WO2005028412A1 - Método de purificación de diacereina cruda por la vía del tolueno - Google Patents

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WO2005028412A1
WO2005028412A1 PCT/MX2004/000058 MX2004000058W WO2005028412A1 WO 2005028412 A1 WO2005028412 A1 WO 2005028412A1 MX 2004000058 W MX2004000058 W MX 2004000058W WO 2005028412 A1 WO2005028412 A1 WO 2005028412A1
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diacerein
water
toluene
purification
acetylation
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PCT/MX2004/000058
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Inventor
Umberto Bruno Casazza Fanchini
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Interquim, S.A. De C.V.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C67/58—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by liquid-liquid treatment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes

Definitions

  • This invention relates to methods of purification of insoluble or water-soluble substances to be used as an active compound of a medicament, particularly, it relates to the purification of diacerein.
  • Anthraquinones and their derivatives are useful in the treatment of arthritis symptoms, in particular 1, 8-di idroxy and 1,8-diacetoxiantraquinones, especially 1, 8-diacetoxy-3-carboxiantraquinone, known as diacerein .
  • diacerein The synthesis of diacerein is carried out through the oxidation of aloe-emodin with hexavalent chromium according to "Pharmazeutician Wirkstoffe, Synthesen, Patent, Anwedungen", George Thieme Verlag, Stuttgart-New York, 1982-1987; or of the triacyl aloe-emodin, obtained by acetylation of aleo-emodin.
  • the aloe-emodin is obtained by synthesis with a ferric acid, for example FeCl3, which is a different method than the synthesis with chromium VI, in addition triacetyl aloe-emodin is an intermediate in the synthesis of Diacerein
  • the method of the present invention is used to purify diacerein.
  • triacetyl aloeemodine is purified by crystallization using toluene alone or mixed with methanol which is heated until it reaches total dissolution and is allowed to cool until it precipitates, subsequently crystallized a second time with a mixture of toluene / methanol, It is heated and allowed to cool until it crystallizes.
  • the first drawback of this method is the dissolution of the active compound directly in toluene, that is, the use of toluene in solid triacetyl aloeemodine, which does not allow the extraction to be effective. On the other hand, only two extractions are performed.
  • the technical problem is that, by the method of synthesis via chromium VI, diacerein is mainly contaminated with chromium and with the current methods to purify it, an amount of chromium is eliminated and another quantity of metal is trapped in the crystals of Diacerein Chromium is polluting for the environment and is toxic to living things, including man. Therefore it requires a purification method that provides diacerein with high degree of purity and high water solubility.
  • the filtrate is washed with acetic acid and subsequently with water, triethylamine dissolved in acetone is added and precipitated with phosphoric acid in 4 to 8% aqueous solution, washed with water and dried.
  • diacerein is obtained with a yield of 80 to 90%, with a minimum purity of 99.7%, aloe-emodin less than 70 ppm and less than 15 ppm of chromium.
  • diacerein is obtained with a weight / weight yield of 90 to 93%, average purity of 99.17%, 7 at 10 ppm of aloe-emodin and 20 to 25 ppm of chromium, which is an advantage over the prior art.
  • European patent EP 754 173 Bl that matured from international application number PCT / IB96 / 00093, international publication number WO 96/24572 Al, entitled “Diacerein purification process", requested by STEBA BEHEER BV and published on April 14 of 1999, claims a process for purifying diacerein which consists in suspending the crude diacerein in an organic solvent and water, the solvent may be acetone, methyl ethyl ketone, ethanol or dimethylacetamide; he a solution is obtained by adding a tertiary amine, subsequently the diacerein is precipitated as an alkali metal or alkaline earth metal salt, finally dissolved in water, to obtain the diacerein in acidic medium.
  • dissolving the diacerein salt in water prior to acidification generates partial deacetylation with the consequent formation of impurities that cause loss of the final amount of the product of approximately 0.5 to 5%, statistically equivalent to a loss of 2%.
