WO2005023771A1 - ケモカインレセプターアンタゴニストおよびその医薬用途 - Google Patents

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methyl
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methoxy
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Hiromu Habashita
Hiroshi Ochiai
Natsuko Tokuda
Shiro Shibayama
Noriki Watanabe
Takaki Komiya
Kazuhiko Takeda
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Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • Chemokine receptor antagoest and its pharmaceutical use are provided.
  • the present invention relates to a compound having a chemokine receptor (particularly, CCR 4 and Z or CCR 5) antagonistic activity, which is useful as a medicament, a method for producing the same, and a use thereof.
  • a chemokine receptor particularly, CCR 4 and Z or CCR 5
  • Chemokines are known to be basic proteins with strong heparin binding properties that have endogenous leukocyte chemotactic and activating effects. Chemokines are now thought to be involved not only in inflammation and specific leukocyte infiltration during the immune response, but also in development, homing of lymphocytes under physiological conditions, and migration of blood cell progenitors and somatic cells. It is becoming able to be.
  • hematopoiesis begins in the AGM (Aorta-Gonad-Mesonephros) area during development, moves through the fetal liver to permanent hematopoiesis in the bone marrow.
  • AGM Ad-Gonad-Mesonephros
  • T cells and progenitor cells of thymic dendritic cells migrate from fetal liver and bone marrow to the thymus, and differentiate into cells in the thymic environment.
  • T cells that have undergone clone selection migrate to the secondary lymphoid tissue and participate in the peripheral immune response.
  • the antigen is captured and activated.Langerhans cells in the differentiated skin are T cells in local lymph nodes.
  • ⁇ cells naive T cells as dendritic cells.
  • Memory ⁇ cells home to lymph nodes via lymphatic vessels.
  • ⁇ cells, intestinal epithelial ⁇ cells, ⁇ ⁇ cells, ⁇ ⁇ ⁇ cells, and dendritic cells migrate and differentiate from the bone marrow without passing through the thymus, and are involved in the immune response.
  • Chemokines are deeply involved in such various cell migration.
  • CCR4 which is a receptor for MDC (Macrophage-derived chemokitie) and TARC (Thymus and activation-regulated chemokine) is expressed in Th2 cells (see J. Imimmol. 161, 5111 (1998)). It is known that it plays an important role in the migration of Th2 cells to a local area where inflammatory reactions are induced.
  • anti-MDC antibody suppressed the number of eosinophils accumulated in the lung interstitium and suppressed airway hypersensitivity (see J. Immunol., 163, 403 (1999)).
  • TARC and MDC were increased in the affected area of Crohn's disease (see Eur. Cytokine Netw., 12, 468 (2001)).
  • Systemic CCR4 expression in peripheral blood CD4-positive cells of rheumatoid patients was enhanced as compared to healthy subjects (see J. Leuko. Biol., 70, 749 (2001)).
  • Chemokines are also known to play various roles in immune reactions other than the migration of various cells.
  • the mortality rate of high-dose LPS shock was lower than that of wild-type, and furthermore, blood TNF ⁇ , IL-11, MI MI-1 ⁇ A decrease in the amount was also confirmed.
  • anti-TARC antibody suppressed an increase in blood ALT levels and an increase in liver TNF and FasL expression, and further improved mouse mortality ( J. Clin. Invest., 102, 1933 (1998)).
  • CCR4 contributes to the binding between activated T cells and dendritic cells (see J. Immunol., 167, 4791 (2001)).
  • TARC and MDC cause platelet aggregation via CCR4 (see Thrombosis Research, 101, 279 (2001)), which is one of the diverse biological activities of these chemokines and chemokines receptors.
  • chemokines and chemokine receptors are expressed through a mechanism whereby chemokine receptors are expressed at specific times in various specific cells, and the effector cells accumulate at the locations where chemokines are produced. It is greatly involved in the control of immune responses.
  • Chemokine receptors are also known to be involved in infection with viruses, particularly human immunodeficiency virus (hereinafter abbreviated as HIV).
  • HIV human immunodeficiency virus
  • the acquired immunodeficiency syndrome caused by HIV (called AIDS (AIDS)) is one of the most wished diseases in recent years.
  • AIDS HIV
  • CD4 + the primary target cell
  • HIV regains control of its growth in the patient's body and eventually catastrophically destroys the T cells responsible for immune function.
  • the immune function gradually decreases, and various immunodeficiency states such as fever, diarrhea, and swelling of the lymph nodes are exhibited, and various opportunistic infections such as potassium dipneumonia tend to occur.
  • Such a condition is the onset of AIDS, It is well known that malignant tumors such as disarcoma are induced and become serious.
  • various methods for preventing and treating AIDS include, for example, (1) HIV growth suppression by administration of reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors, (2) Opportunistic infections by administration of drugs that have immunostimulatory effects. Prevention, mitigation, etc. are being attempted.
  • HIV mainly infects helper T cells, which are central to the immune system.
  • the use of the membrane protein CD4 expressed on the membrane of T cells has been known since 1985 (Cell,, 631 (1985)).
  • the CD4 molecule is composed of 433 amino acid residues.
  • macrophages some B cells, vascular endothelial cells, Langerhans cells in skin tissue, dendritic cells in lymphoid tissue, central nervous system Expression is observed in glial cells and the like.
  • CD4 In addition to mature helper T cells, macrophages, some B cells, vascular endothelial cells, Langerhans cells in skin tissue, dendritic cells in lymphoid tissue, central nervous system Expression is observed in glial cells and the like.
  • CD4 In addition to mature helper T cells, macrophages, some B cells, vascular endothelial cells, Langerhans cells in skin tissue, dendritic cells in lymphoid tissue, central nervous system Expression is observed in glial cells
  • Fusin a cell membrane protein called Fusin was identified as a factor involved in HIV infection other than the four CD molecules (Science,, 872 (1996)). This Fusin molecule was proved to be a receptor (ie, CXCR4) for stromal cell-derived factor-1 (abbreviated as Stromal Derived Factor-1: SDF-1). Furthermore, it has been demonstrated that SDF-1 specifically suppresses T cell tropism (X4) HIV infection in vitro (Nature, 382, 829 (1996), Nature, 382, 833 (1996)). That is, it is considered that the binding of SDF-1 to CXCR4 prior to HIV deprived HIV of a foothold for infecting cells, thereby inhibiting HIV infection.
  • CXCR4 stromal cell-derived factor-1
  • CCR5 a receptor for RANTE S, MIP-1 ⁇ , and MI ⁇ -1i3, was also used during infection of macrophage-tropic (R5) HIV (Science ,, 1955 (1996)).
  • HIV can compete for CXCR4 and CCR5, Or anything that binds to the HIV virus and renders it incapable of binding to CXCR4 or CCR5 could be an HIV infection inhibitor.
  • low-molecular-weight compounds initially discovered as inhibitors of HIV infection have been shown to be actually antagonists of CXCR4 (Nature Medicine, 4, 72 (1998)).
  • chemokine receptor antagonists can be used to treat inflammatory and allergic diseases [eg, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), anaphylaxis or anaphylactic reactions, allergic vasculitis, transplant organ rejection, hepatitis, nephritis, Nephropathy, knee inflammation, rhinitis, arthritis, inflammatory eye disease (eg, conjunctivitis, etc.), inflammatory bowel disease (eg, ulcerative colitis, Crohn's disease, eosinophilic gastroenteritis, etc.), brain and cardiovascular System diseases (eg, arteriosclerosis, thrombosis, ischemia Z reperfusion injury, restenosis, infarction, etc.), respiratory system diseases (eg, acute respiratory distress syndrome (ARDS), asthma, pulmonary fibrosis, allergy Broncho-pulmonary aspergillosis, etc., skin diseases (eg, dermatitis (eg, atopic dermatitis, psoriasis, contact dermatitis, etc
  • Autoimmune diseases eg, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, type I diabetes, glomerulonephritis, Siedalen syndrome, etc.
  • metabolic and endocrine diseases eg, diabetes, etc.
  • Cancer diseases eg, malignant neoplasms (eg, leukemia, cancer, cancer metastasis, etc.)]
  • infectious diseases eg, viral diseases (eg, human immunodeficiency virus infection, acquired immunodeficiency syndrome, SARS, etc.) Etc.] and use as a Z or therapeutic agent.
  • sulfonamide compounds represented by the following (1) to (17) are known.
  • An object of the present invention is to prevent asthma, pulmonary fibrosis, atopic dermatitis, human immunodeficiency virus infection, acquired immunodeficiency syndrome, and Z or transplant organ rejection, and to be useful as a Z or therapeutic agent.
  • An object of the present invention is to provide a compound which has excellent oral absorbability and has a safe chemokine receptor antagonism.
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound having a chemokine receptor (particularly, CCR 4 and / or CCR 5) antagonistic action.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) achieves the object.
  • the present invention has been completed. It has also been found that the compounds of the present invention are a group of compounds having a strong chemokine receptor antagonism in the presence of a protein.
  • ring A, ring B, and ring D each independently represent a cyclic group which may have a substituent
  • J represents a bond or a spacer having 1 to 8 atoms in the main chain
  • G represents a bond or a spacer having 1 to 4 atoms in the main chain.
  • Ring A may have a substituent, benzene ring, pyridine ring, 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine ring, 1,2,3,4-tetrahydro 1,8 —The compound according to the above 9, which is a naphthyridine ring, a quinoline ring, a 1,2,3,4-tetrahydroisoquino.phosphorus ring, a pyrazole ring or a thiazole ring;
  • the substituent on ring A is a chlorine atom, a methoxy group, a 2- (dimethylamino) ethoxy group, a piperidine-4-ylmethoxy group, a 1-methylbiperidine-14-ylmethoxy group, a methyl group, a t -The compound according to the above 11, wherein the compound is 1 to 3 groups arbitrarily selected from the group consisting of a butoxycarbonyl group and a phenyl group,
  • Ring B is a monocyclic aromatic carbocyclic ring having 3 to 8 carbon atoms which may have a substituent or 1 to 4 nitrogen atoms as a hetero atom which may have a substituent, 1 ⁇
  • the substituent on Ring B is one or two groups arbitrarily selected from a methyl group which may be substituted with a halogen atom or one to three halogen atoms.
  • the compound has the general formula (1-1)
  • R 1 represents a substituent of ring D described in the above 1
  • m represents 0 or an integer of 1 to 3, and other symbols have the same meanings as the above 1.
  • the compound has the general formula (1-4)
  • the compound is N- [5-promo 3-( ⁇ 3- [2- (dimethinoleamino) ethoxy] -14-methoxybenzyl]) pyridin-2-yl] -4- -methylbenzenesnolephone Mid; 3-chloro-N- [3-( ⁇ 4-clo-3-([1-methylbiperidine-1-41-yl) methoxy] benzyl] benzyl ⁇ 1-5-methinorevirazine-1 2 —Innole] — 2-Methinolebenzenesnolehonamide; 2_Chloro N— [3 — ( ⁇ 4-Chloro-3 -— [(1-Methylpiperidin-1-41) methoxy] benzyl] age ⁇ ) 5-Methynolevirazine-1—2-inole] — 2— Methylbenzenesulfonamide; 3-methyl-1-N- [5-methyl-3- (quinoline-1-yl
  • composition according to 21 above which is a prophylactic and / or therapeutic agent for chemokine receptor-mediated diseases.
  • chemokine receptor-mediated disease is an inflammatory disease, an allergic disease, a metabolic / endocrine system disease, a cancer and Z or an infectious disease.
  • composition according to the above item 23, wherein the chemokine receptor-mediated disease is asthma, pulmonary fibrosis, atopic dermatitis, human immunodeficiency virus infection, acquired immunodeficiency syndrome and Z or transplant organ rejection.
  • the pharmaceutical composition according to 20 above which is a function inhibitor of Fefecta one cell, 27 '.
  • the function of the effector cell is cell migration, enhancement of vascular wall permeability, infiltration into tissue, accumulation in tissue 26.
  • the compound has the general formula (I-1)
  • the present invention relates to a method for producing a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, an N-oxide form thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof according to the above 1.
  • the “cyclic group” in the “optionally substituted cyclic group” represented by ring A, ring B and ring D includes, for example, a carbon ring or a heterocyclic ring.
  • the carbocycle include “C 3 to C 15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocycle”.
  • “C 3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocycle” includes C 3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic unsaturated carbocycle, a part or all thereof. , Saturated carbocycles, spiro-bonded bicyclic carbocycles and bridged bicyclic carbocycles.
  • Examples of the “C 3 to C 15 monocyclic, bicyclic or ′ are tricyclic unsaturated carbocycles and carbocycles partially or wholly saturated” include, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane , Cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cycloundecane, cyclooctadecane, cyclotridecane, cyclotetradecane, cyclopentadecane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cycloheptene, cyclohexane Pentadiene, cyclohexadiene, cycloheptadiene, cyclooctadiene, benzene, pentalene, nonhydropentalene, azulene, perhydroazulene, indene
  • Examples of the “pyro-bonded bicyclic carbocycle” include spiro [4.4] nonane, spiro [4.5] decane, spiro [5.5] undecane ring, and the like.
  • Examples of the “carbocycle” include bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.1] hepta-1-ene, bicyclo [3.1.1] heptane, bicyclo [3.1.1] 1] hepter 2-ene, bicyclo [3.2.1] octane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [2.2.2] octa — 2-ene, adamantane, noradamantane No.
  • the “C 3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic carbocyclic ring” includes, for example, benzene, azulene, naphthalene, phenanthrene, anthracene ring and the like.
  • heterocyclic ring examples include a 3- to 15-membered monocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms Z or 1 to 2 sulfur atoms as a hetero atom, Ring or tricyclic heterocyclic ring "and the like.
  • heteroatom includes a 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 to 2 sulfur atoms.
  • cyclic unsaturated heterocycles partially or wholly saturated heterocycles, spiro-bonded bicyclic heterocycles, and bridged bicyclic heterocycles.
  • ⁇ unsaturated double-ring a part or all of which is saturated heterocycle '', for example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, Oxepin, thiophene, thiopyran, cepin, oxazole, isoxazole, thiazole, isotiazole, furazan, oxazine, oxazine, oxox
  • spiro-linked bicyclic heterocycle For example, azaspiro [4.4] nonane, oxazaspiro [4.4] nonane, dioxaspirate [4.4] nonane, azaspiro [4.5] decane, thiaspiro [4.5] decane, dithiaspiro [4] .5] Decane, dioxaspiro [4.5] decane, oxazaspiro [4.5] decane, azaspiro [5.5] pendecane, oxaspiro [5.5] pendecane, dioxaspiro [5.5] pendecane ring, etc.
  • bridged bicyclic heterocycle examples include, for example, azabicycline [2. 2.1] heptane, oxabicyclo [2.2.1] heptane, azabicyclo [3.1.1] heptane, azabicyclo [3.2.1] octane, oxabicyclo [3.2.1] octane, azabicyclo [2] 2.2] octane, diazabicyclo [2.2.2] octane ring and the like.
  • the "aromatic heterocyclic ring” include, for example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, furan, thiophene, oxazonole, isoxazono / re, thiazonole, isothiazonole, frazan, Thiadiazonole, indonenole, isoindolenole, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, indazole, quinoline, isoquinoline, purine, phthalazine, pteridine, naphthyridine, quinoxa
  • substituted cyclic group represented by ring A, ring B and ring D is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • substituents include the substituents exemplified below.
  • Examples of the “substituent” in the above “cyclic group optionally having substituent (s)” include (1) a substituent selected from the following first group, and (2) a substituent selected from the following second group. A group, (3) a 3- to 15-membered cyclic group which may have a substituent, (4) a rubamoyl group which may be substituted, and (5) an aliphatic carbon which may have a substituent. And a hydrogen group. These optional substituents may be substituted at 1 to 10, preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3 at substitutable positions.
  • R al and R a2 each have a (a) hydrogen atom, (b) substituent Tei An aliphatic hydrocarbon group which may be substituted, or (c) a 3- to 15-membered cyclic group which may have a substituent.
  • substituents When a plurality of substituents are selected from this group, the plurality of R al or the plurality of R a2 may be the same or different. ].
  • aliphatic hydrocarbon group in the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” represented by R al and R a 2 , for example, a “linear or branched” Aliphatic hydrocarbon group "and the like.
  • examples of the “linear or branched aliphatic hydrocarbon group” include “an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms” and the like, and “an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms” Examples thereof include a C1-8 alkyl group, a C2-8 alkenyl group, and a C2-8 alkynyl group.
  • Examples of the C1-8 alkyl group include a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, pentinole, sec-butynole, tert-butyl, pentynole, hexinole, heptyl, octyl group and isomer groups thereof. .
  • Examples of the C2-8 alkenyl group include butyl, propyl, butyr, penteninole, hexynole, hepteninole, octynole, ptageninole, pentageninole, hexogeninole, heptageninole, octagentrile, hexanetrienyl, and hexatrienyl.
  • Ottatrienyl groups and isomers thereof are exemplified.
  • Examples of the C 2-8 alkynyl group include ethel, probel, petinole, penchurenole, hexnole, heptinole, octinole, butadininole, ⁇
  • Examples include antazinyl, hexazinyl, heptadiel, octadiyl, hexatriyl, heptatriyl, otatatriyl groups, and isomer groups thereof.
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” represented by R al s R a2 include (1) a substituent selected from the first group, (2) ) A substituent selected from the following third group, (3) a 3- to 15-membered cyclic group which may have a substituent, and the like. , Preferably 1 to 5 may be substituted.
  • R bl and R b2 each independently represent (a) a hydrogen atom, (b) a hydroxyl group, (c) an amino group, (d) a C 1-8 alkyl group (having the same meaning as described above), (E) C 1-8 alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy group and isomers thereof), (£) monosubstituted or disubstituted A C 1-8 alkylamino group (eg, methinoleamino, ethynoleamino, propynoleamino, dimethylamino, dimethylamino group, etc.); 8-alkyl group (C 1-8 alkyl group has the same meaning as described above), (h) Cl-8 alkoxy group (C 1-8 substituted with mono- or di-substituted C 1-8 alkylamino
  • examples of the “3 to 15-membered cyclic group” in the “optionally substituted 3- to 15-membered cyclic group” include, for example, the aforementioned “C3 to C15 monocyclic, bicyclic Or a 3- to 15-membered monocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 to 2 sulfur atoms as a hetero atom, Ring or tricyclic heterocycle ".
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted 3- to 15-membered cyclic group” include: (1) a substituent selected from the first group, (2) a substituent An aliphatic hydrocarbon group which may have, (3) a substituent selected from the following fourth group, and (4) a 3- to 8-membered cyclic group which may have a substituent. These optional substituents may be substituted at 1 to 10, preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3 at substitutable positions.
  • examples of the “aliphatic hydrocarbon group” in the “aliphatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)” include the aforementioned “aliphatic hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms”.
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” include (1) a substituent selected from the first group, and (2) a fourth group selected from the following fourth group. And (3) a 3- to 8-membered cyclic group which may have a substituent, and the like. 1 to 8, preferably 1 to 5 of these optional substituents are present at substitutable positions. May be substituted.
  • R cl and R e2 each independently represent (a) a hydrogen atom, (b) a 3- to 8-membered cyclic group optionally having a substituent, or (c) a substituent.
  • a plurality of substituents are selected from this group, a plurality of R el or a plurality of R c2 may be the same or different.
  • substituents represented by R cl and R c2
  • examples thereof include the aforementioned “C1-C8 aliphatic hydrocarbon group”.
  • examples of the ⁇ 3- to 8-membered cyclic group '' in the ⁇ 3- to 8-membered cyclic group which may have a substituent '' include, for example, ⁇ C 3-8 monocyclic carbocyclic ring '', "3-8 Membered monocyclic heterocycle "and the like.
  • the “C 3-8 monocyclic carbocyclic ring” includes a C 3-8 monocyclic unsaturated carbocyclic ring, and a partially or wholly saturated carbocyclic ring.
  • Examples of the “C 3-8 monocyclic unsaturated carbocycle, a carbocycle partially or wholly saturated” include, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane Cyclooctane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cycloheptaene, cyclopentane, cyclopentagen, cyclohexadiene, cyclohexadiene, cyclooctadiene, benzene ring and the like.
  • the “C 3-8 monocyclic aromatic carbocycle” includes, for example, a benzene ring.
  • the "3- to 8-membered monocyclic heterocycle” for example, “as a heteroatom, 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and 1 or 2 sulfur atoms And a 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic ring containing a child "and the like.
  • a 3- to 8-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 to 2 sulfur atoms as a hetero atom A 3- to 8-membered monocyclic unsaturated heterocyclic ring containing 1-4 'nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms Z or 1-2 sulfur atoms as a hetero atom, It includes complex rings that are partially or wholly saturated.
  • This heteroatom is a 3- to 8-membered monocyclic unsaturated heterocyclic ring containing 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and Z or 1-2 sulfur atoms, and a part thereof.
  • heterocycle '' includes, for example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, chepin, Oxazole, isoxoxazole, thiazole, isotiazole, furazan, loxaxazole, loxazine, loxadiazine, oxazepine, loxadiazepine, thiadiazole, thiazine, thiadiazine, thiazepine, thiadiazepine, aziridine, azeridine Imidazoline, imidazoli Gin, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, villazolidine, dihydropyridine,
  • ⁇ 3- to 8-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and 1 or 2 sulfur atoms as hetero atoms '' and
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted 3- to 8-membered cyclic group” include: (1) a substituent selected from the first group, (2) C 1-8 Alkyl group (having the same meaning as described above), (3) C2-8 alkenyl group (having the same meaning as above), (4) C2-8 alkynyl group (having the same meaning as above), (5) A hydroxyl group and the like may be mentioned, and these optional substituents may be substituted at 1 to 8, preferably 1 to 5 at substitutable positions.
  • the “optionally substituted carbamoyl group” as the “substituent” in the “optionally substituted cyclic group” represented by ring A, ring B and ring D is unsubstituted
  • N-monosubstituent rubamoyl group means a substitution group having one substituent on the nitrogen atom
  • N, N-disubstitution rubamoyl group means two substitution groups on the nitrogen atom.
  • substituent of the carbamoyl group examples include (1) the above-mentioned “3- to 15-membered cyclic group optionally having a substituent”, and (2) the aliphatic group optionally having a substituent. And a (3) hydroxyl group which may be protected, and one or two of these may be substituted at substitutable positions.
  • the substituent of the rubamoyl group in the “N, N-disubstituted rubamoyl group” may be (4) optionally having a substituent together with the nitrogen atom to which it is bonded. May form a nitrogen-containing heterocyclic ring.
  • the “optionally protected hydroxyl group” includes a hydroxyl group and a protected hydroxyl group.
  • the “protecting group” in the “protected hydroxyl group” For example, (1) a C 1-8 alkyl group which may have a substituent (C 1-8 alkyl group has the same meaning as described above), (2) a C 1-8 alkyl group which may have a substituent 2-8 alkenyl groups (C 2-8 alkenyl groups have the same meaning as described above), (3) C 2-8 alkynyl groups which may have a substituent (C 2-8 alkyl groups Represents the same meaning as described above), and (4) the above-mentioned "optionally substituted 3- to 15-membered cyclic group” and the like, wherein "optionally substituted C 1-8 alkyl group '',
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted C 2-8 alkenyl group” and the “optionally substituted C 2-8 alkynyl group” include: A 3- to 15-membered cyclic group which may have a substituent "; (2) a substituent selected from the first group; and the like. Eight, preferably one to five may be substituted.
  • aliphatic hydrocarbon group which may be substituted as a substituent of “N-monosubstituted rubamoyl group” and “N, N-disubstituted carbamoyl group”
  • hydrocarbon group examples include the aforementioned “aliphatic hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms”.
  • the “substituent” in the “optionally substituted aliphatic or hydrocarbon group” includes, for example, (1) a substituent selected from the first group, (2) the “substituent” A 3- to 15-membered cyclic group which may have '', (3) a substituent selected from the second group and the like, and these optional substituents are 1 to 8 at replaceable positions. , Preferably 1 to 5 may be substituted.
  • examples of the "3- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring" in the "optionally substituted 3- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring” include, for example, "at least a heteroatom.
  • ⁇ 3 to 8 members including at least one nitrogen atom as a hetero atom and 0 to 3 nitrogen atoms, 0 to 1 oxygen atom and or 0 to 1 sulfur atom as other hetero atoms.
  • a monocyclic heterocycle '' includes at least one nitrogen atom as a heteroatom and 0 to 3 nitrogen atoms as other heteroatoms. 3 to 8 membered monocyclic unsaturated heterocyclic ring containing 0 to 1 oxygen atom and Z or 0 to 1 sulfur atom, including partially or fully saturated heterocyclic ring .
  • cyclic unsaturated heterocyclic ring, or a partially or wholly saturated heterocyclic ring include, for example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, aziridine, azetidine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazoline.
  • Examples of the 3- to 8-membered monocyclic aromatic heterocycle containing a nitrogen atom, ⁇ - ⁇ oxygen atoms and Z or ⁇ - ⁇ sulfur atoms of '' include, for example, pyrrole, imidazonole, triazole, tetrazole , Pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, furan, thiophene, oxazonole, isoxazonole, thiazole, isothiazole, brazane, oxadiazole, thiadia zonole ring and the like.
  • the “substituent” in the “optionally substituted 3- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring” includes, for example, (1) a substituent selected from the first group, (2) A hydroxyl group, (3) a C 1-8 alkyl group which may be substituted with 1 to 8 hydroxyl groups, wherein the C 1-8 alkyl group has the same meaning as described above, and the like. May have 1 to 8, preferably 1 to 5 substitutions at substitutable positions.
  • Examples of the “aliphatic hydrocarbon group” include the aforementioned “aliphatic hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms”.
  • the “substituent” in the “aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent” includes, for example, (1) a substituent selected from the first group, (2) a “substituent” A 3- to 5-membered cyclic group which may have the following: (3) the above-mentioned optionally substituted carbamoyl group), and (4) a substituent selected from the second group. These optional substituents may be substituted at 1-8, preferably 1-5 at substitutable positions.
  • spacer having 1 to 4 atoms in the main chain represented by G means an interval in which 1 to 4 atoms in the main chain are connected.
  • the number of atoms in the main chain is counted so that the number of atoms in the main chain is minimized.
  • the number of 1,2-cyclopentylene atoms is 2, and the number of 1,3-cyclopentylene atoms is 3.
  • Examples of “a spacer having 1 to 4 atoms in the main chain” include, for example, 1 O—, 1 S—, —CO—, —SO—, 1 so 2 —, and optionally substituted nitrogen.
  • a hydrogen atom in the “one NH-1” group may optionally have a (1) substituent C1-8 alkyl group (C1-8 alkyl group has the same meaning as described above), (2) C2-8 alkyl group which may have a substituent (C2-8 alkyl group Represents the same meaning as described above), (3) an optionally substituted C2-8 alkynyl group (C2-8 alkyl groups have the same meaning as described above), and (4) the "substituent And a 3- to 8-membered cyclic group which may be substituted "and the like.
  • substituted C 2-8 alkyl group examples include (a) a hydroxyl group, and (b) the above “ A 3- to 8-membered cyclic group which may have a substituent '', and the like, and 1 to 8, preferably 1 to 5 of these optional substituents are substituted at substitutable positions. You may.
  • divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms which may have a substituent include, for example, Cl to A 4-alkylene group (eg, —CH 2 —,-(CH 2 ) 2 —,-(CH 2 ) 3 —, one (CH 2 ) 4 etc.
  • C 2-4 alkynylene groups eg, one C ⁇ C one, one CH 2 — C ⁇ C—, one C ⁇ C one CH 2 —,-(CH 2 ) 2 — C ⁇ C-, -C ⁇ C- (CH 2) 2 one, -CH 2 -C ⁇ C—CH 2 — and the like).
  • substituents may be substituted at 1 to 5, preferably 1 to 2 at substitutable positions.
  • substituents may be substituted at 1 to 5, preferably 1 to 2 at substitutable positions.
  • Examples include a divalent group which can be obtained by removing any two hydrogen atoms from the ring exemplified as “C 3-8 monocyclic carbocycle”.
  • the ⁇ substituent '' in the ⁇ divalent 3- to 8-membered monocyclic carbocyclic group optionally having a substituent '' for example, the ⁇ 3- to 8-membered optionally substituted substituent ''
  • the “substituent” in the “cyclic group” include 1 to 8, and preferably 1 to 5 of these optional substituents may be substituted at substitutable positions.
  • divalent 3 to 8 membered monocyclic heterocyclic group examples include, for example, the aforementioned “3 to And a divalent group formed by removing any two hydrogen atoms from the ring exemplified as “8-membered monocyclic heterocycle”.
  • substituent '' in the ⁇ divalent 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group optionally having substituents '' for example, the ⁇ 3- to 8-membered optionally substituted substituents ''
  • substituents '' examples include 1 to 8, preferably 1 to 5 of these optional substituents at substitutable positions.
  • a spacer having 1 to 4 atoms in the main chain Represents a divalent group containing at least one nitrogen atom which may have a substituent, When two or more nitrogen atoms which may have a group "are included, the substituents on each nitrogen atom may be the same or different.
  • At least one nitrogen atom including, primary spacer monoatomic number of 1 to 4 chain as, preferably, for example, one NR T1 - one NR T1 - S0 2 -, one NR T1 - CO- ,
  • One NR T1 -CO_NR T2 one, — NR T1 — S0 2 — NR T2 —, —NR T1 — COO—, —NR T1 — ⁇ one, one NR T1 — NR T2 _, one NR T1 — W—, — S ⁇ 2 — NR T1 —, — CO— NR T1 one, one OCO— NR T1 —, one O— NR T1 —, -W-NR T1- [wherein W has a substituent R ⁇ 1 and R ⁇ 2 each independently represent a hydrogen atom or the above-mentioned ⁇ nitrogen atom which may have a substituent ''.
  • a C 1-3 alkylene group eg, _CH 2 —,-(CH 2 ) 2 —,-(CH 2 ) 3 —, etc.
  • C 2-3 alkynylene groups eg, 1 C ⁇ C 1, -CH 2 -C ⁇ Cs-1 C3 C-1 CH 2 —, etc.
  • the “substituent” in the “optionally substituted divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms” is the above-mentioned “optionally substituted divalent optionally substituted hydrocarbon group”. It has the same meaning as "substituent” in "aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms”.
  • the “spacer having 1 to 8 atoms in the main chain” represented by J means an interval in which 1 to 8 main chain atoms are connected.
  • the number of atoms in the main chain is counted so as to minimize the number of atoms in the main chain, similarly to the above “spacer having 1 to 4 atoms in the main chain”.
  • the number of 1,4-phenylene atoms is 4, and the number of 1,3-phenylene atoms is 3.
  • Examples of the “substrate having 1 to 8 atoms in the main chain” include, for example, one O—, one S—, one CO—, —SO—, one so 2 —
  • a good nitrogen atom " a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms which may have a substituent
  • a divalent 3- to 8-membered monocyclic carbocyclic group which may have a substituent '' and the above-mentioned ⁇ divalent 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group which may have a substituent ''
  • the “divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms” in the “optionally substituted divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms” includes, for example, Cl -8 alkylene groups (e.g., methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, otamethylene, etc.), C2-8 alkenylene groups (e.g., etherelen, probelene, butenylene, butagenylene, Penteenylene, pent radiationne, hexenylene, hexagenylene, heptenylene, heptagenylene, cyctenylene, octagelene, etc., C2-8 alkynylene group (for example, ethiylene, provinylene, petinylene, ptazirenylene, Pentynylene, pentazinylene, hexix
  • the ⁇ substituent '' in the ⁇ divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms which may have a substituent '' for example, the above ⁇ divalent optionally substituted divalent hydrocarbon group ''
  • the ⁇ substituent '' in the ⁇ aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms '' include 1 to 10, preferably 1 to 10 of these optional substituents at substitutable positions. Five, more preferably one to three may be substituted.
  • the effector cells include all T cells that are not naive T cells.
  • the naive T cell refers to a T cell that has not been subjected to antigen stimulation.
  • the effector cells include, for example, T cells that are RA negative and Z or RO positive, and the “T cells that are RA negative and Z or RO positive” include, for example, T hi cells, Th 2 cells, Cytotoxic T cells (CTL), central memory T cells (TCM), effector memory T cells (TEM) and the like.
  • TTL Cytotoxic T cells
  • TCM central memory T cells
  • TEM effector memory T cells
  • the method used for detecting the surface antigen includes all the surface antigen detection methods known to date.
  • known techniques used by those skilled in the art to detect proteins eg, flow cytometry (FACS), immunostaining, ⁇ stan blot, fluorescent antibody method, etc.
  • TCM and TEM are defined by the method described in the literature (Nature. 1999 Oct 14; 401 (6754): 708-12.).
  • the effector cell is preferably an effector cell expressing CCR4 and / or CCR5, that is, a CCR4 and / or CCR5 positive effector cell.
  • the effector cell function includes all effector cell functions involving CCR4 and / or CCR5.
  • the effector cell functions involving CCR 4 and Z or CCR 5 include, for example, cell migration, enhanced vascular wall permeability, infiltration into tissues, accumulation in tissues, release of humoral factors, cell surface antigens And the like.
  • the TNF ⁇ regulating action refers to an action of regulating the amount of TNFa in a living body, preferably an action of reducing the amount of TNF in tissue or blood. More specifically, it exhibits an effect of reducing the amount of TNF ⁇ in tissue or blood in various diseases and the like in which the amount of TNF in tissue or blood is known to increase.
  • an alkyl group, an alkyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylene group, an alkenylene group, an alkynylene group and the like include linear and branched ones.
  • isomers ( ⁇ , ⁇ , cis, trans) in double bonds, rings and condensed rings, isomers due to the presence of asymmetric carbon (R, S, ⁇ , configuration, enantiomer, diastereomer), optical rotation Having Optically active form (D, L, d, 1 form), polar form by chromatographic separation (high polar form, low polar form), equilibrium compound, rotamer, mixture of any ratio of these, racemic mixture All are included in the present invention.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is converted into a non-toxic salt or a pharmacologically acceptable salt by a known method.
  • the present invention includes non-toxic salts and all pharmacologically acceptable salts of the compounds represented by the general formula (I).
  • the pharmacologically acceptable salts are preferably non-toxic and water-soluble.
  • Suitable salts of the compound represented by the general formula (I) include, for example, salts of alkali metals (such as potassium, sodium and lithium), salts of alkaline earth metals (such as calcium and magnesium), and ammonium salts (tetramethyla).
  • Ammonium salt tetrabutylammonium salt, etc.
  • organic amines triethylamine, methylamine, dimethinoleamine, cyclopentylamine, penzinoleamine, phenetineoleamine, piperidine, monoethanolanolamine, diethanolamine, Tris (hydroxymethyl) methylamine, lysine, argyun, N-methyl-D-glucamine, etc.
  • salt acid adduct salt
  • organic acid salt organic acid salts (acetate, trifluoroacetate, lactate, tartaric acid) , Oxalate, fumarate, maleate, benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, Dalconate, etc.).
  • the salts of the compound of the present invention also include quaternary ammonium salts.
  • a quaternary ammonium salt is a compound represented by the general formula (I) in which a nitrogen atom is an RG group (R ° group is a C 1-8 alkyl group or a C 1-8 substituted with a phenyl group). Represents an alk / re group, and represents a quaternized compound.
  • the present invention also includes an N-oxide form of the compound represented by the general formula (I).
  • the N-oxide is a compound represented by the general formula (I) in which the nitrogen atom is oxidized, and the compound of the present invention can be converted into the N-oxide by an arbitrary method.
  • the present invention provides a solvate of a compound represented by the general formula (I), a non-toxic salt or a solvate of a pharmacologically acceptable salt of the compound represented by the general formula (I).
  • the solvate is non-toxic and water-soluble. Suitable solvates include, for example, solvates such as water and alcohol solvents (such as ethanol).
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) refers to a compound that is converted into a compound represented by the general formula (I) in a living body by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like.
  • a prodrug of the compound represented by the general formula (I) for example, when the compound represented by the general formula (I) has an amino group, the amino group is acylated, alkylated, or phosphorylated.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be either a hydrate or a non-hydrate.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) can be prepared under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs,” Volume 7, “Molecular Design,” pp. 163 to 198.
  • the compound may be changed to the compound represented by (I).
  • the compound represented by formula (I) isotopes e.g. 3 H, 1 4 C, 3 5 S, 1 2 5 I
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is a compound having excellent solubility and absorbability. Further, the compound of the present invention is a compound having a weak inhibition of drug metabolizing enzymes. These are the most required physical, chemical and pharmacological properties when developing as pharmaceuticals, and the compounds of the present invention have the conditions to be very excellent pharmaceuticals. 'and' sera Phi (1 7 edition), Merck & C o. publication (The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17 th ed), Merck & Co.) reference].
  • the “cyclic group” in the “cyclic group optionally having substituent (s)” represented by ring A is preferably, for example, a carbon ring, a heterocyclic ring or the like, and more preferably a 5- to 10-membered cyclic group (for example, among the above-mentioned carbocycles or heterocycles, a 5- to 10-membered cyclic group is exemplified.), And more preferably a 5- to 7-membered monocyclic cyclic group or an 8- to 10-membered cyclic group (For example, a 5- to 7-membered monocyclic cyclic group or an 8- to 10-membered bicyclic cyclic group among the above-mentioned carbocyclic or heterocyclic rings).
  • benzene pyridine, dihydrobenzoxazine, tetrahydronaphthyridine, quinoline, pyrazole, tetrahydroisoquinoline or thiazole ring.
  • the “substituent” in the “optionally substituted cyclic group” represented by ring A is preferably, for example, a halogen atom, a trifluoromethyl group, or an optionally substituted aliphatic hydrocarbon.
  • group, one OR al group, an NR al R a2 group, one CO OR al group, such as a cyclic group membered 3-15 that may have a substituent group is more favorable preferred, for example, (a) A halogen atom, (b) a C 1-8 alkyl group which may have a substituent, (c) a hydroxyl group, (d) an amino group, (e) — NR bl R b2 group or a An O- (C 1-8 alkynole) group which may be substituted with a 3- to 15-membered cyclic group, (f) a 3- to 15-membered cyclic group which may have a substituent , (G) —COOR al group, and particularly preferably
  • a fluorine atom for example, a chlorine atom, a methynole group, a hydroxyl group, a methoxy group, a 2-dimethylaminoethyloxy group, a piperidine-4-ylmethoxy group, a 1-methylpiperidine-1-4-ylme group.
  • a toxic group for example, a t-butoxycanoleponinole group, a phenyl group and an amino group.
  • the number of substituents on the ring A is preferably from 0 to 5, more preferably from 0 to 3.
  • Cyclic group in “Cyclic group optionally having substituent (s)" represented by ring B are preferably, for example, carbocycles, heterocycles, etc., and more preferably, for example, “C 3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocycles”, “1-4 nitrogen atoms as heteroatoms” Atom, 1-2 oxygen atoms and Z or 1-2 sulfur mono-, bi- or tricyclic heterocycles of 3 to 15 members "and the like.
  • 3- to 5-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring containing a yellow atom particularly preferred are, for example, "C3-8 monocyclic carbocyclic ring", "1 3 to 8 membered monocyclic heterocycle containing ⁇ 4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms Z or 1-2 sulfur atoms, etc., among which ⁇ C 3-8 A 3- to 8-membered monocyclic aromatic carbon ring having 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and ⁇ Z or 1 to 2 sulfur atoms as a hetero atom.
  • Cyclic aromatic heterocycles are preferred. Specifically, for example, benzene, pyridine, thiophene, furan, pyrrole, pyrazole, isoxazole, thiazole ring and the like are more preferable. Particularly preferred is, for example, a benzene or thiophene ring.
  • the “substituent” in the “cyclic group optionally having substituent (s)” represented by ring B is preferably, for example, a substituent selected from the first group, an aliphatic hydrocarbon optionally having substituent (s).
  • Meore preferably, for example, an aliphatic hydrocarbon group optionally having a substituent, a halogen atom, A nitro group, a cyano group, a methyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (for example, methyl, phenolic methylol, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, bromomethyl, etc.
  • Torifuruoro methoxy group one OR al group, one NR al R a 2 group, one S_ ⁇ 2 R al group, one SR al group, — A COOR al group, a COR al group, etc., and particularly preferably, for example, a Cl-8 alkyl group, a halogen atom, a nitro group, a trifluoromethyl group and the like.
  • a methyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, a trifluoromethyl group and the like are preferable.
  • the number of substituents on the ring B is preferably from 0 to 5, and more preferably from 0 to 2.
  • the “cyclic group” in the “cyclic group optionally having substituent (s)” represented by ring D is preferably, for example, a carbon ring, a heterocyclic ring or the like, and more preferably, for example, “1 to 4 as a hetero atom. 3 to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring containing 1 nitrogen atom, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms '', and particularly preferred. Is, for example, a 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms, or Z or 1 to 2 sulfur atoms as a hetero atom. And so on.
  • a ⁇ 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms, Z or 1 to 2 sulfur atoms as a hetero atom '' Preferably, it is a pyrazine or pyridine ring or a ring selected from the following (a) to (y).
  • substituted cyclic group represented by ring D
  • substituent for example, preferably an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group, a halogen atom, a cyano group, A methyl group which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (e.g., methyl, fluoromethyl, difluoromethyl, triphenylolmethinole, chloromethylinole, diclomethinole, trichloromethylinole, bromomethyl, etc.), _COOR al And a 3- to 15-membered cyclic group which may have a substituent, and more preferably, for example, has a C1-8 alkyl group, a halogen atom, a trifluoromethyl group or a substituent.
  • the number of substituents on the ring D is preferably from 0 to 5, more preferably from 0 to 2, and particularly preferably from 1 to 2.
  • G is preferably, for example, a spacer having 1 to 4 atoms in the main chain, and more preferably, for example, contains 1 at least one nitrogen atom, NR T1 —, —NR T1 — S0 2 _, — NR T1 — CO—, — NR T1 — CO— NR T2 _, one NR T1 _S 0 2 — NR T2 —, _NR T1 — COO—, — NR T1 — O—, — NR T1 — NR T2 —, — NR T1 — W—, — S0 2 — NR T1 —, one CO— NR T1 —, _OCO_NR T1 —, one O—NR T1 —, one W—NR T1 — and so on.
  • one NR T1 one S0 2 - (which in the radical, is a nitrogen atom ring D, a sulfur atom and which is bonded to a ring B) is preferred, especially, such as single NH- S0 2 - (group Wherein a nitrogen atom is bonded to ring D and a sulfur atom is bonded to ring B.)
  • J is preferably, for example, a spacer having 1 to 8 atoms in the main chain, more preferably, for example, a spacer having 1 to 8 atoms in the main chain containing at least one oxygen atom or nitrogen atom.
  • a spacer having at least one oxygen atom or nitrogen atom and having 1 to 8 atoms in the main chain includes the above “a spacer having 1 to 8 atoms in the main chain” Of these, a divalent group containing one or more 1 O— in the group is shown.
  • a spacer having two main chain atoms for example, “a main chain having two main atoms”.
  • spacer refers to the “spacer having 1 to> 8 atoms in the main chain” which has 2 atoms in the main chain.) And the like. O—CH 2 —, one NHCH 2 — or one NHCO— (provided that ring A is bonded to the right of each group) is preferred.
  • R 2 represents a substituent of the aforementioned ring A, and other symbols have the same meanings as described above.
  • a salt thereof an N-oxide thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof.
  • Specific preferred compounds of the present invention include, for example, compounds shown in the following (1) to (547), compounds described in the examples, salts thereof, N-oxides thereof, solvates thereof, Or prodrugs thereof.
  • Particularly preferred compounds of the present invention include, for example, the compounds shown in the following (1) to (14), the compounds described in the examples, salts thereof, N-year-old oxides thereof, solvates thereof, Or prodrugs thereof.
  • (1) N— [5-Bromo-3-( ⁇ 3- [2- (dimethylamino) ethoxy] —4-methoxybenzyl ⁇ oxy) pyridine-12-inole] -14-methinolebenzensorehonamide; (2 N- [3-( ⁇ 4- (1-chloro-3-) ((1-methylbiperidine-1-41-yl) methoxy] benzyl] -hydroxy) -15-methylvirazine-1-2-yl] 1-Methylbenzenesulfonamide; (3) 2-Chloro-N- [3-( ⁇ 4-Chloro-3-[(1-Methylbiperidine-14-yl) methoxy] benzyl] oxy) -1 5-Methy
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be prepared by a known method, for example, a method described below, a method described in Examples, or Comprehensive Organic Transformations: A Guiae to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) can be produced by appropriately improving and combining the methods.
  • the starting compound may be used as a salt.
  • those described as the salt of the aforementioned general formula (I) are used.
  • 'Of the compounds of the present invention represented by the general formula (I) a compound in which J is bonded to ring D via an oxygen atom, that is, a compound represented by the general formula (I-A)
  • J 1 represents a bond or a spacer having 1 to 7 atoms in the main chain, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • X is a leaving group (for example, a leaving group is a halogen atom, a methanesulfonyloxy group (OMs group), a p-toluenesulfonyloxy group (OTs group), a trifluoromethanesulfonyloxy group) (OT f group), etc.) or a hydroxyl group, and other symbols have the same meanings as described above.)
  • the etherification reaction when X is a leaving group includes, for example, organic solvents (N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, chloroform, methylene chloride, getinoleatenole, tetrahydrofuran, methinole t) Bases (alkali metal hydrides (hydrogenated hydride, hydrogenation power rims, etc.)), organometallic reagents (n-methyl phthalate, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.) The reaction is carried out at 0 to 120 ° C in the presence of butyllithium, sodium hydride, etc.), quaternary ammonium salts (tetrabutylammonium fluoride, etc.).
  • organic solvents N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, chloroform, methylene chloride, getinoleatenole, tetrahydrofuran, methinole
  • the etherification reaction when X is a hydroxyl group is known.
  • an azo compound ethyl azodicarboxylate
  • an organic solvent dichloromethane, getyl ether, tetrahydrofuran, aceto nitrile, benzene, toluene, etc.
  • carboxyl-protecting group examples include a methyl group, an ethyl group, an aryl group, a t-butyl group, a trichloroethyl group, a benzyl (Bn) group, and a phenacyl group.
  • hydroxyl-protecting group examples include a methyl group, a trityl group, a methoxymethyl (MOM) group, an 11-ethoxyshethyl (EE) group, a methoxyethoxymethyl (MEM) group, a 2-tetrahydropyrael (THP) group, and a trimethylsilyl group.
  • TMS triethylsilyl
  • TBDMS t-butyldimethylsilyl
  • TDPS t-butyldiphenylsilyl
  • acetyl (Ac) group bivaloyl group, benzoyl group, benzyl (Bn ) Group, p-methoxybenzyl group, aryloxycarbol (Al1oc) group, 2,2,2-trichloromouth ethoxycarbonyl (Troc) group, and the like.
  • Examples of the protecting group for the amino group include benzyloxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl (A1 oc) group, 1-methylenol 1- (4-biphenyl Nore) ethoxy canolepo-nore (Bp oc) group, trifluoroacetyl group, 9-fluore- methoxycarbol group, benzyl (Bn) group, p-methoxybenzyl group, benzyloxymethyl (BOM) group, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) group and the like.
  • thiol-protecting group examples include a benzyl group, a methoxybenzyl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 2-tetrahydroviranyl (THP) group, a diphenylenomethyi / re group, and an acetinole (Ac) group.
  • MOM methoxybenzyl group
  • THP 2-tetrahydroviranyl
  • Ac acetinole
  • the protecting group for the carboxyl group, hydroxyl group, amino group or thiol group is not particularly limited as long as it can be easily and selectively eliminated, in addition to the above.
  • Protective Groups in Organic Synthesis TW Greene, Jonn Wiley & Sons Inc, 1999 is used.
  • the deprotection reaction by alkali hydrolysis is performed, for example, by using an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide) in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.). 0-40 ° using hydroxides of alkaline earth metals (barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) or their aqueous solutions or mixtures of these. Performed at a temperature of C.
  • an alkali metal hydroxide sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide
  • organic solvent methanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.
  • the deprotection reaction under acidic conditions is performed, for example, in an organic solvent (methylene chloride, chloroform, 1,4-dioxane, ethyl acetate, anisol, etc.) in an organic acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid). , P-toluenesulfonic acid, etc.) or an inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (hydrogen bromide, acetic acid, etc.) at a temperature of 0 to 100 ° C.
  • an organic solvent methylene chloride, chloroform, 1,4-dioxane, ethyl acetate, anisol, etc.
  • organic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid
  • P-toluenesulfonic acid, etc. or an inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or
  • the deprotection reaction by hydrogenolysis includes, for example, solvent (ether (tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethyloxetane, ethyl ether, etc.)), anorecol (methanol, ethanol, etc.), benzene Type (benzene, toluene, etc.), ketone type (acetone, methyl ethyl ketone, etc.), utril type (acettotrile, etc.), amide type (N, N-dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid or their 2 or more mixed solvents, etc.) 0 to 200 ° C in the presence of a medium (palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide, platinum oxide, Raney-Eckel, etc.), in a hydrogen atmosphere at normal pressure or under pressure, or in the presence of ammonium formate It is done in.
  • solvent ether (t
  • the deprotection reaction of the silyl group is performed, for example, in a water-miscible organic solvent (tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.) in a fluoride (tetrabutylammonium fluoride, aqueous hydrogen fluoride, hydrogen fluoride-pyridine complex, etc.).
  • a water-miscible organic solvent tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.
  • a fluoride tetrabutylammonium fluoride, aqueous hydrogen fluoride, hydrogen fluoride-pyridine complex, etc.
  • the deprotection reaction using a metal is carried out, for example, in an acidic solvent (acetic acid, a buffer solution of H 4.2 to 7.2 or a mixture of these solutions and an organic solvent such as tetrahydrofuran). It is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C. with or without sonication in the presence of powdered zinc.
  • an acidic solvent acetic acid, a buffer solution of H 4.2 to 7.2 or a mixture of these solutions and an organic solvent such as tetrahydrofuran.
  • the deprotection reaction using a metal complex includes, for example, an organic solvent (methylene chloride, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetate, 1,4-dioxane, ethanol, etc.), water or a mixture thereof.
  • an organic solvent methylene chloride, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetate, 1,4-dioxane, ethanol, etc.
  • trapping reagents triptyltin hydride, triethylsilane, dimedone, morpholine, getylamine, pyrrolidine, etc.
  • organic acids acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.
  • organic acid salts to 2-ethylethyl
  • Metal complexes tetrakistriphenylphosphine palladium (0), dichloride in the presence or absence of phosphine-based reagents (triphenylphosphine, etc.) in the presence of sodium xanate, potassium 2-ethylhexanoate, etc.
  • a deprotection reaction can be carried out by a method described in Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene, John Wiley & Sons Inc, 1999).
  • the present compound can be cleaved from the resin by the following method.
  • the cleavage reaction from this resin is known, and for example, it can be carried out using an acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, etc.) in an organic solvent (methylene chloride, 1,2-dichloroethane, toluene, etc.). The reaction is performed at 0 ° C.
  • the desired compound of the present invention can be easily produced by properly using these deprotection reactions. If necessary, subsequent to this reaction, an operation for converting into the desired salt may be carried out by a known method.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be carried out in the same manner as described above.
  • the compound of the present invention can be cleaved from the resin by the same method as described above.
  • G 1 represents a bond or a spacer having 1 to 2 atoms in the main chain, and other symbols have the same meanings as described above.
  • This sulfonamidation reaction is known.
  • a base diisopropylethylamine, pyridine
  • an organic solvent eg, chloroform, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran
  • Triethynoleamine, N, N-dimethinorea diphosphorus, N, N-dimethylaminopyridine, sodium hydride, potassium hydride, etc. at 0 to 40 ° C.
  • This reaction is known.
  • a base potassium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, butyllithium
  • the reaction is carried out at 0 to 200 ° C. in the presence or absence of sodium hydride or sodium hydroxide.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be carried out by the same method as described above.
  • the compound of the present invention can be cleaved from the resin by the same method as described above.
  • a method using an acid nodule is, for example, a method in which a carboxylic acid is converted into an acid halide agent (oxalyl chloride) in an organic solvent (chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran or the like) or in a solvent-free state. , Zyyurg's mouth, etc.) at a temperature of 120 ° C. to reflux temperature, and the resulting acid halide is reacted with a base (pyridine, triethylamine, N, N-dimethyla-phosphine, N, N-dimethylaminopyridine, diisopropyle).
  • a base pyridine, triethylamine, N, N-dimethyla-phosphine, N, N-dimethylaminopyridine, diisopropyle.
  • the reaction is carried out by reacting the amine with an inert organic solvent (eg, chloroform, methylene chloride, getyl ether, tetrahydrofuran, etc.) at a temperature of 0 to 40 ° C. in the presence of thiamine.
  • an inert organic solvent eg, chloroform, methylene chloride, getyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • the organic solvent (1, 4 - Jiokisan, tetrahydrofuran) in using an alkaline aqueous solution (sodium hydrogen carbonate aqueous solution or sodium hydroxide solution or the like), by reacting with an acid Hara id and 0 to 4 0 ° C You can do it.
  • the method using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which carboxylic acid is dissolved in an organic solvent Bases (pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, N, N-dimethylaminopyridine, disopropylethylamine, etc.) in or without solvent in loform, methylene chloride, getyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • Bases pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, N, N-dimethylaminopyridine, disopropylethylamine, etc.
  • the method using a condensing agent is, for example, a method in which a carboxylic acid and an amine are mixed with an organic solvent (such as kapporohonolem, methylene chloride, N, N-dimethinolehonolemamide, getinoleether, or tetrahydrofuran) or without a solvent.
  • an organic solvent such as kapporohonolem, methylene chloride, N, N-dimethinolehonolemamide, getinoleether, or tetrahydrofuran
  • the reactions (1), (2) and (3) are desirably carried out under an inert gas (argon, nitrogen, etc.) atmosphere under anhydrous conditions.
  • inert gas argon, nitrogen, etc.
  • a compound in which at least one group in the general formula (I-C) represents a group containing a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group or a thiol group is a deprotection reaction of a compound in which each group is protected by a protecting group. It can be manufactured by attaching to. The deprotection reaction of the protecting group can be carried out by the same method as described above. In addition, there is a part that binds to the resin in the molecule, and the resin is polystyrene. In the case of a resin, the compound of the present invention can be cleaved from the resin by the same method as described above.
  • J 2 has the same meaning as J, but the bond to the bond or ring D is a carbon atom, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I-D) comprises a compound represented by the general formula (IV) and a compound represented by the general formula (XI)
  • reaction between the compound represented by the general formula (IV) and the compound represented by the general formula (XI) is known, and examples thereof include organic solvents (benzene, toluene, N, N-dimethylformamide, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran).
  • a base sodium methoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium carbonate
  • Lium, tripotassium phosphate, cesium fluoride, barium hydroxide, tetrabutylammonium fluoride or its aqueous solution, or a mixture thereof.
  • Fine catalyst tetrakis (bird whistle - Le phosphine) palladium (Pd (PPh 3) 4), bis (triphenyl phosphine) palladium (P dC l 2 (PP h 3) 2), palladium acetate (P d (OAc) 2), palladium black, 1, 1, - bis (diphenyl phosphine Ino Hue port Sen) Axis every mouth palladium (P d C 1 2 (dppf) 2), dichloride di ⁇ Lil palladium (P d C 1 2 ( a 1 1 y 1) 2) , ® ⁇ of Fuenirubisu (triphenyl phosphine) palladium (PhP dl (P Ph 3) 2) , etc.) the presence, carried out by reacting at 10 to 120 ° C. The deprotection reaction and the cleavage reaction from the resin are carried out by the methods described above.
  • G 2 has the same meaning as G, but a bond or an atom bonded to ring D is a carbon atom, and other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I-E) comprises a compound represented by the general formula (VIII) and a compound represented by the general formula (XIV)
  • R F is C 1 to 8 alkyl group, C 2 to 8 alkenyl or C 2 to 8 ⁇ Ruki - represents a group, the other symbols are the same meanings as defined above.
  • This alkylation reaction is known.
  • an organic metal reagent methylmagnesium bromide, n-butyllithium, earth turmagnesium bromide, etc.
  • a catalyst [1] The reaction is carried out at 0 to 40 ° C in the presence of 3-bis (dipheninolephosphino) propane] dichloro-ckenole ( ⁇ ) (NiCl 2 (dppp)).
  • the deprotection reaction and the cleavage reaction from the resin are carried out by the methods described above.
  • one of the substituents of the ring D is a cyclic group which may have a substituent, that is, a compound represented by the general formula (I-G)
  • RG represents a cyclic group which may have a substituent, and other symbols have the same meanings as described above.
  • the deprotection reaction and the cleavage reaction from the resin are carried out by the methods described above.
  • one of the substituents on the ring D represents COOR a 1 and R a 1 represents other than a hydrogen atom, that is, a compound represented by the general formula (I-I H)
  • the deprotection reaction and the cleavage reaction from the resin are carried out by the methods described above.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1-1) can be produced by subjecting the ester compound represented by the above general formula (I-H) to a deprotection reaction. .
  • the deprotection reaction of the protecting group can be carried out in the same manner as described above.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (II) comprises a compound represented by the aforementioned general formula (XVII) and a compound represented by the formula (XX)
  • reaction between the compound represented by the general formula (XVII) and the compound represented by the formula (XX) is the same as the above-described reaction between the compound represented by the general formula (XVII) and the compound represented by the general formula (XIX)
  • the method is performed by the following method.
  • the deprotection reaction and the cleavage reaction from the resin are carried out by the method described above.
  • one of the substituents of ring D is a compound which represents the CO NR al R a2, i.e. the general formula (I one J)
  • the deprotection reaction and the cleavage reaction from the resin are carried out by the methods described above.
  • the compound represented by the general formula (I-H) or the compound represented by the general formula (1-1) produced by the above-mentioned method is subjected to a reduction reaction, and if desired, deprotected. It can be produced by subjecting it to a reaction and a cleavage reaction from a resin or a resin.
  • This reduction reaction is known.
  • a reducing agent sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, borane-dimethyl
  • organic solvent tetrahydrofuran, diethyl ether, etc.
  • J 3 represents a bond or a spacer having 6 atoms in the main chain, and other symbols have the same meanings as described above.
