WO2005094915A1 - 癒着防止用キット、癒着防止用キットの製造方法および癒着防止方法 - Google Patents

癒着防止用キット、癒着防止用キットの製造方法および癒着防止方法 Download PDF

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WO2005094915A1
WO2005094915A1 PCT/JP2005/006369 JP2005006369W WO2005094915A1 WO 2005094915 A1 WO2005094915 A1 WO 2005094915A1 JP 2005006369 W JP2005006369 W JP 2005006369W WO 2005094915 A1 WO2005094915 A1 WO 2005094915A1
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WO
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adhesion
layer
film
adhesion preventing
tissue
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PCT/JP2005/006369
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English (en)
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Inventor
Yukihiro Morinaga
Ryosuke Kamimura
Kazuhisa Matsuda
Akio Shirasu
Original Assignee
Nipro Corporation
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Priority to US10/594,801 priority patent/US20080241203A1/en
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Priority to US14/939,374 priority patent/US20160121031A1/en

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/148—Materials at least partially resorbable by the body

Definitions

  • the present invention relates to an adhesion prevention kit, a method for manufacturing the adhesion prevention kit, and an adhesion prevention method.
  • the present invention relates to an adhesion preventing kit for preventing adhesion at the time of guided regeneration treatment of damaged tissue.
  • the present invention relates to (A) at least two first films each having a biodegradable substrate layer and an adhesion preventing layer provided on the outermost surface, and at least one second film having an adhesion preventing layer provided on the outermost surface.
  • a kit for preventing adhesion is preventing adhesion.
  • adhesion frequently occurs between the damaged or defective portion of the organ and a tissue located in the vicinity thereof (hereinafter, also referred to as a peripheral tissue). As a result, it may induce organ dysfunction over time.
  • a tissue located in the vicinity thereof hereinafter, also referred to as a peripheral tissue.
  • the pericardium is removed and the heart is operated, but depending on the postoperative course, reoperation may be performed. At this time, the pericardium has adhered to the heart and surrounding tissues, and it is necessary to start with the operation of detaching the adhesion. Since the work is performed with great care so as to minimize the bleeding of the patient, it often takes about 3 to 5 hours for this work alone.
  • prosthetic membranes covering organs or tissues of the organs have been developed using various materials.
  • the prosthetic membrane is made of synthetic fibers, etc.
  • excessive calcification, foreign body reaction and inflammation may occur due to lack of biocompatibility.
  • Various disadvantages such as reactions occur.
  • a bioabsorbable material is used, a material which itself mediates adhesion between a damaged or defective tissue and another tissue corresponding thereto cannot be used.
  • the above-mentioned material must be a material having a function of preventing adhesion.
  • Materials satisfying the above conditions include, for example, hyaluronic acid and gelatin. Since these materials are mainly extracted and purified from living bodies such as animals, they have good biocompatibility and have already been put to practical use in various medical fields including pharmaceuticals. For example, an anti-adhesion film utilizing hyaluronic acid is mentioned (Patent Documents 1 to 4).
  • the membrane made of the above-mentioned biodegradable material has a strength that does not have the strength to be sutured as a prosthetic membrane.
  • the present inventors have solved a powerful problem, developed an anti-adhesion membrane having excellent suture strength, and all of the materials constituting the prosthetic membrane were composed of biodegradable and absorbable materials, and filed a patent application. (Patent Documents 5 to 9).
  • Patent Document 2 JP 06-073103 A
  • Patent Document 3 JP 08-157378 A
  • Patent Document 4 JP 08-333333 A
  • Patent Document 5 JP 2000-093497 A
  • Patent Document 6 JP 2000-210376 A
  • Patent Document 7 JP 2000-271271 A
  • Patent Document 8 JP 2003-235955 A
  • the present invention is a.
  • An adhesion prevention kit comprising the following (A) or (B):
  • biodegradable substrate layer is composed of a woven fabric, a nonwoven fabric, a sheet, or a sponge.
  • adhesion preventing kit according to (1), wherein the adhesion preventing layer contains hyaluronic acid, collagen or gelatin;
  • adhesion preventing kit according to (1), wherein the adhesion preventing layer is a sponge of a mixture of collagen and hyaluronic acid.
  • a method for producing an adhesion preventing kit comprising: branching a peripheral portion of the biodegradable substrate layer in a direction normal to a membrane surface;
  • At least two layers each having a biodegradable substrate layer and an adhesion preventing layer provided on the outermost surface are prepared, and the two films are stacked so that the biodegradable substrate layers face each other and the center is formed.
  • an adhesion prevention kit including the following (A) or (B) to prevent adhesion between the damaged or defective tissue and peripheral tissues located around the damaged or defective tissue.
  • a method for preventing adhesion characterized by:
  • tissue is a pericardium, pleura, diaphragm, brain dura, stomach, esophagus or digestive organ.
  • A a biodegradable substrate layer and an adhesion preventing layer each provided on the outermost surface of at least two first films, and a second film having an adhesion preventing layer provided on the outermost surface and having at least one layer strength
  • a film comprising a biodegradable substrate layer and an adhesion preventing layer, wherein the outermost surface of the film is an adhesion preventing layer, and the film relates to an adhesion preventing film provided with a tissue sandwiching portion.
  • the frequency and extent of adhesions are further reduced as compared with the conventional adhesion prevention film, and thus the time required for the operation of removing adhesions during reoperation is reduced.
  • the operator's labor in the operation is reduced, the amount of bleeding of the patient during the operation is greatly suppressed, and the burden on the patient can be reduced.
  • FIG. 1 is a conceptual diagram of an operation mode using an adhesion prevention kit according to a first embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a conceptual diagram of an operation mode different from FIG. 1 using the adhesion preventing kit of the first mode of the present invention.
  • FIG. 3 is a conceptual diagram of an adhesion preventing kit according to a second embodiment of the present invention.
  • FIG. 4 is a conceptual diagram of an operation mode using an adhesion preventing kit according to a second embodiment of the present invention.
  • FIG. 5 is a conceptual diagram of an operation using a conventional adhesion preventing film.
  • FIG. 6 is a photograph of a pericardial defect in a beagle dog in Example 2.
  • FIG. 9 is a photograph taken between the pericardium and the heart three months after the adhesion prevention kit of the present invention was buried in a defective part of the pericardium of a beagle dog.
  • FIG. 10 is a photograph of the first membrane sutured to the pericardium of a male beagle dog in Comparative Example 1.
  • FIG. 11 is a photograph (80% adhesion) of the pericardium and the heart 3 months after the first membrane was implanted in the pericardial defect of the male beagle dog in Comparative Example 1.
  • FIG. 12 is a photograph (50% adhesion) of the pericardium and the heart 3 months after the first membrane was implanted in the pericardial defect of the male beagle dog in Comparative Example 1.
  • FIG. 13 is a photograph of a commercially available ePTFE membrane sutured to the pericardium of a male beagle dog in Comparative Example 2.
  • FIG. 14 is a photograph taken between the pericardium and the heart three months after a commercially available ePTFE membrane was applied to a pericardial defect in a male beagle dog in Comparative Example 2.
  • FIG. 15 is a photograph showing also an oblique force of an adhesion preventing kit according to a second embodiment of the present invention (a tissue holding portion is expanded in a direction parallel to the Y axis in the Z axis direction).
  • FIG. 16 is a photograph of the adhesion preventing kit according to the second embodiment of the present invention in FIG. 15, as viewed from the XZ plane.
  • FIG. 17 is a photograph in which a portion parallel to the X axis of a tissue holding portion of the adhesion preventing kit in FIG. 16 is expanded in the Z axis direction.
  • the adhesion prevention kit of the present invention is used to regenerate a tissue damaged by an accident or the like, or to prosthetic or regenerate an incised or excised tissue during a surgical operation, and to physically reconstruct the damaged or defective tissue. It is used to prevent adhesion with surrounding tissue at a position where it can be contacted.
  • the tissue in the present invention refers to an organ in a living body, a membrane tissue covering the organ, and an organ.
  • Organs include, for example, heart, liver, stomach, spleen, gall bladder and brain.
  • Membrane tissues covering organs include pericardium, pleura, peritoneum, diaphragm, and dura mater.
  • the organ includes, for example, a trachea, an esophagus, a stomach organ and the like.
  • the damage according to the present invention includes, for example, accidental damage caused by foreign matter from outside the body and surgical damage caused by incision in surgical operation, etc.
  • a defect refers to a state in which a part of the thread is missing, and is, for example, a force such as a surgical defect due to resection of an affected part in a surgical operation.
  • the peripheral tissue in the present invention refers to a tissue that is located around the damaged or defective tissue and is located at a position where adhesion can occur when the damaged or defective tissue is regenerated.
  • the damaged or missing tissue is the pericardium
  • the surrounding tissues are the heart, sternum, and lungs.
  • an organ such as a trachea, an esophagus, and a stomach organ, it also includes a wall surface facing a damaged or missing part in the organ.
  • the adhesion preventing kit of the present invention has the following two forms (A) and (B), and those skilled in the art may select either of them.
  • A at least two layers of a first film provided with a biodegradable substrate layer and an adhesion preventing layer on the outermost surface, and at least one second film provided with an adhesion preventing layer on the outermost surface
  • B An anti-adhesion film comprising a biodegradable substrate layer and an anti-adhesion layer, wherein the outermost surface of the film is an anti-adhesion layer, and the film is provided with a tissue sandwiching portion.
  • the first form (A) of the adhesion preventing kit of the present invention comprises at least two layers of a first film provided with a biodegradable base material layer and an adhesion preventing layer on the outermost surface, respectively.
  • the first membrane and the second membrane depend on the damaged or defective tissue undergoing tissue-guided regeneration.For example, in the case of guided regeneration of a pericardium resected in cardiac surgery, the area of the membrane is about l to 200 cm 2, preferably about 15 to 1 50 cm 2, total thickness of about 0. L ⁇ 30mm, and preferably from about 0. 5 to 8 mm, it is limited to this,.
  • the first film is at least two layers provided on the outermost surfaces of the biodegradable substrate layer and the adhesion preventing layer, respectively, including at least the biodegradable substrate layer and the adhesion preventing layer.
