WO2005092349A1

WO2005092349A1 - インスリン抵抗性改善剤

Info

Publication number: WO2005092349A1
Application number: PCT/JP2005/005472
Authority: WO
Inventors: Kazuo Suzuki; Shigekazu Nakajima; Kanami Sugimoto
Original assignee: Mitsubishi Pharma Corporation
Priority date: 2004-03-26
Filing date: 2005-03-25
Publication date: 2005-10-06
Also published as: JPWO2005092349A1; CN1953756A; EP1733732A1; EP1733732B1; EP1733732A4; EP2335709A1; ES2397159T3; US20070212325A1; CA2560927A1; CA2560927C

Abstract

　　薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂を有効成分とし、食事量や消化管からの糖吸収に影響なくインスリン抵抗性改善作用を示す薬剤を提供する。

Description

インスリン抵抗性改善剤

技術分野

[0001] 本発明は、薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂を有効成分とするインスリン抵抗性改善剤に存する。

背景技術

[0002] コレスチミド (商品名：コレバイン、三菱ゥエルファーマ株式会社）に代表されるような、コレステロール低下剤として知られる陰イオン交換榭脂に関しては、これまで一定期間投与した後の血糖降下に関する報告 (非特許文献 1)や 2型糖尿病を合併した高コレステロール血症患者における血糖日内変動に対する影響に関する報告 (特許文献 1)があった。しかし、その作用機序については明らかにされていない。例えば、コレスチラミンレジンにおいては、血糖降下を有することが報告 (非特許文献 2)されているが、そのメカニズムはインスリン抵抗性の改善ではなぐ CCKを介した消化管運動の抑制とインスリン分泌の促進とされている。

[0003] 血糖降下を示す薬剤でも、インスリン製剤、スルフォ-ル尿素剤、即効型インスリン分泌促進剤には、基本的にインスリン抵抗性改善作用はない。糖吸収遅延の α—グルコシダーゼ阻害薬も間接的にわず力のインスリン抵抗性改善作用をもつに過ぎないため、血糖降下作用を有する薬剤が、インスリン抵抗性改善作用を有するとは一概には言えない。これらの薬剤は、非吸収であるため、末梢の筋肉等の抵抗性改善あるいは干臓での改善と結びつけて考えることはできな力つたと思われる。

[0004] 現在、インスリン抵抗性改善剤の代表的なものとしては、グリタゾン系統の抗糖尿病薬が知られているが、グリタゾン系統の薬剤はメカニズム的に脂肪細胞の分ィ匕誘導作用を有しており、この作用が脂肪細胞の糖取り込み能を改善するため血糖を低下させる力副作用として脂肪組織が増加 (肥満の増長)することが知られている。更に、体液の貯留 (浮腫)が報告されており、糖尿病者に多い心機能低下者では慎重投与となっている。また、肝毒性の懸念があるため肝機能検査を頻回に行う必要がある [0005] 従って、上記を改善した新ヽ薬剤、すなわち、体重 (脂肪)増加を伴わずインスリン抵抗性を改善し、浮腫'肝毒性の懸念もなく使用できる、非吸収性の薬剤が望まれている。

[0006] また、薬学的に許容される陰イオン交換樹脂が、インスリン抵抗性改善作用を示すことに関しては、本願発明者の知る限りこれまで一切報告されていない。

特許文献 1： WO03/011398号公報

非特許文献 1：臨床医薬 12卷 8号 1996年 6月 1641頁

非特許文献 2 : Ann Intern Med., 1994; 121:416-422

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0007] 従って、本発明の目的は、薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂を有効成分とするインスリン抵抗性改善剤を提供することである。

課題を解決するための手段

[0008] 本発明者らは、上記した課題を達成すべく鋭意研究した結果、コレステロール低下剤として知られているコレスチミドや塩酸コレセベラム、高リン血症治療剤と知られている塩酸セべラマーが、明確なインスリン抵抗性改善作用を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。

[0009] すなわち本発明の要旨は以下のとおりである。

1.薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂を有効成分とするインスリン抵抗性改善剤

2.薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、胆汁酸吸着能を有する前記 1記載のインスリン抵抗性改善剤。

3.薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂が、コレスチミド、コレスチラミンレジン、コレスチポール、塩酸セべラマー及び塩酸コレセベラム力選ばれる前記 1または 2に記載のインスリン抵抗性改善剤。

4.薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、ェピクロロヒドリン誘導体とイミダゾール誘導体に代表されるァミン類の重合反応にて合成される陰イオン交換榭脂である前記 1または 2のいずれか〖こ記載のインスリン抵抗性改善剤。 5.薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂が、コレスチミドである前記 1から 4のいずれかに記載のインスリン抵抗性改善剤。

