JP7025928B2 - 外科的介入後の腹膜の癒着を予防または治療するための医薬組成物および医薬組成物の使用 - Google Patents
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Description
高分子量の不活性な安定ドメインの線維素原溶解酵素との結合は、C末端および/またはN末端のいずれかで起こる。この場合、酵素の活性を維持するには、その酵素ドメインの構造が考慮されなければならない。任意選択的に、十分に長いリンカー配列がタンパク質間に挿入されなければならない。遊離のNまたはC末端が酵素の活性にとって必要とされる場合、可能なバリアントのうちの1つのみの酵素の活性が維持される。これは、既知の方法に従って、例えば、活性アッセイに基づいて不当な負担なしに専門家が決めることができる。この分子量の増加を達成するために、好ましいバリアントにおいて複数の安定ドメインを酵素ドメインのC末端またはN末端と結合させることができる。また、様々な安定ドメインの組合せ(例えば、組換え発現の産物として調製される)も可能である。この安定ドメインを線維素原溶解酵素と結合させることにより、その酵素の線維素原溶解特性は融合産物中でさえ保存され、したがって、得られる新規な組換え融合タンパク質は薬理学的に活性であると同時に前述の不利点を回避する。
これらの理由のため、本発明の組換え融合タンパク質は、それらが今日までにテストされた物質と比べて副作用を殆どまたは全くなくすため(その低い全身アベイラビリティにより)、治療用途の優れた候補である。さらに、本発明の物質は、その長い作用持続時間のために有意に良好な有効性を有し、したがって、それらは活性物質の長い作用持続時間を必要とする治療用途に広く適している。
本発明の構築物は、その産生後に既知のアッセイの1つでその生物活性に関して検証され、そこで融合タンパク質の線維素原溶解酵素活性が判定される。より具体的には、本発明は、十分な線維素原溶解活性の融合タンパク質を含む。生物活性を最適化するために、その結合の型および位置と、リンカーの構造および長さと、安定ドメインの型および構造とを調整することが必要な場合がある。具体的には、安定ドメインの立体的障害は酵素活性に悪影響を与えるが、これはin vitroで利用できる手段を使用して当業者が容易に判定することができる。
腹部に投与され、予防または治療効果に必要とされる薬学的に有効な溶液の酵素活性は、創傷治療の全期間にわたって0.01~10単位/mlの範囲である。好ましくは、0.1~5単位/ml(単位/ml)の融合タンパク質の濃度が使用される。好ましくは、この組換え融合タンパク質は、浸透圧活性媒体(例えば、イコデキストリン溶液)中で使用されることになる。
本発明の組成物を生産するために、アンクロッドとヒトIgG1抗体の定常領域とからなる融合タンパク質が調製された。生物活性アンクロッドドメインと、IgG1-Fc抗体フラグメントによって形成される安定ドメインとの間にグリシン-アラニンリンカーが挿入される。細胞培地中への分泌を向上させるために、かつ精製を容易にするためにヒト血清アルブミンのシグナルペプチドがN末端に付加される。
産生のためにアンクロッドタンパク質の配列(受託番号:ABN13428.1)が、ヒトIgG1の定常領域(Uniprot受託番号:P01857-1、アミノ酸104~330)のC末端に屈曲性のグリシン-アラニンリンカーを介して付加された。続いて、精製に必要なHSAシグナルペプチド(アミノ酸1~18)が付加された。この融合タンパク質をコードするcDNAの合成のため、DNAコドンがヒト細胞中での発現のために最適化された。cDNAの5’末端にNotIおよびXbaIの制限部位が、また3’末端にBstXIおよびHindiIIの制限部位が付加された。これは、一過性の発現用および/または安定な細胞株の産生用の適切なベクター中にDNAをクローン化することを可能にする。得られたcDNA構築物は合成的に産生された。
この実施例では、アンクロッド、ヒト血清アルブミン(HSA)、ヒト血清アルブミンのシグナルペプチド、およびそれに続くHis-Tagからなるアンクロッド系融合タンパク質のさらなるバリアントを示す。生物活性ドメインとヒト血清アルブミンによって形成される安定ドメインとの間にグリシン/セリンリンカーが挿入される。
この産生のためにアンクロッドタンパク質の配列(受託番号:ABN13428.1)を、C末端でヒト血清アルブミン(HSA)(受託番号:P02768、アミノ酸25~609)のN末端と融合させる。続いてHSAシグナルペプチド(アミノ酸1~18)が付加される。このcDNAは上記のように処理され、そのタンパク質が発現した。
10mM Tris-HClおよび0.15M NaCl(pH7.4)中に溶解した基質としての線維素原(1mg/ml)を使用して融合タンパク質の活性試験を行った。ピペットで各500μlの線維素原溶液を取ってキュベットに入れた。2分後、100μlの試料または陽性対照(バトロキソビン)を加えた。その後、340nmにおける濁りの増加を光度測定によって1時間の期間にわたって測定し、曲線の最大勾配を確定した。曲線の最大勾配は酵素の活性に比例しており、較正曲線を使用して単位/mlに変換した。
