JP2006016375A - イソキノリノン誘導体、その製造法および用途 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は医薬として有用なc−Jun N−末端キナーゼ〔c-Jun N-terminal kinase (JNK)〕JNK阻害作用を有する新規イソキノリノン誘導体、その製造方法および用途に関する。
哺乳類の細胞は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)ファミリーメンバーを介するシグナルカスケードの活性化により、細胞外の刺激に応答する。MAPKには、c-Jun N-terminal kinase (JNK) (別名:ストレス活性化プロテインキナーゼ(SAPK))、p38MAPキナーゼ、extracellular signal regulated kinase(ERK)の3種があり、成長因子、サイトカイン、紫外線照射、ストレス誘導剤など様々なシグナルにより活性化される。MAPKは、セリン・スレオニンキナーゼであることから、活性化ループにあるThr−X−Tyr配列のスレオニンとチロシンの両方がリン酸化されることによって活性化される。MAPKは、様々な転写因子をリン酸化・活性化することで、特定の遺伝子の発現を調節し、細胞外の刺激に対する特異的な応答を仲介している。
JNKにはjnk1、jnk2およびjnk3の3つの遺伝子が同定されており、哺乳類では少なくとも10種のアイソフォームが存在している(非特許文献1参照)。jnk1およびjnk2は多くの組織で発現しているが、jnk3は脳で特異的に発現していることから、jnk3は特に神経機能に関与する可能性がある。ストレス応答性MAPキナーゼファミリーのJNKシグナル伝達系は、浸透圧変化、DNA損傷、アニソマイシン、熱ショック、紫外線照射、虚血、炎症性サイトカインなどや、アポトーシス誘導に関わる様々なストレス刺激によって活性化されることから、ストレス応答を担う主要な細胞内情報伝達経路を構成すると考えられている(非特許文献2参照)。活性化されたJNKは、c−Jun,ATF−2,Elk1,p53やcell death domain protein (DENN)など各種転写因子や細胞死(アポトーシス)シグナルを活性化することで、特定遺伝子の転写活性を規制し、あるいはアポトーシスを誘導して、各種ストレスなどの環境変化に応答している(非特許文献3参照)。癌、細胞死、アレルギー、喘息、心疾患、自己免疫性疾患、虚血性疾患、炎症、神経変性疾患など様々な病態や疾患においてJNKの慢性的な活性化が見られることから、JNKの活性化がこれら疾患の発病や増悪に密接に関与していることが示唆されている。〔本明細書中では、このようなJNKの活性化が関与する病態または疾患を「JNK関連病態または疾患」と表す。〕
JNKと各種JNK関連病態または疾患の関係としては、例えば、心筋細胞においては、伸展刺激や虚血によりJNKが活性化し、ストレスシグナルを伝達していることが知られている。JNKは、カテコラミン、アンジオテンシンIIやエンドセリンによっても活性化され、心肥大や線維化に関与する因子(BNP/ANP、TNF−α、TGF−β、MMPsなど)の発現を調節している(非特許文献4〜6参照)。最近になって、心筋梗塞発症後、心不全患者の心臓JNK活性が上昇していることや、MKK7(JNK選択的キナーゼ)心臓過剰発現マウスが心不全を呈することが報告され、心不全進行過程でのJNKの関与が示唆されている(非特許文献7参照)。また、圧負荷心肥大モデルにおいてドミナントネガティブによるJNK阻害は、血圧に影響することなく心肥大を抑制することが報告されている(非特許文献8参照)。さらに、虚血・再灌流モデルにおいて、ドミナントネガティブMKK7はJNK活性を低下させ、心筋細胞死を抑制することが報告されている。このことから、JNKの阻害剤は虚血性心疾患、心不全、心筋梗塞予後ならびに心肥大の治療に有効である可能性がある。
JNKはIL−2のプロモーターを活性化することで、T細胞活性化に重要な役割を果たしている。また最近のノックアウトマウスを用いた実験から、JNKはTh1およびTh2細胞の分化にも重要な役割を果たしていることが報告されている。したがって、JNKの阻害剤は病的免疫疾患の治療に有効である可能性がある(非特許文献9〜13参照)。
リウマチ患者の滑膜細胞ではJNKが活性化されており、JNKがIL−1刺激滑膜細胞におけるMMP遺伝子の発現を調節していることから、リウマチ患者の関節破壊にJNKが大きく関与していることが報告されている(非特許文献14参照)。このことから、JNKの阻害剤はリウマチの治療に有効である可能性がある。
JNK3ノックアウトマウスでは、カイニン酸の多量投与による神経細胞のアポトーシスに抵抗することから、JNK3はグルタメート型の神経毒性発現において重要な役割を果たしている(非特許文献15参照)。また、JNK3は低酸素または虚血状態の神経細胞において活性化されてアポトーシスを引き起こす。これらのことからJNKの阻害剤はアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病のような神経変性疾患または虚血、出血性の脳卒中の治療に有効である可能性がある。
また、JNK1欠損マウスを使った実験から、JNKが肥満とインスリン抵抗性に関わる重要なメディエータであることが報告されている(非特許文献16参照)。
これまで、JNK阻害作用を有する化合物は、例えばインドリノン誘導体が特許文献1、2および3に、ウラシル誘導体が特許文献4に、イソオキサゾール誘導体が特許文献5に、チオフェンスルホンアミド誘導体が特許文献6ないし8に、ピラゾロアントロン誘導体が特許文献9に、ピリミジルイミダゾール誘導体が特許文献10にそれぞれ開示されている。
一方、イソキノリノン誘導体は、特許文献11〜19に開示されている。
国際公開第99/35906号パンフレット
国際公開第99/35909号パンフレット
国際公開第99/35921号パンフレット
国際公開第00/75118号パンフレット
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特開平10−298164号公報
特開2000−72675号公報
特開2000−72751号公報
特開平5−132463号公報
特開平6−321906号公報
特開平7−010844号公報
特開平7−076573号公報
国際公開第02/062764号パンフレット
国際公開第03/068750号パンフレット
「エンボ・ジャーナル(EMBO Journal)」,1996年,第15巻,p.2760−2770
「バイオケミカ・エト・バイオフィジカ・アクタ(Biochemica et Biophysica Acta)」,1997年,第1333巻,p.F85−F104
「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America)」,1998年,第95巻,p.2586−2591
「ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(Journal of Biological Chemistry)」,第270巻,p.29710−29717
「ファセブ・ジャーナル(FASEB Journal)」,1996年,第10巻,p.631−636
「サーキュレーション・リサーチ(Circulation Research)」,1997年,第80巻,p.139−146
「ジャーナル・オブ・モレキュラー・アンド・セルラー・カーディオロジー(Journal of Molecular and Cellular Cardiology)」,1999年,第31巻,p.1429−1434
「ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション(Journal of Clinical Investigation)」,1999年,第104巻,p.391−398
「ジャーナル・オブ・イムノロジー(Journal of Immunology)」,1999年,第162巻,p.3176−3187
「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・イムノロジー(European Journal of Immunology)」,1998年,第28巻,p.3867−3877
「ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディシン(Journal of Experimental Medicine)」,1997年,第186巻,p.941−953
「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・イムノロジー(European Journal of Immunology)」,1996年,第26巻,p.989−994
「カレント・バイオロジー(Current Biology)」,1999年,第9巻,p.116−125
「ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション(Journal of Clinical Investigation)」,2001年,第108巻,p.73−81
「ネイチャー(Nature)」,1997年,第389巻,p.865−870
「ネイチャー(Nature)」,2002年,第420巻,p.333−336
上記従来のJNK阻害作用を有する化合物は、JNK阻害作用が必ずしも十分ではなく、また他のキナーゼ阻害作用との選択性が不十分であるなど、有効性や副作用の危険性などの安全面で問題が残っている。また、物性(安定性、溶解性など)、経口吸収性やターゲット臓器への移行性などが十分ではないため、医薬として実用上満足な結果が得られているとは言えず、JNK関連病態または疾患に有効な医薬として優れたJNK阻害剤の開発が切望されている。
本発明は、JNK関連病態または疾患の予防・治療剤として、イソキノリノン骨格を有する有用でかつ安全なJNK阻害剤を提供するものである。
本発明者らは、鋭意種々研究を重ねた結果、イソキノリノン骨格を有する化合物またはその塩がその特異的な化学構造に基づいて、予想外にも優れたJNK特異的阻害活性を有し、更に安定性・溶解性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、哺乳動物のJNK関連病態または疾患の予防・治療剤として安全かつ有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
[1]式
[1]式
〔式中、環Aおよび環Bはそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環を示し、Xは置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基を示し、R1は置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、R2はアシル基を示す。〕で表される化合物(以下、単に化合物(I)ということがある。)またはその塩;
[2]環Aが式
[2]環Aが式
〔式中、R3は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表されるベンゼン環である、上記[1]記載の化合物;
[3]R3がハロゲン原子またはC1−4アルキル基である、上記[2]記載の化合物;
[4]環Bが無置換のベンゼン環である、上記[1]記載の化合物;
[5]Xがメチレンである、上記[1]記載の化合物;
[6]R1が置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいイミダゾリル基、置換されていてもよいピラゾリル基、置換されていてもよいトリアゾリル基、置換されていてもよいオキサゾリル基、置換されていてもよいイソオキサゾリル基または置換されていてもよいチアゾリル基である、上記[1]記載の化合物;
[7]R1が置換されていてもよいピラゾリル基である、上記[1]記載の化合物;
[8]R2が式−C(=O)−RA(式中、RAは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す)で表されるアシル基である、上記[1]記載の化合物;
[9]RAがC1−7アルキル基である、上記[8]記載の化合物;
[10]3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−N−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
6−クロロ−2−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン、および
2−(3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミドからなる群から選択される上記[1]記載の化合物;
[11]3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、および
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(2,2−ジフルオロエチル)−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1H−ピラゾール−5−スルホンアミドからなる群から選択される上記[1]記載の化合物;
[12]上記[1]記載の化合物のプロドラッグ;
[13]上記[1]記載の化合物または上記[12]記載のプロドラッグを含有することを特徴とする医薬;
[14]JNK阻害剤である、上記[13]記載の医薬;
[15]JNK関連病態または疾患の予防・治療剤である、上記[13]記載の医薬;
[16]慢性もしくは急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型もしくは拘束型心筋症、急性心筋梗塞、急性もしくは慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮能不全、高血圧症、高血圧症に合併した腎症・腎炎、血管内皮機能低下、動脈硬化症、冠血管形成術後再狭窄、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、痛風、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、多発性硬化症、湿疹、皮膚炎、肝炎、糸球体腎炎、アレルギー疾患、糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、肥満症、乾癬、癌、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害または脊椎損傷の予防・治療剤あるいは心筋梗塞予後の改善剤である、上記[13]記載の医薬;
[17]脳卒中、脳血管障害または心臓、腎臓、肝臓および脳から選ばれる臓器の虚血障害、虚血再灌流障害、臓器不全、エンドトキシンショックもしくは移植時の拒絶の予防・治療剤である、上記[13]記載の医薬;
[18](1)式
[3]R3がハロゲン原子またはC1−4アルキル基である、上記[2]記載の化合物;
[4]環Bが無置換のベンゼン環である、上記[1]記載の化合物;
[5]Xがメチレンである、上記[1]記載の化合物;
[6]R1が置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいイミダゾリル基、置換されていてもよいピラゾリル基、置換されていてもよいトリアゾリル基、置換されていてもよいオキサゾリル基、置換されていてもよいイソオキサゾリル基または置換されていてもよいチアゾリル基である、上記[1]記載の化合物;
[7]R1が置換されていてもよいピラゾリル基である、上記[1]記載の化合物;
[8]R2が式−C(=O)−RA(式中、RAは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す)で表されるアシル基である、上記[1]記載の化合物;
[9]RAがC1−7アルキル基である、上記[8]記載の化合物;
[10]3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−N−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
6−クロロ−2−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン、および
2−(3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミドからなる群から選択される上記[1]記載の化合物;
[11]3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、および
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(2,2−ジフルオロエチル)−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1H−ピラゾール−5−スルホンアミドからなる群から選択される上記[1]記載の化合物;
[12]上記[1]記載の化合物のプロドラッグ;
[13]上記[1]記載の化合物または上記[12]記載のプロドラッグを含有することを特徴とする医薬;
[14]JNK阻害剤である、上記[13]記載の医薬;
[15]JNK関連病態または疾患の予防・治療剤である、上記[13]記載の医薬;
[16]慢性もしくは急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型もしくは拘束型心筋症、急性心筋梗塞、急性もしくは慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮能不全、高血圧症、高血圧症に合併した腎症・腎炎、血管内皮機能低下、動脈硬化症、冠血管形成術後再狭窄、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、痛風、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、多発性硬化症、湿疹、皮膚炎、肝炎、糸球体腎炎、アレルギー疾患、糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、肥満症、乾癬、癌、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害または脊椎損傷の予防・治療剤あるいは心筋梗塞予後の改善剤である、上記[13]記載の医薬;
[17]脳卒中、脳血管障害または心臓、腎臓、肝臓および脳から選ばれる臓器の虚血障害、虚血再灌流障害、臓器不全、エンドトキシンショックもしくは移植時の拒絶の予防・治療剤である、上記[13]記載の医薬;
[18](1)式
〔式中の記号は上記[1]記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と式
H2N−X−R1〔式中の記号は上記[1]記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩とを反応させる、または
(2)式
H2N−X−R1〔式中の記号は上記[1]記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩とを反応させる、または
(2)式
〔式中の記号は上記[1]記載と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩と式L−X−R1〔式中、Lは脱離基を、他の記号は上記[1]記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩とを反応させる、または
(3)式
(3)式
〔式中の記号は上記[1]記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩を分子内環化反応に付すことを特徴とする式
〔式中の記号は上記[1]記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造方法;
[19]上記[1]記載の化合物または上記[12]記載のプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるJNKの阻害方法;
[20]上記[1]記載の化合物または上記[12]記載のプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるJNK関連病態または疾患の予防・治療方法;
[21]上記[1]記載の化合物または上記[12]記載のプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における慢性もしくは急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型もしくは拘束型心筋症、急性心筋梗塞、急性もしくは慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮能不全、高血圧症、高血圧症に合併した腎症・腎炎、血管内皮機能低下、動脈硬化症、冠血管形成術後再狭窄、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、痛風、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、多発性硬化症、湿疹、皮膚炎、肝炎、糸球体腎炎、アレルギー疾患、糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、肥満症、乾癬、癌、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害または脊椎損傷の予防・治療方法あるいは心筋梗塞予後の改善方法;
[22]上記[1]記載の化合物または上記[12]記載のプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における脳卒中、脳血管障害または心臓、腎臓、肝臓および脳から選ばれる臓器の虚血障害、虚血再灌流障害、臓器不全、エンドトキシンショックもしくは移植時の拒絶の予防・治療方法;
[23]JNK阻害剤の製造のための上記[1]記載の化合物または上記[12]記載のプロドラッグの化合物の使用;
[24]JNK関連病態または疾患の予防・治療剤の製造のための上記[1]記載の化合物または上記[12]記載のプロドラッグの使用;
[25]慢性もしくは急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型もしくは拘束型心筋症、急性心筋梗塞、急性もしくは慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮能不全、高血圧症、高血圧症に合併した腎症・腎炎、血管内皮機能低下、動脈硬化症、冠血管形成術後再狭窄、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、痛風、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、多発性硬化症、湿疹、皮膚炎、肝炎、糸球体腎炎、アレルギー疾患、糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、肥満症、乾癬、癌、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害または脊椎損傷の予防・治療剤あるいは心筋梗塞予後の改善剤の製造のための上記[1]記載の化合物または上記[12]記載のプロドラッグの使用;
[26]脳卒中、脳血管障害または心臓、腎臓、肝臓および脳から選ばれる臓器の虚血障害、虚血再灌流障害、臓器不全、エンドトキシンショックもしくは移植時の拒絶の予防・治療剤の製造のための上記[1]記載の化合物または上記[12]記載のプロドラッグの使用。
[19]上記[1]記載の化合物または上記[12]記載のプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるJNKの阻害方法;
[20]上記[1]記載の化合物または上記[12]記載のプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるJNK関連病態または疾患の予防・治療方法;
[21]上記[1]記載の化合物または上記[12]記載のプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における慢性もしくは急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型もしくは拘束型心筋症、急性心筋梗塞、急性もしくは慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮能不全、高血圧症、高血圧症に合併した腎症・腎炎、血管内皮機能低下、動脈硬化症、冠血管形成術後再狭窄、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、痛風、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、多発性硬化症、湿疹、皮膚炎、肝炎、糸球体腎炎、アレルギー疾患、糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、肥満症、乾癬、癌、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害または脊椎損傷の予防・治療方法あるいは心筋梗塞予後の改善方法;
[22]上記[1]記載の化合物または上記[12]記載のプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における脳卒中、脳血管障害または心臓、腎臓、肝臓および脳から選ばれる臓器の虚血障害、虚血再灌流障害、臓器不全、エンドトキシンショックもしくは移植時の拒絶の予防・治療方法;
[23]JNK阻害剤の製造のための上記[1]記載の化合物または上記[12]記載のプロドラッグの化合物の使用;
[24]JNK関連病態または疾患の予防・治療剤の製造のための上記[1]記載の化合物または上記[12]記載のプロドラッグの使用;
[25]慢性もしくは急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型もしくは拘束型心筋症、急性心筋梗塞、急性もしくは慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮能不全、高血圧症、高血圧症に合併した腎症・腎炎、血管内皮機能低下、動脈硬化症、冠血管形成術後再狭窄、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、痛風、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、多発性硬化症、湿疹、皮膚炎、肝炎、糸球体腎炎、アレルギー疾患、糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、肥満症、乾癬、癌、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害または脊椎損傷の予防・治療剤あるいは心筋梗塞予後の改善剤の製造のための上記[1]記載の化合物または上記[12]記載のプロドラッグの使用;
[26]脳卒中、脳血管障害または心臓、腎臓、肝臓および脳から選ばれる臓器の虚血障害、虚血再灌流障害、臓器不全、エンドトキシンショックもしくは移植時の拒絶の予防・治療剤の製造のための上記[1]記載の化合物または上記[12]記載のプロドラッグの使用。
本発明の化合物(I)またはその塩は、優れたJNK特異的阻害作用を有し、優れた経口吸収性を示すことから、安全かつ有効な医薬としてJNK関連病態または疾患の予防・治療に有利に用いられる。
前記式中、環Aおよび環Bはそれぞれ「置換されていてもよいベンゼン環」を示す。
環Aおよび環Bがそれぞれ有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基などが挙げられる。
なかでも、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、C1−4アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど)、ヒドロキシ−C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ−C1−4アルキル基、C2−4アルケニル基(例えば、ビニル、プロペニル、アリルなど)、置換されていてもよいフェニル基(好ましくは、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基、カルボキシル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルなど)、C5−7シクロアルキル−アミノ基、C1−4アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど)、C1−4アルキルチオ基(例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなど)、ヒドロキシ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−またはジ−C1−4アルキルアミノ基(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど)、ホルミル基、メルカプト基、C1−4アルキル−カルボニル基(例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど)、C1−4アルコキシ−カルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなど)、スルホ基(−SO3H)、C1−4アルキルスルホニル基(例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなど)、カルバモイル基およびモノ−またはジ−C1−4アルキルまたはC5−7シクロアルキル−カルバモイル基(例えば、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイルなど)などが好ましく用いられる。これらの置換基は環Aおよび環B上の置換可能な位置に1ないし3個置換されていてもよい。好ましい環Aおよび環Bの態様については、後に説明する。
環Aおよび環Bがそれぞれ有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基などが挙げられる。
なかでも、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、C1−4アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど)、ヒドロキシ−C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ−C1−4アルキル基、C2−4アルケニル基(例えば、ビニル、プロペニル、アリルなど)、置換されていてもよいフェニル基(好ましくは、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基、カルボキシル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルなど)、C5−7シクロアルキル−アミノ基、C1−4アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど)、C1−4アルキルチオ基(例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなど)、ヒドロキシ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−またはジ−C1−4アルキルアミノ基(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど)、ホルミル基、メルカプト基、C1−4アルキル−カルボニル基(例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど)、C1−4アルコキシ−カルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなど)、スルホ基(−SO3H)、C1−4アルキルスルホニル基(例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなど)、カルバモイル基およびモノ−またはジ−C1−4アルキルまたはC5−7シクロアルキル−カルバモイル基(例えば、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイルなど)などが好ましく用いられる。これらの置換基は環Aおよび環B上の置換可能な位置に1ないし3個置換されていてもよい。好ましい環Aおよび環Bの態様については、後に説明する。
本明細書中で用いられる用語「ハロゲン原子」とは、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などを示す。
本明細書中で用いられる用語「低級」とは、特に断りがない限り、炭素数が1〜6であることを示す。例えば「低級アルキル」は炭素数1〜6のアルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)を示し、「低級アルコキシ」はアルキル部の炭素数が1〜6であるアルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)を示す。
本明細書中で用いられる用語「低級」とは、特に断りがない限り、炭素数が1〜6であることを示す。例えば「低級アルキル」は炭素数1〜6のアルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)を示し、「低級アルコキシ」はアルキル部の炭素数が1〜6であるアルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)を示す。
本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」とは、例えばアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、アリール基などを示す。
該「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシルなどの「直鎖状または分枝状のC1−15アルキル基」など、好ましくはC1−8アルキル基が用いられ、より好ましくはC1−7アルキル基が用いられ、さらに好ましくはC1−6アルキル基が用いられ、特に好ましくはC1−4アルキル基が用いられる。
該「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルなどの「C3−10シクロアルキル基」などが用いられ、より好ましくはC3−8シクロアルキル基が用いられ、さらに好ましくはC5−7シクロアルキル基が用いられる。
該「アルケニル基」としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、3−ブテニル、3−オクテニル、9−オクタデセニルなどの「C2−18アルケニル基」などが用いられ、より好ましくはC2−6アルケニル基が用いられ、さらに好ましくはC2−4アルケニル基が用いられる。
該「シクロアルケニル基」としては、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどの「C3−10シクロアルケニル基」などが用いられ、より好ましくはC3−8シクロアルケニル基が用いられ、さらに好ましくはC5−7シクロアルケニル基が用いられる。
該「アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1−プロピニル、プロパルギル、1−ブチニル、2−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニルなどの「C2−8アルキニル基」などが用いられ、より好ましくはC2−6アルキニル基が用いられ、さらに好ましくはC2−4アルキニル基が用いられる。
該「アラルキル基」としては、C7−16アラルキル基などが用いられ、具体的には、例えばベンジル、フェネチル、3−フェニルプロピル、4−フェニルブチルなどのフェニル−C1−6アルキル基および、例えば(1−ナフチル)メチル、2−(1−ナフチル)エチル、2−(2−ナフチル)エチルなどのナフチル−C1−6アルキル基などが挙げられる。
該「アリール基」としては、例えばフェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、フェナントリル、アントリル(anthryl)などの芳香族単環式、2環式または3環式のC6−14アリール基、ビフェニル基、トリル基などが用いられ、好ましくは、フェニル、ナフチルなどのC6−10アリール基、より好ましくはフェニルが用いられる。
該「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシルなどの「直鎖状または分枝状のC1−15アルキル基」など、好ましくはC1−8アルキル基が用いられ、より好ましくはC1−7アルキル基が用いられ、さらに好ましくはC1−6アルキル基が用いられ、特に好ましくはC1−4アルキル基が用いられる。
該「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルなどの「C3−10シクロアルキル基」などが用いられ、より好ましくはC3−8シクロアルキル基が用いられ、さらに好ましくはC5−7シクロアルキル基が用いられる。
該「アルケニル基」としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、3−ブテニル、3−オクテニル、9−オクタデセニルなどの「C2−18アルケニル基」などが用いられ、より好ましくはC2−6アルケニル基が用いられ、さらに好ましくはC2−4アルケニル基が用いられる。
該「シクロアルケニル基」としては、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどの「C3−10シクロアルケニル基」などが用いられ、より好ましくはC3−8シクロアルケニル基が用いられ、さらに好ましくはC5−7シクロアルケニル基が用いられる。
該「アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1−プロピニル、プロパルギル、1−ブチニル、2−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニルなどの「C2−8アルキニル基」などが用いられ、より好ましくはC2−6アルキニル基が用いられ、さらに好ましくはC2−4アルキニル基が用いられる。
該「アラルキル基」としては、C7−16アラルキル基などが用いられ、具体的には、例えばベンジル、フェネチル、3−フェニルプロピル、4−フェニルブチルなどのフェニル−C1−6アルキル基および、例えば(1−ナフチル)メチル、2−(1−ナフチル)エチル、2−(2−ナフチル)エチルなどのナフチル−C1−6アルキル基などが挙げられる。
該「アリール基」としては、例えばフェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、フェナントリル、アントリル(anthryl)などの芳香族単環式、2環式または3環式のC6−14アリール基、ビフェニル基、トリル基などが用いられ、好ましくは、フェニル、ナフチルなどのC6−10アリール基、より好ましくはフェニルが用いられる。
該「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、例えば、(i)ニトロ基、(ii)ヒドロキシ基、オキソ基、(iii)シアノ基、(iv)カルバモイル基、(v)モノ−またはジ−C1−5アルキル−カルバモイル基(例えば、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−プロピルカルバモイル、N−t−ブチルカルバモイル、N−(2,2−ジメチルプロピル)カルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイルなど;該C1−5アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、4ないし6員環状アミノ基(例えば、モルホリノなど)、シアノ基、5ないし10員複素環基(例えば、ピリジルなど)、C1−4アルキルスルホニル基、トリ(C1−4アルキル)シリルオキシ基(例えば、tert−ブチル(ジメチル)シリルオキシなど)、カルバモイル基、カルボキシル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基などで置換されていてもよい)、モノ−またはジ−C3−6シクロアルキル−カルバモイル基(例えば、N−シクロプロピルカルバモイルなど;該シクロアルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基などで置換されていてもよい)、モノ−またはジ−C2−4アルケニル−カルバモイル基(例えば、N−アリルカルバモイルなど;該アルケニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基などで置換されていてもよい)、モノ−またはジ−フェニル−カルバモイル基、モノ−またはジ−ベンジル−カルバモイル基、C1−4アルコキシ−カルボニル−カルバモイル基、C1−4アルキルスルホニル−カルバモイル基、C1−4アルコキシ−カルバモイル基、アミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−4アルキルアミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−フェニルアミノ−カルバモイル基、N−C1−4アルキル−N−C1−4アルコキシ−カルバモイル基、(vi)カルボキシル基、(vii)C1−4アルコキシ−カルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、1−メチル−1−プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなど)、(viii)スルホ基、(ix)ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、(x)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど)、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ基、カルボキシル基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ基、C1−4アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ基、C1−4アルコキシ−C1−4アルコキシ基、C1−4アルコキシ−C1−4アルコキシ−C1−4アルコキシ基、(xi)フェノキシ基、フェノキシ−C1−4アルキル基、フェノキシ−C1−4アルコキシ基、C1−4アルキルカルボニル−オキシ基、カルバモイルオキシ基、モノ−またはジ−C1−4アルキル−カルバモイルオキシ基、(xii)ハロゲン化されていてもよいフェニル基、ハロゲン化されていてもよいフェニル−C1−4アルキル基、ハロゲン化されていてもよいフェニル−C2−4アルケニル基、ハロゲン化されていてもよいフェノキシ基(例えば、o−,m−またはp−クロロフェノキシ、o−,m−またはp−ブロモフェノキシなど)、ピリジルオキシ基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルキル−C1−4アルコキシ基、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル基、(xiii)ハロゲン原子、C1−4アルコキシ基、シアノ基、オキセタニル基でそれぞれ置換されていてもよいC1−5アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチルなど)、ハロゲン化されていてもよいC2−6アルケニル基(例えば、ビニル、アリル、2−ブテニル、3−ブテニルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルチオ基(例えば、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオなど)、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−4アルキル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−4アルキルチオ基、(xiv)メルカプト基、チオキソ基、(xv)ハロゲン原子、カルボキシル基およびC1−4アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンジルオキシ基またはベンジルチオ基、(xvi)ハロゲン化されていてもよいフェニルチオ基、ピリジルチオ基、フェニルチオ−C1−4アルキル基、ピリジルチオ−C1−4アルキル基、(xvii)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルスルフィニル基(例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなど)、フェニルスルフィニル基、フェニルスルフィニル−C1−4アルキル基、(xviii)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルスルホニル基(例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど)、フェニルスルホニル基、フェニルスルホニル−C1−4アルキル基、(xix)アミノ基、アミノスルホニル基、モノ−またはジ−C1−5アルキルアミノスルホニル基(例えば、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ペンチルアミノスルホニル、N,N−ジメチルアミノスルホニル、N,N−ジエチルアミノスルホニルなど;該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基などで置換されていてもよい)、(xx)C1−10アシル−アミノ基(例えば、C1−6アルカノイルアミノ(例、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ピバロイルアミノ等)、ベンゾイルアミノ等;C1−10アシルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい)、C1−6アルキルスルホニルアミノ(例、メタンスルホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ等;C1−6アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい))、C6−10アリールスルホニルアミノ(例、ベンゼンスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ等;C6−10アリールはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい)、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシカルボニルアミノ、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−C1−4アルキルカルバモイルアミノ基、(xxi)モノ−またはジ−C1−4アルキルアミノ基(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど;該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基などで置換されていてもよい)、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、(xxii)4ないし6員環状アミノ基(例えば、1−アゼチジニル、1−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、1−ピペラジニルなど)、4ないし6員環状アミノ−カルボニル基(例えば、1−アゼチジニルカルボニル、1−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、1−ピペラジニルカルボニルなど、該環状アミノはC1−4アルキル、5ないし10員複素環(例えば、ピリジルなど)、ヒドロキシなどで置換されていてもよい)、4ないし6員環状アミノ−カルボニル−オキシ基(例えば、1−ピロリジニルカルボニルオキシ、ピペリジノカルボニルオキシ、モルホリノカルボニルオキシ、チオモルホリノカルボニルオキシ、1−ピペラジニルカルボニルオキシなど)、4ないし6員環状アミノ−カルボニル−アミノ基(例えば、1−ピロリジニルカルボニルアミノ、ピペリジノカルボニルアミノ、モルホリノカルボニルアミノ、チオモルホリノカルボニルアミノ、1−ピペラジニルカルボニルアミノなど)、4ないし6員環状アミノ−スルホニル基(例えば、1−ピロリジニルスルホニル、ピペリジノスルホニル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、1−ピペラジニルスルホニルなど)、4ないし6員環状アミノ−C1−4アルキル基、(xxiii)ハロゲン原子、カルボキシル基、C1−4アルコキシ−カルボニル基、C1−6アシルオキシ基およびヒドロキシ基から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1−6アシル基(例えば、ホルミル、アセチルなどのハロゲン化されていてもよいC2−6アルカノイルなど)またはベンゾイル基、(xxiv)ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゾイル基、(xxv)5ないし10員複素環基(例えば、2−または3−チエニル、2−または3−フリル、3−,4−または5−ピラゾリル、2−,4−または5−チアゾリル、3−,4−または5−イソチアゾリル、2−,4−または5−オキサゾリル、1,2,3−または1,2,4−トリアゾリル、1H−または2H−テトラゾリル、2−,3−または4−ピリジル、2−,4−または5−ピリミジル、3−または4−ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、インドリルなど;該複素環基はC1−4アルキル基などで置換されていてもよい)、(xxvi)5ないし10員複素環−カルボニル基(例えば、2−または3−チエニルカルボニル、2−または3−フリルカルボニル、3−,4−または5−ピラゾリルカルボニル、2−,4−または5−チアゾリルカルボニル、3−,4−または5−イソチアゾリルカルボニル、2−,4−または5−オキサゾリルカルボニル、1,2,3−または1,2,4−トリアゾリルカルボニル、1H−または2H−テトラゾリルカルボニル、2−,3−または4−ピリジルカルボニル、2−,4−または5−ピリミジルカルボニル、3−または4−ピリダジニルカルボニル、キノリルカルボニル、イソキノリルカルボニル、インドリルカルボニルなど;該複素環基はC1−4アルキル基などで置換されていてもよい)、(xxvii)ヒドロキシイミノ基、C1−4アルコキシイミノ基、アリール基(例えば、1−または2−ナフチルなど)、(xxviii)ハロゲン化されていてもよい直鎖状または分枝状のC1−4アルキレンジオキシ基(例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、テトラフルオロエチレンジオキシなど)、(xxix)C1−4アルキル−カルボニル−C1−4アルキル基(例えば、メチルカルボニルメチル、エチルカルボニルメチル、プロピルカルボニルメチル、tert−ブチルカルボニルメチルなど)、カルボキシ−C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ−カルボニル−C1−4アルキル基(例えば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、メチルカルボニルエチル、プロポキシカルボニルメチル、tert−ブトキシカルボニルメチルなど)、(xxx)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基またはC3−6シクロアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル−C1−4アルキル基(例えば、カルバモイルメチル、N−シクロプロピル−カルバモイルメチル、N−(t−ブチル)−カルバモイルメチル、N−トリフルオロエチル−カルバモイルメチルなど)、(xxxi)
C3−6シクロアルキル基(例えば、シクロプロピルなど)、(xxxii)アミノ基、モノ−またはジ−C1−4アルキルアミノ基、C1−10アシル−アミノ基およびC1−4アルコキシカルボニル−アミノ基(例えば、tert−ブトキシカルボニルアミノなど)から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基などが用いられる。該「炭化水素基」は、置換可能な位置に、これらの置換基を1ないし5個有していてもよく、2以上を有する場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。
C3−6シクロアルキル基(例えば、シクロプロピルなど)、(xxxii)アミノ基、モノ−またはジ−C1−4アルキルアミノ基、C1−10アシル−アミノ基およびC1−4アルコキシカルボニル−アミノ基(例えば、tert−ブトキシカルボニルアミノなど)から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基などが用いられる。該「炭化水素基」は、置換可能な位置に、これらの置換基を1ないし5個有していてもよく、2以上を有する場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。
「炭化水素基」が、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基またはアラルキル基である場合には、例えば、C1−10アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、デシルなど)、C2−10アルケニル基(例えば、ビニル、アリル、2−ブテニル、3−ブテニルなど)、フェニル−C2−4アルケニル基(例えばフェニルエテニルなど)、モノ−またはジ−C1−6アルケニル−カルバモイル基(例えば、N−ビニルカルバモイルなど)、C6−14アリール基(例えばフェニル、1−ナフチル、2−ナフチル)、C7−20アラルキル基(例えばベンジル、2−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、4−フェニルブチル、5−フェニルペンチル、6−フェニルヘキシル、2−(1−ナフチル)エチル、2−(2−ナフチル)エチルなど)、スチリル基、オキソ基などで置換されていてもよい。「炭化水素基」の「置換基」は置換可能な位置に1ないし4個置換していてもよい。
また、「炭化水素基」が、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アラルキル基、アリール基などの環状基である場合、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキレンジオキシ基、ハロゲン化されていてもよいC2−5アルキレンオキシ基などの置換基を有していてもよく、あるいは、これらの環状基同士が縮合して、2環式または3環式の縮合炭化水素基を形成していてもよく、かかる縮合炭化水素基は、前述の「アルキル基」および「シクロアルキル基」が有していてもよい置換基と同様な基を有していてもよい。
「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基などが好ましく、C1−4アルキル基、C2−4アルケニル基、C2−4アルキニル基、フェニル基などがより好ましく、とりわけ、C1−4アルキル基、フェニル基などが好ましい。
また、「炭化水素基」が、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アラルキル基、アリール基などの環状基である場合、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキレンジオキシ基、ハロゲン化されていてもよいC2−5アルキレンオキシ基などの置換基を有していてもよく、あるいは、これらの環状基同士が縮合して、2環式または3環式の縮合炭化水素基を形成していてもよく、かかる縮合炭化水素基は、前述の「アルキル基」および「シクロアルキル基」が有していてもよい置換基と同様な基を有していてもよい。
「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基などが好ましく、C1−4アルキル基、C2−4アルケニル基、C2−4アルキニル基、フェニル基などがより好ましく、とりわけ、C1−4アルキル基、フェニル基などが好ましい。
本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、環系を構成する原子(環原子)として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子1ないし3種(好ましくは1ないし2種)を少なくとも1個(好ましくは1ないし4個、さらに好ましくは1ないし2個)含む芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基(脂肪族複素環基)等が挙げられる。
「芳香族複素環基」としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の5または6員の芳香族単環式複素環基、および例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔b〕チエニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、1,2−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、1,2−ベンゾイソチアゾリル、1H−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔1,2−b〕ピリダジニル、ピラゾロ〔1,5−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,5−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−b〕ピリダジニル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリミジニル、1,2,4−トリアゾロ〔4,3−a〕ピリジル、1,2,4−トリアゾロ〔4,3−b〕ピリダジニル、ベンゾ〔1,2,5〕チアジアゾリル、ベンゾ〔1,2,5〕オキサジアゾリル等の8〜16員(好ましくは、8〜12員)の芳香族縮合複素環基(好ましくは、前記した5または6員の芳香族単環式複素環基1〜2個(好ましくは、1個)がベンゼン環1〜2個(好ましくは、1個)と縮合した複素環または前記した5または6員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環2〜3個(好ましくは、2個)が縮合した複素環、より好ましくは前記した5または6員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環)等が挙げられる。