  • Reductive amination is known in the art.
  • a reducing agent sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, hydrogen
  • the reaction is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C in the presence of sodium borohydride.
  • the deprotection reaction and the cleavage reaction from the resin are carried out by the methods described above.
  • amidation reaction the deprotection reaction and the cleavage reaction from the resin are carried out by the methods described above.
  • X 1 represents a leaving group (wherein the leaving group has the same meaning as described above.), And other symbols have the same meanings as described above.)
  • the deprotection reaction and the cleavage reaction from the resin are carried out by the methods described above.
  • the deprotection reaction and the cleavage reaction from the resin are carried out by the methods described above.
  • the deprotection reaction and the cleavage reaction from the resin are performed by the method described above.
  • the compound represented by the general formula ( ⁇ ) and the compound represented by the general formula (V) are subjected to the same reaction as in the above (a_l), and if desired, a deprotection reaction and / or Alternatively, it can be produced by subjecting to a cleavage reaction from a resin.
  • the deprotection reaction and the cleavage reaction from the resin are performed by the methods described above.
  • the compound represented by the general formula (XXIV) and the compound represented by the general formula (V) are subjected to the same reaction as in the above (a-1), and if desired, a deprotection reaction and / or Alternatively, it can be produced by subjecting to a cleavage reaction from a resin.
  • the deprotection reaction and the cleavage reaction from the resin are carried out by the methods described above.
  • a compound represented by the general formula (VII) can be produced by subjecting the compound to a sulfonamidation reaction, then to a nitration reaction, and then to a reduction reaction.
  • This reaction is well known, for example, in an organic solvent (carbon tetrachloride, dichloromethane, chloroform, acetic acid, acetic anhydride, etc.) in an acid (concentrated sulfuric acid, concentrated hydrochloric acid, The reaction is performed at a temperature of 0 to 40 ° C with nitrates (concentrated nitric acid, fuming nitric acid, ammonium nitrate, potassium nitrate, calcium nitrate, sodium nitrite, etc.) in the presence of fluoroacetic acid, sodium hydrogen sulfate, etc.
  • organic solvent carbon tetrachloride, dichloromethane, chloroform, acetic acid, acetic anhydride, etc.
  • an acid concentrated sulfuric acid, concentrated hydrochloric acid
  • the reduction reaction of the nitro group is known, and is carried out, for example, by the following method.
  • solvent ether type (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, ethinoleatenole, etc.), anoreconole type (metanonole, ethanoleole etc.), benzene type (benzene, toluene, etc.), ketone type (acetone, methylethylketone, etc.) , Nitriles (acetonitrile, etc.), amides (dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid or a mixture of two or more thereof], hydrogenation catalysts (palladium monocarbon, palladium black, palladium, hydroxyl) Acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, hypochlorous acid, boric acid, tetrafluoroboric acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, oxalic acid) in the presence of palladium chloride, platinum
  • the reaction is carried out at 0 to 200 ° C. in the presence or absence of hydrogen, under a hydrogen atmosphere under normal pressure or under pressure, in the presence of ammonium formate or in the presence of hydrazine.
  • a metal reagent ( It is carried out at a temperature of 0 to 150 ° C using zinc, iron, tin, tin chloride, iron chloride, samarium, indium, sodium borohydride nickel nickel chloride, etc.).
  • 3-cyclomouth quinoline-1-amine (CAS registry number: 497829-97-7), 6-chloro-2- (methylthio) pyrido [2,3-d] pyrimidine-17-amine (CAS registry number) : 352329-16-9), 5,6,7,8-tetrahydroquinoline- 1,2,3-diamine (CAS registration number: 346735-06-6-6), 3-cloguchi isoquinoline-l 4-amine (CAS registration number: 342899- 38- 1), 5 -Bromo-6-chloro-1,3-dihydro-1 2H-pyro mouth [2,3-b] pyridin-12-one (CAS registration number: 297757-11-0), 2-Chloro-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-13-amine (CAS Registry Number: 216966-50-50-6), 2,4-Jib mouth 6,7-dihydro 5-H-cyclopenta- [b] pyridine-3-amine (CAS registry number
  • reaction involving heating can be performed using a water bath, an oil bath, a sand bath, or a microwave, as will be apparent to those skilled in the art.
  • a solid-phase-supported reagent supported on a high-molecular polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, or the like
  • a high-molecular polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, or the like
  • the reaction product is purified by conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, ion exchange. Purification can be performed by a method such as lubrication, scavenger resin or column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction, or may be performed after several reactions are completed.
  • conventional purification means for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, ion exchange.
  • Purification can be performed by a method such as lubrication, scavenger resin or column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction, or may be performed after several reactions are completed.
  • the reaction product is obtained by a conventional purification means, for example, a solvent (N, N-dimethylformamide, methylene chloride, methanol, tetrahydrofuran, toluene, acetic acid Z). Purification can be achieved by washing multiple times with toluene or the like.
  • the following method can demonstrate the chemokine receptor (particularly CCR4 and / or CCR5) antagonism of the compound of the present invention in vitro, and its in vivo efficacy Can be confirmed.
  • CCR4 is a G protein-coupled seven transmembrane receptor
  • intracellular Ca ion concentration induced by MDC and TARC through CCR4 Measure the inhibitory effect on transient elevations of the system.
  • the CCR4 antagonism can also be demonstrated by a method described in WO02 / 30357 pamphlet, WO02 / 30358 pamphlet, WO02 / 94264 pamphlet, or a method analogous thereto, and the above method is used as a screening method. It can also be used.
  • the gazettes exemplified herein also describe experimental methods using animals, and confirm the effectiveness of the CCR4 antagonist in an in vivo model by the above method or a method analogous thereto. Can be.
  • a system for screening CCR5 antagonists for example, the method described in WO01 / 40227 pamphlet, WO02 / 74770 pamphlet, or a method analogous thereto, can demonstrate CCR5 antagonistic activity, Can be used as a screening method.
  • the toxicity of the compound of the present invention is extremely low, and it can be determined that the compound is sufficiently safe for use as a medicament.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) has a chemokine receptor antagonism, and thus is a disease involving a chemokine receptor, ie, a chemokine receptor-mediated disease.
  • allergic diseases eg, systemic inflammatory response syndrome (SIRS) Naphylaxis or anaphylaxis-like reaction, allergic vasculitis, transplanted organ rejection, hepatitis, nephritis, nephritis, rhinitis, rhinitis, arthritis, inflammatory eye disease (eg conjunctivitis, etc.), inflammatory bowel disease (eg, Ulcerative colitis, Crohn's disease, eosinophilic gastroenteropathy, etc., cerebral and cardiovascular diseases (eg, arteriosclerosis, thrombosis, ischemia / reperfusion injury, restenosis, infarction, etc.), respiratory system Diseases (eg, acute respiratory distress syndrome (ARDS), asthma, pulmonary fibrosis, allergic bronchopulmonary aspergillosis, etc.), skin diseases (eg, dermatitis (eg, atopic dermatitis, psoriasis, contact dermatitis
  • SIRS
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) has an effect of regulating the amount of T'NF in a living body, particularly in blood, that is, an effect of regulating TNF, more specifically, an effect of suppressing TNF ⁇ production. and, also the function of Efuekuta single cell expressing chemokine receptor (e.g., migration, etc.) act to inhibit, i.e. because it has a function inhibitory action of effector cells, diseases Ya E Fuekuta one involvement of TNF alpha is suggested It is considered to be useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for diseases in which the involvement of cells is suggested, particularly for the above-mentioned group of diseases.
  • the compound may be administered as a concomitant drug in combination with other drugs to reduce the side effects of the compound. Also, to (1) supplement and / or enhance the preventive and Z or therapeutic effects of other concomitant drugs, (2) improve kinetics and absorption, reduce dosage, and / or (3) reduce side effects
  • the compound of the present invention may be combined and administered as a concomitant drug.
  • the concomitant drug of the compound represented by the general formula (I) and another drug may be administered in the form of a combination preparation in which both components are combined in one preparation, or may be administered in the form of separate preparations. You may use it.
  • simultaneous administration and administration at different times are included.
  • administration with a time difference may be performed by administering the compound represented by the general formula (I) first and then administering another drug later, or administering the other drug first and then formulating the compound represented by the general formula (I).
  • the indicated compound may be administered later.
  • Each administration method may be the same or different.
  • Diseases in which a prophylactic and / or therapeutic effect is exhibited by the above-mentioned concomitant drug are not particularly limited, and may be any disease which complements and / or enhances the preventive and / or therapeutic effects of the compound represented by the general formula (I).
  • the weight ratio of the compound represented by formula (I) to the other drug is not particularly limited. 'Other drugs may be administered in any combination of two or more.
  • drugs that capture or enhance the prophylactic and / or therapeutic effects of the compounds represented by the general formula (I) include, based on the mechanism described above, only those that have been found so far. And those found in the future.
  • other drugs for supplementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effects of the compound represented by the general formula (I) on atopic dermatitis include, for example, steroid drugs, non-steroidal drugs.
  • Inflammatory drugs nonsteroidal anti-inflammatory drugs: NSAIDs
  • immunosuppressants prostaglandins
  • antiallergic drugs mediator release inhibitors
  • antihistamines antihistamines
  • metabolism promoting drugs forskolin preparations, etc.
  • phosphodiesterase inhibitors phosphodiesterase inhibitors
  • Chemokine antagonists and the like.
  • Prevention of the compound of the present invention represented by the general formula (I) against allergic conjunctivitis And z or other agents that complement and / or enhance the therapeutic effect include, for example, leukotriene receptor antagonists, antihistamines, mediator release inhibitors, non-steroid anti-inflammatory drugs , Prostaglandins, steroid drugs, nitric oxide synthase inhibitors, chemokine antagonists and the like.
  • drugs for complementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effects of the compound of the present invention represented by the general formula (I) on allergic rhinitis include, for example, antihistamines, mediator release inhibitors , thromboxane synthase inhibitors, preparative P Nbokisan A 2 receptor antagonist, Roikotoryen receptor antagonist, steroids drugs, adrenergic receptor agonists, xanthine-induced body, anticholinergic drugs, prostaglandins, nitric oxide Synthase inhibitors, ⁇ 2 -drenergic receptor stimulants, phosphodiesterase inhibitors, chemokine antagonists and the like.
  • bronchodilators 2 adrenergic receptor stimulants, Xanthine derivatives, anticholinergic drugs, etc.
  • anti-inflammatory drugs steroid drugs, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (non-steroidal anti-inflammatory dxug: NSAID), etc.
  • prostaglandins prostaglandins
  • leukotriene receptor antagonists phosphodiesterase inhibitors And chemokine antagonists
  • herbal medicines and the like for example, bronchodilators ( 2 adrenergic receptor stimulants, Xanthine derivatives, anticholinergic drugs, etc.
  • prostaglandins steroid drugs, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (non-steroidal anti-inflammatory dxug: NSAID), etc.
  • prostaglandins prostaglandins
  • leukotriene receptor antagonists prostaglandins
  • phosphodiesterase inhibitors And chemokine antagonists herbal medicines and the like.
  • agents for complementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effects of compounds of general formula (I) on HIV infection or AIDS include, for example, reverse transcriptase inhibitors, protease inhibitors, chemokines Antagonists (eg, CCR1 antagonist, CCR2 antagonist, CCR3 antagonist, CCR4 antagonist, CCR5 antagonist, CXCR4 antagonist, etc.), fusion inhibitors, integrase inhibitors, HIV-1 surface antigens Antibodies, HIV-1 vaccine, etc.
  • Other drugs for preventing and / or complementing and / or enhancing the therapeutic effect of the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof on organ transplant rejection include, for example, immunosuppressants and the like. .
  • agents for preventing and / or supplementing or enhancing Z or therapeutic effects of the compound represented by the general formula (I) on multiple sclerosis include, for example, steroid drugs, interferons, immunosuppressants, chemokines Antagonists, aldose reductase inhibitors, cannapinoid-2 receptor stimulants, hormones that stimulate adrenal cortex, and the like.
  • agents for preventing and / or enhancing the effect of the compound represented by the general formula (I) on arthritis or rheumatoid arthritis include, for example, meta-oral proteinase inhibitors, Inhibitors, chemokine antagonists, non-sulfoid fibritis NSAIDs, steroids, prostaglandins, phosphodiesterase inhibitors, cannabinoid 1-2 receptor stimulants, disease modifying antirheumatic drugs (Slow-acting antirheumatic drug), anti-inflammatory drug, chondroprotective drug, T cell action inhibitor, TNF a inhibitor, IL-1 inhibitor, IL-16 inhibitor, interferon ⁇ agonist or NF- ⁇ Inhibitors.
  • meta-oral proteinase inhibitors Inhibitors, chemokine antagonists, non-sulfoid fibritis NSAIDs, steroids, prostaglandins, phosphodiesterase inhibitors, cannabinoid 1-2 receptor stimulants, disease modifying antirheumatic drugs (Slow-act
  • Topical steroids include, for example, clobetasol propionate, diflorazone acetate, fluocinonide, mometasone furoate, betamethasone dipropionate, betamethasone propionate, betamethasone valerate, difluprednate, pudeso-done, Diflucortron valerate, amcinonide, harsinoed, dexamethasone, dexamethasone propionate, dexamethasone valerate, dexamethasone acetate, hydrocortisone acetate, hydrate butyrate mouth cortisone, hydrocortisone butyrate, hydrocortisone butyrate, deprodone valerate acetate, valerate valerate Fluocino mouth acetate, beclomethasone propionate, triamcinolone acetate, flumethasone pivalate, alclomethasone propionate, butyric acid Betazon, Puredoezoron, prop
  • Examples of oral medicines and injections include cortisone acetate, hydrocortisone acetate, sodium hydroconoretisone sodium phosphate, hydroconoretisone sodium sodium succinate, funoredroconoretisone acetate acetate, prednisolone, prednisolone acetate, prednisolone sodium succinate , Prednisolone butyl acetate, sodium predezololone phosphate, halopredone acetate, methylprednisolone acetate, methylprednisolone acetate, methinoleprednisolone sodium succinate, triamcinolone, triamcinolone acetate, triamcinolone acetonide, dexamethasone acetate, dexamethasone acetate, dexamethasone acetate Dexamethasone acid, paramethasone acetate, betamethasone and the like.
  • Inhalants include, for example, beclomethasone propionate, funeticasone propionate, budesonide, funisolide, triamcinolone, ST-126 ⁇ , ciclesude, dexamethasone paromithionate, mometasone francalponate, plasterone sulfonate, deflazacort, And methylprednisolone sodium succinate.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs include, for example, sazapyrine, sodium salicylate, aspirin, aspirin 'dialuminate, diflunisal, indomethacin, suprofen, ⁇ fenamate, dimethyl isopropyl azulene, bufexamac, fuenolebinac, diclofenac, tonolemetin natril , Fenbufen, napmetone, proglumetacin, indomethacin puarnesyl, acamethasin, proglumetasin maleate, ampfenac sodium, mofuezolac, etodolac, ibuprofen, ibuprofen piconol, naproxen, flurbiprofen, flurbip Oral fenaxetil, ketoprofen, fenoprofen canolesum, thiaprofen, oxaprodi , Pranoprof
  • immunosuppressive drug examples include protopic (FK-506), methotrexate, cyclosporine, ascomycin, refnorenomid, bucillamine, salazos ⁇ / fapyridine, sirolimus, mycophere tomofuethyl and the like.
  • Examples of prostaglandins include PG receptor agonists, PG receptor antagoests, and the like.
  • PG receptors include PGE receptor (EP1, EP2, EP3, EP4), PGD receptor (DP, CRTH2), PGF receptor (FP), PGI receptor (IP), TX receptor ( TP) and the like.
  • mediator release inhibitor examples include tranilast, sodium cromoglycate, amlexanox, revilinast, ibudilast, dazanolast, and dimilorast potassium.
  • Antihistamines include, for example, ketotifen fumarate, mequitazine, azelastine hydrochloride, oxatomide, terfenadine, emedastine fumarate, epinastine hydrochloride, astemizole, ebastine, cetirizine hydrochloride, bepotastine, fexofenadine, mouth latazine, oral latazine Olopatadine hydrochloride, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, mometasonefo mouth, mizolastine, BP-294, andlast, auranofin, atarivastin, famotidine, ranitidine, cimetidine and the like.
  • Examples of the phosphodiesterase inhibitor include PDE4 inhibitors such as oral lipram, cilomilast (trade name: Aliboku), Bayl 9—8004, NI K-616, mouth Furumirasuto (BY-217), cipamfylline (BRL- 6 1063), Achizoramu (CP- 80633), SCH- 351 591 , YM- 976, V- 1 1 294 A s PD- 168787, D- 4396 , IC-485 and the like.
  • PDE4 inhibitors such as oral lipram, cilomilast (trade name: Aliboku), Bayl 9—8004, NI K-616, mouth Furumirasuto (BY-217), cipamfylline (BRL- 6 1063), Achizoramu (CP- 80633), SCH- 351 591 , YM- 976, V- 1 1 294 A s PD- 168787, D- 4396 , IC-485 and the
  • leukotriene receptor antagonists examples include pranlukast hydrate, montelukast, zafirlukast, sera trodust, MCC-847, KCA-757, CS-615, YM-158, L-740515, CP-1 95494, LM-1484, RS-635, A-93178, S-36496, BIIL-284, ONO-4057 and the like.
  • thromboxane A 2 receptor antagonists for example, seratrodast, llama tropane, domitroban calcium hydrate, KT 2 - 962 and the like Ru mentioned.
  • thromboxane synthase inhibitor examples include ozadarel hydrochloride, imitrodast sodium, and the like.
  • the 'xanthine derivative' includes, for example, aminophylline, theophylline, de'xophilin, sipamphyrin, diprofylline and the like.
  • Anticholinergic agents include, for example, iprat bromide, oxitropium bromide, funoretopium bromide, simetropium bromide, temiverine, pium bromide, lenotropate (UK-112166), oxybutun hydrochloride, chloride Bethanechol, propiverine hydrochloride, propantheline bromide, methylbenactidium bromide, butylscopolamine bromide, tolterodine tartrate, trospium chloride, Z—338, UK—112166—04, KRP—197, Darifenacin, YM—905, Mepenzolate bromide, Platinum bromide, and the like.
  • the beta 2 Adorenarin receptor agonists for example, hydrobromic acid Fuenotero one Le, salbutamol sulfate, terbutaline sulfate, Fuorumoteroru fumaric acid, salmeterol xinafoate, isoproterenol sulfate, Orushipurenari sulfate Chlorprenalin sulfate, epinephrine sulfate, trimethoquinol hydrochloride, hexoprenaline mesyl sulfate, propoterol hydrochloride, rlobbuterol hydrochloride, allobuterol, pirputerol hydrochloride, clenpterol hydrochloride, mabuterol hydrochloride, ritodrine hydrochloride, bumpterol, hydrochloride Pexamine, meladoline tartrate, AR-C 68397, levosa norebut
  • Examples of herbal medicines include Shoseiryuto, Maoto, and Bakumondoto.
  • Specific examples of reverse transcriptase inhibitors include (1) nucleic acid-based reverse transcriptase inhibitors zidovudine (trade name: retrovir), didanosine (trade name: Videx), zalcitabine (trade name: hybrid), stavudine (trade name) (2) Lamivudine (trade name: Epivir), Aba Riki Building (trade name: Ziagen), Adefovir, Adefovir dipivoxil, Entrycitabine (trade name: Kobiracil), PMPA (trade name: Tenofovir), etc.
  • Non-nucleic acid reverse transcriptase inhibitors nevirapine (trade name: Vilamune), derabidine (trade name: 'Rescryptor'), efavirenz (trade names: Sustiva, Stocklin), cabravirin (AG1549) and the like.
  • protease inhibitors include indinavir (trade name: clixiban), ritonavir (trade name: Novia), nelfinavir (trade name: virasept), saquinavir (trade names: invirase, Fort Base), and amprinavir (Trade name: ezinelaser), mouth pinavir (trade name: Kaletra), Tibranavir and the like.
  • Chemokine antagonists include endogenous ligands of the chemokine receptor, or derivatives thereof and non-peptide low molecular weight compounds, or antibodies to chemokine receptors.
  • endogenous ligands for chemokine receptors include MIP-la, MIP-lj3, RANTES, SDF-1 (3 ⁇ 4, SDF_lj3, MC P-1, MCP-2, MCP-4, Eotaxin, MDC and the like.
  • derivative of the endogenous ligand examples include AOP-RANTES, Met-SDF-lo ;, Met_SDF-1] 3 and the like.
  • chemokine receptor antibody examples include Pro-140.
  • CCR1 antagonists include WO98 / 04554, WO98 / 38167, WO99 / 40061, WO00 / 14086, WO00 / 14089, WO01 / 72728, JP2002-179676, WO02 / 036581 , WO03 / 013656, WO03 / 035627, WO03 / 035037, BX-471 and the like.
  • CCR2 antagonists include WO99 / 07351, WO99 / 40913, WO00 / 46195, WO00 / 46196, WO00 / 46197, WO00 / 46198, WO00 / 46199, WO00 / 69432 No. WO00 / 69815 or the compounds described in Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (2000).
  • CCR4 antagonist examples include the compounds described in WO02 / 030357, WO02 / 030358, WO02 / 094264, WO03 / 051870 or WO03 / 059893.
  • CCR5 antagonist examples include W099 / 17773, WO99 / 32100, WO00 / 06085, WO00 / 06146, WO00 / 10965, WO00 / 06153, WO00 / 21916, WO00 / 37455 No., EP 1013276, WO00 / 38680, WO00 / 39125, WO00 / 40239, WO00 / 42045, WO00 / 53175, WO00 / 42852, WO00 / 66551, WO00 / 66558, WO00 / 66559 WO00 / 66141, WO00 / 68203, JP2000309598, WO00 / 51607
  • CXCR4 antagonist examples include the compounds described in AMD-3100, T-22, KEH-1120 or WO00 / 66112.
  • fusion inhibitor examples include T-20 (pentafuside), T'-1249, and the like.
  • Integrase inhibitors include Equisetin, Temacrazine, PL-2,500, V-165, NSC-618929, L-870810, L-708906 analog, S-1360, 1838 and the like.
  • Typical clinical doses of typical reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors are, for example, as shown below, but the present invention is not limited thereto.
  • Zidovudine 100 mg force capsule, 200 mg at a time, 3 times a day; 300 mg tablet, 300 mg at a time, 1 B twice; Didanosine: 25-200 mg tablet, 125-200 mg at a time, twice a day;
  • Zalcitabine 0.375 mg to 0.75 mg tablet, 0.75 mg at a time, 3 times a day;
  • Stavudine 15 to 40 mg capsule, 30 to 40 mg at a time, 2 times a day;
  • Lamivudine 150 mg tablet, 150 mg at a time, twice a day;
  • Nevirapine 200 mg tablet, 200 mg at a time, once a day for 14 days, then twice a day; Delavirdine: 100 mg tablet, 400 mg at a time, 3 times a day;
  • Favirenz 50-200mg capsule, 600mg at a time, once a day; indinavir: 200-400pseru, 800mg at a time, 3 times a day;
  • Ritonavir lOOmg capsules, 600mg at a time, twice daily;
  • Nelfinavir 250mg tablet, 750mg at a time, 3 times a day;
  • Saquinavir 200mg capsule, 1 time, 200mg, 3 times a day;
  • Amprenavir 50-; 150 mg tablet, once, 200 mg twice a day.
  • disease-modifying antirheumatic drugs examples include gold thioglucose, sodium gold thiomalate, auranofin, actalitite, 'D- ⁇ -silamine preparation, oral benzaritni sodium, bucillamine , Hydroxycycloquinone, salazosulfaviridine and the like.
  • anti-inflammatory enzyme drugs include lysozyme chloride, promelain, pronase, serrapeptase, and streptokinase / streptodolase combination drug.
  • chondroprotectors examples include sodium hyaluronate, dalcosamine, chondroitin sulfate, glycosaminoglycan polysulfate, and the like.
  • the weight ratio of the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof to another drug is not particularly limited.
  • Other drugs may be administered in any combination of two or more.
  • the compounds of the general formula (I) and other drugs which complement and / or enhance the preventive and / or therapeutic effects of the salt or the salt thereof have been found to date based on the mechanism described above. Not only what is being done but also what will be found in the future included.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is safe and has low toxicity, for example, mammals other than humans and humans (eg, rats, mice, rabbits, sheep, pigs, pigs, cats, dogs) , Sanore, etc.).
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt, acid addition salt or hydrate thereof as a salt thereof, or the compound represented by the general formula (I) and another drug In order to use the concomitant drug for the above purpose, it is usually administered systemically or locally, in an oral or parenteral form.
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptom, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but it is usually from 1 ng to 100 mg per adult, once a day.
  • the ability to be administered orally several times, or per parenteral dose in the range of 0.1 ng to 1 Omg per adult per dose, one or more times, or 1 to 24 hours per day It is continuously administered intravenously in a range.
  • an internal solid preparation for oral administration It is used as liquids, parenteral injections, external preparations, suppositories, eye drops, nasal drops, inhalants, etc.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • one or more of the active substances may be intact or excipients (ratatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polypropylpyrroli). Don, magnesium metasilicate aluminate, etc.) It is mixed with lubricating agents (such as calcium stearate), lubricants (such as magnesium stearate), stabilizers, and solubilizing agents (such as glutamic acid and aspartic acid).
  • lubricating agents such as calcium stearate
  • lubricants such as magnesium stearate
  • stabilizers such as glutamic acid and aspartic acid
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropinolemethinoresenoleyl phthalate, etc.
  • a coating agent such as gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropinolemethinoresenoleyl phthalate, etc.
  • capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (such as purified water, ethanol or a mixture thereof).
  • this liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifying agent, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • Topical dosage forms for parenteral administration include, for example, ointments, gels, term's, compresses, patches, liniments, sprays, inhalants, sprays, aerosols, eye drops And nasal drops. They contain one or more active substances and are prepared by known methods or commonly used formulations.
  • the ointment is manufactured by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by triturating or melting one or more active substances in a base.
  • the ointment base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acids or higher fatty acid esters (adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristate ester, palmitate ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.), wax (Such as beeswax, spermaceti, and ceresin), surfactants (such as polyoxyethylene alkyl ether phosphate), higher alcohols (such as setanol, stearyl alcohol, and setosteryl alcohol), and silicon oil (Dimethylpolysiloxane, etc.), hydrocarbons (hydrophilic petrolatum, white petrolatum, purified lanolin, liquid paraffin, etc.), glycols
  • the gel is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting one or more active substances in a base.
  • the gel base is selected from known or commonly used ones.
  • lower alcohols ethanol, isopropyl alcohol, etc.
  • gelling agents carboxymethinoresenolerose, hydroxyxetinoresenorelose, hydroxypropinoresenololose, ethylcellulose, etc.
  • medium One or more selected from the group consisting of a wetting agent (triethanolamine, diisopropanolamine, etc.), a surfactant (polyethylene glycol monostearate, etc.), gums, water, an absorption promoter, and a rash inhibitor. Used as a mixture. Further, they may contain preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like.
  • the cream is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting or emulsifying one or more active substances in a base.
  • the cream base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (propylene glycol, 1,3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (2-hexyldecanol, cetanol, etc.), emulsifiers (polyoxyethylene) Lenalkyl ethers, fatty acid esters, etc.), water, absorption promoters, and rash inhibitors are used alone or as a mixture of two or more. Further, they may contain preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like.
  • the poultice is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, spreading the mixture on a support as a kneaded product, and producing the mixture.
  • the compress base is selected from known or commonly used ones. For example, thickeners (polyacrylic acid, polyvinylpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methylcellulose, etc.), wetting agents (urea, glycerin, propylene glycol, etc.), fillers (kaolin, zinc oxide, talc, calcium, Magnesium, etc.), water, dissolution aids, tackifiers, and rash inhibitors are used alone or in combination of two or more. In addition, it may contain preservatives, antioxidants, excipients and the like.
  • the patch is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, and spreading and coating on a support.
  • the base for the patch is selected from those known or commonly used. For example, one selected from a polymer base, oils and fats, higher fatty acids, tackifiers, and rash preventive agents may be used alone or in combination of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the limentant is manufactured by a known or commonly used formulation.
  • one or more active substances may be dissolved or suspended in one or more selected from water, alcohols (ethanol, polyethylene glycol, etc.), higher fatty acids, glycerin, soap, emulsifiers, suspending agents, etc. It is prepared by turbidity or emulsification. Further, they may contain preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like.
  • Propellants, inhalants, and sprays may be used in addition to commonly used diluents, as well as buffers that provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, for example, sodium chloride, sodium taenate, or citrate. May be contained. Methods for producing sprays are described in detail, for example, in U.S. Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
  • Injections for parenteral administration include all injections and also include infusions.
  • injection for muscle injection for subcutaneous injection
  • injection for intradermal Includes intravenous injection, intravenous injection, intraperitoneal injection, spinal cavity injection, intravenous drip, and the like.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections that are used by dissolving or suspending in a solvent for use. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol and the like, and combinations thereof are used.
  • this injection contains a stabilizer, a solubilizer (daltamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like.
  • a sterile solid preparation for example, a lyophilized product, can be manufactured and then used after dissolving in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvents before use.
  • Eye drops for parenteral administration include ophthalmic solution, suspension-type ophthalmic solution, emulsion-type ophthalmic solution, horn-dissolving ophthalmic solution, and ointment.
  • These eye drops are prepared according to known methods.
  • one or more active substances are used by dissolving, suspending or emulsifying in a solvent.
  • the solvent for the eye drops for example, sterilized purified water, physiological saline, other aqueous solvents or non-aqueous injection preparations (eg, vegetable oil) and the like, and combinations thereof are used.
  • Eye drops include isotonic agents (sodium chloride, concentrated glycerin, etc.), buffering agents (sodium phosphate, sodium acetate, etc.), surfactants (polysorbate 80 (trade name), polyoxyl stearate 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.), stabilizing agents (sodium taenoate, sodium edetate, etc.), preservatives (salts such as sodium salt, paraben, etc.), etc., which are appropriately selected and included as necessary. You may go out. These can be sterilized in the final step or prepared by aseptic procedures. In addition, sterile solid preparations such as freeze-dried products are manufactured and dissolved in sterilized or sterile purified water or other solvents before use. Can also be used.
  • isotonic agents sodium chloride, concentrated glycerin, etc.
  • buffering agents sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • surfactants polysorbate 80 (trade name), polyoxyl ste
  • Inhalants for parenteral administration include aerosols, powders for inhalation, and liquids for inhalation, which are used by dissolving or suspending in water or other appropriate medium at the time of use. It may be in a form to perform.
  • preservatives benzalkonium chloride, paraben, etc.
  • coloring agents for example, coloring agents, buffering agents (sodium phosphate, sodium acetate, etc.), tonicity agents (sodium chloride, concentrated glycerin, etc.)
  • buffering agents sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • tonicity agents sodium chloride, concentrated glycerin, etc.
  • lubricants stearic acid and its salts, etc.
  • binders starch, dextrin, etc.
  • excipients lactose, cellulose, etc.
  • coloring agents preservatives (benzalcoium chloride, paraben) Etc.) and absorption promoters are appropriately selected and prepared as necessary.
  • a sprayer atomizer, nebulizer
  • an inhaler for powdered medicine is usually used.
  • compositions for parenteral administration include suppositories for rectal administration, pessaries for vaginal administration, etc. containing one or more active substances and prescribed in a conventional manner. .
  • the compound names used in this specification are generally named using a computer program, ACD ame (registered trademark, version 6.00, manufactured by Advanced Chemistry Development Inc.), which performs naming according to the rules of IUPAC. is there.
  • ACD ame registered trademark, version 6.00, manufactured by Advanced Chemistry Development Inc.
  • ring A is phenyl group
  • J is one hundred and one CH 2 -
  • ring D is 5-bromo one 2, 3 - substituted pyridine ring
  • ring B 4 one Mechirufue sulfonyl group
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) has a chemokine receptor (especially CCR4 and / or CC.R5) antagonistic activity, it prevents diseases involving chemokine receptors, that is, prevention of chemokine receptor-mediated diseases and / Or useful as a therapeutic agent.
  • the compounds of the present invention are a group of compounds having strong chemokine receptor antagonism in the presence of a protein.
  • the solvent in kakkoko indicated by the point of separation by chromatography and TLC indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • NMR is a measured value of 1 HNMR at 30 OMHz, and the solvent in kakkoko indicated by NMR indicates the solvent used for the measurement.
  • Example 2 The same operation as in Example 2 was performed using the corresponding alcohol derivative instead of benzyl alcohol, to obtain the following compound of the present invention.
  • Example 2 (1): ⁇ - [5-promo-3- (pyridine-3-ylmethoxy) pyridin-2-yl] -14-methylbenzenesulfonamide
  • Example 2 N- [5-promote 3-( ⁇ 3- [2- (dimethylamino) ethoxy] -14-methoxybenzyl ⁇ ethoxy) pyridine_2-yl] 141-methyl / madzenesnorre Honamid Properties: amorphous;
  • the obtained purified product was washed with ether and filtered.
  • the obtained solid was washed with methanol, filtered, and dried to give the compound of the present invention (25 mg) having the following physical data.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using the corresponding aldehyde derivative instead of benzaldehyde, to obtain the present compound shown below.
  • Example 3 4-methyl-N— [3-[(pyridine-3-ylmethyl) amino] -5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] benzenesnolehonamide
  • Example 4 3,4-Dimethoxy N— [2- ⁇ [(4-Methylphenyl) sulfonyl] amino ⁇ -5- (trifluoromethyl) pyridine-3-inole] benzamide
  • 3,4 dimethylbenzoyl chloride instead of benzoyl chloride to obtain a compound of the present invention having the following physical property values.
  • the extract was washed with water, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. Ethyl acetate was added to the obtained residue, The crystals were washed with ultrasound, filtered and dried to give the compound of the present invention (76 mg) having the following physical data.
  • Example 6 3-Chloro-2-benzene-sulfoninolechloride and 2-chloro-benzensslevioninolechloride and ⁇ 4-chloro-1--3-[(1-methinolepiperidin-1-yl) methoxy] fuel ⁇
  • Example 6 was carried out using methanol and quinoline-1-ylmethanol to obtain the following compound of the present invention.
  • Example 6 1-chloro-2- (3-( ⁇ 4_chloro-3-([1-methylpyperidin-1-yl) methoxy] benzyl) benzyl ⁇ -methyl virazine
  • 1 1-chloro-2- (3-( ⁇ 4_chloro-3-([1-methylpyperidin-1-yl) methoxy] benzyl) benzyl ⁇ -methyl virazine
  • 1 2-innole]
  • Example 6 3-chloro-2-methyl_ ⁇ ⁇ ⁇ _ [5-methyl-1- (quinoline-1-ylmethoxy) pyrazin-12-yl] benzenesulfonamide Properties: powder;
  • Example 8 2-N- [3-( ⁇ 3- [2- (dimethylamino) ethoxy] —4-methoxyethoxy-di-dioxy) quinoxaline-1-2-inole] benzensenoleonamide
  • Example 6 The same operation as in Example 6 was carried out using the compound produced in Example 7 and ⁇ 3- [2- (dimethylamino) ethoxy] _4-methoxyphenyl ⁇ methanol, and the compound of the present invention having the following physical property values Got.
  • Example 2 The same operation as in Example 2 was performed using 3-amino-5- (trifluoromethyl) pyridin-1-ol instead of the compound produced in Example 1 and pyridine-3-ylmethanol instead of benzyl alcohol, and The title compound having the following physical properties was obtained.
  • Example 5 The same operation as in Example 5 was carried out using the compound produced in Example 10 and 3-chloro-1-methylbenzenesulfonyl chloride to obtain the compound of the present invention having the following physical data.
  • Example 13 4-Methyl-N- [3- (phenylenyl) -15- (trif-zoleolomethinole) pyridine-1-2-inole] benzenesnolehonamide
  • Example 12 Using the compound produced in Example 12 and p-toluenesulfuryl chloride, the same operation as in Example 5 was carried out to obtain a compound of the present invention having the following physical property values.
  • Example 14 ⁇ - [3-( ⁇ 4-chloro-1-3-([1-methylbiperidine-1-41-yl) methoxy] benzyl] -l-) 1-5-methylvirazine-1-2 fl] — 4-Methinolebenzenesnolehonamide
  • N- (3-Bromo-5-methinolepyrazine-12- ⁇ -l) -14-methinolebenzensulfonamide (compound described in Reference Example 3 of WO04 / 007472) and (4-monochloro)
  • the same operation as in Example 6 was performed using R3-[(1-methylbiperidin-1-yl) methoxy] phenyl ⁇ methanol to obtain the title compound having the following physical property values. .
  • Example 14 N— [3- ⁇ 4-chloro-1-((1-methylbiperidin-4-yl) methoxy] benzyl ⁇ hydroxy) -15-methylvirazine-12-yl] -12— ( Trifluoromethyl) benzene
  • Example 14 3-methyl-1--2-methyl-N- ⁇ 5-methinole-3-[(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-17-isoquinolinyl) methoxy] -12-pyraznole ⁇ Benzenesnoreonamide
  • Example 14 (4): ⁇ — [3 — ( ⁇ 4-one mouth_3 — [(1-methinole_4-one-piperidinyl) methoxy] benzyl ⁇ cytoxy) —2-pyrazur] —4-methinole Benzene
  • Example 14 N- ⁇ 3-[(3,5_dimethyl-1-ferro-1H-pyrazole-14yl) methoxy] —5-methyl-1-— Vila Jinil ⁇ -2-Methino-Revenzens / Lehonamide
  • Example 14 The compound (450 mg) produced in Example 14 (7) was added to 4 mol 1 ZL hydrogen chloride monoethyl acetate (20 ml) under ice cooling. The mixture was stirred at room temperature for 45 minutes. The reaction solution was diluted with methanol and poured into getyl ether (225 mL) and stirred. The precipitated powder was collected by filtration and dried to give the title compound (360 rag) having the following physical data.
  • Example 16 3-chloro-1- (5-chloro-3-( ⁇ 3- [2- (dimethylamino) ethoxy] —4-methoxybenzyl ⁇ oxy) -12-pyridinyl] —2 —Methylbenzenesulfonamide
  • Example 16 The same operation as in Example 16 was carried out using 3-chloro-2-methylbenzenesulfonyl chloride in place of 4-methinolebenzenesnolehoninolechloride to obtain the title compound having the following physical data.
  • Example 17 N— [2 -— ⁇ [(4-methylphenyl) sulfur] amino ⁇ ′-1- (trimethanol) pyridine-1-3-inolenicotinamide
  • Example 4 was repeated using N— [3-amino-1-5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] -4--4-methinolebenzenesnolephonamide and pyridine-13-canolepo-norechloride. By the same operation, the title compound having the following physical properties was obtained.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) has a chemokine receptor antagonism (for example, has a CCR4 antagonism and a CCR5 antagonism, etc.), inhibits the function of effector cells, TNF Adjustment It has been proved that it has an effect and is effective in a disease model using animals, for example, by the following experiment.
  • the measurement method of the present invention is a method for improving the measurement accuracy and / or the measurement sensitivity for evaluating the compound of the present invention as described below.
  • the detailed experimental method is shown below.
  • Human bone marrow cDNA was prepared using Marathon cDNA amplification kit (Clontech).
  • the PCR primers hCCR4XbaI-Fl (SEQ ID NO: 1) and hCCR4XbaI-R1 (SEQ ID NO: 2) were based on the sequence of GenBankX85740.
  • PCR reaction (95 ° C for 2 minutes ⁇ [95 ° C for 30 seconds, 60 ° C for 45 seconds, 72 ° C for 1 minute] using human bone marrow cell cDNA as type II and ExTaq (Takara) X'35 times).
  • the amplified PCR product was subjected to 1% agarose gel electrophoresis, purified using a QIAquick Gel Extraction Kit (QIAGEN), and cut with a restriction enzyme XbaI.
  • the digested fragment was ligated to the expression vector pEF-BOS-bsr (Nucleic Acid Research, 1990, Vol. 18, No. 17, p. 5322) using DNA Ligation Kit Ver. 2 (Takara), and E. coli DH 5a was transformed.
  • This plasmid pEF-BOS-Tsr / hCCR4 was prepared and its DNA sequence was confirmed.
  • CHO-dhfr (-) was cultured using Ham, sF_12 (containing fetal calf serum (10%), penicillin (lOOUZmL), and streptomycin (lOO / igZuiL)). The transduced cells were added to plasticidin (5 / z gZmL) and cultured.
  • Plasmid pEF-BOS using DMRIE-C reagent (Gibco BRL) -bsr / hCCR4 was transduced into CHO-dhfr (-) cells. After 48 hours, the medium was replaced with a medium containing 5 / igZml of blasticidin, and selection was performed to establish stable overexpressing cells.
  • CCR4ZCHO cells The established human CCR4 stably overexpressing CHO cells (CCR4ZCHO cells) were suspended in Ham's F-12 medium and FBS (10%) and rolled into a 96-well plate at 3.0 ⁇ 10 4 cells / well. After culturing at 37 ° C for 1 day, remove the culture supernatant and add Ham's F-12 medium (Fura-2AM (5 ⁇ ), Probenecid (2.5 mM) and HE PES (20 mM; pH 7.4). ) was added at 80 / x L / well and incubated at 37 ° C for 1 hour in the dark.
  • Ham's F-12 medium Fura-2AM (5 ⁇ ), Probenecid (2.5 mM) and HE PES (20 mM; pH 7.4
  • Ea Measured value of Ca 2 + -transient increase by MDC when the test compound was added. The inhibition ratio at each concentration of the compound was calculated, and the concentration of the compound showing the inhibition ratio of 50% (IC 50 value) was determined from the inhibition curve.
  • the compound of the present invention showed inhibition of 10 or more by 50% or more.
  • the compound of Example 2 (2) has an IC co value of 0.23 ⁇ in the presence of 0.3% BS Example 6 (1) The compound had an IC 50 value of 0.08% in the presence of 0.3% BSA.
  • Biological Example 2 Effect on MDC-stimulated cell migration
  • a medium (0.3 mL) with or without MDC (20 nM, PeproTech) is added to the lower chamber of a 24-well transwell plate, and a 2x concentration of the test drug solution (containing 0.02% dimethyl sulfoxide (DMSO)) Medium (0.3 mL) or medium containing only DMSO (0.3 mL) was added.
  • a suspension of CCRF-CEM cells (0.05 mL) prepared at 1 ⁇ 10 6 cells / 50 ⁇ L and a 2 ⁇ concentration of test drug solution (0.05 mL) were added. The test was started by superimposing.
  • the cells were cultured in a carbon dioxide incubator (5% CO 2 , 95% humidity) maintained at 37 ° C for 4 hours, and the cells remaining in the upper chamber were removed by suction.
  • a buffer phosphate buffered saline (PBS) containing sodium ethylenediaminetetraacetate (EDTA) (20 ⁇ M)
  • PBS phosphate buffered saline
  • EDTA sodium ethylenediaminetetraacetate
  • the migration inhibitory activity of the compound of the present invention is defined as the control value ( ⁇ ) of the value of the well to which a DMSO-containing medium containing no test drug is added, and the value of (B) the value of the well to which the DMSO-containing medium containing the test drug is added,
  • the inhibition rate (%) was calculated according to the following equation.
  • the compound of the present invention was suspended in a vehicle and orally administered 30 minutes before the OVA sensitization of Day 8 and 30 minutes before the induction of the OVA of Day 15 to 21.
  • the control group received vehicle alone. 3 hours after inhalation of Day 21 OVA, the mice are exsanguinated and killed, a catheter tube is removed from the trachea, and the lungs are washed with a saline solution containing sodium heparin (10 U / mL). A liquid (BALF) was obtained. The white blood cell count in BALF was counted using a blood cell counter (SF-3000, Sysmex).
  • mice Male B a 1 b / c was shaved with a burr, and a 7% (w / v) 2,4,6-trinitrochlorobenzene (TNCB) ethanol solution (100 ⁇ L) was applied to the abdomen. ) was applied for sensitization. Seven days after the sensitization, the mice were induced by applying 1% (w / v) TNCB olive oil solution (20 // L) to the pinna of the mouse (both sides of the right ear). The compound of the present invention was dissolved in a vehicle and applied to both sides of the right ear (20 ⁇ L) 2 hours before TNCB application. The control group received only the vehicle. Twenty-four hours after the application of TNC C immediately before the administration of the compound, the thickness of the mouse pinna was measured using a Dialthickness gauge (Ozaki Seisakusho) and used as an index of efficacy in the mouse DTH model.
  • TNCB 2,4,6-trinitrochlorobenzene
  • the thickness of the mouse pinna was measured using a Dialtickness gauge (Ozaki Seisakusho) and used as an index of efficacy in a mouse hapten continuous application dermatitis model.
  • a compound of the present invention suspended in a vehicle is orally administered to a mouse (male C57BLZ6), and 0.5 hours later, lipopolysaccharide (LPS, 055: B5, Sigma) is administered at a dose of 6 Omg / kg. Administered intraperitoneally. The control group received vehicle alone orally.
  • LPS lipopolysaccharide
  • the control group received vehicle alone orally.
  • heparin power was obtained from the abdominal vena cava [ ⁇ ⁇ Blood was collected and centrifuged (12000 rpm) at 4 ° C for 3 minutes to obtain plasma. The obtained plasma samples were stored at 180 ° C until use. TNFa in plasma was quantified using an ELISA kit (R & D systems).
  • CCR 5ZCHO cells The established human CCR 5 stable overexpressing CHO cells (CCR 5ZCHO cells) were suspended in Ham's F-12 (containing fetal serum (10%), penicillin (5 OU / m 1), and streptomycin (50 ragZml)). The cells were seeded in a 96-well plate at 3.0 ⁇ 10 6 cells / well. After culturing for 1 day at 37, the culture supernatant was removed and Ham's F-12 medium (containing Fura-2AM (5 ⁇ M), Probenecid (2.5 mM) and HE PES (20 mM; pH 7.4)) was added in an 80 1 Z well and incubated at 37 for 1 hour in the dark.
  • Ham's F-12 containing Fura-2AM (5 ⁇ M), Probenecid (2.5 mM) and HE PES (20 mM; pH 7.4
  • Ea measured value of transient rise of Ca 2+ — by RANTES when the test compound was added. As a result, the compound of the present invention showed 50% or more inhibition at 10 M.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) has a chemokine receptor (particularly, CCR4 and Z or CCR5) antagonistic activity
  • the compound of the present invention can be used for prevention of diseases involving chemokine receptors, that is, chemokine receptor-mediated diseases.
  • chemokine receptor-mediated diseases that is, chemokine receptor-mediated diseases.
  • Z or therapeutic agent Useful as Z or therapeutic agent. Therefore, the compound of the present invention can be used as a pharmaceutical.

