ES2192496T3 - Un procedimiento para la purificacion de diacereina. - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para la purificación de diacereína bruta, en el que la diacereína se cristaliza a partir de un disolvente que constituido por una mezcla de anhídrido acético/ácido acético o solo anhídrido acético.

Description

Un procedimiento para la purificación de diacereína.

La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la purificación de diacereína.

El procedimiento más conocido para la preparación de diacereína comprende la acetilación de aloína con formación de acetilación (acetilbarbaloína) y después oxidación subsiguiente con ácido crómico.

El procedimiento de purificación se dirige a obtener un producto substancialmente libre de impurezas y, más particularmente, a eliminar aloe-emodina, que se conoce por tener propiedades mutagénicas por encima de valores umbral de 70 ppm, así como a obtener un producto que tiene contenido de cromo por debajo de 50 ppm.

Se conoce un número de procedimientos para la purificación de diacereína en bruto. El documento EP-A-96900687 describe un procedimiento en el que la diacereína está suspendida en una mezcla de disolventes orgánicos y agua, se añade una amina terciaria para obtener una solución, la diacereína se salifica mediante adición de una sal de metal alcalino/alcalinotérreo con un ácido orgánico y finalmente la solución acuosa resultante de la sal de diacereína se hidroliza en medio ligeramente ácido. Se ha observado sin embargo que la disolución de la sal de diacereína en agua, antes de acidificación con ácidos débiles, induce deacetilación parcial con formación consiguiente de una/dos impurezas y pérdida de la valoración del producto (es decir de la pureza) del orden del 0,5 al 5%. Dicha pérdida es estadísticamente aproximadamente el 2%.

Por otro lado, se conoce a partir de la bibliografía química que la protección de la hidrólisis de la acetilación es reversible, debido a la hidrólisis en medio incluso ligeramente ácido o básico. En el caso de diacereína, esto es estable en medio de neutral a ácido, mientras que rápidamente sufre deacetilación en medio incluso ligeramente básico; en particular, la basicidad inducida mediante la sal sódica de diacereína es suficiente para causar deacetilación. Cualesquiera intentos subsiguientes en reacetilación con ácido acético, anhídrido acético o cloruro acético son complejos, incompletos e implican pérdida de rendimiento.

El documento EP 636.602 describe un procedimiento de purificación multietapa que es muy complejo y hace uso de disolventes tóxicos. Más particularmente, la diacereína en bruto se seca y purifica primero mediante disolución en cloruro de metileno y trietilamina, después mediante purificación a través de adición de ácidos. El producto se separa mediante centrifugación, se seca y cristaliza primero con metilcelosolve, se filtra, se seca y se recristaliza con N,N-dimetilacetamida, se filtra de nuevo y se lava repetidamente con agua para eliminar el disolvente, que es de otro modo difícil de eliminar secando.

La Solicitud de Patente Internacional número WO 00/68719, en el nombre del solicitante, describe un procedimiento para la preparación de diacereína altamente pura mediante cristalización simple de diacereína en bruto bien a partir de una mezcla de anhídrido acético/ácido acético, o bien a partir de anhídrido acético solo, en presencia de pequeñas cantidades de ácido etilenodiaminatetraacético (EDTA) para eliminar cualesquiera trazas de cromo a de la oxidación crómica previa de acetilbarbaloína, estando seguida dicha cristalización por disolución en una mezcla de acetona/trietilamina y reprecipitación con ácido fosfórico diluido, con el fin de retirar completamente ácido acético. De acuerdo con dicha solicitud de patente, la diacereína en bruto se disuelve en caliente en 60-100 partes (en peso/volumen) de una mezcla de anhídrido acético/ácido acético en una razón volumen/volumen que varía de 10:90 a 30:70; o en 10-25 volúmenes de ácido acético solo. La solución caliente se añade con 0,05 a 0,2% en peso de EDTA, se compara con diacereína, y el complejo de EDTA-cromo se filtra aparte mientras está caliente. Después de enfriar, el precipitado resultante se filtra o se centrifuga, se lava con ácido acético, después con agua, se disuelve en 10-20 partes por volumen de acetona/trietilamina en una razón que varía de 25:1 a 35:1, después se reprecipita con una solución de acuosa de ácido fosfórico al 4-8%. Después de lavar con agua y de secar, se obtiene diacereína en rendimientos del 80-90%, con 99,7% de pureza mínima, que contiene menos de 70 ppm de aloe-emodina y no más de 15 ppm de cromo, determinado mediante absorción atómica.

