WO2005037841A1 - Concentricolide et ses derives, preparation associee et compositions pharmaceutiques contenant celui-ci et utilisations correspondantes - Google Patents

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WO2005037841A1
WO2005037841A1 PCT/CN2004/001188 CN2004001188W WO2005037841A1 WO 2005037841 A1 WO2005037841 A1 WO 2005037841A1 CN 2004001188 W CN2004001188 W CN 2004001188W WO 2005037841 A1 WO2005037841 A1 WO 2005037841A1
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formula
hiv
extract
same
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PCT/CN2004/001188
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Jikai Liu
Yongtang Zheng
Xiangdong Qin
Liumeng Yang
Zejun Dong
Ruirui Wang
Jianwen Tan
Original Assignee
Kunming Institute Of Botany, The Chinese Academy Of Sciences
Kunming Institute Of Zoology, The Chinese Academy Of Sciences
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants

Definitions

  • the present invention relates to Concentricolide and its derivatives, a preparation method of the compound and its derivatives, a pharmaceutical composition containing carbon coccidin or its derivatives, and the compound and its derivatives in the treatment and prevention of human immunodeficiency Application of virus (HIV) infection.
  • HIV virus
  • the present inventor has now discovered a new compound having a benzofuranolactone skeleton from Daldinia concentrica in Lijiang, Yunnan, China, and named it concentricolide A.
  • the charcoalin shows a strong blocking fusion activity, which can prevent HIV virus from entering normal cells, inhibit HIV virus replication, and can slow down the rate at which the human immune system is damaged. Therefore, the charcoal can be used to prevent and / or treat HIV infection.
  • a first aspect of the invention relates to a compound of formula I or a derivative thereof,
  • R1 represents d-Ct alkyl
  • R2 represents H, halogen, -OH, NRR, or -N0 2 , where R and R represent H, or -Cs alkyl,
  • R3 represents H, halogen, -OH, NRR, or -N0 2 , wherein R and R represent H, or d-Ce alkyl,
  • R4 represents H, halogen or -N0 2 .
  • Another aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition containing as an active ingredient A compound of formula I or a derivative thereof and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the present invention also relates to a method for preparing a compound of formula I or a derivative thereof, which comprises: a. Using Yunnan Daldinia concentrica (Daldinia concentrica) fruiting body or its fermentation broth as a raw material, extracting with an organic solvent;
  • a compound of formula III is obtained by bromination, nitrolation or alkylation reaction.
  • the invention also relates to the use of a compound of formula I for the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of symptoms or diseases associated with HIV infection.
  • the present invention further relates to a method for preventing and / or treating symptoms or diseases associated with HIV infection, which comprises administering a compound of formula I or a derivative thereof to an HIV-infected person.
  • the invention also relates to an extract of Yunnan higher fungal Daldinia concentrica, which is characterized in that the extract contains a compound of formula II.
  • the invention also relates to a medicament containing a carbon coccus extract and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient A composition, wherein the charcoal coccus extract contains a charcoal formula of ⁇ .
  • the invention also relates to the preparation of carbon coccus extracts for the prevention and / or treatment with
  • the compound of formula I or a derivative thereof of the present invention is preferably a compound represented by the following formula:
  • the compound of formula I or a derivative thereof according to the present invention includes various optical stereoisomers thereof, and the stereoisomers represented by formula II are preferred.
  • the term "derivative of a compound of formula I" may generally be a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, hydrate or solvate of a compound of formula I.
  • the compounds according to the present invention may form salts with various organic or inorganic acids, including physiologically acceptable benefits commonly used in medicinal chemistry, and such salts are also included in the present invention. Examples of commonly used inorganic acids for salt formation are: hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like.
  • organic acids examples include mono- and di-fatty acids, phenylalkyl acids, hydroxyalkyl acids, hydroxyalkyldi acids, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, and the like.
  • Common salts are: acetate, phenylacetate, trifluoroacetate, acrylate, ascorbate, benzoate, chlorine-substituted benzoate, dinitrobenzoate, hydroxybenzoic acid Salt, methoxybenzoate, methylbenzoate, 0-acetoxybenzoate, naphthylbenzoate, bromide, isobutyrate, phenylbutyrate, ⁇ - Hydroxybutyrate, butyne-1,4-diacid, hexyne-1,4-diacid, hexanoate, octanoate, chloride, cinnamate, citrate, sulfonate, Fumarate, glycolate, heptanoate,
  • the compound of formula II can be prepared from a fungus of the genus Charcoal (fl / i / 'fl sp.). After pulverizing fl / «' « sp., Use an organic solvent (for example: methanol, ethanol, propanol, isopropanol, acetone, ethyl acetate, chloroform, ether, methyl isobutyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.). After extraction, the extract was concentrated and adsorbed with a solid phase carrier.
  • an organic solvent for example: methanol, ethanol, propanol, isopropanol, acetone, ethyl acetate, chloroform, ether, methyl isobutyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.
  • Solid supports include ground natural ores (such as kaolin, clay, talc, chalk, quartz, montmorillonite) and artificial materials (such as silica, alumina, silicate) or adsorption resins (such as phenolic Resin, polyamide resin).
  • ground natural ores such as kaolin, clay, talc, chalk, quartz, montmorillonite
  • artificial materials such as silica, alumina, silicate
  • adsorption resins such as phenolic Resin, polyamide resin
  • the compound of formula II can be obtained as follows: A fermented broth fungus () fl / w / «sp.) Fermentation broth is used as a raw material. The fermentation broth is fully extracted with an organic solvent (eg, ethyl acetate, ether, chloroform, dichloromethane, butanol), and the extract is concentrated and adsorbed on a solid carrier.
