WO2005040093A1 - アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 - Google Patents

アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 Download PDF

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WO2005040093A1
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lower alkyl
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nmr
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Junichi Kobayashi
Tetsuya Nakamura
Hideyuki Muranaka
Takehiro Ishikawa
Tetsuro Tamai
Satoshi Akahane
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Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Definitions

  • the present invention relates to a novel amino alcohol derivative having a ⁇ 3 -adrenergic receptor stimulating action, a pharmaceutical composition containing the same and a use thereof.
  • the ⁇ 8- adrenergic receptors of the sympathetic there are ⁇ had] 3 2 and 3 subtypes that are classified as iS 3, they are distributed to specific in vivo tissue, each having a specific function It is known.
  • Adrenergic receptors are mainly present in the heart, and stimulation through these receptors causes an increase in heart rate and cardiac contractility.
  • ⁇ 2 -Adrenergic receptors are present mainly in blood vessels, bronchi and uterine smooth muscle, and stimulation via these receptors leads to dilation of blood vessels and bronchi, and suppression of uterine contraction, respectively. So far many / ⁇ E over adrenoceptor stimulant and 3 2 - ⁇ Reorin receptor agonists have been developed, cardiotonics, are subjected to medical as bronchodilators and threatened flow-preventing preterm delivery agent. "
  • Non-patent Document 1 Non-patent Document 2, Non-patent Document 3 , Non-Patent Document 4
  • stimulation of the receptor to decompose fat promote heat production, lower blood glucose; antihyperlipidemic (lower triglyceride, lower cholesterol, lower HDL-cholesterol)
  • antidepressant action eg., Non-patent Document 2, Non-patent Document 5, Non-patent Document 6, Non-patent Document 7 See).
  • / 3 3 - adrenergic receptor agonist obesity, diabetes, hyperlipidemia, depression, diseases resulting from biliary hypermotility, treatment such as dysuria or diseases resulting from gastrointestinal hyperactivity, or It is thought to be useful as a prophylactic agent.
  • 3 / 3-adrenergic receptor agonists are being actively conducted, mainly for anti-obesity and diabetes drugs; however, many of them have increased heart rate, muscle tremor, low ⁇ ⁇ i3 E receptors such as beam viremia and has closed the effect resulting from stimulation of Z or 3 2 receptor, there is a problem in terms of side effects.
  • R a is optionally substituted by halogen, hydroxy, C - 6 alkoxy, - 6 alkyl, nitro, Shiano, hydroxymethyl, triflumizole Ruo Russia methyl, _N R f R f and - R f is hydrogen or C is 4 alkyl)
  • R b represents hydrogen or hydrogen or an optionally substituted fuel group selected from the group consisting of Alkyl;
  • RC is Shiano, Tetorazoru 5 Iruma others - C_ ⁇ 2 R g (R g is other hydrogen% ( ⁇ - represents a 6 alkyl);
  • R d and R e Shiano , Although the compound represented by —6 alkoxy is disclosed (for example, see Patent Document 1), neither the stimulating action nor the selectivity for ⁇ 3 -adrenergic receptor is sufficient.
  • the present inventors have found that human) 3 showed strong stimulatory effect on 3 _ adrenergic receptors, preferably jS primary and Z or 2 - was reduced adrenoceptor stimulating effects, extensive research for new compounds result of repeated, ⁇ Minoaruko Ichiru derivative represented by the general formula (I) is surprisingly / 3 E _ and Z or) 3 2 - adrenergic phosphate receptor potent than the human 3 3 - adrenaline They have found that they have a receptor stimulating action, and have completed the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R 1 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 4 , R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group;
  • R 7 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 8 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group, an aryloxy group, or an aryl group.
  • Ruxyoxy group heteroaryl group, hydroxy lower alkyl group, hydroxyl group, di (lower alkyl) amino group, cyclic amino group, dilower alkylamino lower alkyl group, lower acyl group, lower alkylsulfanyl group, lower alkylsulfonyl group, ethoxy group
  • R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a cyano group, a lower alkyl sulfonyl group, a lower alkyl sulfonylamino group, —C ⁇ R 1Q, one A 1 - be C_ ⁇ _R 1Q - COR 1Q or single ⁇ - A 2,;
  • R 10 represents a 7K acid group, a lower alkoxy group, or —NRUR 12 ;
  • R 11 and R 12 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxyalkyl group, or a lower alkoxycarbonyl lower alkyl group, or R 11 and R 12 are Together with the existing nitrogen atom to form a cyclic amine;
  • ⁇ 1 represents a lower alkylene group or a lower alkenylene group
  • ⁇ 2 represents a lower alkylene group
  • Ar is of the formula:.:.; '
  • R 13 and R 14 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower al kill group, a halo-lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, or represents a lower alkylsulfonyl Niruamino group or a lower Ashiruamino group or R 13, And when R 14 are adjacent, they together form a group represented by —NH—C (O) —NH—, provided that when one of R 13 and R 14 is a hydrogen atom, the other Is not a hydroxyl group;
  • A is a bond, one OCH 2 — or — SCH 2 —
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing, as an active ingredient, the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to an obesity, diabetes, hyperlipidemia, depression, dysuria containing a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a therapeutic or prophylactic agent for a disease caused by gallstones and hyperbiliary hypermotility, or a disease caused by increased digestive tract function.
  • the present invention in yet another aspect, the expressed or compounds by formula (I) and its pharmacologically acceptable salt, i3 3 - Anti fertilizer Mankusuri non adrenergic receptor agonists, anti
  • the present invention relates to a medicament comprising a combination of at least one selected from a diabetic agent, an antihyperlipidemic agent and a therapeutic agent for dysuria.
  • the present invention provides a method for treating or preventing obesity, diabetes, hyperlipidemia, depression, dysuria, a disease derived from gallstone and hyperbiliary motility, or a disease derived from increased gastrointestinal function.
  • the present invention also relates to the use of a compound represented by the above general formula ( ⁇ ) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing an agent.
  • the present invention relates to the treatment or treatment of obesity, diabetes, hyperlipidemia, depression, dysuria, a disease derived from gallstones and hyperbiliary motility, or a disease derived from hypertrophic dysfunction.
  • the method includes the step of administering an effective amount of the compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the following terms have the following meanings unless otherwise specified.
  • the “octogen atom” represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • lower alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl group, ethyl group, isopropyl group, butyl group, isoptyl group, sec-butyl group, and tert group.
  • the lower alkyl group in the present invention is preferably an alkyl group having from! To 4 carbon atoms, and more preferably a methyl group.
  • the lower alkyl group for R ′ 7 , R 8 and R 9 is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group.
  • Halo lower alkyl group means a lower argyl group substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms, such as trifluoromethyl group, 2,2,2 trifluoroethyl And the like.
  • “Hydroxy lower alkyl group” means a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group, for example, hydroxymethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1-hydroxyethyl group, 3-hydroxybutyl group, 4-hydroxybutyl group. And a hydroxymethyl group.
  • lower alkoxy group means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, .sec. —Butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group and the like.
  • R 4, R 5, R 6 , R 8 and lower alkoxy group in R 9 is preferably Ri lower alkoxy groups der, even more preferably lower ⁇ alkoxy group in phi
  • R 1 Q is a methoxy group or an ethoxy group Is preferably a C 4 dark alkoxy group, more preferably an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group or a butoxy group.
  • Cycloalkyl group means a saturated cyclic hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms, for example, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, Preferably, it is a cyclopentyl group or a cyclohexyl group.
  • Heterocycloalkyl group means a 3- to 7-membered saturated heterocyclic group containing a hetero atom selected from an oxygen atom and a sulfur atom in the ring, such as a tetrahydrofuryl group and a tetrahydrophenyl group. And a tetrahydropyranyl group.
  • “Di (lower alkyl) amino group” means an amino group disubstituted with a lower alkyl group, and includes, for example, a dimethylamino group and a getylamino group.
  • “Cyclic amine or cyclic amino group” means a 5- to 7-membered saturated cyclic amino group which may contain an oxygen atom in the ring, and includes, for example, a pyrrolidyl group, a piperidyl group and a morpholinyl group.
  • di-lower alkylamino lower alkyl group means a lower alkyl group substituted with a di (lower alkyl) amino group, and examples include a dimethylaminomethyl group.
  • Aryl group is independently selected from the group consisting of unsubstituted or the following: halogen atom, lower alkyl group, halo-lower alkyl group, lower alkoxy group, hydroxyl group, carboxy group and lower alkoxycarbonyl group
  • halogen atom lower alkyl group, halo-lower alkyl group, lower alkoxy group, hydroxyl group, carboxy group and lower alkoxycarbonyl group
  • 2-chlorophenyl group 3,5-dichlorophenyl group, 4-methylphenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 4-hydroxyphenyl group , 4-carboxyphenyl, 4-methoxycarbonylphenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, and the like. Nyl group.
  • Aryloxy group means a group represented by (aryl) 100, for example, phenoxy group, 2-fluoro: mouth phenoxy group, '3-fluorophenoxy group, Fluorophenoxy group, 2-chloro Ciphenoxy group, 4-chlorophenoxy group, 3,5-dichlorophenoxy group, 4-methylphenoxy group, 4-trifluoromeme
  • Tilbuenoxy 2-methoxyphenoxy, 4-methoxyphenoxy, 2-hydroxyphenoxy, 4, carboxyphenoxy, 4-methoxycarboxyphenoxy, naphthyloxy, anthroxy, phenanthroxy And a phenoxy group.
  • Alkyloxy group means a lower alkoxy group substituted with an aryl group, such as a benzyloxy group, a phenethyloxy group, a 3-phenylpropyloxy group, a 2-fluorobenzyloxy group, or a 3-fluorobenzoyl group.
  • Benzyloxy group, 4-fluorobenzoyl group, 2-chlorobenzyloxy group, 3,5-dichlorobenzyloxy group, 4-methylbenzyloxy group, 4-trifluoromethylpen Examples include a ziroxy group, a 2-methoxybenzyloxy group, a 2-hydroxybenzyloxy group, a 4-hydroxyloxybenzyloxy group and a 4-methoxycarbonylbenzyloxy group, and a benzyloxy group is preferable.
  • Heteroaryl group is a 5- to 6-membered monocyclic group containing 1 to 5 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of ⁇ , N and S atoms.
  • Heteroaromatic, or 8- to 14-membered two or three containing 1 to 9 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of ⁇ , N and S atoms Means a cyclic aromatic heterocycle, provided that these rings do not contain adjacent oxygen atoms and / or sulfur atoms.
  • Monocyclic aromatic heterocycles include, for example, pyrrolyl, furanyl, chenyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, Triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl and pyridazinyl and the like.
  • bicyclic or tricyclic aromatic heterocycle examples include indolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothenyl, benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, benzimidazolyl, carbazolyl and the like. All regioisomers of these heterocycles are possible (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, etc.).
  • Preferred ⁇ teraryl groups in Ar are pyridyl, pyrazolyl, indolyl, benzotriazolyl or galvazolyl, more preferably pyridyl.
  • “Lower alkoxycarbonyl” means a group represented by (lower alkoxy) 1 CO—, such as methoxy, carbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl. And tert-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, etc., and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxy A carbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, or a butoxycarbonyl group.
  • an “aralkyloxycarbonyl group” is represented by (aralkyloxy) —CO— And include, for example, a benzyloxycarbonyl group.
  • Carboxy lower alkyl group means a lower alkyl group substituted with a carboxy group, such as carboxymethyl, 2-carboxyl, 1-carboxyl, 3-carboxyl, 4-carboxyl, And a carboxymethyl group, preferably a carboxymethyl group.
  • lower alkoxydicarbonyl lower alkyl group means a lower alkyl group substituted with a lower alkoxy group, for example, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, propoxycarbonylmethyl, isopropoxycarbonyl.
  • it is a methoxycarbonylmethyl group, an ethoxycarbonylmethyl group, a propoxyl-proponylmethyl group, an isopropoxycarbonylmethyl group, or a butoxycarbonylmethyl group.
  • Alkylene group means a linear or branched divalent saturated hydrocarbon chain having 1 to 4 carbon atoms, such as —CH 2 —, —CH 2 CH 2 —, CH (CH 3 )-, _CH 2 CH 2 CH 2- , -CH (CH 3 ) CH 2 -,-C CH (CH 3 )-, -C (CH 3 ) 2- , _CH. ( : H 2 CH 3 )-, And CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 — and the like. ';"
  • “Lower alkylsulfanyl group” means a group represented by (lower alkyl) —S—, for example, methanesulfanyl group, benzenesulfanyl group, propanesulfanyl group, butanesulfanyl group, pentanesulfanyl group, And a xanthulfanyl group.
  • the "lower alkylsulfonyl busy", (lower alkyl) Single S0 2 - means a group represented by, for example, methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, propane sultone Examples include a honyl group, a butanesulfonyl group, a pentanesulfonyl group, and a hexanesulfonyl group, and a methanesulfonyl group is preferable.
  • lower alkylsulfonyl ⁇ amino group (lower alkyl) - group represented by S 0 2 NH-, for example, methanesulfonyl ⁇ amino group, ethanesulfonyl group, propanesulfonyl ⁇ amino group, isoproterenol
  • examples thereof include a pansulfonylamino group, a butanesulfonylamino group, a .pentanesulfonylamino group, and a hexanesulfonylamino group, and a methanesulfonylamino group is preferable.
  • “Lower acetyl group” means a group represented by H—C (O) 1 or (lower alkyl) —C (O) 1 and includes, for example, formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, Examples include an isoptyryl group and a piperyl group, and preferably an acetyl group.
  • “Lower acylamino” means a group represented by H—C ( ⁇ ) NH— or (lower alkyl) —C (O) NH—, for example, a formylamino group, an acetylamino group, a propionylamino group. And a butyrylamino group, and a formylamino group is preferred.
  • the present invention relates to a compound in which each asymmetric carbon atom has an R configuration, Compounds and any combination thereof are also included. Racemic compounds, racemic mixtures, single enantiomers, and diastereomeric mixtures thereof are also included in the scope of the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention has one or more geometric isomers
  • the present invention relates to a cis isomer, a trans isomer, and a mixture thereof. Both are included.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention also includes a solvate with a pharmaceutically acceptable solvent such as hydrate and ethanol. .
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can exist in the form of a salt.
  • salts include addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and P-toluene.
  • prodrug means a compound which is converted into the above general formula (I) in a living body, and such a prodrug is also within the scope of the present invention.
  • Various forms of prodrugs are well-known in the art.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention has a hydroxyl group, as a prodrug, a hydrogen atom of the carboxy group and a lower alkyl group (for example, a methyl group) , An ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a tert-butyl group, etc.); a lower acyloxymethyl group (eg, a pivaloyloxymethyl group); a)-(lower acyloxy) ethyl group (eg, 11 (Pivaloyloxy) ethyl group, etc.); lower alkoxycarbonyloxymethyl group (eg, tert-butoxycarbonyloxymethyl group); 1- (lower alkoxycarbonyloxy) ethyl group (eg, 1- (tert- Butoxycarbonyloxy) ethyl group, etc.); or esters formed by substitution with 3-phthalid
  • the hydroxyl group of: a hydrogen atom
  • the following groups In example lower Ashiru group (eg, Asechiru group, * Propionyl group, "butyryl group, isoptyryl group, pivalyl group, etc.); lower alkoxycarbonyl S (for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, A succinoyl group; a lower acryloxymethyl group (for example, pivaloyloxymethyl group); 11- (lower acryloxy) ethyl group (for example, 1- (piparyloxy) ethyl group, etc.); Alkoxycarbonyloxymethyl group (for example, tert-butoxycarbonyloxymethyl group, etc. Compounds formed by substitution of the the the tert-butoxycarbonyloxymethyl group, etc.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention has an amino group such as 1 NH or 1 NH 2 , a hydrogen atom of the amino group and a group such as Lower acetyl group (for example, acetyl group, propionyl group, butyric group)
  • a lower alkoxy group such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, or a tert-butoxycarbonyl group; or a lower acylyl group.
  • a compound formed by substitution with a xymethoxycarbonyl group for example, a piperyloxymethoxycarbonyl group
  • a xymethoxycarbonyl group for example, a piperyloxymethoxycarbonyl group
  • R 1 is preferably a hydrogen atom or a methyl group
  • R 2 and R 3 are preferably at least one of a hydrogen atom, and more preferably R 2 and R 3 are a hydrogen atom;
  • R 4 , R 5 and R 6 are each independently preferably a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group, more preferably a hydrogen atom or a lower alkyl group;
  • R 7 is preferably a hydrogen atom or a ( ⁇ -4 lower alkyl group
  • R 8 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cycloalkyl group, a di (lower alkyl) amino group, a lower acyl group, a lower alkylsulfanyl group, a carboxy group or a lower alkoxy group.
  • a hydrogen atom preferably a hydrogen atom, a hydrogen atom, a 6-gen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a di (lower alkyl) amino group, a carboxylic acid group or a lower alkoxycarbonyl group, and still more preferably a hydrogen atom A halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a di (lower alkyl) amino group;
  • R 9 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a hydroxy-lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a cyano group, a lower alkylsulfonyl group, a pulp alkylsulfonylamino group ,
  • One C ⁇ R 1Q , one A 1 — C ⁇ R 1G , or one A 2 — C ⁇ R 1Q more preferably one CO 2 1 1 (or ⁇ ⁇ ⁇ — 2 — ( ⁇ 1 1 () , more preferably 1 COR 10 or ⁇ 11 2 ⁇ 1 10 ;
  • R 1 () is preferably a hydroxyl group or a lower alkoxy group
  • a 1 is preferably one CH 2 CH 2 — or one CH CH—, more preferably — CH 2 CH 2 —,
  • a 2 is preferably — CH 2 — —CH (CH 3 ) — or 1 C (CH 3 ) 2 —, more preferably 1 CH 2 —;
  • Ar is preferably of the formula:
  • R 13 and R 14 are each independently: or a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkylsulfonylamino group or a lower acylylamino group, or R When 13 and R 14 are adjacent, they are taken together to form a group represented by one NH-C ( ⁇ )-, and one of R 13 and R 14 is a hydrogen atom. In some cases, the other is not an acid group,
  • R 13 is a hydroxyl group
  • R 14 is a lower alkylsulfonylamino group
  • R 15 is preferably a methyl group
  • ⁇ is preferably a bond or 1 OCH 2 —, and more preferably a bond.
  • a preferred embodiment of the present invention has the general formula (II)
  • R 1 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 4 , R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group; Yes;
  • R 7 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 8 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a di (lower alkyl) amino group, a carboxy group, or a lower alkoxycarbonyl group;
  • R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, an octa lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a cyano group, a lower alkyl sulfonyl group, a lower alkyl sulfonylamino group, _C ⁇ R 1Q , one A 1 — COR 10 , or one O — A 2 — COR 1Q ;, '
  • R 1Q represents a hydroxyl group, 'lower a) . ; a oxy group, or —NRUR 12 ;
  • R 11 and R 12 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxyalkyl group, or a lower alkoxycarbonyl lower alkyl group, or R 11 and R 12 are the same as Together with the nitrogen atom to form a cyclic amine;
  • a 1 represents a lower alkylene group or a lower alkenylene group
  • a 2 represents a lower alkylene group
  • R 15 is a lower alkyl group
  • R 9 is — COR 1 () , or 100 CH 2 COR 1Q , A compound wherein R 1Q is a hydroxyl group or a lower alkoxy group, or a pharmacologically acceptable salt thereof. '' In a still further preferred embodiment of the present invention, in the above general formula (II), R 9 is one COR 10 or one OCH 2 COR 10 ;
  • R 1Q is a hydroxyl group or a lower alkoxy group
  • R 2 and R 3 are hydrogen atoms
  • R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom or a lower alkyl group;
  • R 6 is a lower alkyl group;
  • R 4 is a hydrogen atom, and R 5 and R 6 are each independently a lower alkyl group;
  • R 9 is one C ⁇ R 1Q or one OCHsCOR 1 .
  • R 1Q is a hydroxyl group or a lower alkoxy group, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Another particularly preferred embodiment of the present invention is represented by the general formula (II):
  • R 2 and R 3 are hydrogen atoms
  • R 4 , R 5 and R 6 are hydrogen
  • R 8 is a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, or a di (lower alkyl) amino group, more preferably a lower alkyl group;
  • R 9 is one C ⁇ R 1 () or — ⁇ CH 2 C ⁇ R 1 () ;
  • R 1Q is a hydroxyl group or a lower alkoxy group, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • preferred compounds of the present invention include compounds selected from the group consisting of: Or its lower alkyl esters or their pharmaceutically acceptable salts
  • Y 1 is a chlorine atom, a bromine atom, Represents a leaving group such as an iodine atom, a methanesulfonyloxy group or a p-toluenesulfonyloxy group) Step 1 — 1
  • Amino alcohol (X) and alkylating agent (XI) are mixed with an inert solvent (eg, N, N -Dimethylformamide, acetonitrile, etc.) in the presence of a base (eg, N, N-diisopropylethylamine, 'triethylamine, etc.) to obtain a compound represented by the general formula (I). .
  • an inert solvent eg, N, N -Dimethylformamide, acetonitrile, etc.
  • a base eg, N, N-diisopropylethylamine, 'triethylamine, etc.
  • Compound (I) having a carboxylic acid ester group in R 8 and / or R 9 can be converted to the corresponding carboxylic acid by hydrolysis with an aqueous alkali solution in a suitable solvent (eg, ethanol). Can be converted. Furthermore, this carboxylic acid is dissolved in an inert solvent (eg, tetrahydrofuran, methylene chloride, N, N-dimethylformamide, etc.) in a condensing agent (eg, diphenylphosphorylazide, getyl cyanophosphate, N-ethyl_ ⁇ '-dimethyla).
  • an inert solvent eg, tetrahydrofuran, methylene chloride, N, N-dimethylformamide, etc.
  • a condensing agent eg, diphenylphosphorylazide, getyl cyanophosphate, N-ethyl_ ⁇ '-dimethyla.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R .R 5 R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 15 and Y 1 are as defined above, and represent a Bn benzyl group;
  • R 2Q is either a hydrogen atom or a lower ⁇ alkyl group, or two adjacent R 2 Q is, -C (CH 3) 2 C (CH 3) 2 - to form a group represented by the " ⁇ 2 Represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or a trifluorene sulfonyl group)
  • An amino alcohol (XII) and an alkylating agent (XI) are combined with a base (eg, N, N-diisopropylethylamine, triethylamine, etc.) in an inert solvent (eg, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, etc.). ) To give the compound represented by the general formula (XIII).
  • a base eg, N, N-diisopropylethylamine, triethylamine, etc.
  • an inert solvent eg, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, etc.
  • Compound (XIII) can also be obtained by the following reaction. That is, the amino alcohol (XII) and the alkylating agent (XIV) were added in the same manner as in Step 2-1. To give the compound (XV). Subsequently, the compound (XV) is treated with an inert solvent (eg, N, N-dimethylformamide, 1,4-dioxane, toluene, etc.) in a palladium catalyst (eg, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), Presence of dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), etc.
  • an inert solvent eg, N, N-dimethylformamide, 1,4-dioxane, toluene, etc.
  • a palladium catalyst eg, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), Presence of dichlorobis (triphenyl
  • the compound (XI II) is obtained below by reacting with a boronic acid derivative (XVI).
  • Compound (XI II) removes the benzyl group in an inert solvent (eg, ethanol, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, etc.) under a hydrogen atmosphere in the presence of a metal catalyst (eg, palladium on carbon, platinum oxide, etc.) As a result, it can be converted to the compound (la).
  • an inert solvent eg, ethanol, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, etc.
  • a metal catalyst eg, palladium on carbon, platinum oxide, etc.
  • Compound (XI II) having a carboxylic acid ester group in R 8 and Z or R 9 can be converted to the corresponding carboxylic acid by hydrolysis using an aqueous alkali solution in a suitable solvent (eg, ethanol). Can be converted.
  • a suitable solvent eg, ethanol
  • the carboxylic acid is dissolved in an inert solvent (eg, tetrahydrothran, methylene chloride, N, N-dimethylformamido, etc.) in a condensing agent (eg, diphenylphosphoryl azide, getyl cyanophosphate, ⁇ '-ethyl- 1 ⁇ '- may be converted into dimethyl ⁇ amino propyl Karupojiimido corresponding carboxylic acid amide by Amin and condensation represented by NH RHR 1 2 in the presence of a hydrochloride, etc.).
  • a condensing agent eg, diphenylphosphoryl azide, getyl cyanophosphate, ⁇ '-ethyl- 1 ⁇ '- may be converted into dimethyl ⁇ amino propyl Karupojiimido corresponding carboxylic acid amide by Amin and condensation represented by NH RHR 1 2 in the presence of a hydrochloride, etc.
  • R 1 R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 15 , R 2Q and Bn are as defined above, and R 21 represents a hydrogen atom or a benzene group.
  • an amino alcohol derivative (Xlla) and an aldehyde derivative (XVII) By subjecting an amino alcohol derivative (Xlla) and an aldehyde derivative (XVII) to a reductive amination reaction in a suitable solvent (for example, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, or the like) in the presence of a reducing agent. as a reducing agent can be used in the compound (XVIII).
  • a suitable solvent for example, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, or the like
  • the reaction for example, NaBH 4, NaBH 3 CN, alkali metal borohydrides such as NaBH ( ⁇ _Ac) 3, ⁇ 3 ⁇ pyridine, Betaita 3 ⁇ Porans such as ⁇ , ⁇ -ethylenaniline and the like can be mentioned, and the reaction can be carried out by adding an acid such as acetic acid, ⁇ -toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid or hydrochloric acid as needed. In this reaction, the same reaction can be carried out using an acetal derivative equivalent to an aldehyde instead of the aldehyde derivative (XVII).
  • NaBH 4 NaBH 3 CN
  • alkali metal borohydrides such as NaBH ( ⁇ _Ac) 3, ⁇ 3 ⁇ pyridine
  • Betaita 3 ⁇ Porans such as ⁇ , ⁇ -ethylenaniline and the like
  • the reaction can be carried out by adding an acid such as acetic acid, ⁇ -to
  • Step 3-2 and 3-3 Compound ⁇ ) can also be obtained by the following reaction. That is, the compound (XX) is obtained by subjecting the amino alcohol derivative (Xlla) and the aldehyde derivative (XIX) to a reductive amination reaction in the same manner as in step 3-1. In this reaction, the same reaction can be performed using an acetal derivative equivalent to an aldehyde instead of the aldehyde derivative (XIX). Subsequently, the compound (XX) is reacted with the boronic acid derivative (XVI) in the same manner as in Step 2-3 to obtain the compound (XVI II).
  • condensing agent examples include diphenylphosphoryl azide, getyl cyanophosphate, N, N-dicyclohexylcarbodiimide, N-ethyl-N, -dimethylaminopropylcarbodiimide hydrochloride, benzotriazole- 1-yloxytris (dimethylamino) phosphoniumhexafluorophosphate; etc .; if necessary, add an activating agent such as N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxybenzotriazole to carry out the reaction. Can be. '
  • the amide derivative (XXIII) is obtained by converting the carboxylic acid derivative (XXII) into an active ester (for example, 412-trophenyl ester, 2,5-dioxapyrrolidine ester, etc.) based on a conventional method, It can be obtained by condensation with an alcohol derivative (XXI). '
  • An amide derivative ( ⁇ ) is converted to 2- (trimethyl) ethoxymethyl chloride in an inert solvent (eg, tetrahydrofuran, methylene chloride, etc.) in the presence of a base (eg, N, N-diisopropylethylamine). Then, the TES group is removed using tetrabutylammonium fluoride to obtain the compound (XXIV).
  • an inert solvent eg, tetrahydrofuran, methylene chloride, etc.
  • a base eg, N, N-diisopropylethylamine
  • Compound (XXIV) is prepared in an inert solvent (eg, tetrahydrofuran) in a reducing agent such as dipolane, porane'tetrahydrofuran complex, porane dimethylsulfide complex, porane'pyridine complex, sodium borohydride Z-acetic acid, etc.
  • a reducing agent such as dipolane, porane'tetrahydrofuran complex, porane dimethylsulfide complex, porane'pyridine complex, sodium borohydride Z-acetic acid, etc.
  • the compound can be converted to the compound (XXV) by reduction using Process 4-1-1 4 ⁇ 6
  • Compound (XXV) can also be produced by the following reaction. That is, an amide derivative (XXIX) is obtained by performing the same reaction as in Steps 4-1 to 413 using the carboxylic acid derivative (XXVI) instead of the carboxylic acid derivative (XXII).
  • the compound (XXV) is obtained by reacting the amide derivative (XXIX) with the boronic acid derivative (XVI) in the same manner as in Step 2-3.
  • Compound (XXV) may be prepared by subjecting the ester group to hydrolysis or amidation of a propyloxy group by an ordinary method, followed by lithium boron fluoride or tetrafluoride in an inert solvent (eg, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.). By removing the SEM group using tributylammonium or the like, the compound can be converted to the compound represented by the general formula (lb).
  • the compound represented by the general formula (la) can also be produced by the method shown in scheme 5. ,
  • R, R 2, R 3 , R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, R 15, R 20, Y 2 , Bn and TES are as defined above, and X represents a chlorine atom, a bromine atom or a boron atom
  • An alkylating agent (XXX) and an amine derivative (XXXII) are combined with a base (eg, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide or ethanol) in an inert solvent. Reaction in the presence or absence of diisopropylethylamine, small ethylamine, etc.), and then the TES group of the resulting product is fluorinated in an inert solvent (eg, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.).
  • the compound represented by the general formula (XIII) can be obtained by removing with tetrabutylammonium or hydrogen fluoride. Compound (XIII) can also be obtained by reacting epoxide (XXXI) and amine derivative (XXXII) in the same manner.
  • Compound (XIII) can also be produced by the following reaction. That is, the compound (XV) is obtained by reacting the alkylating agent (XXX) or the epoxide (XXXI) with the amine derivative (XXXIII) in the same manner as in Step 5-1. Subsequently, the compound ⁇ ) is reacted with the boronic acid derivative n) in the same manner as in Step 2-3 to obtain a compound (XIII) ′.
  • Step 5— 4 ' "
  • compound (XIII) can be converted to a compound represented by general formula (la) in the same manner as in step 2-4.
  • amino alcohol derivatives (XII) and (Xlla) can be produced by the method shown in Scheme 6 or 7.
  • the amino compound (XXXIV) is trifluoroacetylated with trifluoroethyl acetate, and the resulting trifluoroacetic acid amide H ( ⁇ ) is nitro-modified with nitric acid in a solvent such as acetic acid to give the compound (XXXVI). ) Is obtained. Subsequently, the phenolic hydroxyl group of the compound (XVI) is converted into a benzyl halide (eg, benzyl bromide) in an inert solvent (eg, N, N-dimethylformamide) in the presence of a base (eg, potassium carbonate). The compound (XXXVI I) is obtained by benzylylation using
  • the aniline derivative ⁇ ) can be obtained by reducing the nitro group of the compound ⁇ ) using an appropriate reducing agent (eg, zinc diammonium chloride).
  • the aniline derivative (XXXVI II) is then condensed with a lower alkylsulfonyl chloride '(XXXIX) in an inert solvent (eg, ethyl acetate, tetrahydrofuran, etc.) in the presence of a base (eg, pyridine, etc.).
  • an inert solvent eg, ethyl acetate, tetrahydrofuran, etc.
  • a base eg, pyridine, etc.
  • the amino alcohol derivative (XII) can be subjected to a reductive amination reaction with benzaldehyde in an appropriate solvent (eg, methanol, tetrahydrofuran, etc.) in the presence of a reducing agent, if necessary. Can be converted to the compound (XLI).
  • a reducing agent e.g, alkali metal borohydrides such as NaBH 4 , NaBH 3 CN, and NaBH ( ⁇ Ac) 3, and metal catalysts such as platinum oxide in a hydrogen atmosphere.
  • the reaction can be carried out by adding an acid such as acetic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid or hydrochloric acid.
  • the amino alcohol derivative (XXI) used in Scheme 4 can be produced by the method shown in Scheme 7.
  • RR 15 , Bn and TES are as defined above, and X 1 represents a chlorine atom or a bromine atom
  • the phenol derivative (XLII) is nitrated according to a conventional method, and then the phenolic hydroxyl group of the obtained phenol derivative is converted to a base (for example, potassium carbonate, etc.). ) In the presence of benzyl halide (eg, benzyl bromide) to give the compound (XLI II).
  • a base for example, potassium carbonate, etc.
  • Compound (XLIII) can be converted to compound (XLIV) in the same manner as in Steps 6_4 and 6-5. Subsequently, the compound (XLIV) is dissolved in an inert solvent (eg, ethyl acetate, chloroform, methanol, tetrahydrofuran, etc.) in a halogenating agent (eg, chlorine, bromine, pyrrolidone hydrobromide, etc.) and if necessary. Halogenation in the presence of a catalytic amount of an acid (eg, sulfuric acid, etc.) gives the phenacyl halide derivative (XLV).
  • an inert solvent eg, ethyl acetate, chloroform, methanol, tetrahydrofuran, etc.
  • a halogenating agent eg, chlorine, bromine, pyrrolidone hydrobromide, etc.
  • Phenacyl halide derivative QiLV) in an inert solvent eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • an optically active ligand if necessary, to form a polan-dimethyl sulfide complex
  • Halohydrin derivatives (XLVI) can be obtained by reduction with a reducing agent such as porane * tetrahydrofuran complex or borane-N, N-getylaniline complex.
  • optically active ligands examples include (2R)-, a-diphenyl-2-pyrrolidinemethanol, (1R, 2S, 3R, 4S) -3-amino-1,7, -7-7- Trimethylbisic mouth [2.2.1] heptane-2-ol and the like. '
  • halohydrin derivative (XLVI) is reacted with nadridium azide in an inert solvent (eg, N, N-dimethylformamide), and the resulting azide derivative is subsequently reacted in the presence of a metal catalyst (eg, platinum oxide, etc.).
  • a metal catalyst eg, platinum oxide, etc.
  • Amino alcohol (XII) can also be obtained by reducing an azide derivative using a suitable reducing agent (for example, triphenylphosphine monohydrate).
  • the resulting azide derivative is treated with a hydroxyl group or an inert solvent (eg, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran).
  • a hydroxyl group or an inert solvent eg, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran.
  • Bases eg, pyridine, imidazole And the addition of a catalytic amount of dimethylaminopyridine, if necessary
  • protection with chlorotriethylsilane followed by removal of the azide and benzyl groups with a metal catalyst (eg, palladium on carbon).
  • the compound (XXI) is obtained by subjecting it to a hydrogenolysis reaction in the presence.
  • the halohydrin derivative (XLVI) is iodinated using an iodide (for example, sodium iodide or the like) as necessary, and the hydroxyl group of octahydrin is triethylsilylated in the same manner as in Steps 7-6, and the mixture is treated with an inert solvent (eg, , N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.) in the presence or absence of a base (eg, N, N-diisopropylethylamine) with benzylamine, followed by tetrabutyl fluoride
  • the compound (XLI) is obtained by removing the TES group using ammonium.
  • the alkylating agent (XXX) and the epoxide derivative (XXXI) can be produced by the method shown in Scheme 8.
  • the octahydrin derivative (XLVI I) is iodinated using an iodide (for example, sodium iodide or the like) as necessary, and the hydroxyl group of the obtained halohydrin is converted into an inert solvent (for example, N, N— Protecting with chlorotriethylsilane in the presence of a base (for example, pyridine, imidazole, etc., and, if necessary, a catalytic amount of dimethylaminopyridine) in dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc. Yields compound (XXX).
  • an iodide for example, sodium iodide or the like
  • an inert solvent for example, N, N— Protecting with chlorotriethylsilane in the presence of a base (for example, pyridine, imidazole, etc., and, if necessary, a catalytic amount of dimethylaminopyridine) in dimethylformamide
  • Process 8 2 ' Compound (XXX) is converted to epoxide derivative (XXXI) by removing the TES group followed by cyclization using tetrabutylammonium fluoride in an inert solvent (eg, tetrahydrofuran) be able to.
  • an inert solvent eg, tetrahydrofuran
  • the alkylating agents (XI) and (XIV) can be produced by the method shown in Scheme 9 or 10.
  • Y 1 and Y 2 are as defined above, and represent Ph 3 P triphenylphosphine, and D AAD represents di-lower alkyl azodicarboxylate.
  • the phenol derivative (XLVI II) and the T alcohol derivative (XLIX) are subjected to a reaction well-known to those skilled in the art as a Mitsunobu reaction in the presence of triphenylphosphine and di-lower alkyl esters of azodicarboxylic acid (for example, diisopropyl azodithionate). Thereby, the compound (XIV) is obtained.
  • the compound (L) is obtained by condensing the phenol derivative (XLVI II) and the boronic acid derivative (XVI) in the same manner as in Step 2-3. Then, compound (L) and Compound (XI) is obtained by condensing with alcohol derivative (XLIX) in the same manner as in step 9-1. 'Of the starting materials used in Scheme 1 or 2, compounds (XIa) and (XlVa) can be produced by the method shown in Scheme 10.
  • Reaction of a phenol derivative (XLVI II) with ethylene oxide in an inert solvent eg, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.
  • an inert solvent eg, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.
  • a base eg, potassium carbonate, sodium hydride, etc.
  • Compound (LI I) is prepared by converting phenol derivative (XLVI II) into an inert solvent (eg, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, etc.) in the presence of a base (eg, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.).
  • an appropriate reducing agent eg, tetrahydrofuran or the like.
  • the reducing agent that can be used in this reduction reaction include a porane-tetrahydrofuran complex, a porane'dimethylsulfide complex, a porane'pyridine complex, and sodium borohydride.
  • This compound (LII) can be prepared by a conventional method in an inert solvent (eg, methylene chloride, chloroform, etc.) in a halogenating reagent such as thionyl chloride, phosphorus tribromine, triphenyl phosphine, and tetrahydrocarbon. Reaction with a sulfonyl octyl chloride such as methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, or in the presence of a base (eg, N, N-diisopropylethylamine). By doing so, it can be converted to the compound (XIVa).
  • an inert solvent eg, methylene chloride, chloroform, etc.
  • a halogenating reagent such as thionyl chloride, phosphorus tribromine, triphenyl phosphine, and tetrahydrocarbon.
  • Compound (L) can be obtained by using a commercially available reagent or by reacting a phenol derivative (XLVI II) and a boronic acid derivative (XVI) in the same manner as in Step 2-3. Subsequently, compound (L) is prepared in the same manner as in step 10-1.
  • Compound (WII) can also be obtained by reacting compound ′ (LII) with boronic acid derivative (XVI) in the same manner as in step 2-3. Subsequently, the compound (LI II) can be converted to the compound (Xla) in the same manner as in Step 10-2. Of the starting materials used in Scheme 1 or 2, compound (Xla) can also be produced by the method shown in Scheme 11.
  • the phenol derivative (LIV) can be converted to the compound (LV) in the same manner as in Step 10-1. Subsequently, the compound (LV) can be converted to the compound (LIII) by reacting with the aryl halide derivative (LVI) in the same manner as in Step 2-3.
  • Compound (LIII) can also be obtained by the following reaction. That is, the phenol derivative (L) is obtained by reacting the compound (LIV) with the aryl halide derivative (LVI) in the same manner as in Step 2-3. Subsequently, the phenol derivative (L) can be converted to the compound (LIII) in the same manner as in Step 11-11.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , YY 2 , Ph 3 P and DA AD are as defined above, and P 1 is 'represents a protecting group for an amino group such as tert-butoxycarbonyl group.
  • the phenol derivative (XLVIII) and the alcohol derivative (LVII) are subjected to a reaction known to those skilled in the art as a Mitsunobu reaction in the presence of trifenyl phosphine and di-lower alkyl azodicarboxylate (eg, diisopropyl azonate).
  • the protecting group P 1 of the resulting ether derivative, compound by removing with a suitable deprotecting reagent (XXXIII) can be obtained.
  • the protective group P 1 of the compound (LVII) tert butoxide If deer Lupo alkenyl group is used, it is possible to perform the deprotection by acid treatment in a conventional manner.
  • Compound (XXXIII) is prepared by combining compound (XLVIII) and alkylating agent (LVIII) in an inert solvent (eg, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, etc.) and a base (eg, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.). it is reacted in the presence of, then is can be obtained even cowpea to performing similarly removal of the protecting groups P 1 and described above. ⁇
  • an inert solvent eg, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, etc.
  • a base eg, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • R 9 , RX 1 and Y 2 are as defined above
  • the aldehyde derivative (XIX) can be obtained by oxidizing the alcohol derivative (LII) with an appropriate oxidizing agent in an inert solvent (eg, methylene chloride).
  • an oxidizing agent include an oxidizing agent (oxalyl chloride / dimethyl sulfoxide) known to those skilled in the art as a Swern oxidation reaction, or 1,1,1-triacetoxy-1,1,1-dihydro-1,2- Benzo-doxoru-ru 3 (1H) -ON.
  • the aldehyde derivative (XVII) can be obtained by oxidizing the alcohol derivative (LIII).
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 3Q , X 1 and Y 2 are as defined above.
  • a phenol derivative (XLVI II) and an alkylating agent (LIX) are mixed with a base (eg, sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.) in an inert solvent (eg, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, etc.). By reacting in the presence of, compound (LX) is obtained. Subsequently, the aldehyde derivative (XIX) is obtained by hydrolyzing the acetate group of the compound (LX) using an acid according to a conventional method.
  • a base eg, sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • an inert solvent eg, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, etc.
  • the phenol derivative (L) is reacted with the alkylating agent (LIX), and then the acetyl group is hydrolyzed to obtain the aldehyde derivative (XVI I).
  • the boronic acid derivative (XVI) can be synthesized using a commercially available reagent or according to a conventional method.
  • compounds (XVIa) and (XVIb) can be produced by the method shown in Scheme 16.
  • the aryl halide derivative (LXI I) is lithiated with n-butyllithium in an inert solvent (eg, tetrahydrofuran) according to a conventional method, and then reacted with carbon dioxide.
  • the benzoic acid derivative (LXI II) is obtained.
  • the benzoic acid derivative (LXI II) can also be obtained by the following reaction.
  • the compound (LXIV) is formylated by a Vilsmeier reaction (for example, using N-methylformanilide Zoxyphosphorous chloride) according to a conventional method, and then an appropriate solvent (for example, tert-butyl alcohol, 2- Oxidation with a suitable oxidizing agent (eg, sodium chlorite) in methyl-2-butene gives the benzoic acid derivative (LXI II).
  • an appropriate solvent for example, tert-butyl alcohol, 2- Oxidation with a suitable oxidizing agent (eg, sodium chlorite) in methyl-2-butene gives the benzoic acid derivative (LXI II).
  • this compound (LXIII) can be converted to a benzoate derivative (LXV) by subjecting it to esterification and debenzylation according to a conventional method.
  • the phenolic hydroxyl group of compound (LXV) is reacted with tri-fluoromethanesulfonate anhydride in an inert solvent (eg, methylene chloride) in the presence of a base (eg, pyridine). And trifluoromethanesulfonic acid ester are obtained.
  • This triflumethanesulfonate is converted to a palladium catalyst (for example, [bis (diphenylphospho) sufuino) fuecsen] in an inert solvent (for example, ,, ⁇ -dimethylformamide, 1,4-dioxane, etc.).
  • a base for example, acetic acid chloride
  • a catalytic amount of a ligand for example, diphenylphosphinophiephene.
  • the boronic ester (XVIa) can be obtained, and the boronic ester (XVIa) can be obtained by reacting the compound (LXVI) with bis (pinacolato) dipolone in the same manner.
  • boronic ester (XVIa) A boronic ester group is formed using an acid (for example, acetic acid, etc.) in the presence of sodium metaperiodate, if necessary, in a conventional manner. Hydrolysis, followed by hydrolysis of the carboxylic acid ester group using an aqueous solution of carboxylic acid, can be converted to a boronic acid derivative (XVIb). Compound (LV) used in Scheme 11 can also be produced by the method shown in Scheme 17.
  • Step 17-2 Hydrolysis if necessary
  • a benzyl ether compound is obtained by subjecting the compound (LII) and a base (eg, sodium hydride or the like) to benzylylation with a benzyl halide (eg, benzyl / mouth amide) in the presence of the compound (LII).
  • the benzyl ether compound is converted into a Grignard reagent or a lithium compound according to a conventional method, and then reacted with a borate (LXVII) to obtain a compound (LXVIII).
  • the compound (LXVIII) can be converted to the compound (LV) by debenzylation according to a conventional method and, if necessary, hydrolysis.
  • Compound (LV) can also be obtained by the following reaction. That is, the compound (LVa) is obtained by reacting the compound (LII) with bis (pinacolato) diboron in the same manner as in Step 16-4. Next, compound (LVa) is needed Accordingly, it can be converted to compound (LV) by hydrolysis according to a conventional method. 'Of the starting materials used in Scheme 16, compound (LXVIa) can be produced by the method shown in Scheme 18.
  • R 7 , R 8 and R 2 Q are as defined above, and Y 4 represents a chlorine atom or a bromine atom
  • the compound (LXX) is obtained by halogenating the phenol derivative (LXIX) with a halogenating agent in a suitable solvent.
  • a suitable solvent examples include inorganic acids such as sulfuric acid, organic carboxylic acids such as acetic acid, and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride.
  • halogen for example, bromine, p-chlorosuccinimide, p-bromosuccinimide, hydrobromide dimethylsulfoxide and the like are used.
  • the compound (LXX) is reacted with trifluorenesulfonic acid anhydride to obtain trifluoromethanesulfonic acid ester.
  • the compound (LXVIa) is obtained by reacting the trifluoromethanesulfonic acid ester with carbon monoxide and R 2 ⁇ in an inert solvent in the presence of a phosphine ligand, a palladium catalyst and a base.
  • Solvents that can be used in this reaction include, for example, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like.
  • Examples of the phosphine ligand include triphenylphosphine, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane, and the like.
  • Examples of the palladium catalyst include palladium acetate.
  • Examples of the base include triethylamine and the like.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention and the intermediate used for producing the compound may be, if necessary, isolated and purified by a method well known to those skilled in the art. Isolation and purification can be performed by performing certain solvent extraction, crystallization, recrystallization, chromatography, preparative high performance liquid chromatography, and other operations. Since the compound of the present invention thus produced has a fat-decomposing action and a Z- or heat-production promoting action, it is useful as an agent for treating or preventing hyperplasia.
  • the compounds of the present invention may optionally, ⁇ 8 3 - can be used in combination with adrenergic receptor agonists other antiobesity agents. Such antiobesity agents include, for example, appetite suppressants.
  • Examples of the appetite suppressant include a monoamine reuptake inhibitor, a serotonin agonist, a dopamine agonist, a neuropeptide Y antagonist, lebutin, or CCK-A (cholecystokinin-A) agonist.
  • Monoamine reuptake inhibitors used in combination with the compounds of the present invention include, for example, ⁇ :: mbutramine, milnacipran, duloxetine, benrafaxin, and the like.
  • Serotonin agonists used in combination with the compound of the present invention include, for example, fenfluramine and dexphenfluramine.
  • Dopamine agonists used in combination with the compound of the present invention include, for example, pro, kryptin and the like.
  • Neuropeptide ⁇ antagonists used in combination with the compounds of the present invention include, for example, CP-671906-01 and J-115814.
  • Lebutin used in combination with the compound of the present invention includes, for example, human recombinant leptin.
  • CCK-A agonists used in combination with the compounds of the present invention include, for example, GW-7178 and SR-146131.
  • the compound of the present invention has a hypoglycemic effect, and furthermore has an improved insulin resistance. Since it has a good effect, it is useful as an agent for treating or preventing diabetes, particularly type II diabetes, and diseases caused by diabetes. Further, the compound of the present invention may be optionally
  • antidiabetic drugs other than adrenergic receptor agonists.
  • antidiabetic drugs include, for example, hi-glycosidase inhibitors, insulin sensitivity enhancers, insulin preparations, insulin secretagogues, biguanides, glucagon-like peptide-1, DPPIV inhibitors, and SGLT inhibitors.
  • hyperglycosidase inhibitor used in combination with the compound of the present invention include, for example, acarpose, miglitol and poglipose.
  • insulin sensitivity enhancers used in combination with the compounds of the present invention include, for example, Peodarisuzon, Rosiglitazone, Englisumazon, Dardalisazon, Isaglitazone, MCC-555, GI-262570, and J TT-501.
  • insulin preparation used in combination with the compound of the present invention include, for example, human insulin synthesized by genetic engineering, and insulin extracted from the genitalia of the stomach and bush.
  • insulin secretagogue used in combination with the compound of the present invention include, for example, sulfonylprea agents such as tolpumidamide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, dalibenclamide, dalipicid and gliclside, and mitiglinide (K;: A: D- 1229 ), ' nateglinide (Ay 4166) and Gurimepi y de (Ho e 490), and the like.
  • biguanides used in combination with the compounds of the present invention include, for example, phenformin, metformin, and butformin.
  • Glucagon peptide-1 (GLP-1) used in combination with the compound of the present invention includes, for example, GLP-1 (1-36) amide, GLP-1 (7-36) amide and GLP-1 (7-37) and the like.
  • DPP IV (dipeptidyl peptidase IV) inhibitors used in combination with the compound of the present invention include, for example, P-32Z98, NVP-DPP-7.28, and the like.
  • Examples of SGLT (Na-dependent glucose cotransporter) inhibitors used in combination with the compound of the present invention include, for example, W-0101 16147, WO 01/68660, WO 01/27128 ', WO 01/74834, WO 01 / 74835, WO02 / 288 606, WOO 2/68439, WO 02/68440, WOO 2/98893, EP 850948, JP 12/080041, JP 11/21243, JP 09/18 8625.
  • the compound of the present invention has a serum triglyceride lowering effect and / or a cholesterol lowering effect, and thus is useful as a therapeutic or preventive agent for hyperlipidemia.
  • the compounds of the present invention if necessary, 3 3 - in combination with a adrenergic receptor agonists other antihyperlipidemic agents may be used.
  • antihyperlipidemic agents include HMG-CoA reductase inhibitor, anion-exchange tree] !, fibrates, MTP inhibitors, CETP inhibitors and ACAT inhibitors. It is possible.
  • HMG-CoA reductase inhibitor used in combination with the compound of the present invention include, for example, pravastin, simbassin, flubassin, atoguchisin, seribassin and nisbas Evening chin and the like.
  • Specific examples of the anion exchange resin used in combination with the compound of the present invention include, for example, cholestyramine and colestipol.
  • Specific examples of the fibrate agent used in combination with the compound of the present invention include, for example, bezafibrate, fenofibrate, gemfibre-mouthed jill, sififibrate, ciprofibrate and clinoflate.
  • MTP microsomal triglyceride transfer protein
  • MTP microsomal triglyceride transfer protein
  • CETP cholesterol ester transfer protein
  • the compounds of the present invention, in the brain; 6 3 - is useful as a therapeutic or prophylactic agent for depression exhibits antidepressant by stimulation of adrenergic receptors.
  • the compounds of the present invention also have the effect of relaxing the bladder detrusor muscle and increasing the bladder dose.
  • Urinary disturbances e.g., urinary frequency in neurogenic pollakiuria, neuropathic bladder dysfunction, nocturia, unstable bladder, bladder spasm, chronic cystitis, chronic prostatitis, prostatic hypertrophy, urinary incontinence, etc.
  • Etc. are useful as therapeutic or prophylactic agents.
