WO2005014576A1 - イソキノリノン誘導体、その製造法および用途 - Google Patents

イソキノリノン誘導体、その製造法および用途 Download PDF

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    • C07D217/24—Oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel isoquinolinone derivative having a c-Jun N-terminal kinase (JNK) JNK inhibitory activity, which is useful as a medicament, and a method for producing the same.
  • JNK c-Jun N-terminal kinase
  • MAPK mitogen-activated protein kinase family members.
  • JNK C-Jun N-terminal kinase
  • SAPK stress-activated protein kinase
  • ERK extracellular signal regulated kinase
  • MAPK is a serine'threonine kinase
  • MAPK is activated by phosphorylation of both threonine and tyrosine in the Thr-X-Tyr sequence in the activation 1 "activation loop.
  • activation 1 activation loop
  • Jnk1 and jnk2 are expressed in many tissues, but since jnk3 is specifically expressed in the brain, jnk3 may be particularly involved in neuronal function.
  • the JNK signaling system of the stress-responsive MAP kinase family is involved in a variety of stress stimuli related to apoptosis induction, such as osmotic pressure changes, DNA damage, anisomicin, heat shock, ultraviolet irradiation, ischemia, and inflammatory site forces.
  • JNK c-Jun
  • ATF—2 Elkl
  • DEN cell death domain protein
  • JNK-related disease state or disease a disease state or disease in which JNK activation is involved.
  • JNK is activated by stretch stimulation and ischemia to transmit a stress signal.
  • J NK is also activated by catecholamines, angiotensin II and endothelin, and regulates the expression of factors involved in cardiac hypertrophy and fibrosis (BNPZ ANP, TNF-a, TGF- / 3, MMPs, etc.) (Journal of Biological Chemistry), Vol. 270,. 29710-29717; "FASEB Journal", 1996, Vol. 10, p. 631-636; and "Circulation Research", 1997, Vol. 80, pp. 139-146).
  • JNK plays an important role in T cell activation by activating the IL-2 promoter.
  • recent experiments using knockout mice have reported that JNK also plays an important role in the differentiation of Th1 and Th2 cells.
  • inhibitors of JNK may be effective in the treatment of pathological immune disorders (see Journal of Immunology J, 1999, Vol. 162, ⁇ ⁇ 3176-). 3187; "European Journal of Immunology-J, 1998, Vol. 28, p. 3867-3877; Journal of Experimental Medicine), 1997, Vol. 186, .941-953; "European Journal of I Bandnology", 1996, Vol. 26,. 989- 994; and "Current Biology", 1999, Vol. 9, p. 116-125).
  • JNK is activated in synovial cells of rheumatoid patients, and JNK regulates the expression of MMP gene in IL-11-stimulated synovial cells. Reported involvement ("Journal of Clinical Investigation").
  • JNK3 plays an important role in the development of daltamate-type neurotoxicity in JNK3 knockout mice, as they resist neuronal apoptosis due to high doses of kainate. Nature), 1997, Vol. 389, p. 865-870). JNK3 is also activated in hypoxic or ischemic neurons to cause apoptosis. These facts suggest that inhibitors of JNK may be effective in treating neurodegenerative diseases such as Arnoleheimer's disease, Parkinson's disease, and Huntington's disease, or ischemia and hemorrhagic stroke. In addition, experiments using JNK1-deficient mice have reported that JNK is an important mediator involved in obesity and insulin resistance (Nature J, 2002, Vol. 420, p. 333-336).
  • compounds having JNK inhibitory activity include, for example, indolinone derivatives in WO 99/35906, WO 99/35909 and WO 99/35921, and peracil derivatives.
  • WO00 / 751 18 pamphlet Isoxazonole derivative in International Publication No. 01-12621, thiophene sulfonamide derivative in WO01Z23378 pamphlet, WO01Z23379 Nonfret And WO 01Z23382
  • the pyrazoloanthrone derivative is disclosed in WO 01Z2609 pamphlet
  • the pyrimidylimidazole derivative is disclosed in WO 01Z91749 pamphlet.
  • isoquinolinone derivatives are disclosed in JP-A-10-298164; JP-A-2000-72675; JP-A-2000-72751; JP-A-5-132463; JP-A-6-321906; Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-010844; Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-076573; International Patent Publication No. WO 02 062764 and Japanese Patent Publication No. 03Z068750.
  • the present invention provides a useful and safe JNK inhibitor having an isoquinolinone skeleton as a preventive / therapeutic agent for a JNK-related disease state or disease.
  • the present inventors have conducted extensive studies and found that a compound having an isoquinolinone skeleton or a salt thereof has unexpectedly excellent JNK characteristics based on its specific chemical structure. It has an inhibitory activity and also has excellent properties as a pharmaceutical such as stability and solubility, and prevents the prevention of JNK-related pathological conditions or diseases in mammals.
  • the present invention was found to be useful and useful, and the present invention was completed based on these findings. '
  • ring A and ring B each represent an optionally substituted benzene ring
  • X represents an optionally substituted divalent chain hydrocarbon group
  • R 1 represents a substituted In any case, it represents an aromatic heterocyclic group
  • R 2 represents an acyl group.
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted hydroxy group, or an optionally substituted It represents a good thiol group, a substituted sulfinyl group, a substituted sulfol group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted carpamoyl group or an optionally esterified carboxyl group.
  • the compound according to the above [1] which is a benzene ring represented by the following:
  • R 1 is an optionally substituted pyridyl group, an optionally substituted imidazolyl group, an optionally substituted pyrazolyl group, an optionally substituted triazolyl group, an optionally substituted
  • R 2 is one C (-O) (wherein, R A is a hydrogen atom, an optionally substituted have good hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group) one R A expression in A compound according to the above [1], which is an acyl group represented;
  • a medicament comprising the compound according to [1] or the prodrug according to [12];
  • a method for inhibiting JNK in a mammal comprising administering to the mammal an effective amount of the compound of [1] or the prodrug of [12];
  • [20] A method for preventing or treating a JNK-related disease state or disease in a mammal, comprising administering to the mammal an effective amount of the compound according to [1] or the prodrug according to [12]. ;
  • Chronic or acute heart failure, cardiac hypertrophy, dilated type, hypertrophy in a mammal which comprises administering to the mammal an effective amount of the compound according to [1] or the prodrug according to [12].
  • restrictive cardiomyopathy acute myocardial infarction, acute or chronic myocarditis, left diastolic dysfunction, left systolic dysfunction, hypertension, nephropathy associated with hypertensionNephritis, vascular endothelial dysfunction, artery Sclerosis, restenosis after coronary angioplasty, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, gout, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, bronchitis, cystic fibrosis, inflammatory bowel disease, irritable bowel syndrome, mucinous Colitis, ulcerative colitis, Crohn's disease, gastritis, esophagitis, multiple sclerosis, eczema, dermatitis, hepatitis,
  • [22] Stroke, cerebrovascular disorder or heart, kidney, liver and mammal in a mammal, which comprises administering to the mammal an effective amount of the compound of [1] or the prodrug of [12].
  • Ischemic injury, ischemia reperfusion of organs selected from the brain Prevention and treatment of harm, organ failure, endotoxin shock or transplant rejection;
  • each of ring A and ring B represents an “optionally substituted benzene ring”.
  • each of ring A and ring B may have include, for example, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted hydrocarbon group, and an optionally substituted heterocyclic ring Group, optionally substituted hydroxy group, optionally substituted thiol group, substituted sulfonyl group, substituted sulfonyl group, acyl group, optionally substituted diamino group, optionally substituted carpamoyl And a carboxyl group which may be esterified.
  • halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • alkyl group for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, etc.
  • hydroxyalkyl group 4- alkoxy-1C- 4 alkyl group
  • a C 2 _ 4 alkenyl group for example, butyl, propenyl, aryl, etc.
  • an optionally substituted phenyl group preferably an optionally halogenated — 4 alkyl group, halogenated which may be c 4 alkoxy groups, such as optionally phenyl substituted with a substituent selected from carboxyl group Contact Yopi halogen atom
  • C 5 - 7 cycloalkyl primary amino group an alkoxy group (e.g., main butoxy, Ethoxy, propoxy, isopropoxy, etc.)
  • alkylthio groups eg, methylthio, ethyl
  • di-C i — 4 alkyl or C 5 _ 7 cycloalkyl mono-lupamoyl group (for example, N-methinorecanole pamoinole, N-ethynolecanole bamoinole, N, N , N, N-getylcarpamoyl) and the like are preferably used.
  • N-methinorecanole pamoinole, N-ethynolecanole bamoinole, N, N , N, N-getylcarpamoyl are preferably used.
  • One to three of these substituents may be substituted at substitutable positions on ring A and ring B. Preferred embodiments of ring A and ring B will be described later.
  • halogen atom refers to, for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like.
  • lower indicates that the carbon number is 16 unless otherwise specified.
  • lower alkyl indicates an alkyl having 16 carbon atoms (eg, methinole, ethyl, propyl ⁇ ⁇ isopropinole, petit ⁇ isobuty ⁇ sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), and “lower alkyl”.
  • Alkoxy refers to alkoxy having 16 carbon atoms in the alkyl portion (eg, methoxy, ethoxy, pro- Poxy, isopropoxy, butoxy, isoptoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy).
  • hydrocarbon group in the term “optionally substituted hydrocarbon group” means, for example, an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkenyl group, a cycloalkenyl group, an alkynyl group, an aralkyl group, Indicates an aryl group.
  • alkyl group examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, ptinole, isoptinole, sec-butinole, tert-butylinole, pentyl, hexinole, heptyl, octyl, noll, decyl, pendecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl and the like.
  • straight-chain or branched alkyl group preferably used is an alkyl group, more preferably - is 7 alkyl group is used, or more preferably is used is an alkyl group, and particularly preferably used is an alkyl group .
  • cycloalkyl group examples include “C 3 -i. Cycloalkyl group” such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentynole, cyclohexynole, cycloheptyl, cyclooctynole, and adamantyl. More preferably used is C 3 _ 8 cyclo alkyl group, more preferably c 5 _ 7 cycloalkyl groups are found using.
  • alkenyl group for example Bulle, Ariru, isopropenyl, 3-butenyl, 3-Okuteyuru, 9 Okutadeseniru and "C 2 _ 1 8 alkenyl group” such as are used, more preferably C 2 - 6 An alkenyl group is used, and more preferably a C 2 _ 4 alkyl group is used.
  • cycloalkenyl group for example Shikuropuro base sulfonyl, Shikuroputeni Honoré, cyclopentanol Saturation Honoré, xenon two / Les cyclohexane, Puteninore cyclohexane, such Shikurookute two Le and "c 3 _ 1 0 cycloalkenyl group” used, more preferably used are c 3 _ 8 cycloalkenyl group, more preferably a C 5 - 7 Shikuroaruke - Le group is used.
  • alkynyl group examples include, for example, ethynyl, 1-probyl, proparginole, 1-petininole, 2-butyninole, 1-pentynole, 2-pentynole, 3- ⁇
  • Such Nchuru "C 2 - 8 alkynyl group” and the like are used, and more preferably used are C 2 _ 6 alkynyl group, more preferably c 2 - 4 alkynyl group is used.
  • Ararukiru group etc.
  • Ararukiru group specifically, for example base Njinore, Fuenechi / Les, 3-phenylene Norepuropinore, 4 one Hue - Norebuchinore phenyl, such as single - 6 alkyl Groups and naphthyl C, such as (1-naphthyl) methyl, 2- (1-naphthyl) ethyl, 2- (2-naphthyl) ethyl
  • Ariru group for example phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, Fuenantoriru, anthryl (anthryl) aromatic monocyclic such, was bicyclic or tricyclic C 6 _ 14 Ariru group, Bifuweniru group, tolyl group is used, the preferred properly, phenyl, C 6 _ 10 Ariru groups such as naphthyl, more preferably phenyl, is used.
  • Examples of the substituent which the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” may have include, for example, (i) a nitro group, (ii) a hydroxy group, an oxo group, and ( iii) a cyano group, (iv) a carpamoyl group, (V) a mono or di-C—5-alkyl monorubbamoyl group (eg, N-methylcarpamoyl, N-ethylcarpamoyl, N-propylcarpamoyl, N—t— Butylcarbamoyl, N- (2,2-dimethylpropyl) carpamoyl, N, N-dimethylcarbamoinole, N, N-getylcarbamoyl, etc.
  • a nitro group e.g, N-methylcarpamoyl, N-ethylcarpamoyl, N-propylcarpam
  • the alkyl is a halogen atom, a hydroxyl group, C ⁇ 4 alkoxy group, 4- to 6-membered cyclic amino group (e.g., Moruhori Roh etc.), Shiano group, 5 to 1 0-membered Hajime Tamaki (e.g., pyridyl, etc.), alkyl sulfo - group, trialkylene ) Shiriruokishi group (e.g., tert one butyl (dimethyl) such Shiriruokishi) Karupamoiru group, a carboxyl group, may be substituted by an alkoxy one carbonyl group), di-C 3 were mono- or - 6 cycloalkyl Ichiriki Rupamoiru group (e.g., N- such cyclopropyl Karupamoiru; the cycloalkyl group is a halogen atom, hydroxy group, may be substituted with such CI_ 4 alkoxy group), mono
  • alkenyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a C 4 alkoxy group, etc.), Mono- or di-phenyl-l-pamoyl group, mono- or di-benzyl-l-l-pamoyl group, Ci- 4 alkoxyl-l-potanol-pamoyl group, c- 4- alkylsulfonyl-l-pulpalmoyl group, alkoxyl-l-lumpamoyl group, amino-l-lupamoyl group, amino-lupamoyl group, mono- or di-primary alkyl amino chromatography Scarpa moil group, mono one or Jifu enyl amino chromatography Scarpa moil group, N- C i-4 alkyl one N-
  • 4 alkoxy one carbo - may be substituted with Le group d-4 alkoxy, - 4 alkoxy - C - 4 alkoxy groups, C - 4 alkoxy one C i-4 alkoxy -C - 4 alkoxy group, (X i ) phenoxy group, phenoxy one C i - alkyl group, Fueno Kishi C 4 alkoxy group, - 4 alkyl Cal Po Interview Lou O alkoxy group, Karupamoi Ruokishi group, mono- or di-C alkyl Ichiriki Rupamoiruokishi group is (X ii) halogenated Optionally substituted phenyl, optionally halogenated phenyl- 4 alkyl group, optionally halogenated phenyl C 2 _ 4 alkynole group, optionally halogenated phenoxy group (e.g., o-, m- or p- Kurorofuenokishi, o mono-, such as m
  • Cycloalkyl at least 4 alkyl groups (Xiii) a halogen atom, an alkoxy group, a cyano group, and an oxetal group, each of which may be substituted with a 15 alkyl group (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Le, pentyl), halogenated C 2 one optionally 6 alkenyl - Le group (e.g., Bulle, Ariru, 2-heptenyl, 3-Puteyuru etc.), optionally halogenated C i-4 alkylthio Groups (eg, methylthio, ethylthio, ⁇ -propylthio , Isopropylthio, 11-butylthio, etc.), optionally substituted with a hydroxy group — 4 alkyl group, Ci_ 4 alkylthio group, optionally substituted with a hydroxy group, (X i V) mercapto group
  • Ashiru is halogen atom, hydroxy group, which may have been or may) Ji 6 alkylsulfonyl ⁇ amino (eg substituted with such force Rupokishiru group, methanesulfonyl El ⁇ Mino, preparative Riffle O b methanesulfonylamino like;.
  • 6 alkyl halogen atom , hydroxycarboxylic group, may be substituted with such force Rupokishiru group)), C 6 - 10 Arirusuru Ho two / Reamino (eg, benzene scan Honoré Honi Honoré amino, toluenesulfonyl ⁇ Mino like; C 6 - 10 Ariru is (It may be substituted by a halogen atom, a hydroxy group, a carboxyl group, etc.), benzyloxycarbonylamino, optionally halogenated alkoxyl propylonyamino, carpamoylamino group, mono or di-amino
  • C 6 - 10 Arirusuru Ho two / Reamino eg, benzene scan Honoré Honi Honoré amino, toluenesulfonyl ⁇ Mino like
  • C 6 - 10 Ariru is (It may be substituted by a halogen atom, a
  • cyclic amino-carbonyloxy group for example, Nilcarponyloxy, piperidino-powered ponyloxy, morpholino-powered ponyloxy, thiomorpholinocarbonyloxy, 1-piperaziryl-carponyloxy, etc.
  • 4- to 6-membered cyclic amino-powered propylonylamino group for example, Nilcarponyloxy, piperidino-powered ponyloxy, morpholino-powered ponyloxy, thiomorpholinocarbonyloxy, 1-piperaziryl-carponyloxy, etc.
  • 4- to 6-membered cyclic amino-sulphonyl group for example, , 1-pyrrolidinoresnolehoninole, piperidinosnolehoninole, monolefolinosnolehoninole, thiomorpholinosulfonyl, 1-piperazinylsulfonyl, etc.
  • 4- to 6-membered cyclic amino-C- 4 alkyl group 4- to 6-membered cyclic amino-C- 4 alkyl group,
  • a syl group eg, formyl, acetyl
  • C 2 _ 6 which may be halogenated, such as Al force such Noiru) or Benzoi (Xxiv) a benzoyl group which may be substituted with a halogen atom
  • XXV a 5- to 10-membered heterocyclic group (for example, 2- or 3- phenyl, 2- or 3-furyl, 3 —, 4 mono- or 5-pyrazolyl, 2-, 4-mono or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 4-mono or 5-oxazolyl, 1, 2, 3— or 1, 2 , 4-triazolyl, 1H- or 2H-tetrazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4- or 5-pyrimidyl, 3- or 4-pyridazinyl, quinolyl, isoquinolyl, indolyl, etc .;
  • the ring group may be substituted with an alkyl group, etc.), (XXV i) 5 Or a
  • Ci_ also a good straight or branched optionally 4 alkylenedioxy O carboxymethyl group (e.g., Mechirenjiokishi, Echirenjioki shea, propylene di-O alkoxy, tetrafurfuryl O b ethylenedioxy O Etc.), (XX i X)
  • the “hydrocarbon group” may have 1 to 5 of these substituents at substitutable positions, and when having 2 or more, the substituents may be the same or different.
  • "Hydrocarbon group” I When it is a cycloalkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group or an aralkyl group, for example, a Ci- 10 alkyl group (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, decyl, etc.) , c 2 - 1 0 alkenyl group (e.g., Bulle, Ariru, 2- Buteyuru, 3 Puteyuru etc.), phenylene Lou C 2 - 4 alkenyl groups (e.g., Fuenirueteyuru), mono- or di - 6 Arukeniru Karupamoiru group ( For example, N- vinyl carbamoyl, etc.), C 6 - 1 4 Ariru group
  • hydrocarbon group is a cyclic group such as a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, an aralkyl group, or an aryl group
  • it may be halogenated.
  • Arukirenokishi may have a substituent group such as group, or engaged these cyclic groups to each other condensed, form a bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group
  • Such a condensed hydrocarbon group may have the same group as the substituent which the aforementioned “alkyl group” and “cycloalkyl group” may have.
  • Al kill group C 2 _ 8 alkenyl, C 2 - 8 alkynyl group, C 3 _ 8 cycloalkyl group, full Eniru group, a naphthyl group are preferable, an alkyl group, C 2 _ 4 alkenyl group,
  • C 2 - 4 alkynyl group a phenyl group is more preferable,
  • C - 4 alkyl group, such as phenyl group is preferable.
  • heterocyclic group in the term “optionally substituted heterocyclic group” as used herein includes, for example, oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom as atoms (ring atoms) constituting a ring system. 1 to 3 (preferably 1 to 2) heteroatoms selected from the group consisting of at least 1 (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2) ), A saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group) and the like.
  • aromatic heterocyclic group examples include, for example, furyl, phenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3 , 4Ioxadiazolyl, flazanil, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl , Pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, etc., a 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group, for example, benzofuranyl, isobenzofuryl, benzo [b] phenyl, indolyl, is
  • non-aromatic heterocyclic group examples include, for example, oxyluryl, azetidur, oxetanyl, cetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidinyl (preferably 1-pyridyl or 4-pyridinyl), tetrahydridyl 3- to 8-membered (preferably 5- to 6-membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic monocyclic heterocyclic groups (aliphatic monocyclic groups) such as vinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl and piperazinyl 1 to 2 (preferably 1) non-aromatic ring-forming monocyclic heterocyclic groups such as 2,3-dihydroindolyl, 1,3-dihydroisoindolyl, etc.
  • Is a heterocyclic group condensed with 1 to 2 (preferably 1) benzene rings, and 1 to 2 (preferably 1) of the non-aromatic monocyclic heterocyclic group is a 5- to 6-membered Aroma A heterocyclic group condensed with 1 to 2 (preferably 1) heterocyclic ring of a monocyclic heterocyclic group, or 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl And a non-aromatic heterocyclic group in which a part or all of the above-mentioned aromatic monocyclic heterocyclic group or aromatic condensed heterocyclic group is saturated with a double bond.
  • heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group”, a 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group or the like is preferable, and the “optionally substituted heterocyclic group” is preferred.
  • the substituent which the "heterocyclic group” in “” may have is the same as the substituent which the "hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” may have And the like.
  • optionally substituted amino group As used herein, the terms “optionally substituted amino group”, “optionally substituted hydroxy group” and “optionally substituted thiol group” include, respectively, Hydrocarbon group “,” acyl group “,” substituted sulfyl group “,” substituted sulfonyl group “,” optionally substituted alkoxyl group “,” optionally substituted carpamoyl group “,” Examples of an optionally substituted heterocyclic group such as an “amino group”, a “hydroxy group”, and a “thiol group” include a halogen atom (for example, a fluorine atom).
  • a halogen atom for example, a fluorine atom
  • halogenated — 6 alkoxy eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, 2, 2, 2-to
  • substituted which may be halogenated (preferably, optionally substituted with a substituent selected from halogenated — 4 alkyl, optionally halogenated d — 4 alkoxy, propyloxyl, and halogen atom) 5 to 10-membered heterocyclic groups (eg, 2- or 3-phenyl, 2- or 3-furyl, 3- or 4-mono or 5-pyrazolyl, 2- or 4) 1- or 5-thiazolyl, 3-, 4-mono or 5-isothiazolyl, 2-, 4-mono or 5-oxazolyl, 1, 2, 3-mono or 1, 2, 4-triazolyl, 1 H— or 2 H— Tetrazolyl, 2-
  • cyclic amino group examples include 1-azetidyl, Pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, thiomorpholino (sulfur atom may be oxidized), 1-piperazinyl and lower 4-position Alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, tert- flop chill, pentyl, d-6 alkyl or the like hexyl, etc.), Ararukiru (e.g., benzyl, C 7 such as phenethyl - 10 Ararukiru etc.), Ariru cyclic 3-8 membered like Le (preferably 5- to 6-membered) - (e.g., phenyl, 1 one-naphthyl,
  • a sulfinic acid such as R c S 0 2 H
  • a sulfonic acid such as R c
  • hydrocarbon group and the heterocyclic group in the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group and the like” represented by Rc are the same as the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon group”.
  • the same groups as the “hydrocarbon group” in the “group” and the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” can be used.
  • the “optionally substituted hydroxy group” and the “optionally substituted amino group” which are the substituents of the “substituted sulfur group” and “substituted sulfur group” are the same as those described above.
  • the same groups as the ⁇ optionally substituted hydroxy group '' and the ⁇ optionally substituted amino group '' are used, and preferred substituents which may be substituted on the hydroxy group and the amino group include, for example, Flip 6 alkyl group, C 3 - 8 sheet Black alkyl group, C 2 - 4 alkenyl group, Ji. Aryl group, acyl group, substituted sulfyl group, substituted sulfonyl group, amino group, heterocyclic group (the same group as the “heterocyclic group” in the above-mentioned “optionally substituted heterocyclic group”) and the like.
  • substituents which may be substituted on the hydrocarbon group and the heterocyclic group which are the substituents of the “substituted sulfinyl group” and “substituted sulfonyl group” ′ include the aforementioned “optionally substituted carbonyl group”.
  • optionally substituted carpamoyl group includes unsubstituted carpamoyl, N-monosubstituted carpamoyl and N, N-disubstituted carpamoyl.
  • substituent of the “carbamoyl group” of the “optionally substituted carpamoyl group” include the same groups as the substituents of the “amino group” of the “optionally substituted amino group” (“ “Optionally substituted hydrocarbon group”, “acyl group”, “substituted sulfinyl group”, “substituted sulfur group”, “optionally substituted alkoxycarbonyl group”, “optionally substituted carpamoyl” Group (preferably substituted with one or two substituents such as d-6 alkyl group such as carpamoyl, N-methylcarbamoyl, N, N-dimethylcarpamoyl, phenylcarbamoyl, and phenyl).
  • aminocarboyl examples include 1-azetiduryl carbonyl, 1-pyrrolidininole carbonyl, piperidino carbonyl, morpholino carbonyl, thiomorpholino carbonyl (sulfur atom may be oxidized), 1-piperazinyl Carbonyl and lower alkyl at position 4 (e.g., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pliers Le, d-6 alkyl, etc.) hexyl or the like to, Ararukiru (e.g., benzyl, C 7 such as phenethyl -.
  • Ararukiru e.g., benzyl, C 7 such as phenethyl -.
  • Ararukiru etc. e.g., phenyl, 1-naphthyl, and 2-naphthyl C 6 -. Aryl, etc.
  • Ariru e.g., phenyl, 1-naphthyl, and 2-naphthyl C 6 -. Aryl, etc.
  • an acyl group e.g, formyl, acetyl, benzoyl, etc.
  • a substituted snolefuryl group eg, methylsulfonyl, benzenesulfonyl, etc.
  • halogenated — 6 alkoxycarbol group eg, Toxicarbo
  • ethoxycarbonyl trifluoromethoxycarbonyl, 2,2,2-trifurenole ethoxycanoleponinole, trichloromethoxycanoleponinole, 2,2,2-trichloromethoxyethoxycarbonyl, etc.
  • phenyl 3- to ⁇ -membered (preferably 5- to 6-membered) cyclic groups such as 1-piperazulcarbonyl which may have an alkoxycarbonyl group (eg, benzyloxycarbol, etc.) It may be an aminocarbonyl or the like.
  • optionally esterified carbonyl group refers to a compound represented by the formula: COORD (R D is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group. 1) Among these, free carboxyl, lower alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, heterocyclic oxycarbonyl, heterocyclic methyloxycarbonyl And the like are preferably used.
  • Examples of the “lower alkoxycarboel” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, putoxycanoleponyl, isoptoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyl / reoxycarbonyl, and isopentyl.
  • C- 6 alkoxycarbonyl such as / reoxycarbonyl and neopentyloxycarbonyl and the like, and among them, C ⁇ 3 alkoxycarpul such as methoxycarbyl, ethoxycarbonyl and propoxycarbonyl is preferable.
  • the “lower alkoxycarbonyl” may have a substituent in the “lower alkyl” part of the “lower alkoxy”, and the substituent may be the “optionally substituted hydrocarbon group” in the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon group”.
  • the same groups and the like as the groups exemplified as the substituent of the “hydrocarbon group” are used.
  • the " ⁇ reel O alkoxycarbonyl" for example, phenoxy force Rupoyuru, 1 one naphthoxycarbonyl, 2-naphthoxycarbonyl C y such - i 2 Ariruokishi force Ruponiru like.
  • heterocyclic ring in the “heterocyclic oxycarbonyl” and the “heterocyclic methyloxyl carbonyl” those similar to the “heterocyclic group” in the aforementioned “optionally substituted heterocyclic group” can be used.
  • pyridyl, quinolyl, indolyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl and the like are preferably used.
  • aryloxycarbonyl may have a substituent, and the substituent is as described above.
  • substituents of the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” are used.
  • ring A is represented by the formula
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted hydroxy group, or an optionally substituted A thiol group, a substituted sulfinyl group, a substituted sulfonyl group, an amino group which may be substituted, a carpamoyl group which may be substituted or a carboxyl group which may be esterified.
  • ring ie, in one one ⁇ T Sokinorinon skeleton, 5, 7- Contact Yopi 8-position is unsubstituted, with substituents R 3 in the 6-position
  • substituents R 3 in the 6-position is preferably used.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted hydroxy group, Thiol group, substituted sulfiel group, substituted sulfo A honyl group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted carpamoyl group, an optionally esterified carboxyl group, and the like are preferable.
  • a halogen atom, an optionally substituted alkyl group An alkyl group which may have the same group as the substituent which the “alkyl group” as the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” may have), Even if substituted, a diamino group or the like is preferable, a halogen atom, an alkyl group, or the like is particularly preferable, and a halogen atom, a methyl group, or the like is particularly preferably used.
  • ring B is preferably a benzene ring which may have 2 or less substituents. Further, ring B is preferably a benzene ring which may have a substituent at the meta, Z or para position, and more preferably an unsubstituted benzene ring.
  • X represents “an optionally substituted divalent chain hydrocarbon group”.
  • divalent chain hydrocarbon group of the “optionally substituted divalent chain hydrocarbon group” include the above “optionally substituted hydrocarbon group” Divalent groups formed by removing one hydrogen atom added to a carbon atom of a bond from a straight-chain or branched one, and the like are used.
  • 6- alkylene for example, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, 2, 2-Jimechirutorime styrene, etc.
  • C 2 - 6 alkenylene e.g., vinylene, propylene, 1 one or 2-butenylene, Putajeniren etc.
  • C 2 _ 8 alkynylene e.g., E Ji Nylene, 1- or 2-propynylene, 1- or 2-butylinylene, etc.
  • Examples of the substituent which the divalent chain hydrocarbon group in the “optionally substituted divalent chain hydrocarbon group” may have include the above-mentioned “optionally substituted hydrocarbon group”.
  • group the same groups and the like as the substituents that the “hydrocarbon group” may have are used in the same number.
  • a halogen atom; 4 alkyl group e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, and the like; the C i _ 4 alkyl group is a halogen atom, hydroxy group, may be substituted with a carboxyl group), optionally phenyl substituted (Preferably, a C i- 4 alkyl group which may be halogenated, a C alkoxy group which may be halogenated, a carbonyl group and the like. Phenyl which may be substituted with a substituent selected from halogen atoms), and an oxo group.
  • 4 alkyl group e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, and the like
  • the C i _ 4 alkyl group is a halogen atom, hydroxy group, may be substituted with a carboxyl group), optionally phenyl substitute
  • X is particularly preferably methylene or the like.
  • R 1 is an ⁇ aromatic heterocyclic group which may be substituted '', and as the ⁇ aromatic heterocyclic group '' in the group, for example,
  • aromatic heterocyclic group described in “heterocyclic group” of “heterocyclic group” include 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic groups (for example, furyl, chenyl, pyrrolyl, oxazolyl, Soxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, virazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxosadiazolinol, brazal, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2, 4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazin
  • Mono- or di-alkyl mono-lpamoyl groups eg, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propylcarbamoyl, Nt-butylcarbamoyl
  • N Alkyl is a halogen atom, a hydroxy group, a C- 4 alkoxy group, a 4- to 6-membered cyclic amino group (such as morpholino), a cyano group, etc.
  • a 5- to 10-membered heterocyclic group eg, pyridyl
  • a C-4 alkylsulfur group e.g., a tri (C ⁇ 4 alkyl) silyloxy group (eg, tert-butyl (dimethyl) silyloxy, etc.)
  • carbamo I group carboxyl group, substituted with such C 6 alkoxy one carbonyl group May be
  • mono- or di-C 3 one 6 cycloalkyl Ichiriki Rubamoiru group e.g.,
  • N- cyclopropyl Scarpa moil such as N- cyclopropyl Scarpa moil; the consequent opening alkyl group is a halogen atom, arsenic Dorokishi group, may be substituted with an alkoxy group) mono- or di-C 2 - 4 alkenyl - Karupamoiru group (e.g., N- Ariru Karupamoiru like; the Aruke alkenyl group is a halogen atom, hydroxy group, Ji may be substituted with such Bok 4 alkoxy group), mono- or di-one phenylene Rukarupamoiru group, mono- or Jibenjiru Ichiriki Rubamoiru groups, C — 4- Alkoxy-l-potanol-carpamoyl, alkylsulfonyl-carpamoyl, C — 4- alkoxy-l-lumpamoyl, amino-carpamoyl, mono or di-—4-alkylamin
  • halogen atom —4 alkoxy group, cyano group, or oxetanyl group —5 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, etc.), which may be halogenated C 2 - 6 alkenyl group (e.g., Biel, Ariru, 2-heptenyl, and 3-Puteyuru), may be halogen of - 4 alkylthio group (e.g., methylthio, Echiruchio, n- propylthio, isopropylthio, n-butylthio), a C- 4 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group, a 4-alkylthio group optionally substituted with a hydroxy group;
  • a halogen atom e.g., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, penty
  • halogenated alkylsulfonyl group for example, methylsulfonyl, ethyls / lefonyl, etc.
  • phenylinolesulfonyl group for example, phenylinolesulfonyl group, phenylsulfonyl-C 4 alkyl group;
  • Amino group, aminosulfonyl group, mono or di-5-alkylaminosulfuryl group for example, methylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl, pentylaminosulfonyl, N, N-dimethylaminosulfonyl, N, N-getylaminosulfonyl
  • the alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a d- 4 alkoxy group, etc.
  • Alkyl carbonyls ⁇ Alkyl groups (eg, methyl carbonyl methyl, ethynole propylonylmethyl, propynolecanoleponinolemethyl, ter ⁇ monobutyl Carbonyl methyl), carboxy one CI- 4 alkyl group, alkoxy one carbonylation route d-4 alkyl group (e.g., main butoxycarbonyl methyl, ethoxycarbonylmethyl, methyl Cal Poni Rue chill, propoxycarbonylmethyl, tert- Putokishikarupo - Rumechiru Etc.); and ⁇
  • C 3 _ 6 cycloalkyl group — 4 alkyl group for example, carpamoyl methinole, N-cyclopropinole- N- (t-puchinore) 1- or 2-substituent selected from the group consisting of pamoylmethyl, N-trifluoroethyl-carpamoylmethyl, and the like.
  • R 2 is an acyl group.
  • the R 2, for example, include the same Ashiru groups as those exemplified in the description of the "Ashiru group", preferably, wherein one C ( 0) - R A (R A is a hydrogen atom, optionally substituted A hydrocarbon group which may be substituted or a heterocyclic group which may be substituted).
  • the formula one C ( 0) -
  • the Ashiru group represented by R A for example formyl, ⁇ Se chill, propionyl, Puchiriru, isobutyryl, Pareriru, Isopareriru, Pipa Royle to, Kisanoinore, cyclobutane Kano repo two Honoré, cyclo Pentancanoleponinole, Circulated hexanecanoleponinole, crotonyl, benzoinole, nicotinoinole, isonicotinyl, trifluoroacetyl, (2Z) -3-aminopter 2-enol, (2Z) 13-aminopenter 2-enol , (2Z) — 3-aminoocta-2-enoyl, (2Z) — 3-amino-4-methylpenter 2-enoyl, (2Z) — 3-amino-1-3-ethoxycarbolpropor-2-en
  • R A ′ represents a 5- alkyl group or a carboxy group which may be esterified.
  • One C ( 0) —a group represented by R A preferable.
  • R 2 may be a carboxyl group which may be esterified, in addition to the above-mentioned acyl group.
  • R D is a hydrogen atom or a substituted A hydrocarbon group which may be substituted or a heterocyclic group which may be substituted.
  • lower alkoxycarbonyl for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propyloxycarbonyl
  • isopropoxy canoleponinole butoxycarponyl
  • isoptoxincarbonyl sec-butoxycarponil
  • tert-butoxycarpone pentinoleoxyca 7 reponinole
  • isopentinoleoxy canoleponile neopentinoleoxycarbonyl
  • R 1 is “optionally substituted pyrazolyl group” and R 2 is “optionally esterified hydroxyl group” also have the same JNK inhibitory activity as compound (I). Having. W Particularly preferred compounds in the present invention include, specifically, for example:
  • [A] ring A is a formula
  • Ring B represents an unsubstituted benzene ring
  • R 1 is a carbamoyl group
  • Mono- or di-C—s alkyl mono-lpamoyl group for example, N-methylcarbamoinole, N-ethynolecanolepamoiole, N-propylcarbamoinole, N-t-butylcarbamoyl, N— (2,2— Dimethylpropyl) carpamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, N, N-getylcarbamoyl and the like;
  • the —5 alkyl is a halogen atom, a hydroxy group, a 4- alkoxy group, a 4- to 6-membered cyclic amino group (for example, morpholino, etc.), Shiano group, 5 to 1 0-membered Hajime Tamaki (e.g., a pin Rijinore), C i_ 4 alkylsulfonyl group, tri (C Bok 4 alkyl) Shiriruo alkoxy group (e.
  • the cycloalkyl group is a halogen atom, arsenic Dorokishi group, ⁇ 4 may be such as have been substituted with an alkoxy group), mono- or Di-C 2 _ 4 alkenyl-carbamoyl group (for example, N-arylcarbamoyl and the like; the alkenyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group and the like), mono- or diphenylcarbamoyl groups, mono- or di-one base Njiru force Rubamoiru group, C i-4 alkoxy Ichiriki Lupo two Rukarupamoi Le group, C i-4 alkyl sulfonyl Rukarupamoiru group, C - 4 alkoxy Ichiriki Rupa carbamoyloxy group, an amino chromatography Scarpa moil Group, mono- or di-O 1-4 alkylamino-carpamoyl group, mono or di
  • halogenated alkylsulfonyl groups for example, methylsulfoninole, ethylsulfoninole, etc.
  • pheninolenes / rehonenole group pheninolenes / rehonenole group
  • fenenoles / lehoninole — C 4 alkyl group halogenated alkylsulfonyl groups
  • amino group an aminosulfonyl group, a mono- or dialkylaminosulfonyl group (for example, methylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl, pentylaminosulfur, NN-dimethylaminosulfonyl, NN-dimethylaminosulfonyl, etc .;
  • the alkyl group is a halogen atom , A hydroxy group, an alkoxy group, etc.);
  • 4-alkyl-carbonyl C 4 alkyl group for example, methylcarbonylmethyl, ethylcarbonylmethyl, propylcarburmethyl, tert-butylcarbonylmethyl, etc.
  • carboxy-alkyl group for example, methylcarbonylmethyl, ethylcarbonylmethyl, propylcarburmethyl, tert-butylcarbonylmethyl, etc.
  • alkoxy-carbonyl group — 4 alkyl groups for example, methoxycarbonylmethyl, ethoxylponylmethyl, methylcarbonylethyl, propoxylponylmethyl, tert-butoxycarbylmethyl, etc.
  • halogenated or d-4 alkyl or C 3 - 6 may be substituted with a cycloalkyl group Karupamoiru - 4 alkyl group (e.g., Karupamoiru methyl, N- cyclopropyl Ichiriki Rubamoirumechiru, N- (t 1-butyl) 1-carpamoylmethyl, N-trifluoroethyl-carpamoylmethyl, etc.) represents an imidazolyl group or a pyrazolyl group optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of
  • Ring B represents an unsubstituted benzene ring
  • R 1 is a carpamoyl group
  • Mono- or di- ( 4- alkyl) l-lpamoyl groups for example, N-methylcarpamoinole, N-ethynolecanolepamoyle, N, N-dimethinolecanolepamoile, N, N-dimethylcarba
  • said alkyl, halogen atom, arsenic Dorokishi group may be substituted with an alkoxy group
  • mono- or di-one C 3 - 6 cyclo alkyl Ichiriki Rupamoiru group e.g., N- cyclopropyl Scarpa moil ., etc.
  • the cycloalkyl group is a halogen atom, arsenic Dorokishi group, 4 may be substituted with an alkoxy group
  • Aruke - Rukarupamoiru group e.g., N- ⁇ Lil Scarpa moil
  • the alkenyl group may be
  • An optionally halogenated d _ 4 alkyl group e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, etc. heptyl
  • an optionally halogenated C 2 _ 6 alkenyl group e.g., Bulle, Ariru, 2 —Butenyl, 3-butenyl, etc.
  • nodogenated — 4-alkylthio groups eg, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, etc.
  • hydroxy groups good C i _ 4 alkyl group, human Dorokishi alkylthio group which may be substituted with a group
  • An optionally halogenated C l _ 4 alkylsulfonyl group e.g., Mechirusuru Honiru, etc. Echirusuruhoniru
  • Amino group, aminosulfol group, mono or dialkylaminosulfol group for example, methylaminosulfonyl, ethylaminosulfol, N, N-dimethylaminosulfol, N, N-ethylaminosulfol Suruhoeru like; the alkyl Le group is a halogen atom, hydroxy group, may be substituted, etc. 0 Bok 4 alkoxy group);
  • Trialkyl groups for example, methylcarbonylmethinole, ethynolecanolepounolemethinole, propinolecanoleponinolemethinole, tert-butynole carbonylmethyl, etc.
  • alkoxy d-4 alkyl groups for example, L-d-4 alkyl group (for example, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, propoxycarbonylmethyl, tert-butoxycanoleponylmethyl, etc.);
  • halogenated alkyl group or a C 3 _ 6 cycloalkyl optionally substituted with a group Karupamoiru - 4 alkyl group (e.g., Karupamoiru methyl, N- cyclopropyl Ichiriki Rupamoirumechiru, N- triflumizole Ruo Roe Chiru Scarpa Moylmethyl)
  • Karupamoiru - 4 alkyl group e.g., Karupamoiru methyl, N- cyclopropyl Ichiriki Rupamoirumechiru, N- triflumizole Ruo Roe Chiru Scarpa Moylmethyl
  • R 2 is a compound (I) or a salt thereof, which represents a 7- alkyl-carbonyl group
  • Ring B represents an unsubstituted benzene ring
  • R 1 is a carpamoyl group; Mono or G ⁇ 4 alkyl mono-lupamoyl group (for example, N-methylcarbamoyl, N-ethynolecanolepamoyl, N, N-dimethynolecarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl, etc .; the alkyl is a halogen atom , human Dorokishi group, may be substituted with an alkoxy group), mono 'single or di C 2 - 4 ⁇ Luque two Rukarupamoiru group (e.g., N- ⁇ Lil Scarpa moil; the Aruke - Le group is a halogen atom , human Dorokishi group, may be substituted with an alkoxy group), a mono one or Jifue two Rukarupamoiru group, mono- or di-one Ben Giroux Scarpa moil groups, C alkoxy - force Lupo
  • An optionally halogenated d _ 4 alkyl group e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, etc.
  • optionally halogenated C 2 _ 6 alkenyl group e.g., vinyl, Ariru, 2 —Butyr, 3-butyl, etc.
  • optionally halogenated Ci- 4 alkylthio groups eg, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio
  • halogenated d-4 alkylsulfonyl group e.g., Mechirusuru Honinore, such as E chill scan Honoré Honi Honoré
  • Hue Nino less Honoré Honi Honoré group Hue - Noresuruho two Norre one C i-4 alkyl group
  • halogenated d-4 alkylsulfonyl group e.g., Mechirusuru Honinore, such as E chill scan Honoré Honi Honoré
  • Hue Nino less Honoré Honi Honoré group Hue - Noresuruho two Norre one C i-4 alkyl group
  • Amino group, aminosulfonyl group, mono- or di- 4-alkylaminosulfonyl group for example, methylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl, N, N-dimethylaminosulfonyl, N, N-getylaminosulfonyl, etc.
  • the alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, or the like);
  • R 2 represents a C i- 7 alkyl-carboxy group, compound (I) or a salt thereof;
  • [D] 4-((6-1 1 oxo 1 4-1 pheninole 3-propioninole 2 (1 H) 1-isoquinolinyl) methyl) 1 N-ethyl-1 H-imidazole-1 carboxamide,
  • the prodrug of the compound (I) or a salt thereof is a compound which is converted into the compound (I) by a reaction with an enzyme or a stomach acid under physiological conditions in a living body, that is, by enzymatically oxidizing, reducing, hydrolyzing, etc.
  • Examples of the prodrug of compound (I) include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated, and phosphorylated (for example, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylyl).
  • Minocarboxylation (5-methyl-1-oxo-1,3-dioxolen-41-yl) methoxycarbination, tetrahydroblation, lysyl methylation, piperoyloxymethylation, compounds in which the hydroxyl group of compound (I) has been acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (for example, the hydroxyl group of compound (I) has been acetylated, palmitoylated, propanoyl, etc.) , Pipeparoylation, succinylation, fumarylation, aralylation, dimethylaminomethylcarponylated compound, etc.) or compound (I) Compounds in which the carboxyl group of the compound is esterified or amidated (for example, the canolepoxyl group of the compound (I) is ethyl esterified, phenolic esterified, propyloxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pipepar
  • prodrugs of compound (I) or a salt thereof are disclosed in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Pharmaceuticals,” Vol. 7, Molecular Design, pp. 163-198, as described in May be converted to the compound (I) under suitable conditions.
  • compound (I) of the present invention also includes salts of compound (I).
  • salts of compound (I) include pharmacologically acceptable salts, such as trifluoroacetic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, maleic acid, tartaric acid, cunic acid, dalconic acid, ascorbic acid, and benzoic acid.
  • acids such as sulfuric acid, for example, metal salts such as sodium, potassium, magnesium, calcium, etc., for example, trimethylamine, triethylamine, [tris (hydroxymethyl) methylamine], t-butylamine, pyridine, picoline
  • organic salts such as
  • optically active form of compound (I) can be obtained, for example, using optically active starting materials or by resolving the racemic form of the compound using conventional methods. Can be.
  • Compound (I) or a salt thereof can be produced, for example, by the following methods A to D.
  • Each compound described in the following reaction formulas may form a salt as long as it does not inhibit the reaction, and examples of such a salt include the same as the salt of compound (I).
  • solvents include, for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, and the like, for example, dioxane, tetrahydrofuran, jeti-butyl ether, tert-butylinolemethyl ether, diisopropyl ether, ethylene Ethers such as glycol-dimethyl ether, for example, esters such as ethyl formate, ethyl acetate, and n-butyl acetate; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, trichloroethylene, and 1,2-dichloroethane; For example, hydrocarbons such as n-hexane, benzene, toluene, etc., for example, dioxane, tetrahydrofuran, jeti-butyl ether, ter
  • Asetonitoriru, intensification of such nitriles such as propionitrile nitrile, dimethyl sulfoxide, sulfolane, to hexa-methyl phosphoramidate de, water and the like are used alone or as a mixed solvent.
  • This reaction is preferably performed in the presence of a base.
  • a base include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, and sodium hydrogen carbonate, such as tricarbonate.
  • Ethylamine tri (n-propyl) amine, tri (n-butyl) amine, disopropylethylamine, cyclohexyldimethylamine, pyridine, lutidine, ⁇ -collidine, ⁇ , ⁇ -dimethylaniline, Amines such as ⁇ -methylbiperidine, ⁇ -methylpyrrolidine and ⁇ -methylmorpholine are used.
  • the reaction temperature is not about 120 to about 150 ° C, preferably not about 10 to about 80. C.
  • the reaction time varies depending on the compound (II), the compound (III) and the type of the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually about 1 minute to about 72 hours, preferably about 15 minutes to about 24 hours.
  • the dehydration step of this reaction may be completed by the reaction step between compound (II) and compound (III) depending on the conditions, but is usually dehydrated using an acid.
  • acids include organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid, and mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, and perchloric acid.
  • Lewis acids such as aluminum chloride, zinc chloride, boron trifluoride etherate and tetrachloride titanium are used.
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected, and as such a solvent, a solvent used in the reaction between compound (II) and compound (II) is used.
  • the reaction temperature is about 120 ° C to about 200 ° C, preferably about 0 ° C to about 120 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions, but is usually about 1 minute to about 72 hours, preferably about 15 minutes to about 15 hours.
  • the compound (lb) can be produced by reacting the compound (V) represented by the formula: This method is carried out by subjecting compound (IV) or a salt thereof to an alkylation reaction with compound (V) or a salt thereof (inorganic salt, organic salt, etc.).
  • the lower alkyl group in the "halogen atom good lower alkyl group optionally substituted by" represented by R L for example methyl, Echiru, propyl, I an isopropyl, heptyl, Isopuchinore, sec one Puchinore, tert 1-butyl, pentyl, isopentyl, neopentinole, tert-pentinole, 1-ethylpropinole, hex ⁇ ⁇ isohexinole, 1,1-dimethyl-2-butyne ⁇ 2,2-dimethylinoleptinole, 3,3-dimethylbutyl, Examples thereof include alkyl groups such as 2-ethylbutyl, and among them, Ci- 4 alkyl groups such as methyl ⁇ , ethyl ⁇ ⁇ , isopropinole, butyl, and isoptinole are preferred.
  • Examples of the “lower alkyl group substituted with a halogen atom” for R L include, for example, trichloromethyl, trifluoromethyl and the like.
  • Examples of the substituent of the phenyl group represented by R 1 "include a lower alkyl group (the same group as the lower alkyl group represented by RL ) and a lower alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, Examples thereof include a 6 alkoxy group such as propoxy and butoxy, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a nitro group, and a cyano group.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • This reaction is generally performed in a solvent in the presence of a base.
  • a base for example, alkali metal hydrides such as hydrogen hydride, sodium hydride, and the like, for example, the number of carbon atoms such as lithium ethoxide, lithium tert-ptoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, and potassium tert-butoxide 1 to 6 metal alkoxides, such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium bicarbonate, etc., and inorganic bases such as triethylamine, tri (n-propyl) amine , Tri (n-butyl) amine, disopropylethylamine, cyclohexyldimethylamine, pyridine, lutidine, ⁇ -collidine, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylaniline, ⁇ -methylbiperidine, ⁇
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected as such a solvent.
  • solvents include, for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, and the like, for example, dioxane, tetrahydrofuran, getinoleate / re, tert-butylinolemethylether, diisopropyl ether, ethylene glycol Ethers such as dimethyl ether, for example, esters such as ethyl formate, ethyl acetate, and n-butyl acetate; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, trichloroethylene, and 1,2-dichloroethane
  • hydrocarbons such as n-hexane, benzene, and toluene
  • amides such as formamide, N, N-di
  • Compound (V) is used in an amount of about 1 to about 5 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of compound (IV). ⁇
  • the reaction temperature is from about 150 ° C to about 150 ° C, preferably from about 120 ° C to about 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the compound (IV), the compound (V), the type of the solvent and the base, the reaction temperature, etc., but is usually about 1 minute to about 100 hours, preferably about 15 minutes to about 48 hours. is there.
  • the symbols in the formula are as defined above.
  • the compound (I) or a salt thereof can be produced by intramolecular cyclization of the compound (VI) or a salt thereof represented by the formula:
  • This cyclization reaction is performed by treating compound (VI) with a base.
  • the reaction of this method is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, etc.
  • Ethers such as ethylene glycol-dimethinole ether, esters such as ethyl formate, ethyl acetate, and n-butyl acetate; examples For example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, trichloroethylene, 1,2-dichloroethane, etc., hydrocarbons such as n-hexane, benzene, toluene, etc., for example, formamide, N, N Amides such as dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; nitriles such as acetoethryl and propionitrile; dimethylsulfoxide, sulfolane, hexamethylphosphoramide, and water And the like are used alone or as a mixed solvent.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, trichloroethylene, 1,
  • Examples of the base used in this reaction include alkali metal hydrides such as hydrogen hydride and sodium hydride, for example, lithium ethoxide, lithium ert-butoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and the like.
  • alkali metal hydrides such as hydrogen hydride and sodium hydride, for example, lithium ethoxide, lithium ert-butoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and the like.
  • Metal alkoxides having 1 to 6 carbon atoms such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc .
  • inorganic bases such as triethylamine, tri ( n -propyl) amine, Tri (n-butyl) amine, disopropylethylamine, cyclohexanol dimethylamine, pyridine, lutidine, ⁇ -collidine, ⁇ , ⁇ -dimethylaurine, ⁇ -methylbiperidine, ⁇ -methylpyrrolidine, ⁇ -methylmorpholine , 1, 5 Oral [4.3.0] non-one, 1,4-diazabicyclic [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] — 7-dendene Amines, organic lithiums such as methyl lithium, ⁇ -butyl lithium, sec-butyl lithium, tert-butyl lithium and the like
  • the base is used in an amount of about 0.01 to about 100 mol, preferably about 0.1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (VI).
  • the reaction temperature ranges from about 180 ° C to about 200 ° C, preferably from about 120 ° C to about 100 ° C.
  • reaction time varies depending on the compound (VI), the type of the base and the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually about 1 minute to about 72 hours, preferably about 15 minutes to about 24 hours.
  • Y represents an atomic group capable of performing a cross-coupling reaction (eg, an atomic group bonded by boron, tin, magnesium, or the like), and other symbols have the same meanings as described above.
  • a compound (VII) or a salt thereof and a compound (VI II) or a salt thereof are subjected to a cross-coupling reaction (for example, Suzuki force coupling reaction, Stille coupling reaction, etc.) in the presence of a metal catalyst to obtain a compound ( I) to manufacture.
  • a cross-coupling reaction for example, Suzuki force coupling reaction, Stille coupling reaction, etc.
  • a metal catalyst for example, Suzuki force coupling reaction, Stille coupling reaction, etc.
  • This reaction is usually carried out in the presence of a base.
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride
  • hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and hydration power.
  • Inorganic bases such as alkali metals, such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium ter1: -butoxide, etc.
  • metal alkoxides for example, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, picoline, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nonone
  • One 5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0]-organic bases such as 7-ndecene, methyllithium, n-butyllithium, sec —Organic lithiums such as butyllithium and tert-butyllithium, and lithium amides such as lithium diisopropylamide are used.
  • This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • solvents include, for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, etc.
  • Ethers such as glycol-dimethyl ether and the like, esters such as ethyl formate, ethyl acetate and n-butyl acetate, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, trichloroethylene and 1,2-dichloroethane ,
  • hydrocarbons such as n-hexane, benzene, toluene, etc.
  • amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, for example, acetonitrile, propioIn addition to -tolyls such as nitrile, dimethylsulfoxide, sulfolane, hexamethylphosphoramide, water and the like are used alone or as a mixed solvent.
  • the cross-coupling reaction can be promoted by using a metal catalyst.
  • a metal catalyst metal complexes having various ligands are used.
  • palladium compounds eg, palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (triphenylphosphine) chloride, dichlorobis (Trietylphosphine) Palladium, Tris (dibenzylideneacetone) Dipalladium 1,2,1-bis (diphenylphosphino) 1-1,1, -binaphthyl, palladium (II) acetate and 1,1,1-bis (diphen- Complex, etc.), nickel compounds [eg, tetrakis (triphenylphosphine) nickel, bis (triethylphosphine) nickel chloride, bis (triphenylphosphine) nickel chloride, etc.], rhodium compounds [eg, chloride W 200 tri (tri
  • the amount of the catalyst to be used is about 1-0.00011 mol, preferably about 0.1-0.0001 mol, per 1 mol of compound (VII). -About 0.8 to 10 mol, preferably about 0.9 to 2 mol, about 1 to about 20 mol, preferably about 1 to about 5 mol of the compound (VIII) per 1 mol of the compound (VII) Used.
  • Reaction temperatures are from about 110 ° C to about 250 ° C, preferably from about 0 ° C to about 150 ° C.
  • the reaction time varies depending on the compound (VII), the compound (VIII), the metal catalyst, the type of the base and the solvent, the reaction temperature, etc., but is usually about 1 minute to about 200 hours, preferably about 5 minutes to about 100 hours. .
  • H a 1 represents a halogen atom, and other symbols have the same meanings as described above.
  • Compounds having various R 3 substituents can be produced by converting the halogen atom at the 6-position of isoquinolinone of the compound (I i) represented by the formula:
  • This conversion reaction includes nucleophilic addition reactions using amines, alkoxides and thiolates, and various coupling reactions using metal catalysts (Suzuki coupling reaction, Heck reaction, Sti 11 e coupling reaction, Buchwa 1 A method known per se such as an amination reaction of d, a carboxylation reaction using carbon monoxide, and the like, or a method analogous thereto can be used.
  • metal catalysts Sizuki coupling reaction, Heck reaction, Sti 11 e coupling reaction, Buchwa 1
  • a method known per se such as an amination reaction of d, a carboxylation reaction using carbon monoxide, and the like, or a method analogous thereto can be used.
  • the halogen atom of compound (Ii) is fluorine
  • it is suitable for a nucleophilic addition reaction
  • the halogen atom is iodine, bromine or chlorine atom
  • the same metal catalyst and solvent as used in the above method D are used for the present coupling reaction
  • substituent R 3 examples include an optionally substituted alkyl group (eg, methyl, ethyl, butyl, etc.) and an optionally substituted alkyl group (eg, butyl, probel) , Aryl, 2-methoxycarbylvinyl, styryl, etc.), an optionally substituted alkynyl group (eg, ethyl, 1-propyl, propargyl, etc.), an optionally substituted aryl group (eg, phenyl, naphthyl) ), An optionally substituted heterocyclic group (eg, pyridyl, chel, furyl, imidazolyl group, triazolyl group, etc.), a cyano group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group (eg, methoxycarbonyl) Group, ethoxycarponyl group, etc.), which may be substituted Groups (eg, carbamoyl group (eg, methyl, e
  • the substituents on the RR ring A and the ring B which can be converted into the substituents (for example, a carboxyl group, an amino group, a hydroxy group, a carbonyl group, a thionole group, Ester group, sulfo group, halogen atom) If it has, various compounds can be produced by converting the functional group by a method known per se or a method analogous thereto.
  • a carboxyl group in the case of a carboxyl group, it can be converted by a reaction such as esterification, reduction, amidation, or conversion to a protected amino group even if protected.
  • a reaction such as esterification, reduction, amidation, or conversion to a protected amino group even if protected.
  • an 'amino group it can be converted by, for example, amidation, sulfonylation, nitrosation, alkylation, arylation, imidation, or the like.
  • a hydroxy group it can be converted by a reaction such as esterification, carpamoylation, sulfonylation, alkylation, arylation, oxidation, and halogenation.
  • a carbonyl group it can be converted by a reaction such as reduction, oxidation, imination (including oximation and hydrazone), (thio) ketalization, alkylidation, and thiocaronylation.
  • a thiol group it can be converted by a reaction such as alkylation or oxidation.
  • an ester group it can be converted by a reaction such as reduction or hydrolysis.
  • a sulfo group it can be converted by a reaction such as sulfonamidation or reduction.
  • a halogen atom it can be converted by various nucleophilic substitution reactions and various coupling reactions.
  • the starting compounds (11), (IV), (VI) and (VII) used in the above-mentioned production methods A to D can be produced, for example, by a method known per se or a method analogous thereto as shown below. Can be manufactured.
  • the symbols in the formula are as defined above.
  • the isocoumarin compound (II) or a salt thereof represented by the formula (IX) can be prepared, for example, according to the method described in J. Med. Chem., 38: 3106—20 (1995).
  • Z is a leaving group (eg, a halogen atom (eg, chlorine, bromine, iodine, etc.), a formula R z — SO 2 — O— (where R z may be substituted with a halogen atom.
  • R z may be substituted with a halogen atom.
  • Groups similar to the above RL such as lower alkyl groups or optionally substituted R 8 represents a -6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl group, etc.).
  • a compound (IX) and an amine can be condensed with a condensing agent [for example, carpoimides (DCC, WSC, DIC, etc.), Using phosphoric acid derivatives (eg, cyanophosphate, DPPA, 30? -1) etc. or reactive derivatives of compound (IX) (eg, acid halides, acid anhydrides, active esters, esters, acids) Imidazolide, acid azide, etc.) with amamine can be used.
  • a condensing agent for example, carpoimides (DCC, WSC, DIC, etc.)
  • phosphoric acid derivatives eg, cyanophosphate, DPPA, 30? -1
  • reactive derivatives of compound (IX) eg, acid halides, acid anhydrides, active esters, esters, acids
  • Imidazolide acid azide, etc.
  • R 9 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted complex ring group, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • a salt thereof or a reactive derivative thereof eg, acid halide, acid anhydride, active ester, ester, acid imidazolide, acid azide, etc.
  • This reaction is an amidation reaction, and the reactive derivative of compound (XII), reaction conditions, and the like are performed according to the method described in Method K above.
  • Compound (VII) or a salt thereof is reacted by reacting compound (XIV) or a salt thereof with a triflating reagent (for example, trifluoromethanesulfonic anhydride, bis (trifluoromethanesulfol) aniline, etc.) in the presence of a base.
  • a triflating reagent for example, trifluoromethanesulfonic anhydride, bis (trifluoromethanesulfol) aniline, etc.
  • a base can be manufactured.
  • the base used in this reaction include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, for example, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, magnesium hydroxide, and water.
  • Alkaline metal hydroxides such as calcium oxide; alkaline metal carbonates such as sodium carbonate and carbonated carbonate; inorganic bases such as alkaline metal bicarbonate such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate;
  • metal alkoxides having 1 to 6 carbon atoms such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, etc., for example, trimethylamine, triethylamine, disopropylethylamine, pyridine, picoline, N-methylpyrrolidine, N —Methylmorpholine, 1, 5—
  • Organic bases such as chloro [4.3.0] non-5-ene, 14-diazabicyclo [2.2.2] octane, 18-diazabicyclo [5.4.0] 17-dendene, methyllithium, Organic lithiums such as n-butyl lithium, sec-butyl lithium and tert-butyl lithium, and lithium amides such as lithium diisopropyl
  • This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, and tert-butanol; for example, alcohols such as dioxane, tetrahydrofuran, getinoleate tert-butyl methizoleatel, diisopropyl ether, and ethylene glycol-dimethyl ether.
  • esters such as ethyl formate, ethyl acetate, and n-butyl acetate
  • halogenated hydrocarbons for example, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, trichloroethylene, and 12-dichloroethane
  • n Hydrocarbons such as xane, benzene, toluene, etc., for example, formamide, NN-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, etc., amides such as acetonitrile, propionitrile, etc.
  • dimethyl sulfoxide, sulfolane, to hexa-methyl phosphoramidate de, water and the like are used alone or as a mixed solvent.
  • R 1 G represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group
  • R 11 represents an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, or an esterified hydrocarbon group.
  • the other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound (Im) is halogenated by a method known per se or a method analogous thereto, and the compound of the formula (In)
  • Halogenation reaction is obtained by treatment compound (i m) at halogens or a metal halide. This reaction is carried out in the presence of a base or a basic salt, if desired.
  • the amount of the halogen or metal halide to be used is about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (Im).
  • halogens bromine, chlorine, iodine and the like are used.
  • metal halide examples include copper halides such as copper bromide (11) and copper chloride (II).
  • the amount of the base to be used is about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (Im).
  • base examples include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium acetate, pyridine, 'lutidine, and triethylamine. And organic bases such as lipamine, tripylamine, triptylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylbiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine and the like. . This reaction is advantageously carried out without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium acetate, pyridine, 'lutidine, and triethylamine.
  • organic bases such as lipamine, tripylamine, triptylamine,
  • the solvent Is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • ethers, esters, aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, -tolyls, sulfoxides, and organic compounds Acids, water, aromatic amines and the like are used alone or as a mixed solvent.
  • the reaction temperature is from about 120 to about 150 ° C, preferably from about 0 to about 100 ° C.
  • the reaction time is generally about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 10 minutes to about 24 hours.
  • the compound (In) can be used as is in the reaction solution or as a crude product in the next reaction, but can also be isolated from the reaction mixture by a conventional method, and can be separated by separation means such as recrystallization, distillation, or chromatography. It can be easily purified.
  • reaction between compound (In) and compound (XV) is carried out in the presence of a base, if desired.
  • the amount of compound (XV) to be used is about 0.5 to about 10 mol, preferably about 0.8 to about 5 mol, per 1 mol of compound (In).
  • the amount of the base to be used is about 1 to about 30 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of compound (In).
  • base examples include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium acetate, pyridine, lutidine, triethylamine, tripropylamine, triptylamine, and hexyldimethylamine.
  • Organic bases such as N-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine and N-methylmorpholine are used.
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • halogenated hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, amides, alcohols, nitriles And the like are used alone or as a mixed solvent.
  • the reaction temperature is about 15 to about 200 ° C, preferably about 5 to about 150 ° C.
  • the reaction time is generally about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 to about 48 hours.
  • Compound (XV) used in Method M can be purchased commercially or can be produced by a method known per se described below or a method analogous thereto.
  • compound (XV) has the formula (XVI) '
  • the amount of hydrogen sulfide or ammonium sulfide used is about 1 mol to about 30 mol per 1 mol of compound (XVI).
  • the amount of the base to be used is about 1 to about 30 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of compound (XVI).
  • base examples include aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, triptylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, Tertiary amines such as N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, ammonia, and a mixture of two or more thereof are used.
  • aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, triptylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, Tertiary amines such as N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, ammonia, and a mixture of two or more thereof are used.
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. Examples thereof include alcohols, halogenated hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, aromatic amines, amides, and sulfoxides. , Water or the like is used alone or as a mixed solvent.
  • reaction temperature is usually about 120 to about 80 ° C, preferably about 110 to about 50 ° C.
  • reaction time is generally about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 to about 48 hours.
  • Compound (XV) can be used as is in the reaction solution or as a crude product in the next reaction, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and is easily separated by separation means such as recrystallization, distillation, and chromatography. Can be purified.
  • Compound (XV) has the formula (XV II) R ⁇ CONHa (XV II)
  • the symbols in the formula are as defined above.
  • the compound (XVIII) represented by the formula (I) is also reacted with a sulfurating reagent such as phosphorus pentasulfide or Lawson's (Lawsson) reagent.
  • a sulfurating reagent such as phosphorus pentasulfide or Lawson's (Lawsson) reagent.
  • the amount of the sulfurizing reagent to be used is about 0.5 to about 10 mol, preferably about 0.5 to about 3 mol, per 1 mol of compound (XVI I).
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • ethers, aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, aromatic amines, halogenated hydrocarbons and the like are used alone or as a mixed solvent. .
  • the reaction time is generally about 10 minutes to about 50 hours, preferably about 30 minutes to about 12 hours.
  • the reaction temperature is usually about 0 to about 150 ° C, preferably about 20 to about 120 ° C.
  • Compound (XV) can be used as is in the reaction solution or as a crude product in the next reaction, but it can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and is easily separated by separation means such as recrystallization, distillation, or chromatography. Can be purified.
  • the starting compounds (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XVI) and (XVII) used in the above-mentioned production methods A to N may be purchased commercially or It can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • the compound When the compound is obtained in a free state by each of the above-mentioned reactions of the present invention, it may be converted into a salt according to a conventional method, and when obtained as a salt, it may be converted into a free form or another salt according to a conventional method. It can also be converted.
  • each reaction of the production method of the compound (I) and each reaction of the synthesis of the raw material compound when the raw material compound has an amino group, a hydroxyl group, or a hydroxy group as a substituent, these groups may be subjected to peptide chemistry or the like. It may be one into which a commonly used protecting group has been introduced, and the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • the protecting group for the W amino group include formyl, an optionally substituted Ci- 6 alkyl carbonyl (eg, acetyl, ethyl carbonyl, etc.), phenylcarbonyl, and a C 6 alkyl carbonyl.
  • a phenyl group for example, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a C- 6 alkyl monocarbonyl (for example, methyl carbonyl, ethyl carpyl, butyl carponyl, etc.), a nitro group and the like are used.
  • a halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • a C- 6 alkyl monocarbonyl for example, methyl carbonyl, ethyl carpyl, butyl carponyl, etc.
  • a nitro group and the like are used.
  • the number of substituents is about 1 to 3.
  • Examples of the carboxyl-protecting group include, but are not limited to, 6-alkyl (for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, etc.), aryl, benzyl, Phenyl, trityl or trialkylsilyl is used.
  • Examples of such a substituent include a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), formyl, 6- alkyl monopropyl (for example, acetyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl, etc.), and a nitro group.
  • the number of substituents is about 1 to 3.
  • the protective group for hydroxy group may have a substituent group, 6 alkyl (e.g., methyl, Echiru, n-propyl, isopropyl, n- heptyl, tert such as single heptyl), C 7 - 1 0 Ararukiru (e.g., benzyl etc.), formyl, C - 6 alkyl Ichiriki Ruponiru (e.g., Asechiru, etc.
  • 6 alkyl e.g., methyl, Echiru, n-propyl, isopropyl, n- heptyl, tert such as single heptyl
  • C 7 - 1 0 Ararukiru e.g., benzyl etc.
  • formyl C - 6 alkyl Ichiriki Ruponiru (e.g., Asechiru, etc.
  • Echirukaruponiru Benzoiru
  • C 7 - 0 Ararukiru Ichiriki Ruponiru e.g., benzylcarbonyl
  • Tetorahi Dorobiraniru furanyl or Cyril or the like
  • substituents include halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), alkyl (e.g., methyl, Echiru, n- propyl, etc.), phenyl, C 7 _ 1 0 Ararukiru (e.g., benzyl, etc. ), Alkoxy (eg, methoxy, Ethoxy, n-propoxy, etc.), -toro group and the like are used, and the number of substituents is about 1 to 4.
  • a method for removing the protecting group a method known per se or a method analogous thereto is used. Examples thereof include an acid, a base, reduction, ultraviolet light, hydrazine, 'phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate. For example, a method of treating with tetrabutylammonium funoreolide, palladium acetate or the like is used.
  • the compound (I) thus obtained can be obtained from the reaction mixture by a means known per se, for example, extraction, concentration, neutralization, filtration, distillation, recrystallization, column chromatography, thin-layer chromatography, and high-performance liquid for preparative separation. Isolation and purification can be achieved by using methods such as chromatography (HP LC) and medium pressure preparative liquid chromatography (medium pressure preparative LC).
  • the salt of compound (I) can be prepared by a known method, for example, by adding an inorganic or organic acid when compound (I) is a basic compound, or by converting compound (I) into an acidic compound. In some cases, it can be produced by adding an organic base or an inorganic base.
  • compound (I) may have optical isomers, these individual optical isomers and mixtures thereof are naturally included in the scope of the present invention. It can be optically divided according to known means, or can be manufactured individually.
  • Compound (I) may be a hydrate, and both a hydrate and a non-hydrate are included in the scope of the present invention.
  • the compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.).
  • the JNK inhibitor having an isoquinolinone skeleton of the present invention selectively inhibits JNK, has low toxicity, and has few side effects, and is therefore useful as a safe drug.
  • the JNK inhibitor having an isoquinolinone skeleton according to the present invention is excellent in JNK against mammals (for example, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, dogs, higgs, sanore, humans, etc.).
  • JNK-related conditions or diseases such as chronic or acute heart failure, cardiac hypertrophy, dilated type, hypertrophic or restricted type Cardiomyopathy, acute myocardial infarction, acute Or cardiovascular disease such as chronic myocarditis, left diastolic dysfunction, left systolic dysfunction, hypertension, nephropathy associated with hypertension, nephritis, vascular endothelial dysfunction, arteriosclerosis, restenosis after coronary angioplasty Prevention and treatment of systemic diseases (preferably, chronic or acute heart failure, cardiac hypertrophy, myocarditis, etc.); rheumatoid arthritis, osteoarthritis, gout, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, bronchitis, cystic fibrosis, Inflammatory diseases such as inflammatory bowel disease, irritable bowel syndrome, mucinous colitis, ulcerative colitis, Crohn'
  • ischemia-reperfusion injury As a prophylactic or therapeutic agent for cerebrovascular disease or ischemia, ischemia-reperfusion injury, autoimmune disease, organ failure, endotoxin shock, or rejection during transplantation of organs selected from the heart, kidney, liver and brain Alternatively, it can be used as an agent for improving the prognosis of myocardial infarction.
  • agents for preventing or treating cardiovascular diseases or agents for improving prognosis of myocardial infarction are preferred.
  • angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors eg, alacepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, lisinopril, temocapril, trandolapril, quinapril, imidapril, benazepril, belindopril II, etc.
  • Receptor antagonists eg, oral sultan, candesartan cilexetil, palsartan, telmisartan, irbesartan, forasartan, etc.
  • ⁇ -receptor antagonists eg, propranolol, nadolol, timolol, nipradione ole, bunitroronole, indenolone
  • C a antagonist e.g., manidipine, Two Karujipin, Two Rupajipin, Two Sorujipin, Two Tre Njipin, benidipine, amlodipine, etc.
  • diuretics e.g., Ben Tichilulhyddrolochlor Chloro Oral Tithiazide Azide, Sisic Chloropene Penthithiazide Azide, Etch Azide Azide, Hyddroloch Chlorolotiti Azide Zide, Hyddroloflflumetrmetizia Azide, Memethitide Any sazaiazazide-based diuretic, such as chlorochlorothia azide, pepenfurfurutichia azide, poporilitichia azide, totrilic chlororumemethiathiazide, etc .; Cuchlorurutatarili dodon, Cuchlorofuenaminamido, Inindapapamido, Memefurflurciside, Memetichicclaran, Sosototrarazazone, Totrilibaba 55 Mimidodo, Kikineta Tazozon, Memet Toralazozone, Fuflorose Mimi dod,
  • any calylium retentive diuretic Pharmaceutical preparations eg, digigigitotoxin, digigogoxincin, methigolyldigigoxoxycin, larananatoshishi KK CC, pupro) Rossushi silalarilizidine, etc.
  • AA NN PP or BB NN PP formulation e.g., AA NN PP or BB NN PP formulation, CC aa Sensitivity-enhancing potentiator (eg, Pipimomobeben ), Anti-coagulant and solid drug (eg, perfume aliline, quenate nanatotrilidium,
  • Proproteatein CC an inhibitor of tissue tissue factor transmission pathway pathway inhibitor, Aanchitititotronone bibinin II II II, dadarlutetepaparirinnanna totoriiumum, Aarlugaga Totorolopapan, gagabebekisasatoto, ozazatatarererunanatotoriurimumu, ikokosasasapopentoetiruru totoate, beberalapprolostotonatotorimumu, aaruruppro Rossicidezidillu, pepenttoxoxyshifiphyllin, thithisosokinase, stostreleptotokinase, etc.), anti-arrhythmic drugs (eg ,, kininidinidine,, puprolo power,,,, Sibe Ben down Zozo Li Lin down ,, Lili Dodokakaiin'n ,, Jijifufuee twenty-two
  • anti-arrhythmic drugs eg , kinin
  • PDE inhibitors eg, amrinone, milrinone, olprinone hydrochloride, etc.
  • antidiabetic agents eg, tolptamide, chlorpropamide, gliclovirami
  • Sulfonylurea agents such as acetohexamide, tolazamide, dalibenclamide and dalibzole; biguanides such as metformin hydrochloride and buformin hydrochloride; a-darcosidase inhibitors such as poglibose and acarbose; pioglitazone, troglitazone, etc. Insulin resistance improver; insulin, glucagon; therapeutic agent for diabetic complications such as epalrestat), anti-obesity drug, etc. 5 Implantable artificial heart, implantable defibrillator, ventricular pacing It can also be applied to patients undergoing surgery, patista surgery, heart transplantation or cell transplantation.
  • antithrombotic drugs eg, anticoagulants such as heparin sodium, heparin calcium, perfurin; thrombolytic drugs such as perokinase; aspirin, sulfinvirazone (antura) ), Dipyridamole (persantin), aclovidin (panaldine), cyrostazole (pletal), antiplatelet drugs such as clopidogrel, etc.
  • angiotensin converting enzyme inhibitors eg, HMG-CoA reductase inhibitors such as brapastatin, flupastatin, seripastatin, atorpastatin, etc .