  • Solid supports include ground natural ores (eg kaolin, clay, talc, chalk, quartz, montmorillonite), artificial materials (eg, silica, alumina, silicate) or adsorption resins (eg, phenolic acid) Resin, polyamide resin). The adsorbed extract was subjected to gradient elution. The eluate was concentrated and further purified by silica gel column.
  • compounds of formula (I) or formula ( ⁇ ) can be used to treat acquired immune deficiency disease (AIDS) caused by human immunodeficiency virus (HIV) infection.
  • AIDS acquired immune deficiency disease
  • HAV human immunodeficiency virus
  • These compounds can be isolated directly from fungi, or they can be obtained through total synthesis or semi-synthesis.
  • the compounds of the present invention are used to treat human immunodeficiency virus (HIV) infection, they can be used alone or in the form of a pharmaceutical composition.
  • the invention also relates to the use of Daldinia sp. Extracts in the treatment of human immunodeficiency virus (HIV) infection.
  • the extract contains the compound (II), and the extract can also be used in combination with other compounds or prescriptions for treating HIV.
  • Daldinia sp. Extracts can be obtained by the conventional operation of organic solvent extraction, and extracts of different purity can be used.
  • the content of the compound of formula (II) in the extract is 0.01-2% by weight, usually 0.1-1% by weight.
  • the invention also relates to the application of Daldinia sp.
  • HAV human immunodeficiency virus
  • the invention also relates to the application of Daldinia sp.
  • HAV human immunodeficiency virus
  • the comminuted fungus can be used in combination with other compounds or prescriptions for the treatment of HIV.
  • the body can be compressed into tablets or other oral dosage forms, and can also be made into intramuscular or intravenous drugs, and also can be made into sustained-release dosage forms.
  • Pharmaceutical dosage forms are prepared using known processes. More specifically, the compounds according to the present invention can be made into tablets, capsules, suspensions, powders and the like together with conventional excipients, diluents, and carriers.
  • excipients, diluents and carriers are fillers and bulking agents (such as: starch, sugar, mannitol, silicic acid derivatives), binders (such as carboxymethyl cellulose, other cellulose derivatives) Substances, alginate tincture, gelatin, polyvinylpyrrolidine), humectants (such as: glycerin), slow-release agents (such as paraffin), reabsorption enhancers (such as quaternary ammonium salts), surfactants (such as: Cetyl alcohol, glyceryl stearate), adsorption carriers (such as kaolin, bentonite) and lubricants (such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethyl glycol).
  • fillers and bulking agents such as: starch, sugar, mannitol, silicic acid derivatives
  • binders such as carboxymethyl cellulose, other cellulose derivatives
  • the compounds of the present invention can also be made into non-oral dosage forms, such as: intramuscular injection, subcutaneous injection, intravenous injection dosage form, and also can be made into sustained release dosage forms, etc.
  • the drug can also be designed to be in a specific part of the intestine for a period of time absorb.
  • the shell, packaging, and protective layer of the drug can be made of polymeric materials or wax.
  • the specific dosage of the compounds of formula (I) or (II) used in the present invention for the treatment of human immunodeficiency virus (HIV) infection depends on many factors, such as the severity of the disease, weight, age, sex, route of administration, and Clinician specific diagnosis. Generally, the effective dose is 0.1-1000 g / person / day, preferably 50-200 g / person / day, which can be divided into 1-3 times.
  • Figure 1 shows the toxicity of carbon coccidin A or II to C8166 cells (CC 5. 76.66 g / ml);
  • Figure 2 shows the toxicity of AZT to C8166 cells (CC 5. 258.88 g / ml);
  • Figure 4 is a T-20 blocking experiment of HIV-1 infected cell fusion (ECso 6.02 ng / ml);
  • Figure 5 shows the inhibitory effect of charcoalin A or II on HIV-1-induced cytopathic disease (ECso 0.31 g / ml);
  • Figure 6 shows the inhibitory effect of AZT on HIV-1-induced cytopathic disease (EC 5 o is 0.092 g / ml);
  • Fig. 7 is an X-ray diffraction pattern of charococin A of the present invention. detailed description
  • the dried and pulverized Charcoal coccus fruiting body (750 g) was extracted three times with chloroform-methanol (1: 1 volume) and methanol at room temperature. The organic phases were combined and evaporated to dryness under vacuum to obtain a dark brown pasty crude extract (60 g).
  • the crude extract was mixed with 80-100 mesh silica gel and then subjected to silica gel column chromatography. Chloroform-methanol (100: 0, 95: 5, 90:10, volume ratio) was sequentially eluted, and a total of 15 components were obtained. Fraction 8 (chloroform-methanol 95: 5, 9 g) was further subjected to silica gel column chromatography, and petroleum ether / acetone (99: 1, 95: 5, 90:10, 80:20, volume ratio) were sequentially eluted . From the 99: 1 elution fraction, 120 mg of Concentricolide A was directly obtained.
  • Daldinia concentrica fruit body fermentation broth 80 liters was extracted five times with ethyl acetate at room temperature. The organic phases were combined and evaporated to dryness under vacuum to obtain a dark brown pasty crude extract (24 g). The crude extract was mixed with 80-100 mesh silica gel and then subjected to silica gel column chromatography. Chloroform-methanol (100: 0, 95: 5, 90:10, (Volume ratio) eluted in sequence, and a total of 15 components were obtained.
  • Fraction 8 (chloroform-methanol 95: 5, 1.7 g) was further subjected to silica gel column chromatography, and petroleum ether / acetone (99: 1, 95: 5, 90:10, 80:20, volume ratio) were sequentially eluted 173 g of Concentricolide were directly obtained from the 99: 1 elution fraction.
  • EI-MS shows three isotopic peaks: 364, 362, and 360, and their relative abundance is about 1: 2: 1, showing that the molecule contains two Br atoms. Compared with coccocin A, the two are exactly different in molecular weight of two Br atoms, which further proves the existence of two Br atoms.