「非芳香族複素環基」としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル(好ましくは、1−ピペリジニルまたは4−ピペリジニル)、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の3〜8員(好ましくは5〜6員)の飽和あるいは不飽和(好ましくは飽和)の非芳香族単環式複素環基(脂肪族単環式複素環基)、2,3−ジヒドロインドリル、1,3−ジヒドロイソインドリル等のように前記した非芳香族単環式複素環基1〜2個(好ましくは1個)がベンゼン環1〜2個(好ましくは1個)と縮合した複素環基、前記した非芳香族単環式複素環基1〜2個(好ましくは1個)が前記した5ないし6員の芳香族単環式複素環基の複素環1〜2個(好ましくは1個)と縮合した複素環基、あるいは1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリルなどのように前記した芳香族単環式複素環基または芳香族縮合複素環基の一部または全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基等が挙げられる。
該「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、5または6員の芳香族単環式複素環基などが好ましく、該「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基としては、「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様の基などが挙げられる。
「非芳香族複素環基」としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル(好ましくは、1−ピペリジニルまたは4−ピペリジニル)、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の3〜8員(好ましくは5〜6員)の飽和あるいは不飽和(好ましくは飽和)の非芳香族単環式複素環基(脂肪族単環式複素環基)、2,3−ジヒドロインドリル、1,3−ジヒドロイソインドリル等のように前記した非芳香族単環式複素環基1〜2個(好ましくは1個)がベンゼン環1〜2個(好ましくは1個)と縮合した複素環基、前記した非芳香族単環式複素環基1〜2個(好ましくは1個)が前記した5ないし6員の芳香族単環式複素環基の複素環1〜2個(好ましくは1個)と縮合した複素環基、あるいは1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリルなどのように前記した芳香族単環式複素環基または芳香族縮合複素環基の一部または全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基等が挙げられる。
該「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、5または6員の芳香族単環式複素環基などが好ましく、該「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基としては、「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様の基などが挙げられる。
本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」および「置換されていてもよいチオール基」としては、それぞれ、「置換されていてもよい炭化水素基」、「アシル基」、「置換スルフィニル基」、「置換スルホニル基」、「置換されていてもよいアルコキシカルボニル基」、「置換されていてもよいカルバモイル基」、「置換されていてもよい複素環基」などの置換基を有していてもよい「アミノ基」、「ヒドロキシ基」および「チオール基」などが挙げられるが、なかでも、ハロゲン原子(例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、トリクロロメトキシ、2,2,2−トリクロロエトキシ等)、置換されていてもよいフェニル(好ましくは、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、カルボキシルおよびハロゲン原子から選ばれた置換基で置換されていてもよいフェニルなど)および5ないし10員複素環基(例、2−または3−チエニル、2−または3−フリル、3−,4−または5−ピラゾリル、2−,4−または5−チアゾリル、3−,4−または5−イソチアゾリル、2−,4−または5−オキサゾリル、1,2,3−または1,2,4−トリアゾリル、1H−または2H−テトラゾリル、2−,3−または4−ピリジル、2−,4−または5−ピリミジル、3−または4−ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、インドリルなど;該複素環基はC1−4アルキル基などで置換されていてもよい)から選ばれた置換基で置換されていてもよい低級アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のC1−6アルキル等)、アシル(C1−6アルカノイル(例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等)、ベンゾイル等)、置換スルホニル(C1−6アルキルスルホニル(例、メタンスルホニル等)、ベンゼンスルホニル等)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシカルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、2,2,2−トリフルオロエトキシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル等)、フェニルで置換されていてもよいC1−6アルコキシカルボニル(例、ベンジルオキシカルボニル等)、置換されていてもよいカルバモイル基(例えば、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、フェニルカルバモイル等のC1−6アルキル基、フェニル基などの置換基1〜2個で置換されていてもよいカルバモイル基など)、複素環基(前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基など)等の置換基を有していてもよい「アミノ基」、「ヒドロキシ基」および「チオール基」などが挙げられる。
また、N,N−ジ置換アミノにおける2個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成してもよく、この様な場合の環状アミノ基としては、例えば1−アゼチジニル、1−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ(硫黄原子は酸化されていてもよい)、1−ピペラジニルおよび4位に低級アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のC1−6アルキル等)、アラルキル(例、ベンジル、フェネチル等のC7−10アラルキル等)、アリール(例、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル等のC6−10アリール等)等を有していてもよい1−ピペラジニル等の3〜8員(好ましくは5〜6員)の環状アミノ基などが挙げられる。
本明細書中で用いられる用語「アシル基」としては、例えばRACOOHなどのカルボン酸、例えばRAOPO(ORB)OHなどのリン酸(RAは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、RBは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)などからOH基を除いて得られるアシル基が用いられ、具体的には式−C(=O)−RA、−P(=O)(ORA)(ORB)(式中の記号は前記と同意義を示す)で表されるアシル基などが用いられる。
本明細書中で用いられる「置換スルフィニル基」および「置換スルホニル基」としては、例えばRcSO2Hなどのスルフィン酸およびRcSO3Hなどのスルホン酸(式中、Rcは置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基等を示す)のそれぞれからOH基を除いて得られるスルフィニル基およびスルホニル基が用いられ、具体的には式−S(=O)−Rcで表されるスルフィニル基(式中、Rcは前記と同意義を示す)、式−S(=O)2−Rcで表されるスルホニル基(式中、Rcは前記と同意義を示す)などが用いられる。
Rcで示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基等」における炭化水素基ならびに複素環基は、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基などが用いられる。また、「置換スルフィニル基」および「置換スルホニル基」の置換基である「置換されていてもよいヒドロキシ基」および「置換されていてもよいアミノ基」としては前記した「置換されていてもよいヒドロキシ基」および「置換されていてもよいアミノ基」と同様の基などが用いられ、該ヒドロキシ基およびアミノ基に置換していてもよい置換基の好ましいものとしては、例えば、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−4アルケニル基、C6−10アリール基、アシル基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、アミノ基、複素環基(前記した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基など)などが挙げられる。また「置換スルフィニル基」および「置換スルホニル基」の置換基である炭化水素基および複素環基に置換していてもよい置換基としては、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環」における「複素環」が有していてもよい置換基と同様の基などが用いられる。
Rcで示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基等」における炭化水素基ならびに複素環基は、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基などが用いられる。また、「置換スルフィニル基」および「置換スルホニル基」の置換基である「置換されていてもよいヒドロキシ基」および「置換されていてもよいアミノ基」としては前記した「置換されていてもよいヒドロキシ基」および「置換されていてもよいアミノ基」と同様の基などが用いられ、該ヒドロキシ基およびアミノ基に置換していてもよい置換基の好ましいものとしては、例えば、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−4アルケニル基、C6−10アリール基、アシル基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、アミノ基、複素環基(前記した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基など)などが挙げられる。また「置換スルフィニル基」および「置換スルホニル基」の置換基である炭化水素基および複素環基に置換していてもよい置換基としては、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環」における「複素環」が有していてもよい置換基と同様の基などが用いられる。
本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、無置換のカルバモイルのほか、N−モノ置換カルバモイルおよびN,N−ジ置換カルバモイルが挙げられる。
該「置換されていてもよいカルバモイル基」の「カルバモイル基」の置換基としては、前記「置換されていてもよいアミノ基」の「アミノ基」の置換基と同様の基など(「置換されていてもよい炭化水素基」、「アシル基」、「置換スルフィニル基」、「置換スルホニル基」、「置換されていてもよいアルコキシカルボニル基」、「置換されていてもよいカルバモイル基」(好ましくは、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、フェニルカルバモイル等のC1−6アルキル基、フェニル基などの置換基1〜2個で置換されていてもよいカルバモイル基など)、「置換されていてもよい複素環基」など)などが挙げられるが、前記「置換されていてもよいアミノ基」を有する「カルバモイル基」(すなわち、「置換されていてもよいカルバゾイル基」)、前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」を有する「カルバモイル基」(すなわち、「置換されていてもよいN−ヒドロキシカルバモイル基」)などであってもよく、また、N,N−ジ置換カルバモイルにおける2個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノを形成してもよく、この様な場合の環状アミノカルボニルとしては、例えば1−アゼチジニルカルボニル、1−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル(硫黄原子は酸化されていてもよい)、1−ピペラジニルカルボニルおよび4位に低級アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のC1−6アルキル等)、アラルキル(例、ベンジル、フェネチル等のC7−10アラルキル等)、アリール(例、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル等のC6−10アリール等)、アシル基(例、ホルミル、アセチル、ベンゾイル等)、置換スルホニル基(例、メチルスルホニル、ベンゼンスルホニル等)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシカルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、2,2,2−トリフルオロエトキシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル等)、フェニルで置換されていてもよいC1−6アルコキシカルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル等)等を有していてもよい1−ピペラジニルカルボニル等の3〜8員(好ましくは5〜6員)の環状アミノカルボニルなどであってもよい。
本明細書中で用いられる用語「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、式−COORD(RDは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す)で表される基などが挙げられるが、なかでも、遊離のカルボキシル、低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、複素環オキシカルボニル、複素環メチルオキシカルボニル等が好ましく用いられる。
「低級アルコキシカルボニル」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル等のC1−6アルコキシカルボニル等が挙げられ、中でもメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等のC1−3アルコキシカルボニル等が好ましい。
該「低級アルコキシカルボニル」は「低級アルコキシ」の「低級アルキル」部分に置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」の置換基として挙げた基と同様の基などが同様な数用いられる。
「アリールオキシカルボニル」としては、例えばフェノキシカルボニル、1−ナフトキシカルボニル、2−ナフトキシカルボニル等のC7−12アリールオキシカルボニル等が好ましい。
「アラルキルオキシカルボニル」としては、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のC7−15アラルキルオキシカルボニル等(好ましくは、C6−10アリール−C1−4アルコキシ−カルボニルなど)が好ましい。
「複素環オキシカルボニル」および「複素環メチルオキシカルボニル」における複素環としては、前記した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様なものが用いられ、例えば、ピリジル、キノリル、インドリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル等が好ましく用いられる。
該「アリールオキシカルボニル」、「アラルキルオキシカルボニル」、「複素環オキシカルボニル」および「複素環メチルオキシカルボニル」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」の置換基として挙げた基と同様の基などが同様な数用いられる。
前記式中、環Aとしては、式
(式中、R3は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。)で表されるベンゼン環(すなわち、1−イソキノリノン骨格において、5位、7位および8位が無置換であり、6位に置換基R3を有する)が好ましく用いられる。
前記式中、R3としては、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基などが好ましく、なかでも、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基(「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としての「アルキル基」が有していてもよい置換基と同様の基などを有していてもよいC1−6アルキル基など)、置換されていてもよいアミノ基などが好ましく、とりわけ、ハロゲン原子、C1−4アルキル基などが好ましく、ハロゲン原子、メチル基などが特に好ましく用いられる。
前記式中、環Bとしては、2個以下の置換基を有していてもよいベンゼン環であることが好ましい。また、環Bとしては、メタおよび/またはパラ位に置換基を有していてもよいベンゼン環であることが好ましく、無置換のベンゼン環であることがさらに好ましい。
前記式中、Xは「置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基」を示す。
該「置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基」の「二価の鎖状の炭化水素基」としては、上記した「置換されていてもよい炭化水素基」のうちの直鎖状または分枝状のものから、結合手部分の炭素原子に付加している水素原子1個を除いて形成される二価の基などが用いられ、例えば、C1−6アルキレン(例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、2,2−ジメチルトリメチレン等)、C2−6アルケニレン(例えば、ビニレン、プロピレン、1−または2−ブテニレン、ブタジエニレン等)およびC2−8アルキニレン(例えば、エチニレン、1−または2−プロピニレン、1−または2−ブチニレン等)等が用いられる。
「置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基」における二価の鎖状の炭化水素基が有していてもよい置換基としては、上記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様の基などが同様な数用いられる。該置換基としては、ハロゲン原子、C1−4アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど;該C1−4アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい)、置換されていてもよいフェニル(好ましくは、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ基、カルボニル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルなど)、オキソ基などが好ましい。
Xとしては、メチレン等が特に好ましい。
前記式中、R1は、「置換されていてもよい芳香族複素環基」であり、当該基中の「芳香族複素環基」としては、例えば、上記「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」で述べた「芳香族複素環基」が挙げられ、5または6員の芳香族単環式複素環基(例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの基)が好ましく、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基およびチアゾリル基などがより好ましく、ピラゾリル基が最も好ましい。
R1における上記「置換されていてもよい芳香族複素環基」の「置換基」としては、上記「置換されていてもよい複素環基」の説明で例示した「置換基」が挙げられる。好ましくは、R1におけるこのような「置換基」には次のものが挙げられる。
カルバモイル基;
モノ−またはジ−C1−5アルキル−カルバモイル基(例えば、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−プロピルカルバモイル、N−t−ブチルカルバモイル、N−(2,2−ジメチルプロピル)カルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイルなど;該C1−5アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、4ないし6員環状アミノ基(例えば、モルホリノなど)、シアノ基、5ないし10員複素環基(例えば、ピリジルなど)、C1−4アルキルスルホニル基、トリ(C1−4アルキル)シリルオキシ基(例えば、tert−ブチル(ジメチル)シリルオキシなど)、カルバモイル基、カルボキシル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基などで置換されていてもよい)、モノ−またはジ−C3−6シクロアルキル−カルバモイル基(例えば、N−シクロプロピルカルバモイルなど;該シクロアルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基などで置換されていてもよい)、モノ−またはジ−C2−4アルケニル−カルバモイル基(例えば、N−アリルカルバモイルなど;該アルケニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基などで置換されていてもよい)、モノ−またはジ−フェニル−カルバモイル基、モノ−またはジ−ベンジル−カルバモイル基、C1−4アルコキシ−カルボニル−カルバモイル基、C1−4アルキルスルホニル−カルバモイル基、C1−4アルコキシ−カルバモイル基、アミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−4アルキルアミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−フェニルアミノ−カルバモイル基、N−C1−4アルキル−N−C1−4アルコキシ−カルバモイル基;
ハロゲン原子、C1−4アルコキシ基、シアノ基、オキセタニル基でそれぞれ置換されていてもよいC1−5アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチルなど)、ハロゲン化されていてもよいC2−6アルケニル基(例えば、ビニル、アリル、2−ブテニル、3−ブテニルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルチオ基(例えば、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオなど)、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−4アルキル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−4アルキルチオ基;
ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルスルホニル基(例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど)、フェニルスルホニル基、フェニルスルホニル−C1−4アルキル基;
アミノ基、アミノスルホニル基、モノ−またはジ−C1−5アルキルアミノスルホニル基(例えば、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ペンチルアミノスルホニル、N,N−ジメチルアミノスルホニル、N,N−ジエチルアミノスルホニルなど;該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基などで置換されていてもよい);
C1−4アルキル−カルボニル−C1−4アルキル基(例えば、メチルカルボニルメチル、エチルカルボニルメチル、プロピルカルボニルメチル、tert−ブチルカルボニルメチルなど)、カルボキシ−C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ−カルボニル−C1−4アルキル基(例えば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、メチルカルボニルエチル、プロポキシカルボニルメチル、tert−ブトキシカルボニルメチルなど);および
ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基またはC3−6シクロアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル−C1−4アルキル基(例えば、カルバモイルメチル、N−シクロプロピル−カルバモイルメチル、N−(t−ブチル)−カルバモイルメチル、N−トリフルオロエチル−カルバモイルメチルなど)からなる群から選択される1または2の置換基である。
R1における上記「置換されていてもよい芳香族複素環基」の「置換基」としては、上記「置換されていてもよい複素環基」の説明で例示した「置換基」が挙げられる。好ましくは、R1におけるこのような「置換基」には次のものが挙げられる。
カルバモイル基;
モノ−またはジ−C1−5アルキル−カルバモイル基(例えば、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−プロピルカルバモイル、N−t−ブチルカルバモイル、N−(2,2−ジメチルプロピル)カルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイルなど;該C1−5アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、4ないし6員環状アミノ基(例えば、モルホリノなど)、シアノ基、5ないし10員複素環基(例えば、ピリジルなど)、C1−4アルキルスルホニル基、トリ(C1−4アルキル)シリルオキシ基(例えば、tert−ブチル(ジメチル)シリルオキシなど)、カルバモイル基、カルボキシル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基などで置換されていてもよい)、モノ−またはジ−C3−6シクロアルキル−カルバモイル基(例えば、N−シクロプロピルカルバモイルなど;該シクロアルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基などで置換されていてもよい)、モノ−またはジ−C2−4アルケニル−カルバモイル基(例えば、N−アリルカルバモイルなど;該アルケニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基などで置換されていてもよい)、モノ−またはジ−フェニル−カルバモイル基、モノ−またはジ−ベンジル−カルバモイル基、C1−4アルコキシ−カルボニル−カルバモイル基、C1−4アルキルスルホニル−カルバモイル基、C1−4アルコキシ−カルバモイル基、アミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−4アルキルアミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−フェニルアミノ−カルバモイル基、N−C1−4アルキル−N−C1−4アルコキシ−カルバモイル基;
ハロゲン原子、C1−4アルコキシ基、シアノ基、オキセタニル基でそれぞれ置換されていてもよいC1−5アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチルなど)、ハロゲン化されていてもよいC2−6アルケニル基(例えば、ビニル、アリル、2−ブテニル、3−ブテニルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルチオ基(例えば、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオなど)、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−4アルキル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−4アルキルチオ基;
ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルスルホニル基(例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど)、フェニルスルホニル基、フェニルスルホニル−C1−4アルキル基;
アミノ基、アミノスルホニル基、モノ−またはジ−C1−5アルキルアミノスルホニル基(例えば、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ペンチルアミノスルホニル、N,N−ジメチルアミノスルホニル、N,N−ジエチルアミノスルホニルなど;該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基などで置換されていてもよい);
C1−4アルキル−カルボニル−C1−4アルキル基(例えば、メチルカルボニルメチル、エチルカルボニルメチル、プロピルカルボニルメチル、tert−ブチルカルボニルメチルなど)、カルボキシ−C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ−カルボニル−C1−4アルキル基(例えば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、メチルカルボニルエチル、プロポキシカルボニルメチル、tert−ブトキシカルボニルメチルなど);および
ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基またはC3−6シクロアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル−C1−4アルキル基(例えば、カルバモイルメチル、N−シクロプロピル−カルバモイルメチル、N−(t−ブチル)−カルバモイルメチル、N−トリフルオロエチル−カルバモイルメチルなど)からなる群から選択される1または2の置換基である。
前記式中、R2はアシル基である。R2としては、例えば上記「アシル基」の説明で例示したものと同様のアシル基が挙げられ、好ましくは、式−C(=O)−RA(RAは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す)で表されるアシル基が挙げられる。
上記式−C(=O)−RAで表されるアシル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、クロトニル、ベンゾイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、トリフルオロアセチル、(2Z)−3−アミノブタ−2−エノイル、(2Z)−3−アミノペンタ−2−エノイル、(2Z)−3−アミノオクタ−2−エノイル、(2Z)−3−アミノ−4−メチルペンタ−2−エノイル、(2Z)−3−アミノ−3−エトキシカルボニルプロパ−2−エノイル、(2Z)−3−アミノ−3−フェニルプロパ−2−エノイル、(2Z)−3−アミノ−3−ピリジン−3−イルプロパ−2−エノイル、(2Z)−3−アミノ−3−ピリジン−4−イルプロパ−2−エノイル、(2Z)−3−アミノ−3−(1,3−チアゾール−4−イル)プロパ−2−エノイル、(2Z)−3−アミノ−3−イソオキサゾール−4−イルプロパ−2−エノイル、(2Z)−3−アミノ−3−イソオキサゾール−5−イルプロパ−2−エノイル、(2Z)−3−アミノ−4−フェニルブタ−2−エノイル、(2Z)−3−アミノ−3−(2−チエニル)プロパ−2−エノイル、(2Z)−3−アミノ−3−(2−フリル)プロパ−2−エノイル、(2Z)−3−アミノ−3−(3−チエニル)プロパ−2−エノイル、(2Z)−3−アミノ−3−(3−フリル)プロパ−2−エノイル、(2Z)−3−アミノ−3−ピラジン−2−イルプロパ−2−エノイル、(2Z)−3−アミノ−3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパ−2−エノイルなどが挙げられ、なかでも、RAがアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルなどのC1−7アルキル基である−C(=O)−RAで表されるアシル基、およびRAが(2Z)−3−アミノブタ−2−エノイル、(2Z)−3−アミノペンタ−2−エノイルなどの式
上記式−C(=O)−RAで表されるアシル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、クロトニル、ベンゾイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、トリフルオロアセチル、(2Z)−3−アミノブタ−2−エノイル、(2Z)−3−アミノペンタ−2−エノイル、(2Z)−3−アミノオクタ−2−エノイル、(2Z)−3−アミノ−4−メチルペンタ−2−エノイル、(2Z)−3−アミノ−3−エトキシカルボニルプロパ−2−エノイル、(2Z)−3−アミノ−3−フェニルプロパ−2−エノイル、(2Z)−3−アミノ−3−ピリジン−3−イルプロパ−2−エノイル、(2Z)−3−アミノ−3−ピリジン−4−イルプロパ−2−エノイル、(2Z)−3−アミノ−3−(1,3−チアゾール−4−イル)プロパ−2−エノイル、(2Z)−3−アミノ−3−イソオキサゾール−4−イルプロパ−2−エノイル、(2Z)−3−アミノ−3−イソオキサゾール−5−イルプロパ−2−エノイル、(2Z)−3−アミノ−4−フェニルブタ−2−エノイル、(2Z)−3−アミノ−3−(2−チエニル)プロパ−2−エノイル、(2Z)−3−アミノ−3−(2−フリル)プロパ−2−エノイル、(2Z)−3−アミノ−3−(3−チエニル)プロパ−2−エノイル、(2Z)−3−アミノ−3−(3−フリル)プロパ−2−エノイル、(2Z)−3−アミノ−3−ピラジン−2−イルプロパ−2−エノイル、(2Z)−3−アミノ−3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパ−2−エノイルなどが挙げられ、なかでも、RAがアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルなどのC1−7アルキル基である−C(=O)−RAで表されるアシル基、およびRAが(2Z)−3−アミノブタ−2−エノイル、(2Z)−3−アミノペンタ−2−エノイルなどの式
(式中、RA'はC1−5アルキル基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。)で表される基である−C(=O)−RAで表されるアシル基がより好ましい。
あるいは、R1が「置換されていてもよいピラゾリル基」である場合は、R2は上述のアシル基のほか、エステル化されていてもよいカルボキシル基であってもよい。R2における「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、例えば、上記「エステル化されていてもよいカルボキシル基」の説明で例示した式−COORD(RDは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す)で表される基が挙げられ、なかでも、低級アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル等のC1−6アルコキシカルボニル等)が好ましい。
R1が「置換されていてもよいピラゾリル基」であって、かつR2が「エステル化されていてもよいカルボキシル基」である化合物もまた、化合物(I)と同等のJNK阻害活性を有する。
R1が「置換されていてもよいピラゾリル基」であって、かつR2が「エステル化されていてもよいカルボキシル基」である化合物もまた、化合物(I)と同等のJNK阻害活性を有する。
本発明において特に好ましい化合物としては、具体的には、例えば以下のものが挙げられる:
[A]環Aは式
[A]環Aは式
(式中、R3’はハロゲン原子を示す。)で表されるベンゼン環を示し、
環Bは無置換のベンゼン環を示し、
Xはメチレンを示し、
R1は、カルバモイル基;
モノ−またはジ−C1−5アルキル−カルバモイル基(例えば、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−プロピルカルバモイル、N−t−ブチルカルバモイル、N−(2,2−ジメチルプロピル)カルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイルなど;該C1−5アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、4ないし6員環状アミノ基(例えば、モルホリノなど)、シアノ基、5ないし10員複素環基(例えば、ピリジルなど)、C1−4アルキルスルホニル基、トリ(C1−4アルキル)シリルオキシ基(例えば、tert−ブチル(ジメチル)シリルオキシなど)、カルバモイル基、カルボキシル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基などで置換されていてもよい)、モノ−またはジ−C3−6シクロアルキル−カルバモイル基(例えば、N−シクロプロピルカルバモイルなど;該シクロアルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基などで置換されていてもよい)、モノ−またはジ−C2−4アルケニル−カルバモイル基(例えば、N−アリルカルバモイルなど;該アルケニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基などで置換されていてもよい)、モノ−またはジ−フェニル−カルバモイル基、モノ−またはジ−ベンジル−カルバモイル基、C1−4アルコキシ−カルボニル−カルバモイル基、C1−4アルキルスルホニル−カルバモイル基、C1−4アルコキシ−カルバモイル基、アミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−4アルキルアミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−フェニルアミノ−カルバモイル基、N−C1−4アルキル−N−C1−4アルコキシ−カルバモイル基;
ハロゲン原子、C1−4アルコキシ基、シアノ基、オキセタニル基でそれぞれ置換されていてもよいC1−5アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチルなど)、ハロゲン化されていてもよいC2−6アルケニル基(例えば、ビニル、アリル、2−ブテニル、3−ブテニルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルチオ基(例えば、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオなど)、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−4アルキル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−4アルキルチオ基;
ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルスルホニル基(例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど)、フェニルスルホニル基、フェニルスルホニル−C1−4アルキル基;
アミノ基、アミノスルホニル基、モノ−またはジ−C1−5アルキルアミノスルホニル基(例えば、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ペンチルアミノスルホニル、N,N−ジメチルアミノスルホニル、N,N−ジエチルアミノスルホニルなど;該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基などで置換されていてもよい);
C1−4アルキル−カルボニル−C1−4アルキル基(例えば、メチルカルボニルメチル、エチルカルボニルメチル、プロピルカルボニルメチル、tert−ブチルカルボニルメチルなど)、カルボキシ−C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ−カルボニル−C1−4アルキル基(例えば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、メチルカルボニルエチル、プロポキシカルボニルメチル、tert−ブトキシカルボニルメチルなど);および
ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基またはC3−6シクロアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル−C1−4アルキル基(例えば、カルバモイルメチル、N−シクロプロピル−カルバモイルメチル、N−(t−ブチル)−カルバモイルメチル、N−トリフルオロエチル−カルバモイルメチルなど)
からなる群から選択される1または2の置換基で置換されていてもよいイミダゾリル基またはピラゾリル基を示し、
R2はC1−7アルキル−カルボニル基を示す、化合物(I)またはその塩;
[B]環Aは式
環Bは無置換のベンゼン環を示し、
Xはメチレンを示し、
R1は、カルバモイル基;
モノ−またはジ−C1−5アルキル−カルバモイル基(例えば、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−プロピルカルバモイル、N−t−ブチルカルバモイル、N−(2,2−ジメチルプロピル)カルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイルなど;該C1−5アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基、4ないし6員環状アミノ基(例えば、モルホリノなど)、シアノ基、5ないし10員複素環基(例えば、ピリジルなど)、C1−4アルキルスルホニル基、トリ(C1−4アルキル)シリルオキシ基(例えば、tert−ブチル(ジメチル)シリルオキシなど)、カルバモイル基、カルボキシル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基などで置換されていてもよい)、モノ−またはジ−C3−6シクロアルキル−カルバモイル基(例えば、N−シクロプロピルカルバモイルなど;該シクロアルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基などで置換されていてもよい)、モノ−またはジ−C2−4アルケニル−カルバモイル基(例えば、N−アリルカルバモイルなど;該アルケニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基などで置換されていてもよい)、モノ−またはジ−フェニル−カルバモイル基、モノ−またはジ−ベンジル−カルバモイル基、C1−4アルコキシ−カルボニル−カルバモイル基、C1−4アルキルスルホニル−カルバモイル基、C1−4アルコキシ−カルバモイル基、アミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−4アルキルアミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−フェニルアミノ−カルバモイル基、N−C1−4アルキル−N−C1−4アルコキシ−カルバモイル基;
ハロゲン原子、C1−4アルコキシ基、シアノ基、オキセタニル基でそれぞれ置換されていてもよいC1−5アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチルなど)、ハロゲン化されていてもよいC2−6アルケニル基(例えば、ビニル、アリル、2−ブテニル、3−ブテニルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルチオ基(例えば、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオなど)、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−4アルキル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−4アルキルチオ基;
ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルスルホニル基(例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど)、フェニルスルホニル基、フェニルスルホニル−C1−4アルキル基;
アミノ基、アミノスルホニル基、モノ−またはジ−C1−5アルキルアミノスルホニル基(例えば、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ペンチルアミノスルホニル、N,N−ジメチルアミノスルホニル、N,N−ジエチルアミノスルホニルなど;該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基などで置換されていてもよい);
C1−4アルキル−カルボニル−C1−4アルキル基(例えば、メチルカルボニルメチル、エチルカルボニルメチル、プロピルカルボニルメチル、tert−ブチルカルボニルメチルなど)、カルボキシ−C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ−カルボニル−C1−4アルキル基(例えば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、メチルカルボニルエチル、プロポキシカルボニルメチル、tert−ブトキシカルボニルメチルなど);および
ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基またはC3−6シクロアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル−C1−4アルキル基(例えば、カルバモイルメチル、N−シクロプロピル−カルバモイルメチル、N−(t−ブチル)−カルバモイルメチル、N−トリフルオロエチル−カルバモイルメチルなど)
からなる群から選択される1または2の置換基で置換されていてもよいイミダゾリル基またはピラゾリル基を示し、
R2はC1−7アルキル−カルボニル基を示す、化合物(I)またはその塩;
[B]環Aは式
(式中、R3’はハロゲン原子を示す。)で表されるベンゼン環を示し、
環Bは無置換のベンゼン環を示し、
Xはメチレンを示し、
R1は、カルバモイル基;
モノ−またはジ−C1−4アルキル−カルバモイル基(例えば、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイルなど;該C1−4アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基などで置換されていてもよい)、モノ−またはジ−C3−6シクロアルキル−カルバモイル基(例えば、N−シクロプロピルカルバモイルなど;該シクロアルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基などで置換されていてもよい)、モノ−またはジ−C2−4アルケニル−カルバモイル基(例えば、N−アリルカルバモイルなど;該アルケニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基などで置換されていてもよい)、モノ−またはジ−フェニル−カルバモイル基、モノ−またはジ−ベンジル−カルバモイル基、C1−4アルコキシ−カルボニル−カルバモイル基、C1−4アルキルスルホニル−カルバモイル基、C1−4アルコキシ−カルバモイル基、アミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−4アルキルアミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−フェニルアミノ−カルバモイル基;
ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど)、ハロゲン化されていてもよいC2−6アルケニル基(例えば、ビニル、アリル、2−ブテニル、3−ブテニルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルチオ基(例えば、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオなど)、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−4アルキル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−4アルキルチオ基;
ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルスルホニル基(例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど)、フェニルスルホニル基、フェニルスルホニル−C1−4アルキル基;
アミノ基、アミノスルホニル基、モノ−またはジ−C1−4アルキルアミノスルホニル基(例えば、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、N,N−ジメチルアミノスルホニル、N,N−ジエチルアミノスルホニルなど;該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基などで置換されていてもよい);
C1−4アルキル−カルボニル−C1−4アルキル基(例えば、メチルカルボニルメチル、エチルカルボニルメチル、プロピルカルボニルメチル、tert−ブチルカルボニルメチルなど)、カルボキシ−C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ−カルボニル−C1−4アルキル基(例えば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、プロポキシカルボニルメチル、tert−ブトキシカルボニルメチルなど);および
ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基またはC3−6シクロアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル−C1−4アルキル基(例えば、カルバモイルメチル、N−シクロプロピル−カルバモイルメチル、N−トリフルオロエチル−カルバモイルメチルなど)
からなる群から選択される1または2の置換基で置換されていてもよいイミダゾリル基またはピラゾリル基を示し、
R2はC1−7アルキル−カルボニル基を示す、化合物(I)またはその塩;
[C]環Aは式
環Bは無置換のベンゼン環を示し、
Xはメチレンを示し、
R1は、カルバモイル基;
モノ−またはジ−C1−4アルキル−カルバモイル基(例えば、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイルなど;該C1−4アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基などで置換されていてもよい)、モノ−またはジ−C3−6シクロアルキル−カルバモイル基(例えば、N−シクロプロピルカルバモイルなど;該シクロアルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基などで置換されていてもよい)、モノ−またはジ−C2−4アルケニル−カルバモイル基(例えば、N−アリルカルバモイルなど;該アルケニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基などで置換されていてもよい)、モノ−またはジ−フェニル−カルバモイル基、モノ−またはジ−ベンジル−カルバモイル基、C1−4アルコキシ−カルボニル−カルバモイル基、C1−4アルキルスルホニル−カルバモイル基、C1−4アルコキシ−カルバモイル基、アミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−4アルキルアミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−フェニルアミノ−カルバモイル基;
ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど)、ハロゲン化されていてもよいC2−6アルケニル基(例えば、ビニル、アリル、2−ブテニル、3−ブテニルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルチオ基(例えば、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオなど)、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−4アルキル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−4アルキルチオ基;
ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルスルホニル基(例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど)、フェニルスルホニル基、フェニルスルホニル−C1−4アルキル基;
アミノ基、アミノスルホニル基、モノ−またはジ−C1−4アルキルアミノスルホニル基(例えば、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、N,N−ジメチルアミノスルホニル、N,N−ジエチルアミノスルホニルなど;該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基などで置換されていてもよい);
C1−4アルキル−カルボニル−C1−4アルキル基(例えば、メチルカルボニルメチル、エチルカルボニルメチル、プロピルカルボニルメチル、tert−ブチルカルボニルメチルなど)、カルボキシ−C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ−カルボニル−C1−4アルキル基(例えば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、プロポキシカルボニルメチル、tert−ブトキシカルボニルメチルなど);および
ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基またはC3−6シクロアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル−C1−4アルキル基(例えば、カルバモイルメチル、N−シクロプロピル−カルバモイルメチル、N−トリフルオロエチル−カルバモイルメチルなど)
からなる群から選択される1または2の置換基で置換されていてもよいイミダゾリル基またはピラゾリル基を示し、
R2はC1−7アルキル−カルボニル基を示す、化合物(I)またはその塩;
[C]環Aは式
(式中、R3’はハロゲン原子を示す。)で表されるベンゼン環を示し、
環Bは無置換のベンゼン環を示し、
Xはメチレンを示し、
R1は、カルバモイル基;
モノ−またはジ−C1−4アルキル−カルバモイル基(例えば、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイルなど;該C1−4アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基などで置換されていてもよい)、モノ−またはジ−C2−4アルケニル−カルバモイル基(例えば、N−アリルカルバモイルなど;該アルケニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基などで置換されていてもよい)、モノ−またはジ−フェニル−カルバモイル基、モノ−またはジ−ベンジル−カルバモイル基、C1−4アルコキシ−カルボニル−カルバモイル基、C1−4アルキルスルホニル−カルバモイル基、C1−4アルコキシ−カルバモイル基、アミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−4アルキルアミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−フェニルアミノ−カルバモイル基;
ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど)、ハロゲン化されていてもよいC2−6アルケニル基(例えば、ビニル、アリル、2−ブテニル、3−ブテニルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルチオ基(例えば、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオなど)、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−4アルキル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−4アルキルチオ基;
ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルスルホニル基(例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど)、フェニルスルホニル基、フェニルスルホニル−C1−4アルキル基;および
アミノ基、アミノスルホニル基、モノ−またはジ−C1−4アルキルアミノスルホニル基(例えば、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、N,N−ジメチルアミノスルホニル、N,N−ジエチルアミノスルホニルなど;該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基などで置換されていてもよい);
からなる群から選択される1または2の置換基で置換されていてもよいイミダゾリル基またはピラゾリル基を示し、
R2はC1−7アルキル−カルボニル基を示す、化合物(I)またはその塩;
[D]4−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−N−エチル−1H−イミダゾール−1−カルボキサミド、
4−((6−ブロモ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−N−エチル−2−メチル−1H−イミダゾール−1−カルボキサミド、
6−ブロモ−2−((2−メチル−1−(メチルスルホニル)−1H−イミダゾール−4−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン、
6−クロロ−2−((2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン、
4−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−N,2−ジメチル−1H−イミダゾール−1−カルボキサミド、
6−クロロ−2−((2−メチル−1−(メチルスルホニル)−1H−イミダゾール−4−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン、