  • the biodegradable substrate layer and the adhesion preventing layer are provided on the outermost surfaces of the biodegradable substrate layer and the adhesion preventing layer.
  • the biodegradable base material layer is made of a biodegradable and absorbable polymer that is decomposed and absorbed after a certain period of time when it is buried in a living body, and is damaged or defective.
  • Biodegradable and absorbable polymers are materials that can be decomposed and absorbed in a living body after a certain period of time after being implanted in the living body.
  • collagen, polylactic acid, polydalicholic acid and the like can be mentioned, and collagen is preferable from the viewpoint of excellent safety after implantation in a living body, and excellent cell adhesion and proliferation.
  • collagen that has been treated so as to be soluble in a solvent can be selected.
  • enzyme-soluble collagen, acid-soluble collagen, alkali-soluble collagen, and medium-soluble collagen can be selected.
  • soluble collagen such as soluble soluble collagen.
  • acid-soluble collagen is preferred from the viewpoint of easy handling.
  • a rubella collagen which is subjected to a treatment for removing a telopeptide which is an antigenic determinant is preferable, but is not limited thereto.
  • collagen The origin of collagen is extracted from the skin, tendons, bones, cartilage, and organs of animal species such as rabbits, pigs, birds, fish, egrets, sheep, rodents, and humans. Perspective Therefore, those derived from pig skin are preferred, but not limited thereto.
  • collagen types include type I, type II and type III, and from the viewpoint of easy handling, type I and type III are preferred, but not limited thereto.
  • Examples of the form of the biodegradable substrate layer of the present invention include a woven fabric, a nonwoven fabric, a sponge, and a sheet.
  • a woven fabric and a nonwoven fabric are preferable from the viewpoint of the suture strength.
  • nonwoven fabrics are preferred from the viewpoint of ease of production and cost, but are not limited thereto.
  • the outer diameter of the filamentous material is, from the viewpoint of improving the suture strength, a force of about 0.1 to 200 m, preferably about 0.05 to 200 m, and more preferably about 0.1 to 200 m. It is not limited to.
  • the above-mentioned thread can be produced according to a conventional method.
  • it can be produced by continuously spinning the solution power of the biodegradable and absorbable polymer.
  • the concentration of the solution is, from the viewpoint of the strength of the yarn, about 0.1 to 20% by weight, preferably about 1 to 10% by weight.
  • Apparatuses used for discharging the solution include, for example, a gear pump, a dispenser, and various types of extruders.A dispenser is preferable from the viewpoint of stable and constant discharge of the solution with little pulsation in order to perform uniform spinning.
  • the present invention is not limited to this.
  • the solvent for the coagulation bath used in the wet spinning may be any solvent, suspension, emulsion or solution that can coagulate the biodegradable and absorbable polymer.
  • an aqueous solution of an inorganic salt, an organic solvent containing an inorganic salt, alcohols, ketones and the like can be mentioned.
  • the aqueous solution of an inorganic salt include aqueous solutions of sodium sulfate, sodium chloride, ammonium sulfate, ammonium chloride, magnesium chloride, and the like, particularly aqueous solutions of sodium chloride, sodium sulfate, ammonium sulfate, and the like. Is mentioned.
  • Alcohols include, for example, methanol, ethanol, isopropanol, amyl alcohol, pentanol, hexanol, ethylene glycol and the like.
  • Ketones include acetone and methyl ethyl ketone. No. Among these, from the viewpoint of the strength of the spun yarn, it is preferable to use ethanol, an ethanol solution of sodium chloride, and an ethanol dispersion solution of sodium salt sodium chloride, but it is not limited thereto.
  • the interval between the filaments is about 0.01 to 500 ⁇ m, preferably about 0.1 to 200 / ⁇ , and The intervals are preferably equal, but are not limited thereto.
  • the woven fabric can be manufactured, for example, by a method using a weaving machine or the like.
  • a weaving machine it is preferable to use the above-mentioned filamentous material as a staple from the viewpoint of preventing the filamentous material from being cut, but the present invention is not limited to this.
  • the distance between the filaments is about 0.01 to 500 ⁇ m, preferably about 0.1 to 200 ⁇ m, from the viewpoint of the suture strength.
  • m force may be in partial contact.
  • the arrangement of the thread-like material includes a first layer in which a plurality of thread-like materials are arranged substantially in parallel and a second layer in which a plurality of thread-like materials are arranged substantially in parallel.
  • examples include a form manufactured as a layered body having an acute angle of about 70 ° to 90 °.
  • a third layer in which a plurality of filaments are arranged substantially in parallel is arranged in an arrangement direction of the filaments of the second layer and an arrangement of the filaments of the third layer.
  • An example is a form in which the acute angle formed by the direction in which the filaments are aligned with the direction is about 70 ° to 90 °.
  • the nonwoven fabric of the present invention has a layer (n layers, n is an integer of 2 or more) in which a plurality of thread-like materials are arranged substantially in parallel from the viewpoint of the stitching strength. It is preferable that the upper and lower layers (n-1 layer or n + 1 layer, n is an integer of 2 or more) in contact with the layer have an angular force of about 70 ° to 90 ° at an acute angle with the filamentous material. It is not limited. In addition, the total number of these layered bodies is about 2 to 20 layers, preferably about 4 to 16 layers, from the viewpoint of the suture strength and the weight of the membrane, but is not limited thereto. In the present invention, the nonwoven fabric having the above-mentioned layered form is referred to as a layered nonwoven fabric.
  • the above-mentioned sheet refers to a planar film whose one surface is substantially uniformly composed of a biodegradable and absorbable polymer.
  • a method of manufacturing by extrusion molding, compression molding, a solvent casting method and the like can be mentioned, and from the viewpoint of manufacturing easiness, the solvent casting method is preferred.
  • the present invention is not limited to this.
  • the sponge described above is a sponge having a porous structure in which sections having a large number of gaps of uniform or non-uniform size are continuously or discontinuously dispersed by visual judgment and observation under a microscope.
  • a solution of a biodegradable polymer is poured into a mold prepared according to the shape of a target tissue damaged portion and formed by a method such as natural drying, vacuum drying, freeze-thawing, or vacuum freeze-drying.
  • a freeze-drying method it is preferable to form by a freeze-drying method, but it is not limited to this.
  • the vacuum freeze-drying method includes, for example, a method of drying about 0.05 to 30% by weight of a solution at about 0.08 Torr or less from the viewpoint of ease of production. is not.
  • a sponge can be obtained by removing the mold force. Further, the above-mentioned sponge is preferably compressed by, for example, a press from the viewpoint of suture strength. The force is not limited to this.
  • the biodegradable base material layer is preferably further immersed in a biodegradable and absorbable polymer solution and air-dried, but is not limited thereto.
  • Such processing is called binder processing!
  • the biodegradable and absorbable polymer in the binder treatment it is preferable to use the same substance as the biodegradable substrate layer from the viewpoint of compatibility and strength with the biodegradable substrate layer, but this is not a limitation. Not something.
  • After the biodegradable substrate layer is impregnated with a solution of a biodegradable and absorbable polymer, it is dried by an appropriate drying method such as natural drying, drying under ventilation, drying under reduced pressure, drying under low temperature, or vacuum freeze drying. I do.
  • the biodegradable base material layer obtained by the nodering treatment has a significantly higher suture strength than the untreated biodegradable base material layer.
  • the concentration of the biodegradable absorbent polymer in the binder treatment is about 0.05 to 30% by weight, and preferably about 0.1 to 10% by weight, from the viewpoint of the handleability of the solution. A force is not limited to this.
  • the biodegradable substrate layer of the present invention is most preferably a nonwoven fabric composed of collagen thread, from the viewpoints of ease of production, suture strength, degradation resistance, and safety after implantation in a living body. ,.
  • the adhesion preventing layer according to the present invention refers to a layer having an effect of preventing adhesion between a damaged tissue and a peripheral tissue during regeneration of a damaged or defective tissue.
  • Raw materials include polymers having an adhesion preventing effect. For example, collagen, gelatin and hyaluronic acid And preferably hyaluronic acid having an excellent adhesion-preventing effect, and particularly preferably a mixture of collagen and hyaluronic acid having improved degradation resistance.
  • the hyaluronic acid may be derived from animals or microorganisms.
  • alkali metals may be derived from animals or microorganisms.
  • the mixing ratio of collagen and hyaluronic acid is about 3: 7 to 7: 3, preferably 5: 5, from the viewpoint of preventing adhesion and degrading resistance, and is not limited to this.
  • examples of the shape of the adhesion preventing layer include a sheet and a sponge.
  • sponges are preferred from the viewpoint of ease of lamination on the biodegradable substrate layer.
  • the method for producing the sheet or sponge may be the same as the method for producing the biodegradable substrate layer described above, but is not limited thereto.
  • the sponge composed of a mixture of collagen and hyaluronic acid is most preferred for the anti-adhesion layer of the present invention from the viewpoints of ease of production, anti-adhesion effect, degradation resistance and safety after implantation in a living body. Preferred,.
  • the lamination of the biodegradable substrate layer and the adhesion preventing layer in the first film may be performed, for example, by directly forming the adhesion preventing layer on the biodegradable substrate layer, and After forming the adhesion preventing layers, a method of laminating the layers is used. Above all, from the viewpoint of ease of production, a method in which a biodegradable substrate layer and an adhesion preventing layer are separately formed and then laminated is preferable. Force is not limited to this.
  • the adhesion preventing layer on the biodegradable base material layer for example, after immersing a biodegradable base material layer made of a nonwoven fabric in a solution of a biodegradable and absorbable polymer
  • Examples of the method include a method of forming by a freeze-drying method. The present invention is not limited to this.
  • the above-mentioned binder treatment and suturing using a thread are exemplified.
  • the above-mentioned binder treatment using a biodegradable and absorbable polymer is not particularly limited.
  • the binder treatment may be performed according to the method described above, but is not limited thereto.
