WO2005027899A1 - Verwendung von fumarsäurederivaten zur prophylaxe und zur behandlung von genomschäden - Google Patents

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WO2005027899A1
WO2005027899A1 PCT/EP2004/010203 EP2004010203W WO2005027899A1 WO 2005027899 A1 WO2005027899 A1 WO 2005027899A1 EP 2004010203 W EP2004010203 W EP 2004010203W WO 2005027899 A1 WO2005027899 A1 WO 2005027899A1
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the invention relates to the use of fumaric acid and its derivatives, individually or in mixtures, for the preparation of an agent for the prophylaxis and / or for the treatment of AGE-induced genome damage.
  • the invention relates to the prophylactic use and the treatment of genome damage occurring in renal failure or diabetes mellitus with fumaric acid derivatives, individually or in mixtures.
  • AGEs can trigger the formation of oxygen radicals in the cell by binding to the so-called RAGE receptor.
  • the radicals mentioned are in turn able to damage the DNA.
  • AGEs have been chemically characterized and identified in the serum or tissue. These include, for example, N ⁇ - carboxymethyllysine (CML), pentosidine (PENT), vesperlysine, pyrraline, imidazolone, glyoxallysine dimer and the methylglyoxallysine dimer.
  • AGEs Interactions of the AGEs with their receptors (RAGEs) and / or binding proteins could result in cell activation, the increased formation of oxygen radicals and consecutively also the activation of NF- ⁇ B.
  • RAGEs receptors
  • cytokines, growth factors and adhesion molecules as well as cell proliferation or programmed cell death, depending on the cell type, could be triggered.
  • AGEs have been associated with the pathogenesis of many complications in diabetes (nephropathy, retinopathy, neuropathy and atherosclerosis), in renal failure, and in the newly rodegenerative amyloid disease (Alzheimer's disease).
  • Receptors for AGEs were found on the surfaces of diverse cells, such as endothelial cells, mesangial cells, monocyte macrophages and neurons.
  • the best characterized receptor is RAGE, a member of the immunoglobulin superfamily.
  • the concentration of AGEs in serum and tissue is influenced by a variety of factors. These include dietary AGE intake, glycemic control (for diabetes), protein turnover, oxidative and carbonyl stress, inflammation, liver function, age and tobacco smoke. Kidney function has a very decisive influence.
  • the AGE peptides are removed via the kidney, by glomerular filtration with subsequent tubular reabsorption and by their excretion in the urine.
  • the AGE levels in the serum and - even more pronounced - in the tissue are increased, depending on the extent of the renal function impairment.
  • the serum AG E level therefore correlates directly with the serum creatinine and reciprocally with the creatinine clearance.
  • AGE-BSA AGE-bovine serum albumin
  • CML-BSA carboxymethyllysine-BSA
  • MG-BSA methylglyoxal-BSA
  • kidney transplantation is still the most effective therapy for reducing the increased AGE values in blood and tissue in diabetic and non-diabetic renal failure, it becomes clear that the kidney plays a central role in the regulation of AGE metabolism.
  • the object of the invention is to provide a pharmaceutical agent for the prophylaxis and also for the treatment of genome damage, which is more common in renal insufficiency. So far, no active ingredient is known that can reduce the genome damage induced by AGEs. It is known that certain fumaric acid derivatives have an antipsoriatic and antimicrobial effect. The treatment of psoriasis with various fumaric acid derivatives is already known from EP 188 749, DE 2 530 372, DE 2 621 214 and EP 312 697.
  • WO 01/51047 discloses the use of fumaric acid derivatives for the treatment of mitochondrial diseases.
  • the solution to the problem according to the invention lies in the use of fumaric acid and its derivatives for the production of an agent for the prophylaxis and treatment of genome damage.
  • Dimethyl fumarate is preferably used for prophylactic use and for the treatment of AGE-induced genome damage in renal failure and / or diabetes mellitus.
  • fumaric acid monoethyl ester is also preferred.
  • salts in particular the calcium, magnesium and zinc salts of monoethyl hydrogen fumarate, is particularly preferred.
  • Alternative fumaric acid derivatives can be all physiologically compatible mono- or diesters and all physiologically compatible salts of fumaric acid or fumaric acid monoesters.
  • the mono- and bifunctional fumaric acid derivatives that can be metabolized in the body are also preferred.
