WO2005085180A1 - アミドカルボニル化反応方法 - Google Patents

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    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the invention of this application makes it possible to recover and reuse a catalyst, and to synthesize an amino acid compound that is important as having various functions such as physiological activities by an efficient and clean reaction system.
  • the present invention relates to an amide carbonylation reaction method and a catalyst therefor.
  • the so-called Strecker reaction which obtains Q! -Aminonitrile from an aldehyde compound, ammonia, and hydrogen cyanide, is known as the Strecker reaction. It has been used for a long time in the amino acid synthesis process. However, there were problems that the raw material cyanide had high toxicity and that ammonium salts generated by hydrolysis of ⁇ -aminonitrile had to be treated. On the other hand, aldehyde compounds and amides and carbon monoxide form
  • Non-Patent Document 2 The method of Wakamatsu et al. Generally requires high-temperature and high-pressure conditions. In 1997, however, Belller et al. Introduced an amide caronylation reaction using a palladium catalyst Z lithium bromide monosulfate cocatalyst. (Non-Patent Document 2, Patent Document 2). This method does not require hydrogen and is an efficient reaction that proceeds at lower catalyst levels, carbon monoxide pressure and temperature. Further, Beller et al later reported the catalytic activity of rhodium, iridium, and ruthenium complexes under similar conditions (Patent Document 3). More recently, the inventors of the present application have found an amidocarbonylation reaction using a platinum catalyst (Non-Patent Document 3).
  • one of the most useful catalysts in organic synthetic chemistry is palladium catalyst.
  • the immobilization of the polymer has been studied for a relatively long time, and many immobilized palladium catalysts have been developed.
  • many of the polymer-immobilized catalysts that have been developed so far have excellent stability because the polymer is linked to the metal part, which is the active center, by a ligand, but the activity of the catalyst itself is large. The effect is that the catalyst activity is often lower than that of the corresponding homogeneous catalyst.
  • the inventors of the present application have developed a microencapsulated catalyst as a new polymer-immobilized catalyst.
  • This microencapsulated catalyst is a method of immobilizing metal on a polymer using physical or electrostatic interaction, so its activity is comparable to or superior to that of a homogeneous catalyst. Can be expected.
  • polystyrene which has been used as a polymer carrier, may be dissolved depending on the reaction solvent.
  • Non-Patent Document 5 This catalyst is obtained by immobilizing palladium on a polymer (1) having an epoxy group and a hydroxyl group in the side chain as shown in the following formula, for example.
  • the polymer is crosslinked by heating under solvent-free conditions, and is insoluble in ordinary solvents.
  • Palladium catalyst effectively functioned in the hydrogenation reaction of olefins and the substitution reaction at the aryl position, and all gave the corresponding products in high yield. Furthermore, it was confirmed that palladium did not flow out in any case, and that the catalyst could be recovered and reused.
  • N-acyl- ⁇ -amino acid was only 9% or less. In the case of dioxane solvent, the yield was only a few percent.
  • Non-patent Document 1 J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1971, 1540.
  • Non-Patent Document 2 Angen. Chem. Int. Ed., 1997, 36, 1540
  • Non-Patent Document 3 Chem. Lett., 2003, 160
  • Non-Patent Document 4 (a) J. Am. Chei. Soc., 1998, 120, 2985. (b) J.0 rg.Chem., 1998, 63, 6094. (c) J. Am. Chem. Soc. , 1999, 121, 11229. (d) Org, Lett., 2001, 3, 2649. (e) Angew. Che., Int. Ed., 2001, 40, 3469. (f) Angew. Chei., Int. Ed., 2002, 41, 2602 (g) Chem. Connun., 2003, 449.
  • Non-Patent Document 5 J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 3412.
  • Patent Document 1 DE-B 2115985 (1971)
  • Patent Document 2 DE-B 19627717 (1996)
  • Patent Document 3 DE 100 12251 A1 (1999) Disclosure of the invention
  • This application provides the following inventions to solve the above problems.
  • R 1 in the formula represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent
  • R 2 represents a hydrocarbon group which may have a substituent
  • amide compound represented by the following formula:
  • An amide carbonylation reaction method for synthesizing an amino acid compound represented by the formula: is characterized by the presence of a palladium-supported crosslinked polymer composition containing a palladium cluster having a major axis of 20 nm or less in the reaction system. Method.
  • R x and R Y represent a hydrogen atom or a substituent represented by the formula 1a, at least one of which represents a hydrogen atom, represents one or more types, and n represents 0 to 6.
  • Ra is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent
  • Rb is a substituted Represents a hydrocarbon group which may have a group
  • Ra and Rb may be bonded to each other to form a lactam ring.
