WO2005037760A1

WO2005037760A1 - 新規フェノール誘導体およびそれらを有効成分とする抗トリパノソーマ予防・治療剤

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Publication number: WO2005037760A1
Application number: PCT/JP2004/015390
Authority: WO
Inventors: Hiroyuki Saimoto; Yoshihiro Shigemasa; Kiyoshi Kita; Yoshisada Yabu; Tomoyoshi Hosokawa; Masaichi Yamamoto
Original assignee: Arigen, Inc.
Priority date: 2003-10-17
Filing date: 2004-10-18
Publication date: 2005-04-28
Also published as: EP1681280B1; KR101161188B1; AU2004282055B2; CN1882523B; JPWO2005037760A1; AU2003273040A1; EP1681280A1; KR20060097731A; US20070208078A1; CN1882523A; AU2004282055A1; ES2322906T3; ATE426587T1; EP1681280A4; DE602004020251D1; US7622598B2; WO2005037759A1; JP4662851B2

Description

明細書

新規フエノール誘導体およびそれらを有効成分とする抗トリパノソーマ予防 ·治療剤

技術分野

[0001] 本発明は、アルキル側鎖をもつハロゲンを有する新規フエノール誘導体およびそれらを有効成分とする抗トリパノソ一マ予防 ·治療用薬剤組成物、トリパノソ一マ症の予防または治療用薬剤組成物の製造におけるこれらの成分の使用、トリパノソ一マによつて惹起される疾患を予防または治療する方法に関する。

背景技術

[0002] トリパノソ一マ症はトリパノソ一マ科原虫によって発症し、毎年 20— 30万人の新たな患者が発症して、ると、われて!/、る。アフリカ睡眠病の患者数は調査データの信頼性が低く確定できないのが現状である。少なくとも WHOによれば 1996年には 15万人が死亡し、 10万人以上に後遺症が残ったと言われている。さらに、ナガナ病と呼ばれる家畜類の被害はそれ以上に甚大であり、人々のタンパク源となるべき年間数十万頭のゥシが死んでいる。また、アメリカ合衆国に匹敵する面積の約 1千万平方キロのサバンナでトリパノソ一マのために牧畜が不可能になって、る。この様にアフリカ睡眠病はアフリカの人々の健康及び経済的発展を著しく妨げており、これが WHOが制圧すべき感染症の一つに掲げて、る理由である。

[0003] アフリカ睡眠病はツエツエバエによって媒介されるトリパノソ一マによる原虫感染症であり、感染から 10日前後で原虫が血流中に出現する。感染初期には原虫は血流中で増殖し、発熱、倦怠感、頭痛、筋肉や関節の痛み、搔痒感を与え進行する。慢性期に入ると中枢神経が冒されて、精神錯乱や全身の痙攣などの症状を呈し、最終的には嗜眠状態に陥って死に至る。

[0004] 家畜のトリパノソ一マ症は Trypanosoma brucei brucei, T•evansi, T.congolense,

T.vivaxを病原体とし、馬、牛、豚、ィヌ等の家畜類をはじめマウス、モルモット、ゥサギ等を冒す伝染病である。特に牛、馬の損失が最も大きく殆ど致死的で、貧血、浮腫、衰弱などをきたし、感染 1ヶ月で斃死する。 [0005] トリパノソ一マ症の治療にはベンタミジン、メラルソプロールやエフロル-チン等が用いられ. 1960年代にはその撲滅も可能との感もあった。しかし、これらの薬剤は古く有効性は徐々に低下している。特にヒ素剤であるメラルソプロールに対する耐性は大きな問題となっており、効果のみられな、患者は死を待つのみと言う悲惨な状況となつており、新規の抗トリパノソ一マ剤の開発が強く望まれている。

[0006] トリパノソ一マ症はヒト体内では主に血流中に生息している。この血流型のエネルギ一代謝はグリコノームと呼ばれる原虫特有なオルガネラに局在する解糖系に依存しており、いわゆるミトコンドリアにおける酸ィ匕的リン酸ィ匕は機能していない。しかしこの解糖系を効率よく駆動するためには生成した NADHの再酸ィ匕が必要であり、これにはミトコンドリアのグリセロール- 3リン酸酸ィ匕系が重要な役割を果たしている。この酸化系の末端酸化酵素は還元型のュビキノンを電子供与体とするキノール酸化酵素として機能し、宿主の持つ好気的な呼吸系のシトクロム酸ィ匕酵素とは大きく異なった性質を有して、る。特に注目すべき点は宿主のシトクロム酸ィ匕酵素を速やかに阻害するシアンに非感受性と言う点である。そこで、これまでも欧米を中心に多くの研究者がこのシアン耐性酸ィ匕酵素を標的とした薬剤の開発を試みてきたが、選択毒性の高!ヽ有効なものは得られて、なかった。

[0007] このような状況の中で、発明者等はイソプレノイド系生理活性物質ァスコクロリン、ァスコフラノン並びにそれらの誘導体、特にァスコフラノンがトリパノソ一マのグリセロールー 3リン酸酸ィ匕系を nMオーダーという極めて低い濃度で特異的に阻害する事を発見し、特許を出願した (特開平 9— 165332)。また、ァスコフラノンはグリセリンの共存下において、極めて強力な増殖阻害効果を示すことを明らかにした。（モレキュラーアンド、ノィ: ゲミ ^ノレノラシ卜 Pジー 81： 127-136. 1996)

ァスコフラノンの実用化を考えたとき、少量で併用効果を示すグリセロールに代わる薬剤を見いだすことが必須であることが明らかになり、 -ガキ科植物に属するインドール骨格を有するアルカロイドィ匕合物はァスコフラノンとの併用によって、アフリカ睡眠病において延命または治癒効果が明らかになり、特許を出願した (特願 2003— 246 43)。

発明の開示発明が解決しょうとする課題

[0008] ァスコフラノンより低濃度でより効果的で安全性の高い抗トリパノソ一マ治療剤を提供することである。

課題を解決するための手段

[0009] 本発明者らは、ァスコフラノンより低濃度でより効果的で安全性の高い抗トリパノソ一マ治療剤の探索を行なってきた力アルキル側鎖をもつハロゲンを有する新規フエノール誘導体及びある種のァスコフラノン誘導体に強い活性を見出し、本発明を完成させた。

[0010] 本発明は、式 (I)

[0011] [化 1]