  • Fumaric acid and fumaric acid dialkyl esters in which the carboxyl groups may be substituted identically or differently and may be substituted independently of one another with a linear, branched, cyclic, saturated or unsaturated C1-6-alkyl radical.
  • Fumaric acid monoalkyl esters and salts of fumaric acid monoalkyl esters in which one of the two carboxyl groups can be substituted with a linear, branched, cyclic, saturated or unsaturated C1-6-alkyl radical and the other carboxyl group in each case can be substituted with a proton or as a carboxylate ion with one and form salts corresponding to multivalent cations.
  • Possible cations can be alkali metal cations, alkaline earth metal cations or physiologically compatible transition metal cations, preferably Li + , Na + , K + , Mg 2+ , Ca 2+ , Zn 2+ , Mn 2+ .
  • the salts are formed with a corresponding number of fumaric acid monoalkyl esters present in the form of monocarboxylate ions.
  • Salts of fumaric acid in which one or both carboxyl groups are present as carboxylate and the fumarates with alkali metal cations, alkaline earth metal cations or physiologically compatible transition metal cations, preferably Li + , Na + , K + , Mg 2+ , Ca 2+ , Zn 2+ , Mn 2+ , according to their value, form salts.
  • the esters of fumaric acid derivatives can be formed with physiologically compatible C1-6 alkyl radicals, which can be linear, branched, cyclic, saturated or unsaturated.
  • C1-6 alkyl radicals which can be linear, branched, cyclic, saturated or unsaturated.
  • here are the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, / so-butyl, te / r-butyl, 1-methylpropyl, cyclopentyl-r? -Hexyl, and
  • cyclohexyl esters which can be present as mono-, diester or as mixed esters of fumaric acid as well as in the form of salts of fumaric acid monoesters.
  • Suitable ester derivatives are not only the abovementioned ones, but all those which are physiologically tolerable and can be absorbed for absorption in cells (intestinal resorption, skin absorption, mucosal absorption, etc.).
  • the foregoing is not to be understood as limited with regard to the fumaric acid derivatives to be used, nor with regard to the cells mentioned, it is only intended to present a small, illustrated section.
  • the salts of the fumaric acid derivatives can be formed from physiologically compatible aikali metal cations, alkaline earth metal cations or physiologically compatible transition metal cations, in particular with Li + , Na + , K + , Mg 2+ , Ca 2+ , Zn 2+ , Mn 2+ .
  • One or more compounds from the group of the salts of the fumaric acid monoalkyl esters and the fumaric acid dialkyl esters can be used to prepare the pharmaceutical preparation.
  • one or more compounds from the group of the salts of fumaric acid, fumaric acid, salts of fumaric acid monoesters, fumaric acid monoesters and also fumaric acid diesters, which can also be present as mixed esters, can be used for the production of pharmaceutical preparations.
  • Oral dosage forms are particularly preferred pharmaceutical preparations.
  • Further dosage forms can be parenteral, percutaneous and dermal applications of the derivatives of fumaric acid and / or fumaric acid, in particular also ointments and / or sprays for cosmetic and / or medical purposes.
  • These preparations can be used for the treatment and / or prophylaxis of AGE-induced genome damage, which include AGE-induced skin damage can also be understood.
  • fumaric acid derivatives according to the invention has proven to be particularly suitable for the prophylactic use and treatment of genome damage caused by AGEs.
  • the effect of the fumaric acid derivatives according to the invention is shown below on the basis of the result of a comet assay study which is shown in FIG. 1.
  • FIG. 1 Relative DNA damage in the comet assay in LLC-PK1 cells after treatment with CML-BSA or MGO-BSA.
  • LLC-PK1 cells were treated with 200 ⁇ g / ml CML-BSA (CML) and MGO-BSA (MGO) with and without pretreatment of the cells with dimethyl fumaric acid ester (DMF) 30 ⁇ M.
  • CML CML-BSA
  • MGO MGO-BSA
  • DMF dimethyl fumaric acid ester
  • Untreated LLC-PK1 cells Co1 and Co2 served as controls. Treatment of the LLC-PK1 cells with CML and MGO causes significant genome damage. The strong, positive influence of the co-incubation of dimethyl fumaric acid ester (DMF) and CML or MGO can be clearly seen. Genome damage has largely failed to materialize.