  • ⁇ ⁇ 7.79 is related to C-3, 5A, 8A
  • ⁇ ⁇ 7 ⁇ 19 is related to C-3A, 4, 5A, 8A, which further confirms that the addition reaction occurs on the furan ring. Then the structure of B is determined as 2,3-dibromo-2,3-dihydrocarbonococcin.
  • the preparation method of hard gelatin capsule is as follows:
  • Silicone oil (viscosity 350 centigrade) 0-15
  • composition Amount ( ⁇ g / tablet) Active Ingredient 0.1-1000
  • Stearic acid 0-15 The above ingredients are mixed and compressed into tablets.
  • Tablets with an active ingredient content of 0.1-1000 mg / tablet Example 8 Tablets
  • composition Amount ( ⁇ g / tablet) Active Ingredient 0.1-1000
  • Talcum powder 1 The active ingredients, starch, and cellulose are sieved and mixed uniformly to prepare a solution with polyvinylpyrrolidone, and the solution is sieved to prepare pharmaceutical particles. The granules are dried at 50-60 ° C. and then sieved. After mixing with the sieved sodium carboxymethyl cellulose and magnesium stearate, they are compressed into tablets. A suspension with an active ingredient content of 0.1-1000 mg / 5 ml is prepared as follows: Example 9
  • Composition amount ( ⁇ gram / 5 liter)
  • MTT (4, 5-dimethyIthiazoI-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide
  • SDS sodium Dodecyl Sulfate
  • AZT (3P-azido-3P-deoxythymidine) was Sigma Product
  • DMF N, N,-Dimethyl formamine
  • RPMI-1640 complete medium containing 10% newborn calf serum (Gibco), 2mML-GIutamine, lOMm HEPES, 50 ⁇ M 2-mercaptoethanol, 100,000 IU penicillin, 100pg / ml streptomycin sulfate.
  • the detection compounds were Concentricolide A; the anti-HIV drugs were reverse transcriptase inhibitor AZT and binding and fusion inhibitor T20.
  • Cells and viruses were Concentricolide A; the anti-HIV drugs were reverse transcriptase inhibitor AZT and binding and fusion inhibitor T20.
  • the HIVgpl20 glycoprotein on the surface of infected cells combines with CD4 molecules on the surface of normal cell membranes, causing the cells to fuse and form syncytia cells. Compounds acting on this site can inhibit the formation of syncytia. Therefore, this method is used to observe whether the compound acts on the target of virus binding and fusion with host cells.
  • the carbon coccin A of Example 1 was diluted 5-fold, and three replicates of each gradient were used, each well being 100 ⁇ . A negative control well containing no compound and a T-20 positive drug control well were set at the same time.
  • Conentricolide has low cytotoxicity and significant anti-HIV-1 activity in vitro.
  • Select the index S.I. 222.