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Description

ケモカインレセプターアンタゴエストおよびその医薬用途 技術分野
本発明は、 医薬品として有用なケモカインレセプター （特に、 C C R 4お よび Zまたは C C R 5 ) 拮抗作用を有する化合物、 その製造方法および用途 に関する。 明 背景技術 書
ケモカインは内因性の白血球走化性 ·活性化作用を有する塩基性でへパリ ン結合性の強い蛋白質であることが知られている。 現在では、 ケモカインは 炎症，免疫反応時の特異的白血球の浸潤を制御するのみならず、 発生、 生理 的条件下でのリンパ球のホーミング、 血球前駆細胞や体細胞の移動にも関わ ると考えられるようになつている。
' 血球細胞は種々のサイト力インによりその分化、 増殖、 細胞死が制御され ている。 生体内で炎症は局所的にみられ、 リンパ球の分化、 成熟などはある 特定の部位において行なわれている。 すなわち、 必要とされる種々の細胞が 移動によってある特定の部位に集積することで、 一連の炎症 ·免疫反応が起 こる訳である。 従って、 細胞の分化、 増殖、 死に加えて、 細胞の移動も免疫 系にとって必要不可欠な現象である。
生体内での血球細胞の移動は、 まず発生過程で A G M (Aorta-Gonad -Mesonephros) 領域に始まる造血が、 胎児肝を経て骨髄での永久造血へと移 行することから始まる。 更に、 胎児肝 ·骨髄から胸腺へ T細胞 ·胸腺樹状細 胞の前駆細胞が移動し胸腺環境で細胞分化する。 クローン選択を受けた T細 胞は二次リンパ糸且織へ移動し、 末梢における免疫反応に関与する。 抗原を捕 らぇ、 活性化 ·分化した皮膚のランゲルハンス細胞は局所リンパ節の T細胞 領域に移動し、 樹状突起細胞としてナイーブ T細胞を活性化する。 メモリー τ細胞はリンパ管 '血管を経て再ぴリンパ節にホーミングする。 また、 骨髄 より胸腺を経ないで Β細胞、 腸管上皮内 Τ細胞、 γ δ Τ細胞、 Ν Κ Τ細胞、 樹状細胞が移動、 分化し、 免疫反応に関与する。
ケモカインはこのような種々の細胞の移動に深く関与している。 例えば、 M D C ( Macrophage- derived chemokitie ) 、 T A R C ( Thymus and activation- regulated chemokine) の受容体である C C R 4は、 T h 2細胞に 発現しており （J. Imimmol. 161， 5111(1998)参照） 、 T h 2細胞の関わる免 疫 ·炎症反応が誘導される局所への T h 2細胞の遊走に重要な役割を担うこ とが知られている。 マウス O VA誘発気道過敏性モデルにおいて、 抗 MD C 抗体は肺間質に集積する好酸球数を抑制し、 気道過敏性を抑制した （J. Immunol., 163， 403(1999)参照）。マウス O VA誘発気道過敏症モデルにおい て、 抗 T A R C抗体は気道への好酸球ゃリンパ球の浸潤を抑制すると同時に 気道過敏性を抑制した （J. Immunol., 166, 2055(2001)参照） 。 N c /N g a ャウスを用いた検討では、 アトピー性皮膚炎様の病変部における T A R C量 'および MD C量の上昇が認められた（J. Clin. Invest., 104， 1097(1999)参照）。 ヒトの病態における C C R 4の関与については、 ァトピー性皮膚炎患者では、 末梢血中 C C R 4陽性メモリー Tリンパ球数が皮膚炎の重症度に応じて増加 しており （J. Allergy Clin. Immunol. 107, 353(2001)参照） 、 血清中 T A R C 量も重症度と相関した （J. AUergy Clin. Immunol., 107 535 (2001)参照） 。 喘息患者でも血清中および誘発喀痰中の T A R C量が増加していた （Allergy, 57, 173 (2002)参照） 。 血中 MD C濃度はァトピー性皮膚炎ゃセザリー症候群 などの T h 2疾患では高かった （Eur. J. Immunol. 30, 201(2000)参照） 。 了レルギ一疾患以外の炎症性疾患との関連性を示唆する報告も多く、ルー ブス腎炎の患部で C C R 4陽性細胞が選択的に集積していた （Arthritis Rheum., 46, 735 (2002)参照） 。 クローン病の患部で T A R Cおよぴ MD Cの 発現が高まっていた （Eur. Cytokine Netw.， 12， 468 (2001)参照） 。 全身性ェ リテマトーデス患者の末梢血 CD 4陽性細胞における C C R 4発現が健常者 に比較して亢進していた （J. Leuko. Biol., 70, 749(2001)参照） 。
また、 ケモカインは種々の細胞の移動以外の免疫反応においても、 様々な 役割を果たすことが知られている。 CCR 4欠損マウスを用いた検討では、 高用量の LP Sショックにおける致死率が、 野生型に比較して低下し、 さら に L P S投与後の血中 TNF α、 I L一 1 、 M I Ρ- 1 α量の減少も確認 された。 また、 マウス劇症肝炎モデル （Racnes+LPS) において、 抗 TAR C抗体は血中 ALT量の上昇および肝臓中 TNFひ、 F a s Lの発現の上昇 を抑制し、 更にマウス致死率を改善した （J. Clin. Invest., 102, 1933(1998) 参照） 。 CCR 4が活性化 T細胞と樹状細胞との結合に寄与していることが 示された （J. Immunol., 167， 4791(2001)参照） 。 さらに、 TARCおよび M D Cが C C R 4を介して血小板凝集を引き起こすことも （Thrombosis Research, 101, 279(2001)参照） 、 これらのケモカインおょぴケモカインレセ プターの多様な生理活性の 1つである。
このようにケモカインおよびケモカインレセプターは、 ケモカインレセプ タ一が種々の特異的な細胞の特異的な時期に発現し、 そのエフェクタ一細胞 がケモカインの産生される個所に集積するというメカェズムを通じて、 炎 症 '免疫反応の制御に大きく関与している。
また、 ケモカインレセプターはウィルス、 特にヒ ト免疫不全ウィルス (以 下、 H I Vと略する。 ） の感染にも関与していることが知られている。 H I Vによって引き起こされる後天性免疫不全症候群 （エイズ （A I DS) と呼 ばれている。 ) は、近年最もその治療法を切望されている疾患の一つである。 主要な標的細胞である CD 4陽性細胞に H I Vの感染が一度成立すると、 H I Vは患者の体内で増殖を操り返し、 やがては免疫機能を司る T細胞を壊滅 的に破壌する。 この過程で徐々に免疫機能が低下し、 発熱、 下痢、 リンパ節 の腫脹等の様々な免疫不全状態を示すようになり、 カリ二肺炎等の種々の日 和見感染症を併発し易くなる。 このような状態がエイズの発症であり、 カポ ジ肉腫等の悪性腫瘍を誘発し、 重篤化することはよく知られている。
現在、 エイズに対する各種の予防、 治療方法としては、 例えば、 （1) 逆 転写酵素阻害剤やプロテアーゼ阻害剤の投与による H I Vの増殖抑制、 （2) 免疫賦活作用のある薬物の投与による日和見感染症の予防、 緩和等が試みら れている。
H I Vは、 免疫系の中枢を司るヘルパー T細胞に主に感染する。 その際、 T細胞の膜上に発現している膜蛋白 CD 4を利用することは、 1985年より知 られている （Cell, ， 631(1985)) 。 CD 4分子は 433個のアミノ酸残基か らなり、 成熟ヘルパー T細胞以外にマクロファージ、 一部の B細胞、 血管内 皮細胞、 皮膚組織のランゲルハンス細胞、 リンパ組織にある樹状細胞、 中枢 神経系のグリア細胞等で発現が見られる。 しかし、 CD4分子のみでは H I Vの感染が成立しないことが明らかになるにつれて、 HI Vが細胞に感染す る際にかかわる CD 4分子以外の因子の存在の可能性が、 示唆されるように なった o
1996年になって、 CD 4分子以外の H I V感染にかかわる因子としてフー 'ジン （Fusin) という細胞膜蛋白が同定された （Science, , 872(1996)) 。 この Fusin 分子は、 ス トローマ細胞由来因子一 1 (Stromal Derived Factor- 1： SDF—lと略する。 ） の受容体 （すなわち、 CXCR4である） であることが証明された。 更に、 インビトロで SDF—1が、 T細胞指向性 (X4) H I Vの感染を特異的に抑制することも証明された （Nature, 382, 829(1996)、 Nature, 382, 833(1996)) 。 すなわち、 SDF— 1が HI Vより 先に CXCR 4に結合することによって、 H I Vが細胞に感染するための足 掛かりを奪い、 H I Vの感染が阻害されたと考えられる。
また同じ頃、 RANTE S、 MI P— 1 α、 M I Ρ - 1 i3の受容体である CCR 5も、 マクロファージ指向性 （R 5) H I Vが感染する際に利用され ることが発見された （Science, ， 1955(1996)) 。
従って、 H I Vと CXCR4や CCR5を奪い合うことのできるもの、 あ るいは H I Vウィルスに結合し、 該ウィルスが C X C R 4や C C R 5に結合 できない状態にさせるものは、 H I V感染阻害剤となり得るはずである。 ま た当初、 H I V感染阻害剤として発見された低分子化合物が、 実は C X C R 4のアンタゴニストであることが示された例もある （Nature Medicine, 4, 72(1998)) 。
以上のことから、 ケモカインレセプターアンタゴニストは、 炎症 ·ァレル ギー性疾患 [例えば、 全身性炎症反応症候群 （S I R S ) 、 ァナフイラキシ 一あるいはアナフィラキシー様反応、 アレルギー性血管炎、 移植臓器拒絶反 応、 肝炎、 腎炎、 腎症、 膝炎、 鼻炎、 関節炎、 炎症性眼疾患 （例えば、 結膜 炎等） 、 炎症性腸疾患 （例えば、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 好酸球性胃腸 症等） 、 脳 ·循環器系疾患 （例えば、 動脈硬化症、 血栓症、 虚血 Z再灌流障 害、 再狭窄、 梗塞等） 、 呼吸器系疾患 （例えば、 急性呼吸窮迫症候群 （A R D S ) 、 喘息、 肺線維症、 アレルギー性気管支肺ァスペルギルス症等） 、 皮 膚疾患 （例えば、 皮膚炎 （例えば、 アトピー性皮膚炎、 乾癬、 接触皮膚炎、 湿疹、 蓴麻疹、 搔痒症等） 等） 、 自己免疫性疾患 （例えば、 多発性硬化症、 曼性関節リウマチ、 全身性エリテマトーデス、 I型糖尿病、 糸球体腎炎、 シ エーダレン症候群等） 等] 、 代謝，内分泌系疾患 [例えば、 糖尿病等] 、 癌 疾患 [例えば、 悪性新生物 （例えば、 白血病、 癌および癌転移等） 等] 、 感 染症 [例えば、 ウィルス性疾患 （例えば、 ヒト免疫不全ウィルス感染症、 後 天性免疫不全症候群、 S A R S等） 等] 等に対する予防および Zまたは治療 剤としての利用が考えられる。
現在までにケモカインレセプター拮抗作用を有する低分子化合物として幾 つかの化合物が報告されている （WO02/030357 号パンフレッ ト、 WO02/030358 号パンフ レ ツ ト 、 WO02/094264 号パンフ レ ツ ト 、 WO03/051870 号パンフレツト、 WO03/059893 号パンフレツ トおよび WO03/099773号パンフレット参照） 。
また、 以下のスルホンアミド化合物が知られている。 例えば、 一般式 （Y)
Figure imgf000008_0001
ヽ SOrAr^
で示される化合物が消化性潰瘍治療剤として有用であることが知られている (WO99/050237号パンフレット） 。
また、 一般式 （W)
Figure imgf000008_0002
で示される化合物がプロスタグランジン E 2拮抗または作動剤として有用で 'あることが知られている （WO98/027053号パンフレット） 。 この明細書中に は、 4— ( { [ 3— [ (フエニルスルホ ル） ァミノ] —5— （トリフノレオ ロメチル） ピリジン一 2—ィル]ォキシ } メチル）安息香酸（CAS登録番号： 209687-70-7) が具体的に記載されている。
さらに、 以下の (1)〜(17)で示されるスルホンアミド化合物が知られている。 (l)N- [ 3― (ベンジルォキシ) ピ Vジン一 2—ィル] 一 4一 （トリフルォ ロメ トキシ） ベンゼンスルホンアミ ド （CAS登録番号： 497060-26- 1) 、 （2) N— [ 3— (ベンジルォキシ） ピリジン一 2—ィノレ] —4—フ/レオ口べンゼ ンスルホンアミ ド （CAS登録番号： 486441- 58- 1) 、 （3)N— { 3 - [ ( 3， 4ージクロロベンジル) 才キシ] ピリジン一 2—ィル } 一 4一プロピルベン ゼンスルホンアミド（CAS登録番号： 307352- 98- 3) 、（4)N— { 3— [ ( 3， 4—ジクロロベンジル） ォキシ] ピリジン一 2—ィル } 一 4—メ トキシベン ゼンスルホンアミド （CAS登録番号： 307352- 95- 0) 、 （5) 4—プロモ一N— { 3 - [ ( 3 , 4—ジクロ口ベンジル） ォキシ] ピリジン一 2—ィル } ベン ゼンスルホンアミド （CAS登録番号： 307352- 94- 9) 、 （6) 4—クロロー N— { 3 - [ ( 3 , 4—ジクロロベンジル） ォキシ] ピリジン一 2—ィル } ベン ゼンスルホンァミド （CAS登録番号： 307352-93-8)、（7)N— { 3— [ ( 3 , 4ージクロロべンジノレ) 才キシ] ピリジン一 2—イノレ} _ 4ーメチノレべンゼ ンスルホンアミド （CAS登録番号： 307352-92-7) 、 （8)N— { 3 - [ ( 3 , 5—ジフルォロベンジル） ォキシ] ピリジン一 2—ィル } —3， 4—ジフル ォロベンゼンスルホンアミド （CAS登録番号： 307352- 33- 6) 、 （9)N— { 3 _ [ ( 3， 5ージフルォロベンジル) 才キシ] ピリジン一 2—ィル } - 2 - (トリフルォロメチル） ベンゼンスルホンァミ ド （CAS 登録番号： 307352-29-0) 、 （10)N— { 3 - [ ( 3， 5—ジフルォロベンジル） ォキシ] ピリジン一 2—ィル } —4—ペンチルべンゼンスルホンアミ ド （CAS登録番 号： 307352-21-2) 、 (ll)N- { 3一 [ ( 3 , 5—ジフルォロベンジル) ォキ シ] ピリジン一 2—ィル } —4一メチルベンゼンスルホンアミ ド （CAS登録 '番号： 307352- 20- 1) 、 （12)N— { 3— [ ( 3， 5—ジフルォロベンジル） ォ キシ] ピリジン一 2—ィ /レ} 一 4一イソプロピノレベンゼンスノレホンアミ ド (CAS登録番号： 307352- 11-0) 、 （13)N_ { 3 - [ ( 3， 5—ジフルォロ ベンジル) 才キシ] ピリジン一 2—ィル } _ 4一プロピルベンゼンスルホン アミド（CAS登録番号： 307352- 10 - 9) 、 （14) 3—クロ口一 N— { 3— [ ( 3 , 5—ジフルォロベンジル） ォキシ] ピリジン一 2—ィル } ベンゼンスルホン ァミド （CAS登録番号： 307352- 08-5) 、 （15)N— { 3— [ ( 3 , 5—ジフ ルォロベンジル) 才キシ] ピリジン一 2—イノレ} 一 4—メ トキシベンゼンス ルホンアミド （CAS登録番号： 307352- 07- 4) 、 (16) N- { 3— [ ( 3， 4 —ジクロ口ベンジル） ォキシ] ピリジン一 2—ィル } —4一イソプロピルべ ンゼンスルホンアミド（CAS登録番号： 307352-01- 8) 、および (17)N— { 3 _ [ ( 3， 4—ジクロ口べンジノレ) 才キシ] ピリジン一 2—ィル } ベンゼン スルホンアミド （CAS登録番号： 307351- 98- 0) 。 発明の開示
本発明の課題は、 喘息、 肺線維症、 アトピー性皮膚炎、 ヒト免疫不全ウイ ルス感染症、 後天性免疫不全症候群およぴ Zまたは移植臓器拒絶反応等の予 防および Zまたは治療剤として有用で、 経口吸収性に優れ、 かつ安全なケモ カインレセプタ一拮抗作用を有する化合物を提供することである。
本発明者らは、 ケモカインレセプター （特に C C R 4および/または C C R 5 ) 拮抗作用を有する化合物を見出すべく鋭意検討を重ねた結果、 一般式 ( I ) で示される本発明化合物が、 目的を達成することを見出し、 本発明を 完成した。 また、 本発明化合物は蛋白存在下でのケモカインレセプター拮抗 作用が強い化合物群であることも見出した。
すなわち、 本発明は、
1 . 一般式 （I )
Figure imgf000010_0001
[式中、 環 A、 環 B、 および環 Dはそれぞれ独立して、 置換基を有していて もよい環状基を表わし、 Jは結合手または主鎖の原子数 1〜 8のスぺーサー を表わし、 Gは結合手または主鎖の原子数 1〜4のスぺ一サーを表わす。 ] で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 それらの溶媒和物、 また はそれらのプロドラッグ、
2 . 環 Dが置換基を有していてもよい単環式複素環である前記 1記載の化合 物、
3 . 環 Dが置換基を有していてもよいピラジン環である前記 2記載の化合物、 4 . 環 Dが置換基を有していてもよいピリジン環である前記 2記載の化合物、 5. 環 Dが置換基を有していてもよい二環式複素環である前記 1記載の化合 物、
6. 環 Dが置換基を有していてもよい以下の （a) 〜 （y) から選択される 環状基 （ただし、 矢印は、 J基おょぴ G基がどちらに結合していてもよいこ とを表わす。 ) である前記 5記載の化合物：
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
7. 環 Dの置換基が、 ハロゲン原子または 1〜 3個のハロゲン原子によって 置換されていてもよいメチル基から任意に選択される 1〜 2個の基である前 記 3、 4または 6記載の化合物、
8. J力 一〇_CH2—、 一 NHCH2—、 一 NH C O—または一 C≡ C一 (ただし、 各基の右側に環 Aが結合するものとする。 ） である前記 1記載の 化合物、
9. 環 Aが 5~10員の環状基である前記 1記載の化合物、
10. 環 Aが 8〜10員の二環式環状基である前記 1記載の化合物、
1 1, 環 Aが、 置換基を有していてもよいベンゼン環、 ピリジン環、 3， 4 ージヒドロー 2 H— 1， 4—ベンゾォキサジン環、 1， 2， 3, 4—テトラ ヒ ドロー 1, 8—ナフチリジン環、 キノリン環、 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ.リン環、 ピラゾール環またはチアゾール環である前記 9記載の 化合物、
1 2. 環 Aの置換基が、 塩素原子、 メ トキシ基、 2— （ジメチルァミノ） ェ トキシ基、 ピぺリジン一 4一ィルメ トキシ基、 1—メチルビペリジン一 4— ィルメ トキシ基、 メチル基、 t—ブトキシカルポニル基およびフエ二ル基か らなる群から任意に選択される 1〜3個の基である前記 1 1記載の化合物、
13. Gが一 NHS〇2— (ただし、 窒素原子が環 Dに結合しているものとす る。 ） である前記 1記載の化合物、
14. 環 Bが、 置換基を有していてもよい C3〜8の単環式芳香族炭素環ま たは置換基を有していてもよいへテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子およびノまたは 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜 8員の単環式 芳香族複素環である前記 1記載の化合物、
15. 環 Bが、 置換基を有していてもよいベンゼン環またはチォフェン環で ある前記 14記載の化合物、
16. 環 Bの置換基が、 ハロゲン原子または 1〜3個のハロゲン原子によつ て置換されていてもよぃメチル基から任意に選択される 1〜 2個の基である 前記 14記載の化合物、
17. 化合物が、 一般式 （1— 1)
Figure imgf000013_0001
(式中、 R1は、 前記 1記載の環 Dの置換基を表わし、 mは 0または 1〜3の 整数を表わし、 他の記号は前記 1と同じ意味を表わす。 )
で示される前記 1記載の化合物、
'18. 化合物が、 一般式 （1—4)
Figure imgf000013_0002
(式中、 すべての記号は前記 1または 17と同じ意味を表わす。 )
• で示される前記 1記載の化合物、
19. 化合物が、 N— [5—プロモー 3― ( { 3― [2— (ジメチノレアミノ) エトキシ] 一 4ーメ トキシベンジル} 才キシ) ピリジン— 2—ィル] -4 - メチルベンゼンスノレホンァミ ド； 3—クロ口一N— [3 - ( {4—クロ口一 3— [ (1—メチルビペリジン一 4一ィル） メ トキシ] ベンジル } 才キシ) 一 5ーメチノレビラジン一 2—ィノレ] — 2—メチノレベンゼンスノレホンアミ ド； 2_クロロー N— [3— ( {4—クロロー 3— [ (1ーメチルピペリジン一 4一ィル) メ トキシ] ベンジル } 才キシ) 一 5ーメチノレビラジン一 2—ィノレ] — 2—メチルベンゼンスルホンアミド； 3—クロ口一 2—メチル一N— [5 ーメチルー 3— (キノリン一 2—ィルメ トキシ) ピラジン一 2—ィル] ベン ゼンスルホンアミ ド； 2—クロロー N— [3 - ( { 3 - [2 - (ジメチルァ ミノ） エトキシ] —4ーメ トキシベンジル } ォキシ） キノキサリン一 2—ィ ル] ベンゼンスルホンアミ ド； N— [3 - ( {4一クロ口一 3— [ ( 1ーメ チルピペリジン一 4—ィル) メ トキシ] ベンジル } 才キシ) - 5—メチノレビ ラジン一 2—ィノレ] —4—メチノレベンゼンスノレホンアミ ド ； N— [3 - ( {4 —クロ口一 3— [ ( 1ーメチノレピペリジン一 4—ィノレ) メ トキシ] ベンジル } 才キシ) — 5—メチルビラジン一 2—ィル] 一 2— (トリフノレオロメチル） ベンゼンスノレホンアミ ド； 3—クロロー 2—メチノレ一 N— { 5ーメチノレ一 3 - [ (2—メチル一 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロー 7—イソキノリニル） メ トキシ] - 2—ピラジュノレ } ベンゼンスルホンアミ ド； N— [5—ブロモ — 3— ( {4—クロ口一 3— [ (1 _メチル一4—ピペリジニル） メ トキシ] 'ベンジノレ } 才キシ) 一 2—ピラジェノレ] —4—メチルベンゼンスルホンアミ ド； 3—クロロー N— { 3 - [ (3, 5—ジメチノレー 1一フエ-ノレ一 1 H— ピラゾールー 4一ィル） メ トキシ] 一 5—メチル一 2—ピラジュル} -2- メチルベンゼンスルホンアミ ド； 3—クロ口一 2—メチル一 N— {5—メチ ル一3— [ (2—フエ-ルー 1, 3—チアゾールー 4一ィル） メ トキシ] 一 2—ピラジュノレ } ベンゼンスノレホンアミド； tert—ブチノレ 7 - { [ (6—ブ ロモ一 3— { [ (4ーメチノレフエ二ノレ) スルホニル] ァミノ） 一 2—ピラジ ニル） 才キシ] メチル } 一 3， 4—ジヒドロー 2 ( 1 H) 一イソキノリンカ ルボキシレー ト ； N— [5—クロ口— 3— ( {3— [2- (ジメチルァミノ） エトキシ] 一 4—メ トキシベンジノレ } 才キシ) 一 2—ピリジニノレ] — 4ーメ チノレベンゼンスノレホンアミ ドおよび 3—クロロー N— [5—クロロー 3— ( { 3一 [2— (ジメチルァミノ) エトキシ] 一 4ーメ トキシベンジル} ォ キシ) — 2—ピリジニル] 一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ドからなる群 から選択される前記 1記載の化合物、
2 0 · 一般式 （ I )
Figure imgf000015_0001
[式中、 各基の定義は、 前記 1記載と同じ意味を表わす。 ]
で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 それらの溶媒和物、 また はそれらのプロドラッグを含有してなる医薬,袓成物、
2 1 . ケモカインレセプター拮抗剤である前記 2 0記載の医薬組成物、 2 2 . ケモカインレセプターが C C R 4およびノまたは C C R 5である前記 2 1記載の医薬組成物、
2 3 . ケモカインレセプタ一介在性疾患の予防およぴ Zまたは治療剤である 前記 2 1記載の医薬組成物、 一
2 4 . ケモカインレセプター介在性疾患が、炎症性疾患、アレルギー性疾患、 代謝 ·内分泌系疾患、 癌および Zまたは感染症である前記 2 3記載の医薬組 成物、
2 5 . ケモカインレセプター介在性疾患が、 喘息、 肺線維症、 アトピー性皮 膚炎、 ヒト免疫不全ウィルス感染症、 後天性免疫不全症候群および Zまたは 移植臓器拒絶反応である前記 2 3記載の医薬組成物、
2 6 . ェフエクタ一細胞の機能阻害剤である前記 2 0記載の医薬組成物、 2 7'. エフェクター細胞の機能が、 細胞遊走、 血管壁透過能の亢進、 組織へ の浸潤、 組織への集積、 液性因子の放出および Zまたは細胞表面抗原の発現 である前記 2 6記載の医薬組成物、
2 8 . 前記 1記載の一般式 （I ) で示される化合物、 その塩、 その N—ォキ シド体、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動 物に投与することを特徴とする、 哺乳動物におけるケモカインレセプター介 在性疾患の予防および/または治療方法、
2 9 . ケモカインレセプター介在性疾患の予防および Zまたは治療剤を製造 するための前記 1記載の一般式 （I ) で示される化合物、 その塩、 その N— ォキシド体、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグの使用、
3 0 . 前記 1記載の一般式 （I ) で示される化合物、 その塩、 その N—ォキ シド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、気管支拡張薬、 ステロイ ド薬、 非ステロイ ド系抗炎症薬、 ロイコ トリェン受容体拮抗薬、 ホ スホジエステラーゼ阻害薬、 免疫抑制薬、 抗アレルギー薬、 メディエーター 遊離抑制薬、 抗ヒスタミン薬、 代謝促進作用薬、 プロテアーゼ阻害薬、 逆転 写酵素阻害薬、 インテグラーゼ阻害薬、 フュージョン阻害薬、 インターフエ ロン、 アルドース還元酵素阻害薬、 カンナピノイ ド一 2受容体刺激薬、 副腎 皮質刺激ホルモン、 メタ口プロティナーゼ阻害薬、 プロスタグランジン類、 疾患修飾性抗リウマチ薬、 消炎酵素薬、 軟骨保護薬、 T細胞作用抑制薬、 T N F o!阻害薬、 I L— 1阻害薬、 I L—6阻害薬、 インターフェロン γ作動 '薬、 N F— κ Β阻害薬おょぴ Ζまたはケモカイン拮抗薬から選ばれる 1種ま たは 2種以上とからなる医薬、
3 1 . 化合物が、 一般式 （ I一 1 )
Figure imgf000016_0001
または一般式 （1—4 )
Figure imgf000016_0002
[式中、 すべての記号は前記 1または 17と同じ意味を表わす。 ただし、 以 下の (1)〜(18)で示される化合物を除く。
(1)N— [3— （ベンジルォキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 4一 （トリフゾレオ ロメ トキシ) ベンゼンスルホンアミ ド、 (2)N— [3 - (ベンジルォキシ) ピ リジン一 2 ル] —4—フルォロベンゼンスルホンアミ ド、 （3)N— { 3 - [ (3， 4—ジクロロベンジル） ォキシ] ピリジン一 2—ィル } _4一プロ ピノレべンゼンスルホンァミ ド、 (4)N- { 3 - [ (3, 4—ジクロ口ベンジル) 才キシ] ピリジン一 2—ィル } —4ーメ トキシベンゼンスルホンアミ ド、 (5) 4一プロモー N— { 3 - [ (3， 4ージクロロベンジル) 才キシ] ピリジン — 2—イノレ} ベンゼンスノレホンアミ ド、 （6)4—クロ口一 N— { 3 - [ (3,
4—ジクロ口べンジノレ) 才キシ] ピリジン一 2—イノレ} ベンゼンスノレホンァ ミ ド、 （7)N— { 3 - [ (3, 4—ジクロ口ベンジル） ォキシ] ピリジン一 2 —ィル } —4—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (8)N- { 3 - [ (3， 5 - ジフルォロベンジル) 才キシ] ピリジン一 2—イノレ} —3, 4ージフルォロ ベンゼンスルホンアミド、 (9)N- { 3― [ (3， 5—ジフルォロベンジル） 'ォキシ] ピリジン一 2 レ} - 2 - (ト リフルォロメチル） ベンゼンスノレ ホンアミ ド、 (10)N- { 3 - [ (3, 5—ジフルォロベンジル） 才キシ] ピリ ジン一 2—イノレ}一 4—ペンチルベンゼンスルホンアミ ド、（11)N— { 3 _[(3：
5—ジフルォ口ベンジル) 才キシ] ピリジン一 2—ィル } —4—メチノレベン ゼンスルホンアミド、 (12) N- { 3 - [ (3， 5ージフルォロベンジル) ォキ シ] ピリジン一 2—ィル } _ 4一イソプロピルベンゼンスルホンァミ ド、 (13) N— { 3 - [ (3, 5—ジフルォロベンジル) 才キシ] ピリジン _ 2—ィル } 一 4一プロピルベンゼンスルホンァミ ド、（14)3—クロロ一 N— { 3— [ (3， 5—ジブノレォロベンジノレ) 才キシ] ピリジン一 2—イノレ} ベンゼンスノレホン アミ ド、 (15)N- { 3― [ (3, 5—ジフルォロベンジル) 才キシ] ピリジン — 2—ィル }—4—メ トキシベンゼンスルホンアミ ド、（16)N— { 3— [ (3, 4—ジクロ口べンジノレ) 才キシ] ピリジン一 2—イノレ} — 4ーィソプロピノレ ベンゼンスルホンアミド、 (17)N - { 3 - [ ( 3， 4ージクロ口ベンジル) ォ キシ] ピリジン一 2—ィル }ベンゼンスルホンアミド、および (18) 4— ( { [ 3 一 [ (フエニノレスノレホ-ノレ） ァミノ] —5— （トリフルォロメチル） ピリジ ン一 2—ィ /レ] ォキシ } メチル） 安息香酸。 ]
で示される化合物である前記 1記載の化合物、 および
3 2 . 前記 1記載の一般式 （I ) で示される化合物、 その塩、 その N—ォキ シド体、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグの製造方法に関す る。
本明細書中、 環 A、 環 Bおよぴ環 Dで表わされる 「置換基を有していても よい環状基」 における 「環状基」 としては、 例えば炭素環または複素環等が 挙げられる。 この炭素環としては、 例えば 「C 3〜1 5の単環、 二環または 三環式炭素環」 等が挙げられる。 ここで 「C 3〜1 5の単環、 二環または三 環式炭素環」 には、 C 3〜1 5の単環、 二環または三環式不飽和炭素環、 そ の一部または全部が飽和されている炭素環、 スピロ結合した二環式炭素環お よび架橋した二環式炭素環が含まれる。 この 「C 3〜1 5の単環、 二環また 'は三環式不飽和炭素環、 その一部または全部が飽和されている炭素環」 とし ては、 例えば、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへ キサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 シクロノナン、 シクロデカン、 シクロウンデカン、 シク口ドデカン、 シクロトリデカン、 シクロテトラデカ ン、 シクロペンタデカン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 シクロへプテ ン、 シクロ才クテン、 シクロペンタジェン、 シクロへキサジェン、 シクロへ プタジェン、 シクロォクタジェン、 ベンゼン、 ペンタレン、 ノ ーヒドロペン タレン、 ァズレン、 パーヒドロアズレン、 インデン、 パーヒドロインデン、 ィンダン、 ナフタレン、 ジヒドロナフタレン、 テトラヒドロナフタレン、 パ ーヒドロナフタレン、 ヘプタレン、 パーヒ ドロヘプタレン、 ビフエ二レン、 a s—インダセン、 s—インダセン、 ァセナフチレン、 ァセナフテン、 フル オレン、 フエナレン、 フエナントレン、 アントラセン環等が挙げられ、 「ス ピロ結合した二環式炭素環」 としては、 例えば、 スピロ [4. 4] ノナン、 スピロ [4. 5] デカン、 スピロ [5. 5] ゥンデカン環等が挙げられ、 「架 橋した二環式炭素環」 としては、 例えば、 ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタ一 2—ェン、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタ ン、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプター 2—ェン、 ビシクロ [3. 2. 1] ォ クタン、 ビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 ビシクロ [2. 2. 2] ォクタ —2—ェン、 ァダマンタン、 ノルァダマンタン環等が挙げられる。 これらの うち、 「C 3〜15の単環、 二環または三環式芳香族炭素環」 としては、 例 えば、 ベンゼン、 ァズレン、 ナフタレン、 フエナントレン、 アントラセン環 等が挙げられる。
この複素環としては、 例えば 「ヘテロ原子として 1〜 4個の窒素原子、 1 〜 2個の酸素原子おょぴ Zまたは 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜 1 5員の単 環、 二環または三環式複素環」 等が挙げられる。 ここで 「ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1〜 2個の硫黄原 子を含む 3〜15員の単環、 二環または三環式複素環」 には、 ヘテロ原子と 'して 1〜4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1〜 2個の硫 黄原子を含む 3〜15員の単環、 二環または三環式不飽和複素環、 その一部 または全部が飽和されている複素環、 スピロ結合した二環式複素環および架 橋した二環式複素環が含まれる。 この 「ヘテロ原子として 1〜 4個の窒素原 子、 1〜2個の酸素原子おょぴ Zまたは 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜1 5 員の単環、 二環または三環式不飽和複秦環、 その一部または全部が飽和され ている複素環」 としては、例えば、 ピロール、 イミダゾール、 トリァゾール、 テトラゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 チォフェン、 チォピ ラン、 チェピン、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾール、 ィソチア ゾール、 フラザン、 ォキサジァゾール、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキ サゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾール、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 ィンドール、 イソインドール、 インドリジン、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 イソベンゾチォフエ ン、 ジチアナフタレン、 インダゾール、 キノリン、 イソキノリン、 キノリジ ン、 プリン、 フタラジン、 プテリジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナ ゾリン、 シンノリン、 ベンゾ才キサゾーノレ、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンゾイミ ダゾーノレ、 クロメン、 ベンゾ才キセピン、 ベンゾォキサゼピン、 ベンゾォキ サジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 ベンゾフラザン、 ベンゾチアジアゾー ル、 ベンゾトリァゾール、 カルバゾール、 ]3—力ルポリン、 アタリジン、 フ ェナジン、 ジベンゾフラン、 キサンテン、 ジべンゾチォフェン、 フエノチア ジン、 フエノキサジン、 フエノキサチイン、 チアンスレン、 フ ナントリジ ン、 フエナント口リン、 ペリミジン、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリアゾリジ ン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒドロ ピリジン、 テトラヒドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒ ドロビラジン、 テトラ 'ヒ ドロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジ ン、パーヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、 パーヒドロピリダジン、 ジヒ ドロアゼピン、 テトラヒ ドロアゼピン、 パーヒ ドロアゼピン、 ジヒドロジァゼピン、 テトラヒドロジァゼピン、 パーヒドロ ジァゼピン、 ォキシラン、 ォキセタン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロフラ ン、 ジヒドロピラン、 テトラヒドロピラン、 ジヒドロォキセピン、 テトラヒ ドロォキセピン、 パーヒ ドロォキセピン、 チイラン、 チェタン、 ジヒ ドロチ ォフェン、 テトラヒドロチォフェン、 ジヒドロチォピラン、 テトラヒ ドロチ ォピラン、 ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、 ジヒドロォキサゾーノレ、 テトラヒドロォキサゾーノレ （ォキサゾリジン） 、 ジ ヒドロイソォキサゾール、 テトラヒドロイソォキサゾール （イソォキサゾリ ジン） 、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒドロチアゾール （チアゾリジン） 、 ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、 ジヒドロフラザン、 テトラヒドロフラザン、 ジヒドロォキサジァゾール、 テ トラヒドロォキサジァゾ一ノレ（ォキサジァゾリジン） 、 ジヒドロォキサジン、 テトラヒ ドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、 テトラヒ ドロォキサジ ァジン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒドロォキサゼピン、 パーヒドロォ キサゼピン、 ジヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒ ドロォキサジァゼピン、 パーヒドロォキサジァゼピン、 ジヒドロチアジアゾール、 テトラヒドロチア ジァゾール （チアジアゾリジン） 、 ジヒ ドロチアジン、 テトラヒドロチアジ ン、 ジヒ ドロチアジアジン、 テトラヒドロチアジアジン、 ジヒ ドロチアゼピ ン、 テトラヒドロチアゼピン、 パーヒドロチアゼピン、 ジヒドロチアジアゼ ピン、 テトラヒドロチアジァゼピン、 パーヒドロチアジァゼピン、 モルホリ ン、 チオモルホリン、 ォキサチアン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒド 口べンゾフラン、 ハ。ーヒドロべンゾフラン、 ジヒ ドロイソべンゾフラン、 ノ、。 ーヒドロイソべンゾフラン、 ジヒドロベンゾチォフェン、 ノ、。ーヒドロべンゾ チォフェン、 ジヒドロイソベンゾチォフェン、 パーヒ ドロイソべンゾチオフ 'ェン、 ジヒドロインダゾーノレ、 ノヽ。ーヒドロインダゾーノレ、 ジヒドロキノリン、 テトラヒ ドロキノリン、 パーヒドロキノリン、 ジヒ ドロイソキノリン、 テト ラヒドロイソ'キノリン、 パーヒドロイソキノリン、 ジヒドロフタラジン、 テ トラヒドロフタラジン、 パーヒドロフタラジン、 ジヒ ドロナフチリジン、 テ トラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、 テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 パーヒドロキナゾリン、 ジヒドロシンノリン、 テ トラヒドロシンノリン、 パーヒドロシンノリン、 ベンゾォキサチアン、 ジヒ ドロべンゾォキサジン、 ジヒドロべンゾチアジン、 ビラジノモ^^ホリン、 ジ ヒ ドロべンゾォキサゾ一ノレ、 ハ。一ヒドロべンゾォキサゾ一ノレ、 ジヒドロべン ゾチアゾーノレ、パーヒドロべンゾチアゾール、ジヒドロべンゾィミダゾ一ノレ、 ノヽ0—ヒ ドロべンゾイミダゾーノレ、 ジヒドロベンゾァゼピン、 テトラヒドロべ ンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、 ベンゾジォキセパン、 ジヒドロべンゾォキサゼピン、 テトラヒ ドロべンゾォ キサゼピン、 ジヒドロカルバゾール、 テトラヒ ドロカルバゾール、 パーヒド ロカルバゾール、 ジヒドロアクリジン、 テトラヒドロアクリジン、 パーヒド ロアクリジン、 ジヒドロジべンゾフラン、 ジヒドロジベンゾチォフェン、 テ トラヒドロジべンゾフラン、 テトラヒドロジベンゾチォフェン、 パーヒドロ ジベンゾフラン、 パーヒドロジベンゾチォフェン、 ジォキソラン、 ジォキサ ン、 ジチオラン、 ジチアン、 ジォキサインダン、 ベンゾジォキサン、 クロマ ン、 ベンゾジチオラン、 ベンゾジチアン、 6, 7—ジヒドロー 5H—シクロ ペンタ [b] ピラジン、 5 H—シクロペンタ [b] ピラジン、 イミダゾ [2， 1-b] [1， 3]チアゾール、 ピリ ド [2， 3— b] ピラジン、 ピリ ド [3， 4-b] ピラジン、 [1， 3]チアゾロ [4， 5-b] ピラジン、 チエノ [2, 3-b] ピラジン、 3， 4—ジヒドロー 2 H—ビラジノ [2， 3— b] [1, 4] ォキサジン、 6， 7—ジヒ ドロ一5H—シクロペンタ [b] ピラジン、 イミダゾ [1, 2— a] ピラジン、 6, 7—ジヒ ドロ一 5 H—シクロペンタ ' [b] ピリジン、 フロ [3， 2-b] ピリジン、 ピリ ド [2， 3— d] ピリ ミジン、 2, 3—ジヒドロー 1 H—ピロ口 [2, 3-b] ピリジン、 5, 6， 7, 8—テトラヒドロー 1， 6—ナフチリジン、 6， 7, 8， 9ーテトラヒド 口一 5 H—ピリ ド [2, 3— d] ァゼピン、 3, 4—ジヒドロー 2 H—ビラ ノ [3, 2— c] ピリジン、 2， 3—ジヒ ドロフロ [3， 2 - c] ピリジン 環等が挙げられ、 「スピロ結合した二環式複素環」 としては、 例えば、 ァザ スピロ [4. 4] ノナン、 ォキサザスピロ [4. 4] ノナン、 ジォキサスピ 口 [4. 4] ノナン、 ァザスピロ [4. 5] デカン、 チアスピロ [4. 5] デカン、 ジチアスピロ [4. 5] デカン、 ジォキサスピロ [4. 5] デカン、 ォキサザスピロ [4. 5] デカン、 ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、 ォキ サスピロ [5. 5] ゥンデカン、 ジォキサスピロ [5. 5] ゥンデカン環等 が挙げられ、 「架橋した二環式複素環」としては、例えば、ァザビシク口 [2. 2. 1] ヘプタン、 ォキサビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ァザビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、 ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン、 ォキサビ シクロ [3. 2. 1] オクタン、 ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 ジ ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン環等が挙げられる。 これらのうち、 「へ テロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1 〜2個の硫黄原子を含む 3〜15員の単環、 二環または三環式芳香族複素環」 としては、 例えば、 ピロール、 ィミダゾール、 トリァゾール、 テトラゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 フラン、 チォ フェン、 ォキサゾーノレ、 イソォキサゾ一/レ、 チアゾーノレ、 イソチアゾーノレ、 フラザン、 ォキサジァゾ一ノレ、 チアジアゾーノレ、 インドーノレ、 イソインドー ノレ、 ベンゾフラン、 ィソベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 ィソベンゾチォ フェン、 インダゾール、 キノリン、 イソキノリン、 プリン、 フタラジン、 プ テリジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾ 才キサゾーノレ、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンゾイミダゾーノレ、 ベンゾフラザン、 ペンゾチアジアゾーノレ、 ベンゾトリアゾーノレ、 カノレバゾーノレ、 |3—力ノレポリ 'ン、 アタリジン、 フエナジン、 ジベンゾフラン、 ジベンゾチォフェン、 フエ ナントリジン、 フエナント口リン、 ペリミジン環等が挙げられる。
環 A、 環 Bおよび環 Dで表わされる 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「置換基」 は、 置換基であれば特に限定されない。 前記 「置換基」 としては、 例えば以下に例示する置換基等が挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「置換基」 としては、 例えば、 （1)下記第一群から選択される置換基、 （2)下記第二群から選択される 置換基、 （3)置換基を有していてもよい 3〜15員の環状基、 （4)置換されてい てもよい力ルバモイル基、 （5)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基等 が挙げられ、 これら任意の置換基は置換可能な位置に 1〜10個、 好ましく は 1〜5個、 より好ましくは 1〜3個置換していてもよい。
ぐ第一群 > (1)ハロゲン原子（塩素、臭素、 フッ素、 ヨウ素）、（2)シァノ基、（3)-トロ基、 (4)トリフルォロメチル基、（5)トリフルォロメトキシ基、（6)ォキソ基、（7)チォ キソ基。
く第二群 >
(1)一 ORal基、 （2)— NRalRa2基、 （3)— NRalCORa2基、 （4)一 COORal 基、 （5)— SRal基、 （6)— SORal基、 （7)— S〇2Ra l基、 （8)— CORal基 [基中、 Ralおよび Ra2はそれぞれ独立して、 （a)水素原子、 （b)置換基を有し ていてもよい脂肪族炭化水素基、 または (c)置換基を有していてもよい 3〜 1 5員の環状基を表わす。また、本群から複数の置換基が選択される場合には、 複数の Ralまたは複数の Ra 2はそれぞれ同じでも異なっていても構わない。]。 ここで、 Ra lおよび Ra 2で表わされる 「置換基を有していてもよい脂肪族 炭化水素基」 における 「脂肪族炭化水素基」 としては、 例えば 「直鎖状また は分枝状の脂肪族炭化水素基」 等が挙げられる。 「直鎖状または分枝状の脂 肪族炭化水素基」 としては、 例えば 「炭素数 1〜 8の脂肪族炭化水素基」 等 が挙げられ、 「炭素数 1〜 8の脂肪族炭化水素基」 としては、 例えば C 1〜 '8アルキル基、 C 2〜8アルケニル基、 C 2〜 8アルキニル基等が挙げられ る。
C 1〜8アルキル基としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソ プロピル、 プチノレ、 sec—ブチノレ、 tert—プチル、 ペンチノレ、 へキシノレ、 へ プチル、 ォクチル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
C 2〜 8アルケニル基としては、例えば、 ビュル、 プロぺエル、 ブテュル、 ペンテ二ノレ、 へキセュノレ、 ヘプテニノレ、 ォクテュノレ、 プタジェニノレ、 ペンタ ジェニノレ、 へキサジェニノレ、 ヘプタジェ二ノレ、 ォクタジェニノレ、 へキサトリ ェニル、 ヘプタトリエニル、 オタタトリエニル基およびこれらの異性体基等 が挙げられる。
C 2〜 8アルキニル基としては、 例えば、 ェチェル、 プロビュル、 プチ二 ノレ、 ペンチュノレ、 へキシュノレ、 へプチ二ノレ、 ォクチ二ノレ、 ブタジィニノレ、 ぺ ンタジィニル、 へキサジィニル、 ヘプタジィエル、 ォクタジィ -ル、 へキサ トリイ -ル、 ヘプタトリイ ル、 オタタトリイ -ル基およびこれらの異性体 基等が挙げられる。
Ra ls Ra2で表わされる 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 における 「置換基」 としては、例えば、（1)前記第一群から選択される置換基、 (2)下記第三群から選択される置換基、 （3)置換基を有していてもよい 3〜15 員の環状基等が挙げられ、 これら任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 8個、 好ましくは 1〜5個置換していてもよい。
<第三群>
(1)一 ORbl基、 （2)— NRblRb2基
[基中、 Rb lおよび Rb2は、 それぞれ独立して (a)水素原子、 （b)水酸基、 （c) アミノ基、 （d) C 1〜 8アルキル基 （前記と同じ意味を表わす） 、 （e) C 1〜 8 アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 ブトキシ、 ペン チルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ォクチルォキシ基およびそ れらの異性体基等）、（£)一置換または二置換の C 1〜 8アルキルァミノ基（例 'えば、 メチノレアミノ、 ェチノレアミノ、 プロピノレアミノ、 ジメチルァミノ、 ジ ェチルァミノ基等） 、 （g) 「一置換または二置換の C 1 ~ 8アルキルァミノ基」 で置換された C 1〜 8アルキル基 （C 1〜 8アルキル基は前記と同じ意味を 表わす） 、 （h) 「一置換または二置換の C 1〜8アルキルアミノ基」 で置換さ れた C l〜8アルコキシ基 （C 1〜8アルコキシ基は前記と同じ意味を表わ す） を表わす。 また本群から複数の置換基が選択される場合には、 複数の Rb 1または複数の Rb2はそれぞれ同じでも異なっていても構わない。 ] 。
本明細書中、 「置換基を有していてもよい 3〜1 5員の環状基」 における 「3〜15員の環状基」 としては、 例えば前記 「C 3〜15の単環、 二環ま たは三環式炭素環」 、 「ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の 酸素原子および/または 1〜2個の硫黄原子を含む 3〜15員の単環、 二環 または三環式複素環」 等が挙げられる。 「置換基を有していてもよい 3〜15員の環状基」 における 「置換基」 と しては、 例えば、 （1)前記第一群から選択される置換基、 （2)置換基を有してい てもよい脂肪族炭化水素基、 （3)下記第四群から選択される置換基、 （4)置換基 を有していてもよい 3〜 8員の環状基等が挙げられ、 これら任意の置換基は 置換可能な位置に 1〜 10個、 好ましくは 1〜 5個、 より好ましくは 1〜 3 個置換していてもよい。 ここで 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素 基」 における 「脂肪族炭化水素基」 としては、 例えば前記 「炭素数 1〜8の 脂肪族炭化水素基」 等が挙げられる。 「置換基を有していてもよい脂肪族炭 化水素基」 における 「置換基」 としては、 例えば、 （1)前記第一群から選択さ れる置換基、 （2)下記第四群から選択される置換基、 （3)置換基を有していても よい 3〜 8員の環状基等が挙げられ、 これら任意の置換基は置換可能な位置 に 1〜8個、 好ましくは 1〜5個置換していてもよい。
<第四群 >
(1)— ORcl基、 （2)— SR"基、 （3)— NRclRc2基、 （4)— CORc l基、 （5) 一 COORcl基、 （6)— NRclCORc2基、 （7)— C ONR c 1 R c 2基、 （8)— S ORcl基、 （9)一 S02Rcl基
[基中、 Rclおよび Re2はそれぞれ独立して、 （a)水素原子、 （b)置換基を有し ていてもよい 3〜 8員の環状基、 または (c)置換基を有していてもよい 3〜 8 員の環状基によって置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表わす。 また 本群から複数の置換基が選択される場合には、 複数の Relまたは複数の Rc2 はそれぞれ同じでも異なっていても構わない。 ] 。
ここで、 Rclおよび Rc2で表わされる 「置換基を有していてもよい 3〜8 員の環状基によって置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」 における 「脂 肪族炭化水素基」 としては、 例えば前記 「炭素数 1〜 8の脂肪族炭化水素基」 等が挙げられる。
本明細書中、 「置換基を有していてもよい 3〜8員の環状基」 における 「3 〜 8員の環状基」 としては、 例えば 「C 3〜8の単環式炭素環」 、 「3〜8 員の単環式複素環」 等が挙げられる。
ここで「C 3〜8の単環式炭素環」 には、 C 3〜 8の単環式不飽和炭素環、 その一部または全部が飽和されている炭素環が含まれる。 この 「C 3〜8の 単環式不飽和炭素環、 その一部または全部が飽和されている炭素環」 として は、 例えば、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキ サン、 シク口へプタン、 シクロオクタン、 シク口ペンテン、 シク口へキセン、 シク口ヘプテン、 シクロオタテン、 シク口ペンタジェン、 シクロへキサジェ ン、 シクロへブタジエン、 シクロォクタジェン、ベンゼン環等が挙げられる。 これらのうち、 「C 3〜8の単環式芳香族炭素環」 としては、 例えばべンゼ ン環等が挙げられる。
また、 「 3〜 8員の単環式複素環」 としては、例えば「ヘテロ原子として、 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子およひゾまたは 1〜 2個の硫黄原 子を含む 3〜 8員の単環式複素環」 等が挙げられる。 ここで 「ヘテロ原子と して、 1〜4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および//または 1〜 2個の 硫黄原子を含む 3〜 8員の単環式複素環」 には、 ヘテロ原子として、 1〜4 '個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子おょぴ Zまたは 1〜 2個の硫黄原子を含 む 3〜 8員の単環式不飽和複素環、 その一部または全部が飽和されている複 素環が含まれる。 この 「ヘテロ原子として、 1〜4個の窒素原子、 1〜2個 の酸素原子および Zまたは 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜 8員の単環式不飽 和複素環、その一部または全部が飽和されている複素環」 としては、例えば、 ピロール、 イミダゾール、 トリァゾール、 テトラゾール、 ピラゾール、 ピリ ジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 チォフェン、 チォピラン、 チェピン、 ォキサゾール、 ィソォキサゾール、 チアゾール、 ィソチアゾール、 フラザン、 才キサジァゾ ール、 才キサジン、 才キサジァジン、 ォキサゼピン、 才キサジァゼピン、 チ アジアゾール、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 ァ ジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリン、 イミダゾリ ジン、 トリァゾリン、 トリァゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ピ ラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒドロピリジン、 テトラヒドロピリジン、 ピぺ リジン、 ジヒドロビラジン、 テトラヒドロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒドロ ピリミジン、 テトラヒ ドロピリミジン、 パーヒドロピリミジン、 ジヒドロピ リダジン、 テトラヒドロピリダジン、 パーヒドロピリダジン、 ジヒドロアゼ ピン、 テトラヒドロアゼピン、 パーヒドロアゼピン、 ジヒドロジァゼピン、 テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ォキシラン、ォキセタン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒ ドロビラ ン、 ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、 チイラン、 チェタン、 ジヒドロチォフェン、 テトラヒドロチォフェン、 ジヒ ドロチォピラン、 テトラヒ ドロチォピラン、 ジヒドロチェピン、 テトラヒド 口チェピン、 パーヒドロチェピン、 ジヒドロォキサゾーノレ、 テトラヒドロォ キサゾ一ノレ （ォキサゾリジン） 、 ジヒドロイソォキサゾー Λ^、 テトラヒドロ ィソォキサゾール （ィソォキサゾリジン） 、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒ ドロチアゾール （チアゾリジン） 、 ジヒドロイソチアゾール、 テトラヒドロ 'イソチアゾール （イソチアゾリジン） 、 ジヒドロフラザン、 テトラヒドロフ ラザン、 ジヒ ドロォキサジァゾール、 テトラヒ ドロォキサジァゾール （ォキ サジァゾリジン） 、 ジヒ ドロォキサジン、 テトラヒドロォキサジン、 ジヒド ロォキサジァジン、 テトラヒドロォキサジァジン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒ ドロォキサゼピン、 パーヒドロォキサゼピン、 ジヒドロォキサジァ ゼピン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 パーヒ ドロォキサジァゼピン、 ジ ヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン） 、 ジヒドロチアジン、 テトラヒドロチアジン、 ジヒ ドロチアジアジン、 テトラ ヒドロチアジアジン、 ジヒドロチアゼピン、 テトラヒドロチアゼピン、 パー ヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、 パーヒドロチアジァゼピン、 モノレホリン、 チォモノレホリン、 ォキサチアン、 ジォキソラン、 ジォキサン、 ジチオラン、 ジチアン環等が挙げられる。 これ らのうち、 「ヘテロ原子として 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子お よびノまたは 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜 8員の単環式芳香族複素環」 と しては、 例えば、 ピロール、 ィミダゾーノレ、 トリァゾール、 テトラゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリ ミジン、 ピリダジン、 フラン、 チォ フェン、 ォキサゾーノレ、 イソォキサゾーノレ、 チアゾール、 イソチアゾーノレ、 ブラザン、 ォキサジァゾール、 チアジアゾール環等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい 3〜8員の環状基」 における 「置換基」 とし ては、 例えば、 （1)前記第一群から選択される置換基、 （2) C 1〜8アルキル基 (前記と同じ意味を表わす） 、 （3) C 2〜8アルケエル基 （前記と同じ意味を 表わす） 、 （4) C 2〜8アルキニル基 （前記と同じ意味を表わす） 、 （5)水酸基 等が挙げられ、 これら任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 8個、 好ましく は 1〜 5個置換していてもよい。
環 A、 環 Bおよび環 Dで表わされる 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「置換基」 としての、 「置換されていてもよい力ルバモイル基」 と しては、 無置換の力ルバモイル基の他、 N—モノ置換力ルバモイル基および N , N—ジ置換力ルバモイル基が挙げられる。 「N—モノ置換力ルバモイル 基」 は窒素原子上に 1個の置換基を有する力ルバモイル基を意味し、 「N， N—ジ置換力ルバモイル基」 は窒素原子上に 2個の置換基を有するカルバモ ィル基を意味する。 力ルバモイル基の置換基としては、 例えば、 （1)前記 「置 換基を有していてもよい 3〜 1 5員の環状基」 、 （2)置換基を有していてもよ い脂肪族炭化水素基、 （3)保護されていてもよい水酸基等が挙げられ、 これら は置換可能な位置に 1〜 2個置換していてもよい。 また、 「N， N—ジ置換 力ルバモイル基」 における力ルバモイル基の置換基は、 それらが結合する窒 素原子と一緒になつて、 （4)置換基を有していてもよい 3〜 8員の含窒素複素 環を形成してもよい。
ここで 「保護されていてもよい水酸基」 としては、 水酸基および保護され た水酸基が挙げられる。 「保護された水酸基」 における 「保護基」 としては、 例えば、 （1)置換基を有していてもよい C 1〜8アルキル基 （C l〜8アルキ ル基は前記と同じ意味を表わす） 、 （2)置換基を有していてもよい C 2〜8ァ ルケ-ル基 （C 2〜 8アルケニル基は前記と同じ意味を表わす） 、 （3)置換基 ' を有していてもよい C 2〜 8アルキニル基 （C 2〜 8アルキュル基は前記と 同じ意味を表わす） 、 （4)前記 「置換基を有していてもよい 3 ~ 1 5員の環状 基」等が挙げられ、ここで「置換基を有していてもよい C 1〜8アルキル基」、
「置換基を有していてもよい C 2〜8アルケニル基」 、 「置換基を有してい てもよい C 2〜8アルキニル基」 における 「置換基」 としては、 例えば、 （1) 前記 「置換基を有していてもよい 3〜1 5員の環状基」 、 （2)前記第一群から 選択される置換基等が挙げられ、 これら任意の置換基は置換可能な位置に 1 〜8個、 好ましくは 1〜5個置換していてもよい。
また、 「N—モノ置換力ルバモイル基」 および 「N, N—ジ置換カルバモ ィル基」 の置換基としての 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 における 「脂肪族炭化水素基」 としては、 例えば前記 「炭素数 1〜8の脂肪 族炭化水素基」 等が挙げられる。 ここで 「置換基を有していてもよい脂肪族 ,炭化水素基」 における 「置換基」 としては、 例えば、 （1)前記第一群から選択 される置換基、 （2)前記 「置換基を有していてもよい 3〜1 5員の環状基」 、 (3)前記第二群から選択される置換基等が挙げられ、 これら任意の置換基は置 換可能な位置に 1〜 8個、 好ましくは 1〜 5個置換していてもよい。
本明細書中、 「置換基を有していてもよい 3〜 8員の含窒素複素環」 にお ける 「3〜8員の含窒素複素環」 としては、 例えば 「ヘテロ原子として少な くとも 1個の窒素原子と他のへテロ原子として 0〜 3個の窒素原子、 0〜1 個の酸素原子および Zまたは 0〜 1個の硫黄原子を含む 3〜 8員の単環式複 素環」 等が挙げられる。 ここで 「ヘテロ原子として少なくとも 1個の窒素原 子と他のへテロ原子として 0〜 3個の窒素原子、 0〜1個の酸素原子および または 0〜1個の硫黄原子を含む 3〜 8員の単環式複素環」 には、 ヘテロ 原子として少なくとも 1個の窒素原子と他のへテロ原子として 0〜 3個の窒 素原子、 0〜 1個の酸素原子および Zまたは 0〜 1個の硫黄原子を含む 3〜 8員の単環式不飽和複素環、 その一部または全部が飽和されている複素環が 含まれる。 「ヘテロ原子として少なくとも 1個の窒素原子と他のへテロ原子 として 0〜 3個の窒素原子、 0〜 1個の酸素原子および Zまたは 0〜 1個の 硫黄原子を含む 3〜 8員の単環式不飽和複素環、 その一部または全部が飽和 されている複素環」 としては、 例えば、 ピロール、 イミダゾール、 トリァゾ ール、 テトラゾール、 ピラゾール、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピ 口リジン、 ィミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリアゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒドロピリ ジン、 テトラヒドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒドロビラジン、 テトラヒド ロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジン、 パーヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、 パ ーヒドロピリダジン、 ジヒドロアゼピン、 テトラヒドロアゼピン、 パーヒド ロアゼピン、 ジヒ ドロジァゼピン、 テトラヒドロジァゼピン、 パーヒ ドロジ ァゼピン、 ジヒドロォキサゾール、 テトラヒドロォキサゾール （ォキサゾリ ,ジン） 、 ジヒ ドロイソォキサゾール、 テトラヒドロイソォキサゾール （イソ ォキサゾリジン） 、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒドロチアゾール （チアゾ リジン） 、 ジヒドロイソチアゾール、 テトラヒドロイソチアゾール （イソチ ァゾリジン） 、 ジヒドロフラザン、 テトラヒドロブラザン、 ジヒドロォキサ ジァゾール、 テトラヒ ドロォキサジァゾール （ォキサジァゾリジン） 、 ジヒ ドロォキサジン、 テトラヒドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、 テト ラヒドロォキサジァジン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒ ドロォキサゼピ ン、 パ一ヒドロォキサゼピン、 ジヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒドロォ キサジァゼピン、 パーヒ ドロォキサジァゼピン、 ジヒドロチアジアゾール、 テトラヒ ドロチアジアゾール （チアジアゾリジン） 、 ジヒ ドロチアジン、 テ トラヒドロチアジン、 ジヒドロチアジアジン、 テトラヒドロチアジアジン、 ジヒドロチアゼピン、 テトラヒドロチアゼピン、 パーヒドロチアゼピン、 ジ ヒドロチアジアゼピン、 テトラヒ ドロチアジアゼピン、 パーヒドロチアジア ゼピン、 モルホリン、 チオモルホリン環等が挙げられる。 これらのうち、 「へ テロ原子として少なくとも 1個の窒素原子と他のへテロ原子として 0〜3個