6.経口血糖降下剤を、同時に、別々に、または、経時的に使用する前記 1から 5の V、ずれかに記載のインスリン抵抗性改善剤。

7.経口血糖降下剤が、 αダルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン感受性改善剤、スルフォニル尿素薬、速攻型インスリン分泌促進剤、 GLP-1及びその誘導体力ゝらなる医薬製剤並びに DPP-IV阻害剤カゝら選ばれる前記 6記載のインスリン抵抗性改善剤。

8.薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂を有効成分とするインスリン抵抗性症候群の発症抑制及び Ζまたは治療薬。

9.薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、胆汁酸吸着能を有する前記 8に記載の発症抑制及び Ζまたは治療薬。

10.薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂が、コレスチミド、コレスチラミンレジン、コレスチポール、塩酸セべラマー及び塩酸コレセベラム力選ばれる前記 8または 9に記載の発症抑制及び Ζまたは治療薬。

11.薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、ェピクロロヒドリン誘導体とイミダゾール誘導体に代表されるァミン類の重合反応にて合成される陰イオン交換榭脂である前記 8または 9に記載の発症抑制及び Ζまたは治療薬。

12.薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂が、コレスチミドである前記 8から 11のいずれかに記載の発症抑制及び Ζまたは治療薬。

13.経口血糖降下剤を、同時に、別々に、または、経時的に使用する前記 8から 12 のいずれかに記載の発症抑制及び ζまたは治療薬。

14.経口血糖降下剤が、 αダルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン感受性改善剤、スルフォ-ル尿素薬、速攻型インスリン分泌促進剤、 GLP-1及びその誘導体力もなる医薬製剤並びに DPP-IV阻害剤力も選ばれる前記 13記載の発症抑制及び Ζまたは治療薬。

15.薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂を有効成分とするインスリン抵抗性に起因する疾患及び症状の予防、改善及び Ζまたは治療薬。 16.インスリン抵抗性に起因する疾患及び症状が、高インスリン血症、脂質代謝異常、動脈硬化症、血管内皮機能異常、冠動脈疾患、循環器疾患、腎機能障害、高血圧、脂肪肝、 2型糖尿病、高尿酸血症、マルチプルリスクファクター症候群及び妊娠糖尿病から選ばれる前記 15に記載の予防、改善及び Zまたは治療薬。

17.インスリン抵抗性に起因する疾患及び症状が、高インスリン血症、脂質代謝異常、血管内皮機能異常、冠動脈疾患、循環器疾患、腎機能障害、高血圧、脂肪肝、 2 型糖尿病及び高尿酸血症から選ばれる前記 15に記載の予防、改善及び Zまたは治療薬。

18.インスリン抵抗性に起因する疾患及び症状が、高インスリン血症、脂質代謝異常、腎機能障害、脂肪肝、 2型糖尿病及び高尿酸血症力選ばれる前記 15に記載の予防、改善及び Zまたは治療薬。

19.冠動脈疾患及び循環器疾患が、心筋梗塞、脳梗塞及び脳卒中である前記 16または 17に記載の予防、改善及び Zまたは治療薬。

20.マルチプルリスクファクター症候群力シンドロームお内臓脂肪症候群及びメタボリックシンドロームである前記 16に記載の予防、改善及び Zまたは治療薬。

21.薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、胆汁酸吸着能を有する前記 15から 2 0の、ずれかに記載の予防、改善及び Zまたは治療薬。

22.薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂が、コレスチミド、コレスチラミンレジン、コレスチポール、塩酸セべラマー及び塩酸コレセベラムから選ばれる前記 15から 21のいずれかに記載の予防、改善及び Zまたは治療薬。

23.薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、ェピクロロヒドリン誘導体とイミダゾール誘導体に代表されるァミン類の重合反応にて合成される陰イオン交換榭脂である前記 15から 21のいずれかに記載の予防、改善及び Zまたは治療薬。

24.薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂が、コレスチミドである前記 15から 23のいずれかに記載の予防、改善及び zまたは治療薬。

25.経口血糖低下剤を、同時に、別々に、または、経時的に使用する前記 15から 24 の!ヽずれかに記載の予防、改善及び Zまたは治療薬。

26.経口血糖低下剤力ひダルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン感受性改善剤、スルフォ-ル尿素薬、速攻型インスリン分泌促進剤 GLP-1及びその誘導体力もなる医薬製剤並びに DPP-IV阻害剤力も選ばれる前記 25記載の予防、改善及び Zまたは治療薬。