  • the target may be HIV-1 binding and entry into the cell, and it is of great significance as a small molecule compound acting on the virus-cell binding and fusion target.

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Description

炭球菌素及其衍生物， 它们的制备方法，
含它们的药物组合物和用途 发明领域
本发明涉及炭球菌素 （ Concentricolide ) 及其衍生物， 该化 合物及其衍生物的制备方法， 含有炭球菌素或其衍生物的药物组 合物以及该化合物及其衍生物在治疗和预防人类免疫缺陷病毒 ( HIV )感染方面的应用。 背景技术
轮层炭壳属真菌 ( Daldini i sp. ) 和其他的炭角菌科 ( Xylariaceae )真菌均富含独特的次生代谢产物。 皁在二十世纪 中期， AUport 和 Bu，Lock就对欧洲的 2½ «i" sp.进行了化学成 分的研究 (D.C. Allport, J.D. Bulock, J. Chem. Soc" 1958， 4090; D.C. Allport, J.D. Bulock, J, Chem. Soc, 1960, 654 ), Anke等对 美洲的该属真菌做了研究 (H. Anke, M. Stadler, A. Mayer, O. Sterner, Can. J. Bot" 1995， 75, 802), 从中发现了该属真菌特征的 代谢产物。 最近， 日本科学家 Asakawa等研究了产自日本的两种 Daldinia sp. (M. Stadler, H. WoUweber, A. Muhlbauer, T. Henkel. Y. Asakawa, T. Hashimoto, Y. M. Ju, J. D. Rogers, H. G. Wetzstein, H. W. Tichy, Mycotaxon 2001， 77， 379; M. S. Buchanan, T. Hashimoto, S. Takaoka, et al" Phytochemstry 1996, 42, 173; D. N. Quang, T. Hashimoto, M. Tanaka, M. Baumgartner, M. Stadler, Y. Asakawa. Phytochemstry 2002， 61, 345; M. Buchanan, T. Hashimoto, and Y. Asakawa, Phytochemstry 1995, 40, 135; M. S. Buchanan, T. Hashimoto, and Y. Asakawa, Phytochemstry 1996, 41, 821.5-9) , 从中又发现了 20 多个新化合物， 其中一些化合物显示了包括抗微生物和杀虫在内 的广泛的生物活性。 发明内容
本发明人现从中国云南丽江的炭球菌（ Daldinia concentrica ) 中发现了具有苯并呋喃内酯骨架的新化合物并命名为炭球菌素 A ( concentricolide A ) 。
该炭球菌素显示了较强的阻断融合活性，其可以阻止 HIV病 毒进入正常细胞， 抑制 HIV病毒复制， 并且可以减緩人体免疫系 统被损害的速度。 因此， 该炭球菌素可用于预防和 /或治疗 HIV 感染。
本发明第一方面涉及式 I化合物或其衍生物，
Figure imgf000003_0001
R1 代表 d-Ct 烷基，
R2 代表 H、 卤素、 -OH、 NRR，或 -N02， 其中 R和 R， 代表 H、 或 -Cs 烷基，
R3 代表 H、 卤素、 -OH、 NRR，或 -N02, 其中 R和 R， 代表 H、 或 d-Ce 烷基，
R4 代表 H、 卤素或 -N02。
本发明再一方面涉及一种药物组合物， 其含有作为活性成份 的式 I化合物或其衍生物及药用载体或赋形剂。
本发明还涉及制备式 I化合物或其衍生物的方法， 其包括： a.以云南高等真菌灰球菌 { Daldinia concentrica )子实体或其 发酵液为原料， 用有机溶剂提取；
b.将 a中提取物用硅胶柱层析分离， 得式 II化合物；
Figure imgf000004_0001
c.将式 III化合物通过溴化， 硝基化或烷基化反应， 得式 I化 合物。
本发明还涉及式 I化合物在制备用于预防和 /或治疗与 HIV 感染有关症状或疾病的药物中用途。
本发明进一步涉及预防和 /或治疗与 HIV感染有关症状或疾 病的方法， 其包括将式 I化合物或其衍生物给予 HIV感染者。
本发明还涉及云南高等真菌炭球菌 ( Daldinia concentrica ) 的提取物， 其特征在于， 该提取物含有式 II化合物。
Figure imgf000004_0002
本发明还涉及含有炭球菌提取物及药用载体或赋形剂的药物 组合物， 其中炭球菌提取物含有式 π炭球菌素。
本发明还涉及炭球菌提取物在制备用于预防和 /或治疗与
HIV感染有关症状或疾病的产品中用途。
根据本发明， 本发明的式 I化合物或其衍生物优选下面通式 代表的化合物：
Figure imgf000005_0001
更优选式 II化合物。
根据本发明， 本发明的式 I化合物或其衍生物包括其各种光 学立体异构体， 优选式 II所示的立体异构体。