' の窒素原子、 ο〜ι個の酸素原子および Zまたは ο〜ι個の硫黄原子を含む 3〜 8員の単環式芳香族複素環」 としては、 例えば、 ピロール、 イミダゾー ノレ、 トリァゾール、 テトラゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリ ミジン、 ピリダジン、 フラン、 チォフェン、 ォキサゾーノレ、 イソォキサゾー ノレ、 チアゾール、 イソチアゾール、 ブラザン、 ォキサジァゾール、 チアジア ゾーノレ環等が挙げられる。
ここで「置換基を有していてもよい 3〜 8員の含窒素複素環」 における 「置 換基」 としては、 例えば、 （1)前記第一群から選択される置換基、 （2)水酸基、 (3) 1〜 8個の水酸基で置換されていてもよい C 1〜8アルキル基.（C 1〜8 アルキル基は前記と同じ意味を表わす） 等が挙げられ、 これら任意の置換基 は置換可能な位置に 1〜 8個、 好ましくは 1〜 5個置換していてもよい。 環 A、 環 Bおよび環 Dで表わされる 「置換基を有していてもよい環状基」 .における 「置換基」 としての、 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素 基」 における 「脂肪族炭化水素基」 としては、 例えば前記 「炭素数 1〜8の 脂肪族炭化水素基」 等が挙げられる。 ここで 「置換基を有していてもよい脂 肪族炭化水素基」 における 「置換基」 としては、 例えば、 （1)前記第一群から 選択される置換基、 (2)前記「置換基を有していてもよい 3〜1 5員の環状基」、 (3)前記 「置換されていてもよい力ルバモイル基」 、 （4)前記第二群から選択さ れる置換基等が挙げられ、 これら任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 8個、 好ましくは 1〜5個置換していてもよい。
Gで表わされる 「主鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一」 は、 主鎖の原子が 1 〜4個連なっている間隔を意味する。 ここで 「主鎖の原子数」 は、 主鎖の原 子が最小となるように数えるものとする。 例えば 1 , 2—シクロペンチレン の原子数を 2個、 1， 3—シクロペンチレンの原子数を 3個として数える。 「主鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一」 としては、 例えば一 O—、 一 S—、 — CO—、 — SO—、 一 so2—、 置換基を有していてもよい窒素原子、 置換 基を有していてもよい二価の炭素数 1〜 4の脂肪族炭化水素基、 置換基を有 していてもよい二価の 3〜8員の単環式炭素環基、 および置換基を有してい てもよい二価の 3〜8員の単環式複素環基から任意に選択される 1〜 4個か らなる、 主鎖の原子が 1〜4個連なっている二価基等が挙げられる。 ここで 「置換基を有していてもよい窒素原子」 としては、 一 NH—の他、 「一 NH 一」 基中の水素原子が任意に、 （1)置換基を有していてもよい C 1〜8アルキ ル基 （C 1〜8アルキル基は前記と同じ意味を表わす） 、 （2)置換基を有して いてもよい C 2〜 8アルケ-ル基 （C 2〜 8アルケエル基は前記と同じ意味 を表わす） 、 （3)置換基を有していてもよい C 2〜 8アルキニル基 （C 2〜8 アルキュル基は前記と同じ意味を表わす） 、 （4)前記 「置換基を有していても よい 3〜8員の環状基」 等に置換したものを表わす。 ここで 「置換基を有し ていてもよい窒素原子」 における 「置換基」 としての、 「置換基を有してい てもよい C 1〜8アルキル基」 、 「置換基を有していてもよい C 2〜8アル 'ケ -ル基」 、 「置換基を有していてもよい C 2~8アルキエル基」 における 「置換基」 としては、 例えば、 （a)水酸基、 （b)前記 「置換基を有していてもよ い 3〜8員の環状基」 等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位 置に 1〜8個、 好ましくは 1〜5個置換していてもよい。
「置換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜4の脂肪族炭化水素基」 に おける 「二価の炭素数 1~4の脂肪族炭化水素基」 としては、 例えば C l〜 4アルキレン基 (例えば、 —CH2—、 - (CH2) 2—、 - (CH2) 3—、 一 (CH2) 4一等） 、 C 2〜4ァノレケュレン基 (例えば、 — CH=CH—、 一 CH2— CH=CH—、 一 CH=CH— CH2—、 一 (CH2) 2-CH=CH ―、 -CH=CH- (CH2) 2—、 —CH2— CH=CH—CH2—等） 、 C 2〜4アルキニレン基 (例えば、 一 C≡C一、 一 CH2— C≡C―、 一 C≡C一 CH2—、 - (CH2) 2— C≡C―、 -C≡C- (CH2) 2一、 -CH2-C≡ C— C H 2—等） 等が挙げられる。 また、 「置換基を有していてもよい二価の 炭素数 1〜4の脂肪族炭化水素基」 における 「置換基」 としては、例えば、（1) C l〜8アルキル基 （前記と同じ意味を表わす） 、 （2) C 1〜8アルコキシ基 (前記と同じ意味を表わす）、（3)ハ口ゲン原子（前記と同じ意味を表わす）、 (4)水酸基、 （5)ォキソ基、 （6)チォキソ基、 （7)アミノ基、 （8) = N— O R n基 [基 中、 R nは水素原子または前記 「置換基を有していてもよい窒素原子」 におけ る 「置換基」 と同じ意味を表わす。 ] 等が挙げられ、 これらの任意の置換基 は置換可能な位置に 1〜 5個、 好ましくは 1〜 2個置換していてもよい。 また、 「置換基を有していてもよい二価の 3〜 8員の単環式炭素環基」 に おける 「二価の 3〜 8員の単環式炭素環基」 としては、 例えば前記 「C 3〜 8の単環式炭素環」 として例示した環から任意の 2個の水素原子を除いてで きる二価基等が挙げられる。 「置換基を有していてもよい二価の 3〜 8員の 単環式炭素環基」 における 「置換基」 としては、 例えば前記 「置換基を有し ていてもよい 3〜8員の環状基」 における 「置換基」 として例示したもの等 が挙げられ、 これら任意の置換基は置換可能な位置に 1〜8個、 好ましくは , 1〜5個置換していてもよい。
「置換基を有していてもよい二価の 3〜 8員の単環式複素環基」 における 「二価の 3〜 8員の単環式複素環基」 としては、 例えば前記 「3〜8員の単 環式複素環」 として例示した環から任意の 2個の水素原子を除いてできる二 価基等が挙げられる。 「置換基を有していてもよい二価の 3〜 8員の単環式 複素環基」 における 「置換基」 としては、 例えば前記 「置換基を有していて もよい 3〜8員の環状基」 における 「置換基」 として例示したもの等が挙げ られ、 これら任意の置換基は置換可能な位置に 1 ~ 8個、 好ましくは 1〜5 個置換していてもよい。
「少なくとも一つの窒素原子を含む、 主鎖の原子数 1〜 4のスぺーサ一」 としては、前記「主鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一」 のうち、 基中に前記「置 換基を有していてもよい窒素原子」 を 1個以上含む二価基を表わし、 「置換 基を有していてもよい窒素原子」 を 2個以上含む場合、 各窒素原子の置換基 は同じであっても、 異なっていてもよい。 「少なくとも一つの窒素原子を含 む、 主鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一」 として、 好ましくは、 例えば、 一 N RT1—、 一 NRT1 - S02—、 一 NRT1— CO—、 一 NRT1 - CO_NRT2 一、 — NRT1— S02— NRT2—、 —NRT1— COO—、 —NRT1—〇一、 一 NRT1— NRT2_、 一 NRT1— W―、 — S〇2— NRT1—、 — CO— NRT1 一、 一OCO— NRT1—、 一O— NRT1—、 -W-NRT1- [基中、 Wは「置 換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜 3の脂肪族炭化水素基」 を表わし、 R τ 1および R τ 2はそれぞれ独立して水素原子または前記 「置換基を有してい てもよい窒素原子」 における置換基と同じ意味を表わす。 ]等が挙げられる。 ここで、 Wで表わされる 「置換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜3の 脂肪族炭化水素基」 における 「二価の炭素数 1〜 3の脂肪族炭化水素基」 と しては、 C l〜3アルキレン基（例えば、 _CH2—、 - (CH2) 2—、 - (C H2) 3—等） 、 C2〜3アルケニレン基 （例えば、 _CH = CH—、 -CH2 CH=CH—、 一 CH=CH_CH2—等） 、 C 2〜3アルキニレン基 （例 •えば、一C≡C一、 -CH2-C≡C-s一 C三 C一 CH2—等）を表わす。また、 「置換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜 3の脂肪族炭化水素基」 にお ける 「置換基」 は、 前記 「置換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜4の 脂肪族炭化水素基」 における 「置換基」 と同じ意味を表わす。
Jで表わされる 「主鎖の原子数 1〜8のスぺーサ一」 は、 主鎖の原子が 1 〜 8個連なっている間隔を意味する。 ここで 「主鎖の原子数」 は、 前記 「主 鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一」 と同様に、 主鎖の原子が最小となるように 数えるものとする。 例えば 1， 4—フエ二レンの原子数を 4個、 1, 3—フ ェニレンの原子数を 3個として数える。
「主鎖の原子数 1~8のスぺーサ一」 としては、 例えば一 O—、 一S―、 一 CO—、— SO—、一 so2—、前記「置換基を有していてもよい窒素原子」、 置換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜8の脂肪族炭化水素基、前記「置 換基を有していてもよい二価の 3〜 8員の単環式炭素環基」、および前記「置 換基を有していてもよい二価の 3〜 8員の単環式複素環基」 から任意に選択 される 1〜8個からなる、 主鎖の原子が 1〜8個連なっている二価基等が挙 'げられる。
ここで 「置換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜8の脂肪族炭化水素 基」 における 「二価の炭素数 1〜 8の脂肪族炭化水素基」 としては、 例えば C l〜8アルキレン基 （例えば、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テト ラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 ヘプタメチレン、 オタタメ チレン等） 、 C 2〜8アルケニレン基 （例えば、 ェテエレン、 プロべ-レン、 ブテニレン、 ブタジェニレン、 ペンテエレン、 ペンタジェエレン、 へキセニ レン、へキサジェニレン、ヘプテニレン、ヘプタジェ二レン、 才クテ二レン、 ォクタジェ-レン等） 、 C 2〜8アルキニレン基 （例えば、 ェチエレン、 プ ロビニレン、 プチ二レン、 プタジィニレン、 ペンチ二レン、 ペンタジィニレ ン、 へキシュレン、 へキサジイエレン、 へプチ二レン、 ヘプタジィ二レン、 オタチェレン、 ォクタジィニレン等） 等が挙げられる。 また、 「置換基を有 していてもよい二価の炭素数 1〜8の脂肪族炭化水素基」 における 「置換基」 としては、 例えば前記 「置換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜4の脂 肪族炭化水素基」 における 「置換基」 として例示したもの等が挙げられ、 こ れら任意の置換基は置換可能な位置に 1〜1 0個、 好ましくは 1〜5個、 よ り好ましくは 1〜3個置換していてもよい。
本明細書中、 エフェクター細胞とは、 T細胞であって、 ナイーブ T細胞で ないものを全て包含する。 ここで、 ナイーブ T細胞とは、 抗原刺激を受けた ことが無い T細胞を表わす。 エフェクター細胞としては、 例えば R A陰性お よび Zまたは R O陽性である T細胞等が挙げられ、 「 R A陰性および Zまた は R O陽性である T細胞」 としては、 例えば T h i細胞、 T h 2細胞、 細胞 傷害性 T細胞 （C T L ) 、 セントラルメモリー T細胞 （T CM) 、 エフェク ターメモリー T細胞 （T EM) 等が挙げられる。 ここで、 1 ぉょぴ1 0は 細胞表面抗原を表わす。 ここで用いられる用語 「陰性」 は、 表面抗原が検出 できないことを意味し、 また 「陽性」 は表面抗原が検出できることを意味す る。 ここで表面抗原の検出に用いる方法としては、 現在までに知られている 表面抗原の検出方法を全て含む。 例えば、 当業者が蛋白質の検出に用いる公 知の技術 （例えばフローサイトメトリー （FACS) 、 免疫染色、 ゥエスタ ンブロット、 蛍光抗体法等） 、 またはこれらと同等の技術等が挙げられる。 また、 TCMおよび TEMは、 文献 （Nature. 1999 Oct 14； 401 (6754) ： 708-12.) に記載の方法により定義されたものである。 本発明において、 エフ ェクタ一細胞として好ましくは、 C C R 4および/または C C R 5を発現す るエフェクター細胞、 すなわち CCR 4および/または CCR 5陽性エフェ クタ一細胞である。
本明細書中、 エフェクター細胞の機能は、 CCR 4および/または CCR 5が関与するエフェクター細胞の機能を全て包含する。 C C R 4および Zま たは CCR 5が関与するエフェクター細胞の機能としては、 例えば細胞遊走、 血管壁透過能の亢進、 組織への浸潤、 組織への集積、 液性因子の放出、 細胞 '表面抗原の発現等が挙げられる。
本明細書中、 TNF α調節作用とは、生体内の TNF a量を調節する作用、 好ましくは組織中または血中の TNFひ量を低減させる作用を表わす。 より 具体的には、 組織中または血中 TNF 量が増加することが知られている 種々の疾患等において、 組織中または血中の TNF α量を低減させる作用を 表わす。
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル基、 アルケュル基、 アルキニル基、 アルコキシ基、 アルキ ルチオ基、 アルキレン基、 アルケニレン基、 アルキニレン基等には直鎖のも のおよび分枝鎖のものが含まれる。 さらに、 二重結合、 環、 縮合環における 異性体 （Ε、 Ζ、 シス、 トランス体） 、 不斉炭素の存在等による異性体 （R、 S体、 α、 配置、 ェナンチォマー、 ジァステレオマー） 、 旋光性を有する 光学活性体 （D、 L、 d、 1体） 、 クロマトグラフ分離による極性体 （高極 性体、低極性体） 、 平衡化合物、 回転異性体、 これらの任意の割合の混合物、 ラセミ混合物は、 すべて本発明に含まれる。
' [塩]
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 公知の方法で非毒性塩や薬理学 的に許容される塩に変換される。 本発明には、 一般式 （I ) で示される化合 物の非毒性塩や薬理学的に許容されるすべての塩が含まれる。 薬理学的に許 容される塩は毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 一般式 （I ) で示され る化合物の適当な塩として、例えば、アルカリ金属（カリゥム、ナトリゥム、 リチウム等） の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等） の塩、 アンモユウム塩 (テトラメチルァンモェゥム塩、 テトラプチルアンモユウム 塩等) 、 有機アミン (トリエチルァミン、 メチルァミン、 ジメチノレアミン、 シク口ペンチルアミン、 ペンジノレアミン、 フエネチノレアミン、 ピぺリジン、 モノエタノーノレアミン、 ジエタノールァミン、 トリス (ヒ ドロキシメチル) メチルァミン、 リジン、アルギユン、 N—メチル一 D—グルカミン等)の塩、 酸付加物塩 [無機酸塩 （塩酸塩" 臭化水素酸塩、 ョゥ化水素酸塩、 硫酸塩、 'リン酸塩、 硝酸塩等） 、 有機酸塩 （酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 安息香酸塩、 クェン酸 塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 ト ルエンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 グルクロン酸塩、 ダルコン酸塩等） 等] が挙げられる。
また、 本発明化合物の塩には、 四級アンモニゥム塩も含まれる。 四級アン モニゥム塩とは、 一般式 （I ) で示される化合物の窒素原子が、 R G基 （R ° 基は、 C l〜8アルキル基、 フエ-ル基によって置換された C 1〜8アルキ /レ基を表わす。 ） によって四級化されたものを表わす。
また、 本発明には、 一般式 （I ) で示される化合物の N—ォキシド体も含 まれる。 N—ォキシド体とは一般式 （I ) で示される化合物の窒素原子が、 酸化されたものを表わし、 本発明化合物は任意の方法で N—ォキシド体にす ることができる。 さらに、 本発明には、 一般式 （I ) で示される化合物の溶媒和物のほ力 前記一般式 （I ) で示される化合物の非毒性塩や薬理学的に許容される塩類 の溶媒和物、 および一般式 （I ) で示される化合物の N—ォキシド体の溶媒 . 和物も含まれる。 溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。 適当 な溶媒和物としては、 例えば水、 アルコール系溶媒 （エタノール等） 等の溶 媒和物が挙げられる。
一般式 （I ) で示される化合物のプロドラッグは、 生体内において酵素や 胃酸等による反応により一般式 （I ) で示される化合物に変換される化合物 をいう。 一般式 （I ) で示される化合物のプロドラッグとしては、 例えば一 般式 （I ) で示される化合物がアミノ基を有する場合、 そのアミノ基がァシ ル化、 アルキル化、 リン酸ィヒされた化合物 (例えば、 一般式 ( I ) で示され る化合物のァミノ基がエイコサノィノレ化、 ァラニル化、 ペンチノレアミノカル ポニル化、 （5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル) メ トキシカルボニル化、 テトラヒ ドロフラニル化、 ピロリジルメチル化、 ピ バロィルォキシメチル化、 ァセトキシメチル化、 tert—ブチル化された化合物 等） 、 一般式 （I ) で示される化合物が水酸基を有する場合、 その水酸基が ァシル化、 アルキル化、 リン酸化、 ホウ酸化された化合物 （例えば、 一般式 ( I ) で示される化合物の水酸基がァセチル化、 パルミ トイル化、 プロパノ ィル化、 ビバロイル化、 サクシニル化、 フマリル化、 ァラエル化、 ジメチル アミノメチルカルボエル化された化合物等) 、 一般式 ( I ) で示される化合 物がカルボキシ基を有する場合、 そのカルボキシ基がエステル化、 アミ ド化 された化合物 （例えば、 一般式 （I ) で示される化合物のカルボキシ基がェ ' チノレエステノレ化、 フエニルエステル化、 カノレポキシメチノレエステノレ化、 ジメ チルァミノメチルエステル化、 ビバロイルォキシメチルエステル化、 ェトキ シカルボニルォキシェチルエステノレィ匕、 フタリジルエステル化、 ( 5—メチ ノレ一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4ーィノレ) メチノレエステノレ化、 シ クロへキシルォキシカルボ二ルェチルェステル化、 メチルアミ ド化された化 合物等） 等が挙げられる。 これらの化合物はそれ自体の公知の方法によって 製造することができる。 また、 一般式 （I ) で示される化合物のプロドラッ グは水和物および非水和物のいずれであってもよい。 また、 一般式 （I ) で 示される化合物のプロドラッグは、 廣川書店 1990年刊 「医薬品の開発」 第 7 巻「分子設計」 163〜198頁に記載されているような、生理的条件で一般式（ I ) で示される化合物に変化するものであってもよい。 さらに、 一般式 （I ) で 示される化合物は同位元素 （例えば3 H、 1 4 C、 3 5 S、 1 2 5 I等） 等で標識さ れていてもよい。
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 溶解性、 吸収性に優れた化合物 である。 また、 本発明化合物は、 薬物代謝酵素の阻害が弱い化合物である。 これらは医薬品として開発するにあたり最も要求される物理的、 化学的、 薬 学的性質であり、 本発明化合物は大変優れた医薬品となる条件を持ち合わせ ている [ザ■メルク ·マユユアル■ォプ ·ダイァグノゥシス 'アンド 'セラ ピー （ 1 7版） 、 メルク & C o . 出版 （The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17th Ed), Merck & Co.) 参照] 。
本発明の一般式 （I ) におい 、環 A、 環 B、 環 D、 J、 Gが表わすそれ ,ぞれの定義はいずれも好ましい。 以下に好ましい基、 および好ましい環を列 記するが、 ここで用いられる記号は全て前記と同じ意味を表わす。
環 Aで表わされる 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「環状基」 として好ましくは、 例えば炭素環、 複素環等であり、 より好ましくは、 5〜 1 0員の環状基 （例えば、 前記した炭素環または複素環のうち、 5〜 1 0員 の環状基のものが挙げられる。 ） であり、 より好ましくは、 5〜 7員の単環 式環状基または 8〜 1 0員の二環式環状基 （例えば、 前記した炭素環または 複素環のうち、 5〜 7員の単環式環状基または 8〜 1 0員の二環式環状基の ものが挙げられる。 ） である。 特に好ましくは、 例えば、 ベンゼン、 ナフタ レン、 ピリジン、 ピラゾーノレ、 ジォキサインダン、 ベンゾジォキサン、 シク 口プロパン、 シク口ペンタン、 シク口へキサン、 フラン、 チォフェン、 テト ラヒ ドロフラン、 ピぺリジン、 モ ホリン、 ピリジン一 1ーォキシド、 1一 メチルピリジ-ゥム、 ジヒドロべンゾォキサジンまたはテトラヒドロナフチ リジン、キノリン、テトラヒドロイソキノリンまたはチアゾーノレ環等である。 とりわけ好ましくは、 例えば、 ベンゼン、 ピリジン、 ジヒドロべンゾォキサ ジン、 テトラヒドロナフチリジン、 キノリン、 ピラゾール、 テトラヒドロイ ソキノリンまたはチアゾール環等が挙げられる。
環 Aで表わされる 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「置換基」 として好ましくは、 例えばハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 置換基を 有していてもよい脂肪族炭化水素基、 一 ORal基、 一 NRalRa2基、 一 CO ORa l基、 置換基を有していてもよい 3〜15員の環状基等であり、 より好 ましくは、 例えば （a) ハロゲン原子、 （b) 置換基を有していてもよい C 1〜8アルキル基、 （c) 水酸基、 (d) アミノ基、 （e) — NRblRb2基 または置換基を有していてもよい 3〜1 5員の環状基で置換されていてもよ い一O— (C 1〜8アルキノレ) 基、 （f ) 置換基を有していてもよい 3〜 1 5員の環状基、 （g) — COORal基等であり、特に好ましくは、例えば（a) ハロゲン原子、 （b) 置換基を有していてもよい C 1〜4アルキノレ基、 (c) '水酸基、 （d) アミノ基、 （e) — NRb lRb2基または置換基を有していて もよい 5〜7員の複素環 （例えば、 前記した 3〜1 5員複素環のうち、 5〜 7員の複素環のものが挙げられる。 ） で置換されていてもよい一 O— (C 1 〜4アルキル） 基、 （f ) 置換基を有していてもよい C 5〜7炭素環 （例え ば、 前記した 3〜15員炭素環のうち、 5〜7員の炭素環のものが挙げられ る。 ） 、 （g) — COO (C l〜4アルキル基） 等である。 とりわけ好まし くは、 例えばフッ素原子、 塩素原子、 メチノレ基、 水酸基、 メ トキシ基、 2— ジメチルアミノエチルォキシ基、 ピぺリジン一 4一ィルメ トキシ基、 1ーメ チルピペリジン一 4—ィルメ トキシ基、 t—ブトキシカノレポ二ノレ基、 フエ二 ル基またはアミノ基等が挙げられる。 該環 Aの置換基の数は、 好ましくは 0 〜5であり、 より好ましくは 0〜 3である。
環 Bで表わされる 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「環状基」 として好ましくは、 例えば炭素環、 複素環等であり、 より好ましくは、 例え ば 「C 3〜1 5の単環、 二環または三環式炭素環」 、 「ヘテロ原子として 1 〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1〜 2個の硫黄原子 を含む 3〜1 5員の単環、二環または三環式複素環」等である。具体的には、 例えば、 ベンゼン、 ピリジン、 チォフェン、 ナフタレン、 ピロ一ノレ、 ピラゾ 一ノレ、 イソォキサゾーノレ、 チアゾーノレ、 ベンゾチアジアゾーノレ、 ベンゾチォ フェン、 イミダゾール、 ベンゾフラザン、 フラン、 ベンゾピラン環等が挙げ られる。 「C 3〜1 5の単環、 二環または三環式炭素環」 、 「ヘテロ原子と して 1〜4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1〜 2個の硫 黄原子を含む 3〜1 5員の単環、 二環または三環式複素環」 のうち、 特に好 ましくは、 例えば 「C 3〜8の単環式炭素環」 、 「ヘテロ原子として 1〜4 個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子おょぴ Zまたは 1〜 2個の硫黄原子を含 む 3〜8員の単環式複素環」 等であり、 中でも 「C 3〜8の単環式芳香族炭 素環」 、 「ヘテロ原子として 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子およ ぴ Zまたは 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜 8員の単環式芳香族複素環」 等が '好ましい。 具体的には、 例えば、ベンゼン、 ピリジン、 チォフェン、 フラン、 ピロール、 ピラゾール、ィソォキサゾール、チアゾール環等がより好ましい。 とりわけ好ましくは、 例えば、 ベンゼンまたはチォフェン環等である。
環 Bで表わされる 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「置換基」 として好ましくは、 例えば第一群から選択される置換基、 置換基を有してい てもよい脂肪族炭化水素基、 第二群から選択される置換基、 置換されていて もよい力ルバモイル基等が挙げられ、 より好ましくは、 例えば置換基を有し ていてもよい脂肪族炭化水素基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 1〜 3個のハロゲン原子によって置換されていてもよいメチル基 （例えば、 メチ ル、 フノレオ口メチノレ、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル、 クロロメチ ル、 ジクロロメチル、 トリクロロメチル、 ブロモメチル等） 、 トリフルォロ メトキシ基、 一 O R a l基、 一 N R a l R a 2基、 一 S〇2 R a l基、 一 S R a l基、 — C O O R a l基、 一 C O R a l基等であり、 特に好ましくは、 例えば C l〜8 アルキル基、 ハロゲン原子、 ュトロ基、 トリフルォロメチル基等である。 と りわけ、 例えばメチル基、 フッ素原子、 塩素原子、 トリフルォロメチル基等 が好ましい。 該環 Bの置換基の数は、 好ましくは 0〜 5であり、 より好まし くは 0〜 2である。
環 Dで表わされる 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「環状基」 として好ましくは、 例えば炭素環、 複素環等であり、 より好ましくは、 例え ば 「ヘテロ原子として 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zま たは 1〜2個の硫黄原子を含む 3〜1 5員の単環、 二環または三環式複素環」 等であり、特に好ましくは、例えば「ヘテロ原子として 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子おょぴ Zまたは 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜 1 0員の 単環または二環式複素環」 等である。 「ヘテロ原子として 1〜 4個の窒素原 子、 1〜2個の酸素原子おょぴ Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 3〜1 0 員の単環または二環式複素環」 として好ましくは、 ピラジン、 ピリジン環ま たは以下の （a ) 〜 （y) から選択される環等である。
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
環 Dで表わされる 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「置換基」 として好ましくは、 例えば置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 ハ ロゲン原子、 シァノ基、 1〜3個のハロゲン原子によって置換されていても よいメチル基 (例えば、 メチル、 フルォロメチル、 ジフルォロメチル、 トリ フノレオロメチノレ、 クロロメチノレ、 ジク口ロメチノレ、 トリクロロメチノレ、 ブロ モメチル等) 、 _ C O O R a l基、 置換基を有していてもよい 3〜1 5員の環 状基等であり、 より好ましくは、例えば C 1〜 8アルキル基、ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基または置換基を有していてもよい C 3〜1 0の単環ま たは二環式炭素環等である。 特に好ましくは、 例えばメチル基、 塩素原子、 臭素原子、 トリフルォロメチル基または置換基を有していてもよいベンゼン 環等が挙げられる。 該環 Dの置換基の数は、 好ましくは 0〜 5であり、 より 好ましくは 0〜2であり、 特に好ましくは 1〜2である。
Gとして好ましくは、 例えば主鎖の原子数 1〜4の'スぺーサ一等であり、 より好ましくは、 例えば少なくとも一つの窒素原子を含む、 主鎖の原子数 1 〜4のスぺーサ一等であり、 特に好ましくは、 例えば一 NRT1—、 -NRT1 — S02_、 — NRT1— CO—、 — NRT1— CO— NRT2_、 一 NRT1_S 02— NRT2—、 _NRT1— COO—、 — NRT1— O—、 — NRT1— NRT2 ―、 — NRT1— W—、 — S02— NRT1—、 一 CO— NRT1—、 _OCO_ NRT1—、 一 O— NRT1—、 一 W—NRT1—等である。 なかでも、 一 NRT1 一 S02— (基中、 窒素原子が環 Dに、 硫黄原子が環 Bに結合しているものと する。 ) が好ましく、 とりわけ、 例えば一 NH— S02— (基中、 窒素原子が 環 Dに、 硫黄原子が環 Bに結合しているものとする。 ） 等が好ましい。
Jとして好ましくは、 例えば主鎖の原子数 1〜 8のスぺーサ一等であり、 より好ましくは、 例えば少なくとも一つの酸素原子または窒素原子を含む主 鎖の原子数 1〜8のスぺーサー （例えば、 「少なくとも一つの酸素原子また は窒素原子を含む、 主鎖の原子数 1〜8のスぺーサ一」 としては、 前記 「主 鎖の原子数 1〜 8のスぺーサ一」 のうち、 基中に一 O—を 1個以上含む二価 基を表わす。 ) 等であり、特に好ましくは、主鎖の原子数 2のスぺーサー （例 えば、 「主鎖の原子数 2のスぺーサ一」 としては、 前記 「主鎖の原子数 1〜 > 8のスぺーサ一」 のうち、 主鎖の原子数 2のものを表わす。 ） 等であり、 と りわけ、例えば一 O— CH2—、一 NHCH2—または一 NHCO—（ただし、 各基の右に環 Aが結合するものとする。 ） が好ましい。
本発明においては、 上に列挙した好ましい基、 好ましい環の組み合わせを 含む一般式 （I) の化合物が好ましい。
一般式 （I) で示される化合物のうち、 好ましい化合物としては、 一般式 (1 -1)
Figure imgf000045_0001
(式中、 R1は、 前記した環 Dの置換基を表わし、 mは 0または 1〜3の整数 を表わし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 2)
Figure imgf000046_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 3)
Figure imgf000046_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 4)
Figure imgf000046_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) 、 一般式 （I一 5)
Figure imgf000046_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 -般式 （I一 6)
Figure imgf000047_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
一般式 （I一 7)
Figure imgf000047_0002
(式中、 R2は、 前記した環 Aの置換基を表わし、 他の記号は前記と同じ意味 を表わす。 ） 、 一
一般式 （I一 8)
Figure imgf000047_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) 、
一般式 （I一 9)
Figure imgf000048_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 または
般式 （I一 10)
Figure imgf000048_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 そ の塩、 その N—ォキシド体、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッ グ等が挙げられる。
' 本発明の具体的に好ましい化合物としては、 例えば、 以下の (1)〜(547)に示 す化合物、 実施例に記載した化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 それら の溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。
(1)3—クロ口一 N— [3— ( {4—クロ口一 3— [ (1—メチルビペリジン —4一ィル) メ トキシ] ベンジル } 才キシ) ピラジン一 2—ィル] 一 2—メ チルベンゼンスルホンァミド、 (2)3—クロロ一 2—メチル一N— { 3 - [ (4 一メチルー 3， 4—ジヒドロー 2H— 1， 4一べンズォキサジン— 6—ィノレ) メ トキシ] ピラジン一 2—ィル } ベンゼンスルホンアミド、 (3)3—クロ口— 2—メチル一 N— { 3 - [ (4—メチル一3， 4—ジヒドロ一 2H— 1， 4 —ベンズォキサジン一 7—ィル） メ トキシ] ピラジン一 2—ィル } ベンゼン スルホンアミ ド、 （4)3—クロ口 _ 2—メチル一N— [2— （ピリジンー3— ィルメ トキシ） キノリン一 3—ィノレ] ベンゼンスルホンアミド、 (5)3—ク口 口一 N— {2- [ (3, 4—ジメ トキシベンジル） ォキシ] キノリン一 3— ィル }一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、（6)3—クロ口一 N— [2— ({3 一 [2— (ジメチルァミノ) エトキシ] —4ーメ トキシベンジル} 才キシ) キノリン一 3—ィル] 一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （7)3—クロ口 一 N— [2— ( {4_クロ口一 3— [ ( 1—メチルビペリジン一 4—ィル） メ トキシ] ベンジル } 才キシ) キノリンー 3—イスレ] 一 2—メチルベンゼン スルホンアミド、 （8)3—クロロー N— [2- ( {4一クロロー 3_ [2- (ジ メチルァミノ） エトキシ] ベンジル } 才キシ) キノリン一 3—ィル] - 2 - メチルベンゼンスルホンアミ ド、（9)3—クロロー 2—メチル一 N— { 2— [(4 一メチル一3, 4—ジヒドロ一 2H— 1， 4—ベンズォキサジン一 6—ィル） メ トキシ] キノリン一 3—ィル }ベンゼンスルホンアミド、 （10)3—クロ口一 2_メチル一 N— { 2 - [ (4—メチル一3， 4ージヒドロ一 2H— 1， 4 一べンズォキサジン一 7—ィル） メ トキシ] キノリン一 3—ィル } ベンゼン スルホンアミ ド、 （11)3—クロ口一 2—メチル一N— [2- (2—フエノキシ エトキシ) キノリン一 3—ィル]ベンゼンスルホンアミ ド、 （12)3—クロロー 2—メチルー N— [3— （ピリジン一 3—ィルメ トキシ） キノリン一 2—^ f ル] ベンゼンスルホンアミ ド、 （13) 3—クロ口一N— { 3 - [ (3, 4—ジメ トキシベンジノレ) 才キシ] キノリン一 2—ィル } —2—メチルベンゼンスル ホンアミ ド、 （14)3—クロロー N— [3— ( {3— [2- (ジメチノレアミノ) エトキシ] —4ーメ トキシベンジル } ォキシ） キノリンー2—ィル] 一 2— メチルべンゼンスルホンアミド、 (15)3—クロ口一 N— [3 - ( {4—クロ口 —3— [ (1ーメチルビペリジン一 4一ィル） メ トキシ] ベンジル } ォキシ） キノリン一 2—ィル] — 2—メチルベンゼンスルホンアミド、 （16)3—クロ口 — N— [3— ( {4一クロロー 3— [2 - (ジメチルァミノ） エトキシ] ベ ンジル } ォキシ） キノリン一 2—ィル] — 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （17)3—クロロー 2—メチル一N— {3- [ (4—メチル一3, 4—ジヒ ドロー 2H— 1, 4—ベンズォキサジン一 6—ィル） メ トキシ] キノリン一 2—ィル } ベンゼンスルホンアミド、 （18)3—クロロー 2—メチル一N— { 3 - [ (4—メチルー 3， 4ージヒドロー 2H— 1， 4一べンズォキサジン一 7—ィル） メ トキシ] キノリン一 2—ィル } ベンゼンスルホンアミ ド、 （19) 3—クロロー 2—メチル一N— [3— (2—フエノキシエトキシ） キノリン 一 2—ィノレ]ベンゼンスルホンァミド、（20)3—クロ ロ一 2—メチルー N—[ 7 一 （ピリジン一 3 fルメ トキシ） ピリ ド [2， 3- d] ピリミジン一 6— ィル] ベンゼンスルホンアミド、 （21)3—クロ口一 N— { 7 - [ (3, 4—ジ メ トキシベンジル） ォキシ] ピリ ド [2, 3- d] ピリミジン一 6—ィル } — 2—メチルベンゼンスルホンアミド、 (22)3—クロロ一 N— [7- ( { 3 - [ 2 - (ジメチルァミノ） エトキシ] _ 4ーメ トキシベンジル } 才キシ) ピ リ ド [2， 3- d] ピリミジン一 6—ィル] _ 2 _メチルベンゼンスルホン アミ ド、 （23)3—クロロー N— [7- ( {4_クロ口一 3— [ (1—メチルビ ペリジン一 4一ィル） メ トキシ] ベンジル } ォキシ） ピリ ド [2, 3 -d] ピリミジン一 6—ィル] 一 2—メチルベンゼンスルホンァミド、 （24) 3—クロ 口一 N— [7 - ( {4—クロ口一 3— [2 - (ジメチルァミノ） エトキシ] ベンジル } ォキシ） ピリ ド [2, 3- d] ピリミジン一 6—^ fル] — 2—メ チルベンゼンスルホンアミド、（25)3—クロ口一 2—メチルー N— { 7- [ (4 —メチノレ一 3, 4—ジヒドロー 2H— 1, 4—ベンズォキサジン一 6 fル） メ トキシ] ピリ ド [2， 3 -d] ピリミジン一 6—イノレ} ベンゼンスルホン アミ ド、 （26)3—クロロー 2—メチル一N— {7- [ (4—メチルー 3, 4— ジヒドロ一 2H— 1, 4—ベンズォキサジン一 1—ィル) メ トキシ] ピリ ド [2, 3- d] ピリミジン一 6—ィル } ベンゼンスルホンアミ ド、 （27) 3—ク ロロ一 2—メチル一N— [7- (2—フエノキシエトキシ） ピリ ド [2, 3 - d] ピリミジン一 6—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 （28)3—クロ口一 2 —メチルー N— [6- (ピリジン一 3 _ィルメ トキシ） ピリ ド [2, 3-d] ピリミジン一 7—ィル]ベンゼンスルホンアミド、 （29) 3—クロロー N— {6 — [ (3, 4—ジメ トキシベンジル） ォキシ] ピリ ド [2， 3_d] ピリミ ジン一 7—ィル } 一 2—メチルベンゼンスルホンアミド、 （30)3—クロ口一 N ― [6— ( { 3 - [2- (ジメチノレアミノ） エトキシ] 一 4ーメ トキシベン ジル } ォキシ） ピリ ド [2, 3-d] ピリミジン一 7—ィル] —2—メチル ベンゼンスルホンアミド、 （31)3—クロロー N— [6 - ( {4一クロ口一3— [ ( 1—メチルピぺリジン一 4一ィル) メ トキシ] ベンジル } ォキシ） ピリ ド [2, 3-d] ピリミジン一 7—ィル] 一 2—メチルベンゼンスルホンァ ミド、 （32)3—クロ口一N— [6— ( {4_クロ口 _3— [2— (ジメチルァ ミノ） エトキシ] ベンジル } ォキシ） ピリ ド [2, 3-d] ピリミジン _ 7 —ィル] 一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （33)3—クロ口一 2—メチル -N- {6- [ (4—メチルー 3, 4—ジヒドロ一2H— 1, 4 _ベンズォ キサジン一 6—ィル) メ トキシ] ピリ ド [2， 3-d] ピリミジン一 7—ィ ル}ベンゼンスルホンアミ ド、（34)3—クロ口一 2—メチル一N— { 6 - [ (4 ーメチルー 3， 4ージヒドロ一2H— 1， 4—ベンズォキサジン一 7—ィル） メ トキシ] ピリ ド [2, 3-d] ピリミジン一 7—ィル } ベンゼンスルホン アミ ド、（35)3—クロロー 2 _メチル一N— [6— (2—フエノキシエトキシ) ピリ ド [2， 3-d] ピリミジン一 7—ィル] ベンゼンスルホンアミド、 (36) 3—クロ口一 2—メチルー N— [2— （ピリジン一 3—ィルメ トキシ） 一5， 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン一 3—^ fル]ベンゼンスルホンアミド、（37) 3—クロロー N— { 2 - [ (3, 4—ジメ トキシベンジル） ォキシ] —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロキノリン一 3—ィル } —2—メチルベンゼンスル ホンアミド、 (38)3—クロロー N— [2- ( {3- [2— （ジメチノレアミノ） エトキシ] —4—メ トキシベンジル } 才キシ) 一 5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロキノリン一 3—ィル] — 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、（39)3—ク ロロ一 N— [2— ( {4—クロ口一 3— [ (1—メチルビペリジン一 4ーィ ル） メ トキシ] ベンジル } ォキシ） 一5， 6， 7, 8—テトラヒドロキノリ ン一 3一ィル] 一 2—メチノレベンゼンスノレホンアミ ド、 (40)3—クロ口— N— [2- ( {4一クロロー 3— [2- (ジメチノレアミノ) エトキシ] ベンジル } ォキシ） 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロキノリ ン一3—ィノレ] —2—メチ ノレベンゼンスノレホンアミド、 （41)3—クロ口一 2—メチノレー N— {2- [ (4 —メチル一 3, 4—ジヒドロー 2 H— 1， 4—ベンズォキサジン一 6—ィル） メ トキシ] — 5， 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン一 3—ィル } ベンゼン スルホンアミド、 （42)3—クロ口一2—メチル一N— {2- [ (4—メチル一 3， 4—ジヒドロ一 2H— .1 , 4—ベンズォキサジン一 7—ィル） メ トキシ] —5， 6， 7， 8—テトラヒドロキノリン一 3—ィル } ベンゼンスルホンァ ミド、 （43)3—クロロー 2—メチルー N— [2— （2—フエノキシエトキシ） —5， 6， 7, 8—テトラヒドロキノリン _ 3—ィノレ] ベンゼンスノレホンァ ミド、 （44) 3—クロ口一 2—メチル一N— [3- (ピリジン一3—ィルメ トキ シ） 一5， 6, 7, 8—テトラ七ドロキノリン _ 2—ィル] ベンゼンスルホ ンアミド、 (45)3—クロロー N— {3- [ (3， 4ージメ トキシベンジノレ) ォ キシ] —5, 6， 7， 8—テトラヒドロキノリン一 2—ィル } —2—メチル ベンゼンスルホンアミ ド、 （46)3—クロ口一N— [3- ( {3_ [2- (ジメ チルァミノ） ェトキシ] 一 4ーメ トキシベンジル} 才キシ) —5， 6, 7， 8—テトラヒドロキノリンー 2—ィノレ] — 2—メチノレベンゼンスノレホンアミ ド、 （47)3—クロロー N— [3— ( {4一クロ口一 3— [ (1—メチノレビペリ ジン一 4一ィル） メ トキシ] ベンジル } 才キシ) —5， 6, 7, 8—テトラ ヒドロキノリンー 2 ル] — 2—メチルベンゼンスルホンアミド、 （48)3— クロロー N一 [3 - ( {4一クロロー 3— [2— (ジメチルァミノ） ェトキ シ] ベンジル } ォキシ） 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロキノリン一 2—ィ レ] — 2—メチノレベンゼンスノレホンアミ ド、 （49)3—クロロー 2—メチノレー N — {3— [ (4—メチル一 3， 4—ジヒ ドロー 2H— 1, 4—べンズォキサ ジン一 6—ィル） メ トキシ] 一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロキノリン一 2 ーィル } ベンゼンス /レホンアミ ド、 （50)3—クロ口一 2—メチル一N— { 3 - [ (4—メチノレ一 3， 4—ジヒドロー 2H— 1, 4一べンズォキサジン一 7 一ィル） メ トキシ] — 5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロキノリン一 2—ィル } ベンゼンスルホンアミド、 (51)3—クロロ一 2—メチルー N— [3— (2—フ エノキシエトキシ） 一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロキノリン一 2—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 （52) 3—クロ口一2—メチル一N— [3— (ピリジ ン一 3—イノレメ トキシ）ィソキノリン一 4ーィ/レ]ベンゼンスノレホンアミド、 (53)3—クロ口一 N— {3- [ (3, 4—ジメ トキシベンジノレ) 才キシ] イソ キノリン一 4—ィル } 一 2—メチルベンゼンスルホンァミ ド、 （54) 3—クロ口 -N- [3- ( {3- [2- (ジメチルァミノ) エトキシ] —4ーメ トキシ ベンジル } 才キシ) ィソキノリンー 4ーィノレ] 一 2—メチルベンゼンスルホ ンアミド、 （55)3—クロロー N— [3— ( {4一クロ口一 3— [ (1一メチル ピぺリジン一 4—ィル) メ トキシ] ベンジル } 才キシ) ィソキノリン一 4一 ィル ]ー 2—メチノレベンゼンスルホンアミ ド、（56) 3—クロ口一 N— [3— ({4 —クロ口一 3— [2- (ジメチルァミノ） エトキシ] ベンジル } 才キシ) ィ ソキノリン一 4一ィル] — 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (57) 3—クロ 口一 2—メチル一N— { 3- [ (4—メチルー 3， 4—ジヒドロ一 2H— 1， 4一べンズォキサジン一 6—ィノレ) メ トキシ] イソキノリン一 4 _イノレ} ベ ンゼンスルホンアミド、 （58)3—クロロー 2—メチル一N— { 3― [ (4—メ チル一 3, 4ージヒドロ一 2H— 1， 4一べンズォキサジン一 7—ィル) メ トキシ] ィソキノリン一 4ーィル }ベンゼンスルホンァミド、 (59) 3—ク口口 —2—メチルー N— [3 - (2—フエノキシエトキシ） イソキノリン一 4— ィル]ベンゼンスルホンァミ ド、 (60) 3—クロ口一 2—メチルー N— [4- (ピ リジン一 3—ィルメ トキシ) イソキノリン一 3—ィル] ベンゼンスノレホンァ ミド、 （61)3—クロロー N— {4— [ (3， 4—ジメ トキシベンジル） ォキシ] ィソキノリンー 3ーィル } — 2—メチルベンゼンスルホンアミド、 (62)3—ク ロロ一 N— [4一 ( { 3 - [2 - (ジメチルァミノ） エトキシ] —4ーメ ト キシベンジル } 才キシ) ィソキノリンー 3—ィル] ― 2—メチルベンゼンス ルホンアミ ド、 （63)3—クロ口一 N— [4 - ( {4—クロ口 _ 3— [ (1ーメ チルピペリジン一 4一ィル) メ トキシ] ベンジル } 才キシ) イソキノリン一 3—ィル] — 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （64) 3—クロロー N— [4 ― ( {4一クロ口一 3— [2 - (ジメチノレアミノ） エトキシ] ベンジル } ォ キシ） イソキノリン一 3—ィル] —2—メチルベンゼンスルホンアミド、 （65) 3—クロロー 2—メチルー N— {4— [ (4ーメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2H- 1 , 4一べンズォキサジン一 6—ィル） メ トキシ] イソキノリン一 3 —ィル } ベンゼンスルホンアミド、 （66)3—クロ口一 2—メチルー N— {4- [ (4—メチルー 3， 4ージヒドロ一 2H— 1， 4一べンズォキサジン一 7 —ィル） メ トキシ] イソキノリン一 3—ィル } ベンゼンスルホンアミド、 （67) 3—クロ口一 2—メチルー N— [4— (2—フエノキシエトキシ） イソキノ リン一 3—ィル]ベンゼンスルホンアミ ド、 （68)3—クロロー 2—メチルー N 一 [2—ォキソ一 6— (ピリジン一3—ィルメ トキシ) —2， 3—ジヒドロ - 1 H—ピロ口 [2， 3— b] ピリジン一 5—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 （69)3—クロ口一 N— { 6 - [ (3, 4—ジメ トキシベンジル） ォキシ] —2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—ピロ口 [2, 3 - b] ピリジン一 5—ィル } — 2—メチルベンゼンスルホンアミド、 (70)3 _クロロー N— [6 一 ( { 3 - [2- (ジメチルァミノ） エトキシ] — 4ーメ トキシベンジル} ォキシ） 一2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1 H—ピロ口 [2, 3— b] ピ リジン一 5—ィル] — 2—メチルベンゼンスルホンアミド、 （71)3—クロロー N— [6— ( {4—クロロー 3— [ (1—メチルビペリジン一 4—ィル） メ トキシ] ベンジル } ォキシ） 一2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1H—ピロ 口 [2, 3— b] ピリジン一 5—ィノレ] — 2—メチノレベンゼンスノレホンアミ ド、 （72) 3—クロ口一 N— [6— ( {4—クロロー 3— [2— （ジメチノレアミ ノ） エトキシ] ベンジル } ォキシ） 一 2—ォキソ一2, 3—ジヒドロ一 1H 一ピロ口 [2， 3— b] ピリジン一 5—ィル] 一 2 _メチルベンゼンスルホ ンアミド、 （73)3—クロ口一 2—メチル一N— {6- [ (4ーメチルー 3， 4 ージヒドロ一 2H— 1， 4一べンズォキサジン一 6—ィル） メ トキシ] —2 一ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—ピロ口 [2， 3 -b] ピリジン一 5— ィル }ベンゼンスルホンアミド、（74)3—クロロ一2—メチル一1^—{6—[(4 —メチルー 3, 4—ジヒドロ一 2 H— 1， 4一べンズォキサジン _ 7—ィル） メ トキシ] — 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1 H—ピロ口 [2， 3 -b] ピリジン一 5—ィル }ベンゼンスルホンアミド、 (75) 3—クロロー 2—メチル -N- [2—ォキソ一 6— （2—フエノキシエトキシ） 一2, 3—ジヒドロ — 1H—ピロ口 [2, 3 - b] ピリジン一 5—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 （76)3—クロ口一 2—メチルー N— [2—ォキソ一 5— (ピリジン一 3— ィルメ トキシ) 一 2， 3—ジヒドロー 1 H—ピロ口 [2, 3 - b] ピリジン 一 6—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 （77)3—クロ口一 N— { 5 - [ (3， 4—ジメ トキシベンジル) 才キシ] 一 2—ォキソー 2， 3—ジヒドロ _ 1 H —ピロ口 [2, 3— b] ピリジン一 6—ィル } 一 2—メチルベンゼンスルホ ンアミ ド、 （78) 3—クロロー N— [5— ( { 3 - [2- (ジメチルァミノ） ェ トキシ] —4ーメ トキシベンジル } 才キシ) ― 2一ォキソ一 2， 3—ジヒド ロー 1H—ピロ口 [2, 3 - b] ピリジン一 6—ィノレ] 一 2—メチルベンゼ ンスルホンアミ ド、 （79) 3—クロロー N— [5 - ( {4—クロ口一 3— [ (1 —メ'チルピペリジン一4—ィル） メ トキシ] ベンジル } 才キシ) - 2—ォキ ソー 2, 3—ジヒドロ一 1H—ピロ口 [2， 3 - b] ピリジン一 6—ィル] — 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （80)3—クロロー N— [5 - ( {4- クロロー 3— [2— (ジメチルァミノ） エトキシ] ベンジル } ォキシ） 一 2 一ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—ピロ口 [2， 3 -b] ピリジン一6— ィル] 一 2—メチルベンゼンスノレホンアミ ド、 （81) 3—クロ口一 2—メチル一 N— { 5— [ (4ーメチルー 3， 4ージヒ ドロ一 2 H— 1, 4一ベンズォキ サジン一 6—ィル） メ トキシ] —2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロー 1H—ピ ロロ [2, 3-b] ピリジン一 6—ィル } ベンゼンスルホンアミド、 （82) 3— クロ口一 2—メチノレ一 N— {5— [ (4—メチノレー 3， 4—ジヒドロ _ 2 H 一 1 , 4—ベンズォキサジン一 7—ィル） メ トキシ] 一 2一ォキソ一 2, 3 —ジヒドロー 1H—ピロ口 [2, 3-b] ピリジン一 6—イノレ} ベンゼンス ルホンアミド、 （83)3—クロロー 2—メチルー N— [2—ォキソ一5— （2— フエノキシエトキン） 一2.， 3—ジヒドロ _ 1 H—ピロ口 [2， 3-b] ピ リジン一 6一イノレ]ベンゼンスノレホンァミ ド、 (84) 3—クロ口一 2—メチノレー N— [6—メチル一2— （ピリジン一 3—ィルメ トキシ） 一 5, 6, 7, 8 ーテトラヒドロ一 1， 6一ナフチリジン一 3—ィル] ベンゼンスルホンァミ ド、 （85)3—クロ口一 N— {2— [ (3， 4ージメ トキシベンジル） ォキシ] 一 6—メチル一5， 6， 7, 8—テトラヒドロー 1, 6—ナフチリジン _ 3 —ィル } _ 2—メチノレベンゼンスルホンアミ ド、 (86)3—クロ口一 N— [2 - ( { 3 - [2- (ジメチルァミノ) エトキシ] 一 4—メ トキシベンジル } ォ キシ） 一6—メチルー 5， 6， 7， 8—テトラヒドロ一 1， 6—ナフチリジ ン一 3 fル] 一 2 _メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （87) 3—クロ口一 N— [2— ( {4—クロ口一 3— [ (1—メチルビペリジン一 4一ィル） メ トキ シ] ベンジル } ォキシ） 一 6一メチル一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロ一 1， 6一ナフチリジン一 3—ィル] 一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (88) 3—クロ口一 N— [2— ( {4—クロ口一 3— [2— (ジメチルァミノ） ェ トキシ] ベンジル } ォキシ） 一6—メチル一5, 6， 7, 8—テトラヒドロ - 1 , 6—ナフチリジン一 3—ィル]一 2—メチルベンゼンスルホンアミド、 (89) 3—クロ口一 2—メチノレー N— {6—メチノレー 2— [ (4—メチノレー 3, 4ージヒ ドロ一 2H— 1, 4—ベンズォキサジン一 6—ィル） メ トキシ] ― 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 1， 6—ナフチリジン一 3—ィル } べンゼ ンスルホンアミ ド、 （90)3—クロ口一 2—メチルー N— {6—メチル一2— [ (4—メチルー 3, 4—ジヒドロ一 2H—1, 4—べンズォキサジン一 7 —ィル） メ トキシ] 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 1， 6—ナフチリジ ン一 3—イノレ}ベンゼンスノレホンアミド、（91)3—クロロー 2—メチノレー N— [6—メチノレー 2— （2—フエノキシエトキシ） 一 5， 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロ一 1, 6—ナフチリジン一 3—ィル] ベンゼンス ホンアミ ド、 （92) 3—クロ口一 2—メチル一 Ν— [6—メチル一3— （ピリジン一3—ィルメ トキシ) —5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロ一 1 , 6—ナフチリジン一 2—ィ ル] ベンゼンスルホンアミド、 （93)3—クロ口一 Ν— {3- [ (3, 4—ジメ トキシベンジル） ォキシ] 一 6—メチルー 5， 6 , 7, 8—テトラヒ ドロー 1 , 6一ナフチリジン一 2 ノレ }一 2 _メチルベンゼンスルホンアミド、 (94) 3—クロ口一 N— [3 - ( { 3 - [2- (ジメチルァミノ） エトキシ] —4 —メ トキシベンジル } ォキシ 6—メチル一 5， 6， 7, 8—テトラヒド 口 _1， 6—ナフチリジン一 2—イスレ ] 一 2—メチノレベンゼンスノレホンアミ ド、 （95)3—クロ口一 N— [3- ( {4—クロ口一 3— [ (1—メチルビペリ ジン一 4—ィル） メ トキシ] ベンジル } ォキシ） 一 6—メチルー 5， 6， 7, 8—テトラヒドロ一 1， 6—ナフチリジン一 2—ィノレ] 一 2—メチノレべンゼ ンスルホンアミ ド、 （96)3—クロ口一 N— [3— ( {4_クロ口一 3— [2— (ジメチルァミノ） エトキシ] ベンジル } ォキシ） 一 6—メチルー 5， 6， 7, 8—テトラヒドロ一 1, 6—ナフチリジン一 2—ィル] — 2—メチルベ ンゼンスルホンアミ ド、 （97)3—クロロー 2—メチル一N— {6—メチルー 3 一 [ (4—メチルー 3， 4ージヒドロ一 2H— 1， 4—ベンズォキサジン一 6一ィル） メ トキシ] 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロー 1 , 6—ナフチリ ジン— 2 レ}ベンゼンスルホンアミ ド、 (98) 3—クロロー 2—メチルー N 一 {6—メチル一3— [ (4一メチル一3， 4—ジヒドロ一 2H— 1, 4— ベンズォキサジン一 7—ィノレ） メ トキシ] —5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロ —1, 6—ナフチリジン一 2—ィル }ベンゼンスルホンアミド、 （99) 3—クロ 口一 2—メチルー N— [6—メチルー 3— (2—フエノキシエトキシ） 一5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロ一 1, 6—ナフチリジン一 2—ィル] ベンゼンス ルホンアミ ド、 （100)3—クロロー 2—メチル一N— [2- (ピリジン一 3 - ィルメ トキシ） -6, 7—ジヒドロー 5 H—シクロペンタ [b] ピリジン一 3—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 （101)3—クロ口一N— {2— [ (3, 4ージメ トキシベンジノレ) 才キシ] - 6， 7—ジヒ ドロ _ 5 H—シクロペン タ [b] ピリジン一 3—ィノレ） 一 2 _メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （102) 3—クロ口一N— [2- ( {3- [2- (ジメチノレアミノ） エトキシ] —4 —メ トキシベンジノレ }才キシ) 一 6, 7—ジヒ ドロー 5 H—シク口ペンタ [b] ピリジン一 3—ィノレ] — 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (103)3—クロ 口一 N— [2— ( {4—クロ口一 3— [ (1—メチルビペリジン一 4一ィル） メ トキシ]ベンジル }才キシ) —6, 7—ジヒドロー 5 H—シクロペンタ [b] ピリジン一 3—ィル] 一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (104) 3—クロ 口一 N— [2— ( {4一クロ口 _3— [2— (ジメチノレアミノ） エトキシ] ベンジル } 才キシ) —6， 7—ジヒドロー 5 H—シクロペンタ [b] ピリジ ン一3—ィル] 一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (105) 3—クロ口一 2 ーメチノレ一 N— { 2- [ (4ーメチノレ一 3, 4—ジヒドロ一 2H—1, 4— ベンズォキサジン一 6—ィル) メ トキシ] - 6 , 7—ジヒ ドロ一 5 H—シク 口ペンタ [b] ピリジン一 3—イノレ} ベンゼンスノレホンアミ ド、 (106)3—ク ロロ一 2—メチノレ一N— { 2 - [ (4ーメチノレー 3, 4—ジヒドロー 2 H— 1 , 4—ベンズォキサジン一 7 ίル) メ トキシ] 一 6, 7—ジヒドロ _ 5 Η—シク口ペンタ [b] ピリジン一 3一^ レ}ベンゼンスルホンアミド、 (107) 3—クロ口一 2—メチル一N— [2— （2—フエノキシエトキシ） 一6, 7 ージヒドロ一 5 H—シクロペンタ [b] ピリジン一 3—ィノレ] ベンゼンスノレ ホンアミ ド、 （108)3—クロロー 2—メチル一N— [4— (ピリジン一 3—ィ ルメ トキシ） 一 6， 7—ジヒドロー 5 H—シクロペンタ [b] ピリジン一 3 —ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 （109)3—クロ口一 N— {4— [ (3, 4 —ジメ トキシべンジル） ォキシ] 一 6, 7—ジヒドロ _ 5H—シクロペンタ [b] ピリジン一 3—ィル } — 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （110)3 —クロ口一 N— [4- ( {3— [2- (ジメチルァミノ） エトキシ] 一 4一 メ トキシべンジノレ } 才キシ) 一 6， 7—ジヒドロ一 5 H—シクロペンタ [b] ピリジン一3—ィル] — 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （111)3—クロ ロー N— [4一 ( {4—ク.