  • Diacerein remains stable when it passes from neutrality to acidity, but it is rapidly deacetylated even in slightly basic medium and the basicity produced by the sodium salt of diacerein is sufficient to generate hydrolysis, in this way, any subsequent acetylation is complex, incomplete and causes loss of the product.
  • the drawback of this technique is that after salification the product precipitates, which does not allow the chromium formed in the synthesis to be separated, in addition, the above-mentioned thing regarding the acetylation and the basic and acid hydrolysis is applicable.
  • the technique of the present invention allows chromium and aloe-emodin to be eliminated by diluting and precipitating diacerein.
  • 1- Provide a method to purify diacerein with a high degree of purity.
  • 2- Provide a method to purify diacerein and obtain it with an average purity of 99.17%.
  • 3- Provide a method to decrease the concentration of aloe-emodin to maximum 10 ppm
  • 4- Provide a method to decrease the concentration of chromium to maximum 25 ppm.
  • the method of purification of crude diacerein via toluene consists of the following stages:
  • Stages of the purification method a) The crude diacerein is dissolved in acetone / water b) The pH is adjusted with a tertiary amine in acetone c) It is stirred for about six hours d) A water immiscible organic solvent is added and stirring e) The organic solvent phase is separated from the acetone / water phase f) The extraction is repeated with the water immiscible organic solvent 5 to about 15 times and on each occasion the organic phase is separated from the acetone phase / water g) The organic phase is continuously separated and the diacerein crystallizes from the acetone / water phase by changing the pH from neutral to acid with a strong acid h) The crystallized product is centrifuged or filtered, washed with water and dry
  • the crude diacerein obtained by acetylation and chromic oxidation is dissolved wet in a 1/1 acetone / water mixture, in about 13 volumes of mixture with respect to the dry diacerein, the order is adjusted around 6.6 to 7.2, preferably from 7.0 to 7.2 with a solution of a tertiary amine in acetone and in about six hours a complete solution is obtained, as tertiary amine some can be used trialkylamine with Cl-4 alkyl groups, preferably of the trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, methyldiethylamine, diethylpropylamine group, of which triethylamine is preferred.
  • the diacerein is purified by organic extraction with a water immiscible solvent, which is chosen from the group consisting of benzene, toluene, xylene, isobutylacetate and ethyl acetate, of which toluene is preferred .
  • a water immiscible solvent which is chosen from the group consisting of benzene, toluene, xylene, isobutylacetate and ethyl acetate, of which toluene is preferred .
  • the diacerein is crystallized in water at a pH between about 2.5 and about 3.0 with a strong acid such as sulfuric, hydrochloric or phosphoric acid, 80% phosphoric acid is preferred . It is centrifuged or filtered, washed with water and dried.
  • the extraction is liquid / liquid, which is more efficient than a liquid / solid extraction, so it is important to dilute the diacerein before adding the organic solvent, instead of dissolving the diacerein directly in the organic solvent.
  • Alkaline diacerein salts are insoluble in the acetone / water mixture.
  • the alkali salt of triethylamine is insoluble or partially soluble in water, while in the acetone / water mixture it dissolves easily. This is why the triethylamine salt is dissolved in acetone / water and then the diacerein in this solution, without this step a good yield of diacerein, nor a high degree of purity cannot be guaranteed.
  • aloe-emodin is a molecule similar to diacerein, the difference lies in the alcoholic group, instead of the carboxylic group, in practice it is an oxidation Incomplete alcoholic group.
  • chromium Another important impurity is chromium, it is conjugated to diacerein or free as chromium salt
  • diacerein forms complexes with some metals such as Mg, Ca, Fe, Cr, etc.
  • Diacerein as the salt of a tertiary amine dissolved in the appropriate medium, allows to remove the impurities from the diacerein crystal and the impurities present in the solution before the crystals form, so that they are not trapped by them, as well as the impurities not salifiable such as aloe-emodin.
  • Chromium and chromium (III) conjugated diacerein readily passes to the extraction solvent that also extracts much of the acetone present in the solution mixture.
  • Part of the diacerein passes through the separate solvent, and can be easily recovered by varying the pH from neutral to acid with a strong acid, added in the same solvent.