  • DMF dimethyl fumaric acid ester
  • the comet assay is carried out with slight modifications according to Singh et al: A 0.5% agarose solution (SEA Plaque GTG, low melting point) in PBS-CMF is prepared. The agarose is boiled before use and placed in a 37 ° C water bath. The cells to be examined are taken up in a ratio of 1:10 (cell suspension: agarose) in the 37 ° C. warm agarose solution and mixed gently. Then apply 45 ⁇ l of this suspension to a slide and cover with a cover glass (24x24mm). To consolidate the agarose, the slides are stored for 3-5 minutes at room temperature (in the summer in the refrigerator).
  • the cover slip is then removed and the specimens are placed in a lysis solution (4 ° C) for at least 1 hour (refrigerator).
  • a lysis solution (4 ° C) for at least 1 hour (refrigerator).
  • 1% Triton, 10% DMSO, 89% 10 mmol / L Tris; 1% Na Sarcosinate; 2.5 mol / L NaCI; 0.1 mol / L EDTA [pH 10]
  • the preparations are placed for 20 min in the electrophoresis chamber with 4 ° C cold alkali buffer for partial winding.

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Fumarsäure und ihren Derivaten, einzeln oder in Mischungen, zur Herstellung eines Medikaments zur prophylaktische Verwendung oder zur Behandlung von AGE induzierten Genomschäden. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung von Fumarsäurederivaten bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Diabetes mellitus.

Description

Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Prophylaxe und zur Behandlung von Genomschäden
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Fumarsäure und ihren Derivaten, einzeln oder in Mischungen, zur Herstellung eines Mittels zur Prophylaxe und/oder zur Behandlung von AGE induzierten Genomschäden. Insbesondere betrifft die Erfindung die prophylaktische Verwendung sowie die Behandlung von vermehrt auftretenden Genomschäden bei Niereninsuffizienz oder Diabetes mellitus mit Fumarsäurederivaten, einzeln oder in Mischungen.
Patienten mit Nierenerkrankungen im Prädialyse- und Dialysestadium weisen eine stark erhöhte Krebsinzidenz auf (Maissoneuvre et al. Lancet 1999, Heidland et al., Am. J. Kidney Dis., 2000. Bei einer Metaanalyse der Daten von mehr als 2500 Dialysepatienten in Franken zeigte sich ein beträchtlich erhöhter Anteil an Nierenkarzinomen von etwa 33%. Die Gesamttumorfrequenz in dieser Patientengruppe liegt bei etwa 20% (Stopper et al., Nephrologisches Jahresgespräch 2002; Teschner et al., DMW 2002). Gerade die hohe Inzidenz von Tumoren in den ersten Jahren der Dialyse, im Vergleich zu den späteren Jahren, weist auf die Bedeutung der Prädialysephase, als sensible Phase für die Entstehung von Krebs durch die urämische Stoffwechselstörung hin. Als mögliche Ursache der Krebsentstehung könnte eine Genomschädigung entscheiden sein. So wurde in der Prädialysephase von Malachi et al. (Kidney Int 1993) eine gestörte Reparaturfähigkeit der geschädigten DNA festgestellt. In Untersuchungen in Würzburg deckten auch bei Langzeitdialysepatienten eine reduzierte Reparaturkapazität auf (Vamvakas et al., Transplant Proceedings 1996). In weiteren Studien wurde in der Prädialysephase und nach Einleitung
BESTATIGUNGSKOPIE der Nierenersatztherapie durch Dialyse als Ausdruck einer DNA-Schädigung in peripheren Lymphozyten ein vermehrtes Auftreten von Mikronuklei (Stopper et al., Am J Kidney Dis 1999) sowie in der Einzelzellgelelektrophorese ein gehäuftes Vorkommen von sog. „Cometen" dokumentiert (Stopper et al., Am. J. Kidney Dis. 2001 ). Als Ursache wird ein gesteigerter oxidativer Stress in Folge erhöhten Anfalls von Sauerstoffradikalen sowie eine reduzierte Konzentration der zirkulierenden Antioxidantien diskutiert.
Die Mitwirkung sogenannter „advanced glycation endproducts", die bei der Maillard-Reaktion entstehen (AGEs; nicht enzymatische Glykolisierungs- produkte an Proteinen und Lipiden) wurde für den oxidativen Stress ebenfalls in Betracht gezogen, da ihre Blut- und Gewebespiegel bei eingeschränkter Nierenfunktion und bei Diabetes mellitus deutlich erhöht sind und ihre Entstehung durch oxidativen Stress begünstigt wird. Ihre Anreicherung beim normal alternden Menschen ist ein allgemein bekanntes Phänomen. Neben anderen toxischen Faktoren scheint der, mit der Niereninsuffizienz und der Dialyse einhergehende erhöhte AGE-Spiegel ursächlich in die Kanzerogenese involviert zu sein.