発明の効果

[0010] 本発明によると、食事量や消化管からの糖吸収に影響なくインスリン抵抗性改善作用を示す薬剤の提供が可能である。

図面の簡単な説明

[0011] [図 1]実施例 1の体重変化を示す図である。

[図 2]実施例 1の摂餌量変化を示す図である。

[図 3]実施例 1の試験期間 1—12週におけるコントロール群およびコレスチミド予防群の平均摂餌量の比較 (図 3—1)と、試験期間 12— 20週におけるコントロール群、コレスチミド予防群およびコレスチミド治療群の平均摂餌量の比較 (図 3— 2)を示す図である

[図 4]実施例 1の血漿中の血糖値 (グルコース値)変化を示す図である。

[図 5]実施例 1の血漿中のインスリン値変化を示す図である。

[図 6]実施例 1のインスリン感受性指標 (インスリン抵抗性改善作用）を示す図である。

[図 7]実施例 1のインスリン抵抗性改善作用に伴う末梢組織への糖取込みを示す図である。

[図 8]実施例 2における、コントロール群と、コレスチミド群の空腹時血糖値（図 8—1)、コレスチミド群の空腹時インスリン値（図 8— 2)、コレスチミド群の血糖値 AUC値（ 0-120min) (図 8— 3)を示す図である。

[図 9]実施例 3における、コントロール群と、塩酸コレセベラム群の空腹時血糖値 (図 9 —1)、塩酸コレセベラム群の空腹時インスリン値 (図 9 2)、塩酸コレセベラム群の血糖値 AUC値 (0-120min) (図 9 3)を示す図である。

[図 10]実施例 4における、コントロール群と、塩酸セべラマー群の空腹時血糖値（図 1 0—1)、塩酸セべラマー群の空腹時インスリン値 (図 10— 2)、塩酸セべラマー群の血糖値 AUC値 (0-120min) (図 10— 3)を示す図である。

発明を実施するための最良の形態 [0012] 以下、本発明を更に詳細に説明する。

[0013] 本発明において、薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂とは、医薬品として投与可能な陰イオン交換榭脂であり、好ましくは胆汁酸吸着能を有する陰イオン交換榭脂が挙げられる。なお、以下の実施例に示すような高脂血症の病態モデルに対し当該陰イオン交換榭脂を投与した場合に、インスリン抵抗性改善作用を示すものであれば特に限定はされない。

[0014] その一例としては、コレスチミド（2—メチルイミダゾールーェピクロロヒドリン共重合体）が最も好ましいものとして挙げられる。コレスチミドは、不規則に入り乱れた複雑な立体構造を有するが、下記式 (I)の基本構造で示され、また、その構造は部分的には下記式 (Π)で示され、ェピクロロヒドリン誘導体とイミダゾール誘導体に代表されるアミン類の重合反応、すなわち、特開昭 60— 209523号公報に記載の製造方法によって得られる。

[0015] [化 1]

[0016] なお、コレスチミドは、 JANでは一般名 colestimide (化学名： 2-methylimidazole-epichlorohydrin copolymer)として登録されてヽるが、 INNでは一般名 colestilan (ィ匕学名： 2-methylimidazole polymer with 1— chloro— 2,3— epoxypropane )として登録されている。

[0017] その他の好ましい陰イオン交換榭脂としては、前述のコレスチラミンレジンゃコレスチポール ( (クロロメチル）ォキシランを付カ卩した N- (2—アミノエチル) N，一 [2— [ (2—ァミノーェチル)ァミノ]ェチル] 1, 2—エタンジァミン重合体)等が挙げられ、これらはシダマ社から巿販されている。なお、コレスチラミンレジンは 4級アンモ-ゥム基を付カロしたスチレンージビニルベンゼン共重合体を含む強塩基性陰イオン交換樹脂で、その基本構造は下記式 (ΠΙ)で表される。

[0018] [化 2]

[0019] また、塩酸セべラマーの基本構造は下記式で表され、米国特許第 5496545号公報に記載の方法、またはそれに準ずる方法により製造することができる。

[0020] [化 3]

[0021] 塩酸コレセベラムの基本構造は下記式で表され、米国特許第 5607669号公報に記載の方法、またはそれに準ずる方法により製造することができる。

[0022] [化 4]

rHC

1

V

[0023] なお、その他、特表平 9— 504782号、 9— 500368号、 10— 501264号、 10—5018 42号、 11— 507093号、 11— 512074号及び 5— 512332号、並びに、特開平 8— 20 8750号、 9— 202732号、 10— 114661号及び 11— 228449号各号公報等に記載の陰イオン交換榭脂も、本発明の要旨を超えない限り、本発明において使用することができる。