  • the suture is made of commercially available surgical thread and the biodegradable and absorbable polymer. And a method using a thread-like material. Above all, from the viewpoint of safety at the time of implantation in a living body, it is preferable to sew with a thread-like material made of the above-mentioned biodegradable and absorbable polymer, but it is not limited thereto. From the viewpoint of the strength of the membrane, the interval of the sewing is about 1 to 20 mm, preferably about 2 to: LOmm, and the interval of the sewing machine pitch is about 1 to 20 mm, preferably about 2 to: LOmm. However, the present invention is not limited to this.
  • the biodegradable substrate layer and the adhesion preventing layer are preferably further subjected to a crosslinking treatment as necessary.
  • a crosslinking treatment By this cross-linking treatment, the decomposition time of the anti-adhesion membrane in the living body can be appropriately controlled.
  • the crosslinking method include a chemical crosslinking method, ⁇ -ray irradiation, ultraviolet irradiation, electron beam irradiation, plasma irradiation, and thermal dehydration crosslinking treatment.
  • thermal dehydration crosslinking treatment is preferable, but not limited thereto. .
  • this cross-linking treatment it is possible to control the in-vivo degradation and absorbability by the cross-linking temperature and the cross-linking time.
  • the second film contains at least an adhesion preventing layer.
  • the anti-adhesion layer may be manufactured by the same method as the anti-adhesion layer of the first film. Above all, from the viewpoint of production cost, it is preferable that the form is the same as that of the adhesion preventing layer of the first film, but the present invention is not limited to this.
  • Preferred examples of the first embodiment (I) of the adhesion preventing kit of the present invention include collagen, from the viewpoints of production cost, ease of production, membrane strength, and safety during implantation in a living body.
  • At least two first membranes each having an outermost surface provided with a biodegradable substrate layer which is a nonwoven fabric and an adhesion preventing layer which is a sponge of a mixture of collagen and hyaluronic acid, and collagen and hyaluronic acid on the outermost surface
  • This is a form including at least one second film provided with an adhesion preventing layer which is a sponge force of the mixture.
  • the second mode ( ⁇ ) of the adhesion preventing kit of the present invention is a film including a biodegradable substrate layer and an adhesion preventing layer, and the outermost surface of the film is an adhesion preventing layer.
  • This is an anti-adhesion film in which a tissue sandwiching portion is provided on the membrane, and includes an anti-adhesion film in which a tissue sandwiching portion is provided around the periphery of the film.
  • Fig. 3 shows a conceptual diagram, and Figs. 15 to 17 show photographs actually created.
  • the area and thickness of the film may be the same as those in the first embodiment ( ⁇ ).
  • the biodegradable substrate layer and the adhesion preventing layer in the second embodiment (B) are manufactured by the same method as the biodegradable substrate layer and the adhesion preventing layer in the first embodiment (A). If possible, but not limited to this! /.
  • the tissue holding portion in the present invention means a portion that protects the tissue edge by sandwiching the tissue edge.
  • the film surface normal direction refers to the arrow direction in FIG. 3 or the Z-axis direction in FIGS.
  • the area occupied by the tissue holding portion is set assuming that the area of the film surface of the adhesion preventing film is 100% from the viewpoint of the strength of the film and the ease of holding the tissue. Is about 0.5 to 90%, preferably 5 to 75%, and more preferably about 10 to 50%.
  • the tissue holding portion of the present invention includes, for example,
  • GO A method of laminating two films composed of a biodegradable substrate layer, bonding or sewing the central portion, and then laminating an adhesion preventing layer on the outer surface of the biodegradable substrate layer.
  • a film having an adhesion preventing layer laminated on both sides of the biodegradable base material layer is prepared, and a film is formed between the adhesion preventing layer, the biodegradable base material layer, and the adhesion preventing layer and the biodegradable base material layer. How to make a cut parallel to the surface,
  • the two-layered film composed of the biodegradable substrate layer and the adhesion preventing layer has the same structure as the first film in the first embodiment (A) of the present invention.
  • the lamination, kneading treatment and suturing of the biodegradable base material layer and the adhesion preventing layer may be performed according to the method described in the first embodiment (A), but are not limited thereto. What! / ,. [0052] Further, the above-mentioned cutting can be achieved by using a general-purpose instrument such as a microtome and a knife.
  • Particularly preferred examples of the second embodiment (B) of the adhesion preventing kit of the present invention include collagen from the viewpoints of production cost, ease of production, membrane strength, and safety during implantation in a living body.
  • a membrane comprising a biodegradable substrate layer which also has a nonwoven fabric strength and an anti-adhesion layer which is a sponge force of a mixture of collagen and hyaluronic acid, wherein the outermost surface of the membrane is an anti-adhesion layer; This is a mode that includes an adhesion preventing film provided with a tissue holding portion.
  • the adhesion prevention kit of the present invention can provide a novel method for preventing adhesion between a damaged or defective tissue and its surrounding tissue.
  • adhesion preventing method in each example will be described with reference to the drawings, but the present invention is not limited thereto.
  • FIG. 1 shows an example of an adhesion preventing method using the first embodiment (A) of the adhesion preventing kit of the present invention.
  • the first biodegradable substrate layer 4 of the first membrane is directed toward the damaged or missing yarn 6 side so as to cover the damaged or missing portion.
  • Prosthesis with membrane 1 Next, on the other side of the damaged or missing tissue 6, the second membrane 2 is prosthetic.
  • the damaged or defective portion is sandwiched between the first film 1 and the second film 2, and the damaged or defective portion is arranged so as not to be exposed.
  • the positions of the first film and the second film may be reversed.
  • FIG. 1 The example shown in FIG. 1 is mainly applied to the force that can be applied when tissues such as the pericardium, pleura, cerebral dura, diaphragm, stomach, esophagus or digestive tract are damaged or lost. It is not something.
  • FIG. 2 shows another example of the adhesion preventing method using the first embodiment (A) of the adhesion preventing kit of the present invention.
  • the second membrane 2 is arranged at a position facing the damaged or defective portion.
  • the biodegradable base material layer 41 of the first membrane is directed toward the damaged or missing yarn 6 and the damaged or missing tissue 6 is damaged or damaged.
  • the first membrane 1 is used to prosthesis to cover the missing part.
  • the damaged or missing part is physically It is possible to provide an adhesion prevention method that is more efficient than in the past, in which there is no direct contact
  • the example shown in Fig. 2 is a force that can be mainly applied when a tissue such as the pericardium, pleura, diaphragm, or dura is damaged or defective.
  • the present invention is not limited to this.
  • FIG. 4 shows an example of an adhesion preventing method using the second embodiment (B) of the adhesion preventing kit of the present invention.
  • the damaged or missing tissue 6 is held by the tissue holding portion 8. That is, since the damaged or missing portion is not exposed, it is possible to provide an adhesion prevention method that is more efficient than in the past by physically contacting the surrounding tissues 71, 72 and the like.
  • the example shown in FIG. 4 is mainly applied to the force that can be applied when tissues such as the pericardium, pleura, cerebral dura, diaphragm, stomach, esophagus or digestive organ are damaged or defective. It is not something.
  • the adhesion prevention method or use using the adhesion prevention kit of the first mode (A) and the second mode (B) of the present invention refers to the method of using a damaged or defective tissue and a surrounding tissue. It is characterized by being separated by an adhesion preventing layer.
  • a 1% by weight aqueous solution of hyaluronic acid and an equal amount of a 1% by weight aqueous solution of collagen were mixed to obtain 250 mL of an equal volume mixture of collagen and hyaluronic acid.
  • the mixture in an acidic state is neutralized with a 0.1N aqueous sodium hydroxide solution, and then filled into a metal container (approximately 10 cm square) having a rectangular parallelepiped space. Frozen for 12 hours.
  • the frozen product was freeze-dried for about 24 hours under reduced pressure (0.1 Ltorr or less) with a freeze dryer (EYELA: FDU-830 type), and then a compressor (Inuchi Seieido: 15 t) (Press machine) at a pressure of 100 kgf / cm 2 .
  • a freeze dryer EYELA: FDU-830 type
  • a compressor Inuchi Seieido: 15 t
  • an adhesion preventing layer about 10 cm square having a sponge force of a mixture of collagen and hyaluronic acid was obtained.
  • a 1% by weight aqueous solution of collagen was applied as a binder treatment to the collagen nonwoven fabric to fill gaps between the yarns of the crosslinked collagen layered nonwoven fabric, and then dried. Subsequently, the coating operation and the drying operation were repeated three times, and then a thermal dehydration crosslinking reaction was performed in a vacuum dry oven at 120 ° C for 12 hours. Next, the mixture was neutralized with a 7.5% by weight aqueous sodium hydrogen carbonate solution and air-dried in a clean bench to obtain a biodegradable substrate layer (about 10 cm square) of a tissue regeneration prosthetic membrane composed of a collagen nonwoven fabric.
  • the adhesion preventing layer obtained in Example 1 (1) contains a mixture of neutralized collagen and hyaluronic acid on the biodegradable substrate layer composed of the collagen nonwoven fabric obtained in Example 1 (2).
  • the solution was applied to adhere the adhesion preventing layer and the biodegradable substrate layer. After air-drying in a clean bench, it was heated in a vacuum dry oven at 110 ° C for 24 hours under reduced pressure (ltorr or less) for 24 hours to perform a thermal dehydration crosslinking reaction, thereby obtaining a first film.
  • the anti-adhesion layer produced in Example 1 (1) was used as it was as a second film.
  • Example 1 (3) and the second film produced in Example 1 (4) were subjected to ⁇ -ray sterilization under the condition of an irradiation dose of 25 kGy, to thereby obtain the first embodiment of the present invention.
  • An adhesion prevention kit was obtained.
  • Example 2 Anti-adhesion experiment using the anti-adhesion kit of the present invention
  • Example 7 the second membrane prepared in Example 1 (4) was trimmed approximately 5 cm square and inserted through the pericardial defect, and placed at a position facing the pericardial defect created in Example 2 (1). A second membrane was placed on the heart surface ( Figure 7).
  • the first membrane prepared in Example 1 (3) was trimmed to about 5 cm square, and immersed in sterile distilled water for injection for about 5 to 10 minutes to be sufficiently softened.