ロロ一 3— [ (1—メチルビペリジン一 4—ィノレ） メ トキシ]ベンジル }ォキシ） 一6, 7—ジヒドロ一 5 H—シクロペンタ [b] ピリジン一 3—ィノレ] 一 2—メチノレベンゼンスルホンアミド、 (112)3—クロ ロー N— [4— ( {4—クロ口 _3— [2— (ジメチノレアミノ） エトキシ] ベンジル } ォキシ） 一6， 7—ジヒドロ一 5 H—シクロペンタ [b] ピリジ ン_ 3 レ] — 2—メチルベンゼンスルホンアミド、 （113)3—クロ口一 2 —メチル一 N— {4- [ (4—メチル一3, 4—ジヒ ドロ一 2H— 1, 4— ベンズォキサジン一 6—ィル) メ トキシ] —6, 7—ジヒドロ一 5H—シク 口ペンタ [b] ピリジン一 3—ィル } ベンゼンスルホンアミ ド、 (114) 3—ク ロロ一 2_メチル一 N— {4— [ (4ーメチノレ一 3, 4—ジヒドロ一 2H— 1， 4—ベンズォキサジン一 7—ィル） メ トキシ] —6, 7—ジヒドロ _ 5 H—シク口ペンタ [b] ピリジン一 3—ィル }ベンゼンスルホンアミ ド、 (115) 3—クロロー 2—メチルー N— [4— (2—フエノキシエトキシ) 一 6， 7 ージヒドロ一 5 H—シクロペンタ [b] ピリジン一 3 Γル] ベンゼンスル ホンアミ ド、 （116)3—クロ口一 2—メチル一N— [3— （ピリジン _3—ィ ルメ トキシ) 一 6， 7—ジヒドロ一 5 H—シク口ペンタ [b] ピリジン一 2 —ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 (117)3—クロロー N— { 3— [ (3， 4 ージメ トキシベンジル) 才キシ] 一 6， 7—ジヒドロ一 5 H—シクロペンタ [b] ピリジン一 2—ィル } 一 2—メチルベンゼンスルホンァミド、 (118) 3 一クロ口一 N— [3— ( { 3 - [2- (ジメチルァミノ） エトキシ] 一 4_ メ トキシベンジル } ォキシ） 一 6， 7—ジヒドロー 5H—シクロペンタ [b] ピリジン一 2—ィル] — 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （119)3—クロ 口一 N— [3— ( {4—クロロー 3— [ (1ーメチルビペリジン一 4 ノレ） メ トキシ]ベンジノレ }才キシ) —6， 7—ジヒドロー 51- I—シクロペンタ [b] ピリジン一 2—ィノレ] 一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (120) 3—クロ ロー N— [3— ( {4_クロロー 3— [2- (ジメチルァミノ） エトキシ] ベンジル } ォキシ） 一 6， .7—ジヒドロ一 5 H—シクロペンタ [b] ピリジ ン一 2—ィル] 一 2—メチルベンゼンスルホンアミド、 (121)3—クロロ— 2 —メチル一 N— {3- [ (4—メチルー 3， 4ージヒドロー 2H— 1, 4— ベンズォキサジン一 6—ィル) メ トキシ] —6， 7—ジヒ ドロ一 5 H—シク 口ペンタ [b] ピリジン一 2—ィル } ベンゼンスルホンアミ ド、 (122)3—ク ロロ一 2—メチノレ一 N— {3— [ (4ーメチノレ一 3' 4—ジヒドロー 2 H— 1, 4 _ベンズォキサジン一 7—ィノレ） メ トキシ] - 6 , 7—ジヒ ドロ一 5 H—シクロペンタ [b] ピリジン一 2—ィル }ベンゼンスルホンアミド、 (123) 3—クロ口一 2—メチル一N— [3— (2—フエノキシエトキシ） ー6， 7 —ジヒドロ _ 5 H—シクロペンタ [b] ピリジン一 2—ィノレ] ベンゼンスノレ ホンアミ ド、 (124)3—クロ口一2—メチル一N— [3 - (ピリジン一 3—ィ ルメ トキシ） 一 6， 7—ジヒドロ一 5 H—シクロペンタ [b] ピリジン一 4 —ィル] ベンゼンスノレホンアミ ド、 (125)3—クロロ一 N— { 3— [ (3, 4 ージメ トキシベンジル) 才キシ] - 6 , 7—ジヒドロ _ 5H—シクロペンタ [b] ピリジン一 4ーィル } 一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (126)3 —クロロー N— [3— ( { 3 - [2— （ジメチルァミノ） エトキシ] ー4一 メ トキシベンジル } 才キシ) 一 6， 7—ジヒドロ _ 5H—シクロペンタ [b] ピリジンー4一ィル] — 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （127)3—クロ 口一 N— [3— ( {4_クロロー 3— [ (1—メチルビペリジン一 4一ィル） メ トキシ]ベンジル }ォキシ) —6, 7—ジヒドロ一 5 H—シク口ペンタ [b] ピリジン一 4—ィル] —2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （128) 3—クロ ロー N— [3— ( {4—クロ口一 3— [2— (ジメチルァミノ) エトキシ] ベンジノレ } ォキシ） 一 6， 7—ジヒドロ _ 5 H—シクロペンタ [b] ピリジ ン一 4—ィル] 一 2—メチルベンゼンスルホンアミド、 (129)3—クロロ一 2 —メチルー N— { 3— [ (4—メチルー 3, 4—ジヒ ドロ一 2H— 1 , 4— ベンズォキサジン一 6—ィノレ） メ トキシ] ― 6 , 7ージヒドロー 5 I- I—シク 口ペンタ [b] ピリジン一, 4—ィル } ベンゼンスルホンアミド、 （130)3—ク ロロ一 2—メチル一N— { 3— [ (4一メチル一 3, 4—ジヒ ドロ一 2H— 1， 4—ベンズォキサジン一 7—ィル) メ トキシ] 一 6, 7—ジヒ ドロ一 5 H—シク口ペンタ [b] ピリジン一 4—ィル }ベンゼンスルホンアミド、 (131) 3—クロ口一 2—メチル一N— [3— (2—フエノキシエトキシ） 一 6， 7 ージヒドロー 5 H—シクロペンタ [b] ピリジン— 4—ィル] ベンゼンスノレ ホンアミド、 （132)3—クロロー N— [7—ェチル一 2— (ピリジン一 3—ィ ルメ トキシ） 一6, 7, 8， 9—テトラヒドロ一 5 H—ピリ ド [2， 3-d] ァゼピン一 3—ィル] — 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (133)3—ク口 口一 N— { 2 - [ (3, 4—ジメ トキシベンジル） ォキシ] 一 7—ェチルー 6, 7, 8， 9ーテトラヒドロー 5 H—ピリ ド [2， 3— d] ァゼピン一 3 ーィル } 一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （134)3—クロ口— N— [2 一 ( { 3一 [2- (ジメチノレアミノ） エトキシ] —4—メ トキシベンジル} ォキシ） 一 7—ェチルー 6, 7， 8, 9—テトラヒドロ一 5H—ピリ ド [2， 3-d] ァゼピン一 3—ィノレ] 一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (135) 3—クロ口一 N— [2 - ( {4—クロロー 3— [ (1ーメチルビペリジン一 4—ィル） メ トキシ] ベンジル } 才キシ) ― 7—ェチル— 6 , 7, 8 , 9 - テトラヒドロ一 5 H—ピリ ド [2, 3 - d] ァゼピン一 3—ィル] 一 2—メ チルベンゼンスルホンアミド、 （136)3—クロロー N— [2— ( {4—クロ口 - 3 - [2- (ジメチルァミノ） エトキシ] ベンジル } ォキシ） — 7—ェチ ル一6, 7, 8， 9—テトラヒドロ一 5 H—ピリ ド [2， 3— d] ァゼピン —3—ィル] 一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （137)3—クロ口一 N— { 7—ェチルー 2— [ (4—メチル一 3， 4—ジヒドロ一 2H— 1, 4—べ ンズォキサジン一 6—ィル） メ トキシ] — 6, 7, 8, 9ーテトラヒドロ一 5H—ピリ ド [2， 3 - d] ァゼピン一 3—ィル } — 2—メチルベンゼンス ルホンアミド、 （138)3—クロ口一 N— {7—ェチル一2— [ (4—メチル一 3， 4ージヒドロ一 2H— 1 , 4一べンズォキサジン一 7—ィル） メ トキシ] ー 6， 7, 8， 9—テトラヒドロー 5H—ピリ ド [2, 3— d] ァゼピン一 3—ィル }一 2—メチノレベンゼンスルホンアミ ド、 (139)3—クロロ一N_ [7 一ェチル一2— (2—フエノキシエトキシ） 一 6， 7, 8， 9—テトラヒド 口一 5 H—ピリ ド [2， 3 -d] ァゼピン一 3 _ィル] ― 2—メチルベンゼ ンスルホンアミ ド、 （140)3—ク^ロ一N— [7—ェチルー 3— (ピリジン一 3—ィルメ トキシ） 一 6, 7, 8， 9—テトラヒ ドロ一 5 H—ピリ ド [2， 3-d] ァゼピン一 2—ィル] 一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (141) 3—クロ口一 N— { 3 - [ (3， 4—ジメ トキシベンジル） ォキシ] —7— ェチル一6, 7 , 8, 9—テトラヒドロー 5 H—ピリ ド [2, 3— d] ァゼ ピン一 2—ィル } 一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (142) 3—クロ口— N— [3— ( { 3 - [2— (ジメチノレアミノ) エトキシ] —4ーメ トキシべ ンジル } ォキシ） — 7—ェチル— 6， 7， 8， 9—テトラヒドロー 5 H—ピ リ ド [2， 3- d] ァゼピン一 2—ィル] _ 2—メチルベンゼンスルホンァ ミ ド、 （143)3—クロロー N— [3 - ( {4—クロ口一 3— [ (1ーメチルビ ペリジン一 4一ィル） メ トキシ]ベンジル } 才キシ) — 7—ェチル—6， 7, 8, 9—テトラヒ ドロ一 5H—ピリ ド [2， 3— d] ァゼピン一 2—ィル] 一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (144)3—クロロ一 N— [3 - ( {4 —クロロー 3— [2— （ジメチルァミノ） エトキシ] ベンジル } ォキシ） 一 7—ェチル一6, 7, 8， 9ーテトラヒ ドロ一 5 H—ピリ ド [2, 3-d] ァゼピン一 2—ィル] 一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (145) 3—クロ ロー N— {7—ェチル一3— [ (4ーメチルー 3， 4ージヒドロ一 2H— 1, 4—ベンズォキサジン一 6—ィル） メ トキシ] —6, 7, 8, 9—テトラヒ ドロー 5 H—ピリ ド [2, 3-d] ァゼピン一 2—ィル } _ 2—メチルベン ゼンスルホンアミド、 （146)3—クロ口一N— {7—ェチル一3— [ (4—メ チル一 3, 4—ジヒドロ一2H— 1, 4—ベンズォキサジン一 7—ィル） メ トキシ] — 6， 7, 8, 9—テトラヒ ドロー 5 H—ピリ ド [2, 3— d] ァ ゼピン一 2—イノレ} — 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (147) 3—クロ口 -N- [7—ェチル一3— (2—フエノキシエトキシ） 一6， 7, 8, 9 - テトラヒ ドロ一 5 H—ピリ ド [2， 3-d] ァゼピン一 2—ィル] 一 2—メ チルベンゼンスルホンアミド、（148)3—クロロー 2—メチル一N— [6— (ピ リジン一 3—ィルメ トキシ） フ曰 [3， 2-b] ピリジン一 5—ィル] ベン ゼンスルホンアミ ド、 （149)3—クロロー N— {6 - [ (3， 4—ジメ トキシ ベンジル） 才キシ] プロ [3， 2-b] ピリジン— 5—ィル } —2—メチル ベンゼンスルホンアミ ド、 (150)3—クロ口一 N— [6- ( { 3一 [2- (ジ メチルァミノ） エトキシ] _4—メ トキシベンジル } ォキシ） フロ [3， 2 -b] ピリジンー5—ィル] 一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （151)3 一クロ口一 N— [6— ( {4一クロ口一 3— [ ( 1—メチスレビペリジン一 4 一ィル） メ トキシ] ベンジル } ォキシ） フロ [3， 2-b] ピリジン一 5— ィル] — 2 _メチルベンゼンスルホンアミド、 （152)3—クロロー N— [6— ( {4一クロ口一 3— [2— (ジメチルァミノ） エトキシ] ベンジル } ォキ シ） プロ [3， 2-b] ピリジン一 5—ィル] 一 2—メチルベンゼンスルホ ンアミド、 （153)3—クロロー 2—メチル一N— {6— [ (4—メチル一3, 4ージヒ ドロー 2H— 1, 4一べンズォキサジン一 6—ィノレ） メ トキシ] フ 口 [3, 2-b] ピリジン一 5—ィル } ベンゼンスルホンアミド、 （154)3— クロ口一 2—メチル一 N— {6— [ (4一メチル一3, 4—ジヒドロ一 2 H 一 1, 4—ベンズォキサジン一 7—ィル） メ トキシ] フロ [3， 2-b] ピ リジン一 5—ィル } ベンゼンスルホンアミ ド、 （155)3—クロ口一 2—メチル 一 N— [6- (2—フエノキシエトキシ） フロ [3， 2-b] ピリジン一 5 —ィル] ベンゼンス/レホンアミ ド、 (156)3—クロ口一 2—メチル一N— [5 一 (ピリジン一 3 _ィルメ トキシ) フロ [3, 2-b] ピリジン一 6—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 （157)3—クロ口一 N— { 5 - [ (3, 4—ジメ ト キシベンジル） ォキシ] フロ [3， 2-b] ピリジン一 6—ィル } 一 2—メ チルベンゼンスルホンアミド、 （158)3—クロ口一 N— [5— ( { 3 - [2— (ジメチルァミノ) エ トキシ] 一 4—メ トキシベンジノレ } ォキシ） フロ [3,
2— b] ピリジン一 6—ィル] — 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （159)
3—クロ口一 N— [5— ( {4—クロ口一 3— [ (1—メチルビペリジン一
4—ィル） メ トキシ] ベンジル 4ォキシ） フロ [3， 2-b] ピリジン一 6 一ィル] _ 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (160)3—クロロ一 N— [5 一 ( {4—クロロー 3— [2- (ジメチノレアミノ） エトキシ] ベンジル } ォ キシ） フロ [3， 2-b] ピリジン一 6—ィノレ] —2—メチルベンゼンスル ホンアミド、（161)3—クロロー 2—メチル一N— { 5 - [ (4—メチノレ _ 3， 4—ジヒ ドロー 2H— 1， 4—ベンズォキサジン一 6 _ィル） メ トキシ] フ 口 [3， 2-b] ピリジン一 6—ィル } ベンゼンスルホンアミ ド、 （162)3— クロロー 2 _メチル一N— {5- [ (4—メチルー 3， 4—ジヒドロー 2 H - 1 , 4—ベンズォキサジン一 7—ィル） メ トキシ] フロ [3, 2-b] ピ リジン一 6—ィル } ベンゼンスルホンアミ ド、 （163)3—クロ口一 2—メチル -N- [5— （2—フエノキシエトキシ） フロ [3， 2-b] ピリジン一 6 一ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 （164)3—クロロー 2—メチルー N— [2 一 (ピリジン一 3—ィルメ トキシ) — 1, 6—ナフチリジン一 3—ィル] ベ ンゼンスルホンアミ ド、 （165)3—クロ口一 N— {2— [ (3， 4ージメ トキ シベンジル） ォキシ] ー1， 6—ナフチリジン一 3—イノレ} 一 2—メチルベ ンゼンスルホンアミ ド、 （166)3—クロロー N— [2— ( { 3― [2— (ジメ チルァミノ） エトキシ] —4ーメ トキシベンジル } 才キシ) — 1， 6—ナフ チリジン一3—ィル] — 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （167)3—クロ ロー N— [2— ( {4—クロ口一3— [ (1ーメチルビペリジン一 4一ィル） メ トキシ] ベンジル } 才キシ) —1, 6—ナフチリジン一 3—ィル] - 2 - メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (168)3—クロロ一 N— [2- ( {4—クロ ロー 3— [2 - (ジメチルァミノ） ェトキシ] ベンジル } 才キシ) 一 1, 6 —ナフチリジン一 3—ィル] 一 2—メチルベンゼンスルホンアミド、 （169)3 —クロ口一 2—メチノレ一 N— { 2 - [ (4—メチノレ一 3, 4—ジヒドロ一 2 H— 1 , 4—ベンズォキサジン一 6—ィル) メ トキシ] 一 1， 6—ナフチリ ジン一 3—ィル } ベンゼンス/レホンアミ ド、 (170) 3—クロ口一 2—メチノレ一 N— { 2 - [ (4ーメチノレー 3， 4—ジヒ ドロー 2H—1, 4—ベンズォキ サジン一 7—ィル） メ トキシ] 一 1 , 6—ナフチリジン一 3—ィル } ベンゼ ンスルホンァミ ド、 (171)3—クロ口一 2—メチル一N— [2- (2—フエノ キシエトキシ） 一1, 6—ナフチリジン _ 3—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 （172)3—クロロー 2—メチル一N— [3 - (ピリジン一 3—ィルメ トキ シ） 一 1 , 6—ナフチリジン一 2—ィル] ベンゼンスノレホンアミ ド、 (173) 3 —クロロー N— { 3 - [ (3， 4—ジメ トキシベンジノレ) 才キシ] 一 1， 6 一ナフチリジン一 2—イノレ} 一 2—メチノレベンゼンスノレホンアミ ド、 (174) 3 —グロ口一 N— [3— ( {3- [2— (ジメチルァミノ） エトキシ] ー4一 メ トキシベンジル} 才キシ) — 1, 6一ナフチリジン一 2—ィル] — 2—メ チルべンゼンスルホンアミ ド、 (175)3—クロロ一 N— [3 - ( {4_クロ口 - 3 - [ (1ーメチルビペリジン一 4—ィル） メ トキシ] ベンジル } 才キシ) 一 1, 6—ナフチリジン一 2—ィノレ]— 2—メチルべンゼンスノレホンアミ ド、 (176)3—クロ口一 N— [3- ( {4—クロロー 3— [2- (ジメチルァミノ） エトキシ] ベンジル } 才キシ) 一 1 , 6—ナフチリジン一 2—ィノレ] —2— メチルベンゼンスルホンアミド、 （177)3—クロロー 2—メチルー N— { 3 - [ (4—メチルー 3， 4ージヒ ドロ一 2H— 1, 4—ベンズォキサジンー6 —ィノレ） メ トキシ] —1, 6—ナフチリジン一 2—イノレ} ベンゼンスノレホン アミド、 （178)3—クロ口一 2—メチル一N— {3- [ (4—メチル一3， 4 —ジヒドロー 2H— 1, 4一べンズォキサジン一 7—ィル） メ トキシ] —1,
6—ナフチリジン一 2—ィル } ベンゼンスルホンアミド、 （179)3—クロ口一 2—メチル一N— [3— （.2—フエノキシエトキシ） 一 1， 6—ナフチリジ ン一 2—ィル] ベンゼンスルホンアミド、 （180) 3—クロ口一 2—メチルー N 一 [6— (ピリジン一 3—ィルメ トキシ) ピリ ド [2， 3 - b] ピラジン一
7—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 （181)3—クロ口一 N— {6- [ (3, 4—ジメ トキシベンジル） ォキシ] ピリ ド [2, 3-b] ピラジン一 7—ィ ノレ } - 2—メチルベンゼンスルホ-ンァミ ド、（182) 3_クロ口一 N_[6— ({3 - [2— (ジメチルァミノ） エトキシ] —4—メ トキシベンジル} 才キシ) ピリ ド [2, 3-b] ピラジン一 7—ィル] 一 2—メチルベンゼンスルホン アミ ド、 （183)3 _クロ口一 N— [6 - ( {4一クロ口一 3— [ (1—メチル ピぺリジン一 4—ィル） メ トキシ] ベンジル } ォキシ） ピリ ド [2， 3-b] ピラジン一 7—ィル] 一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （184)3—クロ ロー N— [6 - ( {4_クロロー 3— [2— (ジメチルァミノ) エトキシ] ベンジル } 才キシ) ピリ ド [2, 3-b] ピラジン一 7—ィル] 一 2—メチ ルべンゼンスルホンアミド、（185)3—クロロー 2—メチルー N— {6— [ (4 —メチノレ一 3, 4—ジヒドロ一 2 H— 1， 4一べンズォキサジン一 6—ィノレ） メ トキシ] ピリ ド [2， 3-b] ピラジン一 7—ィノレ） ベンゼンスノレホンァ ミ ド、 （186)3—クロ口一 2—メチル一N— { 6 - [ (4—メチル一3, 4— ジヒドロ一 2H— 1, 4—ベンズォキサジン一 7 _ィル） メ トキシ] ピリ ド [2, 3— b] ピラジン一7—ィル } ベンゼンスルホンアミド、 （187)3—ク ロロ一 2—メチルー N— [6— (2—フエノキシエトキシ） ピリ ド [2， 3 一 b] ピラジン一 7—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 （188)3—クロ口一 2 一メチル一N— [7 - (ピリジン一 3—^ fルメ トキシ） ピリ ド [2， 3-b] ピラジン一 6—ィノレ] ベンゼンスノレホンアミ ド、 （189)3—クロ口一 N— { 7 — [ (3， 4—ジメ トキシベンジル） ォキシ] ピリ ド [2， 3— b] ピラジ ン一 6—ィル } — 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （190)3—クロロー N ― [7- ( { 3 - [2— (ジメチノレアミノ） エトキシ] —4—メ トキシベン ジル } ォキシ） ピリ ド [2·., 3-b] ピラジン一 6—ィル] —2—メチルベ ンゼンスルホンアミ ド、 （191) 3—クロ口一 N— [7- ( {4—クロ口一3— [ (1ーメチノレビペリジン一 4一ィル) メ トキシ] ベンジル } 才キシ) ピリ ド [2， 3-b] ピラジン一 6—ィル] — 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （192)3—クロ口一 N— [7- ( {4—クロ口一 3— [2— (ジメチルァ ミノ） エトキシ] ベンジル } ォキシ） ピリ ド [2, 3-b] ピラジン一 6 _ ィル] — 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （193)3—クロ口一 2—メチル 一 N— { 7 - [ (4—メチル一3， 4—ジヒドロ一 2 H— 1， 4—ベンズォ キサジン一 6—ィル） メ トキシ] ピリ ド [2， 3-b] ピラジン一 6—ィノレ） ベンゼンスルホンアミ ド、 （194) 3—クロ口一 2—メチル一N— { 7 - [ (4 —メチルー 3， 4ージヒドロ一 2 H— 1, 4—ベンズォキサジン一 7 _ィル） メ トキシ] ピリ ド [2， 3-b] ピラジン一 6—ィル } ベンゼンスノレホンァ ミ ド、 （195)3—クロ口一 2—メチル一N— [7- (2—フエノキシェトキシ) ピリ ド [2, 3-b] ピラジン一 6—ィノレ] ベンゼンスルホンアミ ド、 (196) 3—クロロー 2—メチルー N— [6— （ピリジン一 3—ィルメ トキシ） 一 2, 3ージヒドロフロ [3， 2— c] ピリジン一 7—ィノレ] ベンゼンスノレホンァ ミド、 （197)3—クロ口一 N— {6— [ (3, 4—ジメ トキシベンジル） ォキ シ] 一 2， 3—ジヒドロフロ [3， 2 - c] ピリジン一 7—ィル } —2—メ チルベンゼンスルホンアミド、 （198)3—クロロー N— [6— ( { 3 - [2— (ジメチルァミノ） エトキシ] 一 4ーメ トキシペンジノレ} ォキシ） 一2, 3 ージヒ ドロフロ [3， 2 - c] ピリジン一 7—ィル] —2—メチルベンゼン スルホンアミ ド、 （199)3—クロ口一 N— [6— ( {4—クロロー 3— [ ( 1 —メチルビペリジン一 4—ィル） メ トキシ] ベンジル } ォキシ） 一 2, 3— ジヒドロブ口 [3, 2— c] ピリジン一 7—ィノレ] —2—メチルベンゼンス ルホンアミド、 （200) 3—クロロー N— [6 - ( {4—クロ口一3— [2— (ジ メチノレアミノ） エトキシ] ベンジル } 才キシ) -2, 3—ジヒドロフロ [3， 2- c] ピリジン一 7—ィノレ] — 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （201) 3—クロロー 2—メチノレ一 N— { 6 - [ (4—メチノレー 3， 4—ジヒ ドロ一 2H— 1， 4—ベンズォキサジン一 6—ィル） メ トキシ] ー2， 3—ジヒ ド ロフロ [3, 2— c] ピリジン一 7—ィル } ベンゼンスノレホンアミ ド、 (202) 3—クロ口一 2—メチル一 N— { 6 - [ (4—メチルー 3, 4—ジヒ ドロ一 2H- 1, 4—ベンズォキサジン一 7—ィル） メ トキシ] —2， 3—ジヒ ド ロフロ [3, 2— c] ピリジン一7—ィル } ベンゼンスルホンアミ ド、 （203) 3—クロロー 2—メチルー N— [6— (2—フエノキシエトキシ） 一2, 3 —ジヒドロフロ [3， 2— c] ピリジン一 7—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 (204)3—クロロー 2—メチルー N— [7 - (ピリジン一 3—ィルメ トキ シ） 一 2, 3—ジヒドロフロ [3, 2— c] ピリジン一 6—ィル] ベンゼン スルホンアミ ド、 （205)3—クロ口一 N— { 7 - [ (3, 4—ジメトキシベン ジル） ォキシ] —2, 3—ジヒドロフロ [3, 2- c] ピリジン一 6—ィル } 一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （206)3—クロロー N— [7- ( { 3 - [2- (ジメチルァミノ） エトキシ] —4—メ トキシベンジル } ォキシ） —2, 3—ジヒ ドロフロ [3, 2 - c ] ピリジン一 6—ィノレ] —2—メチル ベンゼンスルホンアミ ド、 (207)3—クロ口一N— [7- ( {4一クロ口一 3 一 [ (1—メチルビペリジンー4一ィル) メ トキシ] ベンジル } 才キシ) 一 2， 3—ジヒドロブ口 [3， 2— c] ピリジン一 6—ィル] 一 2—メチルベ ンゼンスルホンアミド、 （208)3—クロ口一N— [7- ( {4一クロロー 3— [2- (ジメチ^/アミノ） エトキシ] ベンジ Λ^} ォキシ） 一 2, 3—ジヒ ド ロフロ [3， 2— c] ピリジン一 6—ィル] — 2—メチルベンゼンスルホン アミ ド、 （209)3—クロロー 2—メチルー Ν— {7- [ (4ーメチルー 3, 4 ージヒドロー 2H—1, 4一べンズォキサジン一 6—ィル) メ トキシ] —2, 3—ジヒ ドロフロ [3， 2— c] ピリジン一 6—ィル } ベンゼンスルホンァ ミ ド、 （210)3—クロ口一 2—メチル一Ν— {7- [ (4—メチル一3, 4— ジヒドロ一 2Η— 1， 4一べンズォキサジン一 7—ィル） メ トキシ] 一 2， 3ージヒ ドロフロ [3, 2— c] ピリジン一 6—ィル } ベンゼンスルホンァ ミ ド、 （211)3—クロ口一 2—メチル一Ν— [7- (2—フエノキシエトキシ） 一 2, 3—ジヒドロフロ [3, 2— c] ピリジン一 6—ィル] ベンゼンスル ホンアミド、 （212)3—クロ口一 2—メチルー Ν— [7- (ピリジン一 3—ィ ルメ トキシ） _3， 4 _ジヒド 0— 2 Η—ピラノ [3， 2_c] ピリジン一 8一ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 （213) 3—クロ口一 Ν— {7— [ (3， 4ージメ トキシベンジノレ） ォキシ] 一 3, 4—ジヒドロー 2 Η—ピラノ [3， 2— c] ピリジン一 8—^ レ} — 2 _メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (214) 3—クロ口一 Ν— [7- ( { 3 - [2— （ジメチルァミノ） エトキシ] —4 ーメ トキシベンジル} ォキシ) —3, 4—ジヒ ドロー 2 Η—ピラノ [3， 2 一 c] ピリジン一 8—ィル] —2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （215)3 一クロロー Ν— [7- ( {4一クロロー 3— [ ( 1ーメチルビペリジン一 4 一ィル） メ トキシ] ベンジノレ } ォキシ） 一3， 4—ジヒドロー 2 Η—ピラノ [3, 2— c] ピリジン一 8—ィル] 一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (216)3—クロ口一Ν— [7- ( {4一クロロー 3— [2— （ジメチルァミノ） エトキシ] ベンジル } ォキシ） 一3， 4—ジヒドロー 2Η—ピラノ [3， 2 一 c] ピリジン一 8—ィル] 一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （217)3 一クロ口 _ 2—メチル一N— { 7 - [ (4ーメチルー 3， 4ージヒドロ一 2 H- 1 , 4一べンズォキサジン一 6—ィル） メ トキシ] —3， 4—ジヒドロ - 2 H—ピラノ [3， 2— c] ピリジン一 8—ィル } ベンゼンスルホンアミ ド、 （218)3—クロ口一 2—メチルー N— {7- [ (4ーメチルー 3， 4—ジ ヒドロ一 2H— 1, 4—べンズォキサジン一 7—ィル） メ トキシ] —3， 4 —ジヒドロー 2H—ピラノ [3， 2 - c] ピリジン一 8—ィル } ベンゼンス ルホンアミ ド、 （219)3—クロ口一2—メチル一N— [7— (2—フエノキシ エトキシ） 一3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ピラノ [3, 2— c] ピリジン一 8 —ィル] ベンゼンスノレホンアミ ド、 (220) 3—クロ口一 2—メチル一 N - [8 一 （ピリジン一 3—ィルメ トキシ） 一3, 4—ジヒドロ一 2 H—ピラノ [3， 2— c] ピリジン一7—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 (221)3—クロ口— N— { 8 - [ (3， 4—ジメ トキシベンジル） ォキシ] 一 3， 4ージヒドロ — 2H—ピラノ [3， 2— c] ピリジン一 7—ィル } 一 2—メチルベンゼン スルホンアミ ド、 （222)3—クロ■σ—N— [8— ( { 3 - [2— （ジメチルァ ミノ） エトキシ] 一 4—メ トキシベンジル} 才キシ) 一 3, 4ージヒ ドロー 2H—ピラノ [3， 2— c] ピリジン一 7—ィル] —2—メチルベンゼンス ルホンアミド、 （223) 3—クロ口一N— [8— ( {4—クロ口一 3— [ (1一 メチルビペリジン一 4一ィル) メ トキシ] ベンジル } 才キシ) —3， 4—ジ ヒドロ一 2 H—ピラノ [3, 2 - c] ピリジン一 7—ィル] —2—メチルベ ンゼンスルホンアミ ド、 （224)3—クロ口一N— [8— ( {4一クロロー 3— [2— （ジメチルァミノ） エトキシ] ベンジル } ォキシ） 一 3, 4—ジヒ ド 口一 2 H—ピラノ [3, 2— c ] ピリジン一 7—ィル] 一 2—メチルベンゼ ンスルホンアミ ド、 （225)3—クロ口一 2—メチルー N— { 8 - [ (4—メチ ノレ一 3, 4ージヒドロ一 2 H— 1， 4一べンズォキサジン一 6—ィノレ) メ ト キシ] ー3， 4—ジヒ ドロ一 2H—ピラノ [3， 2 - c] ピリジン一 7—ィ ル}ベンゼンスルホンアミド、（226) 3—クロ口一 2—メチルー N—{ 8— [(4 一メチル一3， 4ージヒドロー 2 H— 1， 4一べンズォキサジン一 7—ィル） メ トキシ] 一 3， 4—ジヒドロー 2 H—ピラノ [3， 2— c] ピリジン一 7 —ィル } ベンゼンスノレホンアミ ド、 (227)3—クロ口一 2—メチルー N— [8 一 （2—フエノキシエトキシ） 一 3， 4ージヒ ドロー 2H—ピラノ [3, 2 — c] ピリジン一 7—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 （228)3—クロ口一 2 ーメチルー N— [2— （ピリジン _ 3—ィルメ トキシ） チエノ [2， 3 -b] ピラジン一 3—^ fル] ベンゼンスルホンァミ ド、 （229)3—クロ口一N— { 2 一 [ (3， 4—ジメ トキシベンジル） ォキシ] チエノ [2, 3 -b] ピラジ ン一 3—ィル } 一 2—メチルベンゼンスルホンアミド、 （230)3—クロ口一 N - [2- ( { 3 - [2- (ジメチルァミノ) エトキシ] _4ーメ トキシベン ジル } ォキシ） チエノ [2， 3 - b] ピラジン一 3—^ fル] —2—メチルベ ンゼンスルホンアミド、 （231)3 _クロ口一 N— [2 - ( {4一クロ口一 3— [ (1—メチルビペリジン一 4一^ fル） メ トキシ] ベンジル } 才キシ) チェ ノ [2， 3 - b] ピラジン一 3—ィル] — 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （232)3—クロロー N— [2— ( {4—クロロー 3— [2— (ジメチルァ ミノ) エトキシ] ベンジル } 才キシ) チエノ [2, 3— b] ピラジン一 3 - ィル] 一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (233) 3—クロ口一 2—メチノレ -N- {2- [ (4ーメチルー 3, 4—ジヒドロ一 2H— 1, 4—ベンズォ キサジン一 6—ィル） メ トキシ] チエノ [2, 3— b] ピラジン一 3—ィル } ベンゼンスルホンアミ ド、 (234) 3—クロ口一 2—メチルー N— { 2 - [ (4 —メチ /レー 3, 4—ジヒドロ一 2 H— 1， 4一べンズォキサジン一 7—ィノレ） メ トキシ] チエノ [2， 3 -b] ピラジン一 3—ィル } ベンゼンスルホンァ ミド、 （235) 3—クロ口一 2—メチル一N— [2 - ( 2—フエノキシエトキシ） チエノ [2, 3-b] ピラジン一 3—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 (236) 3—クロロー 2—メチルー N— [3 - (ピリジン一 3—ィルメ トキシ） チェ ノ [2， 3-b] ピラジン一 2—ィル] ベンゼンスルホンアミド、 （237)3— クロロー N— {3- [ (3， 4—ジメ トキシベンジノレ) ォキシ] チエノ [2， 3-b] ピラジン一 2—ィル } 一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （238) 3—クロロー N— [3 - ( { 3 - [2- (ジメチルァミノ） エトキシ] 一 4 —メ トキシベンジル } ォキシ） チエノ [2， 3-b] ピラジン一2—ィル] — 2—メチルベンゼンスルホンアミド、 （239)3—クロ口一N— [3— ( {4 —クロロー 3— [ (1—メチルビペリジン一 4一ィル） メ トキシ] ベンジル } ォキシ） チエノ [2， 3-b] ピラジン一2—ィ Λ^] — 2—メチルベンゼン スルホンアミ ド、 （240)3—クロロー Ν— [3— ( {4一クロロー 3— [2— (ジメチルァミノ） エトキシ] ベンジル } ォキシ） チエノ [2， 3-b] ピ ラジン一 2—ィル] 一 2—メチルベンゼンスルホンアミド、 （241)3—クロ口 — 2—メチル一 N— { 3 - [ (4一メチル一3, 4—ジヒ ドロ一 2H— 1， 4—ベンズォキサジン一 6—ィル) メ トキシ] チエノ [2, 3-b] ピラジ ン一2—ィル } ベンゼンスルホンアミド、 （242)3—クロ口一 2—メチルー N 一 {3— [ (4—メチル一 3， 4ージヒ ドロ一 2H— 1， 4一べンズォキサ ジン一 7—ィル） メ トキシ] チエノ [2, 3-b] ピラジン一 2 fル} ベ ンゼンスルホンアミド、 (243)3—クロ口一 2—メチル一N— [3 - (2—フ エノキシエトキシ） チエノ [2, 3-b] ピラジン一 2—ィノレ] ベンゼンス ルホンアミド、 （244)3—クロロー 2—メチル一N— [5— (ピリジン一 3— ィルメ トキシ) [1， 3] チアゾロ [4， 5— b] ピラジン一 6—ィル] ベ ンゼンスルホンアミド、 （245) 3—クロ口一 N— { 5 - [ (3， 4ージメ トキ シベンジル） ォキシ] [1, 3] チアゾロ [4， 5 -b] ピラジン一 6—ィ ル}一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、（246) 3—クロ口一 N— [5— ({3 — [2— (ジメチルァミノ) ェトキシ] 一 4—メ トキシベンジル } ォキシ） [1， 3] チアゾロ [4， 5-b] ピラジン一 6—ィル] —2—メチルベン ゼンスルホンアミ ド、（247)3—クロ口一 N— [5— ({4—クロ口 _3— [ (1 ーメチノレビペリジン一 4—ィル） メ トキシ] ベンジル } ォキシ) [1， 3] チアゾロ [4, 5 -b] ピラジン一 6—ィル] 一 2—メチルベンゼンスルホ ンアミド、 （248)3—クロ口一N— [5 - ( {4—クロロー 3— [2 - (ジメ チルァミノ） エトキシ] ベンジル } ォキシ） [1, 3] チアゾロ [4， 5— b] ピラジン一 6—ィル] 一 2—メチルベンゼンスルホンアミド、 （249)3— クロ口一 2—メチノレー N— {5- [ (4—メチノレー 3， 4—ジヒドロー 2H —1， 4 _ベンズォキサジン一 6—ィル）メ トキシ] [1, 3]チアゾロ [4， 5-b] ピラジン一 6—ィル } ベンゼンスルホンアミ ド、 （250)3—クロ口一 2—メチル一N— {5- [ (4—メチル一3， 4—ジヒドロー 2H—1, 4 一べンズォキサジン _ 7—ィル） メ トキシ] [1, 3] チアゾロ [4， 5 - b] ピラジン一 6 1^ル} ベンゼンスルホンアミド、 （251)3—クロ口 _ 2— メチルー N— [5— (2—フエノキシエトキシ） [1， 3] チアゾロ [4， 5-b] ピラジン一 6—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 (252)3—クロロー 2—メチル一N— [6— (ピリジン一 3—ィルメ トキシ） [1， 3] チアゾ 口 [4, 5-b] ピラジン一 5—ィル] ベンゼンスルホンアミド、 （253)3— クロ口一 N— { 6 - [ (3， 4—ジメ トキシベンジル) 才キシ] [1， 3] チアゾロ [4， 5-b] ピラジン一 5—ィル } 一 2—メチルベンゼンスルホ ンアミド、 (254)3—クロロ一 N— [6 - ( {3— [2— （ジメチルァミノ） エトキシ] ー4ーメ トキシベンジル } ォキシ） [1， 3] チアゾロ [4， 5 -b] ピラジン一 5_ィル] 一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (255) 3 一クロ口一 N— [6 - ( {4—クロ口一 3— [ ( 1ーメチノレビペリジン一 4 一ィル） メ トキシ] ベンジル } 才キシ) [1， 3] チアゾロ [4， 5-b] ピラジン一 5—ィル] — 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （256)3—クロ ロー N— [6 - ( {4—クロ口一 3— [2- (ジメチルァミノ） エトキシ] ベンジル } ォキシ） [1， 3] チアゾロ [4， 5-b] ピラジン一 5—ィル] — 2—メチルベンゼンスルホンアミド、 （257)3—クロ口一 2—メチルー N— { 6 - [ (4ーメチノレ一 3， 4—ジヒドロ一 2H—1, 4—べンズォキサジ ンー6—ィル） メ トキシ] [1， 3] チアゾロ [4, 5— b] ピラジン一 5 —ィル } ベンゼンスルホンアミド、 (258)3—クロ口一 2-メチル一N— { 6 一 [ (4—メチノレー 3, 4—ジヒドロ一 2H— 1， 4一べンズォキサジン一 7—ィル） メ トキシ] [1, 3] チアゾロ [4， 5-b] ピラジン一 5 f ル}ベンゼンスノレホンアミド、 (259)3—クロロー 2—メチル一N— [6— （2 一フエノキシエトキシ） [1， 3] チアゾロ [4， 5-b] ピラジン一 5— ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 （260)3—クロ口一 2—メチル一N— [4— メチルー 6— (ピリジン一 3—ィルメ トキシ） 一 3， 4ージヒドロ一 2 H— ビラジノ [2， 3— b] [1， 4] ォキサジン一 7—ィル] ベンゼンスルホ ンアミド、 （261)3—クロロー N— { 6 - [ (3, 4ージメ トキシベンジル） ォキシ] —4—メチル一3, 4—ジヒドロー 2 H—ビラジノ [2， 3 -b] [1, 4]ォキサジン一 7—イノレ}— 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (262) 3—クロロー N— [6 - ( { 3 - [2- (ジメチノレアミノ） エトキシ] —4 ーメ トキシベンジル } ォキシ） 一4ーメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ピ ラジノ [2， 3— b] [1, 4] ォキサジン一 Ί一ィル] 一 2—メチノレベン ゼンスルホンアミド、（263)3—クロロー N— [6— ({4—クロ口一3— [(1 —メチノレビペリジン一 4一ィル) メ トキシ] ベンジル } 才キシ) —4—メチ ルー 3， 4ージヒドロ一 2 H—ビラジノ [2, 3— b] [1， 4] ォキサジ ン一 7—ィル] — 2—メチルベンゼンスルホンアミド、 （264)3—クロ口一 N 一 [6— ( {4一クロロー 3— [2- (ジメチルァミノ） エトキシ] ベンジ ル} 才キシ) 一 4—メチノレー 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ビラジノ [2, 3 - b] [1， 4] ォキサジン一 7—ィル] — 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （265)3—クロロー 2—メチル一N— {4—メチル一6— [ (4一メチル —3, 4—ジヒドロ一 2 H- 1 , 4—ベンズォキサジン一 6—ィノレ) メ トキ シ] 一 3, 4—ジヒドロー 2H—ビラジノ [2， 3— b] [1， 4] ォキサ ジン一7—ィル } ベンゼンスルホンアミド、 （266)3—クロ口一 2—メチル一 N- { 4ーメチノレー 6— [ (4—メチノレー 3, 4—ジヒドロ一 2 H— 1， 4 一べンズォキサジン一 7—ィル) メ トキシ] —3, 4—ジヒドロー 2 H—ピ ラジノ [2， 3 - b] [1, 4] ォキサジン一 7—ィル } ベンゼンスルホン アミド、 （267)3—クロロー 2—メチルー N— [4—メチル一6— （2—フエ ノキシエトキシ） 一 3， 4ージヒドロ一 2 H—ビラジノ [2, 3-b] [1， 4] ォキサジン一 7—ィル] ベンゼンスノレホンアミ ド、 （268) 3—クロ口一 2 —メチル一 N— [4—メチル一7— (ピリジン一 3—ィルメ トキシ） 一 3， 4ージヒドロ一2H—ビラジノ [2， 3-b] [1 , 4] ォキサジン一 6— ィル] ベンゼンスルホンアミド、 （269)3—クロ口一 N— {7- [ (3, 4— ジメ トキシベンジル) ォキシ] _ 4—メチル一 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H-ピ ラジノ [2， 3-b] [1, 4] ォキサジン一 6—ィル } —2—メチルベン ゼンスルホンアミド、 （270)3—クロロー N— [7- ( { 3 - [2- (ジメチ ルァミノ） エトキシ] —4ーメ トキシベンジル } 才キシ) —4—メチル一3, 4ージヒドロ一 2 H—ビラジノ [2, 3-b] [1, 4] ォキサジン一 6— ィル] — 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （271)3 _クロ口一N— [7— ( { 4—クロ口一 3— [ (1ーメチルビペリジン一 4—ィル) メ トキシ] ベ ンジル } ォキシ) 一 4ーメチノレー 3 , 4ージヒドロー 2H—ビラジノ [2， 3-b] [1, 4] ォキサジン一 6—ィノレ] — 2—メチノレベンゼンスノレホン アミ ド、 （272)3—クロロー N— [7- ( {4—クロ口一 3— [2— (ジメチ ノレァミノ） ェトキシ] ベンジル } 才キシ) 一 4ーメチノレ一 3, 4—ジヒドロ 一 2 H—ビラジノ [2， 3-b] [1, 4] ォキサジン一 6—ィル] —2— メチルベンゼンスルホンァミド、 （273) 3—クロロー 2—メチル一 N— { 4— メチノレ _ 7— [ (4ーメチノレー 3, 4—ジヒドロ一 2H— 1, 4 _ベンズォ キサジン— 6—ィル) メ トキシ] — 3， 4—ジヒドロー 2 H—ビラジノ [2, 3 -b] [1， 4] ォキサジン一 6—ィル } ベンゼンスルホンアミ ド、 （274) 3—クロロー 2—メチノレ一 N— { 4—メチルー 7— [ (4ーメチルー 3, 4 ージヒドロ一 2H— 1, 4—ベンズォキサジン一 7—ィル） メ トキシ] 一 3, 4—ジヒドロー 2H—ビラジノ [2， 3-b] [1， 4] ォキサジン一 6— ィル } ベンゼンスルホンアミド、 （275)3—クロ口一 2—メチルー N— [4— メチル一7— (2—フエノキシエトキシ） 一3， 4—ジヒドロ一 2H—ビラ ジノ [2， 3-b] [1， 4] ォキサジン一 6—ィル] ベンゼンスノレホンァ ミド、 （276)3—クロロー 2—メチル一N— [6 - (ピリジン一 3—ィルメ ト キシ） 一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—ピロ口 [2， 3-b] ピリジン一 5—ィ ル] ベンゼンスルホンアミ ド、 (277)3—クロ口一 N— { 6 - [ (3， 4—ジ メ トキシベンジル) 才キシ] 一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—ピロ口 [2, 3― b] ピリジン一 5—ィル } 一 2 _メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (278) 3一 クロ口一 N— [6- ( { 3 - [2— (ジメチノレアミノ) ェトキシ] _4ーメ トキシベンジル} ォキシ) 一 2, 3ージヒドロ一 1 H—ピロ口 [2, 3-b] ピリジン一 5—ィル] — 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (279)3—ク口 ロー N— [6— ( {4—クロ口 ^3— [ (1—メチルピペリジン一 4—ィル） メ トキシ] ベンジル } 才キシ) —2， 3—ジヒドロー 1H—ピロ口 [2, 3 一 b] ピリジン一5—ィル] _ 2 _メチルベンゼンスルホンアミド、 (280) 3 一クロロー N— [6- ( {4一クロ口一 3— [2- (ジメチルァミノ） エト キシ] べンジル} ォキシ） 一2， 3—ジヒドロ一 1 H—ピロ口 [2， 3-b] ピリジン一 5—ィル] 一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (281)3—ク口 口一 2—メチルー N— {6_ [ (4—メチル一 3， 4ージヒドロ一 2H— 1， 4一べンズォキサジン一 6—ィノレ) メ トキシ] —2， 3—ジヒ ドロ一 1H— ピロ口 [2, 3-b] ピリジン一 5—イスレ } ベンゼンスルホンアミ ド、 (282) 3—クロ口一 2—メチノレー N— { 6 - [ (4—メチノレ一 3， 4ージヒ ドロ一 2H- 1 , 4一べンズォキサジン一 7—ィル) メ トキシ] -2, 3—ジヒド 口一 1 H—ピロ口 [2, 3-b] ピリジン一 5—ィル } ベンゼンスルホンァ ミド、 （283)3—クロロー 2—メチル一N— [6— ( 2—フエノキシエトキシ) 一 2， 3—ジヒドロー 1 H—ピロ口 [2, 3— b] ピリジン一 5—ィル] ベ ンゼンスルホンアミド、 （284)3—クロロー 2—メチル一N— [5— (ピリジ ン一 3—ィルメ トキシ） 一2, 3—ジヒ ドロー 1 H—ピロ口 [2， 3 -b] ピリジン一 6—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 （285)3—クロロー N— { 5 — [ (3， 4ージメ トキシベンジル） ォキシ] —2, 3—ジヒドロー 1H— ピロ口 [2, 3 - b] ピリジン一 6—ィル } 一 2—メチルベンゼンスルホン アミド、 （286)3—クロ口一 N— [5- ( { 3 - [2— （ジメチルァミノ） ェ トキシ] 一 4ーメ トキシベンジル } ォキシ） 一2, 3—ジヒドロ一 1H—ピ ロロ [2, 3— b] ピリジン一 6—ィル] — 2—メチノレベンゼンスノレホンァ ミド、 （287)3—クロ口一 N— [5- ( {4—クロ口一 3— [ (1—メチルビ ペリジン一 4一ィル） メ トキシ] ベンジル } ォキシ） 一2， 3—ジヒ ドロー 1H—ピロ口 [2, 3— b] ピリジン一 6—ィル] _ 2—メチルベンゼンス ルホンアミド、 （288)3—クロ口一 N— [5- ( {4一クロ口一 3— [2- (ジ メチルァミノ） エトキシ] ベンジル } 才キシ) —2， 3—ジヒ ドロ一 1 H— ピロ口 [2, 3 - b] ピリジン一6—ィル] _ 2—メチルベンゼンスルホン アミ ド、 （289)3—クロロー 2—メチル一N— { 5 - [ (4—メチル一3， 4 ージヒドロー 2H— 1, 4—ベンズォキサジン一 6—ィル） メ トキシ] 一 2, 3—ジヒドロー 1H—ピロ口 [2, 3— b] ピリジン一 6—ィル } ベンゼン スルホンアミ ド、 （290)3—クロ口一 2—メチルー N— {5- [ (4—メチル 一 3， 4ージヒ ドロ一 2H— 1， 4一べンズォキサジン一 7—ィル） メ トキ シ] 一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—ピロ口 [2, 3 -b] ピリジン— 6—ィル } ベンゼンスルホンアミ ド、 （291)3—クロ口一 2—メチル一N— [5— (2— フエノキシエトキシ） 一2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—ピロ口 [2, 3 - b] ピ リジン一 6—ィル] ベンゼンスノレホンアミ ド、 (292)3—クロ口一2—メチル -N- [6— （ピリジン一3—ィルメ トキシ） イミダゾ [1, 2— a] ビラ ジン一 5—^ ル]ベンゼンスルホンアミ ド、（293)3—クロロ一 N— { 6— [(3， 4—ジメ トキシベンジル） ォキシ] イミダゾ [ 1， 2— a ] ピラジン一 5— ィル } 一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （294)3—クロロー N— [6— ( { 3 - [2— (ジメチルァミノ） エトキシ] —4—メ トキシベンジル } ォ キシ） イ ミダゾ [1, 2— a] ピラジン一 5—ィル] 一 2—メチルベンゼン スルホンアミ ド、 （295) 3—クロ口一N— [6 - ( {4—クロ口一 3— [ (1 一メチルピぺリジン一 4一ィル）メ トキシ]ベンジル }ォキシ）ィミダゾ [ 1 ,
2- a] ピラジン一 5 fル] 一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （296)
3—クロ口一 N— [6— ( {4—クロ口一 3— [2 - (ジメチルァミノ） ェ トキシ] ベンジル } ォキシ） ィミダゾ [ 1 , 2— a ] ビラジン一 5—ィル] — 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (297) 3—クロロー 2—メチル一 N— { 6 - [ (4—メチルー 3， 4ージヒドロ一2H— 1， 4—ベンズォキサジ ン一 6—ィル） メ トキシ] イミダゾ [1, 2— a] ピラジン一 5—ィル } ベ ンゼンスルホンアミ ド、 (298)3—クロ口一 2—メチル一N— { 6― [ (4- メチルー 3， 4ージヒドロ一 2 H— 1， 4一べンズォキサジン一 7 _ィル） メ トキシ] イミダゾ [1， 2—a] ピラジン一 5—ィル } ベンゼンスルホン アミド、 （299)3—クロ口一 2—メチル一N— [6— （2—フエノキシェトキ シ） イミダゾ [1， 2— a] ピラジン一 5—ィル]ベンゼンスノレホンアミ ド、 (300)3—クロロー 2—メチル一N— [5— (ピリジン一 3—ィルメ トキシ） ィミダゾ [1, 2 - a] ピラジン一 6一ィル]ベンゼンスノレホンァミ ド、 (301) 3—クロ口一 N— { 5 - [ (3, 4—ジメ トキシベンジル） ォキシ] イミダ ゾ [1, 2— a] ピラジン一 6—イノレ} 一 2—メチノレベンゼンスノレホンアミ ド、 （302)3—クロ口一 N— [5 - ( { 3 - [2— （ジメチルァミノ） ェトキ シ] —4—メ トキシベンジル} ォキシ） イミダゾ [1, 2— a] ピラジン一 6—ィル]— 2—メチルベンゼンスルホンアミド、（303)3—クロ口一N— [5 _ ( {4一クロロー 3— [ (1—メチルビペリジン一 4一ィル） メ トキシ] ベンジル } ォキシ） イミダゾ [1, 2— a] ピラジン一 6—ィル] —2—メ チノレベンゼンス /レホンアミ ド、 (304)3—クロロー N— [5 - ( {4一クロ口 — 3— [ 2— （ジメチノレアミソ）ェトキシ]ベンジノレ }ォキシ）ィミダゾ [ 1 ,
2— 3 ] ピラジン一 6—ィノレ] 一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (305)
3—クロ口一 2—メチルー N— { 5 - [ (4ーメチルー 3, 4—ジヒドロ一 2 H— 1 , 4一べンズォキサジン一 6—ィル) メ トキシ] イミダゾ [1, 2
-a] ピラジン一 6—ィル } ベンゼンスノレホンアミ ド、 (306)3—クロロ一 2 —メチル一 N— {5— [ (4—メチル一 3， 4—ジヒ ドロー 2H— 1, 4 - ベンズォキサジン一 7—ィノレ） メ トキシ] イミダゾ [1， 2— a] ピラジン — 6—ィル } ベンゼンスルホンアミ ド、 （307)3—クロロー 2—メチルー N— [5- (2—フエノキシェトキシ) イミダゾ [1， 2-a] ピラジン一 6— ィル] ベンゼンスルホンアミド、 （308)3—クロ口一 2—メチル一N— [2— (ピリジン一3—ィルメ トキシ） イミダゾ [1， 2-a] ピラジン一 3—ィ ル] ベンゼンスルホンアミ ド、 （309)3—クロ口一 N— { 2 - [ (3, 4—ジ メ トキシベンジル) 才キシ] イミダゾ [1, 2-a] ピラジン一 3—ィル } 一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (310)3—クロ口一N— [2 - ( { 3 — [2— (ジメチルァミノ） エトキシ] 一 4ーメ トキシベンジル } ォキシ） イミダゾ [1 , 2 - a ] ピラジン一 3—ィル] - 2—メチルベンゼンスルホ ンアミド、 （311)3—クロロー N— [2- ( {4—クロ口一 3— [ (1ーメチ ルビペリジン一 4一ィル) メ トキシ] ベンジル } 才キシ) イミダゾ [1， 2 -a] ピラジンー3—ィル] — 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （312)3 一クロロー N— [2— ( {4—クロロー 3— [2- (ジメチルァミノ） エト キシ] ベンジル } ォキシ） イミダゾ [1， 2— a] ピラジン一 3—ィル] - 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、（313) 3—クロロー 2—メチルー N _ { 2 ― [ (4一メチル一3， 4—ジヒドロ一2H— 1， 4—ベンズォキサジン一 6—ィノレ） メ トキシ] イミダゾ [1， 2— a] ピラジン一 3—イノレ} ベンゼ ンスルホンアミ ド、 (314)3—クロ口一 2—メチルー N— {2- [ (4ーメチ ルー 3， 4ージヒドロ一 2H— 1， 4—ベンズォキサジン一 7—ィル） メ ト キシ] イミダゾ [1， 2— a] ピラジン一 3—ィル } ベンゼンスルホンアミ ド、 （315)3—クロロー 2—メチル一N— [2— （2—フエノキシエトキシ） イミダゾ [1， 2— a] ピラジン一 3—ィノレ]ベンゼンスルホンアミド、 （316) 3—クロ口一 2—メチル一N— [3- (ピリジン _ 3—ィルメ トキシ） イミ ダゾ [1, 2— a] ピラジン一 2_ィル] ベンゼンスルホンアミド、 （317)3 —クロ口一 N— {3- [ (3， 4—ジメ トキシベンジル） ォキシ] イミダゾ
[1, 2— a] ピラジン一 2—ィル } _ 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (318) 3—クロロー N— [3— ( {3- [2- (ジメチルァミノ） エトキシ] —4—メ トキシベンジル } ォキシ） イミダゾ [1， 2— a] ピラジン一 2— ィル] — 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (319)3—クロロー N— [3 -
( {4—クロロー 3— [ (1—メチルビペリジン一 4一ィル） メ トキシ] ベ ンジル } ォキシ） イミダゾ [1, 2- a] ピラジン一 2—ィル] —2—メチ
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ミ ド、 （32Ό)3—クロ口一 N— [3- ( {4—クロ口一 3— [2— (ジメチルァミノ） エトキシ]ベンジル } ォキシ） イミダゾ [1, 2— a] ピラジン一 2—ィル] 一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (321) 3—クロロー 2—メチル一N— { 3 - [ (4—メチルー 3, 4—ジヒ ドロ一 2H- 1 , 4—ベンズォキサジン一 6 _ィル） メ トキシ] イミダゾ [1， 2 一 a] ピラジン一 2—イノレ} ベンゼンスルホンアミ ド、 (322) 3—クロロー 2 —メチル一 N— { 3 - [ (4—メチル一3， 4—ジヒ ドロ一 2H— 1， 4— ベンズォキサジン一 7 fノレ） メ トキシ] イミダゾ [1， 2— a] ピラジン — 2—ィル } ベンゼンスノレホンアミ ド、 (323)3—クロ口一 2 _メチル一N— [3— （2—フエノキシエトキシ） イミダゾ [1, 2— a] ピラジン一 2— ィル] ベンゼンスルホンアミド、 （324)3—クロロー 2—メチル一N— [2 - (ピリジン一 3—ィルメ トキシ） 一 1， 5—ナフチリジン一 3—ィル] ベン ゼンスルホンアミド、 （325)3—クロロー N— {2- [ (3， 4—ジメ トキシ ベンジル) 才キシ] — 1, 5一ナフチリジン一 3—ィノレ) - 2—メチルベン ゼンスルホンアミ ド、 （326)3—クロ口一 N— [2- ( { 3 - [2— (ジメチ ルァミノ） ェトキシ] —4ーメ トキシベンジル } 才キシ) ― 1， 5—ナフチ リジン一 3—ィノレ] 一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (327) 3—クロ口 — N— [2- ( {4_クロ口一 3— [ ( 1—メチノレビペリジンー4一^ ノレ） メ トキシ] ベンジル } ォキシ） 一1, 5—ナフチリジン一 3—ィル] —2— メチノレベンゼンスノレホンアミ ド、 （328)3 _クロロー N— [2— ( {4一クロ 口一 3— [2- (ジメチルァミノ) エトキシ] ベンジル } 才キシ) — 1， 5 —ナフチリジン一 3—ィノレ] — 2—メチルベンゼンスルホンアミド、 (329) 3 —クロ口 _2—メチノレー N— { 2 - [ (4ーメチノレー 3， 4—ジヒ ドロー 2 H— 1， 4—ベンズォキサジン— 6—ィル) メ トキシ] — 1, 5一ナフチリ ジン一 3—ィル } ベンゼンスルホンアミ ド、 (330) 3—クロ口一 2—メチノレー N— { 2 - [ (4—メチル一3， 4—ジヒ ドロ一 2H—1, 4—ベンズォキ サジン一 7—ィル) メ トキシ] - 1， 5—ナフチリジン一 3—ィル } ベンゼ ンスルホンアミド、 (331)3—クロ口一 2—メチル一N— [2- (2—フエノ キシエトキシ） 一 1, 5—ナフチリジン一 3—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 （332)3—クロロー 2—メチル一N— [3— (ピリジン一 3—ィルメ トキ シ） 一1， 5—ナフチリジン一 2—ィノレ] ベンゼンスルホンアミ ド、 (333) 3 一クロ口一 N— { 3― [ (3， 4—ジメ トキシベンジノレ) 才キシ] - 1 , 5 一ナフチリジン一 2—ィノレ) 一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (334) 3 —クロ口一 N— [3- ( {3— [2- (ジメチノレアミノ) エトキシ] 一 4— メ トキシベンジノレ } 才キシ) — 1， 5—ナフチリジン一 2—ィノレ] — 2—メ チルべンゼンスルホンアミ ド、 (335)3—クロ口一N— [3 - ( { 4一クロ口 —3— [ (1ーメチルビペリジン一 4一ィル） メ トキシ] ベンジル } 才キシ) 一 1， 5—ナフチリジン一 2—ィル]—2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (336)3—クロロー N— [3— ( {4一クロ口一 3— [2— (ジメチルァミノ） エトキシ] ベンジル } ォキシ） ー 1， 5—ナフチリジン一 2—ィル] —2— メチルベンゼンスルホンアミド、 （337)3—クロ口 _ 2—メチル一N— { 3 - [ (4ーメチルー 3， 4ージヒ ドロー 2H— 1， 4—ベンズォキサジンー6 一ィル) メ トキシ] —1， 5—ナフチリジン一 2—ィル } ベンゼンスルホン アミド、 （338) 3 _クロ口一 2—メチル一N— { 3 - [ (4—メチル一3, 4 ージヒドロ一 2H—1, 4—ベンズォキサジン一 7—ィル） メ トキシ] —1， 5—ナフチリジン一 2—ィル } ベンゼンスルホンアミ ド、 (339) 3—クロ口—
2—メチルー N— [3— （2—フエノキシエトキシ） 一1, 5—ナフチリジ ン一 2—ィノレ] ベンゼンスルホンアミ ド、 （340)3—クロ口一 2—メチル一N 一 [2- (ピリジン一 3—ィルメ トキシ） ピリ ド [3, 4一 b] ピラジン一
3—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 （341)3—クロロー N— {2- [ (3， 4ージメ トキシベンジル） ォキシ] ピリ ド [3， 4— b] ピラジン一 3—ィ ノレ }— 2—メチルべンゼンスルホンアミド、 (342)3—クロロ— N— [2—（{ 3 - [2- (ジメチルァミノ） ェ キシ] 一 4—メ トキシベンジル } ォキシ） ,ピリ ド [3, 4 - b] ピラジン一 3—ィル] — 2—メチルベンゼンスルホン アミド、 （343)3—クロロー N— [2- ( {4—クロロー 3— [ (1一メチル ピぺリジン一 4—ィル) メ トキシ] ベンジル } 才キシ) ピリ ド [3, 4— b] ピラジン一 3—ィル] — 2—メチノレベンゼンスルホンアミ ド、 （344)3—クロ ロー N— [2— ( {4—クロ口一 3— [2— （ジメチルァミノ） エトキシ] ベンジル } ォキシ） ピリ ド [3， 4-b] ピラジン一 3—ィル] —2—メチ ルべンゼンスルホンアミド、（345)3—クロ口一 2—メチル一N— { 2 - [ (4 ーメチノレ一 3， 4—ジヒドロ一 2H— 1， 4一べンズォキサジン一 6—イスレ） メ トキシ] ピリ ド [3, 4-b] ピラジン _ 3—ィル } ベンゼンスルホンァ ミ ド、 （346) 3—クロ口 _2—メチル一 N— { 2- [ ( 4—メチルー 3， 4— ジヒ ドロー 2H— 1， 4一べンズォキサジン一 7—イスレ） メ トキシ] ピリ ド [3， 4-b] ピラジン一 3—ィル } ベンゼンスルホンアミド、 （347)3—ク ロロ一 2—メチル _N— [2— （2—フエノキシエトキシ） ピリ ド [3, 4 一 b] ビラジン一 3—ィノレ] ベンゼンスノレホンアミ ド、 (348) 3—クロ口一 2 ーメチルー N— [3 - (ピリジン一 3—ィルメ トキシ) ピリ ド [3, 4一 b] ピラジン一 2—ィル] ベンゼンスノレホンアミ ド、 （349)3—クロロー N— { 3 一 [ (3， 4—ジメ トキシベンジノレ) 才キシ] ピリ ド [3， 4— b] ピラジ ン一 2—ィル } — 2—メチルベンゼンスルホンアミド、 (350)3 _クロロー N - [3- ( {3- [2- (ジメチルァミノ） エトキシ] —4—メ トキシベン ジル } 才キシ) ピリ ド [3, 4-b] ピラジン一 2—ィノレ] —2—メチルベ ンゼンスルホンアミド、 （351)3—クロ口一N— [3 - ( {4—クロロー 3_ [ ( 1—メチルビペリジン一 4一ィル) メ トキシ] ベンジル } 才キシ) ピリ ド [3， 4-b] ピラジン一 2—ィノレ] _ 2—メチルベンゼンスノレホンアミ ド、 （352)3—クロロー N— [3— ( {4一クロ口一 3— [2— （ジメチルァ ミノ) エトキシ] ベンジル } 才キシ) ピリ ド [3, 4-b] ピラジン一 2— ィル] 一 2—メチルベンゼンスルホンァミ ド、 (353) 3—クロ口一 2—メチル -N- { 3 - [ (4—メチノレ一 3， 4ージヒドロ一 2H— 1， 4—ベンズォ キサジン一 6—ィル) メ トキシ] ピリ ド [3, 4-b] ピラジン一 2—ィル } ベンゼンスノレホンアミ ド、 (354)3—クロ口一 2—メチル一N— { 3 - [ (4 —メチル一3, 4—ジヒドロー 2H— 1， 4—ベンズォキサジン一 7—ィル） メ トキシ] ピリ ド [3, 4-b] ピラジン一 2—ィル } ベンゼンスルホンァ ミド、 （355)3—クロ口一 2—メチル一N— [3— （ 2—フエノキシエトキシ） ピリ ド [3， 4-b] ピラジン一 2—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 （356) 3—クロロ一 2—メチル一N— [2- (ピリジン一 3—ィルメ トキシ) ピリ