  • a weight / weight yield of 90 to 93% is generally obtained after purification, with an aloe-emodin content between 7 and 10 ppm and between 20 and 25 ppm chromium.
  • This procedure can be repeated or increase the number of extractions to further reduce the impurity content.

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Abstract

Un método de purificación de diacereina cruda por la vía del tolueno que consiste en disolver la diacereina cruda en acetona/agua 1:1 en aproximadamente 13 volúmenes de mezcla respecto a la diacereina, se ajusta el pH entre 6.6 y 7.2, preferentemente de 7.0 a 7.2 con una amina terciaria en acetona, como amina terciaria se puede emplear alguna trialquilamina con grupos alquilo de C1-4, preferentemente del grupo trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, metildietilamina, dietilpropilamina, de las cuales se prefiere trietilamina, se mantiene en agitación hasta disolución total de la diacereina, se agrega un disolvente orgánico inmiscible en agua y se agita, se realizan entre 5 y alrededor de 15 extracciones continuas con el disolvente orgánico inmiscible en agua y se agita, se realizan entre 5 y alrededor de 15 extracciones continuas con el disolvente orgánico y en cada una se separa la fase orgánica; la diacereina se cristaliza en la fase acetona/agua al cambiar el pH de neutro a ácido con un ácido mineral fuerte seleccionado entre clorhídrico, sulfúrico y fosfórico, el producto cristalizado se centrífuga o se filtra, se lava con agua y se seca. Por este método se obtiene diacereina con rendimiento de 90-93%, pureza promedio de 99.17%, un contenido de aloe-emodina de 7-10 ppm y un contenido de cromo entre 20 y 25 ppm.

Description

MÉTODO DE PURIFICACIÓN DE DIACEREINA CRUDA POR LA VIA DEL TOLUENO
CAMPO DE LA INVENCIÓN: Esta invención se relaciona con métodos de purificación de sustancias insolubles o poco solubles en agua que van a utilizarse como compuesto activo de un medicamento, particularmente, se refiere a la purificación de diacereina.
ANTECEDENTES: Las antraquinonas y sus derivados son útiles en el tratamiento de los síntomas de la artritis, en particular las 1, 8-di idroxi y 1,8- diacetoxiantraquinonas, especialmente la 1, 8-diacetoxi- 3-carboxiantraquinona, conocida como diacereina.
Estos compuestos tienen el inconveniente de que no son solubles en agua o son muy poco solubles y por lo tanto no se pueden purificar fácilmente, por lo cual se han propuesto varios métodos de purificación con el fin de obtener un producto puro y soluble en agua.
La síntesis de la diacereina se realiza por la vía de la oxidación de aloe-emodina con cromo hexavalente según "Pharmazeutische Wirkstoffe, Synthesen, Patente, Anwedungen" , George Thieme Verlag, Stuttgart-New York, 1982-1987; o del triacil aloe-emodina, obtenido por acetilación de aleo-emodina.
La patente europea EP 928 781 Bl, otorgada a Laboratoire Medidom S. A., el 27 de marzo de 2002, intitulada "Proceso para la preparación de reinas y sus diacilo derivados" , protege un proceso que incluye tolueno para la purificación de, en este caso, triacetil aloe-emodina. La triacetil aloe-emodina químicamente difiere de la diacereina en que presenta un hidroxilo en lugar del carboxilo de la diacereina. En la patente EP 928 781 Bl la aloe-emodina se obtiene por síntesis con un ácido férrico, por ejemplo FeCl3, el cual es un método diferente a la síntesis con cromo VI, además la triacetil aloe-emodina es un intermediario en la síntesis de diacereina. El método de la presente invención se emplea para purificar diacereina.
En la mencionada patente europea la triacetil aloe- emodina se purifica por cristalización empleando tolueno solo o mezclado con metanol que se calienta hasta alcanzar disolución total y se deja enfriar hasta que precipite, posteriormente se cristaliza por segunda vez con una mezcla de tolueno/metanol, se calienta y se deja enfriar hasta que cristalice.