[0012] (式中、

Xは水素原子またはハロゲン原子を表し、

R¹は、水素原子または (C H ) R' (nは 1 5の整数、 R'は水素原子または n個の n 2n

炭素原子の、ずれか一つに置換されて、る基 COOR' '、ここでは R' 'は水素原子または炭素数 1 4のアルキル基を意味する力または COR"' (R" 'はピリジル基、炭素数 1 4のアルキル基で置換されたァミノ基、ベンゼン環の炭素原子上にハロゲン原子を有するフエノキシアルキル基またはベンゼン環の炭素原子上に炭素数 1 4のアルコキシ基あるいは炭素数 1 4のアルコキシカルボ-ル基を有するフ -ル基を意味する）を表し、

R²は、水素原子または炭素数 1 7のアルキル基を表し、

R³は CHOまたは COOHを表し、および、

R⁴は、—CH = CH—(CH )— CH (式中、 pは 1—12の整数を表す）、または—CH ( OH)— (CH ) CH (式中、 qは 1—13の整数を表す）、 CH (OH)— CH— CH(CH

2 q 3 2

)一 (CH )— CH = C(CH )、一 CH = CH— CH(CH )— (CH )一 CH(CH ) 、一 (C

3 2 2 3 2 3 2 3 3 2

H )— CH(CH )—（CH )— CH(CH )、または (CH ) CHを表す）

2 2 3 2 3 3 2 2 8 3

で示される化合物、または、下記式、

[化 2-1]

O OMe [0015] [化 2- 3]

[0016] で表される化合物、

それらの光学異性体、およびそれらの医薬上許容される塩を提供する。

[0017] また、本発明は、前記式 (I)で示される化合物、その光学異性体、およびそれらの医薬上許容される塩のうち 1種または 2種以上、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

[0018] 更に、本発明は、前記式 (I)で示される化合物、その光学異性体、およびそれらの医薬上許容される塩のうち 1種または 2種以上を有効成分として含有する抗トリパノソ一マ予防剤および治療剤を提供する。

[0019] 力！]えて、本発明は、抗トリパノソ一マ予防剤および治療剤の製造における、前記式（

I)で示される化合物、その光学異性体、およびそれらの医薬上許容される塩のうち 1 種または 2種以上の使用を提供する。

[0020] 更に加えて、本発明は、有効量の前記式 (I)で示される化合物、その光学異性体、およびそれらの医薬上許容される塩のうち 1種または 2種以上を、処置を必要とする患者に投与することを含む、トリパノソ一マによって惹起される疾患を予防または治療する方法を提供する。

[0021] 本発明の化合物として、例えば次の化合物が挙げられる。

化合物 A.上記式 (I)において、

Xは水素原子を表し、

R¹は、水素原子を表し、

R²は、炭素数 1 - 4のアルキル基を表し、 R³は CHOを表し、および、

R⁴は、 CH (OH)— (CH ) -CH (式中、 qは 1—12の整数を表す)を表す、請求項

2 q 3

1記載の化合物、その光学異性体、およびそれらの医薬上許容される塩。

化合物 B.上記式 (I)において、

Xはハロゲン原子を表し、

R¹は、水素原子を表し、

R²は、炭素数 1 - 4のアルキル基を表し、

R³は CHOを表し、および、

R⁴は、 CH (OH)— (CH ) CH (式中、 qは 1—12の整数を表す)を表す、請求項

2 q 3

化合物 C.上記式 (I)において、

Xは水素原子またはハロゲン原子を表し、

R¹は、水素原子を表し、

R²は、水素原子または炭素数 1 4のアルキル基を表し、

R³は CHOを表し、および、

R⁴は、 CH = CH— (CH ) -CH (式中、 pは 1—12の整数を表す)を表す、請求項

2 p 3

上記以外に、次の化合物を例示することができる。

OH

[0025] [化 3- 3]

[0026] で表される化合物。

[0027] ラット血流中で増殖させた Trypanosoma brucei brucei虫体をグラスビーズで機械的に破砕し、遠心分画法によって調製したミトコンドリア標品におけるグリセロール 3 リン酸依存性の呼吸に対するアルキル側鎖をもつハロゲンを有する新規フエノール誘導体の阻害効果を検討した。 50%阻害の絶対量は Qサイクルの阻害剤として知られるアンチマイシン A3の 48, 600、ミキソチアゾールの 21, 500、スチグマテリン 18 , 600pmolZmg蛋白に対して、これらの物質は単独ではァスコフラノンに比べてより低濃度で阻害効果を示した。また、グリセリン添加ではァスコフラノンと同等またはそれ以上の効果があることが判明した。

発明の効果

[0028] 本発明の化合物は、ァスコフラノンに比べてより低濃度でァスコフラノンと同等の前記阻害効果を示し、グリセリンを添加した場合は、ァスコフラノンに比べてより低濃度でァスコフラノンと同等またはそれ以上の効果を示すという利点がある。発明を実施するための最良の形態 [0029] 本発明にお、て、炭素数 1 7のアルキル基とは、直鎖または分岐鎖の炭素数が 1 力 3までのアルキル基を意味し、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、 i プロピル基、 n ブチル基、 i ブチル基、 s ブチル基、 t ブチル基、 n ペンチル基、 n—へキシル基、 n—へプチル基等が挙げられる。

[0030] 本発明にお、て、炭素数 1 4のアルキル基とは、直鎖または分岐鎖の炭素数が 1 力 4までのアルキル基を意味し、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、 i プロピル基、 n ブチル基、 i ブチル基、 s ブチル基、 t ブチル基が挙げられる。

[0031] 本発明において、炭素数 1 4のアルコキシ基とは、「炭素数 1 4のアルキル基 O 一」で示される基で、炭素数 1 4のアルキル基は前記と同じ意味を表す。炭素数 1 4 のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、 n プロポキシ基、 i プロポキシ基、 n ブトキシ基、 i ブトキシ基、 s ブトキシ基、 t ブトキシ基が挙げられる。

[0032] 本発明において、炭素数 1 4のアルコキシカルボ-ル基とは、「炭素数 1 4のアルコキシ基 CO—」で示される基で、炭素数 1 4のアルキル基は前記と同じ意味を表す。炭素数 1—3のアルコキシカルボ-ル基としては、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、 n プロポキシカルボ-ル基、 i プロポキシカルボ-ル基、 n ブトキシカルボ-ル基、 i ブトキシカルボ-ル基、 s ブトキシカルボ-ル基、 t ブトキシカルボ -ル基が挙げられる。

[0033] 本発明において、フエノキシアルキル基とは、「フエ-ル基ー O 炭素数 1 4のアルキル基」の形で表される基で、例えば、フエノキシメチル基、フエノキシェチル基、等が挙げられる。

[0034] 本発明の化合物は、例えば、次のような方法によって製造することができる。

[0035] [化 4]