  • synfibrate, clofibrate aluminum, clinofibrate It can be used in combination with fibrate drugs such as fenofibrate) and coronary intervention drugs such as fenofibrate and coronary intervention drugs such as fenofibrate and coronary intervention drugs such as fenofibrate and coronary intervention drugs
  • nonsteroidal anti-inflammatory drugs eg, acetoaminophen, phenacetin, ethenzamide, sulpyrine, antipyrine, migreyun, aspirin, mefenamic acid, flufenamic acid, diclofenafena sodium, loxoprofen sodium, (Ii) Butazone, indomethacin, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, oxaprozin, fnorenolebiprofen, fempfen, pranoprofen, floctafenin, epilizole, tiaramid hydrochloride, zaltoprofen, gabexate mesylate, gastatate mesilate, pelinastatin Conorechitin, probenecid, sulfin pyrazone, benzbromarone, aloprinol, sodium gold thiomalate,
  • Crooxygenase inhibitors e.g., salicylic acid derivatives such as celecoxib, oral fuecoxip, aspirin, MK-663, paldecoxip, SC-576666, thylakoxip, S-2744, diclofenac, indomethacin, Loxoprofen etc.
  • salicylic acid derivatives such as celecoxib, oral fuecoxip, aspirin, MK-663, paldecoxip, SC-576666, thylakoxip, S-2744, diclofenac, indomethacin, Loxoprofen etc.
  • antibody vaccine preparations include vaccine preparations against angiotensin II, vaccine preparations against CETP, CETP antibody, antibodies against TNFa antibody and other cytokines, amyloid / 3 vaccine preparation, type 1 diabetes vaccine (Such as DI AP EP-277 of Peptor), anti-HIV antibodies, HIV vaccine preparations, cytodynamics, antibodies against renin-angiotensin enzyme and its products, or pectin preparations, blood Enzymes involved in lipid metabolism ⁇ Antibodies or proteins for proteins, antibodies to enzymes or proteins involved in coagulation or fibrinolysis in blood, antibodies or vaccines, or antibodies to proteins involved in glucose metabolism or insulin resistance And the like.
  • gene therapy methods include, for example, genes related to cytokinin, renin, angiotensin enzyme and its products, G proteins, G protein-coupled receptors and its phosphorylating enzymes.
  • Treatment Treatment, treatment with DNA decoys such as NF ⁇ B decoy, treatment with antisense, genes related to enzymes and proteins involved in blood lipid metabolism (eg, cholesterol or triglycerides or HDL) —Therapies using cholesterol or blood phospholipid metabolism, excretion, absorption, etc.), enzymes and proteins involved in angiogenesis therapy for peripheral vascular obstruction (eg, HGF, VEGF, etc.) Therapy using genes related to growth factors), therapy using genes related to proteins involved in glucose metabolism dinsulin resistance, and services such as TNF. Antisense to Itokine is mentioned.
  • organ regeneration methods such as heart regeneration, kidney regeneration, ⁇ regeneration, and blood vessel regeneration, and cell transplantation therapy using bone marrow cells (bone marrow mononuclear cells, bone marrow stem cells, etc.) It can also be used in combination with artificial organs using tissue engineering (artificial blood vessels and cardiomyocyte sheets).
  • the compound (I) or a salt thereof of the present invention can be administered orally or parenterally as it is or by mixing a pharmacologically acceptable carrier.
  • a pharmacologically acceptable carrier various organic or inorganic carrier materials commonly used as a drug substance are used. Excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; solvents and dissolution in liquid preparations It is formulated as an auxiliary, suspending agent, tonicity agent, buffer, soothing agent and the like. If necessary, pharmaceutical additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents and sweeteners can also be used.
  • composition of the present invention containing the compound (I) or a salt thereof may be administered orally in the form of tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, condyles, powders, capsules ( Soft capsules and microcapsules), syrups, emulsions, suspensions and the like.
  • dosage forms for parenteral administration include injections, injections, drops, suppositories, etc. Is mentioned.
  • a suitable base eg, butyric acid polymer, glycolic acid polymer, butyric acid-glycolic acid copolymer, mixture of butyric acid polymer and glycolic acid polymer, polyglycerol fatty acid ester, etc. It is also effective to prepare a sustained-release preparation in combination with the above.
  • the content of the compound (I) or a salt thereof in the medicament of the present invention varies depending on the form of the pharmaceutical preparation, but is usually 2 to 85% by weight / 0 , preferably 5 to the whole preparation. 70 weight. / 0 .
  • a method for producing the compound (I) or a salt thereof into the above-mentioned dosage form a known production method generally used in the art can be applied.
  • a carrier such as an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, etc., which is usually used in the field of formulation when producing the dosage form, It can be produced by appropriately adding appropriate amounts of various pharmaceutical additives such as sweeteners, surfactants, suspending agents, and emulsifiers.
  • the compound (I) or a salt thereof when compound (I) or a salt thereof is prepared into a tablet, the compound (I) or a salt thereof can be prepared by adding an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant and the like, and is prepared into pills and granules. In this case, it can be produced by adding an excipient, a binder, a disintegrant and the like.
  • excipients include lactose, sucrose, pudose, starch, sucrose, microcrystalline cellulose, candy powder, mannitol, sodium hydrogen carbonate, calcium phosphate, calcium sulfate and the like.
  • binders include 5 to 1 0 wt% starch paste solution, 1 0 to 2 0 by weight 0/0 gum arabic solution or gelatin solution, 1 to 5 weight 0/0 tragacanth solution, force Lupo carboxymethylcellulose solution, Sodium alginate solution, glycerin and the like.
  • disintegrants include starch, calcium carbonate and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, purified talc and the like.
  • sweetener examples include glucose, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin, simple syrup and the like.
  • surfactant examples include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sorbitan monofatty acid ester, polyoxyl stearate 40, and the like.
  • suspending agents examples include gum arabic, sodium alginate, sodium propyloxymethyl cellulose, methyl cellulose, bentonite and the like.
  • emulsifiers examples include gum arabic, tragacanth, gelatin, polysorbate 80 and the like.
  • a coloring agent a preservative, a fragrance, a flavoring agent, a stabilizer, a stabilizing agent, and a viscous agent generally used in the field of pharmaceutical preparations may be used. And the like can be added in an appropriate amount.
  • the medicament of the present invention containing compound (I) or a salt thereof is stable, has low toxicity, and can be used safely.
  • the daily dose varies depending on the condition and weight of the patient, the type of compound, the route of administration, etc. For example, when orally administered to patients with heart failure (cardiomyopathy), myocardial infarction prognosis, myocarditis, rheumatism, etc.
  • the dose per adult is about 1 to 100 as the active ingredient (compound (I) or a salt thereof). 0 mg, preferably about 3 to 300 mg, more preferably about 10 to 200 mg, which can be administered once or in two or three divided doses.
  • the compound (I) of the present invention or a salt thereof is administered parenterally, it is usually administered in the form of a liquid (eg, injection).
  • a liquid eg, injection
  • the single dose varies depending on the administration subject, target organ, symptoms, administration method, and the like.
  • the dosage is usually about 0.01 mg / kg to about 10 mg / kg, preferably about 10 mg / kg.
  • about 0.01 to about 50 mg, more preferably about 0.01 to about 20 mg is administered by intravenous injection.
  • Injections include intravenous injections, subcutaneous injections, intradermal injections, intramuscular injections, intravenous injections, etc.
  • sustained-release preparations include iontophoresis transdermals It is.
  • Such injections are prepared by a method known per se, that is, by dissolving, suspending or emulsifying the compound (I) of the present invention or a salt thereof in a sterile aqueous or oily liquid.
  • Aqueous liquids for injection include physiological saline, isotonic solutions containing pudose and other adjuvants (eg, D-sorbitol, D-mannitol, sodium chloride, etc.).
  • Agents such as alcohols (eg, ethanol), polyalcohols (eg, propylene glycol, polyethylene glycol), and nonionic surfactants (eg, polysorbate 80, HCO-50) may be used in combination.
  • oily liquid examples include sesame oil and soybean oil, and may be used in combination with a solubilizer such as benzyl benzoate or benzyl alcohol.
  • a solubilizer such as benzyl benzoate or benzyl alcohol.
  • buffers eg, phosphate buffer, sodium acetate buffer
  • soothing agents eg, benzalcoium chloride, proforce hydrochloride, etc.
  • stabilizers eg, human serum albumin, polyethylene glycol, etc.
  • storage Agents eg, benzyl alcohol, phenol, etc.
  • the administration form of the compound of the present invention and the concomitant drug is not particularly limited, as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • Such administration forms include, for example, (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously preparing a compound of the present invention and a concomitant drug, and (2) separate administration of the compound of the present invention and the concomitant drug.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like.
  • the concomitant drug may be used at 0.01 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • the elution in the column chromatography of the examples was performed under observation by TLC (Thin Lay er Chroma to og ra pha y, thin layer chromatography).
  • TLC Thin Lay er Chroma to og ra pha y, thin layer chromatography
  • 60 F254 (Merck) or NH (Fuji Silicon Chemical) was used as the TLC plate, and the solvent used as the elution solvent in column chromatography was used as the developing solvent.
  • a UV detector was used.
  • silica gel for the column Kieselgel 60 (70 to 230 mesh) or Kieselgel 60 (230 to 400 mesh) also manufactured by Merck was used.
  • NMR spectra were measured on a Parian Gemini 200 or Mercury 300 spectrometer using tetramethylsilane as an internal or external reference, and chemical shifts were expressed as ⁇ values and coupling constants in Hz.
  • IR spectra were measured with a Shimadzu FTIR-8200 spectrometer.
  • HP LC was measured under the following conditions to determine purity and the like. Measuring equipment: Shimadzu Corporation LC-110 AVp system (unless otherwise specified, gradient cycle is B method) or Agilent 1100 system (this equipment was used for purity test in LCMS)
  • Solvent Solution A; water containing 0.1% trifluoroacetic acid
  • Measuring instruments Micromass Platform II, Waters ZQ, ⁇ Orters ZMD, or JMS-AX505W Ionization Method: Atmospheric Pressure Chemical Ionization Method : APC I), Electron Impact Ionization (ESI), or Fast Atomic Bombardment Ionization (FAB)
  • Solvent Solution A; water containing 0.1% trifluoroacetic acid Solution B; 0.1% trifluoroacetic acid in acetonitrile
  • medium pressure preparative LC instrument Moritex Corporation High Throughput Purification System (purif 8) Column: Yamazen Corporation HI- FLASH TM COLUMN (Siri Kagenore: 40 m N 60 A), 26 X 10 Omm or 20 X 65 mm flow rate : 20ml l min
  • the numerical values shown in parentheses are the volume mixing ratios of each solvent. Further,% in the solution represents the number of g in 100 ml of the solution.
  • the symbols in Reference Examples and Examples have the following meanings.
  • Double doublet (doub1edoub1et)
  • reaction solution was partitioned between ethyl acetate and 1N hydrochloric acid, and the organic layer was washed with aqueous sodium bicarbonate and saturated brine, and dried over sodium sulfate.
  • Step 2 The mixture of 2-benzoyl-1-promo N- (2-hydroxybutyl) benzamide, triethylamine (12 ml) and dimethyl sulfoxide (120 ml) obtained in step 1 is stirred at room temperature. A solution of sulfur trioxide ⁇ pyridine (11.0 g) in DMSO (30 ml) was slowly added dropwise, followed by stirring at room temperature for 2 hours. After confirming the completion of the reaction, ice water was added to the system, and the mixture was separated and extracted with ethyl acetate. Organic layer After drying over magnesium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 2-benzoyl 4-promo- 1-N- (2-oxobutyl) benzamide.
  • Step 2 3- (Promomethyl) — 1— (2,2,2-Trifluoroethyl) obtained in Step 1 1 H-Pyrazole-5-Ethyl rubonate and 3— (Jib mouth mometyl) 1 1 — (2,2,2-Trifluoroethyl) 1H-Pyrazole-15-Carbonate mixture of triethylamine (6.2m1) in THF (150m1) 2-ol (4.0 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was partitioned between water and dichloromethane.
  • Example 3 Same as Example 3 from 2-[(6-amino-3-pyridyl) methyl] -6_chloro-4-1-phenyl-13-propionyl-1 (2H) -isoquinolinone (75 mg) obtained in Example 2 and acetic anhydride The title compound (73 mg, 53%) was obtained by the method described above.
  • Example 11 from 6-chloro-1-phenyl-3-propionyl-2-[((11-trityl-1H-pyrazole-13-yl) methyl] -11 (2H) -isoquinolinone obtained in Example 10.
  • the title compound (374 mg , 95%) was obtained in the same manner as in the above.
  • Example 11 6-Chloro-2- (1H-imidazole-4-ylmethyl) obtained in 1- 4-phenyl-2-propionyl-1- (2H) -isoquinolinone and acetic anhydride in the same manner as in Example 3 The compound (100 mg, 77%) was obtained.
  • Example 12 6-Chloro-4-1-phenyl-13-propionyl 2- (1 ⁇ -pyrazole-3-ylmethyl) 1-1 (2 ⁇ ) obtained in Example 12 was obtained from isoquinolinone and acetic anhydride in the same manner as in Example 3 to give the title compound ( 103 mg, 79%).
  • Example 11 The same method as in Example 3 was carried out from 6-chloro-2- (1H-imidazole-4-ylmethyl) -14-phenyl-2-propionyl-1- (2H) -1-isoquinolinone and ethyl isocyanate obtained in Example 1.
  • the title compound (111 mg, 80%) was obtained by the method.
  • Example 4 The same as in Example 1 from 2-benzoyl 4-bromobenzoic acid and 1- ⁇ [(1-trityl-1H-imidazole-14-yl) methyl] amino ⁇ butan-2-ol obtained in Reference Example 4.
  • the title compound (15.2 g, 99%) was obtained by the method.
  • 6-Bromo _ 2 ⁇ [2-Methyl-1- (methylsulfonyl) -1H-imidazo-l-4-1yl] methyl ⁇ 1-4-Fenryl 3-propionyl-1 (2H) -isoquinolinone
  • Example 23 To give the title of compound a (21 mg, 84%) in one Lou 1 Iru ⁇ similar manner from acetic acid te r t-butyl as in Example 26.
  • Example 19 Same as Example 11 from 6-promo 4-1-phenyl 3-propionyl 2-[(1-trityl-1H-imidazole-4-yl) methyl] 1-1 (2H) -isoquinolinone obtained in Example 19
  • the title compound (6.85 g,> 99%) was obtained by the method described above.
  • Example 29 6-Chloro-2-[(2-methyl-1-trityl-1H-imidazole-4-yl) methyl] -4-1-phenyl-2- (1H) obtained in Example 29
  • the title compound (4.15 g,> 99%) was obtained from isoquinolinone in the same manner as in Example 11.
  • this compound was prepared as follows: 6-promo 4-phenyl 2-propionyl 2 H-isoquinolin-1-one 4-chloromethylthiazolu-ru 2-ethyl ethyl ester J. Am. SoC. Chem. 2001, 123, 5249-5259). Colorless crystals.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid, dried (MgSO 4 ), and concentrated under reduced pressure.
  • Example 4 1 ⁇ 4 -— [(6-chloro-1-1-1oxo-4-pheninolate 3-propioninole 2- (1H) -isoquinolyl) methyl] -1-2-methyl-1H-imidazole-1-yl ⁇ acetic acid trifluoroacetate
  • Example 30 ⁇ 4-([6-chloro-1--1-oxo-4-4-phenyl-2-propionyl-2 (1H) -isoquinolinyl) methyl] —2-methyl-1H-imidazo obtained in Example 30
  • the title compound (106 mg, 91%) was obtained from tert-butyl acetate in the same manner as in Example 26.
  • Example 12 6-chloro-1-4-phenyl-2-yl 2- (1H-pyrazole-3-ylmethyl) 1-1 (2H) -isoquinolinone and 2- (2-bromopropoxy) tetrahydro- obtained in Example 12
  • the title compound (186 mg, 70%) was obtained from 2 H-pyran in the same manner as in Example 23.
  • Example 44 6-Chloro-4-1-phenyl 3-propionyl 2-((1—trityl-1H-pyrazole-4-ynole) methyl) obtained in Example 44 was obtained in the same manner as in Example 11 from 1- (2H) -isoquinolinone.
  • Example 4 6-Chloro-4-phenyl-2-propio-lu-2- (1H-pyrazole-1-ylmethyl) 1-1 (2H) -isoquinolinone and 2- (2-promoethoxy) tetrahydrol obtained in 5
  • the title compound (187 mg, 72%) was obtained from 2 H-pyran in the same manner as in Example 23.
  • Example 4 6-chloro-1-4-phenyl-1-propio-lu-2- (1-H-pyrazole-4-ylmethyl) _1- (2H) -isoquinolinone and 2- (2-p) obtained in 5 Lomopropoxy)
  • the title compound (184 mg, 69%) was obtained from tetrahydro 2H-pyran in the same manner as in Example 23.
  • Example 5 1 (4-— ((6-chloro-1-oxo-1-4-phenyl-3-propionyl-2 (1H) -isoquinolinyl) methyl) -1H-pyrazole-11-yl) acetic acid
  • Example 58 4-((6-promo-1-1-oxo-4-1-fueno-le-3-propioninole- 2 (1H) -isoquinolinyl) methyl) -N, N-Jetyl- 1,3-thiazole- 2-force lipoxamide
  • This compound was synthesized according to the method described in Example 56, using getylamine instead of the ethylamine THF solution. Pale yellow crystals.
  • the reaction mixture was diluted with acetic acid Echiru, washed with 1 N hydrochloric acid, dried (Mg S0 4), and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate- ⁇ ⁇ ⁇ / ⁇ ) to give the title compound (11 Omg) as colorless crystals.
  • This compound was synthesized according to the method shown in Example 56 using [1,2,4] triazole-4-ylamine instead of ethylamine solution in THF, and preparative HPLC was used for purification. Pale yellow powder.
  • This compound was synthesized according to the method described in Example 56, using acetic acid hydrazide instead of the ethylamine THF solution. Pale yellow powder.
  • Example 28 In the same manner as in Example 23, from 6-promo 2- (1H-imidazole-4-ylmethyl) -4-4-phenyl-13-propionyl-1 (2H) monoisoquinolinone and methane iodide obtained in Example 28. The title compound (32 mg, 18%) was obtained.
  • Example 26 Acetic acid and 2M (3-((6-chloro-l-oxo-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-pionyl-l- (1H) -isoquinolinyl) methyl) -111-pyrazole-l-yl) obtained in Example 26.
  • the title compound (147 mg, 64%) was obtained from the methylamine THF solution in the same manner as in Example 64.
  • Methyl ⁇ —1H-virazol-3-hydroxyethyl sulfonate (1.70 g) was added. After stirring at 90 ° C for 2 hours, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate, and brine, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (20 ml), and triethylamine (15.6 ml) was added. Under ice-cooling, sulfur trioxide pyridine (8.9 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example 72 3-((6-Chloro-1-oxo-1-4-phenoleno-3-propionyl-2 (1H) -isoquinolinyl) methyl) 1-1-methyl-1H-pyrazole-1-5-pyruvonic acid Obtained in Example 72 Performed from 3-((6-Chloro-1-oxo-14-phenyl-1-3-propionyl-2 (1H) —isoquinolyl) methyl) -1-1-Methyl-1H-pyrazo—Ru-5-Ethyl rubonate The title compound (172 mg, 78%) was obtained in the same manner as in Example 71.
  • Example 71-1 3-((6-Chloro-1-oxo-1-4-phenyl-3-propionyl-2 (1H) -isoquinolinyl) methyl) obtained in Example 71-1 1-H-pyrazole-5-force
  • the title compound (26 mg, 24%) was obtained from aqueous ammonia in the same manner as in Example 64.
  • Example 71 3-((6-chloro-1-oxo-14-phenyl-3-propioel-1 2 (1H) -isoquinolinyl) methyl) obtained in Example 71 1 1 H-pyrazole-1 5-force rubonic acid and 2
  • the title compound (46 mg, 40%) was obtained from the M dimethylamine THF solution in the same manner as in Example 64.
  • Example 73-1-1-methyl-1-H-pyrazol-1 The title compound (42 mg, 63%) was obtained from carboxylic acid and saturated aqueous ammonia in the same manner as in Example 64.
  • Example 73-1-11-Methyl-1H- The title compound (42 mg, 61%) was obtained in the same manner as in Example 64 from a solution of pyrazoyl 5-carboxylic acid and 2 M methylamine in THF.
  • Example 73 3-((6-Chloro-1-oxo-14-phenyl-2-propionyl 2 (1H) -isoquinolinyl) methyl) obtained in Example 73 1-11-Methyl-1H-pyrazol-5 —The title compound (31 mg, 61%) was obtained from carboxylic acid and cyclopropylamine in the same manner as in Example 64.
  • Example 71-1H-Pyrazole-5-force 3-((6-Chloro-1-oxo-4-4-phenyl-3-propionyl-1- (2H) -isoquinolinyl) methyl) obtained in Example 71-1H-Pyrazole-5-force
  • the title compound (37 Omg, 78%) was obtained from ruponic acid and cyclopropylamine in the same manner as in Example 64.
  • Step 1 3-((6-chloro-11-oxo-14-phenyl-2-propionyl-2 (1H) -1-isoquinolinyl) methyl) obtained in Example 80 1-N-cyclopropyl-1H-pyrazole-5 —To a mixture of hepoxoxamide (262 mg) in toluene (20 ml) and THF (4 ml) was added 2-((tert-butyl (dimethyl) silyl) oxy) ethanol (146 mg) and triptylphosphine (0.27 ml). Was added, and 1,1- (azodicarbonyl) dipiperidine (278 mg) was added.
  • Step 2 1-((2-((tert-butyl (dimethyl) silyl) oxy) ethynole)-3-((6-Chloro-l-oxo-l 4- 4-feninol-l-propio) obtained in step 1 2- (1H) -Isoquinolinyl) methyl) 1-N-cyclopropyl-1H-pyrazole-5-caproloxamide (6 Omg) in THF (5ml) and methanol (5ml) was mixed with camphorsulfonic acid (5ml). 2 mg) and stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was partitioned between aqueous sodium hydrogen carbonate and ethyl acetate.
  • Example 74 3-((6-Chloro-1-oxo-14-phenyl-2-propionyl-2 (1H) -isoquinolyl) methyl) -1-H-pyrazole-15-force obtained in Example 74
  • the title compound (1 Omg, 11%) was obtained in the same manner as in Example 81.
  • Example 84 3-((6-chloro-1-oxo-4-4-phenyl-2-propionyl-2 (1H) -1- ⁇ soquinolinyl) methyl) obtained in Example 84) —1 -— (2,2,2-—
  • the title compound (139 mg, 54%) was obtained in the same manner as in Example 64 from trifluoroethyl) 1H-pyrazole-15-potassic acid and saturated aqueous ammonia.
  • Example 84-1 1- (2,2,2-trif (Noreroethyl)
  • the title compound (235 mg, 82%) was obtained from 1H-pyrazole-5-carboxylic acid and tert-butylamine in the same manner as in Example 64.
  • Example 89 6-Chloro-2-((5- (methylsulfol) 1-1H-pyrazole-13-yl) methyl) 14-furyl3-2-propioylisoquinoline-1 (2H) -one
  • Example 8 6-Chloro-2-((5- (methylthio) 1-1H-pyrazol-3-yl) methyl) -14-phenyl-2-propionylisoquinoline 1 (2H) -one (876 mg) in dichloromethane (20 ml) was added with 3-chloroperbenzoic acid (1.38 g) at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example 8 6-chloro-1-2-((5- (methylsulfonyl) -11H-pyrazole-13-yl) methyl) obtained in 9-9-1,4-phenyl-1-3-propioylisoquinoline-11 ( The title compound (36 mg, 25%) was obtained from 2 H) -one and methane iodide in the same manner as in Example 23.
  • Example 9 3-((6-Chloro-1-oxo-4-4-phenyl-3-propionyl-1 2 (1H) -isoquinolinyl) methyl) 1- (2,2-difluoroethyl) 1 1
  • the title compound (94 mg, 67%) was obtained from H-pyrazole-5-carboxylic acid and saturated aqueous ammonia in the same manner as in Example 64.
  • Example 94-1- (2,2-Dibruloethyl) 1 The title compound (96 mg, 64%) was obtained from 1 H-pyrazole-5-carboxylic acid and cyclopropylamine in the same manner as in Example 64.
  • Example 92 3-((6-Chloro-1-oxo-14-phenyl-3-propionyl-1 2 (1H) -isoquinolinyl) methyl) obtained in Example 92 1-1-1 (2-oxopropyl) 1-1H-pyrazole
  • the title compound (16 Omg, 41%) was obtained from 5-carboxylic acid and saturated aqueous ammonia in the same manner as in Example 64.
  • Example 92-1-1- (2-oxopropyl) 3-((6-chloro-1-1-1oxo-4-fluoro-3-propionyl-2 (1H) -isoquinolinyl) methyl) obtained in Example 92-1-1- (2-oxopropyl)
  • the title compound (174 mg, 41%) was obtained in the same manner as in Example 64 from —1H-virazole-15-hydroxycarboxylic acid and cyclopropylamine.
  • Example 8 6-chloro-1-2-((5- (methylsulfonyl) -1 1H-pyrazonole-3-inole) methinole) obtained in 9-14-1-pheninolate 3-propioninoleisoquinoline 1 1 (2H)
  • the title compound (8 Omg, 30%) was obtained from 1-one and acetone in the same manner as in Example 23.
  • Example 8 6-Chloro-2-((5- (methylsulfonyl) -1H-pyrazol-3-yl) methyl) obtained in 9-14-Feneru 3-propionylisoquinoline-1 (2H) -one
  • the title compound (82 mg, 61%) was obtained from and 2,2-difluoroethanol in the same manner as in Example 93.
  • Example 88 6-chloro-1-2-((5- (methylthio) 1-1H-pyrazol 3-yl) methyl) -1-4-phenyl-3-propionylisoquinoline 1-1 (2H) obtained in Example 88
  • the title compound (576 mg, 52%) was obtained from —one and tert-butyl bromoacetate in the same manner as in Example 23.
  • Example 103 (3- ( ⁇ (6-chloro-l-oxo-l- 4-fluoro-3-l-propionylisoquinoline-l (1H) yl) methyl) -5- (methylsulfonyl) -l obtained in Example 103 1H-Pyrazole-11yl)
  • the title compound (24 mg, 35%) was obtained from acetic acid and saturated aqueous ammonia in the same manner as in Example 64.
  • Example 103 (3-((6-Chloro-1-oxo-1-4-phenyl-3-propionylisoquinoline-1-2 (1H) yl) methyl) -15- (methylsulfonyl) -1H- obtained in Example 103 (Pyrazole-1-yl)
  • the title compound (76 mg, 99%) was obtained from acetic acid and cyclopropylamine in the same manner as in Example 64.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride and brine, and dried by adding sodium sulfate.
  • the amorphous (1.94 g) obtained was dissolved in methanol (20 ml). Then, sodium methanolate (4.8 M, 1.64 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • the reaction solution was partitioned between ethyl acetate and 1N hydrochloric acid, and the organic layer was washed with brine, then added with sodium sulfate and dried.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and to the pyridine (5.0 ml) solution of the residue obtained by adding triacetyl roacetyl chloride (0.65 ml) and 4-dimethylaminopyridine (1 Omg), and stirred at room temperature for 6 hours. did.
  • the reaction solution was partitioned between ethyl acetate and 1N hydrochloric acid, and the organic layer was washed with 1N hydrochloric acid and brine, dried over sodium sulfate.
  • Example 109 to 124 were obtained in Example 73.
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 64.

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Abstract

本発明は、式　〔式中の各記号は明細書に定義したとおりである〕で表される化合物またはその塩に関する。本発明によれば、優れたＪＮＫ特異的阻害作用を有しかつ優れた経口吸収性を示す、ＪＮＫ関連病態または疾患の予防・治療剤を提供することができる。

Description

明細書
イソキノリノン誘導体、 その製造法および用途
技術分野
本発明は医薬として有用な c一 J u n N—末端キナ"ゼ 〔c- Jun N- terminal kinase (JNK)] J NK阻害作用を有する新規イソキノリノン誘導体、 その製造 方法おょぴ用途に関する。
背景技術
哺乳類の細胞は、 マイトジェン活性化プロテインキナーゼ （MAPK) フアミ リーメンパーを介するシグナルカスケ一ドの活性化により、 細胞外の刺激に応答 する。 MAP Kには、 C- Jun N - terminal kinase ( J NK) (別名 ：ス トレス活性 化プロテインキナーゼ （SAPK) ) 、 p 38MAPキナーゼ、 extracellular signal regulated kinase (ERK) の 3種があり、 成長因子、 サイト力イン、 紫 外線照射、ストレス誘導剤など様々なシグナルにより活性化される。 MAP Kは、 セリン 'スレオニンキナーゼであることから、 活 1"生化ループにある Th r— X— Ty r配列のスレオニンとチロシンの両方がリン酸ィ匕されることによって活性化 される。 MAPKは、 様々な転写因子をリン酸化 ·活性化することで、 特定の遺 伝子の発現を調節し、 細胞外の刺激に対する特異的な応答を仲介している。
J NKには j n k 1、 j n k 2および；） n k 3の 3つの遺伝子が同定されてお り、 哺乳類では少なくとも 10種のアイソフォームが存在している （ 「ェンボ ' ジャーナル （EMBO Journal)」， 1996年，第 15卷， p.2760-2770参照） 。 ； j n k 1お よび j n k 2は多くの組織で発現しているが、 j n k 3は脳で特異的に発現して いることから、 j n k 3は特に神経機能に関与する可能性がある。 ス トレス応答 性 MAPキナーゼファミリーの J NKシグナル伝達系は、 浸透圧変化、 DNA損 傷、 ァニソマイシン、 熱ショック、 紫外線照射、 虚血、 炎症性サイト力インなど や、 アポトーシス誘導に関わる様々なストレス刺激によって活性化されることか ら、 ス トレス応答を担う主要な細胞内情報伝達経路を構成すると考えられている ( 「バイオケミカ 'エト 'パイオフイジ力 * 了クタ (Biochemica et Biophysica Acta) 」 ， 1997年，第 1333卷， P.F85- F104参照） 。 活性化された JNKは、 c一 J un, ATF— 2, E l k l, 53 cell death domain protein (DEN N)など各種転写因子や細胞死（アポトーシス） シグナルを活性化することで、特 定遺伝子の転写活性を規制し、 あるいはアポトーシスを誘導して、 各種ストレス などの環境変化に応答している （「プロシーディングズ.ォプ.ザ *ナショナル. アカデミー'ォプ 'サイエンシーズ 'ォブ ·ザ'ュナィテクド.ステイツ 'ォプ · of America)」， 1998年，第 95卷， p.2586-2591参照）。癌、細胞死、ァレルギ一、 喘息、 心疾患、 自己免疫性疾患、 虚血性疾患、 炎症、 神経変性疾患など様々な病 態や疾患において J NKの慢性的な活性化が見られることから、 J NKの活性化 がこれら疾患の発病や増悪に密接に関与していることが示唆されている。 〔本明 細書中では、 このような JNKの活性化が関与する病態または疾患を 「JNK関 連病態または疾患」 と表す。 〕
J NKと各種 J NK関連病態または疾患の関係としては、 例えば、 心筋細胞に おいては、 伸展刺激ゃ虚血により J NKが活性化し、 ストレスシグナルを伝達し ていることが知られている。 J NKは、 カテコラミン、 アンジォテンシン I Iや エンドセリンによっても活性化され、 心肥大や線維化に関与する因子 （BNPZ ANP、 TNF— a、 TGF— /3、 MM P sなど) の発現を調節している ( 「ジ ヤーナノレ ·ォブ ·バイオ口ジカル 'ケミストリー (Journal of Biological Chemistry)], 第 270卷， . 29710-29717; 「ファセブ ·ジヤーナル（FASEB Journal)], 1996年， 第 10卷， p. 631-636； および 「サーキュレーション . リサ ーチ（Circulation Research)」 ， 1997年， 第 80卷， ρ· 139- 146参照） 。 最近に なって、 心筋梗塞発症後、 心不全患者の心臓 J ΝΚ活性が上昇していることや、 MKK7 (JNK選択的キナーゼ） 心臓過剰発現マウスが心不全を呈することが 報告され、 心不全進行過程での J NKの関与が示唆されている （ 「ジャーナル- ォブ 'モレキュラー'アンド'セルラー'カーディォロジ一（Journal of Molecular and Cellular Cardiology)」，1999年，第 31卷， ρ· 1429-1434参照） 0 また、 圧負荷 心肥大モデルにおいてドミナントネガティブによる J NK阻害は、 血圧に影響す ることなく心肥大を抑制することが報告されている （ 「ジャーナル.ォプ.クリ 二カル ·ィンべスティゲーショ (Journal of Clinical Investigation)」， 1999 年，第 104卷， p.391 - 398参照） 。 さらに、 虚血 ·再灌流モデルにおいて、 ドミナ ントネガティブ MKK7は J NK活性を低下させ、 心筋細胞死を抑制することが 報告されている。 このことから、 J NKの阻害剤は虚血性心疾患、 心不全、 心筋 梗塞予後ならびに心肥大の治療に有効である可能性がある。
J NKは I L— 2のプロモーターを活性化することで、 'T細胞活性化に重要な 役割を果たしている。 また最近のノックアウトマウスを用いた実験から、 J NK は T h 1および T h 2細胞の分ィヒにも重要な役割を果たしていることが報告され ている。 したがって、 J NKの阻害剤は病的免疫疾患の治療に有効である可能性 力 Sある ( 「ジャーナル ·ォプ ·ィムノロジ一 (Journal of Immunology) J , 1999 年， 第 162卷， ρ· 3176-3187； 「ョ一口ピアン ·ジャーナル ·ォプ 'ィムノロジ ― (European Journal of Immunology) J , 1998年， 第 28卷， p. 3867-3877； 「ジ ヤーナノレ ·ォプ ·ェクスペリメンタノレ ·メディシン （Journal of Experimental Medicine)」 ， 1997年， 第 186卷， . 941—953; 「ョ一ロピアン 'ジャーナノレ . ォブ ·ィムノロジー (European Journal of I匪 nology)」， 1996年， 第 26卷， . 989-994； および 「カレント . ノ ィォロジ一 （Current Biology)」， 1999年， 第 9 卷， p. 116- 125参照） 。
リゥマチ患者の滑膜細胞では J NKが活性化されており、 J NKが I L一 1刺 激滑膜細胞における MMP遺伝子の発現を調節していることから、 リゥマチ患者 の関節破壊に J NKが大きく関与していることが報告されている（「ジャーナル · ォプ ·クリ二カル ·ィンべスティゲーション （Journal of Clinical
Investigation)], 2001年， 第 108卷， p. 73- 81参照） 。 このことから、 J NK の阻害剤はリゥマチの治療に有効である可能性がある。
J NK 3ノックァゥトマウスでは、 カイニン酸の多量投与による神経細胞のァ ポトーシスに抵抗することから、 J NK 3はダルタメ一ト型の神経毒性発現にお いて重要な役割を果たしている（「ネイチヤー （Nature)」， 1997年， 第 389卷， p. 865- 870参照） 。 また、 J NK 3は低酸素または虚血状態の神経細胞において活 性化されてアポトーシスを引き起こす。 これらのことから J NKの阻害剤はァノレ ッハイマー病、 パーキンソン病、 ハンチントン病のような神経変性疾患または虚 血、 出血性の脳卒中の治療に有効である可能性がある。 また、 J NK1欠損マウスを使った実験から、 J NKが肥満とインスリン抵抗 性に関わる重要なメディエータであることが報告されている （ 「ネイチヤー (Nature) J , 2002年， 第 420卷， p. 333- 336参照) 。
これまで、 J NK阻害作用を有する化合物は、 例えばインドリノン誘導体が国 際公開第 99/35906号パンフレツ ト、 国際公開第 99/35909号パン フレツトおよび国際公開第 99/35921号パンフレツトに、 ゥラシル誘導体 が国際公開第 00/751 18号パンフレットに、 イソォキサゾーノレ誘導体が国 際公開第 01ノ12621号パンフレツトに、 チオフェンスルホンアミ ド誘導体 が国際公開第 01Z23378号パンフレツト、 国際公開第 01Z23379号 ノ ンフレッ トおよび国際公開第 01Z23382号パンフレットに、 ピラゾロア ントロン誘導体が国際公開第 0 lZl 2609号パンフレツトに、 ピリミジルィ ミダゾール誘導体が国際公開第 01Z91749号パンフレツトにそれぞれ開示 されている。
一方、 イソキノリノン誘導体は、 特開平 10— 298164号公報；特開 20 00-72675号公報；特開 2000— 72751号公報；特開平 5— 132 463号公報；特開平 6— 321906号公報；特開平 7— 010844号公報； 特開平 7— 076573号公報；国際公開第 02 062764号パンフレツ十 および国際公開第 03Z068750号パンフレツトに開示されている。
発明の開示
上記従来の J NK阻害作用を有する化合物は、 J NK阻害作用が必ずしも十分 ではなく、 また他のキナーゼ阻害作用との選択性が不十分であるなど、 有効性や 副作用の危険性などの安全面で問題が残っている。 また、 物性 （安定性、 溶解性 など） 、 経口吸収性やターゲット臓器への移行性などが十分ではないため、 医薬 として実用上満足な結果が得られているとは言えず、 J NK関連病態または疾患 に有効な医薬として優れた J NK阻害剤の'開発が切望されている。
本発明は、 J NK関連病態または疾患の予防 ·治療剤として、 イソキノリノン 骨格を有する有用でかつ安全な J NK阻害剤を提供するものである。
本発明者らは、 鋭意種々研究を重ねた結果、 イソキノリノン骨格を有する化合 物またはその塩がその特異的な化学構造に基づいて、 予想外にも優れた J NK特 異的阻害活性を有し、 更に安定性 ·溶解性等の医薬品としての物性においても優 れた性質を有しており、 哺乳動物の J NK関連病態または疾患の予防.治療剤と して安全かつ有用な医薬となることを見出し、 これらの知見に基づいて本発明を 完成した。 '
すなわち、 本発明は、
[1] 式
Figure imgf000006_0001
〔式中、 環 Aおよぴ環 Bはそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環を示し、 X は置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基を示し、 R1は置換されていて もよレ、芳香族複素環基を示し、 R 2はァシル基を示す。〕で表される化合物（以下、 単に化合物 （I) ということがある。） またはその塩；
[2] 環 Aが式
Figure imgf000006_0002
〔式中、 R3は水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 置換されていてもよい炭化 水素基、 置換されていてもよい複素環基、 置換されていてもよいヒドロキシ基、 置換されていてもよいチオール基、 置換スルフィニル基、 置換スルホ-ル基、 置 換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよいカルパモイル基またはエス テル化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕 で表されるべンゼン環である、 上記 [ 1 ] 記載の化合物；
[3] R3がハロゲン原子または — 4アルキル基である、 上記 [2] 記載の化合 物； [4] 環 Bが無置換のベンゼン環である、 上記 [1] 記載の化合物；
[5] Xがメチレンである、 上記 [1] 記載の化合物；
[6] R1が置換されていてもよいピリジル基、 置換されていてもよいイミダゾ リル基、 置換されていてもよいピラゾリル基、 置換されていてもよいトリァゾリ ル基、 置換されていてもよいォキサゾリル基、 置換されていてもよいイソォキサ ゾリル基または置換されていてもよいチアゾリル基である、 上記 [1] 記載の化 合物；
[7] R1が置換されていてもよいピラゾリル基である、 上記 [1] 記載の化合 物；
[8] R2が式一 C (-O) 一 RA (式中、 RAは水素原子、 置換されていてもよ い炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す） で表されるァシル基 である、 上記 [1] 記載の化合物；
[9] RAが 7アルキル基である、 上記 [8] 記載の化合物；
[10] 3— ( (6—クロロー 1—ォキソ一4一フエニル一 3—プロピオ-ルー 2 (1H) 一イソキノリニル） メチル） 一 N—シクロプロピル一 1—メチル一 1 H—ピラゾールー 5—カルボキサミ ド、
6—クロ口一 2— ( (1— (2， 2—ジフルォロェチル） 一5— （メチルスノレホ ニル） 一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） メチル） 一 4一フエニル一 3—プロピオ ニルイソキノリン一 1 (2H) —オン、 および
2— （3— ( (6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエニル一 3—プロピオニルイソ キノリン一 2 ( 1 H) 一ィル） メチル） 一 5— (メチルスルホュル） 一 1H—ピ ラゾールー 1一ィル） ァセトアミ ドからなる群から選択される上記 [1] 記載の 化合物；
[1 1] 3— [(6—クロ口一 1—ォキソ一 4—フエニル一 3—プロピオニルイソ キノリン一 2 (1H) —ィル） メチル] —1— (3—ヒドロキシ一 3—メチルプ チル） 一 1 H—ピラゾールー 5—カルボキサミ ド、 および
3— [(6—クロ口一 1—ォキソ一 4一フエニル一 3 _プロピオニルイソキノリン 一 2 ( 1 H) 一ィル） メチル] 一 1一 （2， 2—ジフルォロェチル） 一N— (3 ーヒドロキシ一 2， 2—ジメチルプロピル） 一 1 H—ピラゾールー 5—スルホン アミドからなる群から選択される上記 [1] 記載の化合物；
[12] 上記 [1] 記載の化合物のプロドラッグ；
[13] 上記 [1] 記載の化合物または上記 [12] 記載のプロドラッグを含有 することを特徴とする医薬； '
[14] J NK阻害剤である、 上記 [13] 記載の医薬；
[15] J NK関連病態または疾患の予防 ·治療剤である、 上記 [13] 記載の 医薬；
[16] 慢性もしくは急性心不全、 心肥大、 拡張型、 肥大型もしくは拘束型心筋 症、急性心筋梗塞、急性もしくは慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮能不全、 高血圧症、 高血圧症に合併した腎症 ·腎炎、 血管内皮機能低下、 動脈硬化症、 冠 血管形成術後再狭窄、 慢性関節リウマチ、 変形性関節炎、 痛風、 慢性閉塞性肺疾 患、 喘息、 気管支炎、 嚢胞性線維症、 炎症性腸疾患、 過敏性大腸症候群、 粘液性 大腸炎、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 胃炎、 食道炎、 多発性硬化症、 湿疹、 皮膚 炎、 肝炎、 糸球体腎炎、 アレルギー疾患、 糖尿病、 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜 症、 糖尿病性神経障害、 肥満症、 乾癬、 癌、 アルツハイマー病、 ハンチントン舞 踏病、 パーキンソン病、 てんかん、 筋萎縮性側索硬化症、 末梢神経障害または脊 椎損傷の予防 ·治療剤あるいは心筋梗塞予後の改善剤である、 上記 [13] 記載 の医薬；
[17] 脳卒中、 脳血管障害または心臓、 腎臓、 肝臓および脳から選ばれる臓器 の虚血障害、 虚血再灌流障害、 臓器不全、 ェンドトキシンショックもしくは移植 時の拒絶の予防 ·治療剤である、 上記 [13] 記載の医薬；
[18] (1) 式
Figure imgf000008_0001
〔式中の記号は上記 [1]記載と同意義を示す。〕 で表される化合物又はその塩と 式
H^-X-R1 〔式中の記号は上記 [1] 記載と同意義を示す。〕 で表される 化合物又はその塩とを反応させる、 または ·
(2) 式
Figure imgf000009_0001
〔式中の記号は上記 [1]記載と同意義を示す。〕 で表わされる化合物またはその 塩と式 L一 X— R1 〔式中、 Lは脱離基を、 他の記号は上記 [1] 記載と同意義 を示す。〕 で表される化合物またはその塩とを反応させる、 または
(3) 式
Figure imgf000009_0002
〔式中の記号は上記 [1]記載と同意義を示す。〕 で表される化合物又はその塩を 分子内環化反応に付すことを特徴とする式
Figure imgf000010_0001
〔式中の記号は上記 [1]記載と同意義を示す。〕 で表される化合物またはその塩 の製造方法；
[19] 上記 [1] 記載の化合物または上記 [12] 記載のプロドラッグの有効 量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における J NKの阻害方法；
[20] 上記 [1] 記載の化合物または上記 [12] 記載のプロドラッグの有効 量を哺乳動物に投与することを特徴とする、 哺乳動物における J NK関連病態ま たは疾患の予防 ·治療方法；
[21] 上記 [1] 記載の化合物または上記 [12] 記載のプロドラッグの有効 量を哺乳動物に投与することを特徴とする、 哺乳動物における慢性もしくは急性 心不全、 心肥大、 拡張型、 肥大型もしくは拘束型心筋症、 急性心筋梗塞、 急性も しくは慢性心筋炎、 左心拡張能不全、 左心収縮能不全、 高血圧症、 高血圧症に合 併した腎症 ·腎炎、 血管内皮機能低下、 動脈硬化症、 冠血管形成術後再狭窄、 慢 性関節リウマチ、 変形性関節炎、 痛風、 慢性閉塞性肺疾患、 喘息、 気管支炎、 嚢 胞性線維症、 炎症性腸疾患、 過敏性大腸症候群、 粘液性大腸炎、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 胃炎、 食道炎、 多発性硬化症、 湿疹、 皮膚炎、 肝炎、 糸球体腎炎、 アレルギー疾患、 糖尿病、 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性神経障害、 肥満症、 乾癬、 癌、 アルツハイマー病、 ハンチントン舞踏病、 パーキンソン病、 てんかん、 筋萎縮性側索硬化症、 末梢神経障害または脊椎損傷の予防 ·治療方法 あるいは心筋梗塞予後の改善方法；
[22] 上記 [1] 記載の化合物または上記 [12] 記載のプロドラッグの有効 量を哺乳動物に投与することを特徴とする、 哺乳動物における脳卒中、 脳血管障 害または心臓、 腎臓、 肝臓および脳から選ばれる臓器の虚血障害、 虚血再灌流障 害、臓器不全、エンドトキシンショックもしくは移植時の拒絶の予防 ·治療方法；
[2 3] J NK阻害剤の製造のための上記 [1]記載の化合物または上記 [1 2] 記載のプロドラッグの化合物の使用；
[24] J NK関連病態または疾患の予防 ·治療剤の製造のための上記 [1] 記 載の化合物または上記 [1 2] 記載のプロドラッグの使用；
[2 5] 慢性もしくは急性心不全、 心肥大、 拡張型、 肥大型もしくは拘束型心筋 症、急性心筋梗塞、急性もしくは慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮能不全、 高血圧症、 高血圧症に合併した腎症 ·腎炎、 血管内皮機能低下、 動脈硬化症、 冠 血管形成術後再狭窄、 慢性関節リウマチ、 変形性関節炎、 痛風、 慢性閉塞性肺疾 患、 喘息、 気管支炎、 嚢胞性線維症、 炎症性腸疾患、 過敏性大腸症候群、 粘液性 大腸炎、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 胃炎、 食道炎、 多発性硬化症、 湿疹、 皮膚 炎、 肝炎、 糸球体腎炎、 アレルギー疾患、 糖尿病、 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜 症、 糖尿病性神経障害、 肥満症、 乾癬、 癌、 アルツハイマー病、 ハンチントン舞 踏病、 パーキンソン病、 てんかん、 筋萎縮性側索硬化症、 末梢神経障害または脊 椎損傷の予防 ·治療剤あるいは心筋梗塞予後の改善剤の製造のための上記 [ 1] 記載の化合物または上記 [1 2] 記載のプロドラッグの使用；
[26] 脳卒中、 脳血管障害または心臓、 腎臓、 肝臓および脳から選ばれる臓器 の虚血障害、 虚血再灌流障害、 臓器不全、 エンドトキシンショックもしくは移植 時の拒絶の予防 ·治療剤の製造のための上記 [1] 記載の化合物または上記 [1 2] 記載のプロドラッグの使用。
発明を実施するための最良の形態
前記式中、 環 Aおよび環 Bはそれぞれ 「置換されていてもよいベンゼン環」 を 示す。
環 Aおよぴ環 Bがそれぞれ有していてもよい置換基としては、 例えば、 ハロゲ ン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されてい てもよい複素環基、 置換されていてもよいヒドロキシ基、 置換されていてもよい チオール基、 置換スルブイ二ル基、 置換スルホニル基、 ァシル基、 置換されてい てもよぃァミノ基、 置換されていてもよいカルパモイル基、 エステル化されてい てもよいカルボキシル基などが挙げられる。 なかでも、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 一 4アルキル基（例えば、 メチル、ェチル、プロピル、ィソプロピル、ブチルなど）、 ヒ ドロキシ一 アルキル基、 4アルコキシ一 C — 4アルキル基、 C 2_4ァ ルケニル基 （例えば、 ビュル、 プロぺニル、 ァリルなど） · 置換されていてもよ いフエニル基 （好ましくは、 ハロゲン化されていてもよい — 4アルキル基、 ハ ロゲン化されていてもよい c 4アルコキシ基、 カルボキシル基おょぴハロゲン 原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいフエニルなど） 、 C 5— 7シクロ アルキル一アミノ基、 アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロ ポキシ、 イソプロポキシなど） 、 アルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオなど） 、 ヒドロキシ基、 カルボキ シル基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 モノーまたはジ一 — 4アルキルアミ ノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ など） 、 ホルミル基、 メルカプト基、 C i— 4アルキル一力ルポニル基 （例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリルなど） 、 — 4アルコキシ一力ルポ-ル基 （例 えば、メ トキシカルポニル、ェトキシ力/レポ二ノレ、プロポキシカルポニルなど）、 スルホ基 （一 S 03 H) C — 4アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニ ル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニルなど） カルパモイル基おょぴモノ
—またはジー C i— 4アルキルまたは C 5 _ 7シクロアルキル一力ルパモイル基 （例 えば、 N—メチノレカノレパモイノレ、 N—ェチノレカノレバモイノレ、 N, N—ジメチノレ力 ルパモイル、 N, N—ジェチルカルパモイルなど) などが好ましく用いられる。 これらの置換基は環 Aおよぴ環 B上の置換可能な位置に 1ないし 3個置換されて いてもよい。 好ましい環 Aおよぴ環 Bの態様については、 後に説明する。
本明細書中で用いられる用語 「ハロゲン原子」 とは、 例えばフッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素などを示す。
本明細書中で用いられる用語 「低級」 とは、 特に断りがない限り、 炭素数が 1 6であることを示す。例えば「低級アルキル」は炭素数 1 6のアルキル（例、 メチノレ、 ェチル、 プロピ^\ イソプロピノレ、 プチ Λ\ イソブチ^ s e c—プチ ル、 t e r t—プチル、 ペンチル、 へキシル等） を示し、 「低級アルコキシ」 は アルキル部の炭素数が 1 6であるアルコキシ （例、 メ トキシ、 エトキシ、 プロ ポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソプトキシ、 s e cープトキシ、 t e r t 一ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等） を示す。
本明細書中で用いられる用語 「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「炭化水 素基」 とは、 例えばアルキル基、 シクロアルキル基、 アルケニル基、 シクロアル ケニル基、 アルキニル基、 ァラルキル基、 ァリール基などを示す。
該「アルキル基」 としては、例えばメチル、 ェチル、 プロピル、ィソプロピル、 プチノレ、ィソプチノレ、 s e c 一プチノレ、 t e r tーブチノレ、ペンチル、へキシノレ、 ヘプチル、 ォクチル、 ノュル、 デシル、 ゥンデシル、 トリデシル、 テトラデシル、 ペンタデシルなどの 「直鎖状または分枝状の アルキル基」 など、 好ましく は アルキル基が用いられ、 より好ましくは — 7アルキル基が用いられ、 さらに好ましくは アルキル基が用いられ、 特に好ましくは アルキル 基が用いられる。
該 「シクロアルキル基」 としては、 例えばシクロプロピル、 シクロプチル、 シ ク口ペンチノレ、 シクロへキシノレ、 シク口へプチル、 シクロォクチノレ、 ァダマンチ ルなどの 「C 3— i。シクロアルキル基」 などが用いられ、 より好ましくは C 3_ 8シ クロアルキル基が用いられ、 さらに好ましくは c 5 _ 7シクロアルキル基が用いら れる。
該 「アルケニル基」 としては、 例えばビュル、 ァリル、 イソプロぺニル、 3— ブテニル、 3—ォクテュル、 9ーォクタデセニルなどの 「C 2_ 1 8アルケニル基」 などが用いられ、 より好ましくは C 2— 6アルケニル基が用いられ、 さらに好まし くは C 2_4アルケュル基が用いられる。
該 「シクロアルケニル基」 としては、 例えばシクロプロべニル、 シクロプテニ ノレ、 シクロペンテュノレ、 シクロへキセ二/レ、 シクロへプテニノレ、 シクロォクテ二 ルなどの 「c 3 _ 1 0シクロアルケニル基」 などが用いられ、 より好ましくは c 3 _ 8 シクロアルケニル基が用いられ、 さらに好ましくは C 5— 7シクロアルケ-ル基が 用いられる。
該 「アルキニル基」 としては、 例えば、 ェチニル、 1—プロビュル、 プロパル ギノレ、 1 一プチ二ノレ、 2—ブチニノレ、 1 —ペンチュノレ、 2—ペンチ二ノレ、 3—ぺ ンチュルなどの 「C2— 8アルキニル基」 などが用いられ、 より好ましくは C2_6 アルキニル基が用いられ、 さらに好ましくは c2-4アルキニル基が用いられる。 該 「ァラルキル基」 としては、 c7_16ァラルキル基などが用いられ、 具体的に は、 例えばべンジノレ、 フエネチ /レ、 3—フエ二ノレプロピノレ、 4一フエ-ノレブチノレ などのフエニル一 — 6アルキル基および、 例えば （1一ナフチル） メチル、 2 一 （1一ナフチル） ェチル、 2 - (2—ナフチル） ェチルなどのナフチルー C，―
6アルキル基などが挙げられる。
該 「ァリール基」 としては、 例えばフエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 フエナントリル、 アントリル （a n t h r y l ) などの芳香族単環式、 2環式ま たは 3環式の C6_14ァリール基、 ビフヱニル基、 トリル基などが用いられ、 好ま しくは、 フエニル、 ナフチルなどの C6_10ァリール基、 より好ましくはフエニル が用いられる。
該 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 が有していて もよい置換基としては、 例えば、 （i ) ニトロ基、 （ i i ) ヒドロキシ基、 ォキ ソ基、 （ i i i ) シァノ基、 （ i v) カルパモイル基、 （V ) モノーまたはジー C — 5アルキル一力ルバモイル基 (例えば、 N—メチルカルパモイル、 N—ェチ ルカルパモイル、 N—プロピルカルパモイル、 N— t—プチルカルバモイル、 N 一 （2， 2—ジメチルプロピル） カルパモイル、 N, N—ジメチルカルバモイノレ、 N, N—ジェチルカルパモイルなど；該じ アルキルは、 ハロゲン原子、 ヒ ド ロキシ基、 C^ 4アルコキシ基、 4ないし 6員環状アミノ基 （例えば、 モルホリ ノなど） 、 シァノ基、 5ないし 1 0員複素環基 （例えば、 ピリジルなど） 、 4アルキルスルホ-ル基、 トリ アルキル） シリルォキシ基 （例えば、 t e r t一ブチル (ジメチル) シリルォキシなど） 、 カルパモイル基、 カルボキシル 基、 アルコキシ一カルボニル基などで置換されていてもよい） 、 モノーま たはジー C 3— 6シクロアルキル一力ルパモイル基 （例えば、 N—シクロプロピル カルパモイルなど；該シクロアルキル基はハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 Ci_4 アルコキシ基などで置換されていてもよい） 、 モノ—またはジ—c2_4アルケニ ルーカルパモイル基 （例えば、 N—ァリルカルパモイルなど；該ァルケ二ル基は ハロゲン原子、ヒドロキシ基、 C 4アルコキシ基などで置換されていてもよい）、 モノーまたはジ一フエ二ルーカルパモイル基、 モノ一またはジーベンジル一カル パモイル基、 C i— 4アルコキシ一力ルポ二ルーカルパモイル基、 c — 4アルキル スルホ二ルーカルパモイル基、 アルコキシ一力ルバモイル基、 アミノー力 ルパモイル基、 モノーまたはジ一 アルキルアミノーカルパモイル基、 モノ 一またはジーフエニルアミノーカルパモイル基、 N— C i— 4アルキル一 N—
4アルコキシ一力ルパモイル基、 （V i ) カルボキシル基、 （V i i ) じ 4アル コキシ一カルボニル基 （例えば、 メ トキシカルボ二ノレ、 エトキシカルポニル、 プ 口ポキシカノレポ-レ、 イソプロポキシカノレポ二/レ、 1ーメチノレー 1一プロポキシ 力ルポニル、 t e r tープトキシカルポニルなど） 、 （V i i i ) スルホ基、 （i x ) ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 （X ) ハロゲ ン化されていてもよい C i— 4アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロ ポキシ、 イソプロポキシなど） 、 ヒドロキシ基で置換されていてもよい ァ ルコキシ基、 カルボキシル基で置換されていてもよい — 4アルコキシ基、 。 4アルコキシ一カルボ-ル基で置換されていてもよい d— 4アルコキシ基、 — 4 アルコキシ— C — 4アルコキシ基、 C — 4アルコキシ一 C i— 4アルコキシ—C — 4 アルコキシ基、 （X i ) フエノキシ基、 フエノキシ一C i - アルキル基、 フエノ キシー C 4アルコキシ基、 — 4アルキルカルポュルーォキシ基、 カルパモイ ルォキシ基、 モノーまたはジー C アルキル一力ルパモイルォキシ基、 （X i i ) ハロゲン化されていてもよいフエニル基、 ハロゲン化されていてもよいフエ 二ルー — 4アルキル基、 ハロゲン化されていてもよいフエ-ルー C 2_4アルケ 二ノレ基、 ハロゲン化されていてもよいフエノキシ基 （例えば、 o—， m—または p—クロロフエノキシ、 o一， m—または p—ブロモフエノキシなど) 、 ピリジ ルォキシ基、 C 3_ 1 0シクロアルキル基、 C 3— 1 0シクロアルキル一 C ^ 4アルコ キシ基、 C 3— i。シクロアルキル一じ 4アルキル基、 （X i i i )ハロゲン原子、 アルコキシ基、 シァノ基、 ォキセタ-ル基でそれぞれ置換されていてもよ い 一 5アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチ ル、ペンチルなど） 、ハロゲン化されていてもよい C 2一 6アルケ-ル基 （例えば、 ビュル、 ァリル、 2—プテニル、 3—プテュルなど） 、 ハロゲン化されていても よい C i— 4アルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 η—プロピルチ ォ、 イソプロピルチオ、 11一プチルチオなど） 、 ヒ ドロキシ基で置換されていて もよい — 4アルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換されていてもよい Ci_4アルキル チォ基、 （X i V) メルカプト基、 チォキソ基、 （X V) ハロゲン原子、 カルボ キシル基および C _4アルコキシ一力ルポ二ル基から選ばれる置換基でそれぞれ 置換されていてもよいベンジルォキシ基またはべンジルチオ基、 （x v i ) ハロ ゲン化されていてもよいフエェルチオ基、 ピリジルチオ基、 フエ二ルチオ一 C 4アルキル基、 ピリジルチオ一 アルキル基、 （x v i i ) ハロゲン化されて いてもよい Ci— 4アルキルスルフィエル基 （例えば、 メチルスルフィエル、 ェチ ルスルフィエルなど） フエュルスルフィエル基、 フエュルスルフィュルー d一 4アルキル基、 （X V i i i ) ハロゲン化されていてもよい アルキルスルホ ュル基 （例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニルなど） フエニルスルホ エル基、 フエニルスルホュルー — 4アルキル基、 （X i X) アミノ基、 ァミノ スルホニル基、 モノーまたはジー d-5アルキルアミノスルホニル基 （例えば、 メチルァミノスルホニル、ェチルァミノスルホニル、ペンチルァミノスルホニル、 N, N—ジメチルアミノスルホニル、 N, N—ジェチルアミノスルホニルなど； 該アルキル基はハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 C卜4アルコキシ基などで置換さ れていてもよい） 、 （X X) C — 10ァシルーァミノ基 (例えば、 — 6アルカノ ィルァミノ (例、 ホルミルァミノ、 ァセチルァミノ、 トリフルォロアセチルアミ ノ、 プロピオ-ルァミノ、 ピパロィルァミノ等) 、 ベンゾィルァミノ等； d— 。ァシルはハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 力ルポキシル基などで置換されていて もよい） じ 6アルキルスルホニルァミノ （例、 メタンスルホエルァミノ、 ト リフルォロメタンスルホニルアミノ等； 。 6アルキルはハロゲン原子、 ヒ ドロ キシ基、 力ルポキシル基などで置換されていてもよい） ） 、 C6— 10ァリールスル ホ二/レアミノ （例、 ベンゼンスノレホニノレアミノ、 トルエンスルホニルァミノ等； C6— 10ァリールはハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、カルボキシル基などで置換され ていてもよい） 、 ベンジルォキシカルボニルァミノ、 ハロゲン化されていてもよ い アルコキシ力ルポニルァミノ、 カルパモイルァミノ基、 モノーまたはジ
— C — 4アルキルカルパモイルァミノ基、 （X X i ) モノーまたはジー。 4ァ ルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェ チルァミノなど；該アルキル基はハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 — 4アルコキ シ基などで置換されていてもよい） 、 フエニルァミノ、 ベンジルァミノ、 （X X i i ) 4ないし 6員環状アミノ基 （例えば、 1ーァゼチジュル、 1一ピロリジニ ル、 ピペリジノ、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 1ーピペラジニルなど） 、 4な いし 6員環状アミノーカルボニル基 （例えば、 1ーァゼチジュルカルポニル、 1 一ピロリジニルカルポニル、 ピぺリジノカルボニル、 モルホリノ力ルポニル、 チ オモルホリノカルボニル、 1一ピぺラジュルカルポエルなど、 該環状ァミノは C 4アルキル、 5ないし 1 0員複素環 （例えば、 ピリジルなど） 、 ヒ ドロキシな どで置換されていてもよい） 、 4ないし 6員環状アミノーカルボ二ルーォキシ基 (例えば、 1一ピロリジニルカルポニルォキシ、 ピペリジノ力ルポニルォキシ、 モルホリノ力ルポニルォキシ、 チオモルホリノカルボニルォキシ、 1一ピぺラジ 二ルカルポニルォキシなど） 、 4ないし 6員環状アミノー力ルポ二ルーアミノ基
(例えば、 1一ピロリジ-ルカルポニルァミノ、 ピぺリジノ力ルポニルァミノ、 モルホリノカルボ-ルァミノ、 チオモルホリノ力ルポニルァミノ、 1一ピペラジ 二ルカルポニルァミノなど）、 4ないし 6員環状アミノースルホニル基（例えば、 1一ピロリジュノレスノレホニノレ、 ピペリジノスノレホニノレ、 モノレホリノスノレホニノレ、 チオモルホリノスルホニル、 1ーピペラジニルスルホニルなど） 、 4ないし 6員 環状アミノー C — 4アルキル基、 （X X i i i )ノ、ロゲン原子、カルボキシル基、 — 4アルコキシ一カルボニル基、 C 6ァシルォキシ基おょぴヒドロキシ基か ら選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよい ァシル基 （例えば、 ホ ルミル、 ァセチルなどのハロゲン化されていてもよい C 2 _ 6アル力ノィルなど) またはベンゾィル基、 （x x i v ) ハロゲン原子で置換されていてもよいべンゾ ィル基、 （X X V ) 5ないし 1 0員複素環基（例えば、 2—または 3—チェニル、 2—または 3—フリル、 3—， 4一または 5—ピラゾリル、 2—， 4一または 5 —チアゾリル、 3—, 4—または 5—イソチアゾリル、 2—， 4一または 5—ォ キサゾリル、 1 , 2 , 3—または 1 , 2 , 4—トリァゾリル、 1 H—または 2 H ーテトラゾリル、 2—， 3—または 4一ピリジル、 2—， 4一または 5—ピリミ ジル、 3—または 4—ピリダジニル、 キノリル、イソキノリル、インドリルなど； 該複素環基は。 アルキル基などで置換されていてもよい） 、 （X X V i ) 5 ないし 1 0員複素環一力ルポニル基 （例えば、 2—または 3—チェ二ルカルポ二 ル、 2—または 3—フリルカルボニル、 3— 4一または 5—ビラゾリルカルポ ニル、 2 4 _または 5—チアゾリルカルポュル、 3 4一または 5—イソ チアゾリルカルボニル、 2— 4一または 5—ォキサゾリルカルポニル、 1, 2 3—または 1 2 4一トリァゾリルカルボニル、 1 H—または 2 H—テトラゾ リル力ルポニル、 2—， 3—または 4—ピリジルカルポニル、 2— 4一または 5—ピリミジルカルポニル、 3—または 4一ピリダジニルカルポニル、 キノリル カルボニル、 イソキノリルカルポニル、 インドリルカルポ-ルなど；該複素環基 は アルキル基などで置換されていてもよい） 、 （X X V i i ) ヒ ドロキシ イミノ基、 卜 アルコキシィミノ基、 ァリール基 （例えば、 1—または 2—ナ フチルなど） 、 （X X V i i i ) ハロゲン化されていてもよい直 状または分枝 状の Ci_4アルキレンジォキシ基 (例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキ シ、 プロピレンジォキシ、 テトラフルォロエチレンジォキシなど) 、 （X X i X)
