KR20070026485A - 침습 관리 방법 및 아디포넥틴의 이용 - Google Patents

Abstract

혈액 중의 아디포넥틴을 스트레스 마커로 하고, 그 양을 측정함으로써 스트레스 하에 있어서의 몸 상태를 관리할 수 있다. 또, 아디포넥틴을 이용하여 엔도톡신 활성을 억제할 수 있다.

아디포넥틴, 엔도톡신

Description

침습 관리 방법 및 아디포넥틴의 이용 {METHOD OF INVASIVENESS CONTROL AND USE OF ADIPONECTIN}

본 발명은, 생물학, 의학 등의 분야에 있어서의 침습(侵襲) 관리 방법 및 아디포넥틴의 이용에 관한 것이다.

최근, 비만 인구의 비율이 증가하고, 외과 영역에서도 비만 환자에 대한 주술기(周術記) 관리가 보다 중요해지고 있다. 비만은 수술 자체가 곤란할 뿐만 아니라, 동맥 경화, 고혈압, 당뇨병 등 이른바 메타볼릭 신드롬을 합병하는 경우가 많으며, 수술후 감염을 비롯하여 합병증의 확률이 높아, 수술시에 중요한 리스크 팩터라고 생각된다. 그러나, 지금까지 이러한 리스크를 가진 환자에게 수술 스트레스를 주는 영향이나 수술후 합병증의 리스크를 수치화할 수 없었다. 아디포넥틴은, 비만 환자를 비롯하여 멀티플 리스크 팩터 증후군의 환자에게서, 낮은 값을 나타내는 것이 알려져 있다. 주술기 아디포넥틴의 측정은, 멀티플 리스크 팩터 증후군 환자의 수술에 미치는 영향을 측정하여 알 수 있다.

한편, 주술기에 과대한 수술 침습에 의해 환자가 불행한 전귀(轉歸)를 겪는 경우가 있다. 수술후 합병증, 특히 수술후 감염증의 발생을 미리 막기 위해서는, 수술후 조기에 일어나는 과잉 염증성 사이토카인의 발생을 어떻게 컨트롤하느 냐가 중요하다. 최근에는, 수술후 관리에 신속한 혈중 사이토카인 측정이 도입되기 시작하고 있지만, 사이토카인의 제어법으로서는 과잉 반응만을 제어하고, 기본적인 생체 반응 그 자체는 유지해 가는 것이 중요한 것으로 생각된다. 향후, 더욱 세세한 사이토카인의 제어, 혹은 개개인의 반응차를 고려한 맞춤 치료가 필요할 것으로 생각되고, 보다 간편하고 적확(的確)한 스트레스 마커가 강하게 요구되고 있었다.

또한, 최근의 생물학 분야의 연구, 의학 분야에 있어서의 치료나 연구에 있어서 엔도톡신에 관한 연구가 활발히 진행되고, 특히 면역계의 부활(賦活), 사이토카인 생산 자극의 작용이 주목되고 있다. 이들 작용은 직접, 패혈증, 간부전, 호흡 부전, DIC, 다(多)장기부전 (M0F) 등의 질환에 깊이 관여되어 있고, 이전보다 그 대응책에 관심이 높았다. 또, 최근, 지방간이나 염증성 장질환을 비롯한 내과 질환의 병태에 만성적인 엔도톡신 자극, 및 이로부터 유도되는 TNF-α 를 함유하는 사이토카인이 관계되어 있음을 알았다.