[0036] 式 (Π) (式中、 x、

R³は前記と同じ意味を有する）の化合物に式 (m)のアルデヒド (式中、 sは 1一 13までの整数を表す)を反応させて、式 (IV)の化合物を得る。更に、式 (IV)の化合物を脱水反応に付すことにより式 (V)の化合物を得る。カロえて、式 (V)の化合物における側鎖の二重結合を水素化することにより CH -CH -(CH

2 2

) 一 CH、良!]ち、 (CH ) — CHの形にすることができる。この佃 J鎖 (一 (CH ) — C

2 s-1 3 2 s+1 3 2 s+1

H )、式（IV)の化合物における CH (OH)— (CH ) CHおよび式 (V)の化合物に

3 2 s 3

おける CH -CH— (CH ) -CH力前記式 (I)における R⁴に対応する。

2 2 2 s-1 3

以下、化合物 A— Dの一般的な製法について記載する。

(1)化合物 Aおよびィ匕合物 B

式（Π)で示される化合物と、式（ΠΙ)で示されるアルデヒド OHC— (CH2) s CH3を、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化バリウム、塩化サマリウムなどの Lewis酸（触媒量から 1当量)存在下、 0. 1から 1Mの塩基で、水または有機溶媒、あるいは水有機溶媒混合系を溶媒として 0°Cから室温の範囲で 5から 24時間攪拌する。ここで、塩基とは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕カルシウム、水酸化バリウムなどの水酸化物のほ力トリエチルァミン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジン、ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデクー 7-ェンなどの有機塩基を適宜選択できる。有機溶媒としてはエチレングリコール、メタノール、エタノール、プロパノールなどのァルコール類、ジォキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類を適宜選択できる。反応混合物は、塩酸で酸性にしてエーテル、酢酸ェチル、クロ口ホルムなどの有機溶媒で抽出、乾燥、濃縮後、シリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、 CH (OH )— (CH2)— CH (式中、 qは 1 13の整数を表す)である本願化合物を製造すること q 3

ができる。

(2)化合物 C

上記（1)において得られた R⁴力 — CH (OH)— (CH2)— CH (式中、 qは 1—13の q 3

整数を表す)である本願化合物を、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸などの酸 (触媒量から 1 0当量)存在下、酢酸中、室温から還流温度の範囲 1から 5時間攪拌する。反応混合物は、室温にて、エーテル、酢酸ェチル、クロ口ホルムなどの有機溶媒で抽出、乾燥、濃縮後、シリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、 R⁴が、 CH = CH— (CH )

2

-CH (式中、 pは 1-12の整数を表す)である本願化合物を製造することができる。 (3)化合物 D

上記（2)において得られた R⁴力 — CH = CH— (CH )— CH (式中、 pは 1—12の整

2 p 3

数を表す)である本願化合物を、白金、ノラジウム/カーボンなどの触媒存在下、ェチレングリコール、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジォキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸ェチル、酢酸ブチルなどのエステル類

、酢酸、プロピオン酸などの酸類を溶媒として用い、 0度から還流温度の範囲で、水素雰囲気下にて 1から 10時間攪拌する。反応混合物を濃縮後、シリカゲル薄層クロマトグラフィ一により精製し、 R⁴が、 (CH ) -CH (式中、 rは 1 14の整数を表す)で

2 r 3

ある化合物 (r=8の場合が本願化合物）を製造することができる。

[0038] 本発明の化合物の中には、光学異性体が存在する化合物があるが、それぞれの光学異性体、およびそれらの混合物は全て本発明に含まれる。本発明の薬剤組成物としてはいずれを用いてもよい。なお、光学異性体は、ラセミ体を周知の方法 (優先晶出法、光学活性な固定相を用いるカラムクロマトグラフィー、ジァステレオマーを得る方法、等）によって分割することにより得ることができる。

[0039] 本発明の化合物、あるいはその光学異性体の医薬上許容される塩としては、例えば、次のような塩が挙げられる。

[0040] フエノールの OHの塩である場合、 Na塩、 K塩、 Li塩、アンモ-ゥム塩、などが挙げられる。

[0041] R³が COOHである場合は、 Na塩、 K塩、 Li塩、アンモ-ゥム塩などが挙げられる。

[0042] 本発明の医薬組成物においてで使用する担体としては、医薬品製造の技術分野で周知である任意の添加剤を使用することができる。そのような担体として、賦形剤、希釈剤、湿潤剤、懸濁剤、乳化剤、分散剤、補助剤、甘味剤、着色剤、風味剤、緩衝剤、防腐剤、保存剤、緩衝剤、結合剤、安定化剤等が例示され、目的とする剤形に応じて周知慣用の担体力必要なものを選択することができる。例えば、インドール骨格を持つアルカロイドの酸との塩およびァスコフラノンの塩基との塩を水に溶解したり、懸濁剤、賦形剤および Zまたはその他の担体と混合して経口投与に適する剤形として製剤化するする（する力 ¾回続いていました)ことができる。なお、賦形剤または補助剤としては、例えば、乳糖、種々のデンプン (例えば、トウモロコシデンプン）、キチン、キトサン、ブドウ糖、スクロース、セルロース、メチノレセノレロース、力ノレボキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸塩、タルク、植物油（例えば、大豆油、ラッカセィ油。ォリーブ油）、レシチン等が挙げられる。

[0043] なお、本発明の薬剤組成物は、グリセロールを含有してもよ!/ヽ。添加するグリセロールの量は、必要に応じて適宜調節することができる。

[0044] 本発明にかかわる各化合物の用量は病態、症状により異なるが、トリパノソ一マ腸管に寄生するので、経口的投与が望ましぐ体重 Kgあたり 10— lOOOmgで目的を達成できる。本発明の化合物を薬剤として用いる場合は、例えば、錠剤またはカプセル剤、及び、アルカリで中和して水に溶解したり、懸濁剤、賦形剤又はその補助剤と混合して経口投与に適する剤形として製剤化することが望ましい。また、化合物の胃中での分解を防ぎ、腸管への化合物を分解することなく到達させる腸溶錠が望まし、。賦形剤又はその補助剤としては乳糖、種々の澱粉、ブドウ糖、果糖セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸塩、タルク、植物油、レシチン等を用いて製造することが出来る。

例

以下に本発明を実施例に基づいて詳細に説明するが、これは本発明を何ら限定するものではない。

実施例 1

[0045] 2, 4ージヒドロキシー 3— ( 1ーヒドロキシドデシル)ー6—メチルベンズアルデヒド（化合物番号： 195— 12)