根据本发明， 术语 "式 I化合物的衍生物" 通常可是式 I化 合物的药用盐， 立体异构体， 水合物或溶剂化物。 根据本发明， 本发明所涉及化合物可以与多种有机或无机酸 形成盐， 其包括药物化学中常用的生理学上可接受的益， 这类盐 也包括在本发明中。 用于成盐的常用无机酸举例有： 盐酸、硝酸、 硫酸、 磷酸等等。 常用的有机酸举例有： 一元和二元脂肪酸、 苯 基烷基酸、 羟基烷基酸、 羟基烷基二酸、 芳香酸、 脂肪族和芳香 族磺酸等等。 常见的盐有： 乙酸盐、 苯乙酸盐、 三氟乙酸盐、 丙 烯酸盐、 抗坏血酸盐、 苯甲酸盐、 氯取代苯甲酸盐、 二硝基苯甲 酸盐、 羟基苯甲酸盐、 甲氧基苯甲酸盐、 甲基苯甲酸盐、 0-乙酰 氧基苯甲酸盐、 奈基苯甲酸盐、 溴化物、 异丁酸盐、 苯基丁酸盐、 β-羟基丁酸盐、 丁炔 -1， 4-二酸盐、 己炔 -1， 4-二酸盐、 己酸盐、 辛酸盐、 氯化物、 桂皮酸盐、 柠檬酸盐、 曱酸盐、 富马酸盐、 羟 乙酸盐、 庚酸盐、 马尿酸盐、 乳酸盐、 苹果酸盐、 马来酸盐、 羟 基马来酸盐、 丙二酸盐、 扁桃酸盐、 甲磺酸盐、 烟酸盐、 异烟酸 盐、 硝酸盐、 草酸盐、 苯二甲酸盐、 对苯二曱酸盐、 磷酸盐、 磷 酸一氢盐、 磷酸二氢盐、 偏磷酸盐、 焦磷酸盐、 丙炔酸盐、 丙酸 盐、 苯丙酸盐、 水 酸盐、 癸二酸盐、 琥珀酸盐、 硫酸一氢盐、 焦硫酸盐、 亚硫酸盐、 亚硫酸氢盐、 磺酸盐、 苯磺酸盐、 对溴苯 磺酸盐、 氯苯磺酸盐、 乙烷磺酸盐 2-羟基乙烷磺酸盐、 甲烷磺酸 盐、 1-萘磺酸盐、 2-萘磺酸盐、 对甲苯磺酸盐、 二甲苯磺酸盐、 酒石酸盐等等， 最适为盐酸盐。
根据本发明，式 II化合物可以轮层炭壳属真菌（ fl/i/ 'fl sp. ) 为原料。 粉碎后的 fl /«'« sp.用有机溶剂 （例如： 甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 丙酮、 乙酸乙脂、 氯仿、 乙醚、 甲基异丁基醚、 四氢呋喃、 乙腈等） 充分提取， 提取液浓缩后用固相载体吸附。 固相载体包括磨碎的天然矿石 （如： 高岭土、 粘土、 滑石、 白垩、 石英、 蒙脱土）和人工材料（如： 二氧化硅、 氧化铝、 硅酸盐） 或吸附树脂 （如： 酚醛树脂、 聚酰胺树脂） 。 吸附后的提取物用 极性递增的混合溶剂进行梯度洗脱， 洗脱液浓缩后用硅胶柱进一 步纯化。
或者，式 II化合物可如下得到： 以轮层炭壳属真菌（ )fl/ w/« sp. )发酵培养液为原料。 发酵液用有机溶剂 （例如： 乙酸乙脂、 乙醚、 氯仿、 二氯甲烷、 丁醇）充分提取， 提取液浓缩后用固相 载体吸附。 固相载体包括磨碎的天然矿石 （如： 高岭土、 粘土、 滑石、 白垩、 石英、 蒙脱土）人工材料（如： 二氧化硅、 氧化铝、 硅酸盐） 或吸附树脂 （如： 酚酸树脂、 聚酰胺树脂） 。 吸附后的 提取物进行梯度洗脱， 洗脱液浓缩后用硅胶柱进一步纯化得到。
根据本发明， 式（I )或式（Π )化合物可用于治疗人类免疫 缺损病毒（HIV )感染引起的获得性免疫缺损症（AIDS ) 。 该类 化合物可以从真菌中直接分离得到， 或者通过全合成或半合成获 得。 本发明所有化合物在用于治疗人类免疫缺损病毒（HIV ) 感 染时， 可以单独使用或以药物组合物形式应用。 本发明还涉及 Daldinia sp. 提取物在治疗人类免疫缺损病毒（ HIV )感染中的应 用。 该提取物中包含（II )化合物， 该提取物还可以与其它用于 治疗 HIV的化合物或处方配合使用。
进一步讲， Daldinia sp.提取物可以用上述有机溶剂提取的常 规操作获得， 不同纯度提取物均可使用。 式 （II )化合物在提取 物中的含量为 0.01-2重量％, 通常为 0.1-1重量％。 本发明还涉及轮层炭壳属真菌 ( Daldinia sp. )在治疗人类免 疫缺损病毒（HIV )感染中的应用， 可以是粉碎的子实体或培养 发酵物。粉碎的真菌可以与其它用于治疗 HIV的化合物或处方配 合使用。 将一个或多个式（I ) 或 （II )化合物与赋形剂、 稀释剂、 载 体共同压成片剂， 或其它口服剂型， 还可以制成肌肉注射或静脉 注射药物， 也可以制成緩释剂型药物。 药物剂型采用已知工艺制备。 更具体讲， 本发明所涉及化合 物可与常规赋形剂、 稀释剂、 载体一起制成片剂、 胶嚢、 悬浮液、 粉剂等等。 常用的赋形剂、 稀释剂和载体举例讲为填料和膨胀剂 (如： 淀粉、 糖、 甘露糖醇、 硅酸衍生物） 、 粘合剂 （如： 羧甲 基纤维素、其他纤维素衍生物、藻酸盐朊、明胶、聚乙烯吡咯烷）、 保湿剂 （如： 甘油） 、 緩释剂 （如： 石蜡） 、 再吸收促进剂 （如： 季铵盐） 、 表面活性剂 （如： 鲸蜡醇、 硬脂酸甘油酯） 、 吸附载 体（如： 高岭土、 斑脱土） 和润滑剂 （如： 滑石、 硬脂酸钙、 硬 脂酸镁、 固态多乙基乙二醇） 。 本发明所涉及化合物还可以制成非口服剂型，如： 肌肉注射、 皮下注射、 静脉注射剂型， 还可以制成緩释剂型等等， 也可以设 计药物使其在一段时间内在肠道的特定部位吸收。 药物的外壳、 包装、 保护层可以用聚合材料或蜡制作。 本发明中关于式（I )或 （II )化合物在治疗人类免疫缺损病 毒（HIV )感染中使用的具体剂量取决于许多因素， 如疾病的严 重程度、 体重、 年龄、 性别， 给药途径， 以及临床医生的具体诊 断。 通常， 有效剂量为 0.1-1000亳克 /人 /天， 优选剂量为 50-200 亳克 /人 /天， 可分 1-3次用药。 附图说明
图 1 为炭球菌素 A或 II对 C8166细胞毒性 (CC5。为 76.66 g/ml); 图 2为 AZT对 C8166细胞毒性 (CC5。为 258.88 g/ml);
图 3为炭球菌素 A或 II对 HIV-1与细胞结合和融合的阻断 实验（EC50为 0.83 g/ml ) ；
图 4为 T-20对 HIV-1感染细胞融合的阻断实验（ ECso为 6.02 ng/ml ) ；
图 5为炭球菌素 A或 II对 HIV-1致细胞病变的抑制作用 ( ECso为 0.31 g/ml ) ；
图 6为 AZT对 HIV-1致细胞病变的抑制作用（EC5o为 0.092 g/ml);
图 7为本发明的炭球菌素 A的 X晶体衍射图。 具体实施方式
下面是实施例用于进一步说明本发明， 但其不意味着对本发 明的任何限制。
实施例 1 炭球菌素 A的制备
将干燥并粉碎的炭球菌子实体（750克）， 用氯仿 -甲醇（1 :1 体积） 和甲醇分别与室温下提取三次。 有机相合并后于真空条件 下旋转蒸干， 得到深褐色膏状粗提物 （60克） 。
粗提物用 80-100 目硅胶拌样后进行硅胶柱层析， 氯仿 -甲醇 ( 100:0, 95:5, 90:10， 体积比）依次洗脱， 共得 15个組分。 組 分 8 (氯仿 -甲醇 95:5洗脱， 9 克）进一步进行硅胶柱层析， 石油 醚 /丙酮（99:1 , 95:5 , 90:10， 80:20 , 体积比）依次洗脱。 由 99:1 洗脱部分直接得到炭球菌素 A ( Concentricolide A ) 120 亳克。