[0024] 本発明のインスリン抵抗性改善剤は、有効成分である上記化合物それ自体を用いてもよいが、汎用の製剤用添加物を用いて上記有効成分を含む医薬組成物を製造して用いることが好ましい。

[0025] このような医薬組成物としては、錠剤、カプセル剤、細粒剤、丸剤、トローチ剤、液剤等を挙げることができ、これらは経口的 (舌下投与を含む）に投与される。

[0026] 経口用の医薬組成物は、混合、充填または打錠等の従来汎用の方法により製造することができる。また反復配合操作を用いて、多量の充填剤を使用した医薬組成物中に有効成分を分布させてもよい。例えば、経口投与に用いられる錠剤またはカブセル剤は単位投与物として提供されることが好ましぐ結合剤、充填剤、希釈剤、打錠剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤および湿潤剤等の通常使用される製剤用担体を含有していてもよい。錠剤は、当業界において周知の方法に従って、例えばコ一ティング剤を用いてコーティング錠としてもよ、。

[0027] 好ましい充填剤としては、セルロース、マン-トール、ラタトース等を挙げることができ、崩壊剤であるでん粉、ポリビニルピロリドン、ナトリウムでん粉グリコラート等のでん粉誘導体等や、滑沢剤であるラウリル硫酸ナトリウム等を製剤用添加物として用いることができる。経口用の液剤形態の医薬組成物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、ェマルジヨン、シロップ剤もしくはエリキシル剤等の医薬組成物、あるいは使用前に水または適当な媒体により再溶解され得る乾燥医薬組成物として提供される

[0028] このような液剤には、通常の添加剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシェチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂肪のような沈殿防止剤；レシチン、ソルビタンモノォレエート、アラビアゴムのような乳ィ匕剤；アーモンド油、精留ココナッツ油、グリセリンエステル等の油状エステル；プロピレングリコール、エチルアルコールのような（食用油も包含し得る）非水性媒体； p—ヒドロキシ安息香酸のメチルエステル、ェチルェステル若しくはプロピルエステル、またはソルビン酸のような保存剤、および必要に応じて通常の香味剤または着色剤などを配合することができる。

[0029] 上記経口用の医薬組成物、例えば錠剤、カプセル剤、細粒剤等の場合は、通常 5 一 95%重量、好ましくは 25— 90%重量の有効成分を含有する。

[0030] なお、コレスチミドは三菱ゥエルファーマ (株）より商品名コレバインとして巿販されており、本発明においてはコレノインをそのまま使用しても良い。また、塩酸セべラマーは中外製薬 (株)およびジェンザィム社より商品名レナジエルとして、および麒麟麦酒 (株)より商品名フォスブロックとして市販されており、本発明においてはレナジエルをそのまま使用しても良い。更に、塩酸コレセベラムは三共フアルマインクにより商品名ゥエルコールとして市販されており、本発明においてはゥエルコールをそのまま使用しても良い。

[0031] 本発明のインスリン抵抗性改善剤の投与量は、使用する有効成分、患者の年齢、健康状態、体重、疾患の重篤度、同時に行う治療'処置の種類や頻度、所望の効果の性質等により適宜決定すればよい。一般的には、コレスチミドを例にすると、成人 1 日あたりの投与量を、有効成分量として 1一 60gとして、 1日あたり 1回ないしは数回投与すればよい。

[0032] 本発明においては、上記で挙げた薬学的に許容される陰イオン交換樹脂と、その他の経口血糖降下薬とを、同時に、別々に、または、経時的に使用することが可能である。すなわち、上記で挙げた薬学的に許容される陰イオン交換榭脂を有効成分とする医薬と、経口血糖降下薬とを、それぞれ患者の年齢、病態、性別、症状等により適宜増減して決定した投与量に基づいて、一つの医薬組成物として投与することも可能であるし、それぞれ別々の医薬組成物として投与することも可能である。別々の医薬組成物として投与する場合には、それぞれ同じか、または、異なる投与形態で、同時に投与することも可能であるし、それぞれ同じか、または異なる投与形態で、同じ日に時間をずらして、あるいは、患者の年齢、病態、性別、症状等に併せて数日間、数週間または数ケ月にわたり所定間隔で投与することも可能である。