M. M. Joullie et al.， J. Org. Chem., 50, 3997 (1985)に記載の 2,4-ジヒドロキシ- 6-メチルベンズアルデヒド（91 mg, 0.60 mmol)と、ドデカナール (133 mg, 0.72 mmol)、塩化カルシウム 2水和物 (59 mg, 0.40 mmol)を 0.4 M水酸化カリウムメタノール溶液（2 ml )中で、 0°Cにて 24時間攪拌した。 1 M塩酸で酸性にして酢酸ェチルで抽出、後処理後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 3 : 1)により精製し、 2 , 4ージヒドロキシー 3— ( 1ーヒドロキシドデシル)—6—メチルベンズアルデヒド（58mg, 収率 28%)を得た。 [0046] [化 5]

2, 4-Dihydroxy-3- (l-hydroxydodecy) -6-methylbenzal dehyde (195-12)

[0047] ^JH NMR (CDCl ) δ 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H, - (CH ) CH ), 1.2—1.6 (m, 18H,— CH

3 2 10 一 3 2

- (C一H ) CH ), 1.72-1.88 (m, 2H, C(3)- CH(OH)- C一H -), 2.49 (s, 3H, C(6)- CH ), 2 9 3 2 3

2.55 d, J = 3.5 Hz, IH, C(3)-CHOH-), 5.36—5.41 (m, IH, C(3)-CH(OH)-), 6.24 (s, IH, C(5)-H), 9.53 (s, IH, C(4)- OH), 10.04 (s, IH, CHO), 12.76 (s, IH, C(2)- OH) ； IR (neat) 3300-3500, 2950, 2850, 1636, 1278, 1234, 1192, 591 cm"¹.

この他に、 2, 4ージヒドロキシー 3— (1—ヒドロキシプロピル)— 6 メチルベンズアルデヒド（195— 3)、 2, 4—ジヒドロキシー 3— (1—ヒドロキシペンチル)— 6 メチルベンズアルデヒド（195— 5)、 2, 4—ジヒドロキシー 3— (1—ヒドロキシへプチル)— 6 メチルベンズァルデヒド（195— 7)、 2, 4—ジヒドロキシー 3— (1—ヒドロキシノ -ル) 6 メチルベンズァルデヒド（195— 9)、 2, 4—ジヒドロキシー 3— (1—ヒドロキシデシル)— 6 メチルベンズァルデヒド（195-10)についても、それぞれ対応する出発原料を用いて、同様の反応により合成した。

実施例 2

[0048] 2, 4ージヒドロキシー 3— ( 1ーヒドロキシプロピル)—6 メチルベンズアルデヒド（化合物番号： 195— 3) '(-HOHD-(S)D 'Ηΐ 'ZH ΐ·8 '9·， Ζ = f 'ΡΡΡ) 8S"S '(-HOHD-(S)D 'Ηΐ '^Η VZ

[ 'Ρ) ZUZ '(^SHつ- (9)つ Ή2 's) SVZ '(- つ - (HO)Hつ- (S)つ ' Ζ ^<UI) 06'ΐ-2Ζ·ΐ '(HD

Z(HD)- 'H 'ω) S'l— ε·ΐ '( つ ( HD)- 'HS 'ZH Z'l = f ΐ6·09 (\DQD) M匪 H, [SSOO]

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'HI 's) ZS-6 '(H-(9)D Ήΐ 's) ZZ'9 '(-HOHD-(S)D 'HI '^H 0·8 '2"S 'ST = f 'PPP) 82"S '(-HOHD-(C)D 'HI '^H ST = f 'P) 69 '( Hつ— (9)つ 'HS ^<s) SVZ '(HD

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06CST0/l700Zdf/X3d 81· 09..C0/S00Z OAV IH, C(5)-H), 9.56 (s, IH, C(4)- OH), 10.01 (s, IH, CHO), 12.72 (s, IH, C(2)- OH); IR (neat) 3200-3500, 2928, 2858, 1624, 1468, 1360, 1285, 1232, 1196, 781 cm"¹. 実施例 7

[0063] 5—クロ口一 2. 4—ジヒドロキシ一 3— ( 1—ヒドロキシドデシル) 6—メチルベンズアルデヒ

(^ )^: 196-12)

M. M. Joullie et al" J. Org. Chem., 50, 3997 (1985)に記載の 5 クロロー 2, 4ージヒドロキシ— 6 メチルベンズアルデヒド（112mg, 0. 60mmol)と、ドデカナール（133 mg, 0. 72mmol)、塩ィ匕カノレシクム 2水禾ロ物（58mg, 0. 40mmol)を 0. 4M水酸ィ匕カリウムメタノール溶液（2ml)中で、 0°Cにて 24時間攪拌した。 1M塩酸で酸性にして酢酸ェチルで抽出、後処理後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム:酢酸ェチル = 15 : 1)により精製し、 5 クロ口— 2, 4—ジヒドロキシー6 メチルベンズアルデヒド（68mg, 61 %回収）と 5 クロ口一 2, 4—ジヒドロキシー 3— ( 1—ヒドロキシドデシル) - 6 メチルベンズアルデヒド（45mg,収率 20%)を得た。

[0064] [化 11]

5-Chloro-2, 4-dihydroxy-3-(l-hydroxydodecyl)-6-methylbenzaldehyde (196-12)

[0065] ^JH NMR (CDC1 ) δ 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H, - (CH ) CH ), 1.15—1.55 (m, 18H,— CH

3 2 10 一 3

- (CH ) CH ), 1.65-1.91 (m, 2H, C(3)- CH(OH)- C一H -), 2.59 (s, 3H, C(6)- CH ),

2 一 2 9 3 2 3

3.09 (br s, IH, C(3)-CH(OH)CH ), 5.34 (dd, J = 5.0, 7.7 Hz, IH, C(3)-CH(OH)CH

2 ■

), 9.90 (br s, IH, C(4)— OH), 10.08 (s, IH, CHO), 12.79 (s, IH, C(2)— OH);

2

IR(KBr): 3000-3600, 2928, 2860, 1624, 1460, 1373, 1285, 1225 cm"¹.

この他に、 5 クロ口— 2, 4—ジヒドロキシー 3— (1—ヒドロキシプロピル)— 6 メチルベンズアルデヒド（196— 3)、 5—クロ口— 2, 4—ジヒドロキシー 3— (1—ヒドロキシペンチル)— 6

[0070] [化 13]

2, 4-Dihydroxy-3-(l-hydroxypentyl)-6^ethylbenzal(leliyde (196-5)

[0071] 1H NMR (CDCl ) δ 0.91 (t, J = 7.1 Hz, 3H, - (CH ) CH )， 1.3-1.5 (m, 4H, -(CH )

3 2 2 一 3 2 2

CH ), 1.72-1.90 (m, 2H, C(3)- CH(OH)- CH -), 2.61 (s, 3H, C(6)- CH ), 2.96 (d, J =

3 一 2 3

4.4 Hz, 1H， C(3)-CHOH-), 5.38 (dt, J = 4.4, 8.0 Hz, 1H， C(3)-CHOH-), 9.90 (s， 1H， C(4)-OH), 10.02 (s， 1H， CHO), 12.82 (s， 1H， C(2)— OH) ); IR (neat)：

3100—3600， 2950, 2932, 2862, 1711， 1624, 1574, 1450, 1373, 1285, 1227, 1138， 758 cm"¹.

