WO2005094188A2 - 侵襲管理方法及びアディポネクチンの利用 - Google Patents

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  • Adiponectin is an adipose tissue-specific endocrine factor cloned by the inventor at the Center for Cell Engineering, Osaka University (Maeda K et al .: Biochem Biophys Res Commun 221 (2): 286-9, 1996). . Its blood concentration is low for those who have a low level of adiponectin, and even if the degree of obesity is the same, blood adiponectin is low due to atherosclerotic diseases such as myocardial infarction and angina, and diabetes. (Kazuhisa Maeda et al .: Annual Review 2004 Endocrinology and metabolism pi 5-19). Therefore, it is considered that adiponectin is also effective for grasping the general condition before and after surgery in patients with so-called metabolic syndrome such as diabetes, hypertension and hyperlipidemia.
  • the prophylactic administration of an antibacterial agent after surgery is basically limited to the day of surgery and the day after surgery in Europe and the United States, but is often administered for several days in Japan.
  • infection when infection is suspected, it can take several days for bacterial culture results to be obtained, and the administration of antimicrobial agents is often continued until then.
  • large-scale clinical trials have been started at several university hospitals to determine whether SLP levels can be measured the day after surgery and used as an indicator of whether or not to continue antibiotic administration. SLP is thus being used to predict postoperative infection.
  • the human adiponectin according to the present invention is used as various forms of preparations. Specifically, the strength of injections, suspensions, suppositories, ointments, creams, gels, patches, inhalants and the like is not particularly limited. Particularly, in the case of an injection, it is prepared by dissolving human adiponectin in an appropriate solvent, but a buffer or a preservative may be added.

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Abstract

　血液中のアディポネクチンをストレスマーカーとし、その量を測定することでストレス下における体調を管理することができる。また、アディポネクチンを用いてエンドトキシン活性を抑制することができる。

Description

明 細 書
侵襲管理方法及びアディポネクチンの利用
