WO2005041934A2 - Pharmazeutische wirkstoffhaltige formulierung mit überzug - Google Patents

Pharmazeutische wirkstoffhaltige formulierung mit überzug Download PDF

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WO2005041934A2
WO2005041934A2 PCT/EP2004/012230 EP2004012230W WO2005041934A2 WO 2005041934 A2 WO2005041934 A2 WO 2005041934A2 EP 2004012230 W EP2004012230 W EP 2004012230W WO 2005041934 A2 WO2005041934 A2 WO 2005041934A2
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Karin Klokkers
Marion Zellner
Thomas Rillmann
Andreas Dauer
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Hexal Ag
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the invention relates to an active substance-containing formulation for oral administration, which is coated with a film-forming polymer.
  • Oral administration of active substances shows good patient compliance.
  • appropriate galenics for example a modified release drug form, are developed. This includes delayed release or delayed release formulations.
  • tablets or pellets can be coated with enteric-resistant, small intestine-soluble films.
  • sustained-release formulations a distinction is made between matrix systems, in which the active ingredient is mixed with a retarding matrix (polymer, wax), and reservoir systems, in which an active ingredient-containing core (for example tablet or pellet) is coated with a polymer film.
  • the retarding coating envelops the active ingredient and allows gradual release.
  • Multiple unit dosage forms are preferably used as the sustained-release formulation.
  • a multiple unit dosage form can be a tablet that quickly disintegrates in the stomach and releases a large number of coated units (pellets). It can also be in the form of a capsule filled with pellets.
  • sustained-release formulation is the uniform and long-lasting effective level of active ingredient.
  • the time interval between the individual tablet intakes is longer for slow-release dosage forms than for quick-release formulations. In this way, better patient compliance can be achieved.
  • the small pellets can be mixed with food, making it easier to take, especially for the elderly
  • Polyacrylates are suitable as film-forming water-based polymers.
  • polyacrylate denotes polymers based on acrylic acid, methacrylic acid, acrylate ester and / or methacrylate ester.
  • Polyacrylates are available under the trade names “Eudragit” from Röh and “Kollicoat” from BASF.
  • Microencapsulated Eudragit, RS30D coated controlled-release pellets the influence of dissolution variables and topographical evaluation
  • T. Govender, J. Microencapsulation, Vol. 14, No. 1, 1997, pp. 1-13 describes the use of magnesium stearate as "Anti-adhesive" for covering Cores (diameter approx.1.9 mm) with Eudragit RS30D.
  • the active substance release is based on first order kinetics.
  • No. 5,529,790 discloses the achievement of a specific release rate of the active substance pellets by using aqueous polymer dispersions such as Eudragit NE or Eudragit RS with additives.
  • aqueous polymer dispersions such as Eudragit NE or Eudragit RS with additives.
  • Magnesium stearate in combination with citric acid or simethicone is used in particular as an additive to control the permeability. Magnesium stearate also prevents the cores (500 to 1500 microns) from agglomerating during coating.
  • Eudragit RL and RS Pseudolatices properties and Performance in pharmaceutical coating as a controlled release me brane for theophyline pelletsA R.-K. Chang, Drug Development and Industrial Pharmacy, 15 (2), 1989, pp. 187-196 are used for the coating of theophylline pellets with Eudragit RL and / or RS pseudolatices as a separating agent talc and silicon dioxide. Organic solvents are also used to produce the Eudragit dispersion.
  • “Drug release from compressed Eudragit RS30D coated beads”, GF Palmieri, STP Pharma Sciences 6 (2), 1996, pp. 118-121, relates to the coating of theophylline-containing cores (diameter 200 to 630 ⁇ m) with Eudragit RS30D, 20 % Triethyl citrate (plasticizer) and 50% talc (based on the dry weight of the polymer), which is used to reduce the tendency of the Eudragit RS30D to stick.
  • the capsules filled with the active ingredient granules show zero order release
  • the granules compressed into tablets show zero to first order release depending on the granulate content.
  • talc 141-147 talc and a silicone emulsion are used as auxiliaries when coating pellets (diameter 1 mm) with Eudragit NE30D, the film also containing pectin.
  • Eudragit RS30D is processed using a silicone emulsion.
  • US 20020160046 describes a sustained-release formulation for omeprazole, omeprazole-containing cores having a “thick” retarding coating (100 to 5000 microns) being provided, for example, with non-enteric forms of Eudragit.
  • Omeprazole cores are coated with an aqueous dispersion of Eudragit NE30D , Talc, magnesium stearate, glycerol monostearate and triethyl citrate sprayed in.
  • the coating here contains the surfactant glycerol monostearate.
  • WO 99/12524 describes the production of multiple unit dosage forms for NSAIDs.
  • Cores containing the active ingredient are, for example, coated with a mixture of Eudragit NE, hypromellose, talc and magnesium stearate.
  • a second coating with an film-forming polymer is applied.
  • EP 0 520 119 AI discloses diclofenac pellets which are coated with a membrane layer which contains Eudragit NE, talc, magnesium stearate, polysorbate and silicone antifoam emulsion. Coating with Eudragit NE30D is described in "Aqueous polyacrylate dispersions as coating materials for sustained and enteric release systems", D. Wouessidjewe, STP Pharma Sciences 7 (6), 1997, pp. 469-475. Cores containing Eburna onin (diameter Approx. 1000 ⁇ m) are sprayed with an aqueous dispersion of Eudragit NE30D and 10% talc as a release agent.
  • talc is described as a known anti-adhesive for aqueous poly (meth) acrylate dispersions.
  • talc sediments very quickly in an aqueous suspension, i.e. the coating agent dispersions must be freshly prepared shortly before use and stirred continuously during spraying.
  • Magnesium stearate is used less often as an anti-adhesive.
  • a disadvantage is the floating of magnesium stearate in aqueous dispersions, which complicates the execution of a spraying process.
  • the manufacturer recommends the use of glycerol monostearate or talc for the processing of Eudragit NE30D.
  • Micronized talc is used in an amount of up to 100% based on the polymer mass. Attempts to coat cores containing active ingredient with Eudragit NE30D - talcum suspensions in fluidized bed devices of different machine configurations were unsuccessful. After application of only 20% of the polymer, there was one Bonding of the micropellets and thus to a process breakdown.
  • the object of the invention is to provide a pharmaceutical active ingredient formulation for oral administration, preferably water-based, with improved processability, which has low stickiness, high mechanical strength and reproducibility during the processing process and, moreover, does not require any further coatings or stabilizers such as surfactants or antifoams.
  • a process for the production of coated formulations, such as pellets or tablets, is also to be provided, the production to be inexpensive and time-saving.
  • the coated formulations can show a modified release profile for the active ingredient (s), in particular a constant release (zero order).
  • the object on which the invention is based is achieved by a pharmaceutical active ingredient formulation for oral administration, which is coated with a single coating of a film-forming polymer, the coating comprising a mixture of at least two release agents and no stabilizer.
  • the coating cannot comprise a surfactant or anti-foaming agent as a stabilizer.
  • the film-forming polymer can be characterized in that it can be provided as a water-based dispersion. Furthermore, the formulation according to the invention in the film-forming polymer can be a mixture of film-forming polymers.
  • the formulation according to the invention can also be provided with a polyacrylate as the film-forming polymer.
  • the formulation according to the invention can be a polymer based on acrylic acid, methacrylic acid, acrylic acid ester and / or methacrylic acid ester, in particular Eudragit and / or Kollicoat, in the formulation according to the invention.
  • a release agent floats in pure water need not depend solely on whether or not the density of the release agent is greater than that of the water.
  • magnesium stearate has a true density of 1.09 g / cm 3 , but floats in water.
  • At least one fatty acid salt as a release agent At least one fatty acid salt as a release agent
  • At least one silicate from the group formed by band silicates and layered silicates as a release agent include at least one silicate from the group formed by band silicates and layered silicates as a release agent.
  • the mixture can be used as a floating release agent or as Fatty acid salt include an alkali salt and / or an alkaline earth salt and / or an aluminum salt of a fatty acid.
  • the mixture can comprise sodium, potassium, magnesium and / or calcium behenate as the alkali or alkaline earth metal salt of a fatty acid.
  • the mixture can comprise sodium, potassium, magnesium, calcium and / or aluminum stearate as the alkali, alkaline earth or aluminum salt of a fatty acid.
  • the mixture can comprise a magnesium salt of caprylic acid, capric acid, lauric acid and / or palmitic acid as the alkaline earth metal salt of a fatty acid.
  • the content of floating release agent or fatty acid salt can be 5 to 40% by weight, preferably 10 to 30% by weight, in each case based on the dry weight of the film-forming polymer.
  • the mixture can comprise a sheet silicate as a sinking release agent or as a silicate.
  • the mixture may comprise talc, kaolinite, pyrophyllite, attapulgite, sepolite, muscovite, mont orillonite, bentonite and / or vermiculite as layered silicate.
  • the content of the sinking release agent or silicate can be 20 to 60% by weight, preferably 30 to 50% by weight, in each case based on the dry weight of the film-forming polymer.
  • the formulation according to the invention can be in the form of coated active ingredient cores, which are capsules, tablets, pellets , granules, mini tablets or micropellets.
  • formulation according to the invention can be in the form of coated cores, which are active ingredient crystals.
  • the formulation according to the invention can comprise a pellet or micropellet as an active substance-containing core, an inert core (inert core), in particular an inert core with an active substance-containing coating being formed into an active substance-containing core.
  • the micropellets can be provided as a multiple unit dosage form, in particular in the form of tablets or in capsules.
  • the pellets, granules or mini-tablets can be provided as a multiple unit dosage form, in particular in capsules.
  • the multiple unit dosage form can itself be provided with a coating according to the invention.
  • the formulation according to the invention in the multiple dosage form can be a capsule, in particular a soft gelatin capsule.
  • the active ingredient can be provided in a mixture with pharmaceutically acceptable excipients, in particular with customary excipients.
  • the active ingredient can be provided in a mixture with surfactants, in particular nonionic or ionic surface-active substances, or be free from surfactants.
  • a formulation according to the invention can be provided with a readily water-soluble active ingredient, preferably a solubility of more than 300 g / 1 aqueous solution.
  • formulation according to the invention with metoprolol or one of its salts can be provided as the active ingredient, in particular metoprolol succinate.