— 4アルキル一力ルポニル— — 4アルキル基 （例えば、 メチルカルポニルメ チノレ、 ェチルカルボニルメチル、 プロピノレカルボニルメチル、 t e r t—ブチル カルボニルメチルなど) カルボキシ一 C 4アルキル基、 Ci_4アルコキシ一 カルボ二ルー d— 4アルキル基 (例えば、 メ トキシカルボニルメチル、 エトキシ カルボニルメチル、 メチルカルボニルェチル、 プロポキシ力ルポュルメチル、 t e r t一ブトキシカルボニルメチルなど） 、 （X X X) ハロゲン化されていても よい アルキル基または C 3— 6シクロアルキル基で置換されていてもよい力 ルバモイルー C 4アルキル基 （例えば、 カルパモイルメチル、 N—シクロプロ ピル一カルパモイルメチル、 N— ( t一プチノレ) 一力ルパモイルメチル、 N—ト リフルォロェチル一力ルバモイルメチルなど) 、 (X X X i ) C3— 6シクロアル キル基 （例えば、 シクロプロピルなど） 、 （X X X i i ) アミノ基、 モノ一また はジ一 — 4アルキルアミノ基、 じ 10ァシル一アミノ基および Ci— 4アルコキ シカルボエル一ァミノ基 （例えば、 t e r t—プトキシカルボニルァミノなど） から選ばれる置換基で置換されていてもよい 4アルキル基などが用いられる。 該 「炭化水素基」 は、 置換可能な位置に、 これらの置換基を 1ないし 5個有して いてもよく、 2以上を有する場合、 置換基は同一でも異なっていてもよい。 「炭化水素基」 I シクロアルキル基、 シクロアルケエル基、 ァリール基また はァラルキル基である場合には、 例えば、 C i— 1 0アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、プロピル、ィソプロピル、デシルなど）、 c 2— 1 0アルケニル基（例えば、 ビュル、 ァリル、 2—ブテュル、 3—プテュルなど） 、 フエ二ルー C 2— 4アルケ ニル基 （例えばフエニルェテュルなど） 、 モノーまたはジー — 6アルケニルー カルパモイル基（例えば、 N—ビニルカルバモイルなど）、 C 6— 1 4ァリール基（例 えばフエニル、 1 一ナフチル、 2—ナフチル） 、 C 7— 2 0ァラルキル基 （例えばべ ンジノレ、 2 —フエニルェチル、 3—フエニルプロピル、 4 一フエニルプチノレ、 5 —フエ-ノレペンチノレ、 6 —フエ二ノレへキシノレ、 2― ( 1—ナフチノレ） ェチノレ、 2 一 （2—ナフチル） ェチルなど） 、 スチリル基、 ォキソ基などで置換されていて もよい。 「炭化水素基」 の 「置換基」 は置換可能な位置に 1ないし 4個置換して いてもよい。
また、 「炭化水素基」 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 ァラルキ ル基、 ァリール基などの環状基である場合、 ハロゲン化されていてもよい — 4 アルキレンジォキシ基、 ハロゲン化されていてもよい C 2— 5アルキレンォキシ基 などの置換基を有していてもよく、 あるいは、 これらの環状基同士が縮合して、 2環式または 3環式の縮合炭化水素基を形成していてもよく、 かかる縮合炭化水 素基は、 前述の 「アルキル基」 および 「シクロアルキル基」 が有していてもよい 置換基と同様な基を有していてもよい。
「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 としては、 アル キル基、 C 2 _ 8アルケニル基、 C 2— 8アルキニル基、 C 3 _ 8シクロアルキル基、 フ ェニル基、ナフチル基などが好ましく、 アルキル基、 C 2 _4アルケニル基、
C 2— 4アルキニル基、 フエニル基などがより好ましく、 とりわけ、 C — 4アルキ ル基、 フエニル基などが好ましい。
本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよい複素環基」の 「複素環基」 としては、 例えば、 環系を構成する原子 （環原子） として、 酸素原子、 硫黄原子 および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2 種） を少なくとも 1個 （好ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 2 個） 含む芳香族複素環基、 飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基 （脂肪族複素 環基） 等が挙げられる。
「芳香族複素環基」 としては、 例えばフリル、 チェニル、 ピロリル、 ォキサゾ リル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 イミダゾリル、 ピラゾ リル、 1， 2， 3—ォキサジァゾリル、 1， 2， 4一ォキサジァゾリル、 1 , 3， 4一ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1 ， 2， 3—チアジアゾリル、 1， 2， 4 ーチアジアゾリル、 1， 3， 4ーチアジアゾリル、 1 , 2 , 3—トリァゾリル、 1， 2 , 4一トリァゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジ ニル、 ピラジニル、 トリアジニル等の 5または 6員の芳香族単環式複素環基、 お ょぴ例えばベンゾフラニル、 イソベンゾフラュル、 ベンゾ 〔b〕 チェニル、 イン ドリル、 イソインドリル、 1 H—インダゾリル、 ベンズイミダゾリル、 ベンゾォ キサゾリノレ、 1 , 2—ベンゾイソォキサゾリノレ、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾピラ ニル、 1， 2—べンゾイソチアゾリル、 1 H—べンゾトリァゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 シンノリュル、 キナゾリニル、 キノキサリ -ル、 フタラジニル、 ナフチリジニル、 プリニル、 プテリジニル、 力ルパゾリル、 a一力ルポリニル、 カルポリュル、 γ—力ルポリニル、 アタリジニル、 フエノキサジニル、 フエ ノチアジニル、 フエナジニル、 フエノキサチイニル、 チアントレニル、 フエナト リジニル、 フエナトロリニル、 インドリジニル、 ピロ口 〔1， 2— b〕 ピリダジ ュル、 ピラゾ口 〔 1 , 5— a〕 ピリジル、 ィミダゾ 〔 1， 2— a〕 ピリジル、 ィ ミダゾ 〔 1 , 5— a〕 ピリジル、 イミダゾ 〔 1， 2— b〕 ピリダジニル、 イミダ ゾ 〔 1， 2 _ a〕 ピリミジニル、 1， 2， 4一トリァゾロ 〔4 , 3— a〕 ピリジ ル、 1， 2， 4—トリァゾロ 〔4， 3— b〕 ピリダジニル、 ベンゾ 〔1， 2， 5〕 チアジアゾリル、 ベンゾ 〔1， 2， 5〕 ォキサジァゾリル等の 8〜 1 6員 （好ま しくは、 8〜 1 2員） の芳香族縮合複素環基 （好ましくは、 前記した 5または 6 員の芳香族単環式複素環基 1〜 2個 （好ましくは、 1個） がベンゼン環 1〜 2個 (好ましくは、 1個） と縮合した複素環または前記した 5または 6員の芳香族単 環式複素環基の同一または異なった複素環 2〜 3個 （好ましくは、 2個） が縮合 した複素環、 より好ましくは前記した 5または 6員の芳香族単環式複素環基がベ ンゼン環と縮合した複素環） 等が挙げられる。 「非芳香族複素環基」 としては、 例えばォキシラュル、 ァゼチジュル、 ォキセ タニル、 チェタニル、 ピロリジニル、 テトラヒドロフリル、 チオラニル、 ピペリ ジニル （好ましくは、 1—ピぺリジュルまたは 4—ピぺリジニル） 、 テトラヒ ド 口ビラ-ル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピペラジニル等の 3〜 8員 （好 ましくは 5〜6員） の飽和あるいは不飽和 （好ましくは飽和） の非芳香族単環式 複素環基 （脂肪族単環式複素環基） 、 2， 3—ジヒドロインドリル、 1 , 3—ジ ヒドロイソインドリル等のように前記した非芳香寧単環式複素環基 1〜 2個 （好 ましくは 1個） がベンゼン環 1〜2個 （好ましくは 1個） と縮合した複素環基、 前記した非芳香族単環式複素環基 1〜 2個 （好ましくは 1個） が前記した 5ない し 6員の芳香族単環式複素環基の複素環 1〜 2個 （好ましくは 1個） と縮合した 複素環基、 あるいは 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロキノリル、 1， 2， 3， 4— テトラヒドロイソキノリルなどのように前記した芳香族単環式複素環基または芳 香族縮合複素環基の一部または全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基等が 挙げられる。 '
該 「置換されていてもよい複素環基」 における 「複素環基」 としては、 5また は 6員の芳香族単環式複素環基などが好ましく、 該 「置換されていてもよい複素 環基」 における 「複素環基」 が有していてもよい置換基としては、 「置換されて いてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基と同 様の基などが挙げられる。
本明細書中で用いられる用語 「置換されていてもよいアミノ基」 、 「置換され ていてもよいヒドロキシ基」 および 「置換されていてもよいチオール基」 として は、 それぞれ、 「置換されていてもよい炭化水素基」 、 「ァシル基」 、 「置換ス ルフィュル基」 、 「置換スルホニル基」 、 「置換されていてもよいアルコキシ力 ルポニル基」 、 「置換されていてもよいカルパモイル基」 、 「置換されていても よい複素環基」 などの置換基を有していてもよい 「ァミノ基」 、 「ヒドロキシ基」 および 「チオール基」 などが挙げられるが、 なかでも、 ハロゲン原子 （例えばフ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 ハロゲン化されていてもよい — 6アルコキシ (例えばメ トキシ、 エトキシ、 トリフルォロメ トキシ、 2， 2， 2—トリフルォ 口エトキシ、 トリクロロメ トキシ、 2， 2， 2—トリクロ口エトキシ等） 、 置換 されていてもよいフエ-ル （好ましくは、 ハロゲン化されていてもよい — 4ァ ルキル、 ハロゲン化されていてもよい d— 4アルコキシ、 力ルポキシルおよびハ 口ゲン原子から選ばれた置換基で置換されていてもよいフエュルなど） および 5 ないし 1 0員複素環基 （例、 2—または 3—チェニル、 2·—または 3—フリル、 3—， 4一または 5—ピラゾリル、 2—， 4一または 5—チアゾリル、 3—， 4 一または 5 —^ Γソチアゾリル、 2—， 4一または 5—ォキサゾリル、 1， 2， 3 一または 1， 2 , 4—トリァゾリル、 1 H—または 2 H—テトラゾリル、 2—， 3—または 4一ピリジル、 2—， 4一または 5—ピリミジル、 3—または 4ーピ リダジニル、 キノリル、 イソキノリル、 インドリルなど；該複素環基は — 4ァ ルキル基などで置換されていてもよい） から選ばれた置換基で置換されていても よい低級アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 ィ ソプチル、 t e r t一プチノレ、 ペンチル、 へキシル等の C i _ 6アルキル等) 、 ァ シル ( C i— 6アルカノィル (例、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ピパロイ ル等） 、 ベンゾィル等） 、 置換スルホニル （d— 6アルキルスルホニル （例、 メ タンスノレホニル等） 、 ベンゼンスルホニル等） 、 ハロゲン化されていてもよい C 1 _ 6アルコキシカルボ-ル (例、 メ トキシカルポニル、 ェトキシカルボニル、 ト リフルォロメ トキシカノレポ二ノレ、 2， 2 , 2—トリフルォロェトキシカルポニル、 トリクロロメ トキシカルポニル、 2， 2， 2—トリクロロェトキシカルポニル等）、 フエニルで置換されていてもよい — 6アルコキシカルボニル （例、 ベンジルォ キシカルポエル等） 、 置換されていてもよいカルパモイル基 （例えば、 カルパモ ィル、 N—メチルカルパモイル、 N, N—ジメチルカルバモイル、 フエ二ルカノレ パモイル等の c！― 6アルキル基、 フヱ -ル基などの置換基 1〜 2個で置換されて いてもよいカルパモイル基など） 、 複素環基 （前記 「置換されていてもよい複素 環基」 における 「複素環基」 と同様の基など）等の置換基を有していてもよい「ァ ミノ基」 、 「ヒドロキシ基」 および 「チオール基」 などが挙げられる。
また、 N, N—ジ置換ァミノにおける 2個の置換基が窒素原子と一緒になつて 環状アミノ基を形成してもよく、 この様な場合の環状アミノ基としては、 例えば 1ーァゼチジュル、 1一ピロリジニル、 ピぺリジノ、 モルホリノ、 チオモルホリ ノ （硫黄原子は酸化されていてもよい） 、 1ーピペラジニルおよび 4位に低級ァ ルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 t e r t—プ チル、 ペンチル、 へキシル等の d— 6アルキル等） 、 ァラルキル （例、 ベンジル、 フエネチル等の C 7— 10ァラルキル等）、ァリール（例、フエニル、 1一ナフチル、 2一ナフチル等の C 6— 10ァリール等）等を有していてもよい 1一ピペラジ-ル等 の 3〜8員 （好ましくは 5〜6員） の環状アミノ基などが挙げられる。
本明細書中で用いられる用語 「ァシル基」 としては、 例えば RACOOHなど のカルボン酸、 例えば RAOPO (OR8) OHなどのリン酸 （RAは水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、 RBは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す） などから OH基 を除いて得られるァシル基が用いられ、具体的には式一 C(=0) — RA、 一 P(= O) (OR (ORB) (式中の記号は前記と同意義を示す） で表されるァシル 基などが用いられる。
本明細書中で用いられる 「置換スルフィニル基」 および 「置換スルホニル基」 としては、例えば Rc S 02Hなどのスルフィン酸および Rc S 03Hなどのスルホ ン酸 （式中、 Rcは置換されていてもよいヒドロキシ基、 置換されていてもよい アミノ基、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環 基等を示す） のそれぞれから OH基を除いて得られるスルフィエル基およぴスル ホニル基が用いられ、 具体的には式一 S (=0) — Rcで表されるスルブイ-ル基 (式中、 Reは前記と同意義を示す） 、 式一 S (==O) 2— Reで表されるスルホ二 ル基 （式中、 Reは前記と同意義を示す） などが用いられる。
Rcで示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 および 「置換されていて もよい複素環基等」 における炭化水素基ならびに複素環基は、 前記した 「置換さ れていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 および 「置換されていても よい複素環基」 における 「複素環基」 と同様の基などが用いられる。 また、 「置 換スルフィエル基」 および 「置換スルホュル基」 の置換基である 「置換されてい てもよぃヒドロキシ基」 および 「置換されていてもよいアミノ基」 としては前記 した 「置換されていてもよいヒドロキシ基」 および 「置換されていてもよいアミ ノ基」 と同様の基などが用いられ、 該ヒ ドロキシ基およびァミノ基に置換してい てもよい置換基の好ましいものとしては、 例えば、 じ 6アルキル基、 C3— 8シ クロアルキル基、 C 2— 4アルケニル基、 じ 。ァリール基、 ァシル基、 置換スル フィエル基、 置換スルホニル基、 アミノ基、 複素環基 （前記した 「置換されてい てもよい複素環基」 における 「複素環基」 と同様の基など） などが挙げられる。 また 「置換スルフィニル基」 および 「置換スルホニル基」 'の置換基である炭化水 素基およぴ複素環基に置換していてもよい置換基としては、 前記した 「置換され ていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 および 「置換されていてもよ ぃ複素環」 における 「複素環」 が有していてもよい置換基と同様の基などが用い られる。
本明細書中で用いられる用語 「置換されていてもよいカルパモイル基」 として は、 無置換のカルパモイルのほか、 N—モノ置換カルパモイルおよび N , N—ジ 置換カルパモイルが挙げられる。
該 「置換されていてもよいカルパモイル基」 の 「カルパモイル基」 の置換基と しては、 前記 「置換されていてもよいアミノ基」 の 「ァミノ基」 の置換基と同様 の基など （ 「置換されていてもよい炭化水素基」 、 「ァシル基」 、 「置換スルフ ィニル基」 、 「置換スルホュル基」 、 「置換されていてもよいアルコキシカルボ ニル基」 、 「置換されていてもよいカルパモイル基」 （好ましくは、 カルパモイ ル、 N—メチルカルパモイル、 N, N—ジメチルカルパモイル、 フエ二ルカルバ モイル等の d— 6アルキル基、 フエニル基などの置換基 1〜 2個で置換されてい てもよいカルパモイル基など） 、 「置換されていてもよい複素環基」 など） など が挙げられるが、 前記 「置換されていてもよいアミノ基」 を有する 「カルパモイ ル基」 （すなわち、 「置換されていてもよいカルパゾィル基」 ） 、 前記 「置換さ れていてもよいヒドロキシ基」 を有する 「カルパモイル基」 （すなわち、 「置換 されていてもよい N—ヒドロキシカルパモイル基」）などであってもよく、また、 N, N—ジ置換カルパモイルにおける 2個の置換基が窒素原子と一緒になつて環 状ァミノを形成してもよく、 この様な場合の環状アミノカルボ-ルとしては、 例 えば 1ーァゼチジュルカルボニル、 1一ピロリジニノレ力ルポニル、 ピぺリジノ力 ルポニル、 モルホリノカルボニル、 チオモルホリノカルボニル （硫黄原子は酸化 されていてもよい）、 1ーピペラジニルカルボニルおよび 4位に低級アルキル (例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 t e r t一プチル、 ペンチ ル、 へキシル等の d— 6アルキル等） 、 ァラルキル （例、 ベンジル、 フエネチル 等の C 7— 。ァラルキル等） 、 ァリール （例、 フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフ チル等の C 6— 。ァリール等） 、 ァシル基 （例、 ホルミル、 ァセチル、 ベンゾィル 等） 、 置換スノレホュル基 （例、 メチルスルホニル、 ベンゼンスルホニル等） 、 ハ ロゲン化されていてもよい — 6アルコキシカルボ-ル基 （例、 メ トキシカルボ
-ル、 エトキシカルポニル、 トリフルォロメ トキシカルボニル、 2 , 2 , 2—ト リフノレオ口エトキシカノレポ二ノレ、 トリクロロメ トキシカノレポ二ノレ、 2， 2 , 2 - トリクロ口エトキシカルポニル等） 、 フエニルで置換されていてもよい ァ ルコキシカルポニル基 （例、 ベンジルォキシカルボ-ル等） 等を有していてもよ い 1ーピぺラジュルカルポニル等の 3〜 δ員 （好ましくは 5〜 6員） の環状アミ ノカルボニルなどであってもよい。
本明細書中で用いられる用語 「エステル化されていてもよい力ルポキシル基」 としては、 式一 C O O R D (R Dは水素原子または置換されていてもよい炭化水素 基または置換されていてもよい複素環基を示す） で表される基などが挙げられる 1) なかでも、 遊離のカルポキシル、 低級アルコキシカルボニル、 ァリールォキ シカルボニル、 ァラルキルォキシカルボニル、 複素環ォキシカルボニル、 複素環 メチルォキシカルボニル等が好ましく用いられる。
「低級アルコキシカルボエル」 としては、 例えばメ トキシカルポエル、 ェトキ シカルボニル、 プロポキシカルポニル、 イソプロポキシカルポニル、 プトキシカ ノレポニル、 イソプトキシカルポニル、 s e c 一ブトキシカルポ二ル、 t e r t - ブトキシカルポ-ノレ、 ペンチ/レオキシカルポニル、 イソペンチ/レオキシカルポ二 ル、 ネオペンチルォキシカルポュル等の C — 6アルコキシカルポニル等が挙げら れ、 中でもメ トキシカルポュル、 エトキシカルポニル、 プロポキシカルボニル等 の C ^ 3アルコキシカルポュル等が好ましい。
該 「低級アルコキシカルボニル」 は 「低級アルコキシ」 の 「低級アルキル」 部 分に置換基を有していてもよく、 その置換基としては、 前記した 「置換されてい てもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 の置換基として挙げた基と同様の 基などが同様な数用いられる。 「ァリールォキシカルボニル」 としては、 例えばフエノキシ力ルポュル、 1一 ナフトキシカルボニル、 2—ナフトキシカルボニル等の C y - i 2ァリールォキシ力 ルポニル等が好ましい。
「ァラルキルォキシカルボニル」としては、例えばベンジルォキシカルポエル、 フエネチルォキシ力ルポニル等の C 7— i 5ァラルキルォキシ力ルポニル等（好まし くは、 。ァリール一 一アルコキシ一力ルポニルなど） が好ましい。
「複素環ォキシカルボニル」 および 「複素環メチルォキシ力ルポニル」 におけ る複素環としては、 前記した 「置換されていてもよい複素環基」 における 「複素 環基」 と同様なものが用いられ、 例えば、 ピリジル、 キノリル、 インドリル、 ピ ペリジニル、 テトラヒドロピラニル等が好ましく用いられる。
該 「ァリールォキシカルボニル」 、 「ァラルキルォキシ力ルポニル」 、 「複素 環ォキシ力ルポニル」 および 「複素環メチルォキシ力ルポニル」 は置換基を有し ていてもよく、 その置換基としては、 前記した 「置換されていてもよい炭化水素 基」 における 「炭化水素基」 の置換基として挙げた基と同様の基などが同様な数 用いられる。
前記式中、 環 Aとしては、 式
Figure imgf000026_0001
(式中、 R 3は水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 置換されていてもよい炭化 水素基、 置換されていてもよい複素環基、 置換されていてもよいヒドロキシ基、 置換されていてもよいチオール基、 置換スルフィニル基、 置換スルホニル基、 置 換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよいカルパモイル基またはエス テル化されていてもよいカルボキシル基を示す。 ） で表されるベンゼン環 （すな わち、 1一^ Tソキノリノン骨格において、 5位、 7位おょぴ 8位が無置換であり、 6位に置換基 R 3を有する） が好ましく用いられる。
前記式中、 R 3としては、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 置換されてい てもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基、 置換されていてもよいヒ ドロキシ基、 置換されていてもよいチオール基、 置換スルフィエル基、 置換スル ホニル基、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよいカルパモイル 基、 エステルイ匕されていてもよいカルボキシル基などが好ましく、 なかでも、 ハ ロゲン原子、 置換されていてもよいアルキル基 （ 「置換されていてもよい炭化水 素基」 における 「炭化水素基」 としての 「アルキル基」 が有していてもよい置換 基と同様の基などを有していてもよい アルキル基など） 、 置換されていて もよぃァミノ基などが好ましく、 とりわけ、 ハロゲン原子、 アルキル基な どが好ましく、 ハロゲン原子、 メチル基などが特に好ましく用いられる。
前記式中、 環 Bとしては、 2個以下の置換基を有していてもよいベンゼン環で あることが好ましい。 また、 環 Bとしては、 メタおよび Zまたはパラ位に置換基 を有していてもよいベンゼン環であることが好ましく、 無置換のベンゼン環であ ることがさらに好ましい。
前記式中、 Xは 「置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基」 を示す。 該 「置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基」 の 「二価の鎖状の炭化水 素基」 としては、 上記した 「置換されていてもよい炭化水素基」 のうちの直鎖状 または分枝状のものから、 結合手部分の炭素原子に付加している水素原子 1個を 除いて形成される二価の基などが用いられ、例えば、 6アルキレン (例えば、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 2， 2—ジメチルトリメ チレン等) 、 C 2— 6アルケニレン (例えば、 ビニレン、 プロピレン、 1一または 2—ブテニレン、 プタジェニレン等） および C 2_ 8アルキニレン （例えば、 ェチ 二レン、 1一または 2—プロピニレン、 1一または 2—プチ二レン等） 等が用い られる。
「置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基」 における二価の鎖状の炭化 水素基が有していてもよい置換基としては、 上記 「置換されていてもよい炭化水 素基」 における 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基と同様の基などが同様 な数用いられる。該置換基としては、ハロゲン原子、 。 4アルキル基（例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチルなど；該 C i _4アルキル基は ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 カルボキシル基などで置換されていてもよい） 、 置換されていてもよいフエニル （好ましくは、 ハロゲン化されていてもよい C i— 4アルキル基、ハロゲン化されていてもよい C アルコキシ基、カルボニル基お よぴハ口ゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいフエニルなど） 、 ォキソ基などが好ましい。
Xとしては、 メチレン等が特に好ましい。
前記式中、 R 1は、 「置換されていてもよい芳香族複素環基」 であり、 当該基 中の 「芳香族複素環基」 としては、 例えば、 上曾己 「置換されていてもよい複素環 基」 の 「複素環基」 で述べた 「芳香族複素環基」 が挙げられ、 5または 6員の芳 香族単環式複素環基 （例えば、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 ィ ソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、 ビラゾリル、 1 , 2 , 3—ォキサジァゾリル、 1 , 2 , 4—ォキサジァゾリル、 1 , 3， 4ーォキ サジァゾリノレ、 ブラザ-ル、 1， 2， 3—チアジアゾリル、 1， 2， 4ーチアジ ァゾリル、 1， 3， 4一チアジァゾリル、 1， 2 , 3—トリァゾリル、 1， 2 , 4—トリァゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ピ ラジュル、 トリアジ-ルなどの基） が好ましく、 ピリジル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 トリァゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基およびチ ァゾリル基などがより好ましく、 ピラゾリル基が最も好ましい。
R 1における上記 「置換されていてもよい芳香族複素環基」 の 「置換基」 とし ては、 上記 「置換されていてもよい複素環基」 の説明で例示した 「置換基」 が挙 げられる。 好ましくは、 R 1におけるこのような 「置換基」 には次のものが挙げ られる。
カルパモイノレ基；
モノーまたはジー アルキル一力ルパモイル基 （例えば、 N—メチルカルパ モイル、 N—ェチルカルパモイル、 N—プロピルカルパモイル、 N— t—ブチル カルパモイノレ、 N— （ 2 , 2—ジメチノレプロピル） カルパモイル、 N, N—ジメ チルカルバモイル、 N, N—ジェチルカルパモイルなど；該じ アルキルは、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 C — 4アルコキシ基、 4ないし 6員環状アミノ基 (例えば、 モルホリノなど） 、 シァノ基、 5ないし 1 0員複素環基 （例えば、 ピ リジルなど） 、 C - 4アルキルスルホュル基、 トリ （C ^ 4アルキル） シリルォ キシ基 （例えば、 t e r t一プチル （ジメチル） シリルォキシなど） 、 カルバモ ィル基、 カルボキシル基、 C 6アルコキシ一カルボニル基などで置換されてい てもよい）、モノーまたはジー C 3一 6シクロアルキル一力ルバモイル基（例えば、
N—シクロプロピルカルパモイルなど；該シク口アルキル基はハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基などで置換されていてもよい） モノーまたは ジー C 2— 4アルケニル—カルパモイル基（例えば、 N—ァリルカルパモイルなど； 該ァルケ二ル基はハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 じ卜4アルコキシ基などで置換 されていてもよい） 、 モノーまたはジ一フエ二ルーカルパモイル基、 モノーまた はジーベンジル一力ルバモイル基、 C — 4アルコキシ一力ルポ二ルーカルパモイ ル基、 アルキルスルホニル—カルパモイル基、 C — 4アルコキシ一力ルバ モイル基、 アミノーカルパモイル基、 モノーまたはジー — 4アルキルアミノー カルパモイル基、 モノ一またはジ一フエニルァミノ一カルパモイル基、 N— 4アルキル一 N— C i— 4アルコキシ一力ルバモイル基；
ハロゲン原子、 — 4アルコキシ基、 シァノ基、 ォキセタニル基でそれぞれ置換 されていてもよい — 5アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソ プロピル、 プチル、 ペンチルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい C 2— 6アルケ ニル基 （例えば、 ビエル、 ァリル、 2—プテニル、 3—プテュルなど） 、 ハロゲ ン化されていてもよい — 4アルキルチオ基 (例えば、メチルチオ、ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 n—プチルチオなど) 、 ヒ ドロキシ基で 置換されていてもよい C — 4アルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換されていてもよい 4アルキルチオ基；
ハロゲン化されていてもよい アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスル ホニル、 ェチルス/レホニルなど） 、 フエニノレスルホニル基、 フエニルスルホニル 一 C 4アルキル基；
アミノ基、 アミノスルホ -ル基、 モノーまたはジー — 5アルキルアミノスルホ ュル基 （例えば、 メチルアミノスルホニル、 ェチルアミノスルホニル、 ペンチル アミノスルホニル、 N， N—ジメチルアミノスルホニル、 N， N—ジェチルアミ ノスルホニルなど；該アルキル基はハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 d— 4アルコ キシ基などで置換されていてもよい） ；
。 ァルキルーカルボニル一じ ^ァルキル基 （例えば、 メチルカルボニルメ チル、 ェチノレ力ルポニルメチル、 プロピノレカノレポニノレメチル、 t e r ΐ 一ブチル カルボニルメチルなど） 、 カルボキシ一Ci— 4アルキル基、 4アルコキシ一 カルボ二ルー d— 4アルキル基 （例えば、 メ トキシカルボニルメチル、 エトキシ カルボニルメチル、 メチルカルポニルェチル、 プロポキシカルボニルメチル、 t e r t—プトキシカルポ-ルメチルなど） ；および ·
ハロゲン化されていてもよい C — 4アルキル基または C 3 _ 6シクロアルキル基で 置換されていてもよいカルパモイルー — 4アルキル基 （例えば、 カルパモイル メチノレ、 N—シクロプロピノレ一カノレパモイノレメチノレ、 N- (t一プチノレ） 一力ノレ パモイルメチル、 N—トリフルォロェチルーカルパモイルメチルなど） からなる 群から選択される 1または 2の置換基である。
前記式中、 R2はァシル基である。 R2としては、 例えば上記 「ァシル基」 の説 明で例示したものと同様のァシル基が挙げられ、好ましくは、式一 C(=0) — R A (RAは水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよ い複素環基を示す） で表されるァシル基が挙げられる。
上記式一 C(=0) — RAで表されるァシル基としては、 例えばホルミル、 ァセ チル、 プロピオニル、 プチリル、 イソブチリル、 パレリル、 イソパレリル、 ピパ ロイル、 へキサノィノレ、 シクロブタンカノレポ二ノレ、 シクロペンタンカノレポ二ノレ、 シク口へキサンカノレポ二ノレ、 クロトニル、 ベンゾィノレ、 ニコチノイノレ、 イソニコ チノィル、 トリフルォロアセチル、 （2 Z) —3—アミノプター 2—エノィル、 (2 Z) 一 3—ァミノペンター 2—エノィル、 （2 Z) — 3—アミノォクタ一 2 一エノィル、 （2 Z) — 3—アミノー 4ーメチルペンター 2—エノィル、 （2Z) — 3—ァミノ一 3—エトキシカルボ-ルプロパー 2—エノィル、 （2 Z) — 3— アミノー 3—フエ-ルプロパー 2—エノィル、 （2 Z) —3—アミノー 3—ピリ ジン一 3—ィルプロパー 2—エノィル、 (2 Z) 一 3—アミノー 3—ピリジン一 4—ィノレプロパー 2—エノィル、 (2 Z) —3—アミノー 3— （1, 3—チアゾ 一ルー 4—ィル） プロパー 2—エノィル、 (2 Z) 一 3—アミノー 3—イソォキ サゾールー 4—ィルプロパー 2—エノィル、 (2 Z) —3—ァミノ一 3—イソォ キサゾ一ルー 5—ィルプロパー 2—エノィノレ、 (2 Z) 一 3—アミノー 4一フエ ニルブター 2—エノィル、 （2 Z) —3—アミノー 3— （2—チェニル） プロパ 一 2—エノィル、 （2 Z) —3—アミノー 3— (2—フリル） プロパー 2—エノ ィル、 （2 Z) — 3—アミノー 3— （3—チェニル） プロパー 2—エノィル、 （2 Z) ー3—アミノー 3— （3—フリル） プロパー 2—エノィル、 （2 Z) — 3— アミノー 3—ピラジン一 2—ィルプロパー 2—エノィル、 （2 Z) — 3—ァミノ 一 3—（ 1 H—イミダゾ一ルー 4一ィル）プロパー 2—エノイルなどが挙げられ、 なかでも、 R Aがァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 パレリルなどの d— 7アル キル基である一 C(=0) — RAで表されるァシル基、 および RAが （2 Z) — 3 一アミノブター 2—エノィル、 （2 Z) —3—ァミノペンター 2—エノィルなど の式
Figure imgf000031_0001
(式中、 RA'は 5アルキル基またはエステル化されていてもよいカルボキシ ル基を示す。 ） で表される基である一 C (=0) — RAで表されるァシル基がより 好ましい。
あるいは、 R1が 「置換されていてもよいピラゾリル基」 である場合は、 R2は 上述のァシル基のほか、 エステル化されていてもよいカルボキシル基であっても よい。 R 2における 「エステル化されていてもよいカルボキシル基」 としては、 例えば、 上記 「エステル化されていてもよい力ルポキシル基」 の説明で例示した 式一 COORD (RDは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基または置 換されていてもよい複素環基を示す） で表される基が挙げられ、 なかでも、 低級 アルコキシカルボニル （例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プ 口ポキシカノレポ二ノレ、 イソプロポキシカノレポ二ノレ、 ブトキシカルポニル、 イソプ トキシカルボュル、 s e cープトキシカルポニル、 t e r t—プトキシカルポュ ノレ、 ペンチノレオキシカ 7レポ二ノレ、 イソペンチノレォキシカノレポ二レ、 ネオペンチノレ ォキシカルポニル等の アルコキシカルポニル等） が好ましい。
R1が 「置換されていてもよいピラゾリル基」 であって、 かつ R2が 「エステル 化されていてもよい力ルポキシル基」 である化合物もまた、 化合物 （I) と同等 の J NK阻害活性を有する。 W 本発明において特に好ましい化合物としては、 具体的には、 例えば以下のもの が挙げられる ：
[A] 環 Aは式
Figure imgf000032_0001
(式中、 R3' はハロゲン原子を示す。 ） で表されるベンゼン環を示し、 環 Bは無置換のベンゼン環を示し、
Xはメチレンを示し、
R1は、 力ルバモイル基；
モノーまたはジー Ci— sアルキル一力ルパモイル基 （例えば、 N—メチルカルバ モイノレ、 N—ェチノレカノレパモイノレ、 N—プロピルカルパモイノレ、 N— t一ブチル カルパモイル、 N— (2, 2—ジメチルプロピル） カルパモイル、 N, N—ジメ チルカルバモイル、 N, N—ジェチルカルバモイルなど；該 — 5アルキルは、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 。卜 4アルコキシ基、 4ないし 6員環状アミノ基 (例えば、 モルホリノなど） 、 シァノ基、 5ないし 1 0員複素環基 （例えば、 ピ リジノレなど) 、 C i_4アルキルスルホニル基、 トリ (C卜 4アルキル) シリルォ キシ基 （例えば、 t e r t—ブチル （ジメチル） シリルォキシなど） 、 カルパモ ィル基、 カルボキシル基、 アルコキシ一力ルポニル基などで置換されてい てもよい）、モノーまたはジー C3_6シクロアルキル一力ルパモイル基（例えば、 N—シクロプロピルカルパモイルなど；該シクロアルキル基はハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 。^4アルコキシ基などで置換されていてもよい） 、 モノーまたは ジー C2_4アルケニル—カルパモイル基 (例えば、 N—ァリルカルパモイルなど； 該ァルケ二ル基はハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基などで置換 されていてもよい） 、 モノ一またはジーフエ二ルーカルパモイル基、 モノーまた はジ一べンジルー力ルバモイル基、 C i— 4アルコキシ一力ルポ二ルーカルパモイ ル基、 C i— 4アルキルスルホ二ルーカルパモイル基、 C — 4アルコキシ一力ルパ モイル基、 アミノーカルパモイル基、 モノ一またはジー 01-4アルキルアミノー カルパモイル基、 モノーまたはジーフエニルァミノ一力ルバモイル基、 N—C^ 4アルキル一 N—Ci アルコキシ一力ルパモイル基； ハロゲン原子、 アルコキシ基、 シァノ基、 ォキセタニル基でそれぞれ置換 されていてもよい d— 5アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソ プロピル、 プチル、 ペンチルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい c 2— 6アルケ ニル基 （例えば、 ビュル、 ァリル、 2—プテュル、 3—プテニルなど） 、 ハロゲ ン化されていてもよい アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 n—プチルチオなど） 、 ヒドロキシ基で 置換されていてもよい アルキル基、 ヒドロキシ基で置換されていてもよい C 4アルキルチオ基；
ハロゲン化されていてもよい アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスル ホニノレ、 ェチルスルホニノレなど） 、 フエニノレスノレホェノレ基、 フエュノレス/レホニノレ — C 4アルキル基；
アミノ基、 アミノスルホニル基、 モノ一またはジー アルキルアミノスルホ ニル基 (例えば、 メチルアミノスルホニル、 ェチルアミノスルホニル、 ペンチル アミノスルホュル、 N N—ジメチルアミノスルホニル、 N N—ジェチノレアミ ノスルホニルなど；該アルキル基はハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アルコ キシ基などで置換されていてもよい） ；
4アルキル一カルボ二ルー C 4アルキル基 (例えば、 メチルカルポニルメ チル、 ェチルカルポニルメチル、 プロピルカルボュルメチル、 t e r t一プチル カルボニルメチルなど） 、 カルボキシ一 ^ アルキル基、 アルコキシ一 力ルポ二ルー — 4アルキル基 (例えば、 メ トキシカルポニルメチル、 エトキシ 力ルポニルメチル、 メチルカルポニルェチル、 プロポキシ力ルポニルメチル、 t e r ΐ一ブトキシカルポュルメチルなど） ；および
ハロゲン化されていてもよい d— 4アルキル基または C 3— 6シクロアルキル基で 置換されていてもよいカルパモイルー — 4アルキル基 （例えば、 カルパモイル メチル、 N—シクロプロピル一力ルバモイルメチル、 N— （t一プチル） 一カル パモイルメチル、 N—トリフルォロェチルーカルパモイルメチルなど） からなる群から選択される 1または 2の置換基で置換されていてもよいイミダゾ リル基またはピラゾリル基を示し、
R 2はじ 7アルキル一カルボ二ル基を示す、 化合物 （I ) またはその塩； [B ] 環 Aは式
Figure imgf000034_0001
(式中、 R 3 ' はハロゲン原子を示す。 ） で表されるベンゼン環を示し、 環 Bは無置換のベンゼン環を示し、
Xはメチレンを示し、
R 1は、 カルパモイル基；
モノーまたはジ一じ丄一 4アルキル一力ルパモイル基 （例えば、 N—メチルカルパ モイノレ、 N—ェチノレカノレパモイル、 N， N—ジメチノレカノレパモイノレ、 N, N—ジ ェチルカルパモイルなど；該 アルキルは、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基などで置換されていてもよい） 、 モノーまたはジ一 C 3— 6シ クロアルキル一力ルパモイル基（例えば、 N—シクロプロピルカルパモイルなど； 該シクロアルキル基はハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 。 4アルコキシ基などで 置換されていてもよい） 、 モノーまたはジー C 2— 4ァルケ-ルーカルパモイル基 (例えば、 N—ァリルカルパモイルなど；該ァルケ二ル基はハロゲン原子、 ヒ ド ロキシ基、 — 4アルコキシ基などで置換されていてもよい） 、 モノーまたはジ 一フエ-ルー力ノレパモイル基、 モノ一またはジーベンジル一カルパモイル基、 c ェー4アルコキシ一力ルポ二ルーカルパモイル基、 C i— 4アルキルスルホュルー力 ルパモイル基、 C i— 4アルコキシ—カルパモイル基、 アミノーカルパモイル基、 モノ一またはジー アルキルアミノ一力ルバモイル基、 モノーまたはジーフ ェニルアミノーカルパモイル基；
ハロゲン化されていてもよい d _ 4アルキル基 (例えば、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 イソプロピル、 プチルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい C 2_ 6アルケ ニル基 （例えば、 ビュル、 ァリル、 2—ブテニル、 3—プテニルなど） 、 ノヽロゲ ン化されていてもよい — 4アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 n—ブチルチオなど） 、 ヒドロキシ基で 置換されていてもよい C i _4アルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換されていてもよい アルキルチオ基； ハロゲン化されていてもよい C l _ 4アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスル ホニル、 ェチルスルホニルなど） 、 フエニルスルホニル基、 フエニルスルホニル — C ^ アルキル基；
アミノ基、 アミノスルホ-ル基、 モノーまたはジー アルキルアミノスルホ -ル基 （例えば、 メチルアミノスルホニル、 ェチルアミノスルホ -ル、 N, N— ジメチルァミノスルホ-ル、 N， N—ジェチルァミノスルホエルなど；該アルキ ル基はハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 0卜4アルコキシ基などで置換されていて もよい） ；
C — 4アルキル一力ルポ二ルー。 卜 アルキル基 （例えば、 メチルカルボニルメ チノレ、 ェチノレカノレポュノレメチノレ、 プロピノレカノレポニノレメチノレ、 t e r t —プチノレ カルポニルメチルなど） 、 力ルポキシー d— 4アルキル基、 アルコキシ一 力ルポ二ルー d— 4アルキル基 （例えば、 メ トキシカルボニルメチル、 エトキシ 力ルポニルメチル、 プロポキシカルボニルメチル、 t e r tープトキシカノレポ二 ルメチルなど） ；および
ハロゲン化されていてもよい アルキル基または C 3 _ 6シクロアルキル基で 置換されていてもよいカルパモイルー — 4アルキル基 （例えば、 カルパモイル メチル、 N—シクロプロピル一力ルパモイルメチル、 N—トリフルォロェチルー カルパモイルメチルなど）
からなる群から選択される 1または 2の置換基で置換されていてもよいイミダゾ リル基またはピラゾリル基を示し、
R 2はじ卜 7アルキル—カルボ二ル基を示す、 化合物 （I ) またはその塩；
[ C ] 環 Aは式
Figure imgf000035_0001
(式中、 R 3 ' はハロゲン原子を示す。 ） で表されるベンゼン環を示し、 環 Bは無置換のベンゼン環を示し、
Xはメチレンを示し、
R 1は、 カルパモイル基； モノ一またはジー。^ 4アルキル一力ルパモイル基 （例えば、 N—メチルカルパ モイノレ、 N—ェチノレカノレパモイル、 N, N—ジメチノレカルパモイノレ、 N, N—ジ ェチルカルバモイルなど；該 アルキルは、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基などで置換されていてもよい） 、 モノ'一またはジー C 2— 4ァ ルケ二ルーカルパモイル基 （例えば、 N—ァリルカルパモイルなど；該ァルケ- ル基はハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基などで置換されていて もよい） 、 モノ一またはジーフエ二ルーカルパモイル基、 モノーまたはジ一ベン ジルーカルパモイル基、 C アルコキシ—力ルポ二ルーカルパモイル基、 d _ 4アルキルスルホ二ルーカルパモイル基、 アルコキシ一力ルパモイル基、 ァ ミノーカルパモイル基、 モノーまたはジー アルキルアミノ一力ルバモイノレ 基、 モノーまたはジ一フエニルアミノーカルパモイル基；
ハロゲン化されていてもよい d _ 4アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 イソプロピル、 ブチルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい C 2_ 6アルケ ニル基 （例えば、 ビニル、 ァリル、 2—ブテュル、 3—プテュルなど） 、 ハロゲ ン化されていてもよい C i— 4アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 n—プチルチオなど） 、 ヒドロキシ基で 置換されていてもよい C i— 4アルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換されていてもよい C — 4アルキルチオ基；
ハロゲン化されていてもよい d— 4アルキルスルホニル基 (例えば、 メチルスル ホニノレ、 ェチルスノレホニノレなど） 、 フエニノレスノレホニノレ基、 フエ-ノレスルホ二ノレ 一 C i— 4アルキル基；および
アミノ基、 アミノスルホニル基、 モノ一またはジー — 4アルキルアミノスルホ ニル基 （例えば、 メチルアミノスルホニル、 ェチルァミノスノレホニル、 N, N— ジメチルアミノスルホニル、 N, N—ジェチルアミノスルホニルなど；該アルキ ル基はハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基などで置換されていて もよい） ；
からなる群から選択される 1または 2の置換基で置換されていてもよいイミダゾ リル基またはビラゾリル基を示し、
R 2は C i— 7アルキル一カルボ-ル基を示す、 化合物 （I ) またはその塩； [D] 4 - ( (6—クロ口一 1一ォキソ一 4一フエニノレー 3—プロピオニノレー 2 (1 H) 一イソキノリニル） メチル） 一 N—ェチルー 1 H—イミダゾールー 1一 カルボキサミ ド、
4一 ( (6—プロモー 1一ォキソ一 4一フエ二ルー 3—プロピオ二ルー 2 ( 1 H) —イソキノリニル） メチル） 一 N—ェチルー 2—メチルー 1 H—イミダゾーノレ一 1一カルボキサミ ド、
6—プロモー 2— ( (2—メチノレー 1一 （メチノレス/レホニノレ） 一 1H—イミダゾ —ルー 4一ィル） メチル） 一 4一フエュル一 3—プロピオュルー 1 (2H) —ィ ソキノリノン、
6—クロロー 2— ( (2—メチノレー 1 H—イミダゾーノレ一 4一イスレ） メチノレ） 一 4一フエ二ルー 3—プロピオニル一 1 (2 H) 一イソキノリノン、
4一 ( (6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエニノレー 3一プロピオニノレー 2 ( 1 H) 一イソキノリニル） メチル) 一 N, 2—ジメチル一 1H—イミダゾールー 1一力 ルポキサミ ド、
6—クロ口一 2— ( (2—メチルー 1一 （メチルスルホニル） 一 1H—イミダゾ 一ノレ一 4一ィル） メチル） 一 4一フエ二ルー 3—プロピオュノレー 1 (2 H) ーィ ソキノリノン、
3― ( (6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエニル一 3—プロピオエルー 2 ( 1 H) 一イソキノリエル） メチル） 一 N—ェチルー 1 H—ピラゾールー 1一カルボキサ ミ ド、、
6—クロロー 2— （ （1— (3—ヒ ドロキシプロピル） 一 1H—ピラゾールー 4 一^ Γル） メチル） 一4一フエ-ルー 3—プロピオュルー 1 (2H) —イソキノリ ノン、
3— （（6—クロロー 1—ォキソ一 4一フエ二ルー 3—プロピオ二ルー 2 ( 1 H) —イソキノリエル） メチル） 一 1ーメチルー 1H—ピラゾール一5—力ルポキサ ミ ド、、
3— ( (6—クロロー 1—ォキソ一 4一フエ二ルー 3—プロピオ二ルー 2 ( 1 H) —イソキノリニル） メチル） 一 1ーメチルー 1 H—ピラゾールー 5— N—メチル 力ルポキサミ ド、 3— ( (6—クロロー 1一ォキソ一 4—フエニノレー 3—プロピオニル一 2 (1 H) —イソキノリニル） メチル） 一 N—シクロプロピル一 1〜メチルー 1 H—ピラゾ 一ルー 5一力ルポキサミ ド、
6—クロロー 2— ( (1— (2, 2—ジフルォロェチル） 一 5— (メチルスルホ ニル） 一 1H—ピラゾールー 3—^ fル） メチル） 一 4一フエ二ルー 3—プロピオ ニルイソキノリン一 1 (2H) —オン、
2— (3— ( (6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエニノレー 3—プロピオ二ノレイソ キノリン一 2 (1 H) 一ィル） メチル） 一 5— （メチルスルホニル） 一 1H—ピ ラゾ一ルー 1—ィル） ァセトアミ ド、
6—クロ口一 2— （ （1— (2—ヒドロキシ一 2—メチルプロピル） 一5— （メ チノレスルホニノレ） 一 1 H—ピラゾーノレ一 3—ィノレ） メチル） 一 4一フエニノレー 3 一プロピオニルイソキノリン一 1 (2H) —オン、
3— ( (6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエ二 7レー 3—プロピオニノレイソキノリ ン一 2 (1H) —ィル） メチル） 一 1一 (2—ヒ ドロキシ一 2—メチルプロピル) — 1 H—ピラゾールー 5—力ルポキサミ ド、
3— [(6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエ二ルー 3—プロピオニルイソキノリン —2 (1H) 一^ fル） メチル] 一 1一 （3—ヒ ドロキシー 3—メチルブチル） 一 1 H—ピラゾールー 5—カルボキサミ ド、
3—プチリルー 6—クロ口一 2— {[1一 （2, 2—ジフルォロェチル）一 5— (メ チルスルホニル） 一 1 H—ピラゾールー 3—ィル] メチル } - 4—フエ二ルイソ キノリン一 1 (2H) —オン、
3— [(6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエ二ルー 3—プロピオニルイソキノリン 一 2 ( 1 H) 一ィル） メチル] 一 N— （2—ヒ ドロキシプロピル） 一 1H—ピラ ゾールー 5—カルボキサミ ド、 または
3— [(6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエ-ノレ一 3—プロピオ二ノレイソキノリン 一 2 ( 1 H) 一ィル） メチル] 一 1一 （2, 2—ジフルォロェチル） —N— (3 —ヒ ドロキシー 2， 2—ジメチルプロピル） 一 1 H—ピラゾールー 5—スルホン アミ ドである化合物 （I) またはその塩。 上記化合物 （I ) またはその塩のプロドラッグは、 生体内における生理条件下 で酵素や胃酸等による反応により化合物 （I ) に変化する化合物、 すなわち酵素 的に酸化、 還元、 加水分解等を起こして化合物 （I ) に変化する化合物、 胃酸等 により加水分解などを起こして化合物（ I )に変化する化合物をいう。化合物（ I ) のプロドラッグとしては、 化合物 （I ) のァミノ基がァシル化、 アルキル化、 リ ン酸化された化合物 （例えば、 化合物 （I ) のァミノ基がエイコサノィル化、 ァ ラニル化、 ペンチルァミノカルボ二ル化、 （5—メチル一 2—ォキソ一 1， 3— ジォキソレン一 4一ィル） メ トキシカルボ二ル化、 テトラヒドロブラ-ル化、 ピ 口リジルメチル化、 ピパロィルォキシメチル化、 t e r t—ブチル化された化合 物など） 、 化合物 （I ) の水酸基がァシル化、 アルキル化、 リン酸化、 ホウ酸化 された化合物 （例えば、 化合物 （I ) の水酸基がァセチル化、 パルミ トイル化、 プロパノィル化、 ピパロイル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラエル化、 ジメ チルァミノメチルカルポニル化された化合物など) 、 あるいは、 化合物 ( I ) の カルボキシル基がエステル化、 アミド化された化合物 （例えば、 化合物 （I ) の カノレポキシル基がェチルエステル化、 フエュノレエステル化、 力ルポキシメチルェ ステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ピパロィルォキシメチルエステル 化、 エトキシカルボニルォキシェチルエステル化、 フタリジルエステル化、 ( 5 ーメチルー 2一ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル) メチルエステル化、 シクロへキシルォキシカルポニルェチルエステル化、 メチルアミ ド化された化合 物など）等が挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によって化合物 （I ) またはその塩から製造することができる。
また化合物 （I ) またはその塩のプロドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医 薬品の開発」 第 7卷分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、 生 理的条件で化合物 （I ) に変化するものであってもよい。
本発明の化合物（ I )の範囲には、化合物（ I ) の塩も包含される。化合物（ I ) の塩としては、薬理学的に許容し得る塩等が挙げられ、例えばトリフルォロ酢酸、 酢酸、 乳酸、 コハク酸、 マレイン酸、 酒石酸、 クェン酸、 ダルコン酸、 ァスコル ビン酸、 安息香酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 ケィ皮酸、 フ マル酸、 ホスホン酸、塩酸、硝酸、臭化水素酸、 ョゥ化水素酸、スルファミン酸、 硫酸等の酸との酸付加塩、 例えばナトリウム、 カリウム、 マグネシウム、 カルシ ゥム等の金属塩、 例えばトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 [トリス （ヒ ド 口キシメチル） メチルァミン] 、 t—プチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 ジシ クロへキシルァミン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルビペリジン、 N—メチ ルモルホリン等の有機塩等が挙げられる。
化合物 ( I ) の光学的に活性な形態が必要とされる場合、 例えば、 光学的に活 性な出発物質を使用して、 あるいは従来の方法を使用する該化合物のラセミ形態 の分割によって得ることができる。
化合物 （I ) またはその塩は、 例えば、 以下に示す方法 A〜Dで製造すること ができる。以下の反応式に記載された各化合物は、反応を阻害しないのであれば、 塩を形成していてもよく、 かかる塩としては、 化合物 （I ) の塩と同様なものが 挙げられる。
方法 A
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000041_0003
40 方法 A
式 （I I )
Figure imgf000042_0001
I I
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （I I ) またはその塩 と式 （I I I ) H 2 N— X— R 1 〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表され るァミノ化合物 （I I I ) またはその塩とを反応させた後、 脱水させることによ つて化合物 （I a ) を製造することができる。
本反応は無溶媒または溶媒中で行われ、 反応を阻害しない溶媒が適宜選択され る。 このような溶媒としては、 例えばメタノール、 エタノール、 プロパノール、 ィソプロパノール、 ブタノール、 t e r tープタノール等のアルコール類、 例え ばジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジェチ /レエ一テ^^、 t e r t一プチノレメチ ルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 エチレングリコールージメチルエーテル 等のエーテル類、 例えばギ酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n—プチル等のエステル 類、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 トリクロロエチレン、 1， 2—ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、 例えば n—へキサン、 ベン ゼン、 トルエン等の炭化水素類、 例えばホルムアミド、 N, N—ジメチルホルム アミド、 N, N—ジメチルァセトアミド等のアミド類、 例えばアセトン、 メチル ェチルケトン、 メチルイソプチルケトン等のケトン類、 例えばァセトニトリル、 プロピオ二トリル等の二トリル類等のほ力、ジメチルスルホキシド、スルホラン、 へキサメチルホスホルアミ ド、 水等が単独または混合溶媒として用いられる。 本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、 そのような塩基としては、 例えば 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、 例えばトリ ェチルァミン、 トリ （n—プロピル） ァミン、 トリ （n—プチル） ァミン、 ジィ ソプロピルェチルァミン、シク口へキシルジメチルァミン、ピリジン、ルチジン、 γ—コリジン、 Ν, Ν—ジメチルァニリン、 Ν—メチルビペリジン、 Ν—メチル ピロリジン、 Ν—メチルモルホリン等のアミン類が用いられる。
化合物 （I I) 1モルに対して化合物 （I I I) を約 1ないし約 20モル、 好 ましくは約 1ないし約 5モル用いる。
反応温度は約一 20でないし約 150 °C、 好ましくは約 10でないし約 80。C である。 反応時間は化合物 （I I) , 化合物 （I I I) および溶媒の種類、 反 応温度等により異なるが、 通常約 1分ないし約 72時間、 好ましくは約 15分な いし約 24時間である。
また本反応の脱水工程は、 条件によっては化合物 （I I) と化合物 （I I I) の反応工程で完了することもあるが、 通常は酸を用いて脱水させる。 かかる酸と しては、 例えば酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスル ホン酸などの有機酸類、 例えば塩酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸、 臭化水素酸、 過塩素 酸などの鉱酸類、 例えば塩化アルミニウム、 塩化亜鉛、 三フッ化ホウ素エーテラ ート、 四塩ィヒチタンなどのルイス酸類などが用いられる。
脱水工程に用いられる溶媒は反応を阻害しない溶媒が適宜選択され、 このよう な溶媒は、化合物（I I) と化合物（I I I) の反応で用いる溶媒が用いられる。 反応温度は約一 20°Cないし約 200°C、 好ましくは約 0°Cないし約 120°Cで ある。
反応時間は反応条件により異なるが、 通常約 1分ないし約 72時間、 好ましく は約 15分ないし約 15時間である。
方法 B
式 （I V)
Figure imgf000044_0001
IV
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （I V) と式 （V) L -X-R1 〔式中の記号は、 Lは脱離基 （例、 ハロゲン原子 （例、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 式 RL— SO2— O— （式中、 RLはハロゲン原子で置換されてい てもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいフエエル基などを示 す） で表される基など） を示し、 他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される 化合物 （V) を反応させることにより化合物 （l b) を製造することができる。 本法は化合物 （I V) またはその塩を、 化合物 （V) またはその塩 （無機塩、 有機塩等） を用いてアルキル化反応することにより行われる。
前記式中、 RLで示される 「ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキ ル基」 における低級アルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピル、 プチル、 イソプチノレ、 s e c一プチノレ、 t e r t一プチル、 ペンチ ル、 イソペンチル、 ネオペンチノレ、 t e r t—ペンチノレ、 1一ェチルプロピノレ、 へキシ^ \ イソへキシノレ、 1， 1ージメチ^^ブチ^ 2, 2—ジメチノレプチノレ、 3， 3—ジメチルプチル、 2—ェチルプチル等の アルキル基が挙げられ、 中でもメチ^^、 ェチ Λ\ プロピ^/、 イソプロピノレ、 プチル、 イソプチノレ等の Ci— 4アルキル基が好ましい。 RLで示される 「ハロゲン原子で置換された低級アルキ ル基」としては、例えばトリクロロメチル、 トリフルォロメチル等が挙げられる。 R 1 "で示されるフエニル基の置換基としては、 例えば低級アルキル基 （前記し た R Lで示される低級アルキル基と同様の基） 、 低級アルコキシ基 （例えばメ ト キシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ等のじト6アルコキシ 基） 、 ハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 ニトロ基、 シァ ノ基等が用いられる。
本反応は一般に溶媒中、 塩基の存在下に行われる。 本反応に用いる塩基として は、 例えば水素化力リゥム、 水素化ナトリゥム等の水素化アルカリ金属類、 例え ばリチウムエトキシド、リチウム t e r tープトキシド、ナトリゥムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t e r t—プトキシド等の炭素数 1ないし 6の 金属アルコキシド類、 例えば水酸ィヒリチウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウ ム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸水素ナトリウム等の無 機塩基、 例えばトリェチルァミン、 トリ （n—プロピル） ァミン、 トリ （n—プ チル） ァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 シク口へキシルジメチルァミン、 ピリジン、 ルチジン、 γ—コリジン、 Ν, Ν—ジメチルァニリン、 Ν—メチルビ ペリジン、 Ν—メチルピロリジン、 Ν—メチルモルホリン、 1， 5—ジァザビシ クロ [ 4, 3 . 0 ] ノン一 5—ェン、 1， 4一ジァザビシク口 [ 2 . 2 . 2 ] ォ クタン、 1， 8一ジァザビシク口 [ 5 . 4 . 0 ] 一 7—ゥンデセン等の有機アミ ン類、 2— t e r t—プチルイミノー 2—ジェチルアミノー 1， 3—ジメチルー ペルヒドロ一 1 , 3， 2—ジァザホスホリンならぴにその樹脂等が用いられる。 またかかる溶媒としては反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。 このような 溶媒としては例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ィソプロパノール、 ブタノール、 t e r tープタノール等のアルコール類、 例えばジォキサン、 テト ラヒ ドロフラン、 ジェチノレエーテ/レ、 t e r t一プチノレメチレエ一テル、 ジイソ プロピルエーテル、 エチレングリコールージメチルエーテル等のエーテル類、 例 えばギ酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n—プチル等のエステル類、 例えばジクロロ メタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 トリクロロエチレン、 1， 2—ジクロロェ タン等のハロゲン化炭化水素類、 例えば n—へキサン、 ベンゼン、 トルエン等の 炭化水素類、 例えばホルムアミ ド、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジ メチルァセトアミ ド等のァミ ド類、 例えばァセトニトリル、 プロピオ二トリル等 のュトリル類等のほか、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 へキサメチルホス ホルアミ ド、 水等が単独または混合溶媒として用いられる。
化合物 （I V) 1モルに対して化合物 (V) を約 1ないし約 5モル、 好ましく は約 1ないし約 2モル用いる。 ·
反応温度は約一 5 0 °Cないし約 1 5 0 °C、 好ましくは約一 2 0 °Cないし約 1 0 0 °Cである。
反応時間は化合物 （I V) ， 化合物 （V) ， 溶媒および塩基の種類、 反応温度 等により異なるが、 通常約 1分間ないし約 1 0 0時間、 好ましくは約 1 5分間な いし約 4 8時間である。
方法 c
式 （V I )
Figure imgf000046_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （V I ) またはその塩 を分子内環化させることによって化合物 （I ) またはその塩を製造することがで さる。
本環化反応は化合物 （V I ) を塩基で処理することにより行われる。
本法の反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。 このような溶媒としては例えばメタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプ ロパノール、 プタノール、 t e r tーブタノール等のアルコール類、 例えばジォ キサン、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチノレエーテノレ、 t e r t一プチノレメチノレエー テル、 ジイソプロピルエーテル、 エチレングリコール一ジメチノレエーテル等のェ 一テル類、 例えばギ酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n—プチル等のエステル類、 例 えばジクロロメタン、 クロ口ホ^/ム、 四塩化炭素、 トリクロロエチレン、 1， 2 ージクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類、 例えば n—へキサン、 ベンゼン、 トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミ ド、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド類、 例えばァセトエトリル、 プロピオ 二トリル等の二トリル類等のほか、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 へキサ メチルホスホルアミ ド、 水等が単独または混合溶媒として用いられる。
また本反応に用いる塩基としては、 例えば水素化力リゥム、 水素化ナトリゥム 等の水素化アルカリ金属類、 例えばリチウムエトキシド、 リチウム e r t—プ トキシド、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t e r t - プトキシド等の炭素数 1ないし 6の金属アルコキシド類、例えば水酸化リチウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素 ナトリウム等の無機塩基、 例えばトリェチルァミン、 トリ （n—プロピル） アミ ン、 トリ （n—ブチル） ァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 シク口へキシノレ ジメチルァミン、 ピリジン、 ルチジン、 γ—コリジン、 Ν, Ν—ジメチルァユリ ン、 Ν—メチルビペリジン、 Ν—メチルピロリジン、 Ν—メチルモルホリン、 1, 5一ジァザビシク口 [4. 3. 0]ノン一 5一ェン、 1， 4一ジァザビシク口 [2. 2. 2] オクタン、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] — 7—ゥンデセン等 の有機アミン類、 メチルリチウム、 η—プチルリチウム、 s e c—プチルリチウ ム、 t e r t—プチルリチウムなどの有機リチウム類、 リチウムジイソプロピル アミ ド等のリチウムアミ ド類等が用いられる。
化合物 （V I) 1モルに対して塩基を約 0. 01ないし約 100モル、 好まし くは約 0. 1ないし約 3モル用いる。
反応温度は約一 80°Cないし約 200°C、 好ましくは約一 20°Cないし約 10 0°Cである。
反応時間は化合物 （V I) 、 塩基および溶媒の種類、 反応温度等により異なる が、通常約 1分ないし約 72時間、好ましくは約 15分ないし約 24時間である。 方法 D
式 （V I I)
Figure imgf000048_0001
VI I
〔式中、 OT f は.トリフラート基を、 他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表さ れる化合物 （V I I) またはその塩と式 （VI I I)
Figure imgf000048_0002
〔式中、 Yはクロスカップリング反応可能な原子団基 （例えば、 ホウ素、 スズ、 マグネシゥム等で結合する原子団基等）を表し、他の記号は前記と同意義を示す。〕 で表される化合物 （V I I I) またはその塩とを反応させて、 化合物 （I) を製 造することができる。
本法は化合物 （V I I) またはその塩と化合物 （VI I I) またはその塩とを 金属触媒存在下にクロスカップリング反応 （例えば、 鈴木力ップリング反応、 S t i l l eカツプリング反応等) させることにより、 化合物 (I) を製造する。 本反応は通常塩基存在下に行い、 かかる塩基としては、 例えば水素化ナトリウ ム、 水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類、 例えば水酸化リチウム、 水酸 化ナトリゥム、 水酸化力リゥムなどの水酸化アル力リ金属類、 水酸化マグネシゥ ム、 水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属類、 炭酸ナトリウム、 炭酸 カリウムなどの炭酸アルカリ金属類、 例えば炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリ ゥムなどの炭酸水素アルカリ金属などの無機塩基類、 例えばナトリウムメ トキシ ド、 ナトリウムエトキシド、 ナトリウム t e r 1:—プトキシド等の炭素数 1ない し 6の金属アルコキシド類、 例えばトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ジィ ソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 N—メチルピロリジン、 N—メ チルモルホリン、 1 , 5—ジァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] ノン一 5—ェン、 1， 4ージァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ]— 7—ゥンデセンなどの有機塩基類、メチルリチウム、 n—プチルリチウム、 s e c—プチルリチウム、 t e r t—ブチルリチウムなどの有機リチウム類、 リ チウムジイソプロピルアミ ド等のリチウムアミ ド類等が用いられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、 反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。 こ のような溶媒としては例えばメタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロ パノール、 プタノール、 t e r tーブタノール等のアルコール類、 例えばジォキ サン、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチノレエーテ/レ、 t e r t一プチノレメチノレエーテ ル、 ジイソプロピルエーテル、 エチレングリコールージメチルエーテル等のエー テル類、 例えばギ酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n—ブチル等のエステル類、 例え ばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 トリクロロエチレン、 1 , 2— ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、 例えば n—へキサン、 ベンゼン、 ト ルェン等の炭化水素類、 例えばホルムアミ ド、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド類、 例えばァセトニトリル、 プロピオ 二トリル等の-トリル類等のほか、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 へキサ メチルホスホルアミ ド、 水等が単独または混合溶媒として用いられる。
本クロスカップリング反応は、 一般に金属触媒を用いて反応を促進させること ができる。 かかる金属触媒としては、 さまざまな配位子を有する金属複合体が用 いられ、 例えばパラジウム化合物 〔例、 パラジウムアセテート、 テトラキス （ト リフエニルホスフィン) パラジウム、 塩化ビス (トリフエニルホスフィン） パラ ジゥム、 ジクロロビス （トリェチルホスフィン） パラジウム、 トリス （ジベンジ リデンアセトン） ジパラジウム一 2， 2， 一ビス （ジフエニルホスフイノ） 一 1 , 1， ービナフチル、 酢酸パラジウム （I I ) と 1， 1， 一ビス （ジフエ-ルホス フイノ） フエ口センの複合体など〕 、 ニッケル化合物 〔例、 テトラキス （トリフ ェュルホスフィン） ニッケル、 塩化ビス （トリェチルホスフィン） ニッケル、 塩 化ビス （トリフエニルホスフィン） ニッケルなど〕 、 ロジゥム化合物 〔例、 塩化 W 200 トリ （トリフエ二 ホスフィン） ロジウムなど〕 、 コバルト化合物、 白金化合物 などが用いられるが、 なかでも、 パラジウムやニッケル化合物が好ましい。 これ らの触媒の使用量は化合物 （V I I ) 1モルに対して約 1〜0. 000001モ ル、 好ましくは約 0. 1〜0. 0001モルである。 - 化合物 （V I I) 1モルに対して化合物 （V I I I) を約 0. 8〜10モル、 好ましくは約 0. 9 ~ 2モル、 塩基約 1〜約 20モル、 好ましくは約 1〜約 5モ ル用いる。
反応温度は約一 10°C〜約 250°C、 好ましくは約 0°C〜約 150°Cである。 反応時間は化合物 （V I I) , 化合物 （V I I I) , 金属触媒， 塩基および溶 媒の種類、 反応温度等により異なるが、 通常約 1分間〜約 200時間、 好ましく は約 5分間〜約 100時間である。
方法 F
式 （I h)
Figure imgf000050_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （I h) のイソキノリ ノン 6位の置換基 R 3は、 式 （I i)
Figure imgf000050_0002
〔式中、 H a 1はハロゲン原子を示し、 その他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （I i ) のイソキノリノン 6位ハロゲン原子を変換させること でさまざまな R 3置換基を有する化合物が製造可能である。
本変換反応は、ァミン、アルコキシドおよぴチォラートを用いた求核付加反応、 および金属触媒を用いた各種カツプリング反応 （鈴木力ップリング反応、 H e c k反応、 S t i 1 1 eカツプリング反応、 B u c h w a 1 dのァミノ化反応、 一 酸化炭素を用いたカルボ二ル揷入反応等） のような自体公知の方法またはそれに 準ずる方法を用いることができる。 例えば、 化合物 （I i ) のハロゲン原子がフ ッ素の場合は求核付加反応に適しており、 ハロゲン原子がヨウ素、 臭素あるいは 塩素原子の場合にはカップリング反応に適している。 本カップリング反応に用い る金属触媒や溶媒は前記の方法 Dと同様のものが用いられる。
本カツプリング反応で導入できる置換基 R 3としては、 例えば置換されていて もよいアルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プチルなど） 、 置換されていても よいアルケュル基 （例えば、 ビュル、 プロべ-ル、 ァリル、 2—メ トキシカルボ 二ルビニル、 スチリルなど） 、 置換されていてもよいアルキニル基 （例えば、 ェ チュル、 1一プロビュル、 プロパルギルなど) 、 置換されていてもよいァリール 基 （例えば、 フエニル、 ナフチルなど) 、 置換されていてもよい複素環基 （例え ば、 ピリジル、 チェュル、 フリル、 イミダゾリル基、 トリァゾリル基など） 、 シ ァノ基、 置換されていてもよいアルコキシカルボニル基 （例えば、 メ トキシカル ボニル基、 エトキシカルポニル基など） 、 置換されていてもよい力ルバモイル基 (例えば、 力ルバモイル基、 メチルカルバモイル基など） 、 置換されていてもよ い各種アミノ基 （例えば、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ベン ジルァミノ基、 1—ピペリジノ基、 ァニリノ基、 ピリジルァミノ基など） 、 置換 されていてもよいフエノキシ基、 置換されていてよいフタルイミドー 1一ィルォ キシ基等が挙げられる。
方法 H
化合物 （I ) の: R R 環 Aおよぴ環 Bが有する置換基において、 そ の置換基に変換可能な官能基 （例えば、 カルボキシル基、 アミノ基、 ヒドロキシ 基、 カルボ二ル基、 チォーノレ基、 エステル基、 スルホ基、 ハロゲン原子など） を 有する場合、 自体公知の方法またはそれに準ずる方法によって官能基を変換する ことにより種々の化合物を製造することができる。
例えばカルボキシル基の場合、 エステル化、 還元、 アミド化、 保護されていて もよぃァミノ基への変換等の反応により変換可能である。 'ァミノ基の場合、 例え ばアミド化、 スルホニル化、 ニトロソ化、 アルキル化、 ァリール化、 イミ ド化等 の反応により変換可能である。 ヒドロキシ基の場合、 エステル化、 カルパモイル 化、 スルホニル化、 アルキル化、 ァリール化、 酸化、 ハロゲン化等の反応により 変換可能である。 カルボニル基の場合、 還元、 酸化、 イミノ化 （ォキシム化、 ヒ ドラゾン化を含む） 、 （チォ） ケタール化、 アルキリデン化、 チォカルポニル化 等の反応により変換可能である。 チオール基の場合、 アルキル化、 酸化等の反応 により変換可能である。 エステル基の場合、 還元、 加水分解等の反応により変換 可能である。 スルホ基の場合、 スルホンアミド化、 還元等の反応により変換可能 である。 ハロゲン原子の場合、 各種求核置換反応、 各種カップリング反応等によ り変換可能である。
上述の製造方法 Aないし Dにおいて用いられた原料化合物（1 1 )、 ( I V) , (V I ) および (V I I ) は、 例えば以下に示すように自体公知の方法またはそ れに準ずる方法によつて製造することができる。
方法 I
式 （I I)
Figure imgf000053_0001
II
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表されるイソクマリン化合物 （I I) またはその塩は、 例えば、 J . Me d. Ch em. ， 38 : 3106— 2 0 (1995) に記載の方法などに準じて、 式 （I X)
Figure imgf000053_0002
(式中の記号は前記と同意義を示す。 ） で表される化合物 （I X) またはその 塩と式 （X)
Figure imgf000053_0003
〔式中、 Zは脱離基 （例、 ハロゲン原子 （例、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 式 R z— SO2— O— （式中、 Rzはハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキ ル基または置換基を有していてもよいフエ-ル基などの前記 RLと同様な基など を示す） で表される基など） を示し、 R 8は — 6アルキル基 （例えばメチル、 ェ チル、 プロピル、 プチル、 t e r t—ブチル基等） を示す。 〕 で表される化合物 (X) またはその塩とを塩基存在下に反応させ、 つづいて酸性条件にて脱水なら ぴに脱炭酸させてイソクマリン化合物 （I I ) の 3位がカルボキシル基の化合物 を製造することができる。 また、 所望によりそのカルボン酸をエステル化するこ とにより 3位エステル体を製造することができる。
方法 J
式 （I V)
Figure imgf000054_0001
I V
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （I V) またはその塩 は、 式 （I I )
Figure imgf000054_0002
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （I I ) またはその塩 とァンモユアを反応させた後、 酸性条件下で脱水させることで製造することがで さる。 方法
式 （V I)
Figure imgf000055_0001
VI
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （V I) またはその塩 は、 式 （ I X)
Figure imgf000055_0002
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （I X) またはその塩 あるいはその反応性誘導体 （例えば、 酸ハライド、 酸無水物、 活性エステル、 ェ ステル、 酸イミダゾリ ド、 酸アジド等） を式 （X I)
Figure imgf000055_0003
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （X I) またはその 塩と反応させることにより製造することができる。 本反応はアミ ド化反応であり、 自体公知の方法またはそれに準ずる方法を用い ることができ、 例えば、 化合物 （I X) とァミンに縮合剤 〔例えばカルポジイミ ド類 （DCC、 WSC、 D I C等） 、 リン酸誘導体 （例えばシァノリン酸ジェチ ル、 DPPA、 30?—。 1等） 等〕 を用いる方法、 あるいは化合物 （I X) の 反応性誘導体 （例えば、 酸ハライド、 酸無水物、 活性エステル、 エステル、 酸ィ ミダゾリ ド、 酸アジド等） をァミンと反応させる方法等を用いることができる。 方法 L
式 （V I I)
Figure imgf000056_0001
VI I
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （V I I) またはその 塩は、 例えば次に示す方法により製造できる。
式 （X I I)
Figure imgf000056_0002
〔式中、 R 9は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複 素環基を、 他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （X I I) また はその塩あるいはその反応性誘導体 （例えば、 酸ハライド、 酸無水物、 活性エス テル、 エステル、 酸イミダゾリ ド、 酸アジド等） を式 （X I)
Figure imgf000057_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （X I) またはその塩 と反応させることにより、 式 （X I I I )
Figure imgf000057_0002
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表されるアミド化合物 （X I I I) ま たはその塩を製造することができる。
本反応はアミド化反応であり、 化合物 （X I I) の反応性誘導体、 反応条件等 は、 前記の方法 Kで説明した方法に準じて行われる。
得られた化合物 （X I I I ) またはその塩を、 前記の方法 Cと同様の方法によ り分子内環化反応を行うことにより、 式 （X I V)
Figure imgf000057_0003
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （X I V) またはその 塩を製造することができる。
化合物 （X I V) またはその塩を塩基存在下にトリフラート化試薬 （例えば、 トリフルォロメタンスルホン酸無水物、 ビス （トリフルォロメタンスルホエル） ァニリン等） と反応させることにより、 化合物 （V I I) またはその塩を製造す ることができる。 本反応で用いる塩基としては、 例えば水素化ナトリウム、 水素化カリウムなど の水素化アルカリ金属類、 例えば水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力 リウムなどの水酸化アルカリ金属類、 水酸化マグネシウム、 水酸化カルシウムな どの水酸化アル力リ土類金属類、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力'リゥムなどの炭酸アル カリ金属類、 例えば炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アル カリ金属などの無機塩基類、 例えばナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシ ド、 ナトリウム t e r t—ブトキシド等の炭素数 1ないし 6の金属アルコキシド 類、例えばトリメチルァミン、 トリェチルァミン、ジィソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルモルホリン、 1 , 5— ジァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] ノン 5—ェン、 1 4ージァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン、 1 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] 一 7—ゥンデセンな どの有機塩基類、 メチルリチウム、 n—プチルリチウム、 s e c—ブチルリチウ ム、 t e r t—プチルリチウムなどの有機リチウム類、 リチウムジイソプロピル アミ ド等のリチウムアミ ド類が好んで用いられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、 反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。 こ のような溶媒としては例えばメタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロ パノール、 ブタノール、 t e r t—ブタノール等のアルコール類、 例えばジォキ サン、 テトラヒドロフラン、 ジェチノレエーテ t e r t一プチ メチゾレエーテ ル、 ジイソプロピルエーテル、 エチレングリコールージメチルエーテル等のエー テル類、 例えばギ酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n—プチル等のエステル類、 例え ばジクロロメタン、 クロ口ホ^/ム、 四塩化炭素、 トリクロロエチレン、 1 2— ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、 例えば n キサン、 ベンゼン、 ト ルェン等の炭化水素類、 例えばホルムアミ ド、 N N—ジメチルホルムアミ ド、 N , N—ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド類、 例えばァセトニトリル、 プロピオ 二トリル等の二トリル類等のほか、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 へキサ メチルホスホルアミ ド、 水等が単独または混合溶媒として用いられる。 方法 M
化合物 （I ) 中、 式 （I k)
Figure imgf000059_0001
〔式中、 R1 Gは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、 R11 は置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基またはエス テル化されていてもよいカルボキシル基を示し、 他の記号は前記と同意義を示 す。〕 で表される化合物（I k) は、前記した方法 A〜Cにより製造される式（I
Figure imgf000059_0002
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （I m) から自体公知 の方法またはそれに準ずる方法を用いて製造することができる。
例えば、 化合物 （I m) を自体公知の方法またはそれに準ずる方法を用いてハ ロゲン化して式 （I n)
Figure imgf000060_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（I η)に変換した後、 化合物 （I n) を式 （XV)
R1 XC SNH2 (XV)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （XV) と反応させる ことにより、 化合物 （I k) を製造することができる。
ハロゲン化反応は、 化合物 （im) をハロゲン類または金属ハロゲン化物で処 理することにより得られる。 本反応は、 所望により塩基または塩基性塩の存在下 で行う。
ハロゲン類または金属ハロゲン化物の使用量は、化合物（I m) 1モルに対し、 約 1ないし約 10モル、 好ましくは約 1ないし約 3モルである。
該 「ハロゲン類」 としては、 臭素、 塩素、 ヨウ素等が用いられる。
該 「金属ハロゲン化物」 としては、 臭化銅 （1 1) 、 塩化銅 （I I) 等のハロ ゲン化銅等が用いられる。
塩基の使用量は、 化合物 （Im) 1モルに対し、 約 1ないし約 10モル、 好ま しくは約 1ないし約 3モルである。
該 「塩基」 としては、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチ ゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸カリゥム、 炭酸セシウム、 炭酸水素ナトリゥム、 酢 酸ナトリウム等の無機塩基類、 ピリジン、 'ルチジン、 トリェチルァミン、 トリプ 口ピルァミン、 トリプチルァミン、 シクロへキシルジメチルァミン、 4一ジメチ ルァミノピリジン、 N， N—ジメチルァニリン、 N—メチルビペリジン、 N—メ チルピロリジン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基類等が用いられる。 本反応 は、 無溶媒中または反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒 は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテノレ類、エステル類、 芳香族炭化水素類、 脂肪族炭化水素類、 アミド類、 ハロゲン化炭化水素類、 -ト リル類、 スルホキシド類、 有機酸類、 水、 芳香族ァミン類等が単独または混合溶 媒として用いられる。 - 反応温度は、 約一 2 0ないし約 1 5 0 °C、 好ましくは約 0ないし約 1 0 0 °Cで ある。 反応時間は、 通常約 5分ないし約 7 2時間、 好ましくは約 1 0分ないし約 2 4時間である。
化合物 （I n ) は反応液のまま、 あるいは粗製物として次の反応に用いること もできるが、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 再結晶、 蒸留、 クロマトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物 （I n ) と化合物 （X V) との反応は、 所望により塩基の存在下にて行 う。
化合物 （X V) の使用量は、 化合物 （I n ) 1モルに対し、 約 0 . 5ないし約 1 0モル、 好ましくは約 0 . 8ないし約 5モルである。
塩基の使用量は、 化合物 （I n ) 1モルに対し、 約 1ないし約 3 0モル、 好ま しくは約 1ないし約 1 0モルである。
該 「塩基」 としては、 例えば炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸水素ナトリウム、 酢酸ナトリウム等の無機塩基類、 ピリジン、 ルチジン、 ト リェチルァミン、 トリプロピルァミン、 トリプチルァミン、 シク口へキシルジメ チルァミン、 4ージメチルァミノピリジン、 N, N—ジメチルァニリン、 N—メ チルピペリジン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基類 等が用いられる。
本反応は、無溶媒中または反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 ハロゲン化炭化水 素類、 脂肪族炭化水素類、 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 アミ ド類、 アルコ一 ル類、 二トリル類等が単独または混合溶媒として用いられる。
反応温度は、 約一 5ないし約 2 0 0 °C、 好ましくは約 5ないし約 1 5 0 °Cであ る。 反応時間は、 通常約 5分ないし約 7 2時間、 好ましくは約 0 . 5ないし約 4 8時間である。 方法 N
方法 Mで用いた化合物 （XV) は、 市販品を購入するか、 もしくは以下に示す 自体公知の方法またはそれに準ずる方法によって製造することができる。
例えば化合物 （XV) は、 式 （XV I) '
R1 XCN (XV I) .