El primer inconveniente de este método es la disolución del compuesto activo directamente en tolueno, esto significa, el empleo del tolueno en la triacetil aloe- emodina sólida, lo cual no permite que la extracción sea eficaz. Por otro lado, se realizan únicamente dos extracciones .
El problema técnico está en que, por el método de síntesis por la vía del cromo VI, la diacereina se contamina principalmente con cromo y con los métodos actuales para purificarla se elimina una cantidad del cromo y otra cantidad del metal queda atrapado en los cristales de diacereina. El cromo es contaminante para el medio ambiente y es tóxico para los seres vivos, incluyendo al hombre . Por lo tanto se requiere de un método de purificación que proporcione diacereina con alto grado de pureza y alta solubilidad en agua.
La solicitud internacional número PCT/EP01/06019, número internacional de publicación WO 01/96276 Al, intitulada "Un proceso para la purificación de diacereina", solicitada por SYNTECO SPA y publicada el 20 de diciembre de 2001, reivindica un proceso para purificar diacereina, en el cual la diacereina cruda se disuelve en anhídrido acético/ácido acético o anhídrido acético sólo en caliente, se le agrega ácido etilendiamintetraacético (EDTA) , para remover el cromo liberado de la síntesis de diacereina, el filtrado se realiza en caliente y posteriormente se deja enfriar y la diacereina se cristaliza. Según esta solicitud de patente se obtiene el producto con pureza de 99.8%, menos de 70 ppm de aloe-emodina y menos de 15 ppm de cromo, analizado por absorción atómica.
El método descrito en la solicitud de patente WO 01/96276 presenta los inconvenientes de que si la diacereina disuelta en caliente junto con el EDTA se filtran en caliente, el EDTA también arrastra diacereina, con lo cual se disminuye el rendimiento total, por otra parte si el filtrado se realiza una sola vez, al final queda una cantidad de aloe-emodina de hasta 70 ppm.
La solicitud internacional número PCT/EP00/03691, número internacional de publicación WO 00/68179 Al, intitulada "Un proceso para la purificación de diacereina" , solicitada por SYNTECO SPA y publicada el 16 de noviembre de 2000, reivindica un proceso para purificar diacereina. La primera parte de este proceso es muy parecido a la solicitud anteriormente referida; la diacereina cruda se disuelve en una mezcla de anhídrido acético/ácido acético caliente o únicamente anhídrido acético caliente, se le agrega EDTA, para remover el cromo, se filtra en caliente y posteriormente se deja enfriar, se filtra o se centrífuga. En la segunda parte del proceso, el filtrado se lava con ácido acético y posteriormente con agua, se le agrega trietilamina disuelta en acetona y se precipita con ácido fosfórico en solución acuosa al 4 a 8%, se lava con agua y se seca. Según esta solicitud de patente se obtiene diacereina con rendimiento de 80 a 90%, con pureza mínima de 99.7%, aloe-emodina menor a 70 ppm y menos de 15 ppm de cromo.
En la invención de la presente solicitud, a diferencia de las solicitudes internacionales WO 01/96276 y WO 00/68179, no se utiliza EDTA, se obtiene diacereina con rendimiento peso/peso de 90 a 93%, pureza promedio de 99.17%, 7 a 10 ppm de aloe-emodina y 20 a 25 ppm de cromo, lo cual es una ventaja sobre el estado de la técnica.
La patente europea EP 754 173 Bl que maduró de la solicitud internacional número PCT/IB96/00093, número internacional de publicación WO 96/24572 Al, intitulada "Proceso de purificación de diacereina", solicitada por STEBA BEHEER B.V. y publicada el 14 de abril de 1999, reivindica un proceso para purificar diacereina que consiste en suspender la diacereina cruda en un disolvente orgánico y agua, el disolvente puede ser acetona, metiletilcetona, etanol o dimetilacetamida; se obtiene una disolución al agregar una amina terciaria, posteriormente la diacereina se precipita como sal de un metal alcalino o alcalinotérreo, finalmente se disuelve en agua, para obtener la diacereina en medio ácido. Sin embargo, disolver la sal de diacereina en agua previo a la acidificación, genera desacetilación parcial con la consecuente formación de impurezas que ocasionan pérdida de la cantidad final del producto de aproximadamente 0.5 a 5%, estadísticamente equivale a una pérdida del 2%.