  • the collagen nonwoven fabric of the first membrane was fixed by continuous suturing in a state facing the pericardial defect side prepared in Example 2 (1) (FIG. 8). Thereafter, the chest was closed and observation was made for 3 months.
  • Comparative Example 1 Anti-adhesion experiment using only the first film of the present invention
  • Example 2 The same procedure as in Example 2 was performed except that the step of (2) was not performed. That is, only Example 2 (1) and (3) were performed.
  • FIG. 10 shows a photograph in which the first membrane in Comparative Example 1 was fixed to a pericardial defect by continuous suturing.
  • the adhesion area ratio refers to a ratio of an adhesion occurrence area when a pericardial defect area is defined as 100%.
  • the degree of adhesion was visually determined based on the criteria shown in Table 1.
  • the number of confirmed adhesions in Example 2 was 2 out of 6 cases.
  • the degree of adhesion was grade 3 in both cases, but the adhesion area ratio was 10% in both cases. In other words, for the adhesion peeling work of the surgeon It required little effort.
  • the number of confirmed adhesions in Comparative Example 1 was three, and the degree of adhesion was all grade 3.
  • the adhesion area rates were 50, 80 and 100%, respectively. From the above, it has been clarified that the adhesion preventing kit of the present invention has excellent adhesion preventing ability and has a function of regenerating a pericardium in a pericardial defect. Table 2 shows the evaluation results of the adhesion prevention effect.
  • FIG. 9 shows a photograph of the adhesion state of Sample No. 1 of Example 2. After the first membrane and the second membrane were decomposed and absorbed, a pericardial-like membrane was regenerated in the pericardial defect, and the pericardium and the heart were strongly attached.
  • Figs. 11 and 12 show photographs of the adhesion of Sample Nos. 1 and 4 of Comparative Example 1, respectively.
  • the first membrane was degraded and absorbed, and a pericardial-like membrane was regenerated in the pericardial defect, but partial adhesion was observed between the pericardium and the heart.
  • Comparative Example 2 An adhesion prevention experiment using a commercially available adhesion prevention film
  • FIG. 13 shows a photograph in which the commercially available anti-adhesion membrane of Comparative Example 2 was fixed to the pericardial defect by continuous suturing.
  • Example 1 (2) the Noinda treated collagen layered nonwoven collagen 1 weight 0/0 aqueous solution was prepared two, in the central portion 2cm square on, elaborate coating, respectively Re its collagen solution Thereafter, the layered nonwoven fabrics subjected to the binder treatment were bonded to each other. Then, a biodegradable substrate layer was obtained by performing a thermal dehydration bridge at 120 ° C for 12 hours under high vacuum (ltorr or less) in a vacuum dry oven. Then, after neutralizing by immersing in a 7.5% by weight aqueous sodium hydrogen carbonate solution for 30 minutes, washing with distilled water and air-drying in a clean bench, the biodegradable substrate provided with a tissue holding portion is provided.
  • a material layer (10 cm square) was obtained.
  • a solution containing a mixture of neutralized collagen and hyaluronic acid was applied to both sides of the biodegradable substrate layer, and the solution obtained in Example 1 (1) was applied to both sides of the two biodegradable substrate layers.
  • Each of the adhesion preventing layers was laminated. After being air-dried in a clean bench, it is heated in a vacuum dry oven under high vacuum (ltorr or less) at 110 ° C for 24 hours to perform a thermal dehydration crosslinking reaction. ) was prepared.
  • Figures 15 to 17 show the photographs.
  • the present invention is a breakthrough invention in the field of surgery. Specifically, since the frequency and extent of adhesions are further reduced as compared with conventional anti-adhesion membranes, the time required to remove the adhesions during reoperation is significantly reduced. In other words, the operator's labor in the operation is greatly reduced, and the amount of attendance of the patient at the time of the operation is greatly reduced, and the burden on the patient can be reduced.

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Abstract

　損傷または欠損した組織端部周辺においても、癒着を防止する効果を有する癒着防止用キットおよび癒着防止方法の開発が求められている。 　本発明は、損傷した組織の誘導再生治療時における癒着を防止する癒着防止用キットに関する。具体的には、(A)生分解性基材層および癒着防止層をそれぞれ最外面に設けた少なくとも２層の第１の膜と、最外面に癒着防止層を設けた少なくとも１層の第２の膜、または、(B)生分解性基材層および癒着防止層を含む膜であって、該膜の最外面は癒着防止層であり、該膜に組織挟持部を設けた癒着防止膜を含む癒着防止用キットに関する。

Description

癒着防止用キット、癒着防止用キットの製造方法および癒着防止方法 技術分野