[0033] 本発明にお、て使用される経口血糖降下薬としては、 aダルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン感受性改善剤、スルフォニル尿素薬及び速攻型インスリン分泌促進剤等が挙げられる力これらに限定されない。 αダルコシダーゼ阻害剤としては、特に限定はされないが、例えば、ァカルボースやボグリボース等が挙げられる。ビグアナイド剤としては、特に限定はされないが、例えば、メトフオルミン等が挙げられる。インスリン感受性改善剤としては、特に限定はされないが、例えば、ピオグリタゾン等が挙げられる。スルフォニル尿素薬としては、特に限定はされないが、例えば、ダリクラジド、ダリベンクラミド、グリメピド等が挙げられる。インスリン分泌促進剤としては、特に限定はされないが、例えば、ナテグリニド等が挙げられる。これらの経口血糖降下薬としては、試薬として市販されているものを使用してもよいし、すでに医薬品として上巿されている場合には、それを用いてもよい。

[0034] 上記においては、インスリン抵抗性改善剤としての態様を中心に記述した力インスリン抵抗性症候群の発症抑制及び Ζまたは治療薬としての態様の場合や、インスリン抵抗性に起因する疾患及び症状の予防、改善及び Ζまたは治療薬としての態様の場合にも、同様にして用いることが可能である。

[0035] インスリン抵抗性症候群は、 1991年に DeFrozoが提唱したものであり、糖尿病の発祥機序のひとつと考えられている。抵抗性は糖尿病だけでなぐ高脂血症、高血圧のリスクであり、肥満は抵抗性の原因といわれている。また、動脈硬化の直接的原因とも言われている。

[0036] なお、インスリン抵抗性に起因する疾患及び症状の具体例としては、高インスリン血症、脂質代謝異常、動脈硬化症、血管内皮機能異常、冠動脈疾患、循環器疾患、腎機能障害、高血圧、脂肪肝、 2型糖尿病、高尿酸血症、マルチプルリスクファクタ一症候群及び妊娠糖尿病などが挙げられる。ここで、冠動脈疾患及び循環器疾患としては、心筋梗塞、脳梗塞、脳卒中などが挙げられる。また、マルチプルリスクファタター症候群としては、 1988年に Reavenが提唱したシンドローム X, 1987年に松沢らが提唱した内臓脂肪症候群、 1989年に Kaplanが提唱した死の四重奏、 2001年米国コレステロール教育プログラム (NCEP: National Cholesterol Education

Program)ATP- III (Adult Treatment Panel III)で提唱されたメタボリックシンドロームなどが挙げられる。

実施例

[0037] 以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。なお、以下で使用したコレスチミドは、特開昭 60— 209523号公報に記載の方法に準じて製造したもの使用した。また、塩酸セべラマーおよび塩酸コレセベラムは市販の製品を適宜調製したものを使用した。

実施例 1

1.試験方法

ApoE3 Leidenマウス（雄性、 TNO Pharma,ライデン、オランダ）（n=45)に高脂肪食 (45.4% fat)を 3週間負荷し、体重及び血清のパラメーター（総コレステロール値 ( TC)、トリグリセリド値 (TG)、血糖値 (Glc) )にて 2群に分ける。 1群 (n= 30)はそのまま高脂肪食を継続 (高脂肪食群)、もう 1群 (n= 15)は高脂肪食に 1.5(w/w)%のコレスチミドを含有させたものを与える（コレスチミド予防群)。

[0038] 12週間後、高脂肪食群は前述の体重及び血清のパラメーター (TC, TG, Glc)にて更に 2群に分け、一方は高脂肪食群 (コントロール群、 n= 15)、他方は高脂肪食群に 1.5(w/w)%のコレスチミドを含有したものを与える（コレスチミド治療群、 n= 15)。

[0039] その 8週間後、インスリン抵抗性を hyperinsulinemic clamp法にて測定した。動物を麻酔 (0.5 ml/kg Hypnorm and 12.5 mg/g midazalom)下、尾静脈に留置針を入れインスリンをインフュージョンし高インスリン状態とした（hyperinsulinemic state)。インスリンインフュージョンによって低下した血糖値を 7.0 mMに保っために 12.5% D- glucose溶液を速度を調整しながら持続注入した。インスリン感受性指標（insulin sensitivity index)は血糖値を 7.0 mMに保っために必要な 12.5% D- glucoseの注入量（グルコースインフュージョン速度： glucose infosion rate)として表した。即ちインスリン感受性が良ければ、 D-glucoseの注入量が上がることになる。

insulin sensitivity index = glucose infusion rate ( mmol glucose/ mm/ g )

2.結果

(1) .体重

図 1に、コントロール群（+ )、コレスチミド予防群（〇）、コレスチミド治療群（▲)の体重変化を示す。コレスチミド予防群（20週間投与)の体重はコントロール群の体重よりも有意に低値であった (Pく 0.05)。またコレスチミド治療群（12週目より 8週間投与)の体重はコントロール群の体重と比較して有意差はないまでも、コントロール群よりも常に低値を示した。