  • the object on which the invention is based is achieved by an aqueous dispersion for the production of a coating for a pharmaceutical active substance-containing formulation for oral administration according to the invention
  • the dispersion containing a film-forming polymer and at least two release agents and free of stabilizers is, - at least one release agent, which floats in pure water, is contained in an amount of 5 to 40 wt .-% and - At least one release agent, which sinks in pure water, is contained in an amount of 20 to 60 wt .-%, based in each case on the polymer dry weight.
  • the object on which the invention is based is achieved by an aqueous dispersion for the production of a coating for a pharmaceutical active substance-containing formulation for oral administration according to the invention, the dispersion containing a film-forming polymer and at least two release agents and being free of Is stabilizers, being
  • At least one fatty acid salt as a release agent is contained in an amount of 5 to 40 wt .-% and
  • At least one silicate from the group formed by band silicates and layered silicates is contained in an amount of 20 to 60 wt .-%, each based on the polymer dry weight.
  • the dispersion cannot comprise a surfactant or anti-foaming agent as a stabilizer
  • no non-ionic surfactant especially no polysorbate, sorbitan monoisostearate, sorbitan monolaurate, sorbitan onopalmitate, sorbitan monostearate, sorbitan monooleate, sorbitan sesquioleate, sorbitan trioleate, glyceryl monostearate, glyceryl or monooleate polyvinyl alcohol,
  • no anionic surfactant especially no sodium documentate and / or sodium lauryl sulfate
  • no cationic surfactant especially no benzalkonium chloride, benzethonium chloride and / or cetrimide
  • no silicone-based antifoam and / or - In particular, no silicone-based antifoam and / or - In particular no glycerol, sorbitol and / or PEG derivative as an anti-foaming agent.
  • the object on which the invention is based is achieved by a process for the preparation of a pharmaceutical active substance-containing formulation according to the invention, in which a coating is provided on a formulation which is still coating-free with the aid of a dispersion according to the invention.
  • aqueous polymer dispersions for coating cores can be achieved if a mixture of at least two release agents is added to the aqueous dispersions of the polymer (s).
  • At least one release agent can be an alkali, alkaline earth or aluminum salt of a fatty acid and at least one other release agent can be a layered silicate.
  • the tendency of the polymer (s) to stick is reduced by using a mixture of at least two release agents.
  • By mixing at least two release agents of very different densities an approximation to the density of water is obviously achieved. Neither sedimentation of the layered silicate nor foaming of the fatty acid salt occurs in water.
  • the use of surfactants or anti-foaming agents is not necessary.
  • the use of two release agents lipophilizes the active substance-containing nuclei, which means that the release can be slowed down and thus almost zero order kinetics can be achieved. If the active substance-containing cores are coated with the aid of aqueous polymer dispersions, this process is less expensive than processes in which organic solvents are used to process the polymer (s). Expensive, explosion-proof systems for coating the cores containing the active substance, such as in processes which are carried out using organic solvents, and the expensive disposal of these solvents are unnecessary. In addition, the manufacturing process according to the invention is time-saving, since the coating of the active substance-containing cores can be carried out with a mixture of at least two release agents with a high spray rate and without any rocking steps.
  • the invention thus relates, inter alia, to formulations such as tablets or pellets with a single film coating, the film coating being applied from an aqueous dispersion of the film-forming polymer.
  • the coating with the aqueous polymer dispersion is carried out according to the invention with the aid of a mixture of at least 2 release agents, in particular an alkali or alkaline earth metal salt of a fatty acid and a layered silicate.
  • the film coating is free of stabilizers such as surfactants or anti-foaming agents.
  • the invention thus describes, inter alia, a film-forming system for producing modified-release formulations with a single coating, comprising:
  • At least one fatty acid salt as a release agent such as, for example, alkali or alkaline earth metal salts of fatty acids,
  • active substance-containing cores can be coated with a single polymer-containing layer.
  • the cores can contain a pharmacologically active substance and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the water solubility of the active ingredient is preferably more than 300 g / 1.
  • water-soluble active ingredients examples include: beta-blockers such as metoprolol, bisoprolol; Opioids such as tramadol, morphine, oxycodone or hydrocodone.
  • the active compounds can be used as stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates and in the form of derivatives. Combinations of two or more active ingredients can also be used.
  • Metoprolol or its salts such as tartrate, succinate, fumarate, benzoate or sorbate are preferably used.
  • the S enantiomer of metoprolol or its benzoate or sorbate salt can also be used.
  • Metoprolol succinate is particularly preferably used.
  • the active substance-containing cores can be in the form of tablets, pellets, mini-tablets, granules or micropellets.
  • the coated pellets or mini tablets can be filled into capsules.
  • the coated micropellets can be processed into tablets or capsules, ie into multiple unit dosage forms.
  • Active ingredient crystals and capsules, for example soft gelatin capsules can also be coated with the film-forming system according to the invention.
  • the coated active substance-containing cores show a modified release. The active substance is preferably released over a longer period of time, for example over 10 to 24 hours.
  • Carriers or cores for the coatings can be capsules, tablets, granules, pellets or crystals.
  • the size of granules, pellets or crystals can be between 0.01 and 2.5 mm, that of tablets between 2.5 and 30.0 mm.
  • the active substance content can vary within wide limits depending on the active substance used and the desired release rate.
  • the active ingredient content can thus be in the range from 0.1 to 98% by weight, preferably from 50 to 80% by weight, based on the total weight of the core.
  • the active substance-containing core can be an active substance pellet or active substance granulate which contains the active substance (s) and pharmaceutically customary auxiliaries.
  • active ingredient (s) and auxiliary substances are granulated together.
  • the active substance-containing core in the form of pellets or micropellets can contain an “inert core” which is coated with a layer containing the active substance.
  • the “inert core” can consist of a water-insoluble material, for example glass, cellulose (eg microcrystalline cellulose), Oxides and / or organic polymers. Polypropylene or polyethylene are suitable as organic polymers. It can also be constructed from water-soluble material, such as inorganic salts, sugar or non-pareils. These “inert cores” can have a diameter of 10 to 2000 ⁇ m, preferably 50 to 500 ⁇ m.
  • the inert core material can be coated with the active substance (s) in the form of crystals, agglomerates, etc.
  • the active substance coating of the inert cores can take place, for example, with the aid of granulation or spray coating.
  • the size of the active substance-containing cores is 200 to 2000 ⁇ m, preferably 200 to 800 ⁇ m.
  • the active ingredient (s) can be mixed with auxiliary substances, for example binders, surfactants, disintegrants and / or other pharmaceutically acceptable auxiliary substances.
  • auxiliary substances for example binders, surfactants, disintegrants and / or other pharmaceutically acceptable auxiliary substances.
  • Celluloses such as hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose or sodium carboxymethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, sugar and / or starch can be used as binders.
  • Suitable surfactants are non-ionic or ionic surface-active substances, e.g. Sodium lauryl sulfate.
  • the active substance-containing core can be a tablet or mini tablet (diameter less than 4 mm).
  • these cores can contain other pharmaceutical auxiliaries such as carrier materials, fillers, binders, humectants, disintegrants, disintegrants, lubricants, flow regulators, mold release agents,
  • the active substance-containing cores can be coated with a single layer which contains one or more film-forming polymers and at least two release agents.
  • Polyacrylates are suitable as film-forming water-based polymers.
  • polyacrylate denotes, for example, copolymers with two or more monomers such as acrylic acid, methacrylic acid, acrylate ester or methacrylate ester, such as aminoalkyl ester or alkyl ester, in particular methyl, ethyl, propyl, butyl ester and also hydroxylated acrylic or methacrylic acid ester film-forming polyacrylates are, for example, polyethyl acrylate methyl methacrylate, polyacrylate methacrylic acid,
  • Eudragit NE Eudragit RL
  • Eudragit RS Eudragit L
  • Eudragit S Eudragit FS or mixtures thereof
  • Eudragit NE30D is preferably used.
  • Eudragit NE30D is
  • Eudragit NE shows a film formation temperature of 5 ° C (minimum). The copolymer has a neutral character and is water-insoluble in the entire pH range of the digestive tract. Eudragit NE shows a pH-independent permeability. The coating of an active substance-containing core with Eudragit NE therefore leads to a diffusion-controlled retardation of the active substance release, since the Eudragit swells in water. It is not necessary to add plasticizers to process Eudragit NE30D.
  • a dispersion similar to Eudragit NE30D is Kollicoat EMM30D from BASF.
  • Eudragit NE40D has an aqueous dispersion with 40% polymer content.
  • Eudragit RL and RS are copolymers of acrylic and methacrylic acid esters with a low content of quaternary ammonium groups, namely poly (ethyl acrylate methyl methacrylate trimethyl ammonium ethyl methyl methacrylate chloride).
  • the ratio of the copolymers is 1: 2: 0.2 for Eudragit RL and 1: 2: 0.1 for Eudragit RS.
  • the copolymers are water-insoluble in the entire pH range of the digestive tract and show a pH-independent permeability.
  • Eudragit RS a weakly cationic hydrophilic polymethacrylate, requires a plasticizer additive of 10 to 20% to lower the film formation temperature below 20 ° C.
  • Acetyl triethyl citrate, diethyl sebacate, dibutyl sebacate, diethyl phthalate, dibutyl phthalate, triacetin, 1,2-propylene glycol, polyethylene glycol 6000 or in particular triethyl citrate are suitable as plasticizers.
  • Eudragit RS30D is available as a 30% aqueous dispersion.
  • Eudragit RL 30D requires a plasticizer add-on of approx. 20 s.
  • Acetyl triethyl citrate, diethyl sebacate, triacetin, 1, 2-propylene glycol or in particular triethyl citrate are suitable as plasticizers.
  • Eudragit FS30D is a 30% dispersion containing a copoly er of 65% by weight methyl acrylate, 25% by weight methyl methacrylate and 10% by weight methacrylic acid.
  • Eudragit L30D55 is a 30% aqueous dispersion of a copolymer with an anionic character based on methacrylic acid and ethyl acrylate. The ratio of the free carboxyl groups to the ester groups is about 1: 1.
  • Eudragit L30D55 requires a plasticizer addition of approx. 10 to 15%.
  • Triethyl citrate and polyethylene glycol are suitable as plasticizers.
  • the polymer (s) content can be 40 to 90% by weight, based on the total coating. A content of 60 to 70% by weight is preferred.
  • the polymer (s) can be used together with a mixture of two or more release agents, at least one release agent being a fatty acid salt and at least one other release agent can be a layered silicate.
  • Suitable fatty acid salts are, for example, alkali, alkaline earth or aluminum salts of fatty acids, such as sodium, potassium, magnesium, calcium, aluminum stearate, or sodium, potassium, magnesium or calcium behenate or magnesium salts of caprylic acid, capric acid, lauric acid or palmitic acid.