技術分野
[0001] 本発明は、生物学、医学等の分野における侵襲管理方法及びアディポネクチンの 利用に関する。
背景技術
[0002] 近年、肥満人口の割合が増加し、外科領域にお 、ても、肥満患者に対する周術期 管理がより重要になってくると考えられる。肥満は手術自体が困難であるば力りでなく 、動脈硬化、高血圧、糖尿病などいわゆるメタボリックシンドロームを合併していること が多ぐ術後感染を含め合併症の確率が高ぐ手術に際して重要なリスクファクター であると考えられている。しかしながら、これまで、こうしたリスクを持つ患者の手術スト レスに与える影響や術後合併症のリスクを数値ィ匕できな力 た。アディポネクチンは、 肥満患者をはじめとして、マルチプルリスクファクター症候群の患者で、低値を示すこ とが知られている。周術期アディポネクチンの測定は、マルチプルリスクファクター症 候群患者の手術に及ぼす影響を測り知る事ができる。
[0003] 一方、周術期に過大な手術侵襲により患者が不幸な転帰をたどる事がある。術後 合併症、特に術後感染症の発生を未然に防ぐには術後早期に起こる過剰な炎症性 サイト力インの発生をいかにコントロールするかが重要である。最近では、術後管理 に迅速血中サイト力イン測定が導入しはじめられている力 サイト力インの制御法とし ては過剰な反応のみを制御し、基本的な生体反応そのものは維持して 、くことが重 要ではないかと考えられている。今後、さらにきめ細かなサイト力インの制御、あるい は個々人の反応の違いを考慮したオーダーメード治療が必要となるものと考えられ、 より簡便で的確なストレスマーカーが強く望まれていた。
[0004] また、近年の生物学分野の研究、医学分野における治療や研究においてエンドト キシンに関する研究が盛んに行われ、特に免疫系の賦活、サイト力イン産生刺激の 作用が注目されている。これらの作用は直接、敗血症、肝不全、呼吸不全、 DIC、多 臓器不全 (MOF)などの疾患に深くかかわっており、その対応策に以前より関心が高 かった。また、最近、脂肪肝や炎症性腸疾患をはじめとする内科疾患の病態に慢性 的なエンドトキシン刺激、及びこれにより誘導される TNF— αを含めたサイト力インが 関係して 、ることが分力つてきた。
[0005] これまで、エンドトキシンの中和、除去技術として幾つかの技術が開発されているが 、それぞれ問題点が指摘されている。例えば、抗コア多糖 LPS免疫グロブリンによる グロブリン補充療法では、感染の予防効果、ショックによる死亡率の改善には至って Vヽな 、。リピド Aに対するモノクローナル抗体療法にぉ 、てもショックによる死亡率の 改善には至つて 、な 、。ヒト好中球から発見された抗菌ペプチド（CAP 18ペプチド） 療法、さらに、エンドトキシン特異的受容体 (TLR)を介したシグナル解析が進み、抗 TLR抗体のエンドトキシンショック治療薬としての可能性が期待されて 、るが、 、ずれ も臨床応用に至っていない。また、唯一、臨床で使用されているポリミキシン B吸着力 ラムでは、体外循環を使用するため、経済性、血小板減少などの問題があり、また、 敗血症の本態であるサイト力イン血症を改善しているのかどうかは不明であった。以 上のように、従来の技術では効率良いエンドトキシン中和技術がなぐその改善、開 発が強く望まれていた。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明は、上記のような従来技術の各種の問題点を解決することを意図してなされ たものである。すなわち、本発明は、従来技術と全く異なった発想からのストレスマー カーを提供することを目的とする。
[0007] また、本発明は、従来技術と全く異なった発想力ものエンドトキシン中和剤を提供 することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者らは、上記課題を解決するために、種々の角度力も検討を加えて、研究 開発を行った。その結果、血液中のアディポネクチンをストレスマーカーとし、その量 を測定することで侵襲を管理することができることを見出した。
[0009] また、本発明者らは、上記課題を解決するために、種々の角度力も検討を加えて、 研究開発を行った。その結果、エンドトキシン活性を抑制するのにヒトアディポネクチ ンが有効であることを見出した。
[0010] 本発明は力かる知見に基づ!/、て完成されたものである。
[0011] すなわち、本発明は、次の各発明を提供する。
(1)血液中のアディポネクチンをストレスマーカーとし、その量及びストレス前とストレ ス後のそれぞれのアディポネクチンの量の比率 (例えば、手術前のアディポネクチン の量と手術後のアディポネクチンの量と比率)を測定することを含む侵襲管理方法。
(2)上記（1)の侵襲管理方法に従う侵襲管理システム。
(3)上記侵襲管理システム（2)をサブクラスとして利用したタリ-カルパス作成方法。
(4)上記侵襲管理システム (2)を利用した術後感染症発現予測方法。
