reacting the compounds (XII) in the presence of a base at temperatures between -90 ° C and + 60 ° C in an inert solvent with compounds of the formula Y-LG r ⁇ V)) where LG is a suitable activating group such as chlorine, bromine, iodine, mesylate, tosylate or triflate and Y has the meanings given above, are reacted.
  • the compounds (Ia) can be obtained by reacting the compounds (XII) under Mitsonobu conditions with compounds of the formula Y - OH (XVI) in which Y has the meanings given above.
  • compounds (Ia) can be obtained by reacting compounds (XII) in the presence of a base at temperatures between -90 ° C and + 60 ° C in an inert solvent with six-membered 2-fluronitroaromatics or six-membered 4-fluoronitro-aromatics , Subsequently, the
  • Protecting group PG1 "and optionally the protecting group contained in X is removed under standard conditions.
  • Suitable solvents for process steps (B), (C) and (F) are inert organic solvents. These include, for example, ethers such as dioxane, THF or 1, 2-dimethoxyethane, hydrocarbons such as cyclohexane, benzene, toluene or xylene, nitroaromatics such as nitrobenzene, carboxylic acid amides such as dimethylformamide or dimethylacetamide, alkyl sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, aliphatic nitriles such as Acetonitrile, or other solvents such as N-methylpyrrolidinone.
  • ethers such as dioxane, THF or 1, 2-dimethoxyethane
  • hydrocarbons such as cyclohexane
  • benzene toluene or xylene
  • nitroaromatics such as nitrobenzene
  • carboxylic acid amides such as dimethylformamide or
  • Suitable bases for the process steps (B), (C) and (F) are the customary inorganic and organic bases. These include preferably alkali metal and alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate, alkali metal hydrides such as sodium hydride, amides such as lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, organic amines such as pyridine, 4-N, N-dimethylaminopyridine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 1,5-diazabicyclo (4.3.0) non-5-ene (DBN) or 1,8-diazabicyclo (5.4.0) undec-7-ene (DBU), or organometallic compounds such as Butyllithium or phenyllithium.
  • alkali metal and alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate
  • alkali metal hydrides such as
  • Mitsonobu conditions is generally meant the use of inert solvents in the presence of an azodicarboxylate, optionally in the presence of an additional reagent, preferably in a temperature range from 0 ° C to room temperature at normal pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, ethers such as dioxane, THF or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene, nitroaromatics such as nitrobenzene, carboxamides such as dimethylformamide or dimethylacetamide, alkyl sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, aliphatic nitriles such as acetonitrile, esters such as ethyl benzoate or other solvents such as N-methylpyrrolidinone. It is also possible to use mixtures of said solvents.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride
  • ethers such as dioxane, THF or 1,2-dimethoxyethane
  • hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene
  • nitroaromatics such as nitrobenzen
  • Typical additional reagents for the Mitsonobu reaction are, for example, triphenylphosphine, diphenyl- (2-pyridyl) -phosphine or (4-dimethylaminophenyl) -diphenylphosphine.
  • Azodicarboxylates are, for example, diethyl azodicarboxylate, dimethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate or di-tert-butyl azodicarboxylate.
  • the compound of formula I if it occurs as a mixture of diastereomers or enantiomers or obtained in the selected synthesis as their mixtures, separated into the pure stereoisomers, either by chromatography on an optionally chiral support material, or, if the racemic Compound of formula I is capable of salt formation, by fractional crystallization of diastereomeric salts formed with an optically active base or acid as an excipient.
  • Suitable chiral stationary phases for the thin-layer or column chromatographic separation of enantiomers are, for example, modified silica gel carriers (so-called Pirkle phases) and high molecular weight carbohydrates such as triacetylcellulose.
  • gas chromatographic methods can also be used on chiral stationary phases according to appropriate derivatization known to the person skilled in the art.
  • an optically active, usually commercially available base such as (-) - nicotine, (+) - and (-) - phenylethylamine, quinine bases, L-lysine or L- and D-arginine the different soluble formed diastereomeric salts, the less soluble component as a solid isolated, the more readily soluble diastereomer from the mother liquor deposited and recovered from the thus obtained diastereomeric salts, the pure enantiomers.
  • racemic compounds of formula I which contain a basic group such as an amino group, with optically active acids such as (+) - camphor-10-sulfonic acid, D- and L-tartaric acid, D- and L- Convert lactic acid and (+) and (-) - mandelic acid into the pure enantiomers.
  • optically active acids such as (+) - camphor-10-sulfonic acid, D- and L-tartaric acid, D- and L- Convert lactic acid and (+) and (-) - mandelic acid into the pure enantiomers.
  • the chirality of the introduced in enantiomerically pure form amino acid or alcohol residue can be used to separate the isomers by performing a separation of the diastereomers now present by crystallization or chromatography at suitable stationary phases and then splits off the entrained chiral moiety by suitable methods again.
  • Acidic or basic products of the compound of formula I may be in the form of their salts or in free form. Preference is given to pharmacologically acceptable salts, for example alkali metal or alkaline earth metal salts or hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, hemisulfates, all possible phosphates and salts of the amino acids, natural bases or carboxylic acids.
  • pharmacologically acceptable salts for example alkali metal or alkaline earth metal salts or hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, hemisulfates, all possible phosphates and salts of the amino acids, natural bases or carboxylic acids.
  • the preparation of physiologically acceptable salts of compounds capable of salt formation of the formula I, including their stereoisomeric forms, according to process step c) is carried out in a manner known per se.
  • the compounds of formula I form with basic reagents such as hydroxides, carbonates, bicarbonates, alcoholates and ammonia or organic bases, for example trimethyl or triethylamine, ethanolamine, diethanolamine or triethanolamine, trometamol or basic amino acids, such as lysine, ornithine or arginine, stable alkali , Alkaline earth or optionally substituted ammonium salts.
  • basic reagents such as hydroxides, carbonates, bicarbonates, alcoholates and ammonia or organic bases, for example trimethyl or triethylamine, ethanolamine, diethanolamine or triethanolamine, trometamol or basic amino acids, such as lysine, ornithine or arginine, stable alkali , Alkaline earth or optionally substituted ammonium salt
  • both inorganic and organic acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, hemic-sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, benzenesulfonic, p-toluenesulfonic, 4-bromobenzenesulfone, cyclohexylamidosulfone, trifluoromethylsulfone, 2 Hydroxyethanesulfonic, acetic, oxalic, tartaric, succinic, glycerol phosphoric, lactic, malic, adipic, citric, fumaric, maleic, gluconic, glucuronic, palmitic or trifluoroacetic acids.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions, characterized by an effective content of at least one compound of formula I and / or a physiologically acceptable salt of the compound of formula I and / or an optionally stereoisomeric form of the compound of formula I, together with a pharmaceutically acceptable and physiological compatible carrier, additive and / or other active ingredients and excipients.
  • the compounds according to the invention are suitable for the prophylaxis and therapy of all diseases which can be treated by inhibiting TAFIA.
  • TAFIa inhibitors are suitable both for a prophylactic and for a therapeutic application in humans. They are suitable for both acute treatment and long-term therapy.
  • TAFIa inhibitors may be used in patients suffering from disorders of well-being or diseases associated with thrombosis, embolism, hypercoagulability or fibrotic changes.
  • TAFIa inhibitors can be used in all procedures that lead to a contact of the blood with foreign surfaces such. As in dialysis patients and patients with indwelling catheters. TAFIa inhibitors can be used to reduce the risk of thrombosis following surgical procedures such as knee and hip joint surgery.
  • TAFIa inhibitors are useful in the treatment of patients with disseminated intravascular coagulation, sepsis, and other intravascular events associated with inflammation. Furthermore TAFIa inhibitors are suitable for the prophylaxis and treatment of patients with atherosclerosis, diabetes and the metabolic syndrome and its consequences. Disorders of the hemostatic system (e.g., fibrin deposits) have been implicated in mechanisms leading to tumor growth and tumor metastasis; TAFIa inhibitors are useful for slowing down or preventing such processes.
  • TAFIa inhibitors are fibrotic changes in the lungs such as chronic obstructive pulmonary disease, adult respiratory distress syndrome (ARDS) and the eye such as fibrin deposits after eye surgery.
  • TAFIa inhibitors are also useful in the prevention and / or treatment of scarring.
  • the application of the medicaments according to the invention can be effected by oral, inhalative, rectal or transdermal administration or by subcutaneous, intra-articular, intraperitoneal or intravenous injection.
  • the oral application is preferred. Coating with TAFIa inhibitors of stents and other surfaces that come in contact with blood in the body is possible.
  • the invention also relates to a process for the preparation of a medicament, which comprises bringing at least one compound of the formula I into a suitable administration form with a pharmaceutically suitable and physiologically acceptable carrier and, if appropriate, further suitable active ingredients, additives or excipients.
  • Suitable solid or galenic preparation forms are, for example, granules, powders, dragees, tablets, (micro) capsules, suppositories, syrups, juices, suspensions, emulsions, drops or injectable solutions as well as preparations with protracted release of active ingredient, in the preparation of which customary auxiliaries, such as excipients, Explosive, binding, coating, swelling, lubricating or lubricants, flavoring agents, sweeteners and solubilizers find use.
  • customary auxiliaries such as excipients, Explosive, binding, coating, swelling, lubricating or lubricants, flavoring agents, sweeteners and solubilizers find use.
  • auxiliaries are magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, mannitol and other sugars, talc, milk protein, gelatin, starch, cellulose and its derivatives, animal and vegetable oils such as cod liver oil, sunflower, peanut or sesame oil, polyethylene glycol and solvents such as sterile Water and mono- or polyhydric alcohols such as glycerol, called.
  • the pharmaceutical preparations are prepared and administered in dosage units, each unit containing as active ingredient a specific dose of the compound of formula I according to the invention. At fixed
  • Dosage units such as tablets, capsules, dragees or suppositories, this dose may be up to about 1000 mg, but preferably about 50 to 300 mg and for injection solutions in ampoule form up to about 300 mg, but preferably about 10 to 100 mg.
  • daily doses for the treatment of an adult patient weighing about 70 kg, depending on the efficacy of the compound according to formula I, daily doses of about 2 mg to 1000 mg of active ingredient, preferably about 50 mg to 500 mg, are indicated. However, higher or lower daily doses may be appropriate.
  • the administration of the daily dose can be achieved by single administration in the form of a single dose
  • Dosage unit or more smaller dosage units as well as by multiple subdivided doses can be done at specific intervals.
  • TAFIa inhibitors can be used both as monotherapy and in combination or together with all antithrombotics (anticoagulants and
  • Platelet aggregation inhibitors Platelet aggregation inhibitors
  • thrombolytics plasmaogen activators of any kind
  • other profibrinolytic agents other profibrinolytic agents
  • antihypertensives regulators of blood sugar
  • lipid-lowering and antiarrhythmic agents other profibrinolytic agents
  • End products are generally determined by mass spectroscopic methods (FAB, ESI-MS) and 1 H-NMR, indicating in each case the main peak or the two main peaks. Temperatures in degrees Celsius, RT means room temperature (21 ° C to 24 ° C). Used abbreviations are either explained or correspond to the usual conventions. Unless otherwise stated, the LC / MS analyzes were performed under the following conditions:
  • Method A column: YMC Jsphere 33x2.1 mm, packing material 4 ⁇ m, eluent: CH 3 CN + 0.05% trifluoroacetic acid (TFA): H 2 O + 0.05% TFA, gradient: 5:95 (0 min.) After 95: 5 (3.4 min.), River; 1 mL / min, temperature: 30 ° C;
  • Method B column: YMC Jsphere ODS H80 20x2.1 mm, packing material 4 ⁇ m, eluent: CH 3 CN + 0.05% trifluoroacetic acid (TFA): H 2 O + 0.05% TFA, gradient: 4:96 (0 min.) 95: 5 (2.0 min), flow: 1 mL / min, temperature: 30 ° C;
  • Method C Column: YMC Jsphere 33x2.1 mm, packing material 4 ⁇ m, eluent: CH 3 CN + 0.05% trifluoroacetic acid (TFA): H 2 O + 0.05% TFA, gradient: 5:
  • Example 1d in 50 mL of absolute tetrahydrofuran (THF) was slowly added dropwise 9.3 mL (11, 1 mmol) of a 20% solution of lithium bis (trimethylsilyl) -amide in THF. After stirring at 0 ° C. for 30 min, 0.89 ml of methyl cyanoformate was added and the resulting solution was slowly warmed to RT over a period of 1.5 h. The reaction solution was then poured onto about 300 mL of a saturated ammonium chloride solution. It was extracted several times with ethyl acetate (EA) and concentrated the combined EA extracts after washing with water and drying over Na 2 SO 4 to dryness. Chromatographic purification on silica gel provided 2.2 g of the title compound.
  • EA ethyl acetate
  • Example 3 6-Amino-pyridin-3-yl) -2- (1-cyclohexyl-1H-imidazol-4-yl) -propionic acid isopropyl ester
  • a solution of 38.0 mg (0.12 mmol) of the compound of Example 1i in 5 mL of isopropanol was added 2 mL of an HCl-saturated ether solution and stirred for 4 h at RT. The solution was then concentrated to dryness and the resulting residue was dried under high vacuum. There resulted 25 mg of the title compound as bis-hydrochloride in the form of an amorphous solid.
  • Cyclopropylcarbinol was admixed with 1 mL of an HCl-saturated ether solution and stirred at room temperature for 12 h. The solution was then concentrated to dryness and the resulting residue was dried under high vacuum.
  • Ethylene glycol was mixed with 0.4 mL of an HCl-saturated ether solution and stirred at RT for 1 h. Subsequently, the solution was concentrated to dryness, the
  • Example 7b 2- (1-Cyclopentyl-1H-imidazol-4-yl) -malonic acid cyclopentyl ester methyl ester (cyclopentyl-1H-imidazol-4-yl) -acetic acid cyclopentyl ester (2.00 g; 60 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (THF, 45 ml). After the reaction solution was cooled to 0 ° C, lithium hexamethyldisilazane (20% in THF, 6.33 ml, 7.60 mmol) was added dropwise. It was stirred for a further hour at 0 ° C.
  • reaction solution was admixed with 2 ml of EA / water (1: 1), the
  • Phenyl isocyanate 20 mg (0.20 mmol, 28 ⁇ L) of triethylamine. It was warmed to RT and a spatula tip of 4-dimethylaminopyridine was added. After standing overnight, the reaction mixture was evaporated and the residue
  • Example 13d 3- (6-Amino-pyridin-3-yl) -2- ⁇ 1- [2- (1-diphenylacetyl-piperidin-4-yl) -ethyl] -1H-imidazol-4-yl ⁇ -propionic acid
  • 4-yl ⁇ -propionic acid ethyl ester (71 mg, 0.12 mmol).
  • 1N NaOH (128 ⁇ L, 0.12 mmol).
  • reaction mixture was stirred at RT for 16 h. It was then neutralized with 1N HCl (128 ⁇ L, 0.12 mmol) and concentrated under reduced pressure. It was taken up in methanol and passed through a C
  • Example 32 3- (6-Amino-pyridin-3-yl) -2- (1-but-2-ynyl-1 H -imidazol-4-yl) -propionic acid
  • Example 32a 6-Amino-pyridin-3-yl) -2- (1-but-2-ynyl-1 H -imidazol-4-yl) -propionic acid
  • Example 37c 6-Aminopyridin-3-yl) -2- ⁇ 1- [4- (3-propylureido) phenyl] -1H-imidazol-4-yl ⁇ propionic acid
  • Example 37b was dissolved in 20 ml of CH 3 CN. The solution was cooled to 0 ° C, then 60 mg (0.32 mmol) p-tolulosulfonyl chloride, 73 ⁇ l (53 mg, 0.53 mmol) triethylamine and 0.3 mg (2.6 ⁇ mol) 4-dimethylaminopyridine were added. The mixture was warmed to RT and allowed to stand overnight. Column chromatography on
  • the compound was prepared analogously to Example 39.
  • the compound was prepared analogously to Example 39.
  • the compound was prepared analogously to Examples 37a-37b and 10b.
  • the compound was prepared analogously to Examples 37a-37b and 10b.
  • the substances produced were tested for inhibition of TAFIa with the Actichromic Plasma TAFI Activity Kit from American Diagnostica (P / N 874).
  • 29 ⁇ l of test buffer (20 mM Hepes, 150 mM NaCl, pH 7.4) and 10 ⁇ L TAFIA (American Diagnostica No. 874TAFIA, 2.5 / ml) were added to 1 ⁇ l 5 mM DMSO solution of the substance and incubated for 15 minutes at room temperature incubated in a 96 well-well microtiter plate.
  • the enzyme reaction was started by addition of 10 ⁇ l TAFIa Developer (prediluted 1: 2 with water) and the time course of the reaction was monitored at 420 nm in a microtiter plate reader (SpectraMax plus 384, Molecular Devices) for 15 minutes.
  • the IC 50 was calculated from the averaged values (duplicate determination) of a dilution series of the substance using Graphite 4 software (Erithacus Software, UK). Table 1 shows the results.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), die Inhibitoren von aktivierter Thrombin-aktivierbarer Fibrinolyse Inhibitor sind. Die Verbindungen der Formel I eignen sich zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, die mit Thrombosen, Embodien, Hyperkoagulabilität oder fibrotischen Veränderungen einhergehen.

Description

IMIDAZOL-DERIVATE ALS TAFIA-INHIBITOREN
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I, die das Enzym TAFIa (aktivierter Thrombin-aktivierbarer Fibrinolyse Inhibitor) inhibieren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben als Arzneimittel.
Das Enzym TAFIa entsteht beispielsweise durch Thrombinaktivierung aus dem Thrombin-aktivierbaren-Fibrinolyse-lnhibitor-Zymogen (TAFI). Das Enzym TAFI wird auch als Plasma Procarboxypeptidase B, Procarboxypeptidase U oder als Procarboxypeptidase R bezeichnet und ist ein Carboxypeptidase B ähnliches
Proenzym (L. Bajzar, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000, Seiten 2511 - 2518).
Während einer Gerinnselbildung wird Thrombin als das Endprodukt der Koagulationskaskade generiert und induziert die Konversion von löslichem Plasmafibrinogen zu einer unlöslichen Fibrinmatrix. Gleichzeitig aktiviert Thrombin den endogenen Fibrinolyse-lnhibitor TAFI. Aktiviertes TAFI (TAFIa) entsteht also während der Thrombusbildung und der Lyse aus dem Zymogen TAFI unter der Einwirkung von Thrombin, Thrombomodulin im Komplex mit Thrombin verstärkt diesen Effekt etwa 1250 fach. TAFIa spaltet basische Aminosäuren am carboxy-Ende der Fibrinfragmente. Der Verlust der carboxy-terminalen Lysine als Bindestellen für Plasminogen führt dann zu einer Inhibition der Fibrinolyse. Effektive Inhibitoren von TAFIa verhindern den Verlust dieser hoch affinen Lysin-Bindungsstellen für Plasminogen und unterstützen auf diese Weise die endogene Fibrinolyse durch Plasmin: TAFIa Inhibitoren wirken profibrinolytisch.
Um die Hämostase im Blut aufrechtzuerhalten, haben sich Mechanismen ausgebildet, die zur Blutgerinnung und zur Auflösung von Gerinnseln führen; diese stehen in einem Gleichgewicht. Wenn ein gestörtes Gleichgewicht die Koagulation begünstigt, entsteht Fibrin in größeren Mengen, so dass pathologische Vorgänge der Thrombusbildung zu schweren Krankheitsbildern im Menschen führen können.
Genauso wie eine überschießende Koagulation zu schwerwiegenden thrombotisch bedingten Krankheitsbildern führen kann, besitzt eine antithrombotische Behandlung das Risiko von nicht erwünschten Blutungen durch eine Störung der Bildung eines notwendigen hämostatischen Pfropfs. Die Hemmung von TAFIa verstärkt - ohne die Koagulation und die Plättchenaggregation zu beeinflussen - die endogene Fibrinolyse d.h. das gestörte Gleichgewicht wird zugunsten der Fibrinolyse verschoben. So kann sowohl dem Aufbau eines klinisch relevanten Thrombus entgegengewirkt, als auch die Lyse eines schon bestehenden Gerinnsels verstärkt werden. Andererseits wird der Aufbau eines hämostatischen Pfropfs nicht beeinträchtigt, sodass eine Blutungsdiathese eher nicht zu erwarten ist (Bouma et al., J. Thrombosis and Haemostasis, 1 , 2003, Seiten 1566 - 1574).
Inhibitoren von TAFIa sind bereits in den Internationalen Anmeldungen WO03/013526 und WO03/061653 beschrieben worden.
Die erfindungsgemäßen TAFIa Inhibitoren eignen sich für eine prophylaktische als auch für eine therapeutische Anwendung am Menschen, die an Erkrankungen leiden, die mit Thrombosen, Embolien, Hyperkoagulabilität oder fibrotischen Veränderungen einhergehen. Sie eignen sich sowohl für eine akute als auch für eine Langzeittherapie.