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （XV I) を塩基の存 在下、 硫化水素もしくはアンモニゥムスルフィ ドで処理することによって得られ る。
硫化水素もしくはアンモニゥムスルフイ ドの使用量は、 化合物 （XV I) 1モ ルに対し、 約 1モルないし約 30モルである。
塩基の使用量は、 化合物 （XV I) 1モルに対し、 約 1ないし約 30モル、 好 ましくは約 1ないし約 10モルである。
該 「塩基」 としては、 例えばピリジン、 ルチジン等の芳香族ァミン類、 トリエ チルァミン、 トリプロピルァミン、 トリプチルァミン、 シク口へキシルジメチル ァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 N， N—ジメチルァニリン、 N—メチル ピぺリジン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルモルホリン等の 3級アミン類、 アンモニアまたはこれら二種以上の混合物等が用いられる。
本反応は、無溶媒中または反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 アルコール類、 ハ ロゲン化炭化水素類、 脂肪族炭化水素類、 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 芳香 族ァミン類、 アミド類、 スルホキシド類、 水等が単独または混合溶媒として用い られる。
本反応は、 常圧または加圧下で行われる。 反応温度は、 通常約一 20ないし約 80°C、 好ましくは約一 10ないし約 50°Cである。 反応時間は、 通常約 5分な いし約 72時間、 好ましくは約 0. 5ないし約 48時間である。
化合物 （XV) は反応液のまま、 あるいは粗製物として次の反応に用いること もできるが、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 再結晶、 蒸留、 クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物 （XV) は、 式 （XV I I ) R^CONHa (XV I I)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （XV I I) に五硫化 リンまたはローソン （L a we s s o n) 試薬等の硫黄化試薬を反応させること によっても得られる。 - 硫黄化試薬の使用量は、 化合物 （XV I I) 1モルに対して、 約 0. 5ないし 約 10モル、 好ましくは約 0. 5ないし約 3モルである。
本反応は、無溶媒中または反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 エーテル類、 芳香 族炭化水素類、 脂肪族炭化水素類、 芳香族ァミン、 ハロゲン化炭化水素類等が単 独または混合溶媒として用いられる。
反応時間は、 通常 10分ないし約 50時間、 好ましくは約 30分ないし約 12 時間である。 反応温度は、 通常約 0ないし約 150°C、 好ましくは約 20ないし 約 120°Cである。
化合物 （XV) は反応液のまま、 あるいは粗製物として次の反応に用いること もできるが、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 再結晶、 蒸留、 クロマトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。
上述の製造方法 Aないし Nにおいて用いられた原料化合物 （V I I I) 、 ( I X) 、 （X) 、 （X I) 、 (X I I) , (XV I) および （XV I I) は市販品 を購入するか、 自体公知の方法またはそれに準ずる方法によつて製造することが できる。
前記本発明の各反応によって化合物が遊離の状態で得られる場合には、 常法に 従って塩に変換してもよく、 また塩として得られる場合には、 常法に従って遊離 体またはその他の塩に変換することもできる。
また、 前記した化合物 （I) の製造法の各反応および原料化合物合成の各反応 において、 原料化合物が置換基としてアミノ基， 力ルポキシル基， ヒドロキシ基 を有する場合、 これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護 基が導入されたものであってもよく、 反応後に必要に応じて保護基を除去するこ とにより目的化合物を得ることができる。 W ァミノ基の保護基としては、 例えば、 ホルミル、 置換基を有していてもよい、 C i— 6アルキルカルポニル （例えば、 ァセチル、 ェチルカルポニルなど） 、 フエ 二ルカルポニル、 C 6アルキル一ォキシ力ルポ-ル （例えば、 メ トキシカルポ ニル、 エトキシカルポニル、 t e r tープトキシカルボニル （B o c ) など） 、 ァリノレオキシ力/レポ二/レ (A l o e ) 、 フエ二/レオキシカノレポ二ノレ、 フノレオレニ ルメチルォキシカルボニル ( F m o c ) 、 C 7— 1 0ァラルキル一カルボニル （例え ば、ベンジルカルボニルなど）、 C 7—1 0ァラルキル一ォキシカルボニル（例えば、 ベンジルォキシカルボュル （Z ) など） 、 C 7— 1 0ァラルキル （例えば、 ベンジル など） 、 トリチル、 フタロイルまたは N, N—ジメチルアミノメチレンなどが用 いられる。 これらの置換基としては、 フエニル基、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ 素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 C — 6アルキル一カルボニル （例えば、 メチル カルボニル、 ェチルカルポュル、 ブチルカルポニルなど） 、 ニトロ基などが用い られ、 置換基の数は 1ないし 3個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、 例えば、 置換基を有していてもよい、 6アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—プチ ル、 t e r t 一ブチルなど） 、 ァリル、 ベンジル、 フエニル、 トリチルまたはト リアルキルシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例 えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ホルミル、 6アルキル一力ルポ ニル （例えば、 ァセチル、 ェチルカルボニル、 プチルカルポニルなど） 、 ニトロ 基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個程度である。
ヒドロキシ基の保護基としては、 例えば、 置換基を有していてもよい、 6 アルキル （例えば、 メチル、ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—プチル、 t e r t 一プチルなど） 、 C 7— 1 0ァラルキル （例えば、 ベンジルなど） 、 ホルミ ル、 C — 6アルキル一力ルポニル （例えば、 ァセチル、 ェチルカルポニルなど） 、 ベンゾィル、 C 7— 0ァラルキル一力ルポニル（例えば、ベンジルカルボニルなど）、 テトラヒ ドロビラニル、 フラニルまたはシリルなどが用いられる。 これらの置換 基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 6アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピルなど） 、 フエニル、 C 7_ 1 0 ァラルキル （例えば、 ベンジルなど） 、 アルコキシ （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 n—プロポキシなど） 、 -トロ基などが用いられ、 置換基の数は 1な いし 4個程度である。
また、 保護基の除去方法としては、 それ自体公知またはそれに準じた方法が用 いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫外光、 ヒドラジン、'フエニルヒドラジン、 N—メチルジチォカルパミン酸ナトリウム、 テトラプチルアンモユウムフノレオリ ド、 酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
このようにして得られる化合物 ( I ) は、 反応混合物から自体公知の手段、 例 えば抽出、 濃縮、 中和、 濾過、 蒸留、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 薄層 クロマトグラフィー、 分取用高速液体クロマトグラフィー （HP LC) 、 中圧分 取液体クロマトグラフィー （中圧分取 LC) 等の手段を用いることによって、 単 離、 精製することができる。
化合物 （I ) の塩は、 それ自体公知の手段に従い、 例えば化合物 （I ) が塩基 性化合物である場合には無機酸または有機酸を加えることによって、 あるいは化 合物 （I ) が酸性化合物である場合には有機塩基または無機塩基を加えることに よって製造することができる。
化合物 （I ) に光学異性体が存在し得る場合、 これら個々の光学異性体おょぴ それら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、 所望により これらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割したり、 個別に製造したり することもできる。
また、 化合物 （I ) は水和物であってもよく、 水和物およぴ非水和物のいずれ も本発明の範囲に包含されるものである。 また、 化合物 （I ) は同位元素 （例、 3H, 14C， 35 S， 125 Iなど） などで標識されていてもよい。
本発明のイソキノリノン骨格を有する J NK阻害剤は、 J NKを選択的に阻害 し、 また毒性が低く、 かつ、 副作用も少ないため、 安全な医薬品として有用であ る。 本発明のィソキノリノン骨格を有する J NK阻害剤は、 哺乳動物 （例えば、 マウス、 ラット、 ハムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ヒッジ、 サノレ、 ヒ ト 等） に対して、 優れた J NK選択的阻害作用を示し、 （経口） 吸収性、 （代謝） 安定性等にも優れるため、 J NK関連病態または疾患、 例えば、 慢性もしくは急 性心不全、 心肥大、 拡張型、 肥大型もしくは拘束型心筋症、 急性心筋梗塞、 急性 もしくは慢性心筋炎、 左心拡張能不全、 左心収縮能不全、 高血圧症、 高血圧症に 合併した腎症 ·腎炎、 血管内皮機能低下、 動脈硬化症、 冠血管形成術後再狭窄な どの循環器系疾患 （好ましくは、 慢性もしくは急性心不全、 心肥大、 心筋炎等） の予防 ·治療剤；慢性関節リゥマチ、 変形性関節炎、 痛風、 慢性閉塞性肺疾患、 喘息、 気管支炎、 嚢胞性線維症、 炎症性腸疾患、 過敏性大腸症候群、 粘液性大腸 炎、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 胃炎、 食道炎、 多発性硬化症、 湿疹、 皮膚炎、 肝炎、 糸球体腎炎などの炎症性疾患 （好ましくは、 慢性関節リウマチ、 変形性関 節炎、 炎症性腸疾患、 喘息等） の予防 ·治療剤；アレルギー疾患、 糖尿病、 糖尿 病性腎症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性神経障害、 肥満症、 乾癬、 癌等の疾患の予 防 ·治療剤；アルツハイマー病、 ハンチントン舞踏病、 パーキンソン病、 てんか ん、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害等の神経変性疾患または脊椎損傷の予防 · 治療剤；脳卒中、 脳血管障害または心臓、 腎臓、 肝臓および脳から選ばれる臓器 の虚血障害、 虚血再灌流障害、 自己免疫性疾患、 臓器不全、 エンドトキシンショ ックもしくは移植時の拒絶などの予防 ·治療剤として、 あるいは心筋梗塞予後の 改善剤として用いることができる。 なかでも好ましくは、 循環器系疾患の予防 · 治療剤または心筋梗塞予後の改善剤である。
本発明の化合物を上記各疾患に適用する際には、 それら疾患に通常用いられる 薬剤または治療法と適宜併用することが可能である。例えば、心不全においては、 アンジォテンシン変換酵素（A C E) 阻害剤（例、 ァラセプリル、カプトプリル、 シラザプリル、 デラプリル、 ェナラプリル、 リジノプリル、 テモカプリル、 トラ ンドラプリル、キナプリル、ィミダプリル、ベナゼプリル、ベリンドプリルなど）、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬 (例、 口サルタン、 カンデサルタンシレキセ チル、パルサルタン、テルミサルタン、ィルベサルタン、 フォラサルタンなど) 、 β 受容体拮抗薬 （例、 プロプラノロール、 ナドロール、 チモロール、 二プラジ口 一ノレ、 ブニトロローノレ、 インデノローノレ、 ペンブトローノレ、 力ノレテオローノレ、 力 ノレベジローノレ、 ピンドローノレ、ァセブトローノレ、ァテノロ一ノレ、 ビソプロローノレ、 メ トプロロール、 ラベタロール、 ァモスラロール、 ァロチノロールなど） 、 C a 拮抗薬 （例、 マニジピン、 二カルジピン、 二ルパジピン、 二ソルジピン、 二トレ ンジピン、 ベニジピン、 アムロジピン、 ァラニジピンなど） 、 利尿薬 （例、 ベン チチルルヒヒドドロロククロロ口口チチアアジジドド、、 シシククロロペペンンチチアアジジドド、、 ェェチチアアジジドド、、 ヒヒ ドドロロククロロロロチチ アアジジドド、、 ヒヒドドロロフフルルメメチチアアジジドド、、 メメチチククロロチチアアジジドド、、 ペペンンフフルルチチアアジジドド、、 ポポリリチチ アアジジドド、、 トトリリククロロルルメメチチアアジジドドななどどののササイイァァザザィィドド系系利利尿尿薬薬；；ククロロルルタタリリ ドドンン、、 ククロロフフエエナナミミ ドド、、 イインンダダパパミミ ドド、、 メメフフルルシシドド、、 メメチチククラランン、、 ソソトトララゾゾンン、、 トトリリババ 55 ミミ ドド、、 キキネネタタゾゾンン、、 メメ トトララゾゾンン、、 フフロロセセミミ ドド、、 メメフフルルシシドドななどどののルルーーププ利利尿尿薬薬；； ススピピロロノノララクク トトンン、、 トトリリアアムムテテレレンンななどどののカカリリウウムム保保持持性性利利尿尿薬薬ななどど）） 、、 ジジギギタタ リリスス製製剤剤 （（例例、、 ジジギギトトキキシシンン、、 ジジゴゴキキシシンン、、 メメチチルルジジゴゴキキシシンン、、 ララナナトトシシ KK CC、、 ププロロススシシララリリジジンンななどど）） 、、 AA NN PPままたたはは BB NN PP製製剤剤、、 CC aa感感受受性性増増強強薬薬 （（例例、、 ピピ モモベベンンダダンンななどど）） 、、 抗抗凝凝固固薬薬 （（例例、、 ヮヮーーフフアアリリンン、、 ククェェンン酸酸ナナトトリリウウムム、、 活活性性化化
1100 ププロロテテイインン CC、、 組組織織因因子子経経路路阻阻害害剤剤、、 アアンンチチトトロロンンビビンン II II II、、 ダダルルテテパパリリンンナナ トトリリウウムム、、 アアルルガガトトロロパパンン、、 ガガべべキキササーートト、、 ォォザザタタレレルルナナトトリリウウムム、、 ィィココササペペンン トト酸酸ェェチチルル、、ベベララププロロスストトナナトトリリゥゥムム、、アアルルププロロススタタジジルル、、ペペンントトキキシシフフィィリリンン、、 チチソソキキナナーーゼゼ、、 スストトレレププトトキキナナーーゼゼななどど）） 、、 抗抗不不整整脈脈薬薬 （（例例、、 キキニニジジンン、、 ププロロ力力 イインンアアミミ ドド、、 ジジソソビビララミミ ドド、、 アアジジママリリンン、、 シシベベンンゾゾリリンン、、 リリ ドドカカイインン、、 ジジフフエエ二二
1155 ルルヒヒダダンントトイインン、、 メメキキシシレレチチンン、、 ププロロパパフフェェノノンン、、 フフレレカカイイ二二ドド、、 ピピルルジジカカイイユユ ドド、、 フフエエ二二トトイインンななどどののナナトトリリゥゥムムチチャャンンネネルル遮遮断断薬薬；；アアミミオオダダロロンンななどどのの力力リリ ゥゥムムチチャャンンネネルル遮遮断断薬薬；；ベベララパパミミルル、、
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遮断薬など） 、 P D E阻害剤 （例、 アムリノン、 ミルリノン、 塩酸オルプリノン など） 、 糖尿病治療剤 （例、 トルプタミ ド、 クロルプロパミ ド、 グリクロビラミ
20 ド、 ァセトへキサミ ド、 トラザミ ド、 ダリベンクラミ ド、 ダリブゾールなどのス ルホニル尿素剤；塩酸メ トホルミン、 塩酸ブホルミンなどのビグアナィド剤；ポ グリボース、 ァカルボースなどの a―ダルコシダーゼ阻害剤、 ピオグリタゾン、 トログリタゾンなどのィンスリン抵抗性改善剤； インスリン、 グルカゴン；ェパ ルレスタツトなどの糖尿病性合併症治療剤など）、抗肥満薬等と併用可能であり、 5 埋め込み型人工心臓、 埋め込み型除細動器、 心室ぺーシング術、 パチスタ手術、 心移植や細胞移植を受けた場合にも適用可能である。
また例えば、 急性心筋梗塞または心筋梗塞予後においては、 抗血栓薬 （例、 へ パリンナトリウム、 へパリンカルシウム、 ヮーフアリンなどの血液凝固阻止薬； ゥロキナーゼなどの血栓溶解薬；アスピリン、 スルフィンビラゾン （アンツーラ ン） 、 ジピリダモ ル （ペルサンチン） 、 ァクロビジン （パナルジン） 、 シロス タゾール （プレタール） 、 クロピドグレルなどの抗血小板薬など） 、 アンジォテ ンシン変換酵素阻害剤、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 受容体拮抗薬、 糖尿病治療剤、 高脂血症治療剤 （例、 ブラパスタチン、 フルパスタチン、 セリパ スタチン、 ァトルパスタチンなどの HMG— C o A還元酵素阻害剤；シンフィプ ラート、 クロフイブラートアルミニウム、 クリノフィプラート、 フエノフィブラ ートなどのフイブラート系薬剤など） 、 P TC Aや CAB Gなどの冠血管再建術 等と併用可能である。 また例えば、 慢性関節リウマチにおいては、 非ステロイド 抗炎症薬（例、ァセトァミノフェン、 フエナセチン、ェテンザミド、スルピリン、 アンチピリン、 ミグレユン、 アスピリン、 メフエナム酸、 フルフエナム酸、 ジク 口フエナクナトリウム、 ロキソプロフェンナトリウム、 フエ二 ブタゾン、 イン ドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ォキサプロジン、 フノレノレビプロフェン、 フェンプフェン、 プラノプロフェン、 フロクタフェニン、 ェピリゾール、 塩酸チアラミ ド、 ザルトプロフェン、 メシル酸ガべキサート、 メ シル酸力モスタツト、 ゥリナスタチン、 コノレヒチン、 プロベネシド、 スルフィン ピラゾン、 ベンズブロマロン、 ァロプリノール、 金チオリンゴ酸ナトリウム、 ヒ アルロン酸ナトリウム、 サリチル酸ナトリウム、 塩酸モルヒネ、 サリチル酸、 ァ トロピン、 スコポラミン、 モ /レヒネ、 ペチジン、 レポノレファイノ一ゾレ、 ケトプロ フェン、 ナプロキセン、 ォキシモルホンまたはその塩など） 、 免疫調節薬または 免疫抑制薬 （例、 メ トトレキサート、 シクロスポリン、 タクロリムス、 ダスペリ ムス、 ァザチォプリン、 抗リンパ血清、 乾燥スルホ化免疫グロブリン、 エリス口 ポイエチン、 コロニー刺激因子、 インターロイキン、 インターフェロンなど） 、 ステロイド （例、 デキサメサゾン、 へキセス トロー/レ、 メチマゾーノレ、 ベタメサ ゾン、 トリアムシノロン、 トリアムシノロンァセトニド、 フルオシノニド、 フル オシノロンァセトニド、 プレドニゾロン、 メチノレプレドエゾロン、 酢酸コノレチゾ ン、 ヒ ドロコノレチゾン、 フノレ才ロメ トロン、 プロピ才ン酸べクロメタゾン、 エス トリオールなど） 、 ρ 38 MAPキナーゼ阻害剤、 抗 TNF— o;薬 （例、 エタナ ーセプト、インフリキシマブ、 D2E 7、 CDP— 571、 PAS STNF— α、 可溶性 TNF— a受容体、 TNF— o;結合蛋白、 抗 TNF— α抗体など） 、 シ クロォキシゲナーゼ阻害剤 （例、 セレコキシブ、 口フエコキシプ、 アスピリンな どのサリチル酸誘導体、 MK— 6 6 3、 パルデコキシプ、 S C— 5 7 6 6 6、 チ ラコキシプ、 S— 24 7 4、 ジクロフエナック、 インドメタシン、 ロキソプロフ ェンなど） 等と併用可能である。 '
さらに、 本発明の化合物を上記各疾患に適用する際に、 生物製剤 （例、 抗体、 ワクチン製剤など） と併用することも可能であり、 また、 遺伝子治療法などと組 み合わせて、 併用療法として適用することも可能である。 抗体おょぴワクチン製 剤としては、 例えば、 アンジォテンシン I Iに対するワクチン製剤、 CETPに 対するワクチン製剤、 CET P抗体、 TNF a抗体や他のサイトカインに対する 抗体、 アミロイド /3 ワクチン製剤、 1型糖尿病ワクチン （P e p t o r社の D I AP E P— 2 7 7など） 、 抗 H I V抗体や H I Vワクチン製剤などの他、 サイト 力イン、 レニン ·アンジォテンシン系酵素おょぴその産物に対する抗体あるいは ヮクチン製剤、 血中脂質代謝に関与する酵素ゃ蛋白に対する抗体あるいはヮクチ ン製剤、 血中の凝固 ·線溶系に関与する酵素や蛋白に関する抗体あるいはヮクチ ン、 糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に対する抗体あるいはワクチン製 剤などが挙げられる。 その他、 GHや I GFなどの成長因子に関わる生物製剤と の併用も可能である。 また、 遺伝子治療法としては、 例えば、 サイト力イン、 レ ニン .アンジォテンシン系酵素おょぴその産物、 G蛋白、 G蛋白共役型受容体お ょぴそのリン酸化酵素に関連する遺伝子を用いた治療法、 NF κ Bデコイなどの DN Aデコイを用いる治療方法、 アンチセンスを用いる治療方法、 血中脂質代謝 に関与する酵素や蛋白に関連する遺伝子 （例えば、 コレステロールまたはトリグ リセリ ドまたは HD L—コレステロールまたは血中リン脂質の代謝、 排泄、 吸収 に関連する遺伝子など） を用いた治療法、 末梢血管閉塞症などを対象とした血管 新生療法に関与する酵素や蛋白 （例えば、 HGF, VEGFなどの増殖因子など） に関連する遺伝子を用いた治療法、 糖代謝ゃィンスリン抵抗性に関与する蛋白に 関連する遺伝子を用いた治療法、 TNFなどのサイトカインに対するアンチセン スなどが挙げられる。 また、 心臓再生、 腎再生、 脖再生、 血管再生など各種臓器 再生法や骨髄細胞 （骨髄単核細胞、 骨髄幹細胞など） を利用した細胞移植療法、 組織工学を利用した人工臓器 （人工血管や心筋細胞シート） と併用することも可 能である。
本発明の化合物 （I ) またはその塩はそのままあるいは薬理学的に許容し得る 担体を配合し、 経口的または非経口的に投与することができる。 薬理学的に許容 し得る担体としては、 製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用 いられ、 固形製剤における賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤；液状製剤における 溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 無痛化剤などとして配合され る。 また必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤などの製剤添加物を 用いることもできる。
化合物 （I ) またはその塩を含有する本発明の医薬は、 経口投与する場合の剤 形としては、 例えば錠剤 （糖衣錠、 フィルムコーティング錠を含む） 、 丸剤、 顆 粒剤、 散剤、 カプセル剤 （ソフトカプセル剤、 マイクロカプセル剤を含む） 、 シ ロップ剤、 乳剤、 懸濁剤等が挙げられ、 また、 非経口投与する場合の剤形として は、例えば注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。また、適当な基剤（例、 酪酸の重合体、 グリコール酸の重合体、 酪酸ーグリコール酸の共重合体、 酪酸の 重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセ口ール脂肪酸エステル等） と組み合わせ徐放性製剤とすることも有効である。
本発明の医薬中の化合物 （I ) またはその塩の含有量は、 医薬製剤の形態に応 じて相違するが、 通常、 製剤全体に対して 2ないし 8 5重量 °/0、 好ましくは 5な いし 7 0重量。 /0である。
化合物 （I ) またはその塩を上記の剤形に製する方法としては、 当該分野で一 般的に用いられている公知の製造方法を適用することができる。 また、 上記の剤 形に製する場合には、 必要に応じて、 その剤形に製する際に製剤分野において通 常用いられる賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤等の担体、 甘味剤、 界面活性剤、 懸濁化剤、 乳化剤等の各種製剤添加物等を適宜、 適量含有させて製造することが できる。
例えば、化合物（I )またはその塩を錠剤に製する場合には、賦形剤、結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤等を含有させて製造することができ、 丸剤および顆粒剤に製する 場合には、賦形剤、結合剤、崩壌剤等を含有させて製造することができる。また、 散剤おょぴカプセル剤に製する場合には賦形剤等を、 シロップ剤に製する場合に は甘味剤等を、 乳剤または懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、 界面活性剤、 乳化 剤等を含有させて製造することができる。
賦形剤の例としては、 乳糖、 白糖、 プドウ糖、 でんぷん、 ショ糖、 微結晶セル ロース、 カンゾゥ末、 マンニトール、 炭酸水素ナトリウム、 リン酸カルシウム、 硫酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤の例としては、 5ないし 1 0重量％デンプンのり液、 1 0ないし 2 0重 量0 /0アラビアゴム液またはゼラチン液、 1ないし 5重量0 /0トラガント液、 力ルポ キシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリゥム液、グリセリン等が挙げられる。 崩壊剤の例としては、 でんぷん、 炭酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸、 ステアリン 酸カルシウム、 精製タルク等が挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、 ソルビトール、キシリ トール、 グリセリン、 単シロップ等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ポリソルベート 8 0、 ソ ルビタンモノ脂肪酸エステル、 ステアリン酸ポリオキシル 4 0等が挙げられる。 懸濁化剤の例としては、 アラビアゴム、 アルギン酸ナトリウム、 力ルポキシメ チルセルロースナトリウム、 メチルセルロース、 ベントナイト等が挙げられる。 乳化剤の例としては、 アラビアゴム、 トラガント、 ゼラチン、 ポリソルベート 8 0等が挙げられる。
更に、 化合物 （I ) またはその塩を上記の剤形に製造する場合には、 所望によ り、製剤分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、 粘稠剤等を適量添加することができる。
化合物 （I ) またはその塩を含有する本発明の医薬は、 安定かつ低毒性で安全 に使用することができる。その 1日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、 投与経路等によって異なるが、 例えば、 心不全 （心筋症） 、 心筋梗塞予後、 心筋 炎、 リウマチなどの患者に経口投与する場合には、 成人 （体重約 6 O k g ) 1 0 当りの投与量は有効成分 （化合物 （I ) またはその塩） として約 1ないし 1 0 0 0 m g、 好ましくは約 3ないし 3 0 0 m g、 さらに好ましくは約 1 0ないし 2 0 0 m gであり、これらを 1回または 2ないし 3回に分けて投与することができる。 本発明の化合物 （I ) またはその塩を非経口的に投与する場合は、 通常、 液剤 (例えば注射剤）の形で投与する。その 1回投与量は投与対象、対象臓器、症状、 投与方法などによっても異なるが、 例えば注射剤の形にして、 通常体重 1 k gあ たり約 0 . 0 l m g〜約 1 0 O m g、 好ましくは約 0 . 0 1〜約 5 0 m g、 より 好ましくは約 0 . 0 1〜約 2 O m gを静脈注射により投与するのが好都合である。 注射剤としては、 静脈注射剤のほか、 皮下注射剤、 皮內注射剤、 筋肉注射剤、 点 滴注射剤などが含まれ、 また持続性製剤としては、 イオントフォレシス経皮剤な どが含まれる。 かかる注射剤は自体公知の方法、 すなわち、本発明の化合物 （I ) またはその塩を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、 懸濁または乳化することに よって調製される。 注射用の水性液としては生理食塩水、 プドウ糖やその他の補 助薬を含む等張液 （例えば、 D—ソルビトール、 D—マンニトール、 塩化ナトリ ゥムなど） などがあげられ、 適当な溶解補助剤、 例えばアルコール （例えばエタ ノール） 、 ポリアルコール （例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコ ール） 、 非イオン性界面活性剤 （例えばポリソルベート 8 0、 H C O— 5 0 ) な どと併用してもよい。 油性液としては、 ゴマ油、 大豆油などがあげられ、 溶解補 助剤として安息香酸べンジル、ベンジルアルコールなどと併用してもよい。また、 緩衝剤 （例えば、 リン酸緩衝液、 酢酸ナトリウム緩衝液） 、 無痛化剤 （例えば、 塩化ベンザルコユウム、 塩酸プロ力インなど） 、 安定剤 （例えば、 ヒト血清アル ブミン、ポリエチレングリコールなど）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、 フエノールなど） などと配合してもよい。 調製された注射液は、 通常、 アンプル に充填される。
本発明の化合物と他の薬剤を併用する場合、 本発明の化合物と併用薬剤の投与 形態は特に限定されず、 投与時に、 本発明の化合物と併用薬剤とが組み合わされ ていればよい。 このような投与形態としては、 例えば、 （1 ) 本発明の化合物と 併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、 （2 ) 本発明の化合 物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時 投与、 （3 ) 本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製 剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、 （4) 本発明の化合物と併用薬剤 とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、 （5) 本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投 与経路での時間差をおいての投与 （例えば、 本発明の化合物→併用薬剤の順序で の投与、 あるいは逆の順序での投与） などが挙げられる。 併用薬剤の投与量は、 臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。 また、 本発 明の化合物と併用薬剤の配合比は、 投与対象、 投与ルート、 対象疾患、 症状、 組 み合わせなどにより適宜選択することができる。 例えば投与対象がヒトである場 合、 本発明の化合物 1重量部に対し、 併用薬剤を 0. 01ないし 100重量部用 いればよい。
実施例
本発明をさらに下記の実施例、 製剤例および実験例で詳しく説明するが、 これ らの例は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、 また本努明の範囲 を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は TLC (Th i n L a y e r Ch r oma t o g r a p h y, 薄層クロマトグラフィー） による観察下 に行われた。 TLC観察においては、 TLCプレートとしてメルク （Me r c k) 社製の 60 F 254または富士シリシァ化学社製の NHを、 展開溶媒としては力 ラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、 検出法として UV 検出器を採用した。 カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル 60 (70ないし 230メッシュ） またはキーゼルゲル 60 (230ないし 400メ ッシュ） を用いた。 NMRスペクトルは内部または外部基準としてテトラメチル シランを用いてパリアン G e m i n i 200型または Me r c u r y 300 型スぺクトロメーターで測定し、化学シフトを δ値で、カップリング定数を Hz で示した。 I Rスペク トルは島津 FT I R— 8200型スぺクトロメーターで測 定した。
実施例において、 HP LCは以下の条件により測定し、 純度等を決定した。 測定機器：島津製作所 L C一 1 0 A V pシステム （特記なき場合。 グラジェン トサイクルは B法。 ） またはアジレント 1 1 00システム （L CMSにおける純 度検定は本機器を用いた。 ）
カラム ： CAP SEL P AK C 1 8 UG 1 20 S」 3 m， 2. 0 X 5 0 mm
溶媒： A液； 0. 1 % トリフルォロ酢酸 含有水
B液； 0. 1 % トリフルォロ酢酸 含有ァセトニトリル
グラジェントサイクル：
(A法） ： 0. 00分 （A液 ZB液 = 9 0/1 0) ， 2. 00分 （ 液ノ：6液 = 5/9 5) , 2. 7 5分 （A液 ZB液 = 5 9 5) , 2. 76分 （A液/ B液 = 90/1 0) ， 3. 4 5分 （A液/ B液 = 90Z10) 、 または
(B法） ： 0. 00分 （A液 ZB液 = 9 0/1 0) ， 4. 00分 （A液 ZB液 = 5/9 5) ， 5. 5 0分 （A液 ZB液 = 5Z95) , 5. 51分 （A液 ZB液 = 90/1 0) , 8. 00分 （A液 ZB液 = 9 OZl 0)
注入量： 1 0 1、 流速： 0. 5m 1 Zm i n、 検出法： UV 2 20 n m 実施例において、 マススペク トル (MS) は以下の条件により測定した。
測定機器：マイクロマス社 プラットフォーム I I、 ウォーターズ社 ZQ、 ゥ オーターズ社 ZMD、 または曰本電子株式会社 JMS—AX 5 0 5W イオン化法：大気圧化学イオン化法 （A t mo s p h e r i c P r e s s r e Ch em i c a l I o n i z a t i o n : APC I) 、 電子衝撃イオン化 法 （E l e c t r o n S r a y I o n i z a t i o n : E S I ) 、 または 高速原子衝突イオン化法 （F a s t A t om B omb a r dme n t : FA B)
参考例、 実施例における化合物の精製はカラムクロマトグラフィーの他、 以下 に記した分取 HP LC機器あるいは中圧分取 LC機器を用いた。
1) 分取 H P LC機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム ： YMC C omb i p r e p ODS— A S - 5 μτα, 5 0 X 20 mm
溶媒： A液； 0. 1 % トリフルォロ酢酸 含有水 B液； 0. 1% トリフルォロ酢酸 含有ァセトニトリル
グラジェントサイクル： 0. 00分 （A液 ZB液 = 90_ 10) , 1. 20分 (A液 液 =90/10) ， 4. 75分 （A液 液 = 0 100 ) , 7. 3 0分（Α液/ Β液 =0/100)， 7. 40分（Α液ノ 8液= 90/10) , 7. 50分 （Α液/ 8液= 90/1 0)
流速： 25m 1 Zm i η、 検出法： UV 220 nm
2) 中圧分取 LC機器：モリテックス社ハイスループット精製システム （p u r i f 8) カラム：山善株式会社 H I— FLASHTM COLUMN (シリ カゲノレ ： 40 mN 60 A) 、 26 X 10 Ommまたは 20 X 65 mm 流速： 20m l Z分
検出法： UV 254 nm
混合溶媒において （ ） 内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。 また溶 液における％は溶液 100m l中の g数を表す。 また参考例、 実施例中の記号は 次のような意味である。
シングレツト (s i n g 1 e t )
ダブレット ( d o u b 1 e t )
トリプレツト （t r i p 1 e t )
クヮルテット ( q u a r t e t )
ダブルダブレツト （d o u b 1 e d o u b 1 e t )
トリプルダブレツト (t r i P 1 e d o u b 1 e t ) トリプルトリプレツト （ t r i P 1 e t r i P 1 e t マルチプレツト (mu 1 t i P 1 e t)
ブロード （b r o a d)
ブロード シングレット (b r o a d s i n g 1 e t カツプリング定数 (c o u P 1 i n g c o n s t a n 重ク口口ホノレム
DMS 0- d 6 ：重ジメチルスルホキシド
'H-NMR ：プロトン核磁気共鳴
WS C ：水溶性カルボジィミ ド THF ：テトラヒ ドロフラン
DMF ：ジメチルホルムアミ ド
DMSO：ジメチルスルホキシド
参考例 1 ·
1— { [ (6—クロ口ピリジン一 3—ィル） メチル] アミノ} ブタン一 2—ォー ル
1—アミノブタン一 2—オール （17. 8 g) とトリェチルァミン （20. 9 m l) の THF (50ml) 溶液に 2—クロロー 5— （クロロメチル） ピリジン (10m l) のメタノール （15 Om 1 ) 溶液を氷冷下にて滴下し室温で 15時 間、 45°Cで 10時間攪拌した。 濾過により不要物を取り除いた後に溶媒を減圧 下留去し、 得られた残渣を水と酢酸ェチルで分配し、 酢酸ェチル層を食塩水で洗 浄後、 硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。 溶媒を減圧下留去した後に残渣をジィ ソプロピルエーテルから結晶化して表題化合物 （15. O g， 70 %) を得た。 — NMR (CDC13) 6： 0.96 (3Η, t， J=7.3 Hz) , 1.31-1.59 (2H, m)， 2.48 (1H, dd, J=9.0， 12.0 Hz), 2.75 (1H, dd, J=2.9, 12.0 Hz), 3.57 (1H, m)， 3.81 (2H， m)， 7.30 (1H, d, J=8.1 Hz)， 7.66 (1H, dd, J=2.5， 8.1 Hz)， 8.33 (1H， d, J=2.5 Hz) . 参考例 2
1一 [ (ピリジン一 3，ィルメチル） ァミノ] ブタン一 2—オール
5—クロロメチルピリジンから参考例 1と同様の方法で表題化合物（7.2 g, 68 %) を得た。
— MR (CDC13) δ： 0.96 (3Η, t， J=7.4 Hz) , 1.47 (2H， m)， 2.49 (1H， dd, J=9.3, 12.0 Hz), 2.76 (1H, dd, J=3.2, 12.0 Hz), 3.57 (1H， m), 3.76-3.90 (4H， m)， 7.26 (1H, m), 7.67 (1H, m), 8.48-8.57 (2H， m).
参考例 3
1一トリチルー 1 H—イミダゾ一ルー 4一カルパルデヒド
4一ホルミルイミダゾール （20. 2 g) とトリエチルァミン （44m 1 ) の DMF (200ml) 溶液にトリフエニルクロロメタン （64. 4 g) を加え、 室温で 1 5時間攪拌した。 反応溶液に水を加え、 晶出した結晶を濾取して表題化 合物 （ 70. 0 g , 86%) を得た。 - MR (CDCI3) δ： 7.06-7.15 (6H， m), 7.30-7.40 (9H, m), 7.52 (1H， d， J=l.2 Hz),- 7.60 (1H， d, 1.2 Hz), 9.87 (1H, s).
参考例 4
1一 { [ (1一トリチル一 1 H—イミダゾールー 4一ィル） メチル] アミノ} プ タン一 2—ォーノレ
参考例 3で得た 1—トリチル— 1 H—イミダゾールー 4一カルパルデヒ ド （ 1 1. 6 g) のメタノール（25m l)溶液に 1一アミノプタン一 2—オール（3. 2 g) のメタノール （10m l) 溶液を加え室温で 1時間攪拌した後に水素化ホ ゥ素ナトリウム （1. 1 3 g) を氷冷下加え、 室温でさらに 3時間攪拌した。 1 規定塩酸を加え溶媒を減圧下留去し残渣を水と酢酸ェチルで分配し、 酢酸ェチル 層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリゥムを加えて乾燥した後に溶媒を減圧下留去し、 表題化合物 （1 2. 5 g， 8 7%) を得た。
一 NMR (CDC13) δ： 0.93 (3Η, t， J=7.5 Hz), 1.38-1.48 (2H, m)， 2.44 (1H, dd, J=9.6, 12.0 Hz), 2.73 (1H, dd, J=3.0, 12.0 Hz), 3.51 (1H， m)， 3.70 (2H， s)， 6.67 (1H, s)， 7.07-7.16 (6H， m), 7.23—7,38 (10H, m).
参考例 5
1—トリチルー 1 H—ビラゾールー 3一カルパルデヒド
3—ホルミルピラゾールから参考例 3と同様の方法で表題化合物（1.48 g， 6 1 %) を得た。
^-NMR (CDCI3) δ： 6.78 (1H， d, J=2.7 Hz) , 7.06—7.18 (6H, m), 7.28-7.35 (9H， m)， 7.39 (1H, d， J=2.7 Hz)， 9.97 (1H， s) .
参考例 6
1一 { [ (1一トリチルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル) メチル] ァミノ） ブタ ンー 2—オール
参考例 5で得た 1一トリチルー 1 H—ピラゾール一 3—力ルバルデヒ ドから参 考例 4と同様の方法で表題化合物 （9. 93 g, 80%) を得た。
— NMR (CDC13) δ： 0.92 (3Η, t， J=7.5 Hz), 1.35—1.45 (2H， m), 2.38 (1H, dd, J=9.6, 12.0 Hz), 2.70 (1H, dd, J=3.0, 12.0 Hz), 3.47 (1H, m), 3.81 (2H， s)， 6.14 (1H， d, J=2.4 Hz) , 7.09-7.16 (6H, m)， 7.20—7.32 (IOH, m). 参考例 7
2—メチルー 1—トリチル一 1 H—ィミダゾールー 4一カルパルデヒ ド
2—メチル一 4一ホルミルィミダゾールから参考例 3と同様の方法で表題化合 物 （ 45. 4 g, 57%) を得た。 '
NMR (CDC13) δ： 1.69 (3Η, s) , 7.03-7.45 (16H, m), 9.79 (1H， s).
参考例 8
1 - { [ (2—メチルー 1一トリチル一 1 H—イミダゾール一 4一ィル） メチル] ァミノ
} ブタン一 2—オール
参考例 7で得た 2—メチルー 1—トリチル— 1 H—ィミダゾールー 4一力ルパ ルデヒドから参考例 4と同様の方法で表題化合物 （8. 55 g, > 99 %) を得 た。
^-NMR (CDC13) δ ·· 0.95 (3H， t, J=7.4 Hz) , 1.39-1.51 (2H, m), 1.62 (3H, s)， 2.47 (1H， dd, J=9.6, 12.2 Hz), 2.77 (1H, dd, J=3.0, 12.2 Hz), 3.54 (1H, m), 3.65 (2H, s), 6.55 (1H, s), 7.07-7.17 (6H, m)， 7.23-7.38 (10H, m).
参考例 9
3— {[6—クロ口一 3— （1ーヒ ドロキシプロピル） 一 1—ォキソ一4—フエ- ル一2 (1 H) 一イソキノリ-ル]メチル }— N—ェチルー 1 H—ピラゾール一 1 一力ルポキサミ ド
実施例 1 2で得た 6—クロ口一 4—フエ二ルー 3—プロピオ-ルー 2— (1 H —ピラゾールー 3—ィルメチル） 一 1 (2H) —イソキノリノン （1 96mg) とトリエチルァミン （0. l lm l) のTHF ( 5 m 1 ) 溶液にイソシアン酸ェ チル （0. 05m l) を添加後、 室温で 3時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去後、 残渣を酢酸ェチルと水で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウ ムを加えて乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （n—へキサン/酢酸ェチル = 9Zl→3/2) で精製することで得た 無色アモルファスをメタノール （5m l ) と THF (5m l ) に溶解した。 水素 化ホウ素ナトリウム （1 2mg) を加え、 室温で 24時間攪拌した。 1規定塩酸 を加え溶媒を減圧下留去し残渣を水と酢酸ェチルで分配し、 酢酸ェチル層を食塩 水で洗浄後、 硫酸ナトリウムを加えて乾燥した後に溶媒を減圧下留去し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン Z酢酸ェチル = 7ノ3→2 /3) で精製することで表題化合物 （68mg， 46 %) を得た。
JH-NMR (CDCI3) δ： 0.78 (3Η, t， J=7.4 Hz), 1.22 (3H, J=7.3 Hz), 1.65—1,93 (2H， m), 2.64 (IH, s), 3.22-3.50 (2H， m)， 4.76 (1H， m)， 5.60 (IH, d， J=15.8 Hz), 5.80 (1H， d, J=15.8 Hz), 6.28 (IH, d, J=2.6 Hz) , 6.84-6.99 (2H, m)， 7.17-7.33 (2H, m), 7.39 (IH, dd, J=2.1, 8.7 Hz), 7.44-7.61 (3H, m), 8.11 (1H， d, J=2.8 Hz), 8.37 (1H， d， J=8.7 Hz).
参考例 10
5— {[6—クロ口一 3— (1—ヒ ドロキシプロピル） 一 1一ォキソ一 4一フエ二 ル一 2 (1 H) —イソキノリニル]メチル }—N—ェチノレー 1 H—ピラゾールー 1 一力ルポキサミ ド '
参考例 9の反応で得た副生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （n— へキサン Z酢酸ェチル = 7ノ3→2 3) で精製することで表題化合物 （41m g , 28 %) を得た。
Ή-N R (CDC13) δ： 0.75 (3Η, t， J-7.3 Hz), 1.28 (3H, t， J=7.3 Hz) , 1.60-1.85 (2H, m)， 2.05 (IH, d， J=4, 0 Hz) , 3.40-3.53 (2H, m), 4.66 (IH, m)， 5.81 (1H， s)， 6.00 (IH, d， J=17.9 Hz), 6.22 (IH, d, J=17.9 Hz), 6.91 (IH, d, J=2.1 Hz) , 7.16-7.33 (3H, m)， 7.36-7.43 (2H, m)， 7.45—7.57 (3H, m), 8.39 (IH, d, J=8.7 Hz).
参考例 1 1
4一ョード一 1一トリチノレー 1 H—ピラゾーノレ
4ーョードピラゾールから参考例 3と同様の方法で表題化合物 （21. 0 g， 94 %) を得た。
¾- MR (CDC13) δ： 7.08-7.16 (6H， m)， 7.28—7.35 (9H， m), 7.41 (IH, s), 9.67 (IH, s).
参考例 12
1—トリチルー 1 H—ピラゾ一ルー 4—カルパルデヒ ド 参考例 1 1で得た 4一ヨ^"ドー 1—トリチル— 1 H—ビラゾール（4. 8 3 g) の THF (3 Om 1 )溶液にイソプロピルマグネシウムプロミ ド（0. 7 5M T HF溶液） （40m l )を氷冷下添加後、その温度で 1時間攪拌した。 DMF (2. 9m l ) を氷冷下添加後、 その温度でさらに 2時間攪拌した。 飽和塩化アンモニ ゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナ トリウムを加えて乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をジイソプロピルエーテ ルから精製することで表題化合物 （4. 24 g， 9 9%) を得た。
'H-NMR (CDC13) 6： 7.05-7.20 (6Η, m), 7.28—7.42 (9H， m)， 7.97 (1H， s)， 8.12 (1H， s), 9.84 (1H, s).
参考例 1 3
1— [ (1—トリチルー 1 H—ピラゾール一4一ィル） ァミノ] ブタン一 2—ォ ール
参考例 1 2で得た 1一トリチルー 1 H—ピラゾールー 4一カルパルデヒ ドから 参考例 4と同様の方法で表題化合物 （5. 0 3 g, > 9 9 %) を得た。
JH-NMR (CDCI3) δ： 0.95 (3Η, t, J=7.4 Hz) , 1.45 (2H, m), 2.43 (1H, dd， J=9.4, 12.1 Hz), 2.74 (1H， dd, J=3.0, 12.1 Hz), 2.96 (1H， s), 3.52 (1H, m)， 3.58-3.78 (2H, m)， 7.08-7.21 (6H, m), 7.23-7.37 (9H, m)， 7.60 (1H, s).
参考例 1 4
5—メチルー 1 H—ピラゾーノレ一 3—カルボン酸ェチノレ
2， 4—ジォキソペンタン酸ェチノレ （2 5. 0 g) のエタノール （1 5 Om 1 ) 溶液にヒドラジン一水和物 （3. 2 g) のエタノール （1 5 0m l ) 溶液を加え 1 5時間加熱還流した。 溶媒を減圧下留去し残渣をジイソプロピルエーテルから 結晶化し表題化合物 （1 7. 7 g， 73 %) を得た。
¾一 NMR (CDC13) δ : 1.3 (3Η, t， J=7.06 Hz) , 2.36 (3H， s), 4.38 (2H， q, J=7.16 Hz), 6.60 (1H, s).
参考例 1 5
5—メチル一 1 H—ピラゾールー 1 , 3—ジカルボン酸 3—ェチル 1— t e r t -プチノレ 参考例 1 4で得た 5—メチルー 1 H—ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチル ( 1 9 6mg) と N, N—ジメチルァミノピリジン （6 1 1 m g ) のァセトニトリル (40m l ) 懸濁溶液に二炭酸ジー t e r t—プチル （1 3. 1 g) のァセトニ トリル （1 0m l ) 溶液を添加後、 室温で 3時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル と 1規定塩酸で分配し、 有機層を重曹水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウム を加えて乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （n キサン Z酢酸ェチル = 9ダ1→3/2) で精製することで表題化 合物 （1 2. 6 g， 9 9%) を得た。
JH-NMR (CDC δ： 1.40 (3Η, t， J=7.2 Hz) , 1.66 (9H, s)， 2.55 (3H， s)， 4.39 (2H， q, J=7.2 Hz) , 6.61 (1H, s).
参考例 1 6
5一 (ジプロモメチル) 一 1 H—ピラゾール一 1， 3ージカルボン酸 3—ェチ ル 1— t e r t一プチノレ
参考例 1 5で得た 5—メチルー 1 H—ピラゾールー 1 , 3—ジカルボン酸 3 —ェチル 1— t e r t—プチル （5. 0 9 g ) の四塩化炭素 （ 1 00 m 1 ) 溶 液に N—プロモスクシンイミ ド (7. 8 3 g) と a, a， ーァゾビスイ ソプチ口 二トリル （3 28mg) を添加後、 3時間加熱還流した。 不溶物を濾取で取り除 いた後に溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n 一^ ^キサン/酢酸ェチル = 1 9 1→7 3)で精製することで表題化合物（7. 43 g , 9 0%) を得た。
JH-NMR (CDC13) δ ： 1.41 (3H， t， J=7.2Hz)， 1.69 (9H， s)， 4.42 (2H, q, ]=7.2 Hz), 7.31 (1H, s), 7.39 (1H, s).
参考例 1 Ί
5—ホノレミノレー 1 Η—ピラゾールー 3一力ノレボン酸ェチル
参考例 1 6で得た 5― (ジブロモメチル） 一 1 Η—ピラゾールー 1， 3—ジカ ルボン酸 3—ェチノレ 1一 t e r t—ブチル （7. 42 g ) の酢酸 （ 1 00 m
1 ) 溶液に酢酸カリウム （1 0. 6 g) を添加後、 8時間加熱還流した。 溶媒を 減圧留去後、残渣を酢酸ェチルと重曹水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリゥムを加えて乾燥した 。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキ サン/酢酸ェチル = 7Z3→lZl)で精製することで表題化合物（1. 60 g, 53 %) を得た。
— NMR (CDC13) 6： 1.42 (3H， t, ]=7Λ Hz), 4.43 (2Η， q,' J=7.1 Hz), 7.34 (1H, s)， 10.0 (1H, s), 11.1 (1H, s).
参考例 18
5— { [ (2—ヒドロキシプチル） ァミノ] メチル } —1H—ピラゾールー 3— カルボン酸ェチル
参考例 17で得た 5—ホルミルー 1 H—ビラゾールー 3—カルボン酸ェチルか ら参考例 4と同様の方法で表題化合物 （ 1. 73 g , 78 %) を得た。
— NMR (CDC13) S： 0.94 (3H， t， J=7.5 Hz), 1.44 (5H, m), 2.54 (1H, dd, J=9.2, 12.1 Hz), 2.75 (1H, dd, J=2.8, 12.1 Hz), 3.62 (1H, m), 3.92 (2H, s)， 4.38 (2H, q， J=7.2 Hz) , 5.14 (3H， brs)， 6.71 (1H， s).
参考例 19
6—ブロモ一 4一フエエル一 3—プロピオ二ルー 2 H—イソキノリンー 1一オン [工程 1] 2—ベンゾィル— 4—ブロモ安息香酸 (5. 0 g) 、 N, N—ジメ チルホルムアミ ド （1. 2ml) およびトルエン （60ml) の混合物に、 室温 攪拌下塩化チォニル （1. 4ml) を加え、 50°Cにて 2時間攪拌した。 反応液 を冷却後、 減圧下に濃縮し、 残渣にトルエンを加えて再度濃縮した。 ついで、 残 渣、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン （8. 7ml) およびトルエン （50 ml) の混合液に、 室温攪拌下 1—アミノプタン一 2—オール （1. 54 g) を 加え、 90°Cにて 1時間攪拌した。 反応液を冷却後、 水、 希塩酸および飽和食塩 水にて順に洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥した後、 減圧濃縮し、 2—べンゾ ィルー 4—プロモ一 N— （2—ヒドロキシプチル） ベンズアミ ドを得た。
[工程 2] 工程 1で得た 2—ベンゾィル一4—プロモー N— (2—ヒ ドロキシ プチル） ベンズアミ ド、 トリェチルァミン （12ml) およぴジメチルスルホキ シド （120m l) の混合物に、 室温攪拌下、 三酸化硫黄 · ピリジン （ 1 1. 0 g)の DM SO溶液（30ml)をゆつく りと滴下し、室温にて 2時間攪拌した。 反応終了を確認後、 系内に氷水を加え、 酢酸ェチルにて分液抽出した。 有機層を 硫酸マグネシウムにて乾燥した後、 減圧濃縮し、 2—べンゾィルー 4一プロモ一 N— （2—ォキソプチル） ベンズアミドを得た。
[工程 3] 工程 2で得た 2—べンゾィルー 4一プロモー N— （2—ォキソプチ ル）ベンズァミ ドのェタノ一ノレ溶液（ 52 m 1 )に、 1 , 8 ジァザビシク口 [ 5. 4. 0] 一 7—ゥンデセン （20m l) を加え、 80 °Cにて 2時間攪拌した。 反 応液を冷却後、 系内に酢酸ェチルを加えて希釈し、 1規定塩酸にて洗浄、 硫酸マ グネシゥムにて乾燥後、 減圧下に濃縮した。 残留物をへキサン Z酢酸ェチル =4 /1より結晶化させ、 無色結晶の表題化合物 (3. 7 g) を得た。
—顧 R (CDC13) δ： 0.90 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.99 (2H， q, J = 7.2 Hz), 7.25 (1H, m), 7.29-7.35 (2H， m)， 7.54-7.61 (3H, m), 7.70 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.55 (1H, br).
参考例 20
6—クロ口一 4一フエ-ルー 3—プロピオ二ルー 2 H—イソキノリンー 1一オン 本化合物は、 参考例 1と同様の方法により、 2—べンゾィルー 4—クロ口安息 香酸より合成した。
^-NMR (CDC13) δ： 0.90 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 2.00 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.09 (1H, d， J = 2.1 Hz), 7.29-7.39 (2H, m)， 7.52-7.65 (4H, m)， 8.45 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 9.57 (1H, br) .
HPLC: 100 % (4.20 min).
MS(ESI+) :312(M+H), 314.
参考例 21
3—メチルー 1— (2， 2, 2—トリフルォロェチル） 一 1 H—ピラゾール一5 一力ルボン酸ェチル
2， 2， 2—トリフルォロェチルヒ ドラジン 70%水溶液 （9. 77 g) のト ルェン （20m l ) と酢酸 （20m l) 混合溶液に 2， 4—ジォキソペンタン酸 ェチル （9. 49 g) のトルエン （20m l) 溶液を加え 80。Cで 16時間攪拌 した。 溶媒を減圧下留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へ キサン/酢酸ェチル = 19Z1— 1 7ノ3) で精製することで表題化合物 （6. 14 g， 43%) を得た。 ¾-NMR (CDCI3) 6 ： 1.37 (3H, t， J=7.1 Hz), 2.30 (3H, s), 4.35 (2H， q, J=7.1 Hz), 5.19 (2H, q, J=8.3 Hz), 6.71 (1H， s).
参考例 2 2
3— {[ (2—ヒドロキシブチル） ァミノ]メチル } 一 1」 （2， 2 , 2—トリフ ルォロェチル） 一 1 H—ビラゾールー 5—力ルボン酸ェチル
[工程 1 ] 参考例 2 1で得た 3—メチル— 1— (2， 2, 2—トリフルォロェ チル） 一 1 H—ピラゾールー 5—カルボン酸ェチル （4. 7 2 g) の酢酸 tープ チル （1 0 0m l ) 溶液に N—プロモスクシンィミ ド （5. 3 4 g) と ， α ' —ァゾビスイソプチロニトリル （3 2 8 ni g) を添加後、 5時間加熱還流した。 不溶物を濾取で取り除いた後に溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （n—へキサン/酢酸ェチル == 1 θ/ Ι— ΤΖθ) で精製する ことで 3— (プロモメチル） ー 1一 （2， 2， 2—トリフルォロェチル） 一 1 H —ピラゾールー 5—力ノレボン酸ェチルと 3— （ジブ口モメチノレ） - 1 - (2, 2, 2—トリフルォロェチル） 一 1 Η—ビラゾールー 5—力ルボン酸ェチルの混合物 (4. 5 2 g) を得た。
[工程 2] 工程 1で得た 3— (プロモメチル) — 1— (2, 2, 2—トリフル ォロェチル） 一 1 H—ピラゾールー 5—力ルボン酸ェチルと 3— (ジブ口モメチ ル） 一 1— (2, 2， 2—トリフルォロェチル） 一 1 H—ピラゾール一 5—カル ボン酸ェチルの混合物、 トリェチルァミン （6. 2m 1 ) の THF ( 1 5 0m 1 ) 溶液に、 1一アミノブタン一 2—オール （4. 0 g) を加え、 室温にて 1 2時間 攪拌した。 溶媒を減圧留去し残渣を水とジクロロメタンに分配した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥した後、 減圧濃縮し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /メタノール = 1/0→ 9/ 1) で精製することで淡黄色オイルの表題化合物 （3. 0 g, 6 5 %) を得た。
¾-NMR (CDCI3) δ ： 0.96 (3Η, t， J=7. Hz), 1.36—1.51 (5H, m), 1.67 (2H, s), 2.48 (1H, dd, J=12.1, 9.2 Hz), 2.78 (1H， dd， J=12.1, 2.9 Hz), 3.50-3.60 (1H， m), 3.84 (2H, s), 4.36 (2H, q, J=7.1 Hz) , 5.23 (2H, q, J=8.3 Hz) , 6.87 (1H， s).
参考例 2 3 1， 1—ジメ トキシー 4, 4一ビス （メチルチオ） プタ一 3—ェンー 2—オン アルゴン雰囲気下、 水素化ナトリウム （8. 0 g (60%) ) の THF (10 Oml) 懸濁溶液に 0°Cにて二硫化炭素 （6m l) の THF (100m l) 溶液 を加え、 室温で 20分間攪拌した。 次に、 1， 1—ジメ トキシアセトン （1 1. 8 g) の THF (100m l ) 溶液を 0 °Cにて 30分間かけて滴下した。 室温に て 3時間攪拌した後に、 0°Cにてヨウ化メタン （15. 6m l) の THF (10 Oml) 溶液を加え、 室温で 6時間攪拌した。 0°Cにて飽和塩化アンモユウム水 溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （11ーへキサン 酢酸ェチル=4 1→1ノ1) で精製して、 表題化合 物 （13. 3 g， 60%) を暗赤色オイルとして得た。
^-NMR (CDC1S) δ： 2.50 (6Η, d, 1.7 Hz), 3.42 (6H， s)， 4.56 (1H, s), 6.38 (1H， s).
参考例 24
3— （ジメ トキシメチル） 一 5— （メチルチオ） 一 1H—ピラゾール
参考例 23で得た 1, 1—ジメ トキシー 4， 4一ビス (メチルチオ） プタ一 3 一ェンー 2—オン （5. 12 g) のエタノール （200m l) 溶液に室温にてヒ ドラジン一水和物 （1. 07m l) を加えた後に 5時間加熱還流した。 溶媒を減 圧留去し、 得られた残渣を酢酸ェチルと水に分配し、 有機層を飽和食塩水で洗浄 後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去することで、 表題化合物 （4. 1 2 g) を赤色オイ^^として得た。
-賺 (CDC13) δ： 2.50 (3Η, s)， 3.36 (6H， s)， 5.53 (1H, s), 6.27 (1H， s)， 10.36 (1H, s).
参考例 25
5— （メチルチオ） ― 1 H—ビラゾールー '3—力ルポアルデヒド
酢酸 （40ml) と水 （40ml) の混合液を 0 °Cにて参考例 24で得た 3— (ジメ トキシメチル） 一 5— (メチルチオ） 一 1H—ピラゾール （4. l g) に 加え、 60°Cにて 1時間攪拌した。 水 （100ml) を加え室温で 30分間攪拌 し、 析出した固体を濾取することで、 目的物表題化合物 （2. 66 g, 86%) を褐色固体として得た。
-腿 (DMS0 - d6) 6： 2.49 (3Η, s), 6.83 (1H, s)， 9.81 (1H, s)， 13.94 (1H, s). ·
参考例 26
1 - ( ( (5— （メチルチオ） 一 1H—ピラゾールー 3—^ fル） メチル） ァミノ） ブタン一 2—ォーノレ
参考例 25で得た 5— （メチルチオ） 一 1 H—ピラゾールー 3—力ルポアルデ ヒ ド （2. 6 g) のメタノール （90m l) 懸濁溶液に室温にて 1一アミノブタ ン一 2—オール （1. 96 g) を加えた後に不溶物がなくなるまで室温にて 3時 間攪拌した。 水素化ホウ素ナトリウム （700mg) を 0°Cにて数回に分けて加 え、 室温で 2時間攪拌した。 0°Cにてアセトン （10ml) を加え、 室温で 10 分間攪拌した後に、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸ェチルと水に分配し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去するこ とで、 表題化合物 （3. 56 g, 90%) を褐色オイルとして得た。
ー丽 R (CDC13) δ： 0.93 (3H， t, J=7.4 Hz), 1.38-1.51 (2H, m)， 2.49 (3H, s), 2.51-2.58 (1H， m), 2.65-2.75 (1H, m)， 3.62 (1H, m), 3.85 (2H, s)， 6.11 (1H, s). '
実施例 1
6—クロロー 2— ( (6—クロ口一 3—ピリジニノレ） メチノレ） 一 4—フエ-ノレ一 3—プロピオ二ルー 1 (2H) —イソキノリノン
2一べンゾィルー 4—クロ口安息香酸 (7. 8 g) のトルエン (180m l) 懸濁溶液に DMF (0. 2m l) を加えた後に塩化チォニル （2. 6m l) を氷 冷下添加し、 60°Cで 3時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、 トルエン （50m l) を加えて再濃縮した。 得られた残渣をトルエン （100m l) に懸濁し N—ェチ ルジィソプロピルァミン （ 10. 4ml) を添加後、参考例 1で得た 1一 { [ ( 6 一クロ口ピリジン一 3—ィル） メチル] アミノ} ブタン一 2—オール （7. 7 g) を加えた。 90°Cで 4時間攪拌後水を加えて反応液を分配した。 有機層を食塩水 で洗净後、 硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残 渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （II—へキサン/酢酸ェチル = 3Z 2 →1/4)で精製して得た無色アモルファスをジメチルスルホキシド（45m l) に溶解しトリェチルァミン（45ml)を加えた。氷冷下三酸化硫黄ピリジン（2 4. 9 g) を加え、 室温にて 20時間攪拌した。 水 （100ml) を加え、 酢酸 ェチルで抽出した後に食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。 溶媒 を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へ キサン/ 7酢酸ェチル = 7ノ3→1 1) で精製して得た無色アモルファスをエタ ノール（120ml) と THF (60m l)に溶解し 1， 8—ジァザビシク口 [5. 4. 0] 一 7—ゥンデセン （10. 8m l) を加え 18時間加熱還流した。 溶媒 を減圧留去後、酢酸ェチルと 0. 1規定塩酸で分配し、重曹水、食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （！！ーへキサン 酢酸ェチル- /丄 ェ） で精製しジイソプロピルエーテルから結晶化して表題化合物 （5. 0 g, 38%) を得た。
-腿 (CDC13) δ： 0.59 (3Η, t, J=7.2 Hz) , 1.82 (2H， q, J=7.2 Hz), 5.25 (2H, s)， 7.21-7.31 (4H， m), 7.42-7.55 (4H, m)， 7.65 (1H, dd, J-2.4, 8.6 Hz), 8.29 (1H, d, J=2.4 Hz) , 8.45 (1H， d, J=8.6 Hz) .
実施例 2
2— [ (6—ァミノ一 3—ピリジニル） メチル]一 6—クロ口一 4一フエュノレー 3 —プロピオニル一 1 (2H) —イソキノリノン
実施例 1で得た 6—クロロー 2— ( (6—クロロー 3—ピリジニル） メチル） - 4一フエニル— 3—プロピオ二ルー 1 (2H) 一イソキノリノン （1. 3 1 g) と酢酸アンモニゥム （3. 46 g) の混合物をアルゴン雰囲気下、 160°Cで 3 日間攪拌した。 2規定水酸化ナトリゥム水溶液 (10ml) を添加後、 反応液を 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を、 水、 食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムを加え て乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （n—へキサン/酢酸ェチル = 17 3→0ノ1→酢酸ェチル メタノ ール = 1ノ0→19/1) で精製しジィソプロピルエーテルから結晶化して表題 化合物 （497mg， 40%) を得た。 JH-NMR (CDCI3) 6： 0.63 (3H， t， J=7.1 Hz), 1.68 (2H, s)， 1.93 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.02 (2H, s)， 6.52 (1H， d, J=9.5 Hz) , 7.20-7.39 (4H， m), 7.41-7.60 (5H， m)， 8.43 (1H， d, J=8.4 Hz) ·
実施例 3 '
N— {5— [(6—クロロー 1—ォキソ一 4一フエュノレ一 3—プロピオニル一 2 ( 1 H) 一イソキノリニル） メチル ]ー 2—ピリジ-ル } メタンスルホンアミ ド 実施例 2で得た 2— [ (6—アミノー 3—ピリジニル） メチル]一 6—クロ口一 4一フエュルー 3—プロピオ-ルー 1 (2H) —イソキノリノン （75mg) と トリェチルァミン （0. 04ml) の THF ( 10 m 1 ) 溶液に氷冷下メタンス ルホユルクロリ ド （0. 02ml) を添加後、 その温度で 3時間攪拌した。 溶媒 を減圧下留去後、 残渣をジクロロメタンと水で分配した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄後、 硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n キサン/酢酸ェチル =4 1→ 3/7) で精製し表題化合物 （65mg， 73%) を得た。
一 NMR (CDC13) 5： 0.60 (3Η, t， J=7.2 Hz) , 1.62 (1H, s), 1.83 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.47 (3H, s)， 5.26 (2H, s)， 7.07 (1H， d， J=8.1 Hz)， 7.23-7.29 (3H， m), 7.45-7.54 (4H, m), 7.83 (1H, dd, ]=2.4, 8.4 Hz), 8.28 (1H， d, J=2.4 Hz) , 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz) .
実施例 4
6—クロロー 2— {[6— (メチルチオ） 一 3—ピリジエル]メチル } —4—フエ ニル一 3—プロピオ二ルー 1 (2H) —イソキノリノン
実施例 1で得た 6—クロ口— 2— [ (6—クロロー 3—ピリジニル) メチル]― 4—フエ二ルー 3—プロピオニル一 1 (2H) —イソキノリノン （437mg) の THF (20m l) 溶液にナトリゥムチオメトキシド （168mg) を添加後 20時間加熱還流した。 溶媒を減圧下留去後、 残渣を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。 溶媒を減圧下留去 し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサンノ酢酸 ェチル = 19/1→3/2)で精製し表題化合物（ 360 m g , 80%) を得た。 'H-NMR (CDC13) δ： 0.55 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.74 (2H， q， J=7.2 Hz), 2.51 (3H, s), 5.26 (2H， s)， 7.10 (1H, d, J=8.3 Hz) , 7.19-7.29 (3H, m), 7.37-7.57 (5H， m) , 8.29 (1H, d, J=2.4 Hz) , 8.46 (1H, d, J=8.8 Hz) .
実施例 5 '
6—クロロー 2— {[6 - (メチルスルホニル） 一 3—ピリジニル]メチル } 一 4 一フエニル一 3—プロピオニル一 1 (2H) —イソキノリノン
実施例 4で得た 6—クロロー 2— {[6— (メチルチオ） 一 3—ピリジニル]メ チル } —4—フエ二ルー 3—プロピオ二ルー 1 (2H) —イソキノリノン （28 Omg) のジクロロメタン （20m l ) 溶液に 3—クロ口過安息香酸 （428m g) を添加後室温で 3時間攪拌した。 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えた 後に 30分間攪拌し、 ジクロロメタンで抽出した。 抽出液を、 重曹水、 食塩水で 洗浄後、 硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン Z酢酸ェチル = 7/3→ 2/3) で精製し表題化合物 （168mg, 56%) を得た。
ー應 R (CDC13) δ： 0.64 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.95 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.21 (3H, s), 5.27 (2H, s), 7.26-7.31 (3H, m), 7.46—7.56 (4H, m), 7.95 (1H, dd, J=2.1, 8.1 Hz) , 8.04 (1H， d, J=8.1 Hz)， 8.44 (1H， d， J=8.1 Hz) , 8.69 (1H, d, J=2.1 Hz).
実施例 6
N— {5— [(6—クロロー 1—ォキソー 4一フエ二ルー 3—プロピオニル一 2 ( 1 H) —イソキノリニル） メチル]一 2—ピリジニル } ァセトアミド
実施例 2で得た 2― [ (6—アミノー 3—ピリジエル) メチル ]ー6_クロロー 4一フエニル一 3—プロピオ二ルー 1 (2H) —イソキノリノン (75mg) と 無水酢酸から実施例 3と同様の方法で表題化合物 （73mg, 53%) を得た。 ^-NMR (CDC13) δ： 0.55 (3Η, t， J=7.1 Hz), 1.73 (2H， q, J=7.1 Hz), 2.30 (3H, s), 5.33 (2H, s)， 6.99 (1H， d， J=12.5 Hz) , 7.06 (1H, d, J=13.9 Hz), 7.22-7.30 (3H, m), 7.41-7.54 (4H， m), 7.78 (1H, dd, J=2.6, 8.7 Hz), 8.28 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例 7 6—クロロー 4—フエ二ルー 3—プロピオ二ルー 2— （ 3—ピリジニルメチル） 一 1 (2H) ーィソキノリノン
参考例 2で得た 1— [ (ピリジン一 3—ィルメチル） ァミノ] ブタン一 2—ォ ールから実施例 1と同様の方法で表題化合物 （ 2. 33 g, 30%) を得た。 一 NMR (CDC13) δ： 0.50 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.66 (2H， q, J=7.1 Hz), 5.36 (2H, s)， 7.18-7.31 (4H， m), 7. 2-7.55 (4H, m), 7.61 (1H, m), 8. 6-8.55 (3H， m). 実施例 8
6—クロ口一 2— [ (1—ォキシドー 3—ピリジュル） メチル ]—4一フエニル一 3—プロピオ二ルー 1 (2H) —イソキノリノン
実施例 7で得た 6—クロロー 4—フエ二ルー 3—プロピオニル— 2— （3—ピ リジニルメチル） 一 1 (2 H) —イソキノリノン （2. 01 g) の酢酸ェチル （1 00m l) 溶液に 3—クロ口過安息香酸 （1. 73 g) を添加後室温で 15時間 攪拌した。 10%チォ硫酸ナトリゥム水溶液を加えた後に 30分間攪拌し、 反応 液を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を、 重曹水、 食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウ ムを加えて乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をメタノールから結晶化し表題 化合物 (2. 15 g， 〉99 %) を得た。
JH-NMR (CDC13) δ： 0.63 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.93 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.19 (2H， s), 7.19-7.36 (5H, m), 7.43-7.60 (4H, m), 8.11 (1H, m)， 8.19 (1H, s)， 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz) .
実施例 9
6—クロ口 _ 4—フエ-ルー 3—プロピオュル一 2— [(1 -トリチルー 1H—ィ ミダゾ一ルー 4 _ィル) メチル]一 1 (2H) —イソキノリノン
2—べンゾィルー 4一クロ口安息香酸と参考例 4で得た 1一 { [ (1一トリチ ルー 1 H—イミダゾール一 4 fル） メチル] アミノ} ブタン一 2—オールから 実施例 1と同様の方法で表題化合物 （ 1 · ' 48 g， 12%) を得た。
!H-N R (CDC13) 6： 0.55 (3H， t， J=7.1 Hz), 2.09 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.22 (2H, s), 6.83 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.04-7,11 (6H， m) 7.18-7.32 (13H， m)， 7.39-7.49 (4H， m)， 8.43 (1H， d, J=8.6 Hz).
実施例 10 6—クロ口一 4—フエニノレー 3一プロピオュノレー 2— [(1—トリチルー 1 H—ピ ラゾールー 3—ィル） メチル]一 1 (2H) —イソキノリノン
2—ベンゾィルー 4一クロ口安息香酸と参考例 6で得た 1一 { [ (1—トリチ ルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル） メチル] ァミノ） プタン一 2—オールから実 施例 1と同様の方法で表題化合物 （ 956 m g， 18%) を得た。
^-NMR (CDC13) δ： 0.29 (3Η, t， J=7, 1 Hz), 1.74 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.24 (2H, s), 6.32 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.98-7.08 (6H, m), 7.15-7.30 (13H, m)， 7.37-7.50 (4H， m) , 8.45 (1H， d, J=8.7 Hz) .
実施例 1 1
6—クロロー 2— ( 1 H—ィ ミダゾーノレ一 4一イノレメチノレ) 一 4一フエニノレー 3 一プロピオ二ルー 1 (2H) —イソキノリノン
実施例 9で得た（6—クロ口一 4—フエニル一 3—プロピオ二ルー 2— [ ( 1 - トリチル一 1H—イミダゾ一ルー 4—ィル） メチル ]— 1 (2H) —イソキノリノ ン （1. 27 g) の THF (20ml) とギ酸 （20ml) 混合溶液を 12時間 加熱還流した。 溶媒を減圧下留去後、 残渣を酢酸ェチルと 1規定水酸化ナトリウ ム水溶液で分配し、有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリゥムを加えて乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をジィソプロピルエーテルから結晶化し表題 化合物 （621mg, 79%) を得た。
】H - MR (CDC13) δ： 0.73 (3Η, t, J=7.0 Hz) , 1.68 (1H, s), 2.17 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.16 (2H， s)， 7.01 (1H， s), 7.22-7.34 (3H, m)， 7.42—7.53 (4H， m), 7.56 (1H， s)， 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例 12
6—クロ口一 4一フエニル一 3一プロピオニノレー 2- (1 H—ピラゾールー 3一 ィルメチル） - 1 (2H) 一イソキノリノン
実施例 10で得た 6—クロロ一 4—フエ二ルー 3—プロピオニル一 2— [(1一 トリチルー 1 H—ピラゾール一 3—ィル） メチル]一 1 (2H) —ィソキノリノン から実施例 1 1と同様の方法で表題化合物 （374mg, 95%) を得た。 ー丽 R (CDCI3) δ： 0.68 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.57 (1H， s)， 2.03 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.25 (2H, s), 6.29 (1H, d, J=l.9Hz)， 7.23-7.31 (3H, m)， 7.44-7.53 (5H， m)， 8.47 (1H， d, J=8.5 Hz) ,
実施例 13 '
2— [ ( 1一ァセチルー 1 H—イミダゾール一 4一ィル） メチル ]—6—クロ口一 4一フエニル一 3—プロピオ二ルー 1 (2H) —イソキノリノン
実施例 1 1で得た 6—クロロー 2— (1H—イミダゾールー 4一ィルメチル） — 4一フエ二ルー 3—プロピオニル一 1 (2H) —イソキノリノンと無水酢酸か ら実施例 3と同様の方法で表題化合物 （ 100 m g， 77%) を得た。
JH- MR (CDCI3) δ： 0.70 (3H， t, J=7.1 Hz), 2.30 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.55 (3H, s), 5.16 (2H, s)， 7.20-7.33 (3H, m), 7. 2-7.54 (5H, m), 8.03 (1H, d， J=l.51 Hz), 8.43 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例 14
6—クロ口一 2— {[1一（メチルスルホニル）一 1 H—ィミダゾールー 4一ィル] メチル } —4—フエニル一 3—プロピオニノレー 1 (2H) 一イソキノリノン 実施例 1 1で得た 6—クロロー 2— (1H—イミダゾールー 4—ィルメチル） 一 4—フエ二ルー 3—プロピオ二ルー 1 (2 H) 一イソキノリノンとメタンス/レ ホユルク口リ ドから実施例 3と同様の方法で表題化合物 （ 105 m g， 74%) を得た。
¾一 NMR (CDC13) δ： 0.70 (3Η, t， J=7.1 Hz), 2.26 (2H， q, J=7.1 Hz), 3.27 (3H， s)， 5.18 (2H, s), 7.21-7.34 (3H, m)， 7.39-7.53 (5H， m), 7.84 (1H, d, J=l.3 Hz), 8.43 (1H， d， J=8.7 Hz).
実施例 15
2 -[ (1一ァセチルー 1 H—ピラゾール一 3—ィル） メチル ]—6—クロロー 4 一フエ二ルー 3—プロピオ二ルー 1 (2Η') —イソキノリノン
実施例 12で得た 6—クロロー 4一フエニル一 3—プロピオ二ルー 2— （ 1 Η ーピラゾールー 3—ィルメチル） 一 1 (2Η) —イソキノリノンと無水酢酸から 実施例 3と同様の方法で表題化合物 （ 103 m g , 79%) を得た。 ¾-NMR (CDCI3) 8： 0.67 (3H， t， J=7.1 Hz), 2.08 (2H, q, J=7.1Hz), 2.58 (3H, s), 5.30 (2H， s), 6.54 (1H， d, J=2.8 Hz) , 7.19-7.35 (3H, m), 7.43—7.57 (4H, m), 8.16 (1H, d, J=2.8 Hz) , 8.46 (1H， d， J=8.7 Hz) .
実施例 16 '
5— [ (6—クロロー 1—ォキソ一 4一フエ-ルー 3—プロピオニル一 2 (1 H)
—イソキノリニル） メチル]一 2—ピリジンカルボ-トリル
実施例 8で得た 6_クロロー 2— [ (1一ォキシド— 3—ピリジ -ル） メチル] 一 4一フエ二ルー 3—プロピオ二ルー 1 (2 H) —イソキノリノン （1. 68 g) のァセトニトリル （100m l) 溶液にトリメチルシリルシア-ド （ 1. 07m 1 ) とジメチルカルパモイルクロリ ド （ 0. 74m l) を氷冷下加え室温で 2日 間攪拌した。 溶媒を減圧下留去後、 残渣を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を食 塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣を シリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン/酢酸ェチル = 7/3→1
/1) で精製し表題化合物 （536mg, 3 1%) を得た。
NMR (CDC13) δ： 0.72 (3Η, t, J=7.2 Hz) , 2.11 (2H， q, J=7.2 Hz) , 5.32 (2H， s), 7.25-7.37 (3H， m)， 7.44-7.58 (5H， m), 7.72 (1H, dd， J=l.5, 8.1 Hz)， 8.45
(1H, d, J=8.5 Hz) , 8.63 (1H, dd, J=l.5, 4.7 Hz).
実施例 1 7
4一 [ (6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエ二ルー 3—プロピオニル一 2 ( 1 H) —イソキノリニル）メチル]一 N—ェチル一 1 H—ィミダゾ一ルー 1一カルボキサ ミ ド、
実施例 1 1で得た 6—クロ口一 2— (1 H—ィミダゾールー 4一ィルメチル） 一 4一フエ二ルー 3—プロピオニル一 1 (2H) 一イソキノリノンとィソシアン 酸ェチルから実施例 3と同様の方法で表題化合物（ 1 1 1 m g , 80 %)を得た。 — NMR (CDC13) δ： 0.70 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.24 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.33 (2H， q, J=7.2 Hz) , 3.34-3.52 (2H， m)， 5.15 (2H， s)， 5.94 (1H, t， J=5.4 Hz) , 7.21-7.32 (3H, m), 7.38-7.52 (5H, m)， 8.05 (1H, d， J=l.3 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.7 Hz) .
実施例 1 8 6一プロモ一 2— [ (2—メチルー 1—トリチルー 1 H—ィミダゾールー 4ーィ ル） メチル ]— 4一フエ二ルー 3—プロピオ二ルー 1 (2H) —イソキノリノン
2—べンゾィルー 4—プロモ安息香酸と参考例 8で得た 1一 { [ (2—メチル ー 1一トリチル一 1 H f ミダゾ一ルー 4—ィル） メチル] アミノ} ブタン一 2 一オールから実施例 1と同様の方法で表題化合物（2. 8 3 g， 2 3 %)を得た。 ^-NMR (CDC13) δ ·· 0.57 (3Η, t， J=7.1 Hz), 1.54 (3H, s), 2.06 (2H, q， J=7.1 Hz), 5.23 (IH, s)， 6.60 (IH, s) 7.00—7, 14 (6H, m), 7.20-7.35 (12H, m)， 7.39 (1H， d， J=L 7 Hz) , 7.42—7.51 (3H， m), 7.59 (IH, dd, J=l.9, 8.7 Hz), 8.37 (IH, d, J=8.7 H
z).
実施例 1 9
6一プロモー 4一フエニノレー 3一プロピオニノレー 2— [( 1一トリチノレー 1 H—ィ ミダゾ一ルー 4一ィル） メチル ]— 1 (2H) 一イソキノリノン
2—ベンゾィルー 4一プロモ安息香酸と参考例 4で得た 1一 { [ ( 1一トリチ ルー 1 H—イミダゾール一 4—ィル） メチル] アミノ} ブタン一 2—オールから 実施例 1と同様の方法で表題化合物 （1 5. 2 g, 9 9 %) を得た。
JH- MR (CDCI3) δ： 0.54 (3Η, t， J=7.1 Hz), 2.08 (2H， q, J=7.1 Hz), 5.22 (2H， s)， 6.84 (IH, s) 7.04—7.12 (6H, m)， 7.23-7.32 (12H, m), 7.36-7. 9 (4H, m), 7.59 (IH, dd, J=l.6, 8.5 Hz), 8.36 (IH, d, J=8.5 Hz) .