(5)上記侵襲管理システム（2)を利用したメタボリックシンドローム患者の手術ストレス 測定方法。
(6)敗血症、高サイト力イン血症、多臓器不全等に使用されるストレスマーカーとして のアディポネクチン。
(7)侵襲管理におけるストレスマーカーとしてのアディポネクチンの使用。
(8)アディポネクチンを用いることを特徴とするストレス因子の分析方法。
(9)エンドトキシン活性を抑制するのに有効な量のヒトアディポネクチンを含むことを 特徴とするエンドトキシン中和剤。
(10)ヒトアディポネクチンを含むエンドトキシン中和剤を直接体内投与することを特 徴とするエンドトキシン活性を抑制することが必要とされる疾患の治療方法。
発明の効果
[0012] 本発明に記載される体調管理方法を利用すれば、手術後や敗血症治療時の侵襲 管理を的確にできるようになる。
[0013] また、本発明に記載されるエンドトキシン中和剤を利用すれば、例えば敗血症、多 臓器不全 (MOF)、 DIC、呼吸不全 (ARDS) ,肝硬変、脂肪肝、肝不全、炎症性腸 疾患、腹膜炎、臓器移植、透析、熱傷、外傷、中心静脈栄養、急性重症脾炎等の治 療を効率良くできるようになる。
図面の簡単な説明
[0014] [図 1]図 1は、術後血中アディポネクチン濃度の平均値および標準誤差を算出した結 果を示すものである。血中アディポネクチン値が手術侵襲により低下することを示す グラフである。
[図 2]図 2は、術後 10日目で感染している群 (血中 SLP値の陽性群）と陰性群で比較 した結果を示すグラフである。 SLP陽性群にぉ ヽて術前後でアディポネクチン値が 著しく低下して 、ることが分かる。
[図 3]図 3は、アディポネクチンの生理的濃度が低濃度 LPS、エンドトキシンを中和す ることを示すグラフである。
発明を実施するための最良の形態
[0015] アディポネクチンは、大阪大学細胞工学センターにおいて発明者によりクローニン グされた脂肪組織特異的内分泌因子である（Maeda K et al. ： Biochem Biop hys Res Commun 221 (2) : 286— 9、 1996)。その血中濃度 ίま月巴満者にお!ヽ て低下し、さらに、肥満度が同じでも、心筋梗塞や狭心症といった動脈硬化性疾患、 および糖尿病で血中アディポネクチンが低下していることを明らかにされている（前田 和久ら： Annual Review 2004 内分泌、代謝 pi 5— 19)。従ってアディポネク チンは糖尿病や高血圧、高脂血症などの 、わゆるメタボリックシンドローム患者にお いて手術前後の全身状態を把握するのにも有効であると考えられる。
[0016] 最近、本発明者らはアディポネクチンが直接的にエンドトキシン活性抑制作用を持 つことを見出した。術後の血中にはエンドトキシンが比較的高濃度に存在する。この エンドトキシンの活性ィ匕を抑制する機能を持つアディポネクチンはその分低濃度とな る。これはアディポネクチンがエンドトキシンの内因性中和物質として作用し消費され 、またエンドトキシン、或いは感染症で高サイト力イン血症となり、その結果としてアデ ィポネクチン濃度が低下するためと推測される。従って、術後の侵襲を監視する上で 、このアディポネクチンに注目すれば、より一層、体調の管理に有用となる。
[0017] エンドトキシンはグラム陰性菌の菌体成分で様々な生理活性を有し、臨床的に敗血 症 (エンドトキシン血症)の治療はきわめて困難で 、まだ有効な治療法がな!、ため、 致死率も高い。最近本発明者らは、ラットの腹膜炎モデルを作成し、血中のアディポ ネクチン、エンドトキシン、 TNF-ひを測定した。そしてこの腹膜炎モデルでは、対照群 と比較し、血中エンドトキシンおよび TNF- αが増加する力 血中アディポネクチンが 有意に低下し、 TNF-ひと鏡像関係にあることを見出した。このことは、腹膜炎という高 エンドトキシン血症において、アディポネクチンはエンドトキシンの内因性中和物質と して作用し消費された可能性がある。アディポネクチンは in vitroで炎症性サイトカイ ンである TNF- αと互いに抑制しあうことが報告されていることから、このアディポネク チンの低下はエンドトキシンにより活性ィ匕された TNF- aの増加に伴う間接的な反応 である力もしれな 、。 V、ずれにしてもアディポネクチンあるいはアディポネクチン産生 増強剤は、難渋する敗血症治療のブレークスルーとなり得る力もしれな 、。