In diesem Zusammenhang ist es interessant, dass AGEs durch die Bindung an den sogenannten RAGE-Rezeptor in der Zelle die Bildung von Sauerstoffradikalen auslösen können. Die genannten Radikale sind wiederum in der Lage, die DNA zu schädigen. Von der Vielzahl der AGEs, sind bis heute nur wenige chemisch charakterisiert und im Serum bzw. Gewebe identifiziert worden. Dazu zählen zum Beispiel das Nε-Carboxymethyllysin (CML), Pentosidin (PENT), Vesperlysin, Pyrralin, Imidazolon, Glyoxallysin-Dimer und das Methylglyoxallysin-Dimer.
Wechselwirkungen der AGEs mit ihren Rezeptoren (RAGEs) und/oder Bindungsproteinen könnten die Zellaktivierung, die verstärkte Bildung von Sauerstoffradikalen und konsekutiv auch die Aktivierung des NF-κB bewirken. Die erhöhte Bildung von Cytokinen, Wachstumsfaktoren und Adhäsionsmolekülen als auch die Zeilproliferation oder der programmierte Zelltod, abhängig vom Zelltyp, könnten ausgelöst werden. Auf Grund all dieser Effekte sind AGEs mit der Pathogenese von vielen Komplikationen bei Diabetes (Nephropathie, Retinopathie, Neuropathie und Atherosklerose), bei Niereninsuffizienz als auch bei der neu rodegenerativen Amyloid-Krankheit (Alzheimer Erkrankung) in Verbindung gebracht worden.
Rezeptoren für AGEs wurden auf den Oberflächen vielfältiger Zellen gefunden wie zum Beispliel auf Endothelzellen, Mesangialzellen, Monozyten Makrophagen und Neuronen. Der am besten charakterisierte Rezeptor ist RAGE, ein Mitglied der Immunoglobulin-Superfamilie.
Der Konzentration der AGEs im Serum und Gewebe wird durch eine Vielzahl von Faktoren beeinflußt. Dies sind unter anderem diätetische AGE-Zufuhr, glykämische Kontrolle (bei Diabetes), Proteinumsatz, oxidativer und carbonyl- Stress, Inflammation, Leberfunktion, Alter sowie Tabakrauch. Einen ganz entscheidenden Einfluß übt die Nierenfunktion aus. Die Entfernung der AGE- Peptide erfolgt über die Niere, durch glomeruläre Filtration mit nachfolgender, tubulärer Reabsorption als auch durch ihr Ausscheiden über den Urin.
Bei Diabetikern sind die AGE-Spiegel im Serum und - noch ausgeprägter - im Gewebe erhöht, in Abhängigkeit vom Ausmaß der Nierenfunktionseinschränkung. Mithin korreliert der Serum-AG E-Spiegel direkt mit dem Serum- Kreatinin und reziprok mit der Kreatinin-Clearance.
Auf Grund der vorgenannten Ausführungen wurde an kultivierten LLC-PK1- Zellen (Schweinenierentubuluszellen) der potentielle Effekt verschiedener AGEs auf eine mögliche Genomschädigung geprüft.
Zur Beurteilung der eingetretenen Genomschädigung diente die Einzelzellgelelektrophorese (Comet-Assay), die in leicht modifizierter Form eingesetzt wurde (Stopper et al., Cancer Letters 2003). Im Vergleich zur Kontrollkultur führte die Inkubation von 200 μg/ml AGE-BSA innerhalb von 24 Stunden in den LLC-PK1- Zellen zu einer signifikanten Erhöhung des Genomschadens von 11% auf 35%. Die zweistündige Vorinkubation mit Trypsin verhinderte die AGE-induzierte Gentoxizität. Dieser Befund deutet auf eine Beteiligung von Rezeptorpoteinen, die durch Trypsin inaktiviert werden, hin. Des weiteren konnte mit Comet-Assay gezeigt werden, dass neben AGE-bovin serum albumin (AGE-BSA), Carboxymethyllysin-BSA (CML-BSA) als auch Methylglyoxal-BSA (MG-BSA) für eine signifikante DNA-Schädigung in den Nierentubuluszellen verantwortlich gemacht werden können.