実施例 2 0
6—プロモー 2— [ (2—メチルー 1 H—イミダゾール一 4—ィル） メチル ]— 4 一フエ二ルー 3—プロピオ二ルー 1 (2 H) —イソキノリノン
実施例 1 8で得た 6—プロモー 2— [ (2—メチルー 1一トリチルー 1 H—ィ ミダゾール一 4—ィル） メチル] — 4—フエニル一 3—プロピオ-ルー 1 (2 H) 一イソキノリノンから実施例 1 1と同様の方法で表題化合物（1. 4 1 g, 8 3 %) を得た。
XH-NMR (CDCI3) δ : 0.74 (3H， t, J=7.0 Hz), 2.16 (2H， q, J=7.0 Hz), 2.36 (3H， s)， 5.09 (IH, s)， 6.80 (IH, s)， 7.22-7.29 (2H, m), 7. 0-7.52 (4H, m)， 7.66 (IH, d, J=8.5 Hz) , 8.37 (IH, d, J=8.5 Hz) , 9.87 (IH, s) . 実施例 2 1
4一 [ (6—プロモー 1一ォキソ一 4一フエ二ルー 3—プロピオニル一 2 ( 1 H) 一イソキノリニル）メチル]— N—ェチル一 2—メチルー 1 H—イミダゾール一 1 —カルボキサミ ド ·
実施例 20で得た 6—プロモー 2— [(2—メチルー 1H—ィミダゾ一ルー 4一 ィル） メチル ]ー 4—フエニル一 3—プロピオ二ルー 1 (2H) —イソキノリノン とイソシァン酸ェチルから実施例 3と同様の方法で表題化合物 （ 183 m g， 7 0%) を得た。
一 NMR (CDC13) δ： 0.72 (3Η, t， J=7.0 Hz) , 1.23 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.36 (2H, q, J=7.0 Hz)， 2.53 (3H, s), 3.32-3.45 (2H, m)， 5.08 (2H， s), 5.74 (1H， m)， 7.19 (IH, s)， 7.23-7.32 (2H， m), 7.41 (IH, d， J=l.9 Hz) , 7.43-7.53 (3H, m), 7.61 (IH, dd, J=l.6, 8.4Hz) , 8.30 (IH, d, J=8.7 Hz).
実施例 22
6—ブロモ _ 2— { [2—メチルー 1— (メチルスルホニル） 一 1H—イミダゾ 一ルー 4一ィル]メチル } 一 4—フエ二ルー 3—プロピオュノレ一 1 (2H) —イソ キノリノン
実施例 20で得た 6—プロモー 2— [(2—メチルー 1H—ィミダゾール一 4— ィル） メチル ]一 4一フエュルー 3—プロピオ-ルー 1 (2H) —イソキノリノン とメタンスルホユルク口リ ドから実施例 3と同様の方法で表題化合物 （2 1 6m g， 82%) を得た。
JH-NMR (CDC13) δ： 0.69 (3Η, t， J=7.0 Hz) , 2.23 (2H, q， J=7.0 Hz)， 2.53 (3H， s)， 3.21 (3H， s)， 5.12 (2H, s)， 7.24-7.32 (3H, m), 7.41 (IH, d， J=l.9 Hz), 7.44-7.52 (3H, m) , 7.63 (1H， dd, J=l.8, 8.7 Hz) , 8.35 (1H， d， J=8.7 Hz) . 実施例 23
{4一 [(6—プロモ一 1一ォキソ一 4一フエ-ルー 3—プロピオニル一 2 (1 H) 一イソキノリニル）メチル ]—2—メチルー 1H— ^ Tミダゾール一 1ーィル }酢酸 ΐ e r t—ブチル
実施例 20で得た 6—プロモー 2— [( 2—メチルー 1 H—イミダゾール一 4一 ィル） メチル]一 4一フエ二ルー 3—プロピオ二ルー 1 (2H) —イソキノリノン (18 Omg) の DMF (5m l) 溶液に水素化ナトリウム （60%) (19m g) を添加後室温で 10分間攪拌した。 プロモ酢酸 t e r t—ブチル （0. 0 9m l ) を加えた後に 8時間攪拌し、 水を加えて酢酸エチ^^で抽出した。 抽出液 を、 1規定塩酸、 重曹水、 食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n 一^ >キサンノ酢酸ェチル=9//1→3ノ2) で精製し表題化合物 （35mg, 1 5%) を得た。
JH-NMR (CDC13) δ： 0.64 (3Η, t, J=7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 2.14-2.24 (5H， m), 4.38 (2H， s), 5.18 (2H, s)， 6.82 (1H, s), 7.22—7.32 (2H, m), 7.36-7.51 (4H, m)， 7.59 (1H, dd, J=8.5, 1.9 Hz), 8.37 (1H， d, J=8.5 Hz) .
実施例 24
{3— [(6—クロロー 1一ォキソ一 4—フエニル一 3—プロピオニノレー 2 ( 1 H) —イソキノリニル） メチル]— 1 H—ピラゾールー 1—ィル }酢酸 t e r tーブ チル
実施例 12で得た 6—クロロー 4—フエ二ルー 3—プロピオ二ルー 2— (1H —ピラゾールー 3—ィルメチル）一 1 ( 2 H)—イソキノリノンとプロモ酢酸 t e r t—プチルから実施例 23と同様の方法で表題化合物 （ 1. 05 g， 69 %) を得た。
— NMR (CDC13) δ ·· 0.58 (3Η, t， J=7.0 Hz) , 1.42 (9H, s), 1.93 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.69 (2H， s)， 5.36 (2H， s), 6.33 (1H， d, J=2.3 Hz), 7.18-7.27 (3H， m)， 7.34 (1H, d, J=2.3 Hz) , 7.40-7.50 (4H， m), 8.48 (1H, d， J=8.5 Hz) .
実施例 25
6—クロ口一 2— {[1— (2—ヒドロキシェチル） 一 1H—ピラゾールー 3—ィ ル]メチル } 一 4一フエニル一 3—プロピオ二ルー 1 (2 H) —イソキノリノン 実施例 12で得た 6—クロ口一 4—フエュル一 3—プロピオ二ルー 2— (1 H ーピラゾールー 3—ィルメチル） 一1 (2H) —^ f ソキノリノン （196mg) の DMF (5ml) 溶液に水素化ナトリウム （60%) (3 Omg) を添加後室 温で 10分間攪拌した。 2— （2—プロモエトキシ） テトラヒドロー 2 H—ビラ ン （0. 09ml) を加えた後に 8時間攪拌し、 水を加えて酢酸ェチルで抽出し W 200 た。 抽出液を、 1規定塩酸、 重曹水、 食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムを加えて 乾燥した。 溶媒を減圧下留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n 一へキサン/酢酸ェチル = 9/ 1→3ノ 2) で精製した。 得られた無色オイルを メタノール （1 0m l ) に溶解してトシル酸一水和物 （ 2' 7 m g ) を加え、 室温 で 1時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去後、 残渣を酢酸ェチルと水で分配し、 有機 層を食塩水で洗浄した後に、 硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。 溶媒を減圧下留 去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン/酢酸ェチル = 7/3→7/1 3) で精製し表題化合物 （2 5mg, 64%) を得た。
一 NMR (CDC13) δ： 0.63 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.98 (2H, q， ]=7.2 Hz), 3.05 (1H, s)， 3.85-3.96 (2H， m)， 4.09-4.22 (2H， m)， 5.31 (2H, s), 6.28 (1H， d, J=2.1 Hz), 6.71 (1H, s)， 7.21-7.34 (3H， m), 7.40-7.54 (4H, m), 8.46 (1H, d， J=8.7 Hz).
実施例 26
{ 3— [(6—クロロー 1—ォキソー 4一フエ二ルー 3—プロピオュル一 2 (1 H) 一イソキノリュル） メチル]一 1 H—ピラゾールー 1ーィル } 酢酸
実施例 24で得た { 3— [ (6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエ二ルー 3—プロ ピオ二ルー 2 ( 1 H)—ィソキノリニル）メチル]一 1 H—ピラゾールー 1ーィル } 酢酸 t e r t—プチル (9 Omg) のトルエン （1m l ) 懸濁溶液にトリフル ォロ酢酸 （1 m l ) を添加後室温で 1時間攪拌した。 溶媒を減圧留去後、 トルェ ン （5 0m l ) を加えて再濃縮した。 得られた残渣をジイソプロピルエーテルか らで結晶化し表題化合物 （5 2mg， 4 3%) を得た。
-腿 (CDC13) 8： 0.54 (3Η, t, J=7.0 Hz)， 1.90 (2H, q, J=7.0 Hz)， 4.75 (2H， s), 5.32 (2H， s)， 5.62 (2H, s)， 7.20-7.51 (7H, ra), 8.46 (1H， d, J=8.7 Hz) . 実施例 27
{4ー[(6—プロモー 1—ォキソー 4一フエ二ルー 3—プロピオ二ルー 2 (1 H) 一イソキノリエル）メチル ]— 2—メチル一 1 H—イミダゾール一 1ーィル }酢酸 トリフルォロ酢酸塩
実施例 2 3で得た {4ー[ (6—プロモー 1—ォキソー 4一フエ二ルー 3—プロ ピオ二ルー 2 (1 H) 一イソキノリニル） メチル]一 2—メチルー 1 H—イミダゾ 一ルー 1ーィル } 酢酸 t e r t—ブチルから実施例 26と同様の方法で表題化 合物 （ 21 m g， 84%) を得た。
一 NMR (CDC13) δ： 0.65 (3Η, t, J=6.7 Hz) , 2.13 (2H， q, J=6.7 Hz), 2.48 (3H, s), 4.62 (2H, s)， 5.05 (2H, s), 7.09-7.36 (3H， m)， 7.35-7.65 (6H, m), 8.17 (1H， d, J=8.5 Hz) .
実施例 28
6—ブロモ一2— ( 1 H—イ ミダゾーノレ一 4一イノレメチノレ） 一4一フエニノレー 3 一プロピオ-ルー 1 (2H) —イソキノリノン
実施例 19で得た 6—プロモー 4一フエ二ルー 3—プロピオ二ルー 2— [( 1— トリチルー 1H—イミダゾールー 4一ィル） メチル]一 1 (2H) —イソキノリノ ンから実施例 11と同様の方法で表題化合物 （6. 85 g, > 99 %) を得た。 — NMR (CDC13) δ： 0.77 (3Η, t, J=6.6 Hz), 2.16 (2H， q, J=6.6 Hz) , 5.12 (2H， s), 6.98 (1H， s), 7.19-7.34 (2H, m), 7.36-7.73 (6H， m), 8.36 (1H, d， J=8.7 Hz) 10.37 (1H， s).
実施例 29
6—クロロー 2— [ (2—メチノレ一 1ートリチ/レー 1H—ィミダゾ一ノレ一 4ーィ ル） メチル]一 4一フエ二ルー 3—プロピオ二ルー 1 (2H) —イソキノリノン
2—べンゾィルー 4一クロ口安息香酸と参考例 8で得た 1一 { [ (2—メチル 一 1一トリチル一 1 H—ィミダゾールー 4一ィル） メチル] アミノ } プタンー 2 一オールから実施例 1と同様の方法で表題化合物（5. 53 g, 42%)を得た。 ^-NMR (CDC13) δ 0.57 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.54 (3H， s)， 2.06 (2H， q, J=7.0 Hz), 5.24 (2H， s)， 6.59 (1H, s)， 7.00-7.10 (6H, m), 7.19-7.34 (12H, m), 7.39-7.51 (4H， m)， 8.45 (1H, d， J=8.7 Hz) .
実施例 30
6—クロロー 2— [ (2—メチノレー 1H—イ ミダゾーノレ一 4—ィノレ） メチノレ ]ー4 —フエニル一 3—プロピオ-ルー 1 (2H) —イソキノリノン
実施例 29で得た 6—クロロー 2— [(2—メチルー 1—トリチルー 1 H—イミ ダゾールー 4一ィル） メチル ]—4一フエ二ルー 3—プロピオ二ルー 1 (2H) — イソキノリノンから実施例 1 1と同様の方法で表題化合物（4.15 g , > 99 %) を得た。
一 NMR (CDC13) δ： 0.74 (3Η, t, J=7.1 Hz), 2.16 (2H, q, J=7.10 Hz) , 2.39 (3H， s)， 5.09 (2H, s), 6.83 (1H, s), 7.20-7.33 (3H, m)， 7.41-7.57 (4H, m)， 7.99 (1H, s)， 8. 4 (1H, d， J=8.7 Hz).
実施例 31
4 -[ (6—クロロー 1一ォキソ一4一フエ-ルー 3—プロピオ-ルー 2 ( 1 H) 一イソキノリニル） メチル]一 N, 2—ジメチル一 1H—イミダゾールー 1一カル ポキサミ ド
実施例 30で得た 6—クロロー 2— [( 2—メチル一 1 H—ィミダゾール一 4― ィル） メチル ]— 4一フエ二ルー 3—プロピオ二ルー 1 (2H) —ィソキノリノン とイソシァン酸メチルから実施例 3と同様の方法で表題化合物 （ 99 m g , 4 3%) を得た。
!ft-NMR (CDC13) δ： 0.72 (3Η, t, J=7.1 Hz)， 2.36 (2H, q, J=7.0 Hz) , 2.53 (3H, s), 2.91 (3H, d, J=4.7 Hz) , 5.06 (2H, s)， 6.09 (1H, m), 7.19-7.34 (4H， m), 7.39-7.55 (4H, m)， 8.33 (1H, d， J=8.7 Hz) .
実施例 32
6—クロロー 2— {[2—メチル一1— (メチルスルホ -ル） 一 1H—イミダゾー ルー 4—ィル]メチル } — 4—フエ-ルー 3—プロピオ-ルー 1 (2H) —イソキ ノリノン
実施例 30で得た 6—クロロー 2— [(2—メチルー 1 H—ィミダゾールー 4一 ィル） メチル ]— 4一フエ二ルー 3—プロピオ二ルー 1 (2H) —ィソキノリノン とメタンスルホユルク口リ ドから実施例 3と同様の方法で表題化合物 （213m g, 88 %) を得た。
JH-NMR (CDCI3) δ： 0.70 (3H， t， J=7.1 Hz), 2.24 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.53 (3H, s)， 3.21 (3H， s), 5.12 (2H, s), 7.21-7.34 (4H, m), 7.41-7.54 (4H， m), 8.43 (1H， d， J=8.7 Hz) .
実施例 33 6—プロモー 2— [2— （4一クロ口フエ二ノレ） チアゾーノレ一 4一イノレメチノレ] 一 4—フエニル一 3—プロピオ二ルー 2 H—ィソキノリン一 1一オン
6ーブロモー 4一フエ二ノレ一 3一プロピオ二ルー 2 H—ィソキノリン一 1—ォ ン （150mg) の N， N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （4. 5ml) に、 室温 攪拌下水素化ナトリウム （20mg) を加え、 同温にて 20分間攪拌した。 次い で、 4一クロロメチノレー 2— (4—クロ口フエ-ノレ） チアゾーノレ （1 1 Omg) およびヨウ化ナトリウム （69mg) を加え、 室温にて 14時間攪拌した。 反応 液を酢酸ェチルにて希釈し、 1規定塩酸にて洗浄、 乾燥 （Mg SO4) 後、 減圧 下に濃縮した。残渣を中圧分取 LC (へキサンノ酢酸ェチル = 10Zl〜2Zl) にて精製し、 無色結晶の表題化合物 （53mg) を得た。
— MR (CDC13) δ： 0.69 (3Η, t, J = 6.9 Hz), 2.26 (2H， q, J = 6.9 Hz), 5.39 (2H， s)， 7.24-7.32 (2H， m), 7.32-7.40 (3H, m)， 7.42 (1H, d, J = 1.8 Hz),
7.44-7.53 (3H, m)， 7.63 (1H， dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.7 Hz) ,
8.37 (1H, d, J = 8.7 Hz) ·
HPLC: 99.6 % (5.79 min).
MS (ESI+)： 563 (M+H) , 565, 567.
実施例 34
4一 （6—プロモ一 1一ォキソ一 4—フエ二ルー 3一プロピオニノレー 1 H—ィソ キノリンー 2—ィルメチル) チアゾールー 2—力ルポン酸ェチルエステル
本化合物は、 実施例 33に示す方法に従い、 6—プロモー 4一フエ二ルー 3— プロピオ二ルー 2 H—イソキノリンー 1—オンおょぴ 4一クロロメチルチアゾ一 ルー 2—力ルボン酸ェチルエステル （J. Am. S o c. Ch em. 2001， 123, 5249-5259) を用いて合成した。 無色結晶。
— NMR (CDC13) δ '· 0.71 (3Η, t， J = 7.2 Hz), 1.38 (3H， t, J = 7.2 Hz), 2.37 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 4.40 (2H， q, J = 7.2 Hz), 5.41 (2H, s)， 7.23-7.34 (2H， m) , 7.40-7.53 (4H， m)， 7.59-7.68 (2H， m)， 8.33 (1H, d， J = 8.7 Hz) .
HPLC: 99.4 % (4.98 min).
MS(ESI+)： 525 (M+H), 527.
実施例 35 , , .〜
O 2005/014576
5 -[ (6—クロ口一 1一ォキソ一4一フエ二ルー 3—プロピオ二ルー 2 (1 H) ーィソキノリニル）メチル]一 N—ェチルー 1 H—ピラゾールー 1一カルボキサミ ド、
参考例 10で得た 5— {[6—クロロー 3— (1—ヒドロキシプロピル） 一 1一 ォキソ一4一フエュル一 2 (1 H) —イソキノリニル]メチル } —N—ェチルー 1 H—ピラゾールー 1一力ルポキサミ ド （34mg) のジクロロメタン （5m l) 溶液に 4—メチルモルホリン N—ォキシド （25mg) とモレキュラーシーブ 4 A (15mg) を加えた。 氷冷下テトラー n—プロピルアンモニゥムぺルルテナ ート （3mg) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （∑1—へキサンノ酢酸ェチル = 7 3→2 / 3 ) で精製し表題化合物 （ 31 m g， 96%) を得た。
一 NMR (CDC13) δ： 0.64 (3H， t, J=7.2 Hz) , 1.28 (3H， m)， 2.11 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.37-3.52 (2H, m)， 4.22 (1H, m)， 5.61 (2H, s), 6.03 (1H， s)， 7.16-7.35 (4H, m)， 7.40-7.61 (4H, m), 8.46 (1H， d, J=8.5 Hz).
実施例 36
3— [ (6—クロロー 1一ォキソ一 4—フエ-ルー 3一プロピオ二ノレ一 2 (1H) 一イソキノリニル） メチル] 一 N—ェチルー 1 H—ピラゾールー 1—カルボキサ
5 K
参考例 9で得た 3— {[6—クロロー 3— （1ーヒ ドロキシプロピル） 一 1ーォ キソー 4一フエ二ルー 2 (1 H) —イソキノリニル]メチル } —N—ェチルー 1 H 一ビラゾールー 1一カルボキサミドから実施例 35と同様の方法で表題化合物
(6 Omg, 93%) を得た。
JH- MR (CDC13) δ： 0.61 (3Η, t, ]=7.2 Hz), 1.22 (3H， t， J=7.2 Hz), 1.85 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.34-3.49 (2H, m), 5.34 (2H, s)， 6.40 (1H， d, J=2.6 Hz) , 6.96 (1H， m), 7.22-7.33 (3H, m), 7.41-7.59 (4H, m)， 8.12 (1H， d, J=2.6 Hz) , 8.48 (1H, d， J=8.7 Hz) .
実施例 37
6—プロモー 4一フエ二ノレ一 3—プロピオニノレー 2—チアゾーノレ一 4一イノレメチ ルー 2 H—イソキノリン一 1一オン 4 - (6—プロモー 1—ォキソー 4—フエ-ノレ一 3—プロピオニノレー 1 H—ィ ソキノリン一 2—ィルメチル） チアゾールー 2—力ルボン酸ェチルエステル （1 8mg) 、 酢酸 （4. 5m l) , 濃硫酸 （0. 65m l) およぴ水 （4m l) の 混合液を 100 にて 24時間攪拌した。 反応液を冷却後、 系内に酢酸ェチルを 加えて希釈し、 水にて洗浄、 乾燥 （Mg SO4) 後、 減圧下で濃縮した。 残留物を へキサン Z酢酸ェチル =4 1より結晶化させ、無色結晶の表題化合物（7mg) を得た。
—腿 R (CDC13) δ： 0.61 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 2.05 (2H， q, J = 7.2 Hz), 5.45 (2H， s)， 7.24-7.31 (2H， m)， 7.36 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.42 (1H， d, J = 1.8 Hz), 7.43-7.52 (3H, m), 7.63 (1H, dd, J = 2.1， 8.4 Hz), 8.37 (1H， d， J = 8.4 Hz)， 8.70 (1H， d， J = 2.1 Hz) .
HPLC: 96.6 % (4.64 min).
MS (ESI+)： 453 (M+H) , 455.
実施例 38
4一 （6—ブロモ一 1一ォキソ一 4一フエニノレー 3—プロピオ二ノレ一 1 H—イソ キノリン一 2—ィルメチル） チアゾールー 2—カルボキサミ ド
4— (6—プロモー 1一ォキソ一 4一フエ二 7レー 3一プロピオニノレー 1 H—ィ ソキノリン一 2—ィルメチル） チアゾールー 2—力ルボン酸ェチルエステル ( 1 01 mg) 、 THF (6m l ) およびメタノール （2m l ) の混合液に 1規定水 酸化ナトリウム （0. 21m l) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を濃縮 し、 トルエンを加えて更に濃縮後、 乾燥させた。 ついで、 残渣の DMF溶液 （2 m l) に、 1ーヒ ドロキシベンゾトリァゾールアンモニゥム塩 (58mg) およ ぴ WSC (74mg) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルにて 希釈し、 1規定塩酸にて洗浄、 乾燥 （Mg SO4) 後、 減圧下で濃縮した。 残渣 を中圧分取 LC (へキサンノ酢酸ェチル = 2/l〜lZ3) にて精製し、 淡黄色 結晶の表題化合物 （44mg) を得た。
— NMR (CDC13) 6： 0.65 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.98 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.40 (2H, s), 5.50 (1H， br), 6.94 (1H， br), 7.22-7.32 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.45-7.53 (3H, m)， 7.58 (1H, s)， 7.66 (1H， dd， J = 2.1, 8.7 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.7 Hz) .
HPLC: 98.8% (4.28 min).
MS (ESI+)： 496 (M+H) , 498. '
実施例 39
6—クロロー 2— {[1— (3—ヒドロキシプロピル） 一2—メチルー 1H—イミ ダゾールー 4—ィル]メチル } 一 4一フエ二ノレ一 3—プロピオ二ルー 1 (2 H) 一 ィソキノリノン
実施例 30で得た 6—クロ口一 2— [( 2—メチル一 1 H—ィミダゾールー 4― ィル） メチル ]—4—フエ二ルー 3—プロピオ二ルー 1 (2H) —イソキノリノン と 2— (2—プロモプロボキシ） テトラヒ ドロー 2H—ピランから実施例 25と 同様の方法で表題化合物 (104mg, 45%) を得た。
¾-NMR (CDC13) δ： 0.65 (3Η, t, J=6.9 Hz), 1.89 (2H, m)， 2.18 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.28 (3H, s)， 3.60 (2H， t, J=5.8 Hz) , 3.90 (2H, t， J=7.0 Hz) , 5.15 (2H, s), 6.85 (1H， s), 7.18-7.33 (3H, m), 7.38-7.53 (4H， m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例 40
{4一 [(6—クロ口一 1—ォキソ一 4—フエュル一 3—プロピオ二ルー 2 (1 H)
—イソキノリニル）メチル]一 2—メチル一 1 H—ィミダゾールー 1—ィル }酢酸 t e r t一プチル
実施例 30で得た 6—クロ口一 2— [( 2—メチル一 1 H—ィミダゾールー 4 - ィル） メチル ]— 4一フエ二ルー 3—プロピオ二ルー 1 (2H) ーィソキノリノン とプロモ酢酸 t e r t—プチルから実施例 23と同様の方法で表題化合物 （1
28 m g , 49%) を得た。
]H-NMR (CDCI3) δ： 0.64 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.44 (9H, s), 2.15-2.25 (5H， m)，
4.38 (2H， s)， 5.19 (2H, s), 6.83 (1H, s), 7.22 (1H, d， J=2.1 Hz) , 7.24-7.31
(2H， m)， 7.40-7.50 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz) .
実施例 4 1 {4— [(6—クロ口一 1一ォキソ一 4一フエニノレー 3—プロピオニノレー 2 ( 1 H) 一イソキノリュル） メチル]一 2—メチルー 1 H—イミダゾールー 1ーィル }酢酸 トリフルォロ酢酸塩
実施例 30で得た {4一 [ (6—クロ口一 1—ォキソ一 4一フエ二ルー 3—プロ ピオ二ルー 2 ( 1 H) 一イソキノリニル） メチル ]— 2—メチルー 1 H—イミダゾ 一ルー 1ーィル } 酢酸 t e r t—プチルから実施例 26と同様の方法で表題化 合物 （ 106 m g， 91%) を得た。
-NMR (CDC13) δ： 0.68 (3H， t， J=6,9 Hz), 2.16 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.50 (3H, s)， 4.65 (2H, s)， 5.05 (2H， s), 7.15-7.30 (4H， m), 7.36-7.54 (4H, m), 8.27 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例 42
6—クロ口一 4—フエニル一 3—プロピオ二ルー 2— {{1— [3— (テトラヒ ドロ _ 2 H—ピラン一 2—ィルォキシ） プロピル]一 1 H—ピラゾールー 3—ィノレ）メ チル }一 1 (2H) 一イソキノリノン
実施例 12で得た 6—クロ口一 4一フエ二ルー 3—プロピオ二ルー 2— ( 1 H —ピラゾール一 3—ィルメチル） 一 1 (2H) —イソキノリノンと 2— (2—プ ロモプロボキシ） テトラヒドロー 2 H—ピランから実施例 23と同様の方法で表 題化合物 （ 186 m g， 70%) を得た。
-腿 (CDC13) δ： 0.60 (3Η, t, J=7.0 Hz), 1. 5-2.10 (8H, m), 3.28 (1H, m)， 3.45 (1H, m), 3.63-3.87 (4H, m), 4.05-4.20 (2H， m), 4.49 (1H, t, J=3.5 Hz) , 5.32 (2H， s)， 6.22 (1H， d， J=2.3 Hz), 7.19-7.32 (4H， m), 7.39-7.57 (4H, m), 8.48 (1H， d, J=8.5 Hz) .
実施例 43
6—クロ口一 2— {[1— （3—ヒ ドロキシプロピル） 一 1H—ピラゾール一3— ィル]メチル }一 4一フエニル一 3—プロピオニル一 1 (2H) —イソキノリノン 実施例 42で得た 6—クロロー 4—フエ二ルー 3—プロピオ二ルー 2— ( ( 1 — (3— （テトラヒドロー 2 H—ピラン一 2—ィルォキシ） プロピル） 一 1H— ピラゾール一3—ィル） メチル） 一1 (2H) —イソキノリノン （169mg) のメタノール （5m l) と THF (5m l) の混合溶液にトシル酸一水和物 （9 lmg) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去後、 残渣を酢酸ェチ ルと水で分配し、 有機層を食塩水で洗浄した後に、 硫酸ナトリウムを加えて乾燥 した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n— へキサンノ酢酸ェチル = 7ノ 3→7ノ13) で精製し表題化合物 （64mg, 4 4%) を得た。
¾-NMR (CDC13) δ： 0.62 (3Η, t, J=7.2 Hz) , 1.97 (4H, m), 3.57 (2H, t, J=5.8 Hz), 4.17 (2H， t, J=6.5 Hz), 5.30 (2H， s)， 6.24 (1H, d, J=2.1 Hz) , 7.23 (1H， d， J=2.1 Hz), 7.25-7.33 (4H， m), 7.39-7.51 (4H, m), 8.47 (1H, d, 8.7 Hz) . 実施例 44
6—クロロー 4一フエュノレー 3—プロピオ二ノレ一 2— ( (1一ト リチノレー 1H— ピラゾールー 4一ィル) メチル) ― 1 (2H) 一イソキノリノン
2—べンゾィルー 4—クロ口安息香酸と参考例 13で得た 1一 [ (1一トリチ ルー 1 H—ピラゾール一4一ィル） ァミノ] ブタン一 2—オールから実施例 1と 同様の方法で表題化合物 （2. 48 g, 42%) を得た。
!H- MR (CDC13) δ： 0.50 (3Η, J=7.2 Hz), 1.81 (2H, q, J=7.2 Hz) , 5.15 (2H， s), 7.02-7.16 (6H, m), 7.20-7.31 (12H， m)， 7.34 (1H， s), 7.41-7.53 (4H, m),
7.63 (1H, s)， 8.45 (1H， d, J=8.7 Hz).
実施例 45
6—クロロー 4一フエニノレー 3一プロピオニノレー 2— （ 1 H—ピラゾーノレ一 4一 ィルメチル） 一 1 (2H) —イソキノリノン
実施例 44で得た 6—クロロー 4一フエ二ルー 3—プロピオ二ルー 2— ( (1 —トリチルー 1H—ピラゾールー 4ーィノレ） メチル) 一 1 (2 H) 一イソキノリ ノンから実施例 11と同様の方法で表題化合物 （1. 24 g， 84%) を得た。 ー應 R (CDC13) δ： 0.66 (3Η, t， J=7.1 Hz), 1.93 (2H， q, J=7.1 Hz), 5.15 (2H, s)， 7.20-7.31 (3H, m)， 7.40-7.55 (4H, m), 7.65 (2H, s)， 8.47 (1H， d, J=8.7 Hz).
実施例 46 6—クロ口一 4一フエ二ルー 3—プロピオニル一 2— ( (1— (2— （テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィルォキシ）ェチル） 一 1 H—ピラゾ一ル一 4—ィル） メチル） 一 1 (2H) —イソキノリノン
実施例 4 5で得た 6—クロロー 4—フエ二ルー 3—プロピオ-ルー 2— (1 H —ピラゾール一4一ィルメチル） 一 1 (2H) —イソキノリノンと 2— (2—プ ロモエトキシ） テトラヒ ドロー 2 H—ピランから実施例 2 3と同様の方法で表題 化合物 （ 1 8 7 m g， 7 2 %) を得た。
— NMR (CDC13) δ ·· 0.66 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.56 (6H, m)， 1.93 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.40 (1H, m), 3.59 (1H, m)， 3.70 (1H, m)， 4.00 (1H, m)， 4.20-4.30 (2H， m), 4.48 (1H， t, J=3.2 Hz) , 5.10 (2H， s)， 7.20-7.31 (3H， m), 7.41-7.54 (5H， m), 7.60 (1H， s), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz) .
実施例 4 7
6—クロロー 2— ( ( 1 - (2—ヒ ドロキシェチル） 一 1 H—ピラゾール一4— ィル） メチル） 一 4一フエュル一 3—プロピオ二ルー 1 (2H) 一イソキノリノ ン
実施例 46で得た 6—クロロー 4一フエニル一 3—プロピオ-ルー 2— ( (1 - (2- (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィルォキシ） ェチル） 一 1 H—ピ ラゾールー 4一ィル) メチル） ― 1 (2H) 一イソキノリノンから実施例 4 3と 同様の方法で表題化合物 （ 9 0 m g , 6 1 %) を得た。
¾一 NMR (CDC13) δ： 0.69 (3H， t， J=7.2 Hz) , 1.99 (2H， q, J=7.2 Hz) , 3.07 (1H， s)， 3.88-4.03 (2H, m)， 4.10-4.27 (2H, m)， 5.06 (2H, s) 7.20-7.33 (3H, m)， 7.42-7.61 (6H, m) , 8.45 (1H, d， J=8.7 Hz) .
実施例 4 8
6—クロロー 4—フエニル一 3—プロピオ二ルー 2— ( (1— (3— (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィルォキシ） プロピル） 一 1 H—ピラゾールー 4ーィ ル） メチル） 一 1 (2H) —イソキノリノン
実施例 4 5で得た 6—クロ口一 4—フエニル一 3—プロピオ-ルー 2— ( 1 H ーピラゾールー 4一ィルメチル） _ 1 (2H) —イソキノリノンと 2— （2—プ ロモプロボキシ） テトラヒ ドロー 2 H—ピランから実施例 23と同様の方法で表 題化合物 （ 1 84 m g， 69%) を得た。
¾-NMR (CDC13) δ '· 0.66 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.42-1.87 (6H, m), 1.92 (2H， q, J=7.1 Hz) , 2.03-2.15 (2H， m), 3.31 (IH, m), 3.45 (IH, iii), 3.65-3.87 (2H, m)， 4.12-4.23 (2H， m)， 4.51 (IH, t, J=3.5 Hz) , 5.10 (2H, s), 7.20-7.30 (3H, m)， 7.41-7.54 (6H， m), 8.46 (IH, d, J=8.7 Hz).
実施例 49
6—クロロー 2— ( (1— (3—ヒドロキシプロピル） 一 1H—ピラゾールー 4 一ィル） メチル） 一 4—フエニル一 3—プロピオニル一 1 (2H) 一イソキノリ ノン
実施例 48で得た 6—クロ口一 4—フエニル一 3—プロピオ二ルー 2— ( (1 一 （3— (テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 2—ィルォキシ） プロピル） 一 1H— ピラゾールー 4一ィル） メチル） 一 1 (2H) —イソキノリノンから実施例 43 と同様の方法で表題化合物 （ 109 m g， 73%) を得た。
^-NMR (CDCI3) δ ·· 0.67 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.88-2.09 (4H， m), 3.60 (2H, t, J=5.8 Hz)， 4.22 (2H, t, J=6.3 Hz), 5.07 (2H， s), 7.21-7.31 (3H, m), 7.39-7.59 (6H， m)， 8.46 (1H， d, J=8.7 Hz).
実施例 50
(4一 ( (6—クロ口一 1ーォキゾ一 4一フエニノレー 3—プロピオニノレー 2 ( 1 H) 一イソキノリニル） メチル） 一 1 H—ピラゾールー 1一ィル） 酢酸 t e r ΐ—プチル
実施例 45で得た 6—クロロー 4—フエ二ルー 3—プロピオニル一 2— ( 1 Η ーピラゾールー 4一ィルメチル）一 1 (2 Η)—イソキノリノンとプロモ酢酸 t e r t一プチルから実施例 23と同様の方法で表題化合物（ 242 m g , 96%) を得た。
JH-NMR (CDCI3) δ： 0.66 (3Η, t， J=7.1 Hz), 1.44 (9H， s), 1.99 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.73 (2H, s)， 5.13 (2H， s), 7.20-7.31 (3H， m), 7.42—7,52 (4H, m), 7.54 (2H， s)， 8.46 (1H， d, J=8.5 Hz).
実施例 5 1 (4— ( (6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエ二ルー 3—プロピオ二ルー 2 (1 H) 一イソキノリニル） メチル） 一 1 H—ピラゾール一 1一ィル） 酢酸
実施例 50で得た （4一 ( (6—クロロー 1—ォキソ一4一フエ二ルー 3—プ 口ピオュルー 2 (1 H) 一イソキノリニル） メチル） ー 11^ーピラゾールー 1— ィル） 酢酸 t e r t—プチルから実施例 26と同様の方法で表題化合物 （1 2 3 m g， 9 1%) を得た。
^-NMR (CDC13) δ： 0.67 (3Η, t， J=7.2 Hz), 2.01 (2H, q, J=7.2 Hz) , 4.88 (2H， s)， 5.06 (2H, s)， 7.21-7.30 (3H, m)， 7.43-7.53 (4H, m)， 7.59 (1H, s)， 7.65 (1H, s), 8.42 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例 52
6—クロロー 2— ( (1— (メチルスルホニル） 一 1 H—ピラゾールー 4一ィル） メチル） 一4一フエニル一 3—プロピオ-ルー 1 (2H) —イソキノリノン 実施例 45で得た 6—クロ口一 4一フエ-ルー 3—プロピオニル一 2— (1 H —ピラゾールー 4一ィルメチル） 一 1 (2H) f ソキノリノンとメタンスルホ ユルク口リ ドから実施例 3と同様の方法で表題化合物 （ 248 m g , 82%) を 得た。
JH- MR (CDC13) δ： 0.73 (3Η, t， J=7.2 Hz), 2.05 (2H， q, J二 7.2 Hz)， 3.31 (3H, s)， 5.02 (2H, s), 7.22-7.31 (3H， m), 7.45-7.55 (4H, m)， 7.94 (1H, s), 8.16 (1H， s)， 8.45 (1H， d, J=8.5 Hz).
実施例 53
4— ( (6—クロロー 1一ォキソ一4—フエ二ルー 3—プロピオ二ルー 2 ( 1 H) —イソキノリ-ル） メチル） 一N—ェチルー 1 H—ピラゾール一 1一カルボキサ 5 F
実施例 45で得た 6—クロロー 4—フエ二ルー 3—プロピオ二ルー 2— ( 1 H ーピラゾールー 4一ィルメチル） 一 1 (2H) —イソキノリノンとイソシアン酸 ェチルから実施例 3と同様の方法で表題化合物 （ 283 m g， 75%) を得た。 ¾一 NMR (CDC13) δ： 0.68 (3Η, t, ]=7.2 Hz) , 1.24 (3H, t, J=7.2 Hz) , 1.98 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.36-3.51 (2H， m) , 5.09 (2H， s), 7.06 (1H, t， J=5.6 Hz) , 7.20-7.33 (3H， m), 7.42-7.53 (4H, m)， 7.66 (1H， s), 8.23 (1H, s), 8.46 (1H， d, J=8.5 Hz) .
実施例 54
6—クロ口一 4 _フエエルー 3—プロピオ-ル一 2— ( (1ーテトラヒ ドロー 2 一フラニルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル） メチル） 一 1 (2H) 一イソキノリ ノン
実施例 12の反応で得た副生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n 一へキサン Z酢酸ェチル =7/3→1/4) で精製することで表題化合物 （93 mg， 5%) を得た。
¾-NMR (CDC13) δ： 0.61 (3Η, t， J=7.1 Hz), 1.84—2.35 (5H， m)， 2.45 (1H, m), 3.84-4.08 (2H, m) , 5.32 (2H, s) , 5.85 (1H, dd， J=2.6, 6.6 Hz)， 6.30 (1H， d, J=2.3 Hz) , 7.19—7.32 (3H, m)， 7.39-7.54 (5H, m) , 8.47 (1H， d, J=8.7 Hz) . 実施例 55
6—クロロー 4—フエ二ルー 3—プロピオ二ノレ一 2— ( (1—テトラヒ ドロー 2 —フラニノレー 1 H—ピラゾール一 4ーィノレ） メチル） 一 1 (2H) —イソキノリ ノン
実施例 45の反応で得た副生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n 一へキサン/酢酸ェチル = 7/3→lZ4) で精製することで表題化合物 （28 mg, 2%) を得た。
JH-NMR (CDCI3) δ： 0.65 (3H， t, J=7.2 Hz) , 1.90 (2H, q， J=7.2 Hz) , 1.95—2.38 (3H, m), 2.51 (1H， m), 3.94 (1H， q, J=7.2 Hz)， 4.07 (1H， m), 5.02-5.20 (2H, m), 5.90 (1H, dd, J=2.7， 6.7 Hz), 7.18-7.32 (3H, m)， 7.40-7.56 (5H， m), 7.63 (1H， s)， 8.46 (1H, d, J=8.48 Hz).
実施例 56
4一 ( (6—プロモー 1—ォキソ一4一フエ-ルー 3—プロピオ二ルー 2 ( 1 H) 一イソキノリニル） メチル） 一N—ェチルー 1， 3—チアゾールー 2—力ルポキ サミ ド
4一 （6—プロモー 1一ォキソ一 4一フエ二ルー 3一プロピオ二ルー 1 H—ィ ソキノリン一 2—ィルメチル） チアゾール一 2—力ルボン酸ェチルエステル （1 0 Omg) 、 THF (6m l) およびメタノール （2m l) の混合液に 1規定水 酸化ナトリウム （0. 21m l) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を濃縮 し、 トルエンを加えて更に濃縮後、 乾燥させた。 ついで、 残渣の DMF溶液 （3 ml) に、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール' 1水和物 （57mg) 、 ェチル ァミン THF溶液 （2M, 0. 19m l) および WSC (73mg) を加え、 室 温で 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 1規定塩酸にて洗浄、 乾 燥 （Mg S04) 後、 減圧下に濃縮した。 残渣を中圧分取 LC (へキサン/酢酸 ェチル =4Zl〜l/l) にて精製し、 淡黄色結晶の表題化合物 （6 Omg) を 得た。
JH-NMR (CDC13) δ： 0.64 (3H， t， J = 7.2 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.94 (2H, q, J = 7.2 Hz)， 3.39-3.52 (2H, m)， 5.41 (2H」 s)， 7.03 (1H， br) , 7.24-7.32 (2H， m), 7.41-7.54 (5H, m)， 7.66 (1H， dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.39 (1H， d， J = 8.7 Hz) .
HPLC: 100 % (4.63 min).
MS (ESI+)： 524 (M+H), 526.
実施例 57
4一 ( (6—クロ口 _1一ォキソ一 4—フエ二ノレ一 3—プロピオ二ルー 2 ( 1 H) 一イソキノリ二ノレ) メチル） 一 1， 3—チアゾール一 2一力ルボン酸ェチノレ 本化合物は、 実施例 33に示す方法に従い、 6—クロロー 4一フエ二ルー 3— プロピオ二ルー 2H—イソキノリン一 1—オンおょぴ 4—クロロメチルチアゾー ルー 2—カルボン酸ェチルエステルを用いて合成した。 無色結晶。
— NMR (CDC13) 8： 0.72 (3H， t， J = 7.2 Hz), 1.38 (3H， t, J = 7.2 Hz) , 2.38 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 4.40 (2H， q, J = 7.2 Hz)， 5.41 (2H， s)， 7.23-7.32 (3H, m)， 7.43-7.54 (4H， m), 7.66 (1H， s)， 8.42 (1H， d， J = 8.4 Hz).
HPLC: 99.8 % (4.94 min).
MS (ESI+)： 481 (M+H) , 483.
実施例 58 4— ( (6—プロモ一 1一ォキソ一 4一フエュノレ一 3—プロピオニノレー 2 ( 1 H) —イソキノリニル） メチル） 一 N， N—ジェチルー 1， 3—チアゾールー 2—力 ルポキサミ ド
本化合物は、 実施例 56に示す方法に従い、 ェチルァミン THF溶液の代わり にジェチルァミンを用いて合成した。 淡黄色結晶。
'H-NMR (CDC13) δ： 0.57 (3H， t， J = 6.9 Hz), 1.01 (3H， t, J = 6.9 Hz), 1.20 (3H, t, J = 6.9 Hz) , 1.86 (2H, q, J = 6.9 Hz) , 3.48 (2H， q, J = 6.9 Hz), 3.85 (2H, q, J = 6.9 Hz) , 5.42 (2H, s), 7.20-7.30 (2H, m)， 7.35-7.54 (5H, m)， 7.65 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.7 Hz).
HPLC: 99.1 % (4.89 min).
MS (ESI+)： 552 (M+H), 554.
実施例 59
{ { {4- [ (6—プロモー 1—ォキソ一 4—フエ二ルー 3—プロピオ二ノレ一 2 (1 H) 一イソキノリニル） メチル] — 1, 3—チアゾール一2—ィル } 力ルポ -ル } アミノ} 酢酸メチル
4— (6—プロモ一 1一ォキソ一 4一フエ-ノレ一 3—プロピオニノレー 1 H—ィ ソキノリン一 2—ィルメチル） チアゾール一 2一力ノレボン酸ェチルエステノレ ( 1
5 Omg) 、 THF (6m l) およびメタノール （2ml ) の混合液に 1規定水 酸化ナトリウム （0. 3 1m l) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を濃縮 し、 トルエンを加えて更に濃縮後、 乾燥させた。 ついで、 残渣の DMF溶液 （6 m l) に、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール. 1水和物 （86mg) 、 グリシ ンメチルエステル塩酸塩 (72mg) 、 トリェチルァミン （0. lm l ) および WSC (109mg) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルにて 希釈し、 1規定塩酸にて洗浄、 乾燥 （Mg S04) 後、 減圧下に濃縮した。 残渣 を中圧分取 LC (へキサン/酢酸ェチル-^ 丄〜 /^) にて精製し、 無色結 晶の表題化合物 （1 1 Omg) を得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 0.68 (3H， t， J = 7.2 Hz), 2.10 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.78 (3H, s)， 4.20 (2H， d, J = 5.7 Hz) , 5.39 (2H, s) , 7.27-7.34 (2H, m)， 7.41-7.54 (5H, m), 7.59 (1H， s)， 7.65 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz) , 8.36 (1H, d， J = 8.7 Hz).
HPLC: 99.8 % (4.54 min).
MS (ESI+)： 568 (M+H)， 570.
実施例 60
{ { {4- [ (6—プロモー 1—ォキソ一 4一フエニノレー 3—プロピオニル一 2 (1 H) 一イソキノリニル） メチル] ー 1， 3—チアゾール一 2—ィル } カルボ 二ル} アミノ } 酢酸
{ { {4- [ (6—プロモー 1一ォキソ一 4—フエ二ルー 3—プロピオ-ルー 2 (1H) —イソキノリニル） メチル] — 1， 3—チアゾールー 2—ィル } カル ボニル } ァミノ） 酢酸メチル （89mg) 、 THF (2m l ) およびメタノール (2m l ) の混合液に 1規定水酸化ナトリウム （ 0. 1 7m l) を加え、 室温で 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 1規定塩酸にて洗浄、乾燥（M g S04) 後、 減圧下に濃縮した。 残渣を中圧分取 LC (へキサン/酢酸ェチル =2/l〜lZ3) にて精製し、 無色結晶の表題化合物 （44mg) を得た。
】H -賺 (CDC13) S： 0.64 (3H， t, J = 7.2 Hz), 2.00 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.24 (2H， d， J = 5.7 Hz), 5.41 (2H, s), 7.23—7.32 (2H, m), 7.41-7.53 (4H, m), 7.53-7.62 (2H, m)， 7.66 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz) , 8.37 (1H, d, J = 8.7 Hz) . HPLC: 98.0 % (4.22 min).
MS(ESI+)： 554 (M+H) , 556.
実施例 6 1
4- [ (6—プロモー 1一ォキソ一4—フエ二ルー 3—プロピオニル一 2 (1 H) 一イソキノリニル） メチル] -N-4H- 1, 2， 4一トリァゾールー 4ーィル - 1 , 3—チアゾールー 2—力 ポキサミ ド トリフルォロ酢酸塩
本化合物は、 実施例 56に示す方法に従い、 ェチルァミン THF溶液の代わり に [1, 2, 4] トリァゾールー 4—ィルァミンを用いて合成し、 精製には分取 HPLCを用いた。 淡黄色粉末。
丽 (DMS0 - d6) 6： 0.50 (3Η, t, J = 7.2 Hz) ' 2.14 (2H, q, J - 7.2 Hz)， 5.32 (2H, s), 7.30 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.32-7.38 (2H, m), 7.51-7.60 (3H, m)， 7.83 (1H， dd, J = 1.8， 8.7 Hz), 7.95 (1H， s)， 8.30 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.79 (2H, s).
HPLC: 99.1 % (4.07 min).
MS(ESI+)： 563 (M+H) , 565. '
実施例 62
N， 一ァセチノレ一 4— [ (6—プロモー 1—ォキソ一 4一フエ-ノレ一 3—プロピ ォニルー 2 (1 H) 一イソキノリニル） メチル] — 1， 3—チアゾールー 2—力 7レボヒ ドラジド
本化合物は、 実施例 56に示す方法に従い、 ェチルァミン THF溶液の代わり に酢酸ヒドラジドを用いて合成した。 淡黄色粉末。
¾一 NMR (CDC13) δ： 0.69 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 2.10 (2H， q, J = 7.2 Hz), 2.11 (3H， s)， 5.37 (2H, s)， 7.25-7.34 (2H， m), 7.42-7.54 (4H， m), 7.61-7.69 (2H， m), 8.15 (1H， s)， 8.35 (1H， d, J = 8.4 Hz), 9.34 (1H， br).
HPLC: 99.6 % (4.03 min).
MS (ESI+)： 553 (M+H), 555.
実施例 63
6—プロモー 2— [ (1—メチノレー 1H—イミダゾーノレ一 4ーィノレ） メチノレ]一 4 一フエニル一 3—プロピオ-ルー 1 (2H) —イソキノリノン
実施例 28で得た 6一プロモー 2— ( 1 H—ィミダゾールー 4一ィルメチル) —4—フエニル一 3—プロピオ二ルー 1 (2H) 一イソキノリノンとヨウ化メタ ンから実施例 23と同様の方法で表題化合物 （ 32 m g， 1 8%) を得た。
JH-NMR (CDC13) δ： 0.66 (3H， t, J=7.1 Hz)， 2.25 (2H， q, J=7.10 Hz), 3.61 (3H, s), 5.17 (2H, s)， 6.97 (1H, d, J=l.1 Hz), 7.24-7.29 (3H, m), 7.39 (1H， d, J=l.9 Hz), 7.40-7.50 (3H, m)， 7.60 (1H， dd, J=l.9, 8.5 Hz), 8.36
(1H， d, J=8.7 Hz).
実施例 64
2— {3— [(6—クロロー 1—ォキソ一 4—フエ二ルー 3—プロピオニル一 2 ( 1 H) —イソキノリニル） メチル]一 1H—ピラゾールー 1ーィル }ァセトアミ ド 実施例 26で得た （3— ( (6—クロロー 1—ォキソ一 4—フエ二ルー 3—プ 口ピオ二ルー 2 (1 H) 一イソキノリニル） メチル） 一 1H—ピラゾール一 1一 ィル） 酢酸 （225mg) にォキサリルクロリド （0. 05ml) と DMF (1 滴） を加え室温で 1時間攪拌した。 溶媒を減圧留去後、 トルエン （50ml) を 加えて再濃縮した。 得られた残渣をジクロロメタン （5ml) に溶解し飽和アン モユア水溶液 （2. 5ml) を加え室温で 1時間攪拌した。 反応溶液に水を加え てジクロロメタンで抽出し、 硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。 得られた残渣を シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （η—へキサン/酢酸ェチル = 1/1→1 /9) で精製して表題化合物 （1 13mg， 50%) を得た。
JH- MR (CDC13) δ： 0.67 (3Η, t， J=7.1 Hz), 2.09 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.71 (2H, s), 5.26 (2H， s), 5.46 (1H, s)， 6.36 (1H, d, J=2.3Hz)， 6.41 (1H, s)， 7.18-7.31 (3H, m), 7.39 (1H， d， J=2.3 Hz) , 7.42-7.55 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz) . 実施例 65
2— （3— ( (6—クロロー 1一ォキソ一 4—フエ-ルー 3—プロピオ二ルー 2 ( 1 H) —イソキノリニル） メチル） 一 1 H—ピラゾール一 1一ィル） 一 N—メ チルァセトアミド
実施例 26で得た （3— ( (6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエニル一 3—プ 口ピオニル一 2 ( 1 H) —イソキノリニル） メチル） ー 111ーピラゾール一1ー ィル） 酢酸と 2Mメチルァミン THF溶液から実施例 64と同様の方法で表題化 合物 （147mg, 64%) を得た。
JH- MR (CDCI3) δ： 0.69 (3Η, t， J=7.1 Hz), 2.11 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.79 (3H， d， J=4.9 Hz)， 4.70 (2H, s), 5.25 (2H， s)， 6.35 (1H, d， J=2.3 Hz)， 6.46 (1H, s), 7.15-7.33 (3H， m), 7.37 (1H， d, J=2.3 Hz) , 7.42-7.55 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=8.5 Hz) .
実施例 66
2— (3— ( (6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエ二ルー 3—プロピオニノレー 2 (1 H) 一イソキノリニル） メチル） 一 1 H—ピラゾール一 1一ィル） 一 N, N ージメチルァセトアミド 実施例 26で得た （3— ( (6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエ二ルー 3—プ 口ピオ-ルー 2 (1 H) 一イソキノリニル） メチル） 一 1H—ピラゾール一 1— ィル） 酢酸と 2Mジメチルァミン THF溶液から実施例 64と同様の方法で表題 化合物 （ 163 m g , 68%) を得た。 '
¾-NMR (CDC13) δ： 0.56 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.90 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.92 (3H, s)， 3.02 (3H， s)， 4.86 (2H, s)， 5.35 (2H， s)， 6.31 (1H， d， J=2.3 Hz) , 7.20-7.30 (3H， m), 7.36-7.52 (5H, ra), 8.48 (1H， d, J=8.5 Hz).
実施例 67
(5— ( (6—クロ口 _ 1一ォキソ一 4—フエ-ノレ一 3—プロピオ二ルー 2 ( 1 H) —イソキノリニル） メチル） 一 1 H—ピラゾール一 1一ィル） 酢酸 t e r t一ブチル
実施例 24の反応で得た副生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n —へキサン Z酢酸ェチル = 19/1→3ノ2) で精製することで表題化合物 (1 18mg, 8%) を得た。
— NMR (CDC13) δ： 0.51 (3H， t, J=7.1 Hz), 1.19 (9H， s), 1.74 (2H， q, J=7.1 Hz), 4.95 (2H， s), 5.50 (2H, s), 6.13 (1H, d， J=l.9 Hz), 7.16-7.26 (3H， m), 7.37—7.57 (5H, m), 8.48 (1H, d， J=8.5 Hz) .
実施例 68
(5- ( (6—クロ口一 1—ォキソ一 4—フエニル一 3—プロピオ二ルー 2 ( 1 H) —イソキノ リ二ノレ) メチル） 一 1 H—ピラゾール一 1一ィル) 酢酸
実施例 67で得た （5— ( (6—クロ口一 1一ォキソ一 4—フエ二ルー 3—プ 口ピオ二ルー 2 (1 H) f ソキノリニル) メチル) 一 1 H—ピラゾールー 1一 ィル） 酢酸 t e r t—ブチルから実施例 26と同様の方法で表題化合物 （46 mg, 79%) を得た。
^-NMR (CDCI3) δ： 0.50 (3Η, t, J=7.0 Hz), 1.72 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.08 (2H， s), 5.44 (2H， s), 6.17 (1H， d, J=l.7 Hz), 7.14-7.25 (3H, m)， 7.34 (1H, d, J=l.7 Hz), 7.40-7.53 (4H, m)， 8.41 (1H， d, J=8.5 Hz), 8.90 (1H， s).
実施例 69 3 - ( (6—クロ口一 1一ォキソ一 4一フエ二ノレ一 3一プロピオニル一 2 (1 H) —イソキノリニル） メチル） 一 1 H—ピラゾール一 5—力ルボン酸ェチル
2—べンゾィルー 4一クロ口安息香酸 （2. 22 g) のトルエン （20m l ) 懸濁溶液に DMF (0. lm l) を加えた後に塩化チォニル （0. 74m l) を 氷冷下添加し、 60°Cで 3時間攪拌した。 溶媒を減圧留去後、 トルエン （50m 1 ) を加えて再濃縮した。 得られた残渣をトルエン （20m l ) に懸濁し N—ェ チルジィソプロピルァミン（4. 4m l )を添加後、参考例 18で得た 5— { [ ( 2 ーヒ ドロキシブチル） ァミノ] メチル } — 1 H—ビラゾールー 3—力ルポン酸ェ チル （1. 70 g) を加えた。 90°Cで 2時間攪拌後水を加えて酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を 1規定塩酸、 重曹水、 食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムを加え て乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をジメチルスルホキシド （20 m l) に溶解しトリェチルァミン （15. 6m l ) を加えた。 氷冷下三酸化硫黄 ピリジン （8. 9 g) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 水 （100m l) を加 え、 酢酸ェチルで抽出した後、 抽出液を 1規定塩酸、 重曹水、 食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー ( n一へキサン 酢酸ェチル = 4Z 1→3/7) で精製して得た無色アモルファスをエタノール （20m l ) とメタノール （20 m l) 、 THF (20m l) に溶解し 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] — 7—ゥンデセン （2. 55m l) を加え 12時間加熱還流した。 溶媒を減圧下留 去後、 残渣を酢酸ェチルと 1規定塩酸で分配し、 有機層を重曹水、 食塩水で洗浄 後、 硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン Z酢酸ェチル = 1 7/3→0 /1) で表題化合物 （802 g， 25%) を得た。
'H-MIR (CDC13) δ： 0.72 (3H， t, J=7.1 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.2 Hz) , 2.10 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.36 (2H, q, J=7.2 Hz) , 5.20 (2H, s)， 6.84 (1H， s)， 7.22 (3H, m)， 7.38-7.57 (4H， m), 8.46 (1H， d， J=8.7 Hz) .
実施例 70
3— ( (6—クロ口一 1一ォキソ _ 4一フエニル一 3—プロピオ二ルー 2 (1 H) —イソキノリニル） メチル） 一 1 H—ピラゾールー 5—力ルポン酸メチル 実施例 69の反応で得た副生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （n 一へキサン 酢酸ェチル = 1 7/3→0ノ1) で精製することで表題化合物 （3 75mg, 1 2%) を得た。
一 NMR (CDC13) 6： 0.73 (3Η, t, J=7.1 Hz), 2.10 (2H， q，- 1=7.1 Hz), 3.89 (3H, s), 5.19 (2H， s), 6.84 (1H, s), 7.20—7,33 (3H, m), 7.43-7.58 (4H, m)， 8.46 (1H， d， J=8.7 Hz).
実施例 7 1
3— ( (6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエ-ノレ一 3—プロピオ-ルー 2 ( 1 H) —イソキノリニル) メチル） 一 1H—ピラゾールー 5—力ルボン酸
実施例 70で得た 3— ( (6—クロ口一 1—ォキソ一 4一フエ二ルー 3—プロ ピオニル一 2 (1 H) 一イソキノリニル） メチル） 一 1 H—ピラゾールー 5—力 ルボン酸メチル（359mg) のメタノール（5m l ) 、 テトラヒドロフラン （5 m l) 混合溶液に 5規定水酸化ナトリウム水溶液 （2m l ) を添加後、 室温で 2 2時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去後、 水を注入し 1規定塩酸で酸性にした後に 残渣を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウム を加えて乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をエタノールから再結晶 して表題化合物 （1 72mg， 49%) を得た。
!H-NMR (CDC13) δ： 0.49 (3Η, t， J=7.1 Hz), 2.02 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.16 (1H， s)， 5.14 (2H， s), 6.62 (1H， s), 7.08 (1H， d, J=l.9 Hz), 7.26-7.37 (2H, m), 7.44-7.59 (3H， m)， 7.67 (1H, dd， J=2.1, 8.7 Hz), 8.36 (1H， d， J=8.7 Hz) . 実施例 72
3— ( (6—クロロー 1一ォキソ一4一フエ二ルー 3—プロピオエルー 2 (1 H) 一イソキノリニル） メチル） 一 1—メチルー 1 H—ピラゾールー 5—カルポン酸 ェチノレ
実施例 69で得た 3— ( (6—クロロー' 1一ォキソ一 4—フエ-ルー 3—プロ ピオ二ルー 2 (1H) —イソキノリニル） メチル） 一 1 H—ピラゾールー 5—力 ルボン酸ェチルとョゥ化メタンから実施例 23と同様の方法で表題化合物 （ 24 5mg, 5 1%) を得た。 ¾- MR (CDCI3) δ : 0.67 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.34 (3H, t， J=7.1 Hz), 2.04 (2H， q, J=7.1 Hz), 4.06 (3H, s), 4.29 (2H， q, 1=7.1 Hz) , 5.26 (2H， s), 6.88 (1H, s)， 7,24 (1H, d， ]=2.1 Hz), 7.25-7.31 (2H, m), 7.42-7.51 (4H， m), 8.47 (1H， d, J=8.7 Hz). '
実施例 73
3— ( (6—クロロー 1—ォキソ一 4—フエ-ノレ一 3—プロピオ二ルー 2 (1 H) 一イソキノリニル） メチル） 一 1ーメチルー 1 H—ピラゾール一 5—力ルボン酸 実施例 72で得た 3— ( (6—クロロー 1一ォキソ一4—フエニル一 3—プロ ピオ二ルー 2 (1 H) —イソキノリエル） メチル） 一 1—メチルー 1 H—ピラゾ —ルー 5—力ルボン酸ェチルから実施例 7 1と同様の方法で表題化合物 （1 72 mg, 78%) を得た。
-腿 (CDC13) 6： 0.69 (3Η, ΐ, J=7.0 Hz) , 2.10 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.07 (2H， s), 5.28 (2H, s)， 7.02 (1H， s)， 7.26 (5H, m), 7.48 (4H, m), 8.51 (1H, d， J=8.7 Hz).
実施例 74
3— ( (6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエ二ルー 3一プロピオ二ルー 2 ( 1 H) 一イソキノリエル） メチル） 一 1 H—ピラゾールー 5—カルボキサミ ド
実施例 71で得た 3— ( (6—クロロー 1一ォキソ一 4—フエ二ルー 3—プロ ピオ二ルー 2 (1 H) 一イソキノリニル) メチル） 一 1 H—ピラゾールー 5—力 ルボン酸と飽和アンモニア水から実施例 64と同様の方法で表題化合物 （26m g, 24%) を得た。
JH-NMR (CDCI3) δ ： 0.76 (3Η, t， J=7.1 Hz), 2.14 (2H， q, J=7.1 Hz), 5.18 (2H, s)， 5.64 (1H, s)， 6.79 (1H, s), 7.18-7.32 (3H, m), 7.40-7.58 (6H, m)， 8.43 (1H， d， J=8.5 Hz) .
実施例 75
3— ( (6—クロロー 1一ォキソ一4一フエエルー 3—プロピオ二ルー 2 (1 H) —イソキノリニル） メチル） 一 1 H—ピラゾールー 5— N—メチルカルポキサミ F 実施例 71で得た 3— ( (6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエ二ルー 3—プロ ピオ二ルー 2 ( 1 H) 一イソキノリニル） メチル） 一 1 H—ピラゾール一 5—力 ルボン酸と 2 Mメチルァミン THF溶液から実施例 64と同様の方法で表題化合 物 （ 38 m g， 34%) を得た。 '
一 NMR (CDC13) δ： 0.76 (3Η, t, J=7.1 Hz), 2.14 (2H， q, J=7.1 Hz), 2.91 (3H， d, J=5.3 Hz), 5.17 (2H, s)， 6.75 (1H， s), 7.12 (1H， s) 7.20-7.29 (4H, m), 7.42—7.55 (4H, m)， 8.44 (1H, d， J=8.5 Hz).
実施例 76
3 - ( (6—クロロー 1—ォキソ一4一フエ二ルー 3—プロピオ二ルー 2 (1 H) —イソキノリニル） メチル） 一 1 H—ピラゾール一 5— N， N—ジメチルカルポ キサミ ド
実施例 71で得た 3— ( (6—クロロー 1—ォキソ一4—フエ二ルー 3—プロ ピオエル一 2 (1 H) —イソキノリニル） メチル） 一 1 H—ピラゾール一 5—力 ルボン酸と 2 Mジメチルァミン THF溶液から実施例 64と同様の方法で表題化 合物 （ 46 m g , 40%) を得た。
】H -腿 (CDC13) δ： 0.67 (3H， t, J=7.1 Hz), 2.07 (2H, m)， 3.08 (3H， s)， 3.29 (3H, s)， 5.27 (2H， s)， 6.64 (1H， s)， 7.17-7.32 (2H， m), 7.38-7.54 (5H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例 77
3— （ （6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエ二ルー 3—プロピオ二ルー 2 ( 1 H) 一イソキノリニル） メチル） 一 1—メチル一 1 H—ピラゾール一 5—力ルポキサ ミ K
実施例 73で得た 3— ( (6—クロロー 1一ォキソ一 4—フエ二ルー 3—プロ ピオ二ルー 2 (1 H) 一イソキノリニル） メチル） 一 1—メチル一 1 H—ピラゾ 一ルー 5—力ルボン酸と飽和アンモニア水から実施例 64と同様の方法で表題化 合物 （42mg， 63 %) を得た。
ー丽 R (CDC13) δ： 0.70 (3Η, t, J=7.1 Hz), 2.11 (2H, q, J=7.1 Hz), 4,06 (3H, s)， 5.24 (2H, s)， 5.73 (1H， s)， 6.21 (1H， s)， 6.75 (1H, s)， 7.14-7.34 (3H, m), 7.41-7.55 (4H, m), 8.41 (1H, d， J=8.5 Hz). 実施例 78
3— ( (6—クロロー 1一ォキソ一 4 _フエュル一 3—プロピオ二ノレ一 2 ( 1 H) 一イソキノリニル） メチル） 一 1—メチノレ一 1 H—ピラゾールー 5— N〜メチノレ カルボキサミ ド '
実施例 73で得た 3— ( (6—クロ口一 1一ォキソ一 4一フエ-ルー 3—プロ ピオ二ルー 2 (1 H) 一^ f ソキノリニル） メチル） 一 1一メチル一 1 H—ピラゾ 一ルー 5—カルボン酸と 2 Mメチルァミン THF溶液から実施例 64と同様の方 法で表題化合物 （ 42 m g， 6 1%) を得た。
— NMR (CDC13) δ： 0.69 (3Η, t， J=7.1 Hz)， 2.08 (2H， m)， 2.89 (3H， d, J=4.9 Hz), 4.06 (3H, s)， 5.22 (2H, s)， 6.35 (1H, s)， 6.66 (1H, s), 7.15-7.33 (3H， m) , 7.36-7.54 (4H， m)， 8.38 (1H， d， J=8.7 Hz) .
実施例 79
3— ( (6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエ-ルー 3—プロピオ二ノレ一 2 ( 1 H) 一イソキノリニル） メチル） 一 N—シクロプロピル一 1—メチルー 1 H—ピラゾ 一ルー 5—力ルポキサミ ド
実施例 73で得た 3— ( (6—クロロー 1一ォキソ一4—フエ二ルー 3—プロ ピオ二ルー 2 ( 1 H) —イソキノリニル) メチル） 一 1一メチル一 1 H—ピラゾ 一ルー 5—カルポン酸とシクロプロピルァミンから実施例 64と同様の方法で表 題化合物 （ 3 1 m g， 6 1%) を得た。
一 NMR (CDC13) δ： 0.53-0.64 (2Η, m), 0.69 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.79-0.88 (2H, m)， 2.09 (2H， q, J:7.1 Hz)， 2.74—2.82 (1H, m)， 4.06 (3H， s)， 5.22 (2H， s)， 6.16 (1H， s)， 6.57 (1H， s)， 7.22-7.30 (3H， m)， 7.42-7.52 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例 80
3— （ （6—クロ口一 1一ォキソ一4一フエ-ルー 3—プロピオ-ルー 2 ( 1 H) 一イソキノリニル） メチル） 一 N—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 5—力 ルポキサミ ド
実施例 71で得た 3— ( (6—クロロー 1一ォキソ一 4—フエ-ルー 3—プロ ピオニル一 2 (1 H) 一イソキノリニル） メチル） 一 1H—ピラゾールー 5—力 ルポン酸とシクロプロピルァミンから実施例 64と同様の方法で表題化合物 （ 3 7 Omg, 78 %) を得た。
^-NMR (CDC13) δ： 0.67 (3Η, t, J=7.1 Hz)， 2.07 (2H, m)， 3.08 (3H， s)， 3.29 (3H, s)， 5.27 (2H， s), 6.64 (1H， s), 7.17-7.32 (3H， m) 7.38—7.54 (4H， m)， 8.45 (1H, d, J-8.7 Hz) .
実施例 81
3— ( (6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエ二ルー 3—プロピオュル一 2 ( 1 H) —イソキノリニル） メチル） 一 N—シクロプロピル一 1— (2—ヒドロキシェチ ル） 一 1 H—ピラゾールー 5—力ルポキサミド
[工程 1] 実施例 80で得た 3— （ （6—クロロー 1一ォキソ一4—フエ二ルー 3—プロピオ二ルー 2 (1H) 一イソキノリニル） メチル） 一N—シクロプロピ ルー 1 H—ピラゾールー 5—力ルポキサミド （262mg) のトルエン （20m 1) と THF (4m l) 混合溶液に 2— ( (t e r t—ブチル （ジメチル） シリ ル） ォキシ） ェタノール （146mg) とトリプチルホスフイン （ 0. 27ml) を添加後、 1， 1— (ァゾジカルボニル）ジピペリジン（278 m g)を加えた。室温 で 24時間攪拌し、 不溶物を濾過で取り除いた後に酢酸ェチルと水に分配した。 有機層を 1規定塩酸、 重曹水、 食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムを加えて乾燥し た。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へ キサン Z酢酸ェチル =4/l→lZ4) で精製することで 1一 （2— ( (t e r t一プチル (ジメチル) シリル） 才キシ) ェチル) - 3 - ( (6—クロ口一 1一 ォキソ一 4—フエ-ルー 3—プロピオニル一 2 (1 H) 一イソキノリニル） メチ ル） 一N—シクロプロピル— 1 H—ピラゾール一 5—力ルポキサミドの粗精製物 (64mg) を得た。
[工程 2] 工程 1で得た 1一 （2— ( (t e r t—プチル （ジメチル） シリル） ォキシ） ェチノレ） - 3 - ( (6—クロロー 1一ォキソ一 4—フエ二ノレ一 3—プロ ピオ二ルー 2 ( 1 H) 一イソキノリニル） メチル） 一N—シクロプロピル一 1 H ーピラゾールー 5—力ルポキサミド （6 Omg) の THF (5ml) とメタノー ル （5m l) の混合溶液に、 カンファースルホン酸 （2mg) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し残渣を重曹水と酢酸ェチルに分配した。 有機 層を食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥した後、 減圧濃縮し、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zメタノール == — 1) で精製することで無色結晶の表題化合物 （19mg， 37%) を得た。
一 NMR (CDC13) 5： 0.55-0.61 (2Η, m)， 0.69 (3H, t, J=7.'l Hz), 0.77-0.89 (2H, m, J=7.2 Hz), 2.08 (2H, q, J=7.2 Hz) , 2.74-2.83 (1H, m), 3.68 (1H， t, J=4.7 Hz), 3.83-3.94 (2H, m， J=4.4 Hz) , 4.52-4.62 (2H， m)， 5.22 (2H, s), 6.56 (1H， s), 6.66 (1H, s), 7.26 (3H, m), 7.42-7.53 (4H, m), 8.39 (1H， d, J=8.5 Hz) . 実施例 82
3— ( (6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエ二ノレ一 3 _プロピオニノレー 2 (1 H) —イソキノリニル） メチル） 一 1— (2—ヒ ドロキシェチル） 一1H—ピラゾー ルー 5一力ノレボキサミ ド
実施例 74で得た 3— ( (6—クロロー 1—ォキソ一4一フエ二ルー 3—プロ ピオ二ルー 2 ( 1 H) 一イソキノリ-ル） メチル） 一 1H—ピラゾール一5—力 ルポキサミ ドから実施例 81と同様の方法で表題化合物 （1 Omg， 1 1%) を 得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 0.70 (3Η, t, J=6.9 Hz), 2.10 (4H, q, J=6.9 Hz) , 3.37 (1H, t， J=6.5 Hz)， 3.84-3.98 (2H， m)， 4.54-4.64 (2H, m)， 5.24 (2H， s)， 5.60 (1H， s)， 6.19 (1H, s)， 6.75 (1H， s), 7.17—7.29 (3H, m)， 7.39-7.52 (4H, m)， 8.43 (1H, d, J=8.8 Hz) .
実施例 83
3— ( (6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエュルー 3—プロピオニノレー 2 ( 1 H) —イソキノリニル) メチル） 一 1— (2, 2, 2—トリフルォロェチル) - 1 H 一ピラゾールー 5一力ルボン酸ィソプチル
2—ベンゾィルー 4一クロ口安息香酸と参考例 22で得た 3— ( ( (2—ヒ ド 口キシブチル） ァミノ） メチル） 一1— (2， 2, 2—トリフルォロェチル） 一 1 H—ピラゾール一 5—力ルボン酸ェチルから実施例 69と同様の方法で最終ェ 程の溶媒としてイソブチルアルコールと トルエンを用いて表題化合物 （2. 39 g, 83%) を得た。 一 NMR (CDC13) δ： 0.64 (3H, t, J=7.1 Hz) , 0.98 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.99-2.14 (3H， m), 4.06 (2H， d, J=6.8 Hz) , 5.16 (2H, q, J=8.2 Hz) , 5.29 (2H, s), 7.02 (1H, s), 7.23-7.30 (3H， m), 7.43-7.52 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz) . 実施例 84 ·
3— （（6—クロロー 1一ォキソ一 4—フエニノレー 3一プロピオニノレー 2 ( 1 H) 一イソキノリ-ル） メチル） 一 1一 （2， 2, 2—トリフルォロェチル） 一 1H 一ピラゾールー 5—力ノレボン酸
参考例 22で得た 3— ( ( (2—ヒドロキシブチル） ァミノ） メチル） ー 1一 (2, 2, 2—トリフルォロェチル） 一 1 H—ピラゾールー 5—力ルボン酸ェチ ルから実施例 71と同様の方法で表題化合物 （ 992 m g , 69%) を得た。
!H—NMR (CDC13) δ： 0.68 (3Η, t, J=7.0 Hz), 2.17 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.18 (2H, q, J=8.2 Hz), 5.31 (2H, s), 7.20 (1H, s), 7.23-7.29 (3H， m)， 7.43—7.58 (4H, m)， 8.54 (1H, d， J二 8.7 Hz) .
実施例 85
3— （ （6—クロ口一 1—ォキソ _ 4—フエニル一 3—プロピオニル一 2 (1 H) —イソキノリニル） メチル） 一 1— (2， 2， 2—トリフルォロェチル) - 1 H —ピラゾーノレ一 5—力/レポキサミ ド
実施例 84で得た 3— ( (6—クロロー 1—ォキソ一 4—フエ二ルー 3—プロ ピオ二ルー 2 (1 H) 一^ f ソキノリニル） メチル） — 1— (2， 2， 2—トリフル ォロェチル） 一 1 H—ピラゾール一 5—力ルボン酸と飽和アンモニア水から実施 例 64と同様の方法で表題化合物 （ 139 m g， 54%) を得た。
]H-NMR (CDCI3) δ： 0.69 (3H， t， J=7.1 Hz) , 2.16 (2H， q, J=7.1 Hz)， 5.20-5.29 (4H， m)， 5.67 (1H, s)， 6.19 (1H， s)， 6.91 (1H， s)， 7.24-7.30 (3H， m), 7.43-7.52 (4H, m), 8.40 (1H, d， J=8.7 Hz).
実施例 86
3— ( (6—クロロー 1—ォキソ一 4—フエニル一 3—プロピオニル一 2 (1 H) 一イソキノリニル） メチル） 一 N—シクロプロピル一 1— (2, 2， 2—トリフ ルォロェチル） 一 1 H—ピラゾールー 5—力ルポキサミ ド 実施例 84で得た 3— ( (6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエ二ルー 3—プロ ピオニル一 2 (1 H) —イソキノリニル） メチル） 一 1— (2， 2, 2—トリフ ノレォロェチ ― 1 Η—ピラゾー^^— 5一力ノレボン酸とシクロプロピノレアミンか ら実施例 64と同様の方法で表題化合物 （229mg, 82%) を得た。
— NMR (CDC13) δ： 0.55-0.63 (2Η, m)， 0.68 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.79—0.90 (2H, m), 2.14 (2H, q, J=7.1 Hz) , 2.75-2.83 (1H， m), 5.18-5.30 (4H, m), 6.29 (1H， s)， 6.74 (1H, s)， 7.20—7.32 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 8.40 (1H， d, J=8.5 Hz).