実施例 10

[0072] 5—クロ口— 2, 4—ジヒドロキシー 3— ( 1ーヒドロキシヘプチル）一 6—メチルベンズアルデヒド (化合物番号： 196-7)

[0073] [化 14]

2, 4-Dihydroiy-3-(l-hydroxyheptyl)-6-methylbenzaldehyde (196-7)

[0074] 1H NMR (CDCl ) δ 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H, - (CH ) CH 23-1.53 (m, 8H, -(CH )

3 2 4 一 3 )， 1.

2

CH ), 1.69-1.88 (m, 2H, C(3)- CH(OH)- CH -), 2.58 (s, 3H, C(6)- CH ), 3.69 (br s,

(01-961

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06CST0/l700Zdf/X3d 33 09..C0/S00Z OAV [0079] [化 16]

5-Chloro-2, 4-dihydroxy-3-(l-hydroxydecyl)-6-methylbeiizaldehyde (196-10)

[0080] ^JH NMR (CDC1 ) δ 0.87 (t, J = 6.6 Hz, 3H, - (CH ) CH ), 1.15—1.55 (m, 14H,— CH

2 8

- (CH ) CH ), 1.65-1.90 (m, 2H, C(3)-CH(OH)-CH -), 2.58 (s, 3H, C(6)- CH ),

2 7 3 2 3

3.15 (br s, IH, C(3)-CH(OH)CH ), 5.33 (dd, J = 5.1, 8.1 Hz, IH, C(3)-CH(OH)CH

2

), 9.92 (br s, IH, C(4)— OH), 10.08 (s, IH, CHO), 12.78 (s, IH, C(2)— OH);

2

IR(KBr): 3000-3600, 2922, 2858, 1618, 1450, 1371, 1285, 1231 cm"¹.

実施例 13

[0081] 5 クロロー 3— ( 1 ドデセ -ル) 2. 4—ジヒドロキシー 6 メチルベンズアルデヒド（化合物番吾： 200— 12)

5 クロ口— 2, 4—ジヒドロキシー 3— ( 1ーヒドロキシドデシル)—6 メチルベンズアルデヒド（33mg, 0. 089mmol)を、 85%リン酸（0. 024ml)存在下、酢酸（2ml)中、還流温度で 1. 5時間攪拌した。室温に冷却し、酢酸ェチルで抽出、後処理後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム）により精製し、 5—クロ口— 3— (1—ドデセ-ル )-2, 4ージヒドロキシー6 メチルベンズアルデヒド（24mg,収率 76%)を得た。

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06CST0/l700Zdf/X3d 83 09..C0/S00Z OAV [0100] [化 23]

5-Chloro— 2, 4-dihydroxy— 6— methy卜 3- (卜 noneny benzaldeyde (200-9)

[0101] Mp 79.5-80.5°C

^JH NMR (CDCl ) δ 0.88 (t, J = 6.5 Hz, 3H, - (CH ) CH ), 1.23—1.40 (m, 8H, -(CH

3 2 4 3 2

) CH ), 1.42-1.55 (m, 2H, C(3)- CH=CH- CH - CH -), 2.22-2.30 (m, 2H,

4 3 2 2

C(3)-CH=CH-CH―)， 2.62 (s, 3H， C(6)- CH )， 6.52 (d, J = 16.2 Hz, IH, C(3)-CH

一 2 3

=CH - CH -), 6.57 (s, 1H， C(4)- OH), 6.65 (dt， J = 6.5, 16.2 Hz, C(3)-CH=CH-CH

2 2

-), 10.15 (s, IH, CHO), 13.04 (s, IH, C(2)- OH); IR(KBr)： 3200-3600, 2922, 2850, 1614, 1416, 1232, 1134, 980, 793 cm"¹.

MS m/z 312 (M+2, 9)， 310 (M+, 25), 201 (35)， 199 (100).

実施例 20

[0102] 5—クロロー 3— ( 1ーデセ -ル)—2. 4—ジヒドロキシー 6—メチルベンズアルデヒド（化合物番号： 200 - 10)

[0103] [化 24]

5-Chloro-3-(l-decenyl) -2, -dihydroxy-6-methylbenzaldeyde (200-10)

[0104] Mp 83-84°C 1H NMR (CDC1 ) δ 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H, - (CH ) CH ), 1.22—1.40 (m, 10H, - (CH

3 2 5 一 3 一

) CH ), 1.45-1.55 (m, 2H, C(3)— CH=CH— CH— CH -), 2.22-2.30 (m, 2H,

2 5 3 2 ― 2

C(3)-CH=CH-CH -), 2.62 (s, 3H, C(6)- CH ), 6.52 (d, J = 16.2 Hz, IH, C(3)- CH

一 2 3 ―

=CH - CH -), 6.57 (s, IH, C(4)— OH), 6.65 (dt, J = 6.5, 16.2 Hz, C(3)— CH=CH— CH

2 ― 2

- ), 10.15 (s, IH, CHO), 13.04 (s, IH, C(2)- OH); IR(KBr) 3200-3600, 2922, 2850, 1617, 1420, 1231, 1142, 975, 595 cm"¹.

元素分析： (実測値） C, 66.38; H, 7.60; CI, 10.85%. (C H O CI:に対する計算値

18 25 3

) C, 66.55; H, 7.76; CI, 10.91%

実施例 21

[0105] 2. 4ージヒドロキシー 3—（1ーヒドロキシドデシル）ベンズアルデヒド（化合物番号： 201—

121

[0106] [化 25]

2, 4-Dihydroxy-3-(l-hydroxydodecyl) benzaldebyde (201-12)

[0107] 2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド（1.39 g, 10.0 mmol)と、ドデカナール (2.21 g, 12.0 mmol)、塩化カルシウム 2水和物 (1.03 g, 7.0 mmol)をメタノール（21 ml)〖こ溶力し、 0 (Cにて水酸ィ匕カリウムメタノール溶液（1.0 M, 14 ml)をカ卩え、 24時間攪拌した。 1 M塩酸で酸性にして酢酸ェチルで抽出、後処理後、粗生成物（2.84 g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =5 : 1)により精製し、 2,4-ジヒドロキシ -3-(1-ヒドロキシドデシル)ベンズアルデヒド (無色固体 1.65 g,収率 51%)と、 2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド（552 mg,回収率 40%)を得た。