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−N−エチル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド、
6−クロロ−2−((1−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン、
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−N−メチルカルボキサミド、
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−N−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
6−クロロ−2−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン、
2−(3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド、
6−クロロ−2−((1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン、
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
[E]3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
3−ブチリル−6−クロロ−2−{[1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−N−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、または
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(2,2−ジフルオロエチル)−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1H−ピラゾール−5−スルホンアミドである化合物(I)またはその塩。
環Bは無置換のベンゼン環を示し、
Xはメチレンを示し、
R1は、カルバモイル基;
モノ−またはジ−C1−4アルキル−カルバモイル基(例えば、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイルなど;該C1−4アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基などで置換されていてもよい)、モノ−またはジ−C2−4アルケニル−カルバモイル基(例えば、N−アリルカルバモイルなど;該アルケニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基などで置換されていてもよい)、モノ−またはジ−フェニル−カルバモイル基、モノ−またはジ−ベンジル−カルバモイル基、C1−4アルコキシ−カルボニル−カルバモイル基、C1−4アルキルスルホニル−カルバモイル基、C1−4アルコキシ−カルバモイル基、アミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−4アルキルアミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−フェニルアミノ−カルバモイル基;
ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど)、ハロゲン化されていてもよいC2−6アルケニル基(例えば、ビニル、アリル、2−ブテニル、3−ブテニルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルチオ基(例えば、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオなど)、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−4アルキル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−4アルキルチオ基;
ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルスルホニル基(例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど)、フェニルスルホニル基、フェニルスルホニル−C1−4アルキル基;および
アミノ基、アミノスルホニル基、モノ−またはジ−C1−4アルキルアミノスルホニル基(例えば、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、N,N−ジメチルアミノスルホニル、N,N−ジエチルアミノスルホニルなど;該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−4アルコキシ基などで置換されていてもよい);
からなる群から選択される1または2の置換基で置換されていてもよいイミダゾリル基またはピラゾリル基を示し、
R2はC1−7アルキル−カルボニル基を示す、化合物(I)またはその塩;
[D]4−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−N−エチル−1H−イミダゾール−1−カルボキサミド、
4−((6−ブロモ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−N−エチル−2−メチル−1H−イミダゾール−1−カルボキサミド、
6−ブロモ−2−((2−メチル−1−(メチルスルホニル)−1H−イミダゾール−4−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン、
6−クロロ−2−((2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン、
4−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−N,2−ジメチル−1H−イミダゾール−1−カルボキサミド、
6−クロロ−2−((2−メチル−1−(メチルスルホニル)−1H−イミダゾール−4−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン、
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−N−エチル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド、
6−クロロ−2−((1−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン、
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−N−メチルカルボキサミド、
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−N−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
6−クロロ−2−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン、
2−(3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド、
6−クロロ−2−((1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン、
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
[E]3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
3−ブチリル−6−クロロ−2−{[1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−N−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、または
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(2,2−ジフルオロエチル)−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1H−ピラゾール−5−スルホンアミドである化合物(I)またはその塩。
上記化合物(I)またはその塩のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物(I)に変化する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物(I)に変化する化合物をいう。化合物(I)のプロドラッグとしては、化合物(I)のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物(例えば、化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物など)、化合物(I)の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、化合物(I)の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など)、あるいは、化合物(I)のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物(例えば、化合物(I)のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など)等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)またはその塩から製造することができる。
また化合物(I)またはその塩のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような、生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
本発明の化合物(I)の範囲には、化合物(I)の塩も包含される。化合物(I)の塩としては、薬理学的に許容し得る塩等が挙げられ、例えばトリフルオロ酢酸、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ケイ皮酸、フマル酸、ホスホン酸、塩酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、硫酸等の酸との酸付加塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の金属塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、[トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン]、t−ブチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピロリジン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン等の有機塩等が挙げられる。
化合物(I)の光学的に活性な形態が必要とされる場合、例えば、光学的に活性な出発物質を使用して、あるいは従来の方法を使用する該化合物のラセミ形態の分割によって得ることができる。
化合物(I)またはその塩は、例えば、以下に示す方法A〜Dで製造することができる。以下の反応式に記載された各化合物は、反応を阻害しないのであれば、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、化合物(I)の塩と同様なものが挙げられる。
方法A
また化合物(I)またはその塩のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような、生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
本発明の化合物(I)の範囲には、化合物(I)の塩も包含される。化合物(I)の塩としては、薬理学的に許容し得る塩等が挙げられ、例えばトリフルオロ酢酸、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ケイ皮酸、フマル酸、ホスホン酸、塩酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、硫酸等の酸との酸付加塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の金属塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、[トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン]、t−ブチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピロリジン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン等の有機塩等が挙げられる。
化合物(I)の光学的に活性な形態が必要とされる場合、例えば、光学的に活性な出発物質を使用して、あるいは従来の方法を使用する該化合物のラセミ形態の分割によって得ることができる。
化合物(I)またはその塩は、例えば、以下に示す方法A〜Dで製造することができる。以下の反応式に記載された各化合物は、反応を阻害しないのであれば、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、化合物(I)の塩と同様なものが挙げられる。
方法A
方法B
方法C
方法D
方法A
式(II)
式(II)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物(II)またはその塩と式(III)H2N−X−R1〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表されるアミノ化合物(III)またはその塩とを反応させた後、脱水させることによって化合物(Ia)を製造することができる。
本反応は無溶媒または溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばn−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独または混合溶媒として用いられる。
本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、そのような塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、トリ(n−プロピル)アミン、トリ(n−ブチル)アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等のアミン類が用いられる。
化合物(II)1モルに対して化合物(III)を約1ないし約20モル、好ましくは約1ないし約5モル用いる。
反応温度は約−20℃ないし約150℃、好ましくは約10℃ないし約80℃である。 反応時間は化合物(II),化合物(III)および溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約1分ないし約72時間、好ましくは約15分ないし約24時間である。
また本反応の脱水工程は、条件によっては化合物(II)と化合物(III)の反応工程で完了することもあるが、通常は酸を用いて脱水させる。かかる酸としては、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などの有機酸類、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、過塩素酸などの鉱酸類、例えば塩化アルミニウム、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素エーテラート、四塩化チタンなどのルイス酸類などが用いられる。
脱水工程に用いられる溶媒は反応を阻害しない溶媒が適宜選択され、このような溶媒は、化合物(II)と化合物(III)の反応で用いる溶媒が用いられる。
反応温度は約−20℃ないし約200℃、好ましくは約0℃ないし約120℃である。
反応時間は反応条件により異なるが、通常約1分ないし約72時間、好ましくは約15分ないし約15時間である。
本反応は無溶媒または溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばn−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独または混合溶媒として用いられる。
本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、そのような塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、トリ(n−プロピル)アミン、トリ(n−ブチル)アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等のアミン類が用いられる。
化合物(II)1モルに対して化合物(III)を約1ないし約20モル、好ましくは約1ないし約5モル用いる。
反応温度は約−20℃ないし約150℃、好ましくは約10℃ないし約80℃である。 反応時間は化合物(II),化合物(III)および溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約1分ないし約72時間、好ましくは約15分ないし約24時間である。
また本反応の脱水工程は、条件によっては化合物(II)と化合物(III)の反応工程で完了することもあるが、通常は酸を用いて脱水させる。かかる酸としては、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などの有機酸類、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、過塩素酸などの鉱酸類、例えば塩化アルミニウム、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素エーテラート、四塩化チタンなどのルイス酸類などが用いられる。
脱水工程に用いられる溶媒は反応を阻害しない溶媒が適宜選択され、このような溶媒は、化合物(II)と化合物(III)の反応で用いる溶媒が用いられる。
反応温度は約−20℃ないし約200℃、好ましくは約0℃ないし約120℃である。
反応時間は反応条件により異なるが、通常約1分ないし約72時間、好ましくは約15分ないし約15時間である。
方法B
式(IV)
式(IV)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物(IV)と式(V)L−X−R1〔式中の記号は、Lは脱離基(例、ハロゲン原子(例、塩素、臭素、ヨウ素など)、式RL−SO2−O−(式中、RLはハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいフェニル基などを示す)で表される基など)を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物(V)を反応させることにより化合物(Ib)を製造することができる。
本法は化合物(IV)またはその塩を、化合物(V)またはその塩(無機塩、有機塩等)を用いてアルキル化反応することにより行われる。
本法は化合物(IV)またはその塩を、化合物(V)またはその塩(無機塩、有機塩等)を用いてアルキル化反応することにより行われる。
前記式中、RLで示される「ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基」における低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル等のC1−6アルキル基が挙げられ、中でもメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル等のC1−4アルキル基が好ましい。RLで示される「ハロゲン原子で置換された低級アルキル基」としては、例えばトリクロロメチル、トリフルオロメチル等が挙げられる。
RLで示されるフェニル基の置換基としては、例えば低級アルキル基(前記したRLで示される低級アルキル基と同様の基)、低級アルコキシ基(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等のC1−6アルコキシ基)、ハロゲン原子(例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、ニトロ基、シアノ基等が用いられる。
本反応は一般に溶媒中、塩基の存在下に行われる。本反応に用いる塩基としては、例えば水素化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属類、例えばリチウムエトキシド、リチウムtert−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の炭素数1ないし6の金属アルコキシド類、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、トリ(n−プロピル)アミン、トリ(n−ブチル)アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン等の有機アミン類、2−tert−ブチルイミノ−2−ジエチルアミノ−1,3−ジメチル−ペルヒドロ−1,3,2−ジアザホスホリンならびにその樹脂等が用いられる。
またかかる溶媒としては反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばn−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独または混合溶媒として用いられる。
化合物(IV)1モルに対して化合物(V)を約1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2モル用いる。
反応温度は約−50℃ないし約150℃、好ましくは約−20℃ないし約100℃である。
反応時間は化合物(IV),化合物(V),溶媒および塩基の種類、反応温度等により異なるが、通常約1分間ないし約100時間、好ましくは約15分間ないし約48時間である。
化合物(IV)1モルに対して化合物(V)を約1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2モル用いる。
反応温度は約−50℃ないし約150℃、好ましくは約−20℃ないし約100℃である。
反応時間は化合物(IV),化合物(V),溶媒および塩基の種類、反応温度等により異なるが、通常約1分間ないし約100時間、好ましくは約15分間ないし約48時間である。
方法C
式(VI)
式(VI)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物(VI)またはその塩を分子内環化させることによって化合物(I)またはその塩を製造することができる。
本環化反応は化合物(VI)を塩基で処理することにより行われる。
本環化反応は化合物(VI)を塩基で処理することにより行われる。
本法の反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばn−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独または混合溶媒として用いられる。
また本反応に用いる塩基としては、例えば水素化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属類、例えばリチウムエトキシド、リチウムtert−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の炭素数1ないし6の金属アルコキシド類、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、トリ(n−プロピル)アミン、トリ(n−ブチル)アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン等の有機アミン類、メチルリチウム、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムなどの有機リチウム類、リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等が用いられる。
化合物(VI)1モルに対して塩基を約0.01ないし約100モル、好ましくは約0.1ないし約3モル用いる。
反応温度は約−80℃ないし約200℃、好ましくは約−20℃ないし約100℃である。
反応時間は化合物(VI)、塩基および溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約1分ないし約72時間、好ましくは約15分ないし約24時間である。
反応温度は約−80℃ないし約200℃、好ましくは約−20℃ないし約100℃である。
反応時間は化合物(VI)、塩基および溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約1分ないし約72時間、好ましくは約15分ないし約24時間である。
方法D
式(VII)
式(VII)
〔式中、OTfはトリフラート基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物(VII)またはその塩と式(VIII)
〔式中、Yはクロスカップリング反応可能な原子団基(例えば、ホウ素、スズ、マグネシウム等で結合する原子団基等)を表し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物(VIII)またはその塩とを反応させて、化合物(I)を製造することができる。
本法は化合物(VII)またはその塩と化合物(VIII)またはその塩とを金属触媒存在下にクロスカップリング反応(例えば、鈴木カップリング反応、Stilleカップリング反応等)させることにより、化合物(I)を製造する。
本反応は通常塩基存在下に行い、かかる塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属類、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属類、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属などの無機塩基類、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド等の炭素数1ないし6の金属アルコキシド類、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセンなどの有機塩基類、メチルリチウム、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムなどの有機リチウム類、リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等が用いられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばn−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独または混合溶媒として用いられる。
本クロスカップリング反応は、一般に金属触媒を用いて反応を促進させることができる。かかる金属触媒としては、さまざまな配位子を有する金属複合体が用いられ、例えばパラジウム化合物〔例、パラジウムアセテート、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリエチルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、酢酸パラジウム(II)と1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンの複合体など〕、ニッケル化合物〔例、テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル、塩化ビス(トリエチルホスフィン)ニッケル、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)ニッケルなど〕、ロジウム化合物〔例、塩化トリ(トリフェニルホスフィン)ロジウムなど〕、コバルト化合物、白金化合物などが用いられるが、なかでも、パラジウムやニッケル化合物が好ましい。これらの触媒の使用量は化合物(VII)1モルに対して約1〜0.000001モル、好ましくは約0.1〜0.0001モルである。
化合物(VII)1モルに対して化合物(VIII)を約0.8〜10モル、好ましくは約0.9〜2モル、塩基約1〜約20モル、好ましくは約1〜約5モル用いる。
反応温度は約−10℃〜約250℃、好ましくは約0℃〜約150℃である。
反応時間は化合物(VII),化合物(VIII),金属触媒,塩基および溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約1分間〜約200時間、好ましくは約5分間〜約100時間である。
反応温度は約−10℃〜約250℃、好ましくは約0℃〜約150℃である。
反応時間は化合物(VII),化合物(VIII),金属触媒,塩基および溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約1分間〜約200時間、好ましくは約5分間〜約100時間である。
方法F
式(Ih)
式(Ih)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物(Ih)のイソキノリノン6位の置換基R3は、式(Ii)
〔式中、Halはハロゲン原子を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物(Ii)のイソキノリノン6位ハロゲン原子を変換させることでさまざまなR3置換基を有する化合物が製造可能である。
本変換反応は、アミン、アルコキシドおよびチオラートを用いた求核付加反応、および金属触媒を用いた各種カップリング反応(鈴木カップリング反応、Heck反応、Stilleカップリング反応、Buchwaldのアミノ化反応、一酸化炭素を用いたカルボニル挿入反応等)のような自体公知の方法またはそれに準ずる方法を用いることができる。例えば、化合物(Ii)のハロゲン原子がフッ素の場合は求核付加反応に適しており、ハロゲン原子がヨウ素、臭素あるいは塩素原子の場合にはカップリング反応に適している。本カップリング反応に用いる金属触媒や溶媒は前記の方法Dと同様のものが用いられる。
本カップリング反応で導入できる置換基R3としては、例えば置換されていてもよいアルキル基(例えば、メチル、エチル、ブチルなど)、置換されていてもよいアルケニル基(例えば、ビニル、プロペニル、アリル、2−メトキシカルボニルビニル、スチリルなど)、置換されていてもよいアルキニル基(例えば、エチニル、1−プロピニル、プロパルギルなど)、置換されていてもよいアリール基(例えば、フェニル、ナフチルなど)、置換されていてもよい複素環基(例えば、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル基、トリアゾリル基など)、シアノ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基(例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基など)、置換されていてもよいカルバモイル基(例えば、カルバモイル基、メチルカルバモイル基など)、置換されていてもよい各種アミノ基(例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ベンジルアミノ基、1−ピペリジノ基、アニリノ基、ピリジルアミノ基など)、置換されていてもよいフェノキシ基、置換されていてよいフタルイミド−1−イルオキシ基等が挙げられる。
方法H
化合物(I)のR1、R2、R3、環Aおよび環Bが有する置換基において、その置換基に変換可能な官能基(例えば、カルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボニル基、チオール基、エステル基、スルホ基、ハロゲン原子など)を有する場合、自体公知の方法またはそれに準ずる方法によって官能基を変換することにより種々の化合物を製造することができる。
化合物(I)のR1、R2、R3、環Aおよび環Bが有する置換基において、その置換基に変換可能な官能基(例えば、カルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボニル基、チオール基、エステル基、スルホ基、ハロゲン原子など)を有する場合、自体公知の方法またはそれに準ずる方法によって官能基を変換することにより種々の化合物を製造することができる。
例えばカルボキシル基の場合、エステル化、還元、アミド化、保護されていてもよいアミノ基への変換等の反応により変換可能である。アミノ基の場合、例えばアミド化、スルホニル化、ニトロソ化、アルキル化、アリール化、イミド化等の反応により変換可能である。ヒドロキシ基の場合、エステル化、カルバモイル化、スルホニル化、アルキル化、アリール化、酸化、ハロゲン化等の反応により変換可能である。カルボニル基の場合、還元、酸化、イミノ化(オキシム化、ヒドラゾン化を含む)、(チオ)ケタール化、アルキリデン化、チオカルボニル化等の反応により変換可能である。チオール基の場合、アルキル化、酸化等の反応により変換可能である。エステル基の場合、還元、加水分解等の反応により変換可能である。スルホ基の場合、スルホンアミド化、還元等の反応により変換可能である。ハロゲン原子の場合、各種求核置換反応、各種カップリング反応等により変換可能である。
上述の製造方法AないしDにおいて用いられた原料化合物(II)、(IV)、(VI)および(VII)は、例えば以下に示すように自体公知の方法またはそれに準ずる方法によって製造することができる。
方法I
式(II)
式(II)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表されるイソクマリン化合物(II)またはその塩は、例えば、J. Med. Chem., 38:3106−20 (1995)に記載の方法などに準じて、式(IX)
(式中の記号は前記と同意義を示す。)で表される化合物(IX)またはその塩と式(X)
〔式中、Zは脱離基(例、ハロゲン原子(例、塩素、臭素、ヨウ素など)、式RZ−SO2−O−(式中、RZはハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいフェニル基などの前記RLと同様な基などを示す)で表される基など)を示し、R8はC1−6アルキル基(例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、tert−ブチル基等)を示す。〕で表される化合物(X)またはその塩とを塩基存在下に反応させ、つづいて酸性条件にて脱水ならびに脱炭酸させてイソクマリン化合物(II)の3位がカルボキシル基の化合物を製造することができる。また、所望によりそのカルボン酸をエステル化することにより3位エステル体を製造することができる。
方法J
式(IV)
式(IV)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物(IV)またはその塩は、式(II)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物(II)またはその塩とアンモニアを反応させた後、酸性条件下で脱水させることで製造することができる。
方法K
式(VI)
式(VI)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物(VI)またはその塩は、式(IX)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物(IX)またはその塩あるいはその反応性誘導体(例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、エステル、酸イミダゾリド、酸アジド等)を式(XI)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物(XI)またはその塩と反応させることにより製造することができる。
本反応はアミド化反応であり、自体公知の方法またはそれに準ずる方法を用いることができ、例えば、化合物(IX)とアミンに縮合剤〔例えばカルボジイミド類(DCC、WSC、DIC等)、リン酸誘導体(例えばシアノリン酸ジエチル、DPPA、BOP−Cl等)等〕を用いる方法、あるいは化合物(IX)の反応性誘導体(例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、エステル、酸イミダゾリド、酸アジド等)をアミンと反応させる方法等を用いることができる。
方法L
式(VII)
式(VII)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物(VII)またはその塩は、例えば次に示す方法により製造できる。
式(XII)
式(XII)
〔式中、R9は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物(XII)またはその塩あるいはその反応性誘導体(例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、エステル、酸イミダゾリド、酸アジド等)を式(XI)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物(XI)またはその塩と反応させることにより、式(XIII)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表されるアミド化合物(XIII)またはその塩を製造することができる。
本反応はアミド化反応であり、化合物(XII)の反応性誘導体、反応条件等は、前記の方法Kで説明した方法に準じて行われる。
得られた化合物(XIII)またはその塩を、前記の方法Cと同様の方法により分子内環化反応を行うことにより、式(XIV)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物(XIV)またはその塩を製造することができる。
化合物(XIV)またはその塩を塩基存在下にトリフラート化試薬(例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ビス(トリフルオロメタンスルホニル)アニリン等)と反応させることにより、化合物(VII)またはその塩を製造することができる。
本反応で用いる塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属類、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属類、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属などの無機塩基類、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド等の炭素数1ないし6の金属アルコキシド類、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセンなどの有機塩基類、メチルリチウム、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムなどの有機リチウム類、リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類が好んで用いられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばn−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独または混合溶媒として用いられる。
方法M
化合物(I)中、式(Ik)
化合物(I)中、式(Ik)
〔式中、R10は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、R11は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物(Ik)は、前記した方法A〜Cにより製造される式(Im)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物(Im)から自体公知の方法またはそれに準ずる方法を用いて製造することができる。
例えば、化合物(Im)を自体公知の方法またはそれに準ずる方法を用いてハロゲン化して式(In)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物(In)に変換した後、化合物(In)を式(XV)
R11CSNH2 (XV)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物(XV)と反応させることにより、化合物(Ik)を製造することができる。
R11CSNH2 (XV)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物(XV)と反応させることにより、化合物(Ik)を製造することができる。
ハロゲン化反応は、化合物(Im)をハロゲン類または金属ハロゲン化物で処理することにより得られる。本反応は、所望により塩基または塩基性塩の存在下で行う。
ハロゲン類または金属ハロゲン化物の使用量は、化合物(Im)1モルに対し、約1ないし約10モル、好ましくは約1ないし約3モルである。
該「ハロゲン類」としては、臭素、塩素、ヨウ素等が用いられる。
該「金属ハロゲン化物」としては、臭化銅(II)、塩化銅(II)等のハロゲン化銅等が用いられる。
塩基の使用量は、化合物(Im)1モルに対し、約1ないし約10モル、好ましくは約1ないし約3モルである。
該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の有機塩基類等が用いられる。本反応は、無溶媒中または反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、エステル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、有機酸類、水、芳香族アミン類等が単独または混合溶媒として用いられる。
反応温度は、約−20ないし約150℃、好ましくは約0ないし約100℃である。反応時間は、通常約5分ないし約72時間、好ましくは約10分ないし約24時間である。
化合物(In)は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物(In)と化合物(XV)との反応は、所望により塩基の存在下にて行う。
化合物(XV)の使用量は、化合物(In)1モルに対し、約0.5ないし約10モル、好ましくは約0.8ないし約5モルである。
化合物(XV)の使用量は、化合物(In)1モルに対し、約0.5ないし約10モル、好ましくは約0.8ないし約5モルである。
塩基の使用量は、化合物(In)1モルに対し、約1ないし約30モル、好ましくは約1ないし約10モルである。
該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の有機塩基類等が用いられる。
該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の有機塩基類等が用いられる。
本反応は、無溶媒中または反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類、アルコール類、ニトリル類等が単独または混合溶媒として用いられる。
反応温度は、約−5ないし約200℃、好ましくは約5ないし約150℃である。反応時間は、通常約5分ないし約72時間、好ましくは約0.5ないし約48時間である。
反応温度は、約−5ないし約200℃、好ましくは約5ないし約150℃である。反応時間は、通常約5分ないし約72時間、好ましくは約0.5ないし約48時間である。
方法N
方法Mで用いた化合物(XV)は、市販品を購入するか、もしくは以下に示す自体公知の方法またはそれに準ずる方法によって製造することができる。
例えば化合物(XV)は、式(XVI)
R11CN (XVI)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物(XVI)を塩基の存在下、硫化水素もしくはアンモニウムスルフィドで処理することによって得られる。
方法Mで用いた化合物(XV)は、市販品を購入するか、もしくは以下に示す自体公知の方法またはそれに準ずる方法によって製造することができる。
例えば化合物(XV)は、式(XVI)
R11CN (XVI)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物(XVI)を塩基の存在下、硫化水素もしくはアンモニウムスルフィドで処理することによって得られる。
硫化水素もしくはアンモニウムスルフィドの使用量は、化合物(XVI)1モルに対し、約1モルないし約30モルである。
塩基の使用量は、化合物(XVI)1モルに対し、約1ないし約30モル、好ましくは約1ないし約10モルである。
該「塩基」としては、例えばピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の3級アミン類、アンモニアまたはこれら二種以上の混合物等が用いられる。
該「塩基」としては、例えばピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の3級アミン類、アンモニアまたはこれら二種以上の混合物等が用いられる。
本反応は、無溶媒中または反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、芳香族アミン類、アミド類、スルホキシド類、水等が単独または混合溶媒として用いられる。
本反応は、常圧または加圧下で行われる。反応温度は、通常約−20ないし約80℃、好ましくは約−10ないし約50℃である。反応時間は、通常約5分ないし約72時間、好ましくは約0.5ないし約48時間である。
化合物(XV)は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
本反応は、常圧または加圧下で行われる。反応温度は、通常約−20ないし約80℃、好ましくは約−10ないし約50℃である。反応時間は、通常約5分ないし約72時間、好ましくは約0.5ないし約48時間である。
化合物(XV)は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物(XV)は、式(XVII)
R11CONH2 (XVII)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物(XVII)に五硫化リンまたはローソン(Lawesson)試薬等の硫黄化試薬を反応させることによっても得られる。
R11CONH2 (XVII)
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物(XVII)に五硫化リンまたはローソン(Lawesson)試薬等の硫黄化試薬を反応させることによっても得られる。
硫黄化試薬の使用量は、化合物(XVII)1モルに対して、約0.5ないし約10モル、好ましくは約0.5ないし約3モルである。
本反応は、無溶媒中または反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族アミン、ハロゲン化炭化水素類等が単独または混合溶媒として用いられる。
反応時間は、通常10分ないし約50時間、好ましくは約30分ないし約12時間である。反応温度は、通常約0ないし約150℃、好ましくは約20ないし約120℃である。
化合物(XV)は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
本反応は、無溶媒中または反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族アミン、ハロゲン化炭化水素類等が単独または混合溶媒として用いられる。
反応時間は、通常10分ないし約50時間、好ましくは約30分ないし約12時間である。反応温度は、通常約0ないし約150℃、好ましくは約20ないし約120℃である。
化合物(XV)は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
上述の製造方法AないしNにおいて用いられた原料化合物(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XVI)および(XVII)は市販品を購入するか、自体公知の方法またはそれに準ずる方法によって製造することができる。
前記本発明の各反応によって化合物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体またはその他の塩に変換することもできる。
また、前記した化合物(I)の製造法の各反応および原料化合物合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基,カルボキシル基,ヒドロキシ基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、置換基を有していてもよい、C1−6アルキルカルボニル(例えば、アセチル、エチルカルボニルなど)、フェニルカルボニル、C1−6アルキル−オキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル(Boc)など)、アリルオキシカルボニル(Aloc)、フェニルオキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、C7−10アラルキル−カルボニル(例えば、ベンジルカルボニルなど)、C7−10アラルキル−オキシカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル(Z)など)、C7−10アラルキル(例えば、ベンジルなど)、トリチル、フタロイルまたはN,N−ジメチルアミノメチレンなどが用いられる。これらの置換基としては、フェニル基、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、C1−6アルキル−カルボニル(例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど)、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は1ないし3個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよい、C1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチルなど)、アリル、ベンジル、フェニル、トリチルまたはトリアルキルシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル(例えば、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど)、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は1ないし3個程度である。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよい、C1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチルなど)、C7−10アラルキル(例えば、ベンジルなど)、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル(例えば、アセチル、エチルカルボニルなど)、ベンゾイル、C7−10アラルキル−カルボニル(例えば、ベンジルカルボニルなど)、テトラヒドロピラニル、フラニルまたはシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、C1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピルなど)、フェニル、C7−10アラルキル(例えば、ベンジルなど)、C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシなど)、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は1ないし4個程度である。
また、保護基の除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じた方法が用いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
このようにして得られる化合物(I)は、反応混合物から自体公知の手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取用高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、中圧分取液体クロマトグラフィー(中圧分取LC)等の手段を用いることによって、単離、精製することができる。
化合物(I)の塩は、それ自体公知の手段に従い、例えば化合物(I)が塩基性化合物である場合には無機酸または有機酸を加えることによって、あるいは化合物(I)が酸性化合物である場合には有機塩基または無機塩基を加えることによって製造することができる。
化合物(I)に光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体およびそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割したり、個別に製造したりすることもできる。
また、化合物(I)は水和物であってもよく、水和物および非水和物のいずれも本発明の範囲に包含されるものである。また、化合物(I)は同位元素(例、3H,14C,35S,125Iなど)などで標識されていてもよい。
本発明のイソキノリノン骨格を有するJNK阻害剤は、JNKを選択的に阻害し、また毒性が低く、かつ、副作用も少ないため、安全な医薬品として有用である。本発明のイソキノリノン骨格を有するJNK阻害剤は、哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等)に対して、優れたJNK選択的阻害作用を示し、(経口)吸収性、(代謝)安定性等にも優れるため、JNK関連病態または疾患、例えば、慢性もしくは急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型もしくは拘束型心筋症、急性心筋梗塞、急性もしくは慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮能不全、高血圧症、高血圧症に合併した腎症・腎炎、血管内皮機能低下、動脈硬化症、冠血管形成術後再狭窄などの循環器系疾患(好ましくは、慢性もしくは急性心不全、心肥大、心筋炎等)の予防・治療剤;慢性関節リウマチ、変形性関節炎、痛風、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、多発性硬化症、湿疹、皮膚炎、肝炎、糸球体腎炎などの炎症性疾患(好ましくは、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、炎症性腸疾患、喘息等)の予防・治療剤;アレルギー疾患、糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、肥満症、乾癬、癌等の疾患の予防・治療剤;アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害等の神経変性疾患または脊椎損傷の予防・治療剤;脳卒中、脳血管障害または心臓、腎臓、肝臓および脳から選ばれる臓器の虚血障害、虚血再灌流障害、自己免疫性疾患、臓器不全、エンドトキシンショックもしくは移植時の拒絶などの予防・治療剤として、あるいは心筋梗塞予後の改善剤として用いることができる。なかでも好ましくは、循環器系疾患の予防・治療剤または心筋梗塞予後の改善剤である。
本発明の化合物を上記各疾患に適用する際には、それら疾患に通常用いられる薬剤または治療法と適宜併用することが可能である。例えば、心不全においては、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤(例、アラセプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、リジノプリル、テモカプリル、トランドラプリル、キナプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、ベリンドプリルなど)、アンジオテンシンII受容体拮抗薬(例、ロサルタン、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、フォラサルタンなど)、β受容体拮抗薬(例、プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ニプラジロール、ブニトロロール、インデノロール、ペンブトロール、カルテオロール、カルベジロール、ピンドロール、アセブトロール、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、ラベタロール、アモスラロール、アロチノロールなど)、Ca拮抗薬(例、マニジピン、ニカルジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベニジピン、アムロジピン、アラニジピンなど)、利尿薬(例、ベンチルヒドロクロロチアジド、シクロペンチアジド、エチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ペンフルチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジドなどのサイアザイド系利尿薬;クロルタリドン、クロフェナミド、インダパミド、メフルシド、メチクラン、ソトラゾン、トリバミド、キネタゾン、メトラゾン、フロセミド、メフルシドなどのループ利尿薬;スピロノラクトン、トリアムテレンなどのカリウム保持性利尿薬など)、ジギタリス製剤(例、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドC、プロスシラリジンなど)、ANPまたはBNP製剤、Ca感受性増強薬(例、ピモベンダンなど)、抗凝固薬(例、ワーファリン、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインC、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンIII、ダルテパリンナトリウム、アルガトロバン、ガベキサート、オザクレルナトリウム、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、ペントキシフィリン、チソキナーゼ、ストレプトキナーゼなど)、抗不整脈薬(例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、シベンゾリン、リドカイン、ジフェニルヒダントイン、メキシレチン、プロパフェノン、フレカイニド、ピルジカイニド、フェニトインなどのナトリウムチャンネル遮断薬;アミオダロンなどのカリウムチャンネル遮断薬;ベラパミル、ジルチアゼムなどのカルシウムチャンネル遮断薬など)、PDE阻害剤(例、アムリノン、ミルリノン、塩酸オルプリノンなど)、糖尿病治療剤(例、トルブタミド、クロルプロパミド、グリクロピラミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリブゾールなどのスルホニル尿素剤;塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミンなどのビグアナイド剤;ボグリボース、アカルボースなどのα−グルコシダーゼ阻害剤、ピオグリタゾン、トログリタゾンなどのインスリン抵抗性改善剤;インスリン、グルカゴン;エパルレスタットなどの糖尿病性合併症治療剤など)、抗肥満薬等と併用可能であり、埋め込み型人工心臓、埋め込み型除細動器、心室ペーシング術、バチスタ手術、心移植や細胞移植を受けた場合にも適用可能である。