Die Erfindung betrifft daher eine Verbindung der Formel I
Figure imgf000003_0001
und/oder alle stereoisomeren Formen der Verbindung der Formel I und/oder Gemische dieser Formen in jedem Verhältnis, und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I, wobei U für 1 ) Wasserstoffatom, 2) -(C-i-C-βJ-Alkyl, 3) -(C3-C6)-Cycloalkyl, 4) Fluor, 5) -O-CF3 oder 6) -CF3 steht, X für den Rest der Formel II -(A1 )m-A2 (II) steht, worin m die ganze Zahl Null oder 1 bedeutet, A1 für 1 ) -(CH2)rr. worin n die ganze Zahl 1 , 2 oder 3 bedeutet, oder 2) -0-(CH2)rr> worin n die ganze Zahl Null, 1 , 2 oder 3 bedeutet, steht A2 für 1 ) 4- bis 15-gliedriger Het-Ring, worin Het-Ring mindestens ein N-Atom enthält und durch eine Aminogruppe substituiert ist und zusätzlich unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch ein -(C-)-C3)-Alkyl, Halogen, -CF3 oder -O-CF3 substituiert sein kann, 2) -(C1-C6)-Alkyl-NH2 oder 3) -(C3-C8)-Cycloalkyl-NH2, steht, Y für 1 ) den Rest der Formel III A3-(A4)0-(A5)p (III) steht, wobei a) A3 für -(C3-Cs)-Cycloalkyl oder -(C2-C6)-Alkinylen steht, worin Cycloalkyl oder Alkinylen unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch -O-R10 oder R1 substituiert ist, A4 für -N(R2)2- steht, worin R2 wie unten definiert ist und die Bedeutung der beiden R2-Reste unabhängig voneinander ist, A5 wegfällt, o die ganze Zahl Null oder 1 bedeutet, und R10 für Wasserstoffatom, -(C<|-C6)-Alkyl oder -(C6-C<|4)-Aryl steht, b) A3 für -(C3-C8)-Cycloalkyl steht, worin Cycloalkyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch -O-R10 oder R1 substituiert ist, A4 für -N(R2)- steht, und A5für a)1 ) -C(0)-R3, a)2) -C(0)-N(R4)-R5, a)3) -(S02)-R6 oder a)4) -C(0)-0-R7 steht, o die ganze Zahl 1 bedeutet und p die ganze Zahl 1 bedeutet, c) A3 für cyclisches-Amin mit 3 bis 8 Ringatomen steht, worin cyclisches Amin unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, A4 und A5 wie unter b) definiert sind, wobei A5 an das N-Atom von A3 gebunden ist, o die ganze Zahl Null bedeutet und p die ganze Zahl Null oder 1 bedeutet, oder d) A3 für -(CH2)q-(C6-Ci4)-AryI steht, worin Aryl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, A4 und A5 wie unter b) definiert sind, o die ganze Zahl Null oder 1 bedeutet und p die ganze Zahl 1 bedeutet und q die ganze Zahl Null, 1 , 2 oder 3 bedeutet, e) A3 für -(CH2)pHet steht, worin Het ein 4- bis 15-gliedriger Het-Ring ist und Het-Ring unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch =0 oder R1 substituiert ist, A4 und A5 wie unter b) definiert sind, o die ganze Zahl Null oder 1 bedeutet , p die ganze Zahl 1 und r die ganze Zahl Null, 1 , 2 oder 3 bedeutet, f) A3 für -(CH2)q-(C6-C-|4)-Aryl steht, worin Aryl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, A4 für -O- steht, " A5 für -(C6-C-|4)-Aryl steht, worin' Aryl unsubstituiert oder unab-hängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, o und p die ganze Zahl 1 bedeuten und q die ganze Zahl Null, 1 , 2 oder 3 bedeutet, g) -CH(-(C6-C14)-Aryl)-(C6-C14)-Aryl, wobei R1 für a) -(C6-C-|4)-Aryl, wobei Aryl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch -(Cι-C6)~Alkyl, -(Crj-C4)-Alkyl-(C3-C8)- Cycloalkyl, -CF3, =0, -O-CF3 oder Halogen substituiert ist, b) 4- bis 15-gliedriger Het-Ring, c) -(C-i-C^-Alkyl, d) -(Crj-C4)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, e) -CF3) f) -O-CF3 oder g) Halogen steht, wobei R2 für a) -(Cg-C^J-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, b) -(Cι-Cρ)-Alkyl, worin Alkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, c) -(C3-C8)-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, d) -CF3 oder e) Wasserstoffatom steht, wobei R3, R6 und R7 gleich oder verschieden sind unabhängig voneinander für a) -(C-| -C6)-Alkyl, worin Alkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, b) -(Cß-C-i4)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, c) 4- bis 15-gliedriger Het-Ring, worin Het-Ring unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, d) -(C3-C8)-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, oder e) Wasserstoffatom stehen, wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sind unabhängig voneinander für a) -(Cι-Ce)-Alkyl oder -(C2-Cι0)-Alkenyl, worin Alkyl oder Alkenyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, b) -(C -C-|4)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, c) 4- bis 15-gliedriger Het-Ring, worin Het-Ring unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, d) -(C3-C8)-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, oder e) Wasserstoffatom steht, oder R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Ring mit 3 bis 8 Ringatomen, der zusätzlich zu dem Stickstoffatom noch ein bis zwei zusätzliche Heteroatome aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten kann, Y für 2) den Rest der Formel IV,
Figure imgf000007_0001
steht, wobei R8 für a) -(C-]-C6)-Alkyl, worin Alkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, b) -(C6-C-i4)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, c) 4- bis 15-gliedriger Het-Ring, worin Het-Ring unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, d) -(C3-C8)-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, oder e) Wasserstoffatom steht, Y für 3) den Rest der Formel V,
Figure imgf000008_0001
steht, wobei für den Fall a) R12 für 1 ) -(Ci -Ce)-Alkyl steht, worin Alkyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, 2) -(Co-C3)-Alkyl-(C3-C6)-Cycloalkyl steht, worin Cycloalkyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, 3) -(Co-C3)-Alkyl-(C6-C<i4)-Aryl steht, worin Aryl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, oder 4) -(Cr_)-C3)-Alkyl-Het steht, worin Het unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, und R13 für 1 ) -(Co-C3)-Alkyl-(C6-Ci4)-Aryl, worin Alkyl und Aryl jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, oder 2) -(Crj-C3)-Alkyl-Het, worin Alkyl und Het jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, wobei für den Fall b) R12 für 1 ) Wasserstoffatom, 2) -(Ci -C6)-AIkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, 3) -(Co-C3)-Alkyl-(C6-C-i4)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, oder 4) -(Crj-C3)-Alkyl-Het steht, worin Het unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, und R13 für -CH(R8)-R9 steht, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander -(CQ- C<i4)-Aryl oder Het bedeuten, worin Het und Aryl jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch -0-(C<|- C4)-Alkyl oder R1 substituiert sind, und R16, R17, R18 und R19 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1 ) Wasserstoff atom, 2) -(C-| -CßJ-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch R1 substituiert ist, 3) Halogen, 4) -OH, 5) -NH2, 6) ~(Crj-C3)-Alkyl-(C6-Ci4)-Aryl, worin Alkyl und Aryl jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, oder 7) -(Crj-C3)-Alkyl-Het, worin Alkyl und Het jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, stehen, oder R16 und R17 oder R18 und R19 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie jeweils gebunden sind einen Ring mit 3 bis 6 Ringatomen, oder
Y für 4) den Rest der Formel VI,
Figure imgf000009_0001
steht, wobei R24 und R25 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1 ) Wasserstoffatom, 2) -(C<| -Cρ)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch R1 substituiert ist, 3) -(Crj-C3)-Alkyl-(C6-Ci4)-AryI, worin Alkyl und Aryl jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, 4) -(Crj-C3)-Alkyl-Het, worin Alkyl und Het jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, stehen, oder 5) -(Cn-C3)-Alkyl-(C3-C6)-Cycloalkyl, oder R24 und R25 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Ring mit 3 bis-8 Ringatomen, der zusätzlich zu dem Stickstoffatom noch ein bis zwei zusätzliche Heteroatome aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten kann, R26, R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1 ) Wasserstoffatpm, 2) -(C-j -C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch R1 substituiert ist, 3) Halogen, 4) -OH, 5) -NH2, 6) -(Crj-C3)-Alkyl-(C6-C-i4)-Aryl, worin Alkyl und Aryl jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, oder 7) -(Crj-C3)-Alkyl-Het, worin Alkyl und Het jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, stehen, oder R26 und R27 oder R28 und R29 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie jeweils gebunden sind einen Ring mit 3 bis 6 Ringatomen, Z für 1 ) Wasserstoffatom, 2) -(Ci-Ce -AIkyl, 3) -(C<|-C6)-Alkyl-OH, 4) -(C0-C4)-Alkyl-(C3-C6)-Cycloalkyl, 5) -(C^CioJ-Alkyl-O-C^-O-RI , 6) -(CH2)r(C6-C-i4)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist und r die ganze Zahl Null, 1 , 2 oder 3 bedeutet, oder 7) -(CH2)s-Het, worin Het unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist und s die ganze Zahl Null, 1 , 2 oder 3 bedeutet, steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verbindung der Formel la,
Figure imgf000011_0001
wobei U für 1 ) Wasserstoff atom, 2) -(C-i-C^-Alkyl, 3) -(C3-C6)-CycloalkyI, 4) Fluor, 5) -O-CF3 oder 6) -CF3 steht,
X für den Rest der Formel II steht, worin m die ganze Zahl Null oder 1 bedeutet, A1 für 1 ) -(CH2)rr. worin n die ganze Zahl 1 , 2 oder 3 bedeutet, oder 2) -0-(CH2)rr> worin n die ganze Zahl Null, 1 , 2 oder 3 bedeutet, steht A2 für 1 ) 4- bis 15-gliedriger Het-Ring, worin Het-Ring ausgewählt ist aus der Gruppe Acridinyl, Azepinyl, Azetidinyl, Aziridinyl, Benzimidazalinyl, Benzimidazolyl, Carbolinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Chromanyi, Chromenyl, Cinnolinyl, Deca-hydrochinolinyl, Imidazolidinyl, lmidazolinyl, Imidazolyl, 1 H-lndazolyl, Indolinyl, lndolizinyl, Indolyl, 3H-lndolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl (Benzimidazolyl), Isothiazolidinyl, 2-lsothiazolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, 2-lsoxazolinyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazolyl, 1 ,2,4-Oxadiazolyl, 1 ,2,5-Oxadiazolyl, 1 ,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Pyrimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purynyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyroazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pryidooxazolyl, Pyridoimidazolyl, Pyridothiazolyl, Pyridothiophenyl, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydropyridinyl, 6H-1 ,2,5-Thiadazinyl, 1 ,2,4-Thiadiazolyl, 1 ,2,5- Thiadiazolyl, 1 ,3,4-Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazolyl, Thienothiazolyl, Thienooxazolyl, Thienoimidazolyl, Thiomorpholinyl, Triazinyl, 1 ,2,3- Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, 1 ,2,5-Triazolyl, 1 ,3,4-Triazolyl und Xanthenyl und worin der Het-Ring durch eine Aminogruppe substituiert ist und zusätzlich unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch ein - (Cι-C3)-Alkyl, Halogen, -CF3 oder -0-CF3 substituiert sein kann, 2) -(C<|-C6)-Alkyl-NH2 oder 3) -(C3-C8)-Cycloalkyl-NH2, steht, Y für 1 ) den Rest der Formel III steht, wobei a) A3 für -(C3-C8)-Cycloalkyl oder -(C2-C6)-Alkinylen steht, worin Cycloalkyl oder Alkinylen unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, A4 für -N(R2)2- steht, worin R2 wie unten definiert ist und die Bedeutung der beiden R2-Reste unabhängig voneinander ist, A5 wegfällt und o die ganze Zahl Null oder 1 bedeutet, b) A3 für -(C3-C8)-Cycloalkyl steht, worin Cycloalkyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, A4 für-N(R2)- steht, und A5für a)1) -C(0)-R3, a)2) -C(0)-N(R4)-R5, a)3) -(S02)-R6 oder a)4) -C(0)-0-R7 steht, o die ganze Zahl 1 bedeutet und p die ganze Zahl 1 bedeutet, c) A3 für cyclisches-Amin aus der Gruppe Propylamin, Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepane oder Azocane steht, worin cyclisches Amin unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, A4 und A5 wie unter b) definiert sind, wobei A5 an das N-Atom von A3 gebunden ist, o die ganze Zahl Null bedeutet und p die ganze Zahl Null oder 1 bedeutet, oder d) A3 für -(CH2)q-(Cö-C-j4)-Aryl steht, worin Aryl ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl, Naphthyl, Anthryl oder Fluorenyl und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, A4 und A5 wie unter b) definiert sind, o die ganze Zahl Null oder 1 bedeutet und p die ganze Zahl 1 bedeutet und q die ganze Zahl Null, 1 , 2 oder 3 bedeutet, e) A3 für -(CH2)|-Het steht, worin Het wie oben definiert ist und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch =0 oder R1 substituiert ist, A4 und A5 wie unter b) definiert sind, o die ganze Zahl Null oder 1 bedeutet , p die ganze Zahl 1 und r die ganze Zahl Null, 1 , 2 oder 3 bedeutet, f) A3 für -(CH2)q-(C6-Ci4)-Aryl steht, worin Aryl unsubstituiert oder unab-hängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, A4 für -O- steht, A5 für -(C6-C-|4)-Aryl steht, worin Aryl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, o und p die ganze Zahl 1 bedeuten und q die ganze Zahl Null, 1 , 2 oder 3 bedeutet, g) -CH(Phenyl)-Phenyl, wobei R1 für a) -(C6-Ci4)-Aryl, worin Aryl wie oben definiert ist und wobei Aryl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch -(C-|-C6)-Alkyl, -(Cn-C4)-Alkyl-(C3-C8)- Cycloalkyl, -CF3, =0, -O-CF3 oder Halogen substituiert ist, b) 4- bis 15-gliedriger Het-Ring, worin Het wie oben definiert ist, c) -(C<|-C6)-Alkyl, d) -(C3-C8)-Cycloalkyl, e) -CF3, f) -O-CF3 oder g) Halogen steht, wobei R2 für a) -(C6-C-|4)-Aryl, worin Aryl wie oben definiert ist und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, b) -(C-]-C6)-Alkyl, worin Alkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, c) -(C3-C8)-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, d) -CF3 oder e) Wasserstoffatom steht, wobei R3, R6 und R7 gleich oder verschieden sind unabhängig voneinander für a) -(C-ι-Cg)-Alkyl, worin Alkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, D) -(Cß-C-i4)-Aryl, worin Aryl wie oben definiert ist und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, c) 4- bis 15-gliedriger Het-Ring, worin Het-Ring wie oben definiert ist und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, d) -(C3-C8)-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, oder e) Wasserstoffatom stehen, wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sind unabhängig voneinander für a) -(C1 -C6)-Alkyl oder -(C2-C10)-Alkenyl, worin Alkyl oder Alkenyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, b) -(Cß-C -i4)-Aryl, worin Aryl wie oben definiert ist und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, c) 4- bis 15-gliedriger Het-Ring, worin Het-Ring wie oben definiert ist und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, d) -(C3-C8)-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, oder e) Wasserstoffatom stehen, oder R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Ring mit 3 bis 8 Ringatomen ausgewählt aus der Gruppe Propylamin, Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepane, Azocane, Azepin, Dioxazol, Dioxazin, 1 ,4-Diazepan, 1 ,2-Diazepin, 1 ,3-Diazepin, 1 ,4-Diazepin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Isothiazol, Isothiazolidin, Isothiazolin, Isoxazol, Isoxazolin, Isoxazolidin, 2-lsoxazolin, Ketopiperazin, Morpholin, [1 ,4]Oxazepan, Oxazol, Piperazin, Pyrazin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Pyridazin, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrrolidinon, Pyrrolin, Tetrahydropyridin, Thiazol, Thiadiazol, Thiazolidin, Thiazolin, Thiomorpholin, 1 ,2,3-Triazin, 1 ,2,4-Triazin, 1 ,3,5-Triazin, 1 ,2,3- Triazol oder 1 ,2,4-Triazol,
Y für 2) den Rest der Formel IV steht, wobei die Formel IV eine Verbindung aus der Gruppe Azetidin-2-on, Pyrrolidin-2-on, Piperidin-2-on, Azepan-2-on und Azocan-2-on ist und am Stickstoffatom jeweils durch R8 substituiert ist, wobei R8 für a) -(C-i-CßJ-Alkyl, worin Alkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, b) -(C6-C-i4)-Aryl, worin Aryl wie oben definiert ist und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, c) 4- bis 15-gliedriger Het-Ring, worin Het-Ring wie oben definiert ist und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, d) -(C3-C8)-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, oder e) Wasserstoffatom steht,
Y für 3) den Rest der Formel V, wobei für den Fall a) R12 für 1 ) -(Ci-CßJ-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, 2) -(Crj-C3)-Alkyl-(C3-C6)-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, 3) -(Co-C3)-Alkyl-(C6-C-|4)-Aryl, worin Aryl wie oben definiert ist und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, oder 4) -(Crj-C3)-Alkyl-Het steht, worin Het wie oben definiert ist und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, und R13 für 1 ) -(Co-C3)-Alkyl-(C6-C-i4)-Aryl, worin Alkyl und Aryl wie oben definiert ist und jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, oder 2) -(Co-C3)-Alkyl-Het steht, worin Alkyl und Het wie oben definiert sind und jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, oder für den Fall b)
R12 für 1) Wasserstoff atom, 2) -(C-|-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, 3) -(Co-C3)-Alkyl-(C6-Ci4)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, oder 4) -(Co-C3)-Alkyl-Het steht, worin Het unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, steht und R13 für -CH(R8)-R9 steht, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander - (Cß-C-i4)-Aryl oder Het bedeuten, worin Het und Aryl jeweils wie oben definiert sind und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch -0-(C-|-C4)-Alkyl oder R1 substituiert sind, und R16, R17, R18 und R19 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1) Wasserstoffatom, 2) -(C-j -C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch R1 substituiert ist, 3) Halogen, 4) -OH, 5) -NH2, 6) -(Crj-C3)-Alkyl-(C6-Ci4)-Aryl, worin Alkyl und Aryl wie oben definiert ist und jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, oder 7) -(Crj-C3)-Alkyl-Het, worin Alkyl und Het wie oben definiert ist und jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, stehen, oder R16 und R17 oder R18 und R19 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie jeweils gebunden sind einen Ring mit 3 bis 6 Ringatomen aus der Gruppe Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, oder Y für 4) den Rest der Formel VI, steht, wobei R24 und R25 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1 ) Wasserstoffatom, 2) -(C- -Cß)-Mky\, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch R1 substituiert ist, 3) -(Co-C3)-Alkyl-(C6-Ci4)-Aryl, worin Alkyl und Aryl wie oben definiert ist und jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, 4) -(Co-C3)-Alkyl-Het, worin Alkyl und Het wie oben definiert ist und jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, stehen, oder 5) -(Crj-C3)-AlkyI-(C3-C6)~Cycloalkyl, oder R24 und R25 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Ring mit 3 bis 8 Ringatomen aus der Gruppe Propylamin, Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepane, Azocane, Azepin, Dioxazol, Dioxazin, 1 ,4- Diazepan, 1 ,2-Diazepin, 1 ,3-Diazepin, 1 ,4-Diazepin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Isothiazol, Isothiazolidin, Isothiazolin, Isoxazol, Isoxazolin, Isoxazolidin, 2-lsoxazolin, Ketopiperazin, Morpholin, [1 ,4]Oxazepan, Oxazol,
Piperazin, Pyrazin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Pyridazin, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrrolidinon, Pyrrolin, Tetrahydropyridin, Thiazol, Thiadiazol, Thiazolidin, Thiazolin, Thiomorpholin, 1 ,2,3-Triazin, 1 ,2,4-Triazin, 1 ,3,5-Triazin, 1 ,2,3-Triazol oder 1 ,2,4-Triazol, R26, R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1 ) Wasserstoffatom, 2) -(C-i-CßJ-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch R1 substituiert ist, 3) Halogen, 4) -OH, 5) -NH2, 6) -(Crj-C3)-Alkyl-(C6-C-i4)-Aryl, worin Alkyl und Aryl wie oben definiert ist und jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, oder 7) -(Crj-C3)-Alkyl-Het, worin Alkyl und Het wie oben definiert ist und jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, stehen, oder R26 und R27 oder R28 und R29 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie jeweils gebunden sind einen Ring mit 3 bis 6 Ringatomen aus der Gruppe Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Z für 1 ) Wasserstoffatom, 2) -(C-i-CeJ-Alkyl, 3) (C3-C6)-Cycloalkyl, 4) -(Cι-Cιo)-Alkyl-0-C(0)-0-R1 , 5) -(CH2)r( 6-Ci4)-Aryl, worin Aryl wie oben definiert ist und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist und r die ganze Zahl Null, 1 , 2 oder 3 bedeutet, oder 6) -(CH2)s-Het, worin Het wie oben definiert ist und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist und s die ganze Zahl Null, 1 , 2 oder 3 bedeutet, steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verbindung der Formel la, wobei U für Wasserstoffatom, -CF3, Fluor oder -CH3 steht,
X für den Rest der Formel II steht, worin m die ganze Zahl 1 bedeutet, A1 für 1 ) -(CH2)-, 2) -0-(CH2)rr. worin n die ganze Zahl Null oder 1 bedeutet, oder 3) kovalente Bindung steht, A2 für 1 ) Aminopyridyl, worin Aminopyridyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch -(C-1-C3)- Alkyl, Halogen oder -CH3 substituiert ist, 2) Aminothiazolyl, worin Aminothiazolyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch -(C1-C3)- Alkyl, Halogen oder -CH3 substituiert ist, 3) -(C1- C3)-Alkyl-NH2 θder 4) -(C3-C8)-Cycloalkyl-NH2, steht, Y für 1 ) den Rest der Formel III steht, wobei a) A3 für -(C3-C8)-Cycloalkyl oder -(C2-Cß)-Alkinylen steht, worin Cycloalkyl oder Alkinylen unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch -O-R10 oder R1 substituiert ist, A4 für -N(R2)2~ steht, worin R2 wie unten definiert ist und die Bedeutung der beiden R2-Reste unabhängig voneinander ist, A5 wegfällt, o die ganze Zahl Null oder 1 bedeutet, und R10 für Wasserstoffatom, -(Cι-Cρ)-Alkyl oder Phenyl steht, b) A3 für -(C3-C6)-Cycloalkyl steht, worin Cycloalkyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch -O- R10 oder R1 substituiert ist, A4 für -N(R2)- steht, und A5für a)1 ) -C(0)-R3, a)2) -C(0)-N(R4)-R5, a)3) -(Sθ2)-R6 oder a)4) -C(0)-0-R7 steht, o die ganze Zahl 1 bedeutet und p die ganze Zahl 1 bedeutet, c) A3 für cyclisches-Amin mit 3 bis 8 Ringatomen steht, worin cyclisches Amin unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, A4 und A5 wie unter b) definiert sind, wobei A5 an das N-Atom von A3 gebunden ist, o die ganze Zahl Null bedeutet und p die ganze Zahl Null oder 1 bedeutet, oder d) A3 für -(CH2)q-(Cg-Ci4)-Aryl steht, worin Aryl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, A4 und A5 wie unter b) definiert sind, o die ganze Zahl Null oder 1 bedeutet und p die ganze Zahl 1 bedeutet und q die ganze Zahl Null, 1 , 2 oder 3 bedeutet, e) A3 für -(CH2)[-Het steht, worin Het Pyrrolidin, Benzothiophen oder Piperidin ist, welches unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch =0 oder R1 substituiert ist, A4 und A5 wie unter b) definiert sind, o die ganze Zahl Null oder 1 bedeutet , p die ganze Zahl 1 und r die ganze Zahl Null, 1 , 2 oder 3 bedeutet, f) A3 für -(CH2)q-Phenyl steht, worin Phenyl unsubstituiert oder unab-hängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, A4 für -O- steht, A5 für Phenyl steht, worin Phenyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, o und p die ganze Zahl 1 bedeuten und q die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet, wobei R1 für a) Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch -(C<ι-C4)-Alkyl substituiert ist, b) Triazolyl oder Pyridinyl, c) -(C<|-C )-Alkyl, d) -(C3- CßJ-Cycloalkyl, e) -CF3, f) -O-CF3, g) Fluor oder h) Chlor steht wobei R2 für a) Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, b) -(C-j- C3)-Alkyl, worin Alkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, c) -(C3-C6)-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, d) -CF3 oder e) Wasserstoffatom steht, wobei R3, R6 und R7 gleich oder verschieden sind unabhängig voneinander für a) -(C-ι-C6)-Alkyl, worin Alkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, b) -(C6-C-|4)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, c) 4- bis 15-gliedriger Het-Ring, worin Het-Ring unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, d) -(C3-C8)-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, oder e) Wasserstoffatom stehen, wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sind unabhängig voneinander für a) -(C<ι-C6)-Alkyl oder -(C2-C6)-Alkenyl, worin Alkyl oder Alkenyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, b) -(Cß-C-i4)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, c) 4- bis 15-gliedriger Het-Ring, worin Het-Ring unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, d) -(C3-C8)-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, oder e) Wasserstoffatom stehen, oder R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Ring der sich von Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepane, Azocane, Azepin, Dioxazol, Dioxazin, 1 ,4-Diazepan, 1 ,2-Diazepin, 1 ,3-Diazepin, 1 ,4- Diazepin, Imidazoi, Imidazolin, Imidazolidin, Isothiazol, Isothiazolidin, Isothiazolin, Isoxazol, Isoxazolin, Isoxazolidin, 2-lsoxazolin, Ketopiperazin, Morpholin, [1 ,4]Oxazepan, Oxazol, Piperazin, Pyrazin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Pyridazin, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrrolidinon, Pyrrolin, Tetrahydropyridin, Thiazol, Thiadiazol, Thiazolidin, Thiazolin, Thiomorpholin, 1 ,2,3-Triazin, 1 ,2,4-Triazin, 1 ,3,5-Triazin, 1 ,2,3-Triazol oder 1 ,2,4-Triazol ableitet,
Y für 2) den Rest der Formel IV ausgewählt aus der Gruppe Azetidin-2-on, Pyrrolidin-2-on oder Piperidin-2-on, wobei der Rest am Stickstoffatom jeweils durch R8 substituiert ist, wobei R8 für a) -(C-ι-Cg)-Alkyl, worin Alkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, b) Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, c) Wasserstoffatom oder d) -(C3-C8)-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, steht, Y für 3) den Rest der Formel V, wobei für den Fall a) R12 für 1 ) -(C-] -CßJ-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, 2) -(Crj-C3)-Alkyl-(C3-C6)-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, oder 3) -(Crj-C3)-Alkyl-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, und R13 für 1 ) -(Crj-C3)-Alkyl-Phenyl, worin Alkyl und Phenyl jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, oder 2) -(Crj-C3)-Alkyl-Pyridyl steht, worin Alkyl und Pyridyl jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, oder für den Fall b) R12 für 1 ) Wasserstoffatom, 2) -(Cι-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, 3) -(Crj-C3)-Alkyl-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, oder 4) -(Crj-C3)-Alkyl-Pyridyl steht, worin Alkyl und Pyridyl jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, und R13 für -CH(R8)-R9 steht, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Phenyl oder Pyridyl bedeuten, worin Phenyl oder Pyridyl jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch -0-(C-|-C4)-Alkyl oder R1 substituiert sind, und R16, R17, R18 und R19 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1 ) Wasserstoffatom, 2) -(Cι-C3)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch R1 substituiert ist, 3) Fluor, 4) -OH, 5) -NH2 oder 6) (Co-C3)-Alkyl-PhenyI, worin Alkyl und Phenyl jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, stehen oder Y für 4) den Rest der Formel VI, steht, wobei R24 und R25 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1 ) Wasserstoffatom, 2) -(C«|-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch R1 substituiert ist, 3) -(Crj-C3)-Alkyl-Phenyl, worin Alkyl und Phenyl jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, oder 4) -(Cn-C3)-Alkyl-(C3-C6)-Cycloalkyl, stehen, oder R26, R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1 ) Wasserstoffatom, 2) -(C-j- C3)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch R1 substituiert ist, 3) Fluor, 4) -OH, 5) -NH2 oder 6) -(Crj-C3)-Alkyl-Phenyl, worin Alkyl und Phenyl jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, und Z für Wasserstoffatom oder -(C-j -C4)-Alkyl steht. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verbindung der Formel la, wobei U für Wasserstoffatom steht, X für den Rest der Formel II steht, worin m die ganze Zahl 1 bedeutet, A1 für -CH2- steht, A2 für Aminopyridyl, worin Aminopyridyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen oder -CH3 substituiert ist, Y für 1 ) den Rest der Formel III steht, wobei a) A3 für -(C3-C8)-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, und A4 und A5 wegfallen, b) A3 für -(C2-C4)-Akinylen, worin Akinylen unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, und A4 und A5 wegfallen, c) A3 für cyclisches-Amin mit 3 bis 8 Ringatomen steht, worin cyclisches Amin unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, und A4 und A5 wegfallen, d) A3 für -(CH2)q-Phenyl steht, worin Phenyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, A4 für -N(R2)- steht, worin R2 wie unten definiert ist, A5 für a)1 ) -C(0)-R3, a)2) -C(0)-N(R4)-R5, a)3) -(S02)-R6 oder a)4) -C(0)-0-R7 steht, o die ganze Zahl 1 bedeutet und p die ganze Zahl 1 bedeutet und q die ganze Zahl Null, 1 , oder 2 bedeutet, e) A3 für -(CH2)pHet steht, worin Het ein Pyrrolidin oder Piperidin ist, welches unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, A4 entfällt und A5 wie unter d) definiert ist, wobei A5 an das Stickstoffatom von A3 gebunden ist, p die ganze Zahl 1 und r die ganze Zahl Null, 1 , 2 oder 3 bedeutet, f) A3 für -CH2-Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, A4 für -O- steht,