(2) .摂餌量

図 2に、コントロール群（+ )、コレスチミド予防群（〇）、コレスチミド治療群（▲)の摂餌量変化を示す。コレスチミド予防群の摂餌量はコントロール群に比し投与 1週目より常に高値で推移した (Pく 0.05)。コレスチミド治療群の摂餌量はコントロール群の摂餌量と比較して有意差はないまでも、コレスチミド投与後短期間でコントロール群よりも増加していることがわかる。

[0040] 図 3- 1に試験期間 1 - 12週における平均摂餌量の比較を、また図 3-2に試験期間 1 2- 20週における平均摂餌量の比較を示す。ここで、図 3-1の棒グラフ中、左側はコントロール群を、右側はコレスチミド予防群を示し、図 3-2の棒グラフ中、左端はコントロール群を、中央はコレスチミド予防群を、右端はコレスチミド治療群を示す。コレスチミド予防群及びコレスチミド治療群の平均摂餌量は、コントロール群に比し有意に増加した（p〈0.0⁵)。

[0041] また、図 3- 1、図 3-2及び図 1の結果より、コレスチミド予防群はコントロール群よりも摂餌量が増加するにも拘らず体重は低値を示すことが明らかとなった。

(3) .血漿中の血糖値（ダルコース値）

図 4に、コントロール群（+ )、コレスチミド予防群（〇）、コレスチミド治療群（▲)の血漿中の血糖値 (グルコース値)変化を示す。 2週から 12週におけるコレスチミド予防群において、また、 16週においてはコレスチミド予防群及びコレスチミド治療群ともに、コントロール群の血糖値 (グルコース値)よりも有意に低下した (p〈0.05)。

(4) .血漿中のインスリン値

図 5に、コントロール群（+ )、コレスチミド予防群（〇）、コレスチミド治療群（▲)の血漿中のインスリン値変化を示す。図 5の棒グラフ中、左端はコントロール群を、中央はコレスチミド予防群を、右端はコレスチミド治療群を示す。コントロール群のインスリン値は、高脂肪食負荷 16週後著しく増力!]した。これは、マウスがその時点においてインスリン抵抗性であることを示す。コレスチミド予防群及びコレスチミド治療群にぉ、ては、、ずれもインスリン値は有意に低下した (pく 0.05)。

(5) .インスリン感受性指標 (インスリン抵抗性改善作用）

図 6に結果を示す。図 6の棒グラフ中、左端はコントロール群を、中央はコレスチミド予防群を、右端はコレスチミド治療群を示す。インスリン感受性指標は、コレスチミド予防群及びコレスチミド治療群ともに、コントロール群よりも有意に増加しインスリン感受性の改善が認められた (pく 0.05)。

(6) .インスリン抵抗性改善に伴う組織への糖取込み

図 7に結果を示す。図 7の棒グラフ中、左端はコントロール群を、中央はコレスチミド予防群を、右端はコレスチミド治療群を示す。インスリン注入前の状態 (basal)における組織への糖取り込みはいずれの群においても有意な差は見られな力つた。一方、高インスリン状態では末梢組織 (骨格筋)への糖取込みは、コントロール群に比し、コレスチミド予防群及びコレスチミド治療群で有意に上昇して、た (pく 0.05)。これはインスリン存在時のみ末梢組織への糖取り込みが上昇することを示しており、末梢組織でのインスリン感受性改善が認められたことを示して、る。

以上の結果から、コレスチミドはインスリン抵抗性の改善作用を示し、またその作用は摂餌量や消化管力もの糖吸収を抑制するためではないことが明らかである。

実施例 2

1.試験方法

KKAyマウス (雄性、日本クレア、 N=8)を使用した。コントロール群には高脂肪食（ 23.6% fat)、コレスチミド群にはコレスチミドを 2%含有した高脂肪食を与えた。投与 2週目に、糖負荷試験を通常の方法に従って実施した。マウスを一晩絶食させ、ダルコ一ス負荷前の採血を実施した後、グルコース溶液を経口投与し、 30、 60、 90、 120分後の血糖値を測定した。得られた血糖値を用いて血糖値 AUC(0- 120min)を算出した。空腹時血糖、空腹時インスリンについては、グルコース負荷前の採血サンプルを用いて測定した。

2.結果

( 1) .空腹時血糖値

図 8-1に、コントロール群、コレスチミド群の空腹時血糖値を示す。コレスチミド群の空腹時血糖値はコントロール群よりも有意に低下した (Pく 0.01)。

(2) .空腹時インスリン値

図 8- 2に、コントロール群、コレスチミド群の空腹時インスリン値を示す。コレスチミド群の空腹時インスリン値はコントロール群よりも有意に低下した (Pく 0.01)。