また例えば、急性心筋梗塞または心筋梗塞予後においては、抗血栓薬(例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ワーファリンなどの血液凝固阻止薬;ウロキナーゼなどの血栓溶解薬;アスピリン、スルフィンピラゾン(アンツーラン)、ジピリダモール(ペルサンチン)、アクロピジン(パナルジン)、シロスタゾール(プレタール)、クロピドグレルなどの抗血小板薬など)、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、β受容体拮抗薬、糖尿病治療剤、高脂血症治療剤(例、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチンなどのHMG−CoA還元酵素阻害剤;シンフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、クリノフィブラート、フェノフィブラートなどのフィブラート系薬剤など)、PTCAやCABGなどの冠血管再建術等と併用可能である。また例えば、慢性関節リウマチにおいては、非ステロイド抗炎症薬(例、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファイノール、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキシモルホンまたはその塩など)、免疫調節薬または免疫抑制薬(例、メトトレキサート、シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロンなど)、ステロイド(例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオールなど)、p38MAPキナーゼ阻害剤、抗TNF−α薬(例、エタナーセプト、インフリキシマブ、D2E7、CDP−571、PASSTNF−α、可溶性TNF−α受容体、TNF−α結合蛋白、抗TNF−α抗体など)、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリンなどのサリチル酸誘導体、MK−663、バルデコキシブ、SC−57666、チラコキシブ、S−2474、ジクロフェナック、インドメタシン、ロキソプロフェンなど)等と併用可能である。
また例えば、急性心筋梗塞または心筋梗塞予後においては、抗血栓薬(例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ワーファリンなどの血液凝固阻止薬;ウロキナーゼなどの血栓溶解薬;アスピリン、スルフィンピラゾン(アンツーラン)、ジピリダモール(ペルサンチン)、アクロピジン(パナルジン)、シロスタゾール(プレタール)、クロピドグレルなどの抗血小板薬など)、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、β受容体拮抗薬、糖尿病治療剤、高脂血症治療剤(例、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチンなどのHMG−CoA還元酵素阻害剤;シンフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、クリノフィブラート、フェノフィブラートなどのフィブラート系薬剤など)、PTCAやCABGなどの冠血管再建術等と併用可能である。また例えば、慢性関節リウマチにおいては、非ステロイド抗炎症薬(例、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファイノール、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキシモルホンまたはその塩など)、免疫調節薬または免疫抑制薬(例、メトトレキサート、シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロンなど)、ステロイド(例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオールなど)、p38MAPキナーゼ阻害剤、抗TNF−α薬(例、エタナーセプト、インフリキシマブ、D2E7、CDP−571、PASSTNF−α、可溶性TNF−α受容体、TNF−α結合蛋白、抗TNF−α抗体など)、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリンなどのサリチル酸誘導体、MK−663、バルデコキシブ、SC−57666、チラコキシブ、S−2474、ジクロフェナック、インドメタシン、ロキソプロフェンなど)等と併用可能である。
さらに、本発明の化合物を上記各疾患に適用する際に、生物製剤(例、抗体、ワクチン製剤など)と併用することも可能であり、また、遺伝子治療法などと組み合わせて、併用療法として適用することも可能である。抗体およびワクチン製剤としては、例えば、アンジオテンシンIIに対するワクチン製剤、CETPに対するワクチン製剤、CETP抗体、TNFα抗体や他のサイトカインに対する抗体、アミロイドβワクチン製剤、1型糖尿病ワクチン(Peptor社のDIAPEP−277など)、抗HIV抗体やHIVワクチン製剤などの他、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中の凝固・線溶系に関与する酵素や蛋白に関する抗体あるいはワクチン、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤などが挙げられる。その他、GHやIGFなどの成長因子に関わる生物製剤との併用も可能である。また、遺伝子治療法としては、例えば、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物、G蛋白、G蛋白共役型受容体およびそのリン酸化酵素に関連する遺伝子を用いた治療法、NFκBデコイなどのDNAデコイを用いる治療方法、アンチセンスを用いる治療方法、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に関連する遺伝子(例えば、コレステロールまたはトリグリセリドまたはHDL−コレステロールまたは血中リン脂質の代謝、排泄、吸収に関連する遺伝子など)を用いた治療法、末梢血管閉塞症などを対象とした血管新生療法に関与する酵素や蛋白(例えば、HGF,VEGFなどの増殖因子など)に関連する遺伝子を用いた治療法、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に関連する遺伝子を用いた治療法、TNFなどのサイトカインに対するアンチセンスなどが挙げられる。また、心臓再生、腎再生、膵再生、血管再生など各種臓器再生法や骨髄細胞(骨髄単核細胞、骨髄幹細胞など)を利用した細胞移植療法、組織工学を利用した人工臓器(人工血管や心筋細胞シート)と併用することも可能である。
本発明の化合物(I)またはその塩はそのままあるいは薬理学的に許容し得る担体を配合し、経口的または非経口的に投与することができる。薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
化合物(I)またはその塩を含有する本発明の医薬は、経口投与する場合の剤形としては、例えば錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤(ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む)、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。また、適当な基剤(例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等)と組み合わせ徐放性製剤とすることも有効である。
本発明の医薬中の化合物(I)またはその塩の含有量は、医薬製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して2ないし85重量%、好ましくは5ないし70重量%である。
化合物(I)またはその塩を含有する本発明の医薬は、経口投与する場合の剤形としては、例えば錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤(ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む)、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。また、適当な基剤(例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等)と組み合わせ徐放性製剤とすることも有効である。
本発明の医薬中の化合物(I)またはその塩の含有量は、医薬製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して2ないし85重量%、好ましくは5ないし70重量%である。
化合物(I)またはその塩を上記の剤形に製する方法としては、当該分野で一般的に用いられている公知の製造方法を適用することができる。また、上記の剤形に製する場合には、必要に応じて、その剤形に製する際に製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の担体、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等の各種製剤添加物等を適宜、適量含有させて製造することができる。
例えば、化合物(I)またはその塩を錠剤に製する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて製造することができ、丸剤および顆粒剤に製する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて製造することができる。また、散剤およびカプセル剤に製する場合には賦形剤等を、シロップ剤に製する場合には甘味剤等を、乳剤または懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、ショ糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤の例としては、5ないし10重量%デンプンのり液、10ないし20重量%アラビアゴム液またはゼラチン液、1ないし5重量%トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリン等が挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク等が挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル40等が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート80等が挙げられる。
更に、化合物(I)またはその塩を上記の剤形に製造する場合には、所望により、製剤分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を適量添加することができる。
化合物(I)またはその塩を含有する本発明の医薬は、安定かつ低毒性で安全に使用することができる。その1日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、心不全(心筋症)、心筋梗塞予後、心筋炎、リウマチなどの患者に経口投与する場合には、成人(体重約60kg)1日当りの投与量は有効成分(化合物(I)またはその塩)として約1ないし1000mg、好ましくは約3ないし300mg、さらに好ましくは約10ないし200mgであり、これらを1回または2ないし3回に分けて投与することができる。
本発明の化合物(I)またはその塩を非経口的に投与する場合は、通常、液剤(例えば注射剤)の形で投与する。その1回投与量は投与対象、対象臓器、症状、投与方法などによっても異なるが、例えば注射剤の形にして、通常体重1kgあたり約0.01mg〜約100mg、好ましくは約0.01〜約50mg、より好ましくは約0.01〜約20mgを静脈注射により投与するのが好都合である。注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などが含まれ、また持続性製剤としては、イオントフォレシス経皮剤などが含まれる。かかる注射剤は自体公知の方法、すなわち、本発明の化合物(I)またはその塩を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。注射用の水性液としては生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液(例えば、D−ソルビトール、D−マンニトール、塩化ナトリウムなど)などがあげられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール(例えばエタノール)、ポリアルコール(例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール)、非イオン性界面活性剤(例えばポリソルベート80、HCO−50)などと併用してもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油などがあげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用してもよい。また、緩衝剤(例えば、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液)、無痛化剤(例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなど)、安定剤(例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコールなど)、保存剤(例えば、ベンジルアルコール、フェノールなど)などと配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。
本発明の化合物と他の薬剤を併用する場合、本発明の化合物と併用薬剤の投与形態は特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、(1)本発明の化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明の化合物→併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)などが挙げられる。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の化合物1重量部に対し、併用薬剤を0.01ないし100重量部用いればよい。
本発明をさらに下記の実施例、製剤例および実験例で詳しく説明するが、これらの例は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はTLC(Thin Layer Chromatography,薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われた。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク(Merck)社製の60F254または富士シリシア化学社製のNHを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてUV検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル60(70ないし230メッシュ)またはキーゼルゲル60(230ないし400メッシュ)を用いた。NMRスペクトルは内部または外部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンGemini 200型またはMercury 300型スペクトロメーターで測定し、化学シフトをδ値で、カップリング定数をHzで示した。IRスペクトルは島津FTIR−8200型スペクトロメーターで測定した。
実施例において、HPLCは以下の条件により測定し、純度等を決定した。
測定機器:島津製作所 LC−10Avpシステム(特記なき場合。グラジエントサイクルはB法。)またはアジレント1100システム(LCMSにおける純度検定は本機器を用いた。)
カラム:CAPSEL PAK C18UG120 S−3μm,2.0×50mm
溶媒:A液; 0.1% トリフルオロ酢酸 含有水
B液; 0.1% トリフルオロ酢酸 含有アセトニトリル
グラジエントサイクル:
(A法): 0.00分(A液/B液=90/10),2.00分(A液/B液=5/95),2.75分(A液/B液=5/95),2.76分(A液/B液=90/10),3.45分(A液/B液=90/10)、または
(B法): 0.00分(A液/B液=90/10),4.00分(A液/B液=5/95),5.50分(A液/B液=5/95),5.51分(A液/B液=90/10),8.00分(A液/B液=90/10)
注入量:10μl、流速:0.5ml/min、検出法:UV 220nm
測定機器:島津製作所 LC−10Avpシステム(特記なき場合。グラジエントサイクルはB法。)またはアジレント1100システム(LCMSにおける純度検定は本機器を用いた。)
カラム:CAPSEL PAK C18UG120 S−3μm,2.0×50mm
溶媒:A液; 0.1% トリフルオロ酢酸 含有水
B液; 0.1% トリフルオロ酢酸 含有アセトニトリル
グラジエントサイクル:
(A法): 0.00分(A液/B液=90/10),2.00分(A液/B液=5/95),2.75分(A液/B液=5/95),2.76分(A液/B液=90/10),3.45分(A液/B液=90/10)、または
(B法): 0.00分(A液/B液=90/10),4.00分(A液/B液=5/95),5.50分(A液/B液=5/95),5.51分(A液/B液=90/10),8.00分(A液/B液=90/10)
注入量:10μl、流速:0.5ml/min、検出法:UV 220nm
実施例において、マススペクトル(MS)は以下の条件により測定した。
測定機器:マイクロマス社 プラットフォームII、ウオーターズ社 ZQ、ウオーターズ社 ZMD、または日本電子株式会社 JMS−AX505W
イオン化法:大気圧化学イオン化法(Atmospheric Pressure Chemical Ionization:APCI)、電子衝撃イオン化法(Electron Spray Ionization:ESI)、または高速原子衝突イオン化法(Fast Atom Bombardment:FAB)
測定機器:マイクロマス社 プラットフォームII、ウオーターズ社 ZQ、ウオーターズ社 ZMD、または日本電子株式会社 JMS−AX505W
イオン化法:大気圧化学イオン化法(Atmospheric Pressure Chemical Ionization:APCI)、電子衝撃イオン化法(Electron Spray Ionization:ESI)、または高速原子衝突イオン化法(Fast Atom Bombardment:FAB)
参考例、実施例における化合物の精製はカラムクロマトグラフィーの他、以下に記した分取HPLC機器あるいは中圧分取LC機器を用いた。
1)分取HPLC機器:ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム:YMC Combiprep ODS−A S−5μm, 50×20mm
溶媒:A液; 0.1% トリフルオロ酢酸 含有水
B液; 0.1% トリフルオロ酢酸 含有アセトニトリル
グラジエントサイクル: 0.00分(A液/B液=90/10),1.20分(A液/B液=90/10),4.75分(A液/B液=0/100),7.30分(A液/B液=0/100),7.40分(A液/B液=90/10), 7.50分(A液/B液=90/10)
流速:25ml/min、検出法:UV 220nm
2)中圧分取LC機器:モリテックス社ハイスループット精製システム(purif 8)カラム:山善株式会社 HI−FLASHTM COLUMN (シリカゲル:40μm、60Å)、26×100mmまたは20×65mm
流速:20ml/分
検出法:UV 254nm
1)分取HPLC機器:ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム:YMC Combiprep ODS−A S−5μm, 50×20mm
溶媒:A液; 0.1% トリフルオロ酢酸 含有水
B液; 0.1% トリフルオロ酢酸 含有アセトニトリル
グラジエントサイクル: 0.00分(A液/B液=90/10),1.20分(A液/B液=90/10),4.75分(A液/B液=0/100),7.30分(A液/B液=0/100),7.40分(A液/B液=90/10), 7.50分(A液/B液=90/10)
流速:25ml/min、検出法:UV 220nm
2)中圧分取LC機器:モリテックス社ハイスループット精製システム(purif 8)カラム:山善株式会社 HI−FLASHTM COLUMN (シリカゲル:40μm、60Å)、26×100mmまたは20×65mm
流速:20ml/分
検出法:UV 254nm
混合溶媒において( )内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。また溶液における%は溶液100ml中のg数を表す。また参考例、実施例中の記号は次のような意味である。
s :シングレット(singlet)
d :ダブレット(doublet)
t :トリプレット(triplet)
q :クワルテット(quartet)
dd :ダブルダブレット(double doublet)
td :トリプルダブレット(triple doublet)
tt :トリプルトリプレット(triple triplet)
m :マルチプレット(multiplet)
br :ブロード(broad)
brs :ブロード シングレット(broad singlet)
J :カップリング定数(coupling constant)
CDCl3 :重クロロホルム
DMSO−d6:重ジメチルスルホキシド
1H−NMR :プロトン核磁気共鳴
WSC :水溶性カルボジイミド
THF :テトラヒドロフラン
DMF :ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
s :シングレット(singlet)
d :ダブレット(doublet)
t :トリプレット(triplet)
q :クワルテット(quartet)
dd :ダブルダブレット(double doublet)
td :トリプルダブレット(triple doublet)
tt :トリプルトリプレット(triple triplet)
m :マルチプレット(multiplet)
br :ブロード(broad)
brs :ブロード シングレット(broad singlet)
J :カップリング定数(coupling constant)
CDCl3 :重クロロホルム
DMSO−d6:重ジメチルスルホキシド
1H−NMR :プロトン核磁気共鳴
WSC :水溶性カルボジイミド
THF :テトラヒドロフラン
DMF :ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
参考例1
1−{[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]アミノ}ブタン−2−オール
1−アミノブタン−2−オール(17.8g)とトリエチルアミン(20.9ml)のTHF(50ml)溶液に2−クロロ−5−(クロロメチル)ピリジン(10ml)のメタノール(150ml)溶液を氷冷下にて滴下し室温で15時間、45℃で10時間攪拌した。濾過により不要物を取り除いた後に溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を水と酢酸エチルで分配し、酢酸エチル層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去した後に残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化して表題化合物(15.0g,70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.31-1.59 (2H, m), 2.48 (1H, dd, J=9.0, 12.0 Hz), 2.75 (1H, dd, J=2.9, 12.0 Hz), 3.57 (1H, m), 3.81 (2H, m), 7.30 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.66 (1H, dd, J=2.5, 8.1 Hz), 8.33 (1H, d, J=2.5 Hz).
1−{[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]アミノ}ブタン−2−オール
1−アミノブタン−2−オール(17.8g)とトリエチルアミン(20.9ml)のTHF(50ml)溶液に2−クロロ−5−(クロロメチル)ピリジン(10ml)のメタノール(150ml)溶液を氷冷下にて滴下し室温で15時間、45℃で10時間攪拌した。濾過により不要物を取り除いた後に溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を水と酢酸エチルで分配し、酢酸エチル層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去した後に残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化して表題化合物(15.0g,70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.31-1.59 (2H, m), 2.48 (1H, dd, J=9.0, 12.0 Hz), 2.75 (1H, dd, J=2.9, 12.0 Hz), 3.57 (1H, m), 3.81 (2H, m), 7.30 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.66 (1H, dd, J=2.5, 8.1 Hz), 8.33 (1H, d, J=2.5 Hz).
参考例2
1−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブタン−2−オール
5−クロロメチルピリジンから参考例1と同様の方法で表題化合物(7.2g,68%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.47 (2H, m), 2.49 (1H, dd, J=9.3, 12.0 Hz), 2.76 (1H, dd, J=3.2, 12.0 Hz), 3.57 (1H, m), 3.76-3.90 (4H, m), 7.26 (1H, m), 7.67 (1H, m), 8.48-8.57 (2H, m).
1−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブタン−2−オール
5−クロロメチルピリジンから参考例1と同様の方法で表題化合物(7.2g,68%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.47 (2H, m), 2.49 (1H, dd, J=9.3, 12.0 Hz), 2.76 (1H, dd, J=3.2, 12.0 Hz), 3.57 (1H, m), 3.76-3.90 (4H, m), 7.26 (1H, m), 7.67 (1H, m), 8.48-8.57 (2H, m).
参考例3
1−トリチル−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド
4−ホルミルイミダゾール(20.2g)とトリエチルアミン(44ml)のDMF(200ml)溶液にトリフェニルクロロメタン(64.4g)を加え、室温で15時間攪拌した。反応溶液に水を加え、晶出した結晶を濾取して表題化合物(70.0g,86%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.06-7.15 (6H, m), 7.30-7.40 (9H, m), 7.52 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.60 (1H, d, J=1.2 Hz), 9.87 (1H, s).
1−トリチル−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド
4−ホルミルイミダゾール(20.2g)とトリエチルアミン(44ml)のDMF(200ml)溶液にトリフェニルクロロメタン(64.4g)を加え、室温で15時間攪拌した。反応溶液に水を加え、晶出した結晶を濾取して表題化合物(70.0g,86%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.06-7.15 (6H, m), 7.30-7.40 (9H, m), 7.52 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.60 (1H, d, J=1.2 Hz), 9.87 (1H, s).
参考例4
1−{[(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]アミノ}ブタン−2−オール
参考例3で得た1−トリチル−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド(11.6g)のメタノール(25ml)溶液に1−アミノブタン−2−オール(3.2g)のメタノール(10ml)溶液を加え室温で1時間攪拌した後に水素化ホウ素ナトリウム(1.13g)を氷冷下加え、室温でさらに3時間攪拌した。1規定塩酸を加え溶媒を減圧下留去し残渣を水と酢酸エチルで分配し、酢酸エチル層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した後に溶媒を減圧下留去し、表題化合物(12.5g,87%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.38-1.48 (2H, m), 2.44 (1H, dd, J=9.6, 12.0 Hz), 2.73 (1H, dd, J=3.0, 12.0 Hz), 3.51 (1H, m), 3.70 (2H, s), 6.67 (1H, s), 7.07-7.16 (6H, m), 7.23-7.38 (10H, m).
1−{[(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]アミノ}ブタン−2−オール
参考例3で得た1−トリチル−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド(11.6g)のメタノール(25ml)溶液に1−アミノブタン−2−オール(3.2g)のメタノール(10ml)溶液を加え室温で1時間攪拌した後に水素化ホウ素ナトリウム(1.13g)を氷冷下加え、室温でさらに3時間攪拌した。1規定塩酸を加え溶媒を減圧下留去し残渣を水と酢酸エチルで分配し、酢酸エチル層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した後に溶媒を減圧下留去し、表題化合物(12.5g,87%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.38-1.48 (2H, m), 2.44 (1H, dd, J=9.6, 12.0 Hz), 2.73 (1H, dd, J=3.0, 12.0 Hz), 3.51 (1H, m), 3.70 (2H, s), 6.67 (1H, s), 7.07-7.16 (6H, m), 7.23-7.38 (10H, m).
参考例5
1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド
3−ホルミルピラゾールから参考例3と同様の方法で表題化合物(1.48g,61%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.78 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.06-7.18 (6H, m), 7.28-7.35 (9H, m), 7.39 (1H, d, J=2.7 Hz), 9.97 (1H, s).
1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド
3−ホルミルピラゾールから参考例3と同様の方法で表題化合物(1.48g,61%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.78 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.06-7.18 (6H, m), 7.28-7.35 (9H, m), 7.39 (1H, d, J=2.7 Hz), 9.97 (1H, s).
参考例6
1−{[(1−トリチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]アミノ}ブタン−2−オール
参考例5で得た1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒドから参考例4と同様の方法で表題化合物(9.93g,80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.35-1.45 (2H, m), 2.38 (1H, dd, J=9.6, 12.0 Hz), 2.70 (1H, dd, J=3.0, 12.0 Hz), 3.47 (1H, m), 3.81 (2H, s), 6.14 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.09-7.16 (6H, m), 7.20-7.32 (10H, m).
1−{[(1−トリチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]アミノ}ブタン−2−オール
参考例5で得た1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒドから参考例4と同様の方法で表題化合物(9.93g,80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.35-1.45 (2H, m), 2.38 (1H, dd, J=9.6, 12.0 Hz), 2.70 (1H, dd, J=3.0, 12.0 Hz), 3.47 (1H, m), 3.81 (2H, s), 6.14 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.09-7.16 (6H, m), 7.20-7.32 (10H, m).
参考例7
2−メチル−1−トリチル−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド
2−メチル−4−ホルミルイミダゾールから参考例3と同様の方法で表題化合物(45.4g,57%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.69 (3H,s), 7.03-7.45 (16H, m), 9.79 (1H, s).
2−メチル−1−トリチル−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド
2−メチル−4−ホルミルイミダゾールから参考例3と同様の方法で表題化合物(45.4g,57%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.69 (3H,s), 7.03-7.45 (16H, m), 9.79 (1H, s).
参考例8
1−{[(2−メチル−1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]アミノ
}ブタン−2−オール
参考例7で得た2−メチル−1−トリチル−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒドから参考例4と同様の方法で表題化合物(8.55g,>99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.39-1.51 (2H, m), 1.62 (3H, s), 2.47 (1H, dd, J=9.6, 12.2 Hz), 2.77 (1H, dd, J=3.0, 12.2 Hz), 3.54 (1H, m), 3.65 (2H, s), 6.55 (1H, s), 7.07-7.17 (6H, m), 7.23-7.38 (10H, m).
1−{[(2−メチル−1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]アミノ
}ブタン−2−オール
参考例7で得た2−メチル−1−トリチル−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒドから参考例4と同様の方法で表題化合物(8.55g,>99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.39-1.51 (2H, m), 1.62 (3H, s), 2.47 (1H, dd, J=9.6, 12.2 Hz), 2.77 (1H, dd, J=3.0, 12.2 Hz), 3.54 (1H, m), 3.65 (2H, s), 6.55 (1H, s), 7.07-7.17 (6H, m), 7.23-7.38 (10H, m).
参考例9
3−{[6−クロロ−3−(1−ヒドロキシプロピル)−1−オキソ−4−フェニル−2(1H)−イソキノリニル]メチル}−N−エチル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド
実施例12で得た6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−(1H−ピラゾール−3−イルメチル)−1(2H)−イソキノリノン(196mg)とトリエチルアミン(0.11ml)のTHF(5ml)溶液にイソシアン酸エチル(0.05ml)を添加後、室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=9/1→3/2)で精製することで得た無色アモルファスをメタノール(5ml)とTHF(5ml)に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム(12mg)を加え、室温で24時間攪拌した。1規定塩酸を加え溶媒を減圧下留去し残渣を水と酢酸エチルで分配し、酢酸エチル層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した後に溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=7/3→2/3)で精製することで表題化合物(68mg,46%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.78 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.22 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.65-1.93 (2H, m), 2.64 (1H, s), 3.22-3.50 (2H, m), 4.76 (1H, m), 5.60 (1H, d, J=15.8 Hz), 5.80 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.28 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.84-6.99 (2H, m), 7.17-7.33 (2H, m), 7.39 (1H, dd, J=2.1, 8.7 Hz), 7.44-7.61 (3H, m), 8.11 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.7 Hz).
3−{[6−クロロ−3−(1−ヒドロキシプロピル)−1−オキソ−4−フェニル−2(1H)−イソキノリニル]メチル}−N−エチル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド
実施例12で得た6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−(1H−ピラゾール−3−イルメチル)−1(2H)−イソキノリノン(196mg)とトリエチルアミン(0.11ml)のTHF(5ml)溶液にイソシアン酸エチル(0.05ml)を添加後、室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=9/1→3/2)で精製することで得た無色アモルファスをメタノール(5ml)とTHF(5ml)に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム(12mg)を加え、室温で24時間攪拌した。1規定塩酸を加え溶媒を減圧下留去し残渣を水と酢酸エチルで分配し、酢酸エチル層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した後に溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=7/3→2/3)で精製することで表題化合物(68mg,46%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.78 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.22 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.65-1.93 (2H, m), 2.64 (1H, s), 3.22-3.50 (2H, m), 4.76 (1H, m), 5.60 (1H, d, J=15.8 Hz), 5.80 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.28 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.84-6.99 (2H, m), 7.17-7.33 (2H, m), 7.39 (1H, dd, J=2.1, 8.7 Hz), 7.44-7.61 (3H, m), 8.11 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.7 Hz).
参考例10
5−{[6−クロロ−3−(1−ヒドロキシプロピル)−1−オキソ−4−フェニル−2(1H)−イソキノリニル]メチル}−N−エチル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド
参考例9の反応で得た副生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=7/3→2/3)で精製することで表題化合物(41mg,28%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.75 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.28 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.60-1.85 (2H, m), 2.05 (1H, d, J=4.0 Hz), 3.40-3.53 (2H, m), 4.66 (1H, m), 5.81 (1H, s), 6.00 (1H, d, J=17.9 Hz), 6.22 (1H, d, J=17.9 Hz), 6.91 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.16-7.33 (3H, m), 7.36-7.43 (2H, m), 7.45-7.57 (3H, m), 8.39 (1H, d, J=8.7 Hz).
5−{[6−クロロ−3−(1−ヒドロキシプロピル)−1−オキソ−4−フェニル−2(1H)−イソキノリニル]メチル}−N−エチル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド
参考例9の反応で得た副生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=7/3→2/3)で精製することで表題化合物(41mg,28%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.75 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.28 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.60-1.85 (2H, m), 2.05 (1H, d, J=4.0 Hz), 3.40-3.53 (2H, m), 4.66 (1H, m), 5.81 (1H, s), 6.00 (1H, d, J=17.9 Hz), 6.22 (1H, d, J=17.9 Hz), 6.91 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.16-7.33 (3H, m), 7.36-7.43 (2H, m), 7.45-7.57 (3H, m), 8.39 (1H, d, J=8.7 Hz).
参考例11
4−ヨード−1−トリチル−1H−ピラゾール
4−ヨードピラゾールから参考例3と同様の方法で表題化合物(21.0g,94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.08-7.16 (6H, m), 7.28-7.35 (9H, m), 7.41 (1H, s), 9.67 (1H, s).
4−ヨード−1−トリチル−1H−ピラゾール
4−ヨードピラゾールから参考例3と同様の方法で表題化合物(21.0g,94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.08-7.16 (6H, m), 7.28-7.35 (9H, m), 7.41 (1H, s), 9.67 (1H, s).
参考例12
1−トリチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド
参考例11で得た4−ヨード−1−トリチル−1H−ピラゾール(4.83g)のTHF(30ml)溶液にイソプロピルマグネシウムブロミド(0.75M THF溶液)(40ml)を氷冷下添加後、その温度で1時間攪拌した。DMF(2.9ml)を氷冷下添加後、その温度でさらに2時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をジイソプロピルエーテルから精製することで表題化合物(4.24g,99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.05-7.20 (6H, m), 7.28-7.42 (9H, m), 7.97 (1H, s), 8.12 (1H, s), 9.84 (1H, s).
1−トリチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド
参考例11で得た4−ヨード−1−トリチル−1H−ピラゾール(4.83g)のTHF(30ml)溶液にイソプロピルマグネシウムブロミド(0.75M THF溶液)(40ml)を氷冷下添加後、その温度で1時間攪拌した。DMF(2.9ml)を氷冷下添加後、その温度でさらに2時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をジイソプロピルエーテルから精製することで表題化合物(4.24g,99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.05-7.20 (6H, m), 7.28-7.42 (9H, m), 7.97 (1H, s), 8.12 (1H, s), 9.84 (1H, s).
参考例13
1−[(1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ブタン−2−オール
参考例12で得た1−トリチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドから参考例4と同様の方法で表題化合物(5.03g,>99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (2H, m), 2.43 (1H, dd, J=9.4, 12.1 Hz), 2.74 (1H, dd, J=3.0, 12.1 Hz), 2.96 (1H, s), 3.52 (1H, m), 3.58-3.78 (2H, m), 7.08-7.21 (6H, m), 7.23-7.37 (9H, m), 7.60 (1H, s).
1−[(1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ブタン−2−オール
参考例12で得た1−トリチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドから参考例4と同様の方法で表題化合物(5.03g,>99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (2H, m), 2.43 (1H, dd, J=9.4, 12.1 Hz), 2.74 (1H, dd, J=3.0, 12.1 Hz), 2.96 (1H, s), 3.52 (1H, m), 3.58-3.78 (2H, m), 7.08-7.21 (6H, m), 7.23-7.37 (9H, m), 7.60 (1H, s).
参考例14
5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
2,4−ジオキソペンタン酸エチル(25.0g)のエタノール(150ml)溶液にヒドラジン一水和物(3.2g)のエタノール(150ml)溶液を加え15時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化し表題化合物(17.7g,73%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.3 (3H, t, J=7.06 Hz), 2.36 (3H, s), 4.38 (2H, q, J=7.16 Hz), 6.60 (1H, s).
5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
2,4−ジオキソペンタン酸エチル(25.0g)のエタノール(150ml)溶液にヒドラジン一水和物(3.2g)のエタノール(150ml)溶液を加え15時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化し表題化合物(17.7g,73%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.3 (3H, t, J=7.06 Hz), 2.36 (3H, s), 4.38 (2H, q, J=7.16 Hz), 6.60 (1H, s).
参考例15
5−メチル−1H−ピラゾール−1,3−ジカルボン酸 3−エチル 1−tert−ブチル
参考例14で得た5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(196mg)とN,N−ジメチルアミノピリジン(611mg)のアセトニトリル(40ml)懸濁溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(13.1g)のアセトニトリル(10ml)溶液を添加後、室温で3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと1規定塩酸で分配し、有機層を重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=9/1→3/2)で精製することで表題化合物(12.6g,99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.66 (9H, s), 2.55 (3H, s), 4.39 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.61 (1H, s).
5−メチル−1H−ピラゾール−1,3−ジカルボン酸 3−エチル 1−tert−ブチル
参考例14で得た5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(196mg)とN,N−ジメチルアミノピリジン(611mg)のアセトニトリル(40ml)懸濁溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(13.1g)のアセトニトリル(10ml)溶液を添加後、室温で3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと1規定塩酸で分配し、有機層を重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=9/1→3/2)で精製することで表題化合物(12.6g,99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.66 (9H, s), 2.55 (3H, s), 4.39 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.61 (1H, s).
参考例16
5−(ジブロモメチル)−1H−ピラゾール−1,3−ジカルボン酸 3−エチル 1−tert−ブチル
参考例15で得た5−メチル−1H−ピラゾール−1,3−ジカルボン酸 3−エチル 1−tert−ブチル(5.09g)の四塩化炭素(100ml)溶液にN−ブロモスクシンイミド(7.83g)とα,α’−アゾビスイソブチロニトリル(328mg)を添加後、3時間加熱還流した。不溶物を濾取で取り除いた後に溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=19/1→7/3)で精製することで表題化合物(7.43g,90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t, J=7.2Hz), 1.69 (9H, s), 4.42 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.31 (1H, s), 7.39 (1H, s).
5−(ジブロモメチル)−1H−ピラゾール−1,3−ジカルボン酸 3−エチル 1−tert−ブチル
参考例15で得た5−メチル−1H−ピラゾール−1,3−ジカルボン酸 3−エチル 1−tert−ブチル(5.09g)の四塩化炭素(100ml)溶液にN−ブロモスクシンイミド(7.83g)とα,α’−アゾビスイソブチロニトリル(328mg)を添加後、3時間加熱還流した。不溶物を濾取で取り除いた後に溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=19/1→7/3)で精製することで表題化合物(7.43g,90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t, J=7.2Hz), 1.69 (9H, s), 4.42 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.31 (1H, s), 7.39 (1H, s).
参考例17
5−ホルミル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
参考例16で得た5−(ジブロモメチル)−1H−ピラゾール−1,3−ジカルボン酸 3−エチル 1−tert−ブチル(7.42g)の酢酸(100ml)溶液に酢酸カリウム(10.6g)を添加後、8時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルと重曹水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した
。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=7/3→1/1)で精製することで表題化合物(1.60g,53%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.43 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.34 (1H, s), 10.0 (1H, s), 11.1 (1H, s).
5−ホルミル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
参考例16で得た5−(ジブロモメチル)−1H−ピラゾール−1,3−ジカルボン酸 3−エチル 1−tert−ブチル(7.42g)の酢酸(100ml)溶液に酢酸カリウム(10.6g)を添加後、8時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルと重曹水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した
。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=7/3→1/1)で精製することで表題化合物(1.60g,53%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.43 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.34 (1H, s), 10.0 (1H, s), 11.1 (1H, s).
参考例18
5−{[(2−ヒドロキシブチル)アミノ]メチル}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
参考例17で得た5−ホルミル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルから参考例4と同様の方法で表題化合物(1.73g,78%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.44 (5H, m), 2.54 (1H, dd, J=9.2, 12.1 Hz), 2.75 (1H, dd, J=2.8, 12.1 Hz), 3.62 (1H, m), 3.92 (2H, s), 4.38 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.14 (3H, brs), 6.71 (1H, s).
5−{[(2−ヒドロキシブチル)アミノ]メチル}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
参考例17で得た5−ホルミル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルから参考例4と同様の方法で表題化合物(1.73g,78%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.44 (5H, m), 2.54 (1H, dd, J=9.2, 12.1 Hz), 2.75 (1H, dd, J=2.8, 12.1 Hz), 3.62 (1H, m), 3.92 (2H, s), 4.38 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.14 (3H, brs), 6.71 (1H, s).