Mp 94-95 °C

^JH NMR (CDC1 ) 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H,— (CH ) CH ), 1.20—1.55 (m, 18H,— CH

3 2 10 一 3 2

- (CH ) CH ), 1.73-1.91 (m, 2H, C(3)- CH(OH)- CH -), 2.59 (d, J = 3.5 Hz, IH, 一 2 9 3 一 2

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06CST0/l700Zdf/X3d 3ε 09..C0/S00Z OAV [0115] [化 28]

3-Chloro-4, 6-dihydroxy-5-(l-hydroiy-3, 7-dimethyl-6-octenyl)-2- methylbenz aldehyde (220)

[0116] 無色シロップ状液体（Colorless syrup)

^JH NMR (CDCl ) 0.98 and 0.99 (two d, J = 6.4 Hz, 3H, CHC一H ), 1.15—1.50 (m,

3 3

2H), 1.56-1.77 (m + s ( 1.595 and 1.602, CH ) + s ( 1.67 and 1.68, CH ), 8H),

3 3

1.84-2.09 (m, 3H), 2.57 (s, 3H, C(2)- CH ), 3.23 (br s, IH, C(3)-CH(OH)-),

3

5.05-5.11 (m, IH,— C一H=C(CH ) ), 5.40—5.45 (m, IH, C(3)— CH(OH)— ), 7.45 (s, IH,

3 2 一

C(6)-H), 9.87 and 9.99 ( two br s, IH, C(4)- OH), 10.08 and 10.09 (two s, IH, CHO), 12.77 and 12.78 (two s, IH, C(2)— OH).

実施例 25

[0117] 3—クロロー 4. 6—ジヒドロキシ一 5— (1—ヒドロキシー 3. 7 ジメチルー 6—ォクテュル)一 2 メチルベンズアルデヒド（化合物番号： 203-12)

[0118] [化 29]

5-Chl oro-3- (1-dodeceny 1) -2, 4-d i hydroxybenza 1 dehyde (203-12)

[0119] 5-クロ口- 2,4-ジヒドロキシ- 3- (1-ヒドロキシドデシル)ベンズアルデヒド (300 mg, 0.84 mmol)を、 85%リン酸 (0.81 ml)存在下、酢酸 (2 ml)中、還流温度で 1時間攪拌した。室温に冷却し、飽和食塩水（20 ml)をカ卩ぇ酢酸ェチルで抽出、後処理した。粗生成物（ 292 mg)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 10： 1)により精製し、 5-クロ口- 3-(1-ドデセ -ル) -2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド (淡黄色固体 238 mg,収率 84%)を得た。

Mp 84-85 °C

^JH NMR (CDCl ) 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H, - (CH ) CH ), 1.22—1.40 (m, 14H,— (CH )

3 2 7 3 2 7

CH ), 1.43-1.55 (m, 2H, C(3)- CH=CH- CH - CH -), 2.20-2.30 (m, 2H,

3 2 一 2

C(3)-CH=CH-CH -), 6.45 (s, 1H, C(4)- OH), 6.53 (d, J = 16.3 Hz, 1H, C(3)- CH

一 2 一

=CH - CH -), 6.70 (dt, J = 7.0, 16.3 Hz, C(3)— CH=CH— CH - ), 7.38 (s, 1H,

2 2

C(6)-H), 9.67 (s, 1H, CHO), 11.88 (s, 1H, C(2)- OH); IR(KBr) 3100-3600, 2926, 2847, 1630, 1601, 1456, 1265, 1171, 1084, 974 cm"¹.

元素分析： (実測値） C, 67.06; H, 7.89; CI, 10.30%. (C H CIOに対する計算値） C,

19 27 3

67.34; H, 8.03; CI, 10.46%.

実施例 26

[0120] 3—クロ口一 5— (3. 7 ジメチルー 1ーォクテュル) 4. 6—ジヒドロキシー 2 メチルベンズアルデヒド (化合物番号： dl-223)

[0121] [化 30]

3-Chloro-5-(3, 7-dimethyl-l-octenyD- 4, 6-dihydroiy-2-methylbenzaldehyde (dl- 223)

[0122] 3-クロ口- 5- (1-ヒドロキシ- 3,7-ジメチル- 6 -オタテュル)- 4,6-ジヒドロキシ- 2-メチルベンズアルデヒド（220) (196 mg, 0.57 mmol)のエタノール（1.5 ml)溶液を、 5% Pd/C (50 mg)存在下、水素雰囲気下で 0°Cにて 2時間攪拌した。セライトを用いて触媒をろ別した後、濃縮して粗生成物（188 mg)を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =20 : 1)により分取し、 3-クロ口- 5- (1-ヒドロキシ- 3,7-ジメチルォクチル)- 4,6-ジヒドロキシ -2-メチルベンズアルデヒド（222,ジァステレオマー混合物、赤色シラップ 69 mg,粗収率 35%)を得た。

[0123] この粗生成物にっ、て、 5-クロ口- 3-(1-ドデセ -ル) -2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド (203-12)合成と同様の脱水反応を実施し、目的とする 3-クロ口- 5-(3,7-ジメチル -1 -オタテュル)- 4,6-ジヒドロキシ- 2-メチルベンズアルデヒド (223)を合成した。

黄色固体 (Yellow solid)

^JH NMR (CDCl ) 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 6H, CH(CH ) ), 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CH

3 3 2 3

), 1.14-1.20 (m, 2H), 1.29—1.40 (m, 4H), 1.53 (sep, J = 6.7 Hz, IH, CH(CH ) ),

3 2

2.28-2.35 (m, IH), 2.62 (s, 3H, C(2)- CH ), 6.48 (d, J = 16.4 Hz, IH, C(5)- CH

3 一

=CH- ), 6.53 (dd, J = 6.7, 16.4 Hz, IH, C(5)-CH=CH-), 6.60 (br s, IH, C(4)— OH), 10.15 (s, IH, CHO), 13.04 (s, IH, C(2)- OH).