或者， 将炭球菌 ( Daldinia concentrica ) 子实体发酵液（80 升） 用乙酸乙脂于室温下提取五次。 有机相合并后于真空条件下 旋转蒸干， 得到深褐色膏状粗提物 （24 克） 。 粗提物用 80-100 目硅胶拌样后进行硅胶柱层析， 氯仿 -甲醇（100:0， 95:5, 90:10 , 体积比）依次洗脱， 共得 15个组分。 组分 8 (氯仿 -甲醇 95:5洗 脱， 1.7克）进一步进行硅胶柱层析， 石油醚 /丙酮 （99:1， 95:5, 90:10, 80:20， 体积比）依次洗脱， 由 99:1洗脱部分直接得到炭 球菌素 （Concentricolide ) 173 亳克。
炭球菌素 A ( Concent r i co l ide A ) 理化及波傳数据如下： 浅黄色针状晶体； 熔点 89— 90。C (石油醚 /丙酮）； 旋光
「 I21·9
i =-59. 23° (c 0. 48, MeOH)。 EI-MS m/z (rel. int. ) : 202 [M〗 + (20)， 173 (100)， 145 (48) ; HR-TOF-MS m/z:. 225. 0526 ( [M+Na] + 225. 0527 理论值 dA Na) · UV (MeOH) ) x nm: 226 (log ε 4. 08) , 256. 5 (3. 88) , 297 (3. 63) . IR v^cm"1: 1757, 1641, 1534， 1437. 炭球菌素的 和 C-NMR数据 （500 MHz, CD3OD， δ in ppm, / in Hz)
6(C)(DEPT) Δ(Η) COSY HMBC (selected)
CH(2) 146.4(CH) 7.74(1H, d, 7=2.2) H-3 H-3
CH(3) 106.6(CH) 6.86(1H, d, /=2.2) H-2 H-2, 4
C (3A) 128.9(C) H-2, 5
CH(4) 127.8(CH) 7.86(1H, d， J=8.3) H-5 H-3
CH(5) 116.0(CH) 7.24(1H, d, 7=8.3) H-4
C(5A) 147.8(C) H-4, 9
CH(6) 82.9(CH) 5.52(1H， dd, J=7.1,4.1) H-9a H-5, 9， 10
C(8A) 110.9(C) H-5, 6
C(8B) 149.6(C) H-2, 3, 4
1.81(lH，m) H-6, 9b, 10 H-6, 10
CH2(9) 27.8(CH2)
2.13(1H， m) H-9a, 10
CH3(10) 8.7(CH3) 0.95 (3H, t, /=7.2) H-9a, 9b H-6, 9
C(8) 168.9(C) H-6 X衍射分析结杲：
C12H10O3 , Μ 202 , 属三斜晶系， 空间群为 Pl， 晶胞参数： a=7.728(l) , b=8.289(l) , c=9.043(l) A， α=106·450(5)° , β=96.321(6)°, γ=108.946(6)°„ 晶胞体积 V=512.36(3) Α3， 晶胞内 分子数 Ζ=2。 最终可靠因子 Rf =0.073, Rw=0.066 ( w=l/a|F|2 ) 。 用 MAC DIP-2030K面探测仪收集衍射强度数据， ΜΛΚΛ辐射， 独立衍射点为 1369个。 分子结构用 SHELXS86程序包解析。 其 X晶体衍射图见图 7。 实施例 2
由炭球菌素 A ( Concentricolide, A )制备 2, 3-二溴 -2, 3-二氢炭 球菌素 （B)
60 mg 炭球菌素（ A, 0.30 mmol )溶于 2 ml CHCI3中， 65 mg Br2 ( 0.41 mmol)溶于 1 ml CHCI3中， 搅拌状态下将 Br2溶液滴加 入 A的溶液中， 室温条件下保持搅拌 120 小时， 反应产物浓缩 后析出浅黄色针晶， 重结晶后得 B 50.8 mg， 产率 47.2%。 该产物 在 HPLC上显示两个峰， 鉴定为一对光学异构体（Bi 和 B2)。 炭球菌素（A )与 Br2发生加成反应生成 B, 为一浅黄色针状 晶体。 EI-MS 显示有三个同位素峰： 364、 362、 360, 其相对丰 度约为 1: 2: 1 , 显示分子中含有两个 Br原子。 与炭球菌素 A 对比， 两者恰好相差两个 Br原子的分子量， 进一步证明了两个 Br原子的存在。 在 iH-NMR谱中可以观察到两个相互偶合的双 键氢 [δ7·79 (1Η， d, /=7.7), 7.19 (1H， d, /=7.7)] , 根据偶合常 数 =7.7， 推测为苯环上的氢， 则 Br2加成反应发生在分子的 2, 3位上。 HMBC中 δΗ7·79与 C-3, 5A， 8A相关， δΗ7·19与 C-3A, 4， 5Α， 8Α相关， 进一步证实了加成反应发生在呋喃环上。 则 Β 的结构确定为 2， 3-二溴 -2， 3-二氢炭球菌素。 Β的 HPLC分析显示 有两个峰的存在， 因为 Br2加成反应为溴鑰离子历程， 两个 Br 原子从相反的方向进攻双键的碳， 其加成反应产物应为一对光学 异构体，即 B实为一混合物，两个成分分别为 (2S，3S)-2，3-二溴 -2， 3 -二氢炭球菌素 （B0和 （2R， 3R)-2, 3-二溴 -2， 3-二氢炭球菌素 (B2)。
2, 3-^-2, 3-二氢炭球菌素 (Bj 和 Β2)· 浅黄针晶 （石油 醚 /丙酮）；
EI-MS m/z (rel. int.)： 364 []^]+ (0.5), 362[M2]+ (1.0), 360[M3]+(0.5), 284(7)， 282 (13), 280 (31), 278(7), 202 (20), 173 (100), 145 (50), 117 (7)， 89 (12);