[2, 3-b] ピラジン一 3—ィノレ] ベンゼンスルホンアミド、 (357) 3― クロロー N— {2- [ (3， 4—ジメ トキシべンジノレ） ォキシ] ピリ ド [2， 3 -b] ピラジン一 3—イノレ} 一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (358) 3—クロ口一 N— [2- ( { 3一 [2- (ジメチルァミノ) エトキシ] 一 4 —メ トキシベンジル } ォキシ） ピリ ド [2, 3-b] ピラジン一 3—ィル] —2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （359)3—クロ口一 N— [2— ( {4 —クロ口一 3— [ (1ーメチルビペリジン一4—ィル） メ トキシ] ベンジル } 才キシ) ピリ ド [2， 3-b] ピラジン一 3—ィル] —2—メチルベンゼン スルホンアミ ド、 （360)3—クロ口一 N— [2— ( {4—クロ口一 3_ [2— (ジメチルァミノ） エトキシ] ベンジル } ォキシ） ピリ ド [2, 3— b] ピ ラジン一3—ィル] 一 2 _メチルベンゼンスルホンアミド、 （361)3—クロ口 —2—メチル一N— { 2 - [ (4一メチル一3， 4ージヒドロ一 2H— 1， 4—ベンズォキサジン _ 6—ィル） メ トキシ] ピリ ド [2， 3— b] ピラジ ン一 3—ィル } ベンゼンスルホンアミ ド、 （362) 3—クロ口一 2—メチル一N 一 { 2 - [ (4一メチル一3， 4ージヒドロ一 2H— 1, 4—べンズォキサ ジン一 7—ィル） メ トキシ] ピリ ド [2, 3-b] ピラジン一 3—ィル } ベ ンゼンスルホンアミ ド、 （363)3—クロ口一 2—メチル一N— [2— （2—フ エノキシエトキシ） ピリ ド [2 3-b] ピラジン一 3—ィル] ベンゼンス ルホンアミド、 (364) 3—クロ口一 2—メチル一 N— [3— (ピリジン一 3— ィルメ トキシ） キノキサリン一 2—ィノレ] ベンゼンスルホンアミド、 (365) 3 —クロロー N— { 3 - [ (3， 4—ジメ トキシベンジノレ） ォキシ] キノキサ リン一 2—ィル } 一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （366)3—クロロー N— [3 - ( { 3 - [2 - (ジメチルァミノ) ェトキシ] 一 4ーメ トキシべ ンジル } 才キシ) キノキサリンー 2—イスレ] - 2—メチノレベンゼンスノレホン アミ ド、 （367)3—クロロー N— [3— ( {4—クロロー 3— [ (1一メチル ピぺリジン一 4一ィル） メ トキシ] ベンジル } ォキシ） キノキサリン一2— ィル] 一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (368)3—クロロ一 N— [3 - ( {4一クロロー 3— [2- (ジメチルァミノ） エトキシ] ベンジル } ォキ シ） キノキサリン一 2—ィル] — 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （369) 3一クロロー 2—メチノレー N— { 3 - [ (4—メチノレ一 3, 4—ジヒドロ一 2H- 1 , 4—ベンズォキサジン一 6—ィル） メ トキシ] キノキサリン一 2 —ィル } ベンゼンスノレホンアミ ド、 (370)3—クロ口一 2—メチル一Ν— { 3 一 [ (4—メチルー 3， 4—ジヒ ドロー 2Η— 1， 4一べンズォキサジン一 7—ィル）メ トキシ]キノキサリン一 2—ィル }ベンゼンスルホンアミド、（371) 3—クロロー 2—メチノレ一Ν— [3— (2—フエノキシエトキシ） キノキサ リン一 2—ィル] ベンゼンスノレホンアミ ド、 (372) 3—クロロー 2—メチノレー Ν— [3— (ピリジン一 3—ィルメ トキシ） ピリ ド [2, 3— b] ピラジン —2—ィル]ベンゼンスルホンアミ ド、（373)3—クロ口一 N— { 3 - [ (3, 4—ジメ トキシベンジル) ォキシ] ピリ ド [2, 3— b] ピラジン一 2—ィ ル} - 2—メチルベンゼンスルホンアミド、（374)3—クロ口一 N— [3— ({3 一 [2— （ジメチルァミノ） エトキシ] 一 4—メ トキシベンジル } ォキシ） ピリ ド [2, 3 - b] ピラジン一 2—ィル] 一 2 _メチルベンゼンスルホン アミド、 （375)3—クロ口一 N— [3— ( {4—クロ口 _3— [ (1—メチル ピペリジン一 4—ィノレ) メ トキシ] ベンジル } 才キシ) ピリ ド [2， 3-b] ピラジン一 2—ィル] 一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (376) 3—クロ 口一 N— [3— ( {4—クロロー 3— [2- (ジメチルァミノ） エトキシ] ベンジル } 才キシ) ピリ ド [2, 3-b] ピラジン一 2—ィル] —2—メチ ノレベンゼンスルホンアミ ド、 (377)3—クロロー 2—メチル一 N— { 3 - [ (4 —メチノレ一 3, 4—ジヒドロ一 2 H— 1， 4—ベンズォキサジン一 6—ィノレ） メ トキシ] ピリ ド [2， 3-b] ピラジン一 2—ィル } ベンゼンスノレホンァ ミ ド、 （378)3—クロロー 2—メチル一N— { 3 - [ (4—メチルー 3， 4— ジヒドロー 2H— 1, 4一べンズォキサジン一 7—ィル) メ トキシ] ピリ ド [2, 3-b] ピラジン一 2—イノレ} ベンゼンスルホンアミ ド、 (379)3—ク ロロ一2—メチルー N— [3— （2—フエノキシエトキシ） ピリ ド [2， 3 — b] ピラジン一 2 _ィル] ベンゼンスノレホンアミド、 (380)3—クロ口一 2 ーメチルー N— [3— （ピリジン一 3—ィルメ トキシ） 一6， 7—ジヒドロ - 5 H—シク口ペンタ [b] ピラジン一 2—ィル]ベンゼンスノレホンアミド、 (381) 3—クロロー N— { 3- [ (3， 4ージメ トキシベンジル) ォキシ] ― 6， 7—ジヒ ドロ一 5 H—シクロペンタ [b] ピラジン一 2—ィル } - 2 - メチノレベンゼンスルホンアミ ド、 (382)3—クロロ一 N— [3 - ( { 3― [2 一 (ジメチノレアミノ) ェトキシ] —4—メ トキシベンジル } 才キシ) ― 6 , 7—ジヒドロ一 5 H—シクロペンタ [b] ピラジン一 2—ィル] —2—メチ ルベンゼンスルホンアミ ド、 （383)3—クロロー N— [3 - ( {4一クロロー 3― [ (1ーメチルビペリジン一 4一ィル) メ トキシ] ベンジル } ォキシ） —6， 7—ジヒ ドロ一 5 H—シクロペンタ [b] ピラジン一 2—ィル] ― 2 一メチルベンゼンスルホンアミド、 (384)3—クロ口一 N— [3 - ( {4—ク ロロ一 3— [2 - (ジメチルァミノ） ェトキシ] ベンジル } 才キシ) —6， 7—ジヒ ドロ一 5H—シクロペンタ [b] ピラジン一 2—ィル] —2—メチ
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ミド、（385)3—クロ口一 2—メチル一N— { 3- [ (4 ーメチノレー 3, 4ージヒドロ一 21- I— 1, 4—ベンズォキサジン一 6—ィノレ） ノトキシ] 一 6， 7—ジヒドロ一 5H—シクロぺンタ [b] ピラジン一 2— ィル } ベンゼンスルホンアミ ド、 (386)3—クロロ一 2—メチル一N— { 3 - [ (4—メチルー 3， 4ージヒ ドロ一 2 H- 1 , 4一べンズォキサジン一 7 —ィル） メ トキシ] —6, 7—ジヒドロー 5H—シクロペンタ [b] ピラジ ン一 2—ィル } ベンゼンスルホンアミ ド、 （387)3—クロロー 2—メチルー N ― [3 - (2—フエノキシエトキシ） 一6， 7—ジヒドロー 5 H—シクロぺ ンタ [b] ピラジン一 2—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 (388)3—クロ口 ー2—メチル一 N— [3— （ピリジン一 3—ィルメ トキシ） 一5， 6, 7, 8—テトラヒドロキノキサリン一 2—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 (389) 3—クロ口一 N— { 3一 [ (3, 4ージメ トキシベンジル) 才キシ] —5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロキノキサリンー 2—ィル } 一 2 _メチルベンゼン スルホンアミ ド、 （390)3—クロロー N— [3— ( { 3 - [2- (ジメチルァ ミノ） エトキシ] 一 4—メ トキシベンジル } ォキシ） 一5, 6, 7, 8—テ トラヒドロキノキサリン一 2—ィノレ] 一 2—メチルベンゼンスルホンアミド、 (391) 3—クロロー N— [3- ( {4—クロロー 3— [ (1ーメチノレビペリジ ン一 4—ィル） メ トキシ] ベンジル } ォキシ） 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロキノキサリン一 2—ィノレ] 一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (392) 3—クロ口一 N— [3— ( {4一クロロー 3— [2— (ジメチルァミノ） ェ トキシ] ベンジル } ォキシ） 一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロキノキサリン 一 2_ィル] — 2—メチノレベンゼンスルホンアミ ド、 （393)3—クロロー 2— メチル一 N— { 3 - [ (4—メチル一3， 4ージヒドロ一 2H— 1, 4—ベ ンズォキサジン一 6—ィル) メ トキシ] _5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロキ ノキサリン一 2—ィル } ベンゼンスルホンアミ ド、 （394)3—クロロー 2—メ チル一N— {3- [ (4—メチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2H— 1， 4一ベン ズォキサジン一 7—ィル） メ トキシ] 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロキノ キサリン一 2—ィル } ベンゼンスルホンアミ ド、 （395)3—クロ口 _ 2—メチ ノレ一 N— [3— (2—フエノキシエトキシ） 一5， 6, 7, 8—テトラヒド 口キノキサリン一 2—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 （396) 3—クロ口一 2 一メチル一N— [5— （ピリジン一 3—ィルメ トキシ） ピリミジン一 4—ィ ノレ] ベンゼンスルホンアミ ド、 (397)3—クロ口一 N— { 5 - [ (3， 4ージ メ トキシベンジル） ォキシ] ピリミジン一4—ィル } 一 2—メチルベンゼン スルホンアミ ド、 (398)3—クロロ一 N— [5 - ( { 3一 [2— (ジメチノレア ミノ） エトキシ] —4—メ トキシベンジル } ォキシ） ピリミジン一 4一ィル] 一 2—メチルベンゼンスルホンアミド、 (399)3—クロロ一 N— [5 - ( { 4 一クロロー 3— [ (1ーメチノレビペリジン一 4一ィル) メ トキシ] ベンジル } ォキシ） ピリミジン一 4一^ f /レ]一 2—メチルベンゼンスルホンァミド、（400) 3—クロ口一 N— [5— ( {4一クロロー 3— [2— (ジメチルァミノ） ェ トキシ] ベンジル } ォキシ） ピリミジン一 4一ィル] 一 2—メチルベンゼン スルホンアミ ド、 （401)3—クロロー 2—メチルー N— { 5 - [ (4一メチル —3, 4—ジヒドロー 2H— 1， 4—ベンズォキサジン一 6—ィル） メ トキ シ] ピリミジン一 4—ィル } ベンゼンスルホンアミド、 （402)3—クロ口一 2 —メチルー N— { 5- [ (4ーメチルー 3， 4ージヒドロー 2H— 1， 4一 ベンズォキサジン一 7—ィノレ） メ トキシ] ピリミジン一 4ーィ ベンゼン スルホンアミ ド、 （403)3—クロ口一 2—メチル一N— [5— (2—フエノキ シエトキシ） ピリミジン— 4—ィル] ベンゼンスルホンアミド、 （404)3—ク ロロ一 2—メチル一N— [4— (ピリジン一 3—ィルメ トキシ） ピリミジン —5—ィル]ベンゼンスルホンアミ ド、 （405)3—クロロー N— {4— [ (3， 4—ジメ トキシベンジル) 才キシ] ピリミジン— 5—ィル } —2—メチルベ ンゼンスルホンアミド、 （406)3—クロロー N— [4— ( {3— [2 - (ジメ チルァミノ） エトキシ] —4ーメ トキシベンジル } ォキシ） ピリミジン一 5 —ィル] 一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (407)3—クロロー N_ [4 ― ( {4—クロ口一 3— [ (1ニメチノレビペリジン一 4—ィル) メ トキシ] ベンジル } ォキシ） ピリミジン一 5—ィル] 一 2—メチルベンゼンスルホン アミド、 （408)3—クロロー N— [4— ( {4_クロロー 3— [2— (ジメチ ルァミノ） エトキシ] ベンジル } ォキシ） ピリミジン一 5—ィル] 一 2—メ チルベンゼンスルホンアミド、（409)3—クロロ一2—メチルー 一{4_[(4 一メチル一 3, 4ージヒドロ _ 2H— 1, 4一べンズォキサジン一 6—ィル) メ トキシ] ピリミジン一 5—ィル } ベンゼンスルホンアミ ド、 （410)3—クロ ロー 2—メチル一N— {4- [ (4—メチル一 3, 4—ジヒドロ一 2H— 1 , 4—ベンズォキサジン一 7—ィル） メ トキシ] ピリミジン— 5—ィル } ベン ゼンスルホンアミ ド、 （411)3—クロ口一 2—メチル一N— [4一 （2—フエ ノキシエトキシ） ピリミジンー5—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 (412)3 —クロ口一 2—メチルー N— [3— （ピリジン一 3—ィルメ トキシ） ピリジ ンー 2—ィル]ベンゼンスルホンァミド、 (413) 3—クロロー N— { 3— [ ( 3， 4—ジメ トキシベンジル) 才キシ] ピリジン一 2—ィル } 一 2—メチルベン ゼンスルホンアミド、 （414)3—クロ口一N— [3- ( { 3 - [2— （ジメチ ルァミノ） エトキシ] 一 4ーメ トキシベンジル } ォキシ） ピリジン一 2—^ ( ル]— 2—メチノレベンゼンスルホンアミド、（415)3—クロロー N— [3— ({4 —クロ口一 3— [ (1—メチルビペリジン一 4一ィル) メ トキシ] ベンジル } 才キシ) ピリジン一 2—ィル] 一 2 _メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (416) 3—クロロー N— [3— ( {4一クロ口一 3— [2 - (ジメチルァミノ） ェ トキシ] ベンジノレ } ォキシ） ピリジン一 2—ィノレ] —2—メチノレベンゼンス ルホンアミド、 （417)3—クロ口一 2—メチルー N— { 3 - [ (4—メチルー 3, 4—ジヒドロ _ 2H— 1， 4—ベンズォキサジン一 6—ィル) メ トキシ] ピリジン一2—ィル } ベンゼンスルホンアミ ド、 （418)3—クロロー 2—メチ ル一 N— { 3— [ (4—メチル一 3， 4—ジヒ ドロ一2H— 1， 4—ベンズ ォキサジン一 7—ィル） メ トキシ] ピリジン一2—ィル } ベンゼンスルホン アミド、 （419)3—クロロー 2—メチル一N— [3— (2—フエノキシェトキ シ） ピリジン一 2—ィル] ベンゼンスルホンアミド、 （420)3—クロ口一 2— メチル一 N— [4- (ピリジン一 3—^ ルメ トキシ） ピリジン一 3—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 （421)3—クロ口一 N— {4- [ (3, 4—ジメ ト キシベンジル） 才キシ] ピリジン一 3—ィル } - 2—メチルベンゼンスルホ ンアミド、 （422) 3—クロ口一N— [4— ( { 3 - [2- (ジメチルァミノ） エトキシ] —4ーメ トキシベンジル } ォキシ） ピリジン一 3—ィル] —2— メチルベンゼンスルホンアミド、 (423)3—クロロ一 N— [4— ( {4—クロ 口一 3— [ ( 1ーメチルビペリジン一 4一ィル） メ トキシ] ベンジル } ォキ シ） ピリジン一 3—ィノレ] — 2—メチルベンゼンスルホンァミ ド、 (424) 3― クロロー N— [4— ( {4—クロ口一 3— [2 - (ジメチルァミノ） ェトキ シ] ベンジル } 才キシ) ピリジン一 3—ィル] 一 2—メチルベンゼンスルホ ンアミド、 (425)3—クロロー 2—メチル一N— {4— [ (4—メチル一 3， 4—ジヒ ドロ 2H— 1， 4一べンズォキサジン一 6—ィル） メトキシ] ピ リジン一 3—ィル } ベンゼンスルホンアミ ド、 (426) 3—クロ口一 2—メチル — N— {4- [ (4—メチノレ一 3, 4—ジヒドロ一 2 H— 1， 4—ベンズォ キサジン一 7—ィル） メ トキシ] ピリジン一 3—ィル } ベンゼンスルホンァ ミド、 （427)3—クロロー 2—メチル一N— [4— ( 2—フエノキシエトキシ） ピリジン一 3—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 （428) 3—クロロー 2—メチ ルー N— [3— （ピリジン一 3—ィルメ トキシ） ピリジン一4—ィル] ベン ゼンスルホンアミド、 （429) 3—クロロー N— { 3 - [ (3， 4—ジメ トキシ ベンジル） ォキシ] ピリジン一 4—ィル } 一 2—メチルベンゼンスルホンァ ミド、 （430)3—クロロー N— [3— ( {3- [2- (ジメチルァミノ) エト キシ] 一 4ーメ トキシベンジ^^ ォキシ） ピリジン一 4一ィル] 一 2—メチ
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ミド、 （431) 3—クロ口一N— [3— ( {4一クロロー
3― [ ( 1—メチルピぺリジン一 4ーィル) メ トキシ] ベンジル } 才キシ) ピリジン一 4一ィル] —2—メチルベンゼンスルホンアミド、 （432)3—クロ ロー N— [3— ( {4—クロロー 3— [2— （ジメチルァミノ） エトキシ] ベンジノレ） ォキシ） ピリジン一 4ーィノレ] 一 2—メチノレベンゼンスノレホンァ ミド、 （433)3—クロ口一 2—メチルー N— { 3- [ (4一メチル一3， 4一 ジヒドロー 2H— 1, 4一べンズォキサジン一 6—ィル) メ トキシ] ピリジ ンー 4ーィル } ベンゼンスノレホンアミ ド、 (434) 3—クロ口一 2—メチノレ一 N 一 { 3— [ (4—メチルー 3, 4—ジヒ ドロ一 2H— 1， 4一べンズォキサ ジン一 7—ィノレ） メ トキシ] ピリジン一 4—イノレ}ベンゼンスノレホンアミド、 (435)3—クロロー 2—メチル一N— [3— ( 2—フエノキシエトキシ） ピリ ジン一 4一ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 (436) 3_クロ口一 2—メチノレー N- [2— (ピリジン一 3—ィルメ トキシ） ピリジン一3—ィル] ベンゼン スルホンアミ ド、 (437)3—クロロー N— { 2― [ (3， 4ージメ トキシベン ジル） ォキシ] ピリジン一 3—ィル } — 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (438) 3—クロロー N— [2- ( {3- [2— (ジメチルァミノ） エトキシ] —4—メ トキシベンジル } ォキシ） ピリジン一 3—ィル] —2—メチルベン ゼンスルホンアミド、（439)3—クロ口一 N— [2— ({4—クロ口一 3— [(1 —メチルビペリジン一 4一ィル） メ トキシ] ベンジル } ォキシ） ピリジン一 3—ィル]一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (440)3—クロロ— N— [2 一 ( {4—クロロー 3— [2- (ジメチルァミノ） エトキシ] ベンジル } ォ キシ） ピリジン一3—ィル] —2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （441)3 一クロ口一 2—メチル一N— {2— [ (4一メチル _3， 4—ジヒ ドロ一 2 H— 1, 4一べンズォキサジン一 6—ィル) メ トキシ] ピリジン一 3—ィル } ベンゼンスノレホンアミ ド、 （442)3—クロ口一 2—メチノレ一 N— { 2 - [ (4 —メチルー 3， 4ージヒドロ _2H—1， 4一べンズォキサジン一 7—ィノレ） メ トキシ] ピリジン一 3—ィル } ベンゼンスルホンアミ ド、 （443)3—クロ口 一 2—メチルー N— [2- (2—フエノキシエトキシ） ピリジン一 3—ィル] ベンゼンスノレホンアミ ド、 (444)N- [3 - ( {4一クロロー 3— [ (1ーメ チルピペリジン—4—ィル) メ トキシ] ベンジル } 才キシ) 一 5—メチノレビ ラジン一2—ィル] —4一メチルベンゼンスルホンアミ ド、 (445) 2 , 3—ジ クロロー N— [3— ( {4—クロ口一 3— [ ( 1—メチノレビペリジン一 4一 ィル） メ トキシ] ベンジル } ォキシ） 一 5—メチルビラジン一 2—ィル] ベ ンゼンスルホンアミ ド、 （446) 2—クロロー N— [3— ( {4一クロロー 3— [ (1—メチルビペリジン一 4—ィル) メ トキシ] ベンジル } 才キシ) ― 5 —メチルビラジン一 2—ィノレ]ベンゼンスルホンアミ ド、（447)N— [3— ({4 —クロ口一 3— [ (1—メチノレビペリジン一 4—ィノレ) メ トキシ] ベンジル } ォキシ） 一5—メチルビラジン一 2—ィル] —2— （トリフルォロメチル） ベンゼンスルホンアミ ド、 (448)4—メチルー N— { 5—メチル一3— [ (4 ーメチノレー 3， 4ージヒドロー 2H— 1， 4一べンズォキサジン一 7—ィノレ） メ トキシ] ピラジン一 2—ィル } ベンゼンスルホンアミ ド、 (449) 2， 3—ジ クロ口一 N— {5—メチノレ一 3— [ (4—メチノレ一 3， 4—ジヒドロ一 2H — 1， 4—ベンズォキサジン一 7—ィル） メ トキシ] ピラジン一 2—ィル } ベンゼンスルホンアミ ド、 (450)2—クロ口一 N— { 5—メチルー 3 - [ (4 一メチル一3, 4—ジヒドロー 2H— 1, 4—べンズォキサジン一 7—ィル） メ トキシ] ピラジン一 2—ィル } ベンゼンスルホンアミド、 （451)N— { 5 - メチル一3— [ (4—メチルー 3， 4—ジヒドロ一 2 H— 1, 4一べンズォ キサジン一 7—ィル) メ トキシ] ピラジン一 2一^ レ} - 2 - (トリフルォ ロメチル） ベンゼンスルホンアミ ド、 （452)N_ [2— ( {4—クロロー 3— [ ( 1—メチルビペリジン一 4一ィル） メ トキシ] ベンジル } ォキシ） キノ リン一 3—ィル ] ー4—メチルベンゼンスルホンアミド、 （453)2, 3—ジク ロロ一 N— [2— ( {4一クロロー 3— [ (1ーメチルビペリジン一 4ーィ ル） メ トキシ] ベンジル } ォキシ） キノリン一3—ィル] ベンゼンスルホン アミド、 （454)2—クロ口一 N— [2- ( {4—クロロー 3— [ (1—メチル ヒ。ペリジンー4一ィル） メ トキシ] ベンジル } ォキシ） キノリン一 3—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 （455)N— [2— ( {4_クロロー 3— [ (1—メ チルピペリジン一 4—ィル） メ トキシ] ベンジル } ォキシ） キノリン一3— ィル] —2— （トリフルォロメチル）ベンゼンスルホンアミ ド、（456)N— [2 一 ( {4一クロ口一 3— [2- (ジメチルァミノ） エトキシ] ベンジル } ォ キシ）キノリン一 3—ィ 7レ]—4—メチルベンゼンスルホンアミド、（457)2, 3—ジクロロー N— [2 - ( {4一クロ口一 3— [2 - (ジメチルァミノ） エトキシ] ベンジル } ォキシ） キノリン一 3 _ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 （458)2—クロロー N— [2— ( {4—クロロー 3— [2— （ジメチルァ ミノ） エトキシ] ベンジノレ） ォキシ） キノリン一 3—ィノレ] ベンゼンス ホ ンアミド、 (459) Ν- [2- ( {4—クロロー 3— [2— (ジメチノレアミノ) エトキシ] ベンジル } ォキシ） キノリン一 3—ィル] —2— （トリフルォロ メチル） ベンゼンスルホンアミ ド、 （460)4—メチル一Ν— {2- [ (4—メ チル一 3, 4—ジヒドロー 2 H— 1， 4一べンズォキサジン一 7—ィル） メ トキシ] キノリン一 3—ィル } ベンゼンスルホンアミド、 （461)2， 3—ジク ロロ一 N— { 2 - [ (4一メチル一3， 4ージヒドロー 2H— 1， 4—ベン ズォキサジン一 7—ィル） メ トキシ] キノリン _ 3—ィル } ベンゼンスノレホ ンアミ ド、 （462)2—クロ口一N— {2- [ (4—メチル一3， 4ージヒドロ - 2H- 1, 4一べンズォキサジン一 7—ィル) メ トキシ] キノリン _ 3— ィル } ベンゼンスルホンアミ ド、 （463)N— {2- [ (4一メチル一3， 4— ジヒ ドロー 2H— 1, 4—べンズォキサジン一 7—ィノレ） メ トキシ] キノリ ン一 3ーィル } - 2 - (トリフルォロメチル)ベンゼンスルホンアミ ド、 (464) N- [2— ( {4一クロ口一 3— [ (1—メチルビペリジン一 4一ィル） メ トキシ] ベンジル } ォキシ） 一 6—メチル _5， 6, 7， 8—テトラヒドロ 一 1， 6—ナフチリジン一 3—ィノレ]—4ーメチノレベンゼンスノレホンアミド、 (465) 2 , 3—ジクロロ一 N— [2- ( {4—クロロー 3_ [ (1—メチルビ ペリジン一 4 _ィル） メ トキシ]'ベンジル }ォキシ） 一 6—メチルー 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロー 1， 6—ナフチリジン一 3—ィル] ベンゼンスルホ ンアミド、 （466) 2—クロロー N— [2- ( {4一クロ口一3— [ (1ーメチ ルビペリジン一 4—ィル） メ トキシ]ベンジル }ォキシ） 一6—メチルー 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロー 1 , 6—ナフチリジン一 3—ィノレ] ベンゼンス ルホンアミド、 (467) N- [2- ( {4一クロロー 3— [ (1—メチルビペリ ジン _ 4一ィル） メ トキシ] ベンジル } ォキシ） 一 6—メチル一5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 1， 6—ナフチリジン一 3—ィル] —2— （トリフノレオ ロメチル） ベンゼンスルホンアミ ド、 （468)N— [2 - ( {4—クロロー 3— [2— （ジメチノレアミノ） エトキシ]ベンジル } ォキシ） 一6—メチルー 5， 6, 7, 8—テトラヒドロー 1, 6—ナフチリジン一 3—ィル] 一 4—メチ ルベンゼンスルホンアミ ド、 (469) 2 , 3ージクロロ一 N— [2— ( {4ーク ロロ一 3— [2— (ジメチノレアミノ） エトキシ] ベンジル } ォキシ） 一6— メチルー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 1， 6—ナフチリジン一 3—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 （470) 2—クロロー N— [2- ( {4—クロロー 3 一 [2— （ジメチルァミノ） エトキシ] ベンジノレ } ォキシ） 一 6—メチル一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロ一 1, 6—ナフチリジン一 3 ル] ベンゼ ンスルホンアミ ド、 （471)N— [2- ( {4—クロ口一 3- [2— (ジメチル ァミノ） エトキシ] ベンジル } 才キシ) —6—メチルー 5， 6, 7， 8—テ トラヒドロ一 1, 6—ナフチリジン一 3 _ィル] - 2 - (トリフノレオロメチ ル）ベンゼンスルホンァミド、（472) 4—メチル一 N— { 6—メチルー 2— [ ( 4 一メチル一 3, 4ージヒドロ一 2H— 1， 4一べンズォキサジン一 7—ィル) メ トキシ] — 5, 6， 7, 8—テトラヒドロ一 1, 6—ナフチリジン一 3— ィル } ベンゼンスルホンアミ ド、 (473) 2 , 3—ジクロロ一 N— { 6ーメチノレ — 2— [ (4—メチル _ 3， 4ージヒドロ一 2 H— 1, 4一べンズォキサジ ン一 7—ィル） メ トキシ] — 5， 6, 7, 8—テトラヒドロ一 1， 6—ナフ チリジン一 3—ィル } ベンゼンスルホンアミ ド、 （474)2—クロロー N— { 6 一メチル一2— [ (4—メチルー 3, 4—ジヒドロ一 2H— 1, 4—ベンズ ォキサジン一 7—ィル） メ トキシ] 一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロー 1， 6—ナフチリジン一 3—ィル } ベンゼンスルホンアミド、 （475)N— {6—メ チルー 2— [ (4一メチル一3, 4—ジヒドロ一 2H— 1， 4—ベンズォキ サジン一 7—ィル） メ トキシ] — 5， 6， 7， 8—テトラヒドロー 1, 6— ナフチリジン一 3—^ レ} 一 2— （トリフルォロメチル） ベンゼンスルホン アミド、 (476) N- [2- ( {4—クロ口一 3— [ (1ーメチルビペリジン一 4ーィノレ） メ トキシ] ベンジル } ォキシ） 一1, 6—ナフチリジンー3—ィ ル]一 4—メチルベンゼンスルホンァミ ド、（477) 2, 3—ジクロロ一 N— [2 ― ( {4—クロ口— 3— [ (1ーメチルビペリジン一 4一ィル） メ トキシ] ベンジル } ォキシ） 一 1, 6 _ナフチリジン一 3—ィル] ベンゼンスルホン アミ ド、 （478) 2—クロ口一N— [2- ( {4一クロロー 3— [ (1—メチル ピぺリジン一 4一ィル） メ トキシ] ベンジル } ォキシ） 一 1， 6—ナフチリ ジン一 3—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 （479)N— [2- ( {4—クロ口 -3- [ (1ーメチルビペリジン一 4—ィル） メ トキシ] ベンジル } ォキシ） 一 1 , 6一ナフチリジン一 3—ィル] —2— （トリフルォロメチル） ベンゼ ンスルホンアミ ド、 （480)N— [2- ( {4一クロロー 3— [2— (ジメチル ァミノ） エトキシ] ベンジル } 才キシ) 一 1, 6一ナフチリジン一 3—ィル] — 4—メチルベンゼンスノレホンアミ ド、 （481)2, 3—ジクロロー N— [2 - ( {4—クロ口一 3— [2- (ジメチルァミノ） エトキシ] ベンジル } ォキ シ） 一 1， 6—ナフチリジン一 3—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 （482)2 一クロロー N— [2- ( {4—クロロー 3— [2- (ジメチ 7レアミノ） エト キシ] ベンジル } ォキシ） 一1, 6—ナフチリジン一 3—ィル] ベンゼンス ルホンアミド、 （483)N— [2— ( {4—クロロー 3— [2— (ジメチルアミ ノ） エトキシ] ベンジル } ォキシ） 一 1, 6—ナフチリジン一 3 fル] 一 2- (トリフルォロメチル） ベンゼンスルホンアミド、 (484)4—メチルー N - { 2 - [ (4—メチルー 3, 4—ジヒ ドロ一 2H— 1， 4一べンズォキサ ジン一 7—ィル） メ トキシ] 一 1, 6—ナフチリジン一 3—ィル } ベンゼン スルホンアミ ド、 (485) 2， 3—ジクロロ一 N— { 2— [ (4ーメチノレ一 3， 4ージヒドロ一 2 H— 1， 4一べンズォキサジン一 7—^ ル） メ トキシ] ― 1, 6一ナフチリジン一 3—ィル } ベンゼンスルホンアミ ド、 (486) 2—クロ 口一 N— { 2— [ (4—メチル一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H— 1， 4—ベンズ ォキサジン一 7—ィル） メ トキシ] — 1, 6一ナフチリジン一 3—ィル } ベ ンゼンスルホンアミド、 （487)N— {2— [ (4一メチル一3, 4—ジヒドロ - 2H- 1 , 4一べンズォキサジン一 7 _ィル) メ トキシ] 一 1， 6一ナフ チリジン一 3—ィル } —2— （トリフルォロメチル） ベンゼンスルホンァミ ド、 （488)N— [3— ( {4一クロ口一 3— [ ( 1—メチルビペリジン一 4一 ィル） メ トキシ] ベンジル } ォキシ） キノキサリン一 2—ィル] 一 4—メチ ルベンゼンスルホンアミド、 （489)2， 3—ジクロ口一N— [3— ( {4ーク ロロ一 3— [ (1ーメチルビペリジン一 4一ィル) メ トキシ] ベンジル } ォ キシ） キノキサリン一 2—ィル] ベンゼンスルホンアミド、 （490)2—クロ口 — N— [3— ( {4一クロ口一 3— [ ( 1ーメチ /レビペリジン一 4—ィノレ） メ トキシ] ベンジル } ォキシ） キノキサリン一2—ィル] ベンゼンスルホン アミド、 （491)N— [3— ( {4一クロロー 3— [ (1ーメチルビペリジン一 4一ィル） メ トキシ] ベンジル } 才キシ) キノキサリン _ 2—ィル] —2— (トリフルォロメチル） ベンゼンスルホンアミド、 （492)N— [3— ( {4- クロロー 3— [2— （ジメチルァミノ） エトキシ] ベンジル } ォキシ） キノ キサリン一 2—ィル] —4一メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （493)2, 3— ジクロロー N— [3— ( {4—クロ口一 3— [2 - (ジメチノレアミノ） エト キシ] ベンジル } ォキシ） キノキサリン一 2—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 （494)2—クロロー N— [3— ( {4—クロ口一 3— [2- (ジメチルァ ミノ） エトキシ] ベンジル } ォキシ） キノキサリン一 2—ィル] ベンゼンス ルホンアミド、 （495)N— [3- ( {4一クロ口一 3— [2— （ジメチルアミ ノ） エトキシ] ベンジル } ォキシ） キノキサリン一 2—ィル] _2— （トリ フルォロメチル）ベンゼンスルホンァミ ド、（496) 4—メチルー N— { 3— [ ( 4 ーメチルー 3， 4—ジヒドロー 2H— 1， 4—ベンズォキサジン一 7—ィル） メ トキシ] キノキサリン一 2—ィル } ベンゼンスルホンアミ ド、 （497)2， 3 ージクロロー N— { 3 - [ (4一メチゾレー 3， 4ージヒドロ一 2H— 1， 4 一べンズォキサジン一 7—^ fル） メ トキシ] キノキサリン一 2—ィル } ベン ゼンスルホンアミ ド、 （498)2—クロ口一 N— { 3 - [ (4ーメチルー 3， 4 —ジヒ ドロ一 2H— 1， 4一べンズォキサジン一 7—ィル） メ トキシ] キノ キサリン一 2—ィル } ベンゼンスルホンアミ ド、 （499)N— { 3 - [ (4ーメ チルー 3, 4—ジヒドロ一 2 H— 1, 4一べンズォキサジン一 7—ィル） メ トキシ] キノキサリン一 2—ィル } —2— (トリフルォロメチル） ベンゼン スルホンアミ ド、 （500)N— [3- ( {4—クロ口一 3— [ (1ーメチルピぺ リジン一 4—ィル） メ トキシ] ベンジル } ォキシ） 一6, 7—ジヒドロ一 5 H—シクロペンタ [b] ピラジン一 2—ィル] 一 4一メチルベンゼンスルホ ンアミド、 （501)2， 3—ジクロ口一 N— [3— ( {4一クロロー 3— [ (1 ーメチノレビペリジン一 4—ィノレ） メ トキシ] ベンジノレ） ォキシ） ー6， 7— ジヒドロー 5 H—シクロペンタ [b] ピラジン一 2—ィ /レ] ベンゼンスノレホ ンアミ ド、 （502)2—クロ口一 N— [3— ( {4一クロ口一 3— [ (1—メチ ノレピぺリジン一 4一ィル） メ トキシ] ベンジル } ォキシ） 一6, 7—ジヒ ド 口一 5 H—シク口ペンタ [b] ピラジン一 2—ィル] ベンゼンスルホンァミ ド、 （503)N— [3— ( {4—クロロー 3— [ ( 1ーメチルビペリジン一 4— ィル） メ トキシ] ベンジル } 才キシ) ― 6 , 7ージヒ ドロ一 5 H—シクロぺ ンタ [b] ピラジン一 2—ィル] —2— (トリフルォロメチル) ベンゼンス ルホンアミ ド、 （504)N— [3- ( {4一クロロー 3— [2- (ジメチルアミ ノ） エトキシ] ベンジル } ォキシ） 一6， 7—ジヒドロー 5 H—シクロペン タ [b] ピラジン一 2—ィル] 一 4—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （505) 2， 3—ジクロロー N— [3— ( {4一クロロー 3— [2 - (ジメチルアミ ノ） エトキシ] ベンジノレ } ォキシ） 一6, 7—ジヒ ドロ一 5H—シクロペン タ [b] ピラジン一 2—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 (506)2—クロ口一 N— [3— ( {4—クロロー 3— [2 - (ジメチルァミノ） エトキシ] ベン ジル } 才キシ) —6, 7—ジヒ ドロ一 5 H—シクロペンタ [b] ピラジン一 2—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 （507)N— [3 - ( {4—クロ口一 3— [2— （ジメチルァミノ） エトキシ] ベンジル } ォキシ） 一6， 7—ジヒ ド 口一 5 H—シク口ペンタ [b] ピラジン一 2—ィル] - 2 - (トリフノレオ口 メチル） ベンゼンスルホンアミ ド、 （508)4—メチルー N— {3- [ (4ーメ チノレー 3， 4—ジヒドロー 2H— 1， 4—ベンズォキサジン一 7—ィノレ） メ トキシ] —6, 7—ジヒ ドロー 5H—シクロペンタ [b] ピラジン一 2—ィ ル} ベンゼンスルホンアミド、 （509)2, 3—ジクロロー N— {3- [ (4- メチノレー 3， 4ージヒドロ一 2 H— 1， 4一べンズォキサジン一 7—ィノレ） メ トキシ] —6, 7—ジヒドロ一 5 —シクロペンタ [b] ピラジン一 2— ィル } ベンゼンスルホンアミド、 （510)2—クロロー N— { 3 - [ (4—メチ ル一3， 4ージヒドロー 2 H— 1， 4—ベンズォキサジン一 7 _ィル） メ ト キシ] —6, 7—ジヒドロー 5 H—シクロペンタ [b] ピラジン一 2—ィル } ベンゼンスルホンアミ ド、 （511)N— {3- [ (4一メチル一3, 4—ジヒド 口一 2H— 1， 4一べンズォキサジン一 7—ィル) メ トキシ] —6, 7—ジ ヒ ドロー 5 H—シクロペンタ [b] ピラジン一 2—イノレ} —2— (トリフノレ ォロメチル） ベンゼンスルホンアミド、 （512)N— [3— ( {4一クロロー 3 一 [ (1—メチルビペリジン一 4一ィル) メ トキシ] ベンジル } ォキシ） - 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロキノキサリン一 2—ィノレ ] ー4一メチルベン ゼンスルホンアミド、 （513)2， 3—ジクロロー N— [3— （ {4—クロ口一
3 - [ (1—メチルビペリジン 4—ィル) メ トキシ] ベンジル } 才キシ) —5, 6， 7, 8—テトラヒドロキノキサリン一 2—ィル] ベンゼンスルホ ンアミド、 （514) 2—クロロー N— [3 - ( {4一クロロー 3— [ (1ーメチ ルビペリジン一 4一ィル) メ トキシ] ベンジル } 才キシ) ― 5 , 6, 7， 8 —テトラヒドロキノキサリン一 2—ィル] ベンゼンスルホンアミド、 (515)N - [3— ( {4—クロ口一 3— [ (1ーメチルビペリジン一 4—ィル） メ ト キシ] ベンジル } ォキシ） 一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロキノキサリン一 2—ィル] 一 2— （トリフルォロメチル） ベンゼンスルホンアミド、 （516)N 一 [3— ( {4—クロロー 3— [2— (ジメチルァミノ） エトキシ] ベンジ ル} ォキシ） 一5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノキサリン一 2—ィル] 一
4ーメチルべンゼンスルホンアミド、 (517)2, 3—ジクロロ一 N— [3— ({4 —クロ口一 3— [2- (ジメチルァミノ） エトキシ] ベンジル } ォキシ） 一
5， 6， 7, 8—テトラヒドロキノキサリン一 2—ィル] ベンゼンスルホン アミド、 （518)2—クロロー N— [3- ( {4一クロ口一 3— [2— （ジメチ ルァミノ） エトキシ」 ベンジル } ォキシ） 一5, 6， 7, 8—テトラヒドロ キノキサリン一 2—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 （519)N— [3— ( {4 一クロ口一 3— [2— （ジメチルァミノ） ェトキシ] ベンジル } ォキシ） ― 5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノキサリン一 2—ィル] 一 2— (トリフル ォロメチノレ） ベンゼンスルホンアミ ド、 （520)4—メチルー N— { 3 - [ (4 —メチノレ一 3, 4—ジヒドロ一 2 H— 1， 4一べンズォキサジン一 7—ィル) メ トキシ] — 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロキノキサリン一 2—ィル } ベン ゼンスルホンアミ ド、 （521)2， 3—ジクロロー N— { 3 - [ (4ーメチル一 3， 4—ジヒドロ一 2 H— 1, 4一べンズォキサジン一 7—ィル） メ トキシ] 一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロキノキサリン一 2—ィル } ベンゼンスルホ ンアミ ド、 （522)2—クロロー N— { 3 - [ (4—メチルー 3， 4ージヒドロ - 2H- 1, 4—ベンズォキサジン一 7—ィル) メ トキシ] -5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロキノキサリン 2—ィル } ベンゼンスルホンアミ ド、 (523) N— { 3— [ (4—メチル一 3 , 4—ジヒドロ一 2H— 1, 4—ベンズォキ サジン一 7—ィル） メ トキシ] 一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロキノキサリ ンー 2—ィル } -2- (トリフルォロメチル）ベンゼンスルホンアミド、 (524) N— [5— ( {4—クロ口一 3— [ (1—メチルビペリジン一 4一ィル） メ トキシ] ベンジ Λ^} ォキシ） ピリミジンー4ーィ Λ^] —4—メチノレベンゼン スルホンアミ ド、 （525)2， 3—ジクロロー Ν— [5— （ {4_クロロー 3_ [ (1—メチルビペリジン一 4一ィル） メ トキシ] ベンジル } ォキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 （526)2—クロ口一Ν— [5— ( {4—クロロー 3— [ (1ーメチルビペリジン _ 4一ィル) メ トキシ] ベ ンジル } ォキシ） ピリミジン一 4—ィル] ベンゼンスルホンアミド、 （527)Ν — [5— ( {4—クロロー 3— [ (1—メチルビペリジン一 4 fル） メ ト キシ] ベンジル } 才キシ) ピリミジン一 4一^ fル] 一 2— (トリフルォロメ チル） ベンゼンスノレホンアミ ド、 （528)N— [5— ( {4一クロロー 3— [2 一 （ジメチルァミノ） エトキシ] ベンジル } ォキシ） ピリミジン一 4—ィル] 一 4—メチルベンゼンスルホンアミド、 （529)2， 3—ジクロ口一N— [5— ( {4—クロロー 3— [2— （ジメチルァミノ） エトキシ] ベンジル } ォキ シ） ピリミジン一 4—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド、 （530)2—クロ口一 N ― [5 - ( {4一クロ口一3— [2— (ジメチノレアミノ） エトキシ] ベンジ ル}ォキシ） ピリミジン一 4—ィル]ベンゼンスルホンアミド、（531)N— [5 一 ( {4—クロ口 _3— [2 - (ジメチルァミノ） エトキシ] ベンジル } ォ キシ） ピリミジン一 4ーィノレ] —2— （ト リ フノレオロメチノレ） ベンゼンスノレ ホンアミ ド、 （532)4—メチルー N— {5- [ (4—メチル一3, 4—ジヒド 口一 2H—1, 4—べンズォキサジン一 7—ィ メ トキシ] ピリミジン一 4ーィル }ベンゼンスルホンァミド、 (533) 2， 3ージクロロ一 Ν— { 5 - [ (4 一メチル一3， 4ージヒドロ一 2Η— 1, 4—べンズォキサジン _ 7—ィル） メ トキシ] ピリミジン一 4—ィル } ベンゼンスルホンアミ ド、 （534)2—クロ 口一 Ν— { 5 - [ (4—メチノレー 3, 4—ジヒ ドロ一 2Η— 1， 4一べンズ ォキサジン一 7—ィル） メ トキシ] ピリミジン一 4—ィル } ベンゼンスルホ ンアミ ド、 （535)Ν— {5- [ (4—メチル一3， 4—ジヒドロー 2 Η— 1， 4一べンズォキサジン一 7—ィル） メ トキシ] ピリミジン一 4—ィル } - 2 一 （トリフルォロメチル） ベンゼンスルホンアミド、 （536)Ν— [5—ブロモ 一 3— （ {4—クロ口一 3— [ (1—メチルビペリジン一 4一ィル） メ トキ シ] ベンジノレ } ォキシ） ピリジン一 2—ィ /レ] —4—メチノレベンゼンスノレホ ンアミド、 （537)Ν— [5—ブロモ一3— ( {4一クロ口一 3— [ (1—メチ ノレピぺリジン一 4—ィル） メ トキシ] ベンジル } ォキシ） ピリジン _2—ィ ノレ] 一 2， 3—ジクロロベンゼンスルホンアミド、 （538)Ν— [5—ブロモ一 3— ( {4—クロ口一 3— [ (1—メチルビペリジン一 4—ィル） メ トキシ] ベンジノレ } ォキシ） ピリジン一 2—ィノレ] 一 2—クロ口ベンゼンスノレホンァ ミド、 （539)N— [5—ブロモ _ 3— ( {4—クロ口一 3— [ (1—メチルビ ペリジン一 4—ィル） メ トキシ] ベンジル } ォキシ） ピリジン一 2—ィル] -2- (トリフルォロメチル） ベンゼンスルホンアミド、 (540) N- [5—ブ 口モー 3— ( {4一クロロー 3— [2— （ジメチルァミノ） エトキシ] ベン ジル }ォキシ） ピリジン一 2—ィル] —4一メチルベンゼンスルホンアミド、 (541) N- [5—ブロモー 3— ( {4一クロ口一 3— [2— (ジメチノレアミノ) エトキシ] ベンジル } ォキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 2， 3—ジクロ口べ ンゼンスルホンアミド、 （542)N— [5—プロモー 3— ( {4—クロ口一 3— [2— (ジメチルァミノ） エトキシ] ベンジル } ォキシ） ピリジン一 2—ィ ル]一 2—クロ口ベンゼンスルホンアミド、（543)N— [5—プロモー 3— ({4 —クロ口一3— [2- (ジメチルァミノ） エトキシ] ベンジル } 才キシ) ピ リジン一 2—^ fル] 一 2— (トリフルォロメチル）ベンゼンスルホンアミ ド、 (544) N- {5—ブロモ一3— [ (4ーメチノレ一 3， 4—ジヒドロ一 2H— 1, 4一べンズォキサジン一 7—ィル） メ トキシ] ピリジン一 2—ィル } —4一 メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （545)N— { 5—プロモー 3— [ (4—メチ ノレ一 3, 4—ジヒ ドロー 2H— 1 , 4一べンズォキサジン一 7—ィノレ) メ ト キシ]ピリジン一 2—ィル }一 2, 3—ジクロ口ベンゼンスルホンアミド、（546) N— {5—ブロモ一3— [ (4ーメチノレ一 3， 4ージヒドロ一 2H_ 1， 4 一べンズォキサジン一 7—ィル） メ トキシ] ピリジン _2—ィル } 一 2—ク 口口ベンゼンスノレホンアミ ドまたは （547) N- { 5—プロモー 3— [ (4 一メチル一3， 4—ジヒドロ一 2H—1, 4—ベンズォキサジン一 7—ィル） メ トキシ] ピリジン一 2—ィル } 一 2— (トリフルォロメチル) ベンゼンス ルホンアミ ド。
本発明の特に好ましい化合物としては、 例えば、 以下の (1)〜(14)に示す化 合物、 実施例に記載した化合物、 その塩、 その N—才キシド体、 それらの溶 媒和物、 またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。 (1)N— [5—ブロモ一3— ( {3— [2 - (ジメチルァミノ) エトキシ] ― 4ーメ トキシベンジル} ォキシ） ピリジン一 2—ィノレ] 一 4—メチノレべンゼ ンスノレホンアミ ド；（2)3—クロ口一 N— [3— ( {4一クロロー 3— [ (1 ーメチルビペリジン一 4一ィル) メ トキシ] ベンジル } ォキシ） 一5—メチ ルビラジン一 2—ィル] 一 2—メチルベンゼンスルホンアミド；（3)2—クロ 口一 N— [3- ( {4一クロロー 3— [ (1—メチルビペリジン一 4一ィル） メ トキシ] ベンジル } ォキシ） 一 5—メチルビラジン一 2—ィル] —2—メ チルベンゼンスルホンアミド；（4)3—クロロー 2—メチルー N— [5—メチ ル一3— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） ピラジン一 2一^ fル] ベンゼンス ルホンアミ ド；（5)2—クロ口一 N— [3— ( { 3 - [2— (ジメチルァミノ） ェトキシ] —4—メ トキシベンジル } 才キシ) キノキサリンー 2—ィル] ベ ンゼンスルホンァミド； (6)N— [3— ( {4一クロロー 3— [ ( 1—メチル ピぺリジン一 4ーィ メ トキシ] ベンジノレ） ォキシ） _ 5—メチノレピラジ ン一 2—ィル] 一 4一メチルベンゼンスルホンァミ ド； (7)Ν- [3 - ( {4 —クロロー 3— [ (1ーメチノレビペリジン一 4ーィノレ) メ トキシ] ベンジル } 'ォキシ） 一 5—メチルビラジン一 2—ィル] 一 2— (トリフルォロメチル） ベンゼンスルホンアミド； (8) 3—クロ口一 2—メチルー Ν— { 5ーメチル一 3— [ (2—メチルー 1, 2, 3， 4—テトラヒドロー 7—イソキノリニル） メ トキシ] —2—ピラジュル} ベンゼンスルホンアミ ド；（9)Ν— [5—プロ モー 3_ ( {4—クロロー 3— [ (1ーメチノレ一 4ーピペリジュノレ） メ トキ シ] ベンジ /レ} ォキシ） 一 2—ピラジュノレ] 一 4—メチノレベンゼンスノレホン アミド；（10)3—クロロー Ν— { 3 - [ (3， 5—ジメチルー 1一フエニル一 1 Η—ピラゾールー 4—ィル） メ トキシ] —5—メチルー 2—ピラジュル} — 2—メチノレベンゼンスノレホンアミ ド ； （11) 3—クロ口一 2—メチノレー Ν— {5—メチノレ一 3— [ (2—フエエノレー 1， 3—チアゾーノレ一 4—ィノレ） メ トキシ] — 2—ビラジニル } ベンゼンスルホンアミ ド；（12)tert—ブチル 7 - { [ (6—プロモ一 3— { [ (4—メチルフエュル） スルホニル] アミノ} —2—ピラジュル） ォキシ] メチル } —3, 4—ジヒ ドロ一 2 (1 H) —ィ ソキノリンカルボキシレート ;(13)N- [5—クロロー 3— ( { 3- [2- (ジ メチルァミノ） エトキシ] 一 4ーメ トキシベンジル } ォキシ） 一 2—ピリジ ニル] —4-メチルベンゼンスルホンアミ ド；（14)3—クロ口一 N— [5—ク ロロ一 3— ( {3— [2— （ジメチルァミノ） エトキシ] 一 4—メ トキシべ ンジル }才キシ) 一 2—ピリジニル] — 2—メチノレベンゼンスノレホンァミド。
[本発明化合物の製造方法]
一般式 （I) で示される本発明化合物は、 公知の方法、 例えば、 以下に示 す方法、 実施例に記載した方法あるいは、 Comprehensive Organic Transformations： A Guiae to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法等を適 宜改良し、 組み合わせて用いることにより製造することができる。 なお、 以 下の各製造方法において、 原料化合物は塩として用いてもよい。 このような 塩としては、 前記した一般式 （I) の塩として記載したものが用いられる。 '一般式 （I) で示される本宪明化合物のうち、 Jが環 Dと酸素原子を介し 'て結合する化合物、 すなわち一般式 （I—A)
Figure imgf000103_0001
(式中、 J 1は結合手または主鎖の原子数 1〜 7のスぺーサーを表わし、 他の 記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 以下に示す （a— l) 、 (b- 1) の方法によって製 造することができる。
(a— l) ：—般式 （I -A) で示される本発明化合物は、 一般式 （II)
Figure imgf000103_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物と、 一般式 （III)
Figure imgf000104_0001
(式中、 Xは脱離基 （脱離基とは、 例えばハロゲン原子、 メタンスルホニル ォキシ基 （OM s基） 、 p—トルエンスルホニルォキシ基 （O T s基） 、 ト リフルォロメタンスルホニルォキシ基 （O T f 基） 等を意味する。 ） または 水酸基を表わし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物をエーテル化反応に付し、 所望により脱保護反応および Z または樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
Xが脱離基である場合のエーテル化反応は公知であり、例えば有機溶媒（N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 クロ口ホルム、 塩化メ チレン、 ジェチノレエーテノレ、 テトラヒ ドロフラン、 メチノレ t一プチノレ ェ 一テル、 1 , 4 _ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン等） 中、 塩基 [ァ ルカリ金属の水素化物 （水素化 トリゥム、 水素化力リゥム等） 、 有機金属 '試薬 （n—プチルリチウム、.水素化ナトリウム等） 、 四級アンモ-ゥム塩（フ ッ化テトラブチルアンモニゥム等） 等] の存在下、 0〜1 2 0 °Cで反応させ ることにより行なわれる。
また、 Xが水酸基である場合のエーテル化反応は公知であり、 例えば、 有 機溶媒 （ジクロロメタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ァセト 二トリル、 ベンゼン、 トルエン等） 中、 ァゾ化合物 （ァゾジカルボン酸ジェ チル （D E AD) 、 ァゾジ力ルポン酸ジイソプロピル、 1， 1 ' 一 （ァゾジ カノレポ二ノレ） ジピペリジン、 1， 1 ' —ァゾビス （N, N—ジメチ /レホノレム アミ ド） 等） およびホスフィン化合物 （トリフエ二 ホスフィン、 トリプチ ルホスフィン、 トリメチルホスフィン、 ポリマーサポート トリフエ-ルホス フィン等） の存在下、 相当するアルコール化合物と 0 ~ 6 0 °Cで反応させる ことにより行なわれる。 一般式 （I— A) 中の少なくとも 1つの基が、 カルボキシル基、 水酸基、 ァミノ基またはチオール基を含有する基を表わす化合物は、 各基が保護基に よって保護された化合物を脱保護反応に付すことによって製造することがで さる。
カルボキシル基の保護基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 ァリル 基、 t一プチル基、 トリクロ口ェチル基、 ベンジル （Bn) 基、 フエナシル 基等が挙げられる。
水酸基の保護基としては、 例えば、 メチル基、 トリチル基、 メトキシメチ ル （MOM) 基、 1一エトキシェチル （EE) 基、 メ トキシエトキシメチル (MEM) 基、 2—テトラヒドロピラエル （THP) 基、 トリメチルシリル (TMS) 基、 トリェチルシリル （TES) 基、 t—プチルジメチルシリル (TBDMS) 基、 t—プチルジフエエルシリル （TBDP S) 基、 ァセチ ル （Ac) 基、 ビバロイル基、 ベンゾィル基、 ベンジル （Bn) 基、 p—メ トキシベンジル基、 ァリルォキシカルボ-ル （A l 1 o c) 基、 2， 2, 2 —トリクロ口エトキシカルポニル （Tr o c) 基等が挙げられる。
' ァミノ基の保護基としては、 例えば、 ベンジルォキシカルボ二ル基、 t一 ブトキシカルボ二ル基、 ァリルォキシカルボニル （A l 1 o c) 基、 1ーメ チノレー 1— (4ービフエ二ノレ） エトキシカノレポ-ノレ （Bp o c) 基、 トリフ ルォロアセチル基、 9—フルォレ -ルメ トキシカルボ-ル基、 ベンジル (B n) 基、 p—メ トキシベンジル基、 ベンジルォキシメチル （BOM) 基、 2 - (トリメチルシリル） エトキシメチル （SEM) 基等が挙げられる。
チオール基の保護基としては、例えば、ベンジル基、 メ トキシベンジル基、 メ トキシメチル （MOM) 基、 2—テトラヒドロビラニル （THP) 基、 ジ フエ二ノレメチ/レ基、 ァセチノレ (Ac) 基が挙げられる。
カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはチオール基の保護基としては、 上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されな い。 例えは、 Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene, Jonn Wiley & Sons Inc， 1999) に記載されたものが用いられる。
カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはチオール基の保護基の脱保護反 応は、 よく知られており、 例えば、
(1) アルカリ加水分解、
(2) 酸性条件下における脱保護反応、
(3) 加水素分解による脱保護反応、
(4) シリル基の脱保護反応、
(5) 金属を用いる脱保護反応、
(6) 有機金属を用いる脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1) アルカリ加水分解による脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （メタノ ール、 テトラヒドロフラン、 1， 4—ジォキサン等） 中、 アルカリ金属の水 酸化物 （水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等） 、 アル力 リ土類金属の水酸化物 （水酸化バリウム、 水酸化カルシウム等） または炭酸 塩 （炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等） あるいはその水溶液もしくはこれら 'の混合物を用いて、 0〜40°Cの温度で行なわれる。
(2) 酸性条件下での脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （塩化メチレン、 クロ口ホルム、 1， 4一ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァニソール等） 中、 有機 酸 （酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸 等） 、 または無機酸 （塩酸、 硫酸等） もしくはこれらの混合物 （臭化水素 Z 酢酸等） 中、 0〜100°Cの温度で行なわれる。
(3) 加水素分解による脱保護反応は、 例えば、 溶媒 （エーテル系 （テト ラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサン、 1, 2—ジメ トキシェタン、 ジェチ ルエーテル等） 、 ァノレコール系 （メタノール、 エタノール等） 、 ベンゼン系 (ベンゼン、 トルエン等） 、 ケトン系 （アセトン、 メチルェチルケトン等) 、 ュトリル系 （ァセトュトリル等） 、 アミド系 （N, N—ジメチルホルムアミ ド等） 、 水、 酢酸ェチル、 酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等） 中、 触 媒 （パラジウム一炭素、 パラジウム黒、 水酸化パラジウム、 酸化白金、 ラネ 一エッケル等） の存在下、 常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アン モユウム存在下、 0〜2 0 0 °Cの温度で行なわれる。
( 4 ) シリル基の脱保護反応は、 例えば、 水と混和しうる有機溶媒 （テト ラヒドロフラン、 ァセトニトリル等） 中、 フッ化物 （フッ化テトラプチルァ ンモユウム、 フッ化水素水溶液、 フッ化水素一ピリジン錯体等） を用いて、 — 2 0〜4 0 °Cの温度で反応させることにより行なわれる。
( 5 ) 金属を用いる脱保護反応は、 例えば、 酸性溶媒 （酢酸、 ： H 4. 2 〜7 . 2の緩衝液またはそ.れらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒と の混合液） 中、 粉末亜鉛の存在下、 超音波をかけるかまたは超音波をかけな いで、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
( 6 ) 金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（塩化メチレン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 ァセト ュトリル、 1， 4一ジォキサン、 エタノール等） 、 水またはそれらの混合溶 媒中、 トラップ試薬（水素化トリプチルスズ、 トリェチルシラン、 ジメドン、 'モルホリン、 ジェチルァミン、 ピロリジン等） 、 有機酸 （酢酸、 ギ酸、 2— ェチルへキサン酸等） および/または有機酸塩 （2—ェチルへキサン酸ナト リウム、 2—ェチルへキサン酸カリウム等） の存在下、 ホスフィン系試薬（ト リフエニルホスフィン等） の存在下または非存在下、 金属錯体 （テトラキス トリフエニルホスフィンパラジウム ( 0 ) 、 二塩化ビス （トリフエュルホス フィン） パラジウム （II) 、 酢酸パラジウム （II) 、 塩化トリス （トリフエ二 ルホスフィン） ロジウム （I ) 等） を用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれ る。
また、 上記以外にも、例えば、 Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc, 1999) に記載された方法によって、 脱保 護反応を行なうことができる。
また、 分子内に樹脂と結合している部分が存在し、 その樹脂がポリスチレ ン樹脂の場合、 以下の方法によって樹脂から本宪明化合物を切断することが できる。 この樹脂からの切断反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （塩化メ チレン、 1 , 2—ジクロロェタン、 トルエン等） 中、 酸 （酢酸、 トリフルォ 口酢酸、 塩酸等） を用いて、 0〜1 0 0 °Cで反応させることにより行なわれ る。
当業者には容易に理解できることではあるが、 これらの脱保護反応を使い 分けることにより、 目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。 さらに必要であれば、 この反応に引き続いて公知の方法によって、 目的の 塩に変換する操作を行なってもよい。
( b - 1 ) ：一般式 （I— A) で示される本発明化合物は、 一般式 （IV)
Figure imgf000108_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物と、 一般式 （V)
Figure imgf000108_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物を、 前記した （a _ l ) と同様の反応に付し、 所望により 脱保護反応および Zまたは樹脂からの切断反応に付すことによつて製造する ことができる。 保護基の脱保護反応は前記と同様の方法によって行なうこと ができる。 また、 分子内に樹脂と結合している部分が存在し、 その樹脂がポ リスチレン樹脂の場合、 前記と同様の方法によって樹脂から本発明化合物を 切断することができる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 Gが環 Dと、一 NH S〇2— を介して結合する化合物、 すなわち一般式 （I—B )
Figure imgf000109_0001
(式中、 G1は結合手または主鎖の原子数 1〜2のスぺーサーを表わし、 他の 記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 以下に示す （a— 2) 、 (b-2) の方法によって製 造することができる。
(a -2) ：一般式 （I _B) で示される本発明化合物は、 一般式 （VI)
Figure imgf000109_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物と、 一般式 （VII)
Figure imgf000109_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物をスルホンアミド化反応に付すことによつて製造すること ができる。
このスルホンアミド化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （クロ口ホル ム、 塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等） 中、 塩基 （ジィソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 トリエ チノレアミン、 N, N—ジメチノレア二リン、 N, N—ジメチルァミノピリジン、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム等） の存在下、 0〜40°Cで反応させる ことにより行なわれる。
一般式 （I一 B) 中の少なくとも 1つの基が、 力ルポキシル基、 水酸基、 ァミノ基またはチオール基を含有する基を表わす化合物は、 各基が保護基に よつて保護された化合物を脱保護反応に付すことによって製造することがで きる。 保護基の脱保護反応は前記と同様の方法によって行なうことができる。 また、 分子内に樹脂と結合している部分が存在し、 その樹脂がポリスチレン 樹脂の場合、 前記と同様の方法によつて樹脂から本発明化合物を切断するこ とができる。