  • Talc kaolinite, pyrophyllite, attapulgite, sepiolite, muscovite, montmorillonite, bentonite and / or vermiculite are suitable as layer silicates.
  • the content of one or more layered silicates can be 20 to 60% by weight, based on the dry weight of the polymer (s). A content of 30 to 50% by weight is preferred.
  • the content of one or more fatty acid salts can be 5 to 40% by weight, based on the dry weight of the polymer (s).
  • a content of 10 to 30 Ge is preferred. %.
  • hydrophilic components e.g. Aerosil or polyethylene glycols
  • hydrophilic components e.g. Aerosil or polyethylene glycols
  • stabilizers such as surfactants (eg nonionic surfactants such as polysorbate, sorbitan onoisostearate, sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate, sorbitan monostearate, sorbitan monooeleate, sorbitan sesquioleate, sorbitan trioleate, glyceryl vinyl alcoholate or anionic surfactants such as sodium documentate, Sodium lauryl sulfate or cationic surfactants such as benzalkonium chloride, benzethonium chloride or cetrimide) or anti-foaming agents (e.g. silicone-based anti-foaming agents such as polydimethylsiloxane, Simethicon®, Dimethicon®, silicone emulsion or glycerol, sorbitol or PEG derivatives are not required.
  • surfactants eg nonionic surfactants such as polysorbate, sorbitan onoisostearate, sorb
  • the polymers can be processed as an aqueous dispersion. No organic, water-miscible solvents such as lower alcohols, for example ethanol, propanol or isopropanol, need be added.
  • lower alcohols for example ethanol, propanol or isopropanol
  • the layer thickness of the polymer coating is preferably 25 to 75 ⁇ m.
  • the diameter of the coated pellets can be 10 to 2000 ⁇ m.
  • Micropellets are pellets with a diameter of less than 1000 ⁇ m.
  • the coated micropellets according to the invention preferably have a diameter of 300 to 800 ⁇ m.
  • At least one fatty acid salt and at least one layered silicate can first be mixed.
  • Mixing can be carried out at room temperature with the aid of mixing equipment such as free-fall or ploughshare mixers, for example in a Turbula or Lödige mixer.
  • the release agent mixture can be stirred into an aqueous Suspension of the polymer (s) are given. Additional auxiliaries can be added.
  • the polymer suspension obtained in this way can be sprayed onto the active substance-containing cores.
  • the aqueous polymer suspension can be sprayed on by means of “coating pans”, fluidized bed, Accela-cota, dip tube, dip-sword methods or vessel dragging.
  • the spraying of tablets, mini-tablets or capsules can be carried out in a fluidized bed device, a drage kettle or a painting system with a perforated drum, supply air / exhaust air supply and spray device.
  • Fluidized bed devices of the "top spray”, “Wurster bottom spray” or “tangential spray” type can be used for spraying active ingredient crystals, granules, pellets or micropellets (cf. also “Air Suspension coating for multiparticulates", D. Jones, Drug Development and Industrial Pharmacy, 20 (20), 1994, pp. 3175-3206).
  • micropellets One is particularly preferred for micropellets
  • Fluid bed device from Glatt with Wurster insert used.
  • a nozzle diameter of 0.8 to 2.0 mm, a spray rate of 20 to 600 ml / min., A spray pressure of 1.0 to 2.7 bar and a product temperature of 22 ° C to 26 ° C during the spraying process are advantageous.
  • the micropellets can be dried in the fluidized bed device preferably at a product temperature of 25 to 0 ° C. After sieving, flowable micropellets with uniform particle size distribution are obtained. Further processing into capsules:
  • coated, active ingredient-containing pellets, micropellets, granules or mini tablets can be filled into capsules.
  • Hard or soft gelatin capsules are suitable as capsules.
  • active ingredient-containing micropellets can be mixed with auxiliaries and compressed into tablets.
  • Suitable auxiliaries in tablet production are:
  • cellulose and / or cellulose derivatives e.g. microcrystalline cellulose
  • sugar e.g. lactose, glucose, sucrose
  • sugar alcohols e.g. mannitol, sorbitol
  • starch e.g. potato, Wheat, corn and / or rice starch
  • Lubricants such as magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, hydrogenated vegetable oils and / or talc,
  • Disintegrants such as starch and derivatives (sodium carboxymethyl starch), cross-linked polyvinyl pyrrolidone, unmodified or modified cellulose (e.g. sodium carboxymethyl cellulose, cross-linked carboxymethyl cellulose) and / or alginates.
  • the tablets can be coated with a film-forming material in order to obtain a smooth surface or to increase the stability of the tablet during packaging and transport.
  • This tablet coating can contain, for example, additives such as “anti-tacking” materials or dyes.
  • the micropellet content may not exceed 70% of the total tablet weight. A content of 25 to 55% is preferred.
  • the cellulose pellets are first sprayed with an aqueous solution of morphine sulfate.
  • the active substance-containing cores are then coated with a layer of Eudragit NE30D / talc / calcium stearate.
  • the coated pellets are then mixed with lactose (filler), stearic acid (lubricant), sodium carboxymethyl cellulose (disintegrant) and highly disperse silicon dioxide (flow regulating agent) and pressed into tablets.
  • the tablets are then coated with a water-soluble HPMC varnish, the PEG 8000 as a plasticizer and iron oxide contains as a color pigment, filmed.
  • the sugar pellets are first sprayed with an aqueous solution of metoprolol succinate.
  • the active ingredient-containing cores are then coated with a layer of Eudragit NE30D / talc / magnesium stearate.
  • the coated pellets are pressed into tablets together with other auxiliaries. Comparison of the release profiles
  • the cellulose pellets are first sprayed with an aqueous solution of bisoprolol fumarate.
  • the active substance-containing cores are then coated with a layer of Eudragit NE30D / bentonite / aluminum stearate.
  • the coated Pellets are pressed into tablets together with other auxiliary substances.
  • the sugar pellets are first sprayed with an aqueous solution of tramadol hydrochloride.
  • the active substance-containing cores are then covered with a layer of Eudragit NE30D / talc / calcium behenate.
  • the coated pellets are filled into hard gelatin capsules.
  • Oxycodone hydrochloride is pressed together with microcrystalline cellulose, aerosil and magnesium stearate to form mini tablets.
  • the mini tablets are then coated with a layer of Eudragit NE30D / kaolin / magnesium stearate.
  • the coated mini tablets are filled into hard gelatin capsules.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische wirkstoffhaltige Formulierung zu oraler Verabreichung, die mit einem einzigen Überzug eines filmbildenden Polymeren überzogen ist, wobei der Überzug eine Mischung aus mindestens zwei Trennmitteln und keinen Stabilisator umfasst.

Description

Pharmazeutische wirkstoffhaltige Formulierung mit Überzug.
Die Erfindung betrifft eine wirkstoffhaltige Formulierung zu oraler Verabreichung, die mit einem filmbildendem Polymeren überzogen ist.
Eine orale Verabreichung von Wirkstoffen zeigt eine gute Patienten-Compliance. Je nach Eigenschaften des Wirkstoffs und gewünschtem Freisetzungsprofil wird eine entsprechende Galenik, beipielsweise eine modifiziert freisetzende Arzneiform entwickelt. Hierzu zählen die verzögert freisetzenden oder retardiert freisetzenden Formulierungen.
Bei der Herstellung von verzögert freisetzenden Arzneiformen können Tabletten oder Pellets mit magensaftresistenten, dünndarmlöslichen Filmen überzogen werden.
Bei den Retard-Formulierungen unterscheidet man zwischen Matrix-Systemen, wobei der Wirkstoff mit einer retardierenden Matrix (Polymer, Wachs) vermischt wird, und Reservoir- Systemen, wobei ein wirkstoffhaltiger Kern (z.B. Tablette oder Pellet) mit einem Polymerfilm überzogen wird. Der retardierende Überzug umhüllt den Wirkstoff und erlaubt so eine graduelle Freisetzung. Als Retard-Formulierung werden bevorzugt multiple-unit-dosage- for s eingesetzt. Eine multiple-unit-dosage-form kann eine Tablette sein, die rasch im Magen zerfällt und eine Vielzahl überzogener Einheiten (Pellets) freisetzt. Sie kann auch als eine mit Pellets gefüllte Kapsel vorliegen.
Ein Vorteil einer Retard-Formulierung ist das gleichmäßige und langanhaltende effektive Wirkstoffniveau. Der zeitliche Abstand zwischen den einzelnen Tabletteneinnahmen ist für retardierte Arzneiformen größer als bei schnellfreisetzenden Formulierungen. So kann eine bessere Patienten-Compliance erreicht werden.
Vorteile einer multiple-unit-dosage-form sind:
- geringes Risiko von „dose dumping"
- dispergierte Wirkstoffdosis, d.h. das Risiko lokaler Irritationen ist gering
- in vivo Verhalten: geringe Schwankungen bei der Freisetzung im Magen, wodurch eine reproduzierbare Wirkstoff-Absorption gewährleistet ist
- die kleinen Pellets können mit Nahrungsmitteln gemischt werden und so die Einnahme erleichtern, insbesondere für ältere Patienten
Bisher werden die Polymerüberzüge überwiegend aus organischer Lösung auf die Pellets oder Tabletten aufgesprüht. Aus Umweltschutzgründen ist es jedoch notwendig, zu filmbildenden Polymeren auf Wasserbasis überzugehen.
Als filmbildende Polymere auf Wasserbasis eignen sich Polyacrylate. Mit dem Begriff „Polyacrylat" werden Polymerisate auf Basis von Acrylsäure, Methacrylsäure, Acrylatester und/oder Methacrylatester bezeichnet. Polyacrylate sind unter den Handelsnamen „Eudragit" der Fa. Röh und „Kollicoat" der Fa. BASF erhältlich.
In der Literatur sind folgende Methoden für das Überziehen von Pellets oder Tabletten mit wässrigen Polymerdispersionen beschrieben.
Gemäß EP 0 403 959 AI sowie „Glyceryl monostearate as a glidant in aqueous fil -coating formulations" , H.-U. Petereit et. al., Eur. J. Pharm. 41 (4) 219-228, (1995) erfolgt das Überziehen von Kernen (Pellets, Tabletten) mit wässrigen Polymer-Dispersionen auf Acrylatbasis mit Hilfe lipophiler Emulgatoren wie Glycerinmonostearat, welche ein Verkleben der Pellets verhindern und stabile wässrige Dispersionen mit den Polymeren bilden.