  • the copolymer has the following formula:
  • the starting materials for the amide carponylation reaction to synthesize N-acyl- ⁇ -amino acids are aldehyde compounds, amide compounds, and
  • the symbol R 1 in the above formula is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent
  • the symbol R of the amide compound is 2 is a hydrocarbon group which may have a substituent
  • the hydrocarbon group may be any of aliphatic, alicyclic or aromatic hydrocarbon groups, and may be saturated or unsaturated. Further, the hydrocarbon group may form a ring via a heteroatom (0, N, S, etc.).
  • substituents of these hydrocarbon groups may be any as long as they do not inhibit the amide carbonylation reaction.
  • Various types such as an alkoxy group, a nitro group and a complex ring group may be considered.
  • the ratio of the aldehyde compound to the amide compound used as a raw material is not particularly limited, but is usually in the range of about 0.1 to 10 as a molar ratio, and more preferably in the range of about 0.3 to 3. Is considered.
  • the carbon monoxide (CO) is not particularly limited, but is generally considered to be introduced under a pressurized condition of about 10 to 80 atm in the reaction system.
  • the polymer palladium catalyst of the present invention is present in the reaction system of the amide carbonylation reaction.
  • This polymer palladium catalyst is characterized as a palladium-supported crosslinked polymer composition containing a palladium cluster having a major axis of 20 nm or less.
  • the preparation of the crosslinked palladium-supported polymer composition is not particularly limited, but for example, more preferably one obtained by performing a cross-linking reaction of microcapsules containing palladium clusters is considered. In this case, various configurations of microcapsules are considered.
  • the microcapsules are made of a copolymer containing a hydrophobic part composed of an aromatic group and a hydrophilic part reactive with an epoxy group or an epoxy group.
  • a more preferred polymer palladium composition is one in which palladium is immobilized on a copolymer of a monomer containing styrene and a styrene derivative represented by the above formulas (1), (2) and (3).
  • R x and R Y in the formula are a hydrogen atom or a substituent represented by the formula 1a, and at least one of R 1 and R 2 represents a hydrogen atom.
  • n represents an integer of 0-6.
  • m represents an integer of 1 to 6
  • 1 represents an integer of 0 to 10
  • Ra represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • R b represents a hydrocarbon group which may have a substituent, and R a and R b may be bonded to each other to form a lactam ring.
  • those in which Ra and Rb are bonded to a nitrogen atom to form a ring are more preferable in terms of stability and catalytic ability.
  • the above copolymer is represented by the following formula as described above.
  • the average molecular weight of the polymer is generally in the range of 5,000 to 150,000, more preferably 15,500, as the weight average molecular weight (Mw). A range of 0 to 100,000 is considered.
  • Mw weight average molecular weight
  • the unit coefficients w, x, y, and z of the unit configuration as described above, as well as the average molecular weight, are determined from the viewpoint of the stability of palladium immobilization and catalytic activity.
  • the polymer palladium catalyst of the present invention as described above is
  • Non-Patent Document 5 it can be prepared in the same manner as the method already proposed by the inventors (Non-Patent Document 5).
  • it can be exemplified as a process of the following formula.
  • Polar good solvent THF, dioxane, acetone, DMF, NMP, etc.
  • Nonpolar good solvent toluene, dichloromethane, chloroform, etc.
  • Polar poor solvents methanol, ethanol, butanol, amyl alcohol, etc.
  • Non-polar poor solvent Use of hexane, heptane, octane, etc. is considered.
  • Reaction time 30 minutes to 12 hours, preferably 1 hour to 4 hours.
  • the above-mentioned palladium-supported crosslinked polymer composition is usually used in a molar ratio of palladium to the reaction raw material of 0.1 to 10 mol%, More preferably, it is considered to use 0.5 to 5 mol%.
  • the reaction system contains 10 to 50 mol% of a quaternary ammonium salt such as tetraalkylammonium • bromide or 5 to 2 mol% based on the reaction raw material. The addition of 5 mol% sulfuric acid is also suitably considered.
  • Dioxane is one of the preferred ones.
  • reaction temperature a range of 80 to 200 is generally considered.
  • the palladium-supported crosslinked polymer composition of the invention of this application is effective not only in amidocarbonylation reaction but also in various applications such as hydrogenation reaction of olefin.
  • a copolymer was prepared according to
  • styrene (1.75 g, 16.6 mmo 1), 1- (4'-vinylbenzyl) pyrrolidin-one-one (500 mg, 2.3 8mmol), 4-vinylbenzyl glycidyl ether (452mg, 2.38mmo1), titraethylene glycol mono-2-phenyl-2-propenyl ether (738mg, 2.38mmol) and A1BN ( 28 mg, 0.17 mmo 1) was dissolved in chloroform (2.8 mL), and the mixture was heated and stirred under reflux under an argon atmosphere for 48 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, it was dropped into ice-cooled methanol (50 OmL) to solidify the copolymer.