参考例19
6−ブロモ−4−フェニル−3−プロピオニル−2H−イソキノリン−1−オン
[工程1] 2−ベンゾイル−4−ブロモ安息香酸(5.0g)、N,N−ジメチルホルムアミド(1.2ml)およびトルエン(60ml)の混合物に、室温攪拌下塩化チオニル(1.4ml)を加え、50℃にて2時間攪拌した。反応液を冷却後、減圧下に濃縮し、残渣にトルエンを加えて再度濃縮した。ついで、残渣、N,N’−ジイソプロピルエチルアミン(8.7ml)およびトルエン(50ml)の混合液に、室温攪拌下1−アミノブタン−2−オール(1.54g)を加え、90℃にて1時間攪拌した。反応液を冷却後、水、希塩酸および飽和食塩水にて順に洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧濃縮し、2−ベンゾイル−4−ブロモ−N−(2−ヒドロキシブチル)ベンズアミドを得た。
[工程2] 工程1で得た2−ベンゾイル−4−ブロモ−N−(2−ヒドロキシブチル)ベンズアミド、トリエチルアミン(12ml)およびジメチルスルホキシド(120ml)の混合物に、室温攪拌下、三酸化硫黄・ピリジン(11.0g)のDMSO溶液(30ml)をゆっくりと滴下し、室温にて2時間攪拌した。反応終了を確認後、系内に氷水を加え、酢酸エチルにて分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧濃縮し、2−ベンゾイル−4−ブロモ−N−(2−オキソブチル)ベンズアミドを得た。
[工程3] 工程2で得た2−ベンゾイル−4−ブロモ−N−(2−オキソブチル)ベンズアミドのエタノール溶液(52ml)に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(20ml)を加え、80℃にて2時間攪拌した。反応液を冷却後、系内に酢酸エチルを加えて希釈し、1規定塩酸にて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をヘキサン/酢酸エチル=4/1より結晶化させ、無色結晶の表題化合物(3.7g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.99 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.25 (1H, m), 7.29-7.35 (2H, m), 7.54-7.61 (3H, m), 7.70 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.55 (1H, br).
6−ブロモ−4−フェニル−3−プロピオニル−2H−イソキノリン−1−オン
[工程1] 2−ベンゾイル−4−ブロモ安息香酸(5.0g)、N,N−ジメチルホルムアミド(1.2ml)およびトルエン(60ml)の混合物に、室温攪拌下塩化チオニル(1.4ml)を加え、50℃にて2時間攪拌した。反応液を冷却後、減圧下に濃縮し、残渣にトルエンを加えて再度濃縮した。ついで、残渣、N,N’−ジイソプロピルエチルアミン(8.7ml)およびトルエン(50ml)の混合液に、室温攪拌下1−アミノブタン−2−オール(1.54g)を加え、90℃にて1時間攪拌した。反応液を冷却後、水、希塩酸および飽和食塩水にて順に洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧濃縮し、2−ベンゾイル−4−ブロモ−N−(2−ヒドロキシブチル)ベンズアミドを得た。
[工程2] 工程1で得た2−ベンゾイル−4−ブロモ−N−(2−ヒドロキシブチル)ベンズアミド、トリエチルアミン(12ml)およびジメチルスルホキシド(120ml)の混合物に、室温攪拌下、三酸化硫黄・ピリジン(11.0g)のDMSO溶液(30ml)をゆっくりと滴下し、室温にて2時間攪拌した。反応終了を確認後、系内に氷水を加え、酢酸エチルにて分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧濃縮し、2−ベンゾイル−4−ブロモ−N−(2−オキソブチル)ベンズアミドを得た。
[工程3] 工程2で得た2−ベンゾイル−4−ブロモ−N−(2−オキソブチル)ベンズアミドのエタノール溶液(52ml)に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(20ml)を加え、80℃にて2時間攪拌した。反応液を冷却後、系内に酢酸エチルを加えて希釈し、1規定塩酸にて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をヘキサン/酢酸エチル=4/1より結晶化させ、無色結晶の表題化合物(3.7g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.99 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.25 (1H, m), 7.29-7.35 (2H, m), 7.54-7.61 (3H, m), 7.70 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.55 (1H, br).
参考例20
6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2H−イソキノリン−1−オン
本化合物は、参考例1と同様の方法により、2−ベンゾイル−4−クロロ安息香酸より合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.00 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.29-7.39 (2H, m), 7.52-7.65 (4H, m), 8.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.57 (1H, br).
HPLC: 100 % (4.20 min).
MS(ESI+):312(M+H), 314.
6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2H−イソキノリン−1−オン
本化合物は、参考例1と同様の方法により、2−ベンゾイル−4−クロロ安息香酸より合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.00 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.29-7.39 (2H, m), 7.52-7.65 (4H, m), 8.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.57 (1H, br).
HPLC: 100 % (4.20 min).
MS(ESI+):312(M+H), 314.
参考例21
3−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
2,2,2−トリフルオロエチルヒドラジン70%水溶液(9.77g)のトルエン(20ml)と酢酸(20ml)混合溶液に2,4−ジオキソペンタン酸エチル(9.49g)のトルエン(20ml)溶液を加え80℃で16時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=19/1→17/3)で精製することで表題化合物(6.14g,43%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.30 (3H, s), 4.35 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.19 (2H, q, J=8.3 Hz), 6.71 (1H, s).
3−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
2,2,2−トリフルオロエチルヒドラジン70%水溶液(9.77g)のトルエン(20ml)と酢酸(20ml)混合溶液に2,4−ジオキソペンタン酸エチル(9.49g)のトルエン(20ml)溶液を加え80℃で16時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=19/1→17/3)で精製することで表題化合物(6.14g,43%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.30 (3H, s), 4.35 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.19 (2H, q, J=8.3 Hz), 6.71 (1H, s).
参考例22
3−{[(2−ヒドロキシブチル)アミノ]メチル}−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
[工程1] 参考例21で得た3−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(4.72g)の酢酸t−ブチル(100ml)溶液にN−ブロモスクシンイミド(5.34g)とα,α’−アゾビスイソブチロニトリル(328mg)を添加後、5時間加熱還流した。不溶物を濾取で取り除いた後に溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=19/1→7/3)で精製することで3−(ブロモメチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチルと3−(ジブロモメチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチルの混合物(4.52g)を得た。
[工程2] 工程1で得た3−(ブロモメチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチルと3−(ジブロモメチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチルの混合物、トリエチルアミン(6.2ml)のTHF(150ml)溶液に、1−アミノブタン−2−オール(4.0g)を加え、室温にて12時間攪拌した。溶媒を減圧留去し残渣を水とジクロロメタンに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=1/0→9/1)で精製することで淡黄色オイルの表題化合物(3.0g,65%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.36-1.51 (5H, m), 1.67 (2H, s), 2.48 (1H, dd, J=12.1, 9.2 Hz), 2.78 (1H, dd, J=12.1, 2.9 Hz), 3.50-3.60 (1H, m), 3.84 (2H, s), 4.36 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.23 (2H, q, J=8.3 Hz), 6.87 (1H, s).
3−{[(2−ヒドロキシブチル)アミノ]メチル}−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
[工程1] 参考例21で得た3−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(4.72g)の酢酸t−ブチル(100ml)溶液にN−ブロモスクシンイミド(5.34g)とα,α’−アゾビスイソブチロニトリル(328mg)を添加後、5時間加熱還流した。不溶物を濾取で取り除いた後に溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=19/1→7/3)で精製することで3−(ブロモメチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチルと3−(ジブロモメチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチルの混合物(4.52g)を得た。
[工程2] 工程1で得た3−(ブロモメチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチルと3−(ジブロモメチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチルの混合物、トリエチルアミン(6.2ml)のTHF(150ml)溶液に、1−アミノブタン−2−オール(4.0g)を加え、室温にて12時間攪拌した。溶媒を減圧留去し残渣を水とジクロロメタンに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=1/0→9/1)で精製することで淡黄色オイルの表題化合物(3.0g,65%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.36-1.51 (5H, m), 1.67 (2H, s), 2.48 (1H, dd, J=12.1, 9.2 Hz), 2.78 (1H, dd, J=12.1, 2.9 Hz), 3.50-3.60 (1H, m), 3.84 (2H, s), 4.36 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.23 (2H, q, J=8.3 Hz), 6.87 (1H, s).
参考例23
1,1−ジメトキシ−4,4−ビス(メチルチオ)ブタ−3−エン−2−オン
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(8.0g(60%))のTHF(100ml)懸濁溶液に0℃にて二硫化炭素(6ml)のTHF(100ml)溶液を加え、室温で20分間攪拌した。次に、1,1−ジメトキシアセトン(11.8g)のTHF(100ml)溶液を0℃にて30分間かけて滴下した。室温にて3時間攪拌した後に、0℃にてヨウ化メタン(15.6ml)のTHF(100ml)溶液を加え、室温で6時間攪拌した。0℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=4/1→1/1)で精製して、表題化合物(13.3g,60%)を暗赤色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.50 (6H, d, J=1.7 Hz), 3.42 (6H, s), 4.56 (1H, s), 6.38 (1H, s).
1,1−ジメトキシ−4,4−ビス(メチルチオ)ブタ−3−エン−2−オン
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(8.0g(60%))のTHF(100ml)懸濁溶液に0℃にて二硫化炭素(6ml)のTHF(100ml)溶液を加え、室温で20分間攪拌した。次に、1,1−ジメトキシアセトン(11.8g)のTHF(100ml)溶液を0℃にて30分間かけて滴下した。室温にて3時間攪拌した後に、0℃にてヨウ化メタン(15.6ml)のTHF(100ml)溶液を加え、室温で6時間攪拌した。0℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=4/1→1/1)で精製して、表題化合物(13.3g,60%)を暗赤色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.50 (6H, d, J=1.7 Hz), 3.42 (6H, s), 4.56 (1H, s), 6.38 (1H, s).
参考例24
3−(ジメトキシメチル)−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール
参考例23で得た1,1−ジメトキシ−4,4−ビス(メチルチオ)ブタ−3−エン−2−オン(5.12g)のエタノール(200ml)溶液に室温にてヒドラジン一水和物(1.07ml)を加えた後に5時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することで、表題化合物(4.12g)を赤色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.50 (3H, s), 3.36 (6H, s), 5.53 (1H, s), 6.27 (1H, s), 10.36 (1H, s).
3−(ジメトキシメチル)−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール
参考例23で得た1,1−ジメトキシ−4,4−ビス(メチルチオ)ブタ−3−エン−2−オン(5.12g)のエタノール(200ml)溶液に室温にてヒドラジン一水和物(1.07ml)を加えた後に5時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することで、表題化合物(4.12g)を赤色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.50 (3H, s), 3.36 (6H, s), 5.53 (1H, s), 6.27 (1H, s), 10.36 (1H, s).
参考例25
5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−カルボアルデヒド
酢酸(40ml)と水(40ml)の混合液を0℃にて参考例24で得た3−(ジメトキシメチル)−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール(4.1g)に加え、60℃にて1時間攪拌した。水(100ml)を加え室温で30分間攪拌し、析出した固体を濾取することで、目的物表題化合物(2.66g,86%)を褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.49 (3H, s), 6.83 (1H, s), 9.81 (1H, s), 13.94 (1H, s).
5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−カルボアルデヒド
酢酸(40ml)と水(40ml)の混合液を0℃にて参考例24で得た3−(ジメトキシメチル)−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール(4.1g)に加え、60℃にて1時間攪拌した。水(100ml)を加え室温で30分間攪拌し、析出した固体を濾取することで、目的物表題化合物(2.66g,86%)を褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.49 (3H, s), 6.83 (1H, s), 9.81 (1H, s), 13.94 (1H, s).
参考例26
1−(((5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)アミノ)ブタン−2−オール
参考例25で得た5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−カルボアルデヒド(2.6g)のメタノール(90ml)懸濁溶液に室温にて1−アミノブタン−2−オール(1.96g)を加えた後に不溶物がなくなるまで室温にて3時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム(700mg)を0℃にて数回に分けて加え、室温で2時間攪拌した。0℃にてアセトン(10ml)を加え、室温で10分間攪拌した後に、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することで、表題化合物(3.56g,90%)を褐色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.38-1.51 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.51-2.58 (1H, m), 2.65-2.75 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.85 (2H, s), 6.11 (1H, s).
1−(((5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)アミノ)ブタン−2−オール
参考例25で得た5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−カルボアルデヒド(2.6g)のメタノール(90ml)懸濁溶液に室温にて1−アミノブタン−2−オール(1.96g)を加えた後に不溶物がなくなるまで室温にて3時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム(700mg)を0℃にて数回に分けて加え、室温で2時間攪拌した。0℃にてアセトン(10ml)を加え、室温で10分間攪拌した後に、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することで、表題化合物(3.56g,90%)を褐色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.38-1.51 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.51-2.58 (1H, m), 2.65-2.75 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.85 (2H, s), 6.11 (1H, s).
実施例1
6−クロロ−2−((6−クロロ−3−ピリジニル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
2−ベンゾイル−4−クロロ安息香酸(7.8g)のトルエン(180ml)懸濁溶液にDMF(0.2ml)を加えた後に塩化チオニル(2.6ml)を氷冷下添加し、60℃で3時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、トルエン(50ml)を加えて再濃縮した。得られた残渣をトルエン(100ml)に懸濁しN−エチルジイソプロピルアミン(10.4ml)を添加後、参考例1で得た1−{[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]アミノ}ブタン−2−オール(7.7g)を加えた。90℃で4時間攪拌後水を加えて反応液を分配した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=3/2→1/4)で精製して得た無色アモルファスをジメチルスルホキシド(45ml)に溶解しトリエチルアミン(45ml)を加えた。氷冷下三酸化硫黄ピリジン(24.9g)を加え、室温にて20時間攪拌した。水(100ml)を加え、酢酸エチルで抽出した後に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=7/3→1/1)で精製して得た無色アモルファスをエタノール(120ml)とTHF(60ml)に溶解し1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(10.8ml)を加え18時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチルと0.1規定塩酸で分配し、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=4/1→1/1)で精製しジイソプロピルエーテルから結晶化して表題化合物(5.0g,38%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.59 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.82 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.25 (2H, s), 7.21-7.31 (4H, m), 7.42-7.55 (4H, m), 7.65 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 8.29 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.45 (1H, d, J=8.6 Hz).
6−クロロ−2−((6−クロロ−3−ピリジニル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
2−ベンゾイル−4−クロロ安息香酸(7.8g)のトルエン(180ml)懸濁溶液にDMF(0.2ml)を加えた後に塩化チオニル(2.6ml)を氷冷下添加し、60℃で3時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、トルエン(50ml)を加えて再濃縮した。得られた残渣をトルエン(100ml)に懸濁しN−エチルジイソプロピルアミン(10.4ml)を添加後、参考例1で得た1−{[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]アミノ}ブタン−2−オール(7.7g)を加えた。90℃で4時間攪拌後水を加えて反応液を分配した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=3/2→1/4)で精製して得た無色アモルファスをジメチルスルホキシド(45ml)に溶解しトリエチルアミン(45ml)を加えた。氷冷下三酸化硫黄ピリジン(24.9g)を加え、室温にて20時間攪拌した。水(100ml)を加え、酢酸エチルで抽出した後に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=7/3→1/1)で精製して得た無色アモルファスをエタノール(120ml)とTHF(60ml)に溶解し1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(10.8ml)を加え18時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチルと0.1規定塩酸で分配し、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=4/1→1/1)で精製しジイソプロピルエーテルから結晶化して表題化合物(5.0g,38%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.59 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.82 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.25 (2H, s), 7.21-7.31 (4H, m), 7.42-7.55 (4H, m), 7.65 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 8.29 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.45 (1H, d, J=8.6 Hz).
実施例2
2−[(6−アミノ−3−ピリジニル)メチル]−6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
実施例1で得た6−クロロ−2−((6−クロロ−3−ピリジニル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン(1.31g)と酢酸アンモニウム(3.46g)の混合物をアルゴン雰囲気下、160℃で3日間攪拌した。2規定水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を添加後、反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を、水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=17/3→0/1→酢酸エチル/メタノール=1/0→19/1)で精製しジイソプロピルエーテルから結晶化して表題化合物(497mg,40%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.63 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.68 (2H, s), 1.93 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.02 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.20-7.39 (4H, m), 7.41-7.60 (5H, m), 8.43 (1H, d, J=8.4 Hz).
2−[(6−アミノ−3−ピリジニル)メチル]−6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
実施例1で得た6−クロロ−2−((6−クロロ−3−ピリジニル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン(1.31g)と酢酸アンモニウム(3.46g)の混合物をアルゴン雰囲気下、160℃で3日間攪拌した。2規定水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を添加後、反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を、水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=17/3→0/1→酢酸エチル/メタノール=1/0→19/1)で精製しジイソプロピルエーテルから結晶化して表題化合物(497mg,40%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.63 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.68 (2H, s), 1.93 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.02 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.20-7.39 (4H, m), 7.41-7.60 (5H, m), 8.43 (1H, d, J=8.4 Hz).
実施例3
N−{5−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−2−ピリジニル}メタンスルホンアミド
実施例2で得た2−[(6−アミノ−3−ピリジニル)メチル]−6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン(75mg)とトリエチルアミン(0.04ml)のTHF(10ml)溶液に氷冷下メタンスルホニルクロリド(0.02ml)を添加後、その温度で3時間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣をジクロロメタンと水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=4/1→3/7)で精製し表題化合物(65mg,73%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.60 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.62 (1H, s), 1.83 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.47 (3H, s), 5.26 (2H, s), 7.07 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.23-7.29 (3H, m), 7.45-7.54 (4H, m), 7.83 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz), 8.28 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
N−{5−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−2−ピリジニル}メタンスルホンアミド
実施例2で得た2−[(6−アミノ−3−ピリジニル)メチル]−6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン(75mg)とトリエチルアミン(0.04ml)のTHF(10ml)溶液に氷冷下メタンスルホニルクロリド(0.02ml)を添加後、その温度で3時間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣をジクロロメタンと水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=4/1→3/7)で精製し表題化合物(65mg,73%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.60 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.62 (1H, s), 1.83 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.47 (3H, s), 5.26 (2H, s), 7.07 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.23-7.29 (3H, m), 7.45-7.54 (4H, m), 7.83 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz), 8.28 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例4
6−クロロ−2−{[6−(メチルチオ)−3−ピリジニル]]}メチル}−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
実施例1で得た6−クロロ−2−[(6−クロロ−3−ピリジニル)メチル]−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン(437mg)のTHF(20ml)溶液にナトリウムチオメトキシド(168mg)を添加後20時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去後、残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=19/1→3/2)で精製し表題化合物(360mg,80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.55 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.74 (2H, q, J=7.2 Hz), 2.51 (3H, s), 5.26 (2H, s), 7.10 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.19-7.29 (3H, m), 7.37-7.57 (5H, m), 8.29 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.8 Hz).
6−クロロ−2−{[6−(メチルチオ)−3−ピリジニル]]}メチル}−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
実施例1で得た6−クロロ−2−[(6−クロロ−3−ピリジニル)メチル]−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン(437mg)のTHF(20ml)溶液にナトリウムチオメトキシド(168mg)を添加後20時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去後、残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=19/1→3/2)で精製し表題化合物(360mg,80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.55 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.74 (2H, q, J=7.2 Hz), 2.51 (3H, s), 5.26 (2H, s), 7.10 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.19-7.29 (3H, m), 7.37-7.57 (5H, m), 8.29 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.8 Hz).
実施例5
6−クロロ−2−{[6−(メチルスルホニル)−3−ピリジニル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
実施例4で得た6−クロロ−2−{[6−(メチルチオ)−3−ピリジニル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン(280mg)のジクロロメタン(20ml)溶液に3−クロロ過安息香酸(428mg)を添加後室温で3時間攪拌した。10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後に30分間攪拌し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=7/3→2/3)で精製し表題化合物(168mg,56%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.95 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.21 (3H, s), 5.27 (2H, s), 7.26-7.31 (3H, m), 7.46-7.56 (4H, m), 7.95 (1H, dd, J=2.1, 8.1 Hz), 8.04 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.69 (1H, d, J=2.1 Hz).
6−クロロ−2−{[6−(メチルスルホニル)−3−ピリジニル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
実施例4で得た6−クロロ−2−{[6−(メチルチオ)−3−ピリジニル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン(280mg)のジクロロメタン(20ml)溶液に3−クロロ過安息香酸(428mg)を添加後室温で3時間攪拌した。10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後に30分間攪拌し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=7/3→2/3)で精製し表題化合物(168mg,56%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.95 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.21 (3H, s), 5.27 (2H, s), 7.26-7.31 (3H, m), 7.46-7.56 (4H, m), 7.95 (1H, dd, J=2.1, 8.1 Hz), 8.04 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.69 (1H, d, J=2.1 Hz).
実施例6
N−{5−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−2−ピリジニル}アセトアミド
実施例2で得た2−[(6−アミノ−3−ピリジニル)メチル]−6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン(75mg)と無水酢酸から実施例3と同様の方法で表題化合物(73mg,53%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.55 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.73 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.30 (3H, s), 5.33 (2H, s), 6.99 (1H, d, J=12.5 Hz), 7.06 (1H, d, J=13.9 Hz),7.22-7.30 (3H, m), 7.41-7.54 (4H, m), 7.78 (1H, dd, J=2.6, 8.7 Hz), 8.28 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
N−{5−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−2−ピリジニル}アセトアミド
実施例2で得た2−[(6−アミノ−3−ピリジニル)メチル]−6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン(75mg)と無水酢酸から実施例3と同様の方法で表題化合物(73mg,53%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.55 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.73 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.30 (3H, s), 5.33 (2H, s), 6.99 (1H, d, J=12.5 Hz), 7.06 (1H, d, J=13.9 Hz),7.22-7.30 (3H, m), 7.41-7.54 (4H, m), 7.78 (1H, dd, J=2.6, 8.7 Hz), 8.28 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例7
6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−(3−ピリジニルメチル)−1(2H)−イソキノリノン
参考例2で得た1−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブタン−2−オールから実施例1と同様の方法で表題化合物(2.33g,30%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.50 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.66 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.36 (2H, s), 7.18-7.31 (4H, m), 7.42-7.55 (4H, m), 7.61 (1H, m), 8.46-8.55 (3H, m).
6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−(3−ピリジニルメチル)−1(2H)−イソキノリノン
参考例2で得た1−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブタン−2−オールから実施例1と同様の方法で表題化合物(2.33g,30%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.50 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.66 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.36 (2H, s), 7.18-7.31 (4H, m), 7.42-7.55 (4H, m), 7.61 (1H, m), 8.46-8.55 (3H, m).
実施例8
6−クロロ−2−[(1−オキシド−3−ピリジニル)メチル]−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
実施例7で得た6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−(3−ピリジニルメチル)−1(2H)−イソキノリノン(2.01g)の酢酸エチル(100ml)溶液に3−クロロ過安息香酸(1.73g)を添加後室温で15時間攪拌した。10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後に30分間攪拌し、反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノールから結晶化し表題化合物(2.15g,>99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.63 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.93 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.19 (2H, s), 7.19-7.36 (5H, m), 7.43-7.60 (4H, m), 8.11 (1H, m), 8.19 (1H, s), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
6−クロロ−2−[(1−オキシド−3−ピリジニル)メチル]−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
実施例7で得た6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−(3−ピリジニルメチル)−1(2H)−イソキノリノン(2.01g)の酢酸エチル(100ml)溶液に3−クロロ過安息香酸(1.73g)を添加後室温で15時間攪拌した。10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後に30分間攪拌し、反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノールから結晶化し表題化合物(2.15g,>99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.63 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.93 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.19 (2H, s), 7.19-7.36 (5H, m), 7.43-7.60 (4H, m), 8.11 (1H, m), 8.19 (1H, s), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例9
6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−[(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1(2H)−イソキノリノン
2−ベンゾイル−4−クロロ安息香酸と参考例4で得た1−{[(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]アミノ}ブタン−2−オールから実施例1と同様の方法で表題化合物(1.48g,12%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.55 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.09 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.22 (2H, s), 6.83 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.04-7.11 (6H, m) 7.18-7.32 (13H, m), 7.39-7.49 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.6 Hz).
6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−[(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1(2H)−イソキノリノン
2−ベンゾイル−4−クロロ安息香酸と参考例4で得た1−{[(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]アミノ}ブタン−2−オールから実施例1と同様の方法で表題化合物(1.48g,12%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.55 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.09 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.22 (2H, s), 6.83 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.04-7.11 (6H, m) 7.18-7.32 (13H, m), 7.39-7.49 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.6 Hz).
実施例10
6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−[(1−トリチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−1(2H)−イソキノリノン
2−ベンゾイル−4−クロロ安息香酸と参考例6で得た1−{[(1−トリチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]アミノ}ブタン−2−オールから実施例1と同様の方法で表題化合物(956mg,18%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.29 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.74 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.24 (2H, s), 6.32 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.98-7.08 (6H, m), 7.15-7.30 (13H, m), 7.37-7.50 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−[(1−トリチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−1(2H)−イソキノリノン
2−ベンゾイル−4−クロロ安息香酸と参考例6で得た1−{[(1−トリチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]アミノ}ブタン−2−オールから実施例1と同様の方法で表題化合物(956mg,18%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.29 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.74 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.24 (2H, s), 6.32 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.98-7.08 (6H, m), 7.15-7.30 (13H, m), 7.37-7.50 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例11
6−クロロ−2−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
実施例9で得た(6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−[(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1(2H)−イソキノリノン(1.27g)のTHF(20ml)とギ酸(20ml)混合溶液を12時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去後、残渣を酢酸エチルと1規定水酸化ナトリウム水溶液で分配し、有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化し表題化合物(621mg,79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.73 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.68 (1H, s), 2.17 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.16 (2H, s), 7.01 (1H, s), 7.22-7.34 (3H, m), 7.42-7.53 (4H, m), 7.56 (1H, s), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
6−クロロ−2−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
実施例9で得た(6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−[(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1(2H)−イソキノリノン(1.27g)のTHF(20ml)とギ酸(20ml)混合溶液を12時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去後、残渣を酢酸エチルと1規定水酸化ナトリウム水溶液で分配し、有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化し表題化合物(621mg,79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.73 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.68 (1H, s), 2.17 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.16 (2H, s), 7.01 (1H, s), 7.22-7.34 (3H, m), 7.42-7.53 (4H, m), 7.56 (1H, s), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例12
6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−(1H−ピラゾール−3−イルメチル)−1(2H)−イソキノリノン
実施例10で得た6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−[(1−トリチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−1(2H)−イソキノリノンから実施例11と同様の方法で表題化合物(374mg,95%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.57 (1H, s), 2.03 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.25 (2H, s), 6.29 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.23-7.31 (3H, m), 7.44-7.53 (5H, m), 8.47 (1H, d, J=8.5 Hz).
6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−(1H−ピラゾール−3−イルメチル)−1(2H)−イソキノリノン
実施例10で得た6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−[(1−トリチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−1(2H)−イソキノリノンから実施例11と同様の方法で表題化合物(374mg,95%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.57 (1H, s), 2.03 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.25 (2H, s), 6.29 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.23-7.31 (3H, m), 7.44-7.53 (5H, m), 8.47 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例13
2−[(1−アセチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
実施例11で得た6−クロロ−2−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノンと無水酢酸から実施例3と同様の方法で表題化合物(100mg,77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.30 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.55 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.20-7.33 (3H, m), 7.42-7.54 (5H, m), 8.03 (1H, d, J=1.51 Hz), 8.43 (1H, d, J=8.7 Hz).
2−[(1−アセチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
実施例11で得た6−クロロ−2−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノンと無水酢酸から実施例3と同様の方法で表題化合物(100mg,77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.30 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.55 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.20-7.33 (3H, m), 7.42-7.54 (5H, m), 8.03 (1H, d, J=1.51 Hz), 8.43 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例14
6−クロロ−2−{[1−(メチルスルホニル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
実施例11で得た6−クロロ−2−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノンとメタンスルホニルクロリドから実施例3と同様の方法で表題化合物(105mg,74%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.26 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.27 (3H, s), 5.18 (2H, s), 7.21-7.34 (3H, m), 7.39-7.53 (5H, m), 7.84 (1H, d, J=1.3 Hz), 8.43 (1H, d, J=8.7 Hz).
6−クロロ−2−{[1−(メチルスルホニル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
実施例11で得た6−クロロ−2−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノンとメタンスルホニルクロリドから実施例3と同様の方法で表題化合物(105mg,74%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.26 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.27 (3H, s), 5.18 (2H, s), 7.21-7.34 (3H, m), 7.39-7.53 (5H, m), 7.84 (1H, d, J=1.3 Hz), 8.43 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例15
2−[(1−アセチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
実施例12で得た6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−(1H−ピラゾール−3−イルメチル)−1(2H)−イソキノリノンと無水酢酸から実施例3と同様の方法で表題化合物(103mg,79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.08 (2H, q, J=7.1Hz), 2.58 (3H, s), 5.30 (2H, s), 6.54 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.19-7.35 (3H, m), 7.43-7.57 (4H, m), 8.16 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
2−[(1−アセチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
実施例12で得た6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−(1H−ピラゾール−3−イルメチル)−1(2H)−イソキノリノンと無水酢酸から実施例3と同様の方法で表題化合物(103mg,79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.08 (2H, q, J=7.1Hz), 2.58 (3H, s), 5.30 (2H, s), 6.54 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.19-7.35 (3H, m), 7.43-7.57 (4H, m), 8.16 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例16
5−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−2−ピリジンカルボニトリル
実施例8で得た6−クロロ−2−[(1−オキシド−3−ピリジニル)メチル]−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン(1.68g)のアセトニトリル(100ml)溶液にトリメチルシリルシアニド(1.07ml)とジメチルカルバモイルクロリド(0.74ml)を氷冷下加え室温で2日間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=7/3→1/1)で精製し表題化合物(536mg,31%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.72 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.11 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.32 (2H, s), 7.25-7.37 (3H, m), 7.44-7.58 (5H, m), 7.72 (1H, dd, J=1.5, 8.1 Hz), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.63 (1H, dd, J=1.5, 4.7 Hz).
5−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−2−ピリジンカルボニトリル
実施例8で得た6−クロロ−2−[(1−オキシド−3−ピリジニル)メチル]−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン(1.68g)のアセトニトリル(100ml)溶液にトリメチルシリルシアニド(1.07ml)とジメチルカルバモイルクロリド(0.74ml)を氷冷下加え室温で2日間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=7/3→1/1)で精製し表題化合物(536mg,31%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.72 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.11 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.32 (2H, s), 7.25-7.37 (3H, m), 7.44-7.58 (5H, m), 7.72 (1H, dd, J=1.5, 8.1 Hz), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.63 (1H, dd, J=1.5, 4.7 Hz).
実施例17
4−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−N−エチル−1H−イミダゾール−1−カルボキサミド
実施例11で得た6−クロロ−2−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノンとイソシアン酸エチルから実施例3と同様の方法で表題化合物(111mg,80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.24 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.33 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.34-3.52 (2H, m), 5.15 (2H, s), 5.94 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.21-7.32 (3H, m), 7.38-7.52 (5H, m), 8.05 (1H, d, J=1.3 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.7 Hz).
4−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−N−エチル−1H−イミダゾール−1−カルボキサミド
実施例11で得た6−クロロ−2−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノンとイソシアン酸エチルから実施例3と同様の方法で表題化合物(111mg,80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.24 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.33 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.34-3.52 (2H, m), 5.15 (2H, s), 5.94 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.21-7.32 (3H, m), 7.38-7.52 (5H, m), 8.05 (1H, d, J=1.3 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例18
6−ブロモ−2−[(2−メチル−1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
2−ベンゾイル−4−ブロモ安息香酸と参考例8で得た1−{[(2−メチル−1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]アミノ}ブタン−2−オールから実施例1と同様の方法で表題化合物(2.83g,23%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.57 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.54 (3H, s), 2.06 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.23 (1H, s), 6.60 (1H, s) 7.00-7.14 (6H, m), 7.20-7.35 (12H, m), 7.39 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.42-7.51 (3H, m), 7.59 (1H, dd, J=1.9, 8.7 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.7 H
z).
6−ブロモ−2−[(2−メチル−1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
2−ベンゾイル−4−ブロモ安息香酸と参考例8で得た1−{[(2−メチル−1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]アミノ}ブタン−2−オールから実施例1と同様の方法で表題化合物(2.83g,23%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.57 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.54 (3H, s), 2.06 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.23 (1H, s), 6.60 (1H, s) 7.00-7.14 (6H, m), 7.20-7.35 (12H, m), 7.39 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.42-7.51 (3H, m), 7.59 (1H, dd, J=1.9, 8.7 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.7 H
z).
実施例19
6−ブロモ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−[(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1(2H)−イソキノリノン
2−ベンゾイル−4−ブロモ安息香酸と参考例4で得た1−{[(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]アミノ}ブタン−2−オールから実施例1と同様の方法で表題化合物(15.2g,99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.54 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.08 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.22 (2H, s), 6.84 (1H, s) 7.04-7.12 (6H, m), 7.23-7.32 (12H, m), 7.36-7.49 (4H, m), 7.59 (1H, dd, J=1.6, 8.5 Hz), 8.36 (1H, d, J=8.5 Hz).
6−ブロモ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−[(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1(2H)−イソキノリノン
2−ベンゾイル−4−ブロモ安息香酸と参考例4で得た1−{[(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]アミノ}ブタン−2−オールから実施例1と同様の方法で表題化合物(15.2g,99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.54 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.08 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.22 (2H, s), 6.84 (1H, s) 7.04-7.12 (6H, m), 7.23-7.32 (12H, m), 7.36-7.49 (4H, m), 7.59 (1H, dd, J=1.6, 8.5 Hz), 8.36 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例20
6−ブロモ−2−[(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
実施例18で得た6−ブロモ−2−((2−メチル−1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノンから実施例11と同様の方法で表題化合物(1.41g,83%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.16 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.36 (3H, s), 5.09 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.22-7.29 (2H, m), 7.40-7.52 (4H, m), 7.66 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.5 Hz), 9.87 (1H, s).
6−ブロモ−2−[(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
実施例18で得た6−ブロモ−2−((2−メチル−1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノンから実施例11と同様の方法で表題化合物(1.41g,83%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.16 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.36 (3H, s), 5.09 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.22-7.29 (2H, m), 7.40-7.52 (4H, m), 7.66 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.5 Hz), 9.87 (1H, s).
実施例21
4−[(6−ブロモ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−N−エチル−2−メチル−1H−イミダゾール−1−カルボキサミド
実施例20で得た6−ブロモ−2−[(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノンとイソシアン酸エチルから実施例3と同様の方法で表題化合物(183mg,70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.72 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.23 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.36 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.53 (3H, s), 3.32-3.45 (2H, m), 5.08 (2H, s), 5.74 (1H, m), 7.19 (1H, s), 7.23-7.32 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.43-7.53 (3H, m), 7.61 (1H, dd, J=1.6, 8.4Hz), 8.30 (1H, d, J=8.7 Hz).
4−[(6−ブロモ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−N−エチル−2−メチル−1H−イミダゾール−1−カルボキサミド
実施例20で得た6−ブロモ−2−[(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノンとイソシアン酸エチルから実施例3と同様の方法で表題化合物(183mg,70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.72 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.23 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.36 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.53 (3H, s), 3.32-3.45 (2H, m), 5.08 (2H, s), 5.74 (1H, m), 7.19 (1H, s), 7.23-7.32 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.43-7.53 (3H, m), 7.61 (1H, dd, J=1.6, 8.4Hz), 8.30 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例22
6−ブロモ−2−{ [2−メチル−1−(メチルスルホニル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
実施例20で得た6−ブロモ−2−[(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノンとメタンスルホニルクロリドから実施例3と同様の方法で表題化合物(216mg,82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.23 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.53 (3H, s), 3.21 (3H, s), 5.12 (2H, s), 7.24-7.32 (3H, m), 7.41 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.44-7.52 (3H, m), 7.63 (1H, dd, J=1.8, 8.7 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.7 Hz).