Por otra parte, se sabe que la protección de grupos hidroxi por acetilación es reversible, la hidrólisis se realiza aún en medios ligeramente ácidos o básicos. La diacereina permanece estable cuando pasa de neutralidad a acidez, pero se desacetila rápidamente aún en medio ligeramente básico y la basicidad producida por la sal sódica de diacereína es suficiente para generar hidrólisis, de esta manera, cualquier acetilación posterior es compleja, incompleta y ocasiona pérdida del producto.
La diferencia fundamental entre el método de la patente europea EP 754 173 Bl y el de la presente invención, es que en el primero la diacereina se precipita de la sal sódica con los inconvenientes arriba señalados, mientras que el método de la invención la diacereina se purifica por disolución y precipitación repetida.
La solicitud internacional PCT/EP98/03221, número de publicación WO 98/56750, publicada el 17 de diciembre de 1998, reivindica un método para obtener y para purificar diacereina que incluye las etapas de: a) acetilación de aloina para dar acetil- barbaloina b) oxidación de acetil-barbaloina para dar diacereina cruda c) salificación de la diacereina cruda con una amina orgánica en solución acuosa o acetónica/acuosa d) precipitación de la sal alcalina por la adición de una sal alcalina de un ácido orgánico y tratamiento con un ácido diluido para dar diacereina acida
El inconveniente de esta técnica está en que posterior a la salificación se precipita el producto, lo cual no permite separar el cromo formado en la síntesis, además, es aplicable lo mencionado arriba respecto a la acetilación y la hidrólisis básica y acida. La técnica de la presente invención permite eliminar el cromo y la aloe-emodina al realizar diluciones y precipitaciones de la diacereina.
OBJETIVOS DE LA INVENCIÓN:
1- Proporcionar un método para purificar diacereina con un alto grado de pureza. 2- Proporcionar un método para purificar diacereina y obtenerla con una pureza promedio de 99.17%. 3- Proporcionar un método para disminuir la concentración de aloe-emodina a máximo 10 ppm 4- Proporcionar un método para disminuir la concentración de cromo a máximo 25 ppm. Proporcionar un método en el cual después de la purificación se pueda obtener diacereina con 90 a 93% de rendimiento en peso.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
El método de purificación de diacereina cruda por la vía del tolueno consta de las siguientes etapas:
Etapas del método de purificación: a) La diacereina cruda se disuelve en acetona/agua b) Se ajusta el pH con una amina terciaria en acetona c) Se agita durante alrededor de seis horas d) Se le agrega un disolvente orgánico inmiscible en agua y se agita e) Se separa la fase del disolvente orgánico de la de acetona/agua f) Se repite la extracción con el disolvente orgánico inmiscible en agua de 5 a alrededor de 15 veces y en cada ocasión se separa la fase orgánica de la fase acetona/agua g) La fase orgánica se separa continuamente y la diacereina se cristaliza de la fase acetona/agua al cambiar el pH de neutro a ácido con un ácido fuerte h) El producto cristalizado se centrífuga o se filtra, se lava con agua y se seca
La díacereina cruda obtenida por acetilación y oxidación crómica se disuelve húmeda en una mezcla acetona/agua 1/1, en alrededor de 13 volúmenes de mezcla respecto a la diacereina seca, se ajusta el pide alrededor de 6.6 a 7.2, preferentemente de 7.0 a 7.2 con una solución de una amina terciaria en acetona y en alrededor de seis horas se obtiene una disolución completa, como amina terciaria se puede emplear alguna trialquilamina con grupos alquilo de Cl-4, preferentemente del grupo trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, metildietilamina, dietilpropilamina, de las cuales se prefiere trietilamina.
Una vez que la diacereina está completamente disuelta, se purifica por medio de extracción orgánica con un disolvente inmiscible en agua, el cual se escoge del grupo que consiste en benceno, tolueno, xileno, isobutilacetato y etil acetato, de los cuales se prefiere el tolueno.