Se ha encontrado sorprendentemente, y es el objeto de la invención, que se puede obtener la diacereína altamente pura (pureza no por debajo del 99,8%), en un rendimiento casi cuantitativo, mediante cristalización a partir de bien anhídrido acético/ácido acético o bien de anhídrido acético solo, evitando el tratamiento adicional, complejo con trietilamina/acetona y la reprecipitación con ácido fosfórico. En lugar de lo último, la diacereína cristalizada como anteriormente se lava simplemente en centrífuga con agua.

Cuando la diacereína se obtiene a partir de acetilbarbaloína mediante oxidación crómica, cualesquiera trazas de cromo se retiran mediante adición de EDTA y filtración en caliente del complejo EDTA/cromo, como se describe en el documento WO 00/68179.

De acuerdo con la invención, una parte en peso de diacereína en bruto obtenida por oxidación crómica de acetilbarbaloína se disuelve con calentamiento en 10-30 partes en volumen de anhídrido acético, o en 50-100 partes en volumen de una mezcla de anhídrido acético/ácido acético en razón de volumen que varía de 10:90 a 30:70; cuando la diacereína deriva de oxidación crómica de acetilbarbaloína, se añade ácido etilenodiaminatetraacético (EDTA) en cantidad de 0,05-0,2% en peso (en diacereína), el complejo cromo/EDTA se filtra aparte de la mezcla caliente, que se enfría después a 5-25ºC, el precipitado resultante se centrifuga y se lava concienzudamente con ácido acético, después con agua. La diacereína resultante tiene al menos 99,8% de pureza, y contiene menos de 70 ppm de aloe-emidina y no más de 15 ppm de cromo (absorción atómica).

El procedimiento de la invención es por supuesto útil también para purificar diacereína obtenida a través de otros procedimientos, que no implican la etapa de oxidación crómica. En este caso, la adición de EDTA es superflua.

Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente el procedimiento de acuerdo con la invención.

Ejemplo 1

Se disolvieron 5 kg de diacereína en bruto (obtenida mediante oxidación crómica de acetilbarbaloína, véase documento PCT/EP/03221) se disuelve en 400 litros de una mezcla de ácido acético/anhídrido acético 88,75/11,25 (vol/vol) caliente, se añaden 5 g de ácido etilenodiaminatetraacético a la solución que se filtra mientras está caliente eliminando insolubles (complejo EDTA-cromo), se enfrían a temperatura ambiente, se filtran en centrífuga y se lavan primero con ácido acético, después con agua, y se secan. Se obtienen 4,780 g de diacereína (rendimiento del 95,6%) con valoración del 99,8%, conteniendo < 50 ppm de aloe-emodina y 13 ppm de cromo.

Ejemplo 2

Se sigue el procedimiento del ejemplo 1, usando 85 litros de anhídrido acético el disolvente de cristalización. Además, después de eliminar el complejo EDTA-cromo, la solución se concentra mediante destilación bajo presión reducida a aproximadamente 1/3 del volumen de partida, después se sigue el procedimiento del ejemplo 1. El producto resultante tiene las mismas características de pureza que aquel del ejemplo 1; rendimiento: 93%.

Claims (4)

1. Un procedimiento para la preparación de diacereína altamente pura que comprende las siguientes etapas:

a)

oxidación crómica de acetilbarbaloína,

b)

adición de la solución caliente con 0,05% al 0,2% en peso (en diacereína) de ácido etilenodiaminatetraacético (EDTA) y filtrar aparte a partir de la mezcla caliente el EDTA-cromo, proporcionando de este modo diacereína en bruto,

caracterizado porque la diacereína en bruto se purifica mediante cristalización a partir de un disolvente constituido por una mezcla de anhídrido acético/ácido acético o por anhídrido acético solo, sin tratamiento adicional con trietilamina/acetona y reprecipitación con ácido fosfórico.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que en el que la diacereína se disuelve en 50-100 partes en volumen de una mezcla de anhídrido acético/ácido acético.

3. Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que la razón anhídrido acético/ácido acético en la mezcla varía de 10:90 a 30:70.

4. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la diacereína se disuelve en 10-30 partes en volumen de anhídrido acético solo.