지금까지, 엔도톡신의 중화, 제거 기술로서 몇 가지 기술이 개발되어 있지만, 각각 문제점이 지적되고 있다. 예를 들어, 항(抗)코어 다당 LPS 면역 글로불린에 의한 글로불린 보충 요법으로는, 감염의 예방 효과, 쇼크에 의한 사망률의 개선에는 이르지 못했다. 리피드 A 에 대한 모노클로날 항체 요법에 있어서도 쇼크에 의한 사망률의 개선에는 이르지 못했다. 인간 호중구로부터 발현된 항균 펩티드 (CAP18 펩티드) 요법, 또한 엔도톡신 특이적 수용체 (TLR) 를 통한 시그널 해석이 진행되고, 항 TLR 항체의 엔도톡신 쇼크 치료약으로서의 가능성이 기대 되고 있지만, 모두 임상 응용에 이르지 않았다. 또, 유일하게, 임상으로 사용되고 있는 폴리믹신 B 흡착 칼럼에서는, 체외 순환을 사용하기 때문에, 경제성, 혈소판 감소 등의 문제가 있고, 또한, 패혈증의 본래 모습인 사이토카인 혈증을 개선하고 있는지 여부는 불명확하였다. 이상과 같이, 종래 기술에서는 효율적이고 엔도톡신 중화 기술이 없어, 그 개선, 개발이 강하게 요구되고 있었다.

발명의 개시

발명이 해결하고자 하는 과제

본 발명은, 상기와 같은 종래 기술의 각종 문제점을 해결하는 것을 의도하여 이루어진 것이다. 즉, 본 발명은 종래 기술과 완전히 상이한 발상으로부터의 스트레스 마커를 제공하는 것을 목적으로 한다.

또, 본 발명은 종래 기술과 전혀 다른 발상으로부터의 엔도톡신 중화제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해, 여러 가지 각도에서 검토를 거듭하여 연구 개발을 실시하였다. 그 결과, 혈액 중의 아디포넥틴을 스트레스 마커로 하고, 그 양을 측정함으로써 침습 관리할 수 있는 것을 발견하였다.

또한, 본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해, 여러 가지 각도에서 검토를 거듭하여 연구 개발을 실시하였다. 그 결과, 엔도톡신 활성을 억제하는 데 인간 아디포넥틴이 유효한 것을 발견하였다.

본 발명은 이러한 지견에 기초하여 완성된 것이다.

즉, 본 발명은, 다음의 각 발명을 제공한다.

(1) 혈액 중의 아디포넥틴을 스트레스 마커로 하고, 그 양 및 스트레스 전과 스트레스 후의 각각의 아디포넥틴의 양의 비율 (예를 들어, 수술전의 아디포넥틴의 양과 수술후의 아디포넥틴의 양과 비율) 을 측정하는 것을 포함하는 침습 관리 방법.

(2) 상기 (1) 의 침습 관리 방법에 따른 침습 관리 시스템.

(3) 상기 침습 관리 시스템 (2) 를 서브 클래스로서 이용한 클리니컬 패스 작성 방법.

(4) 상기 침습 관리 시스템 (2) 를 이용한 수술후 감염증 발현 예측 방법.

(5) 상기 침습 관리 시스템 (2) 를 이용한 메타볼릭 신드롬 환자의 수술 스트레스 측정 방법.

(6) 패혈증, 고(高)사이토카인 혈증, 다장기부전 등에 사용되는 스트레스 마커로서의 아디포넥틴.

(7) 침습 관리에 있어서의 스트레스 마커로서의 아디포넥틴의 사용.

(8) 아디포넥틴을 이용하는 것을 특징으로 하는 스트레스 인자의 분석 방법.

(9) 엔도톡신 활성을 억제하는데 유효한 양의 인간 아디포넥틴을 함유하는 것을 특징으로 하는 엔도톡신 중화제.

(10) 인간 아디포넥틴을 함유하는 엔도톡신 중화제를 직접 체내 투여하는 것을 특징으로 하는 엔도톡신 활성을 억제하는 것이 필요로 되는 질환의 치료 방법.

발명의 효과

본 발명에 기재되는 컨디션 관리 방법을 이용하면, 수술후나 패혈증 치료시의 침습 관리를 적확하게 할 수 있게 된다.

또, 본 발명에 기재되는 엔도톡신 중화제를 이용하면, 예를 들어 패혈증, 다장기부전 (MOF), DIC, 호흡 부전 (ARDS), 간경변, 지방간, 간부전, 염증성 장질환, 복막염, 장기 이식, 투석, 화상, 외상, 중심 정맥 영양, 급성 중증 췌염 등의 치료를 효율적으로 할 수 있게 된다.