実施例 87
N- ( t e r t—プチノレ） 一 3— ( (6—クロロー 1—ォキソー 4一フエ二ノレ一 3—プロピオニル一 2 (1 H) 一イソキノリニル） メチル） 一 1_ (2， 2， 2 一トリフルォロェチル） 一 1 H—ピラゾールー 5—力ルポキサミ ド
実施例 84で得た 3— ( (6—クロ口一 1一ォキソ一 4一フエニル一 3—プロ ピオ二ルー 2 ( 1 H) 一イソキノリニル) メチル） 一 1— (2， 2， 2—トリフ ノレォロェチル） 一 1 H—ピラゾールー 5—力ルボン酸と t e r t—プチルァミン から実施例 64と同様の方法で表題化合物 （ 235 m g , 82%) を得た。
一腿 R (CDC13) δ 0.68 (3Η, t， J=7.1 Hz) , 1.41 (9H， s), 2.14 (2H， q, J=7.1 Hz), 5.14-5.28 (4H, m), 5.86 (1H, s)， 6.67 (1H， s)， 7.22-7.31 (3H, m), 7.43—7.54 (4H, m) , 8.45 (1H， d, J=8.7 Hz) .
実施例 88
6—クロロー 2— ( (5 - (メチルチオ） 一 1 H—ビラゾール一 3—ィル) メチ ル） 一 4一フエ二ルー 3—プロピオニルイソキノリン一 1 (2H) —オン
2—ベンゾィルー 4一クロ口安息香酸と参考例 26で得た 1— ( ( (5— (メ チルチオ） 一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） メチル） ァミノ） ブタン一 2—ォー ルから実施例 69と同様の方法で表題化合物 （ 2. 04 g， 78%) を得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 0.72 (3Η, t, J=7.1 Hz), 2.09 (2H， q, J=7.1 Hz), 2.46 (3H， s)， 5.14 (2H, s), 6.22 (1H， s)， 7.22—7.31 (3H, m), 7. 4-7.53 (4H, m)， 8.45 (1H， d, J=8.7 Hz), 10.93 (1H, s).
実施例 89 6—クロロー 2— ( (5— (メチルスルホ -ル） 一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） メチル） 一4一フエュルー 3二プロピオ-ルイソキノリン一 1 (2H) —オン 実施例 8 8で得た 6—クロロー 2— ( (5— （メチルチオ） 一 1 H—ピラゾー ルー 3—ィル）メチル）一 4一フエ二ルー 3—プロピオ二ルイソキノリン一 1 (2 H) —オン （8 7 6 m g) のジクロロメタン （2 0 m l ) 溶液に 3—クロ口過安 息香酸 （1. 3 8 g) を 0°Cで添加後、 室温で 2時間攪拌した。 1 0 %チォ硫酸 ナトリゥム水溶液を加え、 室温でしばらく攪拌した後にジクロロメタンで抽出し た。 有機層を重曹水、 食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。 溶媒 を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—^ «キサン Z 酢酸ェチル = 3/2→3ノ7) で精製し表題化合物 （6 5 0 m g， 6 9 %) を得 た。
JH-NMR (CDC13) δ： 0.80 (3Η, t, J=7.1 Hz), 2.18 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.18 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.85 (1H, s)， 7.24-7.31 (3H， m)， 7.48-7.57 (4H, m), 8.46 (1H， d， J=8.5 Hz), 11.82 (1H， s).
実施例 9 0
6—クロ口一 2— ( ( 1ーメチノレー 5— （メチルスルホニノレ） 一 1 H—ピラゾー ル一3—ィル）メチル）ー4一フエニル一 3—プロピオニルイソキノリン一 1 (2 H) —オン
実施例 8 9で得た 6—クロ口一 2— ( (5— （メチルスルホニル） 一 1 H—ピ ラゾール一3—ィル） メチル） 一 4—フエニル一 3—プロピオ-ルイソキノリン 一 1 (2 H)—オンとョゥ化メタンから実施例 2 3と同様の方法で表題化合物（3 6 m g , 2 5 %) を得た。
-霞 (CDC13) δ： 0.68 (3H， t， J=7.1 Hz)， 2.07 (3H， q, J=7.1 Hz)， 3.14 (3H， s)， 4.05 (3H, s)， 5.24 (2H, s)， 6.92 (1H， s), 7.21-7.37 (3H, m)， 7.43-7.54 (4H, m)， 8.44 (1H， d, J=8.7 Hz) .
実施例 9 1
3— ( (6—クロ口一 1—ォキソ一 4—フエニル一 3—プロピオ二ルー 2 ( 1 H) 一イソキノリニル） メチル） ー 1一 （2—ォキソプロピル） 一 1 H—ピラゾ一ル - 5—カルボン酸メチル 実施例 70で得た 3— ( (6—クロ口一 1一ォキソ一 4一フエ二ルー 3—プロ ピオニル一 2 (1H) 一イソキノリュル） メチル） 一 1H—ピラゾールー 5—力 ルボン酸メチルとクロ口アセトンから実施例 23と同様の方法で表題化合物（1. 82 g, 45%) を得た。 '
一 MR (CDC13) δ： 0.60 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.96 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.18 (3H， s)， 3.79 (3H, s), 5.25 (2H, s), 5.33 (2H， s), 6.94 (1H， s)， 7.19-7.33 (3H, m), 7.40-7.54 (4H, m)， 8.47 (1H， d， J=8.7 Hz) .
実施例 92
3— ( (6—クロ口一 1—ォキソ一 4—フエニル一 3—プロピオ二ルー 2 (1 H) —イソキノリニル） メチル） — 1— (2—ォキソプロピル) 一 1H—ピラゾール - 5一力ルボン酸
実施例 91で得た 3— ( (6—クロロー 1—ォキソ一4—フエニル一 3—プロ ピオニル一 2 ( 1 H) 一イソキノリニル） メチル） — 1— (2—ォキソプロピル) — 1 H—ビラゾールー 5—力ルボン酸メチルから実施例 71と同様の方法で表題 化合物 （ 1.75 g， 73%) を得た。
¾— MR (CDC13) δ： 0.62 (3Η, t, J=7.0 Hz), 2.00 (2H, q, J-7.0 Hz), 2.18 (3H, s)， 5.26 (2H， s)， 5.34 (2H, s)， 7.11 (1H， s)， 7.24-7.30 (3H， m)， 7.41-7.57 (4H, m)， 8.52 (1H, d， J=8.7 Hz).
実施例 93
3 - ( (6—クロ口一 1一ォキソ一4—フエ二ルー 3—プロピオニル一 2 (1 H) 一イソキノリニル) メチル） — 1一 (2， 2ージフルォロェチル) 一 1 H—ビラ ゾールー 5一力ノレボン酸メチル
実施例 70で得た 3— ( (6—クロロー 1一ォキソ一4—フエ二ルー 3—プロ ピオ-ルー 2 (1H) 一イソキノリニル） メチル） 一 1 H—ピラゾールー 5—力 ルボン酸メチル (45 Omg) のトルエン （50m l) 溶液に 2， 2—ジフルォ 口エタノール （0. 09m 1 ) とトリプチルホスフィン （0. 50m l) を添カロ 後、 1， 1— (ァゾジカルポ-ル） ジピペリジン （505mg) を加えた。 室温 で 24時間攪拌し、 不溶物を濾過で取り除いた後に酢酸ェチルと水に分配した。 有機層を 1規定塩酸、 重曹水、 食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムを加えて乾燥し た。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へ キサン/酢酸ェチル = 4/ 1→ 1/ 1) で精製することで表題化合物 （3 8 0 m g , 74 %) を得た。
^- MR (CDC13) 6： 0.66 (3H， t， J=7.1 Hz), 2.06 (2H, q，' J=7.1 Hz), 3.86 (3H, s)， 4.85 (2H， td, J=13.1, 4.4 Hz)， 5.27 (2H, s)， 6.05 (1H, tt, J=55.7, 4.4 Hz), 6.99 (1H, s), 7.23-7.31 (3H, m), 7. 2-7.52 (4H, m), 8. 6 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例 9 4
3— ( (6—クロロー 1—ォキソ一 4一フエ-ル一 3—プロピオ二ルー 2 ( 1 H) f ソキノリニル） メチル） 一 1— (2, 2—ジフルォロェチル） 一 1 H—ビラ ゾールー 5一力ルボン酸
実施例 9 3で得た 3— ( (6—クロロー 1一ォキソ一4—フエニル一 3—プロ ピオ-ルー 2 ( 1 H) 一イソキノリニル) メチル） — 1— (2， 2—ジフルォロ ェチル） 一 1 H—ピラゾールー 5 _カルボン酸メチルから実施例 7 1と同様の方 法で表題化合物 （2 8 0mg， 7 8%) を得た。
〗H_NMR (CDC13) δ： 0.70 (3H， t, J=7.1 Hz)， 2.14 (2H, q， J=7.1 Hz)， 4.86 (2H, td, J=13.1， 4.4 Hz)， 5.30 (2H, s), 6.06 (1H， tt, J=55.6， 4.4 Hz) , 7.18 (1H， s)， 7.24-7.30 (3H, m), 7.45-7.55 (4H, m)， 8.55 (1H, d, J=8.5 Hz) . .
実施例 9 5
3— （ （6—クロ口一 1—ォキソ一4—フエュルー 3—プロピオ二ルー 2 ( 1 H) 一イソキノリニル） メチル） 一 1— (2, 2—ジフルォロェチル） 一 1 H—ピラ ゾール一 5一カルボキサミ ド
実施例 9 4で得た 3— ( (6—クロロー 1一ォキソー4一フエ二ルー 3—プロ ピオニル一 2 ( 1 H) 一イソキノリニル） メチル） 一1— (2, 2—ジフルォロ ェチル） 一 1 H—ピラゾールー 5—力ルボン酸と飽和アンモニア水から実施例 6 4と同様の方法で表題化合物 （ 9 4 m g， 6 7%) を得た。
JH-NMR (CDCI3) δ： 0.70 (3H， t, J=7.0 Hz), 2.14 (2H, q, J=7.0 Hz) , 4.85 (2H, td, J=13.2, 4.3 Hz), 5.25 (2H, s), 5.49 (1H， s)， 5.82-6.35 (2H， m)， 6.81 (1H， s)， 7.23—7.30 (3H， m)， 7.43-7.53 (4H, m)， 8.43 (1H, d, J=8.5 Hz) · 実施例 96
3— ( (6—クロロー 1—ォキソ一 4一フエニル一 3一プロピオニル一 2 ( 1 H) 一イソキノリニル） メチル） 一N—シクロプロピル一 1— (2， 2—ジフルォロ ェチル） 一 1 H—ピラゾールー 5—カルボキサミ ド '
実施例 94で得た 3— （ （6—クロロー 1—ォキソ一 4_フエ二ルー 3—プロ ピオ二ルー 2 ( 1 H) 一イソキノリエル） メチル） 一 1— (2, 2—ジブルォロ ェチル） 一 1 H—ピラゾールー 5—カルボン酸とシクロプロピルァミンから実施 例 64と同様の方法で表題化合物 （ 96 m g， 64%) を得た。
一雇 R (CDC13) δ： 0.54-0.63 (2H， m), 0.69 (3H, t， J=7.1 Hz), 0.79—0.90 (2H, m), 2.13 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.74—2.82 (1H, m), 4.83 (2H, td, J=13.2, 4.3 Hz) , 5.23 (2H, s), 5.89-6.41 (2H， m), 6.71 (1H, s)， 7.22-7.30 (3H, m), 7.42-7.52 (4H， m) , 8.41 (1H, d, J=8.7 Hz) .
実施例 97
3— ( (6—クロ口一 1一ォキソ _ 4 _フエニル一 3—プロピオ二ルー 2 ( 1 H) 一イソキノリニル） メチル） 一1— (2—ォキソプロピル） 一 1H—ピラゾール 一 5—カルボキサミド
実施例 92で得た 3— ( (6—クロロー 1一ォキソ一4—フエ-ルー 3—プロ ピオニル一 2 (1 H) —イソキノリニル） メチル） 一 1一 （2—ォキソプロピル） 一 1 H—ピラゾールー 5—カルボン酸と飽和アンモニア水から実施例 64と同様 の方法で表題化合物 （16 Omg, 41 %) を得た。
^-NMR (CDC13) δ : 0.50 (3H， t， J=7.1 Hz), 1.47 (3H, s), 2.02 (2H， q, J=7.1 Hz), 4.12-4.23 (2H, m), 5.18 (2H, s)， 6.08 (1H， s), 6.59 (1H, s)， 7.10 (1H, d， J=2.1 Hz) , 7.28-7.39 (3H, m)， 7.47-7.78 (4H, m) , 8.38 (1H， d, J=8.6 Hz) . 実施例 98
3— （ （6—クロロー 1—ォキソ一4—フ: t二ルー 3—プロピオ二ルー 2 ( 1 H) 一イソキノリニル） メチル） 一N—シクロプロピル一 1一 （2—ォキソプロピル） — 1 H—ピラゾールー 5—カルボキサミ ド
実施例 92で得た 3— ( (6—クロ口一 1一ォキソ一4一フエ-ルー 3—プロ ピオ二ルー 2 ( 1 H) 一イソキノリニル） メチル） 一 1— (2—ォキソプロピル） — 1 H—ビラゾール一 5—力ルボン酸とシク口プロピルァミンから実施例 6 4と 同様の方法で表題化合物 (1 74mg, 4 1%) を得た。
一 NMR (CDC13) 6： 0.51-0.58 (2H， m) , 0.63 (3Η, t, J=7.0 Hz)， 0.74—0.86 (2H, m)， 2.03 (2H, q, J=7.0 Hz) , 2.18 (3H, s), 2.68-2.77 (1Ή, m)， 5.22-5.33 (4H, m), 6.27 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.19-7.32 (3H, m), 7.41-7.51 (4H， m), 8.42 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例 9 9
6—クロロー 2— ( (5— （メチルスルホ -ル） 一 1— (2—ォキソプロピノレ）
— 1 H—ピラゾーノレ一 3—ィル） メチノレ） 一 4—フエニノレー 3—プロピオニノレイ ソキノリン一 1 (2H) 一オン
実施例 8 9で得た 6—クロ口一 2— ( (5— (メチルスルホニル） 一 1 H—ピ ラゾーノレ一 3—ィノレ） メチノレ） 一 4一フエニノレー 3—プロピオ二ノレイソキノリン 一 1 (2H) 一オンとクロ口アセトンから実施例 2 3と同様の方法で表題化合物 (8 Omg, 3 0%) を得た。
- NMR (CDC13) δ ： 0.62 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.94 (2H, q, J=7.1Ηζ)， 2.24 (3H, s), 3.11 (3H， s)， 5.23-5.34 (4H, m), 7.00 (1H， s), 7.24-7.30 (3H， m),
7.43-7.53 (4H, m) , 8.46 (1H， d, J=8.7 Hz) .
実施例 1 00
6—クロロー 2— ( (1— (2, 2—ジフルォロェチル） 一 5— （メチルスルホ ニル） 一 1 H—ピラゾーノレ一 3—ィル） メチル） 一 4一フエ-ノレ一 3—プロピオ ニルイソキノリン一 1 (2H) —オン
実施例 8 9で得た 6—クロロー 2— ( (5- (メチルスルホニル) — 1 H—ピ ラゾールー 3—ィル） メチル） 一 4一フエ二ルー 3—プロピオニルイソキノリン — 1 (2H) —オンと 2, 2—ジフルォロエタノールから実施例 9 3と同様の方 法で表題化合物 （ 8 2 m g， 6 1 %) を得た。
^-NMR (CDC13) δ： 0.67 (3Η, t, J=7.2 Hz), 2.05 (2H， q, J=7.2 Hz), 3.18 (3H, s)， 4.80 (2H, td， J=13.3, 4.1 Hz), 5.26 (2H， s)， 6.13 (1H， dt, J=55.6, 4.1 Hz), 7.03 (1H， s), 7.24-7.31 (3H， m)， 7.43-7.56 (4H, m), 8.45 (1H， d， J=8.7 Hz). 実施例 101
(3— ( (6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエ二ルー 3—プロピオニノレー 2 (1 H) 一イソキノリエル） メチル） 一5— （メチルチオ） 一 1H—ピラゾールー 1 ーィノレ） 酢酸 t e r tーブチノレ '
実施例 88で得た 6—クロ口一 2— ( (5- (メチルチオ） 一 1H—ピラゾー ルー 3—ィル）メチル）一 4—フエ-ルー 3一プロピオ二ルイソキノリン一 1 (2 H) —オンとブロモ酢酸 t e r t一プチルから実施例 23と同様の方法で表題 化合物 （576mg， 52%) を得た。
JH-NMR (CDC13) δ： 0.59 (3H， t, J=7.0 Hz)， 1.42 (9H, s)， 1.97 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.34 (3H, s), 4.76 (2H, s)， 5.31 (2H, s)， 6.40 (1H, s), 7.19—7.33 (3H， m)， 7.39—7.51 (4H, m), 8.48 (1H， d, J=8.7 Hz) .
実施例 102
(3— ( (6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエニノレー 3—プロピオ二ノレ一 2 ( 1
H) 一イソキノリニル） メチル） 一5— （メチルスルホニル） 一 1H—ピラゾー ルー 1一ィル） 酢酸 t e r t—プチル
実施例 101で得た （3— （ （6—クロロー 1—ォキソ一 4—フエニル一 3— プロピオ二ルー 2 (1 H) 一イソキノリニル） メチル） 一 5— (メチルチオ） 一
1 H—ビラゾールー 1一ィル） 酢酸 t e r t—プチルから実施例 89と同様の 方法で表題化合物 （ 443 m g， 79%) を得た。
— NMR (CDC13) δ： 0.63 (3Η, t， J=7.1 Hz), 1.46 (9H, s)， 1.96 (2H, q, J=7.1
Hz), 3.17 (3H， s), 5.09 (2H, s)， 5.31 (2H， s), 7.00 (1H， s)， 7.23-7.31 (3H， m)， 7.42-7.52 (4H, m) , 8.46 (1H, d, J=8, 7 Hz) .
実施例 103
(3— ( (6—クロロー 1—ォキソ一 4—フエ二ルー 3—プロピオ二ルー 2 ( 1 H) 一イソキノリニル） メチル） 一5— (メチルスルホニル） 一 1H—ピラゾー ルー 1—ィル） 酢酸
実施例 102で得た （3— （ （6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエ二ルー 3— プロピオニルイソキノリン一 2 ( 1 H) 一ィル） メチル） 一 5— （メチルスノレホ ニル） 一 1 H—ピラゾールー 1—ィノレ） 酢酸 t e r t—プチル (40 Om g) に 4規定塩酸酢酸ェチル溶液（2 Om 1 )を 0°Cで添加後、室温で 3時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去した後にトルエンを加えてもう一度溶媒を減圧留去し表題化合 物 （ 2 1 9 m g， 6 1%) を得た。
—丽 R (CDC13) δ： 0.63 (3H， t, J=7.1 Hz), 1.99 (2H, q; J=7.1 Hz), 3.15 (3H, s)， 5.19-5.32 (4H， m)， 6.99 (1H， s), 7.23-7.31 (3H, m), 7.43-7.54 (4H, m)， 8.43 (1H， d， J=8.5 Hz) .
実施例 1 04
2— （3— ( (6—クロ口一 1一ォキソ一4一フエ二ルー 3—プロピオニルイソ キノリン一 2 (1 H) —ィル） メチル） 一 5— （メチルスルホニル） 一 1H—ピ ラゾールー 1—ィル） ァセトアミ ド
実施例 103で得た （3— (· (6—クロロー 1—ォキソ一 4一フエ二ルー 3— プロピオ二ルイソキノリン一 2 ( 1 H) 一ィル） メチル） - 5 - (メチルスルホ ニル） 一 1 H—ピラゾールー 1一ィル） 酢酸と飽和アンモニア水から実施例 64 と同様の方法で表題化合物 （ 24 m g , 35%) を得た。
—匪 R (DMS0-d6) 6： 0.66 (3Η, t， J=7.1 Hz), 2.04 (2H， q, J=7.1 Hz), 3.21 (3H, s)， 5.16 (2H, s), 5.26 (2H, s), 5.54 (1H， s), 6.03 (1H， s)， 7.00 (1H, s)， 7.24-7.30 (3H， m) , 7.44—7, 53 (4H, m)， 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例 1 05
2— （3— ( (6—クロロー 1—ォキソ一4一フエ-ルー 3—プロピオ二ノレイソ キノリン一 2 (1H) —ィル） メチル） ー5— （メチルスルホニル） 一 1H—ピ ラゾール一 1—ィル） 一 N—シクロプロピルァセトアミ ド
実施例 103で得た （3— ( (6—クロロー 1—ォキソ一 4—フエ二ルー 3— プロピオニルイソキノリン一 2 ( 1 H) 一ィル） メチル） 一 5— (メチルスルホ ニル） 一 1 H—ピラゾールー 1—ィル） 酢酸とシクロプロピルァミンから実施例 64と同様の方法で表題化合物 （ 76 m g , 99 %) を得た。
JH-NMR (CDC13) δ： 0.48-0.60 (2Η, m), 0.66 (3H, t， J=7.2 Hz), 0.72-0.81 (2H， m), 2.02 (2H, q, J=7.2 Hz) , 2.62-2.73 (1H， m)， 3.24 (3H， s)， 5.05 (2H, s)， 5.25 (2H, s)， 6.01 (1H, s)， 6.99 (1H, s)， 7.23—7.31 (3H, m), 7.43-7.53 (4H， m)， 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz) · 実施例 106
2— (3— ( (6—クロロー 1—ォキソ一 4—フエ二ルー 3—プロピオニノレイソ キノリン一 2 (1H) 一ィル） メチル）ー5— （メチルスルホ -ル） 一 1H—ビラ ゾールー 1一ィル） 一 N— (2, 2， 2—トリフルォロェチル） ァセトアミ ド 実施例 103で得た （3— ( (6—クロロー 1—ォキソ一 4—フエニル一 3— プロピオュルイソキノリン一 2 ( 1 H) 一ィル） メチル） 一 5— （メチルスルホ ニル） 一 1 H—ピラゾールー 1—ィル） 酢酸と 2， 2, 2—トリフルォロェチル ァミンから実施例 64と同様の方法で表題化合物 （ 79 m g , 99%) を得た。
-賺 (CDC13) δ： 0.67 (3Η, t， J=7.2 Hz), 2.07 (2H, q, J=7.2 Hz) , 3.16 (3H, s)， 3.84-4.02 (2H， m)， 5.14-5.30 (4H, m, J=5.7 Hz) , 6.81 (1H, t， J=6.3 Hz) , . 7.01 (1H, s), 7.21-7.34 (3H, m), 7.40-7.57 (4H, m)， 8.44 (1H， d, J=8.5 Hz) . 実施例 107
6—クロロー 2— ( (1— (2—ヒドロキシ一 2—メチルプロピル） 一5— （メ チルスルホュル） 一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） メチル） 一 4—フエニル一 3 —プロピオニルイソキノリン一 1 (2H) —オン
実施例 99で得た 6—クロロー 2— ( (5 - (メチルスルホニル） — 1一 （2 一ォキソプロピル） 一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） メチル） 一4—フエ二ルー 3一プロピオ二ルイソキノリン一 1 (2 H) 一オン (2. 10 g) の THF (4 Om l ) 溶液にメチルマグネシウムブロミド THF溶液（1M) (14m l) を一 78°Cで添加後、 その温度で 3時間攪拌した。 飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液を加 え、 室温でしばらく攪拌した後に酢酸ェチルで抽出した。 有機層を重曹水、 食塩 水で洗浄後、 硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン/酢酸ェチル =4/1→1ノ 1 ) で精製し表題化合物 （ 820 m g， 38%) を得た。
JH-NMR (CDC13) δ： 0.70 (3Η, t, J=7.2 Hz) , 1.21 (6H, s)， 2.11 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.20 (3H, s)， 3.40 (1H, s)， 4.41 (2H， s)， 5.22 (2H， s)， 6.97 (1H， s)， 7.24-7.31 (3H， m), 7.44-7.53 (4H, m), 8.44 (1H， d， J=8.5 Hz) .
実施例 108 3— ( (6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエ-ルー 3—プロピオニノレイソキノリ ン一 2 ( 1 H) —ィル） メチル） 一 1一 （2—ヒ ドロキシー 2—メチルプロピル） — 1 H—ピラゾールー 5—力ルポキサミ ド
実施例 97で得た 3— ( (6—クロロー 1一ォキソ一 4—フエ二ルー 3—プロ ピオニル一 2 (1H) —イソキノリ-ル） メチル） 一 1一 （2—ォキソプロピル） 一 1H—ピラゾールー 5—力ルポキサミ ド （246mg) の THF ( 1 Om l) 溶液に水素化ナトリウム（ 60 %) ( 50 m g )を室温で添加後 30分間攪拌した。 メチルマグネシウムプロミ ド THF溶液（1M) (lm l) を一 78°Cで添加後、 その温度で 3時間攪拌した。 飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、 室温でしばら く攪拌した後に酢酸ェチルで抽出した。 有機層を重曹水、 食塩水で洗浄後、 硫酸 ナトリウムを加えて乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （11ーへキサン/酢酸ェチル=4 1→2 3) で精製し表題 化合物 （ 21 m g， 9%) を得た。
^-NMR (CDC13) δ： 0.71 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.16 (6H, s)， 2,18 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.17 (1H, s), 4.48 (2H， s)， 5.21 (2H, s)， 5.91 (1H, s)， 6.47 (1H, s)， 6.85 (1H, s)， 7.22-7.31 (3H， m)， 7.42—7.52 (4H, m), 8.39 (1H， d, J=8.7 Hz) . 参考例 27
6—クロロー 2— ( (3— (メ トキシカルボエル） 一 1 H—ピラゾール一 5—ィ ル） メチル） 一 1—ォキソ一 4一フエ二ルー 1, 2—ジヒ ドロイソキノリン一 3 —力ノレボン酸メチノレ
グリシンメチルエステル塩酸塩 （2. 12 g) と トリエチルァミン （4. 7 m 1 ) のエタノール (1 10m l) 溶液に参考例 17で得た 5—ホルミル一 1 H— ピラゾール一 3—力ルポン酸ェチル （ 1. 89 g ) を加え室温で 1時閒撩拌した 後に水素化ホウ素ナトリウム （426mg) を氷冷下で加え、 室温で更に 2時間 攪拌した。 1規定塩酸を加え溶媒を減圧下留去し、 残渣を水と酢酸ェチルで分配 した。 酢酸ェチル層を食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。 溶媒 を減圧下留去して得られた残渣のトルエン （50m l) 懸濁液に、 N—ェチルジ イソプロピルアミン （5. 6ml) を添加後、 2—ベンゾィル一4一安息香酸ク ロリ ド （3. 0 g) のトルエン （50m l) 懸濁液を加えた。 90°Cで 2時間攪 拌後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和塩化アンモニゥム水溶液、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリゥムを加えて乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n 一へキサンノ酢酸ェチル = 9Z1 4Z6) で精製して得たアモルファス （1. 94 g) をメタノール （20m l) に溶解し、 ナトリウム メタノラート （4. 8 M、 1. 64m l ) を加えて、 16時間室温で攪拌した。
反応液を酢酸ェチルと 1規定塩酸で分配し、 有機層を食塩水で洗浄後、 硫酸ナ トリウムを加え乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣のピリジン （5. 0m l ) 溶液にトリク口ロアセチルクロリ ド （0. 65m l ) と 4ージメチルァ ミノピリジン （1 Omg) を加え、 室温で 6時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル と 1規定塩酸で分配し、 有機層を 1規定塩酸、 食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウム を加え乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （n—へキサン Z酢酸ェチル =9 1→4Z6) で精製することで表題化合 物 （ 1. 1 2 g、 21%) を得た。
-腿 (DMS0-d6) δ： 3.37 (3Η, s)， 3.76 (1.2H, s)， 3.80 (1.8H， s)， 5.26 (2H, s)， 6.59 (0.4H， s)， 6.69 (0.6H， s)， 7.07 (1H, d， J=2.0 Hz) , 7.25-7.38 (2H, m)， 7.46-7.57 (3H， m), 7.70 (1H， dd, J=8.5, 1.5 Hz), 8.38 (1H， d, J=8.5 Hz) , 13.55 (0.4H, s〉， 13.88 (0.6H, s).
参考例 28
6—クロロー 2— ( (5 - (メ トキシカルボニル) 一 1—メチルー 1 H—ピラゾ ール一 3—ィル） メチル） 一 1一ォキソ一 4一フエニル一 1， 2—ジヒドロイソ キノリンー 3—力ルボン酸メチル
参考例 27で得た 6—クロロー 2— （ （3— （メ トキシカルボニル） 一 1H— ピラゾールー 5—ィル） メチル） 一 1一ォキソ一 4—フエニル一 1， 2—ジヒド 口イソキノリン一 3—力ルボン酸メチルとヨウ化メタンから実施例 23と同様の 方法で表題化合物 （230mg、 27%) を得た。
¾一蘭 R (DMS0-d6) δ： 3.39 (3Η, s)， 3.79 (3H, s) , 4.01 (3Η, s) , 5.22 (2H, s) 6.71 (1H， s), 7.07 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.26-7.35 (2H, m)， 7.44-7.55 (3H， m) 7.70 (1H， dd, J=8.5, 2.0 Hz), 8.38 (1H， d， J=8.5 Hz) . 参考例 29
5— ( (6—クロロー 3— （メ トキシカルボニル） 一 1一ォキソ一 4一フエニル イソキノリン一 2 (1 H) 一ィル） メチル） 一 1 H—ピラゾール一 3—力ルボン 酸 .
参考例 27で得た 6—クロロー 2— ( (3- (メ トキシカルボニル） 一 1H— ピラゾーノレ一 5—ィノレ） メチノレ） 一 1—ォキソ一 4一フエ二/レー 1 , 2—ジヒ ド ロイソキノリンー 3—力ルボン酸メチルから実施例 71と同様の方法で表題化合 物 （ 5 1 m g、 22%) を得た。
XE-MR (DMSO- d6) 6： 3.77 (3H， s) , 4.35 (1H, s)， 5.26 (2H, s) , 6.66 (1H, s) , 6.99 (1H， d, J=2.0 Hz) , 7.33—7.39 (2H, m)， 7.44-7.53 (3H, m)， 7.60 (1H， d, J=8.0 Hz) , 8.29-8.34 (1H, m, J=8.5 Hz) , 13.78 (1H, s) .
参考例 30
3— ( (6—クロ口一 3— （メ トキシカルポ-ル） 一 1—ォキソ一 4—フエエル イソキノリン一 2 (1 H) —ィル） メチル） ― 1ーメチルー 1 H—ピラゾールー 5—力ルボン酸
参考例 28で得た 6—クロ口一 2— ( (5— (メ トキシカルボニル) — 1—メ チル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル）メチル）一 1一ォキソ一 4一フエ二ルー 1, 2—ジヒ ドロイソキノリンー 3—力ルボン酸メチルから実施例 71と同様の方法 で表題化合物 （10 Omg、 49%) を得た。
— NMR (DMS0-d6) δ： 3.38 (3Η, s)， 3.99 (3H， s)， 5.22 (2H， s)， 6.64 (1H, s)， 7.07 (1H, d， J=2.0 Hz) , 7.28-7.34 (2H, m), 7.45—7.55 (3H， m), 7.70 (1H， dd， J=8.5， 2.0 Hz), 8.38 (1H， d， J=8.5 Hz)， 13.39 (1H， s).
参考例 3 1
6—クロロー 2— ( (5— ( (シクロプロピルァミノ） 力ルポニル） ー 1ーメチ ルー 1 H—ピラゾール一 3—ィ 7レ） メチル） 一 1一ォキソ一 4一フエ二ノレ一 1， 2—ジヒ ドロイソキノリン一 3—力ルボン酸メチル
参考例 30で得た 3— ( (6—クロ口一 3— （メ トキシカルポニル） 一 1ーォ キソ一 4一フエニルイソキノリン一 2 ( 1 H) 一ィル） メチル） 一 1ーメチル一 1H—ピラゾールー 5—力ルボン酸とシクロプロピルァミンから実施例 64と同 様の方法で表題化合物 （82mg、 79 %) を得た。
-腿 R (DMS0 - d6) 6： 0.47-0.54 (2Η, m)， 0.61-0.69 (2H， m), 2.71-2.78 (1H, m)， 3.37 (3H, s)， 3.97 (3H, s)， 5.22 (2H, s)， 6.72 (1H, s)， 7.07 (1H， d, J=2.0 Hz), 7.26-7.31 (2H， m)， 7.47-7.55 (3H, m), 7.71 (1H， dd， J=8.5, 2.0 Hz) , 8.37-8.43 (2H， m).
参考例 32
2 - ( (5— （ァミノカルボニル） 一 1一メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） メチノレ） 一 6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエニノレー 1， 2—ジヒ ドロイソキノ リン一 3—カルボン酸メチル
参考例 30で得た 3— ( (6—クロロー 3— (メ トキシカルポニル） 一 1ーォ キソ一 4—フエニルイソキノリン一 2 ( 1 H) 一ィル） メチル） 一 1ーメチル一
1 H—ピラゾールー 5—力ルボン酸と飽和アンモニゥム水から実施例 64と同様 の方法で表題化合物 （ 55 m g、 54%) を得た。
— NMR (DMS0-d6) δ： 3.38 (3Η, s)， 4.03 (3H， s), 5.24 (2H, s)， 7.09 (1H, d，
J=2.0 Hz) , 7.19 (1H， s), 7.28-7.34 (2H, ra)， 7.46-7.57 (3H， m), 7.72 (1H, dd，
J=8.5， 3.0 Hz), 8.40 (1H， d， J=8.5 Hz) , 9.15 (1H, s), 11.59 (1H, s). 実施例 1 09から実施例 124は実施例 73で得た 3—((6—クロロー 1一才 キソー 4一フエ二ルー 3—プロピオ二ルー 2 (1 H) f ソキノリ-ル） メチル） 一 1ーメチルー 1 H—ピラゾールー 5—カルボン酸と対応する各種ァミンから実 施例 64と同様の方法で表題化合物を得た。
実施例 109
3— ( (6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエ二ノレ一 3—プロピオ二ノレ一 2 ( 1 H) —イソキノリニル） メチル） 一 N, N, 1—トリメチルー 1 H—ピラゾールー 5 一力ルポキサミド
72 m g、 45%
JH-NMR (CDC13) δ： 0.66 (3Η, t， J=7.1 Hz), 2.04 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.03—3.13 (6H, m)， 3.86 (3H, s)， 5.29 (2H， s), 6.44 (1H, s)， 7.20-7.30 (3H， m), 7.41-7.51 (4H, m), 8.44 (1H， d, J=8.7 Hz). 実施例 1 10
3 - [ (6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエニノレー 3—プロピオニノレイソキノリ ンー 2 ( 1 H) —ィル） メチル] — N— (3—ヒ ドロキシー 2， 2—ジメチルプ 口ピル） 一 1ーメチルー 1 H—ビラゾールー 5—力ルポキサミ ド
15 m g、 25 %
¾— NMR (CDC13) δ： 0.71 (3Η, t, J=7.1 Hz), 0.91 (6H, s)， 2.12 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.18-3.26 (4H， m), 3.68 (1H, t, J=6.8 Hz) , 4.05 (3H， s), 5.23 (2H, s)， 6.65-6.75 (2H, m), 7.22-7.31 (3H, m), 7.43-7.52 (4H, m), 8.40 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例 1 1 1
3— ( (6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエニノレー 3一プロピオュノレー 2 ( 1 H) 一イソキノリエル） メチル） 一 1一メチル一 N— (2 - (4一モルホリニル） ェ チル） 一 1 H—ピラゾールー 5—力ルポキサミ ド
31 m g、 28%
— NMR (CDCI3) δ： 0.69 (3Η, t, J=7.1 Hz) , 2.12 (2H, q, J=7.1 Hz) , 2.44-2.50 (4H, m), 2.54 (2H， t, J=5.9 Hz), 3.45 (2H, dd， J=5.9, 5.5 Hz) , 3.67-3.76 (4H, m)， 4.05 (3H, s)， 5.25 (2H， s), 6.51 (1H， s), 6.61 (1H, s)， 7.24-7.29 (3H, m), 7.44-7.52 (4H, m)， 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz) .
実施例 1 12
6—クロロー 2— ( (1ーメチルー 5— ( (4—メチル一 1ーピぺラジュノレ） 力 ルポ二ノレ） _ 1 H—ピラゾールー 3—イスレ） メチル） 一4一フエ二ルー 3—プロ ピオニル一 1 (2H) 一イソキノリノン
58 m g、 55 %
^-NMR (CDCI3) δ ·· 0.66 (3Η， t, J=7.1 Hz) , 2.04 (2H, q, J=7.1 Hz)， 2.32 (3H, s)， 2.34-2.48 (4H, m)， 3.53-3.80 (4H, m), 3.84 (3H， s)， 5.28 (2H， s), 6.38 (1H, s)， 7.21-7.30 (3H， m), 7.41-7.51 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.3 Hz) . 実施例 1 13
6—クロロー 2— ( (1一メチル一5— ( (4— （2—ピリジニル） ー 1ーピぺ ラジュル） カルボニル） 一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） メチル） 一 4一フエ二 ルー 3—プロピオ二ルー 1 (2H) 一イソキノリノン
67 m g、 56 %
一 NMR (CDC13) δ： 0.67 (3Η, t, J=7.1 Hz)， 2.06 (2H， q, J=7.1 Hz)， 3.52-3.93 (8H， m)， 3.87 (3H, s), 5.29 (2H, s), 6.43 (1H, s), 6.63-6; 72 (2H, m)， 7.21-7.31 (3H, m), 7.43-7.56 (5H, m)， 8.18-8.23 (1H, m)， 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz) . 実施例 1 14
6—クロロー 2— ( (5— ( (4ーヒ ドロキシー 1一ピペリジニル） カルボニル） 一 1ーメチノレ一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） メチル） 一4一フエニル一 3—プ 口ピオニル一 1 (2H) —イソキノリノン
62 m g、 59 %
!H-NMR (CDCI3) δ： 0.66 (3Η, t, J=7.1 Ηζ)， 1.45—1.72 (2H， m), 1.84—1.99 (2H, m)， 2.04 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.30-3.45 (2H， m), 3.83 (3H， s), 3.95-4.11 (2H, m), 5.29 (2H, s)， 6.38 (1H, s), 7.21-7.30 (3H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz) .
実施例 1 1 5
6—クロロー 2— ( (5 - ( ( 3—ヒ ドロキシー 1―ピぺリジニル) カノレポ二ノレ） 一 1一メチル一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） メチル） 一 4一フエ二ルー 3—プ 口ピオニル一 1 (2 H) —イソキノリノン
45 m g、 42 %
一 MR (CDCI3) δ： 0.66 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.64—1.81 (2H, m)， 1.81-1.96 (2H, m), 2.05 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.53 (3H， s)， 3.77-3.91 (5H, m), 5.29 (2H, s), 6.40 (1H, s)， 7.22-7.29 (3H， m)， 7.42-7.52 (4H, m) , 8.44 (1H， d， J=8.5 Hz) . 実施例 1 16
3 - ( (6—クロ口一 1—ォキソ一 4一フエ二ルー 3一プロピオ二ルー 2 ( 1 H) —イソキノリニル） メチル） 一 N— （2—七 ドロキシェチル） 一 1—メチルー 1 H—ピラゾールー 5—力ルポキサミ ド
6 1 m g、 62%
—顧 R (CDCI3) δ： 0.68 (3Η, t， J=7.1 Hz) , 2.09 (2H, q, J=7.0 Hz)， 3.46-3.57 (2H, m)， 3.70-3.82 (2H, m), 4.05 (3H, s)， 5.21 (2H， s), 6.57 (1H， t, J=5.6 Hz), 6.65 (1H， s), 7.22-7.31 (3H, m), 7.42—7.51 (4H, m), 8.42 (IH, d, J=8.7 Hz) .
実施例 1 17
3— [ (6 _クロロー 1—ォキソ一 4—フエ二ルー 3—プロピオ二ルイソキノリ ン一 2 (1H) —ィル） メチル] 一 N— （2—ヒ ドロキシプロピル） 一 1ーメチ ルー 1 H—ピラゾールー 5—カノレポキサミ ド
64 m g、 63 %
JH- MR (CDC13) δ： 0.68 (3Η， t， J=7.1 Hz), 1.21 (3H, d， J=6.4 Hz) , 2.08 (2H, q, J=7. l Hz)， 2.37 (1H， d, J=4.3 Hz) , 3.10-3.21 (IH, m), 3.51—3.63 (1H， m), 3.92-4.02 (1H， m)， 4.04 (3H, s), 5.22 (2H, s)， 6.50-6.58 (IH, m), 6.64 (IH, s), 7.22-7.31 (3H， m), 7.42—7.52 (4H, m), 8.43 (1H， d， J=8.9 Hz) .
実施例 1 18
3— [ (6 _クロ口一 1—ォキソ一4—フエ二ルー 3—プロピオ二ルイソキノリ ン一 2 ( 1 H) 一ィル） メチル] — N— (2—シァノエチル） 一 1—メチノレ一 1 H—ピラゾール一 5—カルボキサミ ド
1 7 m g、 1 7%
MR (CDC13) δ： 0.71 (3Η, t, J=7.1 Hz), 2.11 (2H， q, J=7.1 Hz), 2.69 (2H, t, J=6.3 Hz) , 3.63 (2H， dt， 6.3 Hz) , 4.06 (3H， s)， 5.23 (2H， s)， 6.44 (1H， t， J=6.3 Hz), 6.69 (IH, s)， 7.23-7.31 (3H, m), 7.43-7.52 (4H， m), 8.44 (IH, d, J=8.5 Hz).
実施例 1 1 9
6—クロロー 2— { [1一メチル一5— (ピペリジン一 1—ィルカルポニル） 一 1 H—ピラゾールー 3—ィル] メチル } —4一フエ-ル一 3—プロピオ-ルイソ キノリンー 1 (2H) —オン
23 m g、 22 %
^-NMR (CDC13) δ： 0.65 (3H， t, J=7.0 Hz)， 1.54—1.70 (6 H， m), 2.02 (2H, q, J=7.0 Hz) , 3.43-3.56 (2H， m)， 3.58—3.71 (2H， m)， 3.82 (3H, s)， 5.29 (2H， s)， 6.36 (IH, s), 7.21-7.29 (3H, m)， 7.41-7.51 (4H, m), 8.45 (IH, d, J=8.7 Hz) . 実施例 1 20 6—クロ口一 2— { [1ーメチルー 5— (モルホリン一 4ーィルカルポ-ル） 一 1 H—ピラゾーノレ一 3—ィノレ] メチノレ） 一 4—フエ二 7レ一 3—プロピオ二ノレイソ キノリン一 1 (2H) —オン
68 m g、 65 %
JH-NMR (CDC13) δ： 0.67 (3Η, t, J=7.1 Hz) , 2.06 (2H, q, J=7.1 Hz) , 3.69 (8H， s)， 3.86 (3H, s)， 5.27 (2H， s)， 6.40 (1H, s), 7.21-7.30 (3H, m), 7,42-7.51 (4H， m)， 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例 12 1
6—クロロー 2— { [1—メチノレー 5— （ピロリジン一 1ーィノレカノレポ二ノレ） ― 1 H—ピラゾーノレ一 3—ィル] メチル } —4一フエ二ルー 3—プロピオ二ノレイソ キノリン一 1 (2H) —オン
64 m g、 64 %
¾-NMR (CDCI3) δ： 0.67 (3Η， t， J=7.1 Hz), 1.89—1.98 (4H， m), 2.04 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.53-3.65 (4H， m), 3.95 (3H, s), 5.29 (2H, s)， 6.54 (1H, s)， 7.21-7.30 (3H， m)， 7.41-7.51 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz) .
実施例 1 22
3 - [ (6—クロ口一 1一ォキソ一 4—フエ二ルー 3 _プロピオニノレイソキノリ ン一 2 (1 H) —ィル） メチル] — N— (2—ヒドロキシ一 1, 1—ジメチルェ チル） 一 1一メチル一 1 H—ピラゾール一 5—力ルポキサミ ド
86 m g、 83 %
^-NMR (CDC13) δ： 0.70 (3Η, t, J=7.0 Hz), 1.36 (6H， s)， 2.11 (2H， q, J=7.0 Hz), 3.64 (2H， d， J=6.2 Hz), 3.97 (1H， t， J=6.2 Hz) , A.02 (3H， s), 5.23 (2H, s)， 6.02 (1H， s)， 6.59 (1H， s)， 7.23-7.30 (3H, m)， 7.43-7.52 (4H, m)， 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz) .
実施例 1 23
3— [ (6—クロロー 1—ォキソ一 4一フエニノレー 3—プロピオニノレイソキノリ ン一 2 ( 1 H) 一ィル） メチル] 一 1—メチルー N— （2—ピリジン一 3—^ fル ェチル） 一 1 H—ピラゾールー 5—カルボキサミ ド
60 m g、 55 % JH-NMR (CDC13) δ： 0.70 (3H, t， J=7.1 Hz), 2.12 (2H， q, J=7.1 Hz), 2.89 (2H, t， J=7.2 Hz) , 3.56-3.68 (2H, m), 4.04 (3H, s)， 5.21 (2H, s), 6.12 (1H， s), 6.55 (1H, s)， 7.21-7.30 (4H, m), 7.43-7.56 (5H, m), 8.39—8.49 (3H， m). 実施例 1 24 ■
3— [ (6—クロ口一 1—ォキソ一 4—フエ-ルー 3—プロピオニノレイソキノリ ンー 2 ( 1 H) —ィル） メチル] 一 1ーメチルー N— [2— (メチルスルホニノレ) ェチル] 一 1 H—ピラゾールー 5—カルボキサミ ド
55 m g、 49%
】H— NMR (CDC13) δ : 0.68 (3H， t， J=7.1 Hz) , 2.08 (2H, q, J=7.1 Hz) , 2.98 (3H, s)， 3.27-3.33 (2H, m)， 3.89 (2H, q, J=6.0 Hz), 4.05 (3H, s)， 5.23 (2H, s), 6.65 (1H, s)， 6.82 (1H， t, J=5.7 Hz), 7.21-7.33 (3H, m), 7.44-7.51 (4H, m), 8.43 (1H， d, J=8.5 Hz) .
実施例 1 25
3— [(6—クロ口一 1—ォキソ一 4—フエ-ノレ一 3—プロピオ-ルイソキノリン -2 (1 H) —ィル） メチル] 一 1ーェチルー 1 H—ピラゾールー 5—カルボン 酸 s e c—プチル
実施例 69と同様の反応で最終工程の溶媒として s e c—プタノールと トルェ ンの混合溶媒を用いることで表題化合物 （ 1. 54 g， 34%) を得た。
—麗 R (CDC13) δ： 0.72 (3H， t， J=7.0 Hz) , 0.93 (3H, t, J=7.4 Hz) , 1.31 (3H， d, J=6.2 Hz) , 1.58-1.73 (2H， m), 2.10 (2H， q, J=7.0 Hz) , 5.01-5.14 (1H， m)， 5.21 (2H, s), 6.84 (1H， s)， 7.23—7.31 (3H， m)， 7.44-7.54 (4H， m)， 8.46 (1H, d， J=8.7 Hz) .
実施例 1 26
3— [(6—クロ口一 1一ォキソ一 4一フエニル一 3—プロピオ二ルイソキノリン -2 ( 1 H) 一ィル） メチル] — 1一ェチル一 1 H—ピラゾールー 5—カノレポン 酸 s e c—プチル
実施例 1 25で得た 3—[( 6—クロロー 1—ォキソ一 4一フエ二ルー 3—プロ ピオニルイソキノリン一 2 ( 1 H) 一ィル） メチル] 一 1—ェチルー 1 H—ピラ ゾールー 5—カルボン酸 s e c一ブチルとョゥ化工タンから実施例 23と同様の 方法で表題化合物 （ 443 m g， 72%) を得た。
JH-NMR (CDC13) δ： 0.66 (3H， t， J=7.1 Hz) , 0.93 (3H， t， J=7.4 Hz) , 1.28 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.34 (3H， t, J=7.2 Hz) , 1.52-1.79 (2H， m)， 2.03 (2H， q, J=7.1 Hz), 4.48 (2H, q, J=7.2 Hz) , 4.94-5.05 (1H, m)， 5.22-5:36 (2H， m), 6.87 (1H, s), 7.19—7.34 (3H, m), 7.41-7.51 (4H， m), 8.48 (1H, d, J=8.7 Hz) .
実施例 1 27
3— [(6—クロ口一 1—ォキソ一 4一フエ二ルー 3—プロピオニルイソキノリン 一 2 ( 1 H) 一ィル） メチル] 一 1—ェチルー 1 H—ピラゾール一 5—カルポン 酸
実施例 1 26で得た 3—[(6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエ二ルー 3—プロ ピオニルイソキノリン一 2 (1H) —ィル） メチル] — 1—ェチル一 1H—ビラ ゾールー 5—力ルボン酸 s e c一プチルから実施例 71と同様の方法で表題化合 物 （ 252 m g， 70%) を得た。
NMR (CDC13) δ： 0.69 (3Η, t， J=7.1 Hz) , 1.35 (3H， t， J=7.2 Hz) , 2.10 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.50 (2H, q, J=7.2 Hz) , 5.31 (2H， s)， 7.07 (1H， s), 7.21-7.33 (3H， m) , 7.43-7.54 (4H, m)， 8.55 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例 1 28から実施例 1 30は、実施例 1 27で得た 3— [(6—クロロー 1 —ォキソー 4—フエ-ル一 3—プロピオニルイソキノリン一 2 (1 H) —ィル） メチル] 一 1ーェチル一 1 H—ピラゾールー 5—カルボン酸と対応する各種アミ ンから実施例 64と同様の方法で表題化合物を得た。
実施例 1 28
3— [ (6—クロ口一 1一ォキソ一4一フエニル一 3—プロピオ二ルイソキノリ ン一 2 ( 1 H) —ィル） メチル] — 1一ェチル一 1 H—ピラゾール一 5—力ノレボ キサミ ド
34mg、 49%
一 NMR (CDC13) δ： 0.69 (3Η, t， J=7.1 Hz), 1.35 (3H， t， J=7.2Hz)， 2.10 (2H， q， J=7. l Hz)， 4.49 (2H， q, J=7.2 Hz) , 5.26 (2H, s), 5.41 (1H， s), 5.86 (1H， s), 6.67 (1H, s)， 7.23-7.30 (3H, m), 7.39—7.56 (4H， m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz). 実施例 1 29
3— [ (6—クロロー 1—ォキソ一 4一フエニル一 3—プロピオ-ルイソキノリ ン一 2 ( 1 H) —ィル） メチル] 一 1ーェチルー N—メチル一 1 H—ピラゾール —5—カルボキサミ ド ·
45 m g、 63 %
!H-NMR (CDC13) δ： 0.68 (3Η, t, J=7.1 Hz) , 1.35 (3H, t, J=7.2 Hz) , 2.07 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.91 (3H， d， 】=5.1 Hz), 4.48 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.25 (2H, s), 5.96-6.09 (1H, m)， 6.58 (1H， s), 7.22-7.30 (3H, m)， 7.42-7.52 (4H， m), 8.44 (1H, d， J=8.7 Hz) .
実施例 1 30
3— [ (6—クロ口一 1一ォキソ _4一フエ二ルー 3—プロピオ二ルイソキノリ ンー 2 ( 1 H) —ィル） メチル] — 1—ェチル一 N, N—ジメチルー 1H—ビラ ゾーノレ一 5一カノレポキサミ ド
34 m g、 47%
— NMR (CDC13) δ： 0.65 (3H， t, J=7.1 Hz) , 1.34 (3H, t, J=7.2 Hz) , 2.03 (2H， q, J=7.1 Hz), 3.02-3.11 (6H, m)， 4.17 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.31 (2H, s), 6.41 (1H, s)， 7.17-7.32 (3H， m), 7.41-7.52 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz) . 実施例 13 1
3— [(6—クロロー 1一ォキソ一4一フエエル一 3—プロピオニルイソキノリン -2 (1H) 一ィル） メチル] — 1一イソプロピル一 1 H—ピラゾールー 5—力 ルボン酸ェチル
実施例 69で得た 3— [(6—クロ口一 1ーォキソ一 4—フエ二ルー 3—プロピ ォニルイソキノリン一 2 (1 H) 一ィル） メチル] — 1—ェチルー 1 H—ピラゾ 一ルー 5—カルボン酸ェチルと 2 _ヨウ化プロパンから実施例 23と同様の方法 で表題化合物 （276mg， 56%) を得た。
— NMR (CDC13) δ： 0.68 (3H， t, J=7.1 Hz), 1.30—1.40 (9H， m)， 2.12 (2H, q， J=7.1 Hz) , 4.28 (2H， q, J=7.0Hz)， 5.27 (2H, s)， 5.35—5.50 (1H, m)， 6.92 (1H, s), 7.20-7.29 (3H, m), 7.41-7.50 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=8.5 Hz) .
実施例 1 32 3— [(6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエ二ルー 3一プロピオ二ルイソキノリン —2 (1 H) 一ィル） メチル] 一 1—イソプロピル一 1 H—ピラゾールー 5—力 ルボン酸
実施例 126で得た 3—[( 6—クロロー 1—ォキソ一4一フエ-ルー 3—プロ ピオニルイソキノリン一 2 ( 1 H) 一ィル） メチル] — 1—ェチルー 1H—ビラ ゾ一ルー 5一力ルボン酸 s e c一ブチルから実施例 71と同様の方法で表題化合 物 （130mg, 70%) を得た。
一 NMR (CDC13) δ： 0.73 (3H， t， J=7.0 Hz), 1.39 (6H, d， J=6.6 Hz) , 2.20 (2H, q, J=7.0 Hz) , 5.30 (2H, s)， 5.40-5.54 (IH, m)， 7.14 (IH, s)， 7.23-7.30 (3H, m), 7.41-7.59 (4H, m), 8.58 (IH, d, J=8.7 Hz) .
実施例 133と実施例 134は、実施例 132で得た 3— [(6—クロロー 1一 ォキソ一4一フエ二ルー 3—プロピオニルイソキノリン一 2 (1 H) 一ィル） メ チル] 一 1一イソプロピル一 1H—ピラゾールー 5—カルボン酸と対応する各種 ァミンから実施例 64と同様の方法で表題化合物を得た。
実施例 133
3— [ (6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエ二ノレ一 3—プロピオニノレイソキノリ ンー 2 ( 1 H) 一ィル） メチル] 一 1一イソプロピル一 1 H—ピラゾールー 5— カルボキサミ ド
19 m g、 40%
^-NMR (CDC13) δ： 0.72 (3Η， t, J=7.1 Hz), 1.37 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.18 (2H, q, J=7.1 Hz) , 5.25 (2H, s)， 5.46 (2H, m), 5.90 (IH, s)， 6.70 (IH, s)， 7.21-7.30 (3H， m)， 7.42-7.53 (4H, m)， 8.45 (H， d, J=8.7 Hz) .
実施例 134
3 - [ (6—クロロー 1—ォキソ一 4一フエ-ノレ一 3—プロピオ-ルイソキノリ ンー 2 (1H) —ィル） メチル] — 1—イソプロピル一N—メチルー 1 H—ビラ ゾ一 レー 5一力ルポキサミ ド
16 m g、 33%
!H-NMR (CDCI3) δ： 0.71 (3Η, t， J=7.1 Hz) , 1.37 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.17 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.90 (3H， d, J=5.1 Hz), 5.24 (2H, s), 5.34-5. 8 (1H， m), 6.03-6.16 (1H, m)， 6.62 (1H， s)， 7.20—7.30 (3H, m), 7.38-7.55 (4H， m)， 8.43 (1H， d, J=8.5 Hz) .
実施例 135
1— ( 2— { [ t e r t—プチル（ジメチル） シリル]ォキシ }ェチル） - 3 - [(6 一クロロー 1一ォキソ一4—フエ二ルー 3—プロピオニルイソキノリン一 2 ( 1 H) —ィル） メチル] — 1 H—ピラゾール一 5 _カルボン酸ェチル
実施例 69で得た 3—[(6—クロ口一 1一ォキソ一4一フエ二ルー 3—プロピ ォニルイソキノリン一 2 ( 1 H) 一ィル） メチル] 一 1ーェチルー 1 H—ピラゾ 一ルー 5—カルボン酸ェチルと 2— {[t e r t—プチル （ジメチル） シリル] ォ キシ }エタノールから実施例 93と同様の方法で表題化合物（278 m g , 27 %) を得た。
一 NMR (CDC1S) δ：—0.12 (6Η, s)， 0.65 (3H, t, J=7.1 Hz〉， 0.76 (9H， s)， 1.32 (3H， t, J=7.2 Hz)， 2.07 (2H, q, J=7.1 Hz)， 3.83 (2H, t， J=6.0 Hz) , 4.26 (2H, q, J=7.2 Hz) , 4.57 (2H， t， J=6.0 Hz), 5.25 (2H, s)， 6.87 (1H, s)， 7.20-7.30 (3H， m), 7.41-7.49 (4H, m), 8.45 (1H, d， J=8.5 Hz).
実施例 136
3— [(6—クロ口一 1一ォキソ一4一フエ二ルー 3—プロピオ二ルイソキノリン —2 (1 H) —ィル） メチル] — 1一 （2—ヒドロキシェチル） 一 1H—ピラゾ ール一 5—力ルボン酸
実施例 135で得た 1一 （2— {[ t e r t一プチル （ジメチル） シリル] ォキ シ}ェチル） 一3— [(6—クロロー 1一ォキソ一4一フエ-ルー 3—プロピオ二 ルイソキノリン一 2 ( 1 H) —ィル） メチル] 一 1 H—ビラゾ一ルー 5—カルボ ン酸ェチルから実施例 71と同様の方法で表題化合物 （ 1 15 m g， 57%) を 得た。
¾一 NMR (DMSO- d6) 6： 0.50 (3H, t, J=7.0 Hz) , 2.02 (2Η， q， J=7.0 Hz) , 3.61 (2H， t, J=6.0 Hz)， 4.45 (2H， t, J=6.0 Hz) , 5.13 (2H， s)， 6.59 (1H， s), 7.09 (1H, d, J=2.1 Hz) , 7.28-7.35 (2H, m)， 7.46-7.57 (3H, m), 7.68 (1H， dd, J=8.7， 2.1 Hz), 8.38 (1H, d， J=8.7 Hz).
実施例 137 6—クロロー 2— [(5—二トロ一 1 H—ピラゾーレー 3—ィル） メチノレ] 一 4— フエュル一 3—プロピオニルイソキノリン一 1 (2H) —オン
参考例 49で得た 1一 {[( 5—二トロー 1 H—ピラゾ^"ルー 3一ィル） メチル] アミノ } ブタンー 2—オールから実施例 69と同様の方法で表題化合物 （854 m g , 50%) を得た。
¾一 NMR (CDC13) δ ·· 0.82 (3H， t， 7.2 Hz), 2.20 (2H, q， J=7.2 Hz) , 5.05 (2H， s), 6.98 (1H, s), 7.25-7.32 (3H, m), 7.48-7.61 (4H, m)， 8.46 (1H, d， J=8.3 Hz), 11.74 (1H, s).
実施例 1 38
6—クロロー 2— [( 1ーメチル一 5一二トロ一 1 H—ピラゾーノレ一 3一ィル） メ チル] 一 4一フエ二ルー 3—プロピオ-ルイソキノリン一 1 (2H) —オン 実施例 137で得た 6 _クロロー 2— [(5—二トロ一 1H—ピラゾールー 3— ィル） メチル] —4一フエ二ルー 3—プロピオニルイソキノリン一 1 (2H) — オンとヨウ化メタンから実施例 23と同様の方法で表題化合物 （203mg， 2 6%) を得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 0.71 (3H， t， J=7.1 Hz), 2.15 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.15 (3H， s)， 5.19 (2H, s)， 7.15 (1H, s)， 7.24-7.31 (3H， m), 7.40—7.62 (4H， m), 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例 1 39
3— [(6—クロ口一 1一ォキソ一 4一フエニル一 3—プロピオニルイソキノリン —2 (1 H) —ィル） メチル] — N—メ トキシ一 N， 1—ジメチル一 1H—ピラ ゾ一 レー 5一力ノレボキサミ ド
実施例 73で得た 3— ((6—クロロー 1一ォキソ一4一フエ二ルー 3—プロピ ォニル一2 ( 1 H) 一イソキノリニル） メチル） 一 1一メチル一 1 H—ピラゾー ルー 5—力ルボン酸と N， O—ジメチルヒ ドロキシルァミン塩酸塩から実施例 6 4と同様の方法で表題化合物 （ 719 m g , 84%) を得た。
一 MR (CDC13) δ： 0.65 (3H， t, J=7.1 Hz), 2.02 (3H， q, J=7.1 Hz), 3.31 (3H， s)， 3.65 (3H, s), 3.99 (3H, s), 5.31 (2H, s), 6.79 (1H， s), 7,21—7.31 (3H, m)， 7.47 (4H, m)， 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz) . 実施例 140
2— [(5—ァセチルー 1—メチルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル） メチル] 一 6 一クロ口一 4—フエ二ルー 3—プロピオニルイソキノリン一 1 (2H) 〜オン 実施例 140で得た 3— [(6—クロロー 1—ォキソー 4'一フエ二ルー 3—プロ ピオニルイソキノリン一 2 ( 1 H) 一ィル） メチル] 一 N—メ トキシー N, 1— ジメチルー 1 H—ピラゾール一 5—カルボキサミ ド （641mg) の THF (1 Oml) 溶液にアルゴン雰囲気下、 0°Cにおいてメチルマグネシウムクロリ ド T HF溶液 （1M) (1. 56m l) を添加後、 その温度で 2時間撹拌した。 飽和塩 化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルと水で分配した。有機層を 1規定塩酸、 重曹水、 食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。 溶媒を減圧下留去 し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン//酢酸 ェチル = 4 / 1→ 1 Z 1 ) で精製し表題化合物 （ 406 m g , 70 %) を得た。 ¾一 NMR (CDC13) δ： 0.69 (3Η, t, J=7.1 Hz), 2.10 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.47 (3H， s)， 4.03 (3H， s)， 5.25 (2H, s)， 6.91 (1H, s)， 7.22-7.32 (3H, m)， 7.42-7.52 (4H， m)， 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz) .
実施例 141
酢酸 2— {3— [(6—クロ口一 1一ォキソ一 4—フエ二ノレ一 3—プロピオニノレイ ソキノリン一 2 (1 H) —ィル） メチル] 一 1—メチルー 1 H—ピラゾーレー 5 一イノレ} —2—ォキソェチノレ
実施例 139で得た 2—[( 5—ァセチルー 1ーメチル一 1H—ピラゾール一 3 —ィノレ） メチノレ] — 6—クロロー 4一フエ二 レー 3—プロピオ二ノレイソキノリン - 1 (2 H) —オン (36 Omg) のジクロロメタン （10m l) 溶液にトリエ チルァミン （0. 41m l ) とトリフルォロメタンスルホン酸 t e r t—プチノレ ジメチルシリルを 0 °Cにおいて添加後、 その温度で 4時間撹拌した。 重曹水を加 え、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を重曹水、 食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウ ムを加えて乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をジクロロメタン （2 Oml ) に溶解し、 四酢酸鉛 （488mg) と炭酸水素力リウム （292 m g ) のジクロロメタン （10m l) 溶液を室温にて加えた。 2時間攪拌後、 重曹水を 加えて更に 15時間攪拌し、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を食塩水で洗浄 後、 硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣を T HF (10m l ) と水 （1m l) に溶解し、 テトラプチルアンモニゥムフルオリ ド TH F溶液 （ 1 M) ( 1. 46m l ) を加えた。 室温で 3時間攪拌後、 飽和塩化 アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルと水で分配した。 '有機層を飽和塩化アン モユウム水溶液、 食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。 溶媒を減 圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサ ン 酢酸ェチル = 4 Z 1→ 1 1 ) で精製し表題化合物 （ 265 m g， 72%) を得た。
一顧 R (CDC13) δ： 0.70 (3Η, t, J=7.1 Hz), 2.12 (2H， q, 1=7.1 Hz), 2.20 (3H， s)， 4.05 (3H， s), 5.08 (2H， s), 5.25 (2H, s), 6.97 (1H, s)， 7.21-7.33 (3H，
1 4
m)， 7.43-7.55 (4H, m)， 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz) .
実施例 142
6—クロロー 2— [(5—グリコロイルー 1ーメチルー 1 H—ピラゾールー 3—ィ ル） メチル] 一 4一フエニル一 3—プロピオ二ルイソキノリン一 1 (2H) —ォ ン
実施例 141で得た酢酸 2— {3— [(6—クロ口一 1一ォキソ一4一フエニル 一 3—プロピオニルイソキノリン _ 2 ( 1 H) —ィル） メチル] 一 1—メチル一 1 H—ピラゾーノレ一 5—イノレ} —2—ォキソェチノレ ( 1 52 m g) のエタノーノレ (5m l ) 溶液に濃塩酸 （0. 5ml) を添加後、 2時間加熱還流した。 室温ま で徐冷し、 析出した結晶をろ取する事で表題化合物 （1 34mg, 96 %) を得 た。
!H-NMR (CDC13) S： 0.70 (3Η, t, J=7.1 Hz), 2.12 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.16 (1H， t, J=4.8 Hz)， 4.10 (3H， s), 4.65 (2H， d, J=4.8 Hz)， 5.24 (2H, s)， 6.92 (1H， s)， 7.21-7.34 (3H, m), 7.43-7.52 (4H， m)， 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz) .
実施例 143
1一 {2- [(t e r t—ブトキシカルポニル） ァミノ] ェチル } 一 3— [(6— クロ口一 1一ォキソ一 4一フエニル一 3—プロピオニルイソキノリン一 2 (1 H) 一ィル） メチル] 一 1 H—ピラゾールー 5—カルボン酸 s e c—ブチル
実施例 1 25で得た 3— [(6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエ二ルー 3—プロ ピオニルイソキノリン一 2 ( 1 H) fル） メチル] — 1ーェチルー 1H—ピラ ゾール一 5—力ルポン酸 s e c—プチルと （ 2—ヒドロキシェチル） 力ルパミン 酸 t e r t—プチルから実施例 93と同様の方法で表題化合物 （ 556 m g， 88 %) を得た。
一 NMR (CDC13) δ： 0.70 (3Η, t, J=7.1 Hz) , 0.92 (3H, t, J-7.5 Hz) , 1.28 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.36 (9H, s), 1.55—1.70 (2H， m)， 2.12 (2H， q, J=7.1 Hz), 3.44-3.57 (2H, m), 4.51-4.60 (2H， m), 4.90-5.05 (2H, m)， 5.18-5.32 (2H， m)， 6.91 (1H, s)， 7.21-7.31 (3H， m), 7.41-7.52 (4H, m)， 8.47 (1H, d, J=8.7 Hz) . 実施例 144
5— [(6—クロ口一 1—ォキソ一 4一フエ-ルー 3—プロピオニルイソキノリン - 2 ( 1 H) 一ィル） メチル] イソォキサゾール一 3—力ルボン酸イソプチル 参考例 45で得た 5— { [( 2—ヒドロキシプチル） ァミノ] メチル } イソォキ サゾールー 3—カルポン酸ェチルから実施例 69と同様の反応条件で最終工程の 溶媒としてイソプタノールと トルエンの混合溶媒を用いることで表題化合物 （9 8mg， 5%) を得た。
¾-NMR (CDC13) δ： 0.71 (3Η, t， J=7.1 Hz) , 0.98 (6H, d, J=6.8 Hz) , 2.03-2.18 (3H, m), 4.13 (2H, d, J=6.8 Hz) , 5.42 (2H, s)， 6.76 (1H, s)， 7.22-7.34 (3H， m) , 7.46-7.55 (4H, m)， 8.43 (1H， d, J=8.7 Hz).
実施例 145
N- ( t e r t一プチノレ） 一 3— [(6—クロ口一 1—ォキソー 4—フエ二ノレ一 3 一プロピオ二ルイソキノリンー 2 (1 H) —ィル) メチル] ― 1 H—ピラゾール 一 5一力ルポキサミ ド
実施例 71で得た 3—（（6—クロロー 1—ォキソー 4一フエ二ルー 3—プロピ ォニル一2 (1 H) —イソキノリニル） メチル） 一 1 H—ピラゾール一 5—カル ボン酸と t e r t—プチルァミンから実施例 64と同様の反応で表題化合物 （6
1 mg, 17%) を得た。
!H-NMR (CDCI3) δ ·· 0.75 (3H， t， J=7.1 Hz), 1.43 (9H， s), 2.13 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.17 (2H， s), 6.69 (2H， s)， 7.25 (3H, m), 7.43-7.54 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz) . 実施例 146
5— [(6—クロ口一 1一ォキソ一 4一フエュノレー 3一プロピオ二ノレイソキノリン - 2 (1 H) 一^ Γル） メチル] イソォキサゾ一ルー 3—力ルボン酸
実施例 144で得た 5— [(6—クロ口一 1—ォキソ一 4·—フエ二ルー 3—プロ ピオ二ルイソキノリン一 2 (1 H) —ィル） メチル] イソォキサゾールー 3—力 ルボン酸イソプチルから実施例 71と同様の方法で表題化合物 （88mg， 9 9%) を得た。
一 NMR (CDC13) δ： 0.72 (3Η, t， J=7.1 Hz), 2.14 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.42 (2H, s), 6.81 (1H， s)， 7.24-7.33 (3H, m), 7.46-7.56 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例 147
5— [(6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエ-ノレ一 3一プロピオ二ノレイソキノリン - 2 (1 H) 一ィル） メチル] 一 N—シクロプロピルイソォキサゾールー 3—力 ルポキサミ ド
実施例 146で得た 5— [(6—クロロー 1一ォキソー4一フエ-ルー 3—プロ ピオ二ルイソキノリン— 2 (1 H) 一ィル） メチル] ィソォキサゾール一 3—力 ルボン酸とシクロプロピルァミンから実施例 64と同様の反応で表題化合物 （ 3 5 m g， 42%) を得た。
^-NMR (CDC13) δ ： 0.55-0.65 (3Η, m), 0.68 (3H， t, J=7.2 Hz) , 0.78—0.91 (3H, m)， 2.05 (3H, q, J=7.2 Hz) , 2.77-2.89 (1H， m)， 5.40 (2H, s), 6.71 (1H, s)， 6.85 (1H, s〉， 7.21-7.34 (3H， m), 7.45-7.56 (4H， m)， 8.40-8.46 (1H, m). 実施例 148
1— t e r t一プチノレ一 3— [(6—クロ口一 1一ォキソ一 4—フエ二ノレ一 3—プ 口ピオニルイソキノリン一 2 ( 1 H) 一ィル） メチル] 一 1H—ピラゾール一5 —カルポン酸イソプチル
参考例 36で得た 1一 t e r t—プチルー 3— {[( 2—ヒ ドロキシプチル） ァ ミノ] メチル } 一 1 H—ピラゾール一 5—カルボン酸ェチルから実施例 144と 同様の反応で表題化合物 （1. 37 g, 15%) を得た。
一 NMR (CDC13) δ 0.66 (3Η, t, J=7.0 Hz), 0.97 (6H, d, J=6.8 Hz) , 1.61 (9H, s)， 1.96-2.08 (1H, m)， 2.14 (2H, q, J=7.0 Hz) , 4.00 (2H， d, J=6.8 Hz) , 5.24 (2H, s)， 6.98 (1H， s), 7.21-7.30 (3H, m), 7.41—7.51 (4H， m), 8.47 (1H, d， J=8.5 Hz) .
実施例 149 . ·
1 - t e r tーブチノレー 3— [(6—クロ口一 1一ォキソ一 4一フエニノレー 3ープ 口ピオュルイソキノリン一 2 (1H) 一ィル） メチル] — 1H—ピラゾール一 5 一力ノレボン酸ェチノレ
実施例 148の反応で、 副生成物として表題化合物 （ 1. 52 g , 1 7%) を 得た。
— MR (CDC13) δ： 0.66 (3H， t, J=7.1 Hz) , 1.34 (3H， t， J=7.2 Hz) , 1.61 (9H, s)， 2.13 (2H， q, J=7. l Hz)， 4.27 (2H, q, J=7.2 Hz)， 5.24 (2H, s)， 7.00 (1H, s)， 7.21-7.30 (3H, m)， 7.41-7.50 (4H， m)， 8.47 (1H， d, J=8.7 Hz) .
実施例 150
1 - t e r t—プチノレ一 3— [(6—クロ口一 1—ォキソ一 4一フエ二ノレ一 3—プ 口ピオニルイソキノリン一 2 (1 H) 一ィル） メチル] —1H—ピラゾールー 5 一力ノレボン酸
実施例 148で得た 1一 t e r t一プチルー 3— [( 6—クロ口一 1一ォキソ一 4一フエニル一 3—プロピオニルイソキノリン一 2 ( 1 H) 一ィル) メチル] 一 1H—ピラゾール一5—カルボン酸イソプチルから実施例 71と同様の方法で表 題化合物 （1. 03 g， 83%) を得た。
JH-NMR (CDC13) 6： 0.71 (3Η, t， J=7.1 Hz), 1.66 (9H, s)， 2.24 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.26 (2H， s)， 7.21-7.31 (3H， m), 7.42-7.53 (4H， m), 8.62 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例 151から実施例 153は、 実施例 150で得た 1一 t e r t—プチル 一 3—[( 6—クロ口一 1一ォキソ一 4—フエニル一 3—プロピオニルイソキノリ ンー 2 ( 1 H) 一^ fル） メチル] 一 1 H—ピラゾール一 5—力ルボン酸と対応す る各種ァミンから実施例 64と同様の方法で表題化合物を得た。
実施例 151
1 - t e r t一プチメレー 3— [ (6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエニノレー 3― プロピオニルイソキノリン一 2 ( 1 H) —ィル） メチル] 一 1H—ピラゾールー 5一カルボキサミ ド
14 Omg、 57.%
^-NMR (CDC13) δ 0.69 (3H， t， J=7.1 Hz), 1.61 (9H, s), 2.18 (2H， q, ]=7.1 Hz), 5.21 (2H, s)， 5.56 (1H， s)， 5.94 (1H, s), 6.67 (1H， s), 7.21-7.30 (3H, m), 7. 0-7.51 (4H, m), 8. 3 (1H, d, J=8.7 Hz) .
実施例 1 52
1 - t e r t一プチノレ一 3— [ (6—クロロー 1—ォキソ一 4—フエ二ノレ一 3一 プロピオニルイソキノリン一 2 ( 1 H) 一ィル） メチル] 一 N—シクロプロピル 一 1 H—ピラゾールー 5—カルポキサミ ド
192 m g、 72%
¾- MR (CDCI3) δ： 0.50 - 0.62 (2Η, m), 0.69 (3H， t， J=7.1 Hz), 0.79—0.91 (2H, m), 1.59 (9H, s), 2.16 (2H, q， J=7.1 Hz) , 2.73-2.82 (1H， m), 5.19 (2H, s)， 6.11 (1H, s), 6.52 (1H， s), 7.21-7.29 (3H, m), 7.41-7.51 (4H， m), 8.43 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例 1 53
N， 1ージー t e r t—プチ/レー 3 - [ (6—クロ口一 1一ォキソ _ 4—フエ二 ルー 3—プロピオ二ルイソキノリン一 2 ( 1 H) —ィル) メチル] - 1 H-ビラ ゾ一レー 5一力/レポキサミ ド
165m g、 60%
^-NMR (CDC13) δ ·· 0.69 (3H, t， J=7.0 Hz), 1.40 (9H， s)， 1.58 (9H， s)， 2.15 (211, q, J=7.0 Hz)， 5.22 (2H， s)， 5.80 (1H, s), 6.48 (1H， s)， 7.21-7.31 (3H， m), 7.41-7.51 (4H， m)， 8.45 (1H， d, J=8.5 Hz).