  • the compounds of the present invention if necessary,) 3 3 - adrenoceptor agonists other dysuria treatment paired viewed together may be used.
  • Such therapeutic agents for dysuria include, for example, anticholinergics, antagonists of the adrenergic receptor antagonist, NK ⁇ antagonists, and power stream channel openers.
  • Specific examples of the anticholinergic agent used in combination with the compound of the present invention include, for example, oxyptinin, propiverine, tolteridine and the like.
  • Specific examples of the adrenergic receptor antagonist used in combination with the compound of the present invention include, for example, muscarinic acid, perapidil, naphtopidil, and silodosin (KMD-3213).
  • Specific examples of NK (Neurokinin 1) angulinists used in combination with the compound of the present invention include, for example, D-637.
  • a specific example of a force-channel promoter used in combination with the compound of the present invention is, for example, KW-715.
  • the compound of the present invention has an inhibitory action on intestinal motility, diseases derived from hyperactivity of the gastrointestinal tract (for example, esophageal acacia, gastritis, cholecystitis, J3 ⁇ 4 inflammation, peritonitis, infectious enteritis, ulcerative colitis, It is useful as a therapeutic or prophylactic agent for black and white spots, irritable bowel syndrome, diverticulitis of the large intestine, simple diarrhea, etc.
  • diseases derived from hyperactivity of the gastrointestinal tract for example, esophageal acacia, gastritis, cholecystitis, J3 ⁇ 4 inflammation, peritonitis, infectious enteritis, ulcerative colitis.
  • compositions of the present invention containing the compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • dosage forms include, for example, powders, granules, fine granules, dry drops, tablets, capsules, injections, solutions, ointments, suppositories, patches, etc. It can be administered orally or parenterally.
  • compositions can be prepared using known excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives, and the like, in accordance with the formulation, depending on the dosage form. It can be prepared by appropriately mixing, diluting and dissolving with pharmaceutical additives such as wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and dissolution aids.
  • the dose of the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is as follows: It is determined according to the patient's age, gender, body weight, disease and degree of treatment, etc., but in the case of oral administration, in the range of about 0.0 lmg to about 10 Omg per day for adults, in the case of parenteral administration, It can be administered once or several times daily in the range of about 0.003 mg to about 30 mg per adult.
  • 3 3 _ adrenergic ⁇ agonists other antiobesity agents, antidiabetic agents, antihyperlipidemic agents And a drug in combination with at least one selected from the therapeutic agents for dysuria can be administered as a formulation containing these active ingredients together or as a formulation prepared separately from each of these active ingredients. it can.
  • the formulations can be administered separately or simultaneously.
  • they can be mixed at the same time with a diluent at the time of use and administered simultaneously.
  • Formula salt compound or the pharmaceutically acceptable represented by (I) of the present invention i3 3 - antiobesity agents other than adrenergic receptor agonists, antidiabetic agents, for anti-hyperlipidemia Drug and at least one drug selected from the treatment for dysuria, the dosage of the drug depends on the patient's age, gender, and weight, symptoms, administration time, dosage form, administration method, It can be appropriately selected depending on the combination and the like. ;; '''
  • the compound of the present invention represented by the general formula ': (I) has a strong stimulating action on human / 3 3 -adrenoceptor.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate and water were added to the residue, and the organic layer was separated, and washed successively with water and saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (73 g).
  • the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate and water were added to the residue, and the insoluble material was filtered off again.
  • the organic layer was separated from the obtained filtrate, and washed with saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (62 g).
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (0.432 g).
  • reaction mixture was diluted with tetrahydrofuran (5 mL), triisopropyl borate (1.385 mL) was added under ice cooling and stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 3 hours, and then the reaction mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by medium pressure silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / Zn-hexane-1Z2) to give the title compound (0.811 g).
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was subjected to silica gel flash column chromatography (elution solvent: n-hexane Z ethyl acetate)

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Abstract

ヒトβ3-アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用と高い選択性を有する一般式(I) [式中、R1は水素または低級アルキルであり;R2およびR3は、それぞれ独立して水素または低級アルキルであり;R4、R5およびR6は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり;R7は水素または低級アルキルであり;R8は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシなどであり;R9は-COR10、-A1-COR10または-O-A2-COR10などであり;Arは置換されてもよいフェニル基、またはヘテロアリール基を表し;Aは結合、-OCH2などである]で表される化合物、そのプロドラッグ、またはその薬理学的に許容される塩;それを含有する医薬組成物およびそれらの用途を提供する。

Description

明細書 ァミノアルコール誘導体、 それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 〔技術分野〕
本発明は、 β 3 -ァドレナリン受容体刺激作用を有する新規なアミノアルコー ' ル誘導体、 それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。
〔背景技術〕
交感神経の ι8—アドレナリン受容体には、 βい ]3 2および iS 3として分類され る 3種類のサブタイプが存在し、 それらは特定の生体内組織に分布し、 それぞれ が特有の機能を有することが知られている。
アドレナリン受容体は、 主に心臓に存在し、 当該受容体を介する刺激は 心拍数の増加、 心収縮力の増強を引き起こす。 ιδ 2—アドレナリン受容体は、 主 に血管、 気管支および子宮の平滑筋に存在し、 当該受容体を介する刺激は、 それ ぞれ血管および気管支の拡張、 ならびに子宮収縮の抑制をもたらす。 これまでに 多くの /^ェーアドレナリン受容体刺激薬および 3 2—ァ レオリン受容体刺激薬 が開発されており、 強心剤、 ,気管支拡張剤および切迫流 ·早産防止剤として医療 に供されている。 "
一方、 3—アドレナリン受 体は、 脂肪細胞、 脳、 胆嚢、.前立腺、 膀胱、 腸 管などに存在することが知られており （例えば、 非特許文献 1、 非特許文献 2、 非特許文献 3、 非特許文献 4舞 ） 、 当該受容体を介する刺激により、 脂肪の分 解作用、 熱産生の促進作用、 血糖降下作用；抗高脂血症作用 （トリグリセライド 低下作用、 コレステロール低下作用、 H D L—コレステロール上昇作用など） ； 抗うつ作用；膀胱の弛緩作用；腸管運動の抑制などが引き起こされることが報告 されている （例えば、 非特許文献 2、 非特許文献 5、 非特許文献 6、 非特許文献 7参照） 。 従って、 /3 3—アドレナリン受容体作動薬は、 肥満症、 糖尿病、 高脂 血症、 うつ病、 胆道運動亢進に由来する疾患、 排尿障害、 または消化管機能亢進 に由来する疾患などの治療または予防剤として有用であると考えられている。 現在、 抗肥満 ·糖尿病薬を中心に、 /33—アドレナリン受容体作動薬の研究開 発が盛んに行われているが； それらの多くは、 心拍数の増加、 筋肉振戦、 低カリ ゥム血症などの i3ェ受容体および Zまたは 32受容体の刺激に由来する作用を有 しており、 副作用の点で問題があった。 また、 最近、 i33受容体には種差が存在 することが確認され、 従来、 ラットなどのげつ歯類において ]33受容体刺激作用 が確認された化合 であっても、 ヒトにおいては弱い刺激作用しか認められない ことが報告されている （例えば、 非特許文献 8参照） 。 このような観点から、 ヒ ト 33—アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を有し、 β i受容体および β 2受容体の刺激に由来する副作用の少ない新規な jS 3—ァドレナリン受容体作 動薬の開発が望まれている。
Donaldson K.H.らは、 下記一般式：
Figure imgf000004_0001
[式中、 Raは、 必要に応じて、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 C — 6アルコキシ、 —6アルキル、 ニトロ、 シァノ、 ヒドロキシメチル、 トリフルォロメチル、 _N RfRfおよび— Rfは水素または Cに 4アルキルである） からな
Figure imgf000004_0002
る群から選択される 1個以上'の ¾換基で置換されてもよいフエエル基を表し； R bは水素または
Figure imgf000004_0003
アルキルを表し； RCはシァノ、 テトラゾールー 5—ィルま たは— C〇2Rg (Rgは水素％たは (^— 6アルキルである） を表し； Rdおよび Reは、 、 シァノ、
Figure imgf000004_0004
— 6 アルコキシを表す] で表される化合物が開示されているが （例えば、 特許文献 1 参照） 、 ^3—アドレナリン受容体に対する刺激作用、 選択性ともに十分ではな い。
非特許文献
1. Berkowitz DE.ら， 「Eur.. J. Pharmacol.」 ， 1995年， 289巻， ρ· 223- 228 2. Howe R. , 「Drugs of the Future] , 1993年， 18巻， 6号， p.529- 549 3. Ponti FD.ら， ["Pharmacol ogy」 ， 1995年， 51巻， p.288 - 297 4. Rodriguez M.ら， 「Brain Res. Mol. Brain Res.」 ， 1995年， 29巻， 2号， p.369-375
5. Simiand J.ら， 「Eur. J. Pharm.」 ， 1992年， 219巻， .193-201
6. Igawa Y.ら， 「日本泌尿器科学会雑誌」 ， 1997年， 88卷， 2号， p.183 7. Igawa Y.ら， 「Neurourol. Urodyn.」 ， 1997年， 16巻， 5号， p.363- 365 8. Furutani Y. , 「内分泌.糖尿病科」 ， 2001年， 12巻， 4号， p.416-422 特許文献
1. 国際公開第 99ノ 65877号パンフレット 〔発明の開示〕
本発明者らは、 ヒト )33_アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を示し 、 好ましくは jS 一および Zまたは 2—アドレナリン受容体刺激作用の軽減さ れた、 新規な化合物について鋭意研究を重ねた結果、 一般式 (I) で表されるァ ミノアルコ一ル誘導体が、 驚くべきことに /3ェ _および Zまたは )32—アドレナ リン受容体に比べて強力なヒト 33—アドレナリン受容体刺激作用を有すること を見出し、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、 一般式 (I) ： ,
Figure imgf000005_0001
〔式中、
R1は、 水素原子または低級アルキル基であり ；
R2および R3は、 それぞれ独立して、 水素原子または低級アルキル基であり
R4、 R5および R6は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級ァ ルキル基または低級アルコキシ基であり ；
R7は、 水素原子または低級アルキル基であり ；
R8は、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、.シク 口アルキル基、 ヘテロシクロアルキル基、 ァリール基、 ァリールォキシ基、 ァラ ルキルォキシ基、 ヘテロァリール基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 水酸基、 ジ （ 低級アルキル） アミノ基、 環状アミノ基、 ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基 、 低級ァシル基、 低級アルキルスルファニル基、 低級アルキルスルホニル基、 力 ルポキシ基、 低級アルコキシ力ルポニル基またはァラルキルォキシ力ルポニル基 を表すか、 あるいは R7と R8がー緖になって一 OCH2〇—、 または— CH=C H— CH=CH—を形成し；
R9は、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 シァノ基、 低級アルキル スルホニル基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 — C〇R1Q、 一 A1— COR 1Q、 または一〇— A2— C〇R1Qであり ；
R10は、 7K酸基、 低級アルコキシ基、 または— NRUR12を表し；
R11および R12は、 それぞれ独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 力ルポ キシ低級アルキル基、 または低級アルコキシカルポニル低級アルキル基を表すか 、 あるいは R 11および R 12が、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて 環状アミンを形成し；
Α1は、 低級アルキレン基、 または低級アルケニレン基を表し；
Α2は、 低級アルキレン基を表し；
A rは、 式： .：. ； '
Figure imgf000006_0001
で表される基、 またはへテロア M—ル基を表し；
R 13および R 14は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アル キル基、 ハロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 低級アルキルスルホ ニルァミノ基または低級ァシルアミノ基を表すか、 あるいは R 13および R 14が 隣接する場合、 それらが一緒になつて— NH— C (O) —NH—で表される基を 形成し、 但し、 R 13および R 14の一方が水素原子である場合、 他方は水酸基で なく ；
Aは、 結合、 一 OCH2—または— SCH2—である〕
で表される化合物またはそのプロドラッグ、 あるいはそれらの薬理学的に許容さ れる塩に関する。
また別の局面において、 本発明は、 前記一般式 (I) で表される化合物または その薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。 さらに別の局面において、 本発明は、 前記一般式 (I) で表される化合物また はその薬理学的に許容される塩を含有する肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排尿障害、 胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、 または消化管機能亢進に由 来する疾患の治療または予防剤に関する。
さらに別の局面において、 本発明は、 前記一般式 (I) で表される化合物また はその薬理学的に許容される塩と、 i33—アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥 満薬、 抗糖尿病剤、 抗高脂血症用剤および排尿障害治療薬から選択される少なく とも 1種とを組み合わせてなる医薬に関する。
さらに別の局面において、 本発明は、 肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排 尿障害、 胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、 または消化管機能亢進に由来 する疾患の治療または予防剤を製造するための前記一般式 (Ί) で表される化合 物またはその薬理学的に許容される塩の使用に関する。
さらに別の局面において、 本発明は、 肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排 尿障害、 胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、 または?化管機能亢進に由来 する疾患の治療または予防方法.に関 、 該方法は、 前記一般式 (I) で表される 化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を包含する。 本発明において、 下記の用語は、 特に断らない限り、 以下の意味を有する。 「八ロゲン原子」 とは、 フッ 原子、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を 表し、 好適には、 フッ素原子または塩素原子である。
「低級アルキル基」 とは、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基を 意味し、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソプチル 基、 s e c—プチル基、 t e r t—プチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネ ォペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 1一メチルブチル基、 2—メチルブチル 基、 1, 2—ジメチルプロピル基、 へキシル基、 イソへキシル基などが挙げられ る。 R1 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 Rn、 R12、 R13、 R14および R15に おける低級アルキル基は、 好適には炭素数;!〜 4のアルキル基であり、 さらに好 適にはメチル基である。 R'7、 R 8および R 9における低級アルキル基は、 好適に は炭素数 1〜4のアルキル基であり、 さらに好適にはメチル基、 ェチル基、 プロ ピル基またはィソプロピル基である。
「ハロ低級アルキル基」 とは、 同種または異種の 1〜 3個のハロゲン原子で置 換された低級アルギル基を意味し、 例えば、 トリフルォロメチル基、 2 , 2 , 2 一トリフルォロェチル基などが挙げられる。
「ヒドロキシ低級アルキル基」 とは、 水酸基で置換された低級アルキル基を意 味し、 例えば、 ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1ーヒドロキシ ェチル基、 3—ヒドロキシブチル基、 4—ヒドロキシブチル基などが挙げられ、 好適にはヒドロキシメチル基である。
「低級アルコキシ基」 とは、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシ 基を意味し、 例えば、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ 基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 .s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基 、 ペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基などが挙げられる。 R 4、 R 5、 R 6、 R 8および R 9における低級アルコキシ基は、 好適には 低級アルコキシ基であ り、 さらに好適にはメトキシ基またはエトキシ基である φ R 1 Qにおける低級ァ ルコキシ基は、 好適には C 4俾級アルコキシ基であり、 さらに好適にはェトキ シ基、 プロポキシ基、 イソプロボキジ基またはブトキシ基である。
「シクロアルキル基」 とは、 炭素数 3〜 7の飽和環状炭化水素基を意味し、 例 えば、 ·シクロプロピル基、 シグロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル 基、 シクロへプチル基が挙げ れ、 好適にはシクロペンチル基またはシクロへキ シル基である。
「ヘテロシクロアルキル基」 とは、 環内に酸素原子および硫黄原子から選択さ れるヘテロ原子を含有する、 3〜 7員の飽和複素環基を意味し、 例えば、 テトラ ヒドロフリル基、 テトラヒドロチェニル基、 テトラヒドロピラニル基などが挙げ られる。
「ジ （低級アルキル） アミノ基」 とは、 低級アルキル基で二置換されたァミノ 基を意味し、 例えば、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基などが挙げられる。 「環状ァミンまたは環状アミノ基」 とは、 環内に酸素原子を含んでもよい 5〜 7員の飽和環状アミノ基を意味し、 例えば、 ピロリジル基、 ピペリジル基、 モル ホリニル基などが挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基」 とは、 ジ （低級アルキル） アミノ基 で置換された低級アルキル基を意味し、 例えば、 ジメチルァミノメチル基などが 挙げられる。
「ァリール基」 とは、 非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、 低級ァ ルキル基、 ハロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 カルポキシ基およ び低級アルコキシカルポニル基から独立して選択される 1〜 3個の基で置換され る、 炭素数 6〜 1 4の芳香族炭化水素基を意味し、 例えば、 フエニル基、 2—フ ルオロフェニル基、 3—フルォ tiフエニル基、 4一フルオロフェニル基、 2—ク ロロフェニル基、 3 , 5—ジクロロフェニル基、 4一メチルフエニル基、 4—ト リフルォロメチルフエニル基、 2—メトキシフエ二ル基、 4—メトキシフエ二ル 基、 4ーヒドロキシフエニル基、 4—カルポキシフエニル基、 4ーメトキシカル ポニルフエニル基、 ナフチル基、 アントリル基、 フエナントリル基などが挙げら れ、 好ましくはフエニル基である。
「ァリールォキシ基」 とは、 （ァリ一ル） 一〇—で表される基を意味し、 例え ば、 フエノキシ基、 2—フルォ:口フエノキシ基、' 3—フルオロフエノキシ基、 4 一フルオロフエノキシ基、 2—クロ Ciフエノキシ基、 4 _クロロフエノキシ基、 3， 5—ジクロロフエノキシ基、 4一メチルフエノキシ基、 4—トリフルォロメ メ
チルブエノキシ基、 2—メトギシフエノキシ基、 4ーメトキシフエノキシ基、 2 ーヒドロキシフエノキシ基、 4, カルポキシフエノキシ基、 4ーメトキシカルポ ニルフエノキシ基、 ナフチルォキシ基、 アントリルォキシ基、 フエナントリルォ キシ基などが挙げられ、 好ましくはフエノキシ基である。
「ァラルキルォキシ基」 とは、 ァリール基で置換された低級アルコキシ基を意 味し、 例えば、 ベンジルォキシ基、 フエネチルォキシ基、 3—フエニルプロピル ォキシ基、 2—フルォ口べンジルォキシ基、 3—フルォ口べンジルォキシ基、 4 一フルォ口べンジルォキシ基、 2—クロ口べンジルォキシ基、 3 , 5—ジクロ口 ベンジルォキシ基、 4一メチルベンジルォキシ基、 4一トリフルォロメチルペン ジルォキシ基、 2—メトキシベンジルォキシ基、 2—ヒドロキシベンジルォキシ 基、 4一力ルポキシベンジルォキシ基、 4—メトキシカルポニルベンジルォキシ 基などが挙げられ、 好ましくはべンジルォキシ基である。
「ヘテロァリール基」 とは、 1〜5個の炭素原子ならびに〇、 Nおよび S原子 からなる群から独立して選択される 1〜4個のへテロ原子を含有する 5〜6員の 単環式芳香族複素瓌、 あるいは 1〜9個の炭素原子ならびに〇、 Nおよび S原子 からなる群から独立して選択される 1〜4個のへテロ原子を含有する 8〜1 4員 の二または三環式芳香族複素環を意味し、 但し、 これらの環は、 隣接する酸素原 子および/または硫黄原子を含まない。 単環式芳香族複素環としては、 例えば、 ピロリル、 フラニル、 チェニル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 ォキサゾリル、 ィ ソキサゾリル、 1， 2， 4—ォキサジァゾリル、 テトラゾリル、 チアゾリル、 ィ ソチアゾリル、 1， 2， 3—チアジアゾリル、 トリァゾリル、 ピリジル、 ピラジ ニル、 ピリミジルおよびピリダジニルなどが挙げられる。 二または三環式芳香族 複素環としては、 例えば、 インドリル、 インダゾリル、 ベンゾフラニル、 ベンゾ チェニル、 ベンゾトリアゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 フタラジニル、 ベン ズイミダゾリル、 カルバゾリルなどが挙げられる。 これらの複素環の全ての位置 異性体が考えられる （例えば、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジルな ど） 。 A rにおける好ましい ^テロァリール基は、 ピリジル、 ピラゾリル、 イン ドリル、 ベンゾトリアゾリルまたはガルバゾリルであり、 さらに好ましくはピリ ジルである。
「低級アルコキシカルポニル基」 とは、 （低級アルコキシ） 一 C O—で表され る基,を意味し、 例えば、 メトキ, カルポニル基、 エトキシカルポニル基、 プロボ キシカルポニル基、 イソプロポキシカルポニル基、 ブトキシカルボ二ル基、 イソ ブトキシカルポニル基、 s e c—ブトキシカルボ二ル基、 t e r ーブトキシカ ルポニル基、 ペンチルォキシカルポニル基、 へキシルォキシカルポニル基などが 挙げられ、 好適にはメトキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基、 プロポキシ カルボ二ル基、 イソプロポキシカルボ二ル基、 またはブトキシカルポニル基であ る。
「ァラルキルォキシカルポニル基」 とは、 （ァラルキルォキシ） —C O—で表 される基を意味し、 例えば、 ベンジルォキシカルポニル基などが挙げられる。
「カルボキシ低級アルキル基」 とは、 カルポキシ基で置換された低級アルキル 基を意味し、 例えば、 カルポキシメチル基、 2—力ルポキシェチル基、 1—カル ポキシェチル基、 3—力ルポキシプロピル基、 4一力ルポキシブチル基などが挙 げられ、 好適にはカルポキシメチル基である。
「低級アルコキジカルポニル低級アルキル基」 とは、 低級アルコキシ力ルポ二 ル基で置換された低級アルキル基を意味し、 例えば、 メトキシカルポニルメチル 基、 エトキシカルボニルメチル基、 プロポキシカルポニルメチル基、 イソプロボ キシカルポニルメチル基、 ブトキシカルポニルメチル基、 2— （エトキシカルボ ニル) ェチル基、 1 - (エトキシカルポニル) ェチル基、 3— (エトキシカルポ ニル） プロピル基、 4- (エトキシカルポニル） ブチル基などが挙げられ、 好適 にはメトキシカルボニルメチル基、 エトキシカルポニルメチル基、 プロポキシ力 ルポニルメチル基、 イソプロポキシカルポニルメチル基、 またはブトキシカルポ ニルメチル基である。
「アルキレン基」 とは、 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜4の 2価の飽和炭化 水素鎖を意味し、 例えば、 — CH2—、 — CH2CH2—、 一 CH (CH3) —、 _CH2CH2CH2—、 -CH (CH3) CH2 -、 — C CH (CH3) ―、 -C (CH3) 2—、 _CH. ( :H2CH3) —、 に CH2CH2CH2CH2—など の基が挙げられる。'； "
「低級アルケニレン基」 とは、 少なくとも 1個の二重結合を有する直鎖または 分岐鎖状の炭素数 2〜4の 2価の不飽和炭化水素鎖を意味し、 例えば、 一 CH = CH -、 -C (CH3) =CH 、 一 CH=CHCH2—、 一 CH2CH=CH - などの基が挙げられる。
「低級アルキルスルファニル基」 とは、 （低級アルキル） —S—で表される基 を意味し、 例えば、 メタンスルファニル基、 ェ夕ンスルファニル基、 プロパンス ルファニル基、 ブタンスルファニル基、 ペンタンスルファニル基、 へキサンスル ファニル基などが挙げられる。
「低級アルキルスルホ二ル塞」 とは、 （低級アルキル） 一 S02—で表される 基を意味し、 例えば、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基、 プロパンスル ホニル基、 ブタンスルホニル基、 ペンタンスルホニル基、 へキサンスルホニル基 などが挙げられ、 好適にはメタンスルホニル基である。
「低級アルキルスルホニルァミノ基」 とは、 （低級アルキル） — S 02 NH— で表される基を意味し、 例えば、 メタンスルホニルァミノ基、 エタンスルホニル アミノ基、 プロパンスルホニルァミノ基、 イソプロパンスルホニルァミノ基、 ブ タンスルホニルァミノ基、 .ペンタンスルホニルァミノ基、 へキサンスルホニルァ ミノ基などが挙げられ、 好適にはメタンスルホニルアミノ基である。
「低級ァシル基」 とは、 H- C (O) 一または （低級アルキル） —C (O) 一 で表される基を意味し、 例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブ チリル基、 イソプチリル基、 ピパロィル基などが挙げられ、 好適にはァセチル基 である。
「低級ァシルァミノ」 とは、 H— C (〇） NH—または （低級アルキル） — C (O) NH—で表される基を意味し、 例えば、 ホルミルアミノ基、 ァセチルアミ ノ基、 プロピオニルァミノ基、 プチリルアミノ基などが挙げられ、 好適にはホル ミルアミノ基である。
本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物において 1つまたはそれ以上の不 斉炭素原子が存在する場合、 本発明は各々の不斉炭素原 ¾が R配眞の化合物、 S 配置の化合物、 およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。 ま たそれらのラセミ化合物、 ラセミ混合物、 単一のェナンチォマー、 ジァステレオ マー混合物が本発明の範囲に含まれる。'また本発明の前記一般式 ( I ) で表され る化合物において 1つまたはそれ以上の幾何学異性が存在する場合、 本発明はそ の cis異性体、 trans異性体、 そ, らの混合物のいずれも包含する。 さらに本発明 の前記一般式 （I ).で表される化合物には、 水和物やエタノール等の医薬品とし て許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。 .
本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物は、 塩の形態で存在することがで きる。 このような塩としては、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などの鉱酸との付加塩、 ギ酸、 酢酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホ ン酸、 P—トルエンスルホン酸、 プロピオン酸、 クェン酸、 コハク酸、 酒石酸、. フマル酸、 '酪酸、 シユウ酸、 マロン酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 炭酸、 グ ル夕ミン酸、 ァスパラギン酸等の有機酸との付加塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩 、 カルシウム塩等の無機塩基との塩、 トリェチルァミン、 ピぺリジン、 モルホリ ン、 リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
本発明において 「プロドラッグ」 とは、 生体内において前記一般式 (I) に変 換される化合物を意味し、 このようなプロドラッグはまた本発明の範囲内である 。 プロドラッグの様々な形態が当該分野において周知である。
例えば、 本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物が力ルポキシ基を有する 場合、 プロドラッグとして、 当該カルボキシ基の水素原子と、 以下のような基： 低級アルキル基 （例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 ter t-ブチル基など） ；低級ァシルォキシメチル基 （例えば、 ピバロ ィルォキシメチル基など） ； Γ— (低級ァシルォキシ） ェチル基 （例えば、 1一 (ピバロィルォキシ) ェチル基など） ；低級アルコキシカルボニルォキシメチル 基 （例えば、 tert—ブトキシカルポニルォキシメチル基など） ； 1— (低級アル コキシカルボニルォキシ） ェチル基 （例えば、 1— (tert-ブトキシカルポニル ォキシ） ェチル基など） ；または 3—フタリジル基との置換により形成されるェ ステルが挙げられる。
また本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物が水酸基を有する場合、 プロ ドラッグとして、 当該水酸基,の :水素原子と、 以下のような基：低級ァシル基 （例 えば、 ァセチル基、 *プロピオニル基、"プチリル基、 イソプチリル基、 ピバロィル 基など） ；低級アルコキシカルボニル S (例えば、 メトキシカルポニル基、 エト キシカルポニル基、 プロポキシカルボ二ル基、 イソプロポキシカルポニル基、 tert-ブトキシカルボニル基な, ） ；スクシノィル基；低級ァシルォキシメチル 基 （例えば、 ピバロィルォキシメチル基など） ； 1一 （低級ァシルォキシ） ェチ ル基 （例えば、 1— (ピパロィルォキシ） ェチル基など） ；または低級アルコキ シカルポニルォキシメチル基 （例えば、 tert—ブトキシカルポニルォキシメチル 基など） との置換により形成される化合物が挙げられる。
また本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物が、 一 NHまたは一 NH 2の ようなアミノ基を有する場合、 プロドラッグとして、 当該アミノ基の水素原子と、 以下のような基：低級ァシル基 （例えば、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブチリ ル基、 イソプチリル基、 ピバロィル基など） ；低級アルコキシ力ルポニル基 （例 えば、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基、 プロポキシカルポニル基、 イソプロポキシカルポニル基、 tert-ブトキシカルボニル基など） ；または低級 ァシルォキシメトキシカルポニル基 (例えば、 ピパロィルォキシメトキシカルポ ニル基など） との置換により形成される化合物が挙げられる。
これらのプ 0ド^ッグ化合物は、 自体公知の方法、 例えば、 T.W.Greeneおよび P.G.H.Wuts, rprotective Groups in Organic Synthesis 第 3版、 およびそこ に記載された参考文献に従って、 一般式 (I) で表される化合物から製造するこ とができる。. 上記一般式' ( I ) で表される化合物のひとつの実施態様において、
R1は、 好ましくは水素原子またはメチル基であり、
R2および R3は、 好ましぐは少なくとも一方が水素原子であり、 さらに好ま しくは R 2および R 3が水素原子であり ； ·
R4、 R5および R6は、 それぞれ独立して、 好ましくは水素原子、 ハロゲン原 子または低級アルキル基であり、 さらに好ましくは水素原子または低級アルキル 基であり ；
R7は、 好ましくは水素原子または (^-4低級アルキル基であり ；
R8は、 好ましぐは水素原子、 ハゴゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキ シ基、 シクロアルキル基、 ジ （低級アルキル） アミノ基、 低級ァシル基、 低級ァ ルキルスルファニル基、 カルボキシ基または低級アルコキシカルポニル基であり、 さらに好ましくは水素原子、 />6ゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ジ （低級アルキル） アミノ基、 力ルポキシ基または低級アルコキシカルポニル基 であり、 なおさらに好ましくは水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級 アルコキシ基またはジ （低級アルキル） アミノ基であり ； '
R9は、 好ましくは水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低級アル キル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 シァノ基、 低 級アルキルスルホニル基、 ίま級アルキルスルホニルァミノ基、 一 C〇R1Q、 一 A1— C〇R1G、 または一〇一A2— C〇R1Qであり、 さらに好ましくは一 CO 1 1(またはー〇_八2—( 〇1 1()でぁり、 なおさらに好ましくは一 COR 10ま たはー〇〇112〇〇1 10でぁり、
ここで、 R1()は、 好ましくは水酸基または低級アルコキシ基であり、
A1は、 好ましくは一 CH2CH2—または一CH CH—であり、 さらに好ま しくは— CH2CH2—であり、
A2は、 好ましく — CH2— -CH (CH3) —または一 C (CH3) 2—で あり、 さらに好ましくは一 CH2—であり ；
Arは、 好ましくは式：
Figure imgf000015_0001
で表される基、 ピリジル基、 ピラゾリル基、 インドリル基、 ベンゾトリアゾリル 基またはカルバゾリル基であり、.
さらに好ましくは式：
Figure imgf000015_0002
で表される基、 またはピリジル基であり、 _
ここで、 R 13および R 14は:,:'それぞれ独立して、 ^ま υくは水素原子、 ハロ ゲン^子、 水酸基、 低級ァ キルスルホニルァミノ基または低級ァシルァミノ基 であるか、 あるいは R 13および R 14が隣接する場合、 それらが一緒になつて一 NH-C (Ο) 一 ΝΗ—で表さ''れる基を形成し、 伹し、 R13および R14の一方 が水素原子である場合、 他方は 酸基でなく、
さらに好ましくは R 13が水酸基であり、 R 14が低級アルキルスルホニルァミ ノ基であり、
R15は、 好ましくはメチル基であり ；
Αは、 好ましくは結合または一 OCH2—であり、 さらに好ましくは結合であ る。 本発明の好ましい実施態様は、 一般式 (II)
Figure imgf000016_0001
〔式中、
R1は、 水素原子、 または低級アルキル基であり ；
R2および R3は、 それぞれ独立して、 水素原子または低級アルキル基であり R4、 R5および R6は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級ァ ルキル基または低級アルコキシ基であり ；
R7は、 水素原子、 または低級アルキル基であり ；
R8は、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ジ （ 低級アルキル） アミノ基、 カルポキシ基、 または低級アルコキシカルポニル基で あり ； ノ
R9は、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 八口低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 シァノ基、 低級アルキル スルホニル基、 低級アルキルスルホ二ルァミノ基、 _C〇R1Q、 一 A1— COR 10、 または一O— A2— COR1Qを表し； ， '
R1Qは、 水酸基、'低級ァ).レ;コキシ基、 または— NRUR12を表し；
R 11および R 12は、 それぞれ独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 力ルポ キシ低級アルキル基、 または低級アルコキシカルポニル低級アルキル基を表すか 、 あるいは R 11および R 12が、 ^それらが結合している窒素原子と一緒になつて 環状アミンを形成し； '
A1は、 低級アルキレン基、 または低級アルケニレン基を表し；
A 2は、 低級アルキレン基を表し；
R15は、 低級アルキル基である〕
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である。 本発明のさらに好ましい実施態様は、 上記一般式 (II) において、
R9が、 — COR1()、 または一〇CH2COR1Qであり、 R1Qが、 水酸基または低級アルコキシ基である化合物またはその薬理学的に 許容される塩である。 ' 本発明のなおさらに好ましい実施態様は、 上記一般式 (II) において、 R9が、 一 COR10、 または一 OCH2COR10であり、
R1Qが、 水酸基または低級アルコキシ基であり、
R2および R3の少なくともひとつが、 水素原子である化合物またはその薬理 学的に許容される塩である。 本発明の特に好ましい実施態様は、 上記一般式 (II) において、
R 2および R 3が、 水素原子であり ；
ひとつの局面において、 R4および R5が、 それぞれ独立して、 水素原子また は低級アルキル基であり、 R 6が低級アルキル基であり、
別の局面において、 R4が水素原子であり、 R5および R6が、 それぞれ独立し て低級アルキル基であり ；
R9が、 一 C〇R1Qまたは一OCHsCOR1。であり ；
R1Qが、 水酸基または低級アルコキシ基である化合物またはその薬理学的に 許容される塩である。 .：. ； ' 本発明の別の特に好ましい実施態様は、 上記一般式 (II) において、
R 2および R 3が、 水素原子であり ；
R4、 R 5および R 6が、 水素 子であり ；
R8が、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 またはジ （低級 アルキル） アミノ基であり、 さらに好ましくは低級アルキル基であり ；
R9が、 一 C〇R1()または—〇CH2C〇R1()であり ；
R1Qが、 水酸基または低級アルコキシ基である化合物またはその薬理学的に 許容される塩である。 本発明の好ましい化合物の具体例は、 以下からなる群から選択される化合物ま たはその低級アルキルエステルあるいはそれらの薬理学的に許容される'塩である
4， 一 {2- [ (1 S, 2 R) 一 2—ヒドロキシ一 2— （4ーヒドロキシ一 3 一メタンスルホニルァミノフエニル） — 1—メチルェチルァミノ] エトキシ } 一 3， ， 5， 一ジメチルビフエ二ルー 4—カルボン酸；
4， - { 2 - [ (1 S, 2R) —2—ヒドロキシ一2— (4—ヒドロキシ一 3 —メタンスルホニルァミノフエニル） _ 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } ピ フエ二ルー 4一力ルボン酸；
4' - {2- [ (R) —2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシ一 3—メタン スルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } -2' , 6， ージメチル ビフエ二ルー 4一力ルボン酸； ·
(4' ― {2- [ (I S, 2R) —2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシ一 3 一メタンスルホニルァミノフエニル) 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } 一 3， ， 5， —ジメチルビフエ二ルー 4—ィルォキシ） 酢酸； '
4' - {2- [ (1 S, 2R) 一 2—ヒドロキシー 2 _ (4—ヒドロキシ一 3 一メタンスルホニルァミノフエニル） — 1—メチルェチルァミノ] エトキシ } ― 2， ， 6， —ジメチルビフエ二ルー 4一力ルボン酸； ，
(4， 一 {2- [ (1 S,, -2R) —2—ヒド ΰキシ一 2— （4—ヒドロキシ一 3—メタンスルホエルァミノフエ二ル） — 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } ー2， ， 6' —ジメチルビフエニル一4—ィルォキシ） 酢酸；.
4' - {2- [ (R) —2^ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシー 3—メタン スルホニルァミノフエニル） ルァミノ] エトキシ } —2—メチルビフエニル 一 4—カルボン酸 ·;
4' 一 {2- [ (R) —2—ヒドロキシー 2— （4ーヒドロキシー 3—メタン スルホニルァミノフエニル） エヂルァミノ] エトキシ } ビフエニル— 3, 4—ジ カルボン酸；
3— (Ν， Ν—ジメチルァミノ） 一4' ― {2- [ (R) 一 2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシ一 3—メタンスルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } ビフエ二ルー 4—カルボン酸； 3—エトキシ— 4， 一 {2- [ (R) —2—ヒドロキシ— 2— (4—ヒドロキ シー 3—メタンスルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } ビフエ二 ルー 4一力ルボン酸；
4， 一 {2— [ (R) 一 2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシ一 3—メタン スルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } ビフエニル— 4—カルボ ン酸；
4' - {2- [ (R) 一 2—ヒドロキシー 3— （2—ォクソ一2， 3—ジヒド ロー 1H—べンゾイミダゾール— 4一ィルォキシ） プロピルァミノ] エトキシ } -3' , 5 ' 一ジメチルビフエ二ルー 4一力ルポン酸；および
4' - {2- [ (R) 一 2—ヒドロキシ一 3— (2—ォクソ一2, 3—ジヒド 口 _ 1H—ベンゾイミダゾール—4一ィルォキシ) プロピルァミノ] エトキシ } —3—イソプロピル— 3' ， 5， 一ジメチルビフエ二ルー 4—カルボン酸。 本発明の一般式 (I) で表される化合物は、 スキーム 1〜 5に示す方法により 製造することができる。
スキーム 1
Figure imgf000019_0001
(I)
(式中、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 Aおよび A rは前 記定義の通りであり、 Y1は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メタンスルホ二 ルォキシ基または p—トルエンスルホニルォキシ基などの脱離基を表す） 工程 1 _ 1
ァミノアルコール (X)とアルキル化剤 (XI)とを、 不活性溶媒 （例えば、 N, N ージメチルホルムアミド、 ァセトニトリルなど） 中、 塩基 （例えば、 N, N—ジ イソプロピルェチルァミン、' トリェチルァミンなど） の存在下に反応させること により、 一般式 (I) で表される化合物が得られる。
また、 R8および/または R9中にカルボン酸エステル基を有する化合物 （I) は、 適切な溶媒 （例えば、 エタノールなど） 中、 アルカリ水溶液を用いて加水分 解することにより対応するカルボン酸へ変換することができる。 さらにこのカル ボン酸は、 不活性溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラン、 塩化メチレン、 N， N— ジメチルホルムアミドなど） 中、 縮合剤 （例えば、 ジフエニルホスホリルアジド、 シァノリン酸ジェチル、 N—ェチル _Ν' —ジメチルァミノプロピルカルポジィ ミド塩酸塩など） の存在下に NHRHR12で表されるァミンと縮合させること により対応するカルボン酸アミドへ変換することができる。 一般式 (I) で表される化合物のうち、 一般式 (la) で表される化合物はスキ —ム 2に示す方法により製造することができる。 '
Figure imgf000021_0001
(XIII)
1)必要に応じてエステルの加水分解
工程 2-4 必要に応じてカルポキシ基のアミド化
2) 脱ベンジル化
Figure imgf000021_0002
(式中、 R1, R2、 R3、 R .R5 R6, R7、， R8、 R9、 R15および Y1は前 記定義め通りであり、 Bn ベンジル基を表し、 R2Qは水素原子または低級ァ ルキル基を表すか、 あるいは隣接する 2つの R 2 Qが、 —C (CH3) 2C (CH3 ) 2—で表される基を形成し、 "^2は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子またはト リフルォロメ夕ンスルホニルオ^シ基を表す）
工程 2_1
ァミノアルコール (XII)とアルキル化剤 (XI)とを、 不活性溶媒 （例えば、 N， N—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリルなど） 中、 塩基 （例えば、 N， N- ジイソプロピルェチルァミン、 トリェチルァミンなど） の存在下に反応させるこ とにより、 一般式 (XIII) で表される化合物が得られる。
工程 2— 2および 2— 3
また化合物 (XIII) は、 以下のような反応によっても得ることができる。.すな わち、 アミノアルコ一ル （XII) とアルキル化剤 （XIV) とを、 工程 2—1と同様 に縮合させることにより、 化合物 (XV) が得られる。 続いて化合物 （XV) を、 不 活性溶媒 （例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 1， 4 _ジォキサン、 トル ェンなど） 中、 パラジウム触媒 （例えば、 テトラキス （トリフエニルホスフィン ) パラジウム （0 ) 、 ジクロロビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （I I ) など） および塩基 （例えば、 フッ化セシウム、 炭酸ナトリウムなど） あるいは 必要に応じて触媒臺の配位子 （例えば、 ジフエニルホスフイノフエ口センなど) の存在下に、 ボロン酸誘導体 （XVI) と反応させることにより、 化合物 （XI I I) が得られる。
工程 2 _ 4
化合物 （XI I I) は、 ベンジル基を不活性溶媒 （例えば、 エタノール、 Ν, Ν— ジメチルホルムアミドなど） 中、 水素雰囲気下に金属触媒 （例えば、 パラジウム 炭素、 酸化白金など） の存在下で除去することにより、 化合物 （l a) へ変換す ることができる。 '
また、 R 8および Zまたは R 9中にカルボン酸エステル基を有する化合物 (XI I I) は、 適切な溶媒 （例えば、 エタノールなど） 中、 アルカリ水溶液を用い て加水分解することにより対応するカルボン酸へ変換することができる。 さらに このカルボン酸は、 不活性溶媒 （例えば、 テトラヒドロスラン、 塩化メチレン、 N, N—ジメチルホルムアミ,:ドなど） 中、 縮合剤 （例えば、 ジフエ二ルホスホリ ルアジド、 シァノリン酸ジェチル、 ^'—ェチルー1^ ' —ジメチルァミノプロピル カルポジイミド塩酸塩など） の存在下に NH R H R 1 2で表されるァミンと縮合 させることにより対応するカルボン酸アミドへ変換することができる。 これらの カルボン酸、 カルボン酸アミド, 、 上記と同様にベンジル基を除去することによ り、 化合物 （l a) へ変換することができる。 一般式 ( I ) で表される化合物のうち、 一般式 (lb) で表される化合物はスキ ーム 3または 4に示す方法により製造することができる。
Figure imgf000023_0001
(式中、 R1 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R15、 R2Qおよび Bnは前記 定義の通りであり、 R 21は水素原子またはベン ル基を^ザ）
工程 3—1 . · . ,.