도 1 은 수술후 혈중 아디포넥틴 농도의 평균치 및 표준 오차를 산출한 결과를 나타내는 것이다. 혈중 아디포넥틴치가 수술 침습에 의해 저하되는 것을 나타내는 그래프이다.

도 2 는 수술후 10 일째에 감염되는 군 (혈중 SLP 치의 양성군) 과 음성군으로 비교한 결과를 나타내는 그래프이다. SLP 양성군에 있어서 수술 전후에 아디포넥틴치가 현저히 저하되고 있는 것을 알 수 있다.

도 3 은 아디포넥틴의 생리적 농도가 저농도 LPS, 엔도톡신을 중화하는 것을 나타내는 그래프이다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

아디포넥틴은, 오오사카 대학 세포 공학 센터에 있어서 발명자에 의해 클로닝된 지방 조직 특이적 내분비 인자이다 (Maeda K et al.: Biochem Biophys Res Commun 221(2): 286-9, 1996). 그 혈중 농도는 비만자에서 저하되고, 또한 비 만도가 동일해도, 심근경색이나 협심증이라는 동맥 경화성 질환, 및 당뇨병에 의해서 혈중 아디포넥틴이 저하되어 있는 것이 분명하게 되어 있다 (마에다 카즈히사들: Annual Review 2004 내분비, 대사 p15-19). 따라서, 아디포넥틴은 당뇨병이나 고혈압, 고지혈증 등의 이른바 메타볼릭 신드롬 환자에 있어서 수술 전후의 전신 상태를 파악하는 데도 유효하다고 생각된다.

최근, 본 발명자들은 아디포넥틴이 직접적으로 엔도톡신 활성 억제 작용을 가지는 것을 발견하였다. 수술후의 혈중에는 엔도톡신이 비교적 고농도로 존재한다. 이 엔도톡신의 활성화를 억제하는 기능을 가지는 아디포넥틴은 그만큼 저농도가 된다. 이것은 아디포넥틴이 엔도톡신의 내인성(內因性) 중화 물질로서 작용하여 소비되고, 또한 엔도톡신, 혹은 감염증에 의해 고사이토카인 혈증이 되고, 그 결과로서 아디포넥틴 농도가 저하되기 때문으로 추측된다. 따라서, 수술후의 침습을 감시한 후에, 이 아디포넥틴에 주목하면, 컨디션의 관리에 더욱 유용해진다.

엔도톡신은 그람 음성균의 균체 성분으로 여러 가지 생리 활성을 가지고, 임상적으로 패혈증 (엔도톡신 혈증) 의 치료는 매우 곤란하고 아직도 유효한 치료법이 없기 때문에 치사율도 높다. 최근 본 발명자들은, 래트의 복막염 모델을 제조하고, 혈중의 아디포넥틴, 엔도톡신, TNF-α 를 측정하였다. 그리고 이 복막염 모델에서는, 대조군과 비교하여, 혈중 엔도톡신 및 TNF-α 가 증가하지만, 혈중 아디포넥틴이 유의하게 저하되고, TNF-α 와 경상 (鏡像) 관계에 있는 것을 발견하였다. 이것은, 복막염이라는 고엔도톡신 혈증에 있어서, 아디포넥틴은 엔도톡 신 내인성 중화 물질로서 작용하여 소비될 가능성이 있다. 아디포넥틴은 생체외 (in vitro) 에서 염증성 사이토카인인 TNF-α 와 서로 억제하는 것이 보고되고 있는 점에서, 이 아디포넥틴의 저하는 엔도톡신에 의해 활성화된 TNFα- 의 증가에 수반되는 간접적인 반응일지도 모른다. 어떻게 하든 아디포넥틴 혹은 아디포넥틴 생산 증강제는, 어려움을 겪는 패혈증 치료의 브레이크 스루가 될 수 있을지도 모른다.