A5 für Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, wobei R1 für a) Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch -(Cι-C4)-Alkyl substituiert ist, b) Triazolyl oder Pyridinyl, c) -(C -C4)-Alkyl, d) -(C3-Cg)-Cycloalkyl, e) -CF3, f) -0-CF3, g) Fluor oder i) Chlor steht, wobei R2 für Wasserstoffatom oder -(Cι-C3)-Alkyl steht, worin Alkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, wobei R3, R6 und R7 gleich oder verschieden sind unabhängig voneinander für a) -(C-i-CgJ-Alkyl, worin Alkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, b) Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, c) Wasserstoffatom, oder d) -(C3-Cg)-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, stehen, wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sind unabhängig voneinander für a) -(Cι -Cg)-Alkyl oder -(C2-C6)-Alkenyl, worin Alkyl oder Alkenyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, b) Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, c) Wasserstoffatom oder, d) -(C3-Cρ)-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, stehen,
Y für 2) den Rest eines Pyrrolidin-2-on steht, wobei der Rest am Stickstoffatom jeweils durch R8 substituiert ist, wobei R8 für a) -(C-i-Cß^Alkyl, worin Alkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, b) Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, oder c) -(C3-C6)-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, steht,
Y für 3) den Rest der Formel V, wobei R12 für Wasserstoffatom oder -(C-j-CgJ-Alkyl steht, worin Alkyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, und R13 für -CH(R8)-R9 steht, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Phenyl oder Pyridyl bedeuten, worin Pyridyl und Phenyl jeweils unsubstituiert oder unab-hängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, und R16, R17, R18 und R19 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1 ) Wasserstoffatom, 2) -(C-|-C3)-Alkyl, worin λlkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch R1 substituiert ist, oder 3) -(Crj-C3)-Alkyl-Phenyl, worin Alkyl und Phenyl jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, stehen, und Z für 1 ) Wasserstoffatom, 2) -(C-i-C-βJ-Alkyl, 3) -(C<|-C6)-Alkyl-OH, 4) -(C0-C4)-Alkyl-(C3-C6)-Cycloalkyl, 5) -(C-ι-Cιo)-Alkyl-0-C(0)-0-(C3-C6)-Cycloalkyl steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verbindung der Formel la, wobei U für Wasserstoffatom steht, X für den Rest der Formel II steht, worin m die ganze Zahl 1 bedeutet, A1 für -CH2- steht,
A2 für den Rest
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steht, welcher unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch F, Cl, Br, J oder -CH3 substituiert ist, Y für 1 ) den Rest der Formel III steht, wobei a) A3 für -(C3-C8)-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, und A4 und A5 wegfallen, b) A3 für -(C2-C4)-Akinylen, worin Akinylen unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, A4 und A5 wegfallen, c) A3 für cyclisches-Amin mit 3 bis 6 Ringatomen steht, worin cyclisches Amin unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, und A4 und A5 wegfallen, d) A3 für -(CH2)q-Phenyl steht, worin Phenyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, A4 für -N(R2)- steht, worin R2 wie unten definiert ist, A5 für a)1 ) -C(0)-R3, a)2) -C(0)-N(R4)-R5, a)3) -(S02)-R6 oder a)4 -C(0)-0-R7 steht, o die ganze Zahl 1 bedeutet, p die ganze Zahl 1 bedeutet und q die ganze Zahl Null, 1 , oder 2 bedeutet, e) A3 für -(CH2)ι-Het steht, worin Het ein Pyrrolidin oder Piperidin ist, welches unsubstituiert; oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist,
A4 entfällt und A5 wie unter d) definiert ist, wobei A5 an das Stickstoffatom von
A3 gebunden ist, p die ganze Zahl 1 und r die ganze Zahl Null, 1 , 2 oder 3 bedeutet, f) A3 für -CH2-Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, A4 für -O- steht,
A5 für Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, wobei R1 für a) Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch -(C-|-C4)-Alkyl substituiert ist, b) Pyridyl oder Tetrazolyl, c) -(C<|-C4)-Alkyl, d) -(C3- CßJ-Cycloalkyl, e) -CF3, f) -O-CF3, g) Fluor oder i) Chlor steht, wobei R2 für Wasserstoffatom oder -(C-j- C3)-Alkyl steht, worin Alkyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, wobei R3, R6 und R7 gleich oder verschieden sind unabhängig voneinander für a) -(C-|-C6)-Alkyl, worin Alkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, b) Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, oder c) -(C3-Cρ)-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, stehen, wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sind unabhängig voneinander für a) -(C-j-CßJ-Alkyl, worin Alkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, b) Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, c) Wassertoffatom oder d) -(C3-C8)-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, stehen,
Y für 2) den Rest eines Pyrrolidin-2-on steht, wobei der Rest am Stickstoffatom jeweils durch R8 substituiert ist, wobei R8 für Phenyl steht, worin Phenyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, steht,
Y für 3) den Rest der Formel V steht, wobei R12 für Wasserstoffatom oder-(C<| -Cß)-Alkyl steht, worin Alkyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, steht und R13 für -CH(R8)-R9 steht, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Phenyl oder Pyridyl bedeuten, worin Pyridyl und Phenyl jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, R16, R17, R18 und R19 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1 ) Wasserstoffatom, 2) -(C-|-C3)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch R1 substituiert ist, oder 3) -(Crj-C3)-Alkyl-Phenyl, worin Alkyl und Phenyl jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, stehen, und Z für Wasserstoffatom steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel la aus der
Reihe
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1 -cyclohexyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure, 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1-cyclohexyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure-methylester,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1-cyclohexyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure-isopropylester,
3-(6-Amino-pyridin-3-yI)-2-(1-cyclohexyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure-cydopropyl- methylester, 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1 -cyclohexyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure-2-hydroxy- ethylester,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1 -cyclohexyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure-1 -cyclohexyl- oxycarbonyloxy-ethylester,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1-cyclopentyl-1 H-imidazol-4-yI)-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1-piperidin-4-yl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure, 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1 -(2-oxo-1 -phenyl-pyrrolidin-3-yl)-1 H-imidazol-4-yI]- propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[(benzhydryl-carbamoyl)-methyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[(benzhydryl-carbamoyl)-methyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure-isopropylester,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[4-(3-phenyl-ureido)-phenyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure, 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1 -[2-(1 -diphenylacetyl-piperidin-4-yl)-ethyl]-1 H-imidazol-4- yl}-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1 -[2-(1 -benzoyl-piperidin-4-yl)-ethyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propiönsäure, 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1 -(1 -benzoyl-piperidin-2-ylmethyl)-1 H-imidazol-4-yl]- propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1 -{2-[1 -(3-phenyl-propionyl)-piperidin-3-yl]-ethyI}-1 H- imidazol-4-yI)-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1 -(1 -diphenyIacetyl-piperidin-3-ylmethyl)-1 H-imidazol-4-yl]- propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1-{2-[1-(3-phenyl-propionyl)-piperidin-4-yl]-ethyl}-1 H- imidazol-4-yl)-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[2-(1-phenylacetyl-piperidin-3-yl)-ethyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure, 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1 -[2-(1 -phenylacetyl-piperidin-4-yl)-ethyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[1-(4'-methyl-biphenyl-3-carbonyI)-piperidin-4-ylmethyl]-
1 H-imidazol-4-yl}-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1 -(1 -benzoyl-piperidin-4-ylmethyl)-1 H-imidazol-4-yl]- propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1-benzhydryl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1 -(4-[1 ,2,4]triazol-1 -yl-benzyl)-1 H-imidazol-4-yl]- propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(4-trifluoromethoxy-benzyI)-1 H-imidazol-4-yl]- propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(1 ,1-dioxo-1 H-1 ,6-benzo[b]thiophen-2-ylmethyl)-1 H- imidazol-4-yl]-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1 -(5-chloro-benzo[b]thiophen-3-ylmethyl)-1 H-imidazoI-4- yl]- propionsäure, 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1 -[3-(4-fluoro-phenoxy)-benzyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(2-phenoxy-benzyl)-1 H-imidazol-4-yl]-propionsäure, 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(4-phenoxy-benzyl)-1 H-imidazol-4-yl]-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1-prop-2-ynyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1-but-2-ynyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(4,4-dimethyl-cyclohexyl)-1 H-imidazol-4-yl]-propionsäure, 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1 -[(benzhydryl-methyl-carbamoyl)-methyl]-1 H-imidazol-4- yl}- propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1-({[(4-chloro-phenyl)-phenyl-methyl]-carbamoyl}-methyl)-
1 H- imidazol-4-yl]-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1-({[bis-(4-methoxy-phenyl)-methyl]-carbamoyl}-methyl)-1 H- imidazol-4-yl]-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[4-(3-propyl-ureido)-phenyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[4-(toluene-4-sulfonylamino)-phenyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure, 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1 -[3-(3-propyl-ureido)-benzyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[3-(3-phenethyl-ureido)-benzyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[3-(3-benzyl-ureido)-benzyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[3-(3-vinyl-ureido)-benzyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure,
3-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-{1-[(benzhydryl-carbamoyl)-methyl]-1H-imidazol-4-yl propionsäure, 3-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-[1-({[(4-chloro-phenyl)-phenyl-methyl]-carbamoyl}-methyl)-
1 H-imidazol-4-yl]- propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[4-(3-tert-butyl-ureido)-phenyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[4-(3-benzyl-ureido)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl}- propionsäure oder
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1-cyclohexyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäureethylester. Unter dem Begriff „(Cι-C6)-Alkyln oder „(Cι-Cιo)-Alkyl" werden
Kohlenwasserstoffreste verstanden, deren Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome oder 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Iso-Propyl, Butyl, Iso-Butyl, tertiär-Butyl, Pentyl, Iso-Pentyl, Neopentyl, Hexyl, 2,3-Dimethylbutan, Neohexyl, Heptyl, Octanyl, Nonanyl oder Decanyl. Unter dem Begriff „-(Crj-C^-Alkylen" werden Kohlenwasserstoffreste verstanden, deren Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Iso-Propylen, Iso-Butylen, Butylen oder tertiär-Butylen. ,,-Crj-Alkylen" ist eine kovalente Bindung.
Unter dem Begriff „(Cι-C<|o)-Alkyl" werden auch Kohlenwasserstoffreste verstanden wie
,,-(C2-C-ιo)-Alkenylen,", deren Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt ist und 2 bis
10 Kohlenstoffatome enthält und je nach Kettenlänge 1 , 2 oder 3 Doppelbindungen aufweisen, beispielsweise Ethenylen, Propenylen, Iso-Propenylen, Iso-Butenylen oder Butenylen; die Substituenten an der Doppelbindung können, sofern die prinzipielle Möglichkeit besteht, E- oder Z-ständig angeordnet sein. Unter dem Begriff „(C-ι-C-ιo)-Alkyl" werden auch Kohlenwasserstoffreste verstanden wie ,,-(C2-C-ιo)-Alkinylen," werden Kohlenwasserstoffreste verstanden, deren
Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt ist und 2 bis 10 Kohlenstoffatome enthält und je nach Kettenlänge 1 , 2 oder 3 Dreifachbindungen aufweisen, beispielsweise Ethinylen, Propenylen, Iso-Propinylen, Iso-Buthylinylen, Butinylen, Pentinylen oder Isomere von Pentinylen oder Hexinylen oder Isomere von Hexinylen. Unter dem Begriff ,,(C3-C8)-Cycloalkyl" werden Reste verstanden wie Verbindungen, die sich von 3- bis 8-gliedrige Monocyclen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctanyl herleiten. Unter dem Begriff „cyclisches-Amin mit 3 bis 8 Ringatomen" werden Reste verstanden, die sich von Propylamin, Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepane oder Azocane herleiten. Unter dem Begriff „-(CH2)rr. -(CH2)q-, -(CH2)r. worin n, q oder r die ganze Zahl Null, 1 , 2 oder 3 bedeutet" werden Reste wie Methylen, Ethylen oder Propylen verstanden. Für den Fall das n, q oder r die ganze Zahl Null bedeutet, hat der Rest die Bedeutung einer kovalenten Bindung. Unter dem Begriff „R16 und R17 oder R18 und R19 bilden zusammen mit dem
Kohlenstoffatom an das sie jeweils gebunden sind einen Ring mit 3 bis 6 Ringatomen" werden Reste verstanden die sich von Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl herleiten. Unter den Begriffen „R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoff atom an das sie gebunden sind einen Ring mit 3 bis 8 Ringatomen, der zusätzlich zu dem
Stickstoffatom noch ein bis zwei zusätzliche Heteroatome aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten kann" oder „R24 und R25 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Ring mit 3 bis 8 Ringatomen, der zusätzlich zu dem Stickstoffatom noch ein bis zwei zusätzliche Heteroatome aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten kann" werden Reste verstanden, die sich von Propylamin, Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepane, Azocane, Azepin, Dioxazin, 1 ,4-Diazepan, 1 ,2-Diazepin, 1 ,3-Diazepin, 1 ,4-Diazepin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Isothiazolidin, Isothiazolin, Isoxazolin, Isoxazolidin, 2- Isoxazolin, Ketopiperazin, Morpholin, [1 ,4]Oxazepan, Piperazin, Pyrazin, Pyrazolin, Pyrazolidin, Pyridazin, Pyrrolidinon, Pyrrolin, Tetrahydropyridin, Thiazolidin, Thiazolin oder Thiomorpholin.
Unter dem „Rest der Formel IV" werden Substituenten verstanden, die sich von Azetidin-2-on, Pyrrolidin-2-on, Piperidin-2-on, Azepan-2-on und Azocan-2-on ableiten und am Stickstoff atom jeweils durch R8 substituiert sind.
/■ (0-3 Unter der Teilformel „R R19 « aus ^^ Formel V werden werden für den Fall das der Verzweigungsstelle ein-, zwei oder dreifach vorhanden ist, Reste wie
Methylen, Ethylen oder Propylen verstanden, die jeweils mit den Resten R18 und R19 substituiert sind. Für den Fall das der Verzweigungsstelle nullfach vorhanden ist, ergibt sich eine kovalente Bindung. — COo-3 Unter der Teilformel „R28 R29 " aus der Formel VI werden werden für den Fall das der Verzweigungsstelle ein-, zwei oder dreifach vorhanden ist, Reste wie
Methylen, Ethylen oder Propylen verstanden, die jeweils mit den Resten R28 und R29 substituiert sind. Für den Fall das der Verzweigungsstelle nullfach vorhanden ist, ergibt sich eine kovalente Bindung.
In der Teilformel III ist zu beachten, dass die Bindung an das 1 H-Imidazol über A3 erfolgt und nicht über A5.
Unter dem Begriff „-(Cß-C-^-Aryl" werden aromatische Kohlenstoffreste verstanden mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen im Ring. -(Cg-C^J-Arylreste sind beispielsweise Phenyl, Naphthyl, zum Beispiel 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Anthryl oder Fluorenyl. Naphthylreste und insbesondere Phenylreste sind bevorzugte Arylreste. Unter dem Begriff „4- bis 15-gliedriger Het-Ring" oder „Het" werden Ringsysteme verstanden mit 4 bis 15 Kohlenstoffatomen, die in ein, zwei oder drei miteinander verbundenen Ringsystemen vorliegen und die ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten. Beispiele für diese Ringsysteme sind die Reste Acridinyl, Azepinyl, Azetidinyl, Aziridinyl, Benzimidazalinyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Deca-hydrochinolinyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothiophenyl, Dihydrofuran[2,3-b]-tetrahydrofuranyl, Dihydrofuranyl, Dioxolyl, Dioxanyl, 2H, 6H-1 ,5,2-Dithiazinyl, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1 H-lndazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-lndolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl (Benzimidazolyl), Isothiazolidinyl, 2-lsothiazolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, 2-lsoxazolinyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazolyl, 1 ,2,4-Oxadiazolyl, 1 ,2,5-Oxadiazolyl, 1 ,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxothiolanyl, Pyrimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purynyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyroazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pryidooxazolyl, Pyridoimidazolyl, Pyridothiazolyl, Pyridothiophenyl, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydropyridinyl, 6H-1 ,2,5-Thiadazinyl, 1 ,2,3-Thiadiazolyl, 1 ,2,4-Thiadiazolyl, 1 ,2,5-Thiadiazolyl, 1 ,3,4- Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazolyl, Thienyl, Thienothiazolyl, Thienooxazolyl, Thienoimidazolyl, Thiomorpholinyl, Thiophenyl, Triazinyl, 1 ,2,3-Triazolyl, 1 ,2,4- Triazolyl, 1 ,2,5-Triazolyl, 1 ,3,4-Triazolyl und Xanthenyl. Bevorzugte Het-Ringe sind die Reste Benzofuranyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzothiophenyl, 1 ,3-Benzodioxolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl,
Chinoxalinyl, Chromanyl, Cinnolinyl, Furanyl, wie 2-Furanyl und 3-Furanyl; Imidazolyl, Indolyl, Indazolyl, Isochinolinyl, Isochromanyl, Isoindolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Phthalazinyl, Pteridinyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridoimidazolyl, Pyridopyridinyl, Pyridopyrimidinyl, Pyridyl; wie 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl; Pyrimidinyl, Pyrrolyl, wie 2-Pyrrolyl und 3-Pyrrolyl; Purinyl, Thiazolyl, Tetrazolyl oder Thienyl; wie 2-Thienyl und 3-Thienyl.
Unter dem Begriff "Halogen" wird Fluor, Chlor, Brom oder Jod verstanden. Unter dem Begriff „=0" wird ein Oxo-Rest oder ein Carbonyl- (-C(O)-) oder Nitroso- Rest (-N=0) verstanden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach wohlbekannten Verfahren oder nach hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Funktionelle Gruppen der verwendeten Intermediate, beispielsweise Amino- oder Carboxylgruppen können dabei durch geeignete Schutzgruppen maskiert werden. Geeignete Schutzgruppen für Aminofunktionen sind beispielweise die t- Butoxycarbonyl-, die Benzyloxycarbonyl- oder die Phtalolylgruppe sowie die Trityl- oder Tosylschutzgruppe. Geeignete Schutzgruppen für die Carboxylfunktion sind beispielweise Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylester. Schutzgruppen können durch wohlbekannte oder hier beschriebene Techniken eingeführt und entfernt werden (siehe Green, T.W., Wutz, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (1991), 2nd Ed., Wiley-Interscience, oder Kocienski, P., Protecting Groups (1994), Thieme). Der Begriff Schutzgruppe kann auch entsprechende polymergebundene Schutzgruppen umfassen. Solcherart maskierte Verbindungen gemäß Formel (la), in der die funktionellen Gruppen des Restes X gegebenenfalls ebenfalls maskiert sein können, können, obwohl gegebenenfalls selber pharmakologisch nicht aktiv, gegebenenfalls nach Administration in Säugern durch Metabolisierung zu den erfindungsgemäßen, pharmakologisch aktiven Verbindungen umgewandelt werden.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I und/oder einer stereoisomeren Form der Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes der Verbindung der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man a) die Verbindung der Formel I nach Schema 1 herstellt, wobei X und Y die jeweils oben angegebenen Bedeutungen haben:
Schema 1
Figure imgf000040_0001
(C)
Figure imgf000040_0002
(F)
Figure imgf000040_0003
Die Verbindungen gemäß (Vll) können nach üblichen Methoden, beispielsweise aus 4-
Imidazolessigsäure-Hydrochlorid durch Umsetzung in niederen Alkoholen in
Gegenwart von Thionylchlorid erhalten werden, wobei PG1 für eine geeignete
Carboxylschutzgruppe steht.
In einem Verfahrensschritt (A) wird nach Standardverfahren eine geeignete
Schutzgruppe PG2 eingeführt.
Die resultierenden Verbindungen (VIII) werden im Verfahrensschritt (B) in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -90 °C und 50
°C mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000041_0001
zu den Verbindungen (IX) umgesetzt, wobei PG1 ' für eine geeignete Carboxylschutzgruppe steht.
Aus den Verbindungen (IX) erhält man im Verfahrensschritt (C) in Gegenwart einer starken Base in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -90 °C und + 50 °C durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel
X— LG (XIV) die Verbindungen (X), wobei in X enthaltene funktioneile Gruppen durch geeignete Schutzgruppen maskiert sein können und LG eine geeignete aktivierende Gruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, lod, Mesylat, Tosylat oder Triflat darstellt. Im Verfahrensschritt (D) werden die Verbindungen (X) zu den Verbindungen (XI) umgesetzt, indem die Schutzgruppen PG1 , PG1 ' und PG2 sowie gegebenenfalls die in X enthaltene Schutzgruppe nach Standardverfahren entfernt werden und gegebenenfalls unter wäßrig-sauren Bedingungen bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 100 °C behandelt wird. Die Verbindungen (XII) können aus den Verbindungen (XI) in einem Schritt (E) erhalten werden, indem unter Standardbedingungen eine geeignete Carboxylschutzgruppe PG1" eingeführt wird. In einem Schritt (F) können die Verbindungen gemäß (la) erhalten werden, indem die Verbindungen (XII) in Gegenwart einer Base bei Temperaturen zwischen -90 °C und +60 °C in einem inerten Lösungsmittel mit Verbindungen der Formel Y— LG rχV)) wobei LG eine geeignete aktivierende Gruppe wie Chlor, Brom, lod, Mesylat, Tosylat oder Triflat darstellt und Y die oben angegebenen Bedeutungen hat, umgesetzt werden.
Alternativ können die Verbindungen (la) erhalten werden, indem die Verbindungen (XII) unter Mitsonobu-Bedingungen mit Verbindungen der Formel Y_0H (XVI), in denen Y die oben angegebenen Bedeutungen hat, umgesetzt werden. Alternativ können die Verbindungen (la) erhalten werden, indem die Verbindungen (XII) in Gegenwart einer Base bei Temperaturen zwischen -90 °C und +60 °C in einem inerten Lösungsmittel mit sechsgliedrigen 2-Fluronitroaromaten oder sechsgliedrigen 4-Fluronitro-aromaten umgesetzt werden. Anschließend wird die
Nitrogruppe nach Standardverfahren, z. B. bei Raumtemperatur in niederen Alkoholen mit Wasserstoff in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators oder in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart von Zinn(ll)chlorid-Dihydrat zur Aminogruppe reduziert und nach Standardverfahren acyliert. Die Verbindungen gemäß (Ib) werden im Schritt (G) erhalten, in dem die
Schutzgruppe PG1 " und gegebenenfalls die in X enthaltene Schutzgruppe unter Standardbedingungen entfernt wird.
Die Verbindungen (XIII), (XIV), (XV) und (XVI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden. Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Als Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (B), (C) und (F) eignen sich inerte organische Lösungsmittel. Hierzu gehören beispielsweise Ether wie Dioxan, THF oder 1 ,2-Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, Nitroaromaten wie Nitrobenzol, Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, aliphatische Nitrile wie Acetonitril, oder andere Lösungsmittel wie N-Methylpyrrolidinon. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel anzuwenden. Als Basen für die die Verfahrensschritte (B), (C) und (F) eignen sich die üblichen anorganischen und organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- und Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium oder Calciumcarbonat, Alkalihydride wie Natriumhydrid, Amide wie Lithium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithium-diisopropylamid, organische Amine wie Pyridin, 4-N,N-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 1 ,5- Diazabicyclo(4.3.0)non-5-en (DBN) oder 1 ,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-en (DBU), oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium. Besonders bevorzugt sind Natriumhydrid, Lithium-bis(trimethylsilyl)amid und Triethylamin. Unter Mitsonobu-Bedingungen ist im Allgemeinen die Verwendung von inerten Lösungsmitteln in Gegenwart eines Azodicarboxylats, gegebenenfalls in Gegenwart eines Zusatzreagenzes, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0 °C bis Raumtemperatur bei Normaldruck gemeint. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Ether wie Dioxan, THF oder 1,2- Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, Nitroaromaten wie Nitrobenzol, Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, aliphatische Nitrile wie Acetonitril, Ester wie Benzoesäureethylester oder andere Lösungsmittel wie N-Methylpyrrolidinon. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel anzuwenden. Übliche Zusatzreagenzien für die Mitsonobu-Reaktion sind beispielweise Triphenylphosphin, Diphenyl-(2-pyridyl)-phosphin oder (4-Dimethylaminophenyl)- diphenylphosphin. Azodicarboxylate sind beispielsweise Diethylazodicarboxylat, Dimethylazodicarboxylat, Diisopropylazodicarboxylat oder Di-tert-butylazodicarboxylat.
Eine nach Schema 1 hergestellte Verbindung der Formel I, oder eine geeignete Vorstufe der Formel I, die aufgrund ihrer chemischen Struktur in enantiomeren Formen auftritt, durch Salzbildung mit enantiomerenreinen Säuren oder Basen, Chromatographie an chiralen Stationärphasen oder Derivatisierung mittels chiraler enantiomerenreinen Verbindungen wie Aminosäuren, Trennung der somit erhaltenen Diastereomeren, und Abspaltung der chiralen Hilfsgruppen in die reinen Enantiomeren auftrennt (Verfahren b), oder die nach Schema 1 hergestellte Verbindung der Formel I entweder in freier Form isoliert oder im Falle des Vorliegens von sauren oder basischen Gruppen in physiologisch verträgliche Salze umwandelt (Verfahren c).