哺乳動物(例えば、ヒトまたは実験動物)における予防または治療用途のために、発現後に単離および精製した本発明の組換え融合タンパク質または相当する用量のプラセボを、癒着を引き起こした術後の試験動物の腹部に直接施用した。最適の効果を達成するには0.01~10U/mlの酵素活性が望ましい。この薬液は、0.1~5U/mlの活性を有する融合タンパク質を含む。
この融合タンパク質の産生のためにアンクロッドタンパク質の配列(受託番号:ABN13428.1)を、C末端でヒト血清アルブミン(HSA)(受託番号:P02768、アミノ酸25~609)のN末端と融合させる。融合タンパク質の酵素の活性は24U/mlである。
犬における薬物動態
3匹のビーグル犬に静脈中および腹膜内の留置カテーテルを入れた。カテーテル移植の1週間後、動物は試験物質の1回の腹膜内注射を受けた。0.5mlの腹水試料が、この物質の投与後、0、0.5、1、2、4、6および8時間の間隔で採取され、また静脈血試料が、0、0.5、1、2、4、6、8、16および24時間の時点でのクエン酸血漿を抽出するために採取された。血漿試料中の線維素原濃度をClaussによる方法による測光法で測定した。腹水中の酵素活性を、ヒト線維素原の添加後にカイネティック比濁法を使用して試料の遠心分離によって測定した。
Sprague-Dawleyラットが、短い吸入麻酔中に試験物質の腹膜内注射を受けた。同時に静脈血試料が採取された。その後、動物はケージに戻され、そこで動物は短時間後に覚醒した。この物質の投与の6時間後に動物を再度麻酔させ、クエン酸血の抽出のために腹水およびさらなる血液試料を取り出した。収集後、直ちに両方の試料を遠心分離機にかけ、-80℃に急速凍結し、その後、前述の方法で分析した。
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Claims (11)
- 外科的介入後の腹膜の癒着の予防または治療のための医薬組成物であって、
アミノ酸配列を有する線維素原溶解酵素であって、50kDa超の分子量を有する少なくとも1個の高分子の不活性な安定ドメインのアミノ酸配列にC末端および/またはN末端で結合している線維素原溶解酵素から成る組換え融合タンパク質を含む医薬組成物において、
前記高分子の不活性な安定ドメインは、タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドであり、
ヒト血清アルブミンまたはIgG-Fc抗体フラグメントのアミノ酸配列、または50kDa超の分子量を有する前記配列の一部が、線維素原溶解酵素としてのアンクロッドまたはバトロキソビンのC末端またはN末端に不活性な安定ドメインとして結合していることを特徴とする医薬組成物。 - 前記不活性な安定ドメインが前記線維素原溶解酵素にリンカーを介して結合していることを特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記リンカーが、配列(GGGGGS)xを有するグリシン-セリンリンカーまたは配列(GGGGA)xRを有するグリシン-アラニンリンカー(式中、A=アラニン、G=グリシン、R=アルギニン、S=セリン、x=1を超える反復数である)であることを特徴とする、請求項2に記載の医薬組成物。
- 複数の不活性な安定ドメインが前記線維素原溶解酵素のC末端に結合していることを特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物。
- 複数の不活性な安定ドメインが前記線維素原溶解酵素のN末端に結合していることを特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記安定ドメインが50~150kDaの分子量を有することを特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記線維素原溶解酵素が、アンクロッドもしくはバトロキソビン、またはアンクロッドもしくはバトロキソビンの組換えバリアントであることを特徴とする、請求項1~6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記融合タンパク質が、配列番号2もしくは配列番号4で示されるアミノ酸配列、または前記配列の線維素原溶解に有効な部分を含むことを特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記融合タンパク質が、持続的腹膜内放出のための生分解性マトリックス中に埋め込まれることを特徴とする、請求項1~8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組換え融合タンパク質が浸透圧活性媒体中に存在することを特徴とする、請求項9に記載の医薬組成物。
- 外科的介入後の腹膜の癒着の予防または治療用の薬剤の製造のための、請求項1~10のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
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