( b - 2 ) ：一般式 （I—B ) で示される本発明化合物は、 一般式 （VIII)
Figure imgf000110_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物と、 一般式 （IX)
Figure imgf000110_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物を反応させ、 所望により脱保護反応および Ζまたは樹脂か -らの切断反応に付すことによって製造することができる。
この反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （Ν， Ν—ジメチルホルムアミ ド、 Ν, Ν—ジメチルァセトアミド、 ジメチルスルホキシド等） 中、塩基 （炭 酸カリウム、 炭酸セシウム、 トリェチルァミン、 ブチルリチウム、 水素 化ナトリゥム、水酸化ナトリゥム等）存在下あるいは非存在下、 0〜2 0 0 °C で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法によって行なうことができる。 ま た、 分子内に樹脂と結合している部分が存在し、 その樹脂がポリスチレン樹 脂の場合、 前記と同様の方法によって樹脂から本発明化合物を切断すること ができる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 Gが環 Dと、 一 N H C O— を介して結合する化合物、 すなわち一般式 （I—C)
Figure imgf000111_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、 一般式 （VI) で示される化合物と、
Figure imgf000111_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物をアミド化反応に付し、 所望により脱保護反応および Zま たは樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
このアミド化反応は公知であり、 例えば、
( 1 ) 酸ハライドを用いる方法、
( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法、
( 3 ) 縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
( 1 ) 酸ノヽライドを用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ 口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中ま たは無溶媒で、 酸ハライド化剤 （ォキザリルク口リ ド、 チォユルク口リド等） と一 2 0 °C〜還流温度で反応させ、 得られた酸ハライドを塩基 （ピリジン、 トリェチルァミン、 N， N—ジメチルァ-リン、 N, N—ジメチルアミノビ リジン、 ジイソプロピルェチルァミン等） の存在下、 ァミンと不活性有機溶 '媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン 等） 中、 0〜4 0 °Cの温度で反応させることにより行なわれる。 また、 有機 溶媒（1 , 4—ジォキサン、 テトラヒドロフラン等） 中、 アルカリ水溶液 （炭 酸水素ナトリウム水溶液または水酸化ナトリウム溶液等） を用いて、 酸ハラ イドと 0〜 4 0 °Cで反応させることにより行なうこともできる。
( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （ク ロロホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等） 中 または無溶媒で、 塩基 （ピリジン、 トリェチルァミン、 N， N—ジメチルァ 二リン、 N, N—ジメチルァミノピリジン、 ジィソプロピルェチルァミン等） の存在下、 酸ハライ ド （ピバロイルク口リ ド、 ： —トルエンスルホユルク口 リ ド、 メタンスルホユルク口リド等） 、 または酸誘導体（クロ口ギ酸ェチル、 クロ口ギ酸ィソブチル等） と、 0〜 4 0 °Cで反応させ、 得られた混合酸無水 物を有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等）中、ァミンと 0〜4 0 °Cで反応させることにより行なわれる。
( 3 ) 縮合剤を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸とアミンを、 有機溶媒 (ク口ロホノレム、 塩化メチレン、 N, N—ジメチノレホノレムアミ ド、 ジェチノレ エーテル、 テトラヒドロフラン等) 中、 または無溶媒で、 塩基 （ピリジン、 トリェチルァミン、 N， N—ジメチルァエリン、 N， N—ジメチルアミノビ リジン等） の存在下または非存在下、 縮合剤 （1， 3—ジシクロへキシルカ ルポジイミ ド （D C C ) 、 1—ェチルー 3— [ 3— （ジメチルァミノ） プロ ピル] カルポジイミ ド （E D C ) 、 1， 3—ジイソプロピルカルポジイミ ド ' (D I C ) 、 1 , 1， 一力ルポエルジイミダゾール （C D I ) 、 2—クロ口 ― 1 一メチルピリジニゥムョゥ素、 1—プロピルホスホン酸環状無水物 (l—propanephosphonic acid cyclic anhydride、 P P A; 等) を用レヽ、 1—ヒ ドロキシベンズトリアゾール（HO B t ) を用いるか用いないで、 0〜4 0 °C で反応させることにより行なわれる。
これら （1 ) 、 （2 ) および （3 ) の反応は、 いずれも不活性ガス （アル ゴン、 窒素等） 雰囲気下、 無水条件で行なうことが望ましい。
一般式 （I— C) 中の少なくとも 1つの基が、 カルボキシル基、 水酸基、 ァミノ基またはチオール基を含有する基を表わす化合物は、 各基が保護基に よつて保護された化合物を脱保護反応に付すことによつて製造することがで きる。 保護基の脱保護反応は前記と同様の方法によって行なうことができる。 また、 分子内に樹脂と結合している部分が存在し、 その樹脂がポリスチレン 樹脂の場合、 前記と同様の方法によつて樹脂から本発明化合物を切断するこ とができる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 Jが結合手または環 Dと炭 素原子を介して結合する化合物、 すなわち一般式 （I—D)
Figure imgf000113_0001
(式中、 J 2は Jと同じ意味を表わすが、 結合手または環 Dと結合する原子が 炭素原子であるとし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、 以下に示す （a— 3 ) 、 ( b - 3 ) の方法によって製 造することができる。
( a - 3 ) ：一般式 （I— D) で示される本発明化合物は、 一般式 （IV) で示される化合物と、 一般式 （XI)
Figure imgf000113_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物を反応させ、 所望により脱保護反応および または樹脂か らの切断反応に付すことにより製造することができる。
一般式 （IV) で示される化合物と一般式 （XI) で示される化合物の反応は 公知であり、 例えば、 有機溶媒 （ベンゼン、 トルエン、 N， N—ジメチルホ ルムアミ ド、 1， 4—ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 メタノール、 ァセ トェトリル、 1， 2—ジメ トキシェタン、 アセトン等） 中、 塩基 （ナトリウ ムェチラート、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 トリェチルァミン、 炭 酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸タ リウム、 リン酸三カリウム、 フッ化セシウム、 水酸化バリウム、 フッ化テト ラブチルアンモニゥム等） もしくはその水溶液、 またはこれらの混合物およ び触媒（テトラキス （トリフエ-ルホスフィン） パラジウム （Pd (PPh3) 4) 、 二塩化ビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （P dC l 2 (PP h3) 2) 、 酢酸パラジウム （P d (OAc) 2) 、 パラジウム黒、 1， 1， - ビス （ジフエニルホスフイノフエ口セン） ジク口口パラジウム（P d C 12 (d p p f ) 2) 、 二塩化ジァリルパラジウム （P d C 12 (a 1 1 y 1 ) 2) 、 ョ ゥ化フエニルビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （PhP d l (P Ph3) 2)等）存在下、 10〜120°Cで反応させることにより行なわれる。 脱保護反応および樹脂からの切断反応は、 前記した方法によつて行なわれ る。
(b— 3) ：—般式 （I—D) で示される本宪明化合物は、 一般式 (XII)
Figure imgf000114_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物と、 一般式 αάπ)
Figure imgf000114_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物を、 前記した一般式 （IV) で示される化合物と一般式 （XI) で示される化合物との反応と同様の反応に付し、 所望により脱保護反応およ び/または樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。 脱保護反応および樹脂からの切断反応は、 前記した方法によつて行なわれ る。
一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 Gが結合手または環 Dと炭 素原子を介して結合する化合物、 すなわち一般式 (I -E)
Figure imgf000115_0001
(式中、 G2は Gと同じ意味を表わすが、 結合手または環 Dと結合する原子が 炭素原子であるとし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、 以下に示す （a— 4) 、 (b-4) の方法によって製 造することができる。
(a-4) ：一般式 （I— E) で示される本発明化合物は、 一般式 （VIII) で示される化合物と、 一般式 （XIV)
Figure imgf000115_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物を、 前記した一般式 (IV) で示される化合物と一般式 (XI) で示される化合物との反応と同様の反応に付し、 所望により脱保護反応およ び Zまたは樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。 脱保護反応および樹脂からの切断反応は、 前記した方法によって行なわれ る。
(b-4) ：一般式 （I一 E) で示される本発明化合物は、 一般式 （XV)
Figure imgf000115_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物と、 一般式 （XVI)
Figure imgf000115_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物を、 前記した一般式 （IV) で示される化合物と一般式 （XI) で示される化合物との反応と同様の反応に付し、 所望により脱保護反応およ び Zまたは樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。 脱保護反応および樹脂からの切断反応は、 前記した方法によって行なわれ る。
一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 環 Dの置換基の 1つが、 C 1〜8アルキル基、 C 2〜8アルケ-ル基または C 2〜8アルキニル基であ る化合物、 すなわち一般式 （I一 F)
Figure imgf000116_0001
(式中、 R Fは C 1〜8アルキル基、 C 2〜8アルケニル基または C 2〜8ァ ルキ-ル基を表わし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 一般式 （XVII)
Figure imgf000116_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物をアルキル化反応に付し、 所望により脱保護反応および Z または樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
このアルキル化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （テトラヒドロフラ ン、 ジェチルエーテル等) 中、有機金属試薬（メチルマグネシウムブロミド、 n—プチルリチウム、土チュルマグネシウムプロミド等） および触媒（ [ 1 ， 3—ビス （ジフエニノレホスフイノ） プロパン] ジクロロ-ッケノレ (Π) (N i C l 2 ( d p p p ) ) 等） 存在下、 0 ~ 4 0 °Cで反応させることにより行なわ れる。 脱保護反応および樹脂からの切断反応は、 前記した方法によつて行なわれ る。
一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 環 Dの置換基の 1つが、 置 換基を有していてもよい環状基である化合物、 すなわち一般式 （I—G)
Figure imgf000117_0001
(式中、 R Gは置換基を有していてもよい環状基を表わし、 他の記号は前記と 同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 一般式 (XVII) で示される化合物と、 一般式 (XVIII)
RG— B(OH)2 (XVIII)
(式中の記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物を、 前記した" r般式 （IV) で示される化合物と一般式 （XI) で示される化合物との反応と同様の反応に付し、 所望により脱保護反応およ 'び Zまたは樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
脱保護反応およぴ樹脂からの切断反応は、 前記した方法によつて行なわれ る。
一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 環 Dの置換基の 1つが、 C O O R a 1を表わし、 R a 1が水素原子以外を表わす化合物、すなわち一般式（ I 一 H)
Figure imgf000117_0002
(式中、 RHは水素原子以外の R a lと同じ意味を表わし、その他の記号は前記 と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 前記した一般式 （XVII) で示される化合物と、 (XIX)
RH-OH (XIX)
(式中の記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物を一酸化炭素ガス雰囲気下で反応し、 所望により脱保護反 応および/または樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができ る。
一般式 （XVII) で示される化合物と一般式 （XIX) で示される化合物の反 応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （ N , N—ジメチルホルムアミド、 ジメ チルスルホキシド、 テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメ トキシェタン等） 中、 塩基 （トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホ リン等） および触媒（テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （P d (P Ph3) 4) 、 二塩化ビス （トリフエ-ルホスフィン） パラジウム （P d C 12 (P P h3) 2) 、 酢酸パラジウム （P d (OAc) 2) 、 パラジウム 黒、 1， 1' —ビス （ジフエ-ルホスフイノフエ口セン） ジクロロパラジゥ ム （P dC 12 (d p p f ) 2) 、 二塩化ジァリルパラジウム （P dC 12 (a 1 l y l) 2) 、 ヨウ化フエュルビス （トリフエ二ノレホスフィン） パラジウム (Ph P d I (PPh3) 2) 等） 存在下、 一酸化炭素雰囲気下、 10〜12 0°Cで反応させることにより行なわれる。
脱保護反応および樹脂からの切断反応は、 前記した方法によって行なわれ る。
一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 環 Dの置換基の 1つが、 C OOHを表わす化合物、 すなわち一般式 （1— 1)
Figure imgf000118_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 以下に示す （a— 5) 、 (b-5) の方法によって製 造することができる。
(a— 5) ：―般式 （1— 1) で示される本発明化合物は、 前記した一般 式 （I一 H) で示されるエステル化合物を脱保護反応に付すことによって製 造することができる。 保護基の脱保護反応は前記と同様の方法によつて行な うことができる。
(b-5) ：一般式 （I— I) で示される本発明化合物は、 前記した一般 式 （XVII) で示される化合物と、 式 （XX)
Figure imgf000119_0001
で示される 2—トリメチルシリルエタノールを一酸化炭素ガス存在下で反応 し、 所望により脱保護反応および/または樹脂からの切断反応に付すことに より製造することができる。 一
一般式 (XVII) で示される化合物と式 (XX) で示される化合物の反応は、 前記した、 一般式 （XVII) で示される化合物と一般式 （XIX) で示される化 合物の反応と同様の方法によって行なわれる。
脱保護反応おょぴ樹脂からの切断反応は、 前記した方法によって行なわれ る。
一般式 （I) で示される本宪明化合物のうち、 環 Dの置換基の 1つが CO NRalRa2を表わす化合物、 すなわち一般式 （I一 J)
Figure imgf000119_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、 前記した方法で製造された一般: る化合物と一般式 （XXI)
Figure imgf000120_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物を、 前記した一般式 （I—C ) で示される化合物の合成に 用いたのと同様のアミド化反応に付し、 所望により脱保護反応および/また は樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
脱保護反応および樹脂からの切断反応は、 前記した方法によつて行なわれ る。
一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 環 Dの置換基の 1つが C H 2 O Hを表わす化合物、 すなわち一般式 （I—K)
Figure imgf000120_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 前記した方法で製造された一般式 （I—H) で示され る化合物、 または一般式 （1— 1 ) で示される化合物を還元反応に付し、 所 望により脱保護反応およびノまたは樹脂からの切断反応に付すことにより製 造することができる。
この還元反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （テトラヒドロフラン、 ジ ェチルエーテル等） 中、 還元剤 （水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リ チウム、水素化アルミニウムリチウム、ジイソプチルアルミニウムヒドリ ド、 ボラン一ジメチルスルフィド錯体等） の存在下、 — 2 0〜1 0 0 °Cで反応さ せることにより行なわれる。
脱保護反応および樹脂からの切断反応は、 前記した方法によつて行なわれ る。 一般式 （I ) で示される本宪明化合物のうち、 Jが環 Dと一 NH C H 2—を 介して結合する化合物、 すなわち一般式 （I一 L )
Figure imgf000121_0001
(式中、 J 3は結合手または主鎖の原子数 6のスぺーサーを表わし、 他の 記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、 一般式 (XXVI)
Figure imgf000121_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物と一般式 (XXVII)
OHC— J3— (-A ) (XXVII) (式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物を還元的ァミノ化反応に付し、 所望により脱保護反応およ び Zまたは樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。 還元的ァミノ化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （ジクロロェタン、 ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、酢酸およびこれらの混合物等） 中、 還元剤 （水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナト リウム、 水素化ホウ素ナトリウム等） の存在下、 0〜4 0 °Cの温度で行なわ れる。
脱保護反応および樹脂からの切断反応は、 前記した方法によって行なわれ る。
一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 Jが環 Dと一 NH C O—を 介して結合する化合物、 すなわち一般式 （I—M)
Figure imgf000122_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、 一般式 （XXVI) で示される化合物と一般式 （XXVIII)
HOOC— J3— (-Α ) (XXVIII) (式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物をアミド北反応に付し、 所望により脱保護反応および/ま たは樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
アミド化反応、 脱保護反応および樹脂からの切断反応は、 前記した方法に よって行なわれる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 Jが環 Dと一 C≡C一を介 して結合する化合物、 すなわち 般式 （I—N)
Figure imgf000122_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 一般式 （IV) で示される化合物と一般式 （XXIX)
Figure imgf000122_0003
' (式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物を反応に付し、 所望により脱保護反応および Zまたは樹脂 からの切断反応に付すことにより製造することができる。
この反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （ベンゼン、 トルエン、 ジメチ ルホルムアミ ド、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 メタノール、 ァセトニ トリノレ、 ジメ トキシェタン、 アセトン等） 中、 塩基 （トリエチルァミン、 プ ロピ /レアミン、 ジェチノレアミン等） ） またはこれらの混合物、 パラジウム触 媒 （テトラキス （トリフエ ルホスフィン） パラジウム （Pd (PPh3) ) 、 二 塩化ビス （トリフエ-ルホスフィン） パラジウム （PdCl2(PPli3)2) 、 酢酸パ ラジウム （Pd(OAc)2) 、 パラジウム黒、 1， 1， 一ビス （ジフエ-ルホスフ イノフエ口セン） ジクロロパラジウム （PdCl2(dpp )2) 、 ニ塩ィ匕ジァリルパラ ジゥム （PdCl2(aHy])2) 、 ヨウ化フエ-ルビス （トリフエニルホスフィン） パ ラジウム （P PdI(PHi3)2)等） および銅触媒（臭化銅、 ヨウ化銅等）存在下、 室温〜 1 2 0 °Cで反応させることにより行われる。
一般式 （II) で示される化合物のうち、 Gが環 Dと、 一 NH S〇2—を介し て結合する化合物、 すなわち一般式 （II一 B)
Figure imgf000123_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、 一般式 （XXII)
Figure imgf000123_0002
(式中、 X 1は脱離基（基中、脱離基は前記と同じ意味を表わす。 )を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物と、 一般式 （IX) で示される化合物を、 前記した （b— 2 ) と同様の反応に付し、 所望により脱保護反応および/または樹脂からの切断 反応に付すことによって製造することができる。
脱保護反応および樹脂からの切断反応は、 前記した方法によって行なわれ る。
一般式 （IV) で示される化合物のうち、 Gが環 Dと、一 NH S〇2—を介し て結合する化合物、 すなわち一般式 （IV— B ) H
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 一般式 （XXIII)
(XXIII)
Figure imgf000124_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物と、 一般式 （IX) で示される化合物を、 前記した （b— 2 ) と同様の反応に付し、 所望により脱保護反応および/または樹脂からの切断 反応に付すことによつて製造することができる。
脱保護反応および樹脂からの切断反応は、 前記した方法によつて行なわれ る。
一般式 （XII) で示される化合物のうち、 Gが環 Dと、 一 NH S 02 _を介 して結合する化合物、 すなわちニ般式 （XII— B ) (XII-B)
Figure imgf000124_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 一般式 （XXIV)
( D T (丽）
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物と、 一般式 (IX) で示される化合物を、 前記した ( b - 2 ) と同様の反応に付し、 所望により脱保護反応および Zまたは樹脂からの切断 反応に付すことによって製造することができる。
脱保護反応おょぴ樹脂からの切断反応は、 前記した方法によって行なわれ る。
一般式 （VI) で示される化合物のうち、 Jが環 Dと酸素原子を介して結合 する化合物、 すなわち一般式 （VI— B )
Figure imgf000125_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 一般式 （XXV)
Figure imgf000125_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物と、 一般式 （V) で示される化合物を、 前記した （a— l ) と同様の反応に付し、 所望により脱保護反応および Zまたは樹脂からの切断 反応に付すことによって 造することができる。
'脱保護反応および樹脂からの切断反応は、 前記した方法によつて行なわれ 'る。
一般式（VIII) で示される化合物のうち、 Jが環 Dと酸素原子を介して結合 する化合物、 すなわち一般式 （VIII— B )
Figure imgf000125_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 一般式 （ΧΧΠΙ) で示される化合物と、 一般式 （V) で 示される化合物を、 前記した （a _ l ) と同様の反応に付し、 所望により脱 保護反応および/または樹脂からの切断反応に付すことによつて製造するこ とができる。
脱保護反応および樹脂からの切断反応は、 前記した方法によって行なわれ る。
一般式 （XV) で示される化合物のうち、 Jが環 Dと酸素原子を介して結合 する化合物、 すなわち一般式 （XV— B )
Figure imgf000126_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 一般式 (XXIV) で示される化合物と、 一般式 (V) で 示される化合物を、 前記した （a— 1 ) と同様の反応に付し、 所望により脱 保護反応および/または樹脂からの切断反応に付すことによつて製造するこ とができる。
脱保護反応および樹脂からの切断反応は、 前記した方法によって行なわれ る。
一般式 （XXVI) で示される化合物のうち、 Gが環 Dと、 ― -N H S Ο ,—を 介して結合する化合物、 すなわち一般式一般式 （XXVI— B ) (X画)
Figure imgf000126_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、 一般式 （XXVI— C)
Figure imgf000126_0003
(式中の記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物と一般式 （VII) で示される化合物をスルホンアミド化反応 に付し、 次いでニトロ化反応に付し、 次いで還元反応に付すことによって製 造することができる。
このュトロ化反応は公知であり、 例えば有機溶媒 （四塩化炭素、 ジクロロ メタン、 クロ口ホルム、 酢酸、 無水酢酸等） 中、 酸 （濃硫酸、 濃塩酸、 トリ フルォロ酢酸、 硫酸水素ナトリウム等） の存在下、 硝酸類 （濃硝酸、 発煙硝 酸、 硝酸アンモニゥム、 硝酸カリウム、 硝酸カルシウム、 亜硝酸ナトリウム 等） と 0〜 4 0 °Cの温度で行なわれる。
二トロ基の還元反応は公知であり、 例えば以下に示す方法によって行なわ れる。
1 ) 例えば溶媒 [エーテル系 （テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキ シェタン、 ジェチノレエーテノレ等） 、 ァノレコーノレ系 (メタノーノレ、 エタノーノレ 等） 、 ベンゼン系 (ベンゼン、 トルエン等） 、 ケトン系 （アセトン、 メチル ェチルケトン等） 、 二トリル系 （ァセトニトリル等） 、 アミド系 （ジメチル ホルムアミド等） 、 水、 酢酸ェチル、 酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒 等] 中、 水素化触媒 （パラジウム一炭素、 パラジウム黒、 パラジウム、 水酸 化パラジウム、 二酸化白金、 白金一炭素、 ニッケル、 ラネーニッケル、 塩化 ルテニウム等） の存在下、 酸 （塩酸、 硫酸、 次亜塩素酸、 ホウ酸、 テトラフ ルォロホウ酸、 酢酸、 p—トルエンスルホン酸、 シユウ酸、 トリフルォロ酢 酸、 ギ酸等） の存在下または非存在下、 常圧または加圧下の水素雰囲気下、 'ギ酸アンモニゥム存在下またはヒドラジン存在下、 0〜 2 0 0 °Cの温度で行 なわれる。
2 ) 例えば水に混和する溶媒 （エタノール、 メタノール、 テトラヒドロフラ ン等） 中、 酸 （塩酸、 臭化水素酸、 塩化アンモユウム、 酢酸、 ギ酸アンモニ ゥム等） の存在下または非存在下、 金属試薬 （亜鉛、 鉄、 スズ、 塩化スズ、 塩化鉄、 サマリウム、 インジウム、 水素化ホウ素ナトリウム一塩化ニッケル 等） を用いて、 0〜 1 5 0 °Cの温度で行なわれる。
その他の出発原料または試薬として用いる一般式 （II) 〜 （XXIX) で示さ れる化合物は、 それ自体公知であるか、 あるいは公知の方法、 例えば、 Comprehensive Organic Transiormations ： A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Eichard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) に記載された方法等を組み合わせて用いることで容易に製造すること ができる。 例えば、 3—クロ口キノリン一 2—ァミン （CAS 登録番号： 497829-97-7) 、 6—クロロー 2— （メチルチオ） ピリ ド [2， 3— d] ピ リミジン一 7—ァミン （CAS登録番号： 352329-16- 9) 、 5, 6， 7, 8 - テトラヒドロキノリン一 2， 3—ジァミン（CAS登録番号： 346735 - 06 - 6)、 3—クロ口イソキノリン一 4—ァミン （CAS登録番号： 342899- 38- 1) 、 5 一ブロモ一6—クロロー 1， 3—ジヒドロ一 2 H—ピロ口 [2, 3-b] ピ リジン一 2—オン （CAS登録番号： 297757 - 11-0) 、 2—クロロー 6—メチ ル一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロー 1， 6—ナフチリジン一 3—ァミン（CAS 登録番号： 216966 - 50 - 6) 、 2, 4—ジブ口モー 6， 7—ジヒドロ一 5 H— シク口ペンタ [b ] ピリジン一 3—ァミン （CAS登録番号： 214699-65-7) 、 2—クロロー 7—ェチル一6, 7， 8, 9—テトラヒドロー 5 H—ピリ ド [2, 3— d] ァゼピン一 3—ァミン （CAS登録番号： 200811-71-8) 、 5, 6— ジクロロー 2— [ (2 S) 一 1—メチルピロリジン一 2—ィル] フロ [3, 2— b] ピリジン （CAS登録番号： 188056- 41 - 9) 、 3—プロモ一 5—メチ ル— 1, 6 _ナフチリジン一 2—ァミン （CAS登録番号： 147293- 26- 3) 、 '2， 3—ジクロロー 6, 7—ジヒドロー 5 H—シクロペンタ [b] ピリジン —4—ァミン （CAS登録番号： 142425 - 91-0) 、 2—クロロー 6， 7—ジヒ ドロー 5 H—シクロペンタ [b] ピリジン一 3, 4—ジァミン （CAS登録番 号： 142425- 82 - 9) 、 2—クロ口キノリン一 3—ァミン （CAS 登録番号： 116632-54-3) 、 6， 7—ジクロロピリ ド [2， 3-b] ピラジン （CAS登 録番号： 115121 - 23 - 8)、 1—メ トキシィソキノリン一 3， 4—ジァミン（CAS 登録番号： 110128 - 59—1) 、 4， 6, 7—トリクロ口一 3—メチルー 2 , 3— ジヒドロフロ [3， 2— c] ピリジン （CAS登録番号： 81706 - 97-0) 、 5， 7, 8—トリクロロー 3， 4ージヒドロー 2 H—ピラノ [3, 2- c] ピリ ジン （CAS登録番号： 81706- 86- 7) 、 2， 3—ジクロロー 7—フエニルチェ ノ [2， 3-b] ピラジン （CAS登録番号： 67718- 23- 4) 、 4—クロ口イソ キノリン一 3—ァミン（CAS登録番号： 66729- 00 - 8)、 5， 6—ジクロロ [1, 3] チアゾロ [4， 5-b] ピラジン （CAS登録番号： 66490 - 66- 2) 、 6, 7—ジクロロー 4—メチルー 3， 4—ジヒドロ一 2 H—ビラジノ [2, 3— b] [1, 4] ォキサジン （CAS登録番号： 63880-12 - 6) 、 5, 6—ジクロ 口一 4—メチル一2, 3—ジヒドロ一 1 H—ピロ口 [2, 3— b] ピリジン (CAS登録番号： 59558-39-3) 、 2， 3 , 5， 6， 8—ペンタクロロイミダ ゾ [1, 2— a] ピラジン （CAS登録番号： 57948- 42- 2) 、 1, 5—ナフチ リジン一 2， 3—ジァミン （CAS登録番号： 50786- 31- 7) 、 3—プロモイソ キノリン一 4ーァミン （CAS登録番号： 40073 - 37-8) 、 2, 3—ジクロロピ リ ド [3, 4— b] ピラジン （CAS登録番号： 35251-99- 1) 、 2, 3—ジク ロロピリ ド [2， 3— b] ピラジン （CAS登録番号： 25710- 18- 3) は公知で あな。
本明細書中の各反応において、 加熱を伴なう反応は、 当業者にとって明ら かなように、 水浴、 油浴、 砂浴またはマイクロウエーブを用いて行なうこと ができる。 一
'本明細書中の各反応において、 適宜、 高分子ポリマー （例えば、 ポリスチ 'レン、 ポリアクリルアミ ド、 ポリプロピレン、 ポリエチレングリコール等) に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 常 圧下または減圧下における蒸留、 シリ力ゲルまたはケィ酸マグネシウムを用 いた高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 イオン交換樹 月旨、 スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィ^"または洗浄、 再 結晶などの方法により精製することができる。 精製は各反応ごとに行なって もよいし、 いくつかの反応終了後に行なってもよい。
本明細書中のポリスチレン樹脂を用いた反応においては、 反応生成物は通 常の精製手段、 例えば、 溶媒 （N, N—ジメチルホルムアミ ド、 塩化メチレ ン、 メタノール、 テトラヒ ドロフラン、 トルエン、 酢酸 Zトルエン等） で、 複数回洗浄することにより精製することができる。 圆活性 3
実施例記載以外の薬理試験として、 例えば以下に示す方法がある。 以下に 示す方法により本発明化合物のィンビトロ （in vitro) でのケモカインレセプ ター （特に CCR4および//または CCR 5) 拮抗作用を証明することがで き、 また、 インビボ （in vivo) での有効性を確認することができる。
例えば、 CCR 4アンタゴニストをスクリーニングする系として、 例えば C C R 4が G蛋白共役 7回膜貫通型受容体であることから、 MDCおよび T AR C等が C C R 4を介して誘導する細胞内 C aイオン濃度の一過性上昇に 対する抑制効果を測定する.系が実施可能である。 また、 WO02/30357号パン フレット、 WO02/30358号パンフレット、 WO02/94264号パンフレットに記 載された方法、 またはそれに準ずる方法によっても CCR4拮抗作用を証明 することができ、 前記の方法はスクリーニング法として用いることも可能で ある。 また、 ここに例示した公報には、 動物を用いた実験方法も記載されて おり、 前記の方法またはそれに準ずる方法によって CCR 4アンタゴ -スト のインビボ （in vivo) モデルでの有効性を確認することができる。
' また、 CCR 5アンタゴニストをスクリーユングする系として、 例えば WO01/40227号パンフレツト、 WO02/74770号パンフレツトに記載された方 法、 またはそれに準ずる方法によって CCR 5拮抗作用を証明することがで き、 前記の方法はスクリーニング法として用いることも可能である。
[毒性]
本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、 医薬として使用するために 十分安全であると判断できる。
[医薬品への適用]
ヒトを含めた動物、 特にヒトにおいて、 一般式 （I) で示される本発明化 合物は、 ケモカインレセプター拮抗作用を有することから、 ケモカインレセ プターが関与する疾患、 すなわちケモカインレセプター介在性疾患である、 炎症，アレルギー性疾患 [例えば、 全身性炎症反応症候群 （S I RS) 、 了 ナフイラキシーあるいはアナフィラキシー様反応、 アレルギー性血管炎、 移 植臓器拒絶反応、 肝炎、 腎炎、 腎症、 瞵炎、 鼻炎、 関節炎、 炎症性眼疾患 （例 えば、 結膜炎等） 、 炎症性腸疾患 （例えば、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 好 酸球性胃腸症等） 、 脳 ·循環器系疾患 （例えば、 動脈硬化症、 血栓症、 虚血 ノ再灌流障害、 再狭窄、 梗塞等） 、 呼吸器系疾患 （例えば、 急性呼吸窮迫症 候群 （A R D S ) 、 喘息、 肺線維症、 アレルギー性気管支肺ァスペルギルス 症等） 、 皮膚疾患 （例えば、 皮膚炎 （例えば、 アトピー性皮膚炎、 乾癬、 接 触皮膚炎、 湿疹、 奪麻疹、 搔痒症等） 等） 、 自己免疫性疾患 （例えば、 多発 性硬化症、 慢性関節リウマチ、 全身性エリテマトーデス、 I型糖尿病、 糸球 体腎炎、 シエーダレン症候群等） 等] 、 代謝 ·内分泌系疾患 [例えば、 糖尿 病等] 、 癌疾患 [例えば、 悪性新生物 （例えば、 白血病、 癌および癌転移等） 等] 、 感染症 [例えば、 ウィルス性疾患 （例えば、 ヒト免疫不全ウィルス感 染症、 後天性免疫不全症候群、 S A R S等） 等] 等に対する予防および/ま たは治療剤として有用であると考えられる。
'また、 一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 生体内、 特に血液中の T 'N F 量を調節する作用、 すなわち T N F ひ調節作用、 より具体的には T N F α産生抑制作用を有し、 またケモカインレセプターを発現するェフエクタ 一細胞の機能 （例えば、 遊走等） を阻害する作用、 すなわちエフェクター細 胞の機能阻害作用を有することから、 T N F αの関与が示唆される疾患ゃェ フエクタ一細胞の関与が示唆される疾患、 特に上記した疾患群等の予防およ ぴ/または治療剤として有用であると考えられる。
一般式 （I ) で示される化合物またはその塩は、
1 ) その化合物の予防および Ζまたは治療効果の補完および/または増強、
2 ) その化合物の動態 ·吸収改善、 投与量の低減、
および/または
3 ) その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、 併用剤と して投与してもよい。 また、 併用する他の薬剤の （1 ) 予防および Zまたは治療効果の補完およ び/または増強、 （2 )動態 ·吸収改善、投与量の低減、および/または（3 ) 副作用の低減のために本発明化合物を組み合わせて、 併用剤として投与して あよい。
一般式 （I ) で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両 成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、 また別々の製剤にして投与 する形態をとつてもよい。 別々の製剤にして投与する場合には、 同時投与お よび時間差による投与が含まれる。 また、 時間差による投与は、 一般式 （I ) で示される化合物を先に投与し、 他の薬剤を後に投与してもよいし、 他の薬 剤を先に投与し、 一般式 （I ) で示される化合物を後に投与してもかまわな い。 それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、 予防および/または治療効果を奏する疾患は特に限定 されず、 一般式 （I ) で示される化合物の予防および Zまたは治療効果を補 完および/または増強する疾患 あればよい。
'一般式 （I ) で示される化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。 ' 他の薬剤は、 任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、 一般式 （I ) で示される化合物の予防および Zまたは治療効果を捕 完ぉよび または増強する他の薬剤には、 上記したメカュズムに基づいて、 現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。 例えば、 一般式 （I ) で示される化合物のアトピー性皮膚炎に対する予防 および Zまたは治療効果に対して補完および/または増強するための他の薬 剤としては、例えば、 ステロイド薬、 非ステロイド系抗炎症薬 （nonsteroidal anti-inflammatory drug： NSAID) 、 免疫抑制薬、 プロスタグランジン類、 抗アレルギー薬、 メディエーター遊離抑制薬、 抗ヒスタミン薬、 代謝促進作 用薬 （フオルスコリン製剤等） 、 ホスホジエステラーゼ阻害薬、 ケモカイン 拮抗薬等が挙げられる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物のアレルギー性結膜炎に対する予防 および zまたは治療効果に対して補完および zまたは増強するための他の薬 剤としては、 例えば、 ロイコトリェン受容体拮抗薬、 抗ヒスタミン薬、 メデ イエ一ター遊離抑制薬、 非ステロイ ド系抗炎症薬、 プロスタグランジン類、 ステロイ ド薬、 一酸化窒素合成酵素阻害薬、 ケモカイン拮抗薬等が挙げられ る。
一般式 （I) で示される本発明化合物のアレルギー性鼻炎に対する予防お よび/または治療効果に対して補完および/または増強するための他の薬剤 としては、 例えば、 抗ヒスタミン薬、 メディエーター遊離抑制薬、 トロンボ キサン合成酵素阻害薬、 ト Pンボキサン A2受容体拮抗薬、 ロイコトリェン受 容体拮抗薬、 ステロイ ド薬、 アドレナリン受容体刺激薬、 キサンチン誘導 体、 抗コリン薬、 プロスタグランジン類、 一酸化窒素合成酵素阻害薬、 β2Τ ドレナリン受容体刺激薬、 ホスホジエステラーゼ阻害薬、 ケモカイン拮抗薬 等が挙げられる。
一般式 （I) で示される化合 の喘息に対する予防および/または治療効 果'に対して補完および/または増強するための他の薬剤としては、 例えば、 気管支拡張薬 （ 2アドレナリン受容体刺激薬、 キサンチン誘導体、 抗コリン 薬等） 、 抗炎症薬 （ステロイド薬、 非ステロイド系抗炎症薬 （nonsteroidal anti-inflammatory dxug： NSAID) 等） 、 プロスタグランジン類、 ロイコ ト リエン受容体拮抗薬、 ホスホジエステラーゼ阻害薬、 ケモカイン拮抗薬、 漢 方薬等が挙げられる。
一般式 （I) で示される化合物の H I V感染または A I D Sの予防および/または治療作用の補完および Zまたは増強のための他の薬剤としては、 例 えば、逆転写酵素阻害薬、 プロテアーゼ阻害薬、 ケモカイン拮抗薬（例えば、 CCR 1拮抗薬、 CCR2拮抗薬、 CCR 3拮抗薬、 CCR4拮抗薬、 CC R 5拮抗薬、 CXCR4拮抗薬等） 、 フュージョン阻害薬、 インテグラーゼ 阻害薬、 H I V— 1の表面抗原に対する抗体、 H I V— 1のワクチン等が挙 げられる。 一般式 （I ) で示される化合物またはそれらの塩の臓器移植拒絶反応の予 防および/または治療作用の補完および/または増強のための他の薬剤とし ては、 例えば免疫抑制薬等が挙げられる。
一般式 （I ) で示される化合物の多発性硬化症に対する予防および Zまた は治療効果の補完および Zまたは増強のための他の薬剤としては、 例えば、 ステロイ ド薬、 インターフェロン、 免疫抑制薬、 ケモカイン拮抗薬、 アルド ース還元酵素阻害薬、 カンナピノイド— 2受容体刺激薬、 副腎皮質刺激ホル モン等が挙げられる。
一般式 （I ) で示される化合物の関節炎または慢性関節リウマチに対する 予防およぴ zまたは治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤と しては、 例えば、 メタ口プロティナーゼ阻害薬、 免疫抑制薬、 ケモカイン拮 薬、 非スァロイド糸 炎 ¾£薬 (nonsteroidal anti-mflammatory drug： NSAID) 、 ステロイド薬、 プロスタグランジン類、 ホスホジエステラーゼ阻 害薬、 カンナビノイド一 2受容 刺激薬、 疾患修飾性抗リウマチ薬 （遅効性 抗リウマチ薬） 、 消炎酵素薬、 軟骨保護薬、 T細胞作用抑制薬、 T N F a阻 '害薬、 I L— 1阻害薬、 I L一 6阻害薬、 インターフェロン γ作動薬または N F - κ Β阻害薬等が挙げられる。
ステロイド薬の外用薬としては、 例えば、 プロピオン酸クロべタゾール、 酢酸ジフロラゾン、 フルオシノニド、 フランカルボン酸モメタゾン、 ジプロ ピオン酸ベタメタゾン、 酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、 吉草酸べタメタゾ ン、 ジフルプレドナート、 プデソ -ド、 吉草酸ジフルコルトロン、 アムシノ ニド、 ハルシノエド、 デキサメタゾン、 プロピオン酸デキサメタゾン、 吉草 酸デキサメタゾン、 酢酸デキサメタゾン、 酢酸ヒドロコルチゾン、 酪酸ヒド 口コルチゾン、 酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、 プロピオン酸デプロド ン、 吉草酸酢酸プレド-ゾロン、 フルオシノ口ンァセトェド、 プロピオン酸 ベクロメタゾン、 トリアムシノロンァセトニド、 ピバル酸フルメタゾン、 プ ロピオン酸アルクロメタゾン、 酪酸クロベタゾン、 プレドエゾロン、 プロピ オン酸ぺク口メタゾン、 フルドロキシコルチド等が挙げられる。
内服薬、 注射剤としては、 例えば、 酢酸コルチゾン、 ヒ ドロコルチゾン、 リン酸ヒドロコノレチゾンナト リゥム、 コハク酸ヒドロコノレチゾンナト リゥム、 酢酸フノレドロコノレチゾン、 プレドニゾロン、 酢酸プレドニゾロン、 コハク酸 プレドニゾロンナトリウム、 プチル酢酸プレドニゾロン、 リン酸プレドエゾ ロンナトリウム、 酢酸ハロプレドン、 メチルプレドニゾロン、 酢酸メチルプ レドニゾロン、 コハク酸メチノレプレドニゾロンナトリウム、 トリアムシノロ ン、酢酸トリアムシノロン、 トリアムシノロンァセトニド、デキサメサゾン、 酢酸デキサメタゾン、 リン酸デキサメタゾンナトリウム、 パルミチン酸デキ サメタゾン、 酢酸パラメサゾン、 ベタメタゾン等が挙げられる。
吸入剤としては、 例えば、 プロピオン酸べクロメタゾン、 プロピオン酸フ ノレチカゾン、 ブデソニド、 フ ニソリ ド、 トリアムシノロン、 S T— 1 2 6 Ρ、 シクレソュド、 デキサメタゾンパロミチオネート、 モメタゾンフランカ ルポネート、 プラステロンスルホネート、 デフラザコート、 メチルプレドュ ゾロンスレプタネート、 メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が '挙げられる。
非ステロイド系抗炎症薬としては、 例えば、 サザピリン、 サリチル酸ナト リウム、 アスピリン、 アスピリン 'ダイアルミネート配合、 ジフル二サル、 インドメタシン、 スプロフェン、 ゥフエナマート、 ジメチルイソプロピルァ ズレン、 ブフエキサマク、 フエノレビナク、 ジクロフエナク、 トノレメチンナト リウム、 クリノリル、 フェンブフェン、 ナプメ トン、 プログルメタシン、 ィ ンドメタシンプアルネシル、 ァセメタシン、 マレイン酸プログルメタシン、 アンフエナクナトリウム、 モフエゾラク、 エトドラク、 イブプロフェン、 ィ ブプロフェンピコノール、 ナプロキセン、 フルルビプロフェン、 フルルビプ 口フェンアキセチル、 ケトプロフェン、 フエノプロフェンカノレシゥム、 チア プロフェン、 ォキサプロジン、 プラノプロフェン、 ロキソプロフエンナトリ ゥム、 アルミノプロフェン、 ザルトプロフェン、 メフエナム酸、 メフエナム 酸ァノレミニゥム、 トノレフエナム酸、 フロクタフェニン、 ケトフエ二ノレプタゾ ン、 ォキシフェンプタゾン、 ピロキシカム、 テノキシカム、 アンピロキシカ ム、 ナパゲルン軟膏、 ェピリゾール、 塩酸チアラミ ド、 塩酸チノリジン、 ェ モルファゾン、 スルピリン、 ミグレニン、 サリ ドン、 セデス G、 アミピロ一 N、 ソルボン、 ピリン系感冒薬、 ァセトァミノフェン、 フエナセチン、 メシ ル酸ジメ トチアジン、シメ トリ ド配合剤、非ピリン系感冒薬等が挙げられる。 免疫抑制薬としては、 例えば、 プロトピック （FK— 506) 、 メ トトレ キサート、 シクロスポリン、 ァスコマイシン、 レフノレノミ ド、 ブシラミン、 サラゾス^/ファピリジン、 シロリムス、 ミコフェレ一トモフエチル等が挙げ られる。
プロスタグランジン類 （以下、 PGと略記する。 ） としては、 PG受容体 ァゴニスト、 PG受容体アンタゴェスト等が挙げられる。
PG受容体としては、 PGE受容体 （EP 1、 EP 2、 EP 3、 E P 4)、 PGD受容体 （DP、 CRTH2) 、 PGF受容体 （FP) 、 P G I受容体 (I P) 、 TX受容体 （TP) 等が挙げられる。
' メディエーター遊離抑制薬としては、 例えば、 トラニラス ト、 クロモグリ ク酸ナトリウム、 アンレキサノクス、 レビリナスト、 イブジラスト、 ダザノ ラスト、 ぺミロラストカリウム等が挙げられる。
抗ヒスタミン薬としては、 例えば、 フマル酸ケトチフェン、 メキタジン、 塩酸ァゼラスチン、ォキサトミド、テルフエナジン、 フマル酸ェメダスチン、 塩酸ェピナスチン、 ァステミゾール、 ェバスチン、 塩酸セチリジン、 べポタ スチン、 フエキソフエナジン、 口ラタジン、 デス口ラタジン、 塩酸ォロパタ ジン、 TAK—427、 ZCR— 2060、 N I P— 530、 モメタゾンフ 口エート、 ミゾラスチン、 BP— 294、 アンドラス ト、 オーラノフィン、 アタリバスチン、 ファモチジン、 ラニチジン、 シメチジン等が挙げられる。 ホスホジエステラーゼ阻害薬としては、 例えば、 PDE4阻害剤である口 リプラム、 シロミラスト （商品名ァリブ口） 、 B a y l 9— 8004、 N I K— 616、 口フルミラスト （BY— 217) 、 シパムフィリン （BRL— 6 1063) 、 ァチゾラム （CP— 80633) 、 SCH— 351 591、 YM- 976、 V- 1 1 294 As PD— 168787、 D— 4396、 I C-485等が挙げられる。
ロイコトリェン受容体拮抗薬としては、 例えば、 プランルカスト水和物、 モンテルカス ト、 ザフィルルカスト、 セラ トロダスト、 MCC- 847、 K CA— 757、 CS— 6 15、 YM— 158、 L— 740515、 CP— 1 95494、 LM- 1484、 RS— 635、 A— 93178、 S— 364 96、 BIIL— 284、 ONO— 4057等が挙げられる。
トロンボキサン A 2受容体拮抗薬としては、 例えば、 セラトロダスト、 ラマ トロパン、 ドミ トロバンカルシウム水和物、 KT- 2 - 962等が挙げられ る。
トロンボキサン合成酵素阻害薬としては、 例えば、 塩酸ォザダレル、 イミ トロダストナトリウム等が挙げられる。
'キサンチン誘導体としては、 例えば、 アミノフィリン、 テオフィリン、 ド 'キソフィリン、 シパムフィリン、 ジプロフィリン等が挙げられる。
抗コリン薬としては、 例えば、 臭化ィプラト口ピウム、 臭化ォキシトロピ ゥム、 臭化フノレトロピウム、 臭化シメ トロピウム、 テミベリン、 臭化チオト 口ピウム、 レノ トロペート （UK— 1 12166) 、 塩酸ォキシブチュン、 塩化べタネコール、 塩酸プロピベリン、 臭化プロパンテリン、 臭化メチルベ ナクチジゥム、 臭化プチルスコポラミン、 酒石酸トルテロジン、 塩化トロス ピウム、 Z— 338、 UK— 1 12166— 04、 KRP— 197、 ダリフ ェナシン、 YM— 905、 臭化メペンゾレート、 臭化ィプラト口ピウムなど が挙げられる。
β 2ァドレナリン受容体刺激薬としては、 例えば、 臭化水素酸フエノテロ一 ル、 硫酸サルブタモール、 硫酸テルブタリン、 フマル酸フオルモテロール、 キシナホ酸サルメテロール、 硫酸イソプロテレノール、 硫酸オルシプレナリ ン、 硫酸クロルプレナリン、 ェピネフリン、 塩酸トリメ トキノール、 硫酸へ キソプレナリンメシル、 塩酸プロ力テロール、 塩酸ッロブテロール、 ッロブ テロール、塩酸ピルプテロール、塩酸クレンプテロール、塩酸マブテロール、 塩酸リ トドリン、バンプテロール、塩酸ドぺキサミン、酒石酸メルァドリン、 AR-C 68397, レボサノレブタモーノレ、 R、 R—フオノレモテロ一ノレ、 K UR— 1246、 KUL - 721 1、 AR— C 89855、 S— 1319等 が挙げられる。
漢方薬としては、 例えば、 小青竜湯、 麻黄湯、 麦門冬湯等が挙げられる。 逆転写酵素阻害薬として、 具体的には、 （1) 核酸系逆転写酵素阻害薬の ジドブジン（商品名：レトロビル）、ジダノシン（商品名：ヴアイデックス）、 ザルシタビン （商品名：ハイビッド） 、 スタブジン （商品名：ゼリット） 、 ラミブジン (商品名：ェピビル） 、 アバ力ビル (商品名：ザィアジェン) 、 アデフォビル、 アデフォビル ジピボキシル、 エントリシタビン （商品名 ： コビラシル） 、 PMPA (商品名にテノフォヴィル） 等、 （2) 非核酸系逆転写 酵素阻害薬のネビラピン （商品名：ビラミューン） 、 デラビ ジン （商品名： 'レスクリプター) 、 エフアビレンツ (商品名：サスティバ、 ストックリン) 、 カブラヴイリン (AG1549) 等が挙げられる。
プロテアーゼ阻害薬として、 具体的には、 インジナビル （商品名：クリキ シバン） 、 リ トナビル （商品名：ノービア） 、 ネルフィナビル （商品名： ビ ラセプト） 、 サキナビル （商品名：インビラーゼ、 フォートベース) 、 アン プリナビル （商品名：エジネラーゼ） 、 口ピナビル （商品名：カレトラ） 、 ティブラナビル等が挙げられる。
ケモカイン拮抗薬としては、 ケモカインレセプターの内因性のリガンド、 またはその誘導体および非ぺプチド性低分子化合物、 またはケモカインレセ プターに対する抗体が含まれる。
ケモカインレセプターの内因性のリガンドとしては、 具体的には、 MI P - l a, MI P— l j3、 RANTES、 SDF— 1 (¾、 SDF_l j3、 MC P— 1、 MCP—2、 MCP— 4、 ェォタキシン （Eotaxin) 、 MDC等が挙 げられる。
内因性リガンドの誘導体としては、 具体的には、 AOP— RANTES、 Me t— SDF— l o;、 Me t_SDF— 1 ]3等が挙げられる。
ケモカインレセプターの抗体としては、 具体的には、 P r o— 140等が 挙げられる。
CCR 1拮抗薬としては、 具体的には WO98/04554号、 WO98/38167号、 WO99/40061 号、 WO00/14086 号、 WO00/14089 号、 WO01/72728 号、 JP2002-179676号、 WO02/036581号、 WO03/013656号、 WO03/035627号、 WO03/035037号に記載された化合物または BX - 471等が挙げられる。
CCR 2拮抗薬としては、具体的には、 WO99/07351号、 WO99/40913号、 WO00/46195 号、 WO00/46196 号、 WO00/46197 号、 WO00/46198 号、 WO00/46199号、 WO00/69432号、 WO00/69815号または Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (2000)に記載された化合物等が挙げられる。
CCR 3拮抗薬としては、具体的には、 DE19837386号、 W099/55324号、
WO99/55330 号、 WO00/04003 号、 WO00/27800 号、 WO00/27835 号、
WO00/27843 号、 WO00/29377 号、 WO00/31032 号、 WO00/31033 号、
WO00/34278 号、 WO00/35449 号、 WO00/35451 号、 WO00/35452 号、
WO00/35453 号、 WO00/35454 号、 WO00/35876 号、 WO00/35877 号、
WO00/41685 号、 WO00/51607 号、 WO00/51608 号、 WO00/51609 号、
WO00/51610 号、 WO00/53172 号、 WO00/53600 号、 WO00/58305 号、
WO00/59497 号、 WO00/59498 号、 WO00/59502 号、 WO00/59503 号、
WO00/62814号、 WO00/73327号または WO01/09088号に記載された化合物 等が挙げられる。
CCR4拮抗薬としては、 具体的には、 WO02/030357号、 WO02/030358 号、 WO02/094264号、 WO03/051870号または WO03/059893号に記載され た化合物等が挙げられる。 CCR 5拮抗薬としては、具体的には、 W099/17773号、 WO99/32100号、 WO00/06085 号、 WO00/06146 号、 WO00/10965 号、 WO00/06153 号、 WO00/21916 号、 WO00/37455 号、 EP 1013276 号、 WO00/38680 号、 WO00/39125 号、 WO00/40239 号、 WO00/42045 号、 WO00/53175 号、 WO00/42852 号、 WO00/66551 号、 WO00/66558 号、 WO00/66559 号、 WO00/66141号、 WO00/68203号、 JP2000309598号、 WO00/51607号、 WO00/51608 号、 WO00/51609 号、 WO00/51610 号、 WO00/56729 号、 WO00/59497 号、 WO00/59498 号、 WO00/59502 号、 WO00/59503 号、 WO00/76933号、 WO98/25 O5号、 WO99/04794号、 WO99/38514号、 Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (2000)に記載された化合物、 TAK- 779、 SCH-351125 (SCH- C)、SCH- 417690 (SCH-D)、UK-427857、 GW 873140A, TAK - 220等が挙げられる。
CXCR4拮抗薬としては、 具体的には、 AMD - 3100、 T- 22、 KEH-1120 または WO00/66112号に記載さ; た化合物等が挙げられる。
'フュージョン阻害薬としては、 具体的には、 T— 20 (pentafuside) 、 T '一 1249等が挙げられる。
インテグラーゼ阻害薬としては、 ェキセチン （Equisetin) 、 テマクラジン (Temacrazine) 、 PL— 2500、 V— 165、 NSC— 618929、 L — 870810、 L一 708906アナログ、 S— 1360、 1838など が挙げられる。
以上の併用薬剤は例示であって、 本発明はこれらに限定されるものではな -ぃ。
代表的な逆転写酵素阻害薬およびプロテアーゼ阻害薬の通常の臨床投与量 は、 例えば、 以下に示すとおりであるが、 本発明はこれらに限定されるもの ではない。
ジドブジン： 100m g力プセル、 1回 200m g、 1日 3回； 300m g錠剤、 1 回 300m g、 1 B 2回； ジダノシン： 25〜200m g錠剤、 1回 125〜200m g、 1日 2回；
ザルシタビン： 0.375m g〜0.75m g錠剤、 1回 0.75m g、 1日 3回； スタブジン： 15〜40m gカプセル、 1回 30〜40m g、 1日 2回；
ラミブジン： 150m g錠剤、 1回 150m g、 1日 2回；
アバ力ビル： 300m g錠剤、 1回 300m g、 1日 2回；
ネビラピン： 200m g錠剤、 1回 200m g、 14日間 1日 1回、その後 1日 2回； デラビルジン： 100m g錠剤、 1回 400m g、 1日 3回；
エフアビレンツ ： 50〜200m gカプセル、 1回 600m g、 1日 1回； ィンジナビル： 200〜400 プセル、 1回 800m g、 1日 3回；
リ トナビル： lOOm gカプセル、 1回 600m g、 1日 2回；
ネルフィナビル： 250m g錠剤、 1回 750m g、 1日 3回；
サキナビル： 200m gカプセル、 1回 l、 200m g、 1日 3回；
アンプレナビル： 50〜； 150m g錠剤、 1回 1、 200m g、 1 日 2回。
疾患修飾性抗リウマチ薬 （遅 l性抗リウマチ薬） としては、 例えば、 金チ ォグルコース、金チオリンゴ酸ナトリゥム、オーラノフィン、ァクタリツト、 'D—ぺ-シラミン製剤、 口ベンザリットニナトリウム、 ブシラミン、 ヒドロ キシクロ口キン、 サラゾスルフアビリジン等が挙げられる。
消炎酵素薬としては、 例えば、 塩化リゾチーム、 プロメライン、 プロナー ゼ、 セラぺプターゼ、 ストレプトキナーゼ ·ストレプトドルナーゼ配合剤等 が挙げられる。
軟骨保護薬としては、 例えば、 ヒアルロン酸ナトリウム、 ダルコサミン、 コンドロイチン硫酸、 多硫酸グリコサミノグリカン等が挙げられる。
一般式 （I ) で示される化合物またはその塩と他の薬剤の重量比は特に限 定されない。 他の薬剤は、 任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよい。 また、 一般式 （I ) で示される化合物またほその塩の予防および Zまたは治 療効果を補完および Zまたは増強する他の薬剤には、 上記したメカ二ズムに 基づいて、 現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも 含まれる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 安全で低毒性であるので、 例え ばヒトゃヒト以外の哺乳動物 （例えば、 ラット、 マウス、 ゥサギ、 ヒッジ、 ブタ、 ゥシ、 ネコ、 ィヌ、 サノレ等） に対して投与することができる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 またはその塩としての薬理学的に 許容される塩、 酸付加塩、 または水和物等、 または一般式 （I ) で示される 化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または 局所的に、 経口または非経口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、.症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人当たり、 一回につき、 1 n gから 1 0 O m gの範囲 で一日一回から数回経口投与される力、または成人一人当たり、一回につき、 0.1 n gから 1 O m gの範囲で一曰一回から数回非経口投与されるか、 または 一日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、 投^量は種々の条件により変動するので、 上記 投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて投与の必要な '場合もある。