Im Verfahrensschritt b) wird die Verbindung der Formel I, sofern sie als Gemisch von Diastereomeren oder Enantiomeren auftritt oder bei der gewählten Synthese als deren Gemische anfällt, in die reinen Stereoisomeren getrennt, entweder durch Chromatographie an einem gegebenenfalls chiralen Trägermaterial, oder, sofern die racemische Verbindung der Formel I zur Salzbildung befähigt ist, durch fraktionierte Kristallisation der mit einer optisch aktiven Base oder Säure als Hilfsstoff gebildeten diastereomeren Salze. Als chirale Stationärphasen für die dünnschicht- oder säulenchromatographische Trennung von Enantiomeren eignen sich zum Beispiel modifizierte Kieselgelträger (sogenannte Pirkle-Phasen) sowie hochmolekulare Kohlenhydrate wie Triacetylcellulose. Für analytische Zwecke sind nach entsprechender, dem Fachmann bekannter Derivatisierung, auch gaschromatographische Methoden an chiralen Stationärphasen anwendbar. Zur Enantiomerentrennung der racemischen Carbonsäuren werden mit einer optisch aktiven, in der Regel kommerziell erhältlichen Base wie (-)-Nicotin, (+)- und (-)- Phenylethylamin, Chininbasen, L-Lysin oder L-und D-Arginin die unterschiedlich löslichen diastereomeren Salze gebildet, die schwerer lösliche Komponente als Feststoff isoliert, das leichter lösliche Diastereomer aus der Mutterlauge abgeschieden und aus den so gewonnenen diastereomeren Salzen die reinen Enantiomeren gewonnen. Auf prinzipiell gleiche Weise kann man die racemischen Verbindungen der Formel I, die eine basische Gruppe wie eine Aminogruppe enthalten, mit optisch aktiven Säuren, wie (+)-Campher-10-sulfonsäure, D- und L- Weinsäure, D-und L- Milchsäure sowie (+) und (-)-Mandelsäure in die reinen Enantiomeren überführen. Auch kann man chirale Verbindungen, die Alkohol- oder Amin-funktionen enthalten, mit entsprechend aktivierten oder gegebenenfalls N-geschützten enantiomerenreinen Aminosäuren in die entsprechenden Ester oder Amide, oder umgekehrt chirale Carbonsäuren mit carboxygeschützten enantiomerenreinen Aminosäuren in die Amide oder mit enantiomerenreinen Hydroxycarbonsäuren wie Milchsäure, in die entsprechenden chiralen Ester überführen. Sodann kann die Chiralität des in enantiomerenreiner Form eingebrachten Aminosäure- oder Alkoholrestes zur Trennung der Isomeren genutzt werden, indem man eine Trennung der nunmehr vorliegenden Diastereomeren durch Kristallisation oder Chromatographie an geeigneten Stationärphasen vornimmt und danach den mitgeführte chiralen Molekülteil mittels geeigneter Methoden wieder abspaltet.
Weiterhin ergibt sich bei einigen der erfindungsgemäßen Verbindungen die Möglichkeit, zur Herstellung der Gerüststrukturen diastereo- oder enantiomerenrreine Ausgangsprodukte einzusetzen. Dadurch können ggf. auch andere oder vereinfachte Verfahren zur Aufreinigung der Endprodukte eingesetzt werden. Diese Ausgangsprodukte wurden zuvor nach Literatur-bekannten Verfahren enantiomeren- oder diastereomerenrein hergestellt. Das kann insbesondere bedeuten, daß in der Synthese der Grundgerüste entweder enantioselektive Verfahren zum Einsatz kommen, oder aber eine Enantiomeren- (oder Diastereomeren-) Trennung auf früher Synthesestufe und nicht erst auf der Stufe der Endprodukte durchgeführt wird. Ebenso kann eine Vereinfachung der Trennungen dadurch erreicht werden, daß zwei- oder mehrstufig vorgegangen wird.
Saure oder basische Produkte der Verbindung der Formel I können in Form ihrer Salze oder in freier Form vorliegen. Bevorzugt sind pharmakologisch verträgliche Salze, beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallsalze bzw. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Hemisulfate, alle möglichen Phosphate sowie Salze der Aminosäuren, natürlicher Basen oder Carbonsäuren.
Die Herstellung physiologisch verträglicher Salze aus zur Salzbildung befähigten Verbindungen der Formel I, einschließlich deren stereoisomeren Formen, gemäß Verfahrensschritt c) erfolgt in an sich bekannter Weise. Die Verbindungen der Formel I bilden mit basischen Reagenzien wie Hydroxiden, Carbonaten, Hydrogencarbonaten, Alkoholaten sowie Ammoniak oder organischen Basen, beispielsweise Trimethyl- oder Triethylamin, Ethanolamin, Diethanolamin oder Triethanolamin, Trometamol oder auch basischen Aminosäuren, etwa Lysin, Ornithin oder Arginin, stabile Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze. Sofern die Verbindungen der Formel I basische Gruppen aufweisen, lassen sich mit starken Säuren auch stabile Säureadditionssalze herstellen. Hierfür kommen sowohl anorganische als auch organische Säuren wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Hemischwefel-, Phosphor-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, 4- Brombenzol-sulfon-, Cyclohexylamidosulfon-, Trifluormethylsulfon-, 2- Hydroxyethansulfon-, Essig-, Oxal-, Wein-, Bernstein-, Glycerolphosphor-, Milch-, Äpfel-, Adipin-, Citronen-, Fumar-, Malein-, Glucon-, Glucuron- Palmitin-, oder Trifluoressigsäure in Frage.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes der Verbindung der Formel I und/oder eine gegebenenfalls stereoisomere Form der Verbindung der Formel I, zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Trägerstoff, Zusatzstoff und/oder anderen Wirk- und Hilfsstoffen.
Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie all solcher Erkrankungen, die durch eine Hemmung von TAFIa behandelbar sind. So eignen sich TAFIa Inhibitoren sowohl für eine prophylaktische als auch für eine therapeutische Anwendung am Menschen. Sie eignen sich sowohl für eine akute Behandlung als auch für eine Langzeittherapie. TAFIa Inhibitoren können eingesetzt werden in Patienten, die an Störungen des Wohlbefindens oder Krankheiten leiden, die mit Thrombosen, Embolien, Hyperkoagulabilität oder fibrotischen Veränderungen einhergehen.
Dazu gehören der Myokardinfarkt, die Angina pectoris und alle anderen Formen des akuten Koronarsyndroms, der Schlaganfall, die peripher vaskulären Erkrankungen, die tiefe Venenthrombose, die Lungenembolie, embolische oder thrombotische Ereignisse bedingt durch kardiale Arrhythmien, kardiovaskuläre Ereignisse wie Restenose nach Revaskularisierung, Angioplastie und ähnlichen Eingriffen wie Stentimplantationen und Bypass-Operationen. Weiterhin können TAFIa Inhibitoren eingesetzt werden bei allen Eingriffen, die zu einem Kontakt des Blutes mit Fremdoberflächen führen wie z. B. bei Dialysepatienten und Patienten mit Verweilkathetern. TAFIa Inhibitoren können eingesetzt werden, um die Thrombosegefahr nach chirurgischen Eingriffen wie bei Knie- und Hüftgelenksoperationen zu reduzieren.
TAFIa Inhibitoren eignen für die Behandlung von Patienten mit dissemiriierter intravaskulärer Koagulation, Sepsis und anderen intravaskulären Ereignissen, die mit einer Entzündung einhergehen. Weiterhin eignen sich TAFIa Inhibitoren für die Prophylaxe und Behandlung von Patienten mit Atherosklerose, Diabetes und dem metabolischen Syndrom und dessen Folgen. Störungen des hämostatischen Systems (z.B. Fibrinablagerungen) wurden impliziert in Mechanismen, die zu Tumorwachstum und Tumormetastasierung führen; TAFIa Inhibitoren eignen sich zur Verlangsamung oder Verhinderung solcher Prozesse.
Weitere Indikationen für den Einsatz von TAFIa Inhibitoren sind fibrotische Veränderungen der Lunge wie die chronische obstruktive Lungenerkrankung, das adult respiratory distress syndrome (ARDS) und des Auges wie Fibrinablagerungen nach Augenoperationen. TAFIa Inhibitoren eignen sich auch zur Verhinderung und/oder Behandlung von Narbenbildung.
Die Applikation der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann durch orale, inhalative, rektale oder transdermale Applikation oder durch subkutane, intraartikuläre, intraperitoneale oder intravenöse Injektion erfolgen. Bevorzugt ist die orale Applikation. Eine Beschichtung mit TAFIa Inhibitoren von Stents und anderen Oberflächen, die im Körper mit Blut in Kontakt kommen, ist möglich.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, das dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens eineVerbindung der Formel I mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und gegebenenfalls weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt. Geeignete feste oder galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, (Mikro)Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder injizierbare Lösungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler Verwendung finden. Als häufig verwendete Hilfsstoffe seien Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Laktose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Cellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Sesamöl, Polyethylenglykol und Lösungsmittel wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole wie Glycerin, genannt.
Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Präparate in Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine bestimmte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I enthält. Bei festen
Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Dragees oder Suppositorien, kann diese Dosis bis zu etwa 1000 mg, bevorzugt jedoch etwa 50 bis 300 mg und bei Injektionslösungen in Ampullenform bis zu etwa 300 mg, vorzugsweise aber etwa 10 bis 100 mg, betragen.
Für die Behandlung eines erwachsenen, etwa 70 kg schweren Patienten sind je nach Wirksamkeit der Verbindung gemäß Formel I, Tagesdosen von etwa 2 mg bis 1000 mg Wirkstoff, bevorzugt etwa 50 mg bis 500 mg indiziert. Unter Umständen können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen
Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen.
TAFIa Inhibitoren können sowohl als Monotherapie als auch in Kombination oder gemeinsam mit allen Antithrombotika (Antikoagulanzien und
Plättchenaggregationshemmer), Thrombolytika (Plasminogenaktivatoren jeglicher Art), anderen profibrinolytisch wirksamen Substanzen, Blutdrucksenkern, Regulatoren des Blutzuckers, Lipidsenkern und Antiarrhythmika verabreicht werden.
Beispiele Endprodukte werden in der Regel durch massenspektroskopische Methoden (FAB-, ESI-MS) und 1H-NMR bestimmt, angegeben sind jeweils der Hauptpeak oder die beiden Hauptpeaks. Temperaturangaben in Grad Celsius, RT bedeutet Raumtemperatur (21 °C bis 24 °C). Verwendete Abkürzungen sind entweder erläutert oder entsprechen den üblichen Konventionen. Wenn nicht anders aufgeführt, wurden die LC/MS-Analysen unter folgenden Bedingungen durchgeführt:
Methode A: Säule: YMC Jsphere 33x2.1 mm, Packungsmateriai 4 μm, Laufmittel: CH3CN + 0.05% Trifluoressigsäure (TFA) : H20 + 0.05% TFA, Gradient: 5:95 (0 min.) nach 95:5 (3.4 min.), Fluß; 1 mL/min., Temperatur: 30 °C; Methode B: Säule: YMC Jsphere ODS H80 20x2.1 mm, Packungsmaterial 4 μm, Laufmittel: CH3CN + 0.05% Trifluoressigsäure (TFA): H20 + 0.05% TFA, Gradient: 4:96 (0 min.) nach 95:5 (2.0 min.), Fluß: 1 mL/min., Temperatur: 30 °C; Methode C: Säule: YMC Jsphere 33x2.1 mm, Packungsmaterial 4 μm, Laufmittel: CH3CN + 0.05% Trifluoressigsäure (TFA) : H20 + 0.05% TFA, Gradient: 5:95 (0 min.) nach 95:5 (2.5 min.), Fluß: 1.3 mL/min., Temperatur: 30 °C.
Soweit nicht anders angegeben, wurden chromatographische Trennungen an Kieselgel mit Ethylacetat/Heptan-Gemischen als Laufmittel sowie präparative Trennungen an Reversed Phase-(RP)-Kieselgel (HPLC) mit trifluoressigsäurehaltigen Wasser-Acetonitril-Gemischen als Laufmittel durchgeführt. Das Abdampfen von Lösungsmitteln geschah in der Regel unter vermindertem Druck bei 35 °C bis 45 °C. Beispiel 1
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1-cyclohexyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure Beispiel 1a (5-MethyI-pyridin-2-yl)-carbaminsäure-tert-butylester Zu einer Lösung von 30,00 g (277 mmol) 5-Methyl-pyridin-2-ylamine und 3,39g
(28 mmol) 4-Dimethylaminopyridin in 150 mL CH2CI2 wurde eine Lösung von 60,54 g (277 mmol) Di-tert-butyldicarbonat in 50 mL CH2CI2 getropft. Die resultierende Lösung wurde 16 Stunden (h) bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockene eingeengt. Die chromatographische Reinigung an Kieselgel lieferte 15,4g des Produkts als farblosen Feststoff. MS (ES+) = 209 [M+Hf Beispiel 1 b
Eine Lösung von 14,9g (72 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 a wurde in 700 mL CCI4 vorgelegt und zum Sieden erhitzt. Nach Zugabe eines Gemisches aus 12,8g (72 mmol) N-Bromsuccinimid und 1 ,2g (7 mmol) 2,2'-Azo-bis-(isobuttersäurenitril) wurde 2,5h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde heiß filtriert, der Filterrückstand wurde mit CCI nachgewaschen und die vereinigten Filtrate vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert, abgesaugt, mit Acetonitril und Acetonitril/Methyl-tert-butylether (1 :1) gewaschen und unter verminderten Druck getrocknet. Es wurden 6,94 g der gewünschten Verbindung in Form eines cremefarbenen Feststoffs erhalten.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.48 (s, 9H), 4.71 (s, 2H), 7.78 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 8.32 (s, 1 H). Beispiel 1c 4-lmidazol-essigsäure-methylester Hydrochlorid
5,0 g (30,75 mmol) 4-lmidazol-essigsäure wurden in 50 mL Methanol gelöst und anschließend mit 5,6 ml (76,87 mmol) Thionylchlorid versetzt. Die resultierende Lösung wurde 4h am Rückfluß erhitzt und nach dem Abkühlen zur Trockene eingeengt. Die Trocknung unter verminderten Druck ergab 5,3 g des gewünschten Produkts in Form eines blassgelben Feststoffs. MS (ES+) = 141 [M+H]+ Beispiel 1d
[1 -(Tolyl-4-sulfonyl)-1 H-imidazol-4-yl]-essigsäure-methylester
Eine Lösung aus 5,0 g (28,31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1c und 9,8 mL
Triethylamin (70,72 mmol) in 350 mL CH2CI2 wurde nach Abkühlung auf 0 °C mit 7,04 g (36,90 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid versetzt. Die Lösung wurde 15 Minuten (min) bei 0 °C und 15 min bei Raumtemperatur (RT) gerührt, eingeengt und anschließend mit einer Ammoniumchlorid-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2S04 getrocknet und nach Filtration zur Trockene eingeengt.
Chromatographische Reinigung an Kieselgel ergab 7,2 g des gewünschten Produkts. Rt (Methode A) = 1 ,71 min MS (ES+) = 295 [M+H]+
Beispiel 1e
2-[1-(Tolyl-4-sulfonyI)-1 H-imidazol-4-yl)-malonsäure-dimethylester
Zu einer auf 0 °C gekühlte Lösung aus 3,0 g (10,19 mmol) der Verbindung aus
Beispiel 1d in 50 mL absolutem Tetrahydrofuran (THF) wurde langsam 9,3 mL (11 ,1 mmol) einer 20%ige Lösung von Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid in THF hinzugetropft. Nach 30 min Rühren bei 0 °C wurde 0,89 mL Methylcyanoformiate hinzugefügt und die resultierende Lösung über einen Zeitraum von 1 ,5 h langsam auf RT erwärmt. Die Reaktionslösung wurde anschließend auf etwa 300 mL einer gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung gegossen. Es wurde mehrfach mit Ethylacetat (EA) extrahiert und die vereinigten EA-Extrakte nach Waschen mit Wasser und Trocknung über Na2S04 zur Trockene eingeengt. Chromatographische Reinigung an Kieselgel lieferte 2,2 g der Titelverbindung.
Rt (Methode A) = 1 ,89 min MS (ES+) = 353 [M+H]+
Beispiel 1f 2-(6-tert.-Butyloxycarbonylamino-pyridin-3-yl-methyl)-2-[1 -(tolyl-4-sulfonyl-1 H-imidazol- 4-yI]-malonsäure-dimethylester
Eine auf 0 °C gekühlte Lösung aus 2,2 g (6,24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1e in 40 mL absolutem N.N'-Dimethylformamid (DMF) wurde mit 150 mg (6,26 mmol) NaH (50%ig) versetzt und 1 h bei RT gerührt. Nach Abkühlung auf 0 °C wurde 1 ,8 g (6,24 mmol) 2-(6-tert.-Butyloxycarbonyl-amino-pyridin-3-yl)-methylbromid hinzugefügt und die resultierende Lösung für 30 min bei 0 °C gerührt. Anschließend wurde 50 mL Wasser hinzugefügt und mehrfach mit EA extrahiert. Die vereinten EA-Extrakte wurden über Na2S04 getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt. Die chromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel lieferte 2,9 g der gewünschten Verbindung. Rt (Methode A) = 2,10 min MS (ES+) = 559 [M+H]+
Beispiel 1g
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure-ethylester 400,0 mg (0,72 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1f wurde in einer Lösung aus 5 mL 37%iger Salzsäure und 5 mL Wasser suspendiert. Die erhaltene Suspension wurde für für 20 min bei 180 °C in der Mikrowelle erhitzt. Anschließend wurde die
Reaktionslösung eingeengt, der erhaltene Rückstand in 50 mL Ethanol aufgenommen und erneut eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde in 50 mL Ethanol gelöst und die Lösung nach Zusatz von 40 mL einer mit gasförmigen HCI gesättigten Ether- Lösung für 3 h gerührt. Es wurde zur Trockene eingeengt, der Rückstand in 20 mL einer Mischung aus EA und einer gesättigten NaHC03-Lösung aufgenommen und die
Reaktionslösung mehrfach mit EA extrahiert. Die vereinten EA-Extrakte wurden über Na2Sθ4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die chromatographische Reinigung des
Rückstandes an Kieselgel lieferte 134 mg der gewünschten Verbindung. Rt (Methode A) = 0,20 min MS (ES+) = 261 [M+H]+ Beispiel 1h
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1-cyclohexyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure-ethylester Methode 1 :
Eine Lösung aus 60,1 mg (0,23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1g, 37,7 mg (0,23 mmol) Bromocyclohexan and 100 μL Triethylamin in 1 mL absolutem THF wurde für 40 min bei 170 °C in der Mikrowelle behandelt. Anschließend wurde die
Reaktionslösung in wenig EA/Wasser (1 :1) aufgenommen, die Phasen abgetrennt, die organische Phase wurde über Na2S04 getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt.
Chromatographische Reinigung an RP-Kieselgel mit CH3CN/Wasser/0,1 % TFA als
Laufmittel und Gefriertrocknung der vereinten Wertfraktionen lieferte 18,0 mg der gewünschten Verbindung als Bistrifluoracetat in Form eines amorphen Feststoffs. Alternativ zur Methode 1 wurde die Titelverbindung auch nach nachfolgend beschriebenen Methode 2 hergestellt.
Methode 2:
Eine Lösung aus 200,0 mg (0,77 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1e und 39,0 mg (0,77 mmol, 60%ig) NaH in 5 ml absoluten DMF wurde für 1 h bei RT gerührt und anschließend mit 123,7 mg (0,77 mmol) 3-Bromcyclohexen versetzt. Die resultierende Lösung wurde 1h bei RT gerührt. Nach Zugabe von 2 ml Wasser wurde mehrfach mit EE extrahiert und die vereinten EE-Extrakte über MgS0 getrocknet. Nach Einengung, chromatographischer Reinigung des Rückstandes an RP-Kieselgel mit Wasser/Acetonitril (5:95) und Einengung der Wertfraktionen resultierten 152 mg 3-(6- Amino-pyridin-3-yl)-2-(1-cyclohex-2-en-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure-ethylester. Diese Verbindung wurde anschließen in 15 ml Methanol in Gegenwart von Pd/Aktivkohle (10%) 2 h bei RT hydriert. Nach Einengung und Trocknung unter verminderten Druck resultierten 127 mg der gewünschten Titelverbindung in Form eines amorphen Feststoffs.
Rt (Methode A) = 0.89 min MS (ES+) = 343 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12 (t, 3H), 1.18 (m, 1 H), 1.38 (m, 2H), 1.68, (m, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 3.08 (dd, 1 H), 3.15 (dd, 1 H), 3.42 (q, 2H), 4.10 (dt, 1 H), 4.24 (m, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 7.75 (m, 3H), 8.10 (s, 2H). Beispiel 1i
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1 -cyclohexyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure Hydrochlorid Eine Lösung aus 13,7 mg (0,03 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 h in 0,5 mL Wasser und 0,5 mL 37%iger Salzsäure wurde für 5 min bei 180 °C in der Mikrowelle behandelt. Anschließend wurde unter verminderten Druck zur Trockene eingeengt, der Rückstand in wenig Wasser aufgenommen und die Lösung gefriergetrocknet. Dabei resultierten 8,0 mg der Titelverbindung als Bishydrochlorid in Form eines amorphen Feststoffs. Rt (Methode A) = 0.80 min MS (ES+) = 315 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,86 (m, 1 H), 1 ,28 (m, 5H), 1 ,60 (m, 3H), 1 ,78 (m, 2H), 1 ,92 (m, 2H), 2,77 (dd, 1 H), 2,95 (dd, 1 H), 3,55 (dt, 1 H), 3,95 (m, 1 H), 5,60 (s, 2H), 6,34 (d, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 7,14 (dd, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H). Die beiden Enantiomeren der Verbindung aus Beispiel 1g wurden via präparativer Chromatographie an chiraler Phase getrennt; Phase: Chiralpak ADH40, Säulenmaße: 250 x 4 mm, Laufmittel: Heptan:Ethanol:Methanol 8:1 :1 plus 0.1 % Ammoniumacetat (isokratisch), Flowrate: 1 mL/min., Temperatur: 30°C: Enantiomer l : Rt = 6,13 min. Enantiomer 2: Rt = 46,32 min.
Beispiel 2
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1-cyclohexyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure-methylester
Eine Lösung aus 50.0 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 i in 8 mL Methanol wurde mit 3 mL einer HCI-gesättigten Ether-Lösung versetzt und 6 h bei
Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Lösung zur Trockene eingeengt und der resultierende Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es resultierten 51 mg der Titelverbindung als Bishydrochlorid in Form eines amorphen Feststoffs.
Rt (Methode A) = 0,90 min MS (ES+) = 329 [M+H]+ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (m, 1 H), 1.37 (m, 2H), 1.65 (m, 3H), 1.82 (m,
2H), 2.0 (m, 2H), 3.10 (dd, 1 H), 3.18 (dd, 1 H), 3.65 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 6.95 (d, 1 H),
7.72 (m, 3H), 8.05 (s, 2H)
Die beiden Enantiomeren der Verbindung wurden via präparativer Chromatographie an chiraler Phase getrennt; Phase: Chiracel OD/H-61 , Laufmittel: Heptan:Propanol:Methanol 15:1 :1 plus 0,1 % Diethylamin (isokratisch), Flowrate: 1 mL/min., Temperatur: 30 °C:
Enantiomer 1 : Rt = 14,05 min. Enantiomer 2: Rt = 17,15 min.
Beispiel 3 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1 -cyclohexyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure-isopropylester Eine Lösung aus 38.0 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1i in 5 mL Isopropanol wurde mit 2 mL einer HCI-gesättigten Ether-Lösung versetzt und 4 h bei RT gerührt. Anschließend wurde die Lösung zur Trockene eingeengt und der resultierende Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es resultierten 25 mg der Titelverbindung als Bishydrochlorid in Form eines amorphen Feststoffs. Rt (Methode A) = 0.92 min MS (ES+) = 357 [M+H]+ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02 (d, 6H), 1.15 (m, 3H), 1.38 (m, 2H), 1.68 (m, 3H), 1.85 (m, 1 H), 2.03 (m, 1H), 3.05 (dd, 1 H), 3.14 (dd, 1 H), 3.78 (dt, 1 H), 4.20 (m, 2H), 4.90 (m, 1 H), 6.90 (m, 1H), 7.74 (m, 3H), 8.00 (m, 1 H)
Beispiel 4
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1-cyclohexyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure-cyclopropyl- methylester
Eine Lösung aus 50.0 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1i in 2 mL
Cyclopropylcarbinol wurde mit 1 mL einer HCI-gesättigten Ether-Lösung versetzt und 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Lösung zur Trockene eingeengt und der resultierende Rückstand im Hochvakuum getrocknet.
Chromatographische Reinigung an Kieselgel mit CH2CI2/Methanol als Laufmittel lieferte 29 mg der Titelverbindung in Form eines amorphen Feststoffs.
Rt (Methode A) = 0.91 min MS (ES+) = 369 [M+H]+ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 0.18 (m, 2H), 0.42 (m, 2H), 0.98 (m, 1 H), 1.18 (m,
1 H), 1.34 (m, 2H), 1.60 (m, 3H), 1.75 (d, 2H), 1.94 (d, 2H), 2.90 (m, 2H), 3,70 (m, 1 H),
3.78 (d, 2H), 3.97 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 6.34 (d, 1H), 7.05 (s, 1 H), 7.13 (d, 1H), 7.55
(s, 1 H9, 7.70 (s, 1 H)
Beispiel 5
3-(6-A.mino-pyridin-3-yl)-2-(1 -cyclohexyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure-2-hydroxy- ethylester
Eine Lösung aus 50.0 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1i in 1 mL
Ethylenglykol wurde mit 0.4 mL einer HCI-gesättigten Ether-Lösung versetzt und 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde die Lösung zur Trockene eingeengt, der
Rückstand in ges. NaHC03-Lösung aufgenommen und mehrfach mit EA extrahiert.
Die vereinten EA-Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingeengt. Der resultierende
Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet, wobei 33 mg der Titelverbindung in
Form eines hellgelben Öls gewonnen wurden. Rt (Methode A) = 0,85 min MS (ES+) = 359 [M+H]+ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85 (m, 1 H), 1.15-1.35 (m, 5H), 1.60 (m, 3H), 1.78 (d, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 2.90 (m, 1 H), 3.48 (m, 1 H), 4.00 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 6.32 (d, 1H), 7.05 (s, 1 H), 7.13 (d, 1H), 7.55 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H)
Beispiel 6
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1 -cyclohexyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure-1 -cyclohexyl- oxycarbonyloxy-ethylester
Eine Lösung aus 50,0 mg (0,16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 i und 39 mg
(0,19 mmol) 1-Cyclohexyloxycarbonyloxy-1-ethylchlorid, 13 mg (0.08 mmol) Kl und 26 mg (0.19 mmol) K2CO3 in 2 mL DMF wurde 12 h bei 60 °C gerührt. Anschließend wurde mit 5 mL Wasser versetzt und die Reaktionslösung mehrfach mit EA extrahiert. Die vereinten EA-Extrakte wurden getrocknet, filtriert und zur trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde über Kieselgel mit CH2CI2/Methanol als Laufmittel gereinigt, wobei 32 mg der Titelverbindung in Form eines amorphen Feststoffs gewonnen wurden.