  • the copolymer was dissolved with a small amount of tetrahydrofuran and added dropwise to ice-cooled methanol (50 OmL). The precipitated copolymer was filtered, washed with methanol, and dried under reduced pressure at room temperature to obtain 2.10 g (yield: 61%) of the above copolymer.
  • the degree of dispersion (MwZMn) was 2.461.
  • a palladium-supported crosslinked polymer composition was prepared according to the above process.
  • the copolymer (1.0 g) and Pd (PPh3) 4 (1.0 g) were dissolved in dichloromethane (20 ml) and stirred for 24 hours. Methanol (50 ml) was gradually added thereto to coagulate the palladium-containing copolymer. The supernatant was removed by decantation, washed several times with methanol, and dried under reduced pressure. Continue heating at 1 20 for 2 hours This crosslinked the copolymers. After washing with THF and drying, a crosslinked polymer supported on palladium was obtained (801 mg). The palladium content was 0.82 mmo1 / g.
  • palladium crosslinked polymer (1 2. 2mg, 0. 0 1 mmo l), Asetoamido (59. 1 mg, 1. 0mmo l ), B n E t 3 NB r (95. 3 mg, 0. 35 mmo1) and cyclohexanecarboxaldehyde (168 mg, 1.5 mmo1) were mixed in a 0.05 M sulfuric acid-dioxane solution (2 mL, 0.1 Ommol).
  • the reaction vessel was placed in an autoclave and stirred at 120 1 for 15 hours under a carbon monoxide atmosphere of 60 atm. After the reaction mixture was cooled to room temperature, carbon monoxide was discharged, and methanol (50 mL) was added.
  • the desired N-acyl- ⁇ -amino acid can be isolated. That is, after the filtrate of the above reaction was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, And ethyl acetate. Next, the aqueous phase was adjusted to pH 2 by adding phosphoric acid, extracted with ethyl acetate, and the organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solution was concentrated under reduced pressure to obtain the desired N-acyl- ⁇ -amino acid (isolation yield: 100%).
  • the loading level of the palladium was 1.04 mmol / g.
  • D The loading level of the palladium was 0.820 mmol / g.
  • E The product was identified as 3., The reactii mixture was stirred at rt for 6 h before introducing CO. 8 The loading level of the palladium was 0.629 mmol / g. h The reaction was performed for 24 h.
  • the synthesis of an N-acyl- ⁇ -amino acid by an amide carbonylation reaction which has much more advantages than the Strecker reaction as described above,
  • the new polymer-immobilized palladium catalyst will enable the recovery and reuse of the catalyst in a clean reaction system, making it possible to achieve high efficiency and high selectivity.
  • a palladium catalyst capable of performing an amide carbonylation reaction having the above-described excellent effects is provided.