Inzwischen wurde eine Vielzahl von diätetischen und pharmakologischen Interventionen unternommen, um die toxischen Effekte der AGE-Akkumulation zu beeinflussen.
Nachdem die renale Ausscheidung zirkulierender AGEs bei Niereninsuffizienz deutlich herabgesetzt ist, stellt eine Beschränkung der diätetischen AGE-Zufuhr eine potentielle Therapiemöglichkeit dar. Andererseits besteht bei Niereninsuffizienz häufig eine Appetitlosigkeit und Malnutrition, die durch die wohlschmeckenden AGEs günstig beeinflusst werden. Bei diabetischer Nephropathie ist die strikte Kontrolle der Blutglukose von besonderer Bedeutung, um die Bildung von AGEs gering zu halten.
Sehr vielversprechende Ergebnisse wurden tierexperimentell in einer wirkstoffbezogenen Therapie mit oraler Gabe von Aminoguanidin erzielt. Diese Substanz ist in der Lage, die AGE-Bildung durch Trapping reaktiver Carbonylprekursoren - die durch oxidative und nichtoxidative Mechanismen gebildet werden - zu reduzieren. Klinische Untersuchungen beim Menschen zeigten schwerwiegende Nebenwirkungen (Singh et al., Diabetologia 2001 ).
Da bei diabetischer und nichtdiabetischer Niereninsuffizienz die effektivste Therapie zur Reduktion der erhöhten AGE-Werte im Blut und Gewebe, immer noch die Nierentransplantation ist, wird deutlich, dass die Niere eine zentrale Bedeutung in der Regulation des AGE Metabolismus spielt.
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein pharmazeutisches Mittel zur Prophylaxe und auch zur Behandlung der, bei Niereninsuffizienz verstärkt auftretenden, Genomschädigung bereitzustellen. Es ist bislang kein Wirkstoff bekannt, der die durch AGEs induzierte Genomschädigungen reduzieren kann. Bekannt ist, dass bestimmte Fumarsäurederivate eine antipsoriatische sowie antimikrobielle Wirkung entfalten. Die Behandlung von Psoriasis mit verschiedenen Fumarsäurederivaten ist bereits aus EP 188 749, DE 2 530 372, DE 2 621 214 und EP 312 697 bekannt.
Die Behandlung von Autoimmunerkrankungen wie Polyarthritis, multipler Sklerose und von Graft-versus-Host Reaktionen mit bestimmten Fumarsäurederivate ist aus EP 980242 B1 und EP 1131065 B1 bekannt.
Aus WO 01/51047 ist die Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Erkrankungen bekannt.
Die Lösung der erfindungsgemäßen Aufgabe liegt in der Verwendung von Fumarsäure und ihren Derivaten zur Herstellung eines Mittels zur Prophylaxe und Behandlung von Genomschäden.
Es wurde in LLC-PK1 -Zeilen überraschend gefunden, dass Fumarsäurederivate die durch AGEs vermittelte Genomschädigung deutlich vermindert. Fumarsäuredimethylester blockiert die Kern-Translokation von NF-κB und weist somit auf eine Beeinflussung von NF- B bei der Signaltransduktion hin.
Bevorzugt wird Fumarsäuredimethylester zur prophylaktischen Verwendung und zur Behandlung der AGE induzierten Genomschädigung bei Niereninsuffizienz und/oder Diabetes mellitus eingesetzt.
Auch die Verwendung von Fumarsäuremonoethylester ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist die Verwendung seiner Salze, insbesondere der Calcium-, Magnesium- und Zinksalze des Monoethylhydrogenfumarates.
Alternative Fumarsäurederivate, einzeln oder in Kombination, können alle physiologisch verträglichen Mono- oder Diester sowie alle physiologisch verträglichen Salze der Fumarsäure oder der Fumarsäuremonoester sein. Insbesondere sind auch die mono- und bifunktionellen Fumarsäurederivate bevorzugt, die im Körper metabolisiert werden können.
Im einzelnen kommen folgende Verbindungen in Frage:
Fumarsäure und Fumarsäuredialkyester, worin die Carboxylgruppen gleich oder ungleich substituiert sein können und unabhängig voneinander mit einem linearen, verzweigten, cyclischen, gesättigten oder ungesättigten C1-6-Alkylrest substituiert sein können.