[0018] 術後特に腹部外科手術後の血中にはエンドトキシンが比較的高濃度に存在すると 考えられる。本発明者らは、腹部外科手術前後で血中アディポネクチン値を測定し、 手術前後で血中アディポネクチン値が低下し、術後感染症を合併した症例ではこの 低下率が高いことを見出した。術前後のアディポネクチン値の測定により、手術ストレ スの度合いを知ることができるようになり、術後感染の予測ができるようになる。これま で、術後急性炎症反応のマーカーとして CRPが臨床的に頻用されている力 実際の 炎症の推移をリアルタイムに反映して 、るとは 、えな 、。手術侵襲を含めた急性炎症 時に、炎症性サイト力インや CRPのみならず、むしろ抗炎症性サイト力インとしてのァ ディポネクチンの動態に注目すれば、より一層、感染対策を主体とした術後管理に有 用であると考えられる。この技術は患者が自分自身の治療スケジュールがどのような もの力、或いは治療のどの段階なのか知ることができる点で、最近、全国的に導入さ れているタリ-カルパスに有用である。同時にこの方法は、包括医療、医療経済へ大 きく影響する技術であると強く期待される。タリ-カルパスの術後サブクラスの変更を 考慮するというように、アディポネクチンを術後感染予防の治療方針の決める際に用 いることち考免られる。
[0019] アディポネクチンの周術期測定の意義をまとめると以下のようになる。ここで、周術 期とは、手術前から手術中、手術後までの期間を意味する。
(1)これまで数値ィ匕されて ヽな 、メタボリックシンドロームのリスク評価ができるように なる。
(2)手術ストレスや術後炎症性サイト力イン TNF aの上昇を反映した術後の血中ァ ディポネクチン値の低下が手術ストレスの指標となる。 (3)術後 10日目の血中 SLP値とアディポネクチンの相関グラフより、術後の感染を予 測できるようになる。
[0020] ここで、 （3)については、術後の抗菌剤の予防投与は、欧米では基本的には手術 日と術翌日に限られるが、日本では、数日間投与されることが多い。また、感染を疑 つた場合、細菌培養の結果を得るまで数日カゝかるため、それまで抗菌剤の投与が続 けられることが多い。現在、複数の大学病院で、術翌日の SLP値を測定し、それ以降 の抗菌剤投与継続の有無の指標にすることが可能かどうかの大規模臨床試験が始 まっている。 SLPは、このように術後感染の予測に使われようとしている。今回、術後 10日目の血中 SLP値とアディポネクチンの相関が明ら力となり、手術ストレスを反映 する アディポネクチンが、周術期の感染予測にも有用であることが示された。以上 のように、例えば、術前後のアディポネクチン値の測定から、タリ-カルパス（工程管 理手法)の術後サブクラスの変更を考慮すると 、うように、アディポネクチンを術後感 染予防の治療方針を決める際に用いることも考えられる。
[0021] 本発明で対象とするアディポネクチンは、その種類において特に制約されるもので はないが全長蛋白型、グロブラー蛋白型等が挙げられる。また、その動物由来も特に 制約されるものではないが、ヒトの術後管理を目的とする場合は、ヒトアディポネクチ ンをマーカーとする。
[0022] マーカーを測定する方法は、常法に従えば良ぐ例えば特異的抗体でウェスタンブ ロッテイングする方法、 Linco社製 ELISAキットを使用する方法等が挙げられるが、 特に制約されるものではない。また、検体は血液そのものでも、血液血球成分を除去 したもの、さらにそれを濃縮したものでも良い。
[0023] 本発明に示す侵襲管理とは術後感染の予測、及び早期加療、タリ-カルパスのサ ブクラスを含めた治療スケジュールの作成を目的とする。特に、今後ますます増加す ると考えられるメタボリックシンドローム患者の手術ストレスに対する影響の数値ィ匕は 極めて重要である。
[0024] 侵襲を管理する際には、予測したい個体の手術前と手術後の血中アディポネクチ ン濃度を比較検討すれば良い。ここで、手術前の血中アディポネクチン濃度値を基 準として少なくとも 10%以上、好ましくは 20%以上、さらに好ましくは 30%以上に増 カロしていると、予測したい個体はストレスによる感染症、インスリン抵抗性、敗血症、高 サイト力イン血症、多臓器不全を起こしやすくなることが明確となる。
[0025] ヒトアディポネクチンは、その種類において特に制約されるものではないが全長蛋 白型、グロブラー蛋白型が挙げられる。本発明においては、低濃度エンドトキシン濃 度（50pgZml〜50ngZml)を中和するヒトアディポネクチンを 0. l^lOO ^ g/ml の濃度で含有し、好ましくは 0. 5〜50 gZmlの濃度で含有し、さらに好ましくは 1 〜： LO gZmlの濃度で含有するものである。 0. 1 μ gZml以下の濃度であれば十 分な血中濃度にならず、逆に、 100 gZml以上の濃度であればヒトの生理的濃度 をはずれ、好ましくない。
[0026] 本発明に係わるヒトアディポネクチンは、種々の形態の製剤として用いられる。具体 的には、注射剤、懸濁剤、座剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、吸入剤等が挙 げられる力 特に限定されるものではない。特に注射剤の場合には、ヒトアディポネク チンを適当な溶媒に溶解させて調製されるが、緩衝剤や保存剤を添加しても良い。