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Abstract

アルデヒド化合物とアミド化合物、そして一酸化炭素とのアミドカルボニル化反応において、長径が20nm以下のパラジウムクラスターを含むパラジウム担持架橋高分子組成物を用い、N-アシル-α-アミノ酸合成を可能とするアミドカルボニル化反応をクリーンな反応系において、より効率的、選択的に行うことのできる、新しいアミドカルボニル化反応方法とそのための触媒を提供する。

Description

明 細 書 アミドカルボニル化反応方法 技術分野
この出願の発明は、 触媒の回収、 再利用が可能とされ、 効率的に 、 かつクリーンな反応系により、 生理活性等の各種の機能を有する ものとして重要なアミノ酸化合物を合成することのできる新しいァ ミドカルボニル化反応方法とそのための触媒に関するものである。 背景技術
アルデヒド化合物とアンモニア、 シアン化水素から Q! —ァミノ二 トリルを得る、 いわゆる S t recker反応は、 生成物の α —アミノニト リルを加水分解することによって容易に α —アミノ酸を得ることが できることから、 α—アミノ酸の合成プロセスにおいて古くから用 いられてきた。 しかし、 原料のシアン化合物の高い毒性や、 α —ァ ミノニトリルの加水分解によって発生するアンモニゥム塩を処理し なければならないという課題があった。 一方、 アルデヒド化合物と アミド、 一酸化炭素とから、 カルボニル化反応によって Ν—ァシル
- Q! —アミノ酸を合成する、 いわゆるアミ ドカルボニル化反応はシ アン化水素よりも毒性の低い一酸化炭素を用いる点や、 すべての原 料が生成物 （Ν—ァシルー Q; —アミノ酸） に取り込まれるというァ トムェコノミーの高い効率的な反応である点、 さらには加水分解に よって窒素上のァシル基を除去し α—アミノ酸に変換できるだけで なく、 ァシル基はカルボン酸として回収し、 対応するアミ ドへ変換 することで原料として再利用できる点など、 St recker反応に比べて 多くの利点を有している。 このように優れた特徴のあるアミ ドカル ポニル化反応を、 1 9 7 1年、 若松らは遷移金属触媒であるコパル 卜カルボニルを用い、 一酸化炭素ノ水素の加圧下で実施する方法を 見出している （非特許文献 1， 特許文献 1 )。
この若松らの方法においては一般に高温高圧の条件を必要として いるが、 これに対し、 1 9 9 7年に Be l lerらは、 パラジウム触媒 Z 臭化リチウム一硫酸助触媒を用いるアミドカルポニル化反応を報告 している （非特許文献 2、 特許文献 2 )。 この方法は水素を必要とせ ず、 より低い触媒量、 一酸化炭素圧、 温度で進行する効率的な反応 である。 また、 Bel lerらは、 後に類似条件でのロジウム、 イリジゥ ム、 ルテニウム錯体の触媒活性についても報告している （特許文献 3 )。 さらにごく最近、 この出願の発明者らは、 白金触媒を用いるァ ミドカルボニル化反応を見出している （非特許文献 3 )。
一方、 有機合成化学上最も有用な触媒の一つがパラジウム触媒で ある。 その高分子固定化に関しても比較的古くから検討がなされ、 多くの固定化パラジウム触媒が開発されてきた。 しかしながら、 こ れまでに開発されてきた高分子固定化触媒の多くは、 高分子と活性 中心である金属部分とを配位子によって繋げていたため、 安定性に 優れる反面、 触媒自体の活性に大きく影響を与え、 多くの場合対応 する均一系触媒よりも触媒活性が低下することが問題となってきた 。 このような状況において、 この出願の発明者らは、 新しい高分子 固定化触媒としてマイクロカプセル化触媒を開発してきた。 このマ ィクロカプセル化触媒は、 金属を物理的、 あるいは.静電的相互作用 を利用して高分子上に固定化する手法であるため、 均一系触媒に匹 敵する、 あるいは上回るような活性が期待できる。
実際、 すでに、 発明者らは、 マイクロカプセル化ルイス酸触媒、 マイクロカプセル化オスミウム触媒およびマイクロカプセル化遷移
金属触媒 （パラジウム、 ルテニウム） を開発し、 これらが様々な有
機合成反応において有効に機能することを報告している （非特許文
献 4 )。 しかしながら、 これまで高分子担体として用いてきたポリス チレンは、 反応溶媒によっては溶解する場合があり、 その使用に制
限があるという課題があった。 そこで発明者らは、 この問題を解決 すべく検討を進め、 "高分子 Carcerand型 （Polymer Incarcerated (PI
) ) 触媒と命名した新しい構成のパラジウム触媒を開発した （非特許 文献 5 )。 この触媒は、 例えば次式のように側鎖にエポキシ基および 水酸基を有する高分子 （ 1 ) にパラジウムを固定化したものである
Figure imgf000004_0001
そしてより具体的には、 次式のようにマイクロカプセル化法でま ずパラジウムをポリマーに担持もしくは包含させた後に、 無溶媒条 件下、 加熱することでポリマーを架橋し、 通常の溶媒に不溶のパラ ジゥム触媒とする。 本触媒は、 ォレフィンの水素化反応ゃァリル位 置換反応において有効に機能し、 何れも高収率をもって対応する生 成物を与えた。 さらに何れの場合もパラジウムの流出は起きず、 触 媒の回収、 再使用が可能であることが確認されている。
PlPcl: (2)
Figure imgf000004_0002
そこで、 この出願の発明者らは、 上記のとおりの新しいパラジゥ ム触媒の特長を利用して前記のとおりのアミ ドカルポニル化反応方 法をより効率的に、 かつクリーンな反応系において実現すべく検討 を行ってきた。
しかしながら、 前記 Bellerらの報告に従って、 NMP ( 1—メチ ル一 2—ピロリジノン） を溶媒とし、 上記の新しいパラジウム触媒 ： P I P dを （2) 用いて次式
Figure imgf000005_0001
の反応を試みたが、 N—ァシルー α—アミノ酸の収率はわずか 9 % 以下にとどまる結果しか得られなかった。 ジォキサン溶媒の場合に は、 収率はわずか数％にすぎなかった。
非特許文献 1 ： J. Chem. Soc.， Chem. Commun. , 1971, 1540.