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 または一般式 （I ) で示される化 合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、 経口投与のための内服用固形剤、 内服用液剤および、 非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤、 点眼剤、 点 鼻剤、 吸入剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハ^ "ドカプセルおよびソフトカプセル が含まれる。
このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質は そのままか、 または賦形剤 （ラタトース、 マンニトール、 グルコース、 微結 晶セルロース、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセルロース、 ポ リビュルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩壌剤 （繊 維素グリコール酸カルシウム等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常 法に従って製剤化して用いられる。 また、必要によりコーティング剤（白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレ ロースフタレート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆して いてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含さ れる。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤.等を含む。 このような液剤においては、 ひとつま たはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 エタノー ルまたはそれらの混液等） に溶解、 懸濁または乳化される。 さらにこの液剤 は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤 等を含有していてもよい。
非経口投与のための外用剤の剤形には、 例えば、 軟膏剤、 ゲル剤、 タリー ム'剤、 湿布剤、 貼付剤、 リニメント剤、 噴霧剤、 吸入剤、 スプレー剤、 エア ソル剤、 点眼剤、 および点鼻剤等が含まれる。 これらはひとつまたはそれ以 上の活性物質を含み、 公知の方法または通常使用されている処方により調製 される。
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、 または溶融させて調製され る。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、 高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル （アジピン酸、 ミリスチン酸、 パルミ チン酸、 ステアリン酸、 ォレイン酸、 アジピン酸エステル、 ミリスチン酸ェ ステル、 パルミチン酸エステル、 ステアリン酸エステル、 ォレイン酸エステ ル等） 、 ロウ類 （ミツロウ、 鯨ロウ、 セレシン等） 、 界面活性剤 （ポリオキ シエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等） 、 高級アルコール （セタノ ール、 ステアリルアルコール、 セトステアリルアルコール等） 、 シリコン油 (ジメチルポリシロキサン等） 、炭化水素類 （親水ワセリン、 白色ワセリン、 精製ラノリン、 流動パラフィン等） 、 グリコール類 （エチレングリコール、 ジエチレングリコール、 プロピレングリコーノレ、 ポリエチレングリコーノレ、 マクロゴーノレ等）、植物油（ヒマシ油、オリープ油、 ごま油、テレビン油等） 、 動物油 （ミンク油、 卵黄油、 スクヮラン、 スクワレン等） 、水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保湿剤、 保存剤、 安定化剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよ い。
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。 ゲル基剤 は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 低級アルコ ール （エタノール、 イソプロピルアルコール等） 、 ゲル化剤 （カルボキシメ チノレセノレロース、 ヒ ドロキシェチノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレセノレ口 ース、 ェチルセルロース等） 、 中和剤 （トリエタノールァミン、 ジイソプロ パノールアミン等） 、 界面活性剤 （モノステアリン酸ポリエチレングリコー 'ル等） 、 ガム類、 水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるもの単独また は 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を 含んでいてもよい。
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例え ば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製さ れる。 クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 高級脂肪酸エステル、 低級アルコール、 炭化水素類、 多価アルコー ル (プロピレンダリコール、 1 ， 3ーブチレングリコール等) 、 高級アルコ ール （2 —へキシルデカノール、 セタノール等） 、 乳化剤 （ポリオキシェチ レンアルキルエーテル類、 脂肪酸エステル類等） 、 水、 吸収促進剤、 かぶれ 防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。 湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、 練合物とし支持体上に 展延塗布して製造される。 湿布基剤は公知あるいは通常使用されているもの 力 ら選ばれる。 例えば、 増粘剤 （ポリアクリル酸、 ポリビニルピロリ ドン、 アラビアゴム、 デンプン、 ゼラチン、 メチルセルロース等） 、湿潤剤 （尿素、 グリセリン、 プロピレングリコール等） 、 充填剤 （カオリン、 酸化亜鉛、 タ ルク、 カルシウム、 マグネシウム等） 、 水、 溶解補助剤、 粘着付与剤、 かぶ れ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さら に、 保存剤、 抗酸化剤、 着秀剤等を含んでいてもよい。
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、 支持体上に展延塗布し て製造される。 貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選 ばれる。 例えば、 高分子基剤、 油脂、 高級脂肪酸、 粘着付与剤、 かぶれ防止 剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保 存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
' リエメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例 えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物を水、 アルコール （エタノール、 ポリ エチレングリコール等） 、 高級脂肪酸、 グリセリン、 セッケン、 乳化剤、 懸 濁化剤等から選ばれるもの単独または 2種以上に溶解、 懸濁または乳化させ て調製される。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。 噴霧剤、 吸入剤、 およびスプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に 亜硫酸水素ナトリゥムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例え ば塩化ナトリゥム、 タエン酸ナトリゥムあるいはクェン酸のような等張剤を 含有していてもよい。 スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第 2,868,691 号および同第 3，095,355号に詳しく記載されている。
非経口投与のための注射剤としては、 すべての注射剤を含み、 点滴剤をも 包含する。 例えば、 筋肉への注射剤、 皮下への注射剤、 皮内への注射剤、 動 脈内への注射剤、静脈内への注射剤、腹腔内への注射剤、脊髄腔への注射剤、 静脈内への点滴剤等を含む。
非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、 懸濁または乳ィ匕させて用いられる。 溶剤として、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリコ ール、 ポリエチレングリコール、 エタノールのようなアルコール類等および それらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解補助 剤 (ダルタミン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルベート 8 0 (登録商標） 等） 、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これ らは最終工程において滅菌するか無菌操作法によつて調製される。 また無菌 の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無菌の注 射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための点眼剤に iま、 点眼液、 懸濁型点眼液、 乳濁型点眼液、 角時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
' これらの点眼剤は公知の方法に準じて調製される。 例えば、 ひとつまたは それ以上の活性物質を溶剤に溶解、 懸濁または乳化させて用いられる。 点眼 剤の溶剤としては、 例えば、 滅菌精製水、 生理食塩水、 その他の水性溶剤ま たは注射用非水性用剤 （例えば、 植物油等） 等およびそれらの組み合わせが 用いられる。 点眼剤は、 等張化剤 （塩化ナトリウム、 濃グリセリン等） 、 緩 衝化剤 （リン酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム等） 、 界面活性化剤 （ポリソル べート 8 0 (商品名） 、 ステアリン酸ポリオキシル 4 0、 ポリオキシェチレ ン硬化ヒマシ油等） 、 安定化剤 （タエン酸ナトリウム、 ェデト酸ナトリウム 等） 、 防腐剤 （塩ィヒベンザルコユウム、 パラベン等） 等などを必要に応じて 適宜選択して含んでいてもよい。 これらは最終工程において滅菌するか、 無 菌操作法によって調製される。 また無菌の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造 し、 その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して 使用することもできる。
非経口投与のための吸入剤としては、 エアロゾル剤、 吸入用粉末剤又は吸 入用液剤が含まれ、 当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又 は懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、 吸入用液剤の場合には、 防腐剤 （塩化ベンザルコニゥム、 パラべ ン等） 、 着色剤、 緩衝化剤 （リン酸ナトリウム、 酢酸ナトリゥム等） 、 等張 化剤 （塩化ナトリウム、 濃グリセリン等） 、 増粘剤 （カリボキシビュルポリ マー等） 、 吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、 滑沢剤 （ステアリン酸およびその塩等） 、 結合 剤 （デンプン、 デキストリン等） 、 賦形剤 （乳糖、 セルロース等） 、 着色剤、 防腐剤 （塩化ベンザルコユウム、 パラベン等） 、 吸収促進剤などを必要に応 じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器 （アトマイザ一、 ネプライザ一） 力 S使用され、 吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使 '用される。
非経口投与のためその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される直腸内投与のための坐剤、 および膣内投 与のためのペッサリー等が含まれる。
本発明化合物の命名について以下に示す。
本明細書中に用いた化合物名は、 一般的に I U P A Cの規則に準じて命名 を行なうコンピュータプログラム、 ACD ame (登録商標、バージョン 6.00、 Advanced Chemistry Development Inc.社製） を用いて命名したものである。 例えば、 環 Aがフエニル基、 Jが一〇一C H2—、 環 Dが 5—ブロモ一2 , 3 —置換ピリジン環、 Gがー NH S 02—、 環 Bが 4一メチルフエ二ル基を表わ す化合物、 すなわち、
Figure imgf000148_0001
で示される化合物は、 N— [3— (ベンジルォキシ) 一 5—プロモピリジン —2—ィル] 一 4—メチノレベンゼンスノレホンアミドと命名された。
[発明の効果]
一般式 （I) で示される本発明化合物は、 ケモカインレセプター （特に C CR4および または CC.R 5) 拮抗作用を有することから、 ケモカインレ セプターが関与する疾患、 すなわちケモカインレセプター介在性疾患の予防 および/または治療剤として有用である。 また、 本発明化合物は蛋白存在下 でのケモカインレセプター拮抗作用が強い化合物群である。 発明を実施するための最良の形態
以下、実施例、生物学的実施例および製剤例によって本発明を詳述するが、 '本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィ一による分離の箇所および TLCに示されているカツコ 内の溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わ す。
NMRは、 30 OMHzの1 HNMRの測定値であり、 NMRの箇所に示さ れているカツコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示している。
実施例 1 ： N— (5—ブロモー 3—ヒドロキシピリジン一 2—ィル） 一4— メチノレベンゼンスノレホンァミ ド
6一ブロモ [1, 3] ォキサゾロ [4， 5-b] ピリジン一 2 (3H) — オン （Heterocycles, , 2799 (1995) に記載） を 4—メチルベンゼンスルホ ユルク口ライドと反応させ、 さらに水酸化ナトリゥム水溶液で加水分解する ことにより、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。 TLC : R f 0.44 (へキサン：酢酸ェチル- 1 : 1) ；
NMR(d6-DMSO)： δ 2.35, 7.21, 7.34, 7.69, 7.83, 10.10, 10.75。
実施例 2 : Ν— [3— (ベンジルォキシ） 一 5—ブロモピリジン一 2—ィル] 一 4—メチノレベンゼンス /レホンアミド
Figure imgf000149_0001
実施例 1で製造した化合物 （468m g ) のテトラヒ ドロフラン (10m 1 ) 溶 液にベンジノレアルコール （0.16m 1 ) とトリフエ-ルホスフィン （396m g) を加えた。 混合物に 40%ジェチル ァゾジカルボキシレート (657m g ) を 室温で加えた。反応混合物を室温で 4.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。 得られた残渣にメチル t—ブチルエーテルを加え、 固化し、 ろ過し、 乾燥 し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （154m g) を得た。
TLC： R f 0.36 (へキサン：酢酸ェチル =4 : 1) ；
NMR(CDC13)： δ 2.41, 5.04, 7.20, 7.28, 7.36, 7.43, 7.53, 7.89, 8.00。
実施例 2 (1) および 2 (2)
ベンジルアルコールの代わりに相当するアルコール誘導体を用いて、 実施 例 2と同様の操作をし、 以下に示した本発明化合物を得た。
実施例 2 (1) ： Ν- [5—プロモー 3— (ピリジン _ 3—ィルメ トキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 4一メチルベンゼンスルホンアミ ド
' TLC： R f 0.62 (酢酸ェチル） ；
NMR(de-DMSO)： 6 2.34, 5.22, 7.33, 7.45, 7.70， 7.83, 7.93, 8.57, 8.75, 10.48。
実施例 2 (2) ： N- [5—プロモー 3— ( {3- [2- (ジメチルァミノ） エトキシ] 一 4—メ トキシベンジル } ォキシ） ピリジン _2—ィル] 一 4一 メチ /レベンゼンスノレホンアミ ド 性状：アモルファス ；
T L C： R f 0.60 (ク口口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR(de-DMSO)： δ 2.26, 2.33, 2.68, 3.74, 4.04, 5.09， 6.95, 7.03, 7.17, 7.30, 7.56, 7.74, 7.81。
実施例 3 ： Ν— [3— (ベンジ /レアミノ） —5— （トリフルォロメチル） ピ リジン一 2—ィノレ] —4—メチノレベンゼンスノレホンアミド
Ν- [3—ァミノ一 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] -
4一メチルベンゼンスルホンアミ ド （diem.Pliarm.BuIl·, 43， 1696 (1995)記 載と同様の方法により製造した） （100m g) のジメチルホルムアミド （2m 1) 溶液にベンズアルデヒド （134μ 1 ) と酢酸 （1ml) を加えた。 混合物 にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （384m g) 室温でを加えた。 反応 混合物を室温でー晚撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出を した。 抽出物を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 得 られた残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4： 1→2： 1) によって精製した。得られた精製物をエーテルで洗浄し、 'ろ過した。 得られた固体をメタノールで洗浄し、 ろ過し、 乾燥し、 以下の物 性値を有する本発明化合物 (25m g) を得た。
TLC： R f 0.70 (へキサン：酢酸ェチノレ =2 : 1) ；
NMR(de-DMSO)： δ 2.35, 4.40, 6.49, 6.68, 7.33, 7.84, 12.40。
実施例 3 (1) 〜3 (3)
ベンズアルデヒドの代わりに相当するアルデヒド誘導体を用いて、 実施例 3と同様の操作をし、 以下に示した本発明化合物を得た。
実施例 3 (1) ： Ν— [3— [ (3， 4—ジメ トキシベンジル） ァミノ] 一
5 - (トリフルォロメチル) ピリジン一 2—ィノレ] - 4ーメチノレベンゼンス ルホンアミド
T L C： R f 0.68 (へキサン：酢酸ェチノレ = 1 : 1) ；
NMR(de-DMSO)： δ 2.35, 3.67, 3.69, 4.29， 6.54, 6.85， 6.95, 7.33, 7.45, 7.82。
実施例 3 (2) ： 4ーメチルー N— [3- [ (ピリジン一 3—ィルメチル） ァミノ] - 5 - (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ベンゼンスノレ ホンアミ ド
TLC： R f 0.27 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR(de-DMSO)： δ 2.35, 4.45, 6.65, 7.33, 7.47, 7.69, 7.83, 8.43, 8.54。 実施例 3 (3) ： Ν- [3- ( {3- [2- (ジメチルァミノ） エトキシ] —4—メ トキシベンジル } ァミノ） - 5 - (トリフルォロメチル) ピリジン - 2—ィル] 一 4ーメチノレベンゼンスノレホンアミド
TLC： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール：アンモ-ァ水 =80 : 10 : 1) ；
NMR(de-DMSO)： δ 2.32, 2.65, 3.20, 3.73, 4.16, 4.26, 6.21, 6.54, 6.92, 7.04, 7.27， 7.43, 7.79。
実施例 4 ： Ν- [2— { [ (4了メチルフエニル) スルホュル] アミノ} ― 5 - (トリフルォロメチル） ピリジン一 3—ィル] ベンズアミド
' Ν- [3—アミノー 5— (トリフノレオロメチノレ) ピリジン一 2—ィル] ―
4一メチ/レベンゼンスノレホンアミ ド (109m g) のテトラヒ ドロフラン (lm 1 ) とピリジン (lml) 溶液に室温でベンゾイルク口ライド （50μ 1 ) を 加えた。 反応混合物を室温で 3時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 抽出物を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。得られた残渣を酢酸ェチル：エーテル =1 ： 2で固化し、 ろ過し、
-乾燥し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （81m g) を得た。
TLC： R f 0.36 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
NMR(de-DMSO)： 5 2.36, 7.38, 7.60, 7.90, 7.98, 8.29, 9.88, 11.31。
実施例 4 (1) ： 3， 4ージメ トキシー N— [2- { [ (4一メチルフエ二 ル） スルホニル] アミノ} - 5 - (トリフルォロメチル） ピリジン一 3—ィ ノレ] ベンズアミ ド ベンゾイルク口ライドの代わりに 3， 4ージメ トキシベンゾイルク口ライ ドを用いて、 実施例 4と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合 物を得た。
TLC： R f 0.42 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR(de-DMSO)： δ 2.36， 3.82, 3.85， 7.14, 7.37, 7.53, 7.89, 8.27, 9.76。 実施例 5 ： Ν— （3—ブロモー 5—メチルビラジン一 2—ィル） 一3—クロ ロー 2—メチノレベンゼンスノレホンアミ ド
3—プロモー 5—メチルビラジン一 2—ァミンと 3—クロロ一 2—メチル ベンゼンスルホユルク口ライドをスルホンアミ ド化反応に付し、 以下の物性 値を有する標題化合物を得た。
TLC： R f 0.58 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR(de-DMSO)： δ 2.36, 2.66, 7.41, 7.72, 7.91, 8.08, 11.29。
実施例 6 ： 3—クロロー Ν— [3 - ( {4—クロ口一 3— [ (1ーメチルビ ペリジンー4一ィル） メトキシュべンジル } ォキシ） 一5—メチルビラジン —2—ィル] 一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000152_0001
{ 4一クロ口一 3— [ ( 1—メチルビペリジン一 4—ィル) メトキシ] フ 'ェニル } メタノール (86m g ) のジォキサン (lml) 溶液に 60%水素化 ナトリウム （27mg) を室温で加えた。 混合物を室温で 1時間撹拌した。 混 合物に実施例 5で製造した化合物 (100m g) の 1， 4一ジォキサン（lml) 溶液を加えた。 反応混合物を 90°Cで 2時間撹拌した。 反応混合物に水を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を水で洗浄し、 飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣に酢酸ェチルを加え、 超音波で洗浄し、 ろ過し、 乾燥し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （76 mg) を得た。
性状：粉末；
T LC： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10： 1 ) ；
NMR(de-DMSO)： δ 1.61, 1.97, 2.26, 2.62, 2.73, 2.96, 3.36, 3.95, 5.34, 7.08, 7.30, 7.38, 7.42, 7.58, 7.68, 7.93。
実施例 6 (1) および 6 (2)
3—クロ口一 2—メチノレべンゼンスノレホニノレク口ライドおよび 2—クロ口 ベンゼンススレホニノレクロライドと { 4—クロロ一 3— [ (1ーメチノレピペリ ジン一 4—ィル） メ トキシ] フエュル } メタノールおよびキノリン一 2—ィ ルメタノールを用いて、 実施例 5→実施例 6と同様の操作をし、 以下に示し た本発明化合物を得た。
実施例 6 (1) ： 2_クロ口一 Ν— [3— ( {4_クロロー 3— [ (1—メ チルピペリジン一 4—ィル) メ トキシ] ベンジル } 才キシ) —5—メチルビ ラジン一 2—ィノレ] 一 2—メチノレベンゼンスノレホンアミ ド
性状：粉末；
TLC： R f 0.17 (クロロホノレム：メタノール =10： 1) ；
NMR(de-DMSO)： δ 1.61, 1.98, 2.26, 2.73, 2.96, 3.33, 3.96, 5.34, 7.09, 7.30, 7.42, 7.50, 7.58, 7.60, 8.05。
実施例 6 (2) ： 3—クロロー 2—メチル _Ν_ [5—メチル一3— （キノ リン一 2—ィルメ トキシ) ピラジン一 2—ィル] ベンゼンスルホンアミド 性状：粉末；
TLC： R f 0.69 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR(de-DMSO)： δ 2.22, 2.65, 5.62, 7.37, 7.69, 7.98, 8.41, 11.20。
実施例 7 ： 2—クロロ一 Ν— ( 3—クロ口キノキサリン一 2—ィル) ベンゼ ンスノレホンアミド
2, 3—ジクロロキノキサリン （275m g) と 2—クロ口ベンゼンス /レホン アミド （264m g) をジメチルホルムアミド （4ml) 溶液中、 炭酸カリウム (625m g ) 存在下、 90 °Cで 3時間加熱した。 反応混合物に水および塩酸を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 濃縮し、 以下の物性値を有する標題化合物 (493m g) を得 た。
TLC： R f 0.58 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR(de-DMSO)： 6 7.64, 8.27。
実施例 8 ： 2—クロ口一 N— [3— ( {3- [2- (ジメチルァミノ） エト キシ] —4ーメ トキシべ ^ジ^ ォキシ） キノキサリン一 2—ィノレ] ベンゼ ンスノレホンアミ ド
Figure imgf000154_0001
実施例 7で製造された化合物と {3— [2— (ジメチルァミノ) エトキシ] _4ーメ トキシフエ二ル} メタノールを用いて実施例 6と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
性状：粉末；
TLC： R f 0.55 (クロ口ホルム：メタノール =9： 1) ；
NMR(de-DMSO)： δ 2.82, 3.41, 3.78, 4.28, 5.34, 7.03, 7.15, 7.35, 8.21。 •実施例 9 ： 3—二トロ一 2— (ピリジン一 3—ィルメ トキシ） 一 5— (トリ フルォロ） ピリジン
実施例 1で製造した化合物の代わりに 3—アミノー 5— （トリフルォロメ チル) ピリジン一 2—オールとベンジルアルコールの代わりにピリジン一 3 —ィルメタノールを用いて、 実施例 2と同様の操作をし、 以下の物性値を有 する標題化合物を得た。 TLC : R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノール =10 : 1) ； NMR(de-DMSO)： δ 5.29, 7.39, 7.80, 8.51, 8.65, 8.71, 9.14。
実施例 10 : 2— (ピリジン一 3—ィルメ トキシ） 一5— (トリフルォロメ チル) ピリジン一 3—ァミン
実施例 10で製造した化合物 (199m g) のエタノール (4ml ) と水 （2 m 1 ) の混合溶液に、 50°Cでハイドロサノレフアイトナトリウム （927m g) を加えた。反応混合物を 50°Cで 30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を飽和贪塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 濃縮し、 以下の物性値を有する標題化合物 （77m g) を得た。 TLC： R f 0.63 (クロ口ホルム：メタノール =9： 1 ) ；
NMR(CDC13)： δ 4.49, 5.18, 6.57, 7.14, 7.30, 7.67, 8.61。
実施例 11 ： 3—クロロー 2—メチル一Ν— [2- (ピリジン一 3 _ィルメ トキシ） - 5 - (トリフルォロメ トキシ) ピリジン一 3—ィル] ベンゼンス ルホンアミド
Figure imgf000155_0001
実施例 10で製造した化合物と 3—クロ口一 2—メチルべンゼンスルホ二 ルクロライドを用いて、 実施例 5と同様の操作をし、 以下の物性値を有する 本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.79 (クロ口ホルム：メタノール =9： 1) ；
NMR(d6-DMSO)： δ 2.62, 5.13, 7.33, 7.51, 7.70, 7.76, 8.47, 10.41。
実施例 12 : 3- (フエエルェチュル) - 5 - (トリフルォロメチル） ピリ ジン一 2—ァミン
3—ブロモー 5— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ァミン (Bio. Org. Med. Chem., 9， 1715 (1999)に記載された化合物） （163m g ) のトリェチル ァミン (1.5m 1 ) 溶液にアルゴン雰囲気下、 ェチュルベンゼン (82 μ 1 ) 、 二塩化ビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （43mg) 、 臭化銅 （14 mg) を加えた。 反応混合物を 60°Cで一晩撹拌した。 反応混合物に水を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1) によって精製し以下の物性値を有す る標題化合物 （26m g) を得た。
TLC ： R f 0.42 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) ；
NMR(de-DMSO)： 6 7.13, 7.42, 7.68, 7.90, 8.28。
実施例 1 3 ： 4—メチルー N— [3— （フエニルェチュル） 一5— （トリフ ゾレオロメチノレ） ピリジン一 2—ィノレ] ベンゼンスノレホンアミ ド
実施例 12で製造された化合物と p -トルエンスルホユルク口ライドを用 いて、 実施例 5と同様の操作をレ、 以下の物性値を有する本発明化合物を得 た。
'T L C ： R f 0.41 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) ；
NMR(d6-DMSO)： δ 2.37, 7.39, 7.49, 7.67, 7.95, 8.30, 8.51, 11.21。
実施例 14 ： Ν- [3 - ( {4—クロ口一 3— [ (1ーメチルビペリジン一 4一ィル） メ トキシ] ベンジル } 才キシ) 一 5—メチルビラジン一 2 fル] —4—メチノレベンゼンスノレホンアミ ド
Figure imgf000156_0001
N- (3—ブロモ一 5—メチノレピラジン一 2—^ ル） 一 4—メチノレべンゼ ンスルホンアミド （WO04/007472号の参考例 3記載の化合物） と {4一クロ ロー 3— [ (1—メチルビペリジン一 4—ィル） メ トキシ] フエ二ル} メタ ノールを用いて、 実施例 6と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化 合物を得た。
性状：粉末；
T L C： R f 0.26 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (de-DMSO) :81.65, 1.97, 2.26, 2.34, 2.72, 2.98， 3.39, 3.98， 5.33, 1.11 7.32, 7.34, 7.43, 7.63, 7.82, 10.35。
実施例 14 (1) 〜： L 4 (7)
N— (3—プロモー 5—メチルビラジン一 2—ィル） 一 4—メチルベンゼ ンスルホンアミ ドの代わりに、 相当するブロモ化合物と {4—クロ口一 3— [ (1—メチルビペリジン一 4—ィル） メ トキシ] フエ-ル} メタノールの 代わりに、 相当するアルコール化合物を用いて、 実施例 14と同様の操作を し、 以下に示した標題化合物を得た。
実施例 14 (1) ： N— [3— {4一クロロー 3— [ (1—メチルビペリ ジンー4一ィル） メ トキシ] ベンジル } ォキシ） 一5—メチルビラジン一 2 —ィル] 一 2— （トリフルォロメチル） ベンゼンスノレホンァミ ド
性状：粉末；
TLC： R f 0.31 (クロ口ホルム：メタノール =10 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) :61.63, 1.95, 2.28， 2.72, 2.96, 3.35, 3.97, 5.34, 7.09, 7.31, 7.42, 7.61, 7.82, 7.93, 8.210
実施例 14 (2) ： 3—クロ口一 2—メチルー N— {5—メチノレ一 3— [ (2 —メチルー 1， 2, 3， 4—テトラヒドロ一 7—イソキノリニル） メ トキシ] 一 2—ピラジュノレ } ベンゼンスノレホンアミド
性状：粉末；
T L C： R f 0.56 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1 ) ；
NMR (de-DMSO) :52.17, 2.52, 2.89, 3.79, 5.25, 7.15， 7.28, 7.33, 7.54, 7.87c 実施例 14 (3) ： N— [5—ブロモ一3— ( {4—クロロー 3— [ (1一 メチル一 4 -ピぺリジエル） メ トキシ] ベンジル } ォキシ） 一 2—ピラジ ノレ] — 4ーメチノレべンゼンスノレホンアミド
性状：粉末；
TLC： R f 0.17 (クロ口ホノレム：メタノ一ノレ = 10 : 1) ；
NMR (de-DMSO)： δ 1.62, 1.99， 2.35, 2.73, 2.96, 3.97, 5.33, 7.13, 7.34, 7.45 7.83, 7.92。
実施例 14 (4) ： Ν— [3— （ {4一クロ口 _ 3— [ (1—メチノレ _ 4一 ピペリジニル） メ トキシ] ベンジル } 才キシ) —2—ピラジュル] —4ーメ チノレベンゼンスノレホンァミ .ド
T L C： R f 0.24 (クロ口ホルム：メタノール =10 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) :51.65， 2.03, 2.35, 2.49, 2.71, 2.97， 3.97, 5.36, 7.10, 7.32: 7.36, 7.43, 7,74， 7.86, 10.56。
実施例 14 (5) ： 3—クロ口一N— { 3 - [ (3， 5 _ジメチルー 1—フ ェ-ルー 1 H—ピラゾール一4了ィル） メ トキシ] —5—メチル一2—ビラ ジニル } - 2—メチノレべンゼンス /レホンァミ ド
性状：粉末；
TLC： R f 0.31 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (de-DMSO) ： 52.26, 2.28, 2.35, 2.61， 5.21, 7.45, 7.66, 7.93, 11.00。 実施例 14 (6) ： 3—クロ口一 2—メチル一N— { 5—メチルー 3— [ (2 —フエ-ルー 1, 3—チアゾールー 4—ィル） メ トキシ] 一 2—ピラジュル} ベンゼンスノレホンアミ ド
性状：アモルファス ；
TLC： R f 0.76 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (de-DMSO) ： 62.30, 2.62, 5.50, 7.38, 7.51， 7.67, 7.93, 11.17。
実施例 14 (7) ： tert—プチノレ 7— { [ (6—ブロモー 3— { [ (4ーメ チルフエュル） スルホニル] アミノ} —2—ピラジュル） 才キシ] メチル } —3, 4—ジヒドロー 2 (1 H) ーィソキノリンカルボキシレート 性状：アモルファス；
TLC： R f 0.78 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (de-DMSO) :51.42, 2.35, 2.77, 3.54, 4.50, 5.30， 7.18, 7.34, 7.84, 7.92,
11.06。
実施例 15 ： N— [5—プロモー 3— （1， 2， 3， 4ーテトラヒドロ一 7 —イソキノリュノレメ トキシ） 一 2—ピラジュノレ] 一 4ーメチノレべンゼンスル ホンアミ ド 塩酸塩
実施例 14 (7) で製造した化合物 （450m g) を 4 m o 1 Z L塩化水素一酢 酸ェチル （20ml) に氷冷下加えた。 混合物を室温で 45分間撹拌した。 反 応液をメタノールで希釈し、 ジェチルエーテル (225m L) にあけ撹抨した。 析出した粉末をろ取し、乾燥し、以下の物性値を有する標題化合物（360rag) を得た。
TLC： R f 0.11 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (de-DMSO) :52.38, 3.04, 3.36, 4.25, 5.37,.7.24, 7.37, 7.86, 7.91, 9.74。 実施例 16 ： N— [5—クロ口— 3— ( { 3― [2 - (ジメチルァミノ) ェ 'トキシ] 一 4—メ トキシベンジル } 才キシ) 一 2—ピリジニル] —4—メチ ノレベンゼンスノレホンアミド
Figure imgf000159_0001
6—クロ口 [1, 3] ォキサゾロ [4, 5— b] ピリジン一 2 (3H) — オン、 4一メチルベンゼンスルホユルク口ライド、 { 3― [2 - (ジメチノレ ァミノ） エトキシ] —4—メ トキシフエ二ル} メタノールを用いて、 実施例 1→実施例 2と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。 性状：粉末； TLC : R f 0.31 (酢酸ェチル：メタノール： トリェチルァミン = 20： 2 ： 1) ；
NMR (CDCls) ： 62.36, 2.39, 2.80, 3.88, 4.13, 4.94, 6.90, 7.06, 7.26, 7.78, 7.98。
実施例 16 (1) : 3—クロ口一 Ν— [5—クロロー 3— ( {3— [2- (ジ メチルァミノ） エトキシ] —4ーメ トキシベンジル } ォキシ） 一2—ピリジ ニル] ― 2—メチルベンゼンスルホンァミ ド
4—メチノレベンゼンスノレホニノレクロライドの代わりに、 3—クロロー 2— メチルベンゼンスルホニ クロライドを用いて、 実施例 16と同様の操作を し、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状： ァモルファス ；
TLC ： R f 0.32 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (de-DMSO) :62.60, 2.99, 3.75, 4.13, 5.08, 5.73, 6.96, 7.04, 7.20, 7.30,
7.38― 7.42, 7.54, 7.58, 7.89。 一
実施例 1 7 ： N— [2— { [ (4—メチルフエュル） スルホュル] アミノ} '一 5— (トリフノレ才ロメチノレ) ピリジン一 3—ィノレ] ニコチンアミ ド
N— [3—ァミノ一 5— （トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] - 4—メチノレベンゼンスノレホンアミ ドとピリジン一 3—カノレポ-ノレ クロライ ドを用いて、 実施例 4と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物 を得た。
T L C ： R f 0.36 (クロ口ホルム ： メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (de-DMSO) ： δ 2.36, 7.37, 7.61, 7.90, 8.24， 8.34, 8.80, 9.15, 10.10, 11.18。
[生物学的実施例]
一般式 （I) で示される本発明化合物が、 ケモカインレセプター拮抗作用 を有すること （例えば、 C C R 4拮抗作用およびノまたは C C R 5拮抗作用 を有すること等） 、 エフェクター細胞の機能を阻害すること、 TNFひ調節 作用を有すること、 並びに動物を用いた病態モデ で有効性を示すことは、 例えば、 以下の実験によって証明された。
全体の操作は、 基本的な生物学的手法に基づき、 常法となっている方法を 活用した。 また、 本発明の測定方法は、 以下のように、 本発明化合物を評価 するために、 測定精度の向上および Ζまたは測定感度の改良を加えたもので ある。 以下に詳細な実験方法を示す。
生物学的実施例 1 ： MD C刺激 C aィオン上昇に対する作用
[1-1 ： ヒト CCR4遺伝子の単離]
ヒト骨髄細胞 cDNAは、 Marathon cDNA amplification kit (Clontech) を用いて作製した。 PCRプライマーである hCCR4XbaI-Fl (配列番号 1) および hCCR4XbaI- R1 (配列番号 2) は、 GenBankX85740の配列に基き設 " しに。
ヒト骨髄細胞 c DNAを鎊型として、 ExTaq (Takara) を用いて、 PCR 反応 （95°Cで 2分→ [95°Cで 30秒、 60°Cで 45秒、 72°Cで 1分] X'35回） を行なった。 増幅した PCR産物を、 1%ァガロースゲル電気泳 '動後、 QIAquick Gel Extraction Kit (QIAGEN) を用いて精製し、 制限酵素 Xb a Iで切断した。切断した断片を、発現ベクター pEF- BOS-bsr (Nucleic Acid Research, 1990年、 第 18卷、 第 17号、 p.5322) に DNA Ligation Kit Ver.2 (Takara) を用いて連結し、 大腸菌 DH 5 aを形質転換した。 このプラ スミド pEF- BOS- Tsr/hCCR4を調製し、 D N A配列を確認した。
[1-2 ： CHO細胞の培養]
CHO—d h f r (—）は、 Ham， s F _ 12 (ゥシ胎児血清（ 10 %)、 ペニシリン （l O OUZmL) 、 ストレプトマイシン （l O O/i gZuiL) 含有） を用いて培養した。 また、 形質導入した細胞は、 上記にプラストサイ ジン （5/z gZmL) を添カ卩し、 培養した。
[1-3 ： CHO細胞への形質導入]
DMRIE-C reagent (Gibco BRL) を用いて、 プラスミ ド pEF - BOS - bsr/hCCR4 を CHO- dhfr (-)細胞に形質導入した。 48時間後、 5/i gZm Lのブラストサイジンを含む培地に交換して選択を行ない、 安定過剰発現細 胞を樹立した。
[1 -4： CCR4を介した MD Cの作用 (MD Cの C aィオン一過性上昇誘 導活性） に対する阻害実験]
樹立したヒト CCR4安定過剰発現 CHO細胞 （CCR4ZCHO細胞） を、 Ham's F- 12培地および FB S (10%) に懸濁し、 96穴プレートに 3.0X 104細胞/穴となるように捲き込んだ。 37°Cで 1日培養した後、培養 上清を除去して、 Ham's F - 12培地（Fura-2AM (5 μΜ) 、 Probenecid (2.5 mM)および HE P E S (20 mM； p H7.4)含有） を 80 /x L/穴添加し、 遮光状態で、 37°Cで 1時間ィンキュベートした。 1 XHanksHEPES ( 20 mM; p H7.4) 溶液で 2回洗浄した後、 B S Aを含有したまたは含有しない 1 XHanksHEPES溶液を 100 μ L/穴添加した。 この Fura-2AMを取り 込んだ C C R 4 ZC HO細胞に対して、 試験化合物のジメチルスルホキシド 溶液 （ 10 1 ) を添加後 3分経過時に、 1 XHanksHEPES ( 20 mM； p H7.4) 溶液で希釈した組み換えヒ ト MDC (PeproTecli) を 40μ 1添加し た。 ヒ ト MDCによって誘導される細胞内 C a 2+濃度の一過性上昇を、 96 穴用 Ca2+検出器 （浜松ホトニタス） を用いて測定し、 試験化合物の阻害率 (%) を以下の計算式により算出した。 阻害率 = [(Ec—Ea) /Ec] X 100
Ec： MDCによる Ca2+—過性上昇の測定値、
Ea：試験ィ匕合物を添加した時の MDCによる Ca2+—過性上昇の測定値。 化合物の各濃度における抑制率を計算し、 阻害曲線から抑制率 50%を示 す化合物濃度 （I C50値） を決定した。
その結果、 本発明化合物は、 10 で 50%以上の阻害を示した。 例え ば、 実施例 2 (2) 化合物は、 0.3% BS Α存在下、 I Cco値が 0·23μΜ、 実 施例 6 (1) 化合物は、 0.3%BSA存在下、 I C 50値が 0.08 Μであった。 生物学的実施例 2 ： MDC刺激細胞遊走に対する作用
[2-1 ： MDC誘発 Τ細胞株（CCRF— CEM細胞）遊走に対する阻害実 験]
24穴トランスゥエルプレートの下室に MDC (20 nM、 PeproTech)含 有または非含有の培地（0.3m L)を加え、さらに 2倍濃度の被験薬溶液（0.02% ジメチルスルホキシド （DMSO) 含有） を含む培地 （0.3mL) または DM SOのみを含む培地 （0.3mL) を加えた。 上室には、 1 X 106cells/50 μ Lに調製した CCRF— CEM細胞懸濁液（0.05mL) と、 2倍濃度の被験 薬溶液（0.05m L)を加え、上室を下室に重ねることで試験を開始した。 37°C に保温した炭酸ガスィンキュベータ一 （ 5 % C O 2、 湿度 95 %) 内で 4時間 培養し、 上室に残存する細胞を吸引除去した。 0.1m Lのバッファー （ェチレ ンジァミン四酢酸ナトリウム （EDTA) ( 20 μ M) 含有リン酸緩衝生理 食塩水 （PB S) ) を添加し、 4 °Cで 30分間反応させた。 トランスゥエル プレートを 5分間遠心 （lOOOr.p.m.) し、 下室の培養液 （600 μ L) を回収 'し、 細胞数をフローサイトメーター （ベタトン 'ディッキンソン） を用いて 計数した。
本発明化合物による遊走阻害活性は、 被験薬を含まない DMSO含有培地 を添加したゥエルの値をコントロール値 (Α) とし、 被験薬を含む DMSO 含有培地を添加したゥエルの値を （B) とし、 抑制率 （％) として、 以下の 式に従って算出した。
' 抑制率 （％) = [(A-B) /A] X 100 化合物の各濃度における抑制率を計算し、 阻害曲線から抑制率 50%を示 す化合物濃度 （I C50値） を決定した。
生物学的実施例 3 ：マウス喘息モデノレ
[3-1 ：マウス O V A惹起喘息モデル] 試験開始日 （D a y l) およびその一週間後 （D a y 8) に、 生理食塩水 で調製した卵白アルブミン （OVA、 0.2m g/mL) および A l um (8m g/mL) をマウス ½ ftC 57BLZ6) に腹腔内投与（ 500 μ L) し、 感作した。 Da y l 5〜21に、 マウスを吸入チャンバ一 （W： 24 Omm XL : 24 OmmXH： 120 mm) 内に収容し、超音波式ネブライザ一 （N E—U12、 オムロン） を用いて、 2%OVA溶液を 20分間噴霧すること により、 惹起した。 本発明化合物は媒体に懸濁し、 D a y 8の OVA感作 3 0分前おょぴ D a y 15〜21の OVA惹起 30分前に経口投与した。 対照 群には媒体のみを投与した。 Da y 21の OVA吸入 3時間後に、 マウスを 放血致死させ、 カテーテルチューブを気管より揷管し、 へパリンナトリウム 含有生理食塩水 （10U/mL) で肺を洗浄することにより、 気管支肺胞洗 浄液（BALF)を得た。 BALF中の白血球数は、血球カウンター（SF- 3000、 Sysmex) を用いて計数した。
生物学的実施例 4 ：マウス皮膚 モデル
[4—1 ：マウス DTHモデル]
' マウス （雄性 B a 1 b/c) の腹部をバリ力ンで剃毛し、 腹部に 7 % ( w /v) 2, 4， 6—トリニトロクロ口ベンゼン (TNCB) エタノーノレ溶液 (100 μ L) を塗布し、感作を行なった。感作から 7日後、 マウス耳介 （右 耳両側） に 1% (w/v) TNCBォリーブ油溶液 （20 // L) を塗布する ことにより惹起を行なった。 本発明化合物は媒体に溶解し、 TNCB塗布 2 時間前に、 右耳両側に塗布 (20 μ L) した。 対照群には媒体のみを塗布し た。化合物投与の直前おょぴ T N C Β塗布 24時間後に、 Dialthickness gauge (尾崎製作所） を用いてマウス耳介厚を測定し、 マウス DTHモデルでの有 効性の指標とした。
[4-2 ：マウスハプテン連続塗布皮膚炎モデル]
マウス （雄性 B a 1 b/c) の耳介 （右耳両側） に 1% (w/v) TNC B溶液 （アセトン：ォリーブ油 =4 ： 1) を塗布 (20 L) し、 初回感作 を行なった。 感作から 7日後、 マウス耳介に 1% (w/v) TNCB (ァセ トン：ォリーブ油 =4 ： 1) 溶液を塗布 （2◦ L) することにより惹起を 行なった （Da y O) 。 さらに Da y 2、 4、 6、 8、 10、 12、 14、 16に、 D a y 0と同様の操作を繰り返した。本発明化合物は媒体に溶解し、 T N C B塗布 2時間前に、 右耳両側に塗布 （ 20 μ L ) した。 対照群には媒 体のみを塗布した。 化合物投与の直前および TNCB塗布 24時間後に、 Dialt ickness gauge (尾崎製作所） を用いてマウス耳介厚を測定し、 マウス ハプテン連続塗布皮膚炎モデルでの有効性の指標とした。
生物学的実施例 5 ：マウス T N F α産生モデル
[5— 1 ：マウス LPS刺激 TNFa産生モデル]
マウス （雄性 C 57BLZ6) に、 媒体に懸濁した本発明化合物を経口投 与し、 0.5時間後にリポポリサッカライド （LP S、 055 : B 5、 S i gm a) を 6 Omg/k gの用量で腹腔内投与した。 対照群には媒体のみを経口 投与した。 LPS処置 60分後こエーテル麻酔下、 腹部大静脈よりへパリン 力 [ί採血を行ない、 4°Cで 3分間、 遠心分離 （12000r.p.m.) を行なうことによ 'り血漿を得た。 得られた血漿サンプルは使用時まで一 80°Cで保存した。 血 漿中の TNFaは、 EL I SAキット （R&D systems) を用いて定量した。 生物学的実施例 6
[6-1 ： RANTESと CCR5の結合（R ANT E Sの C aイオン一過性 上昇誘導活性） に対する阻害実験]
樹立したヒト CCR 5安定過剰発現 CHO細胞 （CCR 5ZCHO細胞） を、 Ham's F-12 (ゥシ胎児血清 （10%) 、 ペニシリン （5 OU/m 1 ) 、 ストレプトマイシン （50ragZml) 含有） に懸濁し、 96穴プレートに 3.0 X 106細胞/穴となるように播種した。 37 で 1日培養した後、培養上 清を除去して、 Ham's F - 12培地 （Fura- 2AM (5 ^M) 、 Probenecid (2.5 mM)および HE PES (20 mM； p H7.4)含有） を 80 1 Z穴添加し、 遮光状態で、 37でで 1時間ィンキュベートした。 1 XHanks/H EPE S ( 20 mM ; p H7.4) 溶液で 2回洗浄した後、 同溶液を 100 μ 1 穴添加 した。 この： Fura- 2ΑΜを取り込んだ CCR 5ノ CHO細胞に対して、 試験化 合物のジメチルスルホキシド溶液を添加後 3分経過時に、 1 XHanks/H E PE S (2 OmM； p H7.4) 溶液で希釈した組み換えヒ ト R AN T E S (Peprolbcli) を、最終濃度 10 nMになるように添加した。 ヒト RANT E Sによって誘導される細胞內 C a 2+濃度の一過性上昇を、 96穴用 C a 2+検 出器 （浜松ホトニタス） を用いて測定し、 試験化合物の阻害率 （％) を以下 の計算式により算出した。 阻害率二 [(Ec—Ea)/Ec]X100
Ec： RANTESによる Ca2+—過性上昇の測定値
Ea：試験ィ匕合物を添加した時の RANTESによる Ca2+—過性上昇の測定値 その結果、 本発明化合物は、 10 Mで 50 %以上の阻害を示した。
製剤例 1 ：
•2—クロロー N— [3— ( {4一クロロー 3— [ (1—メチルビペリジン '_4一ィル） メ トキシ] ベンジル } 才キシ) — 5—メチルビラジン一 2—ィ ノレ] — 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド （100 g) 、 カルポキシメチル セルロースカルシウム (崩壌剤、 20.0 g ) 、 ステアリン酸マグネシウム （潤滑 剤、 10.0 g) 、微結晶セルロース （870 g) を常法により混合した後打錠し て、 一錠中に 10 m gの活性成分を含有する錠剤 1万錠を得た。
製剤例 2 ：
2—クロ口一 N— [3— ( {4—クロロー 3— [ (1ーメチ /レビペリジン —4一ィル) メ トキシ] ベンジル } 才キシ) 一 5—メチルビラジン一 2—ィ ノレ] 一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド (200 g) 、 マンニトール (2 k g) 、 蒸留水 （50 L) を常法により混合した後、 除塵フィルターでろ過 し、 5m 1ずつアンプノレに充填し、 オートクレーブで加熱滅菌して、 1アン プル中 20 m gの活性成分を含有するァンプル 1万本を得た。 産業上の利用可能性
一般式 （I) で示される本発明化合物は、 ケモカインレセプター （特に、 CCR4および Zまたは CCR 5) 拮抗作用を有することから、 ケモカイン レセプターが関与する疾患、 すなわちケモカインレセプター介在性疾患に対 する予防および Zまたは治療剤として有用である。 そのため、 本発明化合物 は、 医薬品として利用可能である。

Claims

SH 求
-般式 （I )
Figure imgf000168_0001
[式中、 環 A、 環 B、 およぴ環 Dはそれぞれ独立して、 置換基を有していて もよい環状基を表わし、 Jは結合手または主鎖の原子数 1〜 8のスぺーサー を表わし、 Gは結合手または主鎖の原子数 1〜4のスぺ一サーを表わす。 ] で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 それらの溶媒和物、 また はそれらのプロドラッグ。
2 . 環 Dが置換基を有していてもよい単環式複素環である請求の範囲 1記 載の化合物。
3 . 環 Dが置換基を有していてもよいピラジン環である請求の範囲 2記载 の化合物。
4 . 環 Dが置換基を有していてもよいピリジン環である請求の範囲 2記載 の化合物。 5 . 環 Dが置換基を有していてもよい二環式複素環である請求の範囲 1記 載の化合物。
6 . 環 Dが置換基を有していてもよい以下の （a ) 〜 （y ) から選択され る環状基 （ただし、 矢印は、 J基および G基がどちらに結合していてもよい ことを表わす。 ） である請求の範囲 5記載の化合物：
Figure imgf000169_0001
7 . 環 Dの置換基が、 ハロゲン原子または 1〜 3個のハロゲン原十によつ て置換されていてもよいメチル基から任意に選択される 1〜 2個の基である 請求の範囲 3、 4または 6記載の化合物 ,
8. J力 一O— CH2—、 一 NHCH2—、 一 NHCO—または一 C≡C ― (ただし、 各基の右側に環 Aが結合するものとする。 ） である請求の範囲 1記載の化合物。
9. 環 Aが 5〜10員の環状基である請求の範囲 1記載の化合物。
1 0. 環 Aが 8〜1 0員 二環式環状基である請求の範囲 1記載の化合物。
1 1. 環 Aが、 置換基を有していてもよいベンゼン環、 ピリジン環、 3, 4—ジヒドロー 2 H— 1 , 4—ベンゾォキサジン環、 1， 2， 3, 4—テト ラヒ ドロー 1, 8—ナフチリジン環、 キノリン環、 1， 2， 3, 4ーテトラ ヒドロイソキノリン環、 ビラゾ ル環またはチアゾール環である請求の範囲 9記載の化合物。
1 2. 環 Aの置換基が、 塩素原子、 メ トキシ基、 2— (ジメチルァミノ） エトキシ基、 ピぺリジン一 4—ィルメ トキシ基、 1ーメチルビペリジン _4 —ィルメ トキシ基、 メチル基、 tープトキシカルボニル基およびフエニル基 からなる群から任意に選択される 1〜3個の基である請求の範囲 1 1記載の 化合物。
1 3. Gが一 NHS02— (ただし、 窒素原子が環 Dに結合しているものと する。 ） である請求の範囲 1記載の化合物。
1 4. 環 Bが、 置換基を有していてもよい C 3〜8の単環式芳香族炭素環 または置換基を有していてもよいへテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1 〜 2個の酸素原子および /または 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜 8員の単環 式芳香族複素環である請求の範囲 1記載の化合物。
1 5 . 環 Bが、 置換基を有していてもよいベンゼン環またはチォフェン環 である請求の範囲 1 4記載の化合物。
1 6 . 環 Bの置換基が、 ハロゲン原子または 1〜3個のハロゲン原子によ つて置換されていてもよいメチル基から任意に選択される 1〜 2個の基であ る請求の範囲 1 4記載の化合物。
1 7 . 化合物が、 一般式 （1— 1 )
Figure imgf000171_0001
' (式中、 R 1は、 請求の範囲 1記載の環 Dの置換基を表わし、 mは 0または 1 〜 3の整数を表わし、 他の記号は請求の範囲 1と同じ意味を表わす。 ） で示される請求の範囲 1記載の化合物。 化合物が、 一般 :
Figure imgf000171_0002
(式中、 すべての記号は請求の範囲 1または 1 7と同じ意味を表わす。 ) で示される請求の範囲 1記載の化合物。
1 9. 化合物が、 N— [5—プロモ一3— ( { 3- [2 - (ジメチルアミ ノ） エトキシ] —4—メ トキシベンジル } ォキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 4—メチノレベンゼンスノレホンアミ ド； 3—クロ口一 N— [3 - ( {4一クロ ロー 3— [ (1ーメチルビペリジン一 4—ィル） メ トキシ] ベンジル } ォキ シ） 一 5—メチルビラジン一 2—ィル] 一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド； 2—クロ口一 N— [3— ( {4—クロ口一 3— [ (1—メチ /レビペリジ ンー 4一^ fル） メ トキシ] ベンジル } ォキシ） 一 5—メチルビラジン一 2— ィル] — 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド； 3—クロロー 2—メチルー N ― [5—メチル一3— (キノリン一 2—ィルメ トキシ） ピラジン一 2—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド； 2—クロロー N— [3— ( { 3 - [2— （ジメチ ルァミノ） エトキシ] —4—メ トキシベンジル } ォキシ） キノキサリン一 2 —ィル] ベンゼンスルホンアミ ド； N— [3— ( {4—クロ口一3— [ ( 1 ーメチルビペリジン一 4一ィル） メ トキシ] ベンジル } 才キシ) — 5—メチ ノレピラジン一 2—イスレ] — 4—メチノレベンゼンスルホンアミ ド ； N— [3— ( {4一クロロー 3— [ ( 1—メチルピぺリジン— 4一ィル) メ トキシ] ベ 'ンジル} 才キシ) — 5—メチルビラジン一 2—ィル] - 2 - (トリフルォロ メチル） ベンゼンスルホンアミ ド； 3—クロ口 _ 2—メチル一N— {5—メ チル一 3— [ (2—メチルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロ一 7—イソキノ リニル） メ トキシ] 一 2—ピラジュノレ } ベンゼンスルホンアミ ド； N— [5 一プロモ一 3— ( {4—クロ口一 3— [ (1ーメチルー 4ーピペリジニル） メ トキシ] ベンジ Λ^} ォキシ） 一 2—ピラジ二 Λ^] — 4ーメチノレベンゼンス ノレホンアミド ； 3—クロ口一 Ν— { 3 - [ (3， 5—ジメチノレー 1—フエ- ルー 1 Η—ピラゾーノレ一 4—ィル） メ トキシ] — 5—メチルー 2—ピラジュ ノレ） 一 2—メチノレベンゼンスノレホンアミ ド； 3—クロロー 2—メチノレ一 Ν— {5—メチノレー 3— [ (2—フエュル一 1, 3—チアゾール一4—ィル） メ トキシ] 一 2—ピラジュル} ベンゼンスルホンアミ ド； tert—ブチル 7— { [ (6—プロモー 3— { [ (4一メチルフエニル） スルホニル] アミノ} 一 2—ピラジュル） ォキシ] メチル } 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 (1 H) 一/ ( ソキノリンカノレポキシレート ； N— [5—クロロー 3— ( { 3 - [2— （ジ メチルァミノ） エトキシ] 一 4—メ トキシベンジル } ォキシ） 一 2—ピリジ 二ノレ] 一 4ーメチノレベンゼンスノレホンァミ ドおよび 3—ク口口一 N— [5— クロ口一 3— （ {3— [2— （ジメチルァミノ） エトキシ] —4—メ トキシ ベンジル } ォキシ） 一2—ピリジ-ル] — 2—メチルベンゼンスルホンアミ ドからなる群から選択される請求の範囲 1記載の化合物。
20. 一般式 （ I )
Figure imgf000173_0001
[式中、 各基の定義は、 請求の範囲 1記載と同じ意味を表わす。 ]
で示される化合物、 その塩、 その N—才キシド体、 それらの溶媒和物、 また .はそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。 21. ケモカインレセプター拮抗剤である請求の範囲 20記載の医薬組成 物。
22. ケモカインレセプターが CCR 4および Zまたは CCR 5である請 求の範囲 21記載の医薬組成物。
23. ケモカインレセプター介在性疾患の予防および Zまたは治療剤であ る請求の範囲 21記載の医薬組成物。
24. ケモカインレセプター介在性疾患が、 炎症性疾患、 アレルギー性疾 患、 代謝 '内分泌系疾患、 癌および/"または感染症である請求の範囲 2 3記 載の医薬組成物。
2 5 . ケモカインレセプター介在性疾患が、 喘息、 肺線維症、 アトピー十生 皮膚炎、 ヒト免疫不全ウィルス感染症、 後天性免疫不全症候群および/また は移植臓器拒絶反応である請求の範囲 2 3記載の医薬組成物。
2 6 . エフェクター細胞の機能阻害剤である請求の範囲 2 0記載の医薬組 成物。
2 7 . エフェクター細胞の機能が、 細胞遊走、 血管壁透過能の亢進、 組織 への浸潤、 組織への集積、 液性因子の放出および Zまたは細胞表面抗原の発 現である請求の範囲 2 6記載の医薬組成物。 2 8 . 請求の範囲 1記載の一般式 （I ) で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグの有効量 を哺乳動物に投与することを特徴とする、 哺乳動物におけるケモカインレセ プタ一介在性疾患の予防およぴ Zまたは治療方法。 2 9 . ケモカインレセプター介在性疾患の予防および/または治療剤を製 造するための請求の範囲 1記載の一般式 （I ) で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグの使 用。 3 0 . 請求の範囲 1記載の一般式 （I ) で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグと、 気管 支拡張薬、 ステロイド薬、 非ステロイド系抗炎症薬、 ロイコトリェン受容体 拮抗薬、 ホスホジエステラーゼ阻害薬、 免疫抑制薬、 抗アレルギー薬、 メデ イエ一ター遊離抑制薬、 抗ヒスタミン薬、 代謝促進作用薬、 プロテアーゼ阻 害薬、 逆転写酵素阻害薬、 インテグラーゼ阻害薬、 フュージョン阻害薬、 ィ ンターフェロン、 アルドース還元酵素阻害薬、 カンナビノイド一 2受容体刺 激薬、 副腎皮質刺激ホルモン、 メタ口プロティナーゼ阻害薬、 プロスタグラ ンジン類、 疾患修飾性抗リウマチ薬、 消炎酵素薬、 軟骨保護薬、 T細胞作用 抑制薬、 T N F "阻害薬、 1 ー 1阻害薬、 I L—6阻害薬、 インターフエ ロン γ作動薬、 N F— κ Β阻害薬および Ζまたはケモカイン拮抗薬から選ば れる 1種または 2種以上とからなる医薬。
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