実施例 154
3— [(6—クロ口一 1—ォキソ一4—フエニル一 3—プロピオニルイソキノリン 一 2 (1 H) —ィル） メチル] — 1ーシクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 5— カルボン酸ィソブチル
参考例 41で得た 1ーシクロプロピル一 3— { [ ( 2—ヒ ドロキシプチル） ァミ ノ] メチル } _ 1 H—ピラゾールー 5—カルボン酸ェチルから実施例 148と同 様の反応で表題化合物 （ 3 2 6 m g， 5 7%) を得た。
¾- MR (CDC13) δ： 0.68 (3H， t, J=7.1 Hz), 0.92-1.02 (8H， m), 1.08—1.15 (2H, m)， 1.98-2.12 (3H， m), 4.04 (2H， d, J=6.6 Hz) , 4.19-4.28 (1H， m), 5.22 (2H, s)， 6.91 (1H， s)， 7.20-7.31 (3H, m)， 7.42-7.51 (4H, m)， 8.46 (IH, d, J=8.7 Hz).
実施例 1 5 5
3— [(6—クロ口一 1—ォキソー 4一フエニル一 3—プロピオニルイソキノリン 一 2 ( 1 H) —ィル） メチル] 一 1ーシクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 5— カルポン酸
実施例 1 5 4で得た 3—[(6—クロロー 1一ォキソ一 4—フエ二ルー 3—プロ ピオニルイソキノリン一 2 ( 1 H) —ィル） メチル] — 1—シクロプロピル一 1 H—ビラゾールー 5—カルボン酸ィソプチルから実施例 7 1と同様の方法で表題 化合物 （ 1 4 1 m g , 5 4%) を得た。 ― — NMR (CDC13) δ： 0.71 (3H， t, J=7.0 Hz)， 0.94—1.04 (2H， m)， 1.07—1.16 (2H, m)， 2.15 (2H， q, J=7.0 Hz) , 4.29 (IH, m), 5.24 (2H， s)， 7.10 (1H， s), 7.22-7· 30 (3H， m)， 7.43-7.53 (4H, m), 8.54 (IH, d, J=8.7 Hz).
実施例 1 5 6から実施例 1 5 8は実施例 1 5 5で得た 3— [(6—クロ口一 1— ォキソ一 4—フエニル一 3—プロピオュルイソキノリン一 2 ( 1 H) —ィノレ) メ チル] 一 1—シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 5—力ルボン酸と対応する各 種ァミンから実施例 6 4と同様の方法で表題化合物を得た。
実施例 1 5 6
3— [ (6—クロロー 1 _ォキソ一 4一フエ二ノレ一 3—プロピオニノレイソキノリ ン一 2 ( 1 H) —ィル） メチル] — 1ーシクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 5 一力ルポキサミ ド
2 6 m g、 3 9 %
^-NMR (CDC13) δ： 0.71 (3Η, t, J=7.1 Hz) , 0.89-1.02 (2H, m)， 1.11-1.15 (2H， m), 2.14 (3H, q, J=7.1 Hz), 4.31-4.41 (1H， m), 5.19 (2H, s)， 5.55 (1H， s)， 5.99 (1H， s)， 6.74 (IH, s)， 7.20-7.31 (3H， m), 7. 2-7.53 (4H, m), 8.42 (IH, d, J=8.7 Hz). 実施例 157
3— [ (6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエ-ルー 3—プロピオ二ルイソキノリ ン一 2 (1H) 一ィル） メチル] 一 N, 1—ジシクロプロピル一 1 H—ピラゾー ルー 5—カルボキサミ ド '
37 m g、 51 %
!H-NMR (CDC13) δ： 0.71 (3Η, t， J=7.0 Hz) , 0.87—0.96 (2H, m), 1.04—1.12 (2H, m)， 1.42 (9H， s)， 2.13 (2H， q, J=7.0 Hz) , 4.24-4.33 (1H, m)， 5.18 (2H, s), 5.81 (1H, s), 6.54 (1H， s)， 7.18-7.30 (3H, m), 7.42-7.55 (4H, m)， 8.44 (1H， d, J=8.7 Hz).
実施例 158
N— ( t e r t一プチノレ） 一 3— [ (6—クロロー 1一ォキソ一 4—フエ二ノレ一 3一プロピオニルイソキノリン一 2 ( 1 H) —ィル） メチル] 一 1ーシクロプロ ピル一 1 H—ピラゾールー 5一カルボキサミ ド
30 m g、 40%
NMR (CDCI3) δ： 0.71 (3Η, t， J=7.0 Hz) , 0.87-0.96 (2H， m), 1.04—1.12 (2H, m), 1.42 (9H， s), 2.13 (2H, q, J=7.0 Hz) , 4.24-4.33 (1H， m), 5.18 (2H, s), 5.81 (1H, s)， 6.54 (1H, s)， 7.18-7.30 (3H, m), 7.42—7.55 (4H, m), 8.44 (1H, d， J=8.7 Hz) .
実施例 159
1— (2— t e r t—プトキシー 2—ォキソェチル） 一 3— [(6—クロロ一 1— ォキソ一 4一フエ二ルー 3—プロピオ-ルイソキノリン一 2 (1 H) 一^ Tル） メ チル] 一 1 H—ビラゾール一 5一力ルボン酸 s e c一ブチル
実施例 125で得た 3— [(6—クロ口一 1—ォキソ一4一フエ二ルー 3—プロ ピオニルイソキノリン一 2 ( 1 H) 一ィル） メチル] 一 1ーェチルー 1H—ビラ ゾール一5—力ルボン酸 s e c一ブチルとブロモ酢酸 t e r t一プチルから実施 例 23と同様の方法で表題化合物 （ 954 m g， 53%) を得た。
¾— MR (CDC13) δ： 0.62 (3Η, t， J=7.0 Hz), 0.90 (3H， t, J=7.4 Hz) , 1.26 (3H， d， J=6.2 Hz), 1.41 (9H, s)， 1.50-1.76 (2H, m), 1.98 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.89-5.04 (1H， m), 5.08 (2H, s), 5.23-5.44 (2H, m), 6.93 (1H， s)， 7.19-7.34 (3H， m)， 7.39-7.58 (4H， m)， 8.48 (1H, d， J=8.5 Hz).
実施例 160
1一 （カルポキシメチノレ） 一 3— [(6—クロ口一 1一ォキソ一 4—フエ二ルー 3 一プロピオニルイソキノリン一 2 (1H) 一ィル） メチル] —1H—ピラゾール 一 5—力ルボン酸
実施例 159で得た 1— (2— t e r t—プトキシー2—ォキソェチル） 一 3 一 [(6—クロ口一 1—ォキソ一4—フエニル一 3—プロピオュルイソキノリンー
2 ( 1 H) —ィル） メチル] ― 1 H—ピラゾールー 5—カルボン酸 s e c—プチ ルから実施例 71と同様の方法で表題化合物 （765mg， 97%) を得た。 —匪 R (DMS0-d6) δ■· 0. 6 (3H， t, J=7.1 Hz), 1.98 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.10 (2H， s)， 5.16 (2H， s), 6.73 (1H， s)， 7.09 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.28—7.35 (3H， m), 7.46-7.56 (3H， m)， 7.67 (1H, dd, J=8.7， 1,9 Hz), 8.37 (1H， d, J=8.7 Hz) , 13.05 (1H, s)， 13.49 (1H, s).
実施例 161から実施例 163は実施例 160で得た 1― (力ルポキシメチル） 一 3— [(6—クロ口一 1一ォキソ一4一フエュルー 3—プロピオニルイソキノリ ンー 2 ( 1 H) —ィル） メチル] — 1 H—ピラゾール一 5—カルボン酸と対応す る各種ァミンから実施例 64と同様の方法で表題化合物を得た。
実施例 161
3— [ (6—クロ口一 1—ォキソ一 4—フエニル _ 3—プロピオニノレイソキノリ ンー 2 ( 1 H) 一ィル） メチル] — 1—シクロプロピル一 1 H—ピラゾール一 5 一力ルポキサミ ド
173 m g、 70%
¾-NMR (DMSO- d6) δ ·· 0.46 (3H, t， J=7.0 Hz), 1.96 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.03 (2H, s)， 5.15 (2H， s)， 6.82 (1H, s)， 7.04 (1H, s)， 7.10 (1H, d， J=l.9 Hz), 7.23-7.34 (2H, m), 7.34-7.44 (2H, m), 7.45—7.57 (3H, m)， 7.68 (1H, dd, J=8.7, 2.1 Hz), 7.90 (1H， s), 8.39 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例 162
3— [ (6—クロ口一 1一ォキソ一4一フエニル一 3—プロピオ二ルイソキノリ ン一 2 ( 1 H) —ィル） メチル] 一 N—シクロプロピル一 1一 [2— （シクロプ 口ピルァミノ） 一 2—ォキソェチル] 一 1 H—ピラゾールー 5—カルボキサミ ド 222 m g、 78%
^-NMR (DMS0-d6) δ ·· 0.31-0.38 (2H， m)， 0.44—0.51 (5H， m), 0.53—0.65 (4H, m)， 1.94 (2H， q, J=6.8 Hz) , 2.50-2.56 (1H， m)， 2.67-2.76 (IH, m)， 5.00 (2H, s)， 5.14 (2H, s), 6.79 (1H， s), 7.10 (IH, d, J=2.1 Hz), 7.24-7.33 (2H, m)， 7.48-7.56 (3H， m)， 7.68 (IH, dd, J=8.7, 2.1 Hz) , 8.08 (IH, d, J=4.1 Hz) , 8.39 (1H， d， J-8.7 Hz), 8.45 (IH, d, J=4.3 Hz).
実施例 163
N— ( t e r tーブチル） 一 1— [2— ( t e r t一プチルアミノ） 一 2—ォキ ソェチノレ] —3— [ (6—クロ口一 1—ォキソ一 4一フエニノレー 3—プロピオ二 ルイソキノリン一 2 ( 1 H) 一ィル） メチル] — 1 H—ピラゾールー 5—カルボ キサミ ド
190 m g、 63 %
— MR (DMS0 - d6) δ： 0.47 (3H， t， J=7.0 Hz) , 1.17 (9H， s)， 1.28 (9H, s)， 1.96 (2H， q, J=7.0 Hz) , 4.93 (2H, s)， 5.14 (2H， s), 6.79 (IH, s)， 7.09 (IH, d， J=2.1 Hz) , 7.24-7.31 (2H, m), 7.46-7.56 (3H, m)， 7.65 (1H， s)， 7.68 (1H， dd, J=8.7, 1.9 Hz), 7.87 (IH, s)， 8.40 (IH, d, J=8.7 Hz) .
実施例 164
6—クロ口一 2— {[ 1 - (3—メ トキシ一 3—メチルプチノレ） 一 5— (メチルス ルホニル） 一 1 H—ピラゾールー 3—ィル] メチル } —4一フエ二ルー 3—プロ ピオ二ルイソキノリン一 1 (2H) —オン
実施例 89で得た 6—クロ口一 2— （（5— （メチルスルホニル） 一 1 H—ビラ ゾール一3—ィノレ） メチノレ） 一 4一フエニノレー 3—プロピオ-ルイソキノリン一 1 (2H) —オンと対応するアルコールから実施例 93と同様の方法で表題化合 物 （1 1 1 mg， 65%) を得た。
¾-NMR (CDC13) δ： 0.67 (3Η, t, J=7.0 Hz) , 1.18 (6H, s)， 1.96—2.09 (4H, m), 3.17 (6H， s)， 4.37-4.47 (2H, m), 5.26 (2H, s), 6.89 (1H， s), 7.23-7.32 (3H， m), 7.45-7.52 (4H, m)， 8.45 (IH, d, J=8.5 Hz) .
実施例 165 6—クロ口一 2— {[ 1 - (3—ヒ ドロキシ一 3—メチルプチル） ー5— （メチル スルホ二ノレ） 一 1 H—ピラゾールー 3—ィノレ] メチル } —4一フエ二/レー 3—プ 口ピオ-ルイソキノリン一 1 (2H) —オン
実施例 89で得た 6—クロ口一 2— ((5— (メチルスルホニル） 一 1 H—ビラ ゾーノレ一 3—ィノレ） メチノレ） 一 4一フエニノレー 3 _プロピオュノレイソキノリ ン一 1 (2H) —オンと対応するアルコールから実施例 93と同様の方法で表題化合 物 （ 94 m g , 56%) を得た。
JH-NMR (CDC13) δ： 0.68 (3H， t， J=7.1 Hz), 1.24 (6H, s), 1.63 (1H, s), 1.97-2.09 (4H, m), 3.18 (3H, s)， 4. 8-4.57 (2H， m), 5.25 (2H， s)， 6.89 (1H， s), 7.20-7.36 (3H, m), 7. 3-7.54 (4H, m), 8.45 (1H, d， J=8.9 Hz).
実施例 166
6—クロロー 2— {[5 - (メチルスルホニル） 一 1— (3—ォキソプチル） - 1 H—ピラゾーノレ一 3—ィル] メチル } 一 4 _フエ二ノレ一 3—プロピオ-ノレイソキ ノリンー 1 (2H) —オン
実施例 89で得た 6—クロ口一 2— ((5— (メチルスルホ -ル） 一 1 H—ビラ ゾール一3 /レ） メチル） 一 4—フエ二ルー 3—プロピオ二ルイソキノリン一 1 (2H) 一オンと対応するアルコールから実施例 93と同様の方法で表題化合 物 （7mg, 4%) を得た。
JH-NMR (CDCI3) 6： 0.65 (3Η, t, J=7.2 Hz) , 1.97 (2H， q, J=7.2 Hz), 2.13 (3H, s), 3.11 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.28 (3H， s)， 4.56 (2H， t， J=6.4 Hz), 5.23 (2H, s)， 6.87 (1H, s)， 7.23-7.32 (3H， m), 7.37-7.74 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例 167
6—クロロー 2— {[5— (メチルスルフィニル）一 1 H—ピラゾールー 3—ィノレ] メチル } —4一フエ-ルー 3—プロピオ-ルイソキノリン一 1 (2H) —オン 実施例 88で得た 6—クロロー 2— ((5— (メチルチオ） 一 1 H—ピラゾール —3—ィル） メチル） 一 4一フエ二ルー 3—プロピオニルイソキノリン一 1 (2 H) 一オンから実施例 89と同様の方法で反応温度を一 78 °Cにする事で表題化 合物 （ 890 m g， 59%) を得た。 JH-NMR (CDCI3) 8 ·· 0.78 (3H， t， J=7.1 Hz) , 2.16 (2H, q, J=7.1 Hz) , 2.90 (3H, s)， 5.13 (2H, s)， 6.77 (1H, s)， 7.23—7.31 (3H, m), 7.46-7.55 (4H, m)， 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz), 11.68 (1H， s).
実施例 1 68 '
6—クロ口一 2— {[1— (2， 3—ジヒ ドロキシプロピル） 一 5— （メチルスル ホニル） 一 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィル] メチル } —4—フエ二ルー 3—プロピ ォニルイソキノリン一 1 (2 H) 一オン
実施例 88で得た 6—クロ口一 2— （（5— （メチルチオ) 一 1 H—ピラゾール —3—ィル） メチノレ） 一 4—フエ-ノレ一 3—プロピオ二ノレイソキノリン一 1 (2 H) —オン （400mg) のトルエン （30m l ) 溶液にォキシラン一 2—ィル メタノール（ 0. 08m l ) とトリプチルホスフイン （0 · 42m l ) を添加後、 1， 1— (ァゾジカルポニル） ジピペリジン （429mg) を加えた。 室温で 2 4時間攪拌し、 不溶物を濾取で取り除いた後に酢酸ェチルと水に分配した。 有機 層を 1規定塩酸、 重曹水、 食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサ ン Z酢酸ェチル = 7/3→3/7) で精製した。 得られた化合物を THF (10 m 1 ) に溶解し、 30 %過塩素酸水溶液 （10m l) を加え、 室温で 10時間攪 拌し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムを加え て乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n一へキサン Z酢酸ェチル = 3/2→0/1)で精製することで表題化合物（ 9 8 m g , 1 5%) を得た。
一 NMR (CDC13) δ： 0.69 (3Η, t， J=7.1 Hz), 2.08 (2H， q, J=7.1 Hz) , 3.23 (3H， s), 3.57-3.71 (2H， m)， 4.08-4.20 (1H, m)， 4.47-4.60 (2H， m)， 5.21 (2H, s), 6.71 (1H, s)， 7.24-7.32 (3H, m)， 7.43—7.53 (4H， m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz) . 実施例 1 69
6—クロ口一 2— {[ 1 - (2， 2—ジフルォロェチル） 一 5— （メチルスルフィ ニル） 一 1 H—ピラゾール一 3—ィル] メチル } — 4一フエニノレー 3—プロピオ -ルイソキノリン一 1 (2H) —オン
実施例 1 67で得た 6—クロ口— 2— {[5 - (メチルスルフィエル） 一 1 H— ピラゾール一 3—ィル] メチノレ } 一 4一フエ-ルー 3—プロピオニノレイソキノリ ン一 1 (2H) —オンと 2, 2—ジフルォロエタノールから実施例 93と同様の 方法で表題化合物 (1 3 Omg, 50%) を得た。
^- R (CDC13) δ： 0.67 (3Η, t, J=7.1 Hz)， 2.05 (2H, q,' J=7.1 Hz) , 2.97 (3H, s), 4.62-4.78 (2H, m)， 5.15-5.28 (1H, m), 5.28-5.39 (1H， m)， 6.10 (1H, tt， J=55.5, 4.2 Hz), 6.78 (1H, s)， 7.23-7.32 (3H, m), 7. 3-7.53 (4H, m)， 8.45 (2H, d, J=8.3 Hz) .
実施例 1 70
2— {[ 1 - (2—プロモェチノレ） 一 5— （メチルスノレフィニ 7レ） 一 1H—ピラゾ —ノレ一 3—ィノレ] メチ /レ} 一 6—クロ口一 4—フエ二ノレ一 3—プロピオニノレイソ キノリン _ 1 (2H) 一オン
実施例 167で得た 6—クロロー 2— {[5— (メチルスルフィニル） 一 1 H— ピラゾールー 3—ィル] メチル } 一 4一フエ-ルー 3—プロピオ二ルイソキノリ ンー 1 (2H) —オンと 2—プロモエタノールから実施例.93と同様の方法で表 題化合物 （406mg， 38%) を得た。
-腿 (CDC13) δ： 0.67 (3H， t, J=7.1 Hz), 2.05 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.00 (3H， s)， 3.66-3.79 (2H, m)， 4.62-4.70 (2H， m)， 5.15-5.27 (1H, m)， 5.31-5.44 (1H， m)， 6.76 (1H， s)， 7.22-7.32 (3H, m), 7.43-7.54 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例 1 71
6—クロ口一 2— {[5— (メチルチオ） ー 1一 （2, 2, 2—トリフルォロェチ ル） _ 1 H—ピラゾールー 3—ィル] メチル } 一 4—フエニル一 3—プロピオ二 ルイソキノリン一 1 (2H) —オン
実施例 88で得た 6—クロ口 _2— {[5 - (メチルチオ） 一 1 H—ピラゾール —3—ィル] メチル } 一 4一フエ-ルー 3—プロピオ二ルイソキノリン一 1 (2 H) —オンと 1, 1， 1—トリフルオロー 2— [(トリフルォロメチル） スルホ二 ル] ェタンから実施例 23と同様の方法で表題化合物 （5 78mg, 49%) を 得た。
^- MR (CDC13) δ■· 0.61 (3Η, t， J=7.2 Hz) , 2.02—2.07 (2H, m), 2.40 (3H， s), 4.68 (2H, q, J=8.4 Hz) , 5.27 (2H， s), 6.46 (1H， s), 7.24-7.28 (3H, m) , 7.44-7.49 (4H， m) , 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz) .
実施例 172
6—クロ口一 2— {[5— （メチルスルホニル） 一 1— (2, 2， 2—トリフルォ ロェチル） 一 1 H—ピラゾーノレ一 3—ィル] メチル } — 4—フエ-ノレ一 3—プロ ピオニルイソキノリン一 1 (2H) —オン
実施例 1 71で得た 6—クロロー 2— {[5— （メチルチオ） 一 1— ( 2， 2 , 2—トリフルォロェチル） 一 1 H—ピラゾールー 3—ィル] メチル } —4—フエ 二ルー 3—プロピオ二ルイソキノリン一 1 (2H) —オンから実施例 89と同様 の方法で表題化合物 (32 Omg, 84%) を得た。
一 NMR (CDC13) δ： 0.68 (3H， t, J=7.2 Hz) , 2.11 (2H, q, J=7.2 Hz) , 3.18 (3H， s), 5.10 (2H， q, J=8.4 Hz) , 5.26 (2H， s)， 7.11 (1H， s), 7.26—7.29 (3H, m), 7.46-7.52 (4H, m)， 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz) .
実施例 173
2 - {[1—ブチル一 5— (メチルスルホニル） 一 1 H—ピラゾール一 3—ィル] メチル } —6—クロ口一 4一フエ二ルー 3—プロピオニルイソキノリン一 1 (2 H) 一オン
実施例 93の化合物を合成する際の副生成物として表題化合物 （499mg， 2%) を得た。
JH-NMR (CDC13) δ： 0.67 (3Η, t, J=7.2 Hz) , 0.91 (3H, t, J=7.3 Hz) , 1.25-1.39 (2H, m), 1.75-1.86 (2H， m), 2.05 (2H, q, J=7.2 Hz) , 3.14 (3H, s)， 4.29-4.38 (2H, m)， 5.26 (2H, s)， 6.89 (1H, s)， 7.23-7.32 (3H， ra), 7.43-7.53 (4H， m), 8.45 (H, d, J=8.5).
実施例 174
[3— [(6—クロ口一 1一ォキソ一 4—フエ二ルー 3—プロピオニルイソキノリ ン一 2 (1 H) 一ィル） メチル] 一 5— （メチルチオ） 一 1H—ピラゾール一 1 一ィル] ァセトニトリル
実施例 88で得た 6—クロロー 2— {[5— (メチルチオ） 一 1 H—ピラゾール —3—ィル] メチル } —4—フエニル一 3—プロピオニルイソキノリン一 1 (2 H)—オンとプロモアセトニトリルから実施例 2 3と同様の方法で表題化合物（2 1 6 m g , 4 5 %) を得た。
一 NMR (CDC13) δ ： 0.66 (3Η, t， J=7.1 Hz), 2.08 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.43 (3H, s), 5.03 (2H， s)， 5.27 (2H， s), 6.48 (1H, s)， 7.23-7.33 (3H， m)， 7. 2-7.52 (4H， m)， 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz) .
実施例 1 7 5
[3— [(6—クロロー 1—ォキソー 4一フエ二ルー 3—プロピオュルイソキノリ ンー 2 ( 1 H) 一ィル） メチル] — 5— (メチノレスルホニノレ） 一 1 H—ピラゾー ルー 1一ィル] ァセトニトリル
実施例 1 7 4で得た [3— [(6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエ二ルー 3—プ 口ピオニルイソキノリン一 2 ( 1 H) 一ィル） メチル] 一 5— (メチルチオ) 一 1 H—ピラゾールー 1一ィル] ァセトニトリルから実施例 8 9と同様の方法で表 題化合物 （9 5m g, 5 2%) を得た。
— NMR (CDC13) δ ： 0.71 (3H， t， J=7.1 Hz), 2.13 (2H， q, J=7.1 Hz), 3.26 (3H, s), 5.24 (2H， s), 5.39 (2H, s)， 7.10 (1H， s)， 7.23-7.34 (3H, m), 7.45-7.54 (4H, m)， 8.44 (1H, d, J=8.9 Hz) .
実施例 1 7 6
3— [(6—クロロー 1—ォキソー 4一フエ二ルー 3—プロピオニルイソキノリン 一 2 ( 1 H) 一ィル） メチル] — 1— (2， 2—ジフルォロェチル） 一 1 H—ピ ラゾー/レー 5—ス/レホンアミ ド
実施例 1 6 9で得た 6—クロロー 2— {[ 1 - (2, 2—ジフルォロェチル） 一 5一 (メチルスルフィ二ノレ） 一 1 H—ピラゾーノレ一 3—ィル] メチル } 一 4ーフ ェ-ルー 3—プロピオ-ルイソキノリン一 1 (2 H) —オン （5 1 8 m g) の T HF ( 1 0 m l ) 懸濁溶液にトリフルォロ酢酸無水物 （0. 4 2m l ) を加えた 後に 6 0°Cで 2時間攪拌し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をァセトニトリル （5 m
I ) と水 （5 m 1 ) に溶解し、 N—クロロスクシンィミド （4 4 l m g) をカロえ、 室温にて一晚攪拌した。 THF (5 m l ) と 2 8 %アンモニア水 （1 0m l ) を 加え室温で 2時間攪拌した後に酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を、 1規定塩酸、 重曹水、 食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。 溶媒を減圧下留去 し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン Z酢酸 ェチル = 4/1→1/1) で精製し表題化合物 （ 96 m g , 18%) を得た。
NMR (CDC13) δ： 0.68 (3H， t， J=7.1 Hz), 2.11 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.74 (2H, td, J=13, 4， 4.3 Hz), 5.21 (2H, s)， 5.62 (2H, s)， 6.12' (1H, tt, J=55.5, 4.3 Hz), 6.95 (1H， s), 7.23-7.32 (3H, m)， 7.43-7.55 (4H, m)， 8.38 (2H， d， J=8.5 Hz).
実施例 177
[3— [(6—クロ口一 1—ォキソ一 4一フエニノレー 3—プロピオ二ルイソキノリ ンー 2 ( 1 H) —ィル） メチル] —5— (メチルスルフィニル） 一 1H—ピラゾ ール— 1一ィル] 酢酸ェチル
実施例 88で得た 6 クロ口一 2— {[5— (メチルチオ） 一 1 H—ピラゾール —3—ィル] メチル } 一 4—フエニル一 3—プロピオニルイソキノリン一 1 (2 H) —オン（4. 38 g) の DMF (50m l)溶液に水素化ナトリウム （60 %) (44 Omg) を添加後室温で 10分間攪拌した。 プロモ酢酸ェチル （1. 66 m l)を加えた後に 8時間攪拌し、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を、 1規定塩酸、 重曹水、 食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。 溶媒 を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へ キサン/酢酸ェチル = 9Zl→3/2)で精製し得た化合物をジクロロメタン（2 00m l) 溶液に溶解し 3—クロ口過安息香酸 （2. 92 g) を一 78°Cで添加 後、 一 78でで 2時間攪拌した。 10 %チォ硫酸ナトリゥム水溶液を加え、 室温 でしばらく攪拌した後にジクロロメタンで抽出した。 有機層を重曹水、 食塩水で 洗浄後、 硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィー (n—へキサン/酢酸ェチル =3/2→0 1) で精製し表題化合物 （2. 36 g, 44%) を得た。
^-NMR (CDC13) δ： 0.63 (3Η, t， J=7.0 Hz), 1.27 (3H, t， J=7.2 Hz), 1.98 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.96 (3H, s)， 4.20 (2H, q， J=7.2 Hz) , 4.97-5.44 (4H, m), 6.72 (1H, s), 7.23-7.31 (3H, m), 7.42—7.52 (4H， m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz) . 実施例 1 78
3— [(6—クロ口 _ 1—ォキソ一 4—フエ-ルー 3—プロピオニルイソキノリン - 2 (1 H) —ィル） メチル] ー1一 （2—ォキソプロピル） 一1H—ピラゾー ノレ一 5—力ノレボン酸 s e c—プチノレ
実施例 125で得た 3— [(6—クロ口一 1—ォキソ一 4—フエ二ルー 3—プロ ピオニルイソキノリン一 2 (1H) 一ィル） メチル] — 1'—ェチル一 1 H—ビラ ゾールー 5—力ルボン酸 s e c—プチルとクロロアセトンから実施例 23と同様 の方法で表題化合物 （ 357 m g , 47%) を得た。
JH-NMR (CDC13) δ： 0.60 (3Η, t, J=7.0 Hz) , 0.90 (3H, t， J=7.4 Hz) , 1.25 (3H, d， J-6.2 Hz), 1.54—1.69 (2H, m), 1.96 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.17 (3H, s)， 4.88-5.02 (1H, m), 5.23-5.36 (4H， m)， 6.93 (1H, s)， 7.22-7.30 (3H， m), 7.41-7.51 (4H， m), 8.48 (1H， d, J=8.7 Hz) .
実施例 1 79
3— [(6—クロロー 1—ォキソ一 4一フエニル一 3—プロピオニルイソキノリン - 2 (1 H) 一ィル） メチル] ー1一 （3—ヒ ドロキシ一 3—メチルプチル） 一 1 H—ピラゾールー 5—カルボン酸 s e c—プチル
実施例 125で得た 3 _[(6—クロロー 1一ォキソ一4一フエニル一 3—プロ ピオニルイソキノリン一 2 ( 1 H) —ィル） メチル] 一 1—ェチルー 1H—ピラ ゾールー 5—力ルポン酸 s e c-プチルと 3—メチルプタン一 1 , 3—ジオール から実施例 93と同様の方法で表題化合物 （ 716 m g , 69%) を得た。
¾一 NMR (CDC13) 6： 0.68 (3Η, t， J=7.1 Hz) , 0.92 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.22 (6H， s), 1.28 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.58-1.72 (3H, m), 1.89-1.96 (2H, m)， 2.05 (2H， q, J=7.1 Hz) , 4.54-4.64 (2H, m), 4.95-5.06 (1H， m), 5.20-5.33 (2H， m), 6.87 (1H， s)， 7.22-7.31 (3H， m), 7. 2-7.51 (4H， m), 8.47 (1H， d, J=8.5 Hz) . 実施例 180
3— [(6—クロ口一 1—ォキソ一 4一フエニノレー 3一プロピオニルイソキノリン -2 (1 H) —ィル） メチル] —1— (3·—ヒ ドロキシ一 3—メチルプチル） 一 1 H—ピラゾールー 5一力ルボン酸
実施例 179で得た 3— [(6—クロ口一 1—ォキソ一4—フエ-ルー 3—プロ ピオエルイソキノリン一 2 ( 1 H) 一ィル） メチル] —1— (3—ヒ ドロキシ一 3—メチルプチル） 一 1 H—ピラゾールー 5—カルボン酸 s e c一プチルから実 施例 71と同様の方法で表題化合物 （ 528 m g， 99%) を得た。
¾-NMR (CDC13) δ ·· 0.54 (3H， t, J=7.1 Hz) , 1.10 (6H， s)， 1.69—1.80 (2H, m), 2.03 (2H, q, J-7.1 Hz)， 4.38 (1H, s)， 4.42 - 453 (2H, m)， 5.14 (2H， s)， 6.69 (1H, s)， 7.10 (1H， s)， 7.27-7.36 (2H, m, J=6.0 Hz)， 7.44-7.74 (4H, m), 8.38 (1H, d， J=8.5 Hz) , 13.34 (1H， s).
実施例 18 1
3— [(6—クロ口一 1—ォキソー 4一フエ-ルー 3—プロピオニルイソキノリン —2 (1 H) 一ィル） メチル] — 1— (3—ヒ ドロキシー 3—メチルプチル） 一
1 H—ピラゾール一 5—カルボン酸メチル
実施例 70で得た 3— [(6—クロ口一 1—ォキソ一4—フエ二ルー 3—プロピ ォニルイソキノリン一 2 (1 H) 一ィル） メチル] 一 1 H—ピラゾールー 5—力 ルボン酸メチルと 3—メチルブタン一 1， 3—ジオールから実施例 93と同様の 方法で表題化合物 （4 1 Omg， 38%) を得た。
-丽 R (CDC13) 6 ： 0.67 (3H， t， J=7.1 Hz), 1.23 (6H， s), 1.84 (1H, s), 1.91-1.95 (2H, m), 2.04 (2H， q, J=7.1 Hz), 3.83 (3H, s)， 4.58—4.62 (2H, m)， 5.26 (2H， s)， 6.88 (1H, s) 7.23-7.29 (3H， m)， 7.44-7.49 (4H， m)， 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例 182
3— [(6—クロロー 1—ォキソ一 4一フエ二ノレ一 3—プロピオニノレイソキノリン 一 2 (1H) —ィル） メチル] — 1— (3—ヒ ドロキシ一 3—メチルプチル） 一 1 H—ピラゾ一ルー 5—力ルポキサミ ド
実施例 1 80で得た 3— [(6—クロ口一 1一ォキソ一4一フエ二ルー 3—プロ ピオ二ルイソキノリン一 2 (1 H) —ィル） メチル] — 1— (3—ヒ ドロキシー 3—メチルプチル) 一 1 H—ピラゾールー 5—力ルボン酸 （209mg) と 1一 ヒドロキシベンゾトリアゾール （67mg)、 アンモニア THF溶液 （2M) (2 m l ) の DMF (2m l ) 溶液に塩酸 1—ェチルー 3— (3—ジメチルアミノプ 口ピル）カルポジィミ ド（84mg)を 0 °Cで添加後、室温で 1 5時間攪拌した。 氷水 2m lを加え、 室温でしばらく攪拌した後に酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を重曹水、 食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。 溶媒を減圧下留 去し、 得られた残渣を酢酸ェチルとジイソプロピルエーテルの混液から再結晶し て表題化合物 （ 1 1 6 m g， 80%) を得た。
JH-NMR (CDC13) δ： 0.71 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.19 (6H, s)， 1.96 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.11 (2H, q, J=7.1 Hz) , 2.48 (1H， brs), 4.58 (2H, t， J=7.3 Hz) , 5.24 (2H， s), 5.69 (1H， brs), 6.15 (IH, brs), 6.73 (IH, s), 7.24-7.28 (3H, m)， 7.45-7.49 (4H， m)， 8.42 (1H， d， J=8.5 Hz) .
実施例 1 83
3— [(6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエ二ルー 3—プロピオニルイソキノリン —2 ( 1 H) 一ィル） メチル] — N—シクロプロピル一 1— (3—ヒ ドロキシー 3—メチルブチル） 一 1 H—ピラゾールー 5—カルボキサミ ド
実施例 1 80で得た 3— [(6—クロロー 1一ォキソ一4—フエュルー 3—プロ ピオニルイソキノリン一 2 (1H) —ィル） メチル] — 1— (3—ヒ ドロキシー 3一メチルプチル） 一 1 H—ピラゾール一 5—カルボン酸とシクロプロピルアミ ンから実施例 182と同様の方法で表題化合物 （ 1 33 m g , 85%) を得た。 JH-NMR (CDCI3) 6： 0.57-0.60 (2Η, m), 0.71 (3H, t， J=7.1 Hz), 0.82—0.87 (2H， m)， 1.19 (6H, s)， 1.97 (2H, t， J=7.1 Hz)， 2.09 (2H, q, J=7.1 Hz) , 2.49 (IH, brs), 2.76-2.83 (IH, m)， 4.57 (2H, t, J=7.0Hz)， 5.21 (2H, s), 6.21 (1H， s)， 6.56 (IH, s), 7.23-7.27 (3H， m), 7.45-7.50 (4H， m), 8.43 (1H， d, J=8.5 Hz). 実施例 1 84
3— [(3—プチリル一 6—クロロー 1—ォキソー 4一フエニルイソキノリン一 2 ( 1 H) 一ィル） メチル] 一 1 H—ピラゾールー 5—力ルボン酸メチル
参考例 47で得た 1一 ({[5- (メチルチオ） 一 1 H—ピラゾールー 3—ィル] メチル } ァミノ） ペンタン一 2—オールから実施例 70と同様の方法で表題化合 物 （5. 0 g, 37 %) を得た。
— NMR (CDC13) 6： 0.55 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.28 (2H， brs), 2.10 (2H, t， J=7.1 Hz), 3.89 (3H, s)， 5.20 (2H, brs), 6.85 (IH, s), 7.25-7.29 (3H, m), 7.48-7.51 (4H， m), 8.46 (IH, d, J=8.5 Hz) , 11.75 (1H， brs).
実施例 1 85
3— [(3—プチリル一 6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエニルイソキノリン一 2 (1 H) 一ィル） メチル] 一 1ーメチルー 1 H—ピラゾールー 5—力ルポン酸 実施例 71と同様の方法で表題化合物 （2. 1 g, 58%) を得た。
-腿 (CDC13) δ： 0.53 (3H， t, J=7.1 Hz), 1.22-1.31 (2H， m)， 2.13 (2H, t, J=7.1 Hz), 4.08 (3H, s)， 5.27 (2H, s), 7.06 (1H， s>， 7.24-7.29 (3H, m), 7.46-7.51 (4H, m), 8.53 (1H, d, J=8.5 Hz) .
実施例 186
3—[(3—ブチリルー 6—クロロー 1—ォキソー 4—フエニルイソキノリンー
2 (1 H) 一ィル） メチル] 一 1ーメチルー 1 H—ピラゾールー 5—カルポキサ ミ
実施例 185で得た 3— [(3—ブチリルー 6—クロ口一 1一ォキソ一 4一フエ ニルイソキノリン一 2 ( 1 H) —ィル） メチル] 一 1ーメチルー 1 H—ピラゾー ルー 5—力ルボン酸から実施例 182と同様の方法で表題化合物 （ 197 m g , 85 %) を得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 0.54 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.23—1.31 (2H， m), 2.13 (2H, t, J=7.1 Hz) , 4.07 (3H， s), 5.22 (2H， s)， 5.64 (1H， brs)， 6.10 (1H, brs), 6.74 (1H, s), 7.23-7.29 (3H, m), 7.45-7.50 (4H, m), 8.41 (1H, d, J=8.7 Hz) . 実施例 187
3—[(3—プチリル一 6—クロ口一 1—ォキソ一 4—フエニルイソキノリンー 2 ( 1 H) 一ィル） メチル] _N—シクロプロピル一 1ーメチルー 1 H—ピラゾー ノレ一 5—力ノレボキサミ ド
実施例 185で得た 3— [(3—プチリル一 6—クロ口一 1—ォキソ一 4一フエ 二ルイソキノリン一 2 ( 1 H) 一ィル） メチル] 一 1ーメチルー 1 H—ピラゾー ルー 5—カルボン酸とシクロプロピルァミンから実施例 182と同様の方法で表 題化合物 （450mg, 90%) を得た。
— NMR (CDC13) δ： 0.54 (3Η, t， J=7.1 Hz), 0.55-0.59 (2H， m), 1.22—1.33 (2H， m), 2.11 (2H， t, J=7.1 Hz), 2.75-2.81 (1H, m), 4.07 (3H, s), 5.20 (2H， s)，
6.24 (1H, s)， 6.60 (1H， s), 7.22—7.28 (3H， m), 7.44-7.49 (4H, m)， 8.40 (1H， d, J=8.5 Hz) .
実施例 188 3—[(3—ブチリルー 6—クロ口一 1—ォキソー 4一フエ二ルイソキノリン一 2 (1 H) 一ィル） メチル] ー 1一 （3—ヒドロキシ一 3—メチルブチル） 一 1H ―ピラゾールー 5一力ルボン酸メチル
実施例 1 84で得た 3— [(3—プチリル一 6—クロロー' 1一ォキソ一 4—フエ ニルイソキノリン一 2 (1 H) 一ィル） メチル] — 1 H—ピラゾールー 5—カル ボン酸メチルと 3—メチルブタン一 1 , 3—ジオールから実施例 93と同様の方 法で表題化合物 （ 450 m g， 41%) を得た。
¾-NMR (CDC13) δ： 0.51 (3Η, t， J=7.1 Hz), 1.18-1.27 (2H， m)， 1.23 (6H， s)， 1.85 (1H, s)， 1.92-1.96 (2H, m), 2.06 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.83 (3H, s)， 4.59-4.62 (2H， m), 5.24 (2H, s), 6.88 (1H， s), 7.22-7.29 (3H， m), 7.45-7.49 (4H, m)， 8.46 (1H， d, J=8.5 Hz).
実施例 1 89
3—[(3—プチリル一 6—クロロー 1—ォキソ一 4一フエニノレイソキノリンー 2 ( 1 H) 一ィル） メチル] — 1— (3—ヒ ドロキシ一 3—メチルプチル） 一 1H —ビラゾ一ルー 5—力 /レポン酸
実施例 1 88で得た 3 _ [( 3—プチリルー 6—クロロー 1—ォキソ一4—フエ ニルイソキノリン _ 2 ( 1 H) —ィル） メチル] —1— (3—ヒドロキシ一 3— メチルプチル） 一 1 H—ビラゾールー 5—力ルポン酸メチルから実施例 7.1と同 様の方法で表題化合物 （375mg, 96%) を得た。
¾-NMR (DMS0-d6) 6： 0.41 (3Η, t, J=7.3 Hz) , 1.02—1.13 (2H, m), 1.08 (6H, s)， 1.73-1.77 (2H， m), 2.05 (2H， t， J=7.3 Hz)， 4.40 (1H， brs)， 4.45-4.49 (2H, m)， 5.13 (2H, s)， 6.68 (1H, s)， 7.08 (1H， d， J=2.0 Hz) , 7.32-7.34 (2H， m), 7.50-7.56 (3H, m)， 7.68 (1H， dd, J=8.5, 2.0 Hz) , 8.38 (1H, d, J=8.5 Hz) , 13.41 (1H， brs).
実施例 1 90
3— [(3—プチリル一 6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエュルイソキノリン一 2 ( 1 H) 一ィル） メチル] 一 1一 （3—ヒ ドロキシー 3—メチルプチル） 一 1H 一ピラゾール一 5—カルボキサミ ド
実施例 1 89で得た 3— [(3—プチリル一 6—クロ口一 1一ォキソ一4一フエ ニルイソキノリン一 2 ( 1 H) 一ィル） メチル] — 1— (3—ヒドロキシ一 3— メチルプチル） 一 1 H—ビラゾールー 5—カルボン酸から実施例 182と同様の 方法で表題化合物 （1 16mg， 77%) を得た。
— NMR (CDC13) δ： 0.53 (3Η, t， J=7.5 Hz), 1.19 (6H， s)， 1.21—1.31 (2H, m), 1.97 (2H， t, J=7.5 Hz), 2.14 (2H, t, J=7.5 Hz) , 2.47 (IH, s)， 4.59 (2H， t, J=7.5 Hz), 5.22 (2H, s)， 5.67 (1H， brs), 6.14 (IH, brs), 6.73 (IH, s), 7.23 (IH, d， ]=2.0 Hz) , 7.26-7.29 (2H， m)， 7.46-7. 9 (4H, m)， 8.42 (IH, d， J=8.8 Hz).
実施例 1 9 1
3—[(3—プチリル一 6—クロロー 1—ォキソ一4一フエニルイソキノリン一 2 (1 H) —ィル） メチル] 一 N—シクロプロピル一 1一 （3—ヒドロキシ一 3— メチルプチル） 一 1 H—ビラゾールー 5—力ルポキサミ ド
実施例 1 89で得た 3— [(3—プチリル一 6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエ ニルイソキノリン一 2 (1 H) 一ィル） メチル] — 1— (3—ヒ ドロキシー 3— メチルプチル） 一 1 H—ピラゾールー 5—力ノレポン酸とシクロプロピルアミンか ら実施例 182と同様の方法で表題化合物 (1 16mg, 77 %) を得た。
MR (CDC13) δ： 0.53 (3Η, t， J=7.3 Hz) , 0.58 (2H， brs), 0.81-0.86 (2H， m), 1.20 (6H, s)， 1.23—1.29 (2H， m), 1.98 (2H， t， J=7.3 Hz), 2.14 (2H, t， J=7.3 Hz), 2.54 (IH, brs), 2.78-2.81 (1H， m), 4.57 (2H, t， J=7.3 Hz) , 5.20 (2H， s)， 6.30 (IH, s), 6.58 (IH, s), 7.22-7.27 (3H， m)， 7.46-7.47 (4H, m)， 8.40 (1H， d, J=8.5 Hz) .
実施例 1 92
3—プチリル一 6—クロロー 2— {[5 - (メチルチオ） 一 1H—ピラゾ^"ルー 3 一^ Tル] メチル } —4一フエニルイソキノリン一 1 (2H) —オン
参考例 46で得た 1一 （{ [ 5— (メチルチオ） 一 1 H—ピラゾールー 3—ィル] メチル } ァミノ） ペンタン一 2—オールから実施例 70と同様の方法で表題化合 物 （5. 8 g， 37%) を得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 0.56 (3H， t， J=7.4 Hz) , 1.21-1.35 (2H, m), 2.09 (2H， t, J=7.0 Hz) , 2.46 (3H, s)， 5.13 (2H， s), 6.23 (1H， s), 7.23-7.31 (3H, m)， 7.40-7.60 (4H, m) , 8.45 (1H, d， J=8.5 Hz) .
実施例 193
3—ブチリルー 6—クロロー 2— {[5— （メチルスルホニル） ー 1一 （2—ォキ ソプロピル） 一 1 H—ピラゾールー 3—ィル] メチル } 」4一フエ-ルイソキノ リン一 1 (2 H) —オン
実施例 192で得た 3—プチリル— 6—クロ口一 2— {[5— (メチルチオ） 一 1H—ピラゾールー 3—^ fル] メチル } 一 4—フエニルイソキノリン一 1 (2H) 一オンとクロ口アセトンから実施例 177と同様の方法で最終工程は室温で行い 表題化合物 （ 840 m g , 31%) を得た。
JH-NMR (CDC13) δ： 0. 9 (3Η, t, J=7.4 Hz) , 1.11 - 1.25 (2Η, m), 1.96 (2H, t, J=7.1 Hz) , 2.24 (3H， s), 3.12 (3H, s), 5.29 (4H, s), 7.00 (1H， s)， 7.23-7.32 (3H, m)， 7. 3-7.52 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7H) .
実施例 1 94
3—プチリル一 6—クロロー 2_{[1— (2—ヒドロキシ一 2—メチノレプロピノレ） 一 5— （メチルスルホ -ル） 一 1 H—ピラゾールー 3—ィル] メチル } 一 4ーフ ェニルイソキノリン一 1 (2H) 一オン
実施例 193で得た 3一プチリル一 6—クロロー 2— {[5— (メチルスルホニ ル） ー 1一 （2—ォキソプロピル） 一 1 H—ピラゾールー 3—ィル] メチル } 一
4—フエュルイソキノリン一 1 (2H) —オンから実施例 107と同様の方法で 表題化合物 （185mg, 34%) を得た。
'H-NMR (CDCI3) 8 '· 0.53 (3H， t， J=7.3 Hz), 1.19—1.29 (8H, m), 2.10 (2H, t， J=7.1 Hz)， 3.20 (3H， s)， 3.41 (1H， s)， 4.41 (2H， s)， 5.21 (2H, s), 6.97 (1H， s), 7.23—7.30 (3H, m), 7.44-7.52 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz) .
実施例 195
[3— [( 3—ブチリル一 6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエニルイソキノリン一 2 (1 H) 一ィル） メチル] 一 5— （メチルスルホニル） 一 1H—ピラゾールー 1一ィル] 酢酸ェチル
実施例 1 92で 3—プチリル— 6—クロロー 2— {[5— （メチルチオ） 一 1 H —ピラゾールー 3—ィル] メチル } 一 4—フエニルイソキノリン一 1 (2H) — オンとブロモ酢酸ェチルから実施例 1 77と同様の方法で最終工程は室温で行い 表題化合物 （ 534 m g , 46%) を得た。
ー丽 R (CDC13) δ： 0.49 (3Η, t， J=7.4 Hz) , 1.13—1.23 (2H, m)， 1.29 (3H, t, J=7.2Hz)， 1.98 (2H, t， J=7.2 Hz) , 3.19 (3H, s)， 4.22 (2H, q, J=7.2 Hz) , 5.20 (2H, s)， 5.29 (2H， s), 7.02 (1H， s), 7.24-7.31 (3H, m), 7.44-7.52 (4H， m)， 8.46 (1H， d, J=8.7 Hz) .
実施例 1 96
[3—[(3—プチリル一 6—クロ口一 1一ォキソ一 4 _フエニルイソキノリンー
2 (1 H) —ィル） メチル] 一 5— (メチルスルホニル) — 1H—ピラゾールー 1一ィル] 酢酸
実施例 1 95で得た [3— [(3—プチリル一 6—クロ口一 1一ォキソ一 4ーフ ェ-ルイソキノリン一 2 (1 H) —ィル） メチル] —5— (メチルスルホニル）
― 1 H—ピラゾールー 1一 fル] 酢酸ェチルから実施例 71と同様の方法で表題 化合物 （ 450 m g， 99 %) を得た。
¾-NMR (CDC13) δ： 0.49 (3Η, t, J=7.3 Hz) , 1.13—1.25 (2H， m)， 2.00 (2H， t,
J=7.0 Hz) , 3.16 (3H， s), 5.21-5.32 (4H, m)， 6.99 (1H, s), 7.24-7.32 (3H， m)，
7.45-7.53 (4H, m)， 8.43 (1H, d, J=8.7 Hz) .
実施例 1 97
2— [3— [(3—ブチリル一 6—クロロー 1一ォキソ一4—フエ二ルイソキノリ ンー 2 ( 1 H) 一ィル） メチル] 一 5— （メチルスルホエル） 一 1H—ピラゾー ルー 1一ィル] ァセトアミ ド
実施例 1 96で得た [3— [(3—プチリル一 6—クロ口一 1一ォキソ一4—フ ェニルイソキノリン一 2 ( 1 H) 一ィル） メチル] - 5 - (メチルスルホニル) 一 1H—ピラゾールー 1一ィル] 酢酸から実施例 182と同様の方法で表題化合 物 （208mg， 57%) を得た。
^-NMR (CDCI3) δ： 0.52 (3H， t, J=7.3 Hz) , 1.16-1.28 (2H, m), 2.05 (2H, t， J=7.1 Hz) , 3.21 (3H， s)， 5.16 (2H, s), 5.24 (2H, s)， 5.53 (1H, s), 6.04 (1H， s)， 7.01 (1H， s)， 7.23-7.31 (3H, m), 7. 4-7.53 (4H， m)， 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz). 実施例 1 98
3一プチリル一 6—クロロー 2— {[5— （メチルスルホニル） 一 1 H—ピラゾー ルー 3—ィル] メチル } — 4—フエ二ルイソキノリン一 1 (2H) —オン 実施例 1 92で得た 3—プチリル一 6—クロロー 2— {[5— （メチルチオ） ― 1H—ピラゾール一3—ィル] メチル } 一 4—フエニルイソキノリン一 1 (2H) 一オンから実施例 89と同様の方法で表題化合物（480 m g， 99%)を得た。 — NMR (CDC13) δ ·· 0.62 (3H， t， J=7.4 Hz) , 1.28-1.42 (2H， m), 2.17 (2H, t， J=7.1 Hz), 3.18 (3H， s)， 5.07 (2H, s)， 6.86 (1H， s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.48-7.57 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz), 11.79 (1H, s).
実施例 1 99
3一プチリル一 6—クロロー 2— {[1—（2， 2—ジフルォロェチル）一 5—（メ チノレスノレホニノレ） 一 1 H—ピラゾーレ一 3—ィノレ] メチノレ } 一 4一フエ二ノレイソ キノリン一 1 (2H) —オン
実施例 1 98で得た 3—プチリルー 6—クロロー 2— {[5— (メチルスルホニ ノレ） 一 1 H—ピラゾールー 3—ィノレ] メチル } 一 4—フエ二ノレイソキノリン一 1 (2H) 一オンと 2， 2—ジフルォロエタノールから実施例 93と同様の方法で 表題化合物 （ 506 m g， 46%) を得た。
^-NMR (CDC13) δ ·· 0.62 (3H， t， J=7.4 Hz) , 1.28—1.42 (2H, m), 2.17 (2H， t, J=7.1 Hz), 3.18 (3H, s)， 5.07 (2H, s), 6.86 (1H， s)， 7.24-7.30 (3H, m), 7.48-7.57 (4H, m)， 8.45 (1H， d, J=8.5 Hz), 11.79 (1H, s).
実施例 200
3— [(6—クロロー 1一ォキソ一 4—フエ二ルー 3一プロピオニルイソキノリン 一 2 ( 1 H) 一ィル） メチル] — N— （2—ヒ ドロキシプロピル） 一 1 H—ピラ ゾーノレ一 5—力ルポキサミド
実施例 7 1で得た 3— ((6—クロ口一 1一ォキソ一 4—フエ-ルー 3—プロピ ォ-ルー 2 (1 H) —イソキノリニル） メチル） 一 1 H—ピラゾールー 5—カル ボン酸と対応するァミンから実施例 182と同様の方法で表題化合物 （160m g, 7 1 %) を得た。
JH-NMR (CDCI3) δ： 0.76 (3Η, t, J=7.2 Hz) , 1.22 (3H， d, J=6.0 Hz) , 1.26 (2H， d, J=7.2 Hz) , 2.14 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.26-3.33 (1H， m)， 3.56—3.62 (1H, m), 4.00-4.04 (1H， m), 5.17 (2H, brs), 6.77 (1H, s)， 7.25-7.30 (3H， m), 7.48-7.52 (4H， m)， 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例 201 '
ェチノレ N— ({3— [(6—クロロー 1一ォキソ一 4—フエ二ルー 3—プロピオ ニルイソキノリン一 2 ( 1 H) 一ィル） メチル] 一 1 H—ビラゾールー 5—ィル } カノレポニル） グリシナート
実施例 71で得た 3—（（6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエ-ルー 3—プロピ ォニル一2 ( 1 H) —イソキノリニル） メチノレ） 一 1 H—ピラゾールー 5—カル ボン酸と対応するァミンから実施例 182と同様の方法で表題化合物 （190m g, 79%) を得た。
NMR (CDC13) 6： 0.77 (3Η, t, J=7.2 Hz) , 1.28 (3H, t， J=7.2 Hz) , 2.15 (2H, q, J=7.2 Hz)， 4.18-4.25 (4H, m)， 5.16 (2H, brs), 6.76 (1H, s), 7.25-7.27 (3H, m), 7.48-7.53 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz)， 11.53 (1H, brs).
実施例 202
2— [(6—クロ口一 1—ォキソ一4—フエ二ノレ _ 3—プロピオニルイソキノリン 一 2 ( 1 H) —ィル） メチル] 一 5—シクロプロピル一 1 , 3—ォキサゾーノレ一 4—カノレポン酸ェチノレ
参考例 53で得た 5—シクロプロピル一 2一ホルミルー 1 , 3一ォキサゾール —4—カルボン酸メチル （57 Omg) のメタノール （15m l) 溶液に 1—ァ ミノプタンー 2—オール （ 0. 42m l) を室温下で加え、 室温下で 1. 5時間 攪拌した後、 水素化ホウ素ナトリゥム (1 1 Omg) を氷冷下で加え、 室温下で 更に 1時間攪拌した。 反応溶液にアセトンを加え溶媒を減圧留去し、 残渣を水と 酢酸ェチルで分配した。 酢酸ェチル層を食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムを加え て乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣のトルエン （20m l) 懸濁液 に、 N—ェチルジイソプロピルアミン （1. 5m l) を添加後、 2—ベンゾィル ベンゾィル クロリ ド （ 740 m g ) を室温下で加えた。 90 で 1. 5時間撹 拌後、 反応溶液を 1規定塩酸と酢酸ェチルで分配し、 有機層を 1規定塩酸、 食塩 水で洗浄後、 硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた 残渣の DM SO (20m l) とトリエチルァミン （2. 8m l) 混合溶液に三酸 化硫黄ピリジン錯体 （1. 86 g) の DMSO (5. Om l ) 溶液を室温下で加 えた。 反応溶液を室温下で 3. 5時間攪拌したのち、 氷冷した酢酸ェチルと 1規 定塩酸水溶液の混合液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1規定塩 酸、 食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 95Z5→n—へキサンノ酢酸ェチル二 50/50) で精製することで得たァモ ルファス （99 1mg) を 0. 1規定水酸化カリウムエタノール溶液に溶解し、 12時間室温で攪拌した。 反応溶液に 1規定塩酸を氷冷下で加え液性を酸性にし た後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 1規定塩酸、 食塩水で洗浄後、 硫 酸ナトリウムを加えて乾燥した。 溶媒を減庄下留去し、 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 80/20→n—へキサ ン 酢酸ェチル = 0/100→酢酸ェチル /メタノ一ル= 90/10) で精製す ることで精製することで表題化合物 （1 25mg、 9%) を得た。
^- MR (DMSO - ） δ： 0.56 (3Η, t, J=7.0 Hz) , 0.90-0.97 (2Η， m)， 1.11-1.20 (2Η, m), 1.25 (3Η, t, J二 7.0 Hz)， 2.26 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.58-2· 68 (1H, m)， 4.24 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.17 (2H, s)， 7.13 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.31-7.38 (2H, m)， 7.51-7.61 (3H, m), 7.71 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 8.35 (1H， d, J=8.5 Hz) . 実施例 203
2— [(6—クロロー 1—ォキソ一 4—フエ-ルー 3—プロピオニルイソキノリン 一 2 ( 1 H) —ィノレ） メチル] 一 5—シクロプロピル一 1， 3—ォキサゾールー 4一力ルボン酸
実施例 202の反応で副生成物として表題化合物 （ 1 85 m g、 1 3%) を得 た。
-賺 (DMS0-d6) 6： 0.55 (3Η, t, J=7.0 Hz), 0.87—0.95 (2H, m), 1.07- 22 (2H， m)， 2.25 (2H, q, J=7.0 Hz) , 2.60-2.71 (1H, m)， 5.16 (2H, s)， 7.13 (1H, d， J=2.0 Hz) , 7.31-7.38 (2H, m)， 7.50-7.61 (3H， m), 7.71 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 8.35 (1H， d, J=8.5 Hz) , 12.90 (1H, s).
実施例 204から実施例 207は実施例 203で得た 2— [(6—クロ口一 1一 ォキソ一 4一フエ二ルー 3—プロピオニルイソキノリン一 2 (1 H) 一ィル） メ チル] 一 5—シクロプロピル一 1 , 3—ォキサゾール一4—カルボン酸と対応す る各種ァミンから実施例 182と同様の方法で表題化合物を得た。
実施例 204 . '
2— [(6—クロ口一 1—ォキソ一 4—フエュルー 3—プロピオ-ルイソキノリン 一 2 ( 1 H) 一ィル） メチル] 一 5—シクロプロピル一 1， 3—ォキサゾールー 4一カルボキサミド
72 m g、 99%
JH-NMR (DMS0-d6) δ '· 0.53 (3H, t， J=7.0 Hz) , 0.81-0.89 (2H， m)， 1.02-1.10 (2H, m), 2.23 (2H, q, J=7.0 Hz) , 2.69-2.78 (1H， m)， 5.19 (2H, s), 7.11 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.26 (1H， s), 7.31-7.37 (3H, m), 7.51-7.59 (3H, m), 7.70 (1H， dd, J=8.5, 2.0 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.5 Hz) .
実施例 205
2— [(6—クロロー 1—ォキソー 4—フエ二ルー 3—プロピオニルイソキノリン - 2 ( 1 H) —ィル） メチル] — 5—シクロプロピル一 N— (2—ヒ ドロキシプ 口ピル） 一 1， 3—ォキサゾール一 4一力ルポキサミ ド
1 95 m g、 41 %
JH-NMR (CDC13) δ： 0.62 (3Η, t, J=7.0 Hz) , 0.96-1.13 (4H, m), 1.18 (3H， d, J=6.5 Hz) , 2.02 (2H， q， J=7.0 Hz)， 2.70 (1H, d, J=3.0 Hz) , 2.76-2.87 (1H, m), 3.17-3.28 (1H， m)， 3.43-3.54 (1H, m)， 3.89—4.01 (1H, m), 5.34 (2H, d， J=2.0 Hz)， 7.09 (1H, t, J=6.5 Hz)， 7.28—7.34 (3H， m)， 7.46-7.55 (4H， m)， 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz) .
実施例 206
2— [(6—クロロー 1一ォキソ一 4—フエ二ルー 3—プロピオニルイソキノリン -2 (1H) —ィル） メチル] — 5—シクロプロピル一 N— (2， 2, 2—トリ フルォロェチノレ） 一 1, 3—ォキサゾ一ルー 4—カルポキサミ ド
596 m g、 99 %
¾—NMR (CDC13) 6： 0.53 (3H， t， J=7.0 Hz) , 0.85-0.92 (2H, m), 1.07—1.15 (2H, m)， 2.21 (2H, q, J=7.0 Hz) , 2.68-2.79 (1H, m), 3.88—4.03 (2H， m), 5.22 (2H， s)， 7.13 (1H， d, J=2.0 Hz) , 7.29—7.37 (2H, m), 7.50-7.61 (3H, m)， 7.70 (1H， dd, J=8.5, 2.0 Hz) , 8.35 (1H， d, J=8.5 Hz) , 8.46 (IH, t, J=6.5 Hz) .
実施例 207
N— （2—アミノー 2—ォキソェチル） 一 2— [(6—クロ'ロー 1一ォキソー4一 フエ二ルー 3—プロピオ-ノレイソキノリン一 2 ( 1 H) —ィル） メチル] 一 5— シクロプロピル一 1， 3—ォキサゾール一4一力/レポキサミ ド
270 m g、 51 %
^-NMR (CDC13) δ： 0.63 (3Η, t， J=7.0Hz) , 0.99—1.15 (4H， m)， 2.08 (2H， q, J=7.0 Hz) , 2.74-2.85 (IH, m)， 4.01 (2H， d， J=6.0 Hz) , 5.31 (2H， s)， 5.35 (IH, s), 6.10 (IH, s), 7.29-7.36 (3H, m), 7.47-7.56 (4H， m), 8.44 (IH, d, J=8.5 Hz).
実施例 208
[3— [(3—プチリル一 6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエニルイソキノリン一 2 (1 H) 一ィル） メチル] ー5— (メチルチオ) 一 1 H—ピラゾールー 1—ィ ル] 酢酸ェチル
実施例 192で得た 3一プチリル一 6—クロロー 2— {[5— (メチルチオ) 一 1 H—ピラゾールー 3—ィル] メチル } 一 4一フエニルイソキノリン一 1 (2H) 一オンとプロモ酢酸ェチルから実施例 23と同様の方法で表題化合物 （1. 57 g , 49 %) を得た。
'H-NMR (CDCI3) δ： 0. 5 (3H， t， J=7.4 Hz), 1.09-1.20 (2H, m)， 1.25 (3H, t， J=7.2 Hz) , 1.99 (2H, t, J=7.1 Hz) , 2.35 (3H， s)， 4.17 (2H， q， J=7.2 Hz) , 4.87 (2H， s), 5.29 (2H, s)， 6.41 (IH, s), 7.21-7.31 (3H, m), 7.40-7.52 (4H, m)， 8.47 (IH, d, J=8.7 Hz) .
実施例 209
6—クロロー 2— {[ 1 - [(3—メチルォキセタン一 3—ィル） メチル] —5— (メチルスノレホニル） 一 1 H—ピラゾールー 3—ィノレ] メチノレ〉 一 4一フエニル — 3—プロピオ二ルイソキノリン一 1 (2H) —オン
実施例 89で得た 6—クロ口 _2— （（5— （メチルスルホニル） 一 1 H—ビラ ゾ一ルー 3—ィル） メチル） 一 4一フエ-ルー 3—プロピオニルイソキノリン一 1 (2H) —オンと (3—メチルォキセタン一 3—ィル) メタノールから実施例 9 3と同様の方法において反応温度 6 0でで表題化舍物 （ 1 · 3 9 g , 6 3 %) を得た。
JH-NMR (CDC13) δ： 0.68 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.21 (3H， ) , 2.10 (2H， q, J=7.2 Hz), 3.15 (3H, s), 4.31 (2H, d, J=6.2 Hz) , 4.57 (2H, s), 4.67 (2H, d, 1=6.2 Hz), 5.19 (2H, s)， 6.92 (1H, s)， 7.23-7.31 (3H， m)， 7.43-7.53 (4H, m)， 8.44 (1H， d, J=8.7 Hz) .
実施例 2 1 0
6—クロロー 4— (4—フルオロフェニル） 一 2— {[5— （メチルチオ） 一 1 H ーピラゾールー 3—ィル] メチル } 一 3—プロピオ二ルイソキノリン一 1 (2 H) 一オン
参考例 2 6で得た 1一 (((5 - (メチルチオ) 一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） メチル） ァミノ） ブタン一 2—オールと後述の参考例 5 0で得た 4—クロ口一 2 一 （4一フルォ口べンゾィル） 安息香酸から実施例 7 0と同様の方法で表題化合 物 （1. 6 6 g， 3 7%) を得た。
—匪 R (CDC13) δ： 0.77 (3Η, t， J=7.1 Hz), 2.13 (2H, q, J-7.1 Hz), 2.46 (3H， s), 5.13 (2H, s), 6.22 (1H， s)， 7.16-7.28 (5H， m), 7.51 (1H, dd, J=8.7, 2.1 Hz), 8. 6 (1H, d， J=8, 7 Hz).
実施例 2 1 1
[3— {[6—クロロー 4一 （4—フルオロフェ -ル） 一 1—ォキソ一 3—プロピ ォニルイソキノリン一 2 ( 1 H) 一ィル] メチル } - 5 - (メチルチオ) — 1 H ーピラゾール一 1一ィル] 酢酸 t e r t—プチル
実施例 2 1 0で得た 6—クロロー 4一 （4一フルォロフエニル） 一 2— {[5 - (メチルチオ） 一 1 H—ピラゾールー 3—ィル] メチル } 一 3—プロピオ-ルイ ソキノリン一 1 (2H) —オンとプロモ酢酸 t e r t—プチルから実施例 2 3と 同様の方法で表題化合物 （5 5 2mg， 4 8 %) を得た。
JH- MR (CDCI3) 6： 0.64 (3Η, t, J=7.0 Hz), 1.42 (9H， s), 2.00 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.34 (3H, s), 4.77 (2H, s), 5.29 (2H， s)， 6.40 (1H, s)， 7.13-7.19 (3H， m), 7.22-7.28 (2H, m)， 7.48 (1H， dd, J=8.5, 2.1 Hz), 8.47 (1H， d, J=8.5 Hz). 実施例 2 12
[3— {[6—クロロー 4— (4一フルオロフェニル） 一 1一ォキソ一3—プロピ ォニルイソキノリン一 2 ( 1 H) —ィル] メチル } —5— (メチルスルホニル） - 1 H—ピラゾールー 1—ィル] 酢酸 t e r t—プチル '
実施例 21 1で得た [3— {[6—クロロー 4一 （4一フルオロフェニル） 一 1 一ォキソ一 3—プロピオニルイソキノリン一 2 (1 H) —ィル] メチル } —5—
(メチルチオ） 一 1 H—ピラゾールー 1一ィル] 酢酸 t e r t—ブチルから実施 例 89と同様の方法で表題化合物 （ 493 m g , 9 1%) を得た。
一 N R (CDC13) 6： 0.64 (3H， t, J=7.0 Hz) , 1.42 (9H, s), 2.00 (2H， q, J=7.0 Hz), 2.34 (3H， s)， 4.77 (2H, s), 5.29 (2H， s), 6.40 (1H, s)， 7.13-7.19 (3H， m) , 7.22-7.28 (2H, m)， 7.48 (1H， dd, J=8.5, 2.1 Hz) , 8.47 (1H, d, J=8.5 Hz) . 実施例 2 13
[3 - {[6—クロ口 _4一 （4ーフノレオロフェニノレ） 一 1一ォキソ一3—プロピ ォュルイソキノリン一 2 ( 1 H) 一ィル] メチル } - 5 - (メチルスルホニル) 一 1 H—ピラゾール一 1—ィル] 酢酸
実施例 212で得た [3 - {[6—クロロー 4— (4一フルオロフヱニル） 一 1 —ォキソ一 3—プロピオ-ルイソキノリン一 2 (1 H) —ィル] メチル } —5— (メチルスルホニル） 一 1 H—ピラゾー 7レー 1—ィノレ] 酢酸 t e r t—ブチルか ら実施例 103と同様の方法で表題化合物 （ 3 1 5 m g， 86%) を得た。
— NMR (CDC13) δ： 0.64 (3Η, t, J=7.0 Hz)， 1.42 (9H， s)， 2.00 (2H， q, J=7.0 Hz), 2.34 (3H, s)， 4.77 (2H, s)， 5.29 (2H, s)， 6.40 (1H， s)， 7.13-7.19 (3H， m), 7.22-7.28 (2H, m)， 7.48 (1H, dd, J=8.5, 2.1 Hz), 8.47 (1H, d, J=8.5 Hz) . 実施例 2 14
2 - [3— {[6—クロロー 4一 （4—フルオロフェニル） 一 1—ォキソ一 3—プ 口ピオニルイソキノリン一 2 ( 1 H) —ィル] メチル } —5— （メチルスルホニ ル） 一 1 H—ピラゾールー 1一ィル] ァセトアミ ド
実施例 2 13で得た [3— {[6—クロロー 4— (4一フルオロフヱニル） ― 1 —ォキソ一 3—プロピオニルイソキノリン一 2 (1 H) fル] メチル } 一 5— (メチルスルホニル） 一 1 H—ピラゾー^/一 1一ィル] 酢酸から実施例 1 82と 同様の方法で表題化合物 （ 265 m g， 76%) を得た。
-腿 (CDC13) δ： 0.72 (3H， t, J=7.2 Hz) , 2.07 (3H, q, J=7.2 Hz), 3.21 (3H, s), 5.16 (2H， s)， 5.24 (2H, s), 5.50 (1H, s)， 5.94 (1H, s), 7.01 (1H， s)， 7.14-7.29 (5H， m), 7.51 (1H, dd, J=8.5, 2.1 Hz), 8.45 (1H， d， J=8.5 Hz) . 実施例 215
6—クロ口一 2— {[ 1 - (3—ヒドロキシー 2， 2—ジメチルプロピル） 一 5— (メチルスルホニル） 一 1 H—ピラゾール一 3—ィル] メチル } 一 4一フエニル 一 3—プロピオニルイソキノリン一 1 (2H) —オン
実施例 169で得た 6—クロ口— 2— {[1 - (2, 2—ジフルォロェチル） 一 5— （メチルスルフィニル） 一 1 H—ピラゾールー 3—ィル] メチル } —4ーフ ェニル一 3—プロピオニルイソキノリン一 1 (2H) —オンと 3—アミノー 2, 2ージメチルプロパン一 1—オールから実施例 176と同様の方法で表題化合物 (126mg, 22 %) を得た。
¾— NMR (CDC13) δ： 0.69 (3Η, t, J=7.2 Hz), 0.92 (6H, s), 2.09 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.05 (1H， t， J=7.3 Hz) , 3.17 (3H， s)， 3.27 (2H， d， J=7.3 Hz) , 4.31 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.90 (1H， s), 7.24-7.33 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m)， 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz) .
実施例 216
3— [(6—クロロー 1—ォキソ一 4一フエニノレー 3—プロピオ-ルイソキノリン — 2 (1H) —ィル） メチル] —1— (2, 2—ジフルォロェチル） 一 N— (3 —ヒ ドロキシ一 2, 2—ジメチルプロピル） 一 1 H—ピラゾール一 5—スルホン アミ ド
実施例 89で得た 6—クロロー 2— ((5— (メチルスルホニル） 一 1 H—ビラ ゾールー 3—ィル） メチル） 一 4—フエ二ルー 3—プロピオニルイソキノリン一 1 (2H) —オンと 2, 2—ジメチルプロパン一 1, 3—ジオールから実施例 1 76と同様の方法において反応温度 60 °Cで表題化合物 （ 126 m g， 20%) を得た。
JH-NMR (CDC13) δ： 0.66 (3Η, t, J=7.1 Hz), 0.91 (6H, s)， 2.05 (2H, q， 1=7.1 Hz), 2.93 (2H， d, J=6.2 Hz), 3.42 (2H， s), 4.70 (2H, td， J=13.2, 4.4 Hz) , 5.27 (2H， s)， 5.58 (1H， t, J=6.2 Hz), 6.12 (1H, tt, J=55.6, 4.4 Hz), 6.87 (1H， s)， 7.24-7.36 (3H， m), 7.43-7.56 (4H, m)s 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz) . 実施例 2 1 7
6—クロ口一 2— {[1— (2—メ トキシェチル） 一 5— (メチルチオ） 一 1 H— ピラゾール一 3—ィル] メチル } —4一フエ二ルー 3—プロピオ二ルイソキノリ ン一 1 (2H) —オン
実施例 8 8で得た 6—クロロー 2— ((5— （メチルチオ） 一 1 H—ビラゾール — 3—ィル） メチル） 一 4一フエ二ルー 3—プロピオ-ルイソキノリン一 1 (2 H) 一オンと 1一プロモー 2—メ トキシェタンから実施例 2 3と同様の方法で表 題化合物 （2 6 0mg， 1 9%) を得た。
H1 - NMR (CDC13) δ ： 0.61 (3H， t, J=7.2 Hz) , 1.95 (2H, q, J=7.2 Hz) , 2.36 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.65 (2H， t, J=5.6 Hz) , 4.23 (2H, t, J=5.6 Hz), 5.29 (2H， brs), 6.29 (1H, s), 7.20-7.28 (3H, m), 7. 2-7.48 (4H， m)， 8.47 (1H， d, J=8.4 Hz).
実施例 2 1 8
6—クロ口一 2_ {[ 1 - (2—メ トキシェチル） 一 5— （メチルスルホニル） 一 1 H—ピラゾール一 3—ィル] メチル } 一 4—フエニル一 3—プロピオ二ノレイソ キノリン一 1 (2H) —オン
実施例 2 1 7で得た 6—クロロー 2— {[1—（2—メ トキシェチル）— 5— (メ チノレチォ） 一 1 H—ピラゾーノレ一 3—ィノレ] メチノレ } — 4—フエ二ノレ一 3—プロ ピオニルイソキノリン一 1 (2H) —オンから実施例 8 9と同様の方法で表題化 合物 （ 4 1 0 m g， 7 7 %) を得た。
H1— NMR(CDC13) δ： 0.63 (3Η, t, J=7.2 Hz) , 1.96 (2H， q, J=7.2 Hz) , 3.22 (3H, s), 3.25 (3H， s), 3.73 (2H, t, J=4.8 Hz)， 4.58 (2H, t, J=4.8 Hz), 5.30 (2H, brs), 6.89 (1H, s)， 7.23-7.30 (3H， m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.46 (1H， d， J=8.8 Hz).