ァミノアルコ^ "ル誘導体 (Xlla) とアルデヒド誘導体 (XVII) とを、 適切な溶 媒 （例えば、 ァセトニトリル、 矛トラヒドロフラン、 トルエンなど） 中、 還元剤 の存在下に還元アミノ化反応に すことにより、 化合物 （XVIII) が得られる。 当該反応に使用できる還元剤としては、 例えば、 NaBH4、 NaBH3CN、 NaBH (〇Ac) 3などの水素化ホウ素アルカリ金属類、 ΒΗ3 ·ピリジン、 ΒΗ3 · Ν, Ν—ジェチルァニリンなどのポラン類などが挙げられ、 必要に応じ て酢酸、 ρ—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 硫酸、 塩酸などの酸を添 加して反応を行うことができる。 また当該反応においてアルデヒド誘導体 （XVII ) の代わりにアルデヒドと等価なァセタール誘導体を用いて同様に反応を行うこ とができる。
工程 3— 2および 3— 3 また化合物 ανιπ) は、 以下のような反応によっても得ることができる。 す なわち、 ァミノアルコール誘導体 （Xl la) とアルデヒド誘導体 （XIX) とを、 ェ 程 3— 1と同様に還元アミノ化反応に付すことにより、 化合物 （XX) が得られる 。 当該反応においてアルデヒド誘導体 （XIX) の代わりにアルデヒドと等価なァ セタール誘導体を用いて同様に反応を行うことができる。 続いて、 化合物 (XX) とボロン酸誘導体 （XVI) とを、 工程 2— 3と同様にして反応させることにより 化合物 （XVI I I) が得られる。
工程 3— 4
以下、 化合物 （XVI I I) は、 工程 2— 4と同様にして、 一般式 (lb) で表され る化合物へ変換することができる。 一
Figure imgf000024_0001
2)保護基の除去 (式中、 R1, R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R15、 R2Qおよび Y2は前記定 義の通りであり、 TESは'トリェチルシリル基を表し、 SEMは 2— (トリメチ ルシリル） エトキシメチル基を表す）
工程 4—1
ァミノアルコール誘導体 （XXI) とカルボン酸誘導体 （XXII) とを、 不活性溶 媒 （例えば、 テトラヒドロフラン、 塩化メチレン、 N， N—ジメチルホルムアミ ドなど） 中、 適切な縮合剤の存在下に縮合させることにより、 アミド誘導体 （ XXIII) が得られる。 当該反応に使用できる縮合剤としては、 例えば、 ジフエ二 ルホスホリルアジド、 シァノリン酸ジェチル、 N, N—ジシクロへキシルカルポ ジイミド、 N—ェチル— N， ージメチルァミノプロピルカルポジイミド塩酸塩、 ベンゾトリアゾール— 1—ィルォキシトリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥムへ キサフルォロホスフェートなどが挙げられ、 必要に応じて、 N—ヒドロキシスク シンイミド、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルなどの活性化剤を添加して反応 を行うことができる。 '
またこのアミド誘導体 （XXIII) は、 カルボン酸誘導体 （XXII) を常法に基づ き活性エステル （例えば、 4一二トロフエニルエステル、 2 , 5—ジォキサピロ リジンエステルなど） に変換した後、 ァミノアルコール誘導体 （XXI) と縮合さ せることによつても得ること,が^ =きる。 '
工程 4— 2 '; "
アミド誘導体 （ΧΧΠΙ) を、 不活性溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラン、 塩化 メチレンなど） 中、 塩基 （例えば、 N, N—ジイソプロピルェチルァミンなど） の存在下に 2— （トリメチル^ ル） エトキシメチルクロリドと反応させ、 続い てふつ化テトラプチルアンモニゥムを用いて TES基の除去を行うことにより化 合物 （XXIV) が得られる。
工程 4一 3
化合物 （XXIV) は、 不活性溶媒 （例えば、 テトラヒドロフランなど） 中、 ジポ ラン、 ポラン 'テトラヒドロフラン錯体、 ポラン ·ジメチルスルフイド錯体、 ポ ラン 'ピリジン錯体、 水素化ホウ素ナトリウム Z酢酸などの還元剤を用いて還元 することにより、 化合物 （XXV) へ変換することができる。 工程 4一 4〜4_6
また化合物 （XXV) は、 以下のような反応によっても製造することができる。 すなわち、 カルボン酸誘導体 (XXII).の代わりにカルボン酸誘導体 (XXVI) を用い 、 工程 4— 1〜4一 3と同様な反応を行うことにより、 アミド誘導体 (XXIX) が 得られる。
工程 4一 7
アミド誘導体 （XXIX) とボロン酸誘導体 （XVI) とを、 工程 2— 3と同様に反 応させることにより、 化合物 （XXV) が得られる。
工程 4— 8
化合物 （XXV) は、 必要に応じて、 常法によりエステル基の加水分解、 力ルポ キシ基のアミド化後、 不活性溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリ ルなど） 中、 ほうふつ化リチウムあるいはふつ化テ卜ラブチルアンモニゥムなど を用いて SEM基の除去を行うことにより、 一般式 (lb) で表される化合物へ変 換することができる。 · 一般式 (I) で表される化合物のうち、 一般式 (la) で表される化合物はスキ ーム 5に示す方法によっても製造することができる。 ，
化
Figure imgf000026_0001
(式中、 R 、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R15、 R20、 Y2 、 Bnおよび TESは前記定義の通りであり、 Xは塩素原子、 臭素原子またはョ ゥ素原子を表す） '
工程 5 - 1
アルキル化剤 （XXX) とァミン誘導体 (XXXII) とを、 不活性溶媒 （例えば、 N , N—ジメチルァセトアミド、 N, N—ジメチルホルムアミドあるいはエタノー ルなど） 中、 塩基 （例えば、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 小リエチル ァミンなど） の存在下または非存在下に反応させ、 続いて得られる生成物の TE S基を、 不活性溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリルなど） 中、 ふつ化テトラプチルアンモニゥムまたはフッ化水素などを用いて除去することに より、 一般式 (XIII) で表される化合物が得られる。 また、 化合物 （XIII) は、 エポキシド （XXXI) とァミン誘導体 （XXXII) とを、 同様にして反応させること によっても得られる。
工程 5— 2および 5— 3
また化合物 （XIII) は、 以下のような反応によっても製造することができる。 すなわち、 アルキル化剤 （XXX) またはエポキシド （XXXI) と、 ァミン誘導体 （ XXXIII) とを、 工程 5— 1と同様にして反応させることにより、 化合物 （XV) が 得られる。 続いて、 化合物 αν) とボロン酸誘導体 n) とを、 工程 2— 3と 同様にして反応させることによ:り化合物 （XIII)'が得られる。
工程 5— 4 ': "
以下、 化合物 （XIII) は、 工程 2— 4と同様にして、 一般式 (la) で表される 化合物へ変換することができる。 スキーム 2およびスキーム 3において用いられる出発原料のうち、 アミノアル コール誘導体 （XII) および （Xlla) は、 スキーム 6または 7に示す方法により 製造することができる。
Figure imgf000028_0001
(XXXVII) (XXXVIII)
Figure imgf000028_0002
(式中、 R 1 R 1 5および B nは前記定義の通りである）
工程 6 _ 1〜 6— 3
ァミノアルコール誘導体 （XXXIV) を、 トリフルォロ酢酸ェチルを用いてトリ フルォロアセチル化し、 得られるトリフルォロ酢酸アミ H( χχν) を酢酸などの 溶媒中、 硝酸を用いてニトロ,化することにより、' 化合物 （XXXVI) が得られる。 続いて、 化合物 （ XVI) のフエノール性水酸基を、 不活性溶媒 （例えば、 N， N—ジメチルホルアミドなど） 中、 塩基 （例えば、 炭酸カリウムなど） の存在下 、 ベンジルハライド （例えば ベンジルブロミドなど） を用いてベンジルイ匕する ことにより、 化合物 （XXXVI I) , 得られる。
工程 6— 4〜 6— 6
化合物 απνιι) のニトロ基を、 適切な還元剤 （例えば、 亜鉛 Ζ塩化アンモニ ゥムなど） を用いて還元することにより、 ァニリン誘導体 αχχνπι) が得られ る。 次いでァニリン誘導体 （XXXVI I I) を、 不活性溶媒 （例えば、 酢酸ェチル、 テトラヒドロフランなど） 中、 塩基 （例えば、 ピリジンなど） の存在下に、 低級 アルキルスルホニルクロリド'（XXXIX) と縮合させ、 続いて化合物 （XL) のトリ フルォロアセチル基を、 常法により、 アルカリ水溶液を用いて加水分解すること により、 ァミノアルコール （XI I) が得られる。 工程 6 - 7
ァミノアルコール誘導体 （XII) は、 必要に応じて、 適切な溶媒 （例えば、 メ 夕ノール、 テ卜ラヒドロフランなど） 中、 還元剤の存在下にべンズアルデヒドと の還元アミノ化反応に付すことにより、 化合物 （XLI) へ変換することができる 。 当該反応に使用できる還元剤としては、 例えば、 NaBH4、 NaBH3CN 、 NaBH (〇Ac) 3などの水素化ホウ素アルカリ金属類、 あるいは水素雰囲 気下における酸化白金などの金属触媒が挙げられ、 必要に応じて酢酸、 p—トル エンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 硫酸、 塩酸などの酸を添加して反応を行う ことができる。 スキーム 4において用いられるァミノアルコール誘導体 （XXI) は、 スキーム 7に示す方法により製造することができる。
Figure imgf000029_0001
(式中、 R R15、 Bnおよび TESは前記定義の通りであり、 X1は塩素原 子または臭素原子を表す）
工程 7—1
フエノール誘導体 (XLII) を、 常法に従ってニトロ化し、 続いて得られるニト 口フエノール誘導体のフエノール性水酸基を、 塩基.（例えば、 炭酸カリウムなど ) の存在下にべンジルハライド （例えば、 ベンジルブロミドなど） を用いてベン ジル化すると化合物 （XLI I I) が得られる。
工程 7 - 2および 7— 3
化合物 （XLI I I) は、 工程 6 _ 4および 6— 5と同様にして、 化合物 （XLIV) へ変換することができる。 続いて化合物 （XLIV) を、 不活性溶媒 （例えば、 酢酸 ェチル、 クロ口ホルム、 メタノール、 テトラヒドロフランなど） 中、 ハロゲン化 剤 （例えば、 塩素、 臭素、 三臭化水素酸ピロリドンなど） および必要に応じて触 媒量の酸 （例えば、 硫酸など） の存在下でハロゲン化することにより、 フエナシ ルハライド誘導体 （XLV) が得られる。
工程 7— 4
フエナシルハライド誘導体 QiLV) を、 不活性溶媒 （例えば、 ジェチルェ一テ ル、 テトラヒドロフラン、 1， 2—ジメトキシェタンなど） 中、 必要に応じて光 学活性リガンドの存在下、 ポラン ·ジメチルスルフィド錯体、 ポラン *テトラヒ ドロフラン錯体、 ボラン · N, N—ジェチルァニリン錯体などの還元剤を用いて 還元することにより、 ハロヒドリン誘導体 (XLVI) が得られる。 当該反応に使用 できる光学活性リガントとしては、 例えば、 ( 2 R) - , a—ジフエ二ルー 2 一ピロリジンメタノール、 （1R, 2S, 3R, 4S) - 3-アミノ- 1 , 7, -7-；トリメチルビシク口 [2. 2. 1]ヘプタン- 2 -オールな が挙げられる。 '
工程 7 - 5 '! '■
ハロヒドリン誘導体 （XLVI) を、 不活性溶媒 （例えば、 N, N—ジメチルホル ムアミドなど） 中、 アジ化ナドリゥムと反応させ、 続いて得られるアジド誘導体 を金属触媒 （例えば、 酸化白金, ど） の存在下に加水素分解反応に付すことによ り、 ァミノアルコール （XI I) が得られる。 またァミノアルコール （XI I) は、 ァ ジド誘導体を適切な還元剤 （例えば、 トリフエニルホスフィン一水など） を用い て還元することによつても得ることができる。
工程 7— 6
また、 ハロヒドリン誘導体 （XLVI) を工程 7— 5と同様にしてアジド化後、 得 られるアジド誘導体の水酸基 、 不活性溶媒 （例えば、 N, N—ジメチルホルム アミド、 テ'トラヒドロフランなど） 中、 塩基 （例えば、 ピリジン、 イミダゾール など、 および必要に応じて触媒量のジメチルァミノピリジンの添加など） の存在 下、 クロロトリエチルシランを用いて保護し、 続いてアジド基とベンジル基を、 金属触媒 （例えば、 パラジウム炭素など） の存在下、 加水素分解反応に付すこと により、 化合物 （XXI) が得られる。
工程 7 _ 7
ハロヒドリン誘導体 （XLVI) を、 必要に応じてヨウ化物 （例えば、 ヨウ化ナト リウムなど） を用いてョード化し、 八ロヒドリンの水酸基を工程 7— 6と同様に してトリェチルシリル化し、 不活性溶媒 （例えば、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロフランなど） 中、 塩基 （例えば、 N, N—ジイソプロピルェチ ルァミンなど） の存在下または非存在下にベンジルァミンと反応させ、 続いてふ っ化テトラプチルァンモニゥムを用いて T E S基を除去することにより、 化合物 (XLI) が得られる。 スキーム 5において用いられる出発原料のうち、 アルキル化剤 （XXX) および エポキシド誘導体 （XXXI) は、 スキーム 8に示す方法により製造することができ る。
スキーム 8 , ；
1) 必要に応じて
ノヽロゲン交換
Figure imgf000031_0001
2) TES- CI/塩基
(式中、 R R 1 5、 X 1、 Χ、·' P nおよび T E Sは前記定義の通りである) 工程 8— 1
八ロヒドリン誘導体 （XLVI I) を、 必要に応じてヨウ化物 （例えば、 ヨウ化ナ ト.リウムなど） を用いてョード化し、 得られたハロヒドリンの水酸基を、 不活性 溶媒 （例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフランなど） 中、 塩基 （例えば、 ピリジン、 イミダゾ一ルなど、 および必要に応じて触媒量のジメ チルァミノピリジンの添加など） の存在下、 クロロトリエチルシランを用いて保 護することにより、 化合物 （XXX) が得られる。
工程 8— 2' 化合物 （XXX) は、 不活性溶媒 （例えば、 テトラヒドロフランなど） 中、 ふつ 化テトラプチルアンモニゥムを用いて T E S基の除去とそれに引き続く環化を行 うことにより、 エポキシド誘導体 （XXXI) に変換することができる。 スキーム 1または 2において用いられる出発原料のうち、 アルキル化剤 （XI) および （XIV) は、 スキーム 9または 1 0に示す方法により製造することができ る。 ス
Figure imgf000032_0001
(XLVIII) (L)
(
Figure imgf000032_0002
Y 1および Y 2は前 記定義の通りであり、 P h 3 P トリフエニルホスフィンを表し、 D AADはァ ゾジカルボン酸ジ低級アルキル ステルを表す）
工程 9—1 '
フエノール誘導体 （XLVI I I) と Tルコール誘導体 （XLIX) とを、 トリフエニル ホスフィンおよびァゾジカルボン酸ジ低級アルキルエステル （例えば、 ァゾジ力 ルポン酸ジイソプロピルなど） の存在下、 光延反応として当業者に周知の反応に 付すことにより、 化合物 （XIV) が得られる。
工程 9— 2および 9— 3
フエノール誘導体 （XLVI I I) とボロン酸誘導体 （XVI) とを、 工程 2— 3と同 様にして縮合させることにより、 化合物 （L) が得られる。 続いて化合物 （L) と アルコール誘導体 （XLIX) とを、 工程 9— 1と同様にして縮合させることにより 、 化合物 (XI)が得られる。 ' スキーム 1または 2において用いられる出発原料のうち、 化合物 （XIa) およ び (XlVa)はスキーム 1 0に示す方法により製造することができる。
スキーム 1 0
2は前記定
Figure imgf000033_0001
工程 1 0— 1
フエノール誘導体 (XLVI I I) とエチレンォキシドとを、 不活性溶媒 （例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフランなど） 中、 塩基 （例えば、 炭酸カリウム、 水素化ナトリウムなど) の存在下に反応させることにより、 化合 物 （LI I) が得られる。 また、 化合物 （LI I) は、 フエノール誘導体 （XLVI I I) を 不活性溶媒 （例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリルなど） 中 、 塩基 （例えば、 炭酸カリウム、 炭酸セシウムなど） の存在下、 ハロ酢酸誘導体 (LI) を用いてアルキル化後、 得られるフエノキシ酢酸誘導体を、 不活性溶媒 ( 例えば、 テトラヒドロフランなど） 中、 適切な還元剤を用いて還元することによ つても得ることができる。 この還元反応に使用できる還元剤としては、 ポラン · テトラヒドロフラン錯体、 ポラン 'ジメチルスルフイド錯体、 ポラン 'ピリジン 錯体、 水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。
工程 1 0— 2 '
この化合物 （LI I) は、 常法により、 不活性溶媒 （例えば、 塩化メチレン、 ク ロロホルムなど） 中、 塩化チォニル、 三臭ィ匕リン、 トリフエニルホスフィン Z四 臭ィ匕炭素などのハロゲン化試薬を用いてハロゲン化するか、 または塩基 （例えば 、 N, N—ジィソプロピルェチルァミンなど) の存在下、 メタンスルホニルクロ リド、. p—トルエンスルホニルクロリドなどのスルホニル八ライドを用いて反応 させることにより、 化合物 （XlVa) へ変換することができる。
工程 1 0—3および 1 0—4
化合物 （L) は市販の試薬を使用するか、 またはフエノール誘導体 (XLVI I I) とボロン酸誘導体 （XVI) とを、 工程 2— 3と同様にして反応させることにより 得ることができる。 続いて、 化合物 （L) は、 工程 1 0— 1と同様にして化合物
(LI I I) へ変換することができる。 -' ；
工程 1 0— 5および 1 0— 6 ：' '
また、 化合物 (W I I) は、 化合物' (LI I) とボロン酸誘導体 (XVI) とを、 工程 2— 3と同様にして反応させることによつても得られる。 続いて化合物 （LI I I) は、 工程 1 0— 2と同様にしで、 化合物 （Xla) へ変換することができる。 スキーム 1または 2において用いられる出発原料のうち、 化合物 （Xla) はス キーム 1 1に示す方法によっても製造することができる。
Figure imgf000035_0001
(Xla)
(式中、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R R 20 R 30 X1、 Y1および Y2は 前記定義の通りである）
工程 11— 1および 11— 2 , :' '
フエノール誘導体 （LIV) は、 工程' 10— 1と同様にして、 化合物 （LV) へ変 換することができる。 続いて、 化合物 （LV) は、 工程 2— 3と同様にして、 ァリ ールハライド誘導体 （LVI) と反応させることにより化合物 （LIII) へ変換する ことができる。
工程 11一 3および 11—4
また化合物 （LIII) は、 以下のような反応によっても得ることができる。 すな わち、 化合物 （LIV) とァリールハライド誘導体 (LVI) とを、 工程 2— 3と同様 にして反応させることによりフエノール誘導体 （L) が得られる。 続いてフエノ ール誘導体 （L) は、 工程 11一 1と同様にして、 化合物 （LIII) へ変換するこ とができる。
工程 11— 5
化合物 （LIII) は、 工程 10_2と同様にして、 化合物 （Xla) へ変換するこ とができる。 スキーム 5において用いられる出発原料のうち、 ァミン誘導体 （ΧΧΧΠ) およ び （XXXIII) はスキーム 12に示す方法により製造することができる。
(XXXIII)
(XXXII)
Figure imgf000036_0001
(式中、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 Y Y2、 Ph3Pおよ び D A ADは前記定義の通りであり、 P 1は ter t-ブトキシ ルボニル基などの ァミノ基の保護基を表す） . ' ' ' '
工程 12— 1およ 12— 2 "
フエノール誘導体 (XLVIII) とアルコール誘導体 (LVII) を、 トリフエニル ホスフィンおよびァゾジカルボ'ン酸ジ低級アルキルエステル （例えば、 ァゾジ力 ルポン酸ジイソプロピルなど） JD存在下、 光延反応として当業者に周知の反応に 付し、 得られるエーテル誘導体の保護基 P1を、 適切な脱保護試薬を用いて除去 することにより化合物 （XXXIII) が得られる。 例えば、 化合物 （LVII) の保護基 P1として、 tert-ブトキシカルポニル基が用いられる場合、 常法に従って酸処 理することにより脱保護を行うことができる。
また化合物 (XXXIII) は、 化合物 (XLVIII) とアルキル化剤 (LVIII) とを、 不活性溶媒 （例えば、 N， N—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリルなど） 中 、 塩基 （例えば、 炭酸カリウム、 炭酸セシウムなど） の存在下に反応させ、 次い で、 上記と同様に保護基 P1の除去を行うことによつても得ることができる。 · 同様にして、 化合物 （L) を化合物 （XXXII) へ変換することができる t スキーム 4において用いられる出発原料のうち、 フエノキシ酢酸誘導体 (XXII
) および （XXVI) はスキーム 13に示す方法により製造することができる。
スキーム 13
1) R ゥ塩基
Figure imgf000037_0001
1) 0 塩基
Figure imgf000037_0002
(L) (XXII)
(式中、 R4、 R5、 R6、 R7 R8 30
、 R9、 R X 1および Y 2は前記定義の通 りである）
工程 13— 1および 13-2
フエノール誘導体 (XLVIII) とアルキル化剤 （LI) と耷、 ,不活性溶媒 （例えば 、 N, N—ジメチルホルム; f,S: 'ド、 ァセトニトリルなど） 中、 塩基 （例えば、 炭 酸カリウム、 炭酸セシウムなど） の存在下に反応させ、 得られるフエノキシ酢酸 エステルを、 常法に従って加水分解することにより、 化合物 （XXVI) が得られる 。 同様にして、 化合物 （L) とアルキル化剤 (LI)とを反応させ、 続いて加水分解 することにより化合物 （XXII) 得られる。 スキーム 3において用いられる出発原料のうち、 アルデヒド誘導体 (XVII)およ び （XIX) はスキーム 14または 15に示す方法により製造することができる。 スキーム 14
Figure imgf000038_0001
(XVII)
(式中、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9および Y2は前記定義の通りである） 工程 14ー 1および 14— 2
アルコール誘導体 （LII) を、 不活性溶媒 （例えば、 塩化メチレンなど） 中、 適切な酸化剤にて酸化することにより、 アルデヒド誘導体 （XIX) が得られる。 このような酸化剤としては、 例えば、 Swe r n酸化反応として当業者に周知の 酸化剤 （ォキサリルクロリド /ジメチルスルホキシド） 、 あるいは 1， 1， 1— トリァセトキシ— 1， 1ージヒドロ一 1， 2—ベンズョ一ドキソ一ルー 3 (1H ) —オンなどが挙げられる。 同様にしてアルコール誘導体 （LIII) を酸化するこ とにより、 アルデヒド誘導体 (XVII) が得られる。
Figure imgf000038_0002
(XVII)
(式中、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R3Q、 X 1および Y2は前記定義の通 りである）
工程 1 5 - 1〜 1 5— 4 '
フエノール誘導体 （XLVI I I) とアルキル化剤 （LIX) とを、 不活性溶媒 （例え ば、 N， N—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリルなど） 中、 塩基 （例えば、 水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウムなど） の存在下に反応させるこ とにより、 化合物 （LX) が得られる。 続いて化合物 （LX) のァセタ一ル基を、 常 法に従って酸を用いて加水分解することにより、 アルデヒド誘導体 （XIX) が得 られる。 同様にしてフエノール誘導体 (L) とアルキル化剤 （LIX) とを反応させ 、 続いてァセタ一ル基を加水分解することによりアルデヒド誘導体 （XVI I) が得 られる。 スキーム 2〜5、 9および 1 0において用いられる出発原料のうち、 ボロン酸 誘導体 （XVI) は市販の試薬を用いるか、または常法に従って合成することがで きる。 ボロン酸誘導体 （XVI) のうち、 化合物 （XVIa) および （XVIb) はスキー ム 1 6に示す方法により製造することができる。
スキーム 1 6 ,
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
(XVIb) (式中、 R 7、 R 8、 R 3 Gおよび Xは前記定義の通りであり、 Y 3は塩素原子、 臭 素原子またはヨウ素原子を表す）
工程 1 6— 1〜 1 6 - 3
ァリールハライド誘導体 （LXI I) を、 常法に従って、 不活性溶媒 （例えば、 テ トラヒドロフランなど） 中、 n-ブチルリチウムを用いてリチォ化した後、 二酸ィ匕 炭素と反応させることにより安息香酸誘導体 （LXI I I) が得られる。 また、 安息 香酸誘導体 （LXI I I) は以下のような反応によっても得られる。 すなわち、 化合 物 （LXIV) を、 常法に従って、 Vi lsmeier反応 （例えば、 N—メチルホルムァニ リド Zォキシ塩化リンを用いて） によりホルミル化した後、 適切な溶媒 （例えば 、 tert-ブチルアルコール、 2—メチルー 2—プテンなど） 中、 適切な酸化剤 （ 例えば、 亜塩素酸ナトリウムなど） を用いて酸化することにより、 安息香酸誘導 体 （LXI I I) が得られる。 次にこの化合物 （LXI I I) は、 常法に従って、 エステル 化および脱ベンジル化を行うことにより、 安息香酸エステル誘導体 （LXV) に変 換することができる。
工程 1 6— 4および 1 6— 5
化合物 （LXV) のフエノール性水酸基を、 不活性溶媒 （例えば、 塩化メチレン など） 中、 塩基 （例えば、 ピリジンなど） の存在下、 トリ-フルォロメタンスルホ ン酸無水物と反応させることに^り、 トリフルォロメタンスルホン酸エステルが 得られる。 このトリフルメタンスルボン酸エステルを、 不活性溶媒 （例えば、 Ν ， Ν—ジメチルホルムアミド、 1 , 4—ジォキサンなど） 中、 パラジウム触媒 ( 例えば、 [ビス （ジフエ二ルホ"スフイノ） フエ口セン] ジクロロパラジウムなど ) 、 塩基 （例えば、 酢酸力リウ など） および必要に応じて触媒量の配位子 （例 えば、 ジフエ二ルホスフイノフエ口センなど） の存在下、 ビス （ピナコラート） ジポロンと反応させることにより、 ボロン酸エステル （XVIa) が得られる。 また 、 ボロン酸エステル （XVIa) は、 化合物 （LXVI) とビス （ピナコラート） ジポロ ンとを同様に反応させることによつても得られる。
工程 1 6— 6
ボロン酸エステル （XVIa) ほ、 常法に従って、 ボロン酸エステル基を、 必要に 応じてメタ過ヨウ素酸ナトリウムの存在下に、 酸 （例えば、 酢酸など） を用いて 加水分解し、 続いてカルボン酸エステル基をアル力リ水溶液を用いて加水分解す ることにより、 ボロン酸誘導体 (XVIb) へ変換することができる。 スキーム 1 1において用いられる化合物 （LV) は、 スキーム 17に示す方法に よっても製造することができる。
スキーム 17
1)ベンジル化
2) Mgまたは n-BuU
3) B(OR30)3 (LXVII)
工程 17- 1
Figure imgf000041_0001
(LXVIII) 滅 工程 17 - 3 1)脱ベンジル化
工程 17-2 2)必要に応じて加水分解
Figure imgf000041_0002
(式中、 R4、 R5、 R6、 R2 R3 Y2および Bnは前記定義の通りである） 工程 17— 1および 17— :' '
化合物 （LII) ,塩基 （例えば、 水素化ナトリウムなど） の存在下にべンジ ルハライド （例えば、 ベンジル /口ミドなど） を用いてベンジルイ匕することによ り、 ベンジルェ一テル化合物が得られる。 このべンジルエーテル化合物を、 常法 に従って、 Grignard試薬またはリチウム化合物に変換後、 ホウ酸エステル （ LXVII) と反応させることにより化合物 （LXVIII) が得られる。 化合物 （LXVIII ) は、 常法に従って脱べンジル化し、 必要に応じて加水分解することにより化合 物 （LV) へ変換することができる。
工程 17— 3および 17— 4
また化合物 （LV) は以下のような反応によっても得られる。 すなわち、 化合物 (LII) とビス （ピナコラート） ジボロンとを、 工程 16— 4と同様にして反応 させるこどにより化合物 （LVa) が得られる。 続いて、 化合物 （LVa) は、 必要に 応じて、 常法に従って加水分解することにより化合物 （LV) へ変換することがで きる。 ' スキーム 1 6において用いられる出発原料のうち、 化合物 （LXVIa) はスキー ム 1 8に示す方法により製造することができる。
スキーム 1 8 .
Figure imgf000042_0001
(式中、 R 7、 R 8および R 2 Qは前記定義の通りであり、 Y4は塩素原子または臭 素原子を表す）
工程 1 8— 1
フエノール誘導伴 (LXIX) を、 適切な溶媒中、 ハロゲン化剤を用いてハロゲン 化することにより化合物 （LXX) が得られる。 当該反応に使用できる溶媒として は、 例えば、 硫酸などの無機酸類、 酢酸などの有機カルボン酸類、 塩化メチレン などのハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。 ハロゲン/ f匕 としては、 例えば 、 臭素、 Ν—クロロコハク酸^ミド、 Ν—ブロモコハク酸イミド、 臭化水素酸 Ζ ジメチルスルホキシドなどが使用される。
工程 1 8 - 2
続いて化合物 （LXX) とトリヮルォロメ夕ンスルホン酸無水物とを反応させる ことによりトリフルォロメ夕ン ルホン酸エステルが得られる。 このトリフルォ ロメ夕ンスルホン酸エステルを、 不活性溶媒中、 ホスフィン配位子、 パラジウム 触媒および塩基の存在下に、 一酸化炭素および R 2 ΰ ΟΗと反応させることによ り化合物 （LXVIa) が得られる。 本反応に使用できる溶媒としては、 例えば、 N ， N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。 ホスフ イン配位子としては、 例えば、 トリフエニルホスフィン、 1 , 3—ビス （ジフエ ニルホスフイノ） プロパンなどが挙げられる。 パラジウム触媒としては、 例えば 、 酢酸パラジウムなどが挙げられる。 塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン などが挙げられる。 上記に示したスキームは； 本発明の化合物またはその製造中間体を製造するた めのいくつかの例示であり、 当業者には容易に理解され得るようにこれらのスキ —ムの様々な改変が可能である。
本発明の一般式 (I) で表される化合物、 および当該化合物を製造するために 使用される中間体は、 必要に応じて、 当該分野の当業者には周知の単離 ·精製手 段である溶媒抽出、 結晶化、 再結晶、 クロマトグラフィー、 分取高速液体クロマ トグラフィーなどの操作を行うことにより、 単離 ·精製することができる。 このようにして製造される本発明の化合物は、 脂肪の分解作用および Zまたは 熱産生促進作用を有するので肥'満症の治療または予防剤として有用である。 また 、 本発明の化合物は、 必要に応じて、 ι83—アドレナリン受容体作動薬以外の抗 肥満薬と組み合わせて使用することができる。 このような抗肥満薬としては、 例 えば、 食欲抑制剤が挙げられる。 当該食欲抑制剤としては、 例えば、 モノアミン 再取り込み阻害剤、 セロトニン作動薬、 ドーパミン作動薬、 ニューロペプチド Y アンタゴニスト、 レブチン、 または CCK— A (コレシストキニン一 A) ァゴニ ストが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用されるモノアミン再取り 込み阻害剤としては、 例えば ^： :ンブトラミン、 ミルナシプラン、 デュロキセチン およびベンラフアキシンなどが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用 されるセロトニン作動薬としては、 例えば、 フェンフルラミンおよびデキスフエ ンフルラミンなどが挙げられる 本発明の化合物と組み合わせて使用されるドー パミン作動薬は、 例えば、 プロ, クリプチンなどである。 本発明の化合物と組み 合わせて使用されるニューロペプチド Υアンタゴニストとしては、 例えば、 CP -671906-01および J - 115814などが挙げられる。 本発明の化合 物と組み合わせて使用されるレブチンとしては、 例えば、 ヒト遺伝子組換え型レ プチンなどが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用される CCK一 A ァゴニストとしては、 例えば、 GW— 7178および SR— 146131などが 挙げられる。
また、 本発明の化合物は、 血糖降下作用を有し、 さらにはインスリン抵抗性改 善作用を有するので糖尿病、 特に I I型糖尿病、 および糖尿病に起因する疾患の 治療または予防剤として有用である。 また、 本発明の化合物は、 必要に応じて、
/33—アドレナリン受容体作動薬以外の抗糖尿病薬と組み合わせて使用すること ができる。 このような抗糖尿病藥としては、 例えば、 ひーグリコシダーゼ阻害剤 、 インスリン感受性増強剤、 インスリン製剤、 インスリン分泌促進剤、 ビグアナ ィド、 グルカゴン様べプチドー 1、 D P P I V阻害剤、 および S G L T阻害剤が 挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用されるひーグリコシダーゼ阻害 剤の具体例としては、 例えば、 ァカルポース、 ミグリトールおよびポグリポース などが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用されるィンスリン感受性 増強剤の具体例としては、 例えば、 ピオダリ夕ゾン、 ロジグリタゾン、 エングリ 夕ゾン、 ダルダリ夕ゾン、 ィザグリタゾン、 MCC—555、 G I - 26257 0、 および J TT一 501などが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使 用されるインスリン製剤としては、 例えば、 遺伝子工学的に合成されたヒトイン スリン、 およびゥシ、 ブ夕の勝臓から抽出されたインスリンなどが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用されるインスリン分泌促進剤の具体例として は、 例えば、 トルプ夕ミド、 クロルプロパミド、 トラザミド、 ァセトへキサミド 、 ダリベンクラミド、 ダリピシドおよびグリクラシドな のスルホニルゥレア剤 、 ならびにミチグリニド （K;:A:D— 1229) 、' ナテグリニド （AY— 4166 ) およびグリメピ yド （Ho e 490)などが挙げられる。 本発明の化合物と組 み合わせて使用されるビグアナイドの真体例としては、 例えば、 フェンホルミン 、 メトホルミンおよびブトホルミンなどが挙げられる。 本発明の化合物と組み合 わせて使用されるグルカゴン^プチド— 1 (GLP— 1) としては、 例えば、 GLP- 1 (1— 36) アミド、 GLP— 1 (7— 36) アミドおよび GLP - 1 (7-37) などが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用される D PP I V(dipeptidyl peptidase IV)阻害剤の具体例としては、 例えば、 P - 3 2Z98、 および NVP— DPP— 7.28などが挙げられる。 本発明の化合物と 組み合わせて使用される SGLT(Na- dependent glucose cotransporter)阻害剤 としては、 例えば、 W〇 01ノ 16147、 WO 01/68660, WO 01 / 27128'、 WO 01/74834, WO 01/74835, WO02/288 606, WOO 2/68439、 WO 02/68440、 WOO 2/98893、 EP 8 50948、 J P 12/080041, J P 11/21243, J P 09/18 8625に開示された SGLT阻害剤が挙げられる。
また、 本発明の化合物は、 血清トリグリセリド低下作用および/またはコレス テロール低下作用 有するので高脂血症の治療または予防剤として有用である。 また、 本発明の化合物は、 必要に応じて、 33—アドレナリン受容体作動薬以外 の抗高脂血症用剤と組み合わせて使用することができる。 このような抗高脂血症 用剤としては、 例えば、 HMG— Co A還元酵素阻害剤、 陰イオン交換樹]!旨、 フ イブレート剤、 MTP阻害剤、 CETP阻害剤および AC AT阻害剤が挙げられ る。 本発明の化合物と組み合わせて使用される HMG— C o A還元酵素阻害剤の 具体例としては、 例えば、 プラバス夕チン、 シンパス夕チン、 フルバス夕チン、 アト口バス夕チン、 セリバス夕チンおよびニスバス夕チンなどが挙げられる。 本 発明の化合物と組み合わせて使用される陰ィォン交換樹脂の具体例としては、 例 えば、 コレスチラミンおよびコレスチポールなどが挙げられる。 本発明の化合物 と組み合わせて使用されるフイブレート剤の具体例としては、 例えば、 ベザフィ ブラ一ト、 フエノフイブラート、 ゲムフイブ口ジル、 シ¾フイブラート、 シプロ フィブラートおよびクリノフ ラ一トなどが挙げられる。 本発明の化合物と組 み合わせて使用される MTP (microsomal triglyceride transfer protein)阻害剤とし ては、 例えば、 BMS— 201038、 BMS- 212122,、 および R_ 10 3757などが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用される CETP (cholesteryl ester transfer protein)阻害剤の具体例としては、 例えば、 CE T i一 1、 J TT- 705、 および CP— 529414などが挙げられる。 本発 明の化合物と組み合わせて使用される ACAT(acy卜 CoA:cholesterol 0-acyl transferase)阻害剤の具体例としては、 例えば、 アバシミべ （C I— 10 1 1) 、 およびエフルシミベ （F— 12511) などが挙げられる。
また、 本発明の化合物は、 脳における ;63—アドレナリン受容体の刺激により 抗うつ作用を示すのでうつ病の治療または予防剤として有用である。
また、 本発明の化合物は、 膀胱排尿筋を弛緩させ、膀胱用量を増加させる作用を 有するので排尿障害 (例えば、神経性頻尿症、神経因性膀胱機能障害、夜間頻尿症、 不安定膀胱、膀胱痙攣、慢性膀胱炎、慢性前立腺炎、前立腺肥大などにおける頻尿 症、尿失禁など）の治療または予防剤として有用である。 また、 本発明の化合物 は、 必要に応じて、 ）3 3—アドレナリン受容体作動薬以外の排尿障害治療薬と組 み合わせて使用することができる。 このような排尿障害治療薬としては、 例え ば、 抗コリン剤、 ひェ一アドレナリン受容体アン夕ゴニスト、 N K^アンタゴニ ストおよび力リゥムチャネルオープナーが挙げられる。 本発明の化合物と組み合 わせて使用される抗コリン剤の具体例としては、 例えば、 ォキシプチニン、 プロ ピベリン、 トルテリジンなどが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用 される エーアドレナリン受容体アンタゴニストの具体例としては、 例えば、 夕 ムス口シン、 ゥラピジル、 ナフトピジルおよびシロドシン （KMD—3 2 1 3 ) などが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用される N Kェ (Neurokinin 1) アン夕ゴニストの具体例としては、 例えば、 丁 ー6 3 7な どが挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用される力リゥムチャネルォ ープナ一の具体例としては、 例えば、 KW- 7 1 5 8などが挙げられる。
' また、 本発明の化合物は、 腸管運動の抑制作用を有するので消化管機能亢進に 由来する疾患 （例えば、 食道ァカラシァ、 胃炎、 胆嚢炎、 J¾炎、 腹膜炎、 感染性 腸炎、 潰瘍性大腸炎、 クロ ,シ病、 過敏性腸症候群、 大腸憩室炎、 単純性下痢な ど） の治療または予防剤として有用 ある。
本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物またはその薬理学的に許容される 塩を有効成分として含有する医薬組成物は、 用法に応じ種々の剤型のものが使用 される。 このような剤型とし 逸例えば、'散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 ドライシ口-ッ プ剤、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤、 液剤、 軟膏剤、 坐剤、 貼付剤などを挙げるこ とができ、 経口または非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、 その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、 適切な 賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 希釈剤、 緩衝剤、 等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希 釈 ·溶解することにより調剤することができる。
一般式 （I ) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、 患者の年齢、 性別、 体重、 疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、 経 口投与の場合成人 1日当たり約 0. 0 lmg〜約 10 Omgの範囲で、 非経口投 与の場合は、 成人 1日当たり約 0. 003mg〜約 3 Omgの範囲で、 一回また は数回に分けて適宜投与することができる。
本発明の一般式 (I) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、 33 _アドレナリン矣容体作動薬以外の抗肥満薬、 抗糖尿病剤、 抗高脂血症用剤 および排尿障害治療薬から選択される少なくとも 1種とを組み合わせてなる医薬 は、 これらの有効成分を一緒に含有する製剤、 またはこれらの有効成分の各々を 別々に製剤化した製剤として投与することができる。 別々に製剤化した場合、 そ れらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。 また、 別々に製剤化し た場合、 それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、 同時に投与するこ とができる。
本発明の前記一般式 (I) で表される化合物またはその薬理学的に許容される 塩と、 i33—アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、 抗糖尿病剤、 抗高脂血 症用剤および排尿障害治療薬から選択される少なくとも 1種とを組み合わせてな る医薬において、 薬剤の投与量は、 患者の年齢、 性別、 および体重、 症状、 投与 時間、 剤形、 投与方法、 薬剤の組み合わせなどにより、 適宜選択することができ る。 ; ；' '
本発明の一般式 ': (I) で表される佗合物は、 ヒト /33—アドレナリン受容体に 対して強力な刺激作用を有する。 また本発明の化合物は、 /33—アドレナリン受 容体刺激作用に比べて軽微な i一および または j32—アドレナリン受容体刺 激作用しか示さないので、 肥満 、糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排尿障害、 胆石 および胆道運動亢進に由来する疾患、 または消化管機能亢進に由来する疾患の治 療または予防剤として好適である。
〔発明を実施するための最良の形態〕
本発明の内容を以下の参考例、 実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、 本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
以下の実施例において、 ( //¾43分析は & t e r s 2795-ZQ400 0システムを用い、 下記の条件で行った。
カラム： 資生堂 CAPCEL'L PAK C18 UG120, 1.5mmX35mm
グラジェント： リニアグラジェント lOmM酢酸アンモニゥム水溶液/メタ ノール
= 90 ： 10— 10 ： 90 8分間
流速： 0. 7mL/m i n.
検出器： UV 254nm 参考例 1
N- {5- [ (1 R, 2 S) —2—ァミノ一 1—ヒドロキシプロピル ] —2—ベ ンジルォキシフエ二ル} メタンスルホンアミド
工程 1
2, 2, 2—トリフルオロー N— [ (1 S, 2 R) —2—ヒドロキシ一 2— （4 —ヒドロキシフエニル） 一 1ーメチルェチル] ァセトアミド
(一） 一 4—ヒドロキシノルエフェドリン （90 g) とトリフルォロ酢酸ェチ ル （96mL) のエタノール （543mL) 懸濁液を室温下に 4時間撹拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮し、 残留物に酢酸ェチルと水を加え、 有機層を分離後、 水および飽和食塩水で順次洗浄.'した。 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下 に溶媒を留去し、 表題化合物 （12 Sg) を得た。
XH-NMR (DMSO-dfi) 6 ppm: 1.12 (3H, d， J=.6.7Hz), 3.85- 3.90 (1H, m), 4.45 (1H, d， J=6.5Hz), 6.68 (2H， d， J=8.5Hz)， 7.10 (2H, d, J=8.5Hz), 9.10 (1H, d, J=8. ζ) , 9.23 (1H， br)
工程 2
2, 2, 2—トリフルォロ一 N— [ (I S, 2 R) ー2—ヒドロキシ— 2— (4 ーヒドロキシ— 3—ニトロフエニル） - 1ーメチルェチル] ァセトアミド
2, 2, 2—トリフルオロー N— [ (1 S, 2R) 一 2—ヒドロキシ— 2— (4—ヒドロキシフエニル） — 1ーメチルェチル] ァセトアミド （26. 9 g) の酢酸 (85mL) 溶液に、 室温撹拌下、 70%硝酸 (6. 78mL) を滴下し、 同温度にて 15分間撹拌した。 反応混合物を氷水 （500mL) 中に注加し、 酢 酸ェチルを加え、 有機層を分離後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食 塩水で順次洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 減圧下に溶媒を留去後、 得られた残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n 一へキサン Z酢酸ェチル =2 1) にて精製し、 表題化合物 （33. 5 g) を得 た。
iH— NMR (CDC 13) δ p pm： 1.09 (3H, d, J-6.9Hz), 2.43 (1H, br), 4.20-4.35 (1H， m), 4.97 (1H, d, J=3.2Hz), 6.55-6.65 (1H, m)， 7.20 (1H， d， J=8.7Hz), 7.60 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 8.15 (1H, d, J=2.2Hz), 10.56 (1H， br)
工程 3
N- [ (I S, 2R) —2— （4一ベンジルォキシ— 3—二トロフエニル） 一 2 —ヒドロキシ— 1—メチルェチル ] —2, 2, 2—トリフルォロアセトアミド 2, 2, 2—トリフルオロー N— [ (1 S, 2 R) —2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシー 3—二トロフエニル） 一 1—メチルェチル] ァセトアミド (55 g) と炭酸カリウム （36. 8 g) の N, N—ジメチルホルムアミド （5 29mL) 懸濁液に、.室温撹拌卞、 ベンジルブロミド （22mL) を加え、 6 0 °Cにて 1時間撹拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮し、 残留物に酢酸ェチルと 水を加え、 有機層を分離後、：.水 よび飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥後、 減圧下に溶媒さ留去し、 表題化合物 （73 g) を得た。 XH ■ -NMR (CDC 13) d ， p/ pm： 1.07 (3H, d, J=7.0Hz), 2.70 (1H, br), 4.20-4.30 (1H, m), 4.9^ (1H, d, J=2.5Hz), 5.24 (2H, s), 6.70 (1H, d, J=8.0Hz), 7.13(1H, d, J=8,/6Hz)， 7.30-7.55 (6H, m), 7.88 (1H， d, J=2.0Hz)
工程 4
N- [ (1 S, 2R) -2- ( 3—アミノー 4—ベンジルォキシフエニル） 一2 ーヒドロキシ— 1—メチルェチル ] —2, 2, 2—トリフルォロアセトアミド
N- [ (1 S, 2R) -2- (4—ベンジルォキシ— 3—ニトロフエニル） 一 2—ヒドロキシ— 1—メチルェチル] —2， 2, 2—トリフルォロアセトアミド (73 g) 'のエタノール （487mL) 溶液に、 室温撹拌下、 塩化アンモニゥム (29 g) の水 （133mL) 溶液を加え、 続いて氷冷撹拌下に亜鉛粉末 (95 g) を 10分間かけて加えた。 得られた灰色懸濁液を 15分間かけて 70°Cに昇 温し、 同温度にて 1時間撹拌後、 不溶物を濾去した。 得られた濾液を減圧下に濃 縮し、 残留物に酢酸ェチルと水を加え、 再度、 不溶物を濾去した。 得られた濾液 より有機層を分離し、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 表題化合物 （62 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ p pm： 1.06 (3H， d, J=7.0Hz), 3.88 (2H， br), 4.20-4.30 (1H, m), 4.76 (1H, d， J=3.3Hz), 5.06 (2H, s)， 6.64 (1H, dd, J=8.2, 2.0Hz), 6.69 (1H, d， J=2.0Hz), 6.71 (1H, br), 6.81 (1H， d, J=8.2Hz), 7.30-7.45 (5H， m)
工程 5
N- [ (1 S, 2R) -2- (4—ベンジルォキシ— 3—メタンスルホニルアミ ノフエ二ル） 一 2—ヒドロキシ _ 1ーメチルェチル] —2， 2, 2—トリフルォ ロアセトアミド '
N— [ (I S, 2R) 一 2— (3—アミノー 4—ベンジルォキシフエニル） ― 2 _ヒドロキシー 1ーメチルェチル] —2， 2， 2—トリフルォロアセトアミド (62 g) とピリジン （34mL) の酢酸ェチル （558,HLL) 溶液に、 室温撹 拌下、 メタンスルホニルクロ ;リ:ド (14mL) を滴下し、 40°Cにて 1時間撹捽 した。 反応混合物 酢酸ェチルと水を'加え、 有機層を分離後、 Imo lZL塩酸、 水および飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下 に溶媒を留去し、 得られた残留物を再結晶 （n—へキサン Z酢酸ェチル） にて精 製し、 表題化合物 （42 g) を,構た。
1H_NMR. (CDC 13) δ p Dm： 1.11 (3H, d， J=6.9Hz), 2.60 (1H, br), 2.9K3H, s), 4.20-4.30 (1H, m), 4.85 (1H， d, J=3.7Hz), 5.11 (2H, s), 6.68 (1H, d, J=8.6Hz)， 6.81 (1H， br s), 7.01 (1H, d, J=8.6Hz)， 7.11 (1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.35-7.45 (5H, m), 7.53 (1H, d, J=2.0Hz) 工程 6
N- {5— [ (1 R, 2 S) — 2—ァミノ一 1—ヒドロキシプロピル] —2—ベ ンジルォキシフエ二ル} メタンスルホンアミド N— [ (1 S， 2R) — 2— （4一ベンジルォキシー 3—メタンスルホニルァ ミノフエニル） 一 2—ヒドロキシー 1ーメチルェチル] 一 2， 2, 2—トリフル ォロアセトアミド （5. 5 g) のメタノール （l O OmL) 溶液に、 室温下に 5 mo 1ZL水酸化ナトリウム水溶液 （6. 3mL) を加えた後、 加熱還流下に 5. 5時間撹拌した。 放冷後、 反応混合物に 2mo 1ZL塩酸 (15. 7mL) を加 え、 減圧下に溶媒 ¾留去後、 残留物をァミノプロピル化シリカゲルフラッシュ力 ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：エタノール） にて精製し、 表題化合物 （3 5 g) を得た。
^-NMR (CD3OD) δ p pm： 1.04 (3H， d， J=6.5Hz), 2.87 (3H, s), 2.95-3.05 (1H, m), 4.37 (1H, d, J=5.7Hz), 5.19 (2H， s), 7.09 (1H, d， J=8.5Hz), 7.14(1H, dd, J=8.5, 2.1Hz), 7.25-7.45 (4H, in), 7.48 (2H, d, J=7.5Hz) 参考例 2 ' '
2—ベンジルォキシ— 4— (4， 4, 5， 5—テトラメチルー 1, 3， 2—ジォ キサボロラン一 2—ィル） 安息香酸ベンジル
4一ベンゾィルォキシ—2—ヒドロキシ安息香酸ベン ル（2. 23g) と炭 酸セシウム （2. 29 g) の ' N—ジメチルホルムアミド （10mL) 混合液 に、 室温撹拌下、 ベンジルブロミド （0. 8 OmL) を加え、 50°Cにて 3時間 撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水および飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物を中圧シリカゲ 力ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n—へ キサンノ酢酸ェチル =6/1) にて精製し、 4—ベンゾィルォキシ—2—ベンジ ルォキシ安息香酸ベンジル （2. 87 g) を得た。
4—ベンゾィルォキシ一 2—べンジルォキシ安息香酸ベンジル （2. 80 g) のメタノール Zテトラヒドロフラン （1Z1， 20m 混合溶液に、 2mo 1 /L水酸化ナトリウム水溶液 （6. 39mL) を加え、 室温にて 5時間撹拌した。 反応混合物に 2mo 1/L塩酸 (6. 39mL) を加え、 減圧下に溶媒を留去後、 残留物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、.無水 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下に溶媒を留去した。 残留物を中圧シリカゲ ルカラムクロマトグラフィニ （溶出溶媒： n—へキサン/酢酸ェチル =4Z1) にて精製し、 2—ベンジルォキシー 4ーヒドロキシ安息香酸ベンジル （0. 85 9 g) を得た。
2—ベンジルォキシ— 4—ヒドロキシ安息香酸ベンジル （0. 400 g) およ びピリジン （ 0. 111 mL) のジクロロメタン （ 1. 5 mL) 溶液に、 氷冷撹捽 下、 トリフルォロメタンスルホン酸無水物 （0. 221mL) を加えた。 室温に て 30分間撹拌した後、 反応混合物を lmo 1 ZL塩酸一酢酸ェチル混合液に注 ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムにて乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去した。 残留物を中圧シリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n—へキサン/酢酸ェチル =6/1) に て精製し、 2—ベンジルォキシ— 4一トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ安息 香酸べンジル （0. 555 g) を得た。
2—ベンジルォキシ— 4—トリフルォロメタンスルホニルォキシ安息香酸ベン ジル （0. 555 g) 、 ビス （ピナコラート） ジボロン （0. 333 g) 、 [ビ ス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン]ジクロロパラジウム （0. 0261 g) 、 ビス (ジフエニルホスフィノ) フエ口セン （0. 0 lj98 g) および ΐ乍酸 カリウム （0. 35 g) の 1 4—ジォキサン （8mL) 混合液を 100°Cにて 12時間撹拌した。 反応混合物をシリカゲルパッドで濾過 （溶出溶媒：酢酸ェチ ル） し、 ろ液を減圧下に濃縮後、 残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （溶出溶媒： n—へキサン 酢酸ェチル =4' 1) にて精製し、 表題化合物 (0. 243 g) を得た。 ，./
^-NMR (CDC 13) δ p pm： 1.35 (12H, s)， 5.19 (2H, s)， 5.33 (2H, s), 7.28-7.39 (8H, m)， 7.41-7.49 (4H, m)， 7.82 (1H, d, J=7.7Hz) 参考例 3
2—ヒドロキシー 4— (4, 4, 5， 5—テトラメチル— 1， 3， 2—ジォキサ ポロラン一 2—ィル） 安息香酸
2—ベンジルォキシ一 4— (4， 4, 5, 5—テトラメチル— 1, 3， 2—ジ ォキサポロラン一 2—ィル)安息香酸ベンジル （0. 243 g) のメタノール（6 mL) テトラヒドロフラン （6mL) 溶液に、 室温アルゴン雰囲気下、 10% パラジウム一炭素 （0. 05 g) を加え、 室温水素雰囲気下にて 3時間撹拌した 。 触媒を濾去後、 減圧下に溶媒を留去し、 表題化合物 （0. 146 g) を得た。 ^H— NMR (C D C 1 3) S p p m ： 1.37 (12H, s), 7.33 (1H, d, J=7.9Hz), 7.45 (1H, s)， 7.91 (1H, d, J=7.9Hz), 10.40 (1H, br) 参考例 4
4一ブロモ一2—. (N, N—ジメチルァミノ） フエノ一ル
2—アミノー 4—ブロモフエノール （2. 27 g) と 37%ホルムアルデヒド 水溶液 （9. 55mL) のァセトニトリル （60mL) 溶液に、 ナトリウムトリ ァセトキシポロヒドリド （15. 38 g) を氷冷下に加え、 室温下に終夜撹拌し た。 反応混合物を酢酸ェチルと水で分配後、 水層を酢酸ェチルで抽出し、 得られ た有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： n—へキサン/酢酸ェチル =5Z1) にて精製し、 表題化合物 （2. 24g) を得た。 ,
XH-NMR (CDC 13) ·δ · ρ pm： 2.64 (6H, s)， 6.81 (1H, d， J=8.5Hz)， 7.15 (1H, dd, J=2';.3， 8.5Hz), 7.24"(1H, d, J=2.3Hz) 参考例 5
4—ブロモー 2—イソプロピ ェノール
2—イソプロピルフエノール （3. 0 g) の酢酸 (3 OmL) ノジメチルスル ホキシド （15mL) 混合液に、 48%臭化水素酸 (1 5mL) を室温にて滴下 し、 30分間撹拌した。 反応混液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 表題化合物 （4. 62 g) を 得た。
^-NMR (CD C 1 3) δ p pm： 1.24 (6H, d, J=6.9Hz), 3.17. (1H, septet, J=6.9Hz), 4.83 (1H, s)， 6.62 (1H, d, J=8.4Hz), 7.15 (1H, dd, J=2.5, 8.4Hz) , 7.28 (1H, ' d， J=2.5Hz) 参考例 6
対応するフエノールを用い、 参考例 5とほぼ同様にして以下の化合物を得た。 4—ブロモー 2—ェチルフエノール
^-NMR (CDC 13) δ p pm： 1.22 (3H, t, J=7.6Hz), 2.60 (2H, q, J=7.6Hz), 6.64 (1H, d, J=8.5Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.5, 2.5Hz), 7.25 (1H， d, J=2.5Hz)
4—ブロモー 2—プロピルフエノール
^-NMR (CD C 13) δ p pm： 0.97 (3H, t, J=7.3Hz), 1.55-1.70 (2H, Hi), 2.50-2.60 (2H, m), 6.64 (1H, d， J=8.5Hz), 7.16 (1H, dd, J=2.5, 8.5Hz), 7.22 (1H, d， J=2.5Hz)
4—ブロモ—2— s e c—ブチルフエノール
iH— NMR (CDC 13) d p pm： 0.87 (3H, t， J¾7.3Hz) , 1.21 (3H, d, J=6.9Hz), 1, 55-1.70 (2H, , 2.85-2.90 (lH,m), 6.63 (1H, m)， 7.15(1H, dd, J=2.5, 8.5Hz) 7.23 (1H， d, J=2.5Hz)
4ーブロモー 2 _ t e r t—フ ルフエノール
XH-NMR (CDC 13) δ t pm： 1.38 (s, 9H), 4.89 (1H, br s), 6.55 (1H， d, J=8.4Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 7.35 (1H, d, J=2.4Hz)
4—ブロモ—2—シクロペンチルフエノール
^-NMR (CD C 1 3) δ p pm： 1.50-2.10 (8H, m), 3.12-3.25 (1H, m) , 4.84 (1H, s)， 6.64 (1H, d， J=8.5Hz), 7.15 (1H， dd, J=2.5, 8.5Hz), 7.28 (1H， d, J=2.5Hz) 4—ブロモ— 3—ェチルフエノール
'H-NMR (CDC I 3) δ p pm： 1.21 (3H, t, J=7.6Hz), 2.69 (2H, q, J=7.6Hz), 4.85 (1H, br s), 6.55 (1H, dd, J-8.6, 3.0Hz),. 6.73 (1H， d, 1=3, 0Hz), 7.35 (1H, d， J=8.6Hz)
4—ブロモー 3—プロピルフエノール
1H_NMR (CDC 13) δ p p m： 0.98 (3H, t， J=7.4Hz), 1.58-1.69 (2H, m), 2.61-2.66 (2H, m), 6.55 (1H, dd, J-8.6, 3.0Hz), 6.71 (1H, d, J=3.0Hz)， 7.35 (1H， d, J=8.6Hz)
4—ブロモー 3—イソプロピルプエノ一ル
1H— NMR (CD C 13) <5 p p m： 1.21 (6H， d, J=6.9Hz), 3.30 (1H, septet, J=6.9Hz) , 4.86 (1H, br s), 6.55 (1H ，dd， J=8.6, 3.0Hz), 6.77 (1H, d, J=3.0Hz), 7.36 (1H, d, J=8.6Hz)
.
参考例 7
4一ブロモ—2 _イソプロピル安息香酸 ，
4—ブロモ—2—イソプロピルフエノール （0. 5 g) 、 ピリジン （0. 28 2mL) の塩化メチレン （5mL) 混合液に、 トリフルォロメタンスルホン酸無 水物 （Q. 469mL) を氷冷下に加え、 10分間撹拌した。 .反応混合物を酢酸 ェチルと 1 mo 1/L塩酸の混液中に注ぎ、 有機層を分離後、 水および飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ, ムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得ら れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：ジェチルエーテ ル Zn—へキサン =1/10) にて精製し、 トリフルォロメタンスルホン酸 4一 ブロモー 2—イソプロピルフエニル （0. 705 g) を得た。
トリフルォロメタンスルホン酸 4一ブロモ一 2—イソプロピルフエニル （0. 705 g) 、 酢酸パラジウム （0. 0228 g) 、 1, 3—ビス （ジフエニルホ スフイノ） プロパン （0. 0419 g) およびトリェチルァミン （0. 628m L) のメタノール （6mL) /ジメチルスルホキシド （9mL) 混合物を、.一酸 化炭素雰囲気下 55 °Cにて終夜撹拌した。 反応混合物に水および酢酸ェチルを加 え、 有機層を分離後、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて 乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムク fciマ卜 グラフィ一 （溶出溶媒：ジェチルエーテル n—へキサン =1Z10) にて精製 し、 4—ブロモ—2—イソプロピル安息香酸メチル （0. 355 g) を得た。
4—プロモー 2—イソプロピル安息香酸メチル （ 0 · 41 g) と水酸化リチウ ム一水和物 （0. 669 g) の水 (lmL) /1, 4 _ジォキサン （3mL) 混 液を、 室温にて 5日間撹拌した。 反応混合物に 2 mo 1ZL塩酸 （10mL) を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 溶媒を留去し、 得られた残留物を酢酸ェチル Zn —へキサンから再結晶し、 表題化合物 （0. 276 g) を得た。
^-NMR (DMS 0 - d 6) δ p pm： 1.19 (6H， d， J=6.9Hz), 3.69 (1H, septet, J=6.9Hz), 7.47 (1H, dd， 1=2.1, 8.3Hz) , 7.58-7.61 (2H, m), 13.10 (1H, br s) 参考例 8
対応するブロモフエノールを用い、 参考例 7とほぼ同様にして以下の化合物を 得た。 —，
4—ブロモ— 2—ェチル安息香.酸 '
^-NMR (CDC 13) <5 p pm： 1.26 (3H, t, J=7. Hz) , 3.03 (2Η, q, J=7.4Hz), 7.42 (1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.47 (1H， d, J=2.0Hz), 7.89 (1H, d, J=8.6Hz), 11.0 (1H, br) s
β
4一ブロモ— 2—プロピル安息香
iH— NMR (CDC 1 3) δ p pm： 0.99 (3H, t, J=7.2Hz), 1.60-1.70 (2H, m), 2.95-3.05 (2H, i), 7.42 (1H, dd, J=8.3, 2.0Hz), 7.45 (1H, d, J=2.0Hz), 7.89 (1H, d, J=8.3Hz), 11.0 (1H, br) .