Rt (Methode A) = 0.81 min MS (ES+) = 485 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 0.86 (m, 4H), 1.20-1.40 (m, 8 H), 1.63 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.95 (m, 1 H), 2.90 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 3.52 (s, 3H), 3.70 (m, 1 H), 3.94 (m, 1 H), 4.13 (m, 2H), 4.52 (m, 1 H), 5.68 (d, 1H), 6.30 (t, 1H), 6.55 (m, 1H), 7.00 (s, 1 H), 7.13 (m, 1 H), 7.72 (m, 2H).
Beispiel 7
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1-cyclopentyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure Beispiel 7a (1 -Cyclopentyl-1 H-imidazol-4-yl)-essigsäure-cyclopentylester lmidazol-4-essigsäure Hydrochlorid (5,30 g; 32,60 mmol) und Cäsiumcarbonat (31 ,90 g, 97,80 mmol) wurde in absolutem DMF vorgelegt. Dazu wurde Cyclopentylbromid (10,5 ml; 97,80 mmol) gegeben. Es wurde 3 h bei 110 °C gerührt, dann über eine Klärschicht filtriert, der Rückstand mit CH2CI2 gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in EA aufgenommen und die Lösung wurde mit Wasser und 0,5 N HCI gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2S04 getrocknet und das Lösemittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt. Nach Reinigung des Rohprodukts über eine Kartusche (70 g Silicagel) wurden 2,65 g (1-Cyclopentyl-1 H-imidazol-4-yl)-essigsäure-cyclopentylester erhalten. Rt: (Methode B) = 0,89 min MS (ES+) = 263 [M+H]+
Beispiel 7b 2-(1 -Cyclopentyl-1 H-imidazol-4-yl)-malonsäure-cyclopentylester-methylester (1-Cyclopentyl-1 H-imidazol-4-yl)-essigsäure-cyclopentylester (2,00 g; 7,60 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (THF; 45 ml) gelöst. Nachdem die Reaktionslösung auf 0 °C gekühlt worden war, wurde Lithiumhexamethyldisilazan (20% in THF; 6,33 ml; 7,60 mmol) zugetropft. Es wurde für eine weitere Stunde bei 0 °C gerührt. Dann wurde Methylcyanoformiat (0,66 ml; 8,36 mmol) zugegeben. Es wurde 10 min bei 0 °C und dann 7 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann auf gesättigte NH CI- Lösung gegeben. Es wurde mit EA extrahiert, die organische Phase mit H20 gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Nach Reinigung des Rohprodukts mittels Säulenchromatographie (120 g Silicagel; EtOAc/n-Heptan - 2/1 ) wurden 0,46 g 2-(1 -Cyclopentyl-1 H-imidazol-4-yl)- malonsäure-cyclopentylester-methylester erhalten. Rt (Methode B) = 1 ,01 min MS (ES+) = 321 [M+H]+
Beispiel 7c 2-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-2-(1-cyclopentyl-1 H-imidazol-4-yl)-malonsäure- cyclopentylester-methylester
2-(1-Cyclopentyl-1 H-imidazol-4-yl)-malonsäure-cyclopentylester-methylester (0,46 g; 1 ,44 mmol) wurde in absolutem DMF gelöst (5 ml). Bei 0 °C wurde Natriumhydrid (50%; 0,07 g; 1 ,44 mmol) zugegeben. Es wurde 1 h bei RT gerührt und dann wieder auf 0 °C gekühlt. Dann wurde (5-Bromomethyl-pyridin-2-yl)- tert-butyl-carbamat (0,41 g; 1 ,44 mmol) zugegeben und 2 h bei RT gerührt. Unter Eiskühlung wurde mit H20 gequencht und danach mit zweimal mit EA extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na2S04 getrocknet und das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt. Nach Reinigung des Rohprodukts über eine Kartusche (50 g Silicagel) wurden 0,31 g 2-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-2-(1-cyclopentyl-1 H-imidazol-4-yl)- malonsäure-cyclopentylester-methylester erhalten.
Rt (Methode C) = 1 ,47 min MS (ES+) = 527 [M+H]+ Beispiel 7d
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1-cyclopentyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure 2-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-2-(1-cyclopentyl-1 H-imidazol-4-yl)-malonsäure- cyclopentylester-methylester (0,30 g; 0,57 mmol) wurde in absolutem Ethanol (5 ml) gelöst. Bei 0 °C wurde ethanolische HCI zugegeben. Die Reaktionslösung wurde 48 h bei 10 °C stehengelassen. Dann wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in 2N HCI aufgenommen. Es wurde in der Mikrowelle (3 x 4 min; 180 °C) erhitzt. Danach wurde mit EA gewaschen und die wässrige Phase mit 1 N NaOH neutralisiert und danach gefriergetrocknet. Der Rückstand wurde in Methanol aufgenommen und zweimal über eine Kartusche (C18) filtriert. Nach Einengen des Filtrats unter vermindertem Druck wurden 0,10 g 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1- cyclopentyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure erhalten. Rt (Methode C) = 0,64 min MS (ES+) = 301 [M+H]+
1H-NMR (d6-DMSO): 1 ,60 (m, 2H); 1 ,73 (m, 4H); 2,18 (m, 2H), 2,87 (ddd, 1 H); 3,58 (t, 1 H); 3,78 (qt, 2H); 4,45 (t, 1H); 5,52 (s, 2H); 6,29 (d, 1 H); 6,95 (s, 1 H); 7,11 (dd; 1 H); 7,55 (s, 1 H); 7,65 8 (s, 1 H)
Beispiel 8
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1-piperidin-4-yl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure Beispiel 8a
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1-(benzyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl-1 H-imidazol-4-yl)- propionsäure-ethylester
Eine Lösung aus 60,1 mg (0,23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1g, 68,9 mg (0,23 mmol) 4-Bromo-1-behzyloxycarbonyl-piperidine, 97 μL (0,69 mmol) Triethylamin in 1 mL absolutem THF wurde für 2 h bei 180 °C in der Mikrowelle behandelt.
Anschließend wurde die Reaktionslösung mit 2 mL EE/Wasser (1 :1) versetzt, die EE-
Phase abgetrennt und über Na2S04 getrocknet. Filtration, Abziehen des
Lösungsmittels und chromatographische Reinigung des verbliebenen Rückstandes durch präparative HPLC mit CH3CN/Wasser/0,1 % TFA als Laufmittel lieferte 33 mg der Titelverbindung als Bistrifluoracetat.
Rt (Methode A) = 1 , 18 min MS (ES+) = 478 [M+H]+ Beispiel 8b
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1-piperidin-4-yl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure Bishydrochlorid
Eine Lösung aus 17,7 mg (0.03 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2a in 0,5 mL Wasser und 0,5 mL 37%iger Salzsäure wurde für 5 min bei 180 °C in der Mikrowelle behandelt. Anschließend wurde unter verminderten Druck zur Trockene eingeengt, der Rückstand in wenig Wasser gelöst und die Lösung gefriergetrocknet. Dabei resultierten 11 ,0 mg der Titelverbindung in Form eines amorphen Feststoffs. Rt (Methode A) = 0.18 min MS (ES+) = 316 [M+H]+ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.27 (m, 2H), 2.20 (m, 4H), 2.28 (m, 2H), 3.08 (dd, 1 H), 3.17 (dd, 1 H), 4.15 (m, 2H), 4.52 (m, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.75 (m, 2H).
Beispiel 9
3-(6-Amino-pyridin-3-yI)-2-[1 -(2-oxo-1 -phenyl-pyrrolidin-3-yl)-1 H-imidazol-4-yl]- propionsäure
Beispiel 9a
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1 -(2-oxo-1 -phenyl-pyrrolidin-3-yl)-1 H-imidazol-4-yl]- propionsäure-ethylester
Eine Lösung aus 60,1 mg (0,23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1g in 1 mL absolutem DMF wurde mit 11 mg (0,23 mmol) Natriumhydrid (50%ig) versetzt und 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde 55,5 mg (0,23 mmol) (+/-)-3-Bromo-1-phenyl-2- pyrrolidinon hinzugefügt und für 45 min bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit
1 mL Wasser versetzt und mehrfach mit EE extrahiert. Die vereinten EE-Extrakte wurden über Na2S04 getrocknet, filtriert und eingeengt. Chromatographische Reinigung des erhaltenen Rückstandes an Kieselgel mit CH2CI2/Methanol (92:8 auf
85:15 in 35 min) als Laufmittel lieferte 52,2 mg der Titelverbindung. Rt (Methode A) = 0,93 min MS (ES+) = 420 [M+H]+
Beispiel 9b
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1 -(2-oxo-1 -phenyl-pyrrolidin-3-yl)-1 H-imidazol-4-yl]- propionsäure Bishydrochlorid
Eine Lösung aus 23,1 mg (0,06 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9a in 0,5 mL Wasser und 0,5 mL 37%igen Salzsäure wurde für 3 min bei 180 °C in der Mikrowelle behandelt. Die Reaktionslösung wurde mehrfach in Ethanol aufgenommen und unter verminderten Druck eingeengt. Die Gefriertrocknung des in Wasser aufgenommenen Rückstandes ergab 19,0 mg der gewünschten Verbindung in Form eines amorphen Feststoffs. Rt (Methode A) = 0,73 min MS (ES+) = 392 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 2.74 (m, 1 H), 3.00 (dd, 1 H), 3.12 (dd, 1 H), 4.91 (m, 1 H), 4.02 (m, 3H), 5.48 (dd, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 7.38 (m, 2H), 7.70 (m, 5H), 7.95 (broad s, 2H).
Beispiel 10
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[(benzhydryl-carbamoyl)-methyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure
Beispiel 10a
N-Benzhydryl-2-bromo-acetamid Eine auf 0 °C gekühlte Lösung aus 2,91 g (14,39 mmol) Bromoacetylbromid in 40 mL wurde nacheinander mit 2,1 mL (14,39 mmol) Triethylamin und 2,64 g (14,39 mmol) Benzhydrylamin versetzt. Anschließend wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und der resultierende Rückstand an Kieselgel mit EA als Laufmittel gereinigt. Das aus den Wertfraktionen auskristallisierte Produkt wurde abgesaugt, mit wenig kaltem Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 0,85 g der Titelverbindung gewonnen wurden. MS (ES+) = 305 [M+H]+ Beispiel 10b 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[(benzhydryl-carbamoyl)-methyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure-ethylester
Eine Lösung aus 60,1 mg (0,23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1g in 1 mL absolutem DMF wurde mit 11 mg (0,23 mmol) Natriumhydrid (50%ig) versetzt und 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde 70,3 mg (0,23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10a hinzugefügt und für 1 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 1 mL Wasser versetzt und mehrfach mit EA extrahiert. Die vereinten EA-Extrakte wurden über Na2S04 getrocknet, filtriert und eingeengt. Chromatographische Reinigung des erhaltenen Rückstandes an Kieselgel mit CH2CI2/Methanol (9:1 ) als Laufmittel lieferte
71 ,4 mg der Titelverbindung.
Rt (Methode A) = 1 ,24 min MS (ES+) = 484 [M+H]+
Beispiel 10c 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1 -[(benzhydryl-carbamoyl)-methyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure Bistrifluoroacetat
Eine Lösung aus 14 mg (0,03 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10b in 1 mL THF wurde 147 μL einer 1 N Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und 30 min bei RT gerührt. Nach nochmaliger Zugabe von 100 μL 1 N Lithiumhydroxid-Lösung wurd,e über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von 1 N Salzsäure auf neutral eingestellt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Chromatographische Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch präparative HPLC mit (0.1 % TFA)/CH3CN (5:100) als Laufmittel lieferte 16 mg der gewünschten Verbindung. Rt (Methode A) = 1 ,13 min MS (ES+) = 456 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 2.98 (dd, 1 H), 3.14 (dd, 1 H), 4.08 (dd, 1 H), 5.00 (s, 2H), 6.08 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 7, 27 (m, 6H), 7.35 (m, 4H), 7.50 (broad s, 1 H), 7.72 (m, 2H), 7.95 (broad s, 2H), 9.38 (d, 1 H).
Die beiden Enantiomeren der Verbindung aus Beispiel 10c wurden via präparativer Chromatographie an chiraler Phase getrennt; Phase: Chiralpak ADH40, Säulenmaße: 250 x 4 mm, Laufmittel: Heptan:Ethanol:Methanol 1 :1 :1 plus 0.1 % Ammoniumacetat (isokratisch), Flowrate: 1 mL/min., Temperatur: 30°C: Enantiomer 1 : Rt = 3.42 min. Enantiomer 2: Rt = 12.35 min.
Beispiel 11
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[(benzhydryl-carbamoyl)-methyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure-isopropylester
Eine Lösung aus 50 mg (87,8 μmol) der Verbindung aus Beispiel 10c in 5 mL
Isopropanol wurde mit 3 mL einer HCI-gesättigten Ether-Lösung versetzt und 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Lösung zur Trockene eingeengt und der resultierende Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es resultierten 39 mg der Titelverbindung als Bishydrochlorid in Form eines amorphen Feststoffs. Rt (Methode A) = 1.31 min MS (ES+) = 498 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 6H), 3.13 (m, 2H), 4.25 (dd, 1 H), 4.92 (dt, 1 H), 5.10 (s, 2H), 6.15 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 7.28 (m, 2H), 7.33 (m, 8H), 7.53 (s, 1 H), 7.75 (m, 2H), 8.05 (broad s, 1 H), 9.50 (d, 1 H).
Beispiel 12
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[4-(3-phenyl-ureido)-phenyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure Beispiel 12a (1-Trityl-1 H-imidazol-4-yl)-essigsäuremethylester
Eine Lösung von 2,78 g (19,80 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1c, 5,52g (19,80 mmol) Triphenylmethylchlorid und 2,00g (19,80 mmol) Triethylamin in 5 mL DMF wurde über Nacht bei RT gerührt, anschließend auf 200 mL Wasser gegossen und für eine Stunde bei RT nachgerührt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt. Das Filtrat wurde dreimal mit EA extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2S04 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das hierbei anfallende gelbe Öl und der Niederschlag wurden vereinigt und an Kieselgel chromatographiert. Es resultierten 4,2 g der gewünschten Verbindung. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3,62 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 6,78 (s, 1 H), 7,10-7,18 (m, 6H), 7,30-7,36 (m, 9H), 7,38 (s, 1 H). Beispiel 12b
2-(1 -Trityl-1 H-imidazol-4-yl)-malonsäuredimethylester
3,50 g (9,15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12a wurde in 50 mL trockenem THF gelöst und auf 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurden unter Rühren 1 ,67g (9,96 mmol) Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid als 20%ige Lösung in THF zugetropft. Die enstandene Mischung wurde 30min bei 0° C gerührt und danach mit 0,86g (10,07 mol) Methylcyanoformat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT erwärmt und 2 h weitergerührt, anschließend auf 400 mL gesättigte wässrige NH CI-Lösung gegossen und zweimal mit EA extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet, filtriert und eingeengt. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel lieferte 1 ,92 g der Titelverbindung. Nochmalige Chromatographie der angefallenen Mischfraktion lieferte weitere 40mg der gewünschten Verbindung.
Rt (Methode C) = 2,17 min MS (ES+) = 498 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 3,76 (s, 6H), 4,78 (s, 1 H), 6,98 (s, 1 H) 7,10-7,18 (m, 6H), 7,28-7,33 (m, 9H), 7,38 (s, 1 H).
Beispiel 12c
2-(6-tert-Butoxycarbonylamino-pyridin-3-ylmethyl)-2-(1-trityl-1 H-imidazol-4-yl)- malonsäuredimethylester
Eine Lösung von 2,25g (5,11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12b in 40 mL trockenem DMF wurde bei 0 °C mit 0,12 g (5,12 mmol, 50%ig) Natriumhydrid versetzt und 5min bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend ließ man auf RT kommen, rührte 1 h, kühlte erneut auf 0° C und gab dann in einer Portion 1 ,47g (5,11 mmol) der
Verbindung aus Beispiel 1 b zu. Es wurde bei dieser Temperatur 30min weitergerührt, dann unter Eiskühlung mit 50 mL Wasser versetzt und dreimal mit CH2CI2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2S0 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch an Kieselgel gereinigt. Es fielen
3,15g der Titelverbindung an.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1 ,53 (s, 9H), 3,63 (s, 2H), 3,72 (s, 6H), 7,01-7,05 (m,
2H), 7,06-7,11 (m,6H), 7,28-7,37 (m, 10H), 7,42 (s, 1H), 7,70-7,77 (m, 2H). Beispiel 12d
2-(6-tert-Butoxycarbonylamino-pyridin-3-ylmethyl)-2-(1 H-imidazol-4-yl)- malonsäuredimethylester
Zu einer eisgekühlten Lösung von 1 ,00g (1 ,55 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12c in 15 mL CH2CI2 wurden unter Rühren 0,20g (1 ,70 mmol, 272 μL) Triethylsilan und 1 ,76g (15,46 mmol, 1.19 mL) Trifluoressigsäure gegeben und bei 0 °C weitergerührt.
Nach 5h wurde unter Eiskühlung mit 10mL Wasser versetzt und mit 2N NaOH auf pH=9 gestellt. Der enstandene Niederschlag wurde abgesaugt, in ca. 20 mL CH2CI2 verrieben, abgesaugt und getrocknet. Es wurden 0,55g der gewünschten Verbindung erhalten. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1 ,49 (s, 9H), 3,58 (s, 2H), 3,77 (s, 6H), 6,99 (d, 1 H),
7,06 (s, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,60-7,69 (m, 3H). Beispiel 12e
2-(6-tert-ButoxycarbonyIamino-pyridin-3-ylmethyl)-2-[1-(4-nitro-phenyl)-1H-imidazol-4- yl]-malonsäuredimethylester
Eine Lösung von 404mg (1 ,00 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12d in 10 mL DMF wurde auf 0° C gekühlt und unter Rühren portionsweise mit 80mg (2,00 mmol, 60%)
Natriumhydrid versetzt. Es wurde 1 h bei 0° C gerührt, anschließend 423mg (3 mmol)
4-Fluomitrobenzol zugegeben und bei RT bis zum vollständigen Umsatz gerührt. Die
Mischung wurde mit gesättigter wässriger NaHC03-Lösung versetzt und mit EE extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2S04 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Es wurden 394 mg der Titelverbindung erhalten.
Rt (Methode B) = 1 ,30 min. MS (ES+) = 526 [M+H]+
Beispiel 12f
2-[1-(4-Amino-phenyl)-1 H-imidazol-4-yl]-2-(6-tert-butoxycarbonylamino-pyridin-3- ylmethyl)-malonsäuredimethylester
Eine Lösung von 384mg (0,73 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12e in 10 mL DMF wurde mit 824mg (3,66 mmol) Zinn(ll)chlorid-Dihydrat versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand zwischen EE und ges. wässriger NaHC03-Lösung verteilt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit EE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2S04 getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 103mg der gewünschten Verbindung erhalten.
Rt (Methode B) = 0,93 min. MS (ES+) = 496 [M+H]+
Beispiel 12g 2-(6-tert-Butoxycarbonylamino-pyridin-3-ylmethyl)-2-{1-[4-(3-phenyl-ureido)-phenyl]-
1 H-imidazol-4-yl}-malonsäuredimethylester
50mg (0,10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12f wurden in 10 mL Acetonitril gelöst.
Die resultierende Lösung wurde auf 0 °C gekühlt und mit 14mg (0,12 mmol, 13,2 μL)
Phenylisocyanat und 20 mg (0,20 mmol, 28μL) Triethylamin versetzt. Es wurde auf RT erwärmt und ein Spatelspitze 4-Dimethylaminopyridin zugefügt. Nach Stehenlassen über Nacht wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand an
Kieselgel chromatographiert. Es wurden 47 mg der Titelverbindung erhalten. Rt (Methode B) = 1 ,28 min MS (ES+) = 615 [M+H]+
Beispiel 12h
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[4-(3-phenyl-ureido)-phenyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propansäure 47mg (75μmol) der Verbindung aus Beispiel 12g wurden in 4 mL halbkonzentrierter
Salzsäure auf 100°C erwärmt. Nach 1 ,5 h wurde der Ansatz mit Wasser verdünnt und die Reaktionsmischung gefriergetrocknet. Präparative HPLC des Rückstandes lieferte
19mg der Titelverbindung als Bistrifluoracetat.
Rt (Methode B) = 0,85 min. MS (ES+) = 443 [M+H]+ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.07 (dd, 1 H), 3.20 (dd, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 6.90 (d,
1 H), 6.98 (t, 1 H), 7.30 (t, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.61 (m, 4H), 7.78 (s, 1 H), 7.80 (dd, 2H),
7.90 (s, 2H, broad), 8.82 (s, 1 H, broad), 8.98 (s, 1 H), 9.16 (s, 1H).
Beispiel 13 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1 -[2-(1 -diphenylacetyl-piperidin-4-yl)-ethyl]-1 H-imidazol-4- yl}-propionsäure Beispiel 13a
1 -[4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperidin-1 -yl]-2,2-diphenyl-ethanon 2-Piperidin-4-yl-ethanol (1 ,12 g; 8,65 mmol) wurde in Dimethylformamid (DMF, 10 ml) vorge-legt. Dann wurde Hydroxybenzotriazol (HOBT, 1 ,46 g, 9,51 mmol), 1 -Ethyl-3-(3- dimethyIamino-propyl)carbodiimid Hydrochlorid (EDCΗCI, 1 ,83 g; 9,51 mmol) und Diphenylessigsäure (2,02 g; 9,51 mmol) in dieser Reihenfolge zugegeben. Danach wurde die Reaktionsmischung mit N.N-Diisopropylethylamin (DIEA; 1 ,67 ml; 9,51 mmol) versetzt und bei RT für 16 h gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in EE aufgenommen und die organische Lösung wurde nacheinander mit gesättigter NaHC03-Lösung, 2N HCI und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na2S04 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das so erhaltene 1-[4-(2-Hydroxy-ethyl)- piperidin-1-yl]-2,2-diphenyl-ethanon (2,39 g; 8,11 mmol) wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Rt (Methode B) = 1 ,33 min MS (ES+) = 324 [M+H]+ Beispiel 13b
1 -[4-(2-Bromo-ethyl)-piperidin-1 -yl]-2,2-diphenyl-ethanon
In Dichlormethan (20 ml) wurde 1-[4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperidin-1-yl]-2,2-diphenyl- ethanon (2,39 g; 8,11 mmol) gelöst. Bei Raumtemperatur wurde langsam Phosphortribromid (1 ,6 ml; 8,92 mmol) zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 4h auf Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit gesättigter NaHC03-Lösung, 2N HCI und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, die organische Phase wurde abgetrennt und über Na2S0 getrocknet. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Nach Reinigung des Rückstands über eine Kartusche (Silicagel) wurde 1-[4- (2-Bromo-ethyl)-piperidin-1-yl]-2,2-diphenyl-ethanon (0,75 g; 2,13 mmol) erhalten. Rt (Methode B) = 1 ,79 min MS (ES+) = 386 [M+H]+
Beispiel 13c 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[2-(1-diphenylacetyl-piperidin-4-yl)-ethyl]-1 H-imidazol-4- yl}-propionsäure-ethylester
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1 H-imidazol-4-yl)-propionsäureethylester (100 mg; 0,38 mmol) wurde in absolutem DMF (2 ml) gelöst. Es wurde Natriumhydrid (50%; 19 mg; 0,38 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 1 h bei RT gerührt. Danach wurde 1-[4-(2-Bromo-ethyl)-piperidin-1-yl]-2,2-diphenyl-ethanon (148 mg; 0,38 mmol) in absolutem DMF (1 ml) gelöst zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei RT gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 1 N HCI aufgenommen und mit Dichlormethan (CH2CI2; 2x) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 1 N NaOH basisch gestellt und mit CH2CI2 (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2S0 getrocknet. Nach Entfernen des Lösemittels unter vermindertem Druck wurde 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[2-(1- diphenylacetyl-piperidin-4-yl)-ethyl]-1 H-imidazoI-4-yl}-propionsäure-ethylester (71 mg;
0,12 mmol) erhalten.
