JP2017530954A - トロポニンのエラスターゼから独立した増加と関連する障害のためのエラフィンの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
1.トロポニンI及び/若しくはトロポニンIの放出につながる細胞損傷及び/若しくは細胞死、並びに/又は血漿トロポニンI及び/トロポニンTの上昇と関連する、障害又は疾患の予防及び/又は治療に使用するための、配列番号1の配列又はそのホモログ、断片、若しくは誘導体を含むポリペプチド。
2.トロポニンI及び/又はトロポニンTの上昇がエラスターゼ活性の増加と関連しない、項1に記載の使用のための配列番号1の配列又はそのホモログ若しくは誘導体若しくは断片を含むポリペプチド。
3.前記障害又は疾患がさらにセリンプロテアーゼであるプロテイナーゼ3の増加と関連しない、項1又は2に記載の使用のためのポリペプチド。
4.前記障害又は疾患が、筋肉損傷又は筋肉の細胞死を伴う障害又は疾患、すなわち
心臓疾患又は実質的な続発性心臓関与を伴う障害又は疾患:
安定型冠動脈疾患、
慢性心不全、
心房細動
心筋梗塞
心筋炎、
狭心症、
急性肺塞栓症、
肺動脈高血圧
冠動脈バイパス手術
心臓血管手術
腎不全
心臓移植患者の急性拒絶反応、
筋疾患:
皮膚筋炎、
多発性筋炎、
封入体筋炎、
デュシェンヌ型筋ジストロフィー、
横紋筋融解症、
手術又は事故後の筋肉損傷、
肺動脈高血圧
から選択される、項1から3のいずれか一項に記載の使用のためのポリペプチド。
5.前記ホモログが配列番号1に示されたポリペプチドと比較して60%超、好ましくは70%超、80%超、90%超、95%超、さらにいっそう好ましくは98%超の配列相同性を有すると定義された、項1から4のいずれか一項に記載の使用のためのポリペプチド。
6.前記誘導体が、配列番号1に示されたポリペプチド又はそれに由来するホモログ及び断片とは、グリコシル化、PEG化、ビオチン化、環化及び/又は酸化などのアミノ酸修飾によって異なる、項1から4のいずれか一項に記載の使用のためのポリペプチド。
7.非経口的に、例えば静脈内、皮下、吸入により、筋肉内又は動脈内、好ましくは静脈内又は皮下に投与される、項1から6のいずれか一項に記載の使用のためのポリペプチド。
8.予防的使用のためのものであり、移植片及び/又はステントに対するコーティングとして適用される、項1から7のいずれか一項に記載の使用のためのポリペプチド。
9.手術前、手術中又は手術直後に投与される、項1から8のいずれか一項に記載の使用のためのポリペプチド。
心臓疾患、又は続発性心臓関与を伴う疾患若しくは障害:
安定型冠動脈疾患、
慢性心不全、
心房細動
心筋梗塞
心筋炎
狭心症、
急性肺塞栓症、
肺動脈高血圧
冠動脈バイパス手術
心臓血管手術
腎不全
心臓移植患者の急性拒絶反応、
筋疾患:
皮膚筋炎、
多発性筋炎、
封入体筋炎、
デュシェンヌ型筋ジストロフィー、
横紋筋融解症、
腎不全、
手術又は事故後の筋肉損傷、
肺動脈高血圧である。
手術又は事故後の筋肉損傷、
冠動脈バイパス手術、
安定型冠動脈疾患、
慢性心不全、
心房細動
心筋梗塞、
心筋炎、
狭心症、
心臓血管手術、
心臓移植患者の急性拒絶反応、又は
肺動脈高血圧
からなる群から選択されるが、
それによって本リストは、例となるのみであり、網羅的であると解釈されないものとする。
オンポンプ冠動脈バイパス移植術を受ける43人の患者は、静脈内注入による250mLの生理食塩水からなるプラセボ治療を受け、その治療は最初の皮膚切開時に開始され、心肺バイパス法が開始される少なくとも20分前に完了した。
オンポンプ冠動脈バイパス移植術を受ける43人の患者(実施例1と同一)は、静脈内注入による250mLの生理食塩水からなるプラセボ治療を受け、その治療は最初の皮膚切開時に開始され、心肺バイパス法が開始される少なくとも20分前に完了した。手術開始前(0時間)及び手術開始の6時間後にこれらの患者から採血した。試料から血清を調製し、Nakajima、1979(上記を参照)によって記載された方法に基づいて、発色基質MeO-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-pNAを切断することによって、血清エラスターゼ活性を決定した。
オンポンプ冠動脈バイパス移植術を受ける44人の患者は、静脈内注入により250mLの生理食塩水中、200mg用量のエラフィンを投与され、その投与は最初の皮膚切開時に開始され、心肺バイパス法が開始される少なくとも20分前に完了した。同一外科手術を受ける第2群の42人の患者は、代わりに点滴で250ml生理食塩水(プラセボ)を投与された。