実施例 2 1 9
N- ({ 3— [(6—クロ口一 1—ォキソ一 4一フエニル一 3—プロピオ二ノレイソ キノリン一 2 (1 H) —ィル） メチル] 一 1 H—ピラゾールー 5—ィル } カルボ 二ノレ） グリシン
実施例 201で得たェチル N— （{3— [(6—クロロー 1—ォキソ一 4—フ ェニルー 3—プロピオニルイソキノリン一 2 (1 H) 一ィル） メチル] 一 1H— ピラゾールー 5—ィル } カルボュル） グリシナートから実施例 71と同様の方法 で表題化合物 （ 130 m g， 86%) を得た。
H1— MR(CDC13) δ： 0.62 (3Η, t, ]=7.2 Hz), 1.91 (2H, q, J=7.2 Hz) , 4.11 (2H, d, J=5.6 Hz)， 5.29 (2H， s)， 6.70 (1H, s)， 7.23-7.32 (3H, m)， 7.45-7.58 (4H, m)， 8.45 (1H, d, J=8.8 Hz) .
実施例 220と実施例 221は実施例 71で得た 3—（（6—クロ口一 1ーォキ ソー 4一フエニル一 3—プロピオ二ルー 2 ( 1 H) —イソキノリニル） メチル） 一 1 H—ピラゾールー 5一力ルボン酸と対応する各種ァミンから実施例 182と 同様の方法で表題化合物を得た。
実施例 220
3— [(6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエニノレー 3—プロピオニルイソキノリン 一 2 (1 H) —ィル） メチル] —N—メ トキシ一 1 H—ピラゾール一 5—カルボ キサミ ド
60 m g、 56 %
H1 - MR(CDC13) δ： 0.79 (3Η, t， J=7.2 Hz), 2.16 (2H, q, J=7.2 Hz) , 3.94 (3H， s), 5.22 (2H, brs), 6.85 (1H, s), 7.22-7.35 (3H, m)， 7.44-7.57 (4H， m)， 8.54 (1H, d， J=8.8 Hz) , 11.01 (1H, brs), 12.3-12.55 (1H, m).
実施例 221
3— [(6—クロロー 1一ォキソ一 4—フエ二ノレ一 3—プロピオ二ルイソキノリン - 2 ( 1 H) —ィル） メチル] —N—メ トキシー N—メチルー 1 H—ピラゾール 一 5—力ルポキサミ ド
17 Omg, 77%
H1 - MR(CDC13) δ： 0.64 (3Η, t， J=7.2 Hz), 2.04 (2H， q, J=7.2 Hz), 3.35 (3H, s)， 3.77 (3H， s)， 5.33 (2H, brs), 6.84 (1H, s), 7.22-7.32 (3H， m), 7.43-7.53 (4H， m)， 8.47 (1H, d, J=8.4Hz) .
実施例 222と実施例 223は実施例 1 85で得た 3— [( 3—ブチリルー 6— クロ口一 1—ォキソ一 4一フエニルイソキノリン一 2 (1 H) 一^ fル） メチル] 一 1ーメチルー 1 H—ピラゾールー 5—力ルボン酸と対応する各種ァミンから実 施例 1 8 2と同様の方法で表題化合物を得た。
実施例 2 2 2
3— [(3—プチリル一 6—クロロー 1—ォキソ一 4一フエュルイソキノリン一 2 (1 H) 一ィル） メチル] —N—メ トキシ一 N, 1—ジメチル一 1H—ピラゾー ノレ一 5一力/レポキサミ ド
2 30 m g、 7 2%
H1 - NMR(CDC13) δ： 0.51 (3Η, t， J=7.6 Hz) , 1.15-1.27 (2H, m), 2.03 (2H, t， J二 7.2Hz)， 3.31 (3H, s), 3.65 (3H, s)， 3.99 (3H, s)， 5.30 (2H， brs), 6.80 (1H, s), 7.21-7.32 (3H, m), 7.42-7.53 (4H, m)， 8.45 (1H, d, J=8.8 Hz) .
実施例 2 2 3
3 _[(3—ブチリノレー 6—クロ口一 1—ォキソ一 4—フエ二ルイソキノリン一 2 ( 1 H) —ィル） メチル] — N—メ トキシ一 1—メチル一 1 H—ピラゾールー 5 —カルボキサミ ド
7 3 m g、 6 9 %
H1 - NMR(CDC13) δ： 0.54 (3Η, t, J=7.6 Hz) , 1.18-1.36 (2H， m), 2.13 (2H, t， J=7.6 Hz) , 3.83 (3H, s)， 4.06 (3H， s), 5.20 (2H, s)， 6.67 (1H， s), 7.22-7.33 (3H， m), 7.42-7.53 (4H, m), 8. 0 (1H, d， J=8.4 Hz), 8.85 (1H, brs).
実施例 2 24
3— [(6—クロロー 1—ォキソ一 4一フエ二ルー 3—プロピオ-ルイソキノリン — 2 (1 H) —ィル） メチル] 一 1— (2—メ トキシェチル） 一 1 H—ピラゾー ノレ一 5—カルボン酸メチル
実施例 7 0で得た 3—（（6—クロロー 1—ォキソ一 4—フエ二ルー 3—プロピ ォニルー 2 (1 H) 一イソキノリニル） メチル） 一 1 H—ピラゾールー 5—カル ボン酸メチルと 1一プロモー 2—メ トキシェタンから実施例 2 3と同様の方法で 表題化合物 （ 1 3 0 m g， 3 8%) を得た。
H1 - MR(CDC13) δ： 0.65 (3Η, t, J=7.2 Hz), 2.05 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.25 (3H， s)， 3.67 (2H, t, J=5.6Hz) , 3.83 (3H, s), 4.65 (2H， t, J=5.6 Hz) , 5.28 (2H, s), 6.89 (1H， s)， 7.22-7.33 (3H, m), 7.43-7.53 (4H， m), 8.47 (1H, d， J=8.8 Hz) . 実施例 225
3— [(6—クロ口一 1一ォキソ一 4一フエ二ルー 3—プロピオ-ルイソキノリン - 2 (1 H) 一ィル） メチル] — 1一 （2—メ トキシェチル） 一 1H—ピラゾー ルー 5一力ルポキサミ ド
実施例 184で得た 3— [(3—プチリル一 6—クロロー 1—ォキソー 4一フエ ニルイソキノリン一 2 (1 H) —ィル） メチル] 一 1 H—ピラゾール一 5—カル ボン酸と 3—アミノー 2， 2—ジメチルプロパン一 1一オールから実施例 182 と同様の方法で表題化合物 （43mg, 86 %) を得た。
H^NMRiCDC^) δ： 0.66 (3Η, t, J=7.2 Hz), 2.05 (2H, q, ]=7.2 Hz), 3.27 (3H, s), 3.71 (2H, t， J=5.6 Hz) , 4.60 (2H， t, J=5.6 Hz) , 5.28 (2H, s)， 6.71 (1H, s)， 7.22-7.33 (3H， m)， 7.43—7.53 (4H， m) , 8.45 (1H, d, J=8.8 Hz) .
実施例 226
3— [(6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエ-ノレ一 3—プロピオュノレイソキノリン -2 (1H) 一ィル） メチル] 一 N— (3—ヒドロキシ一 2， 2—ジメチルプロ ピル） 一 1 H—ビラゾールー 5 _力ルポキサミ ド
実施例 71で得た 3—（（6—クロロー 1—ォキソ一 4一フエ二ルー 3—プロピ ォニル一2 (1 H) —イソキノリニル） メチル） 一 1 H—ピラゾールー 5—カル ボン酸と 3—アミノー 2, 2—ジメチルプロパン一 1一オールから実施例 1 82 と同様の方法で表題化合物 （105mg, 87%) を得た。
H1 - NMR(CDC13) δ： 0.78 (3H， t, J=7.2 Hz), 0.91 (6H, s)， 2.17 (2H， q, J=7.2 Hz), 3.18 (2H, s), 3.25 (2H, d, J=7.2 Hz)， 5.13 (2H， brs)， 6.77 (1H, s)，
7.22-7.35 (3H, m)， 7.46-7.56 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.4 Hz) .
実施例 227
3— [(6—クロ口一 1一ォキソ一 4—フエ-ルー 3—プロピオニルイソキノリン 一 2 (1 H) —ィル） メチル] 一 1— (2—メ トキシェチル） 一 1H—ピラゾー ノレ一 5一力ルボン酸
実施例 224で得た 3— [(6—クロ口一 1—ォキソー 4一フエ二ルー 3—プロ ピオニルイソキノリン一 2 ( 1 H) —ィル） メチル] 一 1一 （2—メ トキシェチ ル） 一 1 H—ビラゾール一 5—力ルポン酸メチルから実施例 7' 1と同様の方法で 表題化合物 （ 60 m g， 94%) を得た。
H1 - NMR(CDC13) δ： 0.68 (3Η, t， J=7.2 Hz) , 2.11 (2H， q, J=7.2 Hz) , 3.27 (3H, s), 3.70 (2H， t， J=5.6 Hz)， 4.66 (2H, t， J=5.6 Hz) , 5.'31 (2H, s), 7.08 (1H, s)， 7.18-7.33 (3H, m)， 7.42-7.53 (4H, m), 8.54 (1H, d， J=8.8 Hz) .
実施例 228
3— [(6—クロロー 1一ォキソ一4一フエ二ルー 3—プロピオニルイソキノリン - 2 ( 1 H) 一ィル） メチル] — 1— (2—メ トキシェチル） 一 1H—ピラゾー ルー 5一カノレポキサミ ド
実施例 224で得た 3 _ [(6—クロ口一 1一ォキソ一4—フエ二ルー 3—プロ ピオニルイソキノリン一 2 ( 1 H) 一ィル） メチル] —1— (2—メ トキシェチ ル） 一 1H—ピラゾールー 5—カルボン酸メチルから実施例 71と同様の方法で 得た 3— [(6—クロ口一 1—ォキソー 4—フエエルー 3—プロピオニルイソキノ リン一 2 ( 1 H) —ィル） メチル] 一 1一 (2—メ トキシェチル) — 1H—ピラ ゾール一 5—力ルボン酸から実施例 182と同様の方法で表題化合物（43mg, 86%) を得た。
H1 -賺（CDC13) δ： 0.66 (3H， t， J=7.2 Hz) , 2.05 (2H， q, J二 7.2 Hz) , 3.27 (3H, s), 3.71 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.60 (2H， t, J=5.6 Hz) , 5.28 (2H, s), 6.71 (1H， s), 7.22-7.33 (3H, m)， 7.43-7.53 (4H, m), 8.45 (1H， d， J=8.8 Hz) .
実施例 229
3— [(6—クロロー 1一ォキソ一 4—フエ-ノレ一 3—プロピオニルイソキノリン —2 ( 1 H) 一ィル) メチル] — 1一 [(3—メチルォキセタン一 3—ィル) メチ ル] 一 1 H—ビラゾールー 5—力ルポン酸メチル
実施例 70で得た 3— ((6—クロ口一 1—ォキソ一 4—フエ二ルー 3—プロピ ォニル一2 ( 1 H) 一イソキノリニル） メチル） 一 1 H—ピラゾールー 5—カル ボン酸メチルと （3—メチルォキセタン一 3—ィル） メタノールから実施例 93 と同様の方法において反応温度 60 °Cで表題化合物 （ 870 m g , 54%) を得 た。
— NMR (CDC13) δ： 0.67 (3Η, t， J=7.1 Hz) , 1.17 (3H， s)， 2.10 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.83 (3H, s), 4.27 (2H, d, J=6.1 Hz) , 4.64 (2H, d， J=6.1 Hz), 4.70 (2H, s)， 5.22 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7.23-7.28 (3H, m)， 7.45-7.50 (4H, m), 8.46 (1H， d， J=8.5 Hz) .
実施例 230 '
3— [(3—ブチリルー 6—クロロー 1—ォキソ一4—フエニルイソキノリン一 2 (1 H) —ィル） メチル] — 1— [(3—メチルォキセタン一 3—ィル） メチル] 一 1 H—ピラゾールー 5—力ルポン酸メチル
実施例 1 84で得た 3— [(3—ブチリルー 6—クロ口一 1一ォキソ一 4一フエ ニルイソキノリン一 2 (1 H) 一ィル） メチル] 一 1 H—ピラゾ一ル一 5—カル ボン酸メチルと （3—メチルォキセタン一 3—ィル） メタノールから実施例 93 と同様の方法において反応温度 60 °Cで表題化合物 （ 740 m g， 45%) を得 た。
JH- MR (CDC13) δ： 0.50 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.18 (3H, s)， 1.23 (2H， q, J=7.1 Hz), 2.11 (2H， t， J=7.1 Hz) , 3.83 (3H， s), 4.27 (2H， d, J=6.1 Hz) , 4.65 (2H, d， J=6.1 Hz), 4.70 (2H, s)， 5.21 (2H, s)， 6.91 (1H， s)， 7.22-7.28 (3H, m), 7.45-7.49 (4H， m)， 8.45 (1H， d， J=8.5 Hz) .
実施例 23 1
3— [(6—クロロー 1—ォキソ一4一フエニル一 3—プロピオニルイソキノリン 一 2 (1 H) —ィル） メチル] — 1— [(3—メチルォキセタン一 3—ィル） メチ ル] — 1 H—ピラゾールー 5—力ルボン酸
実施例 229で得た 3— [(6—クロ口一 1一ォキソ一4—フエ-ルー 3—プロ ピオニルイソキノリン一 2 ( 1 H) 一ィル） メチル] - 1 - [(3—メチルォキセ タン一 3—ィル） メチル] — 1 H—ピラゾール一 5—カルポン酸メチルから実施 例 71と同様の方法で表題化合物 （ 637 m g， 82%) を得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 0.70 (3H， t， J=7.1 Ηζ)， 1.19 (3H, s), 2.17 (2H， q, J=7.1 Hz), 4.30 (2H, d， J=6.1 Hz) , 4.68 (2H, d， J=6.1 Hz) , 4.72 (2H， s), 5.24 (2H, s), 6.03 (1H, brs), 7.08 (1H， s)， 7.25-7.27 (3H， m)， 7.46-7.52 (4H, m), 8.53 (1H, d, J=8.8 Hz) .
実施例 232 3—[(3—ブチリルー 6—クロロー 1一ォキソ一4一フエ-ルイソキノリン一 2 (1 H) —ィル） メチル] — 1— [(3—メチルォキセタン一 3—^ fル） メチル] — 1 H—ビラゾールー 5—力ルポン酸
実施例 230で得た 3— [(3—プチリル一 6—クロロニ 1一ォキソ一 4一フエ ニルイソキノリン一 2 ( 1 H) 一ィル） メチル] 一 1一 [(3—メチルォキセタン 一 3—ィル） メチル] — 1 H—ピラゾールー 5—カルポン酸メチルから実施例 7 1と同様の方法で表題化合物 （ 560 m g， 88%) を得た。
^-NMR (CDC13) δ： 0.50 (3H， t， J=7.3 Hz) , 1.19 (3H, s)， 1.25 (2H, q, J=7.3 Hz), 2.16 (2H, t, J=7.3 Hz) , 4.29 (2H, d， J=6.1 Hz) , 4.67 (2H， d, J=6.1 Hz), 4.71 (2H, s), 5.22 (2H, s)， 5.85 (1H, brs)， 7.03 (1H, s), 7.23-7.27 (3H, m)， 7.46-7.52 (4H， m)， 8.50 (1H， d, J=8.5 Hz) .
実施例 233
3— [(6—クロロー 1—ォキソー 4—フエニル一 3—プロピオニルイソキノリン 一 2 (1H) —ィノレ） メチル] — 1— [(3—メチルォキセタン一 3—ィル） メチ ル] — 1 H—ピラゾーノレ一 5—カルボキサミ ド
実施例 23 1で得た 3—[(6—クロ口一 1一ォキソ一 4一フエニル一 3—プロ ピオ二ルイソキノリン一 2 ( 1 H) —ィル） メチル] 一 1— [(3—メチルォキセ タン一 3一ィル) メチル] - 1 H-ビラゾ一ル一 5一力ルボン酸から実施例 71 と同様の方法で表題化合物 （ 440 m g， 85%) を得た。
JH-NMR (DMS0-d6) δ： 0.52 (3H， t, J-7.1 Hz), 1.06 (3H, s), 2.05 (2H， q, J=7.1 Hz), 4.09 (2H, d， J=6.1 Hz), 4.47 (2H, d, J=6.1 Hz) , 4.67 (2H, s)， 5.12 (2H, s), 6.83 (1H， s)， 7.10 (1H， d, J=2.0Hz)， 7.30 (2H， d, J=6.3Hz) , 7.51-7.56 (4H， m)， 7.69 (1H， dd, J=8.5 ，2.0 Hz), 7.98 (1H, brs), 8.39 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例 234
3—[(3—プチリル一 6—クロロー 1一ォキソ一4一フエ二ルイソキノリン一 2 (1 H) 一ィル） メチル] — 1— [(3—メチルォキセタン一 3—ィル） メチル] 一 1 H—ピラゾールー 5—力ルポキサミ ド
実施例 23 1で得た 3— [(6—クロロー 1一ォキソ一4一フエニル一 3—プロ ピオ二ルイソキノリン一 2 (1 H) 一ィル） メチル] 一 1— [(3—メチルォキセ タン一 3—ィル） メチル] 一 1 H—ピラゾール一 5—力ルボン酸から実施例 71 と同様の方法で表題化合物 （ 340 m g , 71%) を得た。
¾- MR (DMS0-d6) δ： 0.40 (3Η, t, J=7.3 Hz) , 1.03-1.12 (2H， m)， 1.07 (3H, s), 2.07 (2H, t, J=7.3 Hz) , 4.09 (2H， d， J=6.1 Hz) , 4.48 (2H, d， J=6.1 Hz)， 4.67 (2H, s)， 5.12 (2H, s)， 6.82 (1H, s)， 7.09 (1H, d， J=2.0 Hz) , 7.30 (2H， d, J=6.5 Hz) , 7.51-7.57 (4H, m)， 7.68 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 7.98 (1H， brs), 8.38 (1H, d， J=8.5 Hz) .
実施例 235から実施例 23 7は実施例 94で得た 3—（（6—クロロー 1ーォ キソ一 4一フエ二ルー 3—プロピオニルイソキノリン一 2 (1 H) —ィル） メチ ル） 一 1一 （2, 2—ジフルォロェチル） 一 1 H—ピラゾール一 5—力ルボン酸 と対応する各種ァミンから実施例 64と同様の方法で表題化合物を得た。
実施例 235
メチル N— {[3— [(6—クロロー 1—ォキソ一4一フエ二ルー 3—プロピオ ニルイソキノリン一 2 (1 H) 一^ fル） メチル] 一 1一 （2， 2—ジフルォロェ チル） 一 1 H—ピラゾーノレ一 5 _ィル] カルボ二ル} -b e t a—ァラュナート 944 m g、 99 %
JH-NMR (CDC13) δ： 0.68 (3Η, t, J=7.0 Hz) , 2.12 (2H， q, J=7.0 Hz), 2.61 (2H， t， J=6.0 Hz) , 3.63 (2H, q, J=6.0 Hz) , 3.71 (3H, s), 4.74-4.90 (2H， m), 5.25 (2H, s)， 5.87-6.29 (1H， m)， 6.69 (1H， t, J=6.0 Hz) , 6.71 (1H, s)， 7.23-7.31 (3H， m) , 7.42-7.52 (4H， m)， 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz)
実施例 236
ェチル N— {[3— [(6—クロ口一 1一ォキソ一 4—フエ二ルー 3—プロピオ ニルイソキノリン一 2 (1 H) —ィル） メチル] 一 1一 （2， 2—ジフルォロェ チル） 一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] 力ルポ-ル} グリシナート
983mg、 99%
一 NMR (CDC13) δ： 0.68 (3Η, t， J=7.0 Hz), 1.30 (3H, t, J=7.0 Hz) , 2.10 (2H, q, J=7.0 Hz)， 4.12 (2H， d, J=5.0 Hz)， 4.24 (2H, q, J=7.0 Hz) , 4.76-4.89 (2H， m), 5.26 (2H， s), 5.87-6.30 (1H， m), 6.57 (1H, t, 5.0 Hz) , 6.82 (1H， s)， 7.24-7.32 (3H, m), 7. 4-7.52 (4H， m)， 8.45 (1H， d， J=8.5 Hz) .
実施例 2 3 7
3— [(6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエ二ルー 3—プロピオニルイソキノリン 一 2 ( 1 H) 一ィル） メチル] 一 1一 （2， 2—ジフルォロェチル） -N- (3 ーヒドロキシ一 2， 2—ジメチルプロピル） 一 1 H—ピラゾール一5—カルボキ サミ ド
4 20 m g、 45 %
'H-NMR (CDC13) δ： 0.70 (3H， t, J=7.0 Hz) , 0.92 (6H， s)， 2.15 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.19-3.35 (5H, m), 4.76-4.93 (2H, m)， 5.25 (2H, s)， 5.84-6.30 (1H, m), 6.68 (1H， t, J=6.0 Hz) , 6.77 (1H， s)， 7.23-7.30 (3H, m), 7.44-7.51 (4H, m)，
8.43 (1H, d， J=8.5 Hz) .
参考例 3 3
1一 t e r t—ブチル一 3—メチルー 1 H—ピラゾールー 5—カルボン酸ェチル t e r t—プチルヒ ドラジン塩酸塩 ( 1 5. 3 g) のトルエン （60m l ) と 酢酸 （8 Om 1 ) 混合溶液に酢酸ナトリウム （1 0. l g) と 2， 4—ジォキソ ペンタン酸ェチル (1 9. 5 g) のトルエン (20m l ) 溶液を加え 8 0。Cで 1 6時間攪拌した。 不溶物をろ取した後に溶媒を減圧下留去した残渣をシリ力ゲル カラムクロマトグラフィー (n—へキサン Z酢酸ェチル = 1 9/ 1→ 1 7/3) で精製することで表題化合物 （5. 6 5 g, 2 7%) を得た。
¾一 NMR (CDC13) 6： 1.36 (3H， t, J=7.1 Hz), 1.69 (9H, s)， 2.25 (3H， s)， 4.30 (2H, q, J=7.1 Hz)， 6.65 (1H, s) .
参考例 34
4一プロモー 3— （プロモメチル） 一 1一 t e r t—プチルー 1 H—ピラゾール 一 5—カルボン酸ェチル
参考例 3 3で得た 1一 t e r t—プチルー 3ーメチル一 1 H—ピラゾールー 5 一力ルボン酸ェチル （5. 6 g) の 1， 2—ジクロロェタン （1 0 Om 1 ) 溶液 に N—プロモスクシンイミド （1 0. 0 g) と a' —ァゾビスイソプチロニ トリル （4 3 7mg) を添加後、 5時間加熱還流した。 不溶物を濾取で取り除い た後に溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n— へキサン/酢酸ェチル = 1 9 1→7/3) で精製することで表題化合物 （9. 6 5 g, 9 9%) を得た。
JH-NMR (CDC13) δ： 1.42 (3Η, t, J=7.2 Hz) , 1.64 (9H, s)， 4.37-4.47 (3H, m). 参考例 3 5 '
4—プロモ一 1一 t e r t—プチルー 3— {[(2—ヒ ドロキシプチル） ァミノ] メチル } 一 1 H—ピラゾール一 5—力/レポン酸ェチル
参考例 34で得た 4—プロモー 3— (プロモメチル） — 1一 t e r t—ブチル
— 1 H—ピラゾールー 5—カルボン酸ェチル （9. 5 7 g) と トリエチルァミン (1 8. lm l ) の THF ( 1 5 0m l ) 溶液に、 1—アミノブタン一 2—ォ一 ル （1 1. 6 g) を加え、 室温にて 5時間撹拌した。 溶媒を減圧留去し残渣を水 とジクロロメタンに分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム にて乾燥した後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル /メタノ一ル= 1 / 0→ 9 / 1 ) で精製することで淡黄色オイルの表題 化合物 （ 5. 2 1 g, 5 3%) を得た。
一 NMR (CDC13) δ： 0.96 (3H， t， J=7.2 Hz)， 1.38—1.52 (5H, m), 1.63 (9H， s)，
2.47 (1H， dd, J=12.2, 9.3 Hz), 2.78 (1H， dd, J=12.2， 2.9 Hz), 3.50-3.62 (1H, m)， 3.77-3.82 (2H, m)， 4.42 (2H, q, J=7.2 Hz).
参考例 3 6
1一 t e r t—プチル一 3— {[(2—ヒドロキシブチル） ァミノ] メチル } - 1 H—ピラゾールー 5—カルボン酸ェチル
参考例 3 5で得た 4一プロモー 1一 t e r t—プチル一 3— {[(2—ヒドロキ シブチル） ァミノ] メチル } 一 1 H—ピラゾールー 5—カルボン酸ェチル (5.
2 1 g) のェタノール （1 0 0m l ) 溶液に、 1 0 %— P d炭素粉末 （5 0 0m g) を加え、 水素ガスを充填し、 室温にて 1 2時間撹拌した。 不溶物をろ取した 後に溶媒を減圧留去し表題化合物 （4. 1 0 g, 9 9%) を得た。
一 NMR (CDC13) δ： 0.95 (3Η, t， J=7.4 Hz) , 1.36 (3H， t, J=7.2 Hz) , 1.45-1.58
(2H, m)， 1.69 (9H， s)， 2.97—3.10 (2H， m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.26-4.38 (4H, m), 7.22 (1H， s).
参考例 3 7 シクロプロピルカルパミン酸 t e r t—ブチル
シク口プロピルァミン （ 1 5. 2m l ) のジクロロメタン （5 0m l ) 溶液に 二炭酸ジ一 t e r t一プチル （4 3. 7 g) のジクロロメタン （1 00m l ) 溶 液を氷冷下滴下後、 室温で 1 8時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 表題化合物 (3 1. 4 g, 9 9%) を得た。
¾一 NMR (CDC13) 5： 0.44-0.56 (2Η, m), 0.60-0.72 (2H， m), 1.45 (9H, s)， 2.53 (1H, ddd, J=12.6, 6.7， 3.5 Hz), 4.71 (1H， s).
参考例 3 8
シクロプロピル （ニトロソ） カルパミン酸 t e r t—プチル
参考例 3 7で得たシク口プロピルカルパミン酸 t e r t—プチル （ 9. 5 7 g) とピリジン （1 1. 7m l ) のァセトュトリル （1 5 0m l ) 溶液に、 一 3 0°Cにてテトラフルォロホウ酸ニトロソニゥム （9. 3 2 g) を加え、 一 3 0°C にて 3 0分間ついで 0°Cにて 2時間撹拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し 1 規定塩酸、 重曹水、 食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。 溶媒を 減圧下留去することで表題化合物 （1 2. 1 g, 9 0%) を得た。
JH-NMR (CDC13) δ ： 0.53-0.62 (2Η, m), 1.01—1.10 (2H, m)， 1.64 (9H, s)， 2.28—2.37 (1H, m).
参考例 3 9
1ーシクロプロピル一 3—メチル一 1 H—ビラゾールー 5—力ルボン酸ェチル [工程 1 ] 参考例 3 8で得たシク口プロピル （ニトロソ） カルパミン酸 t e r t一ブチル （1 2. 0 g) のメタノール （6 00m l ) 溶液に一 78°Cにて濃 塩酸 （5 4m l ) を滴下した。 一 7 8 °Cにて活性亜鉛 （3 3. 7 g) を徐々に加 え、 その温度で 8時間攪拌した。 不溶物を濾取で取り除いた後に溶媒を減圧下留 去し、 シクロプロピルヒドラジン塩酸塩を含む混合物 （26. 3 g ) を得た。
[工程 2 ] 工程 1で得た含シクロプロピルヒドラジン塩酸塩混合物のトルエン (6 0m l ) と酢酸（8 0m l )混合溶液に酢酸ナトリゥム （1 5. 7 g) と 2， 4ージォキソペンタン酸ェチル （1 0. 1 g) のトルエン （20m l ) 溶液を加 え 8 0°Cで 1 6時間攪拌した。 不溶物をろ取した後に溶媒を減圧下留去した残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n キサン/酢酸ェチノレ = 1 9/1 →1 7/3) で精製することで表題化合物 （2. 0 9 g, 1 7%) を得た。
一 NMR (CDC13) δ： 0.98—1.05 (2Η, m)， 1.19—1.26 (2H， m)， 1.37 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.23 (3H， s)， 4.08-4.21 (1H， m), 4.34 (2H， q, J=7.1 Hz), 6.60 (1H， s). 参考例 40 '
3— （ブロモメチル） 一 1—シクロプロピル一 1 H—ピラゾールー 5—カルボン 酸ェチル
参考例 3 9で得た 1—シクロプロピル一 3—メチルー 1 H—ピラゾールー 5 - カルボン酸ェチル （2. 0 6 g) の四塩化炭素 （5 0m l ) 溶液に N—プロモス クシンィミ ド （4. 0 g) と a, a ' —ァゾビスイソプチロニトリル （ 1 74m g) を添加後、 1. 5時間加熱還流した。 不溶物を濾取で取り除いた後に溶媒を 減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサンノ酢 酸ェチル: = 1 9 Z 1→ 9 / 1 )で精製することで表題化合物（ 5 2 1 m g , 1 8 %) を得た。
'H- MR (CDC13) δ： 0.99-1.08 (2Η, m), 1.21—1.29 (2H, m)， 1.38 (3H, t， J=7.2 Hz), 4.21-4.30 (1H, m)， 4.36 (2H, q, J=7.2 Hz) , 4.43 (2H, s), 6.88 (1H, s). 参考例 4 1
1ーシクロプロピル一 3— {[(2—ヒ ドロキシプチノレ) ァミノ] メチル } - 1 H —ピラゾールー 5—力ルボン酸ェチル
参考例 40で得た 3— (プロモメチル） 一 1—シクロプロピル一 1 H—ピラゾ 一ルー 5—カルポン酸ェチルから参考例 3 5と同様の方法で表題化合物 （3 6 5 mg, 6 8%) を得た。
】1-ト匿 (CDC13) δ： 0.96 (3Η, t, J=7.4 Hz)， 1.00-1.07 (2H, m), 1.19-1.27 (2H, m), 1.38 (3H， t， J=7.2 Hz), 1.41-1.54 (2H, m)， 1.59 (2H, s)， 2.46 (1H, dd, J=12.1, 9.2 Hz) , 2.77 (1H， dd, J=12.1, 2.9 Hz), 3.48-3.59 (1H, m)， 3.77 (2H， s)， 4.15-4.25 (1H, m)， 4.35 (2H, q, J=7.2 Hz) , 6.75 (1H， s).
参考例 4 2
5ーメチノレイソォキサゾールー 3—カルボン酸ェチノレ
2, 4—ジォキソペンタン酸ェチル （1 5. 8 g) のエタノール （1 0 0m l ) に溶液ヒドロキシルァミン塩酸塩 （20. 8 g ) を加え 2時間加熱還流した。 不 溶物をろ取した後に溶媒を減圧下留去ることで表題化合物 （1 5. 4 g, 9 9 %) を得た。
— NMR (CDC13) δ ： 1.41 (3Η, t, J=7.2 Hz) , 2.49 (3H, d, J=0.9 Hz) , 4.43 (2H， q, J=7.2 Hz), 6.41 (1H， d， J=0.9 Hz).
参考例 4 3
5— (ジブ口モメチノレ） イソォキサゾ一 ^レー 3—力ノレボン酸ェチノレ
参考例 4 2で得た 5—メチルイソォキサゾール一 3—カルボン酸ェチル（ 1 4. 0 g) の四塩化炭素 （2 0 0m l ) 溶液に N—プロモスクシンイミ ド （1 6. 0 g) と α, α ' ーァゾビスイソプチロニトリル （1. 4 8 g) を添加後、 6時間 加熱還流した。 不溶物を濾取で取り除いた後に溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン Z酢酸ェチル = 1 9/ 1→ 1 7 /3) で精製することで表題化合物 （7. 5 4 g , 2 7%) を得た。
一 NMR (CDC13) δ ： 1.43 (4Η, t， J=7.2 Hz), 4.46 (2H， q, J=7.2 Hz), 6.62 (1H, s)， 6.95 (1H, s).
参考例 4 4
5ーホルミルイソォキサゾールー 3一力ルボン酸ェチル
参考例 4 3で得た 5 - (ジプロモメチル) ィソォキサゾールー 3一力ルボン酸 ェチル ( 7. 5 1 g) のエタノール (2 5. 5 m l ) と水 (4. 5 m l ) 混合溶 液に硝酸銀 （8. 5 6 g) を添加後、 3時間加熱還流した。 不溶物をろ取した後 に溶媒を減圧留去し、 残渣を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を飽和食塩水で洗 浄後、 硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。 溶媒を減圧下留去することで表題化合 物 (2. 4 0 g , 5 9 %) を得た。
- NMR (CDC13) δ ： 1.45 (3Η, t, J=7.2 Hz), 4.50 (2H， q, J=7.2 Hz) , 7.37 (1H， s)， 10.04 (1H， s).
参考例 4 5
5 - {[(2—ヒドロキシプチル） ァミノ] メチル } イソォキサゾール一 3—カル ボン酸ェチル
参考例 44で得た 5—ホルミルィソォキサゾールー 3—力ルボン酸ェチルから 参考例 3 5と同様の方法で表題化合物 （ 9 8 0 m g， 2 8 %) を得た。 JH-NMR (CDCI3) δ ： 0.96 (3H, t， J=7.4 Hz) , 1.39—1.55 (4H, m)， 2.50 (IH, dd, J=12.1, 9.0 Hz) , 2.77 (IH, dd, J=12.1, 3.2 Hz), 3.50—3.64 (IH, m), 4.45 (2H， q, J=7.4 Hz) , 4.70-4.85 (2H， m)， 6.68 (IH, s) .
参考例 4 6 '
1 - ({[ 5 - (メチルチオ） 一 1 H—ピラゾールー 3—ィル] メチル } ァミノ） ペンタンー 2—才一ノレ
参考例 2 5で得た 5— （メチルチオ) ― 1 H—ビラゾールー 3一カルボアルデ ヒドと 1ーァミノペンタン一 2—オールから参考例 3 5と同様の方法で表題化合 物 （ 9. 1 0 g , 9 9 %) を得た。
^-NMR (CDCI3) δ ： 0.91 (3H， t, J=7.1 Hz), 1.32-1.47 (6H， m)， 2.43—2.57 (4H, m)， 2.71 (1H， dd, J=12.0, 2.9 Hz), 3.62-3.75 (1H， m), 3.85 (2H， s)， 6.11 (IH, s).
参考例 4 7
1— ({[ 5 - (メチルチオ） 一 1 H—ピラゾールー 3—ィル] メチル } ァミノ） ペンタン一 2—才一ノレ
5—ホルミル一 1 H—ピラゾールー 3一力ルボン酸メチルと 1—アミノペンタ ン— 2一オールから参考例 3 5と同様の方法で表題化合物 (9. 5 5 g, 9 9 %) を得た。
NMR (CDC13) 0 ： 0.91 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.33-1.47 (6H, m), 2.54 (1H， dd, J=12.1， 9.2 Hz), 2.73 (1H， dd, J=12.1, 2.9 Hz), 3.64-3.76 (1H， m), 3.86-3.94 (5H, m), 6.70 (1H， s).
参考例 4 8
N— （2—ヒドロキシプチル） 一 5—二トロー 1 H—ピラゾーノレ一 3—カノレポキ サミ ド
5—二トロー 1 H—ピラゾール一 3—カルボン酸 （7. 5 1 g) の DMF ( 1 0 0m l ) 溶液に 1—アミノプタン一 2—オール （4. 9 2 g) を加えた。 次に HOB t (8. 4 5 g) と トリエチルァミン （9. 6 m l ) を加え、 最後に WS C ( 1 3. 2 g) を添加後、 室温で 2 0時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣 を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を 1規定塩酸、 重曹水、 食塩水で洗浄後、 硫 酸ナトリウムを加えて乾燥した。 溶媒を減圧下留去することで表題化合物 （3. 50 g， 33%) を得た。
JH-NMR (CDC13) δ： 0.88 (3Η, t, J=7.3 Hz) , 1.25-1.35 (1H, m)， 1.37—1.50 (1H， m)， 3.11-3.20 (1H, m), 3.23-3.38 (2H, m)， 3.42 - 3.56 (1H， m), 4.77 (1H, d， J=4.3 Hz) , 7.65 (1H, s), 8.72 (1H， t, J=5.8 Hz) , 14.71 (1H， s).
参考例 49
1一 {[(5—ニトロ一： LH—ピラゾール一 3—ィル） メチル] アミノ} ブタン一 2—オール
参考例 48で得た N— (2—ヒドロキシプチル） 一 5 _ニトロ一 1 H—ピラゾ 一ルー 3—力ルポキサミ ド （3. 4 g) の THF (50m l ) 溶液に THF—ポ ラン T H F溶液 (1M) (75m l) を 20時間加熱還流した。 氷冷下 5規定塩酸 (30m l) を滴下し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を酢酸ェチルと 1規定水酸化 ナトリゥム水溶液で分配し、 有機層を食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリゥムを加えて 乾燥した。 溶媒を減圧下留去することで表題化合物 （1. 08 g， 34%) を得 た。
¾-NMR (CDCI3) δ： 0.94 (3H， t， J=7.5 Hz) , 1.43-1.55 (2H, m)， 2.62 (1H, dd, J=12.2, 9.2 Hz) , 2.83 (1H, dd, J=12.3， 2.8 Hz), 3.62-3.73 (1H, m)， 4.02 (2H, s), 5.63 (2H， s)， 6.76 (1H, s).
参考例 50
4一クロロー 2— (4—フルォロベンゾィル） 安息香酸
4ークロロフタル酸無水物 （9. 13 g) のフルォロベンゼン （100m l) 溶液に塩化アルミニウム （15 g) を加え、 室温で 1時間攪拌後、 90°Cで 30 分間攪拌した。 反応液を冷却後、 酢酸ェチル （100ml) で希釈して氷水に注 ぎ込み、 濃塩酸 （10m l) を加えて室温で 30分間攪拌した。 有機層を分離し た後、 4規定塩酸、 水、 食塩水で順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 結晶が 析出するまで濃縮した。 結晶を濾取し、 イソプロピルエーテルで洗浄して無色結 晶の表題化合物 （5. 9 g， 42%) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 7.11 (2Η, dd, J=8.7， 8.7 Hz), 7.34 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.55 (1H, dd, J=8.5, 2.1 Hz), 7.74 (2H, dd, J=8.7, 5.4 Hz)， 8.04 (1H, d, J=8.5 Hz).
参考例 51
2 - { [(ァセチルォキシ) ァセチル] アミノ} — 3—シクロプロピル一 3—ォ キソプロパン酸メチル '
文献既知の 2—ァミノ一 3—シクロプロピル一 3—ォキソプロパン酸メチル 塩酸塩 （10. 0 g) のピリジン （20 Om 1 ) 溶液に酢酸 2_クロロー 2— ォキソェチル （7. 2ml ) を室温下で加え、 室温で 12時間攪拌した。
反応溶液を酢酸ェチル（100m l) と n—へキサン（100ml)で希釈し、 不溶物を濾別した。 濾液を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ ブイ一 （へキサン Z酢酸ェチル = 100Z0→n—へキサン/酢酸ェチル = 80 /20) で精製することで表題化合物 （12. 6 g、 95%) を得た。
!H-NMR (CDC13) δ： 1.03—1.26 (4H， m), 2.20 (3H， s), 2.30-2.43 (1H, m), 3.85 (3H, s)， 4.63 (2H, s)， 5.46 (1H, d， J=6.5 Hz) , 7.34 (3H， d， J=6.0 Hz) . 参考例 52
2 - [(ァセチルォキシ) メチル] 一 5—シクロプロピル一 1 , 3一ォキサゾール ― 4—カルボン酸メチル
参考例 51で得た 2— { [(ァセチルォキシ) ァセチル] アミノ} 一 3—シクロ プロピル一3—ォキソプロパン酸メチル （12. 6 g) および、 トリフエニルホ スフイン (25. 8 g) と トリェチルァミン (27. Om l) のジクロロメタン (1. 0 1) 溶液にヨウ素 （24. 9 g) を氷冷下で加え、 氷冷下で 20分攪拌 した。 反応容器を氷浴から外し、 室温下でさらに 1時間攪拌した。 反応溶液にチ ォ硫酸ナトリウム水溶液を室温下で加え 1時間攪拌した後、 ジクロロメタンと水 で分配した。 有機層を食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。 溶媒 を減圧下留去した後に残渣をジェチルエーテルで懸濁し、 不溶物を濾別した。 濾 液を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン Z酢酸ェチル = 100/0→11—へキサン7酢酸ェチル= 50/50) で精 製することで表題化合物 （1 1. 7 g、 > 99 %) を得た。
¾— NMR (CDC13) δ： 1.06-1.22 (4H， m)， 2.12 (3H， s), 2.70-2.83 (1H， m), 3.92 (3H, s), 5.07 (2H, s). 参考例 53
5ーシク口プロピル一 2—ホルミル一 1 , 3ーォキサゾール一 4一力ルポン酸メ チル
参考例 52で得た 2— [(ァセチルォキシ）メチル]— 5 シクロプロピル一 1 , 3—ォキサゾールー 4一力ルボン酸メチノレ (1 1. 7 g) のメタノーノレ (245 m 1 ) とトリェチルァミン（105m l)混合溶液を 60でで 3時間攪拌した後、 反応溶媒を減圧下留去した。 残渣の DM SO (230m l) とトリェチルァミン (48m l) 混合溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体 （31. 1 g) の DMSO (1 00ml ) 溶液を 15°Cで加えた。 反応溶液を室温で 3時間攪拌したのち、 氷冷 した酢酸ェチルと 1規定塩酸水溶液の混合液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢 酸ェチル層を 1規定塩酸、 食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン/酢酸ェチル = 100/0→n—へキサン Z酢酸ェチル = 50/50) で II製することで表題化合物 （5. 77 g、 61%) を得た。
— NMR (CDC13) δ： 1.25-1.34 (4Η, ra), 2.82-2.93 (1H, m)， 3.99 (3H， s), 9.66 (1H， s).
製剤例 1
本発明における化合物 （I) またはその塩を有効成分として含有する J NK阻 害剤 （例、 慢性または急性心不全、 心肥大、 心筋梗塞予後、 心筋炎、 慢性関節リ ユウマチ、 変形性関節炎、 炎症性腸疾患、 喘息、 虚血再灌流障害、 臓器不全、 脳 卒中、 脳血管障害の治療剤など） は、 例えば次のような処方によって製造するこ とができる。
なお、 以下の処方において活性成分以外の成分 (添加物) は、 日本薬局方、 日 本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格における収載品などを用いること ができる。
1. カプセル剤
( 1 ) 実施例 74で得られた化合物 40 m g
(2) ラクトース 7 Omg
(3) 微結晶セルロース 9mg (4) ステアリン酸マグネシウム lmg
1力プセル 1 2 Omg
(1) 、 (2) と （3) および （4) の 1 2を混和した後、 顆粒化する。 これ に残りの （4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
2. カプセル剤
( 1 ) 実施例 75で得られた化合物 40 m g
(2) ラクトース 7 Omg
(3) 微結晶セルロース 9mg
(4) ステアリン酸マグネシウム lmg
1カプセル 1 2 Omg
(1) 、 (2) と （3) および （4) の 1Z2を混和した後、 顆粒化する。 これ に残りの （4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
3. カプセル剤
( 1 ) 実施例 77で得られた化合物 40 m g
(2) ラクトース 7 Omg
(3) 微結晶セルロース 9mg
(4) ステアリン酸マグネシウム lmg
1カプセル 1 2 Omg
(1) 、 (2) と （3) および （4) の 1Z2を混和した後、 顆粒化する。 これ に残りの (4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
4. カプセル剤
( 1 ) 実施例 78で得られた化合物 4 Omg
(2) ラクトース 7 Omg
(3) 微結晶セルロース 9mg
(4) ステアリン酸マグネシウム lmg
1カプセル 1 2 Omg
(1) 、 (2) と （3) および （4) の 1/2を混和した後、 顆粒化する。 これ に残りの （4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
5. カプセル剤 ( 1 ) 実施例 100で得られた化合物 40 m g
(2) ラクトース 7 Omg
(3) 微結晶セルロース 9m g
(4) ステアリン酸マグネシウム lmg
1力プセノレ 120 m g
(1) 、 （2) と （3) および （4) の 1/2を混和した後、 顆粒化する。 これ に残りの （4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する c
6. カプセル剤
( 1 ) 実施例 10.4で得られた化合物 40 m g
(2) ラクトース 7 Omg
(3) 微結晶セルロース 9mg
(4) ステアリン酸マグネシウム lmg
1カプセノレ 1 20 m g
(1) 、 (2) と (3) および (4) の 1 2を混和した後、 顆粒化する。 これ に残りの （4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
7. 錠剤
( 1 ) 実施例 74で得られた化合物 40 m g
(2) ラクトース 58mg
(3) コーンスターチ 18mg
(4) 微結晶セルロース 3. 5mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 5mg
1錠 1 2 Omg
(1) 、 (2) 、 (3) 、 (4) の 2/3および (5) のし 2を混和した後、 顆粒ィ匕する。残りの （4)および（5) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する ( 8. 錠剤
( 1 ) 実施例 75で得られた化合物 40 m g
(2) ラタトース 58 m g
(3) コーンスターチ 18 m g
(4) 微結晶セルロース ύ . 5 m g (5) ステアリン酸マグネシウム 0. 5mg
1錠 12 Omg
(1) 、 （2) 、 （3) 、 (4) の 2/ 3および （5) の 1 2を混和した後、 顆粒化する。残りの （4)および（5) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。 9. 錠剤
(1) 実施例 77で得られた化舍物 40 m g
(2) ラクト―ス 58 m g
(3) コーンスターチ 18 m g
(4) 微結晶セルロース 3 . 5 m g
(5) ステアリン酸マグネシウム 0 . 5 m g
1錠 1 20 m g
(1) 、 (2) 、 (3) 、 (4) の 2,3および (5) の 1Z2を混和した後、 顆粒化する。残りの（4)および（5) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
10. 錠剤
(1) 実施例 78で得られた化合物 40 m g
(2) ラタト一ス 58 m g
(3) コーンスターチ 18 m g
(4) 微結晶セルロース 3 . 5 m g
(5) ステアリン酸マグネシウム 0 . 5 m g
1錠 1 20 m g
(1) 、 (2) 、 (3) 、 (4) の 2ノ 3および (5) の 1ノ 2を混和した後、 顆粒化する。残りの（4)および（5) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
1 1. 錠剤
(1) 実施例 100で得られた化合物 40 m g
(2) ラタトース 58 m g
(3) コーンスターチ 18 m g
(4) 微結晶セルロース 3. 5mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 5 m g
1錠 120 m g (1) 、 (2) 、 (3) 、 (4) の 2/3および (5) の 1/2を混和した後、 顆粒化する。残りの（4)および（5) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
12. 錠剤
(1) 実施例 104で得られた化合物 40 m g
(2) ラタトース 58 m g
(3) コーンスターチ 18mg
(4) 微結晶セルロース 3. 5 m g
(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 5 m g
1錠 120 m g
(1) 、 (2) 、 (3) 、 (4) の 2,3および (5) O 1/2を混和した後、 顆粒化する。残りの（4)および（5) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。 製剤例 2
日局注射用蒸留水 5 Om lに実施例 74で得られた化合物 5 Omgを溶解した 後、 日局注射用蒸留水を加えて 10 Om 1 とする。 この溶液を滅菌条件下でろ過 し、 次にこの溶液 lmlずつを取り、 滅菌条件下、 注射用バイアルに充填し、 凍 結乾燥して密閉する。
実験例 1
以下の参考例に記載の遺伝子操作法は、 成書 （Ma n i a t i sら、 モレキュ ラー ·クローニング、 Co l d S p r i n g Ha r b o r L a b o r a t o r y、 1989年） に記載されている方法もしくは試薬の添付プロトコ一ルに 記載されている方法に従った。
(1) ヒト J NK 1遺伝子のクローユングと組換えパキュロウィルスの調製 ヒト J NK 1遺伝子のクロー-ングは、 腎臓 cDNA (東洋紡， QUI CK— C l o e c DNA)を铸型とし、 D e r i j a r d， B. らが報告（C e 1 1 ， 76， 1025— 1037 ( 1994 ) ) している J NK 1遺伝子の塩基配列 を参考に作製したプライマーセット
J NK 1一 U：
5'-ACAACTCGAGATAACATATGGCTCATCATCATCATCATCATAGCAGAAGCAAGCGTGACAAC-3' (配列番号： 1 ) J NK 1 -L :
5'-TCCCGGGTACCTCACTGCTGCACCTGTGCTAA-3'
(配列番号： 2)
を用いた PC R法により行った。 '
P CR反応は Amp 1 i Wa X P CR G em 1 00 (宝酒造） を用いた Ho t S t a r t法で行つた。 下層混液として、 1 0 XLA P CR B u f f e r 2 μ l 2. 5 mM dNTP溶液 3 ^ 1、 1 2. 5 ^Mプライマー溶 液各 2. 5 / 1、 2 5mM M g C 1 2溶液 2 し 滅菌蒸留水 8 μ 1を混合し た。上層混液としては、铸型としてヒト腎臓 c DNA (1 n g/m 1 )を 1 1、 1 0 X LA P CR B u f f e r 3 1、 2. 5 mM dNTP溶液 5 μ l、 2 5mM Mg C 1 2溶液 3 1、 T a Ka R a LA T a q DNA p o 1 yme r a s e (宝酒造） 0. 5 1、滅菌蒸留水 1 7. 5 μ 1を混合した。 調製した下層混液に Amp 1 i Wa x PC G em 1 00 (宝酒造） を 1 i@添加し、 70°Cで 5分間、 氷中で 5分間処理後、 上層混液を加え PCRの反応 液を調製した。 反応液の入ったチュープをサ一マルサイクラ一 （パーキンエルマ —社） にセットした後、 9 5 °Cで 2分間処理した。 さらに、 9 5 °Cで 1 5秒間、 6 8 で 2分間のサイクルを 3 5回繰り返した後、 72 °Cで 8分間処理した。 得 られた P C R産物をァガロースゲル （1 %) 電気泳動し、 J NK 1遺伝子を含む 1. 2 k bの DNA断片をゲルから回収した後、 制限酵素 Kp n I , Xh o l消 化し、 プラスミ ド p FAS TB AC 1 (G I BCO BRL) の 4. 8 k b X h o I -Kp n I断片へ揷入したプラスミド p FB J NK 1を作製した。 プラス ミ ド p F B J NK 1と B AC— TO— B AC B a c u l o v i r u s E x r e s s i o n S y s t e m (G I B CO BRL) を用いて組換えパキュ口 ウィルスのウィルスストック B AC—H J NK 1を調製した。
(2) ヒ ト MKK7遺伝子のクローニング'と組換えパキュロウィルスの調製 ヒ ト MKK 7遺伝子のクローユングは、 脖臓 c DNA (東洋紡， QU I CK— C l o n e c DNA) を铸型とし、 F o 1 1: z， I . N. らが報告 （J . B i o 1. Ch e m. ， 2 7 3 (1 5) ， 9 344— 9 3 5 1 (1 9 9 8) ) してい る MKK 7遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット MKK 7— U：
5'-ACCAGAATTCATAACATATGGCTCATCATCATCATCATCATGCGGCGTCCTCCCTGGAACAG-3'
(配列番号： 3)
MKK 7 -L ：
5' -ACCCTCTAGACAAGCAGCTACCTGAAGAAGG-3'
(配列番号： 4)
を用いた PC R法により行った。
PCR反応は Amp l i Wa x PGR Gem 100 (宝酒造） を用い た Ho t S t a r t法で行った。 下層混液として、 10 XLA P CR B u f f e r 2 μ 1、 2. 5 mM dNTP溶液 3 1、 12. 5 μΜプライマー 溶液各 2. 5 μ 25mM M g C 12溶液 2 1、 滅菌蒸留水 8 μ 1を混合 した。 上層混液としては、 铸型としてヒ ト腌臓 cDNA (1 n g/m 1 ) を 1 1、 10 X LA P CR Bu f f e r 3 1、 2. 5 mM dNTP溶液 5 μ i、 25mM !^[§ 〇 12溶液3 1、 T a K a R a LA T a q DNA o l yme r a s e (宝酒造） 0. 5 1、 滅菌蒸留水 1 7. 5 1を混合し た。 調製した下層混液に Amp 1 i Wa X PGR Gem 100 (宝酒造） を 1個添加し、 70°Cで 5分間、 氷中で 5分間処理後、 上層混液を加え PCRの 反応液を調製した。 反応液の入ったチューブをサーマルサイクラ一 （パーキンェ ルマ一社） にセットした後、 95 °Cで 2分間処理した。 さらに、 95 °Cで 15秒 間、 68 °Cで 2分間のサイクルを 35回繰り返した後、 72 °Cで 8分間処理した。 得られた PC R産物をァガロースゲル （1%) 電気泳動し、 MKK7遺伝子を含 む 1. 3 k bの DN A断片をゲルから回収した後、 pT7B l u e—T v e c t o r (ノバジェン) に挿入し、 プラスミ ド pHMKK7を得た。
Wa n g, Y. らが報告 （J. B i o l . Ch em. , 273 (10) ， 54 23-5426, 1 998) している構成的活性型 MKK 7 (271番目の S e rを As p、 275番目の Th rを A s p) を作製するためにプライマーセット CAM7 -U：
5'-GGCCGCCTGGTGGACGACAAAGCCAAGGACCGGAGCGCCGGCTG-3'
(配列番号： 5 ) CAM7— L ：
5'-CAGCCGGCGCTCCGGTCCTTGGCTTTGTCGTCCACCAGGCGGCC-3'
(配列番号： 6 )
を用いて、 Qu i k Ch a n g e S i t e— D i r e c' t e d Mu t a g e n e s i s K i t (S t r a t a g e n e) により変異を導入し、 p c a MK K 7を得た。
プラスミ ド p FAS TB AC 1 (G I BCO BRL) の 4. 8 k b E c o R I—X b a I断片と上記プラスミ ド p c aMKK 7の 1. 3 k b E c o R I -X b a I断片を連結し、 プラスミド p FB c aMKK 7を作製した。 プラスミ ド p FB c aMKK7と BAC— TO—BAC B a c u l o v i r u s E x p r e s s i o n S y s t em (G I BCO BRL) を用いて組換えパキュ 口ゥイノレスのウイノレスストック B AC— c aMKK 7を調製した。
(3) ヒト c J UN遺伝子のクローニング
ヒト c J UN遺伝子のクローユングは、 骨格筋 c DNA (東洋紡， QU I CK -C l o n e c DNA) を铸型とし、 Ha t t o r i , K. らが報告 （P r o c . Na t l . Ac a d. S c i . U. S. A. ， 8 5 (2 3) , 9 1 48 - 9 1 5 2 (1 9 8 8) ) している c J UN遺伝子の塩基配列を参考に 作製したプライマーセット
c J UN— U：
5' -AMAGAATTCATGACTGCAAAGATGGAAACGACC-3'
(配列番号： 7)
c J UN— L ：
5'-AAAAGCGGCCGCTCACAGGCGCTCCAGCTCGGGCGACGC-3'
(配列番号： 8 )
を用いた PCR法により c J UNの N末 7'9アミノ酸をコードする遺伝子の増幅 を行った。
PCR反応は Amp 1 i Wa X PCR G em 1 00 (宝酒造） を用いた Ho t S t a r t法で行った。 下層混液として、 l O X P y r o b e s t P CR B u f f e r 2 1、 2. 5 mM dNTP 3 i l、 1 2. 5 μΜ プライマー溶液各 2. 5 μ 1、 滅菌蒸留水 1 0 1を混合した。 上層混液として は、 铸型としてヒト骨格筋 c DNA (1 n g/m 1 ) を 1 1、 1 0 XP y r o b e s t P CR B u f f e r 3 1、 2. 5 mM (1 丁？溶液2 1、 T a K a R a P y r o b e s t DNA p o 1 y m e r a s e (宝酒造） 0. 5 1、 滅菌蒸留水 24. 5 μ 1を混合した。 調製した下層混液に Amp 1 i W a x P CR G em 1 0 0 (宝酒造） を 1個添カ卩し、 70 で 5分間、 氷中 で 5分間処理後、 上層混液を加え、 PCRの反応液を調製した。 反応液の入った チュープをサ一マルサイクラ一 （パーキンエルマ一社） にセットした後、 9 5°C で 2分間処理した。 さらに、 9 5 °Cで 1 5秒間、 6 8 °Cで 3 0秒間のサイクルを 3 5回繰り返した後、 72°Cで 8分間処理した。 得られた P CR産物をァガロー スゲル （1 %) 電気泳動し、 。】11]^遺伝子を含む24013 1)の0 八断片をゲ ルから回収した後、 制限酵素 E c o R I , No t I消化し、 プラスミド p G E X 6 P - 1 (アマシャム · フアルマシア社） の 4. 9 k b E c o R I— No t l 断片へ挿入したプラスミド P GE J UNを作製した。
(4) 活性型 J NK 1の調製
S f - 2 1細胞を 1 X 1 06 c e 1 1 s /m 1 となるように 1 0 %牛胎児血清 を含む 1 00m l S f — 9 00 I I S FM培地 （G I B C O B R L) に播 種した後、 2 7 °Cで 24時間培養した。 組換えパキュロウィルスのウィルスス ト ック BAC—H J NK 1と BAC— c aMKK 7をそれぞれ0. 2m 1添加した 後、 さらに 6 0時間培養した。 培養液から遠心分離 （3 00 0 r pm、 1 0m i n) により、 細胞を分離した後、 P B Sで細胞を 2回洗浄した。 細胞を 1 0 m l L y s i s b u f f e r (2 5 mM HEPE S (p H 7. 5) , 1 % T r i t o n X, 1 30 mM N a C 1 , 1 mM EDTA, 1 mM DT T, 2 5 mM j3— g l y c e r o p h o s p h a t e, 20 μΜ l e u p e p t i n, 1 mM APMS F, 1 mM S o d i um o r t h o v a n a d a t e) に懸濁した後、 ホモジナイザー （POLYTRON) で 200 00 r p m、 3 0秒間処理を 4回行うことで細胞を破砕した。 遠心分離 （400 00 r pm、 4 5分間） して得た上清から An t i— F LAG M2 A f f i n i t y G e l (シグマ社） を用いて、 活性型 J N K 1を精製した。 (5) 組換え型 c J UNの調製
プラスミ ド p GE JUNを大腸菌 JM1 0 9 (東洋紡） へ形質転換して得られ たアンピシリン耐'性株 p GE J UN/ J Ml 0 9を作製した。 p GE J UN/J Ml 0 9株を 5 0 μ g/m 1アンピシリンを含む 1 50 n 1の LB培地 （1 0 g / \ トリプトン, 5 gZ lイーストエキストラタ ト， 1 0 g/ 1塩化ナトリ ゥム） でー晚、 200 r pm、 3 7。Cで培養した。 培養液 1 5 m 1を新鮮な L B 培地 1 5 0m lに添加し、 3 7。C 2時間 200 r p mで培養し、 1 mM I P T G (和光純薬） を添加してさらに 6時間培養した。 培養液を 8000 r pmで 1 0分間遠心して菌体を回収し、 P B Sで洗浄後、 菌体を一 8 0°Cで凍結させた。 20m lの L y s i s b u f f e r (B— PER b a c t e r i a l p r o t e i n e x t r a c t i o n r e a g e n t (ピ,スノ 、 P r o t e a s e i n h i b i t o r C om l e t e (ベーリンガー) )に懸濁した後、 室温 1 0分間振盪した。遠心分離（1 4000 r pm、 1 5分間、 4°C) を行い、 その上清を R e d i p a c k GST P u r i f i c a t i o n Mo d u l e (アマシャム ' フアルマシア社） を用いて GST— c J UN融合蛋白質を精製 した。
(6) J NK阻害活性の測定
50 n g活性型 J NK 1と 1 g c J UNを含む 3 7. 5 1反応溶液 （ 2 5mM HEPE S (pH7. 5) 、 1 0 mM酢酸マグネシウム、 1 mM DT T) に DM S Οに溶解した供試ィ匕合物を 2. 5 1添加した後、 3 0°Cで 5分間 保温した。 ATP溶液 （2. 5 μΜ ATP, 0. 0 1 μ€ i [γ -32P] A TP) を 1 0 /z 1添加することにより反応を開始した。 3 0°Cで 6 0分間反応さ せた後、 2 0%TCA溶液を 50 μ 1添加することで反応を停止した。 反応溶液 を 0。C、 20分間放置した後、 セルハーべスター （パッカードジャパン） を用い て、 GFZC f i l t e r (パッカードジャパン） に酸不溶画分をトランスフ ァ一し、 2 5 OmMリン酸で洗浄した。 4 5°Cで 6 0分間乾燥させた後、 M i c r o s c i n t 0 (パッカードジャパン） を 40 / 1添カ卩し、 トップカウント (パッカードジャパン） で放射活性を測定した。 被検化合物の JNKl阻害活性は阻害率 （％) で示した。 JNK1無添加の値 を tとし、 JNK1添加， 被検化合物無添加の値を b、 被検化合物と J NK 1添 加時の値を t， として、式 [100 X ( t， 一 b) ] Z (t— b) から算出した。 実験結果 '
表 1にヒト J NK 1の阻害作用を示す。 表 1
実施例番号 JNKl
10/ί πιでの阻害率 （％)
17 >95
21 >95
22 >95
30 >95
31 >95
32 >95
0Ό >95
49 >95
77 >95
78 >95
79 >95
100 >95
104 >95
107 〉95
108 >95
182 >95
199 >95
200 >95 表 1の結果から、 本発明の化合物 （I) またはその塩は優れた J NK阻害活性 を有することがわかる。
産業上の利用可能性
本発明の化合物 （I) またはその塩は、 優れた J NK特異的阻害作用を有し、 優れた経口吸収性を示すことから、 安全かつ有効な医薬として J NK関連病態ま たは疾患の予防 ·治療に有利に用いられる。 本出願は日本で出願された特願 2003-207417およぴ特願 2004- 167856を基礎としており、 その内容は本明細書にすべて包含されるもので ある。 また、 本明細書において引用された特許および特許出願を含む文献は、 引 用したことによってその内容のすべてが開示されたと同程度に本明細書中に組み 込まれるものである。

Claims

請求の範囲
1 . 式
Figure imgf000207_0001
〔式中、 環 Aおよぴ環 Bはそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環を示し、 X は置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基を示し、 R 1は置換されていて もよい芳香族複素環基を示し、 R 2はァシル基を示す。〕 で表される化合物または その塩。
2 . 環 Aが式
Figure imgf000207_0002
〔式中、 R 3は水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 置換されていてもよい炭化 水素基、 置換されていてもよい複素環基、 置換されていてもよいヒドロキシ基、 置換されていてもよいチオール基、 置換スルフィニル基、 置換スルホニル基、 置 換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよいカルパモイル基またはエス テルィヒされていてもよいカルボキシル基を示す。〕 で表されるベンゼン環である、 請求項 1記載の化合物。
3 . R 3がハロゲン原子または アルキル基である、 請求項 2記載の化合物。
4 . 環 Bが無置換のベンゼン環である、 請求項 1記載の化合物。
5. Xがメチレンである、 請求項 1記載の化合物。
6. R1が置換されていてもよいピリジル基、 置換されていてもよいイミダゾリ ル基、 置換されていてもよいピラゾリル基、 置換されていてもよいトリァゾリル 基、 置換されていてもよいォキサゾリル基、 置換されていてもよいイソォキサゾ リル基または置換されていてもよいチアゾリル基である、請求項 1記載の化合物。
7. R1が置換されていてもよいピラゾリル基である、 請求項 1記載の化合物。
8. R2が式一 C (=O) -RA (式中、 RAは水素原子、 置換されていてもよい 炭化水素基または置換されていてもょ 、複素環基を示す） で表されるァシル基で ある、 請求項 1記載の化合物。
9. RAが C — 7アルキル基である、 請求項 8記載の化合物。
10. 3 - ( (6—クロ口一 1一ォキソ一 4一フエニノレー 3—プロピオニノレー 2 ( 1 H) —イソキノリニル） メチル) 一 N—シクロプロピル一 1—メチルー 1 H 一ピラゾールー 5—力ルポキサミ ド、
6—クロロー 2— ( (1一 （2, 2—ジフルォロェチル） — 5— (メチルスルホ ニル） 一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） メチル） 一 4—フエ二ルー 3—プロピオ ニルイソキノリン一 1 (2H) —オン、 および
2— (3— ( (6—クロロー 1—ォキソ一 4—フエ二ルー 3—プロピオニルイソ キノリン一 2 (1 H) 一ィル） メチル） 一5— (メチルスルホニル） 一 1H—ピ ラゾールー 1—ィル） ァセトアミ ドからなる群から選択される請求項 1記載の化 合物 c
11. 3— [(6—クロロー 1一ォキソ一 4一フエニル一 3—プロピオニノレイソキ ノリンー 2 Γ1Η) —ィノレ） メチル] —1— (3—ヒ ドロキシー 3—メチルプチ ル） 一 1 Η—ピラゾールー 5—力ルポキサミ ド、 および 3— [ ( 6—クロ口一 1—ォキソ一 4一フエ二ルー 3—プロピオニルイソキノリン - 2 ( 1 H) ーィノレ） メチル] 一 1 一 （ 2， 2—ジフノレォロェチル） - N - ( 3 —ヒドロキシー 2， 2—ジメチ /レプロピル） 一 1 H—ピラゾールー 5—スルホン アミドからなる群から選択される請求項 1記載の化合物。 '
1 2 . 請求項 1記載の化合物のプロドラッグ。
1 3 . 請求項 1記載の化合物または請求項 1 2記載のプロドラッグを含有するこ とを特徴とする医薬。
1 4 . J N K阻害剤である、 請求項 1 3記載の医薬。
1 5 . J N K関連病態または疾患の予防'治療剤である、請求項 1 3記載の医薬。
1 6 .慢性もしくは急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型もしくは拘束型心筋症、 急性心筋梗塞、 急性もしくは慢性心筋炎、 左心拡張能不全、 左心収縮能不全、 高 血圧症、 高血圧症に合併した腎症 ·腎炎、 血管内皮機能低下、 動脈硬化症、 冠血 管形成術後再狭窄、慢性関節リゥマチ、変形性関節炎、痛風、慢性閉塞性肺疾患、 喘息、 気管支炎、 嚢胞性線維症、 炎症性腸疾患、 過敏性大腸症候群、 粘液性大腸 炎、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 胃炎、 食道炎、 多発性硬化症、 湿疹、 皮膚炎、 肝炎、 糸球体腎炎、 アレルギー疾患、 糖尿病、 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性神経障害、肥満症、乾癬、癌、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、 パーキンソン病、 てんかん、 筋萎縮性側索硬化症、 末梢神経障害または脊椎損傷 の予防 ·治療剤あるいは心筋梗塞予後の改善剤である、 請求項 1 3記載の医薬。
1 7 . 脳卒中、 脳血管障害または心臓、 腎臓、 肝臓および脳から選ばれる臓器の 虚血障害、 虚血再灌流障害、 臓器不全、 エンドトキシンショックもしくは移植時 の拒絶の予防 ·治療剤である、 請求項 1 3記載の医薬。
18. (1) 式
Figure imgf000210_0001
〔式中の記号は請求項 1記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と式 H2N— X— R1 〔式中の記号は請求項 1記載と同意義を示す。〕 で表される化 合物又はその塩とを反応させる、 または
(2) 式
Figure imgf000210_0002
〔式中の記号は請求項 1記載と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩 と式 L一 X— R1 〔式中、 Lは脱離基を、 他の記号は請求項 1記載と同意義を示 す。〕 で表される化合物またはその塩とを反応させる、 または
(3) 式
Figure imgf000211_0001
〔式中の記号は請求項 1記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩を分 子内環化反応に付すことを特徴とする式
Figure imgf000211_0002
〔式中の記号は請求項 1記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の 製造方法。
1 9 . 請求項 1記載の化合物または請求項 1 2記載のプロドラッグの有効量を哺 乳動物に投与することを特徴とする、 哺乳動物における J N Kの阻害方法。
2 0 . 請求項 1記載の化合物または請求項 1 2記載のプロドラッグの有効量を哺 乳動物に投与することを特徴とする、 哺乳動物における J N K関連病態または疾 患の予防 ·治療方法。
2 1 . 請求項 1記載の化合物または請求項 1 2記載のプロドラッグの有効量を哺 乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における慢性もしくは急性心不全、 心肥大、 拡張型、 肥大型もしくは拘束型心筋症、 急性心筋梗塞、 急性もしくは慢 性心筋炎、 左心拡張能不全、 左心収縮能不全、 高血圧症、 高血圧症に合併した腎 症 ·腎炎、 血管内皮機能低下、 動脈硬化症、 冠血管形成術後再狭窄、 慢性関節リ ゥマチ、 変形性関節炎、 痛風、 慢性閉塞性肺疾患、 喘息、 '気管支炎、 嚢胞性線維 症、 炎症性腸疾患、 過敏性大腸症候群、 粘液性大腸炎、 潰瘍性大腸炎、 クローン 病、 胃炎、 食道炎、 多発性硬化症、 湿疹、 皮膚炎、 肝炎、 糸球体腎炎、 アレルギ 一疾患、 糖尿病、 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性神経障害、 肥満症、 乾癬、癌、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん、 筋萎縮性側索硬化症、 末梢神経障害または脊椎損傷の予防 ·治療方法あるいは心 筋梗塞予後の改善方法。
2 2 . 請求項 1記載の化合物または請求項 1 2記載のプロドラッグの有効量を哺 季し動物に投与することを特徴とする、 哺乳動物における脳卒中、 脳血管障害また は心臓、 腎臓、 肝臓および脳から選ばれる臓器の虚血障害、 虚血再灌流障害、 臓 器不全、 エンドトキシンショックもしくは移植時の拒絶の予防 ·治療方法。
2 3 . J N K阻害剤の製造のための請求項 1記載の化合物または請求項 1 2記載 のプロドラッグの化合物の使用。
2 4 . J N K関連病態または疾患の予防 ·治療剤の製造のための請求項 1記載の 化合物または請求項 1 2記載のプロドラッグの使用。
2 5 .慢性もしくは急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型もしくは拘束型心筋症、 急性心筋梗塞、 急性もしくは慢性心筋炎、 左心拡張能不全、 左心収縮能不全、 高 血圧症、 高血圧症に合併した腎症 ·腎炎、 血管内皮機能低下、 動脈硬化症、 冠血 管形成術後再狭窄、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、痛風、慢性閉塞性肺疾患、 喘息、 気管支炎、 嚢胞性線維症、 炎症性腸疾患、 過敏性大腸症候群、 粘液性大腸 炎、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 胃炎、 食道炎、 多発性硬化症、 湿疹、 皮膚炎、 肝炎、 糸球体腎炎、 アレルギー疾患、 糖尿病、 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性神経障害、肥満症、乾癬、癌、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、 パーキンソン病、 てんかん、 筋萎縮性側索硬化症、 末梢神経障害または脊椎損傷 の予防 ·治療剤あるいは心筋梗塞予後の改善剤の製造のための請求項 1記載の化 合物または請求項 1 2記載のプロドラッグの使用。 '
2 6 . 脳卒中、 脳血管障害または心臓、 腎臓、 肝臓および脳から選ばれる臓器の 虚血障害、 虚血再灌流障害、 臓器不全、 ェンドトキシンショックもしくは移植時 の拒絶の予防 ·治療剤の製造のための請求項 1記載の化合物または請求項 1 2記 載のプロドラッグの使用。
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008138920A1 (en) 2007-05-14 2008-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydroquinone and dihydronaphthridine inhibitors of jnk
JP2010539204A (ja) * 2007-09-19 2010-12-16 ジエリニ・アクチエンゲゼルシヤフト 小分子ブラジキニンｂ１受容体アンタゴニスト
WO2010074588A3 (en) * 2008-12-24 2011-05-19 BIAL - PORTELA & Cª, S.A. Pharmaceutical compounds
US8461160B2 (en) 2009-05-08 2013-06-11 Hoffmann-La Roche, Inc. Dihydropyrimidinones
JPWO2015060373A1 (ja) * 2013-10-23 2017-03-09 中外製薬株式会社 キナゾリノンおよびイソキノリノン誘導体
WO2017068089A2 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Vifor (International) Ag Novel ferroportin inhibitors
WO2018192973A1 (en) 2017-04-18 2018-10-25 Vifor (International) Ag Ferroportin-inhibitor salts
CN111777559A (zh) * 2019-04-23 2020-10-16 苏州大学 基于端炔制备多取代吡唑的方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110305062B (zh) * 2019-06-17 2021-01-05 广州医科大学 取代异喹啉酮类化合物及其合成方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000072751A (ja) * 1998-08-26 2000-03-07 Tanabe Seiyaku Co Ltd イソキノリノン誘導体
WO2003068750A1 (en) * 2002-02-13 2003-08-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Jnk inhibitor

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000072751A (ja) * 1998-08-26 2000-03-07 Tanabe Seiyaku Co Ltd イソキノリノン誘導体
WO2003068750A1 (en) * 2002-02-13 2003-08-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Jnk inhibitor

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010527341A (ja) * 2007-05-14 2010-08-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｊｎｋのジヒドロキノン及びジヒドロナフチリジン阻害剤
US8163906B2 (en) 2007-05-14 2012-04-24 Roche Palo Alto, Llc Dihydroquinone and dihydronaphthridine inhibitors of JNK
CN101679270B (zh) * 2007-05-14 2013-05-01 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Jnk的二氢醌和二氢萘啶抑制剂
WO2008138920A1 (en) 2007-05-14 2008-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydroquinone and dihydronaphthridine inhibitors of jnk
JP2010539204A (ja) * 2007-09-19 2010-12-16 ジエリニ・アクチエンゲゼルシヤフト 小分子ブラジキニンｂ１受容体アンタゴニスト
WO2010074588A3 (en) * 2008-12-24 2011-05-19 BIAL - PORTELA & Cª, S.A. Pharmaceutical compounds
JP2012513990A (ja) * 2008-12-24 2012-06-21 バイアル ポルテラ アンド シーエイ エス エイ 医薬品
AU2009330821B2 (en) * 2008-12-24 2015-06-11 Bial - Portela & Ca, S.A. Pharmaceutical compounds
US8461160B2 (en) 2009-05-08 2013-06-11 Hoffmann-La Roche, Inc. Dihydropyrimidinones
US10005739B2 (en) 2013-10-23 2018-06-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Quinazolinone and isoquinolinone derivative
JPWO2015060373A1 (ja) * 2013-10-23 2017-03-09 中外製薬株式会社 キナゾリノンおよびイソキノリノン誘導体
WO2017068089A2 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Vifor (International) Ag Novel ferroportin inhibitors
US10364239B2 (en) 2015-10-23 2019-07-30 Vifor (International) Ag Ferroportin inhibitors
US10738041B2 (en) 2015-10-23 2020-08-11 Vifor (International) Ag Ferroportin inhibitors
US11001579B2 (en) 2015-10-23 2021-05-11 Vifor (International) Ag Ferroportin inhibitors
US11066399B2 (en) 2015-10-23 2021-07-20 Vifor (International) Ag Ferroportin inhibitors
WO2018192973A1 (en) 2017-04-18 2018-10-25 Vifor (International) Ag Ferroportin-inhibitor salts
US11129820B2 (en) 2017-04-18 2021-09-28 Vifor (International) Ag Ferroportin-inhibitor salts
CN111777559A (zh) * 2019-04-23 2020-10-16 苏州大学 基于端炔制备多取代吡唑的方法
CN111777559B (zh) * 2019-04-23 2021-11-09 苏州大学 基于端炔制备多取代吡唑的方法

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