(3) .血糖値 AUC(0- 120min)

図 8- 3に、コントロール群、コレスチミド群の血糖値 AUC(0- 120min)を示す。コレスチミド群の血糖値 AUC(0-120min)はコントロール群よりも有意に低下した (p〈0.01)。以上の結果より、コレスチミドはインスリン抵抗性改善作用を持つことが示唆された。実施例 3

1.試験方法

KKAyマウス (雄性、日本クレア、 N=8)を使用した。コントロール群には高脂肪食（ 23.6% fat)、塩酸コレセベラム群には塩酸コレセベラムを 2%含有した高脂肪食を与えた。投与 2週目に、糖負荷試験を通常の方法に従って実施した。マウスを一晩絶食させ、グルコース負荷前の採血を実施した後、グルコース溶液を経口投与し、 30、 60、 90、 120分後の血糖値を測定した。得られた血糖値を用いて血糖値 AUC(0-120min) を算出した。空腹時血糖、空腹時インスリンについては、グルコース負荷前の採血サンプルを用いて測定した。 2.結果

(1) .空腹時血糖値

図 9-1に、コントロール群、塩酸コレセベラム群の空腹時血糖値を示す。塩酸コレセベラム群の空腹時血糖値はコントロール群よりも有意に低下した (pく 0.01)。

(2) .空腹時インスリン値

図 9-2に、コントロール群、塩酸コレセベラム群の空腹時インスリン値を示す。塩酸コレセべラム群の空腹時インスリン値はコントロール群よりも有意に低下した (p〈0.01)。

[0044]

(3) .血糖値 AUC(0- 120min)

図 9-3に、コントロール群、塩酸コレセベラム群の血糖値 AUC(0-120min)を示す。塩酸コレセべラム群の血糖値 AUC(0-120min)はコントロール群よりも有意に低下した (p く 0.01)。

以上の結果より、塩酸コレセベラムはインスリン抵抗性改善作用を持つことが示唆された。

実施例 4

1.試験方法

KKAyマウス (雄性、日本クレア、 N=8)を使用した。コントロール群には高脂肪食（ 23.6% fat)、塩酸セべラマー群には塩酸セべラマーを 2%含有した高脂肪食を与えた。投与 2週目に、糖負荷試験を通常の方法に従って実施した。マウスを一晩絶食させ、グルコース負荷前の採血を実施した後、グルコース溶液を経口投与し、 30、 60、 90 、 120分後の血糖値を測定した。得られた血糖値を用いて血糖値 AUC(0-120min)を算出した。空腹時血糖、空腹時インスリンについては、グルコース負荷前の採血サンプルを用いて測定した。

[0045]

2.結果

(1) .空腹時血糖値

図 10-1に、コントロール群、塩酸セべラマー群の空腹時血糖値を示す。塩酸コレセベラム群の空腹時血糖値はコントロール群よりも有意に低下した (pく 0.05)。

(2) .空腹時インスリン値

図 10-2に、コントロール群、塩酸セべラマー群の空腹時インスリン値を示す。塩酸セベラマー群の空腹時インスリン値はコントロール群よりも有意に低下した (p〈0.01)。

(3) .血糖値 AUC(0- 120min)

図 10-3に、コントロール群、塩酸セべラマー群の血糖値 AUC(0-120min)を示す。塩酸セベラマー群の血糖値 AUC(0-120min)はコントロール群よりも有意に低下した (pく 0.01)。

以上の結果より、塩酸セべラマーはインスリン抵抗性改善作用を持つことが示唆された。

産業上の利用可能性

本発明によると、食事量や消化管からの糖吸収に影響なくインスリン抵抗性改善作用を示す薬剤の提供が可能である。

なお、本出願は、 2004年 3月 26日付で出願された日本特許出願 (特願 2004— 09 1508号）に基づいており、その全体が引用により援用される。

Claims

請求の範囲

[I] 薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂を有効成分とするインスリン抵抗性改善剤。

[2] 薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、胆汁酸吸着能を有する請求項 1記載のィンスリン抵抗性改善剤。

[3] 薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂が、コレスチミド、コレスチラミンレジン、コレスチポール、塩酸セべラマー及び塩酸コレセベラム力選ばれる請求項 1または 2に記載のインスリン抵抗性改善剤。

[4] 薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、ェピクロロヒドリン誘導体とイミダゾール誘導体に代表されるァミン類の重合反応にて合成される陰イオン交換榭脂である請求項 1または 2のいずれか〖こ記載のインスリン抵抗性改善剤。