In „Coating of Ibuprofen crystals with Eudragit FS30D", S. Sch id, Arch. Pharm. Med. Che . 333, Suppl. 1, 2000, 1-40, Nr. 78 wird ein Verkleben der Partikel dadurch vermieden, daß Glycerylmonostearat als Trennmittel und Polysorbat 80 als Netzmittel zu der Eudragit FS30D Polymerdispersion zugesetzt werden. Die Filmqualität ist vom Gewichtsanteil Glyeryl onostearat und Polysorbat abhänig.
„Microencapsulated Eudragit ,RS30D coated controlled-release pellets: the influence of dissolution variables and topographical evaluation", T. Govender, J. Microencapsulation, Vol. 14, No. 1, 1997, S. 1-13 beschreibt die Verwendung von Magnesiumstearat als „Antiklebemittel" für das Überziehen von Kernen (Durchmesser ca. 1.9 mm) mit Eudragit RS30D. Die Wirksoff-Freisetzung basiert auf einer Kinetik erster Ordnung.
In US 5,529,790 wird das Erzielen einer bestimmten Freisetzungsrate der Wirkstoff-Pellets durch Verwendung wässriger Polymerdispersionen wie Eudragit NE oder Eudragit RS mit Additiven offenbart. Als Additive zur Kontrolle der Permeabilität dient insbesondere Magnesiumstearat in Kombination mit Citronensäure oder Simethicon. Magnesiumstearat verhindert auch ein Agglomerieren der Kerne (500 bis 1500 microns) während des Überziehens.
In „Eudragit RL and RS Pseudolatices : properties and Performance in pharmaceutical coating as a controlled release me brane for theophyline pelletsA R.-K. Chang, Drug Development and Industrial Pharmacy, 15 (2), 1989, S. 187-196 werden für das Überziehen von Theophyllin-Pellets mit Eudragit RL- und/oder RS-Pseudolatices als Trennmittel Talk und Siliciumdioxid verwendet. Für die Herstellung der Eudragit- Dispersion werden auch organische Lösungsmittel eingesetzt.
„Effect of application temperature on the dissolution profile of sustained-release theophylline pellets coated with Eudragit RS30D, P. Schmidt, F. Niemann, Drug Development and Industrial Pharmacy, 19 (13), 1603-1612 (1993) beschreibt das Überziehen von Theophyllin Pellets (100 bis 1400 μ ) in einem „miniature fluid-bed pan coater" mit Eudragit RS30D, verschiedenen Weichmachern (Triethylcitrat/ Dibutylphthalat, PEG) und Talk.
„Drug release from compressed Eudragit RS30D coated beads", G.F. Palmieri, S.T.P. Pharma Sciences 6 (2), 1996, S. 118-121, betrifft das Überziehen von Theophyllin-haltigen Kernen (Durchmesser 200 bis 630 μm) mit Eudragit RS30D, 20 % Triethylcitrat (Weichmacher) sowie 50 % Talk (bezogen auf das Tockengewicht des Polymeren) , welcher zur Verringerung der Klebeneigung des Eudragit RS30D eingesetzt wird . Die mit dem Wirkstoffgranulat gefüllten Kapseln zeigen eine Freisetzung nullter Ordnung, die zu Tabletten verpressten Granulate zeigen je nach Granulatgehalt eine Freisetzung nullter bis erster Ordnung .
In „Influence of platicizer concentration and storage conditions on the drug release rate from Eudragit RS30D film- coated sustained release theophylline pellets" , K. Amighi , A. Moes, Eur . J . Pharm. Biopharm. 42 (1) 29-35 (1996) wird das Überziehen von Theophyllin Pellets (Durchmesser 1100 μm) mit Eudragit RS30D mit Hilfe von HPMC, Talk, Triethylcitrat (Weichmacher) sowie Silicon-Emulsion (Antischaummittel) beschrieben .
In „Effect of pectinolytic enzymes on the theophylline release from pellets coated with water insoluble polymers cöntaining pectin HM or calcium pectinate" , R. Semde, Int . J . Pharm. , 197 , 2000 , S . 169-179 , ebenso in „Influence of curing conditions on the drug release rate from Eudragit NE30D film coated sustained-release theophylline pellets" , K. Amighi , S .T. P . Pharma Sciences 7 (2 ) , 1997 , S . 141-147 werden Talk und eine Silicon-Emulsion (Antischaummittel ) als Hilfsstoffe beim Überziehen von Pellets (Durchmesser 1 mm) mit Eudragit NE30D eingesetzt , wobei der Film auch Pektin enthält . Eudragit RS30D wird unter Verwendung einer Silicon-Emulsion verarbeitet .
In „A pH-dependent colon targeted oral drug delivery System using methacrylic acid copolymers" , M. Z . I . Khan, Journal of Controlled Release 58 ( 1999) , 215-222 , wird das Überziehen von Tabletten mit Eudragit S100 und Eudragit L 100-55 oder deren Mischungen aus wässriger Dispersion mit Triethylcitrat als Weichmacher und Talk als Gleitmittel beschrieben.
In „Modifying the release properties of Eudragit L30D", N. A. Muhammad, et. al., Drug development and industrial pharmacy, 17(18), 2497-2509 (1991), wird das Überziehen von wirkstoffhaltigen Kernen mit einer wässrigen Dispersion aus Eudragit L30D, Triethylcitrat und Kaolin i v einem Glatt GPCG3 mit anschließendem „curing" der Pellets bei 45 °C beschrieben,
US 20020160046 beschreibt eine Retard-Formulierung für Omeprazol, wobei Omeprazol-haltige Kerne mit einem „dicken" retardierenden Überzug (100 bis 5000 microns) beispielsweise mit nicht-enterischen Formen von Eudragit versehen sind. Omeprazol-Kerne werden mit einer wässrigen Dispersion aus Eudragit NE30D, Talk, Magnesiumstearat, Glycerinmonostearat und Triethylcitrat besprüht. Der Überzug enthält hier das Tensid Glycerinmonostearat.
WO 99/12524 beschreibt die Herstellung von multiple-unit- dosage forms für NSAIDs . Wirkstoffhaltige Kerne werden beispielsweise mit einer Mischung aus Eudragit NE, Hypromellose, Talk und Magnesiumstearat überzogen. Um ein Verkleben der Pellets bei erhöhter Temperatur zu verhindern, wird ein zweiter Überzug mit einem ilmbildenden Polymer aufgebracht .
EP 0 520 119 AI offenbart Diclofenac-Pellets, die mit einer Membranschicht, welche Eudragit NE, Talk, Magnesiumstearat, Polysorbat und Silicon-Antischaumemulsion enthält, überzogen sind. In „Aqueous polyacrylate dispersions as coating materials for sustained and enteric release Systems", D. Wouessidjewe, S.T.P. Pharma Sciences 7 (6), 1997, S. 469-475 wird das Überziehen mit Eudragit NE30D beschrieben. Eburna onin-haltige Kerne (Durchmesser ca 1000 μm) werden mit einer wässrigen Dispersion von Eudragit NE30D und 10 % Talk als Trennmittel besprüht. Eine hohe Klebeneigung von Eudragit NE30D wird trotz der Verwendung von Talk beobachtet. Um ein Verkleben der Pellets beim Besprühen mit der Eudragit-Dispersion zu verhindern, wird ein diskontinuierliches Sprühverfahren angewendet, bei dem die Pellets abwechselnd besprüht und getrocknet werden. Die Prozesszeit beträgt im Labormaßstab mehr als 9 Stunden, d.h. dieses Verfahren ist sehr zeitintensiv.
In der Literatur wird Talk als bekanntes Antiklebemittel für wässrige Poly (meth) acrylat-Dispersionen beschrieben. Jedoch sedimentiert Talk in einer wässrigen Suspension sehr rasch, d.h. die Überzugsmitteldispersionen müssen kurz vor der Anwendung frisch zubereitet und während des Sprühens ständig gerührt werden. Magnesiumstearat wird seltener als Antiklebemittel verwendet. Nachteilig ist das Aufschwimmen von Magnesiumstearat in wässrigen Dispersionen, wodurch die Ausführung eines Sprühprozesses kompliziert wird.
Für die Verarbeitung von Eudragit NE30D wird vom Hersteller (Fa. Röh ) die Verwendung von Glycerolmonostearat oder Talkum empfohlen. Mikronisiertes Talkum wird dabei in einer Menge von bis 100 % bezogen auf die Polymermasse eingesetzt. Versuche zum Überziehen von wirkstoffhaltigen Kernen mit Eudragit NE30D - Talkum-Suspensionen in Wirbelschichtgeräten unterschiedlicher Maschinenkonfigurationen waren erfolglos. Nach Auftrag von nur 20 % des Polymeren kam es zu einem Verkleben der Mikropellets und damit zu einem Prozesszusammenbruch.
Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung einer pharmazeutischen wirkstoffhaltigen Formulierung zu oraler Verabreichung, vorzugsweise auf Wasserbasis, mit verbesserter Verarbeitbarkeit, welche eine geringe Klebrigkeit, hohe mechanische Stärke und Reproduzierbarkeit während des Verarbeitungsprozesses aufweist und zudem keine weiteren Überzüge oder Stabilisatoren wie Tenside oder Antischaummittel benötigt. Auch ein Verfahren zur Herstellung von überzogenen Formulierungen, wie Pellets oder Tabletten, soll vorgesehen werden, wobei die Herstellung kostengünstig und zeitsparend sein soll. Die überzogenen Formulierungen können ein modifiziertes Freisetzungsprofil für den (die) Wirkstoff (e) zeigen, insbesondere eine konstante Freisetzung (Nullte Ordnung) .
Gemäß einer Ausführungsform wird die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe durch eine pharmazeutische wirkstoffhaltige Formulierung zu oraler Verabreichung gelöst, die mit einem einzigen Überzug eines filmbildenden Polymeren überzogen ist, wobei der Überzug eine Mischung aus mindestens zwei Trennmitteln und keinen Stabilisator umfasst.
Bei der erfindungsgemäßen Formulierung kann der Überzug kein Tensid oder Antischaummittel als Stabilisator umfassen.
Ferner kann bei der erfindungsgemäßen Formulierung das filmbildende Polymere dadurch gekennzeichnet sein, dass es als Dispersion auf Wasserbasis vorgesehen werden kann. Ferner kann es sich bei der erfindungsgemäßen Formulierung bei dem filmbildenden Polymeren um ein Gemisch von filmbildenden Polymeren handeln.
Die erfindungsgemäße Formulierung kann ferner mit einem Polyacrylat als filmbildendem Polymeren vorgesehen sein.