非特許文献 2 ： Angen. Chem. Int. Ed. , 1997, 36, 1540
非特許文献 3 : Chem. Lett., 2003, 160
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特許文献 3 ： DE 100 12251 A1 (1999) 発明の開示
この出願の発明は、 以上のような背景から、 発明者らが開発した 上記？ Iパラジウム触媒の特長を生かし、 これをさらに改善発展さ せることで、 N—ァシルー α —アミノ酸合成を可能とするアミドカ ルポニル化反応を、 クリーンな反応系において、 より効率的、 選択 的に行うことのできる、 新しいアミ ドカルボニル化反応方法を提供 することを課題としている。
この出願は、 上記の課題を解決するものとして以下の発明を提供 する。
〔1〕 次式
Figure imgf000006_0001
(式中の R 1は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基 を示す）
で表わされるアルデヒド化合物を、 一酸化炭素ならびに次式
Figure imgf000006_0002
(式中の R 2は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） で表わされるアミド化合物と反応させて、 次式
Hi¾C 0
R A 2
H
(式中の R 1および R2は前記のものを示す) で表わされるアミノ酸化合物を合成するアミ ドカルボニル化反応方 法において、 反応系に長径が 2 0 n m以下のパラジウムクラスター を含むパラジウム担持架橋高分子組成物を存在させることを特徴と するアミドカルボニル化反応方法。
〔2〕 パラジウム担持架橋高分子組成物が、 パラジウムクラスター を含むマイクロカプセルを架橋反応に付して得られたものであるこ とを特徴とするアミドカルポニル化反応方法。
〔3〕 マイクロカプセルが、 芳香族基からなる疎水性部と、 ェポキ シ基およびエポキシ基と反応する親水性部を含むコポリマーからな ることを特徴とするパラジウム担持架橋高分子組成物を用いるアミ ドカルボニル化反応。
〔4〕 担持されたパラジウムが 0価であることを特徵とするアミ ド カルボニル化反応方法。
〔5〕 高分子パラジウム触媒は、.
次式 （1 ) ( 2 ) ( 3 )
(1a)
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
(式中の Rxおよび RYは、 水素原子もしくは式 1 aに示す置換基で あって、 少なくとも一方が水素原子を示す 1種または 2種以上のも のを示し、 nは 0〜6の整数を、 mは 1~6の整数を、 1は 0~1 0の整数を示し、 Raは、 水素原子または置換基を有していてもよい 炭化水素基を示し、 Rbは、 置換基を有していてもよい炭化水素基を 示し、 さらに、 Raと Rbは互いに結合してラクタム環を形成してもよ い） で表わされるスチレン化合物を含有するモノマーのコポリマー にパラジウムを固定化したものであることを特徴とするアミドカル ポニル化反応方法。
〔6〕 コポリマーは、 次式
Figure imgf000009_0001
(式中、 Vノ wZ x / y z = 0〜 9 0 / 3〜 8 0 0〜 2 0ノ 3 〜2 0 / 0〜 2 0であって、 X = z = 0でないことを示す） で表わ されることを特徴とするアミドカルボニル化反応方法。 発明を実施するための最良の形態
この出願の発明は上記のとおりの特徵をもつものであるが、 以下 にその実施の形態について説明する。
まず、 N—ァシルー α —アミノ酸を合成するアミ ドカルポニル化 反応のための原料物質は、 アルデヒド化合物、 アミ ド化合物、 そし て一酸化炭素 （C O ) であるが、 アルデヒド化合物については、 前 記式中の符号 R 1は、 水素原子または置換基を有していてもよい炭化 水素基であり、 またアミド化合物の符号 R 2は、 置換基を有していて もよい炭化水素基
である。
ここで、 炭化水素基としては、 脂肪族、 脂環式、 または芳香族の 炭化水素基の各種のものであってよく、 飽和もしくは不飽和であつ てよい。 また、 炭化水素基は、 異種原子 （0、 N、 S等） を介して 環を形成していてもよい。
また、 これらの炭化水素基の置換基は、 アミ ドカルボニル化反応 を阻害しない限り適宜であってよい。 アルコキシ基、 ニトロ基、 複 素環基等の各種のものが考慮されてよい。
原料物質としてのアルデヒド化合物とアミ ド化合物との使用割合 については特に限定的ではないが、 通常は、 モル比として 0 . 1〜 1 0程度の範囲とすること、 より好ましくは 0 . 3〜 3の範囲とす ることが考慮される。 一酸化炭素 （C O ) については、 特に限定的 ではないが、 反応系において、 一般的には、 1 0〜 8 0 a t m程度 の加圧条件で導入することが考慮される。
そして、 アミドカルボニル化反応の反応系には、 この出願の発明 の高分子パラジウム触媒が存在するようにしている。 この高分子パ ラジウム触媒は、 長径が 2 0 n m以下のパラジウムクラスターを含 むパラジウム担持架橋高分子組成物として特徵づけられる。