^-NMR (500 MHz, CDC13): 57.79 (1H, d， =7.7), 7.19 (1H, d, J=7.7), 7.02 (1H， d, /=3.8), 5.79 (1H, d, J=4.2), 5.46 (1H, m), 2.14 (1H, m), 1.86 (1H, m)， 1.06 (3H, t, /=7.4); 13C-NMR (100 MHz, CDC13): δ 166.6, 166.6, 153.9, 153.9， 153.8, 153.8, 131.6, 131.5, 128.1， 128.0, 117.1, 117.1, 112.2, 112.0, 90.1， 90.0, 82.8, 82.8, 50.9, 50.8, 27.8, 27.7, 9.1, 9.0; 实施例 3
由 2, 3-二溴 -2, 3-二氢炭球菌素 （Β) 制备 3-溴炭球菌素 （C)
32 mg Β ( 0.09 mmol ) 溶于 2ml CH3OH， 室温搅拌条件下 加入 1 ml 饱和了 KOH的 CH3OH 溶液。 8小时后， 反应液用 1%的盐酸甲醇溶液中和至 pH 7.0， 加少量水稀释， 用 CHC13萃 取， 萃取液干燥后得粗品。 重结晶得 11.8 mg浅黄色针晶 C， 产 率 47.5%。
B发生消去反应生成 C, 为一浅黄色针状晶体。 质谱显示有 两个相对丰度为 1 : 1的同位素峰： 282和 280， 表明分子中存在 一个 Br原子。 iH-NMR 中可以观察到三个双键氢的信号 [δ7.84 (1H, d, =8.0), 7.80 (1H, s)， 7.34 (1H, d, =8.0)] , 将其与 Α的信号 [δ7·74(1Η, d, /=2.2, H - 2)， 6.86(1H, d, «7=2.2， H-3), 7.86(1H, dd, J=8.3， 3.6, H-4)， 7.24(1H, d, J=8.3 , H-5)】作 比较， 推测消去的是 H-3。 HMBC显示有 δΗ7.80 (1Η， s)与 C-3， 3A, 8B的相关峰， 进一步证明了该化合物的结构为 3-溴炭球菌 素。
3-溴炭球菌素 (C). 浅黄针晶 （石油醚 /丙酮）； m.p. 88~89.5°C; EI-MS m/z (rel. int.); 282 (20)， 280 [M2】+ (21), 253 [M!-C2H5]+ (80), 251 [M2-C2H5】+ (100)， 225 (52), 223 (68)； ^-NMR C^O MHz, CDC13): 57.84 (1H, d, «7=8.0)， 7.80 (1H， s), 7.34 (1H, d, =8.0)， 5.56 (1H, m)， 2.18 (1H， m)， 1.84 (1H， m), 0.99 (3H, t， =7.4); 13C-NMR (100 MHz, CDC13): δ 167.2, 149.5, 149.2, 144.1， 128.8, 126.5, 116.8, 111.6, 98.3 , 82.9, 27.8, 8.7; 2D-NMR 实施例 4
由炭球菌素 A( Concentricolide, A )制备 2, 5-二硝基炭球菌素 （D) 50 mg A ( 0.25 mmol )溶于 1ml CHC13中， 冷却条件下加入 1.5 ml浓 H2S04， 保持搅拌条件下， 滴加入 1 ml浓 HN03。 室温 下搅拌 30分钟，反应液倾倒入碎冰中，用 Na2C03去除多余的酸。 混合液加少量水稀释， 用 CHC13萃取， 萃取液干燥后得粗品。 重 结晶得 31.8 mg浅黄色针晶 D， 产率 44%
2, 5-二硝基炭球菌素 (D). 浅黄针晶 （石油醚 /丙酮）； m.p. 203 205。C; EI MS m/z (rel. int.): 292 [M]+ (25) , 263 [M-C2H5]+ (100): HR-TOF-MS m/z: C12H8N207 ([M+Na]- 315.0220, cal. for C12H8N207Na 315.0229); ^-NMR (400 MHz, CDC13): 68.98 (1H, s), 7.96 (1H, s), 6.13 ( 1H, m)， 2.29 (1H, m), 1.77 (1H, m)， 0.91(3H, t， J=7.4); 13C-NMR(100 MHz, CDC13): δ 163.9， 155.3 , 149.7, 147.1 , 140.9， 128.2, 126.8, 114.6, 106.9, 84.1， 26.3 , 9.1 下述制剂中， "活性成分" 指的是式 （I )或 （II )化合物。 实施例 5 明胶胶嚢
硬明胶胶嚢制备方法如下：
量 （亳克 /胶嚢)
活性成分 0.1-1000
淀粉 0-650
可流动淀粉 0-650
硅酮油 （粘度 350 厘司） 0-15
成分混合后过歸， 装入胶嚢。 实施例 6 炭球菌素胶嚢
组成 量 （亳克 /胶嚢) 炭球菌素 100
淀粉 100
可流动淀粉 397
硅酮油 （粘度 350 厘司） 3 实施例 7 片剂
组成 量 （亳克 /片） 活性成分 0.1-1000
微晶纤维素 0-650
二氧化硅 0-650
硬脂酸 0-15 将上述成分混合后压制成片剂。
有效成分含量 0.1-1000 mg /片的片剂： 实施例 8 片剂
组成 量 （亳克 /片） 活性成分 0.1-1000
淀粉 45
晶纤维素 35
聚乙烯吡咯烷酮（10%水溶液） 4
羧甲基纤维素钠 4.5
硬脂酸镁 0.5
滑石粉 1 将有效成分、 淀粉、 纤维素过筛混合均匀后与聚乙烯吡咯貌酮 配成溶液， 该溶液过筛以制备药品微粒。 药粒于 50-60° C干燥后过 筛， 与过筛后的羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀后压制成片剂。 有效成分含量 0.1-1000 mg / 5 ml 的悬浮剂制备如下: 实施例 9 悬浮剂
组成 量 （亳克 /5亳升）
活性成分 0.1-1000
羧甲基纤维素钠 50
糖浆 1.25 mg
苯甲酸溶液 0.1 ml
调味剂 q.v.
调色剂 q.v.