[0001] 本発明は、損傷した組織の誘導再生治療時における癒着を防止する癒着防止用 キットに関する。本発明は、（A)生分解性基材層および癒着防止層をそれぞれ最外 面に設けた少なくとも 2層の第 1の膜と、最外面に癒着防止層を設けた少なくとも 1層 の第 2の膜、または、（B)生分解性基材層および癒着防止層を含む膜であって、該膜 の最外面は癒着防止層であり、該膜に組織挟持部を設けた癒着防止膜を含む癒着 防止用キットに関する。
背景技術
[0002] 各種の外科手術においては、患部の切除および損傷部位の修復などを行うことが 多い。特に肺、心臓、肝臓、脳、消化器官および胆嚢などの各種臓器を対象とする 場合は、その切断面や欠損部などに、該臓器の組織を覆う膜状物を補填または補綴 しなければならない。これらの処置を不完全に行うと、臓器の機能不全により死亡す る場合がある。また、臓器自身の機能は力ろうじて維持できたとしても、これらの臓器 力 滲出または漏出した体液、消化液または内容物などにより感染、他臓器への攻 撃または浸食を引き起こし、生命の危機を招くこともある。
[0003] さらに、上記臓器の損傷または欠損部とその周辺に位置する組織 (以下、周辺組織 とも呼ぶ）との間には癒着が高頻度に発生する。その結果として、経時的に臓器の機 能不全を誘発する事もある。特に、心臓手術分野において心膜を切除して心臓の手 術を行うが、術後の経過によっては再手術することがある。この時、心膜が心臓およ び周囲の組織と癒着してしまい、癒着の剥離作業から開始しなければならない。その 作業は、患者の出血を最小限に留めるように細心の注意を図りながら作業を行うため 、この作業のみで約 3〜5時間程時間を要する場合も少なくない。
[0004] このような各種の問題点を解決する目的で、臓器または該臓器の組織を覆う補綴 膜が、様々な材料により開発されている。しかしながら、上記補綴膜が合成繊維など から製造された場合、生体適合性の不足から、過度の石灰化、異物反応および炎症 反応などの様々な不都合が生じる。また、生体吸収性材料を用いた場合であっても、 材料自身が、損傷または欠損した組織と、それに対応する別組織との癒着を媒介し てしまう材料は使用できな ヽ。
[0005] さらに、上記材料は癒着を防止する機能を有する材料でなくてはならない。以上の 条件を満足する材料としては、例えば、ヒアルロン酸およびゼラチンなどが挙げられる 。これらの材料は主に動物などの生体より抽出、精製されるものであるから、生体適 合性も良好であり、既に医薬品をはじめ、様々な医療分野で実用化が成されている。 例えば、ヒアルロン酸を利用する癒着防止膜などが挙げられる（特許文献 1〜4)。
[0006] し力しながら、上記生分解性材料で製造された膜は、補綴膜として縫合に絶えうる 強度を有していな力つた。本発明者らは、力かる問題を解決し、縫合強度に優れ、か つ補綴膜を構成する材料が全て生体内分解吸収性の材料で構成された癒着防止 膜を開発し、特許出願を行っている (特許文献 5〜9)。
[0007] し力しながら、これらの癒着防止膜は、図 5に示すような形態で損傷または欠損した 部分を補綴するのみであった。例えば、膜、袋および管状の組織の損傷または欠損 した部分を補綴した場合、補綴した面の反対側に対向する周辺組織と直接接触する 箇所があり（図 5中の A)、損傷した組織端と周辺組織が癒着する場合があった。 特許文献 1 特開昭 61 - - 234864号公報
特許文献 2特開平 06 - 073103号公報
特許文献 3特開平 08 - 157378号公報
特許文献 4特開平 08 - - 333402号公報
特許文献 5特開 2000- -093497号公報
特許文献 6特開 2000- - 210376号公報
特許文献 7特開 2000- - 271207号公報
特許文献 8特開 2003- - 235955号公報
特許文献 9特開 2003- - 245351号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] したがって、損傷または欠損した糸且織端部周辺にぉ 、ても、癒着を防止することが できる癒着防止用キットおよび癒着防止方法の開発が求められている。
課題を解決するための手段
本発明は、
(1) 以下の (A)または (B)を含む癒着防止用キット；
(A) 生分解性基材層および癒着防止層をそれぞれ最外面に設けた少なくとも 2層の 第 1の膜と、最外面に癒着防止層を設けた少なくとも 1層の第 2の膜、
(B) 生分解性基材層および癒着防止層を含む膜であって、該膜の最外面は癒着防 止層であり、該膜に組織挟持部を設けた癒着防止膜、
(2) 生分解性基材層が、コラーゲン、ポリ乳酸またはポリグリコール酸を含む（1)に 記載の癒着防止用キット、
(3) 生分解性基材層が、織物、不織布、シートまたはスポンジで構成された（1)に 記載の癒着防止用キット、
(4) 生分解性基材層が、コラーゲンの不織布である（1)に記載の癒着防止用キット
(5) 癒着防止層が、ヒアルロン酸、コラーゲンまたはゼラチンを含む（1)に記載の癒 着防止用キット、
(6) 癒着防止層が、シートまたはスポンジで構成された（1)に記載の癒着防止用キ ッ卜、
(7) 癒着防止層が、コラーゲンおよびヒアルロン酸の混合物のスポンジである（1)に 記載の癒着防止用キット、
(8) (B) 生分解性基材層および癒着防止層を含む膜であって、該膜の最外面は 癒着防止層であり、該膜に組織挟持部を設けた癒着防止膜を含む癒着防止用キット の製造方法であって、該生分解性基材層の周辺部を膜面法線方向に分岐させること を特徴とする癒着防止用キットの製造方法、
(9) 生分解性基材層および癒着防止層をそれぞれ最外面に設けた少なくとも 2層 の膜を作製し、該膜 2枚を、該生分解性基材層が対向するように重ね、中央部のみを 接着または縫製することを特徴とする (8)に記載の癒着防止用キットの製造方法、
(10) 2つの生分解性基材層を重ねあわせ、中央部を接着または縫製した後、該生 分解性基材層の外表面に癒着防止層を設けることを特徴とする（8)に記載の癒着防 止用キットの製造方法、
(11) 以下の (A)または (B)を含む癒着防止用キットを用いて、該損傷または欠損した 組織と、該損傷または欠損した組織の周辺に位置する周辺組織との癒着を防止する ことを特徴とする癒着防止方法；
(A) 生分解性基材層および癒着防止層をそれぞれ最外面に設けた少なくとも 2層の 第 1の膜と、最外面に癒着防止層を設けた少なくとも 1層の第 2の膜、
(B) 生分解性基材層および癒着防止層を含む膜であって、該膜の最外面は癒着防 止層であり、該膜に組織挟持部を設けた癒着防止膜、
(12) 組織が、心膜、胸膜、横隔膜、脳硬膜、胃、食道または消化器官である（11) に記載の癒着防止方法、
(13) 組織が心膜であり、周辺組織が心臓である（11)に記載の癒着防止方法、
(14) 損傷または欠損した組織と、周辺組織を、少なくとも癒着防止層で隔てること を特徴とする（11)に記載の癒着防止方法、
および（15) 以下の (A)または (B)を含む癒着防止用キットの使用；
(A) 生分解性基材層および癒着防止層をそれぞれ最外面に設けた少なくとも 2層の 第 1の膜と、最外面に癒着防止層を設けた少なくとも 1層力 なる第 2の膜、
(B) 生分解性基材層および癒着防止層を含む膜であって、該膜の最外面は癒着防 止層であり、該膜に組織挟持部を設けた癒着防止膜に関する。
発明の効果
[0011] 本発明は、従来の癒着防止膜以上に癒着の頻度および程度がさらに減少するた め、再手術の際に癒着の剥離作業に要する時間が減少する。つまり、術者の手術に おける労力が減少し、手術時における患者の出血量が大きく抑えられ、患者への負 担ち減少、することができる。
図面の簡単な説明
[0012] [図 1]本発明の第 1の形態の癒着防止用キットを使用した手術形態の概念図である。
[図 2]本発明の第 1の形態の癒着防止用キットを使用した図 1とは異なる手術形態の 概念図である。 [図 3]本発明の第 2の形態の癒着防止用キットの概念図である。
[図 4]本発明の第 2の形態の癒着防止用キットを使用した手術形態の概念図である。
[図 5]従来の癒着防止膜を使用した手術の概念図である。
[図 6]実施例 2におけるビーグル犬の心膜欠損部の写真。
[図 7]ビーグル犬の心臓表面に配置した第 2の膜の写真。
[図 8]ビーグル犬の心膜に縫合した第 1の膜の写真。
[図 9]ビーグル犬心膜の欠損部に本発明の癒着防止用キットを埋殖後、 3ヶ月経過し た時の心膜一心臓間の写真。
[図 10]比較例 1における雄ビーグル犬の心膜に縫合した第 1の膜の写真。
[図 11]比較例 1における雄ビーグル犬の心膜欠損部に第 1の膜を埋殖後、 3ヶ月経 過した時の心膜一心臓間の写真 (80%癒着したもの)。
[図 12]比較例 1における雄ビーグル犬の心膜欠損部に第 1の膜を埋殖後、 3ヶ月経 過した時の心膜一心臓間の写真（50%癒着したもの)。
[図 13]比較例 2における雄ビーグル犬の心膜に縫合した市販の ePTFE製膜の写真
[図 14]比較例 2における雄ビーグル犬の心膜欠損部に市販の ePTFE製膜を適用後 、 3ヶ月経過した時の心膜一心臓間の写真。
[図 15]本発明の第 2の形態の癒着防止用キットの斜め力も見た写真である (組織狭 持部を Y軸と平行な部分を Z軸方向に広げて ヽる）。
[図 16]図 15における本発明の第 2の形態の癒着防止用キットの XZ平面から見た写 真である。
[図 17]図 16における癒着防止用キットの組織狭持部を X軸と平行な部分を Z軸方向 に広げた写真である。
符号の説明
1 第 1の形態 (A)における第 1の膜
2 第 1の形態 (A)における第 2の膜
3 第 2の形態 (B)の膜
4 生分解性基材層 5 癒着防止層
6 損傷または欠損した組織
7 周辺組織
8 組織狭持部
9 従来の癒着防止膜
発明を実施するための最良の形態
[0014] 本発明の癒着防止用キットとは、事故などにより損傷した組織の再生または外科手 術時に切開もしくは切除した組織を補綴、再生させる際に、該損傷または欠損した組 織と物理的に接触可能な位置にある周辺組織との癒着を防止するために用いるもの をいう。
[0015] 本発明における組織とは、生体内における臓器、当該臓器を覆う膜組織および器 官をいう。臓器としては、例えば、心臓、肝臓、胃、脾臓、胆のうおよび脳などが挙げ られる。臓器を覆う膜組織としては、心膜、胸膜、腹膜、横隔膜および脳硬膜などが 挙げられる。器官としては、例えば、気管、食道および消ィ匕器官などが挙げられる。
[0016] 本発明における損傷とは、その組織が傷つ 、た状態を!、 、、例えば、体外からの 異物によって損傷した事故的損傷および外科手術における切開などにより損傷した 手術的損傷などが挙げられるが、これに限定されるものではない。また、欠損とはそ の糸且織の一部が欠落している状態をいい、例えば、外科手術における患部の切除に よる手術的欠損などが挙げられる力 これに限定されるものではない。