[0027] また、本発明で示す中和剤とはヒトアディポネクチンが固定ィ匕された形態のものでも 良い。その際、固定ィ匕方法は特に限定されるものではなぐ常法として知られる縮合 剤などで良い。また、吸着される担体の形状も特に限定されるものではないが、例え ば、膜、繊維、中空糸、粒状物、不織布などが挙げられる。
[0028] 本発明に示されるエンドトキシン中和剤としての医薬品は、その効能が認められれ ば特に限定されるものではないが、例えば敗血症、多臓器不全 (MOF)、 DIC、呼吸 不全 (ARDS) ,肝硬変、脂肪肝、肝不全、炎症性腸疾患、腹膜炎、臓器移植、透析 、熱傷、外傷、中心静脈栄養、急性重症脾炎等の治療薬が挙げられる。さらに、ヒト アディポネクチンが TNF— α産生阻害や作用阻害することから、抗 TNF— α作用 薬としても期待される。
[0029] ヒトアディポネクチンは、その種類において特に制約されるものではないが全長蛋 白型、グロブラー蛋白型が挙げられる。本発明においては、低濃度エンドトキシン濃 度（50pgZml〜50ngZml)を中和するヒトアディポネクチンを 0. l^lOO ^ g/ml の濃度で含有し、好ましくは 0. 5〜50 gZmlの濃度で含有し、さらに好ましくは 1 〜： LO gZmlの濃度で含有するものである。 0. 1 μ gZml以下の濃度であれば十 分な血中濃度にならず、逆に、 100 gZml以上の濃度であればヒトの生理的濃度 をはずれ、好ましくない。
[0030] 本発明に係わるヒトアディポネクチンは、種々の形態の製剤として用いられる。具体 的には、注射剤、懸濁剤、座剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、吸入剤等が挙 げられる力 特に限定されるものではない。特に注射剤の場合には、ヒトアディポネク チンを適当な溶媒に溶解させて調製されるが、緩衝剤や保存剤を添加しても良い。
[0031] また、本発明で示す中和剤とはヒトアディポネクチンが固定ィ匕された形態のものでも 良い。その際、固定ィ匕方法は特に限定されるものではなぐ常法として知られる縮合 剤などで良い。また、吸着される担体の形状も特に限定されるものではないが、例え ば、膜、繊維、中空糸、粒状物、不織布などが挙げられる。
[0032] 本発明に示されるエンドトキシン中和剤としての医薬品は、その効能が認められれ ば特に限定されるものではないが、例えば敗血症、多臓器不全 (MOF)、 DIC、呼吸 不全 (ARDS) ,肝硬変、脂肪肝、肝不全、炎症性腸疾患、腹膜炎、臓器移植、透析 、熱傷、外傷、中心静脈栄養、急性重症脾炎等の治療薬が挙げられる。さらに、ヒト アディポネクチンが TNF— α産生阻害や作用阻害することから、抗 TNF— α作用 薬としても期待される。
[実施例]
以下に、本発明を実施例に基づいて更に詳しく説明するが、これらは本発明を何ら 限定するものではない。
実施例 1
[0033] 腹部外科手術例 38例（男性 19例、女性 19例）の術前、術後血中アディポネクチン 濃度を常法により測定し、その平均値および標準誤差を算出した。得られた結果を 図 1に示す。腹部外科手術により血中アディポネクチン濃度は低下することが分かる 。術前、術後血中アディポネクチン濃度は、各々 10± 1. O ^ g/ml, 8. 1 ±0. 9 g Zmlと、術後アディポネクチン濃度は有意に (pく 0. 0001)術前に比べて、低下し た。
実施例 2
[0034] 腹部外科手術例 38例の、血中アディポネクチン濃度の術前後の比 (術後アディポ ネクチン濃度 Z術前アディポネクチン濃度）を算出し、術後 10日目の血中 SLP値の 陽性群と陰性群で、比較した。得られた結果を図 2に示す。 SLP値の陽性群では 0. 71 ± 0. 05、陰性群では 0. 90 ± 0. 06と、陽性群で有意に (pく 0. 03)低い値を示 した。このことから、術前術直後の血中アディポネクチン濃度を測定することにより、周 術期の感染症を予測でき、術前後の血中アディポネクチン濃度の比は腹部外科手 術の周術期感染症の予測に有用であることが分かる。ここで、 SLP (Silkworm larv ae plasma)テストとは、血液中の細菌の細胞壁成分である βグルカン（真菌由来）、 ペプチドダリカン (グラム陽性球菌、及びグラム陰性桿菌由来)の総体を測定する方 法であり、これまでに血中へのバクテリアルトランスロケーションを反映することが示さ れている（文献 Crit. Care. Med. , 2002)。
実施例 3
[0035] リポポリサッカライド (大腸菌由来リポポリサッカライド、 0111 : Β4、カタログ番号 # 43 91、シグマ社製)水溶液 (最終濃度 50ngZml、 5ngZml、 500pg/ml, 50pg/ml )を作成し、各々 100マイクロリットルに、蒸留水 100マイクロリットルもしくはアディポ ネクチン（テクネ社ヒトリコンビナントアディポネクチン，カタログ番号 21065X) 50 μ g /ml溶液 100マイクロリットルを混合する。 37°C 1時間で恒温槽でインキュベート後、 リポポリサッカライド濃度を比濁時間分析法にて測定した。得られた結果を図 3に示 す。生理的濃度のアディポネクチンが低濃度の LPSを中和することが分かる。