수술후 특히 복부 외과 수술후의 혈중에는 엔도톡신이 비교적 고농도로 존재한다고 생각된다. 본 발명자들은, 복부 외과 수술 전후에 혈중 아디포넥틴치를 측정하고, 수술 전후에 혈중 아디포넥틴치가 저하되고, 수술후 감염증을 합병한 증례에서는 이 저하율이 높은 것을 발견하였다. 수술 전후의 아디포넥틴치의 측정에 의해, 수술 스트레스의 정도를 알 수 있게 되고, 수술후 감염의 예측이 가능하게 된다. 지금까지, 수술후 급성 염증 반응의 마커로서 CRP 가 임상적으로 빈용(頻用)되고 있지만, 실제 염증의 추이를 실시간으로 반영하고 있다고는 할 수 없다. 수술 침습을 포함한 급성 염증시에, 염증성 사이토카인이나 CRP 뿐만 아니라, 오히려 항염증성 사이토카인으로서의 아디포넥틴의 동태에 주목하면, 한층 더 감염 대책을 주체로 한 수술후 관리에 유용하다고 생각된다. 이 기술은 환자가 자기 자신의 치료 스케줄이 어떠한 것인가, 혹은 치료의 어떤 단계인지 알 수 있는 점에서, 최근, 전국적으로 도입되고 있는 클리니컬 패스에 유용하다. 동시에 이 방법은, 포괄 의료, 의료 경제에 크게 영향을 미치는 기술로서 강하게 기대된다. 클리니컬 패스의 수술후 서브 클래스의 변경을 고려하는 바와 같이, 아디포넥틴을 수술후 감염 예방의 치료 방침을 결정할 때에 이용하는 경우도 생각할 수 있다.

아디포넥틴의 주술기 측정의 의의를 정리하면, 이하와 같다. 여기서, 주술기란, 수술전부터 수술 중, 수술후까지의 기간을 의미한다.

(1) 지금까지 수치화되어 있지 않은 메타볼릭 신드롬의 리스크 평가가 가능해진다.

(2) 수술 스트레스나 수술후 염증성 사이토카인 TNF-α 의 상승을 반영한 수술후의 혈중 아디포넥틴치의 저하가 수술 스트레스의 지표가 된다.

(3) 수술후 10 일째의 혈중 SLP 치와 아디포넥틴의 상관 그래프로부터, 수술후의 감염을 예측할 수 있게 된다.

여기서, (3) 에 대해서는, 수술후의 항균제의 예방 투여는, 구미에서는 기본적으로는 수술일과 수술 다음날로 한정되지만, 일본에서는 수일간 투여되는 경우가 많다. 또, 감염이 의심된 경우, 세균 배양의 결과를 얻을 때까지 수일 걸리기 때문에, 거기까지 항균제의 투여가 계속되는 경우가 많다. 현재, 다수의 대학 병원에서, 수술 다음날의 SLP 치를 측정하고, 그 이후 항균제 투여의 계속 여부의 지표로 하는 것이 가능한지 여부의 대규모 임상 시험이 시작되고 있다. SLP 는, 이와 같이 수술후 감염의 예측에 사용되려고 하고 있다. 금회, 수술후 10 일째의 혈중 SLP 치와 아디포넥틴의 상관이 분명해지고, 수술 스트레스를 반영하는 아디포넥틴이 주술기의 감염 예측에도 유용하다는 것이 나타났다. 이상과 같이, 예를 들어, 수술 전후의 아디포넥틴치의 측정으로부터, 클리니컬 패스 (공정 관리 수법) 의 수술후 서브 클래스의 변경을 고려하는 바와 같이, 아디포넥틴을 수술후 감염 예방의 치료 방침을 결정할 때 이용하는 것도 생각할 수 있다.

본 발명에서 대상으로 하는 아디포넥틴은, 그 종류에 있어서 특별히 제약되는 것은 아니지만 전체 길이 단백형, 글로블라 단백형 등을 들 수 있다. 또, 그 동물 유래도 특별히 제약되는 것은 아니지만, 인간의 수술후 관리를 목적으로 하는 경우에는, 인간 아디포넥틴을 마커로 한다.