[0017] 本発明における周辺組織とは、上記損傷または欠損した組織の周囲に位置し、上 記損傷または欠損した組織が再生する際、癒着が起こりうる位置に存在する組織を いう。例えば、損傷または欠損した組織が心膜である場合、その周辺組織は心臓、胸 骨および肺である。また、気管、食道および消ィ匕器官など器官である場合は、当該器 官における損傷または欠損部と対向する壁面も含む。
[0018] 本発明の癒着防止用キットは、以下の (A)または (B)の 2つの形態があり、当業者は、 どちらを選択してもよい。
(A) 生分解性基材層および癒着防止層をそれぞれ最外面に設けた少なくとも 2層の 第 1の膜と、最外面に癒着防止層を設けた少なくとも 1層の第 2の膜、 (B) 生分解性基材層および癒着防止層を含む膜であって、該膜の最外面は癒着防 止層であり、該膜に組織挟持部を設けた癒着防止膜。
[0019] 本発明の癒着防止用キットの第 1の形態 (A)は、生分解性基材層および癒着防止 層をそれぞれ最外面に設けた少なくとも 2層の第 1の膜と、最外面に癒着防止層を設 けた少なくとも 1層の第 2の膜を含む形態をいう。上記第 1の膜および第 2の膜は、組 織誘導再生を行う損傷または欠損した組織にもよるが、例えば、心臓手術において 切除した心膜を誘導再生する場合、膜の面積は約 l〜200cm2、好ましくは約 15〜1 50cm2であり、全体の厚さは約 0. l〜30mm、好ましくは約 0. 5〜8mmであるが、こ れに限定されるものではな 、。
[0020] 上記第 1の膜は、少なくとも生分解性基材層および癒着防止層を含む、当該生分 解性基材層および癒着防止層がそれぞれ最外面に設けた少なくとも 2層の膜であり 、損傷または欠損した糸且織の再生時において、当該損傷または欠損した糸且織と周辺 組織との癒着を防止すると共に、該組織の再生を促進する効果を有するものを 、う。
[0021] 上記生分解性基材層とは、生体内に埋殖した際に、生体適合性がよぐ一定期間 後に分解、吸収される生体内分解吸収性高分子で作製され、損傷または欠損した組 織が当該生分解性基材層を足場として誘導再生しうるものをいう。生体内分解吸収 性高分子とは、生体内に埋殖後、一定期間後に生体内で分解、吸収されうる材料を いう。例えば、コラーゲン、ポリ乳酸およびポリダリコール酸などが挙げられ、生体内に 埋殖後の安全性、細胞の接着性および増殖性に優れるという観点から、コラーゲン が好ましい。
[0022] 上記コラーゲンは、溶媒に溶解できるよう処理が施されたコラーゲンを選択すること ができ、例えば、酵素可溶ィ匕コラーゲン、酸可溶ィ匕コラーゲン、アルカリ可溶ィ匕コラー ゲンおよび中性可溶ィ匕コラーゲンなどの可溶ィ匕コラーゲンが挙げられる。中でも取り 扱いの容易性の観点から、酸可溶ィ匕コラーゲンが好ましい。さらに、生体内埋殖時の 安全性の観点から、抗原決定基であるテロペプチドの除去処理が施されて 、るァテ 口コラーゲンが好ましいが、これに限定されるものではない。また、コラーゲンの由来 については、ゥシ、ブタ、鳥類、魚類、ゥサギ、ヒッジ、ネズミおよびヒトなどの動物種 の皮膚、腱、骨、軟骨および臓器など力 抽出されるものであり、入手容易性の観点 から、ブタ皮膚由来のものが好ましいが、これに限定されるものではない。さらに、コラ 一ゲンのタイプとしては、 I型、 II型および III型などが挙げられ、取り扱いが容易である 観点から I型および III型が好ましいが、これに限定されるものではない。
[0023] 本発明の生分解性基材層の形態としては、織布、不織布、スポンジおよびシートな どが挙げられる。中でも縫合強度の観点から、織布および不織布が好ましい。さら〖こ 、製造容易性およびコストの観点から、不織布が好ましいが、これに限定されるもので はない。
[0024] 上記織布または不織布を用いる場合、これらの形態を構成する糸状物を製造する 。糸状物の外径は、縫合強度の向上の観点から、約 0. Ol-lOOO ^ m,好ましくは 約 0. 05〜200 mであり、さらに好ましくは約 0. 1〜200 mである力 これに限定 されるものではない。
[0025] 上記糸状物は常法に従って製造することができる。例えば、上記生体内分解吸収 性高分子の溶液力も連続紡糸して製造することができる。上記溶液の濃度は、糸の 強度の観点から、約 0. 1〜20重量％、好ましくは約 1〜10重量％である力 これに 限定されるものではない。溶液の吐出に用いる装置は、例えば、ギアポンプ、デイス ペンサー、各種押し出し装置などが挙げられ、均一な紡糸を行うためには脈動が少 なく安定して溶液を定量吐出する観点から、ディスペンサーが好ましいが、これに限 定されるものではない。
[0026] 湿式紡糸で用いられる凝固浴の溶媒としては、上記生体内分解吸収性高分子を凝 固させうる溶媒、懸濁液、乳濁液および溶液であればよい。例えば、糸状物の原材 料としてコラーゲンを用いる場合、無機塩類水溶液、無機塩類含有有機溶媒、アル コール類およびケトン類などが挙げられる。無機塩類水溶液としては、硫酸ナトリウム 、塩ィ匕ナトリウム、硫酸アンモ-ゥム、塩ィ匕カルシウムもしくは塩ィ匕マグネシウムなどの 水溶液、特に塩ィ匕ナトリウム、硫酸ナトリウムもしくは硫酸アンモ-ゥムなどの水溶液 が挙げられる。これらの無機塩類をアルコール類またはアセトン類に溶解もしくは分 散させた溶媒などを用いてもよい。アルコール類は、例えば、メタノール、エタノール 、イソプロパノール、ァミルアルコール、ペンタノール、へキサノールおよびエチレング リコールなどが挙げられる。ケトン類としてはアセトンおよびメチルェチルケトンなどが 挙げられる。これらの中でも、紡糸した糸の強度の観点から、エタノール、塩化ナトリ ゥムのエタノール溶液および塩ィ匕ナトリウムのエタノール分散溶液を用いることが好ま しいが、これに限定されるものではない。
[0027] 生分解性基材層として、織布を選択した場合、糸状物の間隔は約 0. 01〜500 μ m、好ましくは約 0. 1〜200 /ζ πιであり、各糸状物の間隔は均等であることが好まし いが、これに限定されるものではない。
[0028] 上記織布は、例えば、織り機などを用いた方法で製造することができる。ここで、織 り機を使用する際に、糸状物が切断を防止する観点から、上記糸状物を蹉糸にして 使用することが好ましいが、これに限定されるものではない。
[0029] また、生分解性基材層として、不織布を選択した場合、糸状物の間隔は、縫合強度 の観点力ら、約 0. 01〜500 μ m、好ましくは約 0. 1〜200 μ mである力 咅分的に 接触していてもよい。
[0030] 上記不織布は、例えば、複数本糸状物が略平行に配列されてなる第 1の層と、糸 状物を複数本略平行に配列されてなる第 2の層との糸状物の配列方向のなす鋭角 の角度が、約 70° 〜90° である層状体として製造される形態が挙げられる。さらに、 第 2の層の上に、糸状物が複数本略平行に配列された第 3の層を、該第 2の層の糸 状物の配列方向と、第 3の層の糸状物の配列方向との糸状物の配列方向のなす鋭 角の角度が約 70° 〜90° である形態が挙げられる。つまり、本発明の不織布は、縫 合強度の観点から、糸状物を複数本略平行に配列されてなる層（n層、 nは 2以上の 整数)の当該糸状物の配列方向と、該 n層に接触した上下の層（n— 1層または n+ 1 層、 nは 2以上の整数)の当該糸状物とのなす鋭角の角度力 約 70° 〜90° である 形態が好ましいが、これに限定されるものではない。また、これらの層状体の総数は、 縫合強度および膜の重量の観点から、約 2〜20層、好ましくは約 4〜16層である力 これに限定されるものではない。上記の層状形態の不織布を、本発明では層状不織 布と呼ぶ。
[0031] さらに、上記シートとは、一面が略均一に生体内分解吸収性高分子で構成された 平面状の膜をいう。例えば、押出成型、圧縮成型および溶剤キャスティング法などに より製造する方法が挙げられ、製造容易性の観点から、溶剤キャスティング法が好ま しいが、これに限定されるものではない。
[0032] また、上記スポンジとは、目視判定および顕微鏡下で観察して、均一または不均一 な大きさの多数の間隙を有する区画が連続または不連続に分散した多孔質を構成し たものをいう。例えば、目的の組織損傷部の形状に合わせて作製した型に、生分解 性高分子の溶液を流し込み、自然乾燥、真空乾燥、凍結融解、真空凍結乾燥などの 方法により形成させる方法が挙げられる。中でも、均一に形成させる観点から、真空 凍結乾燥法で形成することが好ましいが、これに限定されるものではない。上記真空 凍結乾燥法としては、製造の容易性の観点から、例えば、約 0. 05〜30重量％の溶 液を、約 0. 08Torr以下で乾燥する方法が挙げられる力 これに限定されるものでは ない。凍結乾燥後、型力 取り出すことにより、スポンジを得ることができる。さらに、上 記スポンジは、縫合強度の観点から、例えば、プレスなどで圧縮することが好ましい 力 これに限定されるものではない。
[0033] さらに生分解性基材層は、強度を向上させる観点から、さらに生体内分解吸収性 高分子溶液に浸漬、風乾することが好ましいが、これに限定されるものではない。こ のような処理をバインダー処理と!/、う。バインダー処理における生体内分解吸収性高 分子は、生分解性基材層との相溶性および強度の観点から、生分解性基材層と同じ 物質を使用することが好ましいが、これに限定されるものではない。上記生分解性基 材層を生体内分解吸収性高分子の溶液などに含浸させた後、自然乾燥、送風下乾 燥、減圧乾燥、低温下乾燥または真空凍結乾燥などの適当な乾燥方法で乾燥を行 う。このノインダー処理により得られる生分解性基材層は、未処理の生分解性基材 層よりも縫合強度が格段に向上する。また、バインダー処理を行う際の生体内分解吸 収性高分子の濃度は、溶液の取り扱い性の観点から、約 0. 05〜30重量％、好まし くは約 0. 1〜10重量％である力 これに限定されるものではない。
[0034] 本発明の生分解性基材層は、製造容易性、縫合強度、耐分解性および生体内の 埋殖後の安全性などの観点から、コラーゲン糸で構成された不織布が最も好まし 、。
[0035] 本発明の癒着防止層とは、損傷または欠損した組織再生時における当該組織と周 辺組織との癒着を防止する効果を有するものをいう。原材料としては、癒着防止効果 を有する高分子が挙げられる。例えば、コラーゲン、ゼラチンおよびヒアルロン酸など が挙げられ、好ましくは癒着防止効果に優れたヒアルロン酸であり、特に好ましくは耐 分解性を改善したコラーゲンおよびヒアルロン酸の混合物である。
[0036] 上記ヒアルロン酸は動物由来、微生物由来のどちらでもよい。さらに、アルカリ金属
(例、ナトリウム、カリウム)などの塩として用いてもよい。中でも、生体内に埋植する観 点から、医療用グレードのものが好ましい。
[0037] また、コラーゲンおよびヒアルロン酸の混合比は、癒着防止および耐分解性の観点 から、約 3 : 7〜7 : 3、好ましくは 5 : 5である力 これに限定されるものはない。