実施例 4
[0036] 腹部外科手術例 30例 (術後感染した例 15例、術後感染しなかった例 15例)の術前 、術後血中アディポネクチン濃度を測定した。術前のアディポネクチン濃度に対する 術後血中アディポネクチン濃度の比率は、術後感染した例では 0. 68、術後感染し なかった例では 1. 00と、術後感染した例ではこの比率が有意に高いことが分力つた 。このことより、術前後のアディポネクチン値の測定により、手術ストレスの度合いを知 ることができるようになり、術後感染の予測ができるようになる。
産業上の利用可能性
[0037] 本発明に記載される方法であれば、術前後のアディポネクチン値の測定により、手 術ストレスの度合 、を知ることができるようになり、術後感染の予測ができるようになる 。この技術は患者が自分自身の治療スケジュールがどのようなもの力、或いは治療の どの段階なのか知ることができる点で、最近、多くの病院で導入されているタリ-カル パスに有用である。従って、この方法は、例えば包括医療、医療経済へ大きく影響す る技術であると強く期待される。したがって、本発明は医学、生物学等の分野におけ る極めて有用な発明である。
また、本発明によれば、アディポネクチン投与によりエンドトキシンが中和される。そ のため、エンドトキシン値の低下に加えて、エンドトキシンによる TNF— αを含めたサ イト力イン産生刺激を阻害できるようになる。さらに、アディポネクチンの抗 TNF— a 作用を用いれば、高 TNF— aによって引き起こされる病態の治療ができるようになる 。この方法は、たとえば敗血症時のエンドトキシン中和、抗サイト力イン (抗 TNF—ひ） への応用が強く期待される。したがって、本発明は医学、生物学等の分野における 極めて有用な発明である。

Claims

請求の範囲
[I] 血液中のアディポネクチンをストレスマーカーとし、その量及びストレス前とストレス 後のそれぞれのアディポネクチンの量の比率を測定することを含む侵襲管理方法。
[2] 侵襲管理がヒトの手術後感染症管理である、請求項 1記載の侵襲管理方法。
[3] 侵襲管理がヒトのインスリン抵抗性の管理である、請求項 1、 2いずれか 1項記載の 侵襲管理方法。
[4] 手術が移植治療である、請求項 2記載の侵襲管理方法。
[5] 感染症が敗血症、高サイト力イン血症、多臓器不全である、請求項 2記載の侵襲管 理方法。
[6] 請求項 1〜5の侵襲管理方法に従う侵襲管理システム。
[7] 請求項 6の侵襲管理システムをサブクラスとして利用したタリ-カルパス作成方法。
[8] 請求項 6の侵襲管理システムを利用した術後感染症発現予測方法。
[9] 請求項 6の侵襲管理システムを利用したメタボリックシンドローム患者の手術ストレス 測定方法。
[10] 敗血症のストレスマーカーとしてのアディポネクチン。
[I I] 高サイト力イン血症のストレスマーカーとしてのアディポネクチン。
[12] 多臓器不全のストレスマーカーとしてのアディポネクチン。
[13] 侵襲管理におけるストレスマーカーとしてのアディポネクチンの使用。
[14] アディポネクチンが敗血症、高サイト力イン血症または多臓器不全のストレスマーカ 一として使用される、請求項 13記載の使用。
[15] アディポネクチンを用いることを含むストレス因子の分析方法。
[16] ストレスが敗血症、高サイト力イン血症または多臓器不全に基づくストレスである、請 求項 15記載の分析方法。
[17] エンドトキシン活性を抑制するのに有効な量のヒトアディポネクチンを含むエンドトキ シン中和剤。
[18] 中和剤中のヒトアディポネクチンの濃度が 0. 1〜： LOO /z gZmlであることを特徴とす る、請求項 17記載のエンドトキシン中和剤。
[19] 中和剤がヒトアディポネクチンを固定ィ匕した吸着材である、請求項 17記載のエンドト キシン中和剤。
[20] 中和剤が敗血症治療、内科疾患治療、または多臓器不全治療を目的とした、請求 項 17〜19のいずれ力 1項記載のエンドトキシン中和剤。
[21] 請求項 18の中和剤を直接体内投与することを含むエンドトキシン活性を抑制する ことが必要とされる疾患の治療方法。
[22] 請求項 19の中和剤に対し、体内の血液を体外で接触させ、その後、再び体内へ戻 す方法であることを特徴とする治療方法。
[23] 体内のヒトアディポネクチン濃度を増加させる医薬品を併用することを更に含む請 求項 21または 22のいずれか 1項記載の治療方法。
[24] 治療が敗血症、内科疾患、多臓器不全を目的としたものである、請求項 21〜23の
V、ずれか 1項記載の治療方法。
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