6−ブロモ−2−{ [2−メチル−1−(メチルスルホニル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
実施例20で得た6−ブロモ−2−[(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノンとメタンスルホニルクロリドから実施例3と同様の方法で表題化合物(216mg,82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.23 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.53 (3H, s), 3.21 (3H, s), 5.12 (2H, s), 7.24-7.32 (3H, m), 7.41 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.44-7.52 (3H, m), 7.63 (1H, dd, J=1.8, 8.7 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例23
{4−[(6−ブロモ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル}酢酸 tert−ブチル
実施例20で得た6−ブロモ−2−[(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン(180mg)のDMF(5ml)溶液に水素化ナトリウム(60%)(19mg)を添加後室温で10分間攪拌した。ブロモ酢酸 tert−ブチル(0.09ml)を加えた後に8時間攪拌し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を、1規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=9/1→3/2)で精製し表題化合物(35mg,15%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 2.14-2.24 (5H, m), 4.38 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.82 (1H, s), 7.22-7.32 (2H, m), 7.36-7.51 (4H, m), 7.59 (1H, dd, J=8.5, 1.9 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.5 Hz).
{4−[(6−ブロモ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル}酢酸 tert−ブチル
実施例20で得た6−ブロモ−2−[(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン(180mg)のDMF(5ml)溶液に水素化ナトリウム(60%)(19mg)を添加後室温で10分間攪拌した。ブロモ酢酸 tert−ブチル(0.09ml)を加えた後に8時間攪拌し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を、1規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=9/1→3/2)で精製し表題化合物(35mg,15%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 2.14-2.24 (5H, m), 4.38 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.82 (1H, s), 7.22-7.32 (2H, m), 7.36-7.51 (4H, m), 7.59 (1H, dd, J=8.5, 1.9 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例24
{3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}酢酸 tert−ブチル
実施例12で得た6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−(1H−ピラゾール−3−イルメチル)−1(2H)−イソキノリノンとブロモ酢酸 tert−ブチルから実施例23と同様の方法で表題化合物(1.05g,69%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.58 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.42 (9H, s), 1.93 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.69 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.33 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.18-7.27 (3H, m), 7.34 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.40-7.50 (4H, m), 8.48 (1H, d, J=8.5 Hz).
{3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}酢酸 tert−ブチル
実施例12で得た6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−(1H−ピラゾール−3−イルメチル)−1(2H)−イソキノリノンとブロモ酢酸 tert−ブチルから実施例23と同様の方法で表題化合物(1.05g,69%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.58 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.42 (9H, s), 1.93 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.69 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.33 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.18-7.27 (3H, m), 7.34 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.40-7.50 (4H, m), 8.48 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例25
6−クロロ−2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
実施例12で得た6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−(1H−ピラゾール−3−イルメチル)−1(2H)−イソキノリノン(196mg)のDMF(5ml)溶液に水素化ナトリウム(60%)(30mg)を添加後室温で10分間攪拌した。2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(0.09ml)を加えた後に8時間攪拌し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を、1規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=9/1→3/2)で精製した。得られた無色オイルをメタノール(10ml)に溶解してトシル酸一水和物(27mg)を加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機層を食塩水で洗浄した後に、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=7/3→7/13)で精製し表題化合物(25mg,64%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.63 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.98 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.05 (1H, s), 3.85-3.96 (2H, m), 4.09-4.22 (2H, m), 5.31 (2H, s), 6.28 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.71 (1H, s), 7.21-7.34 (3H, m), 7.40-7.54 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
6−クロロ−2−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
実施例12で得た6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−(1H−ピラゾール−3−イルメチル)−1(2H)−イソキノリノン(196mg)のDMF(5ml)溶液に水素化ナトリウム(60%)(30mg)を添加後室温で10分間攪拌した。2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(0.09ml)を加えた後に8時間攪拌し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を、1規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=9/1→3/2)で精製した。得られた無色オイルをメタノール(10ml)に溶解してトシル酸一水和物(27mg)を加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機層を食塩水で洗浄した後に、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=7/3→7/13)で精製し表題化合物(25mg,64%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.63 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.98 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.05 (1H, s), 3.85-3.96 (2H, m), 4.09-4.22 (2H, m), 5.31 (2H, s), 6.28 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.71 (1H, s), 7.21-7.34 (3H, m), 7.40-7.54 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例26
{3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}酢酸
実施例24で得た{3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}酢酸 tert−ブチル(90mg)のトルエン(1ml)懸濁溶液にトリフルオロ酢酸(1ml)を添加後室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、トルエン(50ml)を加えて再濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルからで結晶化し表題化合物(52mg,43%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.54 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.90 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.75 (2H, s), 5.32 (2H, s), 5.62 (2H, s), 7.20-7.51 (7H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
{3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}酢酸
実施例24で得た{3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}酢酸 tert−ブチル(90mg)のトルエン(1ml)懸濁溶液にトリフルオロ酢酸(1ml)を添加後室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、トルエン(50ml)を加えて再濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルからで結晶化し表題化合物(52mg,43%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.54 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.90 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.75 (2H, s), 5.32 (2H, s), 5.62 (2H, s), 7.20-7.51 (7H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例27
{4−[(6−ブロモ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル}酢酸 トリフルオロ酢酸塩
実施例23で得た{4−[(6−ブロモ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル}酢酸 tert−ブチルから実施例26と同様の方法で表題化合物(21mg,84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.65 (3H, t, J=6.7 Hz), 2.13 (2H, q, J=6.7 Hz), 2.48 (3H, s), 4.62 (2H, s), 5.05 (2H, s), 7.09-7.36 (3H, m), 7.35-7.65 (6H, m), 8.17 (1H, d, J=8.5 Hz).
{4−[(6−ブロモ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル}酢酸 トリフルオロ酢酸塩
実施例23で得た{4−[(6−ブロモ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル}酢酸 tert−ブチルから実施例26と同様の方法で表題化合物(21mg,84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.65 (3H, t, J=6.7 Hz), 2.13 (2H, q, J=6.7 Hz), 2.48 (3H, s), 4.62 (2H, s), 5.05 (2H, s), 7.09-7.36 (3H, m), 7.35-7.65 (6H, m), 8.17 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例28
6−ブロモ−2−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
実施例19で得た6−ブロモ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−[(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1(2H)−イソキノリノンから実施例11と同様の方法で表題化合物(6.85g,>99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.77 (3H, t, J=6.6 Hz), 2.16 (2H, q, J=6.6 Hz), 5.12 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.19-7.34 (2H, m), 7.36-7.73 (6H, m), 8.36 (1H, d, J=8.7 Hz) 10.37 (1H, s).
6−ブロモ−2−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
実施例19で得た6−ブロモ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−[(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1(2H)−イソキノリノンから実施例11と同様の方法で表題化合物(6.85g,>99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.77 (3H, t, J=6.6 Hz), 2.16 (2H, q, J=6.6 Hz), 5.12 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.19-7.34 (2H, m), 7.36-7.73 (6H, m), 8.36 (1H, d, J=8.7 Hz) 10.37 (1H, s).
実施例29
6−クロロ−2−[(2−メチル−1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
2−ベンゾイル−4−クロロ安息香酸と参考例8で得た1−{[(2−メチル−1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]アミノ}ブタン−2−オールから実施例1と同様の方法で表題化合物(5.53g,42%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.57 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.54 (3H, s), 2.06 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.24 (2H, s), 6.59 (1H, s), 7.00-7.10 (6H, m), 7.19-7.34 (12H, m), 7.39-7.51 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
6−クロロ−2−[(2−メチル−1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
2−ベンゾイル−4−クロロ安息香酸と参考例8で得た1−{[(2−メチル−1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]アミノ}ブタン−2−オールから実施例1と同様の方法で表題化合物(5.53g,42%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.57 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.54 (3H, s), 2.06 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.24 (2H, s), 6.59 (1H, s), 7.00-7.10 (6H, m), 7.19-7.34 (12H, m), 7.39-7.51 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例30
6−クロロ−2−[(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
実施例29で得た6−クロロ−2−[(2−メチル−1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノンから実施例11と同様の方法で表題化合物(4.15g,>99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.16 (2H, q, J=7.10 Hz), 2.39 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.83 (1H, s), 7.20-7.33 (3H, m), 7.41-7.57 (4H, m), 7.99 (1H, s), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
6−クロロ−2−[(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
実施例29で得た6−クロロ−2−[(2−メチル−1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノンから実施例11と同様の方法で表題化合物(4.15g,>99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.16 (2H, q, J=7.10 Hz), 2.39 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.83 (1H, s), 7.20-7.33 (3H, m), 7.41-7.57 (4H, m), 7.99 (1H, s), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例31
4−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−N,2−ジメチル−1H−イミダゾール−1−カルボキサミド
実施例30で得た6−クロロ−2−[(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノンとイソシアン酸メチルから実施例3と同様の方法で表題化合物(99mg,43%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.72 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.36 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.53 (3H, s), 2.91 (3H, d, J=4.7 Hz), 5.06 (2H, s), 6.09 (1H, m), 7.19-7.34 (4H, m), 7.39-7.55 (4H, m), 8.33 (1H, d, J=8.7 Hz).
4−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−N,2−ジメチル−1H−イミダゾール−1−カルボキサミド
実施例30で得た6−クロロ−2−[(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノンとイソシアン酸メチルから実施例3と同様の方法で表題化合物(99mg,43%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.72 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.36 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.53 (3H, s), 2.91 (3H, d, J=4.7 Hz), 5.06 (2H, s), 6.09 (1H, m), 7.19-7.34 (4H, m), 7.39-7.55 (4H, m), 8.33 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例32
6−クロロ−2−{[2−メチル−1−(メチルスルホニル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
実施例30で得た6−クロロ−2−[(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノンとメタンスルホニルクロリドから実施例3と同様の方法で表題化合物(213mg,88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.24 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.53 (3H, s), 3.21 (3H, s), 5.12 (2H, s), 7.21-7.34 (4H, m), 7.41-7.54 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.7 Hz).
6−クロロ−2−{[2−メチル−1−(メチルスルホニル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
実施例30で得た6−クロロ−2−[(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノンとメタンスルホニルクロリドから実施例3と同様の方法で表題化合物(213mg,88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.24 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.53 (3H, s), 3.21 (3H, s), 5.12 (2H, s), 7.21-7.34 (4H, m), 7.41-7.54 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例33
6−ブロモ−2−[2−(4−クロロフェニル)チアゾール−4−イルメチル]−4−フェニル−3−プロピオニル−2H−イソキノリン−1−オン
6−ブロモ−4−フェニル−3−プロピオニル−2H−イソキノリン−1−オン(150mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(4.5ml)に、室温攪拌下水素化ナトリウム(20mg)を加え、同温にて20分間攪拌した。次いで、4−クロロメチル−2−(4−クロロフェニル)チアゾール(110mg)およびヨウ化ナトリウム(69mg)を加え、室温にて14時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、1規定塩酸にて洗浄、乾燥(MgSO4)後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取LC(ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜2/1)にて精製し、無色結晶の表題化合物(53mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.26 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.39 (2H, s), 7.24-7.32 (2H, m), 7.32-7.40 (3H, m), 7.42 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.44-7.53 (3H, m), 7.63 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.7 Hz).
HPLC: 99.6 % (5.79 min).
MS(ESI+): 563 (M+H), 565, 567.
6−ブロモ−2−[2−(4−クロロフェニル)チアゾール−4−イルメチル]−4−フェニル−3−プロピオニル−2H−イソキノリン−1−オン
6−ブロモ−4−フェニル−3−プロピオニル−2H−イソキノリン−1−オン(150mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(4.5ml)に、室温攪拌下水素化ナトリウム(20mg)を加え、同温にて20分間攪拌した。次いで、4−クロロメチル−2−(4−クロロフェニル)チアゾール(110mg)およびヨウ化ナトリウム(69mg)を加え、室温にて14時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、1規定塩酸にて洗浄、乾燥(MgSO4)後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取LC(ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜2/1)にて精製し、無色結晶の表題化合物(53mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.26 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.39 (2H, s), 7.24-7.32 (2H, m), 7.32-7.40 (3H, m), 7.42 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.44-7.53 (3H, m), 7.63 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.7 Hz).
HPLC: 99.6 % (5.79 min).
MS(ESI+): 563 (M+H), 565, 567.
実施例34
4−(6−ブロモ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−1H−イソキノリン−2−イルメチル)チアゾール−2−カルボン酸エチルエステル
本化合物は、実施例33に示す方法に従い、6−ブロモ−4−フェニル−3−プロピオニル−2H−イソキノリン−1−オンおよび4−クロロメチルチアゾール−2−カルボン酸エチルエステル(J. Am. Soc. Chem. 2001, 123, 5249−5259)を用いて合成した。無色結晶。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.41 (2H, s), 7.23-7.34 (2H, m), 7.40-7.53 (4H, m), 7.59-7.68 (2H, m), 8.33 (1H, d, J = 8.7 Hz).
HPLC: 99.4 % (4.98 min).
MS(ESI+): 525 (M+H), 527.
4−(6−ブロモ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−1H−イソキノリン−2−イルメチル)チアゾール−2−カルボン酸エチルエステル
本化合物は、実施例33に示す方法に従い、6−ブロモ−4−フェニル−3−プロピオニル−2H−イソキノリン−1−オンおよび4−クロロメチルチアゾール−2−カルボン酸エチルエステル(J. Am. Soc. Chem. 2001, 123, 5249−5259)を用いて合成した。無色結晶。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.41 (2H, s), 7.23-7.34 (2H, m), 7.40-7.53 (4H, m), 7.59-7.68 (2H, m), 8.33 (1H, d, J = 8.7 Hz).
HPLC: 99.4 % (4.98 min).
MS(ESI+): 525 (M+H), 527.
実施例35
5−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−N−エチル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド
参考例10で得た5−{[6−クロロ−3−(1−ヒドロキシプロピル)−1−オキソ−4−フェニル−2(1H)−イソキノリニル]メチル}−N−エチル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド(34mg)のジクロロメタン(5ml)溶液に4−メチルモルホリンN−オキシド(25mg)とモレキュラーシーブ4A(15mg)を加えた。氷冷下テトラ−n−プロピルアンモニウムペルルテナート(3mg)を加え、室温にて2時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=7/3→2/3)で精製し表題化合物(31mg,96%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.28 (3H, m), 2.11 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.37-3.52 (2H, m), 4.22 (1H, m), 5.61 (2H, s), 6.03 (1H, s), 7.16-7.35 (4H, m), 7.40-7.61 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz).
5−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−N−エチル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド
参考例10で得た5−{[6−クロロ−3−(1−ヒドロキシプロピル)−1−オキソ−4−フェニル−2(1H)−イソキノリニル]メチル}−N−エチル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド(34mg)のジクロロメタン(5ml)溶液に4−メチルモルホリンN−オキシド(25mg)とモレキュラーシーブ4A(15mg)を加えた。氷冷下テトラ−n−プロピルアンモニウムペルルテナート(3mg)を加え、室温にて2時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=7/3→2/3)で精製し表題化合物(31mg,96%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.28 (3H, m), 2.11 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.37-3.52 (2H, m), 4.22 (1H, m), 5.61 (2H, s), 6.03 (1H, s), 7.16-7.35 (4H, m), 7.40-7.61 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例36
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−N−エチル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド
参考例9で得た3−{[6−クロロ−3−(1−ヒドロキシプロピル)−1−オキソ−4−フェニル−2(1H)−イソキノリニル]メチル}−N−エチル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミドから実施例35と同様の方法で表題化合物(60mg,93%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.61 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.22 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.85 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.34-3.49 (2H, m), 5.34 (2H, s), 6.40 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.96 (1H, m), 7.22-7.33 (3H, m), 7.41-7.59 (4H, m), 8.12 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.48 (1H, d, J=8.7 Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−N−エチル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド
参考例9で得た3−{[6−クロロ−3−(1−ヒドロキシプロピル)−1−オキソ−4−フェニル−2(1H)−イソキノリニル]メチル}−N−エチル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミドから実施例35と同様の方法で表題化合物(60mg,93%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.61 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.22 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.85 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.34-3.49 (2H, m), 5.34 (2H, s), 6.40 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.96 (1H, m), 7.22-7.33 (3H, m), 7.41-7.59 (4H, m), 8.12 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.48 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例37
6−ブロモ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−チアゾール−4−イルメチル−2H−イソキノリン−1−オン
4−(6−ブロモ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−1H−イソキノリン−2−イルメチル)チアゾール−2−カルボン酸エチルエステル(18mg)、酢酸(4.5ml)、濃硫酸(0.65ml)および水(4ml)の混合液を100℃にて24時間攪拌した。反応液を冷却後、系内に酢酸エチルを加えて希釈し、水にて洗浄、乾燥(MgSO4)後、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン/酢酸エチル=4/1より結晶化させ、無色結晶の表題化合物(7mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.61 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.05 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.45 (2H, s), 7.24-7.31 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.43-7.52 (3H, m), 7.63 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.70 (1H, d, J = 2.1 Hz).
HPLC: 96.6 % (4.64 min).
MS(ESI+): 453 (M+H), 455.
6−ブロモ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−チアゾール−4−イルメチル−2H−イソキノリン−1−オン
4−(6−ブロモ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−1H−イソキノリン−2−イルメチル)チアゾール−2−カルボン酸エチルエステル(18mg)、酢酸(4.5ml)、濃硫酸(0.65ml)および水(4ml)の混合液を100℃にて24時間攪拌した。反応液を冷却後、系内に酢酸エチルを加えて希釈し、水にて洗浄、乾燥(MgSO4)後、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン/酢酸エチル=4/1より結晶化させ、無色結晶の表題化合物(7mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.61 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.05 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.45 (2H, s), 7.24-7.31 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.43-7.52 (3H, m), 7.63 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.70 (1H, d, J = 2.1 Hz).
HPLC: 96.6 % (4.64 min).
MS(ESI+): 453 (M+H), 455.
実施例38
4−(6−ブロモ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−1H−イソキノリン−2−イルメチル)チアゾール−2−カルボキサミド
4−(6−ブロモ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−1H−イソキノリン−2−イルメチル)チアゾール−2−カルボン酸エチルエステル(101mg)、THF(6ml)およびメタノール(2ml)の混合液に1規定水酸化ナトリウム(0.21ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮し、トルエンを加えて更に濃縮後、乾燥させた。ついで、残渣のDMF溶液(2ml)に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニウム塩(58mg)およびWSC(74mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、1規定塩酸にて洗浄、乾燥(MgSO4)後、減圧下で濃縮した。残渣を中圧分取LC(ヘキサン/酢酸エチル=2/1〜1/3)にて精製し、淡黄色結晶の表題化合物(44mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.65 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.98 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.40 (2H, s), 5.50 (1H, br), 6.94 (1H, br), 7.22-7.32 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.45-7.53 (3H, m), 7.58 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.7 Hz).
HPLC: 98.8 % (4.28 min).
MS(ESI+): 496 (M+H), 498.
4−(6−ブロモ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−1H−イソキノリン−2−イルメチル)チアゾール−2−カルボキサミド
4−(6−ブロモ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−1H−イソキノリン−2−イルメチル)チアゾール−2−カルボン酸エチルエステル(101mg)、THF(6ml)およびメタノール(2ml)の混合液に1規定水酸化ナトリウム(0.21ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮し、トルエンを加えて更に濃縮後、乾燥させた。ついで、残渣のDMF溶液(2ml)に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニウム塩(58mg)およびWSC(74mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、1規定塩酸にて洗浄、乾燥(MgSO4)後、減圧下で濃縮した。残渣を中圧分取LC(ヘキサン/酢酸エチル=2/1〜1/3)にて精製し、淡黄色結晶の表題化合物(44mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.65 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.98 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.40 (2H, s), 5.50 (1H, br), 6.94 (1H, br), 7.22-7.32 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.45-7.53 (3H, m), 7.58 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.7 Hz).
HPLC: 98.8 % (4.28 min).
MS(ESI+): 496 (M+H), 498.
実施例39
6−クロロ−2−{[1−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
実施例30で得た6−クロロ−2−[(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノンと2−(2−ブロモプロポキシ)テトラヒドロ−2H−ピランから実施例25と同様の方法で表題化合物(104mg,45%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.65 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.89 (2H, m), 2.18 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.28 (3H, s), 3.60 (2H, t, J=5.8 Hz), 3.90 (2H, t, J=7.0 Hz), 5.15 (2H, s), 6.85 (1H, s), 7.18-7.33 (3H, m), 7.38-7.53 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
6−クロロ−2−{[1−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
実施例30で得た6−クロロ−2−[(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノンと2−(2−ブロモプロポキシ)テトラヒドロ−2H−ピランから実施例25と同様の方法で表題化合物(104mg,45%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.65 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.89 (2H, m), 2.18 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.28 (3H, s), 3.60 (2H, t, J=5.8 Hz), 3.90 (2H, t, J=7.0 Hz), 5.15 (2H, s), 6.85 (1H, s), 7.18-7.33 (3H, m), 7.38-7.53 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例40
{4−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル}酢酸 tert−ブチル
実施例30で得た6−クロロ−2−[(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノンとブロモ酢酸 tert−ブチルから実施例23と同様の方法で表題化合物(128mg,49%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.44 (9H, s), 2.15-2.25 (5H, m), 4.38 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.83 (1H, s), 7.22 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.24-7.31 (2H, m), 7.40-7.50 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz).
{4−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル}酢酸 tert−ブチル
実施例30で得た6−クロロ−2−[(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノンとブロモ酢酸 tert−ブチルから実施例23と同様の方法で表題化合物(128mg,49%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.44 (9H, s), 2.15-2.25 (5H, m), 4.38 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.83 (1H, s), 7.22 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.24-7.31 (2H, m), 7.40-7.50 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例41
{4−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル}酢酸 トリフルオロ酢酸塩
実施例30で得た{4−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル}酢酸 tert−ブチルから実施例26と同様の方法で表題化合物(106mg,91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=6.9 Hz), 2.16 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.50 (3H, s), 4.65 (2H, s), 5.05 (2H, s), 7.15-7.30 (4H, m), 7.36-7.54 (4H, m), 8.27 (1H, d, J=8.5 Hz).
{4−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル}酢酸 トリフルオロ酢酸塩
実施例30で得た{4−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル}酢酸 tert−ブチルから実施例26と同様の方法で表題化合物(106mg,91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=6.9 Hz), 2.16 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.50 (3H, s), 4.65 (2H, s), 5.05 (2H, s), 7.15-7.30 (4H, m), 7.36-7.54 (4H, m), 8.27 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例42
6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−{{1−[3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロピル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル}−1(2H)−イソキノリノン
実施例12で得た6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−(1H−ピラゾール−3−イルメチル)−1(2H)−イソキノリノンと2−(2−ブロモプロポキシ)テトラヒドロ−2H−ピランから実施例23と同様の方法で表題化合物(186mg,70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.60 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.45-2.10 (8H, m), 3.28 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.63-3.87 (4H, m), 4.05-4.20 (2H, m), 4.49 (1H, t, J=3.5 Hz), 5.32 (2H, s), 6.22 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.19-7.32 (4H, m), 7.39-7.57 (4H, m), 8.48 (1H, d, J=8.5 Hz).
6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−{{1−[3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロピル]−1H−ピラゾール−3−イル}メチル}−1(2H)−イソキノリノン
実施例12で得た6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−(1H−ピラゾール−3−イルメチル)−1(2H)−イソキノリノンと2−(2−ブロモプロポキシ)テトラヒドロ−2H−ピランから実施例23と同様の方法で表題化合物(186mg,70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.60 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.45-2.10 (8H, m), 3.28 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.63-3.87 (4H, m), 4.05-4.20 (2H, m), 4.49 (1H, t, J=3.5 Hz), 5.32 (2H, s), 6.22 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.19-7.32 (4H, m), 7.39-7.57 (4H, m), 8.48 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例43
6−クロロ−2−{[1−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
実施例42で得た6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−((1−(3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−1(2H)−イソキノリノン(169mg)のメタノール(5ml)とTHF(5ml)の混合溶液にトシル酸一水和物(91mg)を加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機層を食塩水で洗浄した後に、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=7/3→7/13)で精製し表題化合物(64mg,44%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.62 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.97 (4H, m), 3.57 (2H, t, J=5.8 Hz), 4.17 (2H, t, J=6.5 Hz), 5.30 (2H, s), 6.24 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.23 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.25-7.33 (4H, m), 7.39-7.51 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=8.7 Hz).
6−クロロ−2−{[1−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
実施例42で得た6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−((1−(3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−1(2H)−イソキノリノン(169mg)のメタノール(5ml)とTHF(5ml)の混合溶液にトシル酸一水和物(91mg)を加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機層を食塩水で洗浄した後に、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=7/3→7/13)で精製し表題化合物(64mg,44%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.62 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.97 (4H, m), 3.57 (2H, t, J=5.8 Hz), 4.17 (2H, t, J=6.5 Hz), 5.30 (2H, s), 6.24 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.23 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.25-7.33 (4H, m), 7.39-7.51 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例44
6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−((1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−1(2H)−イソキノリノン
2−ベンゾイル−4−クロロ安息香酸と参考例13で得た1−[(1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ブタン−2−オールから実施例1と同様の方法で表題化合物(2.48g,42%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.50 (3H, J=7.2 Hz), 1.81 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.15 (2H, s), 7.02-7.16 (6H, m), 7.20-7.31 (12H, m), 7.34 (1H, s), 7.41-7.53 (4H, m), 7.63 (1H, s), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−((1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−1(2H)−イソキノリノン
2−ベンゾイル−4−クロロ安息香酸と参考例13で得た1−[(1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]ブタン−2−オールから実施例1と同様の方法で表題化合物(2.48g,42%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.50 (3H, J=7.2 Hz), 1.81 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.15 (2H, s), 7.02-7.16 (6H, m), 7.20-7.31 (12H, m), 7.34 (1H, s), 7.41-7.53 (4H, m), 7.63 (1H, s), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例45
6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−(1H−ピラゾール−4−イルメチル)−1(2H)−イソキノリノン
実施例44で得た6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−((1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−1(2H)−イソキノリノンから実施例11と同様の方法で表題化合物(1.24g,84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.93 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.15 (2H, s), 7.20-7.31 (3H, m), 7.40-7.55 (4H, m), 7.65 (2H, s), 8.47 (1H, d, J=8.7 Hz).
6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−(1H−ピラゾール−4−イルメチル)−1(2H)−イソキノリノン
実施例44で得た6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−((1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−1(2H)−イソキノリノンから実施例11と同様の方法で表題化合物(1.24g,84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.93 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.15 (2H, s), 7.20-7.31 (3H, m), 7.40-7.55 (4H, m), 7.65 (2H, s), 8.47 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例46
6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−((1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−1(2H)−イソキノリノン
実施例45で得た6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−(1H−ピラゾール−4−イルメチル)−1(2H)−イソキノリノンと2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピランから実施例23と同様の方法で表題化合物(187mg,72%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.56 (6H, m), 1.93 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.40 (1H, m), 3.59 (1H, m), 3.70 (1H, m), 4.00 (1H, m), 4.20-4.30 (2H, m), 4.48 (1H, t, J=3.2 Hz), 5.10 (2H, s), 7.20-7.31 (3H, m), 7.41-7.54 (5H, m), 7.60 (1H, s), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−((1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−1(2H)−イソキノリノン
実施例45で得た6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−(1H−ピラゾール−4−イルメチル)−1(2H)−イソキノリノンと2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピランから実施例23と同様の方法で表題化合物(187mg,72%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.56 (6H, m), 1.93 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.40 (1H, m), 3.59 (1H, m), 3.70 (1H, m), 4.00 (1H, m), 4.20-4.30 (2H, m), 4.48 (1H, t, J=3.2 Hz), 5.10 (2H, s), 7.20-7.31 (3H, m), 7.41-7.54 (5H, m), 7.60 (1H, s), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例47
6−クロロ−2−((1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
実施例46で得た6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−((1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−1(2H)−イソキノリノンから実施例43と同様の方法で表題化合物(90mg,61%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.99 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.07 (1H, s), 3.88-4.03 (2H, m), 4.10-4.27 (2H, m), 5.06 (2H, s) 7.20-7.33 (3H, m), 7.42-7.61 (6H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
6−クロロ−2−((1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
実施例46で得た6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−((1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−1(2H)−イソキノリノンから実施例43と同様の方法で表題化合物(90mg,61%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.99 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.07 (1H, s), 3.88-4.03 (2H, m), 4.10-4.27 (2H, m), 5.06 (2H, s) 7.20-7.33 (3H, m), 7.42-7.61 (6H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例48
6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−((1−(3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−1(2H)−イソキノリノン
実施例45で得た6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−(1H−ピラゾール−4−イルメチル)−1(2H)−イソキノリノンと2−(2−ブロモプロポキシ)テトラヒドロ−2H−ピランから実施例23と同様の方法で表題化合物(184mg,69%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.42-1.87 (6H, m), 1.92 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.03-2.15 (2H, m), 3.31 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.65-3.87 (2H, m), 4.12-4.23 (2H, m), 4.51 (1H, t, J=3.5 Hz), 5.10 (2H, s), 7.20-7.30 (3H, m), 7.41-7.54 (6H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−((1−(3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−1(2H)−イソキノリノン
実施例45で得た6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−(1H−ピラゾール−4−イルメチル)−1(2H)−イソキノリノンと2−(2−ブロモプロポキシ)テトラヒドロ−2H−ピランから実施例23と同様の方法で表題化合物(184mg,69%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.42-1.87 (6H, m), 1.92 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.03-2.15 (2H, m), 3.31 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.65-3.87 (2H, m), 4.12-4.23 (2H, m), 4.51 (1H, t, J=3.5 Hz), 5.10 (2H, s), 7.20-7.30 (3H, m), 7.41-7.54 (6H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例49
6−クロロ−2−((1−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
実施例48で得た6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−((1−(3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−1(2H)−イソキノリノンから実施例43と同様の方法で表題化合物(109mg,73%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.88-2.09 (4H, m), 3.60 (2H, t, J=5.8 Hz), 4.22 (2H, t, J=6.3 Hz), 5.07 (2H, s), 7.21-7.31 (3H, m), 7.39-7.59 (6H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
6−クロロ−2−((1−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
実施例48で得た6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−((1−(3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−1(2H)−イソキノリノンから実施例43と同様の方法で表題化合物(109mg,73%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.88-2.09 (4H, m), 3.60 (2H, t, J=5.8 Hz), 4.22 (2H, t, J=6.3 Hz), 5.07 (2H, s), 7.21-7.31 (3H, m), 7.39-7.59 (6H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例50
(4−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸 tert−ブチル
実施例45で得た6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−(1H−ピラゾール−4−イルメチル)−1(2H)−イソキノリノンとブロモ酢酸 tert−ブチルから実施例23と同様の方法で表題化合物(242mg,96%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.44 (9H, s), 1.99 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.73 (2H, s), 5.13 (2H, s), 7.20-7.31 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 7.54 (2H, s), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz).
(4−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸 tert−ブチル
実施例45で得た6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−(1H−ピラゾール−4−イルメチル)−1(2H)−イソキノリノンとブロモ酢酸 tert−ブチルから実施例23と同様の方法で表題化合物(242mg,96%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.44 (9H, s), 1.99 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.73 (2H, s), 5.13 (2H, s), 7.20-7.31 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 7.54 (2H, s), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例51
(4−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸
実施例50で得た(4−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸 tert−ブチルから実施例26と同様の方法で表題化合物(123mg,91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.01 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.88 (2H, s), 5.06 (2H, s), 7.21-7.30 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 7.59 (1H, s), 7.65 (1H, s), 8.42 (1H, d, J=8.7 Hz).
(4−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸
実施例50で得た(4−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸 tert−ブチルから実施例26と同様の方法で表題化合物(123mg,91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.01 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.88 (2H, s), 5.06 (2H, s), 7.21-7.30 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 7.59 (1H, s), 7.65 (1H, s), 8.42 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例52
6−クロロ−2−((1−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
実施例45で得た6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−(1H−ピラゾール−4−イルメチル)−1(2H)−イソキノリノンとメタンスルホニルクロリドから実施例3と同様の方法で表題化合物(248mg,82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.73 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.05 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.31 (3H, s), 5.02 (2H, s), 7.22-7.31 (3H, m), 7.45-7.55 (4H, m), 7.94 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
6−クロロ−2−((1−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
実施例45で得た6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−(1H−ピラゾール−4−イルメチル)−1(2H)−イソキノリノンとメタンスルホニルクロリドから実施例3と同様の方法で表題化合物(248mg,82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.73 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.05 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.31 (3H, s), 5.02 (2H, s), 7.22-7.31 (3H, m), 7.45-7.55 (4H, m), 7.94 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例53
4−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−N−エチル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド
実施例45で得た6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−(1H−ピラゾール−4−イルメチル)−1(2H)−イソキノリノンとイソシアン酸エチルから実施例3と同様の方法で表題化合物(283mg,75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.24 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.98 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.36-3.51 (2H, m), 5.09 (2H, s), 7.06 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.20-7.33 (3H, m), 7.42-7.53 (4H, m), 7.66 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz).
4−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−N−エチル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド
実施例45で得た6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−(1H−ピラゾール−4−イルメチル)−1(2H)−イソキノリノンとイソシアン酸エチルから実施例3と同様の方法で表題化合物(283mg,75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.24 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.98 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.36-3.51 (2H, m), 5.09 (2H, s), 7.06 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.20-7.33 (3H, m), 7.42-7.53 (4H, m), 7.66 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例54
6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−((1−テトラヒドロ−2−フラニル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−1(2H)−イソキノリノン
実施例12の反応で得た副生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=7/3→1/4)で精製することで表題化合物(93mg,5%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.61 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.84-2.35 (5H, m), 2.45 (1H, m), 3.84-4.08 (2H, m), 5.32 (2H, s), 5.85 (1H, dd, J=2.6, 6.6 Hz), 6.30 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.19-7.32 (3H, m), 7.39-7.54 (5H, m), 8.47 (1H, d, J=8.7 Hz).
6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−((1−テトラヒドロ−2−フラニル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−1(2H)−イソキノリノン
実施例12の反応で得た副生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=7/3→1/4)で精製することで表題化合物(93mg,5%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.61 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.84-2.35 (5H, m), 2.45 (1H, m), 3.84-4.08 (2H, m), 5.32 (2H, s), 5.85 (1H, dd, J=2.6, 6.6 Hz), 6.30 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.19-7.32 (3H, m), 7.39-7.54 (5H, m), 8.47 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例55
6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−((1−テトラヒドロ−2−フラニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−1(2H)−イソキノリノン
実施例45の反応で得た副生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=7/3→1/4)で精製することで表題化合物(28mg,2%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.65 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.90 (2H, q, J=7.2 Hz), 1.95-2.38 (3H, m), 2.51 (1H, m), 3.94 (1H, q, J=7.2 Hz), 4.07 (1H, m), 5.02-5.20 (2H, m), 5.90 (1H, dd, J=2.7, 6.7 Hz), 7.18-7.32 (3H, m), 7.40-7.56 (5H, m), 7.63 (1H, s), 8.46 (1H, d, J=8.48 Hz).