Fumarsäuremonoalkylester und Salze der Fumarsäuremonoalkylester, worin eine der beiden Carboxylgruppen mit einem linearen, verzweigten, cyclischen, gesättigten oder ungesättigten C1-6-Alkylrest substituiert sein kann und die jeweils andere Carboxylgruppe kann mit einem Proton substituiert sein oder als Carboxylat-Ion mit ein- und mehrwertigen Kationen entsprechende Salze bilden. Mögliche Kationen können Alkalimetallkationen, Erdalkalimetallkationen oder pysiologisch verträgliche Übergangsmetallkationen, vorzugsweise Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Zn2+, Mn2+ sein. In Abhängigkeit von der Wertigkeit der Kationen, werden die Salze mit einer ihr entsprechenden Anzahl in Form von Monocarboxylat-Ionen vorliegenden Fumarsäuremonoalkylestem gebildet.
Salze der Fumarsäure, worin eine oder beide Carboxylgruppen als Carboxylat vorliegen und die Fumarate mit Alkalimetallkationen, Erdalkalimetallkationen oder pysiologisch verträglichen Übergangsmetallkationen, vorzugsweise Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Zn2+, Mn2+, entsprechend ihrer Wertigkeit, Salze bilden.
Die Ester der Fumarsäurederivate können mit physiologisch verträglichen C1-6- Alkylresten gebildet werden, die linear, verzweigt, cyclisch, gesättigt oder ungesättigt sein können. Insbesondere sind hier die methyl-, ethyl-, propyl-, iso- propyl-, n-butyl-, /so-butyl-, te/r-butyl-, 1-methylpropyl-, cyclopentyl- r?-hexyl-, und cyclohexyl-Ester zu nennen, die als Mono-, Diester- oder als gemischte Ester der Fumarsäure als auch in Form von Salzen Fumarsäuremonoester vorliegen können. Als Esterderivate kommen nicht nur die vorgenannten in Frage, sondern alle, die physiologisch verträglich sowie zur Aufnahme in Zellen (Darmresoption, Hautresorption, Schleimhautresorption etc.) resorbierbar sind. Das Vorstehende ist hinsichtlich der einzusetzenden Fumarsäurederivate, als auch hinsichtlich der genannten Zellen nicht limitieren zu verstehen, es soll nur einen kleinen erläuterten Ausschnitt darlegen.
Die Salze der Fumarsäurederivate können aus physiologisch verträglichen Aikalimetallkationen, Erdalkalimetallkationen oder pysiologisch verträglichen Übergangsmetallkationen gebildet werden, insbesondere mit Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Zn2+, Mn2+.
Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung können eine oder mehrere Verbindungen aus der Gruppe der Salze der Fumarsäuremonoalkylester und der Fumarsäuredialkylester verwendet werden.
Des Weiteren können zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen eine oder mehrere Verbindungen aus der Gruppe der Salze der Fumarsäure, Fumarsäure, Salze der Fumarsäuremonoester, Fumarsäuremonoester sowie der Fumarsäurediester, die auch als gemischte Ester vorliegen können, verwendet werden.
Besonders bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen sind orale Darreichungsformen. Weiteren Darreichungsformen können parenterale, perkutane sowie dermale Applikationen der Derivate der Fumarsäure und/oder der Fumarsäure sein, insbesondere auch Salben und/oder Sprays für kosmetische und/oder medizinische Zwecke. Diese Zubereitungen können zur Behandlung und/oder Prophylaxe von AGE induzierten Genomschäden verwendet werden, unter denen u.a. auch AGE induzierte Hautschäden zu verstehen sind.
Die erfindungsgemäße Anwendung von Fumarsäurederivaten hat sich als besonders geeignet für die prophylaktische Verwendung und Behandlung von durch AGEs hervorgerufenen Genomschäden erwiesen. Im Folgenden wird die erfindungsgemäße Wirkung der Fumarsäurederivate an hand des Ergebnisses einer Comet-Assay Studie, die in Figur 1 dargestellt ist, gezeigt.
Figur 1 : Relative DNA Schädigung im Comet-Assay in LLC-PK1- Zellen nach der Behandlung mit CML-BSA oder MGO-BSA. Die LLC-PK1 -Zellen wurden mit 200 μg/ml CML-BSA (CML) und MGO-BSA (MGO) jeweils mit und ohne Vorbehandlung der Zellen mit Dimethylfumarsäureester (DMF) 30 μM. Co1 und Co2 sind Kontrollmesungen ohne weitere Behandlung.