Ferner kann es sich bei der erfindungsgemäßeri Formulierung bei dem Polyacrylat um ein Polymerisat auf Basis von Acrylsäure, Methacrylsäure, Acrylsäureester und/oder Methacrylsäureester handeln, insbesondere Eudragit und/oder Kollicoat.
Ferner kann bei der erfindungsgemäßen Formulierung die Mischung mit den mindestens zwei Trennmitteln
- mindestens ein Trennmittel, das in reinem Wasser aufschwimmt, und
- mindestens ein Trennmittel umfassen, das in reinem Wasser absinkt oder sich darin löst.
Die Tatsache, ob ein Trennmittel in reinem Wasser aufschwimmt oder nicht aufschwimmt, muß nicht allein davon abhängen, ob die Dichte des Trennmittels größer als die des Wassers ist oder nicht. So hat beispielsweise Magnesiumstearat eine wahre Dichte von 1,09 g/cm3, schwimmt jedoch in Wasser auf.
Ferner kann bei der erfindungsgemäßen Formulierung die Mischung mit den mindestens zwei Trennmitteln
- mindestens ein Fettsäuresalz als Trennmittel und
- mindestens ein Silikat aus der durch Bandsilikate und Schichtsilikate gebildeten Gruppe als Trennmittel umfassen.
Ferner kann bei der erfindungsgemäßen Formulierung die Mischung als aufschwimmendes Trennmittel oder als Fettsäuresalz ein Alkalisalz und/oder ein Erdalkalisalz und/oder ein Aluminiumsalz einer Fettsäure umfassen.
Ferner kann bei der erfindungsgemäßen Formulierung die Mischung Natrium-, Kalium-, Magnesium-, und/oder Calciumbehenat als Alkali- bzw. Erdalkalisalz einer Fettsäure umfassen.
Ferner kann bei der erfindungsgemäßen Formulierung die Mischung Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und/oder Aluminiumstearat als Alkali-, Erdalkali- bzw. Aluminiumsalz einer Fettsäure umfassen.
Ferner kann bei der erfindungsgemäßen Formulierung die Mischung ein Magnesiumsalz der Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure und/oder Palmitinsäure als Erdalkalisalz einer Fettsäure umfassen.
Ferner kann bei der erfindungsgemäßen Formulierung der Gehalt an aufschwimmendem Trennmittel oder an Fettsäuresalz 5 bis 40 Gew.-% betragen, vorzugsweise 10 bis 30 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Trockengewicht des filmbildenden Polymeren.
Ferner kann bei der erfindungsgemäßen Formulierung die Mischung als absinkendes Trennmittel oder als Silikat ein Schichtsilikat umfassen.
Ferner kann bei der erfindungsgemäßen Formulierung die Mischung als Schichtsilikat Talk, Kaolinit, Pyrophyllit, Attapulgit, Sepolit, Muskovit, Mont orillonit, Bentonit und/oder Vermiculit umfassen. Ferner kann bei der erfindungsgemäßen Formulierung der Gehalt an absinkendem Trennmittel oder an Silikat 20 bis 60 Gew.-% betragen, vorzugsweise 30 bis 50 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Trockengewicht des filmbildenden Polymeren.
Ferner kann die erfindungsgemäße Formulierung in Form von mit dem Überzug versehenen wirkstoffhaltigen Kernen vorliegen, bei denen es sich um Kapseln, Tabletten, Pellets, , Granulate, Minitabletten oder Mikropellets handelt.
Ferner kann die erfindungsgemäße Formulierung in Form von mit dem Überzug versehenen Kernen vorliegen, bei denen es sich um Wirkstoff-Kristalle handelt.
Ferner kann die erfindungsgemäße Formulierung ein Pellet oder Mikropellet als wirkstoffhaltiger Kern einen inerten Kern (Inert-Kern) umfassen, wobei insbesondere ein inerter Kern mit einem wirkstoffhaltigen Überzug zu einem wirkstoffhaltigen Kern ausgebildet ist.
Ferner können bei der erfindungsgemäßen Formulierung die Mikropellets als Multiple-Unit-Dosage-Form vorgesehen sein, insbesondere in Form von Tabletten oder in Kapseln.
Ferner können bei der erfindungsgemäßen Formulierung die Pellets, Granulate oder Minitabletten als Multiple-Unit- Dosage-Form vorgesehen sein, insbesondere in Kapseln.
Ferner kann bei der erfindungsgemäßen Formulierung die Multiple-Unit-Dosage-Form ihrerseits mit einem erfindungsgemäßen Überzug versehen sein. Ferner kann es sich bei der erfindungsgemäßen Formulierung bei der Multiple-Dosage-Form um eine Kapsel handeln, insbesondere eine Weichgelatine-Kapsel.
Ferner kann bei der erfindungsgemäßen Formulierung der Wirkstoff im Gemisch mit pharmazeutisch akzeptablen Hilfεstoffen vorgesehen sein, insbesondere mit üblichen Hilfsstoffen.
Ferner kann bei der erfindungsgemäßen Formulierung der Wirkstoff im Gemisch mit Tensiden, insbesondere nichtionischen oder ionischen oberflächenaktiven Substanzen, vorgesehen oder frei von Tensiden sein.
Ferner kann eine erfindungsgemäße Formulierung mit einem gut wasserlöslichen Wirkstoff vorgesehen sein, vorzugsweise einer Löslichkeit von mehr als 300 g/1 wässrige Lösung.
So kann die erfindungsgemäße Formulierung mit Metoprolol oder einem seiner Salze als Wirkstoff vorgesehen sein, insbesondere Metoprolol-succinat .
Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe durch eine wässerige Dispersion zur Herstellung eines Überzuges für eine pharmazeutische wirkstoffhaltige Formulierung zu oraler Verabreichung gemäß der Erfindung gelöst, wobei die Dispersion einen Gehalt an einem filmbildenden Polymeren und an mindestens zwei Trennmitteln aufweist und frei von Stabilisatoren ist, wobei - mindestens ein Trennmittel, das in reinem Wasser aufschwimmt, in einer Menge von 5 bis 40 Gew.-% enthalten ist und - mindestens ein Trennmittel, das in reinem Wasser absinkt, in einer Menge von 20 bis 60 Gew.-% enthalten ist, jeweils bezogen auf das Polymer-Trockengewicht.
Ferner wird die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe gemäß einer weiteren Ausführungsform durch eine wässrige Dispersion zu Herstellung eines Überzuges für eine pharmazeutische wirkstoffhaltige Formulierung zu oraler Verabreichung gemäß der Erfindung gelöst, wobei die Dispersion einen Gehalt an einem filmbildenen Polymeren und an mindestens zwei Trennmitteln aufweist und frei von Stabilisatoren ist, wobei
- mindestens ein Fettsäuresalz als Trennmittel in einer Menge von 5 bis 40 Gew.-% enthalten ist und
- mindestens ein Silikat aus der durch Bandsilikate und Schichtsilikate gebildeten Gruppe in einer Menge von 20 bis 60 Gew.-% enthalten ist, jeweils bezogen auf das Polymer- Trockengewicht .
Gemäß der Erfindung kann die Dispersion kein Tensid oder Antischaummittel als Stabilisator umfassen,
- insbesondere kein nicht-ionisches Tensid, besonders kein Polysorbat, Sorbitan-monoisostearat, Sorbitan-monolaurat, Sorbitan- onopalmitat, Sorbitan-monostearat, Sorbitan- monooleat, Sorbitan-sesquioleat, Sorbitan-trioleat, Glyceryl-monostearat, Glyceryl-monooleat und/oder Polyvinylalkohol,
- insbesondere kein anionisches Tensid, besonders kein Natriumdocusat und/oder Natriumlaurylsulfat,
- insbesondere kein kationisches Tensid, besonders kein Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid und/oder Cetrimid,
- insbesondere kein Antischaummittel auf Siliconbasis und/oder - insbesondere kein Glycerol, Sorbitol und/oder PEG-Derivat als Antischaummittel.
Schließlich wird die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe gemäß einer weiteren Ausführungsform durch ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen wirkstoffhaltigen Formulierung gemäß der Erfindung gelöst, bei dem man auf einer noch überzugsfreien Formulierung mit Hilfe einer erfindungsgemäßen Dispersion einen Überzug vorsieht.
Überraschenderweise wurde also unter anderem gefunden, dass eine gute Verarbeitbarkeit von wässrigen Polymer-Dispersionen für das Überziehen von Kernen (z.B. Pellets oder Tabletten) erreicht werden kann, wenn man den wässrigen Dispersionen des/der Polymeren eine Mischung aus mindestens zwei Trennmitteln zusetzt. Hierbei kann mindestens ein Trennmittel ein Alkali-, Erdalkali- oder Aluminiumsalz einer Fettsäure sein und mindestens ein weiteres Trennmittel ein Schichtsilikat. Die Klebeneigung des/der Polymeren wird durch die Verwendung einer Mischung aus mindestens zwei Trennmitteln herabgesetzt. Durch die Mischung mindestens zweier Trennmittel sehr unterschiedlicher Dichte wird offensichtlich eine Annäherung an die Dichte von Wasser erreicht. In Wasser tritt weder eine Sedimentation des Schichtsilikats noch eine Schaumbildung des Fettsäuresalzes auf. Eine Verwendung von Tensiden oder Antischaummitteln ist nicht notwendig.
Durch die Verwendung zweier Trennmittel werden die wirkstoffhaltigen Kerne lipophilisiert, wodurch eine Verlangsamung der Freisetzung und damit eine Kinetik nahezu nullter Ordnung erzielt werden kann. Sofern das erfindungsgemäße Überziehen von wirkstoffhaltigen Kernen mit Hilfe von wässrigen Polymer-Dispersionen erfolgt, ist dieses Verfahren kostengünstiger als Prozesse, bei denen organische Lösungsmittel zur Verarbeitung des/der Polymer (en) eingesetzt werden. Teure, explosionsgeschütze Anlagen zum Überziehen der wirkstoffhaltigen Kerne wie bei Verfahren, die mit Hilfe organischer Lösungsmittel erfolgen, sowie die teure Entsorgung dieser Lösungsmittel sind entbehrlich. Zudem ist das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren zeitsparend, da das Überziehen der wirkstoffhaltigen Kerne mit Hilfe einer Mischung aus mindestens zwei Trennmitteln mit einer hohen Sprührate und ohne Zwisehen rocknungsschritte erfolgen kann.