6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2−((1−テトラヒドロ−2−フラニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−1(2H)−イソキノリノン
実施例45の反応で得た副生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=7/3→1/4)で精製することで表題化合物(28mg,2%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.65 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.90 (2H, q, J=7.2 Hz), 1.95-2.38 (3H, m), 2.51 (1H, m), 3.94 (1H, q, J=7.2 Hz), 4.07 (1H, m), 5.02-5.20 (2H, m), 5.90 (1H, dd, J=2.7, 6.7 Hz), 7.18-7.32 (3H, m), 7.40-7.56 (5H, m), 7.63 (1H, s), 8.46 (1H, d, J=8.48 Hz).
実施例56
4−((6−ブロモ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−N−エチル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド
4−(6−ブロモ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−1H−イソキノリン−2−イルメチル)チアゾール−2−カルボン酸エチルエステル(100mg)、THF(6ml)およびメタノール(2ml)の混合液に1規定水酸化ナトリウム(0.21ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮し、トルエンを加えて更に濃縮後、乾燥させた。ついで、残渣のDMF溶液(3ml)に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物(57mg)、エチルアミンTHF溶液(2M,0.19ml)およびWSC(73mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、1規定塩酸にて洗浄、乾燥(MgSO4)後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取LC(ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜1/1)にて精製し、淡黄色結晶の表題化合物(60mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.94 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.39-3.52 (2H, m), 5.41 (2H, s), 7.03 (1H, br), 7.24-7.32 (2H, m), 7.41-7.54 (5H, m), 7.66 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.7 Hz).
HPLC: 100 % (4.63 min).
MS(ESI+): 524 (M+H), 526.
4−((6−ブロモ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−N−エチル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド
4−(6−ブロモ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−1H−イソキノリン−2−イルメチル)チアゾール−2−カルボン酸エチルエステル(100mg)、THF(6ml)およびメタノール(2ml)の混合液に1規定水酸化ナトリウム(0.21ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮し、トルエンを加えて更に濃縮後、乾燥させた。ついで、残渣のDMF溶液(3ml)に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物(57mg)、エチルアミンTHF溶液(2M,0.19ml)およびWSC(73mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、1規定塩酸にて洗浄、乾燥(MgSO4)後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取LC(ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜1/1)にて精製し、淡黄色結晶の表題化合物(60mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.94 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.39-3.52 (2H, m), 5.41 (2H, s), 7.03 (1H, br), 7.24-7.32 (2H, m), 7.41-7.54 (5H, m), 7.66 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.7 Hz).
HPLC: 100 % (4.63 min).
MS(ESI+): 524 (M+H), 526.
実施例57
4−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1,3−チアゾール−2−カルボン酸エチル
本化合物は、実施例33に示す方法に従い、6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2H−イソキノリン−1−オンおよび4−クロロメチルチアゾール−2−カルボン酸エチルエステルを用いて合成した。無色結晶。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.72 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.41 (2H, s), 7.23-7.32 (3H, m), 7.43-7.54 (4H, m), 7.66 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 8.4 Hz).
HPLC: 99.8 % (4.94 min).
MS(ESI+): 481 (M+H), 483.
4−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1,3−チアゾール−2−カルボン酸エチル
本化合物は、実施例33に示す方法に従い、6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニル−2H−イソキノリン−1−オンおよび4−クロロメチルチアゾール−2−カルボン酸エチルエステルを用いて合成した。無色結晶。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.72 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.41 (2H, s), 7.23-7.32 (3H, m), 7.43-7.54 (4H, m), 7.66 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 8.4 Hz).
HPLC: 99.8 % (4.94 min).
MS(ESI+): 481 (M+H), 483.
実施例58
4−((6−ブロモ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−N,N−ジエチル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド
本化合物は、実施例56に示す方法に従い、エチルアミンTHF溶液の代わりにジエチルアミンを用いて合成した。淡黄色結晶。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.57 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.01 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.20 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.86 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.48 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.85 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.42 (2H, s), 7.20-7.30 (2H, m), 7.35-7.54 (5H, m), 7.65 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.7 Hz).
HPLC: 99.1 % (4.89 min).
MS(ESI+): 552 (M+H), 554.
4−((6−ブロモ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−N,N−ジエチル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド
本化合物は、実施例56に示す方法に従い、エチルアミンTHF溶液の代わりにジエチルアミンを用いて合成した。淡黄色結晶。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.57 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.01 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.20 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.86 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.48 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.85 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.42 (2H, s), 7.20-7.30 (2H, m), 7.35-7.54 (5H, m), 7.65 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.7 Hz).
HPLC: 99.1 % (4.89 min).
MS(ESI+): 552 (M+H), 554.
実施例59
{{{4−[(6−ブロモ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−1,3−チアゾール−2−イル}カルボニル}アミノ}酢酸メチル
4−(6−ブロモ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−1H−イソキノリン−2−イルメチル)チアゾール−2−カルボン酸エチルエステル(150mg)、THF(6ml)およびメタノール(2ml)の混合液に1規定水酸化ナトリウム(0.31ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮し、トルエンを加えて更に濃縮後、乾燥させた。ついで、残渣のDMF溶液(6ml)に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物(86mg)、グリシンメチルエステル塩酸塩(72mg)、トリエチルアミン(0.1ml)およびWSC(109mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、1規定塩酸にて洗浄、乾燥(MgSO4)後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取LC(ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜1/2)にて精製し、無色結晶の表題化合物(110mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.10 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.78 (3H, s), 4.20 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.39 (2H, s), 7.27-7.34 (2H, m), 7.41-7.54 (5H, m), 7.59 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.7 Hz).
HPLC: 99.8 % (4.54 min).
MS(ESI+): 568 (M+H), 570.
{{{4−[(6−ブロモ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−1,3−チアゾール−2−イル}カルボニル}アミノ}酢酸メチル
4−(6−ブロモ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−1H−イソキノリン−2−イルメチル)チアゾール−2−カルボン酸エチルエステル(150mg)、THF(6ml)およびメタノール(2ml)の混合液に1規定水酸化ナトリウム(0.31ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮し、トルエンを加えて更に濃縮後、乾燥させた。ついで、残渣のDMF溶液(6ml)に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物(86mg)、グリシンメチルエステル塩酸塩(72mg)、トリエチルアミン(0.1ml)およびWSC(109mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、1規定塩酸にて洗浄、乾燥(MgSO4)後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取LC(ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜1/2)にて精製し、無色結晶の表題化合物(110mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.10 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.78 (3H, s), 4.20 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.39 (2H, s), 7.27-7.34 (2H, m), 7.41-7.54 (5H, m), 7.59 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.7 Hz).
HPLC: 99.8 % (4.54 min).
MS(ESI+): 568 (M+H), 570.
実施例60
{{{4−[(6−ブロモ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−1,3−チアゾール−2−イル}カルボニル}アミノ}酢酸
{{{4−[(6−ブロモ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−1,3−チアゾール−2−イル}カルボニル}アミノ}酢酸メチル(89mg)、THF(2ml)およびメタノール(2ml)の混合液に1規定水酸化ナトリウム(0.17ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、1規定塩酸にて洗浄、乾燥(MgSO4)後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取LC(ヘキサン/酢酸エチル=2/1〜1/3)にて精製し、無色結晶の表題化合物(44mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.00 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.24 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.41 (2H, s), 7.23-7.32 (2H, m), 7.41-7.53 (4H, m), 7.53-7.62 (2H, m), 7.66 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.7 Hz).
HPLC: 98.0 % (4.22 min).
MS(ESI+): 554 (M+H), 556.
{{{4−[(6−ブロモ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−1,3−チアゾール−2−イル}カルボニル}アミノ}酢酸
{{{4−[(6−ブロモ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−1,3−チアゾール−2−イル}カルボニル}アミノ}酢酸メチル(89mg)、THF(2ml)およびメタノール(2ml)の混合液に1規定水酸化ナトリウム(0.17ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、1規定塩酸にて洗浄、乾燥(MgSO4)後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取LC(ヘキサン/酢酸エチル=2/1〜1/3)にて精製し、無色結晶の表題化合物(44mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.00 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.24 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.41 (2H, s), 7.23-7.32 (2H, m), 7.41-7.53 (4H, m), 7.53-7.62 (2H, m), 7.66 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.7 Hz).
HPLC: 98.0 % (4.22 min).
MS(ESI+): 554 (M+H), 556.
実施例61
4−[(6−ブロモ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−N−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
本化合物は、実施例56に示す方法に従い、エチルアミンTHF溶液の代わりに[1,2,4]トリアゾール−4−イルアミンを用いて合成し、精製には分取HPLCを用いた。淡黄色粉末。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.50 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.32 (2H, s), 7.30 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.32-7.38 (2H, m), 7.51-7.60 (3H, m), 7.83 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.95 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.79 (2H, s).
HPLC: 99.1 % (4.07 min).
MS(ESI+): 563 (M+H), 565.
4−[(6−ブロモ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−N−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
本化合物は、実施例56に示す方法に従い、エチルアミンTHF溶液の代わりに[1,2,4]トリアゾール−4−イルアミンを用いて合成し、精製には分取HPLCを用いた。淡黄色粉末。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.50 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.32 (2H, s), 7.30 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.32-7.38 (2H, m), 7.51-7.60 (3H, m), 7.83 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.95 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.79 (2H, s).
HPLC: 99.1 % (4.07 min).
MS(ESI+): 563 (M+H), 565.
実施例62
N’−アセチル−4−[(6−ブロモ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−1,3−チアゾール−2−カルボヒドラジド
本化合物は、実施例56に示す方法に従い、エチルアミンTHF溶液の代わりに酢酸ヒドラジドを用いて合成した。淡黄色粉末。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.10 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.11 (3H, s), 5.37 (2H, s), 7.25-7.34 (2H, m), 7.42-7.54 (4H, m), 7.61-7.69 (2H, m), 8.15 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.34 (1H, br).
HPLC: 99.6 % (4.03 min).
MS(ESI+): 553 (M+H), 555.
N’−アセチル−4−[(6−ブロモ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−1,3−チアゾール−2−カルボヒドラジド
本化合物は、実施例56に示す方法に従い、エチルアミンTHF溶液の代わりに酢酸ヒドラジドを用いて合成した。淡黄色粉末。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.10 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.11 (3H, s), 5.37 (2H, s), 7.25-7.34 (2H, m), 7.42-7.54 (4H, m), 7.61-7.69 (2H, m), 8.15 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.34 (1H, br).
HPLC: 99.6 % (4.03 min).
MS(ESI+): 553 (M+H), 555.
実施例63
6−ブロモ−2−[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
実施例28で得た6−ブロモ−2−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノンとヨウ化メタンから実施例23と同様の方法で表題化合物(32mg,18%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.25 (2H, q, J=7.10 Hz), 3.61 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=1.1 Hz), 7.24-7.29 (3H, m), 7.39 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.40-7.50 (3H, m), 7.60 (1H, dd, J=1.9, 8.5 Hz), 8.36
(1H, d, J=8.7 Hz).
6−ブロモ−2−[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
実施例28で得た6−ブロモ−2−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノンとヨウ化メタンから実施例23と同様の方法で表題化合物(32mg,18%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.25 (2H, q, J=7.10 Hz), 3.61 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=1.1 Hz), 7.24-7.29 (3H, m), 7.39 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.40-7.50 (3H, m), 7.60 (1H, dd, J=1.9, 8.5 Hz), 8.36
(1H, d, J=8.7 Hz).
実施例64
2−{3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}アセトアミド
実施例26で得た(3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸(225mg)にオキサリルクロリド(0.05ml)とDMF(1滴)を加え室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、トルエン(50ml)を加えて再濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン(5ml)に溶解し飽和アンモニア水溶液(2.5ml)を加え室温で1時間攪拌した。反応溶液に水を加えてジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=1/1→1/9)で精製して表題化合物(113mg,50%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.09 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.71 (2H, s), 5.26 (2H, s), 5.46 (1H, s), 6.36 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.41 (1H, s), 7.18-7.31 (3H, m), 7.39 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.42-7.55 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
2−{3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}アセトアミド
実施例26で得た(3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸(225mg)にオキサリルクロリド(0.05ml)とDMF(1滴)を加え室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、トルエン(50ml)を加えて再濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン(5ml)に溶解し飽和アンモニア水溶液(2.5ml)を加え室温で1時間攪拌した。反応溶液に水を加えてジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=1/1→1/9)で精製して表題化合物(113mg,50%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.09 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.71 (2H, s), 5.26 (2H, s), 5.46 (1H, s), 6.36 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.41 (1H, s), 7.18-7.31 (3H, m), 7.39 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.42-7.55 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例65
2−(3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルアセトアミド
実施例26で得た(3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸と2MメチルアミンTHF溶液から実施例64と同様の方法で表題化合物(147mg,64%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.11 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.79 (3H, d, J=4.9 Hz), 4.70 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.35 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.46 (1H, s), 7.15-7.33 (3H, m), 7.37 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.42-7.55 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=8.5 Hz).
2−(3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルアセトアミド
実施例26で得た(3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸と2MメチルアミンTHF溶液から実施例64と同様の方法で表題化合物(147mg,64%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.11 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.79 (3H, d, J=4.9 Hz), 4.70 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.35 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.46 (1H, s), 7.15-7.33 (3H, m), 7.37 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.42-7.55 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例66
2−(3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド
実施例26で得た(3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸と2MジメチルアミンTHF溶液から実施例64と同様の方法で表題化合物(163mg,68%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.56 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.90 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.92 (3H, s), 3.02 (3H, s), 4.86 (2H, s), 5.35 (2H, s), 6.31 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.20-7.30 (3H, m), 7.36-7.52 (5H, m), 8.48 (1H, d, J=8.5 Hz).
2−(3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド
実施例26で得た(3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸と2MジメチルアミンTHF溶液から実施例64と同様の方法で表題化合物(163mg,68%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.56 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.90 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.92 (3H, s), 3.02 (3H, s), 4.86 (2H, s), 5.35 (2H, s), 6.31 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.20-7.30 (3H, m), 7.36-7.52 (5H, m), 8.48 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例67
(5−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸 tert−ブチル
実施例24の反応で得た副生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=19/1→3/2)で精製することで表題化合物(118mg,8%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.51 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.19 (9H, s), 1.74 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.95 (2H, s), 5.50 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.16-7.26 (3H, m), 7.37-7.57 (5H, m), 8.48 (1H, d, J=8.5 Hz).
(5−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸 tert−ブチル
実施例24の反応で得た副生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=19/1→3/2)で精製することで表題化合物(118mg,8%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.51 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.19 (9H, s), 1.74 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.95 (2H, s), 5.50 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.16-7.26 (3H, m), 7.37-7.57 (5H, m), 8.48 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例68
(5−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸
実施例67で得た(5−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸 tert−ブチルから実施例26と同様の方法で表題化合物(46mg,79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.50 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.72 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.08 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.17 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.14-7.25 (3H, m), 7.34 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.40-7.53 (4H, m), 8.41 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.90 (1H, s).
(5−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸
実施例67で得た(5−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸 tert−ブチルから実施例26と同様の方法で表題化合物(46mg,79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.50 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.72 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.08 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.17 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.14-7.25 (3H, m), 7.34 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.40-7.53 (4H, m), 8.41 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.90 (1H, s).
実施例69
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
2−ベンゾイル−4−クロロ安息香酸(2.22g)のトルエン(20ml)懸濁溶液にDMF(0.1ml)を加えた後に塩化チオニル(0.74ml)を氷冷下添加し、60℃で3時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、トルエン(50ml)を加えて再濃縮した。得られた残渣をトルエン(20ml)に懸濁しN−エチルジイソプロピルアミン(4.4ml)を添加後、参考例18で得た5−{[(2−ヒドロキシブチル)アミノ]メチル}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.70g)を加えた。90℃で2時間攪拌後水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を1規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をジメチルスルホキシド(20ml)に溶解しトリエチルアミン(15.6ml)を加えた。氷冷下三酸化硫黄ピリジン(8.9g)を加え、室温にて2時間攪拌した。水(100ml)を加え、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を1規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=4/1→3/7)で精製して得た無色アモルファスをエタノール(20ml)とメタノール(20ml)、THF(20ml)に溶解し1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(2.55ml)を加え12時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去後、残渣を酢酸エチルと1規定塩酸で分配し、有機層を重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=17/3→0/1)で表題化合物(802g,25%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.72 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.10 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.36 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.20 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.22 (3H, m), 7.38-7.57 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
2−ベンゾイル−4−クロロ安息香酸(2.22g)のトルエン(20ml)懸濁溶液にDMF(0.1ml)を加えた後に塩化チオニル(0.74ml)を氷冷下添加し、60℃で3時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、トルエン(50ml)を加えて再濃縮した。得られた残渣をトルエン(20ml)に懸濁しN−エチルジイソプロピルアミン(4.4ml)を添加後、参考例18で得た5−{[(2−ヒドロキシブチル)アミノ]メチル}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.70g)を加えた。90℃で2時間攪拌後水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を1規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をジメチルスルホキシド(20ml)に溶解しトリエチルアミン(15.6ml)を加えた。氷冷下三酸化硫黄ピリジン(8.9g)を加え、室温にて2時間攪拌した。水(100ml)を加え、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を1規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=4/1→3/7)で精製して得た無色アモルファスをエタノール(20ml)とメタノール(20ml)、THF(20ml)に溶解し1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(2.55ml)を加え12時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去後、残渣を酢酸エチルと1規定塩酸で分配し、有機層を重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=17/3→0/1)で表題化合物(802g,25%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.72 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.10 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.36 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.20 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.22 (3H, m), 7.38-7.57 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例70
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル
実施例69の反応で得た副生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=17/3→0/1)で精製することで表題化合物(375mg,12%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.73 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.10 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.89 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.20-7.33 (3H, m), 7.43-7.58 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル
実施例69の反応で得た副生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=17/3→0/1)で精製することで表題化合物(375mg,12%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.73 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.10 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.89 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.20-7.33 (3H, m), 7.43-7.58 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例71
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
実施例70で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(359mg)のメタノール(5ml)、テトラヒドロフラン(5ml)混合溶液に5規定水酸化ナトリウム水溶液(2ml)を添加後、室温で22時間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、水を注入し1規定塩酸で酸性にした後に残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をエタノールから再結晶して表題化合物(172mg,49%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.49 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.02 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.16 (1H, s), 5.14 (2H, s), 6.62 (1H, s), 7.08 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.26-7.37 (2H, m), 7.44-7.59 (3H, m), 7.67 (1H, dd, J=2.1, 8.7 Hz), 8.36 (1H, d, J=8.7 Hz).
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
実施例70で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(359mg)のメタノール(5ml)、テトラヒドロフラン(5ml)混合溶液に5規定水酸化ナトリウム水溶液(2ml)を添加後、室温で22時間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、水を注入し1規定塩酸で酸性にした後に残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をエタノールから再結晶して表題化合物(172mg,49%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.49 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.02 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.16 (1H, s), 5.14 (2H, s), 6.62 (1H, s), 7.08 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.26-7.37 (2H, m), 7.44-7.59 (3H, m), 7.67 (1H, dd, J=2.1, 8.7 Hz), 8.36 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例72
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
実施例69で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチルとヨウ化メタンから実施例23と同様の方法で表題化合物(245mg,51%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.34 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.04 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.06 (3H, s), 4.29 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.26 (2H, s), 6.88 (1H, s), 7.24 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.25-7.31 (2H, m), 7.42-7.51 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=8.7 Hz).
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
実施例69で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチルとヨウ化メタンから実施例23と同様の方法で表題化合物(245mg,51%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.34 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.04 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.06 (3H, s), 4.29 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.26 (2H, s), 6.88 (1H, s), 7.24 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.25-7.31 (2H, m), 7.42-7.51 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例73
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
実施例72で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチルから実施例71と同様の方法で表題化合物(172mg,78%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.10 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.07 (2H, s), 5.28 (2H, s), 7.02 (1H, s), 7.26 (5H, m), 7.48 (4H, m), 8.51 (1H, d, J=8.7 Hz).
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
実施例72で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチルから実施例71と同様の方法で表題化合物(172mg,78%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.10 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.07 (2H, s), 5.28 (2H, s), 7.02 (1H, s), 7.26 (5H, m), 7.48 (4H, m), 8.51 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例74
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例71で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸と飽和アンモニア水から実施例64と同様の方法で表題化合物(26mg,24%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.76 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.14 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.18 (2H, s), 5.64 (1H, s), 6.79 (1H, s), 7.18-7.32 (3H, m), 7.40-7.58 (6H, m), 8.43 (1H, d, J=8.5 Hz).
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例71で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸と飽和アンモニア水から実施例64と同様の方法で表題化合物(26mg,24%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.76 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.14 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.18 (2H, s), 5.64 (1H, s), 6.79 (1H, s), 7.18-7.32 (3H, m), 7.40-7.58 (6H, m), 8.43 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例75
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−N−メチルカルボキサミド
実施例71で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸と2MメチルアミンTHF溶液から実施例64と同様の方法で表題化合物(38mg,34%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.76 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.14 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.91 (3H, d, J=5.3 Hz), 5.17 (2H, s), 6.75 (1H, s), 7.12 (1H, s) 7.20-7.29 (4H, m), 7.42-7.55 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz).
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−N−メチルカルボキサミド
実施例71で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸と2MメチルアミンTHF溶液から実施例64と同様の方法で表題化合物(38mg,34%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.76 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.14 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.91 (3H, d, J=5.3 Hz), 5.17 (2H, s), 6.75 (1H, s), 7.12 (1H, s) 7.20-7.29 (4H, m), 7.42-7.55 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例76
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−N,N−ジメチルカルボキサミド
実施例71で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸と2MジメチルアミンTHF溶液から実施例64と同様の方法で表題化合物(46mg,40%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.07 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.29 (3H, s), 5.27 (2H, s), 6.64 (1H, s), 7.17-7.32 (2H, m), 7.38-7.54 (5H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−N,N−ジメチルカルボキサミド
実施例71で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸と2MジメチルアミンTHF溶液から実施例64と同様の方法で表題化合物(46mg,40%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.07 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.29 (3H, s), 5.27 (2H, s), 6.64 (1H, s), 7.17-7.32 (2H, m), 7.38-7.54 (5H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例77
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例73で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸と飽和アンモニア水から実施例64と同様の方法で表題化合物(42mg,63%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.11 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.06 (3H, s), 5.24 (2H, s), 5.73 (1H, s), 6.21 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.14-7.34 (3H, m), 7.41-7.55 (4H, m), 8.41 (1H, d, J=8.5 Hz).
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例73で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸と飽和アンモニア水から実施例64と同様の方法で表題化合物(42mg,63%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.11 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.06 (3H, s), 5.24 (2H, s), 5.73 (1H, s), 6.21 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.14-7.34 (3H, m), 7.41-7.55 (4H, m), 8.41 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例78
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−N−メチルカルボキサミド 実施例73で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸と2MメチルアミンTHF溶液から実施例64と同様の方法で表題化合物(42mg,61%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.08 (2H, m), 2.89 (3H, d, J=4.9 Hz), 4.06 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.35 (1H, s), 6.66 (1H, s), 7.15-7.33 (3H, m), 7.36-7.54 (4H, m), 8.38 (1H, d, J=8.7 Hz).
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−N−メチルカルボキサミド 実施例73で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸と2MメチルアミンTHF溶液から実施例64と同様の方法で表題化合物(42mg,61%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.08 (2H, m), 2.89 (3H, d, J=4.9 Hz), 4.06 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.35 (1H, s), 6.66 (1H, s), 7.15-7.33 (3H, m), 7.36-7.54 (4H, m), 8.38 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例79
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−N−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例73で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸とシクロプロピルアミンから実施例64と同様の方法で表題化合物(31mg,61%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.53-0.64 (2H, m), 0.69 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.79-0.88 (2H, m), 2.09 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.74-2.82 (1H, m), 4.06 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.16 (1H, s), 6.57 (1H, s), 7.22-7.30 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.5 Hz).
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−N−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例73で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸とシクロプロピルアミンから実施例64と同様の方法で表題化合物(31mg,61%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.53-0.64 (2H, m), 0.69 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.79-0.88 (2H, m), 2.09 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.74-2.82 (1H, m), 4.06 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.16 (1H, s), 6.57 (1H, s), 7.22-7.30 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例80
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−N−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例71で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸とシクロプロピルアミンから実施例64と同様の方法で表題化合物(370mg,78%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.07 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.29 (3H, s), 5.27 (2H, s), 6.64 (1H, s), 7.17-7.32 (3H, m) 7.38-7.54 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−N−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例71で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸とシクロプロピルアミンから実施例64と同様の方法で表題化合物(370mg,78%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.07 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.29 (3H, s), 5.27 (2H, s), 6.64 (1H, s), 7.17-7.32 (3H, m) 7.38-7.54 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例81
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−N−シクロプロピル−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
[工程1] 実施例80で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−N−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(262mg)のトルエン(20ml)とTHF(4ml)混合溶液に2−((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)エタノール(146mg)とトリブチルホスフィン(0.27ml)を添加後、1,1−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(278mg)を加えた。室温で24時間攪拌し、不溶物を濾過で取り除いた後に酢酸エチルと水に分配した。有機層を1規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=4/1→1/4)で精製することで1−(2−((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)エチル)−3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−N−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの粗精製物(64mg)を得た。
[工程2] 工程1で得た1−(2−((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)エチル)−3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−N−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(60mg)のTHF(5ml)とメタノール(5ml)の混合溶液に、カンファースルホン酸(2mg)を加え、室温にて2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し残渣を重曹水と酢酸エチルに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=3/2→0/1)で精製することで無色結晶の表題化合物(19mg,37%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.55-0.61 (2H, m), 0.69 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.77-0.89 (2H, m, J=7.2 Hz), 2.08 (2H, q, J=7.2 Hz), 2.74-2.83 (1H, m), 3.68 (1H, t, J=4.7 Hz), 3.83-3.94 (2H, m, J=4.4 Hz), 4.52-4.62 (2H, m), 5.22 (2H, s), 6.56 (1H, s), 6.66 (1H, s), 7.26 (3H, m), 7.42-7.53 (4H, m), 8.39 (1H, d, J=8.5 Hz).
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−N−シクロプロピル−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
[工程1] 実施例80で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−N−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(262mg)のトルエン(20ml)とTHF(4ml)混合溶液に2−((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)エタノール(146mg)とトリブチルホスフィン(0.27ml)を添加後、1,1−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(278mg)を加えた。室温で24時間攪拌し、不溶物を濾過で取り除いた後に酢酸エチルと水に分配した。有機層を1規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=4/1→1/4)で精製することで1−(2−((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)エチル)−3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−N−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの粗精製物(64mg)を得た。
[工程2] 工程1で得た1−(2−((tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)エチル)−3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−N−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(60mg)のTHF(5ml)とメタノール(5ml)の混合溶液に、カンファースルホン酸(2mg)を加え、室温にて2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し残渣を重曹水と酢酸エチルに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=3/2→0/1)で精製することで無色結晶の表題化合物(19mg,37%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.55-0.61 (2H, m), 0.69 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.77-0.89 (2H, m, J=7.2 Hz), 2.08 (2H, q, J=7.2 Hz), 2.74-2.83 (1H, m), 3.68 (1H, t, J=4.7 Hz), 3.83-3.94 (2H, m, J=4.4 Hz), 4.52-4.62 (2H, m), 5.22 (2H, s), 6.56 (1H, s), 6.66 (1H, s), 7.26 (3H, m), 7.42-7.53 (4H, m), 8.39 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例82
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例74で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドから実施例81と同様の方法で表題化合物(10mg,11%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=6.9 Hz), 2.10 (4H, q, J=6.9 Hz), 3.37 (1H, t, J=6.5 Hz), 3.84-3.98 (2H, m), 4.54-4.64 (2H, m), 5.24 (2H, s), 5.60 (1H, s), 6.19 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.17-7.29 (3H, m), 7.39-7.52 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.8 Hz).
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例74で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドから実施例81と同様の方法で表題化合物(10mg,11%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=6.9 Hz), 2.10 (4H, q, J=6.9 Hz), 3.37 (1H, t, J=6.5 Hz), 3.84-3.98 (2H, m), 4.54-4.64 (2H, m), 5.24 (2H, s), 5.60 (1H, s), 6.19 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.17-7.29 (3H, m), 7.39-7.52 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.8 Hz).
実施例83
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸イソブチル
2−ベンゾイル−4−クロロ安息香酸と参考例22で得た3−(((2−ヒドロキシブチル)アミノ)メチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチルから実施例69と同様の方法で最終工程の溶媒としてイソブチルアルコールとトルエンを用いて表題化合物(2.39g,83%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.98 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.99-2.14 (3H, m), 4.06 (2H, d, J=6.8 Hz), 5.16 (2H, q, J=8.2 Hz), 5.29 (2H, s), 7.02 (1H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.43-7.52 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz).
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸イソブチル
2−ベンゾイル−4−クロロ安息香酸と参考例22で得た3−(((2−ヒドロキシブチル)アミノ)メチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチルから実施例69と同様の方法で最終工程の溶媒としてイソブチルアルコールとトルエンを用いて表題化合物(2.39g,83%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.98 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.99-2.14 (3H, m), 4.06 (2H, d, J=6.8 Hz), 5.16 (2H, q, J=8.2 Hz), 5.29 (2H, s), 7.02 (1H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.43-7.52 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例84
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
参考例22で得た3−(((2−ヒドロキシブチル)アミノ)メチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチルから実施例71と同様の方法で表題化合物(992mg,69%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.17 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.18 (2H, q, J=8.2 Hz), 5.31 (2H, s), 7.20 (1H, s), 7.23-7.29 (3H, m), 7.43-7.58 (4H, m), 8.54 (1H, d, J=8.7 Hz).
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
参考例22で得た3−(((2−ヒドロキシブチル)アミノ)メチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチルから実施例71と同様の方法で表題化合物(992mg,69%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.17 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.18 (2H, q, J=8.2 Hz), 5.31 (2H, s), 7.20 (1H, s), 7.23-7.29 (3H, m), 7.43-7.58 (4H, m), 8.54 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例85
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例84で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸と飽和アンモニア水から実施例64と同様の方法で表題化合物(139mg,54%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.16 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.20-5.29 (4H, m), 5.67 (1H, s), 6.19 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.43-7.52 (4H, m), 8.40 (1H, d, J=8.7 Hz).
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例84で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸と飽和アンモニア水から実施例64と同様の方法で表題化合物(139mg,54%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.16 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.20-5.29 (4H, m), 5.67 (1H, s), 6.19 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.43-7.52 (4H, m), 8.40 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例86
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−N−シクロプロピル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例84で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸とシクロプロピルアミンから実施例64と同様の方法で表題化合物(229mg,82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.55-0.63 (2H, m), 0.68 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.79-0.90 (2H, m), 2.14 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.75-2.83 (1H, m), 5.18-5.30 (4H, m), 6.29 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.20 -7.32 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 8.40 (1H, d, J=8.5 Hz).
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−N−シクロプロピル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例84で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸とシクロプロピルアミンから実施例64と同様の方法で表題化合物(229mg,82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.55-0.63 (2H, m), 0.68 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.79-0.90 (2H, m), 2.14 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.75-2.83 (1H, m), 5.18-5.30 (4H, m), 6.29 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.20 -7.32 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 8.40 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例87
N−(tert−ブチル)−3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例84で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸とtert−ブチルアミンから実施例64と同様の方法で表題化合物(235mg,82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.41 (9H, s), 2.14 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.14-5.28 (4H, m), 5.86 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.22-7.31 (3H, m), 7.43-7.54 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
N−(tert−ブチル)−3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例84で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸とtert−ブチルアミンから実施例64と同様の方法で表題化合物(235mg,82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.41 (9H, s), 2.14 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.14-5.28 (4H, m), 5.86 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.22-7.31 (3H, m), 7.43-7.54 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例88
6−クロロ−2−((5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
2−ベンゾイル−4−クロロ安息香酸と参考例26で得た1−(((5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)アミノ)ブタン−2−オールから実施例69と同様の方法で表題化合物(2.04g,78%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.72 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.09 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.46 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.22 (1H, s), 7.22-7.31 (3H, m), 7.44-7.53 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz), 10.93 (1H, s).
6−クロロ−2−((5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
2−ベンゾイル−4−クロロ安息香酸と参考例26で得た1−(((5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)アミノ)ブタン−2−オールから実施例69と同様の方法で表題化合物(2.04g,78%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.72 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.09 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.46 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.22 (1H, s), 7.22-7.31 (3H, m), 7.44-7.53 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz), 10.93 (1H, s).
実施例89
6−クロロ−2−((5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例88で得た6−クロロ−2−((5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン(876mg)のジクロロメタン(20ml)溶液に3−クロロ過安息香酸(1.38g)を0℃で添加後、室温で2時間攪拌した。10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温でしばらく攪拌した後にジクロロメタンで抽出した。有機層を重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=3/2→3/7)で精製し表題化合物(650mg,69%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.80 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.18 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.18 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.85 (1H, s), 7.24-7.31 (3H, m), 7.48-7.57 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz), 11.82 (1H, s).
6−クロロ−2−((5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例88で得た6−クロロ−2−((5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン(876mg)のジクロロメタン(20ml)溶液に3−クロロ過安息香酸(1.38g)を0℃で添加後、室温で2時間攪拌した。10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温でしばらく攪拌した後にジクロロメタンで抽出した。有機層を重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=3/2→3/7)で精製し表題化合物(650mg,69%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.80 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.18 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.18 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.85 (1H, s), 7.24-7.31 (3H, m), 7.48-7.57 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz), 11.82 (1H, s).
実施例90
6−クロロ−2−((1−メチル−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例89で得た6−クロロ−2−((5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オンとヨウ化メタンから実施例23と同様の方法で表題化合物(36mg,25%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.07 (3H, q, J=7.1 Hz), 3.14 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.24 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7.21-7.37 (3H, m), 7.43-7.54 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
6−クロロ−2−((1−メチル−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例89で得た6−クロロ−2−((5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オンとヨウ化メタンから実施例23と同様の方法で表題化合物(36mg,25%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.07 (3H, q, J=7.1 Hz), 3.14 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.24 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7.21-7.37 (3H, m), 7.43-7.54 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例91
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2−オキソプロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル
実施例70で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルとクロロアセトンから実施例23と同様の方法で表題化合物(1.82g,45%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.60 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.96 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.18 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.25 (2H, s), 5.33 (2H, s), 6.94 (1H, s), 7.19-7.33 (3H, m), 7.40-7.54 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=8.7 Hz).
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2−オキソプロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル
実施例70で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルとクロロアセトンから実施例23と同様の方法で表題化合物(1.82g,45%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.60 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.96 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.18 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.25 (2H, s), 5.33 (2H, s), 6.94 (1H, s), 7.19-7.33 (3H, m), 7.40-7.54 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例92
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2−オキソプロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
実施例91で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2−オキソプロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルから実施例71と同様の方法で表題化合物(1.75g,73%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.62 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.00 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.18 (3H, s), 5.26 (2H, s), 5.34 (2H, s), 7.11 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.41-7.57 (4H, m), 8.52 (1H, d, J=8.7 Hz).