Al utilizar el disolvente orgánico inmiscible en agua cuando la diacereina está completamente disuelta en la mezcla de amina terciaria/acetona se favorece la extracción de la diacereina y se evita el inconveniente de la disolución del compuesto activo directamente en el disolvente orgánico; esto significa que por ejemplo, si se selecciona tolueno, el empleo del tolueno en una diacereina sólida no permite que la extracción sea eficaz, una cantidad apreciable de los contaminantes no se disuelve en el tolueno y queda atrapada en los cristales de la diacereina.
Sorpresivamente se encontró que mayor número de extracciones libera mayor cantidad de cromo, aloe- emodina y otras impurezas atrapadas en el cristal de diacereina y, por lo tanto, se obtiene una diacereina con mayor grado de pureza.
Para realizar la extracción de diacereina con tolueno, se agrega a la disolución 1.6 volúmenes de tolueno respecto a la diacereina seca, se agita y se separa la fase de tolueno de la solución acetona/agua, se realizan de 5 a alrededor de 15 extracciones repetidas con la misma cantidad de tolueno y la misma relación de tolueno y diacereina seca, preferiblemente un mínimo de 10 extracciones repetidas, se ha visto sorpresivamente que mientras más extracciones se realizan con tolueno, se obtiene un producto con mayor pureza y, por lo tanto, con menor concentración de contaminantes.
Después de por lo menos 10 extracciones con tolueno, preferentemente 15 extracciones, la diacereina se cristaliza en agua a un pH entre alrededor de 2.5 y alrededor de 3.0 con un ácido fuerte como ácido sulfúrico, clorhídrico o fosfórico, se prefiere ácido fosfórico al 80%. Se centrífuga o se filtra, se lava con agua y se seca.
En este método la extracción es líquido/líquido, lo cual es más eficiente que una extracción líquido/sólido, por eso es importante diluir la diacereina antes de agregarle el disolvente orgánico, en lugar de disolver la diacereina directamente en el disolvente orgánico.
Las sales alcalinas de diacereina son insolubles en la mezcla acetona/agua. La sal alcalina de trietilamina es insoluble o parcialmente soluble en agua, mientras que en la mezcla acetona/agua se disuelve fácilmente. Esta es la razón por la cual se disuelve la sal de trietilamina en acetona/agua y después la diacereina en esta disolución, sin este paso no se puede garantizar un buen rendimiento de diacereina, ni un alto grado de pureza.
Una de las impurezas más importantes encontradas en la diacereina cruda después de la oxidación crómica es la aloe-emodina, es una molécula similar a la diacereina, la diferencia radica en el grupo alcohólico, en lugar del grupo carboxílico, en la práctica es una oxidación incompleta del grupo alcohólico.
Otra impureza importante es el cromo, se encuentra conjugado a la diacereina o libre como sal de cromo
(III) , la diacereina forma complejos con algunos metales como Mg, Ca, Fe, Cr, etc.
La diacereina como sal de una amina terciaria disuelta en el medio adecuado, permite extraer las impurezas del cristal de diacereina y las impurezas presentes en la disolución antes de que se formen los cristales, para que no sean atrapadas por ellos, así como las impurezas no salificables tales como la aloe-emodina. La diacereina conjugada al cromo y al cromo (III) pasa fácilmente al disolvente de extracción que también extrae gran parte de la acetona presente en la mezcla de disolución.
La continua extracción repetida varias veces por parte del disolvente no mezclado, permite que las impurezas que pasen en este disolvente sean eliminadas por separación del mismo de la fase acuosa.
Parte de la diacereina pasa por el disolvente separado, y puede ser recuperada fácilmente variando el pH de neutro a ácido con un ácido fuerte, agregado en el mismo disolvente.
Por este método, generalmente se obtiene después de la purificación un rendimiento en peso/peso del 90 a 93%, con un contenido de aloe-emodina entre 7 y 10 ppm y entre 20 y 25 ppm de cromo.
Este procedimiento puede repetirse o aumentar el número de extracciones para disminuir aún más el contenido de impurezas .