4—プロモー 2— s e c—ブチル安息香酸
^-NMR (CDC 13) δ p pm： 0.86 (3H, t, J=7.3Hz), 1.25 (3H, d, J=6.7Hz), 1.55-1.70 (2H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J=8.5, 1.9Hz), 7.52 (1H， d， J=l.'9Hz), 7.80 (1H, d, J=8.5Hz), 11.5 (1H， br)
4—プロモー 2— t e r t—プチル安息香酸
XH-NMR (CDC 13) δ p pm： 1.46 (9H， s), 7.35-7.45 (2H, m)， 7.66 (lH, d， J=1.7Hz), 10.5 (1H, br)
4—プロモ— 2—シクロペンチル安息香酸
XH-NMR (DMSO— d6) δ p p m： 1.45-1.68 (4H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 1.93-2.05 (2H, m), 3.62-3.72 (1H, m)， 7.46 (1H, dd, J=2.0, 8.4Hz) , 7.55-7.60 (2H, in), 13.12 (1H, br)
4—ブロモ—2— (N， N—ジメチルァミノ） 安息香酸
^-NMR (DMS O— d 6) δ p pm： 2.81 (6H， s), 7.32 (1H, dd,
J=1.9, 8.4Hz) , 7.62 (1H, d， J=1.9Hz), 7.70 (1H, d， J-8.4Hz) , 15.55 (1H, br)
2—ァセチル— 4—プロモ安 香酸 ' '
1H— NMR (Cひ C l 3) δ p prri： 1.90 (3H, s)， 7.70-7.77 (3H, m) 4一プロモー 3—ェチル安息香
^-NMR (CDC 13) (5 p pm： 1.27 (3H, t, J=7.5Hz), 2.82 (2H, q, J=7.5Hz), 7.64 (1H, d， J=8.2Hz), 7.77 (1H, dd, J-8.2, 2.3Hz), 7.97 (1H, d, J=2.3Hz), 11.5 (1H, br)
4一プロモ— 3—プロピル安息香酸
^-NMR (CD C 13) δ p pm： 1.00 (3H, t, J=7.4Hz), 1.65-1.75 (2H, m), 2.75-2.80 (2H, m), 7.64 (1H, d, J=8.4Hz) , 7.76 (1H, dd, J=8.4， 2.1Hz), 7.94 (1H， d, J=2.1Hz), 11.0 (1H, br) 4一ブロモ— 3—イソプロ 'ピル安息香酸
1H— NMR (CD C 1 3) 5 p p m： 1.29 (6H, d， J=6.8 Hz) ， 3.35-3.45 (1H, m), 7.65 (1H, d， J=8.3Hz), 7.76 (1H， dd, J=8.3, 2.3Hz)， 8.01 (1H， d, J=2.3Hz), 11.0 (1H, br)
4一プロモー 2—メチルスルファニル安息香酸
^-NMR (CDC 13) δ ppm : 2.47 (3H， s)， 7.32 (1H, dd, J=8.4, 1.8Hz)， 7.39 (1H, d， J=1.8Hz), 7.98 (1H， d, J=8.4Hz) 参考例 9
4一ベンジルォキシ— 2—ェトキシ安息香酸メチル
4一ベンジルォキシ— 2—ヒドロキシ安息香酸メチル （0. 296 g) と炭酸 カリウム （0. 317 g) の N, N—ジメチルホルムアミド （2. 9mL) 懸濁 液に、 室温撹拌下、 ヨウ化工チル （0. 137mL) を加え、 同温にて 1. 6時 間、 50 にて1. 4時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下に溶媒を 留去し、 表題化合物 （0. 2,:9:'3 g) を得た。 '
XH-NMR (CDC 13) δ p pin： 1.45 (3H， t， J=6.9Hz), 3.85 (3H„ s) 4.07 (2H, q， J=6.9Hz), 5.09 (2H, s), 6.50-6.60 (2H, m)., 7.30-7.50 (5H， m), 7.83 (1H, dd, J=0.9, 7.9Hz) 参考例 10
対応するフエノール誘導体とアルキル八ライドを用い、 参考例 9と同様にして 以下の化合物を得た。
4一ベンジルォキシー 2—メトキシ安息香酸メチル
'H-NMR (CDC 13) <5 p p m： 3.83 (3H, s), 3.84 (3H, s)， 5.07 (2H， s)， 6.50-6.60 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, i), 7.80-7.85 (1H, m) 一ベンジルォキシ一 2—ィソプロポキシ安息香酸メチル
^-NMR (CDC 1 3') δ ρ pm： 1.35 (6Η， d, J=6.0Hz), 3.84 (3H, s), 4.52 (1H, septet, J=6.0Hz), 5.09 (2H, s), 6.50-6.60 (2H, m), 7.30- 7.45 (5H， m), 7.75-7.85 (1H, m) 参考例 11
4—ベンジルォキシ— 2—ェチル安息香酸
4 _ベンジルォキシ— 1—プロモ— 2—ェチルベンゼン (0. 96 g) のテト ラヒドロフラン.（5. 35mL) 溶液に、 一 78°C撹拌下、 1. 59mo 1 /L ブチルリチウム— n—へキサン溶液 （2. 28mL) を加え、 同温で 1. 5時間 撹拌後、 ドライアイス （33 g) にゆっくり注いだ。 反応混合物にテトラヒドロ フラン （2mL) を加え、 室温で 40分間撹拌した。 その混合物に水、 トルエン およびテトラヒドロフランを加え、 分離した。 有機層を lmo 1ZL7K酸化ナト リウム水溶液で逆抽出し、 先の水層と合わせ、 濃塩酸を加えて pH= 3とした。 その水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 表題化合物 （0. 432 g) を 得た。 , ' — NMR (CDC 13) :δ· ；' p pm： 1.24 (3H, t, J=7.6Hz), 3.05 (2H, q, J=7.6Hz), 5.12 , s)， 6.84 (lH, dd， J=2.8, 8.8Hz)， 6.89 (1H, d， J=2.8Hz)， 7.30-7.50 (5H, m), 8.04 (1H, d, J=8.8Hz) 参考例 12
4—ヒドロキシ— 2—ィソプロピル安息香酸ェチル
N—メチルホルムァニリド （9. 92 g) およびォキシ塩化リン （1 1. 3 g) の混合物を、 室温下に 30分間撹拌し、 続いてベンジルォキシー 3—イソプ 口ピルベンゼン （16. 6 g) を加えた。 反応混合物を室温下に終夜撹拌した後、 氷を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシ ゥムにて乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 クルードの 4—ベンジルォキシ一 2— イソプロピルべンズアルデヒド （19. 4 g) を得た。 この 4一べンジルォキシ 一 2—イソプロピルべンズアルデヒドとリン酸ニ水素力リウム （50. 0 g) の t e r t—プチルアルコール （200mL) および 2—メチル— 2—ブテン （1 O OmL) 懸濁液に、 亜塩素酸ナトリウム （33. 2 g) の水 （20 OmL) 溶 液を氷冷下に滴下した。 反応混合物を室温下に 3時間撹拌後、 水を加え、 不溶物 を濾去した。 ろ液を酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 マグネシウムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 クル一ドの 4—ベンジルォ キシ— 2—イソプロピル安息香酸 （23. 3 g) を得た。 この 4—ベンジルォキ シー 2—イソプロピル安息香酸とヨウ化工チル （13. 7 g) および炭酸力リウ ム （15. 2 g) の N， N—ジメチルホルムアミド （3 O OmL) 懸濁液を、 室 温下に 30分間撹拌した。 反応混合物をジェチルェ一テルと水で分配し、 有機層 を水で洗浄後、 硫酸マグネシゥ厶にて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル Zn—へキサン = 1/5) にて精製し、 4一ベンジルォキシ— 2—イソプロピル安息香酸ェチル (16. 8 g) を得た。 この 4—ベンジルォキシ— 2—イソプロピル安息香酸ェ チルと 10%パラジウム一炭素 （0. l g) のエタノール （10 OmL) 懸濁液 を、 室温水素雰囲気下に 30分撹拌した。 触媒を濾去し、 ろ液を減圧下に濃縮後、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶.出溶媒：酢酸ェチル
Zn—へキサン =1Z5) にて精製し、 表題化合物 （1. l g) を得た。
'H-NMR (Cひ C l 3) δ ρ ρώ： 1.23 (6Η, d, J=6.9Hz), 1.37 (3H, t, J=7.1Hz), 3.87 (1H, septet, J=6.9Hz)， 4.32 (2H, q, J=7.1Hz), 5.19 (1H, メ
br)， '6.66 (1H, dd, J-2.5, 8.5Hz), 6.84 (1H, d, J=2.5Hz), 7.76 (1H, d, J=8.5Hz) β 参考例 13
4 _ベンジルォキシー 2—ェチル安息香酸ェチル
4一ベンジルォキシー 2—ェチル安息香酸 （0. 572 g) と炭酸カリウム (0. 617 g) の N， N—ジメチルホルムアミド （5. 6mL) 懸濁液に、 室 温撹拌下、 ヨウ化工チル （0.' 268mL) を加え、 50°Cにて 1. 5時間、 室 温にて 13時間撹捽した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層 を水、 食塩水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去して、'表題化合物 （0. 635 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm： 1.23 (3H, t, J=7.6Hz), 1.37 (3H, t, J=6.9Hz)， 2.99 (2H, q， J=7.6Hz), 4.32 (2H, q, J=6.9Hz), 5.10 (2H, s)， 6.81 (1H, dd, J=2.5, 8.8Hz),6.86 (1H， d, J=2.5Hz), 7.30-7.45 (5H, m)， 7.90 (1H, d, J=8.8Hz) 参考例 14
4—ブロモフタル酸ジベンジル
対応するカルボン酸を用い、 参考例 13と同様にして表題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ p. pm： 5.20 (2H, s)， 5.21 (2H, s)， 7.30- 7.40 (10H, m), 7.60-7.70 (2H, m), 7.83 (1H, dd, J=0.6, 1.5Hz) 参考例 15 ；
2—ェチルー 4ーヒドロキシ安息香酸ェチル
4一ベンジルォキシ— 2—ェチル安息香酸ェチル （0. 633 g) のエタノー ル （6. 2mL) 溶液に、 10%パラジウム—炭素 （0.-, 227 g) を加え、 室 温水素雰囲気下にて 1. 2.時閘撹拌した。 触媒を濾去し、 ろ液を減圧下に濃縮し た。 得られた残留物をシリカゲルカ ムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェ チル/ n—へキサン -1Z8) ·にて精製して、 表題化合物 （0. 224g) を得 た。 - ノ
XH-NMR (CDC 13) δ p pm： 1.23 (3H, t, J=7.6Hz), 1.38 (3H, t, J=7.3Hz), 2.98 (2H, q， J=7.6Hz), 4.32 (2H, q, J=7.3Hz), 5.16 (1H， br s), 6.68 (1H, dd, J=2.5, 8.5Hz),6.71 (1H， d, J=2.5Hz)， 7.86 (1H, d, J=8.5Hz) 参考例 16
対応するべンジルエーテルを用い、 参考例 15と同様にして以下の化合物を得 た。
2ーェトキシー 4ーヒドロキシ安息香酸メチル iH— NMR (CDC 13) δ p pm : 1.47 (3H, t, J=7.3Hz"), 3.84 (3H， s)， 4.08 (2H, q, J=7.3Hz), 5.13-5.16 (1H, in), 6.39 (1H, dd, l=2A, 8.5Hz) , 6.43 (1H， d， J=2.4Hz), 7.78 (1H, d， J=8.5Hz) 4—ヒドロキシ— 2—メトキシ安息香酸メチル
^-NMR (CD C 13) δ p pm： 3.84 (3H， s)， 3.86 (3H, s), 6.41 (1H， dd, J=2.2, 8.5Hz), 6.44 (1H, d, J=2.2Hz), 7.77 (1H， d， J=8.5Hz)
4ーヒドロキシ— 2—イソプロポキシ安息香酸メチル
^-NMR (CDC 13) δ p pm： 1.37 (6H, d, J=6.0Hz), 3.84 (3H, s)， 4.52 (1H, septet, J=6.0Hz), 6.35-6.50 (2H, m), 7.70-7.80 (1H， m) 参考例 17
2—メトキシ— 4—トリフルォロメタンスルホニルォキシ安息香酸
4—ヒドロキシー 2—メトキシ安息香酸メチル （2. 02 g) およびピリジ ン （0. 135mL) のジクロロメタン （15mL) 溶液に、 氷冷撹拌下、 トリフ ルォロメタンスルホン酸無水物 （2. 24mL) を加え 。 室温にて 30分間撹 拌した後、 塩酸—酢酸ェチル混合液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水 および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を 留去し、 2—メトキシ— 4_トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ安息香酸メチ ル （3. 49 g) を得た。 ·'
2—メトキシー 4一トリフル. ロメ夕ンスルホニルォキシ安息香酸メチル （3. 49 g) と硫酸 （90%， 0. lmL) の酢酸 ( 10 mL) 一水 （2mL) の混合 溶液を、 加熱還流下に 16時間撹拌した。 反応混合物を水で希釈し、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧下に濃縮した。 得られた残留物を再結晶 （再結晶溶媒：酢酸ェチル / n—へキサン） により精製し、 表題化合物 （1. 25 g) を得た。
1 H - NM R ( C D C 1 3 ) p p m ： 4.12 (3H, s)，. 6.98 (1H, d， J=2.5Hz), '7.07 (1H, dd, J=2.5, 8.7Hz) , 8.29 (1H, d, J=8.7Hz) 参考例 18
参考例 17と同様にして以下の化合物を得た。
2_エトキシ一 4一トリフルォロメタンスルホニルォキシ安息香酸
XH-NMR (CDC 13) δ p pm： 1.61 (3H, t, J=6.9Hz)， 4.37 (2H， q， J=6.9Hz), 6.97 (1H, d, J=2.2Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz)， 8.31(1H, d, J=8.8Hz)
2—イソプロポキシ一 4一トリフルォロメタンスルホニルォキシ安息香酸
iH— NMR (CD C 13) δ p pm： 1.53 (6H, d, J=6.0Hz), 4.86 (1H, septet, J=6.0Hz), 6.97 (1H, d, J=2.2Hz), 7.04 (1H， dd, J=2.2， 8.8Hz) , 8.30 (1H， d, J=8.8Hz) 参考例 19 ；
3—メトキシ— 4— (4, 4， 5, 5—テトラメチル— 1, 3， 2—ジォキサボ ロラン— 2—ィル） 安息香酸ェチル
バニリン酸ェチル （1. 00 g) とピリジン （0. 4 ¾4mL) の塩化メチレ ン （5mL) 溶液に、 氷冷撹^ 、 トリフルォロメタンスルホン酸無水物 （0. 944mL) を加え、 10分間撹拌じた。 反応混合液を 1 mo 1 ZL塩酸と酢酸 ェチル混液中に注ぎ、 有機層を分離後、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー ，( 出溶媒：酢酸ェチル /n—へキサン = 1/1 0) にて精製し、 3—メトキシー 4—トリフルォロメタンスルホニルォキシ安息 香酸ェチル （ 1. 467 g) を樽た。
3—メトキシー 4—トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ安息香酸ェチル （0. 657 g) ビス （ピナコラート） ジポロン （0. 559 g：) 、 [ビス （ジフエ ニルホスフイノ） フエ口セン]ジクロロパラジウム （0. 044g) 、 ビス （ジ フエニルホスフイノ） フエ口セン （0. 033 g) および酢酸カリウム （0. 5 89 g) の' 1， 4—ジォキサン （4mL) 混合物を 80°Cにて 24時間撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られ た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル / n― へキサン =1/5) にて精製し、 表題化合物 （0. 079 g) を得た。
1 H- NMR (C D C 1 3) δ p p m ： 1.36 (12H, s)， 1.40 (3H, t， J=7.1Hz), 3.89 (3H, s)， 4.38 (2H， q， J=7.1Hz), 7.50 (1H, d, J=1.3Hz), 7.60 (1H, dd, J=1.3， 7.6Hz), 7.69 (1H, d, J-7.6Hz) 参考例 20
対応するフエノール誘導体を用い、 参考例 19と同様にして以下の化合物を得 た。
3—フルオロー 4一 （4， 4, 5， 5—テトラメチルー 1, 3, 2—ジォキサボ ロラン— 2—ィル） 安息香酸ェチル
1 H - NM R ( C D C 1 3) <5 p p m ： 1.37 (12H, s)， 1.40 (3H, t, J=7.3Hz), 4.38 (2H, q, J=7.3Hz), 7.67 (1H, d， J=9.5Hz), 7.75-7.85 (2H, m)
3—クロ口一 4— (4, 4,., , 5」テトラメチル一 1， 3， 2—ジォキサポロ ラン一 2—ィル） 安息香酸ェチル "
— NMR (CD C 1 3) δ p p m： 1.36-1.43 (15H, m), 4.38 (2H， q,
J=7.3Hz), 7.73 (1H, d， J=7.9Hz), 7.87 (1H, dd, J=1.6, 7.9Hz), 8.00 (1H, d, J=1.6Hz) β
3， 5—ジメチルー 4一 (4, 4, 5， 5—テトラメチル— 1， 3, 2—ジォキ サボロラン— 2—ィル） 安息香酸ェチル
1H— NMR (CDC 13) δ p pm： 1.38 (3H, t, J=7.2Hz), 1.40 (12H, s)， 2.43 (6H， s)， 4.35 (2H, q， J=7.2Hz)， 7.61 (2H, s)
2—エトキシ— 4一 （4， 4, 5, 5—テトラメチル— 1， 3, 2—ジォキサボ ロラン一 2—ィル） 安息香酸メチル
1 H - NMR (C D C l' 3 ) 6 p p m： 1.35 (12H, s), 1.45 (3H, t， J=6.9Hz), 3.89 (3H, s)， 4.17 (2H, q, J=6.9Hz), 7.35-7.40 (2H, m), 7.73 (1H, d, J=7.6Hz)
2—メトキシ— 4— (4， 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2—ジォキサボ ロラン一 2—ィル） 安息香酸メチル
XH-NMR (CD C 13) <5 p pm： 1.29 (12H, s), 3.83 (3H， s)， 3.89 (3H, s), 7.35 (1H, br s), 7.37 (1H, dd, J=0.7， 7.6Hz), 7.71 (1H, d, J=7.6Hz)
2—イソプロピル一 4— (4， 4, 5， 5ーテ卜ラメチル— 1, 3， 2—ジォキ サボロラン— 2—ィル） 安息香酸ェチル
iH— NMR (CDC 13) <5 p pm： 1.29 (6H， d， J=6.9Hz) , 1.35 (12H, s): 1.39 (3H, t， J=7.1Hz), 3.62 (1H, septet, J=6.9Hz), 4.36 (2H, q， J=7. lHz): 7.60-7.65 (2H, i), 7.81 (1H, s)
2_ェチル— 4_ (4, 4, ]; 5」テトラメチルー 1, 3， 2—ジォキサポロ ラン— 2—ィル） 安息香酸ェチル
XH-NMR (CDC 13) δ p pm： 1.24 (3H, t, J=7.6Hz), 1.36 (12H, s)， 1.39 (3H, t， J-7.3Hz), :96 (2H, q, J=7.6Hz), 4.36 (2H, q, J=7.3Hz), 7.66 (1H， d, J=7.6Hz), 7.69 .^H, s)， 7.80 (1H， d， J=7.6Hz) 参考例 21
4一力ルポキシ一 2—メトキシフエ二ルポロン酸
3—メトキシ— 4— (4, 4, 5， 5—テトラメチルー 1， 3， 2—ジォキサ ポロラン一 2—ィル） 安息香酸ェチル （0. 075 g) の水 （ImL) 、 テトラ ヒドロフラン （4mL) 混液に、 室温撹拌下、 メタ過ヨウ素酸ナトリウム （0. 157 g) を加えた。 同温度にて 10分間撹拌した後、 2mci 1 ZL塩酸 （0. 082mL) を加え、 更に室温下に 2時間撹拌した。 反応混合物に水および酢酸 ェチルを加え、 有機層を分離後、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 4一エトキシカルポニル— 2—メ トキシフエ二ルポロン酸 （0. 049 g) を得た。
4一エトキシカルポ二ルー 2—メトキシフエ二ルポロン酸 （0. 049 g) の 水 （lmL) 、 1, '4一ジォキサン （lmL) 混液に、 水酸化リチウム一水和物 (0. 092 g) を加え、 室温にて終夜撹拌した。 反応混合物に 2mo 1ZL塩 酸 （1. 09mL) を加え、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物を水で洗 浄し、 表題化合物 （0. 035 g) を得た。
XH-NMR (DMS〇一d 6) δ p p m： 3.84 (3Η, s)， 7.44 (1H, d, J=1.2Hz), 7.51 (1H, dd, J=1.2， 7.5Hz), 7.58 (1H, d, J=7.5Hz), 7.91 (2H, s), 12.93 (1H, br) 参考例 22 ；
対応するエステルを用い、 参考例 21と同様にして以下の化合物を得た。
4一カルボキシ— 2—フルオロフェニルポロン酸
XH-NMR (DMSO- d6) δ p pm： 7.54 (1H, dd, J=1.4, 9.5Hz), 7.64 (1H， dd, J=6.0， 7.6H?), 7.72 (1H, dd,' J=1.4， 7.6Hz) , 8.44 (2H， br s), 13.23 (1H, br; s) メ
4—力ルポキシ— 2—クロロアェニルポロン酸
1H— NMR (DMS 0 - d 6 δ p pm： 7.52 (1H, d， J=8.0Hz)， 7.77- 7.87 (2H, m), 8.51 (2H, br s), 13.25 (1H, br s) 4·—カルポキシ一 3—エトキシフエ二ルポロン酸
H— NMR (DMSO - d6) δ p pm : 1.33 (3Η, t， J=6.9Hz), 4.10 (2H, q， J=6.9Hz), 7.37 (1H, dd, J=0.6, 7.6Hz), 7.45-7.50 (1H, m), 7.54 (1H, d, J=7.6Hz)， 8.20 (2H, br s), 12.46 (1H, br s) 4—力ルポキシ— 3—メトキシフエ二ルポロン酸
XH-NMR (DMS 0- d 6) δ p p m： 3.82 (3H， s), 7.39 (1H, d, J=7.6Hz)， 7.50 (1H, s)， 7.56 (1H, d， J=7.6Hz), 8.22 (2H, br s)， 12.53 (1H， br)
4—力ルポキシ— 3—イソプロピルフエ二ルポロン酸
^-NMR (DMSO— d6) δ p pm： 1.20 (6H, d, J=6.9Hz)， 3.65 (IE septet, J=6.9Hz), 7.55 (1H， d, J=7.7Hz), 7.63 (1H, d, J=7.6Hz), 7.87 (1H: s), 8.16 (2H, br s), 12.83 (1H, br)
4—力ルポキシー 3—ェチルフエ二ルポロン酸
^-NMR (DMSO— d 6) <5 p pm： 1.16 (3H, t, J=7.6Hz), 2.90 (2H; q, J=7.6Hz), 7.65 (1H, dd, J=0.9, 7.6Hz), 7.65-7.75 (2H, m)， 8.15 (2H, br s)， 12.78 (1H， br s) ' 参考例 23
4一力ルポキシー 2, 6—ジメチルフエ二ルポロン酸 ；
3， 5—ジメチル一 4— .:(4，:' 4, 5， 5—テトラ チル一 1， 3, 2—ジォ キサポロラン— 2丄ィル) 安息香酸土チル （0. 233 g) と酢酸 （0. 2 m L) の水 （2mL) 、 1， 4一ジォキサン （2mL) 混合液を.、 75 にて 2日 間撹拌した。 反応混合物に水お」よび酢酸ェチルを加え、 有機層を分離後、 水およ び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 マグネシウムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留 去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸 ェチル /n—へキサン = 1Z5— 1Z3) にて精製し、 4一エトキシカルポニル 一 2, 6—ジメチルフエ二ルポロン酸 （0. 047 g) を得た。
4一エトキシカルポ二ルー 2, 6—ジメチルフエ二ルポロン酸 （0. 047 g) の水 （lmL) 、 1, 4—ジォキサン （lmL) 混液に、 水酸化リチウム一 水和物 （0. 089 g) を加え、 室温にて終夜撹拌した。 反応混合物に 2 mo 1 ZL塩酸 (1. 5mL) を加え、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物を水 で洗浄し、 表題化合物 （0. 023 g) を得た。
^-NMR (DMSO— d6) δ p p m： 2.31 (6H, s)， 7.50 (2H， s) 8.28 (2H, s)， 12.65 (1H, ' br) 参考例 24
4—プロモー 2 , 6 -ジメチル安息香酸メチル
4—ブロモー 2, 6—ジメチルフエノール （1. 00 g) とピリジン （0. 4 82mL) の塩化メチレン （5mL) 溶液に、 氷冷撹拌下、 トリフルォロメタン スルホン酸無水物 （1. 004mL) を加えた。 10分間撹拌後、 反応混合液を lmo 1/L塩酸と酢酸ェチル混液中に注ぎ、 有機層を分離後、 水および飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出溶媒：ジェチルエー テル Zn—へキサン =1 20) にて精製し、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸 4 —プロモ _2， 6—ジメチルフエニル （1. 439 g) を得た。
トリフルォロメタンスルホン酸 4 _ブロモ—2, 6—ジメチルフエニル （1. 439 g) 、 酢酸パラジウム （0. 049 g) 、 1， 3—ビス （ジフエニルホス フイノ） プロパン （0. 089 g) およびトリェチルアミン（1. 336mL) のメタノール （10mL) 、.:ジ;^チルスルホキシド （15mL) 混液を、 一酸化 炭素雰囲気下 7 5 °eにて終夜撹拌しだ'。 反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、 有機層を分離後、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥 した。'減圧下に溶媒を留去し、 られた残留物をシリカゲル力ラムクロマトダラ フィー （溶出溶媒：酢酸ェチル . n—へキサン =1Z 5) にて精製し、 表題化合 物 （0. 435 g) を得た。
^-NMR (CD C 13) δ p pm： 2.28 (6H, s), 3.90 (3H， s)， 7.20 (2H, s) 参考例 25
4 _ブロモ一2— (N, N— メチルァミノ） 安息香酸メチル
対応する'フエノール誘導体を用い、 参考例 24と同様にして表題化合物を得た。 1H_NMR (CD C 13) δ p pm : 2.86 (6H， s)， 3.89 (3H, s), 6.94 (1H, dd, J=1.9, 8.3Hz), 7.06 (1H, d, J=1.9Hz), 7.52 (1H, d, J=8.3Hz) 参考例 26
(2—ァセチル一 4—プロモフエノキシ） 酢酸
5—プロモー 2—ヒドロキシァセトフエノン （1. 0 g) 、 炭酸カリウム （0 . 964g) の N， N—ジメチルホルムアミド （10mL) 混合液に、 ブロモ酢 酸ェチル （0. 619mL) を加え、 室温下に終夜撹拌した。 反応混合物に水お よび酢酸ェチルを加え、 有機層を分離後、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 クルードの （2—ァセチル 一 4ーブロモフエノキシ） 酢酸ェチルを得た。 この （2—ァセチル—4—ブロモ フエノキシ） 酢酸ェチルをエタノール （5mL) に溶解し、 2mo lZL水酸化 ナトリウム水溶液 （5mL) を加え、 1時間撹拌した。 反応混合物に 2mo lZ L塩酸 (7mL) を加え酸性とし、 飽和食塩水および酢酸ェチルを加えた。 有機 層を分離後、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した 。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物を再結晶 （再結晶溶媒：酢酸ェチル Z n—へキサン） にて精製し、 表題化合物 （0. 851 g) を得た。
1H— NMR (CD C 13) δ; p pm： 2.67 (3H, s), 4.75 (2H, s), 6.85 (1H, d, J=8.9Hz),'; 7.62 (1H, dd, J=2.5, 8.9Hz)， 7.89 (1H, d， J=2.5Hz) 参考 #!127, '
(4一ブロモ— 2—ヒドロキ チルフエノキシ） 酢酸
対応するプロモフエノールを用い、 参考例 26とほぼ同様にして表題化合物を 得た。
^-NMR (DMS〇一 d6) δ ρ pm： 4.52 (2Η, s)， 4.70 (2H, s), 6.83 (1H, d， J=8.7Hz), 7.34 (1H， dd, J=2.6， 8.7Hz), 7.49 (1H， d, J=2.6Hz) 参考例 28' [2—イソプロピル一 4— (4, 4， 5, 5—テトラメチル一 1， 3， 2—ジォ キサポロラン一 2—ィル） フエノキシ] 酢酸
4—プロモー 2—イソプロピルフエノ一ル （1. 0 g) 、 炭酸カリウム （0. 964g) の N， N—ジメチルホルムアミド (5mL) 混合液に、 ブロモ酢酸べ ンジル （0. 882mL) を加え、 室温下に終夜撹拌した。 反応混合物に水およ び酢酸ェチルを加え、 有機層を分離後、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：ジェチルェ一テル Zn—へキサン = 1 /\ 0) にて精製し、 （4—ブロモ—2—イソプロピルフエノキシ） 酢酸べンジ ル （1. 70 g) を得た。
(4一ブロモ—2—イソプロピルフエソキシ） 酢酸べンジル （0. 25g) 、 ビス (ピナコラート) ジボロン (0. 192 g) 、 [ビス (ジフエニルホスフィ ノ） フエ口セン]ジクロロパラジウム (0. 0151 g) 、 ビス （ジフエニルホ スフイノ） フエ口セン （0. 0114g) および酢酸カリウム （0. 203 g) の 1， 4一ジォキサン （4mL) 混合液を 100°Cにて 24時間撹拌した。 反応 混合物をジェチルェ一テルで希釈し、 不溶物を濾去後、 減圧.下に溶媒を留去した 。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ (溶出溶媒： n—へキ サン/酢酸ェチル =3Z1).'Jこて精製し、 [2—イソプロピル— 4一 (4, 4, 5， 5—テトラメチルー 1, 3, 2—ジォキサボロラン一 2—ィル） フエノキシ ] 酢酸べンジル （0. 238 g) を得た。
[2—イソプロピル一 4— C4. 4, 5， 5—テトラメチルー 1， 3, 2—ジ ォキサポロラン一 2—ィル） フ ノキシ] 酢酸べンジル （0. 238 g) のエタ ノール （10mL) 溶液に、 10%パラジウム—炭素 （0. 05 g) を加え、 室 温水素雰囲気下に 2時間撹拌した。 触媒を濾去後、 減圧下に溶媒を留去し、 表題 化合物 （0. 156 g) を得た。
^-NMR (CD3OD) δ p pm： 1.23 (6H, d, J=7.1Hz), 1.33 (12H, s), 3.35-3.45 (1H, m), 4.70 (2H, s), 6.79 (1H, d, J=8.3Hz)， 7.53 (1H， dd， J=1.5, 8.3Hz) , 7.61 (1H, d, J=1.5Hz) 参考例 29
[3—メチルー 4一 （4， '4， 5, 5—テトラメチルー 1， 3, 2—ジォキサボ ロラン一 2—ィル） フエノキシ] 酢酸
対応するブロモフエノールを用い、 参考例 28と同様にして表題ィ匕合物を得た
^-NMR (DMS 0- d 6) δ p pm： 1.28 (12H, s)， 2.42 (3H, s)， 4.67 (2H, s), 6.69 (1H, dd, J=1.4, 8.2Hz), 6.72 (1H, d， J=L4Hz), 7.55 (1H, d, J=8.2Hz), 12.94 (1H， br s) 参考例 30
4—力ルポキシメトキシー 3— 'エトキシフエ二ルポロン酸
4—ブロモ一2—エトキシフエノ一ル （1. 694 g) 、 炭酸カリウム （1. 618 g) の N， N—ジメチルホルムアミド （1 OmL) 混合液に、 ブロモ酢酸 ェチル （1. 038mL) を加え、 室温下に終夜撹拌した。 '反応混合物に水およ び酢酸ェチルを加え、 有機層を分離後、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得ら lた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：ジェチルエーテル Zn—へキサン == 1 /\ 0) にて精製し、 （4 ブロモー 2—エトキシフエノキシ） 酢酸ェチル （2 . 26 g) を得た。'； "
(4—ブロモ—2—エトキシフエノキシ） 酢酸ェチル （2..26 g) 、 ビス ( ピナコラート） ジボロン （2ノ 08 g) 、 [ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ 口セン]ジクロロパラジウム 164 g) 、 ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン （0. 124 g) および酢酸カリウム （2. 195g) の 1， 4ージ ォキサン （1 OmL) 混合液を、 100°Cにて 24時間撹捽した。 反応混合物を ジェチルエーテルで希釈し、 不溶物を濾去後、 減圧下に溶媒を留去した。 得られ た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n—へキサン Z酢 酸ェチル =10/1— 5ノ 1) にて精製し、 [2—エトキシー 4— (4, 4, 5 , 5—テトラメチル—1, 3， 2—ジォキサボロラン— 2—ィル） フエノキシ] 酢酸ェチル （2. 28 g) を得た。 [2—エトキシー 4一 （4， 4, 5， 5—テトラメチルー 1， 3， 2—ジォキ サボロラン一 2—ィル） フ'エノキシ] 酢酸ェチル （0. 15 g) のエタノール （ 1 OmL) 溶液に、 2 mo 1ZL水酸化ナトリウム水溶液 （2. 14mL) を加 え、 60°Cで 3時間撹捽した。 反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、 水相を 分離後、 酢酸ェチルで洗浄し、 2mo 1ZL塩酸を加え酸性とした。 酢酸ェチル で抽出後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 表題化 合物 （0. 066 g) を得た。
XH-NMR (DMS 0- d 6) δ p pm： 1.20-1.40 (3H, m), 3.95-4.15 (2H， m), 4.60-4.75 (2H, m), 6.75-7.45 (3H， m), 12.91 (1H, br) 参考例 31
(4—ブロモ—2， 6—ジメチルフエノキシ） 酢酸ェチル
4一ブロモ _2， 6—ジメチルフエノール （1. O g) と炭酸カリウム （1. 031 ) の N， N—ジメチルホルムアミド （10mL) 混合液に、 ブロモ酢酸 ェチル （0. 662mL) を加え、 80 にて 3時間撹拌した。 反応混合物に水 および酢酸ェチルを加え、 有機層を分離後、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフ ー （溶出溶媒：酢酸ェチル Zn—へキサン =1Z 10) にて精製し、" ;表題化合物 （ 1. " 29 g) を得た。 ' ^-NMR (CDC 13) δ p pm： 1.33 (3H, t， J=7. Hz), 2.27 (6H， s)， 4.30 "(2H, q, J=7.2Hz), 4.36 ;(2H, s)， 7.14 (2H， s)
·
参考例 32
対応するフエノール誘導体を用い、 参考例 31と同様にして以下の化合物を得 た。
(4—ブロモ—3， 5—ジメチルフエノキシ） 酢酸ェチル
1H— NMR (CDC 13) δ p pm： 1.30 (3H, t， J=7.2Hz), 2.37 (6H， s), 4.27 (2H, q, J=7.2Hz), 4.57 (2H, s)， 6.65 (2H, s) (4ーブロモー 2， 3—ジメチルフエノキシ） 酢酸ェチル
— NMR (CDC 13) <5 P pm： 1.29 (3H, t, J=7.1Hz), 2.28 (3H, s)
2.37 (3H, s), 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 4.59 (2H, s), 6.48 (1H, d, J=8.8Hz) 7.31 (1H, d， J=8.8Hz)
(4—ブロモー 2—ェチルフエノキシ） 酢酸ェチル
^-NMR (CD C 1 3) <5 p pm： 1.20-1.35 (6H, m), 2.65 (2H, q: J=7.1Hz), 4.25 (2H, q, J=7.5Hz), 4.61 (2H, s), 6.58 (1H, d, J=8.6Hz) 7.23 (1H， dd， J=2.5, 8.6Hz), 7.28 (1H, d， J=2.5Hz)
(4一プロモー 2， 5—ジメチ)レフエノキシ） 酢酸ェチル
1H— NMR (CDC 13) δ p pm： 1.30 (3H, t, J=7.1Hz), 2.22 (3H, s) 2.32 (3H， s)， 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 4.59 (2H, s), 6.57 (1H, s)， 7.29 (1H, s) '
(4一ブロモ—2， 3， 5—トリメチルフエノキシ） 酢酸ェチル
^-NMR (CDC 13) d p pm： 1.30 (3H, t, J=,7.1Hz), 2.26 (3H， s) 2.37 (3H, s), 2.40 (3H, ,s), ;'4.2f (2H, q, J=7.1Hz), 4.59 (2H， s), 6.52 (1H, s) ¾ "
(4一プロモー 2—メチルフエソキシ） 酢酸ェチル
XH-NMR (CDC 13) (5 p pm： 1.20 (3H， 1, J=7.1Hz), 2.18 (3H, s)， 4.16 (2H， q， J=7.1Hz), 4.80 (2H, s), 6.82 (1H, d， J=9.1Hz), 7.20- 7.40 (2H, m)
(4ーブロモー 2—クロロフエノキシ) 酢酸ェチル
XH-NMR (CDC 13) <5 p pm： 1.21 (3H, t, J=7.1Hz), 4.17 (2H, q J=7.1Hz), 4.93 (2H， s), 7.04 (1H, d, J=8.9Hz), 7.42-7.50 (1H, m), 7.69 (1H, d, J=2.2Hz) (4—プロモー 2—フルォ iフエノキシ） 酢酸ェチル
^-NMR (CDC 1 3) δ p pm： 1.21 (3H, t, J=7.1Hz), 4.17 (2H， q, J=7.1Hz), 4.89 (2H, s) , 7.00-7.60 (3H, m)
(4—ブロモ— 3—メチルフエノキシ） 酢酸ェチル
XH-NMR (CDC 1 3) δ p pm： 1.21 (3H, t, J=7.1Hz), 2.30 (3H, s)， 4.16 (2H, q, J=7. lHz)， 4.76 (2H, s), 6.68-6.76 (1H, ra), 6.97 (1H, d, J=3.1Hz), 7.45 (1H, d， J=9.0Hz)
[4- (4， 4， 5, 5—テトラメチル— 1， 3, 2—ジォキサボロラン一 2— ィル） フエノキシ] 酢酸ェチル
^-NMR (CDC 1 3) δ p pm： 1.29 (3H, t, J=7.2Hz), 1.33 (12H, s), 4.26 (2H, q, J=7.2Hz), 4.64 (2H, s)， 6.90 (2H, d， J=8.6Hz)， 7.75 (2H, d， J=8.6Hz)
[2, 6—ジメチル _ 4— (4, 4, 5, 5—テトラメチ J — 1， 3， 2—ジォ キサポロラン一 2—ィル） フ ノキシ] 酢酸ェチル
^-NMR (CDC 1。） δ p pm： 1.30-1.35 (15H， m), 2.30 (6H, s)，
Figure imgf000074_0001
(4' —ヒドロキシビフエ二ル, 4—ィルォキシ） 酢酸ェチル
iH— NMR (CDC 13) δ p pm： 1.31 (3H, t, J=7.2Hz), 4.29 (2H, q, J=7.2Hz), 4.65 (2H, s), 4.82 (1H， br s)， 6.88 (2H, d, J=8.7Hz), 6.96 (2H, d， I=8.9Hz)， 7.41 (2H, d, J-8.7Hz), 7.46 (2H, d, J=8.9Hz)
4， 一エトキシカルポニルメトキシビフエ二ルー 4一力ルボン酸メチル
1H— NMR (CDC 13) δ p pm： 1.15 (3H, t， J=7.2Hz), 3.77 (3H, s)，
4.13 (2H, q, J=7.2Hz), 4.51 (2H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8Hz), 7.41 (2H, d, J=8.8Hz), 7.45 (2H， d, J =8. Hz) , 7.92 (2H, d, J=8.4Hz) 参考例 33
2- (4ーブロモー 2, 6ージメチルフエノキシ) エタノール
(4—ブロモ—2, 6—ジメチルフエノキシ） 酢酸ェチル （0. 782 g) の テトラヒドロフラン (5mL) 、 エタノール (5mL) 混合液に、 水素化ホウ素 ナトリウム （0. 206 g) を加え、 室温下に 4時間撹拌した。 反応混合物に水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル Zn—へキサン =1Z2) にて精製し、 表題化合物 （0. 645 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ p pm： 2.08 (1H, t， J=6.2Hz), 2.26 (6H, s), 3.85-3.90 (2H, m), 3.90-4.00 (2H, m), 7.15 (2H, s) 参考例 34
対応するフエノキシ酢酸ェチル誘導体を用い、 参考例 33と同様にして以下の 化合物を得た。
2— (4—ブロモー 3， 5 τジ チルフエノキジ） エタノール
XH-NMR (CiyC 13) δ p pm： 1.96 (1H, t， J=6.3Hz), 2.38 (6H， s)， 3.90-4.00 (2H, i), 4.00-4.10 (2H, in), 6.67 (2H, s)
2- (4—プロモ—2, 3—ジ, チルフエノキシ） エタノール
^-NMR (CDC 13) 6 p pm： 1.93 (1H, t, J=6.3Hz), 2.23 (3H, s)，
2.37 (3H, s), 3.95-4.00 (2H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 6.61 (1H， d, J=8.7Hz)， 7.34 (1H， d, J=8.7Hz)
2- (4 _ブロモ一2—ェチルフエノキシ） エタノール
XH-NMR (CDC 13) δ p pm： 1.19 (3H, t, J=7.6Hz) 2.63 (2H, q; J=7.6Hz), 3.95-4.00 (2H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 6.71 (1H d, J=8.5Hz): 7.20-7.30 (2H, m)
2— (4—ブロモー 2， 5—ジメチルフエノキシ） エタノール
'H-NMR (CDC 13) δ p pm： 1.93 (1H， t, J=6.3Hz), 2.18 (3H, s)， 2.34 (3H, s), 3.95-4.00 (2H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 6.70 (1H, s), 7.28 (1H, s) "
2 - (4ーブロモー 2， 3， 5—トリメチルフエノキシ） エタノール
^-NMR (CDC 13) 8 p pm： 1.94 (1H, t, J=6.3Hz), 2.21 (3H, s)， 2.39 (3H, s), 2.40 (3H, s)， 3.95-4.00 (2H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 6.65 (1H, s)
2 - (4—ブロモー 2—メチルフエノキシ） エタノール
iH— NMR (CD C 13) δ p pm： 2.21 (3H， s)， 3.94-4.08 (4H, m);
6.69 (1H, t, J=8.2Hz), 7.12-7.32 (2H, m)
2― (4—ブロモー 2—クロロフエノキシ) エタノール ，
XH-NMR (CDC 13)-： ；8 p pm： 3.95-4.04 (2H, m), 4.08-4.16 (2H, m), 6.82 (1H, d,'5 J=8.7Hz), 7.32 ' (1H, dd, J=2.5, 8.7Hz), 7.51 (1H, d, J=2.5Hz)
2— (4—プロモー 2—フルす iフエノキシ） エタノール
^-NMR (CDC 13) δ p pm： 3.94-4.00 (2H, m), 4.08-4.16 (2H, m)， 6.87 (1H， t， J=8.7Hz), 7.15-7.30 (2H, m)
2- (4—プロモー 3—メチルフエノキシ） エタノール
XH-NMR (CDC 13) <5 p pm： 2.36 (3H, s), 3.90-4.00 (2H, m); 4.00-4.10 (2H, m), 6.63 (ίΗ, dd, J=3.0, 8.6Hz) , 6.81 (1H, d, J=3.0Hz): 7.40 (1H, d， J=8.6Hz) 2 - [4— (4, 4, 5, '5—テトラメチル— 1， 3， 2—ジォキサボロラン— 2—ィル） フエノキシ] エタノール
1 H - NMR (C D C 1 3) 5 p p m ： 1.34 (12H, s)， 2.01 (1H， t, J=6.3Hz), 3.90-4.00 (2H, m), 4.10-4.15 (2H, in), 6; 91 (2H, d， J=8.7Hz), 7.76 (2H, d， J=8.7Hz)
2一 [2, 6—ジメチルー 4— (4, 4， 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2— ジォキサボロラン一 2—ィル） フエノキシ] エタノール
1 H - NMR (CD C 1 3) <5 p p m ： 1.34 (12H, s), 2.15 (1H, t, J=6.3Hz)， 2.30 (6H, s), 3.85-4.00 (4H, in), 7.50 (2H, s)
4' - (2—ヒドロキシエトキシ） ビフエ二ル _ 4—オール
^-NMR (DMSO-d6) δ p pm： 3.65-3.75 (2H, m), 4.00 (2H, t, J=5.2Hz), 4.84 (1H, t, J=5.5Hz), 6.81 (2H, d, J=8.6Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8Hz), 7.41 (2H， d, J=8.6Hz), 7.47 (2H, d， J=8.8Hz)
4， — （2—ヒドロキシェ,ト ^シ） フエニル— 4—カルボン酸メチル
^-NMR (DMSO— d6) δ "p pm： 3.70-3.80 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.05 (2H， t, J=5.0Hz), 4.87 (1H, t, J=5.5Hz), 7.06 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.70 " (2H, d, J=8.8Hz) , 7. W (2H, d, J=8.4Hz), 8.00 (2H, d, J=8.4Hz) 参考例 35
4； 一 （2—ヒドロキシエトキシ） ビフエニル— 4—カルボン酸ェチル
4' —ヒドロキシビフエニル一 4一力ルボン酸ェチル （2. 262 g) 、 プロ モ酢酸ェチル （1. 87 l g) および炭酸カリウム （1. 940 g) の N， N— ジメチルホルムアミド (50mL) 混合液を、 6 Ot:にて 1時間撹拌した。 反応 混合物にジェチルァミン （6'. 820 g) を加え、 更に室温にて 30分間撹拌後、 酢酸ェチルと水で分配した。 有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 クルードの 4， 一エトキシ 力ルポニルメトキシビフエ'二ルー 4—カルボン酸ェチル （3. 06 g) を得た。 この 4， 一エトキシカルポニルメ卜キシビフエニル— 4一力ルボン酸ェチルと水 素化ホウ素ナトリウム （0. 706 g) のテトラヒドロフラン （40mL) 、 ェ タノ一ル （10mL) 混液を、 60°Cにて 1時間撹拌した。 反応混合物にメ夕ノ ール （10mL) ¾加え、 更に'室温にて 30分間撹拌後、 溶媒を減圧下に留去し、 残留物を酢酸ェチルと 1 mo 1ZL塩酸で分配した。 有機層を水および飽和食塩 水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 表題 化合物 （3. 000 g) を得た。
— NMR (CDC 13) δ p pm： 1.41 (3H, t， J=7.1Hz), 4.00 (2H, t, J=4.4Hz), 4.10-4.20 (2H, m), 4.40 (2H, q, J=7.1Hz), 7.02 (2H, d， J=8.9Hz) , 7.58 (2H, d， J=8.9Hz), 7.62 (2H, d， J=8.5Hz), 8.09 (2H, d, J=8.5Hz) 参考例 36