[0038] さらに、上記癒着防止層の形状はシートおよびスポンジが挙げられる。中でも生分 解性基材層への積層の容易性の観点から、スポンジが好ましい。シートまたはスポン ジの製造方法は上記生分解性基材層の製造方法と同様であればよ!、が、これに限 定されるものではない。
[0039] 本発明の癒着防止層は、製造容易性、癒着防止効果、耐分解性および生体内の 埋殖後の安全性などの観点から、コラーゲンおよびヒアルロン酸の混合物で構成され たスポンジが最も好まし 、。
[0040] 上記第 1の膜における生分解性基材層と癒着防止層との積層は、例えば、生分解 性基材層に癒着防止層を直接形成する方法、ならびに生分解性基材層と癒着防止 層をそれぞれ作成した後、積層する方法が挙げられる。中でも製造容易性の観点か ら、生分解性基材層と癒着防止層をそれぞれ作成した後、積層する方法が好ましい 力 これに限定されるものではない。
[0041] 上記生分解性基材層に癒着防止層を直接形成する方法としては、例えば、不織布 カゝらなる生分解性基材層を、生体内分解吸収性高分子の溶液に浸漬後、凍結乾燥 法により形成する方法が挙げられる力 これに限定されるものではない。
[0042] 一方、生分解性基材層と癒着防止層をそれぞれ作成した後、積層する方法として は、上記バインダー処理および糸を用いた縫合などが挙げられる。中でも製造容易 性の観点から、生体内分解吸収性高分子を用いた上記バインダー処理が好ま ヽ 力 れに限定されるものではない。上記バインダー処理は、上述した方法に従えばよ いが、これに限定されるものではない。
[0043] 上記縫合は、市販されて!ヽる手術糸および上記生体内分解吸収性高分子で作製 された糸状物などを使用する方法が挙げられる。中でも、生体内埋殖時における安 全性の観点から、上記生体内分解吸収性高分子で作製された糸状物で縫製するこ とが好ましいが、これに限定されるものではない。また、縫製の間隔は、膜の強度の 観点から、約 l〜20mm、好ましくは約 2〜： LOmmであり、ミシンピッチの間隔は約 1 〜20mm、好ましくは約 2〜： LOmmである力 これに限定されるものではない。
[0044] また、上記生分解性基材層および癒着防止層は必要によりさらに架橋処理を施す ことが好ましい。この架橋処理により、癒着防止膜の生体内における分解時間を適時 制御することができる。架橋方法としては、化学的架橋法、 γ線照射、紫外線照射、 電子線照射、プラズマ照射および熱脱水架橋処理などが挙げられる。中でも、上記 生分解性基材層および癒着防止層がコラーゲンを含む場合は、生体内埋殖後にお ける安全性の観点から、熱脱水架橋処理が好ましいが、これに限定されるものではな い。この架橋処理では、架橋温度と架橋時間により、生体内における分解吸収性をコ ントロールすることが可能である。
[0045] 上記第 2の膜は、少なくとも癒着防止層を含む。当該癒着防止層は、上記第 1の膜 の癒着防止層と同様の方法で製造されるものであればよい。中でも、製造コストの観 点から、上記第 1の膜の癒着防止層と同じ形態であることが好ましいが、これに限定 されるものではない。
[0046] 本発明の癒着防止用キットの第 1の形態 (Α)の好ましい例としては、製造コスト、製 造容易性、膜の強度および生体内埋殖時の安全性などの観点から、コラーゲン不織 布力 なる生分解性基材層ならびにコラーゲンおよびヒアルロン酸の混合物のスポン ジカ なる癒着防止層をそれぞれ最外面に設けた少なくとも 2層の第 1の膜と、最外 面にコラーゲンおよびヒアルロン酸の混合物のスポンジ力 なる癒着防止層を設けた 少なくとも 1層の第 2の膜を含む形態である。
[0047] 本発明の癒着防止用キットの第 2の形態 (Β)は、生分解性基材層および癒着防止 層を含む膜であって、該膜の最外面は癒着防止層であり、該膜に組織挟持部を設け た癒着防止膜であり、該膜の周辺部に組織挟持部を設けた癒着防止膜を含む形態 である。図 3には概念図を、図 15〜17には実際に作成した写真を示す。上記膜の面 積および膜厚は、上記第 1の形態 (Α)と同様であればよい。 [0048] 第 2の形態 (B)における、生分解性基材層および癒着防止層は、上記第 1の形態 (A)における生分解性基材層および癒着防止層と同様の方法で製造されうるもので あればょ 、が、これに限定されるものではな！/、。
[0049] 本発明における組織挟持部とは、組織端を挟むことにより、組織端を保護するもの をいう。膜面法線方向とは、図 3における矢印方向または図 15〜17における Z軸方 向をいう。また、狭持部の大きさは、当該膜の強度および組織狭持の容易性の観点 から、例えば、癒着防止膜の膜面の面積を 100%とした場合、組織挟持部が占有す る面積は約 0. 5〜90%、好ましくは 5〜75%、さらに好ましくは約 10〜50%である 力 これに限定されるものではない。
[0050] 本発明の組織狭持部は、例えば、
(0 生分解性基材層および癒着防止層からなる 2層の膜 2枚を、該生分解性基材層 が対になるように重ねあわせ、中央部のみを接着または縫製する方法、
GO 生分解性基材層からなる膜 2枚を重ねあわせ、中央部を接着または縫製後、当 該生分解性基材層の外面に癒着防止層を積層する方法、
(iii) 生分解性基材層および癒着防止層からなる膜状物と、癒着防止層からなる膜状 物をそれぞれ作製後、これらの膜の積層時に中央部を接着または縫製する方法、
(iv) 生分解性基材層の両面に癒着防止層を積層した膜を作製し、癒着防止層、生 分解性基材層、もしくは癒着防止層および生分解性基材層との層間に膜面と平行な 切れ込みを入れる方法、
および、（V) 生分解性基材層に膜面と平行な切れ込みを入れた後、当該生分解性 基材層の外面に癒着防止層を積層する方法、
などが挙げられる。中でも、膜の強度および製造容易性の観点から、（ii)生分解性基 材層からなる膜 2枚を重ねあわせ、中央部を接着または縫製後、当該生分解性基材 層の外面に癒着防止層を積層する方法が好ましいが、これに限定されるものではな い。上記生分解性基材層および癒着防止層からなる 2層の膜状物とは、本発明の第 1の形態 (A)における第 1の膜と同じ構造である。
[0051] 上記生分解性基材層と癒着防止層との積層、ノインダー処理および縫合は、上記 第 1の形態 (A)で説明した方法に従えばょ 、が、これに限定されるものではな!/、。 [0052] さらに、上記切れ込みは、例えばミクロトームおよびナイフなどの汎用の器具などを 用 、ることにより達成することができる。
[0053] 本発明の癒着防止用キットの第 2の形態 (B)の特に好ましい例としては、製造コスト、 製造容易性、膜の強度および生体内埋殖時の安全性などの観点から、コラーゲン不 織布力もなる生分解性基材層ならびにコラーゲンおよびヒアルロン酸の混合物のス ポンジ力 なる癒着防止層を含む膜であって、該膜の最外面は癒着防止層であり、 該膜の周辺部に組織挟持部を設けた癒着防止膜を含む形態である。
[0054] 本発明の癒着防止用キットは、損傷または欠損した組織と、その周辺組織との癒着 を防止する新規な方法を提供することができる。以下に図面を用いて各例における 癒着防止方法を説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
[0055] 図 1は、本発明の癒着防止用キットの第 1の形態 (A)を使用した癒着防止方法の一 例を示す。損傷または欠損した組織 6の片面において、第 1の膜の生分解性基材層 4を損傷または欠損した糸且織 6側に向けた状態で、損傷または欠損した部分を覆うよ うに第 1の膜 1で補綴する。次に、損傷または欠損した組織 6のもう一方の面において 、第 2の膜 2を補綴する。つまり、損傷または欠損した部分を第 1の膜 1および第 2の 膜 2で挟み、損傷または欠損した部分が露出されな 、状態で配置して 、るために、 周辺組織 71、 72と物理的に接触することがなぐ従来よりも効率のよい癒着防止方 法を提供することができる。ここで、第 1の膜および第 2の膜の位置は逆転していても よい。
[0056] 図 1に示した例は、主に心膜、胸膜、脳硬膜、横隔膜、胃、食道または消化器官な どの組織が損傷または欠損した場合に適用することができる力 これに限定されるも のではない。
[0057] 図 2は、本発明の癒着防止用キットの第 1の形態 (A)を使用した癒着防止方法の他 の一例を示す。損傷または欠損した組織 6の周辺組織 71において、損傷または欠損 した部分と対向する位置に第 2の膜 2を配置する。次に、損傷または欠損した組織 6 における周辺組織 71とは反対の面において、第 1の膜の生分解性基材層 41を損傷 または欠損した糸且織 6側に向けた状態で、損傷または欠損した部分を覆うように第 1 の膜 1で補綴する。つまり、損傷または欠損した部分が周辺組織 71、 72などに物理 的に接触することがなぐ従来よりも効率のよい癒着防止方法を提供することができる
[0058] 図 2に示した例は、主に心膜、胸膜、横隔膜または脳硬膜などの組織が損傷または 欠損した場合に適用することができる力 これに限定されるものではない。
[0059] 図 4は、本発明の癒着防止用キットの第 2の形態 (B)を使用した癒着防止方法の一 例を示す。損傷または欠損した組織 6を、組織狭持部 8で狭持する。つまり、損傷また は欠損した部分が露出されないため、周辺組織 71、 72などに物理的に接触すること 力 ぐ従来よりも効率のよい癒着防止方法を提供することができる。
[0060] 図 4に示した例は、主に心膜、胸膜、脳硬膜、横隔膜、胃、食道または消化器官な どの組織が損傷または欠損した場合に適用することができる力 これに限定されるも のではない。
[0061] したがって、本発明の第 1の形態 (A)および第 2の形態 (B)の癒着防止用キットを用 いた癒着防止方法または使用とは、損傷または欠損した組織と、周辺組織を、癒着 防止層で隔てることを特徴として 、る。
実施例
[0062] 以下に本発明を、実施例を用いて詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に 限定されるものではない。
[0063] 実施例 1：癒着防止用キットの第 1の形態 (A)の作製
(1)癒着防止層の作製
ヒアルロン酸 1重量％水溶液と等量のコラーゲン 1重量％水溶液を混合し、コラーゲ ンとヒアルロン酸との等量混合物 250mLを得た。酸性状態にある該混合物を 0. 1N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和した後、直方体状に空間を有する金属製の器 (約 10c m四方）の中に充填し、— 20°Cで約 12時間凍結した。次に、該凍結物を凍結乾燥機 (EYELA社製: FDU— 830型）にて減圧下 (0. ltorr以下)で約 24時間凍結乾燥し た後、圧縮機 (井内盛栄堂社製： 15tプレス機）にて lOOkgf/cm2の圧力で圧縮した 。このようにしてコラーゲンとヒアルロン酸との混合物のスポンジ力もなる癒着防止層（ 約 10cm四方）を得た。