実施例 27

[0124] 3—クロ口— 5— (3. 7—ジメチルォクチル) 4. 6—ジヒドロキシ— 2 メチルベンズァルデヒド（テトラヒドロコレトク口リン B) (化合物番吾： dl— 218)

[0125] [化 31]

3 - Chloro - 5- (3， 7-dimethyloctyl)-4, 6-d i hydr oxy-2-me t hy 1 benz a 1 dehyde

(tetrahydrocol letochlorin B) (rf/-218)

[0126] H. Saimoto et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 67, 1178 (1994)に記載のコレトク口リン B ( 991 mg, 3.07 mmol)のエタノール（24.5 ml)溶液を、 5% Pd/C (496 mg)存在下、水素雰囲気下で 0 °Cにて 4.5時間攪拌した。セライトを用いて触媒をろ別した後、濃縮して粗生成物（963 mg)を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:ジェチルエーテル =30 : 1)により精製し、 3-クロ口- 4,6-ジヒドロキシ- 5- (3,7-ジメチルォクチル) -2-メチルベンズアルデヒド (淡黄色固体 220 mg,収率 22%)を得た。

Mp 66-67 °C

1H NMR (CDCl ) 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 6H, CH(CH ) ), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 3H,

3 一 3 2

CHCH ), 1.10-1.57 (m, 10H), 2.60 (s, 3H, C(2)- CH ), 2.61-2.72 (m, 2H), 6.31 (br 一 3 3

s, IH, C(4)-OH), 10.14 (s, IH, CHO), 12.64 (s, IH, C(6)— OH); IR (KBr)

3100-3500, 2951, 1614, 1460, 1421, 1244, 1132 cm"¹; MS m/z 328 (M + 2, 3), 326 (M+, 9), 202 (33), 200 (100).

元素分析： (実測値） C, 66.17; H, 8.50%. (C H CIOに対する計算値） C, 66.14; H,

18 27 3

8.33%.

この他に、 3-クロ口- 4,6-ジヒドロキシ- 2-メチル -5- (1-ノネ-ル)ベンズアルデヒド (200- 9)から 3-クロ口- 4,6-ジヒドロキシ- 2-メチル -5-ノ-ルベンズアルデヒド (215- 9)への還元についても、同様の還元反応により行った。

実施例 28

[0127] 3—クロロー 4. 6—ジヒドロキシー2—メチルー 5—ノ-ルベンズアルデヒド（化合物番吾： 2

15—9)

[0128] [化 32]

3— Chloro-4, 6-d i hydroxy-2-ine t hy 1 -5-nony 1 benz a 1 dehyde (215-9)

[0129] Mp 89-90 °C

^JH NMR (CDCl ) 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H, - (CH ) CH ), 1.23—1.40 (m, 14H,— (CH )

3 2 7 3 2 7 CH ), 2.60 (s, 3H, C(2)-CH ), 2.66 (d, J = 7.7 Hz, 2H, C(3)- CH -), 6.30 (s, IH,

3 3 2

C(4)-OH), 10.14 (s, IH, CHO), 12.65 (s, IH, C(6)- OH); IR(KBr)： 3100-3600, 2922, 2845, 1609, 1468, 1423, 1240, 1132 cm"¹; MS m/z 314 (M + 2, 3), 312 (M+, 9), 201 (39), 199 (100).

実施例 29

[0130] 3—クロロー 4. 6—ジヒドロキシ一 2—メチルー 5—「3—メチルー 7— (テトラヒドロ一 5. 5—ジメルー 4 ォキソ 2—フラ -ル）ォクチル Ίベ:

^ )^ : 212)

[0131] [化 33]

3-Chloro- 4, 6-dihydroiy-2-methyl-5-[3-methyl-7-(tetraliydro-5, 5-dimethyl-4-oio- 2-furanyl) octyl] benzaldehyde (tetrahydroascofuranone, THAF) (212)

[0132] ァスコフラノン（1058 mg, 2.52 mmol)のエタノール（201 ml)溶液を、 5% Pd/C (453 mg)存在下、水素雰囲気下で 0 (Cにて 3時間攪拌した。セライトを用いて触媒をろ別した後、濃縮して粗生成物（1178 mg)を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1)により精製し、 3-クロ口- 4,6-ジヒドロキシ- 2-メチル -5- [3-メチル -7- (テトラヒドロ- 5,5-ジメチル- 4-ォキソ -2-フラ -ル)ォクチル]ベンズァルデヒド (ジァステレオマー混合物、黄色シラップ 262 mg,収率 25%)を得た。

JH NMR (CDCl ) 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 1.1H, CHCH ), 0.955, 0.960, 0.98 (three d, J

3 3

= 6.5 Hz, 4.9H, CHCH ), 1.05—1.83 (m + s ( 1.20, CH of tetrahydroluran moiety)

■3 3

+ s ( 1.27, CH of tetrahydroluran moiety), 16H), 2.11—2.32 (m + s ( 2.17, C(2)- CH

3 3

), 3.1H), 2.39-2.50 (m, IH), 2.59-2.78 (m + s ( 2.60, C(2)- CH ), 2.9H), 3.94—4.05

3

(m, IH, C(2)-H of tetrahydroluran moiety), 6.40 (br s, IH, C(4)— OH), 10.14 (s, IH, CHO), 12.65 (s, IH, C(6)- OH); IR (neat) 3200-3600, 2934, 1751 , 1626, 1460, 1420, 1246 cm"¹; MS m/z 426 (M+2, 1), 424 (M+, 3), 201 (39), 199 (100).

元素分析： (実測値） C, 64.72; H, 7.68; CI, 8.42%. (C H CIOに対する計算値） C,

23 33 5

65.01; H, 7.83; CI, 8.34%.

実施例 30

[0133] 3—ク口口 6 ヒド、口キシー 4ーメトキシー 2—メチノレー 5—「（E. E)— 3—メチノレー 7 (テトラヒドロ— 5. 5—ジメチルー 4 ォキソ—2—フラ -ル)—2. 6—ォクタジェ -ル Ίベンズアルデヒド（4 O メチルァスコフラノン）（化合物番号： 211)

[0134] [化 34]

OMe

3-Chloro- B-hydroxy-4-methoxy-2-methyl-5-[(£', ^-3-methyl-7- (tetrahydro-5, 5— dimethyl-4-oxo-2-furanyl)-2, 6-oc t ad i eny 1 ] enz a 1 dehyde (4-0-methylascofuranone) (211)

[0135] ァスコフラノン（52 mg, 0.12 mmol)に硫酸ジメチルのアセトン溶液（0.012 M, 20 ml) を加え、炭酸カリウム（16 mg, 0.11 mmol)存在下、還流温度で 1時間攪拌した。酢酸ェチル、飽和食塩水を加え、抽出、乾燥、濃縮し、粗生成物（65 mg)を得た。シリカゲル薄層クロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =5： 1)により精製し、 3-クロ口？ 6- ヒドロキシ- 4-メトキシ- 2-メチル -5- [(Ε,Ε)- 3-メチル -7- (テトラヒドロ- 5,5-ジメチル- 4- ォキソ -2-フラ-ル)- 2,6-ォクタジェ -ル]ベンズアルデヒド（黄色シラップ： 50 mg,収率 93%)を得た。