EJEMPLO 1
100 kg de diacereina cruda húmeda (equivalen a 62 kg de diacereina seca), se disuelven a pH 7.0-7.2 máximo, en una mezcla de 375.8 kg de agua y 441.2 kg de acetona, se emplean 16.33 kg de trietilamina disuelta en 186.2 kg de acetona, a una temperatura entre 23°C y 25°C y durante 6-8 horas.
Cuando la diacereina se ha disuelto completamente, se realizan 10 extracciones con 100 litros de tolueno, empleando 10 litros en cada extracción. Posteriormente, la fase acuosa se lleva a un pH alrededor de 2.8 con ácido fosfórico al 80% y se obtiene un rendimiento de 91% a 92.5% peso/peso, 8 ppm de aloe-emodina, 23 ppm de cromo, pureza de 99.24% y título de 98.55%. Ej emplo 2
En el mismo procedimiento del ejemplo 1 después de la disolución, se realizan 10 extracciones con 100 litros de isobutil acetato empleando 10 litros en cada extracción, después de la cristalización a pH alrededor de 2.5, utilizando ácido sulfúrico al 10 %, se obtiene un rendimiento del 92-93% peso/peso, 9 ppm de aloe- emodina, 23 ppm de cromo, pureza de 99.24% y título de 98.55%.
Ejemplo 3
En el mismo procedimiento del ejemplo 1 después de la disolución, se realizan 10 extracciones con 100 litros de xileno empleando 10 litros en cada extracción, después de la cristalización a pH alrededor de 3.0 utilizando ácido fosfórico al 30 %, se obtiene un rendimiento del 90-92% peso/peso, 8 ppm de aloe- emodina, 24 ppm de cromo, pureza de 98.76% y título de 98.99%.
Ejemplo 4
En el mismo procedimiento del ejemplo 1 después de la disolución, se realizan 10 extracciones con 100 litros de tolueno empleando 10 litros en cada extracción, después de la cristalización a pH alrededor de 2.8 utilizando ácido sulfúrico al 10 %, se obtiene un rendimiento del 90-93% peso/peso, 7 ppm de aloe- emodina, 20 ppm de cromo, pureza de 99.31% y título de 99.44%. Ej emplo 5
En el mismo procedimiento del ejemplo 1 después de la disolución, se realizan 10 extracciones con 100 litros de xileno empleando 10 litros en cada extracción, después de la cristalización a pH alrededor de 2.7 utilizando ácido sulfúrico al 10 %, se obtiene un rendimiento del 91-93% peso/peso, 7 ppm de aloe- emodina, 21 ppm de cromo, pureza de 99.31% y título de 99.44%.
Ejemplo 6
En el mismo procedimiento del ejemplo 1 después de la disolución, se realizan 10 extracciones con 100 litros de etil acetato empleando 10 litros en cada extracción, después de la cristalización a pH alrededor de 2.2 utilizando ácido fosfórico al 80 %, se obtiene un rendimiento del 88-90% peso/peso, 10 ppm de aloe- emodina, 25 ppm de cromo, pureza de 99.16% y título de 98.96%.