Die Erfindung bezieht sich also unter anderem auf Formulierungen wie Tabletten oder Pellets mit einem einzigen Filmüberzug, wobei der Filmüberzug aus einer wässrigen Dispersion des filmbildenden Polymeren aufgebracht wird. Das Überziehen mit der wässrigen Polymerdispersion erfolgt erfindungsgemäß mit Hilfe einer Mischung aus mindestens 2 Trennmitteln, insbesondere einem Alkali- oder Erdalkalisalz einer Fettsäure und einem Schichtsilikat. Der Filmüberzug ist frei von Stabilisatoren wie Tensiden oder Antischaummitteln.
Die Erfindung beschreibt also unter anderem ein filmbildendes System zur Herstellung modifiziert freisetzender Formulierungen mit einem einzigen Überzug umfassend:
- eine Polymerdispersion auf Wasserbasis,
- mindestens ein Fettsäuresalz als Trennmittel, wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalisalze von Fettsäuren,
- und mindestens ein Schichtsilikat als weiteres Trennmittel, wobei die mindestens zwei Trennmittel gemischt werden und diese Mischung der Polymerdispersion zugesetzt wird. Mit dem erfindungsgemäßen filmbildenden System können wirkstoffhaltige Kerne mit einer einzigen polymerhaltigen Schicht überzogen werden. Die Kerne können eine pharmakologisch wirksame Substanz und ggf. ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten.
Wirkstoffe mit einer guten Wasserlöslichkeit werden besonders bevorzugt, da mit anderen Methoden nur schwer eine langanhaltende Freisetzung erreicht werden kann. Die Wasserlöslichkeit des Wirkstoffs beträgt bevorzugt mehr als 300 g/1.
Als' Beispiele für wasserlösliche Wirkstoffe seien genannt: beta-Blocker, wie Metoprolol, Bisoprolol; Opioide, wie Tramadol, Morphin, Oxycodon oder Hydrocodon. Die Wirkstoffe können als Stereoisomere oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze, Hydrate, Solvate sowie in Form von Derivaten eingesetzt werden. Es können auch Kombinationen aus zwei oder mehreren Wirkstoffen eingesetzt werden. Bevorzugt wird Metoprolol oder dessen Salze wie Tartrat, Succinat, Fumarat, Benzoat oder Sorbat verwendet. Das S-Enantiomer von Metoprolol oder dessen Benzoat- oder Sorbat-Salz kann ebenfalls eingesetzt werden. Besonders bevorzugt wird Metoprololsuccinat verwendet.
Die wirkstoffhaltigen Kerne können in Form von Tabletten, Pellets, Minitabletten, Granulaten oder Mikropellets vorliegen. Die überzogenen Pellets oder Minitabletten können in Kapseln gefüllt werden. Die überzogenen Mikropellets können zu Tabletten oder Kapseln, d.h. zu multiple-unit-dosage forms, weiterverarbeitet werden. Auch Wirkstoff-Kristalle und Kapseln, beispielsweise Weichgelatine-Kapseln, lassen sich mit dem erfindungsgemäßen filmbildenden System überziehen. Die überzogenen wirkstoffhaltigen Kerne zeigen eine modifizierte Freisetzung. Bevorzugt wird der Wirkstoff über einen längeren Zeitraum, beispielsweise über 10 bis 24 Stunden freigesetzt.
Wirkstof haltige Kerne:
Träger bzw. Kerne für die Überzüge können Kapseln, Tabletten, Granulate, Pellets oder Kristalle sein. Die Größe von Granulaten, Pellets oder Kristallen kann zwischen liegt 0,01 und 2,5 mm liegen, die von Tabletten zwischen 2,5 und 30,0 mm. Der Wirkstoffgehalt kann je nach eingesetztem Wirkstoff und gewünschter Freisetzungsgeschwindigkeit in weiten Grenzen variieren. So kann der Wirkstoffgehalt im Bereich von 0,1 bis 98 Gew.%, vorzugsweise von 50 bis 80 Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht des Kerns liegen.
Der wirkstoffhaltige Kern kann ein Wirkstoffpellet oder Wirkstoffgranulat sein, welches den/die Wirkstoff (e) und pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe enthält. Hierzu werden Wirkstoff (e) und Hilfsstoffe gemeinsam granuliert.
Der wirkstoffhaltige Kern in Form von Pellets oder Mikropellets kann einen „inerten Kern" enthalten, der mit einer wirkstoffhaltigen Schicht überzogen ist. Der „inerte Kern" kann aus einem wasserunlöslichen Material bestehen, beispielsweise Glas, Cellulose (z. B. mikrokristalline Cellulose), Oxide und/oder organische Polymere. Als organische Polymere eignen sich Polypropylen oder Polyethylen. Er kann auch aus wasserlöslichem Material aufgebaut sein, wie anorganische Salze, Zucker oder non-pareils. Diese „inerten Kerne" können einen Durchmesser von 10 bis 2000 μm, bevorzugt von 50 bis 500 μm haben. Das inerte Kernmaterial kann mit dem (den) Wirkstoff (en) in Form von Kristallen, Agglo eraten, etc. beschichtet sein. Die Wirkstoff-Beschichtung der inerten Kerne kann beispielsweise mit Hilfe von Granulierung oder Spray-Coating erfolgen. Die Größe der wirkstoffhaltigen Kerne beträgt 200 bis 2000 μm, bevorzugt 200 bis 800 μm.
Vor Beschichtung des inerten Kernmaterials kann der (die) Wirkstoff (e) mit Hilfsstoffen gemischt werden, beispielsweise Bindemittel, Tenside, Sprengmittel und/oder andere pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe. Als Bindemittel können Cellulosen, wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Zucker und/oder Stärke eingesetzt werden. Als Tenside eignen sich nicht-ionische oder ionische oberflächenaktive Substanzen, wie z.B. Natriumlaurylsulfat .
Der wirkstoffhaltige Kern kann eine Tablette oder Minitablette (Durchmesser kleiner 4 mm) sein. Diese Kerne können neben dem Wirkstoff weitere pharmazeutische Hilfsstoffe wie Trägermaterialien, Füllstoffe, Bindemittel, Feuchthaltemittel, Zerfallsföderer, Sprengmittel, Schmiermittel, Fließregulierungsmittel , Formentrennmittel ,
Konservierungsmittel, Aromen und/oder Farbpigmente enthalten. Übliche Herstellungsverfahren sind direktes Verpressen oder Verpressen von Trocken-, Feucht- oder Sintergranulaten. Überzug :
Die wirkstoffhaltigen Kerne können mit einer einzigen Schicht überzogen werden, die ein oder mehrere filmbildende Polymere und mindestens zwei Trennmittel enthält .
Als filmbildende Polymere auf Wasserbasis eignen sich Polyacrylate .
Mit dem Begriff „Polyacrylat" werden beispielsweise Copolymerisate mit zwei oder mehr Monomeren wie Acrylsäure, Methacrylsäure, Acrylatester oder Methacrylatester, wie beispielsweise Aminoalkylester oder Alkylester, insbesondere Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butylester als auch hydroxylierte Acryl- ober Methacrylsäureester bezeichnet. Als filmbildende Polyacrylate eignen sich beispielsweise Polyethylacrylatmethylmethacrylate, Polyethylacrylatmethacrylsäure,
Polymethacrylsäuremethylmethacrylate und/oder Copolymerisate aus Acryl- und Methacrylsäureestern mit quartären Ammoniumgruppen .
Polyacrylate sind unter dem Handelsnamen „Eudragit" der Fa. Röhm erhältlich. Erfindungsgemäß können Eudragit NE, Eudragit RL, Eudragit RS, Eudragit L, Eudragit S, Eudragit FS oder deren Mischungen eingesetzt werden. Bevorzugt wird Eudragit NE30D verwendet.
Bei Eudragit NE30D handelt es sich um
Polyethylacrylatmethylmethacrylat in Form einer 30%igen wässrigen Dispersion, mit einem Verhältnis der Copolymeren von 2:1. Eudragit NE zeigt eine Filmbildungstemperatur von 5°C (Minimum) . Das Copolymerisat hat einen neutralen Charakter und ist wasserunlöslich im gesamten pH-Bereich des Verdauungstrakts. Eudragit NE zeigt eine pH-unabhänige Permeabilität. Der Überzug eines wirkstoffhaltigen Kerns mit Eudragit NE führt demnach zu einer diffusionskontrollierten Retardierung der Wirkstofffreisetzung, da das Eudragit in Wasser quillt. Für die Verarbeitung von Eudragit NE30D ist ein Zusatz von Weichmachern nicht erforderlich.
Eine ähnliche Dispersion wie Eudragit NE30D ist Kollicoat EMM30D der Fa. BASF.
Eine wässrige Dispersion mit 40% Polymeranteil liegt bei Eudragit NE40D vor.
Bei Eudragit RL und RS handelt es sich um Copolymerisate aus Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem geringen Gehalt an quartären Ammoniumgruppen und zwar um Poly (ethylacrylat- methylmethacrylat- trimethylammoniumethylmethylmethacrylatchlorid) . Das Verhältnis der Copolymeren beträgt 1:2:0.2 bei Eudragit RL bzw. 1:2:0.1 bei Eudragit RS . Die Copolymerisate sind wasserunlöslich im gesamten pH-Bereich des Verdauungstrakts und zeigen eine pH-unabhänige Permeabilität.
Eudragit RS, ein schwach kationisches hydrophiles Polymethacrylat benötigt einen Weichmacherzusatz von 10 bis 20%, um die Filmbildungstemperatur unter 20°C zu senken. Als Weichmacher eignen sich Acetyltriethylcitrat, Diethylsebacat, Dibutylsebacat, Diethylphthalat, Dibutylphthalat, Triacetin, 1,2-Propylenglycol, Polyethylenglycol 6000 oder insbesondere Triethylcitrat. Eudragit RS30D liegt als 30%ige wässrige Dispersion vor. Eudragit RL 30D benötigt einen Weichmacherzusatz von ca. 20 s. Als Weichmacher eignen sich Acetyltriethylcitrat, Diethylsebacat, Triacetin, 1, 2-Propylenglycol oder insbesondere Triethylcitrat.
Eudragit FS30D ist eine 30%ige Dispersion enthaltend ein Copoly er aus 65 Gew.-% Methylacrylat, 25 Gew.-% Methylmethacrylat und 10 Gew. -% Methacrylsäure.