加纯水到 5 ml 有效成份过筛后与羧甲基纤维素钠、 糖浆混合成均匀糊状。 安息香酸溶液、香料和色素在搅拌状态下用水稀释，加入药品糊， 再加入足够的水至所需体积。 生物活性实验 材料和方法 药品和试剂 试剂
MTT (3, (4， 5-dimethyIthiazoI-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 购自 Amresco公司； SDS ( Sodium Dodecyl Sulfate ) 为 Serva产品； AZT (3P-azido-3P-deoxythymidine) 为 Sigma 产品； DMF ( N, N、- Dimethyl formamine )购自上海化学试剂公 司。 培养基
RPMI-1640 完全培养基， 含有 10%新生小牛血清 (Gibco), 2mML-GIutamine, lOMm HEPES, 50μΜ 2-巯基乙醇， 100,000 IU 青霉素， lOOpg/ml 硫酸链霉素。 化合物
检测化合物为炭球菌素 A ( Concentricolide A ) ； 抗 HIV阳 性药物为逆转录酶抑制剂 AZT及结合与融合抑制剂 T20。 细胞和病毒
C8166 和 HIV-lmB/H9 (慢）均由英国 MRC, AIDS Reagent Project 惠赠。 细胞和病毒均按常规方法冻存和复苏。 实验例 1 炭球菌素 A ( Concentricolide A ) 对 C8166的细胞毒性检测
C8166 为 HIV-1 的宿主细胞。 4xlOs/ml C8166 细胞悬液 lOOul与不同浓度的实施例 1炭球菌素 A溶液 lOOul混合。 37°C， 5%C02培养 3天， 采用 MTT法检测细胞毒性。 Bio-Tek Elx-800 ELISA Reader 测定 OD59S/63。 nm值。 CC5。值 （50%细胞毒浓度） 计算如下： 细胞存活率 （％) = (试验孔 OD值-空白孔 OD值） I (正常细胞对照孔 OD值-空白孔 OD值） χ100。 结果见图 1和图 1。 实验例 2 炭球菌素 A ( Concentricolide A )对正常细胞与 HIV慢性感染细 胞融合（Fusion ) 的阻断试验
HIV 感染细胞与正常 T 细胞共培养时， 感染细胞膜表面的 HIVgpl20糖蛋白与正常细胞膜表面的 CD4分子结合， 致使细胞 融合， 形成合胞体细胞。 作用于该位点的化合物就可抑制合胞体 的形成。 因此， 该方法用于观察化合物是否作用于病毒与宿主细 胞结合和融合这一靶点。在 96孔细胞培养板上，将实施例 1炭球 菌素 A5倍稀释， 每个梯度 3个重复孔， 每孔 100μ。 同时设置不 含化合物的阴性对照孔及 Τ-20 阳性药物对照孔。 每孔滴加 6xl05/ml对数生长期的 C8166细胞 50^1和 2xl05/ml的 HIV-1慢 性感染的 H9细胞 50μ1。 37° (：， 5%C02培养 24小时， 在显微镜 下观察细胞融合形成合胞体的情况来推断炭球菌素是否阻断病毒 与细胞的结合过程。 结果见图 3和图 4。 实验例 3 炭球菌素 A对 HIV-1感染 C8166致细胞病变 ( CPE ) 的抑制作 100 μΐ含有相应浓度实施例 1炭球菌素的培养液，加入 C8166 细胞 (4xl05/ml)及 HIV-1IIIB， M.O.I 为 0.06, 最终体积为 200 μ1。 同时设置 ΑΖΤ阳性药物对照。 37° (：， 5% C02, 培养 3天， 倒置 显微镜下计数合胞体的形成。 EC50 ( 50% Effective Concentration ) 为抑制合胞体形成 50%时的化合物浓度。 致细 胞病变 （CPE )抑制率 （％) = ( 1-试脸孔合胞体数 /对照孔合胞 体数） xl00。 结果见图 5和图 6。
研究结果表明， 炭球菌素 （ Conentricolide ) 的细胞毒性低， 具有显著的体外抗 HIV-1活性。 选择指数 S.I.=222。 作用靶点可 能是作用于 HIV-1结合和进入细胞， 作为作用于病毒与细胞结合 和融合靶点的小分子化合物具有十分重要的意义。

Claims

Figure imgf000020_0001
通式 I化合物或衍生物
Figure imgf000020_0002
R1 代表 d- 烷基，
R2 代表 H、 卤素、 -OH、 NRR，或 -N02， 其中 R和 R，代表
H、 或 d-Ce 烷基，
R3 代表 H、 卤素、 -OH、 NRR，或 -N02, 其中 R和 R，代表
H、 或 d-C6 烷基，
R4 代表 H、 卤素或 -N02。
2. 权利要求 1的化合物， 其选自下面通式代表的化合物：
Figure imgf000020_0003
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
3. 权利要求 1或 1的化合物 其选自式 II化合物
Figure imgf000021_0003
4. 一种提取物， 其含有式 II化合物
Figure imgf000022_0001
5. —种药物組合物， 其包括权利要求 1-3任一的化合物或其 衍生物或权利要求 4的提取物及药用载体或赋形剂。
6. 通式 I化合物的制备方法， 其包括
a.以云南高等真菌炭球菌 ( Daldinia concentrica )子实体或 其发酵液为原料， 用有机溶剂提取；
b.将 a中提取物用硅胶层析分离， 得式 III化合物；
Figure imgf000022_0002
c.将式 II化合物通过溴化， 硝化或烷基化反应， 得式 I化合 物。
7. 权利要求 1-3任一要求的化合物在制备用于预防和 /或治 疗与 HIV感染有关症状或疾病的药物中用途。
8. 权利要求 4的提取物在制备用于预防和 /或治疗与 HIV感 染有关症状或疾病的药物中用途。
9. 权利要求 5的组合物， 其中所述化合物选自
Figure imgf000023_0001
10. 预防和 /或治疗与 HIV感染有关症状或疾病的方法， 其 包括将权利要求 1-3 任一的化合物或权利要求 4 的提取物给予 HIV感染的患者。
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