パラジウム担持架橋高分子組成物については、 その調製に特に限 定はないが、 たとえばより好適には、 パラジウムクラスタ一を含む マイクロカプセルを架橋反応させることにより得られたものが考慮 される。 この場合、 マイクロカプセルについても各種の構成が考慮 されてよいが、 好適には、 芳香族基からなる疎水性部と、 エポキシ 基おょぴエポキシ基と反応する親水性部を含むコポリマーからなる マイクロカプセルであることが例示される。
より好ましい上記の高分子パラジウム組成物としては、 前記のと おりの式 （1) (2) (3) で表わされるスチレン、 スチレン誘導体 を含有するモノマーのコポリマーにパラジウムを固定化したもので ある。
前記の式 （1) においては、 式中の Rxおよび RYは、 水素原子ま たは式 1 aに示す置換基であって、 少なくとも一方が水素原子を示 す 1種もしくは 2種以上のものを示し、 nは 0〜6の整数を示す。 また式 （2) (3) については、 mは 1 ~6の整数を、 1は 0〜 10 の整数を示し、 Raは、 水素原子または置換基を有していてもよい炭 化水素基を示し、 Rbは、 置換基を有していてもよい炭化水素基を示 し、 さらに、 Raと Rbは互いに結合してラクタム環を形成してもよい また、 式 （2) のアミド基においては、 Raおよび Rbは窒素原子と 結合して環を形成しているものが安定性や触媒能の点においてより 好ましい。
そして、 さらに具体的には、 好適な例を示すと、 上記のコポリマ 一は、 前記のように次式
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
(式中、 vZwZxZy Z z = 0〜 9 0 Z 3〜 8 0 / 0〜 2 0 / 3 〜 2 0 / 0〜 2 0であって、 X = z = 0でないことを示す） で表わ されるものである。
このものの、 高分子の平均分子量としては、 一般的には、 重量平 均分子量 （Mw) として、 5 , 0 0 0〜 1 5 0 , 0 0 0の範囲、 よ り好ましくは 1 5, 0 0 0〜1 0 0， 000の範囲が考慮される。 固定したパラジウムが流失することを抑え、 通常の溶媒にも不溶 とするためには、 この出願の発明の高分子パラジウム触媒では、 加 熱処理して架橋を促すことが有効でもある。
また、 上記のようなユニッ ト構成の単位係数 w， x， y、 および z、 さらには平均分子量についても、 パラジウム固定化の安定性と 触媒能の観点より定められる。 たとえば以上のようなこの出願の発明の高分子パラジウム触媒は
、 たとえば発明者らがすでに提案している （非特許文献 5) 方法と 同様にして調製することができる。 たとえば次式のプロセスとして 例示することができる。
Pd(PPh3 coacervatioin 1) filtration 1) filtration
Copolymer *- * *· PI Pd
CH2C12, rt MeOH 2) wash(MeOH) No solvent 2) ash(THF)
3) dry 120 °C, 2 h 3) dry
一般的には、 例えばマイクロカプセル化の際の溶解は、
極性良溶媒： THF、 ジォキサン、 アセトン、 DMF、 NMPなど 非極性良溶媒： トルエン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムなど
極性貧溶媒： メタノール、 エタノール、 ブタノール、 ァミルアルコ ールなど
非極性貧溶媒：へキサン、 ヘプタン、 オクタンなどを用いることが 考慮される。
その際の条件としては次のことが考慮される。
良溶媒中の高分子の濃度： 1〜 100 g/Uットル
良溶媒中のパラジウム触媒の濃度： 1〜 100mm o 1 /リットル 良溶媒に対する貧溶媒の濃度： 0. 1~10 (vZv)、 好ましくは
0. 5〜 5 ( v/ v)
また、 熱架橋の条件としては、
温度： 80〜160で、 好ましくは 100〜140で
反応時間： 30分〜 1 2時間、 好ましくは 1時間〜 4時間が考慮さ れる。
この出願の発明のアミドカルポニル化反応では、 以上のようなパ ラジウム担持架橋高分子組成物を、 反応原料物質に対するパラジゥ ムのモル比として、 通常は 0. 1〜 1 0モル％の割合で、 より好ま しくは 0. 5〜5モル％の割合で使用することが考慮される。 そし て、 パラジウム担持架橋高分子組成物とともに、 反応系には、 反応 原料物質に対して 1 0〜 5 0モル％のテトラアルキルアンモニゥム • ブロミ ド等の第四級アンモニゥム塩や、 5 ~ 2 5モル％の硫酸を 添加することも好適に考慮される。
また、 反応には、 適宜な溶媒を使用することができる。 なかでも ジォキサンは好適なものの一つである。 反応温度としては、 一般的 には 8 0で〜2 0 0 の範囲が考慮される。
なお、 この出願の発明のパラジウム担持架橋高分子組成物は、 ァ ミ ドカルボニル化反応において有効なだけでなく、 ォレフィンの水 素添加反応等の各種の用途へも有効なものである。
そこで以下に実施例を示し、 さらに詳しく説明する。 もちろん以 下の例によって発明が限定されることはない。 実施例
< 1 >次の反応式