Rt (Methode B) = 0,98 min MS (ES+) = 566 [M+H]+
Beispiel 13d 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1 -[2-(1 -diphenylacetyl-piperidin-4-yl)-ethyl]-1 H-imidazol-4- yl}-propionsäure In absolutem Ethanol (600 μl) wurde 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[2-(1-diphenylacetyl- piperidin-4-yl)-ethyl]-1 H-imidazol-4-yl}-propionsäure-ethylester (71 mg; 0,12 mmol) gelöst. Dazu wurde 1 N NaOH (128 μl; 0,12 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16h bei RT gerührt. Danach wurde mit 1 N HCI (128 μl; 0,12 mmol) neutralisiert und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde in Methanol aufgenommen und über eine C-|8-Säule gefiltert. Das Methanol wurde entfernt und Acetonitril wurde zugefügt und zweimal dekantiert und der Rückstand danach mit Diethylether verrieben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und im Hochvakuum bei 40 °C getrocknet. 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1 -[2-(1 -diphenylacetyI-piperidin-4-yl)-ethyI]-1 H- imidazol-4-yl}-propionsäure (50 mg; 0,09 mmol) wurde als farbloser Feststoff erhalten. Rt (Methode C) = 1 ,20 min MS (ES+) = 538 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 0.90 (m, 1 H); 1 ,02-1 ,51 (m, 5H); 1 ,61 (m, 2H); 2,67 (m, 2H); 2,94 (m, 1 H); 3,11 (m, 1 H); 3,18-3,56 (m, 3H), 3,65 (m, 1 H); 3,90 (m, 1 H); 4,09 (t; 1 H); 5,54 (m; 2H); 6,29 (d,1 H); 6,89 (s, 1 H); 7,23 (m, 12H); 7,65 (m, 1 H)
Beispiel 14
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1 -[2-(1 -benzoyl-piperidin-4-yl)-ethyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure
Die Titelverbindung (54 mg; 0,12 mmol) wurde analog zu Beispiel 13 synthetisiert. Rt (Methode C) = 0,88 min MS (ES+) = 448 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 1 ,10 (m, 2H); 1 ,41 (m, 1 H); 1 ,60 (m, 3H); 1 ,72 (m, 1 H); 2,71 (m, 2H); 2,95 (m, 2H); 3,48 (m, 3H); 3,92 (t, 2H); 4,45 (m, 1 H); 5,57 (s; 2H); 6,28 (d, 1 H); 6,90 (s, 1 H); 7,11 (d, 1 H); 7,32 (m, 2H); 7,43 (m, 3H); 7,49 (s, 1 H); 7,61 (s, 1 H)
Beispiel 15
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1 -(1 -benzoyl-piperidin-2-ylmethyl)-1 H-imidazol-4-yl]- propionsäure
Die Titelverbindung (41 mg; 0,09 mmol) wurde analog zu Beispiel 13 synthetisiert. Rt (Methode C) = 0,81 min MS (ES+) = 434 [M+H]+ 1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 1,12 (m,2H); 1,39 (m, 1H); 1,61 (m, 1H); 1,92(m, 1H); 2,80 (m, 4H); 3,48 (m, 5H); 4,20 (m, 1H); 5,60 (s; 2H); 6,28 (d, 1H); 6,90 (m, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,35 (m,6H); 7,61 (s, 1H)
Beispiel 16
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1 -{2-[1 -(3-phenyl-propionyl)-piperidin-3-yl]-ethyl}-1 H- imidazol-4-yl)-propionsäure
Die Titelverbindung (15 mg; 0,03 mmol) wurde analog zu Beispiel'13 synthetisiert.
Rt (Methode C) = 1 ,04 min MS (ES+) = 476 [M+H]+ 1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 1,15 (m, 3H); 1,55 (m, 3H); 1,75 (m, 1H); 2,59 (m, 2H);
2, 77 (m, 2H); 2,92 (m, 2H); 3, 40 (m, 4H); 3, 65 (m, 1H); 3,89 (t, 2H), 4,15 (m, 1H);
5,55 (s, 2H); 6,28 (d, 1H); 6,89 (m, 1H); 7,13 (m, 2H); 7,22 (m, 4H); 7,45 (s, 1H); 7,63
(m, 1H)
Beispiel 17
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1 -(1 -diphenylacetyl-piperidin-3-ylmethyl)-1 H-imidazoI-4-yl]- propionsäure
Die Titelverbindung (19 mg; 0,03 mmol) wurde analog zu Beispiel 13 synthetisiert.
Rt (Methode C) = 1,13 minMS (ES+) = 524 [M+H]+ 1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 0.85-1 ,75 (m, 5H); 2,55-3,07 (m, 4H); 3,07-3,83 (m,
6H); 4,09 (m; 1H); 5,62 (m; 2H); 6,29 (m,1H); 6,89 (m, 1H); 7,23 (m, 12H); 7,65 (m,
1H)
Beispiel 18 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1 -{2-[1 -(3-phenyl-propionyl)-piperidin-4-yl]-ethyl}-1 H- imidazol-4-yl)-propionsäure
Die Titelverbindung (81 mg; 0,17 mmol) wurde analog zu Beispiel 13 synthetisiert.
Rt (Methode C) = 1 ,00 min MS (ES+) = 476 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 0,92 (m, 2H); 1 ,32 (m, 1 H); 1 ,55 (m, 4H); 2,55 (m, 2H); 2,85 (m, 4H); 3, 40 (m, 4H); 3, 79 (m, 1H); 3,88 (t, 2H), 4,33 (d, 1H); 5,65 (s, 2H); 6,29
(d, 1H); 6,89 (s, 1H); 7,13 (m, 2H); 7,22 (m, 4H); 7,45 (s, 1H); 7,63 (m, 1H) Beispiel 19
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1 -[2-(1 -phenylacetyl-piperidin-3-yl)-ethyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure
Die Titelverbindung (28 mg; 0,06 mmol) wurde analog zu Beispiel 13 synthetisiert. Rt (Methode C) = 0,93 min MS (ES+) = 462 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 0,90 (m, 2H); 1 ,35 (m, 1 H); 1 ,58 (m, 4H); 2,80 (m, 2H); 2,95 (m, 2H); 3, 40 (m, 4H); 3, 69 (s, 1 H); 3,85 (t, 2H), 4,33 (d, 1 H); 5,60 (s, 2H); 6,29 (d, 1 H); 6,90 (s, 1 H); 7,10 (dd, 1 H); 7,19 (m, 3H); 7,27 (m, 2H); 7,48 (s, 1 H); 7,61 (m, 1 H)
Beispiel 20
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1 -[2-(1 -phenylacetyI-piperidin-4-yl)-ethyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure
Die Titelverbindung (41 mg; 0,08 mmol) wurde analog zu Beispiel 13 synthetisiert. Rt (Methode C) = 0,91 min MS (ES+) = 462 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 0,92 (m, 2H); 1 ,25 (m, 1 H); 1 ,58 (m, 4H); 2,65-4,20 (m, 12H); 5,65 (m, 2H); 6,29 (m, 1 H); 6,90 (m, 1 H); 7,20 (6H); 7,60 (m, 2H)
Beispiel 21 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1 -[1 -(4'-methyl-biphenyl-3-carbonyl)-piperidin-4-ylmethyl]-
1 H-imidazol-4-yl}-propionsäure
Die Titelverbindung (33 mg; 0,06 mmol) wurde analog zu Beispiel 13 synthetisiert.
Rt (Methode C) = 1 ,21 min MS (ES+) = 524 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 1 ,12 (m, 2H); 1 ,45 (m, 2H); 1 ,95 (m, 1 H); 2,36 (s, 3H); 2,80-3,60 (m, 6H); 3,71 (t, 1 H); 3,85 (d, 2H); 4,45 (m, 1 H); 6,49 (d, 1 H); 6,60 (m, 2H);
6,87 (s, 1 H); 7,29 (m, 4H); 7,58 (m, 4H); 7,65 (m, 1 H); 7,72 (m, 2H)
Beispiel 22
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1 -(1 -benzoyl-piperidin-4-ylmethyl)-1 H-imidazol-4-yl]- propionsäure
Die Titelverbindung (46 mg; 0,10 mmol) wurde analog zu Beispiel 13 synthetisiert. Rt (Methode C) = 0,81 min MS (ES+) = 434 [M+Hf 1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 1 ,10 (m, 2H); 1 ,45 (m, 2H); 1 ,95 (m, 1 H); 2,80-3,10 (m, 4H); 3,50 (m, 2H) 3,62 (t, 1 H); 3,82 (d, 2H); 4,48 (m, 1 H); 6,03 (m, 2H); 6,48 (d,1 H); 6,90 (d, 1 H); 7,19 (d, 1 H); 7,35 (m, 2H); 7,42 (m, 3H); 7,55 (s, 1 H); 7,61 (s, 1 H)
Beispiel 23
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1-benzhydryl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure
Eine Lösung von 50 mg (0,19 mmol) 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1 H-imidazol-4-yI)- propionsäureethylester (Beispiel 1g) in 0,5 ml DMF wurde bei RT mit 11 mg
(0,23 mmol, 50%ig) Natriumhydrid versetzt und 1 h gerührt. Anschließend wurden 48 mg (0,19 mmol) Bromodiphenylmethan zugesetzt und 3,5 h bei RT gerührt. Danach wurde noch für 2 h auf 60 °C erwärmt, nach Abkühlen 1 ml Wasser zugegeben, mit EA extrahiert, die organische Phase über Na2S0 getrocknet, filtriert und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel lieferte 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1-benzhydryI-1 H- imidazol-4-yl)-propionsäureethylester. Das so erhaltene Produkt wurde in 0,4 mL halbkonzentrierte Salzsäure aufgenommen und für 3 min in der Mikrowelle bei 180 °C behandelt. Gefriertrocknung nach Abkühlen der Reaktionsmischung lieferte 5 mg der Titelverbindung als Bishydrochlorid. Rt (Methode A) = 1 ,04 min. MS (ES+) = 399 [M+H]+
1H-NMR (500MHz, d6-DMSO): 3,05 (dd, 1 H); 3,11 (dd, 1 H); 3,70 (m, 1 H); 4,12 (m, 1H); 6,38 (dd, 1 H); 7,02 (s, 1H), 7,12 (dd, 1 H), 7,23-7,51 (m, 6H), 7,67 (d, 1 H), 7,72 (m, 1 H); 8,02 (s, br, 2H), 9,03 (s, 1 H).
Beispiel 24
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1 -(4-[1 ,2,4]triazol-1 -yl-benzyl)-1 H-imidazol-4-yl]- propionsäure
Eine Lösung von 60 mg (0,23 mmol) 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1 H-imidazol-4-yl)- propionsäureethylester (Beispiel 1g) in 0,5 ml DMF wurde bei RT mit 11 mg (0,23 mmol, 50%ig) Natriumhydrid versetzt und 1 h gerührt. Anschließend wurden 55 mg (0,23 mmol) 1-[4-(Bromomethyl)phenyl]-1 H-1 ,2,4-Triazol zugesetzt und 3 h bei RT gerührt. Danach wurde 1 ml Wasser zugegeben, mit EA extrahiert, die organische Phase über Na2S0 getrocknet, filtriert und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel lieferte 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(4-[1 ,2,4] triazol-1yl-benzyl)-1 H-imidazol-4-yl]- propionsäureethylester. Das so erhaltene Produkt wurde in 0,4 mL halbkonzentrierte Salzsäure aufgenommen und für 3min in der Mikrowelle bei 180 °C behandelt. Gefriertrocknung nach Abkühlen der Reaktionsmischung lieferte 5 mg der Titelverbindung als Bishydrochlorid. Rt (Methode A) = 0,16 min. MS (ES+) = 390 [M+H]+
1H-NMR (500MHz, d6-DMSO): 3,03 (dd, 1 H); 3,21 (dd, 1 H), 4,21 (m, 1 H), 5,45 (s, 2H); 6,91 (d, 1 H), 7,50 (d, 2H), 7,60 (s, 1 H); 7,70-7,78 (m, 2H); 7,86 (d, 1 H); 7,95 (d, 2H); 8,08 (s, br, 2H); 8,26 (s, 1 H); 9,28 (s, 1 H), 9,38 (s, 1 H).
Beispiel 25
3-(6-Amino-pyridin-3-yI)-2-[1-(4-trifluoromethoxy-benzyl)-1 H-imidazoI-4-yl]- propionsäure
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 24 hergestellt.
Rt (Methode A) = 1 ,04 min. MS (ES+) = 407 [M+H]+ 1H-NMR (500MHz , d6-DMSO): 2,98 (dd, 1 H); 3,12 (dd, 1 H); 4,02 (m, 1 H); 5,33 (s, 2H);
6,84 (d, 1 H); 7,30 (dd, 1 H); 7,35-7,46 (m, 4H); 7,68 (m, 2H); 7,93 (s, br, 2H), 8,75 (s, br, 1 H).
Beispiel 26 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(1 ,1-dioxo-1 H-1 ,6-benzo[b]thiophen-2-ylmethyl)-1 H- imidazol-4-yl]-propionsäure
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 24 hergestellt.
Rt (Methode A) = 0,88 min: MS (ES+) = 411 [M+H]+
1H-NMR (500MHz , d6-DMSO): 2,10 (s, 2H); 3,06 (dd, 1 H); 3,18 (dd, 1 H); 3,99 (m, 1 H); 7,40 (d, 1 H); 7,22 (d, 1 H); 7,60 (s, 1 H); 7,70-7,82 (m, 5H); 7,98 (s, br, 2H); 7,99 (s,
1 H), 8,46 (s, 1 H).
Beispiel 27
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1 -(5-chloro-benzo[b]thiophen-3-ylmethyl)-1 H-imidazol-4- yl]- propionsäure
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 24 hergestellt, sie wurde als Bistrifluoracetat nach präparativer HPLC erhalten. Rt (Methode A) = 0,98 min. MS (ES+) = 413 [M+H]+
1H-NMR (500MHz, d6-DMSO): 2,98 (dd, 1 H); 3,13 (dd, 1 H); 4,06 (m, 1 H); 5,61 (s, 2H); 6,78 (d, 1H); 7,42-7,53 (m, 2H); 7,63 (d, 1H); 7,70 (s, 1 H); 7,84-7,98 (m, 3H); 8,02 (s, 1 H); 8,09 (d, 1 H); 8,92 (s, br, 1 H).
Beispiel 28
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[3-(4-fluoro-phenoxy)-benzyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 24 hergestellt, sie wurde als Bistrifluoracetat nach präparativer HPLC erhalten.
Rt (Methode A) = 1 ,09 min. MS (ES+) = 433 [M+H]+
1H-NMR (500MHz, d6-DMSO): 2,98 (dd, 1H); 3,13 (dd, 1 H); 4,08 (m, 1 H); 5,30 (s, 2H);
6.81 (d, 1 H); 6,95 (dd, 2H); 7,07 (m, 3H); 7,23 (dd, 2H); 7,40 (dd, 1 H); 7,44 (m, 1 H); 7,69 (m, 2H); 7,93 (s, br, 2H); 8,87 (s, br, 1 H).
Beispiel 29
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(2-phenoxy-benzyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionsäure Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 24 hergestellt, sie wurde als Bistrifluoracetat nach präparativer HPLC erhalten. Rt (Methode A) = 1 ,05 min. MS (ES+) = 415 [M+H]+
1H-NMR (500MHz, d6-DMSO): 2,97 (dd, 1 H); 3,13 (dd, 1 H); 4,03 (m, 1 H); 5,37 (s, 2H);
6.82 (m, 2H); 6,90 (d, 2H); 7,17 (m, 2H); 7,30 (d, 1 H); 7,32-7,43 (m, 4H); 7,69 (m, 2H); 7,92 (s, br, 2H); 8,82 (s, br, 1 H).
Beispiel 30
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(4-phenoxy-benzyl)-1H-imidazol-4-yI]-propionsäure
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 24 hergestellt, sie wurde als
Bistrifluoracetat nach präparativer HPLC erhalten.
Rt (Methode A) = 1 ,08 min. MS (ES+) = 415 [M+H]+ 1H-NMR (500MHz, d6-DMSO): 2,99 (dd, 1 H); 3,13 (dd, 1 H); 4,07 (m, 1 H); 5,28 (s, 2H);
6,84 (d, 1 H); 7,01 (m, 3H); 7,17 (dd, 1 H); 7,32 (d, 2H); 7,40 (m, 3H); 7,48 (m, 1 H);
7,68 (m, 2H); 7,90 (s, br, 2H); 8,88 (s, br, 1 H). Beispiel 31
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1-prop-2-ynyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure Beispiel 31a 2-(6-tert-Butoxycarbonylamino-pyridin-3-ylmethyl)-2-(1-prop-2-ynyl-1 H-imidazol-4ryl)- malonsäuredimethylester
Eine Lösung von 100 mg (0,25 mmol) 2-(6-tert-Butoxycarbonylamino-pyridin-3- ylmethyl)-2-(1 H-imidazol-4-yl)-malonsäuredimethylester (Beispiel 12d) in 2 mL DMF wurde sukzessive mit 322 mg (0,99 mmol) Cäsiumcarbonat sowie 20 μL (0,27 mmol, 80% ig in Toluol) Propargylbromid versetzt. Die Mischung wurde 3 h bei RT gerührt, anschließend auf Wasser gegossen und mit EE extrahiert. Eine chromatographische Reinigung an Kieselgel lieferte 27 mg der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 1 ,49 (s, 9H), 1 ,52 (d, 1 H), 2,52 (m, 1 H), 3,60 (s, 2H), 4,67 (d, 2H), 6,98 (d, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,68 (d, 1 H). Beispiel 31b 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1 -prop-2-ynyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure
Eine Lösung von 40 mg (0,09 mmol) der Verbindung aus Beispiel 31a in 1 ,4 mL halbkonzentrierter Salzsäure wurde 9h bei 95 °C erhitzt. Gefriertrocknung nach Abkühlen lieferte 21 mg der Titelverbindung als Bishydrochlorid. 1H-NMR (500MHz, d6-DMSO): δ = 3,11 (dd, 1 H); 3,20 (dd, 1 H); 3,78 (s, 1 H); 4,21 (t, 1 H); 5,12 (d, 2H); 6,92 (d, 1 H); 7,54 (s, 1 H); 7,75 (m, 2H); 8,04 (s, br, 2H); 9,03 (s, 1H).
Beispiel 32 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1-but-2-ynyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure Beispiel 32a
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1 -but-2-ynyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäureethylester Eine Lösung von 60 mg (0,23 mmol) 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1 H-imidazol-4'-yl)- propionsäureethylester (Beispiel 1g) in 0,5 ml DMF wurde bei RT mit 11 mg (0,23 mmol, 50%ig) Natriumhydrid versetzt und 1 h gerührt. Anschließend wurden 31 mg (37 μL, 0,23 mmol) 1-Brom-2-Butin zugesetzt und 1 h bei RT gerührt. Es wurde dann mit 1 mL Wasser versetzt und mit EE extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2S04 getrocknet, filtriert und eingeengt. Chromatographie des Rückstands an
Kieselgel lieferte 28 mg der Titelverbindung.
Rt (Methode A) = 0,69 min. MS (ES+) = 313 [M+H]+
Beispiel 32b 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1 -but-2-ynyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure
Eine Lösung von 25 mg (0,08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32a in 2 mL THF wurde mit 88 μL 1 N NaOH versetzt und 4h bei RT gerührt. Dann und nochmals nach Rühren über Nacht wurden je 40 μL NaOH zugesetzt. Nach weiterem Rühren für 24 h wurde mit 2N HCI neutral gestellt und die Reaktionsmischung gefriergetrocknet. Präparative HPLC lieferte 5 mg der Titelverbindung als Bistrifluoracetat. Rt (Methode A) = 0,23 min. MS (ES+) = 285 [M+H]+
Η-NMR (500MHz, d6-DMSO): δ = 1 ,88 (s, 3H); 3,12 (m, 2H); 4,18 (m, 1 H); 5,02 (s, 2H); 6,93 (d, 1 H); 7,56 (s, 1 H); 7,78 (m, 2H); 8,04 (s, br, 2H); 8,97 (s, br, 1 H).
Die folgenden Verbindungen wurden analog zu Beispiel 1 hergestellt:
Beispiel 33
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(4,4-dimethyl-cyclohexyl)-1 H-imidazol-4-yl]-propionsäure als Bishydrochlorid Rt (Methode C) = 0.93 min. MS (ES+) = 343 [M+H]+
1 H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ = 0.93 (s, 3H); 1.00 (s, 3H); 1.33 (m, 2H); 1.48 (m, 2H); 1.85 (m, 4H); 3.04 (dd, 1 H); 3.20 (dd, 1 H); 4.11 (t, 1 H); 4.16 (m, 1 H); 6.90 (d, 1 H); 7.73 (d, 2H); 7.81 (s, 1 H); 8.02 (s, 2H, br); 9.14 (s, 1 H).
Analog zu Beispiel 10 wurden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt werden:
Beispiele 34-36
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[(benzhydryl-methyl-carbamoyl)-methyl]-1 H-imidazol-4- yl}- propionsäure als Bistrifluroacetat. Rt (Methode C) = 1 ,18 min MS
(ES+)=470[M+H]+ 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1-({[(4-chloro-phenyl)-phenyl-methyl]-carbamoyl}-methyl)-
1 H- imidazol-4-yl]-propionsäure als Bistrfluroacetat Rt (Methode C) = 1 ,22 min MS
(ES+)=490[M+H]+ oder
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1-({[bis-(4-methoxy-phenyl)-methyl]-carbamoyl}-methyl)-1 H- imidazol-4-yl]-propionsäure als Bistrifluoracetat Rt (Methode B) = 0,92 min MS (ES+)=516[M+H]+.
Beispiel 37
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[4-(3-propyl-ureido)-phenyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure Beispiel 37a 3-(6-tert-Butoxycarbonylamino-pyridin-3-yl)-2-[1 -(toluene-4-sulfonyl)-1 H-imidazol-4- yl]- propionsäuremethylester
Eine Lösung von 1 ,00 g (3,39 mmol) (1-Benzenesulfonyl-1 H-imidazol-4-yl)- essigsäuremethylester (Beispiel 1d) in 100 mL THF wurde auf -78 °C gekühlt und innerhalb von 3 min in drei Portionen mit 3,74 mL (3.74 mmol, 1 M in THF) Lithium-bis- (trimethylsilyl)amid versetzt. Es wurde 5 min bei dieser Temperatur gerührt und dann in einer Portion mit 0,65 g (2,26 mmol) (5-Bromomethyl-pyridin-2-yl)-carbaminsäure- tert-butylester (Beispiel 1b) versetzt. Man ließ 1 h bei -78 °C rühren und dann auf RT kommen. Der Ansatz wurde in ein Gemisch aus EA und gesättigter NaHC03-Lösung gegeben. Nach dem Ausschütteln wurde die organische Phase abgetrennt, über Na2S04 getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde aus EA/Heptan rekristallisiert. Die entstandenen Kristalle wurden abgesaugt, mit wenig EA und Heptan gewaschen und getrocknet. Es wurden 0,66 g der Titelverbindung erhalten. Rt (Methode B) = 1 ,30 min. MS (ES+) = 501 [M+H]+ Beispiel 37b
3-(6-tert-Butoxycarbonylamino-pyridin-3-yl)-2-(1 H-imidazol-4-yl)- propionsäuremethylester
Zu einer Lösung von 0,65 g (1 ,29 mmol) 3-(6-tert-Butoxycarbonylamino-pyridin-3-yl)-2-
[1-(toluene-4-sulfonyl)-1 H-imidazoI-4- yl]-propionsäuremethylester (Beispiel 37a) in 25 mL Methanol wurden 0,80 g (5,24 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat gegeben und die Mischung 2h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand an Kieselgel mit einem Laufmittelgemisch aus CH2CI2 und 10%igem Ammoniak/Methanol gereinigt.
Eine zweite Säulenchromatographie auf Kieselgel ergab 341 mg der Titelverbindung. Rt (Methode B) = 0,78 min. MS (ES+) = 347 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1 ,46 (s, 9H); 3,08 (m, 2H); 3,52 (s, 3H); 3,87 (t, 1 H); 6,92 (s, 1 H); 6,98 (d, 1 H); 7,55 (s, 1 H); 7,63 (d, 1 H); 7,98 (s, 1 H).
Beispiel 37c 3-(6-Aminopyridin-3-yl)-2-{1-[4-(3-propylureido)phenyl]-1 H-imidazol-4-yl}propionsäure Die Titelverbindung wurde durch Umsetzung der Verbindung aus Beispiel 37b analog zu den Beispielen 12e - 12g und anschließendes literaturübliches Abspalten der Schutzgruppe in CH2CI2/TFA (1 :1 ) erhalten. Anschließend wurde wie in Beispiel 10c substituiert. Die präparative HPLC ergab 8 mg der Titelverbindung als Bistrifluoracetat. Rt (Methode B) = 0,73 min. MS (ES+) = 409 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 0,88 (t, 3H); 1 ,45 (dt, 2H); 3,07 (m, 3H); 3,18 (m, 1 H); 3,97 (t, 1 H); 6,28 (t, 1 H); 6,89 (d, 1 H); 7,51 (m, 4H); 7,21 (d, 2H); 7,31 (d, 1H); 7,86 (s, 2H, br); 8,19 (s, 1 H).
Beispiel 38
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[4-(toluene-4-sulfonylamino)-phenyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure
Beispiel 38a
3-(6-tert-Butoxycarbonylamino-pyridin-3-yl)-2-{1-[bis-(4-(toluene-4-sulfonyl)amino)- phenyl]- 1 H-imidazol-4-yl}-propionsäuremethylester Eine Lösung von 115 mg (0.26 mmol) 2-[1 -(4-Amino-phenyl)-1 H-imidazol-4-yl]-3-(6- tert-butoxycarbonylamino-pyridin-3-yl)- propionsäure methyl ester (erhalten aus
Beispiel 37b wurde in 20 ml CH3CN gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt, dann wurden 60 mg (0,32 mmol) p-Tolulusulfonylchlorid, 73μl (53 mg, 0,53 mmol) Triethylamin und 0,3 mg (2,6 μmol) 4-Dimethylaminopyridin zugefügt. Die Mischung wurde auf RT erwärmt und über Nacht stehen gelassen. Säulenchromatographie auf
Kieselgel ergab 112 mg der Titelverbindung. Rt (Methode B) = 1 ,45 min. MS (ES+) = 746 [M+H]+
Beispiel 38b
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[4-(toluene-4-sulfonylamino)-phenyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure Eine Lösung von 109 mg (0,146 mmol) der Verbindung gemäß Beispiel 38a in 1 ml THF wurde mit 190 μl (0,190 mmol) 1 N wässriger LiOH Lösung versetzt. Die Mischung wurde auf 40°C erwärmt und 2 Tage bei dieser Temperatur gerührt. Nach Erwärmen auf 60°C für mehrere Stunden, wurde die Lösung auf RT abgekühlt, mit 1 N HCL neutralisiert und das THF wurde unter verminderten Druck entfernt. Die erhaltene wässrige Lösung wurde mit präparativer HPLC gereinigt und es wurden saubere 3-(6- tert-Butoxycarbonylaminio-pyridin-3-yI)-2-{1-[4-(toluen-4-sulfonylamino)-phenyl]-1 H- imidazol-4-yl}-propionsäure erhalten. Die Verbindung wurde in 1 ml TFA gelöst und bei RT gerührt. Nach 30 min wurde TFA unter verminderten Druck abgedampft, der Rückstand wurde in Wasser gelöst und lyophilisiert. Es wurden 24 mg der Titelverbindung als Bistrifluoracetat erhalten.