4一 （2—ベンジルォキシエトキシ） フエ二ルポロン酸
2― (4—ブロモフエノキシ） エタノール (2. 25 g) 'の N, N—ジメチル ホルムアミド （15mL) 溶液:に、 室温撹拌下、'水素化ナトリウム （60%鉱物 油混合物） （0. 500 g) を加え、'' 20分間撹拌後、 同温度にてベンジルブ口 ミド （1. 42mL) を加え、 更に 13時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸 Xチルで抽出した。 有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧下に溶媒を した。 得られた残留物を中圧シリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル /n—へキサン ==1Z9) にて精製 し、 1一 （2—ベンジルォキシエトキシ） 一 4一ブロモベンゼン （2. 51 ) を得た。
削状マグネシウム （0. 134g) と少量のヨウ素をテトラヒドロフラン （2 mL) に懸濁させ、 滴下口一トに用意した 1— (2—ベンジルォキシエトキシ） 一 4—プロモベンゼン （1. '54g) の約 1ノ10量を加えた。 ヨウ素の色が消 失するまで加熱下に還流した。 熱源を外し、 緩やかな還流下に、 残りの 1— (2 一べンジルォキシエトキシ） —4一ブロモベンゼンを滴下した。 滴下完了後、 反 応混合物を 80°Cにて 1時間撹拌した。 反応混合物をテトラヒドロフラン （5m L) で希釈し、 氷冷撹拌下、 ホウ酸トリイソプロピル （1. 385mL) を加え、 室温下に 2時間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 更 に室温下に 3時間撹拌後、 反応混合物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水およ び飽和食塩水で洗 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し た。 得られた残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢 酸ェチル Zn—へキサン- 1Z2) にて精製し、 表題化合物 （0. 811g) を 得た。
— NMR (CDC 13) <5 p pm： 3.80-3.90 (2H, m), 4.20-4.25 (2H, m) , 4.65 (2H, s), 6.95. (2H, d', J=8.5Hz), 7.25-7.45 (5H，m), 7.75 (2H, d， J=8.5Hz) 参考例 37 ：
2- [2—メチル _4— (4， 4， 5, 5ーテトラメチルー [1， 3, 2] —ジ ォキサボロラン— 2—ィル) フエノキシ] エタノール
2— （4—ブロモー 2—メチルフエノキシ） エタノール，（5. 43 g) 、 ビス (ピナコラート） ジポロン ,:(,6;' 56 g) 、 [ビス （ジフエニルホスフイノ） フ エロセン]ジクロロパラジウム （0. '516 g) 、 ビス （ジフエニルホスフイノ ) フエ口セン （0. 391 g) および酢酸カリウム （6. 92 g) の 1, 4—ジ ォキザン （5 OmL) 混合液をく 窒素雰囲気下 100°Cにて 15時間撹拌した。 減圧下に溶媒を留去し、 残留物 バッチカラム （溶出溶媒：酢酸ェチル Zn—へ キサン =1 1) に通した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物を中圧シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出溶媒：酢酸ェチル /n—へキサン =1Z 4) にて精製し、 表題化合物 （5. 26 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm： 1.33 (12H, s)， 2.24 (3H, s), 3.94- 4.03 (2H, m), 4.06-4.16 (2H, m), 6.76—6.86 (1H, m), 7.56-7.68 (2H, m) 参考例 38 参考例 37と同様にして以下の化合物を得た。
2- [2—クロ口一 4一 ('4, 4， 5, 5—テトラメチル— [1， 3， 2] ージ ォキサポロラン一 2—ィル） フエノキシ] エタノール
^-NMR (CDC 13) δ p pm： 1.33 (12H, s), 3.95-4.05 (2H, m), 4.13-4.23 (2H, m), 6.92 (1H, d, J=8.1Hz), 7.66 (1H, dd， J=1.4, 8.2Hz) , 7.81 (1H， d, J=l.lHz)
2― [2—フルオロー 4 _ (4, 4， 5, 5—テトラメチル— [1, 3， 2] 一 ジォキサボロラン一 2—ィル） フエノキシ] エタノール
^-NMR (CDC 13) <5 p pm： 1.33 (1 H, s), 3.94-4.04 (2H, m), 4.13-4.23 (2H， m), 6.92-7.00 (1H, m), 7.44-7.56 (2H, m)
2— [3—メチル—4— (4， 4, 5, 5—テトラメチル— [1， 3, 2] ージ ォキサポロラン一 2—ィル） フエノキシ] エタノール ：
1H— NMR (CDC 13) δ p pm： 1.33 (12H, s)， 2.52 (3H, s), 3.90- 4.00 (2H, i), .02-4.12 (2H, m), 6.64-6.80 (2H, m), 7.71 (1H, d, J=7.8Hz) ¾ ； 参考例 39 '5 " "
4， 一 （2—ヒドロキシエトキシ） 一3， ， 5， 一ジメチルビフエ二ルー 4一力 ルポン酸
2— （4—プロモー 2, 6 ジメチルフエノキシ） エタノール （0. 645 g) 、 4—カルポキシフエ二ルポロン酸 （0. 873 g) 、 テトラキストリフエ ニルホスフィンパラジウム （0) (0. 152 g) 、 フッ化セシウム （2. 39 8 g) 、 1， 4一ジォキサン （7. 5mL) 、 エタノール （2. 5mL) および 水 （1. 5mL) の混合物を、 アルゴン雰囲気下 90°Cにて終夜撹拌した。 反応 混合物に水および酢酸ェチルを加え、 有機層を分離後、 水および飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残 留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル / n—へキ サン =1Z 1— 2/1) にて精製し、 表題化合物 （0. 292 g) を得た。
^-NMR (CD3OD) (5 p pm： 2.36 (6H, s), 3.85-3.95 (4H, m), 7.33 (2H, s)， 7.67 (2H, d， J=8.5Hz), 8.05 (2H, d, J=8.5Hz) 参考例 40
対応するァリ一 八ライド誘導体を用い、 参考例 39と同様にして以下の化合 物を得た。
4' - (2—ヒドロキシエトキシ） 一 2' ， 6' —ジメチルビフエニル— 4一力 ルボン酸
^-NMR (CD3OD) δ p pm： 1.98 (6H, s), 3.85-3.90 (2H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 6.72 (2H, s), 7.22 (2H, d, J=8.3Hz), 8.08 (2H, d， J=8.3Hz)
4， 一 （2—ヒドロキシエトキシ） _2， ， 3， ， 6， 一トリメチルビフエニル —4—カルボン酸
^-NMR (CD3OD) δ p pm： 1.91 (3H, s)， 1.95 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.85-3.95 (2H, m), 4.00-4.10 (2H， m), 6.72"2H， s), 7.20 (2H, d, J=8.2Hz), 8.07 (2H, d, J^8 2Hz) ' ' 4， — （2—ヒドロキシエトキシ） —3， ， 5， 一ジメチルビフエ二ルー 3—力 ルポジ酸 J
XH-NMR (CDC 13) δΐ ρ pm： 2.37 (6Η, s), 3.90-4.05 (4H, m)， 7.29 (2H, s)， 7.51 (1H, t, J=7.8Hz), 7.78 (1H, ddd, J=1.2, 1.9， 7.8Hz) , 8.29 (1H， t, J=1.8Hz)
4' ― (2—ヒドロキシエトキシ） — 3， ， 5， 一ジメチルビフエ二ルー 4ーォ ール
XH-NMR (CDC 13) δ p pm： 2.20 (1H， t, J=6.3Hz), 2.34 (6H， s), 3.90-4.00 (4H, 111), 6.87 (2H, d, J=8.7Hz), 7.18 (2H, s), 7.42 (2H, d, J=8.7Hz)
4' ― (2—ヒドロキシエトキシ） 一 3， ， 5， 一ジメチルビフエニル— 3—ォ —ル
^-NMR (CDC 13) <5 p pm： 2.16 (1H, t, J^6.3Hz), 2.35 (6H， s)， 3.90-4.00 (4H, m)，— 6.78 (1H, ddd, J=0.9， 2.5, 8.1Hz), 7.00-7.05 (1H, i), 7.12 (1H, ddd, J=0.9, 1.6, 7.6Hz) , 7.22 (2H, s)
4' 一 （2—ヒドロキシエトキシ） — 2， ， 6 ' 一ジメチルビフエ二ルー 4—ォ —ル
^-NMR (CD3OD) δ p pm： 1.97 (6H, s), 3.80-3.90 (2H, m), 4.00-4.05 (2H, m)， 6.66 (2H, s)， 6.82 (2H, d, J=8.6Hz)， 6.89 (2H, d, J=8.6Hz) 1_ [4， 一 （2—ヒドロキシエトキシ） ー2， ， 6， 一ジメチルビフエ二ルー 4一ィル] ェ夕ン一 1—オン
1H_NMR (CDC 13) δ p pm： 2.00 (6H, s), 2.05 (1H, t， J=6.4Hz)， 2.65 (3H, s), 3.95-4.00 ,(2Η,:· m) 4.05-4.15' (2H, m), 6.70 (2H, s)， 7.24 (2H, d， J=8.5Hz), 8.01 (2H, d, J=l 5Hz) 参考例 41 '
[4' 一 （2—ヒドロキシエト, ン） — 2， ， 6' —ジメチルビフエ二ルー 4— ィル] 酢酸
1— [4， ― （2—ヒドロキシエトキシ） — 2， ， 6 ' —ジメチルビフエニル —4一ィル] ェ夕ン— 1—オン （0. 75 g) とトリエチルァミン （0. 556 mL) の塩化メチレン （2mL) 溶液に、 塩化ァセチル （0. 226mL) を加 え、 室温下に 20分間撹拌した。 反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、 有機 層を分離後、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：酢酸ェチル /n—へキサン =1Z3— 1 2) にて精製し、 1— [4， 一 （2—ァセトキシエトキシ） — 2， ， 6' 一ジメチルビフエ二ルー 4一 ィル] ェタン— 1—オン （0. 672 g) を得た。
1— [4' ― (2—ァセトキシェトキシ） 一 2' , 6' —ジメチルビフエニル —4一ィル] ェタン— 1一オン （0. 672 g) とボロントリフロリドジェチル エーテル錯体 (1. 56mL) のメタノール （2mL) 、 塩化メチレン （20m L) 混合液に、 氷冷撹拌下、 四酢酸鉛 (1. 369 g) を加え、 室温下に 4時間 撹拌した。 反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、 有機層を分離後、 水および 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去 し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェ チル Zn—へキサン =1 2) にて精製し、 [4， ― (2—ァセトキシェトキ シ） 一 2' ， 6 ' —ジメチルビフエニル— 4一ィル] 酢酸メチル （0. 318 g) を得た。
[4' 一 （2—ァセトキシエトキシ） — 2' ， 6' —ジメチルビフエ二ルー 4 —ィル] 酢酸メチル （0. 318 g) のエタノール （10mL) 溶液に、 2mo 1ZL水酸化ナトリウム水溶液 （2 mL) を加え、 40°Cにて 1時間撹拌した。 反応混合物に 2mo 1ZL塩酸 (2mL) を加えた後、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物に水および酢酸？:チルを加え、 有機層を分離後、 水および飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 表 題化合物 （0. 292 g) を得た。
メ
^-NMR (CDC 13) p pm： 2.01 (6H， s), 3.71 (2H, s), 3.95- 4.00 (2H, m), 4.05-4.15 (2H m) , 6.68 (2H, s), 7.10 (2H, d, J=8.2Hz), 7.34 (2H, d, J=8.2Hz) 参考例 42
4， 一 （2—ヒドロキシエトキシ） —2—メチルビフエ二ルー 4一力ルポン酸ェ チル
2 - [4- (4， 4, 5, '5—テトラメチルー 1, 3， 2—ジォキサボロラン 一 2—ィル） フエノキシ] エタノール （0. 2 g) 、 4一プロモー 3—メチル安 息香酸ェチル （0. 276 g) 、 [1， 1' 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フ エロセン] ジクロロパラジウム （I I) (0. 017 g) 、 [1， 1， 一ビス
(ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] (0. 013 g) およびリン酸三力リウ ム （0. 643 g) の 1， 4 _ジォキサン （5mL) 混合液を、 アルゴン雰囲気 下 80 にて終夜撹拌した。 反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、 有機層を 分離後、 水および ϋ和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減 圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー
(溶出溶媒：酢酸ェチル /η—へキサン =1/2) にて精製し、 表題化合物 （0. 136 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm： 1.41 (3H, t, J=7.2Hz), 2.03 (1H, t, J=6.3Hz), 2.32 (3H, s), 3.95-4.05 (2H， m), 4.10-4.20 (2H, m), 4.39 (2H, q, J=7.2Hz), 6.99 (2H, d， J=8.8Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.89 (1H, dd, J=1.7, 7.9Hz), 7.90-7.95 (1H， ra) 参考例 43
対応するポ口ン酸エステルおよびァリールハライドもしくはァリ一ルトリフラ ートを用い、 参考例 42と同様にして以下の化合物を得た。ュ
3— （N, N—ジメチルァミノ.） -4' - (2—ヒドロキシエトキシ） ビフエ二 ルー 4—カルポン酸メチル "
XH-NMR (CDC 13) δ p pm： 2.09 (1H, t， J=6.2Hz), 2.91 (3H, s)， 3.92 " (3H, s)， 3.95-4.05 C2H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 7.00 (2H, d, J=8.7Hz), 7.03 (1H, dd, \=\Λ, 8.2Hz) , 7.09 (1H, d， J=1.6Hz), 7.54 (2H, d, J=8.7Hz), 7.75 (1H， d, J=8.2Hz) 4' — (2—ヒドロキシエトキシ） —3, 5—ジメチルビフエ二ルー 4一力ルポ ン酸メチル
1H— NMR (CDC 13) δ p pm： 2.01 (1H, t, J=6.3Hz), 2.37 (6H， s), 3.92 (3H， s), 3.95-4.05 (2H, m)， 4.10-4.15 (2H， m), 6.98 (2H, d, J=8.8Hz), 7.21 (2H, s), 7.50 (2H, d, J=8.8Hz) 4， ― （2—ヒドロキシェ 'トキシ） ビフエ二ルー 3, 4—ジカルボン酸ジベンジ ル
XH-NMR (CD C 1 3) δ p pm： 1.99 (1H, t, J=6.3Hz), 3.95-4.05 (2H, i), 4.10-4.15 (2H, m), 5.22 (2H, s)， 5.24 (2H, s), 7.00 (2H, d， J=8.8Hz), 7.30-7.40 (10H, m), 7.54 (2H, d, J=8.8Hz), 7.68 (1H, dd， J=1.8; 8.2Hz), 7.80-7.90 (2H, m)
4' - (2—ヒドロキシエトキシ） —2—メトキシー 3， , 5 ' —ジメチルビフ ェニル— 4—カルポン酸べンジル
1H— NMR (CDC 13) δ p pm： 2.16 (1H, t, J=5.9Hz), 2.33 (6H， s); 3.87 (3H， s), 3.90-4.00 (4H, m), 5.39 (2H， s) , 7.19 (2H, s)， 7.30-7.50 (6H， m), 7.65 (1H, d， J=1.6Hz), 7.72 (1H, dd, J=1.6, 7.9Hz)
4， 一エトキシカルポニルメトキシビフエニル— 2, 4—ジカルボン酸ジェチル 1H_NMR (CDC 13) δ p pm： 1.08 (3H, t, J=7.1Hz), 1.32 (3H, t, J-7.1Hz), 1.42 (3H, t, J=7.1Hz), 4.14 (2H, q,
Figure imgf000085_0001
, 4.29 (2H, q, J=7.1Hz)， 4.41 (2H, q, J-,7.;lHz) 4.66 (2H; s), 6.95 (2H, d, J=8.8Hz)， 7.43 (lH, d, J 8.0Hz), 8.15 (l'H, dd, J=1.9, 8.0Hz), 8.44 (1H, d, J=1.9Hz)
4' 一 （2—ヒドロキシエト ） —2—メトキシビフエ二ルー 4一力ルボン酸 ベンジル
XH-NMR (CDC 13) δ p pm： 2.01 (1H， t, J=6.6Hz), 3.87 (3H, s), 3.94-4.03 (2H, ra), 4.11-4.17 (2H, m), 5.39 (2H, s), 6.98 (2H, d, J=8.8Hz)， 7.31-7.55 (8H, m), 7.66 (1H, d， J=1.6Hz)， 7.74 (1H, dd, J=1.6, 7.9Hz)
4' - (2—ヒドロキシエトキシ） —3—イソプロピル一 3， ， 5， —ジメチル ビフエ二ルー 4—カルボン酸ェチル
^-NMR (CDC 13)' δ p m： 1.31 (6H, d, J=6.9Hz), 1.41 (3H, t, J=7.2Hz), 2.16 (1H, t, J=6.1Hz)， 2.37 (6H, s)， 3.81 (1H, septet, J=6.9Hz)， 3.90-4.05 (4H, m), 4.37 (2H, q, J-7.2Hz), 7.25 (2H, s)， 7.38 (1H, dd， J=1.9, 8.2Hz), 7.55 (1H, d， J=1.9Hz), 7.79 (1H， d, J-8.2Hz)
4， 一 ( 2—ベンジルォキシェトキシ) _3—エトキシビフエ二ルー 4—力ルポ ン酸メチル
^-NMR (CD C 13) δ p pm： 1.49 (3H, t， J=7.0Hz), 3.85-3.95 (5H, m), 4.15-4.25 (4H, m)， 4.65 (2H, s), 7.01 (2H, d， J=8.8Hz), 7.12 (1H, d, J=1.6Hz)， 7.15 (1H, dd, J=1.6， 8.1Hz), 7.25-7.40 (5H, m), 7.53 (2H, d， J=8.8Hz), 7.85 (1H, d, J=8.1Hz)
3 _エトキシ— 4' 一 （2—ヒドロキシエトキシ） —3' ， 5' —ジメチルビフ ェニルー 4—カルボン酸メチル
XH-NMR (CDC 13) δ p pm： 1.50 (3H, t， J=7.0Hz), 2.15 (1H, t, J=6.2Hz), 2.37 (6H, s), 3.85-4.05 (7H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0Hz), 7.10 (1H, d, J=1.6Hz), 7.14 (1¾ ； dd, J=1.6, 8.1Hz), 7.25 (2H, s), 7.84 (1H, d: J=8.1Hz) '； "
4' ― (2—ヒドロキシエトギシ） 一 3—イソプロピルビフエ二ルー 4—力ルポ ン酸メチル /
^-NMR (CD C 13) <5 p p m： 1.31 (6H， d， J=6.8Hz), 2.00-2.05 (1H， m), 3.83 (1H, septet, J=6.8Hz), 3.91 (3H， s)， 3.97-4.03 (2H, m), 4.12-4.17 (2H, m), 7.02 (2H, d, J=7.8Hz), 7.39 (1H, dd, J=8.1, 1.9Hz), 7.55 (2H, d, J=7.8Hz), 7.57 (1H， d, J=1.9Hz), 7.81 (1H, d， J=8.1Hz)
4' - (2—ヒドロキシエトキシ） ビフエ二ルー 4一力ルボン酸べンジル
^-NMR (DMSO— d6) δ p pm： 3.71-3.76 (2H, m), 4.05 (2H, t, J=5.0Hz), 4.87 (1H， t, J=5.6Hz), 5.37 (2H, s)， 7.06 (2H, d， J=8.9Hz), 7.34-7.44 (3H, m), 7.46-7.51 (2H, m), 7.69 (2H, d， J=8.9Hz), 7.79 (2H, d, J=8.5Hz)， 8.04 (2H, d, J=8.5Hz) 参考例 44
4， 一 （2—ヒドロキシエトキシ） ビフエニル _ 2， 4—ジカルポン酸ジェチル 対応するフエノキシ酢酸エステル誘導体を用い、 参考例 33と同様にして表題 化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) <5 p pm： 1.11 (3H, t, J=7.1Hz), 1.42 (3H, t, J=7.1Hz), 3.95-4.05 (2H, m), 4.10-4.20 (4H, m)， 4.42 (2H, q, J=7. lHz)， 6.97 (2H, d, J=8.7Hz) , 7.43 (1H， d， J=8.1Hz), 8.15 (1H, dd, J=1.8, 8.1Hz), 8.44 (1H, d, J=1.8Hz) 参考例 45 '
4' 一 （2—ヒドロキシエトキシ） —2—メチルビフエニル— 4一力ルボン酸 4' - (2—ヒドロキシエトキシ） —2—メチルビフエ二ルー 4一力ルボン酸 ェチル （0. 136 g) のエタノール （2mL) 、 1， 4「ジォキサン （2m L) 、 水 （lmL) 混合液に； 水酸化リチウム一水和物 （0. 19 g) を加え、 室温下にて終夜撹拌した。 反応混合液に 2 mo 1ZL塩酸 (2. 3mL) を加え た後、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物に水および酢酸ェチルを加え、 有機層を分離後、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥 した。 減圧下に溶媒を留去し、 られた残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （溶出溶媒：酢酸ェチル /n—へキサン =2/1— 4Z1) にて精製し、 表題化合物 （0. 066 g) を得た。
XH-NMR (DMSO-d6) 6 p pm： 2.29 (3H, s)， 3.70-3.80 (2H, m); 4.04 (2H， t， J=5.0Hz), 4.87 (1H, t, J=5.5Hz), 7.02 (2H, d， J=8.7Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.79 (1H, dd, J=1.6, 7.9Hz) , 7.85-7.90 (1H, m), 12.84 (1H, br) 参考例 46
対応するエステルを用い； 参考例 45と同様にして以下の化合物を得た。
4' - (2—ヒドロキシエトキシ） _3， 5—ジメチルビフエニル一 4一力ルポ ン酸
^-NMR (DMSO-d6) δ p pm： 2.33 (6H, s), 3.70-3.75 (2H, m) 4.03 (2H， t, J=5.0Hz), 4.86 (1H， t， J=5.5Hz), 7.02 (2H, d， J=8.8Hz), 7.32 (2H, s)， 7.60 (2H, d, J=8.8Hz), 13.06 (1H, br)
4' - (2—ヒドロキシエトキシ） ビフエ二ルー 2， 4ージカルボン酸 iH— NMR (DMSO— d6) δ p pm： 3.70-3.80 (2H, m), 4.03 (2H, t, J=5.0Hz), 4.87 (1H， t， J=5.5Hz), 7.00 (2H, d， J=8.8Hz) , 7.30 (2H, d, J=8.8Hz)， 7.51 (1H, d, J=8.0Hz), 8.06 (1H， d, J=1.9， 8.0Hz) , 8.20 (1H， d J=1.9Hz) 4' - (2—ベンジルォキシエトキシ） —3—エトキシビフエ二ルー 4—力ルポ ン酸 .
^-NMR (CDC 13) δ p pm： 1.60 (3H, ί,, J?7.0Hz), 3.80-3.90 (2Η, m), 4.15-4.25 (2H, ,:'4.41' (2H, q, J=7.0Hz), 4.66 (2H, s)， 7.03 (2H, d, J=8.8Hz),!57.17 (1H， d, J=l.5Hz), 7.25-7.40 (6H, m), 7.54 (2H， d， J=8.8Hz)， 8.22 (1H, d, J=8.2Hz), 10.90 (1H， br) 参考例 47
4' - (2—ヒドロキシエトキシ） _3， ， 5， 一ジメチルビフエニル一 4一力 ルボン酸べンジル
4' - (2—ヒドロキシエトキシ） —3' ， 5' —ジメチルビフエニル— 4一 カルボン酸 （0. 292 g) と炭酸カリウム （0. 169 g) の N， N—ジメチ ルホルムアミド （5mL) 混合液に、 ベンジルブロミド （0. 127mL) を加 え、 室温にて終夜撹拌した。 反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、 有機層を 分離後、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減 圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：酢酸ェチルズ n—へキサン = 1Z3— 1ノ2) にて精製し、 表題化 合物 （0. 381 g) を得た。
!H-NMR (CDC 13) δ p pm： 2.15 (1H, t, J=6.0Hz), 2.35 (6H, s)， 3.90-4.00 (4H, m), 5.38 (2H, s)， 7.28 (2H, s), 7.30-7.45 (3H, m), 7.45- 7.50 (2H, m), 7.60 (2H, d， J=8.5Hz), 8.11 (2H, d, J=8.5Hz) 参考例 48
対応するカルボン酸を用い、 参考例 47と同様にして以下の化合物を得た。 4' 一 （2—ヒドロキシエトキシ） — 2， ， 6 ' 一ジメチルビフエニル— 4—力 ルボン酸べンジル
iH— NMR (CDC 13) δ p pm： 1.99 (6H， s), 2.01 (1H， t, J=6.4Hz), 3.90-4.00 (2H, m), 4.05-4.15 (2H, m) , 5.39 (2H, s)， 6.69 (2H， s)， 7.21 (2H, d, J=8. Hz) , 7.30-7.45 (3H, m), 7.45-7.50 (2H， m)， 8.13 (2H, d， J=8. Hz)
4， 一 （2—ヒドロキシエトキシ） —2' , 3， ， 6； トリメチルビフエニル 一 4—カルボン酸べンジル ,： '
^-NMR (CD C 13) δ p pm： 1.92 (3H, s), 1.96 (3H, s), 2.00 (1H, br)， 2.19 (3H, s), 3.95-4.05 (2H, m), 4.10-4.15 (2H, m), 5.40 (2H, y
s), 6.66 (1H, s)， 7.20 (2H, Jd, J=8.2Hz) , 7.30-7.50 (5H， m), 8.12 (2H, d， J=8.2Hz)
4' - (2—ヒドロキシエトキシ） 一 3' , 5 ' 一ジメチルビフエ二ルー 3—力 ルボン酸べンジル
^-NMR (CDC 13) δ p pm： 2.15 (1H, t， J=6.1Hz), 2.36 (6H， s), 3.90-4.00 (4H, m), 5.40 (2H, s), 7.27 (2H， s)， 7.30-7.50 (6H， m), 7.73 (1H， ddd, J=1.3, 1.8, 7.8Hz), 8.02 (1H, dt, J=7.8, 1.3Hz), 8.25 (1H, t, J=1.8Hz) . [4， — （2—ヒドロキシエトキシ） 一 2， ， 6 ' —ジメチルビフエ二ルー 4一 ィル] 酢酸べンジル
1H— NMR (CDC 13) <5 P pm： 2.01 (6H, s), 3.72 (2H, s), 3.90- 4.00 (2H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 5.17 (2H, s), 6.68 (2H, s)， 7.08 (2H, d, J=8.1Hz), 7.25-7.40 (7H, m)
4， 一 （2—ヒドロキシエトキシ） —2—メチルビフエ二ルー 4—カルボン酸べ ンジル
NMR (CDC 13) δ p pm： 2.02 (1H, t， J=6.3Hz)， 2.31 (3H， s), 3.95-4.05 (2H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 5.38 (2H, s), 6.98 (2H, d, J=8.7Hz), 7.27 (1H, d， J=8.0Hz), 7.30-7.50 (5H, m), 7.92 (1H， dd, J=1.4, 8.0Hz), 7.97 (1H, br s)
4' - (2—ヒドロキシエトキシ） 一 3, 5—ジメチルビフエニル— 4—力ルポ ン酸べンジル
^-NMR (CDC 13) δ p pm： 1.99 (1H， t， 6.3Hz), 2.34 (6H, s)， 3.95-4.05 (2H, i), 4.1Q-4.15 (2H, m), 5.38 (2H, s)， 6.98 (2H, d， J=8.7Hz) , 7.20 (2H, s), 7.30-7.55 " (7H, m)
. メ
4' 一 （2—ヒドロキシエトギシ） ビフエ二ル一 2, 4—ジカルポン酸ジベンジ ル i
XH-NMR (CD C 13) δ ρ pm： 1.99 (1Η, t, J=6.3Hz)， 3.95-4.05 (2H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 5.13 (2H, s)， 5.39 (2H, s), 6.87 (2H, d， J=8.8Hz), 7.05-7.15 (2H， m), 7.22 (2H, d, J=8.8Hz), 7.30-7.50 (6H， m), 8.18 (1H， dd, J=1.9， 8.0Hz), 8.48 (1H, d, J=1.9Hz) 参考例 49
4' - (2 ベンジルォキシエトキシ） 一 3—エトキシビフエ二ルカルポン酸ェ チル
対応するカルボン酸を用い、 参考例 13と同様にして表題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm： 1.41 (3H, t, J=7.1Hz), 1.51 (3H, t, J=7.0Hz), 3.85-3.90 (2H, m)， 4.15-4.25 (4H， m), 4.39 (2H, q, J=7.1Hz), 7.02 (2H, d, J=8.8Hz), 7.12 (1H, d, J=1.6Hz), 7.16 (1H, dd, J=1.6， 8.1Hz), 7.25-7.45 "(5H, m), 7.54 (2H， d, J=8.8Hz) , 7.86 (1H， d, J=8.1Hz) 参考例 50
3—エトキシー 4' 一 （2—ヒドロキシエトキシ） ビフエ二ルー 4—カルボン 酸ェチル
対応するべンジルエーテルを角い、 参考例 15と同様にして表題化合物を得た。 1H— NMR (CDC 13) δ p pm： 1.39 (3H, t, J=7.1Hz), 1.49 (3H, t, J-7.0Hz), 2.01 (1H, t， J=6.3Hz) , 3.95-4.05 (2H, m), 4.10-4.25 (4H, m), 4.37 (2H, q， J=7.1Hz), 7.01 (2H, d, J=8.9Hz), 7.11 (1H, d, J=1.6Hz)， 7.15 (1H， dd, J=1.6， 8.0Hz) , 7.54 (2H, d, J-8.9Hz), 7.85 (1H, d, J=8.0Hz)
; - 参考例 51 . , ： ' '
4' 一 （2—ヒドロキシエトキシ） —2' , 3' 一ジメチルビフエニル一 4一力 ルボン酸べンジル
2 - (4—ブロモー 2， 3 ジメチルフエノキシ） エタノール （0. 531 g) 、 4—カルボキシフエニル, ロン酸 （0. 360 g) 、 テトラキストリフエ ニルホスフィンパラジウム （0) (0. 125 g) およびフッ化セシウム （1. 645 g) の水 （2mL) 、 エタノール （2mL) および 1, 4—ジォキサン (8mL) の混合液を 80°Cにて 3時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで 乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、 クル一ドの 4' - (2—ヒドロキシェトキ シ） — 2' ， 3' —ジメチルピフエニル— 4一力ルボン酸 （0. 62 g) を得た。 この 4， 一■ (2—ヒドロキシエトキシ） —2， , 3， 一ジメチルビフエ二ルー 4 一力ルボン酸とベンジルブロミド （0. 445 g) および炭酸カリウム （0. 4 50 g) の N， N—ジメチルホルムアミド （20mL) 溶液を、 室温下に終夜撹 拌した。 反応混合物を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル Zn—へキサン =1 2) に て精製し、 表題化合物 （0. 033 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm： 2.03 (1H， t, J-6.3Hz) , 2.16 (3H, s): 2.25 (3H, s), 3.95-4.05 (2H, m), 4.10-4.15 (2H, m)， 5.39 (2H, s)， 6.80 (1H， d， J=8.5Hz)， 7.04 (1H, d, J=8.5Hz) , 7.30-7.50 (7H, m), 8.10 (2H, d， J=8.4Hz) 参考例 52
対応するァリール八ライドを用いて、 参考例 51と同様にして以下の化合物を 得た。
3， —ェチル _4， ― （2—ヒドロキシエトキシ） ピフエ二ルー 4 _カルボン酸 ベンジル
XH-NMR (CDC 13) δ p pm： 1.26 (3H, t， J^7.5Hz), 1.99 (1H, t, J=5.9Hz), 2.73 (2H, q, If 7.5Ήζ) , ^ 3.95-4.05' (2H, m), 4.10-4.20 (2H， m), 5.39 (2H， s)， 6.:93 ,(1H, d, J=8.0Hz), 7.30-7.50 (7H, m), 7.62 (2H, d, J=8.5Hz), 8.11 (2H, d， J-8.5Hz)
4， 一 （2—ヒドロキシェトキ, ） 一 2， ， 5 ' —ジメチルビフエニル— 4—力 ルボン酸べンジル
^-NMR (CDC 13) δ p pm： 2.01 (1H， t， J=6.2Hz), 2.24 (6H, s), 3.95-4.05 (2H, m), 4.10-4.20 (2H, m)， 5.39 (2H, s)， 6.74 (1H， s)， 7.02 (1H, s)， 7.30-7.50 (7H, m), 8.10 (2H, d, J=8.3Hz) 参考例 53
(4' 一ベンジルォキシビフエニル—4 _ィルォキシ） 酢酸ェチル (4， —ヒドロキシビフエ二ルー 4—ィルォキシ） 酢酸ェチル （0. 50 g) と炭酸カリウム （0. 38 g) の N， N—ジメチルホルムアミド （5mL) の混 合溶液に、 室温下撹拌下、 ベンジルブロミド （0. 23mL) を加え、 同温度に て 1時間撹拌した。 反応混合物にベンジルブロミド （0. 021mL) を加え、 30分間撹拌後、 更にべンジルプロミド （0. 044mL) を加えた。 30分間 撹拌後、 反応混合物'を塩化メチレンと水で分配した。 水層を塩化メチレンで抽出 し、 合わせた有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （溶出溶媒：酢酸ェチル Zn—へキサン = 1Z3— 1Z2— 2/1) にて精 製し、 表題化合物 （0. 64g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm： 1.31 (3H, t， J=7.1Hz), 4.29 (2H, q， J=7.1Hz), 4.65 (2H, s), 5.10 (2H， s)， 6.96 (2H, d, J=8.7Hz) , 7.02 (2H, d: J=8.7Hz), 7.30-7.50 (9H, m) 参考例 54
2 - (4， —ベンジルォキシビフエニル— 4—ィルォキシ) エタノール
(4' 一ベンジルォキシビフエ二ルー 4—ィルォキシ） 酢酸ェチルを用い、 参 考例 33と同様にして表題化合物を得た。 '
1H— NM.R (CDC 13) δ p p'm： 2.02 (1H, br), 3.95-4.05 (2H, m), 4.10-4.15 (2H， m)， 5.11 (2H, s)， 6.97 (2H, d, J=8.8Hz)， 7.03 (2H, d, y
J=8.8Hz), 7.30-7.50 (9H, in) J 参考例 55
対応するフエノール誘導体とブロモ酢酸誘導体を用い、 参考例 31と同様にし て以下の化合物を得た。
[4' 一 （2—ヒドロキシエトキシ） ^3' , 5' —ジメチルビフエ二ルー 4一 ィルォキシ] 酢酸べンジル
1H— NMR (CDC 13) δ p pm： 2.15 (1H, t, J=6.1Hz)， 2.34 (6H， s), 3.90-4.00 (4H, m), 4.70 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.94 (2H, d, J=8.8Hz), 7.18 (2H, s)， 7.30-7.40 (5H, m), 7.45 (2H, d, J=8.8Hz)
[4， 一 （2—ヒドロキシエトキシ） 一 2' ， 6' 一ジメチルビフエニル一 4一 ィルォキシ] 酢酸べンジル
^-NMR (CDC 13) <5 p pm： 1.95-2.05 (7H, m), 3.90-4.00 (2H, in), 4.05-4.15 (2H, ffl)， 4.71 (2H, s)， 5.27 (2H, s), 6.68 (2H， s), 6.93 (2H, d， J=8.7Hz), 7.03 (2H, d, J=8.7Hz)， 7.30-7.40 (5H, m)
[4' - (2—ヒドロキシエトキシ） ー3， ， 5， 一ジメチルビフエニル一 3— ィルォキシ] 酢酸べンジル
iH— NMR (CDC 13) δ ppm： 2.16 (1H, t, J=6.1Hz), 2.34 (6H, s) 3.90-4.00 (4H, i), 4.72 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.84" (1H， ddd, J=0.9， 2.5: 8.2Hz), 7.09 (1H, dd, J=1.7, 2.5Hz) , 7.17 (1H, ddd, J=0.9， 1.7, 7.5Hz), 7.20 (2H, s), 7.25-7.40 (6H, m)
[4' - (2—ヒドロキシエトキシ） ビフエ二ルー 4—ィルォキシ] 酢酸ェチル 1H— NMR (CDC 13) δ ppm: 1.31 (3H, t， J? 7.;1Ηζ) , 2.01 (1H, t, J-6.3Hz), 3.95-4.05 (2H, .:m),' 4.10-4.15 (2H; m), 4.65 (2H, s) , 6.90-7.00 (4H, ), 7.45-7.5Ό (4H, m) ： "
[4'" - (2—ヒドロキシエドキシ） —3， ， 5' 一ジメチルビフエニル— 4— ィルォキシ] 酢酸ェチル β
iH— NMR (CD C 13) δ p pm : 1.31 (3Η, t, J=7.1Hz), 2.10-2.20 (1H， m), 2.34 (6H, s)， 3.90-4.00 (4H, m), 4.29 (2H, q, J=7.1Hz), 4.65 (2H, s)， 6.95 (2H, d, J=8.8Hz), 7.19 (2H, s), 7.47 (2H, d， J=8.8Hz)
[4， 一 （2—ヒドロキシエトキシ） 一 2， ， 6 ' 一ジメチルビフエ二ルー 4一 ィルォキシ] 酢酸ェチル .
iH— NM'R (CDC 1。） δ p pm : 1.31 (3H, t, J=7.1Hz), 2.01. (6H, s), 3.94-3.99 (2H, m), 4.08-4.12 (2H, m), 4.30 (2H, q, J=7.1Hz), 4.66 (2H, s), 6.68 (2H, s), 6.95 (2H, d, J=8.8Hz), 7.04 (2H, d, J=8.8Hz) 参考例 56
対応するカルボン酸を用い、 参考例 13と同様にして以下の化合物を得た。 4' 一 （2—ヒドロ'キシエトキシ） — 3' ， 5 ' —ジメチルビフエニル一 4一力 ルボン酸ェチル
1H— NMR (CDC 13) δ p pm： 1.41 (3H, t， J=7.2Hz), 2.17 (1H， t, J=6.0Hz)， 2.37 (6H, s), 3.90-4.05 (4H, m), 4.40 (2H， q, J=7.2Hz) , 7.28 (2H, s)， 7.61 (2H, d, J=8.5Hz), 8.08 (2H, d, J=8.5Hz)
4， 一 (2—ヒドロキシェ卜キシ) — 2， ， 6 ' —ジメチルビフエニル— 4—力 ルボン酸ェチル
XH-NMR (CDC 13) 6 p pm： 1.42 (3H， t， J=7. ΙΉζ), 1.99 (6H， s); 2.05 (1H, t, J=6.0Hz), 3.95-4.00 (2H, m), 4.05-4.15 (2H， m), 4.41 (2H, q: J=7.1Hz), 6.69 (2H, s)， 7,21 (2H, d， J=8. Hz) , 8.10 (2H, d， J=8. Hz) 参考例 57 , } 4 1 '
4' - 12 - [ ( l'! S , 2R) —2—"（4一べンジルォキシ一 3—メタンスルホ ニルァミノフエニル） —2—ヒドロキシ— 1—メチルェチルァミノ] エトキシ } _3， ， 5， —ジメチルビフエ；！ル— 4—カルポン酸べンジル
4， - (2—ヒドロキシエト シ） ー3， ， 5， —ジメチルビフエ二ルー 4— カルボン酸べンジル （0. 381 g) 、 トリェチルァミン （0. 213mL) の 塩化メチレン （5mL) 溶液に、 室温撹拌下、 メタンスルホニルクロリド （0. 102mL) を加えた。 同温度にて 1時間撹拌後、 反応混合物に水および酢酸ェ チルを加え、 有機層を分離後、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 クルードの 4' ― (2—メタンスル ホニルォキシエトキシ） — 3' ， 5' —ジメチルビフエ二ルー 4一力ルボン酸べ ンジルを得た。 この 4' ― (2—メタンスルホニルォキシエトキシ） —3， ， 5' —ジメチルビフエ二ルー 4一力ルボン酸ベンジルと N— {5- [ (1 R, 2 S) 一 2—アミノー 1—ヒ'ドロキシプロピル] —2—べンジルォキシフエ二ル} メタンスルホンアミド (0. 154 g) の N， N—ジメチルホルムアミド (2m L) 溶液に、 ジイソプロピルアミン （0. 148mL) を加え、 80°Cにて終夜 撹拌した。 反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、 有機層を分離後、 水および 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去 し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：塩化メ チレン/メタノール =30/1— 20/1) にて精製し、 表題化合物 （0. 07 4 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm： 0.91 (3H, d, J=6.5Hz), 2.35 (6H, s): 2.89 (3H, s), 2.95-3.10 (2H, m), 3.15-3.25 (1H, m)， 3.72 (1H, br), 3.90- 4.00 (2H, i), .75 (1H, d， J=3.8Hz), 5.10 (2H, s)， 5.39 (2H, s)， 6.99 (1H， d， J=8.5Hz), 7.19 (1H, dd, J=2.1, 8.5Hz), 7.27 (2H, s)， 7.30-7.55 (11H, m), 7.61 (2H, d, J=8.5Hz)， 8.11 (2H, d, J=8.5Hz)■ 参考例 58
対応するアルコールおよびアミンを用い、 参考例 57と同様にして以下の化合 物を得た。 .： ； '
(4' - {2- [ ";( 1 S , 2R) -2'- (4一ベンジルォキシ一 3—メタンスル ホニルァミノフエニル） 一 2—ヒドロキシ— 1—メチルーェチルァミノ] ェトキ メ
シ} ービフエニル—4—ィルォキシ） 酢酸ェチル
^-NMR (CDC 13) δ p pm： 0.87 (3H, d， J=6.6Hz), 1.31 (3H, t， J=7.1Hz), 2.88 (3H, s)， 2.95-3.10 (2H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 4.05-4.20 (2H, m), 4.29 (2H, q, J=7.1Hz), 4.65 (2H, s), 4.73 (1H, d， J=3.8Hz), 5.10 (2H, s), 6.94-7.00 (5H, m)， 7.17 (1H, dd, J=1.9, 8.5Hz), 7.35-7.50 (10H, m)
N- (2—べンジルォキシ—5 _ { (1 R, 2 S) —2— [2— (4' —ベンジ ルォキシビフエ二ルー 4一ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1—ヒドロキシプロピ ル} フエニル） メタンスルホンアミド
^-NMR (DMS 0- d 6) δ p pm： 0.85 (3H， d， J=6.4Hz), 2.70- 2.80 (1H， m), 2.80-2.95 (5H, m), 3.90-4.05 (2H， m), 4.50 (1H, t， J=4.2Hz), 5.11 (1H， d, J=4.2Hz), 5.14 (4H, s)， 6.94 (2H, d, J=8.8Hz), 7.00-7.15 (4H, m), 7.27 (1H, d, J=2.0Hz), 7.30-7.55 (14H, m)
4， - {2- [ (I S, 2 R) -2- (4—ベンジルォキシ— 3—メタンスルホ ニルァミノフエニル） —2—ヒドロキシ— 1—メチルェチルァミノ] エトキシ } ビフエ二ルー 4—カルボン酸メチル
^-NMR (CD3OD) δ p pm： 1.13 (3H, d, J=6.4Hz), 2.80-2.95 (5H, m)， 3.01 (1H, ddd, J=3.8, 5.9, 12.8Hz), 3.91 (3H, s), 3.95-4.05 (1H; 111), 4.05-4.15 (1H, m), 4.49 (1H， d, J=6.2Hz), 5.16 (2H, s)， 6.91 (2H, d, J=8.8Hz), 7.07 (1H, d, J=8.4Hz), 7.17 (1H， dd， J=2.0， 8.4Hz), 7.25-7.40 (3H, m), 7.40-7.50 (3H, m), 7.58 (2H, d, J=8.8Hz), 7.66 (2H, d， J=8.4Hz); 8.03 (2H, d, J=8. Hz)
N— (2—ベンジルォキシー 5— -{2— [ (R) 一 2— (4/ —ベンジルォキシ ビフエニル— 4—ィルォキシ） チルァミノ] 二 1—ヒドロキシェチル } フエ二 ル） メタンスルホ アミド '
^-NMR (DMSO-d6) <5 p pm： 2.68 (2H, d， J^6.1Hz), 2.89 (3H, s), 2.92 (2H, t, J=5.5Hz), 4.00-4.10 (2H, m), 4.55-4.60 (1H, m)， 5.14 (2H, s), 5.15 (2H， s)， 5.25,4.30 (1H， m), 6.98 (2H, d， J=8.8Hz), 7.00- 7.10 (3H, m), 7.14 (1H, dd, J=2.1, 8.6Hz), 7.28 (1H, d, J=2.1Hz), 7.30- 7.50 (8H, m), 7.50-7.55 (6H, m)
4' - {2- [ (R) - 2- (4—ベンジルォキシ— 3—メタンスルホニルアミ ノフエニル） _ 2—ヒドロキシェチルァミノ] エトキシ } ビフエ二ルー 4—カル ボン酸メチル
^-NMR (CDC 1 J δ ρ pm： 2.75 (1Η, dd, J=9.3, 12.3Hz), .2.91 (3H, s)， 2.95-3.15 (3H, m), 3.94 (3H, s), 4.10-4.15 (2H, m), 4.68 (1H, dd， J=3.5, 9.3Hz), 5.1Γ (2H, s)， 6.99 (1H， d, J=8.4Hz)， 7.00 (2H， d, J=8.8Hz), 7.19 (1H， dd, J=2.1, 8.4Hz), 7.35-7.45 (5H, m), 7.54 (1H， d, J=2.1Hz) 7.57 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.62 (2H, d， J=8.5Hz), 8.08 (2H, d， J=8.5Hz)
4， ― {2 - [ (R) -2- (4—ベンジルォキシ一 3—メタンスルホニルアミ ノフエニル） 一2—ヒドロキシェチルァミノ] エトキシ } -2' , 6' 一ジメチ レビフエ二ルー 4—カルポン酸べンジル
^-NMR (CD C 13) δ p pm： 1.96 (6H， s), 2.90-3.00 (4H, m), 3.15 (1H, dd, J=3.0, 12.3Hz), 3.20-3.30 (2H, m), 4.22 (2H, t, J=5.0Hz), 4.94 (1H, dd, J=3.0, 9.5Hz)， 5.09 (2H， s)， 5.39 (2H, s), 6.67 (2H, s), 6.97 (1H， d, J=8.6Hz), 7.18 (2H, d, J=8.4Hz), 7.30-7.45 (9H, m), 7.45- 7.50 (2H, m), 7.56 (1H, d, J=2.1Hz), 8.11 (2H, d， J=8. Hz)
.