Als Kontrolle dienten unbehandelte LLC-PK1 -Zellen Co1 und Co2. Die Behandlung der LLC-PK1 -Zellen mit CML und MGO ruft eine deutliche Genomschädigung hervor. Der starke, positive Einfluss der Koinkubation von Dimethylfumarsäureester (DMF) und CML bzw. MGO ist deutlich zu erkennen. Die Genomschädigung ist in hohem Ausmaß ausgeblieben.
Die Comet-Assay wird mit leichten Modifikationen nach Singh et al durchgeführt : Eine 0,5%ige Agaroselösung (SEA Plaque GTG, low melting point) in PBS-CMF wird hergestellt. Die Agarose wird vor Verwendung aufgekocht und in ein 37°C-Wasserbad gestellt. Die zu untersuchenden Zellen werden in einem Verhältnis 1 :10 (Zellsuspension: Agarose) in die 37°C warme Agaroselösung aufgenommen und vorsichtig gemischt. Dann 45 μl dieser Suspension auf einen Objektträger auftragen und mit einem Deckglas (24x24mm) eindecken. Zur Festigung der Agarose werden die Objektträger für 3-5 Minuten bei Raumtemperatur gelagert (im Sommer im Kühlschrank). Anschließend wird das Deckglas abgezogen und die Präparate werden für mindestens 1 Stunde in Lyselösung (4°C) gestellt (Kühlschrank). (1% Triton, 10% DMSO, 89% 10 mmol/L Tris; 1 % Na-Sarcosinat; 2,5 mol/L NaCI; 0,1 mol/L EDTA [pH = 10]). Nach der Lyse werden die Präparate zur partiellen Aufwindung für 20 min in die Elektrophoresekammer mit 4°C kaltem Alkalipuffer gelegt. Und zwar folgendermaßen: Horizontal auf die Plattform der Gelkammer mit der Gelschicht nach oben und mit Elektrophorese-Puffer (6% 5mo7ι L NaOH; 0,5% 0,2 mol/L EDTA; H20 bidest.; pH=10). Um ein Anfärben der DNA zu ermöglichen, werden die Objektträger in eine Schale mit 0,4 M TRIS-Puffer (pH = 7.5) überführt und dort für 10 min belassen. Anschließend können sie kurz abtropfen und werden dann mit 20 μl Ethidiumbromid (20 μg/ml) und einem 24x24 Deckglas eingedeckt. Lagerung der Objektträger bis zur Auswertung in einer feuchten Kammer bei 4°C. Zur Analyse der Zellen wurde ein Fluoreszenz- Mikroskop mit 500-facher Vergrößerung und computergestützter Bildauswertung verwendet. Es wurden Bilder mit wenigstens 50 Zellen (je 25 Zellen von zwei Objektträgern mit dem NJH Image 1.54 (National Institute of Health, Bethesda, MD)) analysiert.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Fumarsäure und/oder ihren Derivaten, einzeln oder in Mischungen, zur Herstellung eines Mittels zur Prophylaxe und/oder zur Behandlung von Genomschäden.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Fumarsäurederivate physiologisch verträgliche Mono oder Diester der Fumarsäure sowie physiologisch verträgliche Salze der Fumarsäure oder Fumaräuremonoester sind.
3. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Ester Fumarsäuredimethylester,
Fumarsäuremonoethylester und/oder Fumarsäuremonomethylester sind.
4. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Fumarsäurederivate die Calcium-, Magnesium- und Zinksalze des Ethylhydrogenfumarats oder des Methylhydrogenfumarats sind.
5. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, zur Prophylaxe und/oder Behandlung von AGE induzierten Genomschäden.
6. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von AGE induzierte Genomschäden bei Niereninsuffizienz.
7. Verwendung von Fumarsäurederivaten, nach einem . der vorstehenden Ansprüche, einzeln oder in Mischungen, bevorzugt zur Herstellung einer oralen pharmazeutischen Zubereitung.
PCT/EP2004/010203 2003-09-13 2004-09-13 Verwendung von fumarsäurederivaten zur prophylaxe und zur behandlung von genomschäden WO2005027899A1 (de)

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