1H NMR (CDC1 ) 1.22 (s, 3H, CH ), 1.28 (s, 3H, CH ), 1.62 (s, 3H, CH ), 1.79 (s,

3 3 3 3

3H, CH ), 2.00-2.07 (m, 2H), 2.09-2.20 (m, 2H), 2.35 (dd, J = 10.2, 18.2 Hz, 1H,

3

H-C(3)-H of tetrahydroluran moiety), 2.41 (dd, J = 6.4, 18.2 Hz, 1H, H-C(3)-H of tetrahydroluran moiety), 2.64 (s, 3H, C(2)- CH ), 3.38 (d, J = 6.9 Hz, 2H, C(5)- CH

3 2

-), 3.86 (s, 3H, OCH ), 4.50 (dd, J = 6.4, 10.2 Hz, 1H, C(2)-H of tetrahydroluran

ο

〕6εΐο _0_

Tつ i) a ム一 , iH ίζη ·%ει·8 'ID 'ιζτ 'Ν : 6·9 Ή ' ετθ 'つ（軍翥

οε ζζ

2 · ^ ONID Η D) ·%εε·8 'ID :90·ε 'Ν ·86"9 Ή -80X9 腿第)：措峯

•(HO- ('9)つ 'HI 's) 2 Ϊ '(N=HD 'Ηΐ 's)

'(HO— N Ήΐ 's) S9"Z '(HO— ( )つ 'Ηΐ 's) Ζ6·9 '(Ηΐ '^Η 6·9 = f IS'S '(Ηΐ '^Η S'9

= f 6Γ3 '(H-(S)D 'Ηΐ 'ΖΗ ·6 '8·9 = f 'ΡΡ) SS^ -HD-^V 'ΗΖ '^ΖΗ 6·9 = f 'Ρ)

WZ '(H-(^)D-H 'Ηΐ 'ΖΗ Z'Sl '8·9 = f 'ΡΡ) WZ '(H-(^)D-H 'Ηΐ '^Η Z'Sl 'V6 = ί 'ΡΡ) ΖΥΖ '(HD-JV Ήε 's) ^ '{ΗΖ 'ω) OS — 1 '(Η2 'ω) 01 - 66·ΐ '(HD Ήε

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(ΕΐΖ) (ara!iopiB

SQomiJiijOosB) anouBinj-ijig) E-jAq3iiiip-z 'g-oapAqip-g ^-[lAuaipijdaq-g '卜 lAqiara!p

-g 'i-(iAn9qdiAq ani- -iAq aioniin!Axoj Aq-g-AxojpAqip-9 Ί -o JO ι qa-g) -i- ^ '5) ] -9

[9S^ ] [0W0]

06CST0/l700Zdf/X3d 017 09..C0/S00Z OAV トリパノソ一マのシアン耐性キノール酵素に対する新規フエノール誘導体の呼吸阻害効果を組み換え酵素を用いて検討した。結果を表 1に示す。 AFはァスコフラノンを意味する。

[表 1]

抗トリパノソ一マ作用 (IC₅₀)

実施例 34 [0144] 抗トリパノソ一マ作用（グリセロール添加効果)

96穴の培養プレートを用いて、各薬剤を 10mMになるように DMSOで調整し、 T.b.buruceiを 5 X 10⁵Zml添加して 37°Cで 24時間培養して最小有効濃度を算定した。

[0145] グリセロールは 5mM添カ卩して、上記と同様の条件で培養、観察した。結果を表 2に示す。

[0146] [表 2]

表 2. グリセロール mtinによる抗トリパノゾーマ作用

[OH?] ト.の禾 rnの τ '

本発明の化合物は優れた抗トリパノソ一マ活性を有し、トリパノソ一マによって惹起される疾患の予防および治療に極めて有用である。

Claims

請求の範囲 [1] 式 (I)

[化 1]

(式中、

Xは水素原子またはハロゲン原子を表し、

R²は、水素原子または炭素数 1 4のアルキル基を表し、

R³は CHOまたは COOHを表し、および、

R⁴は、—CH = CH—(CH )— CH (式中、 pは 1—12の整数を表す）、または—CH (

2 p 3

OH)— (CH ) CH (式中、は1—13の整数を表す）、ーじ11 (011)—じ11— CH (CH

2 q 3 2

)一 (CH )— CH = C (CH ) 、一 CH = CH— CH (CH )— (CH ) 一 CH (CH ) 、一 (C

3 2 2 3 2 3 2 3 3 2

H )— CH (CH )—（CH )— CH (CH ) 、または (CH ) CHを表す）

2 2 3 2 3 3 2 2 8 3

で示される化合物、または、下記式、

[化 2-1]

[化 2- 2]

OMe

[化 2- 3]

OH で表される化合物、

それらの光学異性体、およびそれらの医薬上許容される塩。

[2] 式（I)において、

Xは水素原子を表し、

R¹は、水素原子を表し、

R²は、炭素数 1 - 4のアルキル基を表し、

R³は CHOを表し、および、

2 q 3

[3] 式（I)において、

Xはハロゲン原子を表し、

R¹は、水素原子を表し、

R²は、炭素数 1 - 4のアルキル基を表し、

R³は CHOを表し、および、

2 q 3

[4] 式（I)において、

Xは水素原子またはハロゲン原子を表し、

R¹は、水素原子を表し、

R²は、水素原子または炭素数 1 4のアルキル基を表し、

R³は CHOを表し、および、 R⁴は、 CH = CH— (CH ) CH (式中、 pは 1—12の整数を表す)を表す、請求項

2 p 3

[5] 下 ci式、

[化 3-1]

[化 3- 2]

OH OH

HC

0

[化 3- 3]

力選択される、請求項 1記載の化合物、その光学異性体、およびそれらの医薬上許容される塩。

[6] 式 (I)

[化 4]

(り

(式中、

Xは水素原子またはハロゲン原子を表し、

R¹は、水素原子または (C H ) R' (nは 1 5の整数、 R'は水素原子または n個の

2n 炭素原子の、ずれか一つに置換されて、る基 COOR' '、ここでは R' 'は水素原子または炭素数 1 4のアルキル基を意味する力または COR"' (R" 'はピリジル基、炭素数 1 4のアルキル基で置換されたァミノ基、ベンゼン環の炭素原子上にハロゲン原子を有するフエノキシアルキル基またはベンゼン環の炭素原子上に炭素数 1 4のアルコキシ基あるいは炭素数 1 4のアルコキシカルボ-ル基を有するフ -ル基を意味する）を表し、

R²は、水素原子または炭素数 1 4のアルキル基を表し、

R³は CHOまたは COOHを表し、および、

2 p 3

2 q 3 2

3 2 2 3 2 3 2 3 3 2

H )— CH (CH )—（CH )— CH (CH ) 、または (CH ) CHを表す）

2 2 3 2 3 3 2 2 8 3

で示される化合物、または、下記式、