4' — {2— [ (I S, 2R) -2- (4一ベンジルォキシ一 3—メタンスルホ ニルァミノフエニル） 一2—ヒドロキシー 1ーメチルェチレアミノ] エトキシ } — 3' , 5 ' —ジメチルビフエ ルー 3—カルボン酸べンジル
^-NMR (CD';C 13) δ p pm： 0.91 (3H， d， J=6.5Hz), 2.35 (6H， s): 2.89 (3H, s)， 2.95-3.10 (2H, ， m/), 3.15-3.25 (1H， m), 3.72. (1H, br), 3.90-
4.00 (2H, m), 4.75 (1H, d, JJ=3.8Hz), 5.10 (2H, s)， 5.40 (2H, s)， 7.00 (1H, d， J=8.4Hz)， 7.19 (1H, d, J=1.9, 8.4Hz) , 7.26 (2H, s), 7.30-7.55 (12H, m), 7.74 (1H, ddd, J=1.3, 1.8, 7.8Hz) , 8.02 (1H, dt， J=7.8, 1.3Hz): 8.20-8.30 (1H, m)
(4， - {2- [ (I S, 2R) —2， (4—ベンジルォキシ— 3—メタンスル ホニルァミノフエニル） 一 2—ヒドロキシー 1ーメチルェチルァミノ] ェトキ シ} — 3' ， 5 ' —ジメチルピフエ二ルー 3—ィルォキシ） 酢酸べンジル
XH-NMR (CDC 13) δ p pm： 0.91 (3H, d, J=6.5Hz), 2.33 (6H, s); 2.89 (3H, s)， 2.95-3.10 (2H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 3.90-4.00 (2H, m), 4.72 (2H, s), 4.75 (ΙΗ,' d, J=3.9Hz)， 5.10 (2H, s), 5.25 (2H, s)， 6.84 (1H, ddd， J=0.7, 2.5, 8.2Hz), 6.99 (1H, d, J=8.5Hz), 7.09 (1H， dd, J=1.8 2.5Hz), 7.15-7.25 (4H, m), 7.25-7.45 (11H, m) , 7.49 (1H， d, J=2.0Hz)
(4， 一 {2- [ "(I S, 2R) -2- (4一ベンジルォキシ— 3—メタンスル ホニルァミノフエニル） —2—ヒドロキシ— 1ーメチルェチルァミノ] ェ卜キ シ} — 3' , 5 ' —ジメチルビフエ二ルー 4一ィルォキシ） 酢酸べンジル
^-NMR (CDC 13) δ p pm： 0.90 (3H, d， J-6.5Hz), 2.33 (6H, s); 2.89 (3H, s), 2.95-3.05 (2H, m), 3.15-3.25 (1H， m), 3.90-4.00 (2H, m), 4.70 (2H, s), 4.74 (1H, d, J-3.9Hz), 5.10 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.94 (2H, d, J=8.8Hz) , 6.99 (1H, d， J=8.5Hz)， 7.15-7.25 (3H, ra), 7.30-7.55 (13H, m)
4， - {2— [ (1 S， 2R) 一 2— （4—ベンジルォキシ一 3—メタンスルホ ニルァミノフエニル） —2—ヒドロキシー 1—メチルェチルァミノ] エトキシ } — 2， ， 6， 一ジメチルビフエ二ルー 4—カルボン酸べンジル
iH— NMR (CDC 13)：<5 ； ' p pm： 0.87 C3H, d， J=6.5Hz), 1.99 (6H， s): 2.89 (3H, s), 2/95-3.10 (2H, m)," 3.10-3.25 (1H, m), 4.05-4.15 (2H, in), 4.76 (1H， d， J=3.6Hz), 5.10 (2H, s), 5.39 (2H, s), 6.68 (2H, s), 6.99 (1H, d， J=8.5Hz), 7.18 (1H; dd, J=2.2, 8.5Hz), 7.22 (2H, d， J=8.5Hz), 7.30-7.50 (11H, m), 8.13 (2 d, J=8.5Hz)
4； - {2- [ (1 S, 2R) -2- (4—ベンジルォキシ一 3—メタンスルホ ニルァミノフエニル） —2—ヒドロキシ一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } 一 2， ， 6 ' —ジメチルビフエニル— 4—カルボン酸ェチル
XH-NMR (CDC 13) δ p pm： 0.86 (3H, d, J=6.6Hz), 1.42 (3H, t, J=7.1Hz), 1.99 (6H， s)， 2.89 (3H， s), 3.00 (1H, dd, J=3.8, 6.6Hz), 3.05 (1H, ddd， 'J=3.8， 5.5， 12.6Hz), 3.16 (1H, ddd, J=3.8, 7.3, 12.6Hz), .4.05- 4.15 (2H， m)， 4.41 (2H, q, J=7.1Hz)， 4.74 (1H， d， J=3.8Hz), 5.10 (2H, s), 6.68 (2H, s)， 6.99 (1H， ' d, J=8.5Hz), 7.18 (1H, dd, J-2.1, 8.5Hz), 7.22 (2H, d, J=8.4Hz), 7.35-7.45 (5H, m), 7.48 (1H, d, J=2.1Hz), 8.10 (2H, d, J=8.4Hz)
4， - {2- [ (I S, 2R) -2- (4—ベンジルォキシ— 3—メタンスルホ ニルァミノフエニル） 一 2—ヒドロキシー 1—メチルェチルァミノ] エトキシ } — 3， ， 5， 一ジメチルビフエ二ルー 4 _カルボン酸ェチル
^-NMR (CDC 13) S p pm： 0.92 (3H, d, J=6.5Hz), 1.41 (3H, t， J=7.1Hz), 2.35 (6H, s), 2.89 (3H, s)， 2.95-3.10 (2H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 3.90-4.00 (2H, m)， 4. 0 (2H, q, J=7.1Hz), 4.76 (1H, d, J=3.9Hz), 5.10 (2H， s)， 6.99 (1H, d, J=8.6Hz), 7.19 (1H, dd, J=2.0， 8.6Hz) , 7.28 (2H, s), 7.35-7.45 (5H, m), 7.50 (1H, d, J=2.0Hz), 7.61 (2H, d， J=8.5Hz), 8.08 (2H, d， J=8.5Hz)
(4' _ {2 - [ (1 S, 2 R) -2- (4一べンジルォキシ _ 3—メタンスル ホニルァミノフエニル） 一 2—ヒドロキシ一 1一メ^1ル-ェチルァミノ] ェトキ シ} —2' ， 6' ージメチル;ビフエニルー 4一ィルォキシ） 酢酸べンジル
— NMR (CD5C 13) δ p pm： 0.86 (3H, d， J=6.5Hz), 2.00 (6H, s), 2.89 (3H, s)， 2.95-3.10 (2H， m), 3.10-3.20 (1H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 4.71 (2H， s), 4.74 (1H， d J=3,8Hz)， 5.10 (2H, s)， 5.27 (2H， s), 6.66 (2H, s)， 6.93 (2H, d，
Figure imgf000100_0001
, 7.03 (2H, d, J=8.7Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.0, 8.5Hz) , 7.30-7. 5 (画, m), 7.48 (1H, d, J=2.0Hz)
(4， - {2- [ (1 S， 2 R) 一 2— (4—ベンジルォキシ— 3—メタンスル ホニルァミノフエニル） 一 2—ヒドロキシー 1ーメチルェチルァミノ] ェトキ シ} — 2， ， 6， 一ジメチルビフエ二ルー 4—ィル） 酢酸べンジル
1H— NMR (CDC 13) δ p pm： 0.86 (3H, d， J=6.6Hz)， 2.01 (6H， s), 2.89 (3H, s)， 2.95-3.10 (2H, m), 3.10-3.20 (1H， m), 3.68 (1H, br), 3.72 (2H, s)， 4.05-4.15 (2H, - m) , 4.74 (1H, d, J=3.7Hz), 5.10 (2H, s)， 5.17 (2H, s)， 6.67 (2H, s), 6.99 (1H, d, J=8.5Hz), 7.08 (2H， d, J=8.1Hz)， 7.18 (1H, dd, J=2.0， 8.5Hz), 7.25-7.45 (12H, m), 7.48 (1H, d, J=2. OHz)
(4， 一 {2- [ (I S, 2R) —2— （4—ベンジルォキシー 3—メタンスル ホニルァミノフエニル） 一 2—ヒドロキシ— 1—メチルェチルァミノ] ェトキ シ} — 3' ， 5' 一ジメチルビフエニル— 4—ィルォキシ） 酢酸ェチル
XH-NMR (CDC 13) δ p pm： 0.91 (3H, d, J=6.6Hz), 1.31 (3H, t， J=7.1Hz), 2.33 (6H, s), 2.89 (3H， s)， 2.95-3.10 (2H, m), 3.15-3.25 (1H, m)， 3.90-3.95 (2H, m), 4.29 (2H, q， J=7.1Hz), 4.65 (2H， s)， 4.75 (1H, d, J=3.9Hz), 5.10 (2H, s)， 6.95 (2H, d， J=8.8Hz)， 6.99 (1H, d， J=8.6Hz), 7.15-7.25 (3H, m), 7.35-7.45 (5H, m), 7.47 (2H, d, J-8.8Hz), 7.49 (1H， d: J=2.0Hz)
4， — {2— [ (R) — 2— （4—ベンジルォキシ _ 3— タンズルホニルアミ ノフエ二ル) 一 2—ヒドロキシェチルァミノ ] エトキシ } 一; 2—メチルビフエ二 ルー 4一力ルボン酸べンジル ,： ： ' '
^-NMR (CDC 13) δ p pm： 2.31 (3H, s)， 2.75 (1H, dd, J=9.3， 12.2Hz), 2.91 (3H， s), 2.95-3.05 (3H, in), 4.05-4.15 (2H, m), 4.68 (1H， dd, J=3.5, 9.3Hz), 5.11 (2H, s), 5.38 (2H， s), 6.96 (2H, d, J=8.7Hz), 6.99 (1H, d, J=8.5Hz), 7., 9 (1H, dd, J=2.0, 8.5Hz), 7.24 (2H, d, J=8.7Hz), 7.27 (1H， d, J=8.1Hz), 7.30-7.50 (10H, m), 7.54 (1H, d, J=2.0Hz), 7.92 (1H, dd, J=1.5, 8.1Hz), 7.97 (1H， br s)
4' - {2- [ (R) -2- (4—ベンジルォキシ一 3—メタンスルホニルアミ ノフエニル） —2—ヒドロキシェチルァミノ] エトキシ } 一 3， —ェチルビフエ 二ルー 4一力ルボン酸べンジル
^-NMR (CDC 13) δ ρ pm： 1.20-1.30 (3Η, m), 2.65-2.80. (3H, m), 2.90 (3H, s), 3.01 (1H, dd, J=3.7, 12.2Hz), 3.05-3.15 (2H, m), 4.10- 4.20 (2H, m), 4.68 (1Η，' dd， J=3.7, 9.0Hz), 5.10 (2H, s), 5.39 (2H, s), 6.92 (1H, d, J=9.1Hz), 6.98 (1H, d， J=8.4Hz), 7.18 (1H， dd, J=2.1, 8.4Hz), 7.30-7.50 (12H, m)， 7.54 (1H, d, J=2.1Hz), 7.60-7.65 (2H, i), 8.05-8.15 (2H, i)
4， 一 {2— [ (R) — 2— （4一べンジルォキシ一 3—メタンスルホニルアミ ノフエ二ル） 一2—ヒドロキシェチルァミノ] エトキシ } — 2， ， 3' —ジメチ ルビフエニル— 4一力ルボン酸べンジル
XH-NMR (CDC 13) δ p p m： 2.10-2.30 (6H, ra), 2.76 (1H, dd, J=9.2, 12.3Hz), 2.91 (3H, s), 3.01 (1H, dd, J-3.5, 12.3Hz), 3.05-3.15 (2H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 4.68 (1H, dd, J=3.5， 9.2Hz), 5.11 (2H, s),
5.39 (2H, s)， 6.70-8.15 (19H, m)
4' - {2- [ (R) -2- (4—ベンジルォキシ— 3—メタンスルホニルアミ ノフエ二ル） _ 2—ヒドロキシェチルァミノ] エトキシ } — 2' ， 5 ' 一ジメチ ルビフエ二ルー 4一力ルボン酸べンジル -（
XH-NMR (CDC 13) p p m： 2.19 (3H, s)， 2.23 (3H, s), 2.76 (1H, dd, J=9.1, >:12.3Hz), 2.91 ('3H， s), 3.01 (1H, dd, J=3.5, 12.3Hz), 3.05-3.15 (2H, m), 4.05-4.15 (2H， m), 4.68 (1H, dd, J=3.5, 9.1Hz), 5.05-
5.40 (4H, m), 6.70-8.15 (19H, m)
4' - {2- [ (R) -2- (4 _ベンジルォキシー 3—メタンスルホニルアミ ノフエニル） 一 2—ヒドロキシェチルァミノ] エトキシ } ー2， ， 3， ， 6' — 卜リメチルビフエ二ルー 4一力ルボン酸べンジル
XH-NMR (CD C 13) <5 p m： 1.91 (3H, s), 1.96 (3H, s)， 2.14 (3H, s), 2.76 (1H, dd, J=9.1, 12.2Hz), 2.91 (3H, s)， 3.02 (1H, dd, J=3.5: 12.2Hz), 3.05-3.20 (2H, i), 4.05—4.15 (2H, m), 4.68 (1H, dd, J=3.5, 9.1Hz), 5.11 (2H, s), 5.39 (2H, s)， 6.64 (1H, br s), 6.99 (1H, d, J=8.5Hz), 7.15-7.25 (3H, m), 7.30-7.45 (9H, m), 7.45-7.50 (2H, m)， 7.54 (1H, d, J=2.0Hz)， 8.12 (2H, d， J=8.3Hz)
4， 一 {2- [ (R) -2- (4一ベンジルォキシ— 3—メタンスルホニルアミ ノフエニル） 一2—ヒドロキシェチルァミノ] エトキシ } 一 3, 5—ジメチルビ フエニル— 4—カルボン酸べンジル
^-NMR (CDC 13) δ p pm： 2.34 (6H， s), 2.74 (1H, dd， J=9.3, 12.3Hz), 2.91 (3H, s)， 2.95-3.15 (3H, m), 3.67 (1H， br), 4.05-4.15 (2H, in), 4.67 (1H， dd， J=3.5, 9.3Hz), 5.10 (2H, s), 5.38 (2H, s)， 6.95 (2H, d; J=8.8Hz)， 6.98 (1H， d, J=8.4Hz), 7.15-7.20 (3H， m), 7.30-7.50 (12H, m), 7.53 (1H， d, J=2.1Hz)
4' - {2- [ (R) -2- (4—ベンジルォキシ— 3—メタンスルホニルアミ ノフエニル） 一2—ヒドロキシェチルァミノ] エトキシ } ビフエ二ルー 4一カル ボン酸ェチル
^-NMR (CDC 13) δ p pm： 1.41 (3H, t, J=7..1Hz), 2.75 (1H, dd: J-9.4, 12.0Hz), 2.91 (3H, s), 2.95-3.15 (3H, m), 4.Q5-4.15 (2H， m)， 4.40 (2H， q, J-7.1Hz), 4.65-4..；70 ;(1H, m)， 5.11 (2H, s)， 6.99 (1H, d, J=8.4Hz): 7.00 (2H, d, J=8.,!8Hz), 7.19 (1H, "dd, J=2.0, 8.4Hz), 7.30-7.45 (5H， m), 7.53 (1H, d， J=2.0Hz), 7.57 (2H, d， J=8.8Hz)， 7.61 (2H, d, J=8.4Hz), 8.08 (2H, d, J=8.4Hz) '
4' - {2- [ (R) -2- (4—ベンジルォキシ _ 3—メタンスルホニルアミ ノフエ二ル） 一 2—ヒドロキシェチルァミノ] エトキシ } ビフエニル一 3， 4— ジカルポン酸ジベンジル
1H— NMR (CDC 13) δ p pm： 2.74 (1H, dd, J=9.3, 12.2Hz), 2.91 (3H, s), 2.95-3.15 (3H, m), 3.64 (1H, br), 4.05-4.15 (2H， m), 4.67 (1H, dd, J=3.5, 9.3Hz), 5.10 (2H, s), 5.22 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.95-7.00 (3H， m), 7； 18 (1H, dd, J=2.0, 8.5Hz), 7.30-7.45 (15H, m), 7.50-7.55. (3H, m)， 7.68 (1H, dd, J=1.8, 8.2Hz) , 7.80-7.90 (2H, m)
4' ― {2 - [ (R) 一 2— (4—ベンジルォキシー 3—メタンスルホニルアミ ノフエニル） 一 2—ヒドロキシェチルァミノ] エトキシ } ビフエ二ル一 2， 4— ジカルボン酸ジベンジル
^-NMR (CDC 13) <5 p pm： 2.75 (1H, dd, J=9.3, 12.2Hz), 2.91 (3Η, s)， 2.95-3.15 (3Η， m), 4.05-4.10 (2Η, m), 4.68 (1H, dd, J=3.5, 9.3Hz), 5.11 (2H, s), 5.13 (2H, s)， 5.39 (2H, s), 6.86 (2H, d, J=8.7Hz)， 6.99 (1H, d, J=8.5Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.19 (1H, dd, J=1.9, 8.5Hz) , 7.21 (2H, d， J=8.7Hz), 7.35-7.50 (12H, m), 7.55 (1H, d, J=1.9Hz), 8.17 (1H, dd, J=1.8, 8.1Hz), 8.48 (1H, d, J=1.8Hz)
4， ― {2 - [ (R) -2- (4—ベンジルォキシ— 3—メタンスルホニルアミ ノフエ二ル） 一2—ヒドロキシェチルァミノ] エトキシ } - 2' , 6' —ジメチ ルビフエ二ルー 4一力ルボン酸ェチル
1H— NMR (CDC 13) <5 p pm： 1.42 (3H, t, J=7.1Hz), 2.73 (1H, dd, J=9.4, 12.2Hz), 2.92 (3H, s)， 2.95-3.10 (3H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 4.41 (2H， q, J=7.1Hz), 4.67 (1H,；' dd, J=3.4, 9.4Hz), 5.11 (2H, s)， 5.30 (2H, s)， 6.68 (2H, sY, 6.99 (1H, d, J=8.5Hz), 7.15-7.25 (3H, in), 7.35-7.45 (5H, m), 7.54 (1H, d, J=2.0Hz), 8.10 (2H， d, J=8.4Hz) ·
4， 一 {2 - [ (R) -2- ^—ベンジルォキシ— 3—メタンスルホニルアミ ノフエニル） 一2—ヒドロキシェチルァミノ] エトキシ } —2—メチルビフエ二 ルー 4—カルボン酸ェチル
^-NMR (CDC 13) 8 p pm： 1.40 (3H, t, J=7.1Hz), 2.30 (3H, s)， 2.80 (1H, dd, J=9.5, 12.2Hz), 2.88 (3H, s), 2.97 (1H， dd, J=3.4, 12.2Hz), 3.00-3.15 (2H， m)， 4.11 (2H, t, J=5.1Hz), 4.38 (2H, q, J=7.1Hz)， 4.73 (1H, dd, J=3.4, 9.5Hz), 5.08 (2H, s), 6.94 (2H, d， J=8.6Hz) , 6.96 (1H, d, J=8.5Hz), '7.16 (1H, dd, J=2.0, 8.5Hz) , 7.22 (2H, d, J=8.6Hz), 7.25. (1H, d, J=8.1Hz), 7.30-7.40 (6H, i), 7.52 (1H, d, J=2.0Hz), 7.87 (1H, dd, J=1.6， 8.1Hz), 7.93 (1H, br s)
4， 一 {2— [ (R) — 2— （4一ベンジルォキシ— 3—メタンスルホニルアミ ノフエニル） 一 2—ヒドロキシェチルァミノ] エトキシ } — 3— N， N—ジメチ ルアミノビフエ二ル一 4—カルボン酸メチル
^-NMR (CDC 13) <5 p pm： 2.74 (1H, dd, J=9.2, 12.2Hz), 2.90- 2.95 (9H, m), 2.95-3.15 (3H, m), 3.91 (3H, s)， 4.10-4.15 (2H, m)， 4.67 (1H, dd, J=3.5, 9.2Hz), 5.10 (2H, s), 6.96-7.00 (3H， m), 7.02 (1H, dd, J=1.7, 8.1Hz), 7.09 (1H, d, J=1.7Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 7.35- 7.45 (5H, m), 7.50-7.55 (3H, m) , 7.74 (1H, d, J=8.1Hz)
4， ― {2 - [ (1 S, 2 R) -2- (4—ベンジルォキシー 3—メタンスルホ ニルァミノフエニル） —2—ヒドロキシ— 1—メチルェチルァミノ] エトキシ } —2—メトキシ— 3， , 5' —ジメチルビフエ二ルー 4一力ルボン酸べンジル ^-NMR (CDC 13) δ p pm： 0.90 (3H, d， J=6.5Hz)， 2.32 (6H， s): 2.89 (3H, s)， 2.95-3.05 (2H, m)， 3.15-3.25 (1H, m),-(3.75 (1H， br), 3.87 (3H, s)， 3.90-4.00 (2H, in>, ;'4.75^ (1H, d, J=3.7Hz), 5.10 (2H, s), 5.39 (2H, s), 6.99 (1H, d, J=8.5Hz), 7.15-7.25 (3H, m), 7.30-7.45 (10H, m), 7.45-7.50 (3H, m), 7.65 (1H, d， J=1.5Hz), 7.72 (1H, dd, J=1.5, 7.9Hz)
4， ― {2 - [ (I S, 2R) J- 2- (4 _ベンジルォキシー 3—メタンスルホ ニルァミノフエニル） 一2—ヒドロ午シ— 1—メチルェチルァミノ] エトキシ } 一 2—メトキシビフエ二ルー 4一力ルボン酸べンジル
iH— NMR (CDC 13) 6 p pm： 0.87 (3H, d, J=6.6Hz), 2.88 (3H, s); 2.96-3.09 (2H, m), 3.10-3.22 (1H， m), 3.87 (3H, s), 4.08-4.17 (2H, m), 4.73 (1H, d， J=4. lHz)， 5.10 (2H, s), 5.40 (2H, s), 6.96 (2H, d, J=8.8Hz), 6.99 (1H, d, J=8.5Hz), 7.15-7.20 (1H, m), 7.33-7.52 (14H, i), 7.66 (1H, d, J-1.6Hz), 7.77 (1H, dd, J=1.6, 7.9Hz) 4， 一 {2 - [ (1 S， 2 R) - 2- (4—ベンジルォキシ _ 3—メタンスルホ ニルァミノフエニル） 一 2—ヒドロキシ— 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } — 3—イソプロピル一 3 ' , 5 ' 一ジメチルビフエ二ルー 4—カルボン酸ェチル H— NMR (CDC 13) δ p pm： 0.91 (3H， d, J=6.6Hz), 1.32 (6H, d， J=6.9Hz), 1.41 (3H, t, J=7.1Hz), 2.36 (6H, s)， 2.89 (3H, s), 2.95-3.10 (2H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 3.81 (1H， septet, J=6.9Hz), 3.90-4.00 (2H, m), 4.37 (2H, q， J=7.1Hz), 4.75 (1H, d, J-3.9Hz), 5.10 (2H, s), 7.00 (IE d, J=8.5Hz)， 7.19 (1H, dd， J=2.0, 8.5Hz), 7.25 (2H, s), 7.35-7.45 (6H, m), 7.50 (1H, d, J=2.0Hz), 7.55 (1H, d, J=1.8Hz), 7.79 (1H, d， J-8.1Hz)
4' - {2 - [ (R) - 2 - (4 _ベンジルォキシー 3—メタンスルホニルアミ ノフエニル） —2—ヒドロキシェチルァミノ] エトキシ } 一 3—エトキシビフエ ニル— 4—カルボン酸ェチル
XH-NMR (CDC 13) δ p pm： 1.39 (3H， t, J=7.1Hz), 1.49 (3H, t, J=7.0Hz), 2.74 (1H， dd, J=9.3, 12.3Hz), 2.91 (3H, s)， 2.95-3.15 (3H, m), 4.10-4.15 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0Hz), 4.37 (21, q, J=7.1Hz), 4.68 (1H， dd, J=3.5, 9.3Hz), ^;1} (2H, s), 6.95-7.00 (3H， m), 7.11 (1H， d, J=1.5Hz) 7.14 (1H, dd, J=1.5, 8.0Hz) , 7.19 (1H, dd, J=2.1, 8.5Hz), 7.35-7.45 (5H, m)， 7.50-7.60 (3H, m), 7.85 (1H, d, J=8.0Hz)
4， ― {2- [ (1 S, 2 R) 2 - (4一ベンジルォキシ一 3—メタンスルホ ニルァミノフエニル） 一 2—ヒドロキシ— 1—メチルェチルァミノ] エトキシ } — 3—エトキシ— 3， ， 5， 一ジメチルビフエ二ルー 4一力ルボン酸メチル ^-NMR (CDC 1 3) δ p pm： 0.92 (3H, d， J=6.4Hz), 1.49 (3H, t， J=7.0Hz), 2.34 (6H, s)， 2.89 (3H, s), 2.95-3.05 (2H, m)， 3.10-3.25 (1H， m), 3.89 (3H, s)， 3.92 (2H, t, J=5.0Hz), 4.20 (2H, q, J=7.0Hz), 4.73 (1H, d, J=3.8Hz), 4.76 (1H, br)， 5.10 (2H, s), 6.99 (1H, d， J=8.5Hz), 7.11 (1H, d, J=1.3Hz)， 7.14 (1H， dd, J=1.3, 8.1Hz), 7.18 (1H, dd, J=1.7, 8.5Hz) , 7.24 (2H, s)， 7.30-7.45 (5H, m)， 7.49 (1H, d, J=1.7Hz), 7.51 (IE br), 7.84 (1H, d, J=8.1Hz) 参考例 59
' 4， — { (R) — 2— [2— (4—ベンジルォキシ— 3—メタンスルホニルアミ ノフエニル） 一 （R) —2—ヒドロキシェチルァミノ] プロピルォキシ } ビフエ 二ルー 4—カルボン酸ェチル
工程 1
メタンスルホン酸 (R) - (+) -2- ( t e r t—ブトキシカルポニルアミ ノ） プロピル
(R) - (+) —2— (t e r t—ブトキシカルポニルァミノ) プロパノール (1. 31 g) とトリエチルァミン （1. 6mL) の塩化メチレン （20mL) 溶液に、 氷冷撹拌下、 メタンスルホエルクロリド （0. 64mL) を滴下し、 同 温度にて 1時間撹拌した。 反応混合物を水および飽和食塩水 iこて順次洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 表題化合物 (1. 93 g) を得た。 ―
iH— NMR (CDC 13) <5 p pm： 1.24 (3H, d， ； Ν6··9Ηζ)， 1.45 (9Η, s), 3.03 (3H, s), 3.97 (1H, br), "4.10-4.30 (2H, ' m) , 4.63 (1H, br)
工程 2 s
4'- C (R) _ 2—ァミノプロピルォキシ] ビフエニル— 4 カルボン酸ェチ ル - "
4' ーヒドロキシビフエニル 4一力ルポン酸ェチル （1. 63g) 、 メタン スルホン酸 （R) — （+) —2— (t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） プロ ピル （1. 93 g) および炭酸セシウム （2. 70 g) の N, N—ジメチルホル ムアミド （18mL) 懸濁液を、 50 °Cにて 21時間撹拌した。 反応混合物を酢 酸ェチルで希釈し、 水および食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減 圧下に溶媒を留去した。 残留物をアミノプロピル化シリカゲルフラッシュカラム クロマトグラフィー （溶出溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル =1Z1) にて精製 し、 4，— '[ (R) —2— （t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） プロピルォ キシ] ビフエ二ルー 4一力ルボン酸ェチル （2. 93 g) を得た。
この 4，— [ (R) -2- ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ) プロピル ォキシ] ビフエ二リレー 4一力ルボン酸ェチルをエタノール （30mL) に溶かし 、 室温撹拌下に 48%塩化水素エタノール溶液 （5mL) を滴下した。 同温度に て 5時間撹拌後、 反応混合物を減圧下に濃縮し、 残留物をァミノプロピル化シリ 力ゲルフラッシュ力—ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：塩化メチレンノ酢酸ェ チル =1ノ1および塩化メチレン Zメタノール =10/1) にて精製し、 表題化 合物 （0. 484g) を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 p pm： 1.20 (3H, d， J=6.5Hz), 1.41 (3H, t， J=7.1Hz), 3.30-3.45 (1H, i), 3.73 (1H， dd, J-8.9, 7.7Hz), 3.92 (1H， dd, J=8.9, 4.2Hz), 4.40 (2H, q， J=7.1Hz), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.61 (2H, d， J=8.5Hz), 8.08 (2H, d, J=8.5Hz)
工程 3
4' - { (R) -2- [ (R) -2- (4—ベンジルォキシニ 3—メタンスルホ ニルァミノフエニル） 一 2—ヒドロキシェチルァミノ] プロピルォキシ } ビフエ ニル— 4—カルボン酸ェチル
N— {2—ベンジルォキシ— 5— [ (R) — 2—ョ一 — '1—トリェチルシラ ニルォキシェチル] フエニル ,} メタンスルホンアミド （0. 952 g) 、 4， — [ (R) —2—ァミノプロピルォキシ] ビフエ二ルー 4—カルボン酸ェチル （0 . 484 g) および N, N—ジイソプロピルェチルァミン （1.. 5 OmL) の N ， N—ジメチルホルムアミド ぐ 5. 65mL) 溶液を、 60°Cにて 24時間撹拌 した。 反応混合物を酢酸ェチル て希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルフラ ッシユカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル
1および塩化メチレン Z酢酸ェチル =1 1) にて精製し、 4' 一 { (R) —2 - [ (R) -2- (4—ベンジルォキシ一 3—メタンスルホニルァミノフエニル ) —2—トリェチルシラニルォキシェチルァミノ] プロピルォキシ } ビフエニル —4一力ルボン酸ェチル （0. 418 g) を得た。
この 4， - { (R) -2- [ (R) -2- ( 4—ベンジルォキシー 3 _メタン スルホニルァミノフエニル） _2—トリェチルシラニルォキシェチルァミノ] プ 口ピルォキシ } ビフエニル一 4—カルボン酸ェチルをテトラヒドロフラン （5. 7 OmL) に溶かし、 室温撹拌下に 1 mo 1/Lふつ化テトラプチルアンモニゥ ムテトラヒドロフラン溶液 （0. 63mL) を滴下した。 同温度にて 13時間撹 拌後、 反応混合物を減圧下に濃縮し、 残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロ マトグラフィ一 （溶出溶媒：塩化メチレン Z酢酸ェチル = 1/1および塩化メチ レンノメタノール = 10/1) にて精製し、 表題化合物 （0. 284g) を得た
XH-NMR (CDC 13) 6 p pm： 1.22 (3H, d， J=6.4Hz)， 1.41 (3H, t, J=7.1Ηζ)， 2.72 (1H, dd, J=12.1, 9.4Hz), 2.91 (3H, s), 3.02 (1H, dd, J=12.1, 3.5Hz)， 3.10-3.25 (1H, m), 3.85-4.00 (2H, m)， 4.40 (2H, q, J=7.1Hz), 4.65 (1H, dd, J=9.2, 3.3Hz) , 5.10 (2H, s), 6.95-7.05 (3H, m)， 7.19 (1H， dd, J=8.4, 1.9Hz), 7.30-7.45 (5H, m), 7.50-7.60 (3H, m), 7.61 (2H, d， J=8.3Hz), 8.08 (2H， d, J=8.3Hz) 参考例 60
(4， — {2— [ (I S, 2R) -2- (4—ベンジレオキシー 3—メタンスル ホニルァミノフエニル） — '一'ヒドロキシー 1 '—メチルェチルァミノ] ェトキ シ} ビフエ二ルー 4—ィルォキシ） 酸
(4' - {2- [ (1 S, 2R) -2- (4—ベンジルォキシ一 3—メタンス メ
ルホニルァミノフエニル） 一 一ヒドロキシー 1ーメチルェチルァミノ] ェトキ シ} ビフエ二ルー 4—ィルォキ ） 酢酸ェチル （60mg) と Smo lZL 水 酸化ナトリウム水溶液 （0. 138.mL) のテトラヒドロフラン （5mL) 混合 液を、 室温下に 30分間撹拌した。 2mo l/L 塩酸 (0. 138mL) を加 え、 減圧下に溶媒を留去後、 残留物を水で洗浄し、 表題化合物 （0. 054g) を得た。
^-NMR (DMSO— d6) δ p pm： 0.89 (3H， d, J=6.6Hz), 2.87 (3H, s)， 2.90-3.00 (1H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 4.00-4.10 (2H, m)， 4.55 (2H， s)， 4.65—4.75 (1H， m), 5.15 (2H, s)， 6.92 (2H, d, J=8.9Hz)， 6.94 (2H, d, J=8.9Hz), 7.09 (1H, d, J=8.6Hz), 7.14 (1H, dd， J=2.0， 8.6Hz) , 7.25-7.45 (4H, m), 7.45-7.60 (6H, m), 8.90 (1H, br) 参考例 61
対応するエステル誘導体を用い、 参考例 60と同様にして以下の化合物を得た。 4， 一 {2 - [(1 S, 2 R) —2— （4—ベンジルォキシ— 3—メタンスルホ ニルァミノフエニル） 一2—ヒドロキシ一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } ビフエニル— 4—カルポン酸
XH-NMR (DMSO-d6) δ p pm： 1.01 (3H, d, J=6.6Hz)， 2.90 (3H, s), 3.45-3.60 (3H, m)， 4.41 (2H, t, J-5.0Hz), 5.15-5.25 (3H, m), 7.10- 7.60 (10H, in), 7.75 (2H, d， J=8.8Hz) , 7.78 (2H， d， J=8.5Hz), 8.00 (2H, d， J=8.5Hz)， 8.92 (1H, br), 9.00-9.15 (2H， m), 12.96 (1H, br s)
(4' ― {2- [ (R) -2- (4—ベンジルォキシー 3—メタンスルホニルァ ミノフエニル） 一 2—ヒドロキシェチルァミノ] エトキシ } ピフエ二ルー 4—ィ ルォキシ） 酢酸 .
XH-NMR (DMS 0- d 6) δ p p m： 2.80— 3. ( ) -(5H， m), 3.10-3.20 (2Η, m), 4.05-4.20 (2H, im),;'4.47 (2H, s), '4.75-4.80 (1H, m), 5.17 (2H, s)， 6.89 (2H, d, ';J=8.9Hz) , 6.93 (2H, d, J=8.7Hz) , 7.10 (1H, d, J=8.6Hz), 7.17 (1H, dd, J=1.9, 8.6Hz), 7.25-7.60 (10H, m)
. メ
4' - {2- [ (R) 一 2 - (k一ベンジルォキシー 3—メタンスルホニルアミ ノフエ二ル） 一2—ヒドロキシェチルァミノ] エトキシ } —3— (N, N—ジメ チルァミノ） ビフエニル一 4一力ルボン酸
^-NMR (CDgOD) δ p pm： 2.89 (3H， s), 3. 3 (6H, s)， 3.55- 3.65 (2H, m), 4.35-4.45 (2H, m), 5.00 (1H, dd, J=3.0, 10.0Hz), 5.22 (2H, s), 7.14 (1H， d, J=8.6Hz)， 7.17 (2H, d, J=8.7Hz), 7.20-7.55 (7H, m), 7.76 (2H, d, J=8.7Hz)， 7.80 (1H, d， J=8.0Hz)， 8.09 (1H, s), 8.22 (1H, d, J=8.0Hz) ' 4 ' 一 { (R) - 2 - [ (R) -2- (4 _ベンジルォキシ— 3—メタンスルホ ニルァミノフエニル） —2—ヒドロキシェチルァミノ] プロピルォキシ } ビフエ 二ルー 4一力ルボン酸
λΗ— NMR (DMSO-d6) δ p pm： 1.14 (3H, d, J=6.5Hz), 2.75- 2.85 (2H, m)， 2.89 (3H, s)， 3.05-3.20 (1H, m), 3.85-4.00 (2H, i), 4.55- 4.65 (1H, m), 5.16 (2H, s), 7.03 (2H, d, J=8.8Hz)， 7.08 (1H, d，
J=7.8Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.1， 2.2Hz), 7.25-7.45 (4H, m), 7.53 (2H, d, J=6.7Hz), 7.67 (2H, d, J=8.5Hz), 7.73 (2H， d, J=8.8Hz), 7.97 (2H, d， J=8.5Hz)
4' - {2 - [ (I S, 2R) -2- ( 4—ベンジルォキシ— 3—メタンスルホ ニルァミノフエニル） — 2—ヒドロキシ^ · 1—メチルェチルァミノ] エトキシ } —3—イソプロピル— 3， , 5， —ジメチルビフエ二ルー 4—カルボン酸 iH— NMR (CDC 13) δ p pm： 0.96 (3H, d， J=6.3Hz), 1.26 (6H， d， J=6.8Hz), 2.32 (6H， s), 2.89 (3H， s), 3.75-3.85 (1H, m), 3.95 (1H, br), 5.17 (2H, s), 7.13 (1H, d, J=8.7Hz) , 7.15-7.20 (1¾ m), 7.30-7.35 (2H, m), 7 .50-7.60 (2H, m),
Figure imgf000111_0001
4' - {2 - [ (R) - 2- (4—ベンジルォキシ一 3—メタンスルホニルアミ ノフエニル） 一2—ヒドロキ、 !:チルァミノ] エトキシ } —3—エトキシビフエ 二ルー 4一力ルボン酸 .
iH— NMR (CDC 1 3) δ p pm： 1.55-1.65 (3H, in), 2.75-2.85 (1H, m), 2.90-3.00 (4H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.42 (1H, br), 4.10-4.20 (2H， m)， 4.35-4.45 (2H, m), 4.71 (1H, d, J=9.1Hz), 5.11 (2H, s), 6.95-7.05 (3H, m)， 7.15-7.25 (2H, m), 7.35-7.45 (5H, i), 7.50-7.60 (3H, m), 8.19 (1H, br s) 4， 一 {2— [ (I S, 2R) — 2— (4—べンジルォキシ _ 3—メタンスルホ ニルァミノフエニル） 一 2—ヒドロキシ— 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } 一 3—エトキシー 3， , 5， 一ジメチルビフエ二ルー 4—カルボン酸
^-NMR (CDC 13) δ p pm： 0.99 (3H, d， J=6.0Hz)， 2.29 (6H， s) 2.88 (3H, s), 3.05-3.30 (3H, m), 3.90-4.05 (2H, m), 4.15-4.35 (2H, m)， 4.85-4.95 (1H， m)," 5.08 (2H, s)， 6.98 (1H, d, J=8.4Hz) , 7.04 (1H, br s), 7.10-7.25 (4H, m), 7.30-7.45 (5H, m), 7.50 (1H, br s), 7.95 (1H， br s). 参考例 62
N— [5— （ (R) _ 2—アジドー 1—トリェチルシリルォキシェチル） —2— ベンジルォキシフエニル] メタンスルホンアミド
N— [5— ( (R) 一 2—アジド— 1—ヒドロキシェチル） —2—ベンジルォ キシフエニル] メタンスルホンアミド （1. 64g) の N、 N—ジメチルホルム アミド （20mL) 溶液に、 イミダゾール （0. 46 g) およびトリェチルシリ ルクロリド （0. 82 g) を加え、 室温下に 12時間撹拌した。 反応混合物にィ ミダゾ一ル （0. 15 g) およびトリェチルシリルクロリド （0. 21 g) を加 え、 さらに 3時間撹拌した後、 反応混合物に水を加え， 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシゥ;ム:にて乾燥し、 減庄下に溶媒を留去後、 得られた残 留物を中圧シリカゲルカラムクロマ グラフィー （溶出溶媒： n—へキサン Z酢 酸ェチル =5ノ1) にて精製し、 表題化合物 （1. 84g) を得た。
1H— NMR (CDC 13) δ p pm ： 0.50-0.70 (6H, m)， 0.85-0.95 (9H， m), 2.89 (3H, s)， 3.19 (1 dd, J=4.0， 12.4Hz), 3.34 (1H, dd, J=7.4, 12.4Hz), 4.79 (1H， dd, J=4.0, ,7. Hz) , 5.10 (2H, s)， 6.78 (1H, br s)， 6.98 (1H， d， J=8.5Hz), 7.13 (1H, dd, J=2.0, 8.5Hz) , 7.35-7.50 (5H, m)， 7.52 (1H， d, J=2.0Hz) 参考例 63
2- (4—プロモフエノキシ） 一N— [ (R) —2— (4—ヒドロキシ一 3—メ タンスルホ '二ルァミノフエニル） 一 2—卜リエチルシリルォキシェチル] ァセト アミド
N— [5— ( (R) 一 2—アジドー 1—トリェチルシリルォキシェチル） 一 2 —ベンジルォキシフエニル] メタンスルホンアミド （1. 84g) と 10%パラ ジゥム炭素 （0. 18 g) のメタノール （15mL) および塩化メチレン （15 mL) 懸濁液を、 室温水素雰囲気下に 5時間撹拌した。 触媒を濾去後、 減圧下に 溶媒を留去し、 クルードの N— [5— ( (R) —2—ァミノ— 1—トリェチルシ リルォキシェチル） —2—ヒドロキシフエニル] メタンスルホンアミドを得た。 この N— [5- ( (R) 一 2—アミノー 1—トリェチルシリルォキシェチル） 一 2—ヒドロキシフエニル] メタンスルホンアミドをテトラヒドロフラン （40m L) に溶かし、 （4—プロモフエノキシ） 酢酸 2， 5—ジォキソピロリジン一 1 —ィル （1. 39 g) を加え、 室温下に 3時間撹拌した。 反応混合物を減圧下に 濃縮後、 得られた残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒： n—へキサン/酢酸ェチル =1Z1) にて精製し、 表題化合物 （1. 01 g) を得た。
— NMR (CDC 13) δ p pm： 0.45-0.60 (6H, m), 0.80 - 0.90 (9H, m), 2.91 (3H， s), 3.35-3.45 (1H， m)， 3.55-3.65 (1H， m)， 4.47 (2H， s)， 4.75-4.80 (1H， m), 6.75-6.90 (4H, m), 7.00 (1H， dd， 〗；1.9， 8. Hz) , 7.10 (1H, t, J=6.0Hz), 7.34 (l.fl?: d, J=l.9Hz), 7.43 (2H, d, J=9.0Hz), 7.65 (IE br) ' ¾ " 参考 !l 64
(4—プロモフエノキシ） 酢 ^2， 5—ジォキソピロリジン— 1一ィルの代わ りに対応するフエノキシ酢酸誘導体を用い、 参考例 63と同様にして以下の化合 物を得た。
2— （4—ブロモ _ 3—クロロフエノキシ） 一 N— [ (R) —2— (4—ヒドロ キシ— 3—メタンスルホニルァミノフエニル） 一 2—トリェチルシリルォキシェ チル] ァセトアミド
iH— NMR (CDC 13) δ p pm： 0.45-0.60 (6H, m), 0.80-0.95 (9H, ι), 2.93 (3H, s), 3.30-3.50 (1H, m), 3.55-3.70 (1H, m), 4.45 (2H, s)， 4.70-4.85 (1H, i), 6.55-7.65 (9H， m)
2— （4一ブロモ _2—フルオロフエノキシ） 一 N— [ (R) —2— （4ーヒド 口キシ— 3—メタンスルホニルァミノフエニル） —2—トリエチルシリルォキシ ェチル] ァセトアミド
1H_NMR (CDC 13) δ p pm： 0.45-0.60 (6H， m), 0.80-0.95 (9H， m), 2.92 (3H, s)， 3.40-3.50 (1H, m), 3.55-3.70 (1H, m), 4.40-4.60 (2H， m), 4.70-4.85 (1H, m), 6.67 (1H, s)， 6.75-6.90 (2H, m), 7.03 (1H， dd， J=2.2, 8.5Hz) , 7.08-7.45 (5H, m)
2- (4—ブロモー 2—メトキシフエノキシ） 一 N— [ (R) -2- (4ーヒド 口キシ— 3—メタンスルホニルァミノフエニル) —2—トリェチルシリルォキシ ェチル] ァセトアミド
^-NMR (CDC 13) δ p pm： 0.45-0.60 (6H， in), 0.80-0.95 (9H, in), 2.90 (3H, s)， 3.35-3.65 (2H, m), 3.86 (3H, s)， 4.40-4.55 (2H, m),
4.70-4.80 (1H， m), 6.70-6.85 (3H, m), 6.95-7.10 (3H, m), 7.25-7.40 (2H, m), 7.88 (1H, br s) , ,'
2- (4一ブロモ 2—クロ口一 6ニメチルフエノキシ） 一 N— [ (R) -2- (4—ヒドロキシー 3—メタンスルホニルァミノフエニル） 2—トリエチルシ メ
リルォキシェチル] ァセトアミ！^
— NMR (CDC 13) δ,ί p pm： 0.50-0.65 (6H， m), 0.80-0.95 (9H, m) ， 2.29 (3H， s) ， 2.90 (3H, s)， 3.40-3.70 (2H, m), 4.20-4.50 (2H, m), 4.75-4.90 (1H, m)， 6.72 (1H, s)， 6.83 (1H， d， J=8.4Hz), 7.07 (1H， dd， J=2.1, 8.4Hz) , 7.30-7.45 (3H, m), 7.66 (1H， s)
2— （4—ブロモー 3, 5—ジメチルフエノキシ） 一N— [ (R) -2- (4- ヒドロキシー 3—メタンスルホニルァミノフエニル） 一 2—トリエヂルシリルォ キシェチル] ァセトアミド ^-NMR (CDC 13) δ p pm : 0.50-0.65 (6H, m), 0.80-0.95 (9H, m), 2.22 (6H, s)， 2.89 (3H, s)， 3.40-3.70 (2H, m), 4.10-4.35 (2H， m)， 4.75-4.90 (1H, m), 6.75-6.90 (2H, m), 7.05 (1H， dd, J=2.0， 8.4Hz) , 7.17 (2H, s), 7.30-7.45 (2H, m), 7.92 (1H, s)
2- (4—ブロモー 2—メチルフエノキシ） 一 N— [ (R) -2- (4—ヒドロ キシ— 3—メタンスルホニルァミノフエニル） — 2 _卜リエチルシリルォキシェ チル] ァセトアミド
1H_NMR (CD C 13) δ p pm： 0.45-0.60 (6H, ι), 0.80-0.90 (9H, m), 2.26 (3H, s)， 2.90 (3H, s)， 3.45-3.65 (2H, m), 4.35-4.55 (2H， m), 4.75-4.85 (1H, m)， 6.62 (1H, d， J=8.4Hz), 6.73 (1H， s)， 6.82 (1H, d， J=8.1Hz), 6.95-7.05 (2H, m), 7.20-7.40 (3H, m), 7.56 (1H, s)
2— （4—ブロモ一2， 6—ジメチルフエノキシ） 一 N— [： (R) —2— (4— ヒドロキシー 3—メタンスルホニルァミノフエニル) 一 2—トリエチルシリルォ キシェチル] ァセ卜アミド ―
^-NMR (CDC 13) δ p pm： 0.45-0.65 (6¾ m), 0.80-0.95 (9H, m), 2.22 (6H， s), 2.89 (3,H，： ' s), 3.40-3.70' (2H, m), 4.10-4.35 (2H, m), 4.75-4.85 (1H, m)¾, 6.75-6.90 (2H, ' m) , 7.06 (1H, dd, J=2.1, 8.4Hz), 7.17 (2H, s), 7.28-7.45 (2H, m), 7.87 (1H, s)
2- (4ーブロモー 2—クロ口 エノキシ） 一N— [ (R) -2- (4ーヒドロ キシー 3—メタンスルホニルァミノフエニル） — 2—トリェチルシリルォキシェ チル] ァセトアミド
— NMR (CDC 13) δ p pm： 0.45-0.60 (6H， m), 0.80-0.95 (9H, m), 2.92 (3H, s), 3.40-3.65 (2H, m), 4. 0-4.55 (2H, m)， 4.75-4.85 (1H, i), 6.63 (1H, s)， 6.76 (1H, d, J=9.0Hz), 6.84 (1H, d, J=8.3Hz) , 7.06 (m， dd, J=2.1, 8.3Hz) , 7.15-7.40 (4H, m), 7.55 (1H, d, J=2.1Hz) 2 - (4一ブロモ一3—メチルフエノキシ） 一 N— [ (R) —2— （4ーヒドロ キシ— 3—メタンスルホ ルァミノフエニル） 一 2—トリエチルシリルォキシェ チル] ァセトアミド
'H-NMR (CDC 1 3) δ p pm： 0.45-0.60 (6H, m), 0.80-0.95 (9H， m), 2.38 (3H, s), 2.91 (3H, s), 3.30-3.45 (1H, m), 3.55-3.70 (1H, m), 4.45 (2H, s), 4.70-4.80 (1H, m), 6.55-6.90 (4H, m), 6.95-7.10 (2H, m), 7.33 (1H, d， J-1.9Hz), 7.39 (1H, s)， 7.44 (1H, d, J=9.0Hz) 参考例 65 .