Rt (Methode B) = 0,84 min. MS (ES+) = 487 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1 ,22 (s, 3H); 3,02 (dd, 1 H); 3,13 (dd, 1 H); 3,92 (t, 1 H); 6,87 (d, 1 H); 7,21 (d, 2H); 7,88 (d, 2H); 7,53 (d, 2H); 7,62 (s, 1 H); 7,68 (d, 2H); 7,72 (s, 1 H); 7,77 (d, 1 H); 7,88 (s, 2H, br); 8,44 (s, 1 H, br).
Beispiel 39
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[3-(3-propyl-ureido)-benzyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 38 hergestellt. Nur die Verseifung des Carbonsäureesterszwischenprodukts war anders:
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[3-(3-propyl-ureido)-benzyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäuremethylester (120 mg, 0.275 mmol) wurden in THF gelöst. Eine wässrige Lösung, enthaltend LiOH (1 N, 275 μl) und wässriges Hydrogenperoxid (30 %, 27 μl) wurden zugefügt. Die Lösung wurde über Nacht bei RT und anschließend bei 50°C für 4 h gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit wässriger HCL (1 N) neutralisiert und anschließend wurden die Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde in etwas Methanol aufgenommen und über eine C-ι8-Säule (500 mg) gefiltert. Das Methanol wurde entfernt und das erhaltene Produkt aus Diethylehter kristallsiert (100 mg, 0,237 mmol)
Rt (Methode C) = 0,93 min MS (ES+) = 423 [M+H]+
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 0,85 (t, 3H); 1 ,42 (q, 2H); 2,65 (m, 1 H), 2,92 (m, 1 H); 3,02 (m, 2H); 3,45 (m, 2H); 5,00 (s, 2H); 5,50 (s, 2H); 6,25 (d, 1 H); 6,60 (d, 1 H); 6,73 (s, 1 H); 7,05 (d, 1 H); 7,21 (t, 1 H); 7,23 (s, 1 H); 7,33 (d, 1 H); 7,50 (m, 1 H); 7,62 (s, 1 H); 9,12 (s, 1 H).
Beispiel 40 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1 -[3-(3-phenethyl-ureido)-benzyI]-1 H-imidazol-4-yI}- propionsäure
Die Verbindung wurde anlog zu Beispiel 39 hergestellt.
Rt(Methode B) = 0,86 min MS (ES+) = 485 [M+H]+
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 2,72 (m, 2H); 2,85 (m, 1 H), 2,95 (m, 1 H); 3,25 (m, 2H); 3,50 (s, 2H); 4,95 (s, 1 H); 5,05 (s, 1 H); 5,45 (s, 1 H); 5,55 (s, 1 H); 6,28 (dd, 1 H);
6,65 (t, 1 H); 6,92 (s, 1 H); 7,08-7,31 (m, 9H); 7,62 (m, 2H); 9,15 (s, 1 H)
Beispiel 41 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[3-(3-benzyl-ureido)-benzyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure
Die Verbindung wurde analog zu Beispiel 39 hergestellt.
Rt (Methode B) = 0,84 min MS (ES+) = 471 [M+H]+
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 2,65 (m, 1 H); 2,92 (m, 1 H), 3,45 (m, 2H); 3,75 (m,
1 H); 4,25 (d, 2H); 5,00 (s, 2H); 5,50 (s, 2H); 6,25 (m, 1 H); 6,65 (m, 1 H); 6,78 (s, 1 H); 7,08-7,40 (m, 9H); 7,62 (m, 2H); 9,45 (s, 1 H)
Beispiel 42
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[3-(3-vinyl-ureido)-benzyl]-1 H-imidazol-4-yl}-propionsäure Die Verbindung wurde analog zu Beispiel 39 hergestellt. Rt (method B) = 0,60 min MS (ES+) = 407 [M+H]+ 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 2,68 (m, 1 H); 2,92 (m, 1 H), 3,45 (m, 2H); 3,82 (m, 1 H); 4,18 (m, 2H); 5,00 (s, 2H); 5,50 (s, 2H); 6,25 (d, 1 H); 6,62-6,77 (m, 3H); 7,09 (m, 1 H); 7,25 (m, 2H); 7,45 (m, 1 H); 7,62 (m, 2H).
Beispiel 43
3-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-{1-[(benzhydryl-carbamoyl)-methyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure
Die Verbindung wurde analog zu den Beispielen 37a-37b und 10b hergestellt. Die
Abspaltung der Schutzgruppe erfolgte wie beschrieben. Rt (Methode C) = 1 ,13 min MS (ES+) = 462 [M+H]+
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 2,75 (m, 1 H), 3,10 (m, 1 H); 3,50 (s, 2H); 3,75 (m,
1 H); 3,98 (d, 2H); 6,07 (s, 1H); 6,10 (d, 1H); 6,65 (s, 1H); 7,20-7,35 (m, 9H); 7,39 (s,
1 H); 7,40 (t, 1 H); 8,78 (d, 1 H).
Beispiel 44
3-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-[1-({[(4-chloro-phenyl)-phenyl-methyl]-carbamoyl}-methyl)-
1 H-imidazol-4-yl]-propionsäure
Die Verbindung wurde analog zu den Beispielen 37a-37b und 10b hergestellt. Die
Abspaltung der Schutzgruppe erfolgte wie beschrieben. Rt (Methode C) = 1 ,26 min MS (ES+) = 496 [M+H]+
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 2,78 (m, 1 H), 3,10 (m, 1 H); 3,50 (s, 2H); 3,75 (m,
1H); 3,95 (d, 2H); 6,08 (s, 1H); 6,11 (d, 1 H); 6,65 (s, 1 H); 7,20-7,41 (m, 9H); 7,60 (t,
1 H); 8,85 (d, 1 H).
Die Beispiele 45 und 46 wurden analog wie oben beschrieben hergestellt.
Beispiel 45
3-(6-Aminopyridin-3-yl)-2-{1-[4-(3-tert-butylureido)phenyl]-1 H-imidazol-4- yl}propionsäure als Bistrifluoracetat Rt (Methode B) = 0,75 min MS (ES+) = 423 [M+H]+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 ,29 (s, 9H); 3,10 (dd, 1 H); 3,28 (dd, 1 H); 4,09 (t, 1 H); 6,71 (d, 2H); 7,28 (d, 1 H); 7,33 (d, 2H); 7,56 (d, 1 H); 7,85 (s, 1 H); 7,92 (s, 1 H); 7,99 (s, 1 H); 9,03 (s, 1 H); 9,28 (s, 1 H).
Beispiel 46
3-(6-Aminopyridin-3-yl)-2-{1-[4-(3-benzylureido)phenyl]-1 H-imidazol-4-yl}propionsäure als Bistrifluoracetat
Rt (Methode B) = 0,81 min MS (ES+) = 457 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,03 (dd, 1 H); 3,18 (dd, 1 H); 3,99 (t, 1 H); 4,32 (d, 2H); 6,79 (t, 1 H); 6,90 (d, 1 H); 7,22 (m, 1 H); 7,32 (m, 4H); 7,49 (d, 2H); 7,53 (d, 2H);
7,72 (s, 2H); 7,28 (d, 1 H); 7,88 (s, 2H, br); 8,71 (s, 1 H, br); 8,86 (s, 1 H).
Beispiel 47 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1-cyclohexyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäureethylester Die Titelverbindung wurde als Hydrochlorid analog zu Beispiel 2 synthetisiert. Rt (Methode C) = 0,87 min MS (ES+) = 343 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 1 ,12 (t, 3H), 1 ,13-1 ,27 (m, 1 H), 1 ,31-1 ,41 (m, 2H), 1 ,61-1 ,73 (m, 3H), 1 ,80-1 ,86 (m, 2H), 1 ,98-2,05 (m, 2H), 3,12 (dd, 1 H), 3,18 (dd, 1 H), 4,12 (m, 2H) 4,21-4,27 (m, 2H), 6,93 (d, 1 H), 7,72-7,78 (m, 3H), 8,08 (s, 2H), 9,12 (s, 1 H).
Pharmakologische Beispiele
Die hergestellten Substanzen wurden mit dem Actichrome Plasma TAFI Activity Kit der Firma American Diagnostica (Pr.Nr. 874) auf Inhibition von TAFIa geprüft. Dabei wurden zu 1 μl 5 mM DMSO-Lösung der Substanz 29 μL Testpuffer (20mM Hepes, 150mM NaCI, pH 7,4) und 10 μL TAFIa (American Diagnostica Pr.Nr. 874TAFIA; 2.5 /ml) gegeben und 15 Minuten bei Raumtemperatur in einer 96 half-well Mikrotiterplatte inkubiert. Die Enzymreaktion wurde durch Zugabe von 10 μL TAFIa „Developer" (1 :2 mit Wasser vorverdünnt) gestartet. Der Zeitverlauf der Reaktion wurde bei 420 nm in einem Mikrotiterplattenreader (SpectraMax plus 384; Fa. Molecular Devices) über 15 Minuten verfolgt. Die IC50 wurde aus den gemittelten Werten (Doppelbestimmung) einer Verdünnungsreihe der Substanz mit Hilfe der Software Grafit 4 (Erithacus Software, UK) berechnet. Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse.
Tabelle 1 :
Figure imgf000082_0001

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel I
Figure imgf000083_0001
und/oder alle stereoisomeren Formen der Verbindung der Formel I und/oder Gemische dieser Formen in jedem Verhältnis, und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I, wobei U für 1) Wasserstoffatom, 2) -(C'i-C^-Alkyl, 3) -(C3-C6)-Cycloalkyl, 4) Fluor,
Figure imgf000083_0002
6) -CF3) X für den Rest der Formel II -(A1 )m-A2 (II) steht, worin m die ganze Zahl Null oder 1 bedeutet, A1 für 1 ) -(CH2)n-, worin n die ganze Zahl 1 , 2 oder 3 bedeutet, oder 2) -0-(CH2)n-. worin n die ganze Zahl Null, 1 , 2 oder 3 bedeutet, steht A2 für 1 ) 4- bis 15-gliedriger Het-Ring, worin Het-Ring mindestens ein N-Atom enthält und durch eine Aminogruppe substituiert ist und zusätzlich unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch ein -(C-|-C3)-Alkyl, Halogen, -CF3 oder -0-CF3 substituiert sein kann, 2) -(Cι-C6)-Alkyl-NH2 oder 3) -(C3-C8)-Cycloalkyl-NH2, steht, Y für 1 ) den Rest der Formel III A3-(A4)0-(A5)p (III) steht, wobei a) A3 für -(C3-C8)-Cycloalkyl oder -(C2-C6)-Alkinylen steht, worin Cycloalkyl oder Alkinylen unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch -O-R10 oder R1 substituiert ist, A4 für -N(R2)2- steht, worin R2 wie unten definiert ist und die Bedeutung der beiden R2-Reste unabhängig voneinander ist, A5 wegfällt, o die ganze Zahl Null oder 1 bedeutet, und R10 für Wasserstoffatom, -(C-|-C6)-Alkyl oder -(C6-C*|4)-Aryl steht, b) A3 für -(C3-C8)-CycloalkyI steht, worin Cycloalkyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch -O- R10 oder R1 substituiert ist, A4 für -N(R2)- steht, und A5für a)1 ) -C(0)-R3, a)2) -C(0)-N(R4)-R5, a)3) -(Sθ2)-R6 oder a)4) -C(0)-0-R7 steht, o die ganze Zahl 1 bedeutet und p die ganze Zahl 1 bedeutet, c) A3 für cyclisches-Amin mit 3 bis 8 Ringatomen steht, worin cyclisches Amin unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, A4 und A5 wie unter b) definiert sind, wobei A5 an das N-Atom von A3 gebunden ist, o die ganze Zahl Null bedeutet und p die ganze Zahl Null oder 1 bedeutet, oder d) A3 für -(CH2)q-(C6-ci4)-Aryl steht, worin Aryl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, A4 und A5 wie unter b) definiert sind, o die ganze Zahl Null oder 1 bedeutet und p die ganze Zahl 1 bedeutet und q die ganze Zahl Null, 1 , 2 oder 3 bedeutet, e) A3 für -(CH2)|-Het steht, worin Het ein 4- bis 15-gliedriger Het- Ring ist und Het-Ring unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch =0 oder R1 substituiert ist, A4 und A5 wie unter b) definiert sind, o die ganze Zahl Null oder 1 bedeutet , p die ganze Zahl 1 und r die ganze Zahl Null, 1 , 2 oder 3 bedeutet, f) A3 für -(CH2)q-(C6-C-i4)-Aryl steht, worin Aryl unsubstituiert oder unab-hängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, A4 für -O- steht, A5 für -(C6~C«]4)-Aryl steht, worin Aryl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, o und p die ganze Zahl 1 bedeuten und q die ganze Zahl Null, 1 , 2 oder 3 bedeutet, g) -CH(-(C6-C 4)-Aryl)-(C6-C14)-Aryl, wobei R1 für a) -(C6-C-|4)-Aryl, wobei Aryl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch -(C-J -CÖ)- Alkyl, -(C0-C4)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, -CF3, =0, -O-CF3 oder Halogen substituiert ist, b) 4- bis 15-gliedriger Het-Ring, c) -(Ci-C^-Alkyl, d) -(Co-C4)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, e) -CF3, f) -O-CF3 oder g) Halogen steht, wobei R2 für a) -(C6-Ci4)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, b) -(C-|-C6)-Alkyl, worin Alkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ♦ ist, c) -(C3-C8)-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, d) -CF3 oder e) Wasserstoffatom steht, , wobei R3, R6 und R7 gleich oder verschieden sind unabhängig voneinander für a) -(Ci-CßJ-Alkyl, worin Alkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, b) -(C6-C-|4)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, c) 4- bis 15-gliedriger Het-Ring, worin Het-Ring unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, d) -(C3-C8)-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, oder e) Wasserstoffatom steht, wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sind unabhängig voneinander für a) -(C-| -Ce)-Alkyl oder -(C2-Cι0)-Alkenyl, worin Alkyl oder Alkenyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, b) -(C6-C<|4)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, c) 4- bis 15-gliedriger Het-Ring, worin Het-Ring unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, d) -(C3-C8)-CycloalkyI, worin Cycloalkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, oder e) Wasserstoffatom steht, oder R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Ring mit 3 bis 8 Ringatomen, der zusätzlich zu dem Stickstoffatom noch ein bis zwei zusätzliche Heteroatome aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten kann, Y für 2) den Rest der Formel IV,
Figure imgf000087_0001
llV) steht, wobei R8 für a) -(C-j-C J-Alkyl, worin Alkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, b) -(Ce-C-i4)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, c) 4- bis 15-gliedriger Het-Ring, worin Het-Ring unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, d) -(C3-C8)-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, oder e) Wasserstoffatom steht, Y für 3) den Rest der Formel V,
Figure imgf000088_0001
steht, wobei für den Fall a) R12 für 1) -(C-j-C6)-Alkyl steht, worin Alkyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, 2) -(Crj-C3)-Alkyl-(C3-C6)-Cycloalkyl steht, worin Cycloalkyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, 3) -(Cn-C3)-Alkyl-(C6-C-i4)-Aryl steht, worin Aryl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, oder 4) -(Co-C3)-Alkyl-Het steht, worin Het unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, und R13 für 1 ) -(Crj-C3)-AlkyI-(C6-Ci4)-Aryl, worin Alkyl und Aryl jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, oder 2) -(Crj-C3)-Alkyl-Het, worin Alkyl und Het jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, wobei für den Fall b) R12 für 1 ) Wasserstoffatom, 2) -(Ci-CgJ-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, 3) -(Crj-C3)-Alkyl-(C6-C<i4)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, oder 4) -(Crj-C3)-Alkyl-Het steht, worin Het unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, und R13 für -CH(R8)-R9 steht, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander -(CQ- C-i4)-Aryl oder Het bedeuten, worin Het und Aryl jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch -0-(Cι-C4)-Alkyl oder R1 substituiert sind, und
R16, R17, R18 und R19 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1 ) Wasserstoffatom, 2) -(C-j-CöJ-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch R1 substituiert ist, 3) Halogen, 4) -OH, 5) -NH2, 6) -(Crj-C3)-Alkyl-(C6-C<i4)-Aryl, worin Alkyl und Aryl jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, oder 7) -(Crj-C3)-Alkyl-Het, worin Alkyl und Het jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, stehen, oder R16 und R17 oder R18 und R19 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie jeweils gebunden sind einen Ring mit 3 bis 6 Ringatomen, oder Y für 4) den Rest der Formel VI,
Figure imgf000090_0001
steht, wobei
R24 und R25 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1 ) Wasserstoffatom, 2) -(C-i-CßJ-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch R1 substituiert ist, 3) -(Crj-C3)-Alkyl-(C6-Ci4)-Aryl, worin Alkyl und Aryl jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, 4) -(Crj-C3)-Alkyl-Het, worin Alkyl und Het jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, stehen, oder 5) -(Co-C3)-Alkyl-(C3-C6)-Cycloalkyl, oder
R24 und R25 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Ring mit 3 bis 8 Ringatomen, der zusätzlich zu dem Stickstoffatom noch ein bis zwei zusätzliche Heteroatome aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten kann,
R26, R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1 ) Wasserstoffatom, 2) -(C-ι-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch R1 substituiert ist, 3) Halogen, 4) -OH, 5) -NH2, 6) -(Co-C3)-Alkyl-(C6-C<|4)-Aryl, worin Alkyl und Aryl jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, oder 7) -(Co-C3)-Alkyl-Het, worin Alkyl und Het jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, stehen, oder R26 und R27 oder R28 und R29 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie jeweils gebunden sind einen Ring mit 3 bis 6 Ringatomen, Z für 1 ) Wasserstoffatom, 2) -(C-i-CβJ-Alkyl, 3) -(Cι-C-6)-Alkyl-OH, 4) -(C0-C4)-Alkyl-(C3-C6)-Cycloalkyl, 5) -(C1-Cιo)-Alkyl-0-C(0)-0-R1 , 6) -(CH2)|-(C6-C-|4)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist und r die ganze Zahl Null, 1 , 2 oder 3 bedeutet, oder 7) -(CH2)s-Het, worin Het unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist und s die ganze Zahl Null, 1 , 2 oder 3 bedeutet, steht.
Verbindung der Formel la gemäß Anspruch 1 , wobei
Figure imgf000091_0001
U für 1 ) Wasserstoffatom, 2) -(C-j-Ce -Alkyl, 3) -(C3-C6)-Cycloalkyl, 4) Fluor, 5) -O-CF3 oder 6) -CF3 steht, X für den Rest der Formel II steht, worin m die ganze Zahl Null oder 1 bedeutet,
A1 für 1 ) -(CH2)n-. worin n die ganze Zahl 1 , 2 oder 3 bedeutet, oder 2) -0-(CH2)rr. worin n die ganze Zahl Null, 1 , 2 oder 3 bedeutet, steht
A2 für 1) 4- bis 15-gliedriger Het-Ring, worin Het-Ring ausgewählt ist aus der Gruppe Acridinyl, Azepinyl, Azetidinyl, Aziridinyl, Benzimidazalinyl, Benzimidazolyl, Carbolinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chin.uclidinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Deca-hydrochinolinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1 H-lndazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-lndolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl (Benzimidazolyl), Isothiazolidinyl, 2-lsothiazolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, 2-lsoxazolinyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazolyl, 1 ,2,4-Oxadiazolyl, 1 ,2,5-Oxadiazolyl, 1 ,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Pyrimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purynyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyroazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pryidooxazolyl, Pyridoimidazolyl, Pyridothiazolyl, Pyridothiophenyl, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydropyridinyl, 6H-1 ,2,5-Thiadazinyl, 1 ,2,3-Thiadiazolyl, 1 ,2,4- Thiadiazolyl, 1 ,2,5-Thiadiazolyl, 1 ,3,4-Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazolyl, Thienothiazolyl, Thienooxazolyl, Thienoimidazolyl, Thiomorpholinyl, Triazinyl, 1 ,2,3-Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, 1 ,2,5-Triazolyl, 1 ,3,4-Triazolyl und Xanthenyl und worin der Het-Ring durch eine Aminogruppe substituiert ist und zusätzlich unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch ein -(C-ι-C3)-Alkyl, Halogen, -CF3 oder -O- CF3 substituiert sein kann, 2) -(C1-C6)-Alkyl-NH2 oder 3) -(C3-C8)-Cycloalkyl-NH2, steht, Y für 1 ) den Rest der Formel III steht, wobei a) A3 für -(C3-C8)-Cycloalkyl oder -(C2-C6)-Alkinylen steht, worin Cycloalkyl oder Alkinylen unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch -0-R10 oder R1 substituiert ist, A4 für -N(R2)2- steht, worin R2 wie unten definiert ist und die Bedeutung der beiden R2-Reste unabhängig voneinander ist, A5 wegfällt, o die ganze Zahl Null oder 1 bedeutet, und R10 für Wasserstoffatom, -(C-ι-Cß)-Alkyl oder Phenyl steht, b) A3 für -(C3-C8)-Cycloalkyl steht, worin Cycloalkyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch -O- R10 oder R1 substituiert ist, A4 für -N(R2)- steht, und A5für a)1 ) -C(0)-R3, a)2) -C(0)-N(R4)-R5, a)3) -(Sθ2)-R6 oder a)4) -C(0)-0-R7 steht, o die ganze Zahl 1 bedeutet und p die ganze Zahl 1 bedeutet, c) A3 für cyclisches-Amin aus der Gruppe Propylamin, Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepane oder Azocane steht, worin cyclisches Amin unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, A4 und A5 wie unter b) definiert sind, wobei A5 an das N-Atom von A3 gebunden ist, o die ganze Zahl Null bedeutet und p die ganze Zahl Null oder 1 bedeutet, oder d) A3 für -(CH2)q-(C6-Ci4)-Aryl steht, worin Aryl ausgewählt ist aus der Gruppe Phenyl, Naphthyl, Anthryl oder Fluorenyl und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, A4 und A5 wie unter b) definiert sind, o die ganze Zahl Null oder 1 bedeutet und p die ganze Zahl 1 bedeutet und q die ganze Zahl Null, 1 , 2 oder 3 bedeutet, e) A3 für -(CH2)[-Het steht, worin Het wie oben definiert ist und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch =0 oder R1 substituiert ist, A4 und A5 wie unter b) definiert sind, o die ganze Zahl Null oder 1 bedeutet , p die ganze Zahl 1 und r die ganze Zahl Null, 1 , 2 oder 3 bedeutet, f) A3 für -(CH2)q-(Cg-C-|4)-Aryl steht, worin Aryl unsubstituiert oder unab-hängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, A4 für -O- steht, A5 für -(C6-C-i4)-Aryl steht, worin Aryl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, o und p die ganze Zahl 1 bedeuten und q die ganze Zahl Null, 1 , 2 oder 3 bedeutet, g) -CH(Phenyl)-Phenyl, wobei R1 für a) -(Cρ-C^-Aryl, worin Aryl wie oben definiert ist und wobei Aryl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch -(C<\-CQ)-A\ky\, -(Cn-C4)-Alkyl-(C3-C8)- Cycloalkyl, -CF3, =0, -O-CF3 oder Halogen substituiert ist, b) 4- bis 15-gliedriger Het-Ring, worin Het wie oben definiert ist, c) -(Ci -C^-Alkyl, d) -(C3-C8)-Cycloalkyl, e) -CF3l f) -O-CF3 oder g) Halogen steht, wobei R2 für a) -(C6-Ci4)-Aryl, worin Aryl wie oben definiert ist und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, b) -(C-j-CßJ-Alkyl, worin Alkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, c) -(C3-C8)-CycloalkyI, worin Cycloalkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, d) -CF3 θder e) Wasserstoffatom steht, wobei R3, R6 und R7 gleich oder verschieden sind unabhängig voneinander für a) -(C-]-C6)-Alkyl, worin Alkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, b) -(C6-C-j4)-Aryl, worin Aryl wie oben definiert ist und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, c) 4- bis 15-gliedriger Het-Ring, worin Het-Ring wie oben definiert ist und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, d) -(C3-C8)-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, oder e) Wasserstoffatom steht, wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sind unabhängig voneinander für a) -(Cι-C6)-Alkyl oder -(C2-Cι0)-Alkenyl, worin Alkyl oder Alkenyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, b) -(C6-C-j4)-Aryl, worin Aryl wie oben definiert ist und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, c) 4- bis 15-gliedriger Het-Ring, worin Het-Ring wie oben definiert ist und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, d) -(C3-C8)-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, oder e) Wasserstoffatom steht, oder R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Ring mit 3 bis 8 Ringatomen ausgewählt aus der Gruppe Propylamin, Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepane, Azocane, Azepin, Dioxazol, Dioxazin, 1 ,4-Diazepan, 1 ,2-Diazepin, 1 ,3-Diazepin, 1 ,4-Diazepin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Isothiazol, Isothiazolidin, Isothiazolin, Isoxazol, Isoxazolin, Isoxazolidin, 2-isoxazoIin, Ketopiperazin, Morpholin, [1 ,4]Oxazepan, Oxazol, Piperazin, Pyrazin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Pyridazin, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrrolidinon, Pyrrolin, Tetrahydropyridin, Thiazol, Thiadiazol, Thiazolidin, Thiazolin, Thiomorpholin, 1 ,2,3-Triazin, 1 ,2,4-Triazin, 1 ,3,5-Triazin, 1 ,2,3- Triazol oder 1 ,2,4-Triazol, Y für 2) den Rest der Formel IV steht, wobei die Formel IV eine Verbindung aus der Gruppe Azetidin-2-on, Pyrrolidin-2-on, Piperidin-2-on, Azepan-2- on und Azocan-2-on ist und am Stickstoffatom jeweils durch R8 substituiert ist, wobei R8 für a) -(C-j-C6)-Alkyl, worin Alkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, b) -(Cß-C^-Aryl, worin Aryl wie oben definiert ist und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, c) 4- bis 15-gliedriger Het-Ring, worin Het-Ring wie oben definiert ist und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, d) -(C3-C8)-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, oder e) Wasserstoffatom steht,
Y für 3) den Rest der Formel V, wobei für den Fall a) R12 für 1) -(C-j-CßJ-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, 2) -(Crj-C3)-Alkyl-(C3-C6)-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, 3) -(Co-C3)-Alkyl-(C6-Ci4)-AryI, worin Aryl wie oben definiert ist und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, oder 4) -(Crj-C3)-Alkyl-Het steht, worin Het wie oben definiert ist und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, und R13 für 1 ) -(Co-C3)-Alkyl-(C6-Cι 4)-Aryl, worin Alkyl und Aryl wie oben definiert ist und jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, oder 2) -(Crj-C3)-Alkyl-Het steht, worin Alkyl und Het wie oben definiert sind und jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, oder für den Fall b) R12 für 1) Wasserstoffatom, 2) -(Ci-CßJ-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, 3) -(Co-C3)-Alkyl-(C6-C<|4)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, oder 4) -(Crj-C3)-Alkyl-Het steht, worin Het unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, steht und R13 für -CH(R8)-R9 steht, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander - (C6-C-|4)-Aryl oder Het bedeuten, worin Het und Aryl jeweils wie oben definiert sind und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch -0-(C-|-C4)-Alkyl oder R1 substituiert sind, und R16, R17, R18 und R19 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1 ) Wasserstoffatom, 2) -(Ci -Cρ)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch R1 substituiert ist, 3) Halogen, 4) -OH, 5) -NH2, 6) -(Co-C3)-Alkyl-(C6-C<|4)-Aryl, worin Alkyl und Aryl wie oben definiert ist und jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, oder 7) -(Crj-C3)-Alkyl-Het, worin Alkyl und Het wie oben definiert ist und jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, stehen, oder R16 und R17 oder R18 und R19 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie jeweils gebunden sind einen Ring mit 3 bis 6 Ringatomen aus der Gruppe Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, oder Y für 4) den Rest der Formel VI, steht, wobei
R24 und R25 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1 ) Wasserstoffatom, 2) -(C-j-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch R1 substituiert ist, 3) -(Crj-C3)-Alkyl-(C6-Ci4)-Aryl, worin Alkyl und Aryl wie oben definiert ist und jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, 4) -(Co~C3)-Alkyl-Het, worin Alkyl und Het wie oben definiert ist und jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, stehen, oder 5) -(Cn-C3)-Alkyl-(C3-C6)-Cycloalkyl, oder
R24 und R25 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Ring mit 3 bis 8 Ringatomen aus der Gruppe Propylamin, Azetidin,
Pyrrolidin, Piperidin, Azepane, Azocane, Azepin, Dioxazol, Dioxazin, 1 ,4- Diazepan, 1 ,2-Diazepin, 1 ,3-Diazepin, 1 ,4-Diazepin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Isothiazol, Isothiazolidin, Isothiazolin, Isoxazol, Isoxazolin, Isoxazolidin, 2-lsoxazolin, Ketopiperazin, Morpholin, [1 ,4]Oxazepan, Oxazol, Piperazin, Pyrazin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Pyridazin, Pyridin, Pyrimidin,
Pyrrol, Pyrrolidinon, Pyrrolin, Tetrahydropyridin, Thiazol, Thiadiazol, Thiazolidin, Thiazolin, Thiomorpholin, 1 ,2,3-Triazin, 1 ,2,4-Triazin, 1 ,3,5-Triazin, 1 ,2,3-Triazol oder 1 ,2,4-Triazol,
R26, R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1 ) Wasserstoff atom, 2) -(Cι-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch R1 substituiert ist, 3) Halogen, 4) -OH, 5) -NH2, 6) -(Cn-C3)-Alkyl-(C6-C<|4)-Aryl, worin Alkyl und Aryl wie oben definiert ist und jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, oder 7) -(Crj-C3)-Alkyl-Het, worin Alkyl und Het wie oben definiert ist und jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, stehen, oder R26 und R27 oder R28 und R29 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie jeweils gebunden sind einen Ring mit 3 bis 6 Ringatomen aus der Gruppe Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Z für 1 ) Wasserstoffatom, 2) -(C^C^-Alkyl, 3) (C3-C6)-Cycloalkyl, 4) -(C<|-C<|o)-Alkyl-0-C(0)-0-R1 , 5) -(CH2)r(C6-Ci4)-Aryl, worin Aryl wie oben definiert ist und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist und r die ganze Zahl Null, 1 , 2 oder 3 bedeutet, oder 6) -(CH2)s-Het, worin Het wie oben definiert ist und unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist und s die ganze Zahl Null, 1 ,
2 oder 3 bedeutet, steht.