Bei Eudragit L30D55 handelt es sich um eine 30%ige wässrige Dispersion eines Copolymerisats mit anionischem Charakter auf Basis von Methacrylsäure und Ethylacrylat . Das Verhältnis der freien Carboxylgruppen zu den Estergruppen beträgt etwa 1:1. Eudragit L30D55 ist für magensaftresistente Überzüge geeignet und ab pH=5,5 darmsaftlöslich. Eudragit L30D55 benötigt einen Weichmacherzusatz von ca. 10 bis 15%. Als Weichmacher eignen sich Triethylcitrat und Polyethylenglycol .
Eudragit S ist ein Copolymerisat mit anionischem Charakter auf Basis von Methacrylsäure und Methylmethacrylat. Das Verhältnis der freien Carboxylgruppen zu den Estergruppen beträgt etwa 1:2. Eudragit S ist für magensaftresistente Überzüge geeignet und ab pH=7 darmsaftlöslich. Das Copolymerisat zeigt eine pH- abhängige Retardierung. Eudragit S benötigt einen Weichmacherzusatz, beispielsweise Triethylcitrat und Polyethylenglycol .
Der Gehalt an Polymer (en) kann 40 bis 90 Gew.% bezogen auf den gesamten Überzug betragen. Bevorzugt wird ein Gehalt von 60 bis 70 Gew.%. Das (die) Polymer (en) kann (können) zusammen mit einer Mischung aus zwei oder mehreren Trennmitteln eingesetzt werden, wobei mindestens ein Trennmittel ein Fettsäuresalz und mindestens ein weiteres Trennmittel ein Schichtsilikat sein kann.
Als Fettsäuresalz eignen sich beispielsweise Alkali-, Erdalkali- oder Aluminiumsalze von Fettsäuren, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Aluminiumstearat, oder Natrium- , Kalium-, Magnesium- oder Calciumbehenat oder Magnesiumsalze der Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure oder Palmitinsäure.
Als Schichtsilicate eignen sich Talk, Kaolinit, Pyrophyllit, Attapulgit, Sepiolit, Muskovit, Montmorillonit, Bentonit und/oder Vermiculit.
Der Gehalt an einem oder an mehreren Schichtsilikaten kann 20 bis 60 Gew.% bezogen auf das Trockengewicht des/der Polymer (en) betragen. Bevorzugt wird ein Gehalt von 30 bis 50 Gew. % .
Der Gehalt an einem oder an mehreren Fettsäuresalzen kann 5 bis 40 Gew.% bezogen auf das Trockengewicht des/der Polymer (en) betragen. Bevorzugt wird ein Gehalt von 10 bis 30 Ge . % .
Als weitere Hilfsstoffe können beispielsweise hydrophile Komponenten (z.B. Aerosil oder Polyethylenglycole) eingesetzt werden .
Ein Zusatz von Stabilisatoren, wie Tenside (z. B. nichtionische Tenside wie Polysorbat, Sorbitan- onoisostearat, Sorbitan-monolaurat, Sorbitan-monopalmitat, Sorbitan- monostearat, Sorbitan-monooeleat, Sorbitan-sesquioleat, Sorbitan-trioleat, Glycerylmonostearat, Glycerylmonooleat, Polyvinylalkohol oder anionische Tenside wie Natriumdocusat, Natriumlaurylsulfat oder kationische Tenside wie Benzalkoniumchlorid, Benzethoniu chlorid oder Cetrimid) oder Antischaummittel (z. B. Schaumverhütungsmittel auf Siliconbasis wie Polydimethylsiloxane, Simethicon®, Dimethicon®, Silicon-Emulsion bzw. Glycerol, Sorbitol oder PEG-Derivate ist nicht erforderlich.
Die Polymeren können als wässrige Dispersion verarbeitet werden. Es müssen keine organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln wie niedere Alkohole, beispielsweise Ethanol, Propanol, Isopropanol zugesetzt werden.
Die Schichtdicke des Polymer-Überzugs beträgt bevorzugt 25 bis 75 μm.
Werden Pellets mit der erfindungsgemäßen Polymer-Dispersion überzogen, dann kann der Durchmesser der überzogenen Pellets 10 bis 2000 μm betragen. Unter Mikropellets versteht man Pellets mit einem Durchmesser kleiner als 1000 μm. Die erfindungsgemäßen, überzogenen Mikropellets haben bevorzugt einen Durchmesser von 300 bis 800 μm.
Verfahren :
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von überzogenen Formulierungen können zunächst mindestens ein Fettsäuresalz und mindestens ein Schichtsilikat gemischt werden. Das Mischen kann bei Raumtemperatur mit Hilfe von Mischapparaturen wie Freifall- oder Pflugscharmisehern, beispielsweise in einem Turbula- oder Lödige-Mischer erfolgen. Die Trennmittel-Mischung kann unter Rühren zu einer wässrigen Suspension des (der) Polymer (en) gegeben werden. Es können weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden. Die so erhaltene Polymer-Suspension kann auf die wirkstoffhaltigen Kerne aufgesprüht werden. Das Aufsprühen der wässrigen Polymer- Suspension kann mittels „Coating pans", Wirbelschicht-, Accela-cota- , Tauchrohr-, Tauchschwertverfahren oder Kesseldragierung erfolgen.
Das Besprühen von Tabletten, Minitabletten oder Kapseln kann in einem Wirbelschichtgerät, einem Drageekessel oder einer Lackieranlage mit perforierter Trommel, Zuluft- /Abluftversorgung und Sprühvorrichtung erfolgen.
Für das Besprühen von Wirkstoff-Kristallen, Granulaten, Pellets oder Mikropellets können Wirbelschichtgeräte vom Typ „top-spray", „Wurster-bottom-spray" oder „tangential-spray" eingesetzt werden (vgl. auch „Air Suspension coating for multiparticulates", D. Jones, Drug Development and Industrial Pharmacy, 20(20), 1994, S. 3175-3206).
Besonders bevorzugt wird für Mikropellets ein
Wirbelschichtgerät der Fa. Glatt mit Wurster-Insert verwendet. Ein Düsendurchmesser von 0.8 bis 2.0 mm, eine Sprührate von 20 bis 600 ml/min., ein Sprühdruck von 1.0 bis 2.7 bar sowie eine Produkttemperatur von 22 °C bis 26 °C während des Sprühprozesses sind vorteilhaft. Das Trocknen der Mikropellets kann im Wirbelschichtgerät vorzugsweise bei einer Produkttemperatur von 25 bis 0°C erfolgen. Nach dem Sieben erhält man fließfähige Mikropellets mit einheitlicher Korngrößenverteilung . Weiterverarbeitung zu Kapseln:
Die überzogenen, wirkstoffhaltigen Pellets, Mikropellets, Granulate oder Minitabletten können in Kapseln gefüllt werden. Als Kapseln eignen sich Hart- oder Weichgelatinekapseln.
Weiterverarbeitung zu Tabletten:
Um eine multiple-unit-dosage form in Form einer Tablette zu erhalten, können überzogene, wirkstoffhaltige Mikropellets mit Hilfsstoffen gemischt und zu Tabletten verpresst werden.
Als Hilfsstoffe bei der Tablettenherstellung eignen sich:
- Füllstoffe wie Cellulose und/oder Cellulosederivate (z. B. mikrokristalline Cellulose), Zucker (z. B. Lactose, Glucose, Saccharose), Zuckeralkohole (z. B. Mannit, Sorbit), Stärke (z. B. Kartoffel-, Weizen-, Mais- und/oder Reisstärke),
- Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, hydrierte Pflanzenöle und/oder Talkum,
- Fließregulierungsmittel wie hochdisperses Siliciumdioxid,
- Sprengmittel wie Stärke und -derivate (Natriumcarboxymethylstärke) , quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, unmodifizierte oder modifizierte Cellulose (z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, quervernetzte Carboxymethylcellulose) und/oder Alginate.
Die Tabletten können mit einem filmbildenden Material überzogen werden, um eine glatte Oberfläche zu erhalten oder um die Stabilität der Tablette während der Verpackung und dem Transport zu erhöhen. Dieser Tablettenüberzug kann beispielsweise Additive wie „anti-tacking" Materialien oder Farbstoffe enthalten. Der Gehalt der Mikropellets kann maximal 70% des gesamten Tablettengewichts betragen. Bevorzugt wird ein Gehalt von 25 bis 55%.
Freisetzungsprofil :
In-vitro Freisetzungsstudien für die beschriebenen Formulierungen wurden mit einer USP Standard-Apparatur mit simuliertem Magensaft (pH = 1,2) oder im Puffermedium (pH = 6,8) durchgeführt .
Die Erfindung wird durch nachstehende Beispiele näher erläutert, ohne aber den Erfindungsumfang damit einzuschränken .
Beispiel 1
Die folgenden Stoffe werden zur Herstellung von Morphinsulfat- Tabletten verwende .
Figure imgf000029_0001
* angegeben ist die Menge an Lacktrockensubstanz Herstellung:
Die Cellulosepellets werden zunächst mit einer wässrigen Lösung von Morphinsulfat besprüht. Die wirkstoffhaltigen Kerne werden anschließend mit einer Schicht aus Eudragit NE30D/Talkum/Calciumstearat überzogen. Die überzogenen Pellets werden anschließend mit Lactose (Füllstoff) , Stearinsäure (Schmiermittel) , Natriumcarboxymethylcellulose (Sprengmittel) sowie hochdispersem Siliciumdioxid (Fließregulierungsmittel) gemischt und zu Tabletten verpresst, Anschließend werden die Tabletten mit einem wasserlöslichen HPMC-Lack, der PEG 8000 als Weichmacher und Eisenoxid als Farbpigment enthält, befilmt.
Beispiel 2
Die folgenden Stoffe werden zur Herstellung von Metoprololsuccinat Tabletten verwendet.
Figure imgf000031_0001
angegeben ist die Menge an Lacktrockensubstanz
Herstellung: Die Zuckerpellets werden zunächst mit einer wässrigen Lösung von Metoprololsuccinat besprüht. Die wirkstoffhaltigen Kerne werden anschliessend mit einer Schicht aus Eudragit NE30D/Talkum/Magnesiumstearat überzogen. Die überzogenen Pellets werden zusammen mit weiteren Hilfsstoffen zu Tabletten verpresst . Vergleich der Freisetzungsprofile
Vergleich des Freisetzungsprofils einer Metropololsuccinat- Tablette, die Metoprololsuccinat-haltige Kerne überzogen mit Eudragit NE30D, Magnesiumstearat und Talk enthält, mit einer entsprechenden Formulierung, bei der nur Talk als Trennmittel verwendet wurde .