Claims

REIVINDICACIONES - Un método de purificación de diacereina cruda por la vía del tolueno, obtenida por acetilación y oxidación crómica, caracterizado porque se realiza en las siguientes etapas: a) La diacereina cruda se disuelve en acetona/agua, b) Se ajusta el pH con una amina terciaria en acetona, c) Se agita durante alrededor de seis horas, d) Se agrega un disolvente orgánico inmiscible en agua y se agita, e) Se separa la fase del disolvente orgánico del acetona/agua, f) Se repite la extracción con el disolvente orgánico inmiscible en agua de 5 a alrededor de 15 veces y en cada ocasión se separa la fase orgánica de la fase acetona/agua, g) La diacereina se cristaliza de la fase acetona/agua al cambiar el pH de neutro a ácido con un ácido fuerte, h) El producto cristalizado se centrífuga o se filtra, se lava con agua y se seca.- Un método de purificación de diacereina cruda por la vía del tolueno, obtenida por acetilación y oxidación crómica, según la reivindicación 1, caracterizado porque en la etapa a) , la diacereina cruda se disuelve húmeda en una mezcla acetona/agua 1/1, en alrededor de 13 volúmenes de mezcla respecto a la diacereina seca y se agita hasta disolución total .- Un método de purificación de diacereina cruda por la vía del tolueno, obtenida por acetilación y oxidación crómica, según la reivindicación 2, caracterizado porque en la etapa b) , se ajusta el pH entre 6.6 y 7.2, preferentemente de 7.0 a 7.2 con una solución de una amina terciaria en acetona.- Un método de purificación de diacereina cruda por la vía del tolueno, obtenida por acetilación y oxidación crómica, según la reivindicación 3, caracterizado porque como amina terciaria se puede emplear alguna trialquilamina con grupos alquilo de Cl-4, preferentemente del grupo trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, metildietilamina, dietilpropilamina, de las cuales se prefiere trietilamina.- Un método de purificación de diacereina cruda por la vía del tolueno, obtenida por acetilación y oxidación crómica, según la reivindicación 2, caracterizado porque en la etapa c) , se deja alrededor de seis horas en agitación para que la diacereina se disuelva completamente .- Un método de purificación de diacereina cruda por la vía del tolueno, obtenida por acetilación y oxidación crómica, según la reivindicación 1, caracterizado porque en la etapa d) , una vez que la diacereina está completamente disuelta, se purifica por medio de extracción orgánica con un disolvente inmiscible en agua, el cual se escoge del grupo que consiste en benceno, tolueno, xileno, isobutilacetato y etil acetato, de los cuales se prefiere el tolueno.- Un método de purificación de diacereina cruda por la vía del tolueno, obtenida por" acetilación y oxidación crómica, según la reivindicación 1, caracterizado porque en la etapa e) , se realiza la extracción de diacereina con el disolvente orgánico inmiscible en agua, se agrega a la disolución 1.6 volúmenes del disolvente orgánico inmiscible en agua respecto a la diacereina seca, se agita y se separa la fase orgánica de la solución acetona/agua, se realizan de 5 a alrededor de 15 extracciones repetidas (etapa f) , con la misma cantidad del disolvente orgánico inmiscible en agua y la misma relación, de éste y diacereina seca.- Un método de purificación de diacereina cruda por la vía del tolueno, obtenida por acetilación y oxidación crómica, según la reivindicación 7, caracterizado porque se prefieren un mínimo de 10 extracciones repetidas.- Un método de purificación de diacereina cruda por la vía del tolueno, obtenida por acetilación y oxidación crómica, según la reivindicación 7, caracterizado porque preferentemente se realizan alrededor de 15 extracciones con el disolvente orgánico.0- Un método de purificación de diacereina cruda por la vía del tolueno, obtenida por acetilación y oxidación crómica, según la reivindicación 1, caracterizado porque en la etapa g) , después de por lo menos 10 extracciones con el disolvente orgánico inmiscible en agua, la diacereina se cristaliza en agua a un pH entre alrededor de 2.5 y alrededor de 3.0 con un ácido fuerte como ácido sulfúrico, clorhídrico o fosfórico.- Un método de purificación de diacereina cruda por la vía del tolueno, obtenida por acetilación y oxidación crómica, según la reivindicación 10, caracterizado porque se prefiere ácido fosfórico al 80%.- Un método de purificación de diacereina cruda por la vía del tolueno, obtenida por acetilación y oxidación crómica, según la reivindicación 1, caracterizado porque en la etapa h) Se centrífuga o se filtra, se lava con agua y se seca.- Un método de purificación de diacereina cruda por la vía del tolueno, obtenida por acetilación y oxidación crómica, según la reivindicación 1, caracterizado porque se obtiene diacereina con un rendimiento del 90% al 93%, de una pureza promedio de alrededor de 99.17%, un contenido de aloe-emodina de alrededor de 7 ppm a 10 ppm y un contenido de cromo de alrededor de 20 ppm a 25 ppm.
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