마커를 측정하는 방법은 통상적인 방법에 따르면 되고, 예를 들어 특이적 항체로 웨스턴블로팅하는 방법, Linco사 제조 ELISA 키트를 사용하는 방법 등을 들 수 있지만, 특별히 제약되는 것은 아니다. 또, 검체는 혈액 그 자체이어도 되고, 혈액 혈구 성분을 제거한 것이어도 되고, 또한 그것을 농축한 것이어도 된다.

본 발명에 나타내는 침습 관리란, 수술후 감염의 예측, 및 조기 치료, 클리니컬 패스의 서브 클래스를 비롯한 치료 스케줄의 작성을 목적으로 한다. 특히, 향후 더욱더 증가할 것으로 생각되는 메타볼릭 신드롬 환자의 수술 스트레스에 대한 영향의 수치화는 매우 중요하다.

침습을 관리할 때에는, 예측하고자 하는 개체의 수술전과 수술후의 혈중 아디포넥틴 농도를 비교 검토하면 된다. 여기서, 수술전의 혈중 아디포넥틴 농도치를 기준으로서 적어도 10% 이상, 바람직하게는 20% 이상, 더욱 바람직하게는 30% 이상으로 증가하고 있으면, 예측하고자 하는 개체는 스트레스에 의한 감염증, 인슐린 저항성, 패혈증, 고사이토카인 혈증, 다장기부전을 일으키기 쉬워지는 것이 명확해진다.

인간 아디포넥틴은, 그 종류에 있어서 특별히 제약되는 것이 아니지만 전체 길이 단백형, 글로블라 단백형을 들 수 있다. 본 발명에 있어서는, 저농도 엔도톡신 농도 (50pg/㎖∼50ng/㎖) 를 중화하는 인간 아디포넥틴을 0.1∼100㎍/㎖ 의 농도로 함유하고, 바람직하게는 0.5∼50㎍/㎖ 의 농도로 함유하고, 더욱 바람직하게는 1∼10㎍/㎖ 의 농도로 함유하는 것이다. 0.1㎍/㎖ 이하의 농도이면 충분한 혈중 농도가 되지 않고, 반대로 100㎍/㎖ 이상의 농도이면 인간의 생리적 농도를 벗어나 바람직하지 않다.

본 발명에 관련된 인간 아디포넥틴은, 여러 가지 형태의 제재로서 사용된다. 구체적으로는, 주사제, 현탁제, 좌제, 연고, 크림제, 겔제, 첨부제, 흡인제 등을 들 수 있지만, 특별히 한정되는 것은 아니다. 특히 주사제의 경우에는, 인간 아디포넥틴을 적당한 용매에 용해시켜 조제되지만, 완충제나 보존제를 첨가해도 된다.

또한, 본 발명에 나타나는 중화제로는 인간 아디포넥틴이 고정화된 형태의 것이어도 된다. 그 때, 고정화 방법은 특별히 한정되는 것이 아니라, 통상적인 방법으로서 알려진 축합제 등이어도 된다. 또, 흡착되는 담체의 형상도 특별히 한정되는 것이 아니지만, 예를 들어 막, 섬유, 중공사, 입상물, 부직포 등을 들 수 있다.

본 발명에 나타나는 엔도톡신 중화제로서의 의약품은, 그 효능이 인정되면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 패혈증, 다장기부전 (MOF), DIC, 호흡부전 (ARDS), 간경변, 지방간, 간부전, 염증성 장질환, 복막염, 장기 이식, 투석, 화상, 외상, 중심 정맥 영양, 급성 중증 췌염 등의 치료약을 들 수 있다. 또한, 인간 아디포넥틴이 TNF-α 생산 저해나 작용 저해하는 점에서, 항 TNF-α 작용약으로서도 기대된다.

이하에, 본 발명을 실시예에 기초하여 더욱 자세히 설명하지만, 이들은 본 발명을 전혀 한정하는 것은 아니다.