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
に従って、 コポリマーを調製した。
すなわち、 スチレン （1. 7 5 g， 16. 6mmo 1 )、 1一 (4 ' —ビニルベンジル） ピロリジン一 2—オン （ 500 mg, 2. 3 8mmo l )、 4—ビニルベンジルグリシジルエーテル （452mg ， 2. 38 mmo 1 )、 チトラエチレングリコールモノー 2—フエ二 ルー 2—プロぺニルエーテル （ 7 38 m g , 2. 38mmo l ) 及 ぴ A 1 BN (28 m g , 0. 17 mmo 1 ) をクロ口ホルム （2. 8mL) に溶解し、 アルゴン雰囲気下で 48時間、 還流条件下で加 熱攪拌した。 反応混合物を室温まで冷却した後、 氷冷したメタノー ル （50 OmL) 中に滴下してコポリマーを固化させた。 デカンテ —ションにより上澄みを取り除いた後、 少量のテトラヒドロフラン によってコポリマーを溶解し、 氷冷したメタノール （50 OmL) 中に再度滴下した。 沈殿したコポリマーをろ過、 メタノール洗浄し た後、 室温下で減圧乾燥することにより、 上記コポリマーを 2. 1 0 g (収率 61 % ) 得た。
得られたコポリマーの各モノマーの組成比 （v/wZxZy) = 7 1/13/10/6, 数平均分子量 （Mn) = 3 2, 9 1 1、 重 量平均分子量 （Mw) = 80, 978、 分散度 （MwZMn) = 2 . 461であった。
<2>次いで得られたコポリマーを用いて、 次式
Pd(PPh3)4 coacervatioin 1) filtration 1) filtration
Copolymer >~ *~ »· * pi pd
CH2C12, rt MeOH 2) wash(MeOH) No solvent 2) wash(THF)
3) dry 120 °C, 2h 3) dry
のプロセスに従ってパラジウム担持架橋高分子組成物を調製した。
すなわち、 コポリマー （1. 0 g)、 Pd (P P h 3) 4 (1. 0 g) をジクロロメタン （20m l ) に溶解し 24時間攪拌した。 こ れにメタノール （50m l ) を徐々に加えてパラジウム含有コポリ マーを凝集させた。 上澄みをデカンテーシヨンで取り除き、 メ夕ノ ールで数回洗浄後、 減圧乾燥した。 引き続き 1 20でで 2時間加熱 することによってコポリマー同士を架橋させた。 THFで洗浄後乾 燥して、 パラジウム担持架橋高分子を得た （80 1mg)。 パラジゥ ム含量 =0. 82mmo 1 /gであった。
< 3 >調製された上記ぐ 2 >のパラジウム担持架橋高分子組成物を 用いて、 次式
Figure imgf000017_0001
J
のアミドカルポニル化反応を行った。
すなわち、 パラジウム担持架橋高分子 （ 1 2. 2mg, 0. 0 1 mmo l )、 ァセトアミド （59. 1 m g , 1. 0mmo l )、 B n E t 3NB r (95. 3 m g , 0. 35 mm o 1 ) 及ぴシクロへキサ ンカルボキサアルデヒド （1 68mg， 1. 5mmo 1 ) を 0. 0 5M硫酸—ジォキサン溶液 （2mL， 0. l Ommo l ) 中混合し た。 反応容器をオートクレープに入れ、 60 a t mの一酸化炭素雰 囲気下、 1 20^にて 1 5時間攪拌した。 反応混合物を室温まで冷 却した後、 一酸化炭素を排出し、 メタノール （50mL) を加えた 。 触媒をろ過によって除去した後、 ろ液に内部標準物質である 2 , 6—キシレノールを加えて HP L Cにて分析し、 収率を決定した （ 収率 96 %)。 また、 触媒からのパラジウム （Pd) の漏出はろ液の 蛍光 X線分析 （XRF) において全く観測されなかった。
さらに、 本反応は目的とする N—ァシル一 α—アミノ酸を単離す ることも可能である。 すなわち、 上記反応のろ液を減圧濃縮した後 、 残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、 クロ口ホルム及 び酢酸ェチルにて洗浄した。 次に、 水相にリン酸を加えて pH 2と した後、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機相を合一し無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 ろ過後、 溶液を減圧濃縮し、 目的とする N—ァシル 一 α—アミノ酸を得た （単離収率 100%)。
一方、 四級アンモニゥム塩として E t 4NB r (35mo 1 %) を 用いた場合の収率は 72 %、 B u4NB r (35mo 1 %) を用いた 場合の収率は 98 %であった。
溶媒をァセトニトリルとした場合には、 パラジウムの極微量の流 失があつたが、 収率は定量的であった。
同様にして、 各種のアルデヒド化合物とアミド化合物とを反応さ せ、 次表のとおりの結果で N—ァシルー α—アミノ酸を合成するこ とができた。
PI Pda (1 mol %)
BnEt3NBr (35 mol %)