[5] 薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、コレスチミドである請求項 1から 4のいずれかに記載のインスリン抵抗性改善剤。

[6] 経口血糖降下剤を、同時に、別々に、または、経時的に使用する請求項 1から 5のいずれかに記載のインスリン抵抗性改善剤。

[7] 経口血糖降下剤が、 aダルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン感受性改善剤、スルフォニル尿素薬、速攻型インスリン分泌促進剤、 GLP-1及びその誘導体からなる医薬製剤並びに DPP-IV阻害剤から選ばれる請求項 6記載のインスリン抵抗性改善剤。

[8] 薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂を有効成分とするインスリン抵抗性症候群の発症抑制及び Zまたは治療薬。

[9] 薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、胆汁酸吸着能を有する請求項 8に記載の発症抑制及び Zまたは治療薬。

[10] 薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂が、コレスチミド、コレスチラミンレジン、コレスチポール、塩酸セべラマー及び塩酸コレセベラム力選ばれる請求項 8または 9に記載の発症抑制及び Zまたは治療薬。

[II] 薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、ェピクロロヒドリン誘導体とイミダゾール誘導体に代表されるァミン類の重合反応にて合成される陰イオン交換榭脂である請求項 8または 9に記載の発症抑制及び Zまたは治療薬。

[12] 薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂が、コレスチミドである請求項 8から 11のいずれかに記載の発症抑制及び Zまたは治療薬。

[13] 経口血糖降下剤を、同時に、別々に、または、経時的に使用する請求項 8から 12の

V、ずれかに記載の発症抑制及び Zまたは治療薬。

[14] 経口血糖降下剤が、 aダルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン感受性改善剤、スルフォニル尿素薬、速攻型インスリン分泌促進剤、 GLP-1及びその誘導体からなる医薬製剤並びに DPP-IV阻害剤から選ばれる請求項 13記載の発症抑制及び

Zまたは治療薬。

[15] 薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂を有効成分とするインスリン抵抗性に起因する疾患及び症状の予防、改善及び Zまたは治療薬。

[16] インスリン抵抗性に起因する疾患及び症状が、高インスリン血症、脂質代謝異常、動脈硬化症、血管内皮機能異常、冠動脈疾患、循環器疾患、腎機能障害、高血圧、脂肪肝、 2型糖尿病、高尿酸血症、マルチプルリスクファクター症候群及び妊娠糖尿病から選ばれる請求項 15に記載の予防、改善及び Zまたは治療薬。

[17] インスリン抵抗性に起因する疾患及び症状が、高インスリン血症、脂質代謝異常、血管内皮機能異常、冠動脈疾患、循環器疾患、腎機能障害、高血圧、脂肪肝、 2型糖尿病及び高尿酸血症から選ばれる請求項 15に記載の予防、改善及び Zまたは治療薬。

[18] インスリン抵抗性に起因する疾患及び症状が、高インスリン血症、脂質代謝異常、腎機能障害、脂肪肝、 2型糖尿病及び高尿酸血症力選ばれる請求項 15に記載の予防、改善及び Zまたは治療薬。

[19] 冠動脈疾患及び循環器疾患が、心筋梗塞、脳梗塞及び脳卒中である請求項 16または 17に記載の予防、改善及び Zまたは治療薬。

[20] マルチプルリスクファクター症候群力シンドローム X,内臓脂肪症候群及びメタボリックシンドロームである請求項 16に記載の予防、改善及び Zまたは治療薬。

[21] 薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、胆汁酸吸着能を有する請求項 15から 20 の!ヽずれかに記載の予防、改善及び Zまたは治療薬。

[22] 薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂が、コレスチミド、コレスチラミンレジン、コレスチポール、塩酸セべラマー及び塩酸コレセベラムから選ばれる請求項 15から 21のいずれかに記載の予防、改善及び Zまたは治療薬。

[23] 薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、ェピクロロヒドリン誘導体とイミダゾール誘導体に代表されるァミン類の重合反応にて合成される陰イオン交換榭脂である請求項 15から 21のいずれかに記載の予防、改善及び Zまたは治療薬。

[24] 薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂が、コレスチミドである請求項 15から 23のいずれかに記載の予防、改善及び Zまたは治療薬。

[25] 経口血糖低下剤を、同時に、別々に、または、経時的に使用する請求項 15から 24 の!ヽずれかに記載の予防、改善及び Zまたは治療薬。

[26] 経口血糖低下剤が、 aダルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン感受性改善剤、スルフォニル尿素薬、速攻型インスリン分泌促進剤、 GLP-1及びその誘導体からなる医薬製剤並びに DPP-IV阻害剤から選ばれる請求項 25記載の予防、改善及び Zまたは治療薬。