2— （4—プロモフエノキシ） — N— ( (R) -2- {3- [メタンスルホニル (2—トリメチルシリルエトギシメチル） ァミノ] 一 4一 （2—トリメチルシリ ルェトキシメトキシ） フエ二ル} _ 2—トリェチルシリルォキシェチル） ァセト アミド
2- (4—プロモフエノキシ） 一 N— [ (R) —2— （4:ーヒドロキシ一 3— メタンスルホニルァミノフエニル） —2—トリエチルシリルォキシェチル] ァセ トアミド （1. 64g) の塩化メチレン （30mL) 溶液に、 氷冷撹拌下、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン （1. 47 g) および 2—クロロメトキシェ チル） トリメチルシラン （ .：' 43 g) を加え、' 室温下に 12時間撹拌した。 反 応混合物を減圧下 濃縮後、 得られた残留物を中圧シリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィ— （溶出溶媒 ·· n—へキサン 酢酸ェチル =3Z1) にて精製し、 表題化 合物 （2. 37 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 p pm： -0.05-0.05 (18H， m), 0.45-0.60 (6H, m)， 0.80-1.00 (13H, m), 2.99 (3H, s), 3.20-3.30 (1H, m), 3.60-3.80 (5H, m) , 4.46 (2H, s)， 4.70-4.80 (1H， m)， 5.00 (2H, br s)， 5.27 (2H, s), 6.80 (2H, d， J=9.1Hz), 6.85-6.95 (1H, i), 7.16 (1H, d, J=8.6Hz), 7.20-7.30 (1H, m)， 7.36 (1H, d, J=2.2Hz), 7.42 (2H, d, J=9.1Hz) 参考例 66
2— （4'ーブロモフエノキシ） _N— [ (R) —2— （4—ヒドロキシー 3— メタンスルホニルァミノフエニル） 一 2—トリエチルシリルォキシェチル] ァセ 卜アミドの代わりに参考例' 64で得られた化合物を用い、 参考例 65と同様にし て以下の化合物を得た。
2 - (4—ブロモー 3—クロロフエノキシ） 一 N— ( (R) — 2— { 3 - [メタ ンスルホニル （2—トリメチルシリルエトキシメチル） ァミノ] 一 4一 （2—ト リメチルシリルェ!^キシメトキシ） フエ二ル} 一 2—トリエチルシリルォキシェ チル） ァセトアミド
^-NMR (CDC 13) δ p pm： -0.05-0.05 (18H, m), 0.45-0.60 (6H, m)， 0.80-1.00 (13H, m), 2.99 (3H, s)， 3.20-3.35 (1H, m), 3.60-3.80 (5H, m), 4. 0-4.55 (2H, i), 4.70-4.80 (1H， m), 4.98 (2H, br s)， 5.27 (2H, s), 6.71 (1H, dd， J=2.9, 9.0Hz),' 6.75-6.90 (1H， m), 7.04 (1H, d， J=2.7Hz), 7.10-7.30 (2H, m), 7.36 (1H, d, J=2.1Hz), 7.53 (1H, d， J=8.8Hz)
2— (4—ブロモ一 2—フルオロフエノキシ） 一N— ( (R) -2- {3- [メ 夕ンスルホニル （2—トリメチルシリルエトキシメチル） ァミノ] _4一 （2— トリメチルシリルエトキシメトキシ） フエ二ル} —2—トリエチルシリルォキシ ェチル） ァセトアミド
XH-NMR (CD C 13) : ； pm： -0.05-0.05 (18H, m), 0.45-0.60 (6H， m), 0.80-1.00 (13Ή, m), 2.99 (3H， s)， 3.20-3.40 (1H， m), 3.60-3.80 (5H, m)， 4.50 (2H， s), 4.70-4.85 (1H, i), 4.98 (2H, br s>, 5.26 (2H, s), メ
6.75-7.05 (2H, m), 7.10-7.40 (5H， m)
2 - (4—ブロモ一2—メトキシフエノキシ） 一 N— ( (R) —2— {3- [メ タンスルホニル （2—トリメチルシリルエトキシメチル） ァミノ] —4— (2— トリメチルシリルエトキシメトキシ） フエ二ル} 一 2—トリェチルシリルォキシ ェチル） ァセトアミド
^-NMR (CDC 13) <3 p pm： -0.05-0.05 (18H, m)， 0.40-0.60 (6H, in), 0.75-1.00 (13H, m), 2.98 (3H, s)， 3.15-3.35 (1H, m), 3.55-3.80 (5H, m)， 3.83 (3H, s), 4.40-4.55 (2H, m)， 4.70-4.80 (1H, to), 4.96 (2H, br s)， 5.25 (2H, s), 6.72 (1H， d, J=8.7Hz), 6.95-7.45 (6H, m)
2― (4ーブロモー 2—クロ口一 6—メチルフエノキシ) -N- ( (R) -2- {3— [メタンスルホニル （2—トリメチルシリルエトキシメチリレ） ァミノ] ― 4— (2—卜リメチルシリルエトキシメトキシ） フエ二ル} 一 2—トリェチルシ リルォキシェチル） ァセトアミド
XH-NMR (CDC 13) δ p pm： -0.05-0.05 (18H, m), 0.45-0.65 (6H, m), 0.80-1.00 (13H, m), 2.25 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.25-3.40 (1H, m), 3.55-3.80 (5H， m)， 4.20-4. 8 (2H, i), .75-4.85 (1H, m), 4.97 (2H, br s)， 5.25 (2H, s), 7.10-7.50 (6H, m) 2- (4一ブロモ—3， 5—ジメチルフエノキシ） — N— ( (R) -2- {3— [メタンスルホニル （2—トリメチルシリルエトキシメチル） ァミノ] -4- (2—トリメチルシリルエトキシメトキシ） フエ二ル} —2—トリエチルシリル ォキシェチル) ァセトアミド
iH— NMR (CDC 13) δ p pm： -0.05-0.05 (18H, m), 0.45-0.65 (6H， m), 0.80—1:00 (13H, m), 2.20 (6H, s)， 2.98 (3H, s), 3.25-3.40 (1H, m), 3.55-3.80 (5H, m), 4.10-4.-35： (2H, m), 4.70-5.05 (3H， m), 5.25 (2H, s)， 7.10-7.45 (6H， m)'; "
2 - (4—ブロモ _ 2—メチルラエノキシ） 一 N— ( (R) —2— {3— [メタ ンスルホニル ( 2—トリメチル, リルエトキシメチル) ァミノ] —4一 （2—ト リメチルシリルエトキシメトキシ） フエ二ル} _2—トリエチルシリルォキシェ チル） ァセトアミド '
— NMR (CDC 13) <5 p pm： -0.05-0.05 (18H, m), 0.45-0.60 (6H, m)， 0.80-1.00 (13H, m), 2.24 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.30-3.45 (1H, m), 3.55-3.80 (5H, m), 4.40-4.50 (2H, m)， 4.75-4.85 (1H, m), 4.97 (2H, br s),
5.26 (2H, s), 6.61 (1H, d， J=8.6Hz), 6.80-6.90 (1H, m), 7.15 (1H, d, J=8.6Hz), 7.20-7.40 (4H, m) 2 - (4—ブロモ一2, 6—ジメチルフエノキシ） 一 N— ( (R) 一 2— {3— [メタンスルホニル (2—卜リメチルシリルエトキシメチル） ァミノ] —4— (2—トリメチルシリルエトキシメトキシ） フエ二ル} 一 2—トリエチルシリル ォキシェチル） ァセトアミド
1H— NMR (CDC 13) δ p pm： -0.05-0.05 (18H, m), 0.50-0.60 (6H, m)， 0.80-1.00 (13H, m), 2.21 (6H, s)， 3.00 (3H， s)， 3.25-3.40 (1H， m), 3.55-3.85 (5H, m), 4.10-4.35 (2H, m)， 4.75-5.10 (3H, m), 5.27 (2H, s)， 7.10-7.45 (6H, m)
2 - (4一ブロモ一 2—クロ口： エノキシ） 一 N— ( (R) —2— {3- [メタ ンスルホニル （2—トリメチルシリルエトキシメチル） ァミノ] —4— (2—ト リメチルシリルエトキシメトキシ） フエ二ル} —2—トリエチルシリルォキシェ チル） ァセトアミド
^-NMR (CDC 13) δ p pm： -0.05-0.05 (18H, m), 0.45-0.60 (6H, m), 0.80-1.00 (13H, m), 2.97 (3H, s), 3.35-3.50 (1H, m), 3.60-3.80 (5H, m), 4.48 (2H, s)， 4.75-4.85 (1H, m), 4.97 (2H, br s)? 5.26 (2H, s), 6.76 (1H, d, J=8.7Hz), 7.00-7,1,0 :'(1H, m), 7.16 '(1H, d, J=8.6Hz), 7.25-7.40 (3H, m), 7.54 (1H,': d, J=1.9Hz) "
2— く 4—プロモー 3—メチル エノキシ） 一N— ( (R) -2 - {3- [メタ ンスルホニル （2—トリメチル 'リルエトキシメチル） ァミノ] 一 4— (2—ト リメチルシリルエトキシメトキシ） フエ二ル} —2—トリエチルシリルォキシェ チル） ァセ卜アミド
^-NMR (CDC 13) δ p pm： -0.05-0.05 (18H, m), 0.45-0.60 (6H， m)， 0.80-1.00 (13H, m), 2.37 (3H， s), 2.98 (3H, s)， 3.15-3.30 (1H， m), 3.55-3.80 (5H, m), 4.44 (2H, s)， 4.70-4.80 (1H, m), 4.97 (2H， br s)， 5.25 (2H, s), 6.61 (1H, dd, J=3.1, 8.8Hz) , 6.75-6.95 (2H, m), 7.10-7.50 (4H, m) 参考例 67 '
2— (4—プロモフエノキシ） 一 N— ( (R) —2—ヒドロキシ一 2— {3— [メタンスルホニル (2—トリメチルシリルエトキシメチル） ァミノ] 一 4一 (2—トリメチルシリルエトキシメトキシ） フエ二ル} ェチル) ァセトアミド
2— （4—ブロモフエノキシ） 一 N— ( (R) —2— {3- [メタンスルホ二 ル （2—トリメチルシリルエトキシメチル） ァミノ] -4- (2—トリメチルシ リルエトキシメトキシ） フエ二ル} — 2—トリエチルシリルォキシェチル） ァセ トアミド （2. 37 g) のテトラヒドロフラン （8mL) 溶液に、 Imo lZL テトラー n _プチルァンモニゥムフルォリド (2. 6mL) を加え、 室温下に 2. 5時間撹拌した。 反応混合物に、，さらに lmo 1ZLテトラー n_プチルアンモ ニゥムフルオリド （0. 67mL) を加え、 室温下に 12時間撹拌した。 反応混 合物を減圧下に濃縮後、 残留物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物を中圧シ リカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n—へキサンノ酢酸ェチル =1 /1) にて精製し、 表題化合物 （1. 71 g) を得た。
iH— NMR (CDC 13) δ p pm： -0.05-0.05 (18¾ m)， 0.85-1.00 (4H， m), 3.00 (3H, s), 3.35-3·.50 : (1H, m), 3.60-3.85 (5H, m), 4.49 (2H, s), 4.80-4.90 (1H, m);5 5.00 (2H, br s)'， 5.27 (2H, s), 6.81 (2H, d， J-9.0Hz), 6.90-7.00 (1H， m), 7.15-7.25 (1H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.41 (2H, d,
J=9.0Hz) 参考例 68
2― (4ーブロモフエノキシ） -N- ( (R) -2- {3- [メタンスルホ二 ル （2—トリメチルシリルエトキシメチル） ァミノ] —4一 （2—トリメチルシ リルエトキシメトキシ） フエ二ル} —2—トリエチルシリルォキシェチル） ァセ トアミドの代わりに参考例 66で得られた化合物を用い、 参考例 67と同様にし て以下の化合物を得た。
2 - (4—ブロモ一3—クロロフエノキシ） 一 N— ( (R) —2—ヒドロキシ一 2- {3- [メタンスルホニル （2 アミ ノ] 一 4一 （2 - ル} ェチル） ァセ 卜アミド
1H— NMR (CDC 13) δ p pm： -0.05-0.05 (18H, m), 0.85-1.00 (4H: m)， 3.00 (3H， s), 3.35-3.50 (1H, i), 3.60-3.85 (5H， m), 4.49 (2H, s); 4.80-4.90 (1H, m),' 4.99 (2H， br s), 5.27 (2H, s)， 6.72 (1H， dd, J=3.0; 8.9Hz) , 6.85-6.95 (1H, M), 7.00-7.10 (1H， m), 7.20 (1H, d， J=8.4Hz); 7.28-7.39 (2H, m), 7.52 (1H, d， J=8.9Hz) 2— (4—ブロモ一 2—フルオロフエノキシ） 一 N— ( (R) 一 2—ヒドロキシ 一 2— {3- [メタンスルホ二)レ （2—トリメチルシリルエトキシメチル） アミ ノ] 一 4一 （2—トリメチルシリルエトキシメトキシ） フエ二ル} ェチル） ァセ 卜アミド
:H-NMR (CDC 13) δ p pm： -0.05-0.05 (18H, m), 0.85-1.00 (4H, m), 2.99 (3H, s)， 3.35-3.50 (1H, m)， 3.60-3.85 (5H, m), 4.53 (2H, s)， 4.80-4.90 (1H, in), 4.98 (2H, br s)， 5.27 (2H, s), 6.75-6.90 (1H, m), 6.95-7.10 (1H， m), 7.15-7.45 (5H, m) ,
2- (4ーブロモ 2—メトキシフエノキシ） 一 N' ( (R) 一 2—ヒドロキシ 一- 22- {3- [メタンスルホニルノ （2—トリメチルシリルェ卜キシメチル） アミ ノ] — 4— (2—トリメチルジリルエトキシメトキシ） フエ二ル} ェチル） ァセ 卜アミド
^-NMR (CDC 13) δ p pm： -0.05-0.05 (18H， m), 0.85-1.00 (4H, i), 3.00 (3H， s), 3.35-3.50 (1H, m), 3.60-3.80 (5H, m), 3.84 (3H， s), 4.52 (2H, s)， 4.75-4.85 (1H, m), 4.97 (2H， br s)， 5.26 (2H, s), 6.75 (IE d, J=8.6Hz), 6.95-7.10 (2H, m), 7.19 (1H， d, J=8.8Hz), 7.25-7.40 (3H, m)
2— (4—ブロモ一2—クロ口一 6—メチルフエノキシ） 一N— ( (R) -2- ヒドロキシ ^2— { 3— [メタンスルホニル （2—トリメチルシリルエトキシメ チル） ァミノ] —4— (2—トリメチルシリルエトキシメトキシ） フエ二ル} ェ チル） ァセトアミド
^-N R (CDC 13) δ p pm： -0.05-0.05 (18H, m)， 0.80-1.00 (4H, m), 2.26 (3H， s)， 3.00 (3H， s)， 3.35-3.90 (6H, m), 4.30-4. 5 (2H, m), 4.80-5.10 (3H, m), 5.20-5.35 (2H, m), 7.15-7.60 (6H， m)
2 - (4一ブロモ一3， 5—ジメチルフエノキシ） 一 N— ( (R) 一 2—ヒドロ キシ— 2— {3- [メタンスルホニル （2—トリメチルシリルエトキシメチル） ァミノ] —4— (2—トリメチルシリルエトキシメトキシ） フエ二ル} ェチル） ァセトアミド
^-NMR (CDC 13) δ p pm： -0.05-0.05 (18H, m), 0.80-1.05 (4H, m), 2.20 (6H, s)， 3.00 (3H, s)， 3.40-3.55 (1H, m), 3.60-3.90 (5H, m), 4.20-4.35 (2H, m), 4.80-5.10 (3H, m), 5.27 (2H, s)， 7.10-7.45 (6H, m) 2- (4—ブロモ _ 2—メチルフエノキシ） 一 N— ( (R) —2—ヒドロキシ— 2 - { 3 - [メタンスルホニル (2—トリメチルシリルェ.トキシメチル） アミ ノ] — 4一 （2—トリメチルシリルエトキシメトキシ フエ.二ル} ェチル） ァセ 卜アミド . :； - '
^-NMR (CD'C 13) <5 p pm： -0.05-0.05 (18H, m), 0.80-1.05 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.99 (3H， s)， 3.30-3.50 (1H, m)， 3.60-3.85 (5H, m), 4. 9 (2H, s), 4.75-4.90 (ΙΗ,' m)， 4.98 (2H, br s)， 5.26 (2H, s), 6.63 (1H, d, J=8.4Hz), 6.90-7.05 (1H, ,1), 7.15-7.40 (5H， m)
2— （4—ブロモ一2， 6—ジメチルフエノキシ） 一 N— ( (R) —2—ヒドロ キシ— 2— {3- [メタンスルホニル （2—トリメチルシリルエトキシメチル） ァミノ] —4一 （2—トリメチルシリルエトキシメトキシ） フエ二ル} ェチル） ァセトアミド
^-NMR (CDC 13) <5 p pm： -0.05-0.05 (18H, m), 0.85-1.00 (4H, m), 2.20 (6H， s), 3.00 (3H, s), 3.40-3.55 (1H, m)， 3.60-3.90 (5H, ), 4.20-4.35 (2H， m)， 4.85-4.95 (1H, m)， 4.99 (2H, br s), 5.27 (2H, s), 7.15 (2H, s), 7.20-7.45 (4H, m)
2— （4ーブロモー 2—クロロフエノキシ） 一 N_ ( (R) —2—ヒドロキシー 2 - { 3 - [メタンスルホニル (2 _トリメチルシリルエトキシメチル) アミ ノ] 一 4一 （2—トリメチルシリルエトキシメトキシ） フエ二ル} ェチル） ァセ 卜アミド
XH-NMR (CDC 13) δ p pm： -0.05-0.05 (18H, m), 0.85-1.00 (4H, m), 2.98 (3H, s), 3.40-3.55 (1H, m), 3.60-3.85 (5H, m), 4.52 (2H, s)， 4.80-4.90 (1H， m)， 4.98 (2H, br s)， 5.26 (2H, s)， 6.77 (1H, d, J=8.4Hz), 7.10-7.25 (2H, m), 7.30-7.45 (3H, m), 7.53 (1H, d, J=2.4Hz)
2- (4一ブロモ—3—メチルフエノキシ） —N— ( (R) 一 2—ヒドロキシー 2— {3- [メタンスルホニル （2—卜リメチルシリルエトキシメチル） アミ ノ] — 4— (2—トリメチルシリルエトキシメトキシ） フエ二ル} ェチル） ァセ トアミド
^-NMR (CDC 13) δ p pm： -0.05-0.05 (18H, ,m), 0.85-1.00 (4H, m), 2.37 (3H， s)， 3.00 (3Η,;' s), 3.35-3.50' (1H, m), 3.60-3.85 (5H, m)， 4.48 (2H, s)， 4.8Ό-4.90 (1H, m), 4.99 (2H, br s), 5.27 (2H, s), 6.63 (1H, dd„ J=3.1, 8.7Hz) , 6.83 (1H， d， J=3.1Hz), 6.90-7.05 (1H, m), 7.15-7.50 (4H, m) ·' 参考例 6 9
N- (5— { (R) —2— [2- (4—プロモフエノキシ） ェチルァミノ] — 1 ーヒドロキシェチル } —2— （2—トリメチルシリルエトキシメトキシ） フエ二 ル） -N- (2—トリメチルシリルエトキシメチル） メタンスルホンアミド
2— (4一プロモフエノキシ） 一 N— ( (R) —2—ヒドロキシー 2 _ {3— [メタンスルホニル （2—トリメチルシリルエトキシメチル） ァミノ] — 4_ (2—トリ'メチルシリルエトキシメトキシ） フエ二ル} ェチル) ァセトアミド (1. 35 g) のテトラヒドロフラン （10mL) 溶液に、 室温アルゴン雰囲気 下、 2mo 1ZLポランジメチルスルフィド錯体テトラヒドロフラン溶液 (1. 96mL) を滴下した。 反応混合物を加熱還流下に 1. 5時間撹拌後、 室温まで 冷却した。 反応混合物に卜リエ夕ノールァミン （0. 88 g) のテトラヒドロフ ラン （5mL) 溶液を滴下し、 加熱還流下に 5時間撹拌した。 反応混合物に水を 加え、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （溶出溶媒：酢酸ェチル /エタノール =15/1) にて精製し、 表題化合物
(1. 13 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ p pm： -0.05-0.05 (18H, m), 0.85-1.00 (4H, m), 2.74 (1H, dd, J=9.1, 12.2Hz), 2.96 (1H, dd, J=3.5, 12.2Hz), 3.00 (3H, s), 3.00-3.10 (2H, m)， 3.60-3.70 (2H， m)， 3.70-3.80 (2H, m), 4.03 (2H, t, J=5.1Hz), 4.67 (1H, dd, J=3.5, 9.1Hz), 5.00 (2H, br s)， 5.26 (2H, s)， 6.79 (2H, d, J=8.7Hz), 7.20 (1H, d, J=8.6Hz), 7.25-7.40 (4H, m) 参考例 70
2- (4—プロモフエノキシ) -N- ( (R) —2—匕ドロキシー 2— {3- [メタンスルホニル （2— リ:メチルシリルェ'トキシメチル） ァミノ] —4— (2—トリメチルジリルエトキシメトキシ） フエ二ル} ェチル） ァセトアミドの 代わりに参考例 68で得られた化合物を用い、 参考例 69と同様にして以下の化 合物 ¾得た。 ·' ,
N— (5— { (R) — 2— [2 (4一ブロモ一3—クロロフエノキシ） ェチル ァミノ] _1ーヒドロキシェチル } -2- (2—トリメチルシリルエトキシメト キシ） フエニル） — N— （2—トリメチルシリルエトキシメチル） メタンスルホ ンアミド
!H-NMR (CDC 13) 6 p pm： -0.05-0.05 (18H, m), 0.80-1.00 (4H, m), 2.74 (1H, dd, J=8.8, 12.2Hz), 2.90-3.08 (6H， m), 3.66 (2H, t, J=8.3Hz), 3.74 (2H, t, J=8.3Hz) , 4.03 (2H, · t, J=5.2Hz), 4.67 (1H, dd, J=3.5, 9.3Hz), 4.98 (2H, br s)， 5.26 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J=2.8, 8.8Hz) , 7.01 (1H, d, J=2.8Hz), 7.20 (1H, d, J=8.4Hz), 7.30-7.38 (2H, m)， 7.47 (1H, d, J=8.8Hz)
N— （5— { (R) -2- [2- (4一プロモー 2—フルオロフエノキシ） ェチ ルァミノ] —1ーヒドロキシェチル } —2— (2—トリメチルシリルエトキシメ トキシ） フエニル） 一 N— (2—トリメチルシリルエトキシメチル) メタンスル ホンアミド
^-NMR (CDC 13) δ p pm： -0.05-0.05 (18H, m), 0.87-0.99 (4H, m), 2.74 (1H, dd, J=9.1, 12.3Hz), 2.94-3.12 (6H, m), 3.66 (2H, t, J=8.2Hz)， 3.75 (2H, t, J=8.4Hz), 4.11 (2H, t， J=5.0Hz), 4.67 (1H, dd, J-3.7, 9.2Hz), 4.99 (2H, br s), 5.26 (2H, s), 6.85 (1H， dd, J=8.4, 8.9Hz), 7.15-7.28 (3H, m), 7.30-7.40 (2H, m)
N— (5- { (R) -2- [2— (4—プロモー 2—メトキシフエノキシ） ェチ ルァミノ] ― 1—ヒドロキシェチル } -2- (2—トリメチルシリルエトキシメ トキシ） フエニル） 一 N— (2—トリメチルシリルエトキシメチル） メタンスル ホンアミド , -, ；
1H_NMR (CDC 13) δ:- ：' p pm： -0.05-0.05 (18H, m), 0.88-0.98 (4H, m), 2.72 (1H, άά', J=9.2, 12.3Hz), 2.92-3.12 (6H， m), 3.66 (2H, t, J=8.3Hz), 3.72-3.77 (2H, m) , 3.83 (3H, s), 4.08 (2H, t，' J=5.2Hz), 4.67 (1H， dd, J=3.4, 9.4Hz), 4.99 (2H， br s), 5.26 (2H, s), 6.77 (1H， d, J=8.6Hz), 6.96-7.04 (2H, m),,4.20 (1H， d, J=8.4Hz), 7.30-7.38 (2H, m)
N— (5— { (R) —2— [2 - (4—ブロモ一 2—クロロー 6—メチルフエノ キシ） ェチルァミノ] 一 1ーヒドロキシェチル } -2- (2—トリメチルシリル エトキシメトキシ） フエニル） — N— (2—トリメチルシリルエトキシメチル） メタンスルホンアミド
XH-NMR (CDC 13) δ p pm： -0.05-0.05 (18H, ι), 0.88-0.98 (4H, ι), 2.28 (3H, m), 2.77 (1H, dd, J=9.1, 12.3Hz), 2.97-3.10 (6H, m), 3.64- 3.70 (2H, m), 3.72-3.78 (2H， i), 3.96-4.03 (2H, m)， 4.69 (1H， dd, J=3.4， 9.2Hz) , 4.99 (2H, br s), ' 5.26 (2H, s), 7.18-7.24 (2H， m), 7.33-7.38 (3E m) N— (5- { (R) -2 - [2- (4—ブロモ一3, 5—ジメチルフエノキシ） ェチルァミノ] 一 1ーヒドロキシェチル } -2- (2—トリメチルシリルエトキ シメトキシ） フエニル） -N- (2—トリメチルシリルエトキシメチル) メタン スルホンアミド
^-NMR (CDC 13) <5 p pm： -0.05-0.05 (18H, m), 0.87-0.99 (4H, m), 2.24 (6H， s), 2.78 (1H, dd, J=9.1, 11.9Hz), 2.95-3.10 (6H, m), 3.60- 3.90 (6H, m), 4.70 (1H, dd, J=3.4, 9.1Hz), 4.99 (2H, br s), 5.26 (2H, s)， 7.14 (2H, s), 7.21 (1H, d, J=8.3Hz)， 7.32-7.39 (2H, m)
N- (5— { (R) ー2— [2— （4一ブロモ—2—メチルフエノキシ） ェチル ァミノ] 一 1—ヒドロキシェチル } —2— （2—トリメチルシリルエトキシメト キシ） フエニル） 一 N— (2—トリメチルシリルエトキシメ.チル） メタンスルホ ンアミド ノ
1H-NMR (CDC 13) ： p pm： -0.05-0.05 (18H, m), 0.86 - 0.99 (4H, m), 2.17 (3H， s),¾ 2.75 (1H, dd, J 9.1， 12.2Hz), 2.94-3.12 (6H, m), 3.62- 3.78 (4H, m), 3.98-4.08 (2H, m), 4.67 (1H, dd, J=3.5, 9.3Hz), 4.99 (2H, y
br s)， 5.26 (2H, s), 6.68 (ΙΉ, d, J=8.3Hz)， 7.16-7.28 (3H, m), 7.30-7.38 (2H, m)
N- (5— { (R) -2 - [2— (4—ブロモー 2, 6—ジメチルフエノキシ） ェチルァミノ] —1ーヒドロキシェチル } -2- (2—トリメチルシリルエトキ シメトキシ） フエニル） — N— （2—トリメチルシリルエトキシメチル） メタン スルホンアミド
^-NMR (CDC 13) δ p pm： -0.05-0.05 (18H, m), 0.88-0.98 (4H， m), 2.24 (6H, s), 2.78 (1H, dd, J=9.1, 12.1Hz), 2.95-3.10 (6H, m)， 3.62- 3.90 (6H, m), 4.70 (1H, dd， J=3.4, 9.0Hz) , 4.99 (2H, br s)， 5.26 (2H, s), 7.14 (2H, s)， 7.21 (1H, d, J=8.1Hz), 7.32-7.39 (2H, m)
N— (5— { (R) —2— [2- (4一プロモー 2—クロロフエノキシ） ェチル ァミノ] —1—ヒドロキシェチル } —2— (2—トリメチルシリルエトキシメト キシ） フエニル） 一 N— (2—トリメチルシリルエトキシメチル） メタンスルホ ンアミド
XH-NMR (CDC 13) <5 p pm： -0.05-0.05 (18H, m), 0.87-0.99 (4H, m), 2.76 (1H， dd， J=8.9, 12.0Hz), 2.96-3.02 (4H, m), 3.03-3.15 (2H, m), 3.62-3.78 (4H, m)， 4.06-4.16 (2H, m), 4.67 (1H， dd， J=3.5, 9.4Hz), 4.99 (2H, br s), 5.26 (2H, s), 6.80 (1H， d， J=8.9Hz) , 7.20 (1H， d, J=8.6Hz)， 7.29-7.38 (3H, m), 7.49 (1H, d, J=2. Hz)
N- (5- { (R) —2— [2- (4一ブロモ一3—メチルウエノキシ） ェチル ァミノ] 一 1—ヒドロキシェチル } —2— (2—トリメチルシリルエトキシメト キシ） フエニル) -N- ( 2—トリメチルシリルェトキシメチル) メタンスルホ ンアミド ' . /
^-NMR (CDC 13) δ;· ： pm： -0.05-0.05 (18H, m), 0.87-0.99 (4H, m), 2.35 (3H, s);; 2.73 (1H, dd, J=9.2, 12.3Hz) , 2.92-3.10 (6H, m) , 3.60-3.80 (4H, m)， 3.97-4.08 (2H, m), 4.66 (1H, dd, J=3: 0， 9.1Hz), 4.99 (2H, br s), 5.25 (2H, s), '6.61 (1H, dd, J=2.9, 8.7Hz) , 6.80 (1H, d,
Figure imgf000127_0001
， 7.30-7.42 (3H, m) 実嗨例 1
4， - {2- [ (I S, 2 R) —2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシ一 3 —メタンスルホニルァミノフエニル） _ 1—メチルェチルァミノ] エトキシ } 一 3' ， 5' —ジメチルビフエ二ルー 4一力ルボン酸 （化合物 1)
4' - {2- [ (1 S, 2R) -2- (4一ベンジルォキシー 3—メタンスル ホニルァミノフエニル） —2—ヒドロキシ— 1—メチルェチルァミノ] ェトキ シ} _3， ， 5' 一ジメチルビフエニル— 4—カルボン酸べンジル （0. 074 g) の N， N—ジメチルホルムアミド （4mL) 溶液に 10%パラジウム—炭素 (0. 05 g) を加え、 室温水素雰囲気下にて 1. 5時間撹拌した。 触媒を濾去 し、 減圧下に溶媒を留去した。 残留物に塩化メチレンを加え、 生じた沈殿物を濾 取後、 ODSカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：ァセトニトリル Z水 =1Z 1) にて精製し、 表題化合物 （0. 036 g) を得た。
^-NMR (DMS O— d6) δ p pm： 0.91 (3H, d， J=6.6Hz), 2.27 (6H, s), 2.80-3.00 (6H, m), 3.75-3.90 (2H, m), 4.50-4.60 (1H, m)， 6.84 (1H, d， J=8.3Hz), 7.02 (1H， dd, J=8.3, 1.8Hz), 7.21 (1H, d, J-1.8Hz), 7.39 (2H, s), 7.73 (2H, d, J=8.4Hz), 7.97 (2H, d, J=8. Hz) , 8.65 (1H, br), 9.71 (1H, br)
MS (ESI, m/z): 529 (M+H) +
[ ] D 28 = 10.38° (c=1.06, ジメチルスルホキシド） 実施例 2
対応するべンジルエーテル化合物を用い、 実施例 1と同様にして、 以下の化合 物を得た。 . -'ノ
(4， - {2- [ (1 S, —2—ヒドロキシ— 2— （4—ヒドロキシー 3 一メタンスルホニルァミノフエニル) "— 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } ビ フエニル— 4一ィルォキシ） 酢^ (化合物 2)
XH-NMR (DMSO-d6)" δ p pm： 0.91 (3H, d, J=5.5Hz)， 2.90 (3H, s)， 2.95-3.05 (1H, m)， 3.05,4.15 (2H, m)， 4.05-4.15 (2H, m), 4.35 (2H, s), 4.70-4.80 (1H, m)， 6.80-6.95 (5H, m), 7.01 (1H， d, J=8.0Hz) , 7.22 (1H, s), 7.35-7.45 (4H, m)
MS (ESI, m/z): 531(M+H) +
N— (2—ヒドロキシー 5— { (1 R, 2 S) — 1ーヒドロキシ一 2— [2— (4， ーヒドロキシビフエニル—4—ィルォキシ） ェチルァミノ] プロピル） フ ェニル) メタンスルホンアミド (化合物 3) iH— NMR (DMS〇一d6) δ p pm : 0.86 (3H, d, J=6.2Hz), 2.70-
2.80 (1H, m)， 2.85-3.00 (5H, i), 3.90-4.05 (2H, m), 4.47 (1H, d, J=4.0Hz), 6.75-6.85 (3H， m)， 6.92 (2H, d, J=8.3Hz), 6.99 (1H, d, J=8.2Hz)， 7.19 (1H， s)， 7.41 (2H, d, J=8.3Hz) , 7.47 (2H, d, J=8.3Hz) MS (ESI, m/z): 473(M+H) +
4， 一 {2- [ (I S, 2R) —2—ヒドロキシ一 2— （4—ヒドロキシー 3— メタンスルホニルァミノフエニル） 一 1—メチルェチルァミノ] エトキシ } ビフ ェニルー 4—カルボン酸 （化合物 4)
XH-NMR (DMSO-d6) δ p pm： 1.00 (3H, d， J=6.7Hz)., 2.93 (3H, s), 4.30-4.40 (2H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 6.01 (1H, br), 6.91 (1H, d, J=8.4Hz), 7.07 (1H, dd, J=8.4, 2.0Hz), 7.13 (2H， d, J=8.8Hz)， 7.26 (1H, d, J=2.0Hz), 7.74 (2H， d, J=8.8Hz), 7.77 (2H, d， J=8.5Hz), 8.00 (2H, d, J=8.5Hz), 8.78 (1H， br), 9.94 (1H, br)
MS (ESI, m/z)： 501瞻）+
N- (2—ヒドロキシ一 5 _ { (R) — 1ーヒドロキシ， 2'— [2- (4， ーヒ ドロキシビフエ二ルー 4—ィ')レオキシ） ェチル 7ミノ] ェチル } フエニル） メタ ンスルホンアミド ';(化合物 5) "
XH-NMR (DMS 0- d 6) δ p pm： 2.68 (2H， d， J=6.3Hz), 2.90- 3.00 (5H, m), 4.00-4.10 (2H; ,m)， 4.54 (1H， t， J=6.3Hz), 5.23 (1H， br),
6.81 (2H, d, J=8.6Hz), 6.8^ (1H, d， J=8.2Hz), 6.96 (2H, d， J=8.8Hz)， 7.02 (1H， dd, J=8.2, 2.1Hz), .7.19 (1H, d, J=2.1Hz), 7.41 (2H, d, J=8.6Hz), 7.48 (2H， d, J-8.8Hz)
MS (ESI, m/z)： 459 ( +H) +
4， 一 {2- [ (R) 一 2—ヒドロキシ一 2— （4ーヒドロキシ一 3—メタンス ルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } 一 2' , 6' —ジメチルビ フエ二ルー' 4一力ルボン酸 （化合物 6) ^-NMR (DMSO-d6) δ p pm： 1.95 (6H， s)， 2.85-3.05 (5H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 4.15-4.25 (2H, m), 4.70-4.80 (1H, m), 6.75 (2H， s)，
6.88 (1H, d, J=8.3Hz), 7.06 (1H， dd, J=8.3， 2.1Hz), 7.20-7.30 (3H, m), 8.00 (2H, d， J=8.2Hz)， 8.70 (1H, br)， 9.84 (1H， br)
S (ESI, ra/z)： 515(M+H) +
4' - {2- [ (I S, 2R) —2—ヒドロキシ一 2— （4ーヒドロキシー 3— メタンスルホニルァミノフエニル） 一 1—メチルェチルァミノ] エトキシ } 一 3' , 5， 一ジメチルビフエ二ルー 3—力ルボン酸 (化合物 7)
^-NMR (DMSO-d6) δ p pm： 0.92 (3H, d, J-6.4Hz), 2.28 (6H, s)， 2.85-2.95 (4H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 3.80-3.90 (2H, m), 4.55-4.65 (1H, m), 6.84 (2H, d, J=8.3Hz), 7.03 (2H, dd, J=8.3, 2.1Hz), 7.22 (2H, d, J=2.1Hz), 7.35 (2H, s)， 7.54 (1H, t, J=7.8Hz)， 7.84 (1H, d, J=7.8Hz),
7.89 (1H, dt, J=7.8, 1.1Hz), 8.10-8.15 (1H, m)
MS (ESI, m/z): 529(M+H) +
(4， 一 {2— [ (1 S， 2R) —2—ヒドロキシ一 4—ヒドロキシ一 3 一メタンスルホニル.アミノ ニル） — 1—メ^ルェチルァミノ] エトキシ } 一 3' , 5' —ジメチルビフエ二ルー 3—ィルォキシ） 酢酸 （化合物 8)
1H— NMR (DMSO— d6) δ p pm： 0.93 (3H, d, J=6.5Hz), 2.24 (6H, s)， 2:91 (3H, s), 2.95-3.15' (3H, m)， 3.80-3.95 (2H， m), 4.58 (2H, s), 4.65-4.75 (1H, m), 6.80- 6.9 (2H, m), 6.95-7.10 (2H, m), 7.14 (1H， d, J=7.9Hz), 7.22 (1H, d, J=1.9Hz), 7.27 (2H, s), 7.30 (1H, t, J=7.9Hz)， 8.64 (1H, br), 9.88 (1H， br)
MS (ESI, m/z): 559 (M+H) +
(4， 一 {2- [ (1 S, 2 R) —2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシ一 3 一メタンスルホニルァミノフエニル） 一 1—メチルェチルァミノ] エトキシ } ― 3' , 5' '—ジメチルビフエ二ルー 4—ィルォキシ） 酢酸 （化合物 9) ^-NMR (DMSO— d6) <5 p pm： 0.94 (3H， d, J=6.5Hz), 2.23 (6H， s)， 2.91 (3H, s)， 3.00—3.15 (3H， m), 3.80-3.90 (2H, m), 4.53 (2H, s), 4.75-4.80 (1H， m), 6.85 (1H, d, J=8.3Hz), 6.89 (2H, d, J=8.3Hz), 7.00- 7.05 (1H, m)， 7.20 (2H, s)， 7.23 (1H, d, J=1.9Hz), 7.43 (2H， d, J=8.3Hz), 8.64 (1H, br), 9.78 (1H, br)
MS (ESI, m/z)： 559 (M+H) +
[a D 25 = 9.38° (c=0.32, ジメチルスルホキシド）
4， 一 {2— [ (I S, 2R) —2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシ一 3— メタンスルホニルァミノフエニル） - 1—メチルェチルァミノ] エトキシ } 一 2 ' ， 6 ' 一ジメチルビフエ二ルー 4—カルボン酸 (化合物 10 )
^-NMR (DMSO— d6) δ p pm： 0.90-1.00 (3H, m), 1.95 (6H, s), 2.92 (3H, s)， 4.15-4.25 (2H, m), 4.80-4.90 (1H, m), 6.75 (2H， s), 6.88 (1H, d， J=8.4Hz), 7.04 (1H, d， J=8.4Hz), 7.20-7.30 (3H; m)， 8.00 (2H, d， J=7.9Hz), 8.69 (1H, br), 9.81 (1H, br)
MS (ESI, m/z): 529 (M+H) +
(4， 一 {2— [ (I S, 2;R) —2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシ一 3 —メタンスルホニルァミノフエニル） '一 1—メチルェチルァミノ ] エトキシ } 一 2' ， 6' —ジメチルビフエニル— 4—ィルォキシ） 酢酸 （化合物 1 1) iH— NMR (DMSO-d6X δ p pm： 0.92 (3H, d, J=6.6Hz), 1.91 (6H, s), 2.91 (3H， s), 3.00-3.20 ,¼ m), 4.11 (2H, t, J=5.5Hz), 4.52 (2H, s), 4.75-4.85 (1H， m), 6.68 (2H, s),. 6.80-6.90 (5H, m), 7.02 (1H, dd, J=8.3， 2.0Hz), 7.23 (1H， d， J=2.0Hz), 8.69 (1H， br), 9.78 (1H, br)
MS (ESI, m/z): 559(M+H) +
(4， 一 {2- [ (I S, 2R) —2—ヒドロキシー 2_ (4—ヒドロキシー 3 —メタンスルホニルァミノフエニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } 一 2' ， 6' '一ジメチルビフエ二ルー 4—ィル） 酢酸 （化合物 12) ^-NMR (DMSO— d6) δ p pm： 0.98 (3H, d, J=6.3Hz)， 1.96 (6H, s)， 2.93 (3H, s), 3.62 (2H, s), 4.20-4.30 (2H, m), 4.95-5.05 (1H, m), 6.75 (2H, s), 6.89 (1H, d, J=8.2Hz) , 7.00-7.10 (3H， m)， 7.25 (1H, d, J=1.8Hz), 7.33 (2H, d, J=8.0Hz), 8.72 (1H, br), 9.72 (1H， br)
MS (ESI, m/z)： 543 (M+H) +
(4， 一 {2— [ (R) —2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシ一 3—メタン スルホニルァミノフエニル) ェチルァミノ] エトキシ } ビフエ二ルー 4一ィルォ キシ） 酢酸 （化合物 13)
1H— NMR (DMSO— d 6) δ ρ pm： 2.70-2.85 (2Η, m)， 2.92 (3H, s)， 3.00-3.10 (2H, m), 4.05-4.15: (2H， m)， 4.37 (2H, s)， 4.60-4.70 (1H, m), 6.86 (1H, d, J=8.3Hz), 6.88 (2H, d， J=8.7Hz), 6.95 (2H, d, J=8.7Hz), 7.02 (1H, dd, J=8.3， 1.8Hz), 7.20 (1H, d, J=1.8Hz), 7.45 (2H, d， J-8.7Hz), 7.48 (2H， d， J-8.7Hz)
MS (ESI, m/z): 515(M— H)一
4， — {2— [ (R) —2—ヒドロキシ一 2— (4— ド'口キシー 3—メタンス ルホニルァミノフエニル） ェ fルァミノ] エトギシ } —2—メチルビフエ二ルー 4一力ルボン酸 （化合物 14) ' ' — NMR (DMS〇_d6) δ p p m： 2.29 (3Η, s), 2.95 (3H, s),
3.00-3.10 (1H, m), 3.15—3. . (1H， m), 3.40-3.50 (2H, m), 4.30-4.40 (2H, m), 4.80-4.90 (1H， m), 6.07 (lH, br), 6.91 (1H, d, J=8.3Hz) , 7.05-7.10 (3H, m), 7.27 (1H, d, J=2.1Hz), 7.30 (1H, d, J=8.0Hz), 7.35 (2H, d, J=8.7Hz), 7.80 (1H, dd, J=8.0， 1.4Hz)， 7.85-7.90 (1H， m), 8.65-8.90 (2H, in), 9.95 (1H， s)， 12.86 (1H, br)
MS (ESI, m/z)： 501 (M+H) +
la] D 26=-9.31° (c=1.01, ジメチルスルホキシド）
3， —ェチル— 4， — {2— [ (R) — 2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシ 一 3—メタンスルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } ビフエニル 一 4—カルボン酸 （化合物' 15)
!H-NMR (DMSO— d6) δ p pm： 1.15 (3H, t, J=7.5Hz), 2.62 (2H, q, J=7.5Hz), 2.70-2.80 (2H, m), 2.92 (3H, s), 3.00-3.10 (2H, m), 4.10- 4.15 (2H, m), 4.55-4.65 (1H， m), 6.84 (1H, d, J=8.2Hz), 7.02 (1H, dd, J=8.2, 2.0Hz), 7.05 (1H, d, J=8.2Hz), 7.21 (1H, d, J=2.0Hz), 7.50-7.55 (2H, m), 7.73 (2H, d, J=8.3Hz), 7.97 (2H, d， J=8.3Hz)
MS (ESI, m/z)： 515(M+H) + 4' - { (R) -2- [ (R) 一 2—ヒドロキシー 2— （4—ヒドロキシ一 3 _ メタンスルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] プロポキシ } ビフエニル— 4 —カルボン酸 （化合物 16)
XH-NMR (DMSO- d 6) δ p pm： 1.11 (3H， d, J=6.4Hz), 2.70- 2.75 (2H, m), 2.92 (3H, s)， 3.00-3.10 (1H， m), 3.87 (1H， dd, J=9.5, 5.3Hz), 3.93 (1H, dd, J=9.5, 6.0Hz), 4.50-4.55 (1H, m), 6.83 (1H, d, J=8.3Hz), 7.00-7.10 (3H, m), 7.20 (1H， d, J=2.0Hz), 7.67 (2H, d, J=8.8Hz)， 7.74 (2H, d, J=8.5Hz), 7.98 (2H， d, J=8.5Hz)- MS (ESI, m/z): 501,(M+H)+:-； ： ' ' 4， 一 {2— [ (R) —2—ヒ]5口キシ一 2— （4—ヒドロキシー 3—メタンス ルホニルァミノフエニル） エヂ'ルァミノ] エトキシ } 一 2， ， 3， —ジメチルビ フエ二ルー 4—カルボン酸 （ィ匕含物 17)
XH-NMR (DMSO— d6) δ ρ pm： 2.11 (3Η, s)， 2.13 (3H， s), 2.70-2.75 (2H, m), 2.92 (3H, s)， 2.95-3.05 (2H, m), 4.00-4.10 (2H, i), 4.50-4.60 (1H, m), 6.83 (1H， d， J=8.3Hz), 6.89 (1H, d, J=8.6Hz) , 7.01 (1H, d, J=8.6Hz)， 7.02 (1H, dd, J=8.3, 2.0Hz), 7.20 (1H, d, J=2.0Hz), 7.37 (2H, d, J=8.2Hz), 7.97 (2H, d， J=8.2Hz)
MS (ESI, m/z) : 515(M+H)+ ' 4' 一 {2- [ (R) ー2—ヒドロキシー2— （4ーヒドロキシー 3—メタンス ルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } — 2， ， 5' —ジメチルビ フエ二ルー 4—カルボン酸 （化合物 18)
ΧΗ-ΝΜΚ (DMS 0- d 6) δ p m： 2.12 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.70-2.80 (2H, m)， 2.92 (3H， s), 2.95—3.05 (2H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 4.55-4.60 (1H, m): 6.83 (1H, d, J=8.3Hz), 6.88 (1H, s)， 7.00-7.05 (2H， m)， 7.21 (1H, d, J=1.7Hz), 7.40 (2H, d, J=8.1Hz), 7.96 (2H, d, J=8.1Hz) MS (ESI, m/z)： 515麵） + 4' - {2- [ (R) 一 2—ヒドロキシ一 2— （4—ヒドロキシ一 3—メタンス ルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } — 2' ， 3' ， 6， _トリ メチルビフエ二ルー 4一力ルボン酸 （化合物 19)
^-NM (DMS 0- d 6) δ p pm： 1.85 (3H, s), 1.91 (3H， s)， 2.06 (3H， s)， 2.70-2.75 (2H, m), 2.90-3.00 (5H, m)， 4.00-4.10 (2H, m), 4.56 (1H, t, J=5.9Hz), 6.76 (1H, s), 6.84 (1H, d, J-8.2Hz), 7.02 (1H, dd J=8.2, 1.9Hz)， 7.18 (2H, d， J=8.0Hz), 7.20 (1H, d， J=l.9Hz)， 7.98 (2H, d: J=8.0Hz)
MS (ESI, m/z): 529 (M+H) + ^ ：' '
•n ' - 4' - {2- [ (R) _ 2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシー 3—メタンス ルホニルァミノフエニル） エデルァミノ] エトキシ } —3， 5—ジメチルビフエ 二ルー 4—カルボン酸 （化合物 θ)
XH-NMR (DMS〇_d6) δ . ρ pm： 2.32 (6Η， s)， 2.70-2.80 (2Η, m); 2.93 (3H, s), 3.01 (2H, t, J=5.4Hz), 4.05-4.15 (2H, m)， 4.59 (1H, dd, J=8.0, 4.4Hz), 6.84 (1H, d， J=8.3Hz), 7.00-7.05 (3H, m), 7.21 (1H, d， J=2.1Hz), 7.30 (2H, s)， 7.59 (2H， d, J=8.7Hz)
MS (ESI, m/z): 515(M+H) +
4， - {2- [ (R) 一 2—ヒドロキシ一 2— （4ーヒドロキシー3—メタンス ルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } ビフエニル一 3, 4ージカ ルボン酸 （化合物 21) '
!H-NMR (DMSO-d6) δ p pm： 2.95 (3H, s)， 3.00-3.10 (1H, m)， 3.15-3.25 (1H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 4.30-4.40 (2H, m), 4.80-4.90 (1H, m), 6.05 (1H， br), 6.90 (1H, d， J=8.3Hz), 7.05 (1H， dd, J=8.3, 2.1Hz),
7.12 (2H， d， J=8."8Hz), 7.27 (1H， d, J=2.1Hz), 7.71 (2H, d， J=8.8Hz), 7.77 (1H， dd, J=8.2, 2.2Hz), 8.20-8.25 (1H, m), 8.40 (1H, br), 8.60-8.80 (2H, m), 9.93 (1H, br)
MS (ESI, m/z)： 531( +H) +
[a] D 27=-4.44° (c=0.99， ジメチルスルホキシド）
4' - {2 - [ (R) —2—ヒドロキシ一 2— （4ーヒドロキシ一 3—メタンス ルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } ビフエ二ルー 2， 4ージカ ルボン酸 （化合物 22)
^-NMR (DMSO— d6) δ p pm： 2.80-2.90 (2H, m), 2.92 (3H, s), 3.00-3.10 (2H, ι), .05-4.15 (2H, m), 4.60-4.70 (1H，. m), 6.81 (1H, d, J=8.3Hz), 6.94 (2H, d， J=8.6Hz), 7.01 (1H, dd, J=8.3，'2.1Hz)， 7.20 (1H, d, J=2.1Hz), 7.34 ,(2H, d, J=8.6Hz) , 7.44 (1H, d, J=8.0Hz)， 7.95-8.00 (1H, m), 8.10-8.15 (1H; m)
MS (ESI, m/z)： 531( +H) +
3— （N, N—ジメチルァミノ 一 4， - {2- [ (R) 一 2—ヒドロキシー 2 ― (4ーヒドロキシー 3—メタンスルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] ェ トキシ} ビフエニル— 4一力ルボン酸 （化合物 23)
— NMR (DMSO— d6) δ p pm： 2.90-3.00 (9H, m), 3.00-3.15
(1H, m), 3.15—3.25 (1H, m), 3.40-3.50 (2H, ), 4.39 (2H, m), 4.9K1H, dd, J=10.4, 2.1 Hz), 6.94 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.08 (1H, dd, J=8.3, 2.0 Hz),
7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.68 (1H, dd, J-8. , 1.4 Hz), 7.81 ' (2H, d， J=8.8 Hz), 8.00-8.05 (2H, m)， 8.79 (1H, br s), 8.94 (1H, br), 9.21 (1H, br), 10.03 (1H， br s)
MS (ESI, m/z)： 530 (M+H)-*2
4， 一 {2 - [ (1 S， 2R) —2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシ一 3— メ夕ンスルホニルァミノフエニル) 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } -2 —メトキシ— 3' ， 5' —ジメチルビフエ二ルー 4—カルボン酸 （化合物 24) 'H-NMR (DMSO-d6) δ p pm： 0.94 (3H, d， J=6.3Hz), 2.25 (6 s)， 2.91 (3H, s), 3.00-3.15 (2H， m)， 3.81 (3H, s), 3.85-3.95 (2H, m), 4.60-4.75 (1H, m)， 6.85 (1H， d, J=8.3Hz), 7.03 (1H, dd, J=1.7， 8.3Hz), 7.16 (2H, s)， 7.22 (1H, d, J=1.7Hz), 7.35 (1H, d, J=7.7Hz), 7.55-7.60 (2H, m), 8.64 (1H, br), 9.75； (1H, br)
MS (ESI, m/z): 559 (M+H) +
[a] D 28=9.60° (c=1.00， ジメチルスルホキシド） 4， 一 {2- [ (1 S, 2R) ー2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシー 3— メタンスルホニルァミノフエニル） _ 1—メチルェチルァミノ] エトキシ } -2 ーメトキシビフエニル— 4—カルボン酸 （化合物 25) . ノ
XH-NMR (DMS O^d &) 6 p pm : 0.88 (3H, d, J=6.3Hz), 2.76- 2.84 (1H， m), 2/86-3.02 (5H, m), 3.81 (3H, s)， 3.98-4.10 (2H, m), 4.53 (1H, d， J=4.1Hz), 6.84 (1H, d, J=8.2Hz), 6.95 (2H, d, J=8.8Hz), 7.00 (1H, メ
dd, J=1.9, 8.2Hz) , 7.20 (ΐή,, d， J=1.9Hz), 7.35 (1H, d, J=8.2Hz)， 7.44 (2H, d, J=8.8Hz)， 7.55-7.71 2Η, m)
MS (ESI, m/z)： 531(M+H) + 4， 一 {2- [ (1 S, 2R) 一 2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシ— 3— メタンスルホニルァミノフエニル） — 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } 一 3 —イソプ ΰピル一 3' ， 5' —ジメチルビフエ二ルー 4—カルボン酸 （化合物 2 6)
iH— NMR (DMSO— d6) δ p pm： 0.98 (3H, d, J=6.1Hz), 1.26 (6H, d, J=6.9Hz)， 2.32 (6H, s), 2.92 (3H, s)， 3.82 (1H， septet, J=6.9Hz), 3.95-4.05 (2H, m), 4.85-4.95 (1H, m), 6.89 (1H, d, J=8.4Hz), 7.06 (1H, d J=8.4Hz), 7.25 (1H, s)， 7.38 (2H, s)， 7.47 (1H, dd， J=1.8， 8.1Hz), 7.61 (1H, d, J=1.8Hz), 7.70 (1H， d， J=8.1Hz)
MS (ESI, m/z): 571(M+H) +
[ ] D 27 = 11.96°" (c=1.02, ジメチルスルホキシド）
4， - {2— [ (I S, 2R) —2—ヒドロキシ一2— (4—ヒドロキシー 3— メタンスルホニルァミノフエニル） — 1—メチルェチルァミノ] エトキシ} 一 3 一エトキシー 3' , 5' 一ジメチルビフエニル—4—カルボン酸 （化合物 27) XH-NMR (DMSO-d6) δ p pm： 1.00 (3H, d, J=5.6Hz), 1.36 (3H, t, J=6.9Hz), 2.33 (6H, s), 2.92 (3H， s), 3.95-4.10 (2H, m), 4.21 (2H, q, J=6.9Hz), 4.90-5： 05 (1H, m)， 6.90 (1H, d, J=8.2Hz), 7.06 (1H， d, J=8.2Hz), 7.20-7.30 (3H, m), 7.43 (2H, s)， 7.69 (1H, d， J=8.0Hz), 8.73 (1H, br), 9.89 (1H, br)
MS (ESI, m/z): 573 (M+H) +
3—エトキシー 4， 一 {2T [：' (R) 一 2—ヒ 口キシ— 2— (4—ヒドロキシ 一 3—メタンスルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } ビフエ ル —4一力ルボン酸 （化合物 28)
^-NMR (DMSO-de), δ ρ m： 1.35 (3Η, t, J=7.1Hz), 2.90- 3.00 (5H, m), 4.05-4.10 (2H m), 4.20 (2H, q, J=7.1Hz), 4.54 (1H， t, J=6.4Hz), 5.22 (1H, br), 6.83 (1H, d, J=8.3Hz), 7.00-7.10 (3H, m), 7.19 (1H, d, J=2.1Hz), 7.23 (1H， dd， J=1.5, 8.1Hz), 7.26 (1H， d， J=1.5Hz), 7.65-7.70 (3H, m)
MS (ESI, m/z)： 531(M+H) +
4' ― {2- [ (I S, 2R) —2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシー 3— メタンスルホニルァミノフエニル） — 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } ビフ ェニルー 4一力ルボン酸メチル （化合物 2 9)
XH-NMR (CDgOD) δ p pm： 1.14 (3H, d, J=6.4Hz)， 2.85-2.95 (5H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.00-4.15 (2H, m), 4.47 (1H, d, J=6.3Hz)， 6.88 (1H, d， J=8.2Hz), 6.93 (2H, d, J=8.8Hz), 7.07 (1H, dd， J=8.2, 2.1Hz), 7.39 (1H， d, J=2.1Hz), 7.60 (2H, d, J=8.8Hz)， 7.69 (2H, d, J=8.4Hz), 8.05 (2H, d, J=8.4Hz)
MS (ESI, m/z): 515鎮) +
4' ― {2 - [ (1 S， 2R) — 2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシー 3— メタンスルホニルァミノフエニル） — 1—メチルェチルァミノ] エトキシ } - 2， ， 6' —ジメチルビフエ二ルー 4一力ルボン酸ェチル （化合物 30)
^-NMR (CDC 13) δ p pm： 0.88 (3H, d, J=5.3Hz), 1.42 (3H, t， J=7.0Hz), 1.99 (6H, s)， 2.90-3.10 (5H, m), 3.10-3.20 (1H, m)， 4.05-4.15 (2H， m), 4.41 (2H, q， J=7.0Hz), 4.70-4.75 (1H， m), 6.67 (2H, s)， 6.94 (1H, d, J=7.9Hz), 7.12 (1H, d, J=7.9Hz), 7.21 (2H, d, J=8.1Hz), 8.10 (2H, d, J=8.1Hz)
MS (ESI, m/z): 557(M+H)+ , -. ；
4' - {2 - [ (I S, 2R) 一 2二ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシー 3 _ メタンスルホニルァミノフエニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } ― 3' , 5， 一ジメチルビフエ ル—4—カルボン酸ェチル (化合物 3 1)