3. Verbindung derFormel la gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, wobei U für Wasserstoffatom, -CF3, Fluor oder-CH3 steht, X für den Rest der Formel II steht, worin m die ganze Zahl 1 bedeutet, A1 für 1) -(CH2)-, 2) -0-(CH2)n-, worin n die ganze Zahl Null oder 1 bedeutet, oder 3) kovalente Bindung steht,
A2 für 1 ) Aminopyridyl, worin Aminopyridyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch -(C1-C3)- Alkyl, Halogen oder -CH3 substituiert ist, 2) Aminothiazolyl, worin Aminothiazolyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch - C^ -C3)- Alkyl, Halogen oder -CH3 substituiert ist, 3) -(Cι- C3)-Alkyl-NH2 θder 4) -(C3-C8)-Cycloalkyl-NH2, steht, Y für 1 ) den Rest der Formel III steht, wobei a) A3 für -(C3-C8)-Cycloalkyl oder -(C2-C6)-Alkinylen steht, worin Cycloalkyl oder Alkinylen unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, A4 für -N(R2)2- steht, worin R2 wie unten definiert ist und die . Bedeutung der beiden R2-Reste unabhängig voneinander ist , A5 wegfällt und o die ganze Zahl Null oder 1 bedeutet, b) A3 für -(C3-C6)-Cycloalkyl steht, worin Cycloalkyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, A4 für -N(R2)- steht, und A5für a)1 ) -C(0)-R3, a)2) -C(0)-N(R4)-R5, a)3) -(Sθ2)-R6 oder a)4). -C(0)-0-R7 steht, 0 die ganze Zahl 1 bedeutet und p die ganze Zahl 1 bedeutet, c) A3 für cyclisches-Amin mit 3 bis 8 Ringatomen steht, worin cyclisches Amin unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, A4 und A5 wie unter b) definiert sind, wobei A5 an das N-Atom von A3 gebunden ist, o die ganze Zahl Null bedeutet und p die ganze Zahl Null oder 1 bedeutet, oder d) A3 für -(CH2)q-(Cg-C-i4)-Aryl steht, worin Aryl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, A4 und A5 wie unter b) definiert sind, o die ganze Zahl Null oder 1 bedeutet und p die ganze Zahl 1 bedeutet und q die ganze Zahl Null, 1 , 2 oder 3 bedeutet, e) A3 für -(CH2)pHet steht, worin Het Pyrrolidin, Benzothiophen oder Piperidin ist, welches unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch =0 oder R1 substituiert ist, A4 und A5 wie unter b) definiert sind, o die ganze Zahl Null oder 1 bedeutet , p die ganze Zahi 1 und r die ganze Zahl' Null, 1 , 2 oder 3 bedeutet, f) A3 für -(CH2)q-Phenyl steht, worin Phenyl unsubstituiert oder unab-hängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, A4 für -O- steht, A5 für Phenyl steht, worin Phenyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, o und p die ganze Zahl 1 bedeuten und q die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet, wobei R1 für a) Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch -(Cι-C4)-Alkyl substituiert ist, b) Triazolyl oder Pyridinyl, c) -(C1-C4)-Alkyl, d) -(C3- C6)-Cycloalkyl, e) -CF3) f) -O-CF3, g) Fluor oder h) Chlor steht wobei R2 für a) Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, b) -(C-j- C3)-AIkyl, worin Alkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, c) -(C3-C6)-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, d) -CF3 oder e) Wasserstoffatom steht, wobei R3, R6 und R7 gleich oder verschieden sind unabhängig voneinander für a) -(C-|-C6)-Alkyl, worin Alkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, b) -(C6-C-|4)-Aryl,. worin Aryl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, c) 4- bis 15-gliedriger Het-Ring, worin Het-Ring unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, d) -(C3-C8)-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, oder e) Wasserstoffatom stehen, wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sind unabhängig voneinander für a) -(Cι-C6)-Alkyl oder -(C2-C6)-Alkenyl, worin Alkyl oder Alkenyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, b) -(C6-C-|4)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, c) 4- bis 15-gliedriger Het-Ring, worin Het-Ring unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, d) -(C3-C8)-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, oder e) Wasserstoffatom stehen, oder
R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Ring der sich von Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepane, Azocane, Azepin, Dioxazol, Dioxazin, 1 ,4-Diazepan, 1 ,2-
Diazepin, 1 ,3-Diazepin, 1 ,4-Diazepin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Isothiazol, Isothiazolidin, Isothiazolin, Isoxazol, Isoxazolin, Isoxazolidin, 2- Isoxazolin, Ketopiperazin, Morpholin, [1 ,4]Oxazepan, Oxazol, Piperazin, Pyrazin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Pyridazin, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrrolidinon, Pyrrolin, Tetrahydropyridin, Thiazol, Thiadiazol,
Thiazolidin, Thiazolin, Thiomorpholin, 1 ,2,3-Triazin, 1 ,2,4-Triazin, 1 ,3,5- Triazin, 1 ,2,3-Triazol oder 1 ,2,4-Triazol ableitet, Y für 2) den Rest der Formel IV ausgewählt aus der Gruppe Azetidin-2-on, Pyrrolidin-2-on oder Piperidin-2-on, wobei der Rest am Stickstoffatom jeweils durch R8 substituiert ist, wobei R8 für a) -(Cι -Ce)-Alkyl, worin Alkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, b) Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, c) Wasserstoffatom oder d) -(C3-C8)-CycloalkyI, worin Cycloalkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, steht,
Y für 3) den Rest der Formel V, wobei für den Fall a) R12 für 1 ) -(C-j-CßJ-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, 2) -(Co-C3)-Alkyl-(C3-C6)-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, oder 3) -(Co-C3)-Alkyl-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, steht und R13 für 1 ) -(Cn-C3)-Alkyl-Phenyl, worin Alkyl und Phenyl jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, oder 2) -(Co-C3)-Alkyl-Pyridyl steht, worin Alkyl und Pyridyl jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, für den Fall b) R12 für 1 ) Wasserstoffatom, 2) -(C-j-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, 3) -(Crj-C3)-Alkyl-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, oder 4) -(Co-C3)-Alkyl-Pyridyl steht, worin Alkyl und Pyridyl jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, und R13 für -CH(R8)-R9 steht, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Phenyl oder Pyridyl bedeuten, worin Phenyl oder Pyridyl jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch -0-(C-]-C4)-Alkyl oder R1 substituiert sind, und R16, R17, R18 und R19 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1 ) Wasserstoffatom, 2) -(C-]-C3)-AlkyI, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch R1 substituiert ist, 3) Fluor, 4) -OH, 5) -NH2 oder 6) -(Co-C3)-Alkyl-Phenyl, worin Alkyl und Phenyl jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, oder Y für 4) den Rest der Formel VI, steht, wobei R24 und R25 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1 ) Wasserstoffatom, 2) -(C-|-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch R1 substituiert ist, 3) -(Crj-C3)-Alkyl-Phenyl, worin Alkyl und Phenyl jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, oder 4) -(Co-C3)-Alkyl-(C3-C6)-Cycloalkyl, stehen, oder R26, R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1) Wasserstoffatom, 2) -(Ci- C3)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach - durch R1 substituiert ist, 3) Fluor, 4) -OH, 5) -NH2 oder 6) -(Co-C3)-Alkyl-Phenyl, worin Alkyl und Phenyl jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, stehen und Z für Wasserstoffatom oder -(C-|-C4)-Alkyl steht.
4. Verbindung der Formel la gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, wobei U für Wasserstoffatom steht, X für den Rest der Formel II steht, worin m die ganze Zahl 1 bedeutet, A1 für -CH2- steht, A2 für Aminopyridyl, worin Aminopyridyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen oder -CH3 substituiert ist, Y für 1 ) den Rest der Formel III steht, wobei a) A3 für -(C3-C8)-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, und A4 und A5 wegfallen, b) A3 für -(C2-C4)-Akinylen, worin Akinylen unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, und A4 und A5 wegfallen, c) A3 für cyclisches-Amin mit 3 bis 8 Ringatomen steht, worin cyclisches Amin unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, und A4 und A5 wegfallen, d) A3 für -(CH2)q-Phenyl steht, worin Phenyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, A4 für -N(R2)- steht, worin R2 wie unten definiert ist, A5 für a)1 ) -C(0)-R3, a)2) -C(0)-N(R4)-R5, a)3) -(S02)-R6 oder a)4) -C(0)-0-R7 steht, o die ganze Zahl 1 bedeutet und p die ganze Zahl 1 bedeutet und q die ganze Zahl Null, 1 , oder 2 bedeutet, e) A3 für -(CH2)r-Het steht, worin Het ein Pyrrolidin oder Piperidin ist, welches unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist,
A4 entfällt und A5 wie unter d) definiert ist, wobei A5 an das Stickstoffatom von A3 gebunden ist, p die ganze Zahl 1 und r die ganze Zahl Null, 1 , 2 oder 3 bedeutet, f) A3 für -CH2-Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, A4 für -O- steht,
A5 für Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, wobei R1 für a) Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch -(C-j-C4)-Alkyl substituiert ist, b) Triazolyl oder Pyridinyl, c) -(Cι-C4)-Alkyl, d) -(C3-C6)-Cycloalkyl, e) -CF3, f) -0-CF3, g) Fluor oder i) Chlor steht, wobei R2 für Wasserstoffatom oder -(C-|-C3)-Alkyl steht, worin Alkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, wobei R3, R6 und R7 gleich oder verschieden sind unabhängig voneinander für a) -(C-j-Cg)-Alkyl, worin Alkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, b) Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, c) Wasserstoffatom, oder d) -(C3-Cg)-CycloalkyI, worin Cycloalkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, stehen, wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sind unabhängig voneinander für a) -(C-j-CgJ-Alkyl oder -(C2-C6)-Alkenyl, worin Alkyl oder Alkenyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, b) Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, c) Wasserstoffatom oder, d) -(C3-C6)-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, stehen, Y für 2) den Rest eines Pyrrolidin-2-on steht, wobei der Rest am Stickstoffatom jeweils durch R8 substituiert ist, wobei R8 für a) -(C-j-Cg)-AlkyΙ, worin Alkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, b) Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, oder c) -(C3-Cg)-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, steht, Y für 3) den Rest der Formel V, wobei R12 für Wasserstoffatom oder -(C<| -Cg)-Alkyl steht, worin Alkyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, und R13 für -CH(R8)-R9 steht, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Phenyl oder Pyridyl bedeuten, worin Pyridyl und Phenyl jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, und R16, R17, R18 und R19 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1 ) Wasserstoffatom, 2) -(C-j-C3)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch R1 substituiert ist, oder 3) -(Cn-C3)-Alkyl-Phenyl, worin Alkyl und Phenyl jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, stehen, und Z für 1 ) Wasserstoffatom, 2) -(Ci-C J-Alkyl, 3) -(C-j-C^-Alkyl-OH, 4) -(Crj-C4)-Alkyl-(C3-Cg)-Cycloalkyl oder 5) -(Cι-C10)-Alkyl-O-C(O)-O-(C3-Cg)-CycloaIkyl steht.
5. Verbindung der Formel la gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, wobei U für Wasserstoffatom steht, X für den Rest der Formel II steht, worin m die ganze Zahl 1 bedeutet, A1 für -CH2- steht,
A2 für den Rest
Figure imgf000110_0001
steht, welcher unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch F, Cl, Br, J oder --CH3 substituiert ist, Y für 1) den Rest der Formel III steht, wobei a) A3 für -(C3-C8)-Cycloalkyl steht, worin Cycloalkyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, und A4 und A5 wegfallen, b) A3 für -(C2-C4)-Akinylen steht, worin Akinylen unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, A4 und A5 wegfallen, c) A3 für cyclisches-Amin mit 3 bis 6 Ringatomen steht, worin cyclisches Amin unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, und A4 und A5 wegfallen, d) A3 für -(CH2)q-Phenyl steht, worin Phenyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, A4 für -N(R2)~ steht, worin R2 wie unten definiert ist, A5 für a)1 ) -C(0)-R3, a)2) -C(0)-N(R4)-R5, a)3) -(Sθ2)-R6 oder a)4) -C(0)-0-R7 steht, o die ganze Zahl 1 bedeutet, p die ganze Zahl 1 bedeutet und q die ganze Zahl Null, 1 , oder 2 bedeutet, e) A3 für -(CH2)pHet steht, worin Het ein Pyrrolidin oder Piperidin ist, welches unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist,
A4 entfällt und A5 wie unter d) definiert ist, wobei A5 an das Stickstoffatom von A3 gebunden ist, p die ganze Zahl 1 und r die ganze Zahl Null, 1 , 2 oder 3 bedeutet, f) A3 für -CH2-Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, A4 für -O- steht, A5 für Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, wobei R1 für a) Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch -(C-ι-C4)-Alkyl substituiert ist, b) Pyridyl oder Tetrazolyl, c) -(Cι-C4)-Alkyl, d) -(C3- Cg)-Cycloalkyl, e) -CF3, f) -O-CF3, g) Fluor oder i) Chlor steht, wobei R2 für Wasserstoffatom oder -(C-|- C3)-Alkyl steht, worin Alkyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, wobei R3, R6 und R7 gleich oder verschieden sind unabhängig voneinander für a) -(C-|-Cg)-Alkyl, worin Alkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, b) Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, oder c) -(C3-Cg)-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, stehen, wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sind unabhängig voneinander für a) -(Cι -Cg)-Alkyl oder -(C2-C6)-Alkenyl, worin Alkyl oder -(C2-C6)-Alkenyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, b) Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, c) Wassertoffatom oder d) -(C3-C8)-CycloaIkyl, worin Cycloalkyl, unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, stehen, Y für 2) den Rest eines Pyrrolidin-2-on steht, wobei der Rest am Stickstoffatom jeweils durch R8 substituiert ist, wobei R8 für Phenyl steht, worin Phenyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist, steht, Y für 3) den Rest der Formel V steht, wobei R12 für Wasserstoffatom oder-(C-j-Cg)-Alkyl steht, worin Alkyl unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert ist steht und R13 für -CH(R8)-R9 steht, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Phenyl oder Pyridyl bedeuten, worin Pyridyl und Phenyl jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, R16, R17, R18 und R19 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1 ) Wasserstoffatom, 2) -(C-j -C3)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch R1 substituiert ist, oder 3) -(Crj-C3)-Alkyl-Phenyl, worin Alkyl und Phenyl jeweils unsubstituiert oder unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach durch R1 substituiert sind, stehen, und Z für Wasserstoffatom steht.
6. Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichent, dass es die Verbindung 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1 -cyclohexyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1-cyclohexyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure-methylester, 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1-cyclohexyl-1 H-imidazol-4-yI)-propionsäure-isopropylester, 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1-cyclohexyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure-cyclopropyl- methylester, 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1 -cyclohexyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure-2-hydroxy- ethylester, 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1-cyclohexyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure-1-cyclohexyl- oxycarbonyloxy-ethylester,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1-cyclopentyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1-piperidin-4-yl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure, 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1 -(2-oxo-1 -phenyl-pyrro!idin-3-yl)-1 H-imidazol-4-yl]- propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[(benzhydryl-carbamoyl)-methyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[(benzhydryl-carbamoyl)-methyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure-isopropylester,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[4-(3-phenyl-ureido)-phenyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1 -[2-(1 -diphenylacetyl-piperidin-4-yl)-ethyl]-1 H-imidazol-4- yl}-propionsäure, 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1 -[2-(1 -benzoyl-piperidin-4-yl)-ethyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(1-benzoyl-piperidin-2-ylmethyl)-1 H-imidazol-4-yl]- propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1 -{2-[1 -(3-phenyl-propionyl)-piperidin-3-yl]-ethyl}-1 H- imidazol-4-yl)-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1 -(1 -diphenylacetyl-piperidin-3-ylmethyl)-1 H-imidazol-4-yl]- propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1 -{2-[1 -(3-phenyl-propionyl)-piperidin-4-yl]-ethyl}-1 H- imidazol-4-yl)-propionsäure, 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1 -[2-(1 -phenylacetyl-piperidin-3-yl)-ethyI]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1 -[2-(1 -phenylacetyl-piperidin-4-yl)-ethyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[1-(4'-methyl-biphenyl-3-carbonyl)-piperidin-4-ylmethyl]- 1 H-imidazol-4-yl}-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1 -(1 -benzoyl-piperidin-4-ylmethyl)-1 H-imidazol-4-yl]- propionsäure, 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1-benzhydryl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1 -(4-[1 ,2,4]triazol-1 -yl-benzyl)-1 H-imidazol-4-yl]- propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(4-trifluoromethoxy-benzyl)-1H-imidazol-4-yl]- propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(1 ,1-dioxo-1 H-1 ,6-benzo[b]thiophen-2-ylmethyl)-1 H- imidazol-4-yl]-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1 -(5-chloro-benzo[b]thiophen-3-ylmethyl)-1 H-imidazol-4- yl]- propionsäure, 3-(6-Aminθτpyridin-3-yl)-2-{1 -[3-(4-fluoro-phenoxy)-benzyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(2-phenoxy-benzyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1 -(4-phenoxy-benzyl)-1 H-imidazol-4-yl]-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1-prop-2-ynyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure, 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1 -but-2-ynyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1-(4,4-dimethyl-cyclohexyl)-1H-imidazol-4-yl]-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[(benzhydryl-methyl-carbamoyl)-methyl]-1 H-imidazol-4- yl}- propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1-({[(4-chloro-phenyl)-phenyl-methyl]-carbamoyl}-methyl)- 1 H- imidazol-4-yl]-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-[1-({[bis-(4-methoxy-phenyl)-methyl]-carbamoyl}-methyl)-1 H- imidazol-4-yl]-propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[4-(3-propyl-ureido)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl}- propionsäure, 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1 -[4-(toluene-4-sulfonylamino)-phenyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[3-(3-propyl-ureido)-benzyl]-1H-imidazol-4-yl}- propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[3-(3-phenethyl-ureido)-benzyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[3-(3-benzyl-ureido)-benzyi]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure, 3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[3-(3-vinyl-ureido)-benzyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure,
3-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-{1-[(benzhydryl-carbamoyl)-methyI]-1 H-imidazol-4-yl propionsäure, 3-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-[1-({[(4-chloro-phenylj-phenyl-methyl]-carbamoyI}-methyl)-
1 H-imidazol-4-yl]- propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[4-(3-tert-butyl-ureido)-phenyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure,
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-{1-[4-(3-benzyl-ureido)-phenyl]-1 H-imidazol-4-yl}- propionsäure oder
3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2-(1 -cyclohexyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionsäureethylester ist.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel Vll
Figure imgf000116_0001
wobei PG1 für eine Carboxylschutzgruppe steht, in eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 umwandelt, b) eine nach Verfahren a) hergestellte Verbindung der Formel I, oder eine geeignete Vorstufe der Formel I, die aufgrund ihrer chemischen Struktur in enantio-meren Formen auftritt, durch Salzbildung mit enantiomerenreinen Säuren oder Basen, Chromatographie an chiralen Stationärphasen oder Derivatisierung mittels chiraler enantiomerenreinen Verbindungen wie Aminosäuren, Trennung der somit erhaltenen Diastereomeren, und Abspaltung der chiralen Hilfsgruppen in die reinen Enantiomeren auftrennt, oder c) die nach den Verfahren a) oder b) hergestellte Verbindung der Formel I entweder in freier Form isoliert oder im Falle des Vorliegens von sauren oder basischen Gruppen in physiologisch verträgliche Salze umwandelt.
8. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Trägerstoff, Zusatzstoff und/oder anderen Wirk- und Hilfsstoffen.
9. Verwendung der Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie all solcher Erkrankungen, die die mit Thrombosen, Embolien, Hyperkoagulabilität oder fibrotischen Veränderungen einhergehen.
10. Verwendung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um Myokardinfarkt, Angina pectoris und andere Formen des akuten Koronarsyndroms, den Schlaganfall, die peripher vaskulären Erkrankungen, die tiefe Venenthrombose, die Lungenembolie, embolische oder thrombotische Ereignisse bedingt durch kardiale Arrhythmien, kardiovaskuläre Ereignisse wie Restenose nach Revaskularisierung und Angioplastie und ähnlichen Eingriffen wie Stentimplantationen und Bypass-Operationen handelt, oder die Reduktion der Thrombosegefahr nach chirurgischen Eingriffen wie bei Knie- und Hüftgelenksoperationen, oder um die disseminierte intravaskuläre Koagulation, Sepsis und anderen intravaskulären Ereignissen, die mit einer Entzündung einhergehen, Atherosklerose, Diabetes und dem metabolischen Syndrom und dessen Folgen, Tumorwachstum und Tumormetastasierung, Störungen des hämostatischen Systems wie Fibrinablagerungen, fibrotische Veränderungen der Lunge wie die chronische obstruktive Lungenerkrankung, das adult respiratory distress syndrome oder Fibrinablagerungen des Auges nach Augenoperationen oder Verhinderung und/oder Behandlung von Narbenbildung.
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