실시예 1

복부 외과 수술예 38 예 (남성 19 예, 여성 19 예) 의 수술전, 수술후 혈중 아디포넥틴 농도를 통상적인 방법에 의해 측정하고, 그 평균치 및 표준 오차를 산출하였다. 얻어진 결과를 도 1 에 나타낸다. 복부 외과 수술에 의해 혈중 아디포넥틴 농도는 저하됨을 알 수 있다. 수술전, 수술후 혈중 아디포넥틴 농도는, 각각 10±1.0㎍/㎖, 8.1±0.9㎍/㎖ 와, 수술후 아디포넥틴 농도는 유의하게 (p<0.0001) 수술전에 비해, 저하되었다.

실시예 2

복부 외과 수술예 38 예의, 혈중 아디포넥틴 농도의 수술 전후의 비 (수술후 아디포넥틴 농도/수술전 아디포넥틴 농도) 를 산출하고, 수술후 10 일째의 혈중 SLP 치의 양성군과 음성군으로 비교하였다. 얻어진 결과를 도 2 에 나타낸다. SLP 치의 양성군에서는 0.71±0.05, 음성군에서는 0.90±0.06 으로, 양성군에서 유의하게 (P<0.03) 낮은 값을 나타낸다. 이로부터, 수술전 수술 직후의 혈중 아디포넥틴 농도를 측정함으로써, 주술기의 감염증을 예측할 수 있고, 수술 전후의 혈중 아디포넥틴 농도의 비는 복부 외과 수술의 주술기 감염증의 예측에 유용함을 알 수 있다. 여기서, SLP (Silkworm larvae plasma) 테스트란, 혈액 중의 세균의 세포벽 성분인 β 글루칸 (진균 유래), 펩티드글리칸 (그람 양성 구균, 및 그람 음성 간균 유래) 의 총체를 측정하는 방법이며, 지금까지 혈중으로의 박테리얼트랜스로케이션을 반영하는 것이 나타나 있다 (문헌 Crit. Care. Med.,2002).

실시예 3

리포폴리사커라이드 (대장균 유래 리포폴리사커라이드, 0111:B4, 카탈로그 번호 #4391, 시그마사 제조) 수용액 (최종 농도 50ng/㎖, 5ng/㎖, 500pg/㎖, 50pg/㎖) 을 제조하고, 각각 100 마이크로 리터에, 증류수 100 마이크로 리터 또는 아디포넥틴 (테크네사 인간 리콤피넌트 아디포넥틴, 카탈로그 번호 21065X) 50㎍/㎖ 용액 100 마이크로 리터를 혼합한다. 37℃ 1 시간으로 항온조에서 인큐베이트 후, 리포폴리사카라이드 농도를 비탁(比濁) 시간 분석법으로 측정하였다. 얻어진 결과를 도 3 에 나타낸다. 생리적 농도의 아디포넥틴이 저농도의 LPS 를 중화함을 알 수 있다.

실시예 4

복부 외과 수술예 30 예 (수술후 감염된 예 15 예, 수술후 감염되지 않은 예 15 예) 의 수술전, 수술후 혈중 아디포넥틴 농도를 측정하였다. 수술전의 아디포넥틴 농도에 대한 수술후 혈중 아디포넥틴 농도의 비율은, 수술후 감염된 예에서는 0.68, 수술후 감염되지 않은 예에서는 1.00 으로, 수술후 감염된 예에서는 이 비율이 유의하게 높은 것을 알았다. 이로써, 수술 전후의 아디포넥틴치의 측정 에 의해, 수술 스트레스의 정도를 알 수 있게 되고, 수술후의 감염 예측이 가능해진다.

본 발명에 기재되는 방법이라면, 수술 전후의 아디포넥틴치의 측정에 의해, 수술 스트레스의 정도를 알 수 있게 되고, 수술후 감염의 예측이 가능해진다. 이 기술은 환자가 자기 자신의 치료 스케줄이 어떠한 것인지, 혹은 치료의 어느 단계인지를 알 수 있는 점에서, 최근 많은 병원에서 도입되고 있는 클리니컬 패스에 유용하다. 따라서, 이 방법은 예를 들어 포괄 의료, 의료 경제에 크게 영향을 미치는 기술로서 크게 기대된다. 따라서, 본 발명은 의학, 생물학 등의 분야에 있어서의 매우 유용한 발명이다.