O O H2S04 (10 mol %) H02C O
+ U
R1人 H H2N CO (60 atm), dioxane RIANAR2 (1 -5 eq.) 120 °C， 15 h H entry R1 R2 yield
1 c-Hex Me quant (96)c'd
2 c-Hex (CH2)4Me 75°
3 c-Hex Ph 20°
4 c-Hex NHMe 20c'e
5 PhCH2CH2 Me 49c'f
6 /'-Pr Me 67
7 f-Bu Me 55
8 Ph Me 78
9 -CF3C6H4 Me 46g
10 p-MeOC6H4 Me 38
11 «-Naph Me 58g
12 ^•Naph Me 44ft
Unless otherwise noted, the loading level of the palladium was 1.04 mmol/g. b Isolated yields. Yield was determined by HPLC analysis. dThe loading level of the palladium was 0.820 mmol/g. e The product was identified as 3 . , The reactii mixture was stirred at rt for 6 h before introducing CO. 8 The loading level of the palladium was 0.629 mmol/g. h The reaction was performed for 24 h.
Figure imgf000019_0001
産業上の利用可能性
上記のとおりのこの出願の第 1の発明によれば、 前記のとおりの s t recker反応に比べてはるかに多くの利点を有しているアミドカルボ ニル化反応による N—ァシルー α —アミノ酸の合成を、 新しい高分 子固定化パラジウム触媒によって、 クリーンな反応系で、 触媒の回 収、 再利用を可能とし、 高効率、 高選択的に実現することが可能と される。
第 2、 第 3、 そして第 4の発明によれば、 以上のように優れた効 果がより一層顕著なものとして実現される。
また、 第 5から第 8の発明によれば、 以上のとおりの優れた効果 を発するアミ ドカルボニル化反応を可能とするパラジウム触媒が提 供されることになる。

Claims

請求の範囲
1 . 次式
0：
(式中 R 1は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を 示す）
で表わされるアルデヒド化合物を、 一酸化炭素ならびに次式
Figure imgf000021_0001
(式中 R2は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）
で表わされるアミド化合物と反応させて、 次式
Figure imgf000021_0002
(式中 R 1および R 2は前記のものを示す）
で表わされるアミノ酸化合物を合成するアミ ドカルボニル化反応方 法において、 反応系に長径が 2 0 n m以下のパラジウムクラスター を含むパラジウム担持架橋高分子組成物を存在させることを特徴と するアミドカルポニル化反応方法。
2 . パラジウム担持架橋高分子組成物が、 パラジウムクラスター を含むマイクロカプセルを架橋反応に付して得られたものであるこ とを特徴とする請求項 1のアミドカルポニル化反応方法。
3 . マイクロカプセルが、 芳香族基からなる疎水性部と、 ェポキ シ基およびエポキシ基と反応する親水性部を含むコポリマーからな ることを特徴とする請求項 2のパラジウム担持架橋高分子組成物を 用いるアミドカルボニル化反応。
4. 担持されたパラジウムが 0価であることを特徴とする請求項 1ないし 3のいずれかのアミドカルボニル化反応方法。
5. 高分子パラジウム触媒は、
次式 （1) (2) (3)
(1a)
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
CH2(OGH2CH2)广 OH
(3) (式中の Rxおよび RYは、 水素原子または式 1 aに示す置換基であ つて、 少なくとも一方が水素原子を示す 1種または 2種以上のもの を示し、 nは 0〜6の整数を、 mは 1〜6の整数を、 1は 0〜1 0 の整数を示し、 Raは、 水素原子または置換基を有していてもよい炭 化水素基を示し、 Rbは、 置換基を有していてもよい炭化水素基を示 し、 さらに、 Raと Rbは互いに結合してラクタム環を形成してもよい ) で表わされるスチレン化合物を含有するモノマーのコポリマーに パラジウムを固定化したものであることを特徴とするアミ ドカルボ ニル化反応方法。
6. コポリマーは、 次式
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
(式中、 vZwZxZy Z z = 0〜 90 3〜 80 Z 0〜 20 Z 3 〜2 0Z0〜20であって、 x = z = 0でないことを示す） で表わされることを特徵とする請求項 3または 5のアミドカルポ二 ル化反応方法。
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