[0064] (2)生分解性基材層の作製 酸可溶化コラーゲン 7重量％水溶液 150mLを 99.5容量％エタノール 3L凝固浴中 に押し出し脱水凝固後、得られたコラーゲン糸を、特開 2000— 93497号公報の記 載に準ずる方法に従って積層させコラーゲン層状不織布を得た。次に、得られたコラ 一ゲン層状不織布をクリーンベンチ内で風乾させた後、バキュームドライオーブン (E YELA社製: VOS— 300VD型）中にて減圧下（ltorr以下）、 120°Cで 24時間熱脱 水架橋反応を施した。架橋反応終了後、架橋されたコラーゲン層状不織布の糸間の 隙間を埋めるために、バインダー処理として、コラーゲン 1重量％水溶液をコラーゲン 不織布に塗り込んだあと、乾燥を行った。続いて、塗り込み操作と乾燥操作を 3回繰 り返した後、バキュームドライオーブンで 120°C、 12時間の条件で、熱脱水架橋反応 を施した。次に 7. 5重量％炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クリーンベンチ内で 風乾させ、コラーゲン不織布からなる組織再生補綴膜の生分解性基材層（約 10cm 四方)を得た。
[0065] (3)第 1の膜の作製
実施例 1 (1)で得られた癒着防止層を、実施例 1 (2)で得られたコラーゲン不織布 からなる生分解性基材層上に、中和したコラーゲンとヒアルロン酸との混合物を含む 溶液を塗布し、癒着防止層と生分解性基材層を接着した。クリーンベンチ内で風乾さ せた後、バキュームドライオーブン中にて減圧下（ltorr以下）、 110°Cで 24時間加 熱し、熱脱水架橋反応を行うことで、第 1の膜を得た。
[0066] (4)第 2の膜の作製
実施例 1 (1)で作製した癒着防止層を、そのまま第 2の膜とした。
[0067] (5)滅菌処理
実施例 1 (3)で作製した第 1の膜および実施例 1 (4)で作製した第 2の膜に、照射線 量 25kGyの条件で γ線滅菌を施して、本発明の第 1の形態の癒着防止用キットを得 た。
[0068] 実施例 2 :本発明の癒着防止用キットを用いた癒着防止実験
(1)心膜欠損作製
ビーグル犬 6頭 (平均体重約 10. 5kg)を持続麻酔下で左肋間開胸し、心臓を露出 させ、続いて心臓表面を覆う心膜約 4cm四方を切除して心膜欠損を作製した (図 6) [0069] (2)第 2の膜の配置
次に心膜欠損部を通して実施例 1 (4)で作製した第 2の膜を約 5cm四方にトリミン グして挿入し、実施例 2 (1)で作製した心膜欠損部と対向する位置で第 2の膜を心臓 表面に配置した（図 7)。
[0070] (3)第 1の膜の配置
実施例 1 (3)で作製した第 1の膜を、約 5cm四方にトリミングし、注射用滅菌蒸留水 中に約 5〜10分間浸漬して十分に軟化させた。次に、第 1の膜のコラーゲン不織布 を実施例 2 (1)で作製した心膜欠損側に向けた状態で、連続縫合にて固定した (図 8 )。その後閉胸し、 3ヶ月間経過観察を行った。
[0071] 比較例 1：本発明の第 1の膜のみ使用した癒着防止実験
(1)心膜欠損作製および第 1の膜の配置
実施例 2 (2)の工程を行わないこと以外は全て実施例 2と同様に行った。つまり、実 施例 2 (1)および (3)のみ行った。図 10に、比較例 1における第 1の膜を心膜欠損部 に連続縫合にて固定した写真を示す。
[0072] 実施例 3 :統計的評価
3ヶ月間の経過観察中、実施例 2および比較例 1のビーグル犬各 6例全てにおいて 、特に異常は認められず、健康な状態の維持が確認された。 3ヶ月経過時点で正中 切開にて再開胸し、心膜一心臓間の癒着面積率および癒着の程度について評価を 行った。ここで、癒着面積率とは、心膜の欠損面積を 100%とした時の癒着の発生面 積の割合をいう。また、癒着の程度は表 1の判別基準に基づいて目視で判定した。
[0073] [表 1]
Figure imgf000019_0001
その結果、実施例 2の癒着確認例数は 6例中 2例であった。 2例とも癒着の程度は 3 級であつたが、癒着面積率は 2例とも 10%であった。つまり、術者の癒着剥離作業に 要する手間はほとんどないと言えるものであった。一方、比較例 1の癒着確認例数は 3件であり、癒着の程度は全て 3級であった。しかしながら、癒着面積率はそれぞれ、 50、 80および 100%であった。以上のことから、本発明の癒着防止用キットが優れた 癒着防止能を有し、心膜欠損に心膜を再生する機能を有することが明らかとなった。 表 2に癒着防止効果の評価結果を示す。
[0075] [表 2]
Figure imgf000020_0001
[0076] また、実施例 2の試料 No.1の癒着の状態を撮影した写真を、図 9に示す。第 1の膜 および第 2の膜は分解吸収された上で、心膜欠損部には心膜様の膜状物が再生し、 心膜と心臓の癒着はな力つた。
[0077] 比較例 1の試料 No.lおよび 4の癒着の状態を撮影した写真を、図 11および 12に それぞれ示す。第 1の膜は分解吸収され、心膜欠損部には心膜様の膜状物が再生 していたが、心膜と心臓間で一部癒着が見られた。
[0078] 比較例 2 :市販の癒着防止膜を使用した癒着防止実験
(1)心膜欠損作製および市販の癒着防止膜の配置
比較例 1に用いた第 1の膜の代わりに、約 5cm四方にトリミングした市販の延伸ポリ テトラフルォロエチレン (ePTFE)製の癒着防止膜 (登録商標：ゴァテックス)を用いた こと以外は、比較例 1と同様に行った。図 13に、比較例 2における市販の癒着防止膜 を心膜欠損部に連続縫合にて固定した写真を示す。
[0079] (2)実験結果
3ヶ月間の経過観察中、ビーグル犬には特に異常は認められず、健康な状態の維 持が確認された。 3ヶ月経過時点で正中切開にて再開胸し、評価を行ったところ、ゴ ァテックス (登録商標）は生体内で残存したままであった。さらに、心膜一心臓間にて 重度の癒着を形成して 、た（図 14)。
[0080] 実施例 3 :癒着防止用キットの第 2の形態 (B)の作製
実施例 1 (2)と同様の方法で、コラーゲン 1重量0 /0水溶液でノインダー処理された コラーゲン層状不織布を 2枚作製し、中央部 2cm四方上に、コラーゲン水溶液をそ れぞれ塗り込んだ後、バインダー処理された層状不織布同士を接着した。その後、 バキュームドライオーブン中にて高真空下（ltorr以下）、 120°Cで 12時間熱脱水架 橋を行うことで、生分解性基材層を得た。続いて、 7.5重量％炭酸水素ナトリウム水溶 液中に 30分間浸して中和処理を行った後、蒸留水により洗浄し、クリーンベンチ内で 風乾して、組織狭持部を設けた生分解性基材層（10cm四方)を得た。この生分解性 基材層の両面に、中和したコラーゲンとヒアルロン酸との混合物を含む溶液を塗布し 、生分解性基材層 2層の膜の両面に実施例 1の（1)で得た癒着防止層をそれぞれ積 層した。クリーンベンチ内で風乾させた後、バキュームドライオーブン中にて高真空 下（ltorr以下）、 110°Cで 24時間加熱し、熱脱水架橋反応を行うことで、本発明の 第 2の形態 (B)の癒着防止用キットを作製した。図 15〜17にその写真を示す。
産業上の利用可能性
[0081] 本発明は、外科手術分野において画期的な発明である。具体的には、従来の癒着 防止膜以上に癒着の頻度および程度がさらに減少するため、再手術の際に癒着の 剥離作業に要する時間が大幅に減少する。つまり、術者の手術における労力が大幅 に減少する上、手術時における患者の出欠量が大きく抑えられ、患者への負担も減 少、することができる。

Claims

請求の範囲
[1] 以下の (A)または (B)を含む癒着防止用キット；
(A) 生分解性基材層および癒着防止層をそれぞれ最外面に設けた少なくとも 2層の 第 1の膜と、最外面に癒着防止層を設けた少なくとも 1層の第 2の膜、
(B) 生分解性基材層および癒着防止層を含む膜であって、該膜の最外面は癒着防 止層であり、該膜に組織挟持部を設けた癒着防止膜。
[2] 生分解性基材層が、コラーゲン、ポリ乳酸またはポリグリコール酸を含む請求項 1に 記載の癒着防止用キット。
[3] 生分解性基材層が、織物、不織布、シートまたはスポンジで構成された請求項 1〖こ 記載の癒着防止用キット。
[4] 生分解性基材層が、コラーゲンの不織布である請求項 1に記載の癒着防止用キット
[5] 癒着防止層が、ヒアルロン酸、コラーゲンまたはゼラチンを含む請求項 1に記載の 癒着防止用キット。
[6] 癒着防止層が、シートまたはスポンジで構成された請求項 1に記載の癒着防止用 やット。
[7] 癒着防止層が、コラーゲンおよびヒアルロン酸の混合物のスポンジである請求項 1 に記載の癒着防止用キット。
[8] (B) 生分解性基材層および癒着防止層を含む膜であって、該膜の最外面は癒着 防止層であり、該膜に組織挟持部を設けた癒着防止膜を含む癒着防止用キットの製 造方法であって、該生分解性基材層の周辺部を膜面法線方向に分岐させることを特 徴とする癒着癒着防止用キットの製造方法。
[9] 生分解性基材層および癒着防止層をそれぞれ最外面に設けた少なくとも 2層の膜 を作製し、該膜 2枚を、該生分解性基材層が対向するように重ね、中央部のみを接 着または縫製することを特徴とする請求項 8に記載の癒着癒着防止用キットの製造 方法。
[10] 2つの生分解性基材層を重ねあわせ、中央部を接着または縫製した後、該生分解 性基材層の外表面に癒着防止層を設けることを特徴とする請求項 8に記載の癒着癒 着防止用キットの製造方法。
[11] 以下の (A)または (B)を含む癒着防止用キットを用いて、該損傷または欠損した糸且織 と、該損傷または欠損した組織の周辺に位置する周辺組織との癒着を防止すること を特徴とする癒着防止方法；
(A) 生分解性基材層および癒着防止層をそれぞれ最外面に設けた少なくとも 2層の 第 1の膜と、最外面に癒着防止層を設けた少なくとも 1層の第 2の膜、
(B) 生分解性基材層および癒着防止層を含む膜であって、該膜の最外面は癒着防 止層であり、該膜に組織挟持部を設けた癒着防止膜。
[12] 組織が、心膜、胸膜、横隔膜、脳硬膜、胃、食道または消化器官である請求項 11 に記載の癒着防止方法。
[13] 組織が心膜であり、周辺組織が心臓である請求項 11に記載の癒着防止方法。
[14] 損傷または欠損した組織と、周辺組織を、少なくとも癒着防止層で隔てることを特徴 とする請求項 11に記載の癒着防止方法。
[15] 以下の (A)または (B)を含む癒着防止用キットの使用；
(A) 生分解性基材層および癒着防止層をそれぞれ最外面に設けた少なくとも 2層の 第 1の膜と、最外面に癒着防止層を設けた少なくとも 1層力 なる第 2の膜、
(B) 生分解性基材層および癒着防止層を含む膜であって、該膜の最外面は癒着防 止層であり、該膜に組織挟持部を設けた癒着防止膜。
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