^-NMR (DMSO— d6) (5 p pm： 1.01 (3H, d， J=6.1Hz), 1.34 (3H, t, J=7.1Hz), 2.35 (6H, s), 2.93 ,(3H, s)， 4.00-4.15 (2H, m), 4.33 (2H, q, J=7. lHz)， 4.95-5.10 (1H, m), 5.88 (1H, br), 6.92 (1H, d, J=8.2Hz), 7.06 (1H, d, J=8.2Hz), 7.26 (1H, s), 7.45 (2H, s), 7.78 (2H, d, J=8.3Hz), 8.01 (2H, d, J=8.3Hz)， 8.77 (2H, br), 9.90 (1H, br)
MS (ESI, m/z)： 557鎮) +
(4' ― {'2- [ (I S, 2 R) —2—ヒドロキシ一 2— （4ーヒドロキシ一 3 一メタンスルホニルァミノフエニル） 一 1ーメチルェチルァミノ] エトキシ } ― 3' , 5' 一ジメチルビフエ二ルー 4一ィルォキシ） 酢酸ェチル （化合物 32) 1H_NMR (CDC 13) (3 p pm： 0.89 (3H, d, J=6.5Hz), 1.31 (3H, t, J=7.1Hz), 2.33 (6H, s), 2.95-3.05 (5H, m), 3.15-3.25 (1H, m)， 3.90-4.00 (2H， m), 4.29 (2H, q, J=7.1Hz), 4.65 (2H, s)， 4.74 (1H, d， J=3.7Hz), 6.94 (1H, d, J-8. Hz), 6.95 (2H, d， J=8.8Hz), 7.14 (1H, dd, J-8.2, 1.8Hz), 7.19 (2H, s), 7.29 (1H, d, J=1.8Hz), 7.47 (2H, d， J-8.8Hz) MS (ESI, m/z): 587 (M+H) + 4' 一 {2- [ (R) —2—ヒドロキシ一 2— （4—ヒドロキシ一 3—メタンス ルホニルァミノフエニル） エヂルァミノ] エトキシ } ビフエ二ルー 4一力ルボン 酸ェチル （化合物 33)
^-NMR (DMSO— d6) δ p pm： 1.34 (3H, t, J=7.1Hz), 2.60- 2.70 (2H, m)， 2.85-2.95 (5H, m)， 4.05-4.10 (2H, m), 4.33 (2H, q, J=7.1Hz), 4.53 (1H, t， J=6.3Hz), 6.82 (1H, d， J=8.3Hz), 7.00 (1H, dd, J=8.3, 1.9Hz), 7.06 (2H, d, J=8.6Hz), 7.19 (1H, d， J=l,9Hz)， 7.69 (2H， d， J=8.6Hz), 7.78 (2H, d, J=8.3Hz), 8.00 (2H， d， J =8.3¾) - MS (ESI, m/z): 515 (M+H) + ·: ' 4' - {2- [ (R) 一 2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシー 3—メタンス ルホニルァミノフエニル） ェチ)レアミノ] エトキシ } 一 2—メチルビフエ二ルー 4—カルボン酸ェチル （化合物 ,^4)
1H_NMR (DMSO— d 6) δ p pm： 1.33 (3H, t， J-7.3Hz), 2.31 (3H, s), 2.85-3.05 (5H, m)， 3.20-3.30 (2H, m), 4.20-4.30 (2H， m), 4.33 (2H, q, J=7.3Hz), 4.77 (1H, dd, J=3.5, 9.5Hz) , 6.91 (1H, d, J=8.0Hz), 7.00-7.10 (3H, m), 7.24 (1H, d， J=2.0Hz), 7.30-7.35 (3H, m), 7.82 (1H, dd, J=1.5, 8.0Hz), 7.88 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 529 (M+H) + 4' ― {(R) —2— C(R) 一 2—ヒドロキシー 2— （4ーヒドロキシ一 3—メ タンスルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] プロポキシ } ビフエ二ルー 4一 カルボン酸エヂル （化合物 35)
^-NMR (DMS 0- d 6) δ p pm : 1.09 (3H, d, J=6.4Hz)， 1.34 (3H, t, J=7.1Hz), 2.65-2.75 (2H, m), 2.91 (3H， s), 2.95-3.10 (1H, m), 3.84 (1H， dd， J=9.4， 5.4Hz), 3.90 (1H, dd， J=9.4, 6.0Hz), 4.33 (2H, q, J=7.1Hz), 4.45-4.50 (1H, m), 6.82 (1H, d, J=8.5Hz), 7.00 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 7.03 (2H, d, J=8.9Hz), 7.19 (1H, d, J=2.2Hz), 7.68 (2H, d, J=8.9Hz), 7.78 (2H, d, J=8.1Hz), 8.00 (2H, d, J=8.1Hz)
MS (ESI, m/z)： 529(M+H) + 実施例 3
4' - {2 - [ (R) 一 2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシ一 3—メタンス ルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } - 2' ； 6' 一ジメチルビ フエ二ルー 4一力ルボン酸ェチル塩酸塩 （化合物 36)
4' - {2- [ (R) -2- (4一ベンジルォキシ— 3—メタンスルホニルァ ミノフエニル） 一2—ヒドロキシェチルァミノ] エトチシ }ノ一 2， ， 6' —ジメ チルビフエニル— 4—力ルポ'; 酸ェチル （0. 304 g) を用い、 実施例 1とほ ぼ同様の操作を行 、 4' 一 {2- [ (R) —2—ヒドロキシー 2— （4—ヒド ロキシ _ 3—メタンスルホニル,ァミノフエ二ル） ェチルァミノ] エトキシ } ― 2' ， 6' —ジメチルビフエ: ^ルー 4一力ルボン酸ェチル （0. 215 g) を得 た。
iH— NMR (CDC 13) δ ppm : 1.41 (3H, t, J=7.1Hz), 1.97 (6H, s): 2.75-2.85 (2H, i), 2.91 (3H, s), 3.00-3.15 (2H, m), 4.05-4.15 (2H, m)， 4.35-4.70 (4H, m), 6.65 (2H, s), 6.85 (1H, d, J=8.3Hz), 7.03 (1H, d, J=8.3Hz)， 7.19 (2H， d, J=8.0Hz), 7.30 (1H， s)， 8.08 (2H, d， J=8.0Hz) MS (ESI, m/z): 543 (M+H) +
この 4' - {2 - [ (R) 一 2—ヒドロキシー 2— （4—ヒドロキシ一 3—メ タンスルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } ー2， , 6， 一ジメ チルビフエニル— 4一力ルボン酸ェチルを酢酸ェチル （4. 3mL) に溶かし、 氷冷撹捽下に 4mo 1/L塩化水素—酢酸ェチル溶液 （0. 2mL) を滴下した。 反応混合物を減圧下に濃縮し、 残留物をジェチルエーテルにて希釈後、 不溶物を 濾取し、 表題化合物 （0. 173 g) を得た。
^-NMR (DMSO— d6) 6 p pm： 1.34 (3H, t， J=7.2Hz), 1.95 (6H， s), 2.95 (3H, s), 3.00-3.10 (1H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 4.25-4.40 (4H, m), 4.89 (1H, d， J=10.1Hz), 6.10 (1H, br)， 6.78 (2H, s), 6.93 (1H, d, J=8.3Hz), 7.08 (1H， dd， J-8.3, 2.0Hz), 7.26 (1H, d, J=2.0Hz), 7.28 (2H， d, J=8.2Hz), 8.03 (2H, d, J=8.2Hz)， 8.78 (1H, br s)， 8.86 (1H, br), 9.06 (1H, br), 10.0 (1H, br s)
MS (ESI, m/z): 543 (M+H) + 実施例 4
対応するべンジルエーテル化合物を用い、 実施例 3と同様ヒして以下の化合物 を得た。
(4' 一 {2- [ (1 S, 2 R) —2—ヒドロキシー 2— (4ーヒドロキシー 3 —メタンスルホニルァミノフエ二レ） — 1—メチルェテル ミノ] エトキシ } ビ フエニル— 4—ィルォキシ) J乍酸ェチル塩酸塩 '(化合物 37)
^-NMR (DM:SO-d6) δ p pm： 1.01 (3H, d, J=6.6Hz), 1.23 (3H, t, J=7.1Hz), 2.93 (3H, s)， 3.35-3.55 (3H, m), 4.18 (2H, q， J=7.1Hz), 4.30-4. 0 (2H, i), .81 (2H," s), 5.11 (1H, br), 6.03 (1H， br), 6.92 (1H， d, J=8.3Hz), 6.99 (2H, d, ]=£ 6Hz) , 7.00-7.10 (3H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.55 (2H, d, J=8.6Hz), 7.59 (2H，. d， J=8.6Hz), 8.76 (1H, br s)， 8.85 (1H, br), 8.98 (1H, br), 9.95 (1H, br s)
MS (ESI, m/z): 559 (M+H) +
3—エトキシ— 4' 一 {2— [ (R) 一 2—ヒドロキシ— 2— (4—ヒドロキシ — 3—メタンスルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } ビフエニル 一 4一力ルボン酸ェチル塩酸塩 （化合物 38) 1H— NMR (DMSO— d6) δ p pm： 1.30 (3H, t, J=7. lHz), 1.36 (3H, t, J=7.0Hz), 2.90-3.05 (4H, m)， 3.10-3.20 (1H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0Hz), 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 4.30-4.35 (2H, m)， 4.84 (1H, d, J=8.9Hz), 6.01 (1H, br)， 6.91 (1H， d, J=8.2Hz), 7.05-7.15 (3H, m)， 7.20-7.35 (3H, m), 7.70 (1H, d， J=8.0Hz), 7.73 (2H, d, J=8.6Hz) , 8.76 (2H， br), 9.96 (1H, br) 実施例 5
4， - {2- [ (R) 一 2—ヒドロキシ一 2— （4ーヒドロキシ一 3—メタンス ルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } ビフエ二ルー 4—カルボン 酸 （化合物 39) ,
4' - {2- [ (R) -2- (4—ベンジルォキシ— 3—メタンスルホニルァ ミノフエニル） 一2—ヒドロキシェチルァミノ〕 エトキシ } ビフエ二ルー 4—力 ルボン酸メチル （0. 064 g) と 2mo 1ZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液 （0. 162mL) のエタノール （2mL) 、 テトラヒドロフラン （2mL) 混合溶液 を加熱還流下に終夜撹拌した。 反応溶液に、 氷冷撹拌下、 2.mo 1ZL塩酸 (0. 162mL) を加えた後、 減圧下に溶媒を留去した。 留 を水で洗浄し、 クル ードの 4， 一 {2— 〔 (R)-. 2' - (4一べン ルォキシ— 3—メタンスルホ二 ルァミノフエニル Γ— 2—ヒドロキ 'ェチルァミノ〕 エトキシ } ビフエニル一 4 —カルボン酸 （0. 06 g) を ί帚た。
この 4' - {2- C (R) -2 - (4一ベンジルォキシ一 3—メタンスルホ二 ルァミノフエニル） —2—ヒド, C1キシェチルァミノ〕 エトキシ } ビフエニル一 4 一力ルボン酸と 10%パラジウム一炭素 （0. 03 g) の N, N—ジメチルァセ トアミド （5mL) 懸濁液を、 室温水素雰囲気下に 2時間撹拌した。 触媒を濾去 後、 減圧下に溶媒を留去した。 残留物を塩化メチレンで粉碎し、 ァセトニトリル (5mL) と水 （5mL) に溶解した。 不溶物を濾去後、 減圧下に溶媒を留去し、 表題化合物 （0. 045 g) を得た。
XH-NMR (DMS 0- d 6) δ p pm： 2.70-3.00 (5H, m)， 3.00-3.15 (1H, m)， 4'.10-4.25 (2H, m)， 4.60-4.70 (1H, m), 6.80-6.95 (1H, m), 7.00- 7.10 (3H, m), 7.22 (1H, s), 7.60-7.75 (4H, m)， 7.97 (2H， d, J=8.5Hz) MS (ESI, m/z): 487 (M+H) +' 実施例 6
N- (2—ヒドロキシ一 5— { (R) —1—ヒドロキシ一 2— [2- (4' —メ トキシビフエ二ルー 4一ィルォキシ） ェチルァミノ] ェチル } フエニル) メタン スルホンアミド (化合物 40)
N— [5- { (R) 一 2— [2- (4一プロモフエノキシ) ェチルァミノ] 一 1—ヒドロキシェチル ー 2_ (2—トリメチルシリルエトキシメトキシ） フエ ニル] — N— (2—トリメチルシリルエトキシメトキシ） メタンスルホンアミド (0. 03 g) の 1， 4_ジォキサン （0. 20mL) 溶液に、 4—メトキシフ ェニルポロン酸 （0. 013 g) のエタノ一ル （0. 06mL) 溶液、 フッ化セ シゥム （0. 019 g) の水 （0. 10mL) 溶液およびテトラキストリフエ二 ルホスフィンパラジウム （0. 003 g) の 1, 4—ジォキサン （0. 10m L) 溶液を順次加え、 100°Cにて 12時間撹拌した。 放冷後、 反応液をテトラ ヒドロフランで希釈し、 テトラヒドロフランでコンディショ.エングした S CXィ オン交換力ラム （バリアン社製ポンドエル一ト 500 ， /洗浄溶媒：テトラヒ ドロフラン， 溶出溶媒： 2m;b:lZLアンモニ Tメタノール溶液） で精製した。 減圧下に溶媒を留¾し、 N— [5- { (R) — 1—ヒドロキシ— 2— [2- (4' —メトキシビフエ二ルー ーィルォキシ） ェチルァミノ'] ェチル } -2- (2—トリメチルシリルエトギ、 メトキシ） フエニル] 一 N— (2—トリメチル シリルエトキシメチル） メタン^ルホンアミドを得た。
この N— [5— { (R) — 1—ヒドロキシ一 2— [2— (4， ーメトキシビフ ェ ル— 4—ィルォキシ） ェチルァミノ] ェチル } -2- (2—トリメチルシリ ルエトキシメトキシ） フエニル] 一 N— （2—トリメチルシリルエトキシメチ ル） メタンスルホンアミドをァセトニトリル （0. 25mL) に溶かし、 水 （0. 05mL) および lmo 1 /Lほうふつ化リチウムァセトニトリル溶液 （0. 2 6mL) を加え、 80°Cにて 3時間撹拌した。 反応混合物を逆相分取カラムクロ マトグラフ'ィ一 （資生堂社製 CAPCELL PAK MG ODS, 5 nm, 120 A， 20 X 50 mm, 流速 30mLZ分， リニアグラ一ジエンド， 0. 1%ギ酸水溶液 アセトニ'トリル =90/10— 10Z90， 5分間） にて精製 した後、 減圧下に濃縮し、 表題化合物 （0. 009 g) を得た。
XH-NMR (DMS〇一 d6) δ p pm ： 2.70-2.80 (2H, m), 2.93 (3H, s)， 3.00-3.10 (2H, m), 3.78 (3H, s)， 4.05-4.15 (2H, m)， 4.55-4.65 (1H, m), 6.94 (1H, d, J=8.4Hz)， 6.95-7.05 (5H, m), 7.21 (1H, d, J-2.1Hz), 7.50-7.55 (4H, m), 8.18 (1H, s)
MS (ESI, m/z) ： 473 (M+H) + 実施例 7
実施例 6と同様にして以下の化合物を得た。
N- (5 - { (R) —2— [2- (ビフエ二ルー 4一ィルォキシ) ェチルアミ ノ] 一 1—ヒドロキシェチル } 一 2—ヒドロキシフエニル） メタンスルホンアミ ド （化合物 41)
^-NMR (DMSO— d6) δ p pm : 2.65-2.75 (2H, m), 2.90-3.00 (5H, m), 4.00-4.15 (2H, m), 4.50-4.60 (1H, m), 6.84 (1H, d, J-8.3Hz), 7.00-7.05 (3H, m)， 7.20 (1H, d, J=2.0Hz), 7.25-7.35 ,(1H， i), 7.40-7.45 (2H， m), 7.55-7.65. (4H， m). ;: - '
MS (ESI, m/z) ： 443tM+H)+ '
N- (2—ヒドロキシー 5— {" (R) 一 1—ヒドロキシー 2— [2— （3， ーフ ルォロビフエ二ルー 4一ィルォキシ） ェチルァミノ] ェチル } フエニル） メタン スルホンアミド （化合物 42)
Ή.-NMR (DMSO-d6) δ m : 2.70-2.85 (2H, m)， 2.93 (3H, s), 3.00-3.10 (2H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 4.55-4.65 (1H, m), 6.85 (1H, d, J=8.2Hz), 7.00-7.10 (3H， m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.21 (1H, d, J=2.1Hz), 7.40-7.50 (3H, ra), 7.65 (2H, d, J=8.4Hz), 8.21 (1H, s)
MS (ESI, m/z) ： 461 (M+H) + N— （2—ヒドロキシー 5— { (R) — 1ーヒドロキシー 2— [2 - (3 ' 一 メチルビフエ二ルー 4一ィルォキシ） ェチルァミノ ] ェチル } フエニル） メタ ンスルホンアミド （化合物 43)
MS(ESI, ra/z) ： 457(M+H) +
N— （2—ヒ.ドロキシ一 5— { (R) 一 1ーヒドロキシ一 2— [2 - (3， 一 ヒドロキシビフエニル— 4—ィルォキシ） ェチルァミノ] ェチル } フエニル） メ タンスルホンアミド （化合物 44)
MS(ESI, m/z) ： 459(M+H) +
N— (5— { (R) - 2 - [2— (2 ' —フルォロビフエニル— 4—ィルォキ シ） ェチルァミノ] — 1—ヒドロキシェチル } - 2 ーヒドロキシフエニル) メ タンスルホンアミド （化合物 45)
MS (ESI, m/z) ： 461(M+H) +
N— (5— { (R) 一 2— [2 - (4' —フルォロビフエ二ルー 4一^ fルォキ シ） ェチルァミノ] — 1—ヒドロキシェチル } - 2 —ヒ - 口キシフエニル） メ タンスルホンアミド. （化合物; 4 :6) '
MS (ESI, m/z)： 461(M+H) +
Ν— (2—ヒドロキシー 5— Γ (R) —1ーヒドロキシー 2— [2— （3， 一メ トキシピフエ二ルー 4一ィルォ シ） ェチルァミノ] ェチル } フエニル） メタン スルホンアミド （化合物 47)
MS(ESI， m/z) ： 473 (M+H) +
N- (2—ヒドロキシー 5— { (R) — 1—ヒドロキシ一 2— [2— (2， 一 ヒドロキシメチルビフエ二ルー 4—ィルォキシ） ェチルァミノ] ェチル } フエ二 ル） メタンスルホンアミド (化合物 48)
MS(ESI, m/z)： 473 (M+H) + N— (2—ヒドロキシー 5— { (R) 一 1—ヒドロキシ一 2— [2— （3， - ヒドロキシメチルビフエ二ルー 4一ィルォキシ） ェチルァミノ] ェチル } フエ二 ル） メタンスルホンアミド (化合物 49)
MS(ESI, m/z)： 473 (M+H) +
N- (2—ヒドロキシ一 5— { (R) — 1—ヒドロキシ一 2— [2 - (4' - ヒドロキシメチルビフエ二ルー 4—ィルォキシ） ェチルァミノ] ェチル } フエ二 ル） メタンスルホンアミド (化合物 50)
MS(ESI, m/z)： 473 (M+H) +
N- [5- ( (R) -2- {2- [4- (ベンゾ [1, 3] ジォキソ一ル— 5— ィル） フエニルォキシ] ェチルアミノ} —1ーヒドロキシェチル） —2—ヒドロ キシフエニル] メタンスルホンアミド （化合物 51)
MS(ESI， m/z) ： 487 (M+H) +
N— (5— { (R) - 2 - [2 - (3， —エトキシ! ^フ - .'ニル— 4—ィルォキ シ） ェチルァミノ],— 1一お Kロキシェチル } 一 2 —ヒドロキシフエニル） メ 夕ンスルホンアミ (化合物 52)
MS (ESI, m/z) ： 487 (M+H) + ,
N— (5- { (R) —2— (4' 一エトキシビフエ二ルー 4—ィルォキ シ） ェチルァミノ] — 1ーヒドロキシェチル } -2 ーヒドロキシフエニル） メ タンスルホンアミド （化合物 53)
MS (ESI, m/z) ： 487 (M+H) +
4' 一 {2— [ (R) —2—ヒドロキシ一2— (4—ヒドロキシ一 3—メタンス ルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } ビフエ二ルー 3—力ルボン 酸メチル （化合物 54) MS (ESI, i/z)： 501(M+H) +
4' - {2- [ (R) 一 2—ヒドロキシ一 2— （4ーヒドロキシ一 3—メタンス ルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } ビフエ二ルー 4—カルボン 酸メチル （化合物 55)
MS(ESI, i/z)： 501则 +
N- (5— { (R) 一 2— [2— (3 ' , 4， —ジメトキシビフエ二ルー 4一^ ( ルォキシ） ェチルァミノ] 一 1ーヒドロキシェチル } —2—ヒドロキシフエ二 ル） メタンスルホンアミド (化合物 56)
MS(ESI, m/z) ： 503闺 +
N— （2—ヒドロキシー 5— { (R) —1ーヒドロキシー 2— [2- (4， 一メ タンスルホ二ルビフエ二ルー 4一ィルォキシ） ェチルァミノ] ェチル } フエ二 ル） メタンスルホンアミド （化合物 57)
MS(ESI, m/z)： 521(MIH) +
3— （4， 一 {2— [ (R) ;:— :'2—ヒドロキシ一 2— （4ーヒドロキシ一 3— メタンスルホニルプミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } ビフエ二ルー 3— ィル） アクリル酸メチル （化合物 58)
MS(ESI, m/z)： 527(M+H) +
N— (2—ヒドロキシ一 5— { (R) 一 1ーヒドロキシ一 2— [2 - (3 ' 一 メタンスルホニルアミノビフエ二ルー 4一ィルォキシ） ェチルァミノ] ェチル } フエニル） メタンスルホンアミド （化合物 59)
MS(ESI, m/z)： 536(M+H) +
N- (5- { (R) -2- [2- (2' —フルオロー 3—メトキシビフエニル一 4一ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1ーヒドロキシェチル } 一 2—ヒドロキシフ ェニル） メタンスルホンアミド （化合物 60)
MSCESI, m/z)： 491(M+H)+ '
N- (5— { (R) —2— [2- (2—クロ口一 4， ーヒドロキシメチルビフエ 二ルー 4一ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1—ヒドロキシェチル } 一 2—ヒドロ キシフエ二ル). メタンスルホンアミド （化合物 61)
MS(ESI, m/z) ： 507(M+H) +
N— (5— { (R) -2- [2- (3—フルオロー 4， —ヒドロキシメチルビフ ェニル—4—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1—ヒドロキシェチル } —2—ヒド ロキシフエニル） メタンスルホンアミド （化合物 62)
MS (ESI, m/z) ： 491鎮)+
N— (2—ヒドロキシ一 5— { (R) — 1—ヒドロキシ一 2— [2- (4， ーヒ ドロキシメチル— 3—メトキシビフエニル— 4—ィルォキシ） ェチルァミノ] ェ チル } フエニル） メタンスルホンアミド (化合物 63)
MS(ESI, m/z) ： 503(M+H)+ ' -.
N— (5— { (R)¾ - 2 - [2— （3—クロ口一 4， 一ヒドロキシメチル一5— メチルビフエニル— 4—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1—ヒドロキシェチル } 一 2—ヒドロキシフエニル） メ"タンスルホンアミド （化合物 64)
MS(ESI, m/z) ： 521(M+H)+
N— (2—ヒドロキシ一 5— { (R) — 1ーヒドロキシ一 2— [2— (4， ーヒ ドロキシメチル— 2, 6—ジメチルビフエニル— 4一ィルォキシ） ェチルアミ ノ] ェチル } フエニル） メタンスルホンアミド （化合物 65)
MS(ESI， m/z) ： 501讓)+
N— (2—ヒドロキシー 5— { (R) — 1—ヒドロキシ一 2— [2— (4' —ヒ ドロキシメチルー 3—メチルビフエ二ルー 4一ィルォキシ） ェチルアミソ] ェチ ル} フエニル） メタンスル^ンアミド （化合物 66)
MS(ESI, m/z) ： 487(M+H) + N— （2—ヒドロキシー 5— { (R) — 1—ヒドロキシ一 2— [2— (4' ーヒ ドロキシメチルー 3， 5—ジメチルビフエ二ルー 4一ィルォキシ） ェチルアミ ノ] ェチル } フエニル) メタンスルホンアミド (化合物 67)
MS(ESI， m/z)： 501(M+H) + N— (5- { (R) -2- [2— （3—クロ口一 4， ーヒドロキシメチルビフエ 二ルー 4—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1—ヒドロキシェチル } 一 2—ヒドロ キシフエニル) メタンスルホンアミド (化合物 68)
MS (ESI, m/z) ： 507(M+H) + N— （2—ヒドロキシ一 5— { (R) 一 1ーヒドロキシー 2— [2 - (4' —ヒ ドロキシメチル一 2—メチルビフエニル— 4一ィルォキシ) ェチルァミノ] ェチ ル} フエニル） メタンスルホンアミド (化合物 69) ,
MS (ESI, m/z) ： 487(M+H)+ ：: ：' 2， 一クロ口一 4， 一 {2— [ ,(R) 一 2—ヒドロキシ一 2—（4—ヒドロキシ —3—メタンスルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } ビフエニル 一 4—カルボン酸 （化合物 7 θ
MS (ESI, m/z) ： 521(MIH) + 3 ' 一フルオロー 4' - {2- [ (R) —2—ヒドロキシ— 2— （4ーヒドロキ シー 3—メタンスルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } ビフエ二 ルー 4一力ルボン酸 （化合物 71)
MS(ESI, m/z) ： 505 (M+H) + 4， 一 {2~ [ (R) —2—ヒドロキシ一 2— （4—ヒドロキシー 3—メタンス ルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } -3' ーメトキシビフエ二 ルー 4一力ルボン酸 （化合物 72)
MS(ESI, m/z) ： 517(M+H) +
3， 一クロ口一 4， - {2- [ (R) —2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシ 一 3—メタンスルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } 一 5， ーメ チルビフエ二ルー 4一力ルボン酸 （化合物 73)
MS (ESI, m/z) ： 535 (M+H) +
4， ― {2 - [ (R) — 2—ヒドロキシ _2— (4—ヒドロキシ一3—メタンス ルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } —3， —メチルビフエニル 一 4—カルボン酸 （化合物 74)
MS(ESI, m/z) ： 501(M+H) +
4' - {2- [ ( ) —2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロ.キシ一 3 _メタンス ルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } 一 3-''.i 5， 一ジメチルビ フエニル— 4—カルボン酸 化合物 75) '
MS(ESI， m/z) ： 515'M+H) +
3， 一クロロー 4， 一 {2- [' (R) 一 2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシ —3—メタンスルホニルァミノ,タエニル） ェチルァミノ] エトキシ } ビフエニル 一 4一力ルボン酸 （化合物 76)
MS(ESI， m/z) ： 521(M+H) +
4， 一 {2- [ (R) —2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシ一 3—メタンス ルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } 一 2' —メチルビフエニル 一 4一力ルボン酸 （化合物 77)
MS(ESI, m/z) ： 501(M+H) + 3— (2' 一クロロー 4， - {2— [ (R) ー2—ヒドロキシー 2— (4—ヒド 口キシー 3—メタンスルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } ビフ ェニルー 4一ィル） プロピオン酸 （化合物 78)
MS(ESI， m/z) ： 549 (M+H) +
3― (3， 一フルオロー 4' - { 2― [ (R) —2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒ ドロキシ _ 3—メタンスルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } ビ フエ二ルー 4—ィル） プロピオン酸 （化合物 79)
MS(ESI, m/z) ： 533 (M+H) +
3— （3， 一クロ口一 4， - {2 - [ (R) —2—ヒドロキシー 2— (4—ヒド 口キシー 3—メタンスルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } ― 5 ' —メチルビフエ二ルー 4_ィル） プロピオン酸 （化合物 80)
MS(ESI, m/z) ： 563 (M+H) +
3— （4， — {2_ [ (R) —2—ヒドロキシ— 2— 一七ドロキシー 3—メ タンスルホニルァミノフエ ル)' ェチルァミノ]'エトキシ } -2' ， 6' —ジメ チルビフエニル—4—ィル） プロピオン酸 （化合物 81)
MS(ESI, m/z) ： 543(Μ+Η)+ ,
3- (4' - {2- [ (R) — —ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシー 3—メ タンスルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } —3' —メチルビフ ェ；：ルー 4—ィル） プロピオン酸 （化合物 82)
MS(ESI， m/z) ： 529 (M+H) +
3— (4' ― {2- [ (R) 一 2—ヒドロキシ一2— (4—ヒドロキシー 3—メ タンスルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } -3' ， 5' —ジメ チルビフエ二ルー 4—ィル） プロピオン酸 （化合物 83) MS (ESI, m/z) ： 543(M+H) +
3— （3， 一クロ口一 4' 一 {2- [ (R) 一 2—ヒドロキシー 2— (4—ヒド ロキシ—3—メタンスルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } ビフ ェニルー 4一ィル） プロピオン酸 （化合物 84)
MSCESi, m/z) ： 549 (M+H) +
3— （4' 一 {2- [ (R) —2—ヒドロキシー 2— （4—ヒドロキシ一 3—メ 夕ンスルホニルァミノフエニル) ェチルァミノ] エトキシ } —2， —メチルビフ ェニル—4一ィル） プロピオン酸 （化合物 85)
MS(ESI, m/z) ： 529 (M+H) +
4' - {2— [ (R) —2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシ一 3—メタンス ルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } 一 2—メトキシビフエニル 一 4—カルボン酸 （化合物 86)
MS (ESI, m/z) ： 517 (M+H) +
4， - {2- [ (R) 一 2 ;ヒ:ドロキシ一2— (4—ヒドロキシー 3—メタンス ルホニルアミノフ ニル） ェチルァミノ] エトキシ } 一 3—メチルビフエ二ルー 4—カルボン酸 （化合物 87) ,
MS(ESI， m/z) ： 501 (M+H) +
3—フルオロー 4' 一 {2— [ (R) —2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシ —.3—メタンスルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } ビフエニル 一 4一力ルボン酸 （化合物 88)
MS(ESI, m/z) ： 505 (M+H) +
3—クロ口一 4' - {2 - [ (R) —2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシー 3—メタンスルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } ビフエ二ルー 4一力ルボン酸 （化合物 89)
MSCESI, m/z) ： 521麵 + '
2—クロ口— 4， 一 {2- [ (R) — 2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシー 3—メタンスルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } ビフエ二ルー 4一力ルポン酵 （化合物 90)
MS(ESI, m/z) ： 521(M+H) +
2—フルオロー 4， - {2- [ (R) —2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシ —3—メタンスルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } ビフエニル
—4一力ルボン酸 （化合物 91)
MS(ESI, m/z) ： 505 (M+H) +
4' 一 {2— [ (R) 一 2—ヒドロキシ一 2— （4—ヒドロキシー 3—メタンス ルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } -2, 6 _ジメチルビフエ 二ルー 4—カルボン酸 （化合物 92)
MS(ESI, m/z) ： 515 (M+H) + , -<
N— (5- { (R)s - 2 - [2— （3， 一シァノビフエニル— 4—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1ーヒドロキ,シェチル} —2—ヒドロキシフエニル） メタンス ルホンアミド （化合物 93) "
MS(ESI， m/z) ： 468 (M+H) + ,Α'
4.， 一 {2 - [ (R) —2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシ一 3—メタンス ルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } —3—メトキシビフエニル 一 4一力ルボン酸 （化合物 94)
MS (ESI, m/z) ： 517 (M+H) +
3—ェチル—4， 一 {2- [ (R) 一 2—ヒドロキシー 2— （4—ヒドロキシー 3—メタンスルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } ビフエ二ルー 4一力ルボン酸 （化合物 95)
MS (ESI, m/z) ： 515(M+H) + 4， 一 {2- [ (R) 一 2—ヒドロキシ一 2— （4ーヒドロキシー 3—メタンス ルホニルアミ/フエニル） ェチルァミノ] エトキシ } 一 3 _イソプロピルビフエ 二ルー 4一力ルボン酸 （化合物 96)
MS(ESI, m/z) ： 529(M+H) + N— [2—ヒドロキシー 5— ( (R) — 1ーヒドロキシー 2— {2- [4- (ナ フタレン一 2—ィル） フエニルォキシ] ェチルアミノ} ェチル） フエニル] メタ ンスルホンアミド （化合物 97)
MS(ESI， m/z) ： 493 (M+H) + 実施例 8
4， 一 {2— [ (R) —2—ヒドロキシ一 3— （2—ォクソ一2， 3—ジヒドロ — 1H—ベンゾイミダゾ一ルー 4一ィルォキシ） プロピルァ''ミノ] エトキシ } ― 3， ， 5， —ジメチルビフ: t ルー 4—カルボン酸 （化合物 98)
4， 一 （2—ヒ 、ロキシエトキシ） 一 3， ， 5' —ジメチルビフエ二ルー 4— カルボン酸ェチル （1. 0 g) トリェチルァミン (0. 67'mL) の塩化メチ レン （30mL) 混合液に、 氷 '冷撹拌下、 メタンスルホニルクロリド （0. 32 mL) を加え、 室温下に 1·時間 ¾4拌した。 反応混合物に水および酢酸ェチルを加 え、 有機層を分離後、 水および飽和.食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて 乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 4' 一 （2—メタンスルホニルォキシェトキ シ） 一 3' ， 5' —ジメチルビフエ二ルー 4一力ルボン酸ェチル （1. 46g) を得た。
4' 一 （2—メタンスルホニルォキシエトキシ） — 3' , 5' —ジメチルビフ ェニルー 4—カルボン酸ェチル （0. 10 g) と 4_ ( (R) — 3—アミノー 2 ーヒドロキシプロボキシ） _1， 3—ジヒドロべンゾイミダゾ一ルー 2—オン （ 0. 057 g) のエタノール （2mL) 混合液を 80°Cにて終夜撹拌した。 放冷 後、 反応混合物に 2mo l'ZL水酸化ナトリウム水溶液 （0. 5mL) を加え、 70°Cにて 3時間撹拌した。 放冷後の反応混合物に 2 mo 1 L塩酸 (0. 5m L) を加え、 析出した不溶物を濾取し、 逆相分取カラムクロマトグラフィー （資 生堂社製 CAP CELL PAK C I 8 ODS， 5 urn, 20 X 50 mm ， リニアグラージェント， 0. 1 %ギ酸水溶液 Zァセトニトリル =90Z10— 60/40) にて精製し、 表題化合物 （0. 027 g) を得た。
RT :3.82 min.
MS (ESI, ffl/z) :492 (M+H) + 実施例 9
対応するアルコールおよびアミンを用い、 実施例 8とほぼ同様にして以下の化 合物を得た。
4， 一 {2— [ (R) —2—ヒドロキシ一 3— (2—ォクソ一2, 3—ジヒドロ 一 1H—ベンゾイミダゾールー 4一ィルォキシ） プロピルァミノ] エトキシ } - 3—イソプロピル一 3' , 5' —ジメチルビフエニル— 4—カルボン酸 （化合物 99) , -ノ
T :4.55 min. . \'
MS(ESI, m/z) :53 讀）+
4， - {2- C (R) —2—bドロキシ一 3_ (2—ォクソー2， 3—ジヒドロ 一 1H—べンゾイミダゾール 4一ィルォキシ） プロピルァミノ] エトキシ } 一 3—イソプロピルビフエニル— 4—カルボン酸 （化合物 100)
RT. :3.92 min.
MS (ESI, m/z) :506 闺+
4' - {2- [2—ヒドロキシ一 2— (ピリジン一 3—ィル） ェチルァミノ] ェ トキシ} —3—イソプロピル一 3， , 5' 一ジメチルビフエニル— 4一力ルボン 酸 (化合物 101) T :4.17 min.
MS (ESI, m/z) :449 讓)+'
4， 一 {2- [ (R) -2- (3_クロ口フエニル） ー2—ヒドロキシェチルァ ミノ] エトキシ } 一 3—イソプロピル— 3， , 5' 一ジメチルビフエ二ルー 4— カルボン酸 （化合物 102)
1H— NMR (DMSO— d6) δ p pm： 1.25 (6H, d, J=6.9Hz), 2.29 (6H， s), 2.75-2.85 (2H, m), 2.90-3.05 (2H, m)， 3.75-3.90 (3H， m)， 4.74 (1H, dd, J=7.8, 4.5Hz), 7.25-7.40 (5H, m), 7.43 (1H, s)， 7.47 (1H, dd, J=8.2, 1.9Hz), 7.61 (1H, d， J=1.3Hz), 7.71 (1H， d, J=8.3Hz)
MS (ESI, m/z) ： 482 (M+H) + 実施例 10
4， 一 {2- [2 - (3—ホルミルアミノ _4ーヒドロキシフエニル） 一2—ヒ ドロキシェチルァミノ] エトキシ } ビフエ二ルー 4—カルボン酸 (化合物 103) 4， 一 （2—ヒドロキシエトキシ） ビフエニル— 4一力ルボン酸べンジル （0 . 30 g) とトリエチルァミン （0. 182mL) の塩化 チレン （2 OmL) 混合液に、 氷冷撹拌下、 メタ.シスルホニルクロリド （0. 086mL) を加え、 室温下に 1時間撹 ίφした。 反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、 有機層 ¾分 離後、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧 下に溶媒を留去し、 4， 一 （2'—メタンスルホニルォキシエトキシ） ビフエニル —4一力ルボン酸べンジル （0 37 g) を得た。
4' - (2—メタンスルホニルォキシエトキシ） ビフエ二ルー 4一力ルボン酸 ベンジル （0. 1 17 g) と N— [5- (2—アミノー 1—ヒドロキシェチル） —2—ヒドロキシフエニル] ホルムアミド （0. 054g) の N， N—ジメチル ホルムアミド （2mL) 混合液を 80°Cにて終夜撹拌した。 反応混合物に水およ び酢酸ェチルを加え、 有機層を分離後、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をシリカゲ ルカラムク tiマトグラフィ一 （溶出溶媒：塩化メチレン Zメタノール =20/1 - 10/1) にて精製し、 4' - {2- [2- (3—ホルミルァミノ— 4ーヒド ロキシフエ:^ル） — 2—ヒ'ドロキシェチルァミノ] エトキシ } ビフエ二ルー 4一 カルボン酸べンジル （0. 016 g) を得た。
4， 一 {2- [2- (3—ホルミルアミノー 4ーヒドロキシフエニル） ー2— ヒドロキシェチルァミノ] エトキシ } ビフエ二ルー 4—カルボン酸べンジル （0 . 016 g) 110%パラジウム一炭素 （50%we t， 0. 01 g) の N， N ージメチルホルムアミド （10mL) 混合液を、 水素雰囲気下に 40分間撹拌し た。 触媒を濾去後、 減圧下に溶媒を留去し、 残留物を ODSカラムクロマトダラ フィ一 （溶媒：ァセトニトリル 水 にて精製し、 表題化合物 （0. 0 035 g) を得た。
RT :2.32 min.
MS (ESI, m/z) :437 (M+H) + 試験例 1
ヒ卜 )33—ァドレナリン受容体ァゴニスト活性の測定
試験化合物を 50%ジメチルスルホキシドにて 10— 2Mとなるよう溶解し、 さ らに D- PBS (-) (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES社製) ^に- 1 1.0_4Μを最高 用量とする 10倍希釈系列 ¾作-成し、 これを活' 測定の検体とした。 SK— N— MC 細胞 （American Type Culture Collection社、 1 x 105ce l/mL) を 1り 0 Lずつ 96ゥエルプレートに,入れて約 24時間培養した。 D- PBS40 Lおよ び CGP— 20 17 12 A (フナコ.シ、 3 x 10— 6mo 1 /L D- PBS溶液） 20 Lを添加して 20分間反応さ,せた。 その後、 3—イソプチルー 1—メチルキサ ンチン （SIGMA、 l x l 0"2mo l./L D- PBS溶液） 20 ^ Lと検体 20 L を添加して 37 、 5%C02の条件下で 30分間インキュベートした。 細胞内 に蓄積した cAMP濃度は cAMP— Screen (Applied Biosystems) にて反応させ、 Microplate Luminometer TR717 (Applied Biosystems) にて検出した。 陽性対照 であるイソプロテレノールの最大反応を 100%とし、 その 50%の反応を与え る被験化合物の濃度を EC5。値として算出した。 またイソプロテレノールの最大 反応に対する各被験化合物の最大反応の比を内活性 （I. A. ) として算出した。 比較例として WO 99/65877に記載の (R)— 3， 一 [[2— [[2—（3—クロロフ ェニル）一2—ヒドロキシェチル]アミノエトキシ]一 [1， Γ ―ビフエ二ル]— 3—力 ルボン酸を同様に試験した。 結果を表 1に示した。 試験例 2
ヒト ;8 i—および iS 2—アドレナリン受容体ァゴニスト活性の測定
1. ヒト )S i—および32—アドレナリン受容体発現プラスミドベクターの作製 1) ヒト) 3ェ一アドレナリン受容体
GenBank/EMBLデータべ一スに Accession No. J03019 として登録されている DNA塩基情報を基に、 ヒト； アドレナリン受容体の全長を含む領域の両端を 増幅した。 増幅された DM断片をクロ一ニング用ベクタ一に挿入後、 大腸菌内で 増幅した。 クロ一ニングされたプラスミドを蛋白質発現用ベクター PCI— neo (Promega社製） に組み込み、 プラスミド DNAを抽出精製し、 下記の発現細胞 の調製に用いた。
2) ヒト |S2—アドレナリン受容体
GenBankZEMBLデータベースに Accesion No. M15169 として登録されている塩 基情報を基に、 5， 末端に制限酵素認識部位を付加したプライマーを設計し、 ヒ ト膀胱由来 cDNAを錶型として を行いクローンを得た。 そのクロ一ンを PGEM— T vector に組込 ;、 プラスミドとして大腸菌で増幅した後、 精製を行い、 揷入 配列の全長とその前後に渡り 3L0 Genetic Analyzer (ABI 社製）を用いてシーク エンスを決定した。 クロ一ニングされた DNA断片は GenBank/EMBLデータべ一 スに登録された塩基情報との相 は認められなかつた。
2. ヒト —および ]32—アドレナリン受容体発現細胞の調製
1) ヒト ェ—アドレナリン受容体発現細胞の作成
1 0 %ゥシ胎仔血清 （三光純薬） を含む DMEM培地 （Gibco— BRL: LIFE TECHNOLOGIES社製） を加え懸濁した CHO細胞 5 x 104個あたり、 前項で得ら れた発現用のプラスミド 320 n gを Lipofectoamine 2000 (Invitrogen社） を 用いてトランスフエクトした。 この細胞を 96ゥエルプレートに 1ゥエルあたり 5 X 104個/ 100 Lずつ分注した。 37°C、 5 % C〇2の条件下で 24時 間培養後、 測定に用いた。
2) ヒト 32—アドレナリン受容体発現細胞の作成
1 0 %ゥシ胎仔血清 （三光純薬） を含む DMEM培地 （Gibco— BRL: LIFE TECHNOLOGIES社製） を加え懸濁した C H〇細胞 5 x 104個あたり、 前項で得ら れた発現用のプラスミド 80 n gを Lipofectoamine 2000 (Invi trogen社） を用 いてトランスフエクトした。 この細胞を 96ゥエルプレートに 1ゥエルあたり 5 X 104個/ 100 Lずつ分注した。 37° (、 5 %C〇2の条件下で 24時間 培養後、 測定に用いた。
3. ヒト ェ—および 32—アドレナリン受容体ァゴニスト活性の測定
試験化合物を 50%ジメチルスルホキシドにて 10— 2Mとなるよう溶解し、 さらに D - PBS (-） (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES社製） にて 2 x 10一4 Mを最 高用量とする 10倍希釈系列を作成し、 これを活性測定の検体とした。 前項の C HO細胞の培養液を除去し、 D- PBSを用いて 1ゥエルあたり 200 2 Lで 2回洗 浄した後、 3—イソプチルー 1ーメチルキサンチン （SIGMA) lmMを50 L ずつ加え、 室温下に 5分間静置後、 検体を 50 Lずつ加え、 37°C、 5%CO 2の条件下で 30分間インキュベートした。 細胞内に蓄積した cAMP濃度は cAMP— Screen (Applied Biosysteis) にて反応させ、 Micropla e,' Luminometer TR717 (Applied Biosystems) にて検出した。 陽性対照であるイソプロテレノールの最 大反応を 100%とし、 その 50%め反応を与える被験化合物の濃度を EC 50 値として算出した。 またイソプロテレノールの最大反応に対する各被験化合物の 最大反応の比を内活性 （I. Α', .) として算出した。 比較例として W099/6 5877に記載の (R)— 3， —[ 一 [[2— (3—クロ口フエ二ル）一 2—ヒドロキシェ チル]アミノエトキシ]— [1， 一ビフエ二ル]一 3—力ルボン酸を同様に試験した。 結果を表 1に示した。 〔表 1〕
Figure imgf000160_0001
x) ： 10— 1GMから 2 X 10_4Mまでの全ての濃度において内活性が 50%以下を 示した。
2) : 00—3， 一[[2— [[2—（3—クロ口フエ二ル）一 2—ヒドロキシェチル]ァミノ エトキシ ]ー[1,1' ービフエニル ]—3—カルボン酸
〔産業上の利用可能性〕
本発明の一般式 (I) で表される化合物は、 ヒト] 33—アドレナリン受容体に 対して強力な刺激作用を有するので肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排尿障 害、 胆石および胆道運動亢進 申来する疾患、 または消化管機能亢進に由来する 疾患の治療または予防剤と t好適である。

Claims

請求の範囲
Figure imgf000161_0001
〔式中、
R1は、 水素原子または低級アルキル基であり ；
R 2および R 3は、 それぞれ独立して、 水素原子または低級アルキル基であり
R4、 R5および R6は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級ァ ルキル基または低級アルコキシ基であり； ；
R7は、 水素原子または低級アルキル基であり ；
R8は、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シク 口アルキル基、 ヘテロシクロアルキル基、 ァリール基、 ァリールォキシ基、 ァラ ルキルォキシ基、 ヘテロアリ^ "ル基、 >ヒドロキ 低級アル »レ基、 水酸基、 ジ （ 低級アルキル） アミノ基、 環状アミノ基、 ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基 、 低級ァシル基、 低級アルキルスルファニル基、 低級アルキルスルホニル基、 力 ルポキシ基、 低級アルコキシカルボニル基またはァラルキルォキシ力ルポニル基 を表すか、 あるいは R7と R8が ^緒になって— OCH20—、 または— CH=C H— CH=CH—を形成し； '
R9は、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 シァノ基、 低級アルキル スルホニル基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 — C〇R1(、 —A1— COR 10、 または一〇一A2— COR10であり ；
R1Qは、 水酸基、 低級アルコキシ基、 または— NRUR12を表し；
R 11および R 12は、 それぞれ独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 力ルポ キシ低級アルキル基、 または低級アルコキシカルポニル低級アルキル基を表すか 、 あるいは R11および R12が、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて 環状アミンを形成し； '
A1は、 低級アルキレン基、 または低級アルケニレン基を表し；
A2は、 低級アルキレン基を表し；
A rは、 式：
Figure imgf000162_0001
で表される基、 またはへテロァリ一ル基を表し；
R13および R14は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アル キル基、 ハロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 低級アルキルスルホ ニルァミノ基または低級ァシルアミノ基を表すか、 あるいは R 13および R 14が 隣接する場合、 それらが一緒になつて— NH— C (〇） —NH—で表される基を 形成し、 但し、 R13および R14の一方が水素原子である場合、 他方は水酸基で なく ；
Aは、 結合、 一〇CH2—または _SCH2—である〕
で表される化合物またはそのプロドラッグ、 あるいはそれら 薬理学的に許容さ れる塩。 : .. ' ' '
2. Arが、 式
Figure imgf000162_0002
で表される基、 またはピリジル基であり、
R 13および R 14が、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキルスルホニルアミノ基または低級ァシルアミノ基であるか、 あるいは R 13および R 14が隣接する場合、 それらが一緒になつて— NH— C (O) 一 N H—で表される基を形成する、 請求項 1に記載の化合物またはその薬理学的に許 容される塩。
3. Arが、 式：
Figure imgf000163_0001
で表される基であり、 ここで R 15は、 低級アルキル基であり、
Aが、 結合である、 請求項 1に記載の化合物またはその薬理学的に許容される
4. 一般式（II)
Figure imgf000163_0002
〔式中、
R1は、 水素原子、 または低級アルキル基であり ；
R2および R3は、 それぞれ独立して、 水素原子または低級アルキル基であり ；
R4、 R5および R6は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級ァ ルキル基または低級アルコキ'シ塞であり ； ， R7は、 水素原子、 または低級アルキル基であり ；
R8は、 水素原子、 ハロゲン 子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ジ （ 低級アルキル） アミノ基、 カル:^キシ基、 または低級アルコキシカルボニル基で あり ；
R9は、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 シァノ基、 低級アルキル スルホニル基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 一 C〇R1Q、 —A1— COR 10、 または一 O— A2— COR10を表し；
R1Qは、 水酸基、 低級アルコキシ基、 または—NRUR12を表し；
R 11および R 12は、 それぞれ独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 力ルポ キシ低級アルキル基、 または低級アルコキシカルポニル低級アルキル基を表すか 、 あるいは R 11および R 12が、 それらが結合している窒素原子と一緒になって 環状アミンを形成し； '
A1は、 低級アルキレン基、 または低級アルケニレン基を表し；
A 2は、 低級アルキレン基を表し；
R15は、 低級アルキル基である〕
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
5. R9が、 一 C〇R10、 または—〇CH2COR10であり、
R1 Qが、 水酸基または低級アルコキシ基である、 請求項 4に記載の化合物ま たはその薬理学的に許容される塩。
6. R2および R3の少なくともひとつが、 水素原子である、 請求項 5に記載の 化合物またはその薬理学的に許容される塩。
7. R 2および R 3が、 水素原子である、 請求項 5に記載の化合物またはその薬 理学的に許容される塩。
8. R4および R5 、 それ れ独立して、 水素賅子または低級アルキル基であ り ； "； ' . R6が、 低級アルキル基である、 請求項 7に記載の化合物またはその薬理学的 に許容される塩。 ·'
9. R 4が水素原子であり ；
R5および R6が、 それぞれ独立して低級アルキル基である、 請求項 7に記載 の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
10. R4、 R 5および R 6が、 水素原子であり ；
R8が、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 またはジ （低級 アルキル) アミノ基である、 請求項 7に記載の化合物またはその薬理学的に許容 される塩。
11. R4、 R5および R6が、 水素原子であり ；
R8が、 低級アルキル基である、 請求項 7に記載の化合物またはその薬理学的 に許容される塩。
12. 以下の化合物群：
4' 一 {2- [ (1 S， 2R) —2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシ一 3 —メタンスルホニルァミノフエニル） 一 1—メチルェチルァミノ] エトキシ } - 3， ， 5， —ジメチルビフエニル— 4一力ルボン酸；
4' - {2- [ (1 S, 2R) —2—ヒドロキシ一 2— （4ーヒドロキシ一 3 —メタンスルホニルァミノフエニル) 一 1ーメチルェチルァミノ] ェ卜キシ} ビ フエニル— 4一力ルボン酸；
4， - {2- [ (R) ー2—ヒドロキシ一 2— （4—ヒドロキシ一 3—メタン スルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } — 2， ， 6， —ジメチル ビフエ二ルー 4一力ルボン酸；
(4' - {2- [ (1 S, 2R) —2—ヒドロキシー 2， （·4ーヒドロキシ一 3 —メタンスルホニルァミノフ;'ェ:ニル） _ 1—メチルェチルァミノ] エトキシ } - 3' , 5' —ジメチルビフエ二ルー 4—ィルォキシ） 酢酸；
4， ― {2- [ (1 S, 2R) —2—ヒドロキシ一 2— （4ーヒドロキシ一 3 —メタンスルホニルアミノフ ニル） 一 1—メチルェチルァミノ] エトキシ } 一 2， ， 6， 一ジメチルビフエ レ—4—カルボン酸；
(4' 一 {2 - [ (1 S， 2R) —2—ヒドロキシ一 2— （4ーヒドロキシー 3—メタンスルホニルァミノフエニル） 一 1—メチルェチルァミノ] エトキシ } -2' , 6' 一ジメチルビフエニル— 4—ィルォキシ） 酢酸；
4' 一 {2- [ (R) —2—ヒドロキシー 2_ (4—ヒドロキシー 3—メタン スルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } 一 2—メチルビフエニル —4—カルボン酸；
4' 一 {'2- [ (R) —2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキシー 3—メタン スルホニルァミノフエニル) ェチルァミノ] エトキシ } ビフエニル— 3， 4—ジ カルボン酸； '
3— （N, N—ジメチルァミノ） 一4 ' 一 { 2 - [ (R) 一 2—ヒドロキシ一 2 - ( 4ーヒドロキシー3—メタンスルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } ビフエニル— 4—カルボン酸；
3—エトキシー4， 一 { 2 - [ (R) —2—ヒドロキシ一 2— （4ーヒドロキ シ一 3—メタンスルホニルァミノフエニル) ェチルァミノ] エトキシ } ビフエ二 ルー 4 _カルボン酸；
4 ' - { 2 - [ (R) —2—ヒドロキシ一 2— ( 4—ヒドロキシー 3—メタン スルホニルァミノフエニル） ェチルァミノ] エトキシ } ビフエニル—4一力ルポ ン酸； '.
4， 一 { 2 - [ (R) —2—ヒドロキシ一 3— （2—ォクソ一 2 , 3—ジヒド 口— 1 H—べンゾイミダゾ一ル— 4一ィルォキシ） プロピルァミノ] エトキシ } — 3， ， 5， —ジメチルビフエ二ルー 4—カルボン酸；および
4， - { 2 - [ (R) 一 2—ヒドロキシ一 3—（2—ォクソ一 2， 3—ジヒド 口一 1 H—べンゾイミダゾ一ルー 4一ィルォキシ）プロピルァミノ] エトキシ } —3—イソプロピル— 3， ， 5 ' 一ジメチルビフエ二ルー, 4 カルボン酸、 また はその低級アルキルエステル るいはそれらの蕖理学的に許容される塩から選択 される、 請求項 1に記載の化合物。 '
13. 請求項 1〜 1 2のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有 る医薬組成物。
14.. 請求項 1〜 1 2のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有する、 肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排尿 障害、 胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、 または消化管機能亢進に由来す る疾患の治療または予防剤。
15. 請求項 1〜 1 2のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容 される塩と、 ）3 3—アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、 抗糖尿病剤、 抗 髙脂血症用剤および排尿障害治療薬から選択される少なくとも 1種とを組み合わ せてなる医薬。
16. 肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排尿障害、 胆石および胆道運動亢進 に由来する疾患、 または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤を製 造するための、 請求項 1〜1 2のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学 的に許容される塩の使用。
17. 肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 うつ病、 排尿障害、 胆石および胆道運動亢進 に由来する疾患、 または消化管機能宂進に由来する疾患の治療または予防方法で あって、 該方法は請求項；！〜 1 2のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理 学的に許容される塩の有効量を投与する工程を包含する、 方法。
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