Apparatur zur Bestimmung der Wirkstofffreisetzung:
Medium: KH2P04-Puffer pH 6,8, 900ml, Paddle Temperatur: 37°C Rührgeschwindigkeit: 100 UpM
Figure imgf000032_0001
Wie man der Tabelle entnehmen kann, erhält man bei Verwendung von Talk und Magnesiumstearat als Trennmittel ein Freisetzungsprofil 0. Ordnung. Bei Verwendung von Talk alleine ergibt sich ein Freisetzungprofil 1. Ordnung. Beispiel 3
Die folgenden Stoffe werden zur Herstellung von Bisoprololfumarat Tabletten verwendet.
Figure imgf000033_0001
* angegeben ist die Menge an Lacktrockensubstanz
Herstellung: Die Cellulosepellets werden zunächst mit einer wässrigen Lösung von Bisoprololfumarat besprüht. Die wirkstoffhaltigen Kerne werden anschliessend mit einer Schicht aus Eudragit NE30D/Bentonit/Aluminiumstearat überzogen. Die überzogenen Pellets werden zusammen mit weiteren Hilfsstoffen zu Tabletten verpresst .
Beispiel 4
Die folgenden Stoffe werden zur Herstellung von Tramadol- Hydrochlorid-Kapseln verwendet .
Figure imgf000034_0001
'* angegeben ist die Menge an Lacktrockensubstanz
Herstellung: Die Zuckerpellets werden zunächst mit einer wässrigen Lösung von Tramadolhydrochlorid besprüht. Die wirkstoffhaltigen Kerne werden anschliessend mit einer Schicht aus Eudragit NE30D/Talkum/Calciumbehenat überzogen. Die überzogenen Pellets werden in Hartgelatinekapseln gefüllt. Beispiel 5
Die folgenden Stoffe werden zur Herstellung von Oxycodon- Hydrochlorid-Kapseln verwendet.
Figure imgf000035_0001
* angegeben ist die Menge an Lacktrockensubstanz
Herstellung: Oxycodon-Hydrochlorid wird zusammen mit Mikrokristalliner Cellulose, Aerosil und Magnesiumstearat zu Minitabletten verpresst. Die Minitabletten 'werden anschliessend mit einer Schicht aus Eudragit NE30D/Kaolin/Magnesiumstearat überzogen. Die überzogenen Minitabletten werden in Hartgelatinekapseln gefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Pharmazeutische wirkstoffhaltige Formulierung zu oraler Verabreichung, die mit einem einzigen Überzug eines filmbildenden Polymeren überzogen ist, wobei der Überzug eine Mischung aus mindestens zwei Trennmitteln und keinen Stabilisator umfasst.
2. Formulierung nach Anspruch 1, wobei der Überzug kein Tensid oder Antischaummittel als Stabilisator umfasst.
3. Formulierung nach Anspruch 1 und/oder 2, wobei das fumbildende Polymere dadurch gekennzeichnet ist, dass es als Dispersion auf Wasserbasis vorgesehen werden kann.
4. Formulierung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der es sich bei dem filmbildenden Polymeren um ein Gemisch von filmbildenden Polymeren handelt.
5. Formulierung nach mindestens einem der vorhergehenden • Ansprüche mit einem Polyacrylat als filmbildendem Polymeren.
6. Formulierung nach Anspruch 5, wobei es sich bei dem Polyacrylat um ein Polymerisat auf Basis von Acrylsäure, Methacrylsäure, Acrylsäureester und/oder Methacrylsäureester handelt, insbesondere Eudragit und/oder Kollicoat.
7. Formulierung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Mischung mit den mindestens zwei
Trennmi11eIn
- mindestens ein Trennmittel, das in reinem Wasser aufschwimmt, und
- mindestens ein Trennmittel umfasst, das in reinem Wasser absinkt .
8. Formulierung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Mischung mit den mindestens zwei Trennmitteln
- mindestens ein Fettsäuresalz als Trennmittel und
- mindestens ein Silikat aus der durch Bandsilikate und Schichtsilikate gebildeten Gruppe als Trennmittel umfasst .
9. Formulierung nach Anspruch 7 oder 8, wobei die Mischung als aufschwimmendes Trennmittel oder als Fettsäuresalz ein Alkalisalz und/oder ein Erdalkalisalz und/oder ein Aluminiumsalz einer Fettsäure umfasst.
10. Formulierung nach Anspruch 9, wobei die Mischung Natrium-, Kalium-, Magnesium- und/oder Calciumbehenat als Alkali- bzw. Erdalkalisalz einer Fettsäure umfasst.
11. Formulierung nach Anspruch 9, wobei die Mischung Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und/oder Aluminiumstearat als Alkali-, Erdalkali- bzw. Aluminiumsalz einer Fettsäure umfasst.
12. Formulierung nach Anspruch 9, wobei die Mischung ein ' Magnesiumsalz der Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure und/oder Palmitinsäure als Erdalkalisalz einer Fettsäure umfasst .
13. Formulierung nach mindestens einem der Ansprüche 7 bis 12, wobei der Gehalt an aufschwimmendem Trennmittel oder an Fettsäuresalz 5 bis 40 Gew.-% beträgt, vorzugsweise 10 bis 30 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Trockengewicht des filmbildenden Polymeren.
14. Formulierung nach mindestens einem der Ansprüche 7 bis 13 und insbesondere nach Anspruch 7 und/oder 8, wobei die Mischung als absinkendes Trennmittel oder als Silikat ein Schichtsilikat umfasst.
15. Formulierung nach Anspruch 14, wobei die Mischung als Schichtsilikat Talk, Kaolinit, Pyrophyllit, Attapulgit, Sepolit, Muskovit, Montmorillonit, Bentonit und/oder Vermiculit umfasst.
16. Formulierung nach mindestens einem der Ansprüche 7 bis 15, wobei der Gehalt an absinkendem Trennmittel oder an Silikat 20 bis 60 Gew.-% beträgt, vorzugsweise 30 bis 50 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Trockengewicht des filmbildenden Polymeren.
17. Formulierung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche in Form von mit dem Überzug versehenen wirkstoffhaltigen Kernen, bei denen es sich um Kapseln, Tabletten, Pellets, Granulate, Minitabletten oder Mikropellets handelt .
18. Formulierung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 16 in Form von mit dem Überzug versehenen Kernen, bei denen es sich um Wirkstoff-Kristalle handelt.
19. Formulierung nach Anspruch 17, wobei ein Pellet oder Mikropellet als wirkstoffhaltiger Kern einen inerten Kern
(Inert-Kern) umfasst, wobei insbesondere ein inerter Kern mit einem wirkstoffhaltigen Überzug zu einem wirkstoffhaltigen Kern ausgebildet ist.
20. Formulierung nach Anspruch 17 und/oder 19', wobei die Mikropellets als Multiple-Unit-Dosage-Form vorgesehen sind, insbesondere in Form von Tabletten oder in Kapseln.
21. Formulierung nach Anspruch 17 und/oder 19, wobei die Pellets, Granulate oder Minitabletten als Multiple-Unit- Dosage-Form vorgesehen sind, insbesondere in Kapseln.
22. Formulierung nach Anspruch 20 und/oder 21, wobei die Multiple-Unit-Dosage-Form ihrerseits mit einem Überzug gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 16 versehen ist.
23. Formulierung nach mindestens einem der Ansprüche 20 bis 22, wobei es sich bei der Multiple-Dosage-Form um eine Kapsel handelt, insbesondere eine Weichgelatine-Kapsel. r
24. Formulierung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Wirkstoff im Gemisch mit pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen vorgesehen ist, insbesondere mit üblichen Hilfsstoffen.
25. Formulierung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Wirkstoff im Gemisch mit Tensiden, insbesondere nicht-ionischen oder ionischen oberflächenaktiven Substanzen, vorgesehen oder frei von Tensiden ist.
26. Formulierung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche mit einem gut wasserlöslichen Wirkstoff, vorzugsweise einer Löslichkeit von mehr als 300 g/1 wässrige Lösung.
27. Formulierung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche mit Metoprolol oder einem seiner Salze als Wirkstoff, insbesondere Metoprolol-succinat.
28. Wässerige Dispersion zur Herstellung eines Überzuges für eine pharmazeutische wirkstoffhaltige Formulierung zu oraler Verabreichung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Dispersion einen Gehalt an einem filmbildenden Polymeren und an mindestens zwei Trennmitteln aufweist und frei von Stabilisatoren ist, wobei
- mindestens ein Trennmittel, das in reinem Wasser aufschwimmt, in einer Menge von 5 bis 40 Gew.-% enthalten ist und
- mindestens ein Trennmittel, das in reinem Wasser absinkt, in einer Menge von 20 bis 60 Gew.-% enthalten ist, jeweils bezogen auf das Polymer-Trockengewicht.
29. Wässerige Dispersion zur Herstellung eines Überzuges für eine pharmazeutische wirkstoffhaltige Formulierung zu oraler Verabreichung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Dispersion einen Gehalt an einem filmbildenden Polymeren und an mindestens zwei Trennmitteln aufweist und frei von Stabilisatoren ist, wobei
- mindestens ein Fettsäuresalz als Trennmittel in einer Menge von 5 bis 40 Gew.-% enthalten ist und
- mindestens ein Silikat aus der durch Bandsilikate und Schichtsilikate gebildeten Gruppe in einer Menge von 20 bis 60 Gew. -% enthalten ist, j eweils bezogen auf das Polymer- Trockengewicht .
30 . Dispersion nach Anspruch 28 oder 29 , wobei die Dispersion kein Tensid oder Antischaummittel als Stabilisator umfasst ,
- insbesondere kein nicht-ionisches Tensid, besonders kein Polysorbat, Sorbitan-monoisostearat, Sorbitan-monolaurat, Sorbitan-monopalmitat , Sorbitan-monostearat , ■ Sorbitan- monooleat, Sorbitan-sesquioleat, Sorbitan-trioleat, Glyceryl-monos tearat, Glyceryl-monooleat und/oder Polyvinylalkohol ,
- insbesondere kein anionisches Tensid, besonders kein Natriumdocusat und/oder Natriumlaurylsulfat ,
- insbesondere kein kationisches Tensid, besonders kein Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid und/oder Cetrimid,
- insbesondere kein Antischaummittel auf Siliconbasis und/ oder
- insbesondere kein Glycerol , Sorbitol und/oder PEG-Derivat als Antischaummittel .
31. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen wirkstof fhaltigen Formulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem man auf einer noch überzugsfreien Formulierung mit Hilfe einer Dispersion gemäß einem der Ansprüche 28 , 29 oder 30 einen Überzug vorsieht .
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