オンポンプ冠動脈バイパス移植術を受ける44人の患者は、静脈内注入により250mLの生理食塩水中、200mg用量のエラフィンを投与され、その投与は最初の皮膚切開時に開始され、心肺バイパス法が開始される少なくとも20分前に完了した。同一外科手術を受ける第2群の42人の患者は、代わりに点滴で250ml生理食塩水(プラセボ)を投与された。
ランダム化二重盲検臨床試験で、冠動脈バイパス移植術を受ける患者を、250mLの生理食塩水中に200mg用量のエラフィンの静脈内注入(エラフィン群、n=44)、又は250mLの生理食塩水(プラセボ群、n=42)で治療した。静脈内注入は最初の皮膚切開時に開始され、心肺バイパス法が開始される少なくとも20分前に完了した。
オンポンプ冠動脈バイパス移植術を受け、250mLの生理食塩水からなるプラセボ治療を受けた42人の患者(実施例2より)において、患者血清中のエラスターゼ活性を発色基質MeO-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-pNAの切断により決定し(実施例2に示すように)、血漿cトロポニンIレベルを決定した(実施例5に示すように)。
総合すると、上記結果は、冠動脈バイパス移植がエラスターゼレベルの上昇につながる一方で、基本的に全ての放出された酵素はα-1-プロテアーゼ阻害剤によって捕捉され(図1)、結果として血中エラスターゼ活性が増加せず(図2)、IL-6(図3)及びCRP(図4)などの炎症のマーカーに影響を及ぼさないことを示す。血中エラスターゼ活性は、トロポニンI放出と相関しなかった。心筋傷害は、部分的にエラスターゼ活性の増加によって引き起こされる、炎症の結果であることが予測される。観察された心筋傷害の予防は、トロポニンI放出によって評価されるように、よく知られたエラフィンのエラスターゼ阻害機能とは明らかに独立している。
Claims (9)
- トロポニンI及び/若しくはトロポニンIの放出につながる細胞損傷及び/若しくは細胞死、並びに/又は血漿トロポニンI及び/トロポニンTの上昇と関連する、障害又は疾患の予防及び/又は治療に使用するための、配列番号1の配列又はそのホモログ、断片、若しくは誘導体を含むポリペプチド。
- トロポニンI及び/又はトロポニンTの上昇がエラスターゼ活性の増加と関連しない、項1に記載の使用のための配列番号1の配列又はそのホモログ若しくは誘導体若しくは断片を含むポリペプチド。
- 前記障害又は疾患がさらにセリンプロテアーゼであるプロテイナーゼ3の増加と関連しない、請求項1又は2に記載の使用のためのポリペプチド。
- 前記障害又は疾患が、筋肉損傷又は筋肉の細胞死を伴う障害又は疾患、すなわち
(続発性)心臓疾患又は障害:
安定型冠動脈疾患、
慢性心不全、
心房細動、
心筋梗塞、
心筋炎、
狭心症、
急性肺塞栓症、
肺動脈高血圧、
冠動脈バイパス手術、
心臓血管手術、
腎不全、
心臓移植患者の急性拒絶反応、
筋疾患:
皮膚筋炎、
多発性筋炎、
封入体筋炎、
デュシェンヌ型筋ジストロフィー、
横紋筋融解症
手術又は事故後の筋肉損傷、
肺動脈高血圧
から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のためのポリペプチド。 - 前記ホモログが配列番号1に示されたポリペプチドと比較して60%超、好ましくは70%超、80%超、90%超、95%超、さらにいっそう好ましくは98%超の配列相同性を有すると定義される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用のためのポリペプチド。
- 前記誘導体が、配列番号1に示されたポリペプチド又はそれに由来するホモログ及び断片とは、グリコシル化、PEG化、ビオチン化、環化及び/又は酸化などのアミノ酸修飾によって異なる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用のためのポリペプチド。
- 非経口的に、例えば静脈内、皮下、吸入により、筋肉内又は動脈内、好ましくは静脈内又は皮下に投与される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用のためのポリペプチド。
- 予防的使用のためのものであり、移植片及び/又はステントに対するコーティングとして適用される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用のためのポリペプチド。
- 手術前、手術中又は手術直後に投与される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用のためのポリペプチド。
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