또, 본 발명에 의하면, 아디포넥틴 투여에 의해 엔도톡신이 중화된다. 그 때문에, 엔도톡신치의 저하에 추가하여, 엔도톡신에 의한 TNF-α 를 비롯한 사이토카인 생성 자극을 저해할 수 있게 된다. 또한, 아디포넥틴의 항 TNF-α 작용을 이용하면, 고 TNF-α 에 의해 일어나는 병태의 치료가 가능해진다. 이 방법은, 예를 들어 패혈증시의 엔도톡신 중화, 항사이토카인 (항 TNF-α) 에 대한 응용이 강하게 기대된다. 따라서, 본 발명은 의학, 생물학 등의 분야에 있어서의 매우 유용한 발명이다.

Claims (24)

1. 혈액 중의 아디포넥틴을 스트레스 마커로 하고, 그 양 및 스트레스 전과 스트레스 후의 각각의 아디포넥틴의 양의 비율을 측정하는 것을 포함하는 침습 관리 방법.
2. 제 1 항에 있어서,

   침습 관리가 인간의 수술후 감염증 관리인 침습 관리 방법.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

   침습 관리가 인간의 인슐린 저항성의 관리인 침습 관리 방법.
4. 제 2 항에 있어서,

   수술이 이식 치료인 침습 관리 방법.
5. 제 2 항에 있어서,

   감염증이 패혈증, 고(高)사이토카인 혈증, 다(多)장기부전인 침습 관리 방법.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 침습 관리 방법에 따른 침습 관리 시스템.
7. 제 6 항에 기재된 침습 관리 시스템을 서브 클래스로서 이용한 클리니컬 패스 작성 방법.
8. 제 6 항에 기재된 침습 관리 시스템을 이용한 수술후 감염증 발현 예측 방법.
9. 제 6 항에 기재된 침습 관리 시스템을 이용한 메타볼릭 신드롬 환자의 수술 스트레스 측정 방법.
10. 패혈증의 스트레스 마커로서의 아디포넥틴.
11. 고사이토카인 혈증의 스트레스 마커로서의 아디포넥틴.
12. 다장기부전의 스트레스 마커로서의 아디포넥틴.
13. 침습 관리에 있어서의 스트레스 마커로서의 아디포넥틴의 용도.
14. 제 13 항에 있어서,

    아디포넥틴이 패혈증, 고사이토카인 혈증 또는 다장기부전의 스트레스 마커로서 사용되는 용도.
15. 아디포넥틴을 이용하는 것을 포함하는 스트레스 인자의 분석 방법.
16. 제 15 항에 있어서,

    스트레스가 패혈증, 고사이토카인 혈증 또는 다장기부전에 기초하는 스트레스인 분석 방법.
17. 엔도톡신 활성을 억제하는 데 유효한 양의 인간 아디포넥틴을 함유하는 엔도톡신 중화제.
18. 제 17 항에 있어서,

    중화제 중의 인간 아디포넥틴의 농도가 0.1∼100㎍/㎖ 인 것을 특징으로 하는엔도톡신 중화제.
19. 제 17 항에 있어서,

    중화제가 인간 아디포넥틴을 고정화시킨 흡착재인 엔도톡신 중화제.
20. 제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,

    중화제가 패혈증 치료, 내과 질환 치료, 또는 다장기부전 치료를 목적으로 한 엔도톡신 중화제.
21. 제 18 항에 기재된 중화제를 직접 체내에 투여하는 것을 포함하는 엔도톡신 활성을 억제하는 것이 필요로 되는 질환의 치료 방법.
22. 제 19 항에 기재된 중화제에 대하여, 체내의 혈액을 체외에서 접촉시키고, 그 후, 다시 체내로 되돌리는 방법인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
23. 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서,

    체내의 인간 아디포넥틴 농도를 증가시키는 의약품을 병용하는 것을 추가로 포함하는 치료 방법.
24. 제 21 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,

    치료가 패혈증, 내과 질환, 다장기부전을 목적으로 한 것인 치료 방법.

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