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2−オキソプロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
実施例91で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2−オキソプロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルから実施例71と同様の方法で表題化合物(1.75g,73%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.62 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.00 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.18 (3H, s), 5.26 (2H, s), 5.34 (2H, s), 7.11 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.41-7.57 (4H, m), 8.52 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例93
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル
実施例70で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(450mg)のトルエン(50ml)溶液に2,2−ジフルオロエタノール(0.09ml)とトリブチルホスフィン(0.50ml)を添加後、1,1−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(505mg)を加えた。室温で24時間攪拌し、不溶物を濾過で取り除いた後に酢酸エチルと水に分配した。有機層を1規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=4/1→1/1)で精製することで表題化合物(380mg,74%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.06 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.86 (3H, s), 4.85 (2H, td, J=13.1, 4.4 Hz), 5.27 (2H, s), 6.05 (1H, tt, J=55.7, 4.4 Hz), 6.99 (1H, s), 7.23-7.31 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル
実施例70で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(450mg)のトルエン(50ml)溶液に2,2−ジフルオロエタノール(0.09ml)とトリブチルホスフィン(0.50ml)を添加後、1,1−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(505mg)を加えた。室温で24時間攪拌し、不溶物を濾過で取り除いた後に酢酸エチルと水に分配した。有機層を1規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=4/1→1/1)で精製することで表題化合物(380mg,74%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.06 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.86 (3H, s), 4.85 (2H, td, J=13.1, 4.4 Hz), 5.27 (2H, s), 6.05 (1H, tt, J=55.7, 4.4 Hz), 6.99 (1H, s), 7.23-7.31 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例94
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
実施例93で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルから実施例71と同様の方法で表題化合物(280mg,78%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.14 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.86 (2H, td, J=13.1, 4.4 Hz), 5.30 (2H, s), 6.06 (1H, tt, J=55.6, 4.4 Hz), 7.18 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.45-7.55 (4H, m), 8.55 (1H, d, J=8.5 Hz).
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
実施例93で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルから実施例71と同様の方法で表題化合物(280mg,78%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.14 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.86 (2H, td, J=13.1, 4.4 Hz), 5.30 (2H, s), 6.06 (1H, tt, J=55.6, 4.4 Hz), 7.18 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.45-7.55 (4H, m), 8.55 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例95
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例94で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸と飽和アンモニア水から実施例64と同様の方法で表題化合物(94mg,67%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.14 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.85 (2H, td, J=13.2, 4.3 Hz), 5.25 (2H, s), 5.49 (1H, s), 5.82-6.35 (2H, m), 6.81 (1H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.5 Hz).
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例94で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸と飽和アンモニア水から実施例64と同様の方法で表題化合物(94mg,67%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.14 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.85 (2H, td, J=13.2, 4.3 Hz), 5.25 (2H, s), 5.49 (1H, s), 5.82-6.35 (2H, m), 6.81 (1H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例96
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−N−シクロプロピル−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例94で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸とシクロプロピルアミンから実施例64と同様の方法で表題化合物(96mg,64%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.54-0.63 (2H, m), 0.69 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.79-0.90 (2H, m), 2.13 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.74-2.82 (1H, m), 4.83 (2H, td, J=13.2, 4.3 Hz), 5.23 (2H, s), 5.89-6.41 (2H, m), 6.71 (1H, s), 7.22-7.30 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 8.41 (1H, d, J=8.7 Hz).
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−N−シクロプロピル−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例94で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸とシクロプロピルアミンから実施例64と同様の方法で表題化合物(96mg,64%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.54-0.63 (2H, m), 0.69 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.79-0.90 (2H, m), 2.13 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.74-2.82 (1H, m), 4.83 (2H, td, J=13.2, 4.3 Hz), 5.23 (2H, s), 5.89-6.41 (2H, m), 6.71 (1H, s), 7.22-7.30 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 8.41 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例97
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2−オキソプロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例92で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2−オキソプロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸と飽和アンモニア水から実施例64と同様の方法で表題化合物(160mg,41%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.50 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.47 (3H, s), 2.02 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.12-4.23 (2H, m), 5.18 (2H, s), 6.08 (1H, s), 6.59 (1H, s), 7.10 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.28-7.39 (3H, m), 7.47-7.78 (4H, m), 8.38 (1H, d, J=8.6 Hz).
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2−オキソプロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例92で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2−オキソプロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸と飽和アンモニア水から実施例64と同様の方法で表題化合物(160mg,41%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.50 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.47 (3H, s), 2.02 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.12-4.23 (2H, m), 5.18 (2H, s), 6.08 (1H, s), 6.59 (1H, s), 7.10 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.28-7.39 (3H, m), 7.47-7.78 (4H, m), 8.38 (1H, d, J=8.6 Hz).
実施例98
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−N−シクロプロピル−1−(2−オキソプロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例92で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2−オキソプロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸とシクロプロピルアミンから実施例64と同様の方法で表題化合物(174mg,41%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.51-0.58 (2H, m), 0.63 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.74-0.86 (2H, m), 2.03 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.18 (3H, s), 2.68-2.77 (1H, m), 5.22-5.33 (4H, m), 6.27 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.19-7.32 (3H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 8.42 (1H, d, J=8.7 Hz).
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−N−シクロプロピル−1−(2−オキソプロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例92で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2−オキソプロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸とシクロプロピルアミンから実施例64と同様の方法で表題化合物(174mg,41%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.51-0.58 (2H, m), 0.63 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.74-0.86 (2H, m), 2.03 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.18 (3H, s), 2.68-2.77 (1H, m), 5.22-5.33 (4H, m), 6.27 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.19-7.32 (3H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 8.42 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例99
6−クロロ−2−((5−(メチルスルホニル)−1−(2−オキソプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例89で得た6−クロロ−2−((5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オンとクロロアセトンから実施例23と同様の方法で表題化合物(80mg,30%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.62 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.94 (2H, q, J=7.1Hz), 2.24 (3H, s), 3.11 (3H, s), 5.23-5.34 (4H, m), 7.00 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
6−クロロ−2−((5−(メチルスルホニル)−1−(2−オキソプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例89で得た6−クロロ−2−((5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オンとクロロアセトンから実施例23と同様の方法で表題化合物(80mg,30%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.62 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.94 (2H, q, J=7.1Hz), 2.24 (3H, s), 3.11 (3H, s), 5.23-5.34 (4H, m), 7.00 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例100
6−クロロ−2−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例89で得た6−クロロ−2−((5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オンと2,2−ジフルオロエタノールから実施例93と同様の方法で表題化合物(82mg,61%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.05 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.18 (3H, s), 4.80 (2H, td, J=13.3, 4.1 Hz), 5.26 (2H, s), 6.13 (1H, dt, J=55.6, 4.1 Hz), 7.03 (1H, s), 7.24-7.31 (3H, m), 7.43-7.56 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
6−クロロ−2−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例89で得た6−クロロ−2−((5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オンと2,2−ジフルオロエタノールから実施例93と同様の方法で表題化合物(82mg,61%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.05 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.18 (3H, s), 4.80 (2H, td, J=13.3, 4.1 Hz), 5.26 (2H, s), 6.13 (1H, dt, J=55.6, 4.1 Hz), 7.03 (1H, s), 7.24-7.31 (3H, m), 7.43-7.56 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例101
(3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸 tert−ブチル
実施例88で得た6−クロロ−2−((5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オンとブロモ酢酸tert−ブチルから実施例23と同様の方法で表題化合物(576mg,52%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.59 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.42 (9H, s), 1.97 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.34 (3H, s), 4.76 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.40 (1H, s), 7.19-7.33 (3H, m), 7.39-7.51 (4H, m), 8.48 (1H, d, J=8.7 Hz).
(3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸 tert−ブチル
実施例88で得た6−クロロ−2−((5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オンとブロモ酢酸tert−ブチルから実施例23と同様の方法で表題化合物(576mg,52%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.59 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.42 (9H, s), 1.97 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.34 (3H, s), 4.76 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.40 (1H, s), 7.19-7.33 (3H, m), 7.39-7.51 (4H, m), 8.48 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例102
(3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸 tert−ブチル
実施例101で得た(3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸 tert−ブチルから実施例89と同様の方法で表題化合物(443mg,79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.63 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.46 (9H, s), 1.96 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.17 (3H, s), 5.09 (2H, s), 5.31 (2H, s), 7.00 (1H, s), 7.23-7.31 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
(3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸 tert−ブチル
実施例101で得た(3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸 tert−ブチルから実施例89と同様の方法で表題化合物(443mg,79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.63 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.46 (9H, s), 1.96 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.17 (3H, s), 5.09 (2H, s), 5.31 (2H, s), 7.00 (1H, s), 7.23-7.31 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例103
(3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸
実施例102で得た(3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸 tert−ブチル(400mg)に4規定塩酸酢酸エチル溶液(20ml)を0℃で添加後、室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後にトルエンを加えてもう一度溶媒を減圧留去し表題化合物(219mg,61%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.63 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.99 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.15 (3H, s), 5.19-5.32 (4H, m), 6.99 (1H, s), 7.23-7.31 (3H, m), 7.43-7.54 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.5 Hz).
(3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸
実施例102で得た(3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸 tert−ブチル(400mg)に4規定塩酸酢酸エチル溶液(20ml)を0℃で添加後、室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後にトルエンを加えてもう一度溶媒を減圧留去し表題化合物(219mg,61%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.63 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.99 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.15 (3H, s), 5.19-5.32 (4H, m), 6.99 (1H, s), 7.23-7.31 (3H, m), 7.43-7.54 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例104
2−(3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド
実施例103で得た(3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸と飽和アンモニア水から実施例64と同様の方法で表題化合物(24mg,35%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.04 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.21 (3H, s), 5.16 (2H, s), 5.26 (2H, s), 5.54 (1H, s), 6.03 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.44-7.53 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
2−(3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド
実施例103で得た(3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸と飽和アンモニア水から実施例64と同様の方法で表題化合物(24mg,35%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.04 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.21 (3H, s), 5.16 (2H, s), 5.26 (2H, s), 5.54 (1H, s), 6.03 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.44-7.53 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例105
2−(3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピルアセトアミド
実施例103で得た(3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸とシクロプロピルアミンから実施例64と同様の方法で表題化合物(76mg,99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.48-0.60 (2H, m), 0.66 (3H, t, J=7.2 Hz), 0.72-0.81 (2H, m), 2.02 (2H, q, J=7.2 Hz), 2.62-2.73 (1H, m), 3.24 (3H, s), 5.05 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.01 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.23-7.31 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz).
2−(3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピルアセトアミド
実施例103で得た(3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸とシクロプロピルアミンから実施例64と同様の方法で表題化合物(76mg,99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.48-0.60 (2H, m), 0.66 (3H, t, J=7.2 Hz), 0.72-0.81 (2H, m), 2.02 (2H, q, J=7.2 Hz), 2.62-2.73 (1H, m), 3.24 (3H, s), 5.05 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.01 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.23-7.31 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例106
2−(3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
実施例103で得た(3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸と2,2,2−トリフルオロエチルアミンから実施例64と同様の方法で表題化合物(79mg,99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.07 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.16 (3H, s), 3.84-4.02 (2H, m), 5.14-5.30 (4H, m, J=5.7 Hz), 6.81 (1H, t, J=6.3 Hz), 7.01 (1H, s), 7.21-7.34 (3H, m), 7.40-7.57 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz).
2−(3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アセトアミド
実施例103で得た(3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸と2,2,2−トリフルオロエチルアミンから実施例64と同様の方法で表題化合物(79mg,99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.07 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.16 (3H, s), 3.84-4.02 (2H, m), 5.14-5.30 (4H, m, J=5.7 Hz), 6.81 (1H, t, J=6.3 Hz), 7.01 (1H, s), 7.21-7.34 (3H, m), 7.40-7.57 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例107
6−クロロ−2−((1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例99で得た6−クロロ−2−((5−(メチルスルホニル)−1−(2−オキソプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン(2.10g)のTHF(40ml)溶液にメチルマグネシウムブロミドTHF溶液(1M)(14ml)を−78℃で添加後、その温度で3時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温でしばらく攪拌した後に酢酸エチルで抽出した。有機層を重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=4/1→1/1)で精製し表題化合物(820mg,38%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.21 (6H, s), 2.11 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.20 (3H, s), 3.40 (1H, s), 4.41 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.97 (1H, s), 7.24-7.31 (3H, m), 7.44-7.53 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz).
6−クロロ−2−((1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例99で得た6−クロロ−2−((5−(メチルスルホニル)−1−(2−オキソプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン(2.10g)のTHF(40ml)溶液にメチルマグネシウムブロミドTHF溶液(1M)(14ml)を−78℃で添加後、その温度で3時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温でしばらく攪拌した後に酢酸エチルで抽出した。有機層を重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=4/1→1/1)で精製し表題化合物(820mg,38%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.21 (6H, s), 2.11 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.20 (3H, s), 3.40 (1H, s), 4.41 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.97 (1H, s), 7.24-7.31 (3H, m), 7.44-7.53 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例108
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例97で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2−オキソプロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(246mg)のTHF(10ml)溶液に水素化ナトリウム(60%)(50mg)を室温で添加後30分間攪拌した。メチルマグネシウムブロミドTHF溶液(1M)(1ml)を−78℃で添加後、その温度で3時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温でしばらく攪拌した後に酢酸エチルで抽出した。有機層を重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=4/1→2/3)で精製し表題化合物(21mg,9%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.16 (6H, s), 2.18 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.17 (1H, s), 4.48 (2H, s), 5.21 (2H, s), 5.91 (1H, s), 6.47 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.22-7.31 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 8.39 (1H, d, J=8.7 Hz).
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例97で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−(2−オキソプロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(246mg)のTHF(10ml)溶液に水素化ナトリウム(60%)(50mg)を室温で添加後30分間攪拌した。メチルマグネシウムブロミドTHF溶液(1M)(1ml)を−78℃で添加後、その温度で3時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温でしばらく攪拌した後に酢酸エチルで抽出した。有機層を重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=4/1→2/3)で精製し表題化合物(21mg,9%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.16 (6H, s), 2.18 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.17 (1H, s), 4.48 (2H, s), 5.21 (2H, s), 5.91 (1H, s), 6.47 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.22-7.31 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 8.39 (1H, d, J=8.7 Hz).
参考例27
6−クロロ−2−((3−(メトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボン酸メチル
グリシンメチルエステル塩酸塩(2.12g)とトリエチルアミン(4.7ml)のエタノール(110ml)溶液に参考例17で得た5−ホルミル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.89g)を加え室温で1時間攪拌した後に水素化ホウ素ナトリウム(426mg)を氷冷下で加え、室温で更に2時間攪拌した。1規定塩酸を加え溶媒を減圧下留去し、残渣を水と酢酸エチルで分配した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣のトルエン(50ml)懸濁液に、N−エチルジイソプロピルアミン(5.6ml)を添加後、2−ベンゾイル−4−安息香酸クロリド(3.0g)のトルエン(50ml)懸濁液を加えた。90℃で2時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=9/1→4/6)で精製して得たアモルファス(1.94g)をメタノール(20ml)に溶解し、ナトリウム メタノラート(4.8M、1.64ml)を加えて、16時間室温で攪拌した。
反応液を酢酸エチルと1規定塩酸で分配し、有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加え乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣のピリジン(5.0ml)溶液にトリクロロアセチルクロリド(0.65ml)と4−ジメチルアミノピリジン(10mg)を加え、室温で6時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと1規定塩酸で分配し、有機層を1規定塩酸、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加え乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=9/1→4/6)で精製することで表題化合物(1.12g、21%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.37 (3H, s), 3.76 (1.2H, s), 3.80 (1.8H, s), 5.26 (2H, s), 6.59 (0.4H, s), 6.69 (0.6H, s), 7.07 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.25-7.38 (2H, m), 7.46-7.57 (3H, m), 7.70 (1H, dd, J=8.5, 1.5 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.5 Hz), 13.55 (0.4H, s), 13.88 (0.6H, s).
6−クロロ−2−((3−(メトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボン酸メチル
グリシンメチルエステル塩酸塩(2.12g)とトリエチルアミン(4.7ml)のエタノール(110ml)溶液に参考例17で得た5−ホルミル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.89g)を加え室温で1時間攪拌した後に水素化ホウ素ナトリウム(426mg)を氷冷下で加え、室温で更に2時間攪拌した。1規定塩酸を加え溶媒を減圧下留去し、残渣を水と酢酸エチルで分配した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣のトルエン(50ml)懸濁液に、N−エチルジイソプロピルアミン(5.6ml)を添加後、2−ベンゾイル−4−安息香酸クロリド(3.0g)のトルエン(50ml)懸濁液を加えた。90℃で2時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=9/1→4/6)で精製して得たアモルファス(1.94g)をメタノール(20ml)に溶解し、ナトリウム メタノラート(4.8M、1.64ml)を加えて、16時間室温で攪拌した。
反応液を酢酸エチルと1規定塩酸で分配し、有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加え乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣のピリジン(5.0ml)溶液にトリクロロアセチルクロリド(0.65ml)と4−ジメチルアミノピリジン(10mg)を加え、室温で6時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと1規定塩酸で分配し、有機層を1規定塩酸、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加え乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=9/1→4/6)で精製することで表題化合物(1.12g、21%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.37 (3H, s), 3.76 (1.2H, s), 3.80 (1.8H, s), 5.26 (2H, s), 6.59 (0.4H, s), 6.69 (0.6H, s), 7.07 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.25-7.38 (2H, m), 7.46-7.57 (3H, m), 7.70 (1H, dd, J=8.5, 1.5 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.5 Hz), 13.55 (0.4H, s), 13.88 (0.6H, s).
参考例28
6−クロロ−2−((5−(メトキシカルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボン酸メチル
参考例27で得た6−クロロ−2−((3−(メトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボン酸メチルとヨウ化メタンから実施例23と同様の方法で表題化合物(230mg、27%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.39 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.01 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.71 (1H, s), 7.07 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.26-7.35 (2H, m), 7.44-7.55 (3H, m), 7.70 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.5 Hz).
6−クロロ−2−((5−(メトキシカルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボン酸メチル
参考例27で得た6−クロロ−2−((3−(メトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボン酸メチルとヨウ化メタンから実施例23と同様の方法で表題化合物(230mg、27%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.39 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.01 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.71 (1H, s), 7.07 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.26-7.35 (2H, m), 7.44-7.55 (3H, m), 7.70 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.5 Hz).
参考例29
5−((6−クロロ−3−(メトキシカルボニル)−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
参考例27で得た6−クロロ−2−((3−(メトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボン酸メチルから実施例71と同様の方法で表題化合物(51mg、22%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.77 (3H, s), 4.35 (1H, s), 5.26 (2H, s), 6.66 (1H, s), 6.99 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.33-7.39 (2H, m), 7.44-7.53 (3H, m), 7.60 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.29-8.34 (1H, m, J=8.5 Hz), 13.78 (1H, s).
5−((6−クロロ−3−(メトキシカルボニル)−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
参考例27で得た6−クロロ−2−((3−(メトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボン酸メチルから実施例71と同様の方法で表題化合物(51mg、22%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.77 (3H, s), 4.35 (1H, s), 5.26 (2H, s), 6.66 (1H, s), 6.99 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.33-7.39 (2H, m), 7.44-7.53 (3H, m), 7.60 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.29-8.34 (1H, m, J=8.5 Hz), 13.78 (1H, s).
参考例30
3−((6−クロロ−3−(メトキシカルボニル)−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
参考例28で得た6−クロロ−2−((5−(メトキシカルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボン酸メチルから実施例71と同様の方法で表題化合物(100mg、49%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.38 (3H, s), 3.99 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.64 (1H, s), 7.07 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.28-7.34 (2H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 7.70 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.5 Hz), 13.39 (1H, s).
3−((6−クロロ−3−(メトキシカルボニル)−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
参考例28で得た6−クロロ−2−((5−(メトキシカルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボン酸メチルから実施例71と同様の方法で表題化合物(100mg、49%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.38 (3H, s), 3.99 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.64 (1H, s), 7.07 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.28-7.34 (2H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 7.70 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.5 Hz), 13.39 (1H, s).
参考例31
6−クロロ−2−((5−((シクロプロピルアミノ)カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボン酸メチル
参考例30で得た3−((6−クロロ−3−(メトキシカルボニル)−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸とシクロプロピルアミンから実施例64と同様の方法で表題化合物(82mg、79%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.47-0.54 (2H, m), 0.61-0.69 (2H, m), 2.71-2.78 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.72 (1H, s), 7.07 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.26-7.31 (2H, m), 7.47-7.55 (3H, m), 7.71 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 8.37-8.43 (2H, m).
6−クロロ−2−((5−((シクロプロピルアミノ)カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボン酸メチル
参考例30で得た3−((6−クロロ−3−(メトキシカルボニル)−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸とシクロプロピルアミンから実施例64と同様の方法で表題化合物(82mg、79%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.47-0.54 (2H, m), 0.61-0.69 (2H, m), 2.71-2.78 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.72 (1H, s), 7.07 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.26-7.31 (2H, m), 7.47-7.55 (3H, m), 7.71 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 8.37-8.43 (2H, m).
参考例32
2−((5−(アミノカルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボン酸メチル
参考例30で得た3−((6−クロロ−3−(メトキシカルボニル)−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸と飽和アンモニウム水から実施例64と同様の方法で表題化合物(55mg、54%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.38 (3H, s), 4.03 (3H, s), 5.24 (2H, s), 7.09 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.19 (1H, s), 7.28-7.34 (2H, m), 7.46-7.57 (3H, m), 7.72 (1H, dd, J=8.5, 3.0 Hz), 8.40 (1H, d, J=8.5 Hz), 9.15 (1H, s), 11.59 (1H, s).
2−((5−(アミノカルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボン酸メチル
参考例30で得た3−((6−クロロ−3−(メトキシカルボニル)−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸と飽和アンモニウム水から実施例64と同様の方法で表題化合物(55mg、54%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.38 (3H, s), 4.03 (3H, s), 5.24 (2H, s), 7.09 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.19 (1H, s), 7.28-7.34 (2H, m), 7.46-7.57 (3H, m), 7.72 (1H, dd, J=8.5, 3.0 Hz), 8.40 (1H, d, J=8.5 Hz), 9.15 (1H, s), 11.59 (1H, s).
実施例109から実施例124は実施例73で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸と対応する各種アミンから実施例64と同様の方法で表題化合物を得た。
実施例109
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−N,N,1−トリメチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
72mg、45%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.04 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.03-3.13 (6H, m), 3.86 (3H, s), 5.29 (2H, s), 6.44 (1H, s), 7.20-7.30 (3H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−N,N,1−トリメチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
72mg、45%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.04 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.03-3.13 (6H, m), 3.86 (3H, s), 5.29 (2H, s), 6.44 (1H, s), 7.20-7.30 (3H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例110
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
15mg、25%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.91 (6H, s), 2.12 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.18-3.26 (4H, m), 3.68 (1H, t, J=6.8 Hz), 4.05 (3H, s), 5.23 (2H, s), 6.65-6.75 (2H, m), 7.22-7.31 (3H, m), 7.43-7.52 (4H, m), 8.40 (1H, d, J=8.5 Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
15mg、25%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.91 (6H, s), 2.12 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.18-3.26 (4H, m), 3.68 (1H, t, J=6.8 Hz), 4.05 (3H, s), 5.23 (2H, s), 6.65-6.75 (2H, m), 7.22-7.31 (3H, m), 7.43-7.52 (4H, m), 8.40 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例111
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−メチル−N−(2−(4−モルホリニル)エチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
31mg、28%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.12 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.44-2.50 (4H, m), 2.54 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.45 (2H, dd, J=5.9, 5.5 Hz), 3.67-3.76 (4H, m), 4.05 (3H, s), 5.25 (2H, s), 6.51 (1H, s), 6.61 (1H, s), 7.24-7.29 (3H, m), 7.44-7.52 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−メチル−N−(2−(4−モルホリニル)エチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
31mg、28%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.12 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.44-2.50 (4H, m), 2.54 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.45 (2H, dd, J=5.9, 5.5 Hz), 3.67-3.76 (4H, m), 4.05 (3H, s), 5.25 (2H, s), 6.51 (1H, s), 6.61 (1H, s), 7.24-7.29 (3H, m), 7.44-7.52 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例112
6−クロロ−2−((1−メチル−5−((4−メチル−1−ピペラジニル)カルボニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
58mg、55%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.04 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.32 (3H, s), 2.34-2.48 (4H, m), 3.53-3.80 (4H, m), 3.84 (3H, s), 5.28 (2H, s), 6.38 (1H, s), 7.21-7.30 (3H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.3 Hz).
6−クロロ−2−((1−メチル−5−((4−メチル−1−ピペラジニル)カルボニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
58mg、55%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.04 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.32 (3H, s), 2.34-2.48 (4H, m), 3.53-3.80 (4H, m), 3.84 (3H, s), 5.28 (2H, s), 6.38 (1H, s), 7.21-7.30 (3H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.3 Hz).
実施例113
6−クロロ−2−((1−メチル−5−((4−(2−ピリジニル)−1−ピペラジニル)カルボニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
67mg、56%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.06 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.52-3.93 (8H, m), 3.87 (3H, s), 5.29 (2H, s), 6.43 (1H, s), 6.63-6.72 (2H, m), 7.21-7.31 (3H, m), 7.43-7.56 (5H, m), 8.18-8.23 (1H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
6−クロロ−2−((1−メチル−5−((4−(2−ピリジニル)−1−ピペラジニル)カルボニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
67mg、56%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.06 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.52-3.93 (8H, m), 3.87 (3H, s), 5.29 (2H, s), 6.43 (1H, s), 6.63-6.72 (2H, m), 7.21-7.31 (3H, m), 7.43-7.56 (5H, m), 8.18-8.23 (1H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例114
6−クロロ−2−((5−((4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
62mg、59%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.45-1.72 (2H, m), 1.84-1.99 (2H, m), 2.04 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.30-3.45 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.95-4.11 (2H, m), 5.29 (2H, s), 6.38 (1H, s), 7.21-7.30 (3H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
6−クロロ−2−((5−((4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
62mg、59%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.45-1.72 (2H, m), 1.84-1.99 (2H, m), 2.04 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.30-3.45 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.95-4.11 (2H, m), 5.29 (2H, s), 6.38 (1H, s), 7.21-7.30 (3H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例115
6−クロロ−2−((5−((3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
45mg、42%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.64-1.81 (2H, m), 1.81-1.96 (2H, m), 2.05 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.53 (3H, s), 3.77-3.91 (5H, m), 5.29 (2H, s), 6.40 (1H, s), 7.22-7.29 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz).
6−クロロ−2−((5−((3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニル−1(2H)−イソキノリノン
45mg、42%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.64-1.81 (2H, m), 1.81-1.96 (2H, m), 2.05 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.53 (3H, s), 3.77-3.91 (5H, m), 5.29 (2H, s), 6.40 (1H, s), 7.22-7.29 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例116
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
61mg、62%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.09 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.46-3.57 (2H, m), 3.70-3.82 (2H, m), 4.05 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.57 (1H, t, J=5.6 Hz), 6.65 (1H, s), 7.22-7.31 (3H, m), 7.42-7.51 (4H, m), 8.42 (1H, d, J=8.7 Hz).
3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
61mg、62%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.09 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.46-3.57 (2H, m), 3.70-3.82 (2H, m), 4.05 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.57 (1H, t, J=5.6 Hz), 6.65 (1H, s), 7.22-7.31 (3H, m), 7.42-7.51 (4H, m), 8.42 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例117
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−N−(2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
64mg、63%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.21 (3H, d, J=6.4 Hz), 2.08 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.37 (1H, d, J=4.3 Hz), 3.10-3.21 (1H, m), 3.51-3.63 (1H, m), 3.92-4.02 (1H, m), 4.04 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.50-6.58 (1H, m), 6.64 (1H, s), 7.22-7.31 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.9 Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−N−(2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
64mg、63%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.21 (3H, d, J=6.4 Hz), 2.08 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.37 (1H, d, J=4.3 Hz), 3.10-3.21 (1H, m), 3.51-3.63 (1H, m), 3.92-4.02 (1H, m), 4.04 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.50-6.58 (1H, m), 6.64 (1H, s), 7.22-7.31 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.9 Hz).
実施例118
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−N−(2−シアノエチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
17mg、17%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.11 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.69 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.63 (2H, dt, J=6.3 Hz), 4.06 (3H, s), 5.23 (2H, s), 6.44 (1H, t, J=6.3 Hz), 6.69 (1H, s), 7.23-7.31 (3H, m), 7.43-7.52 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−N−(2−シアノエチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
17mg、17%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.11 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.69 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.63 (2H, dt, J=6.3 Hz), 4.06 (3H, s), 5.23 (2H, s), 6.44 (1H, t, J=6.3 Hz), 6.69 (1H, s), 7.23-7.31 (3H, m), 7.43-7.52 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例119
6−クロロ−2−{[1−メチル−5−(ピペリジン−1−イルカルボニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
23mg、22%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.65 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.54-1.70 (6 H, m), 2.02 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.43-3.56 (2H, m), 3.58-3.71 (2H, m), 3.82 (3H, s), 5.29 (2H, s), 6.36 (1H, s), 7.21-7.29 (3H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
6−クロロ−2−{[1−メチル−5−(ピペリジン−1−イルカルボニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
23mg、22%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.65 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.54-1.70 (6 H, m), 2.02 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.43-3.56 (2H, m), 3.58-3.71 (2H, m), 3.82 (3H, s), 5.29 (2H, s), 6.36 (1H, s), 7.21-7.29 (3H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例120
6−クロロ−2−{[1−メチル−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
68mg、65%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.06 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.69 (8H, s), 3.86 (3H, s), 5.27 (2H, s), 6.40 (1H, s), 7.21-7.30 (3H, m), 7.42-7.51 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz).
6−クロロ−2−{[1−メチル−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
68mg、65%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.06 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.69 (8H, s), 3.86 (3H, s), 5.27 (2H, s), 6.40 (1H, s), 7.21-7.30 (3H, m), 7.42-7.51 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例121
6−クロロ−2−{[1−メチル−5−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
64mg、64%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.89-1.98 (4H, m), 2.04 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.53-3.65 (4H, m), 3.95 (3H, s), 5.29 (2H, s), 6.54 (1H, s), 7.21-7.30 (3H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
6−クロロ−2−{[1−メチル−5−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
64mg、64%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.89-1.98 (4H, m), 2.04 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.53-3.65 (4H, m), 3.95 (3H, s), 5.29 (2H, s), 6.54 (1H, s), 7.21-7.30 (3H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例122
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
86mg、83%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.36 (6H, s), 2.11 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.64 (2H, d, J=6.2 Hz), 3.97 (1H, t, J=6.2 Hz), 4.02 (3H, s), 5.23 (2H, s), 6.02 (1H, s), 6.59 (1H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.43-7.52 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
86mg、83%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.36 (6H, s), 2.11 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.64 (2H, d, J=6.2 Hz), 3.97 (1H, t, J=6.2 Hz), 4.02 (3H, s), 5.23 (2H, s), 6.02 (1H, s), 6.59 (1H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.43-7.52 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例123
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−メチル−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
60mg、55%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.12 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.89 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.56-3.68 (2H, m), 4.04 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.12 (1H, s), 6.55 (1H, s), 7.21-7.30 (4H, m), 7.43-7.56 (5H, m), 8.39-8.49 (3H, m).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−メチル−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
60mg、55%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.12 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.89 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.56-3.68 (2H, m), 4.04 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.12 (1H, s), 6.55 (1H, s), 7.21-7.30 (4H, m), 7.43-7.56 (5H, m), 8.39-8.49 (3H, m).
実施例124
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−メチル−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
55mg、49%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.08 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.98 (3H, s), 3.27-3.33 (2H, m), 3.89 (2H, q, J=6.0 Hz), 4.05 (3H, s), 5.23 (2H, s), 6.65 (1H, s), 6.82 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.21-7.33 (3H, m), 7.44-7.51 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.5 Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−メチル−N−[2−(メチルスルホニル)エチル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
55mg、49%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.08 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.98 (3H, s), 3.27-3.33 (2H, m), 3.89 (2H, q, J=6.0 Hz), 4.05 (3H, s), 5.23 (2H, s), 6.65 (1H, s), 6.82 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.21-7.33 (3H, m), 7.44-7.51 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例125
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸sec−ブチル
実施例69と同様の反応で最終工程の溶媒としてsec−ブタノールとトルエンの混合溶媒を用いることで表題化合物(1.54g,34%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.72 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.93 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.31 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.58-1.73 (2H, m), 2.10 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.01-5.14 (1H, m), 5.21 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.23-7.31 (3H, m), 7.44-7.54 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸sec−ブチル
実施例69と同様の反応で最終工程の溶媒としてsec−ブタノールとトルエンの混合溶媒を用いることで表題化合物(1.54g,34%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.72 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.93 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.31 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.58-1.73 (2H, m), 2.10 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.01-5.14 (1H, m), 5.21 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.23-7.31 (3H, m), 7.44-7.54 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例126
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸sec−ブチル
実施例125で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸sec−ブチルとヨウ化エタンから実施例23と同様の方法で表題化合物(443mg,72%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.93 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.28 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.34 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.52-1.79 (2H, m), 2.03 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.48 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.94-5.05 (1H, m), 5.22-5.36 (2H, m), 6.87 (1H, s), 7.19-7.34 (3H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 8.48 (1H, d, J=8.7 Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸sec−ブチル
実施例125で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸sec−ブチルとヨウ化エタンから実施例23と同様の方法で表題化合物(443mg,72%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.93 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.28 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.34 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.52-1.79 (2H, m), 2.03 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.48 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.94-5.05 (1H, m), 5.22-5.36 (2H, m), 6.87 (1H, s), 7.19-7.34 (3H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 8.48 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例127
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
実施例126で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸sec−ブチルから実施例71と同様の方法で表題化合物(252mg,70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.35 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.10 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.50 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.31 (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.21-7.33 (3H, m), 7.43-7.54 (4H, m), 8.55 (1H, d, J=8.7 Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
実施例126で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸sec−ブチルから実施例71と同様の方法で表題化合物(252mg,70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.35 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.10 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.50 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.31 (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.21-7.33 (3H, m), 7.43-7.54 (4H, m), 8.55 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例128から実施例130は実施例127で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸と対応する各種アミンから実施例64と同様の方法で表題化合物を得た。
実施例128
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
34mg、49%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.35 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.10 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.49 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.26 (2H, s), 5.41 (1H, s), 5.86 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.39-7.56 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
34mg、49%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.35 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.10 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.49 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.26 (2H, s), 5.41 (1H, s), 5.86 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.39-7.56 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例129
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−エチル−N−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
45mg、63%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.35 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.07 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.91 (3H, d, J=5.1 Hz), 4.48 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.25 (2H, s), 5.96-6.09 (1H, m), 6.58 (1H, s), 7.22-7.30 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−エチル−N−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
45mg、63%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.35 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.07 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.91 (3H, d, J=5.1 Hz), 4.48 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.25 (2H, s), 5.96-6.09 (1H, m), 6.58 (1H, s), 7.22-7.30 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例130
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−エチル−N,N−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
34mg、47%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.65 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.34 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.03 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.02-3.11 (6H, m), 4.17 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.31 (2H, s), 6.41 (1H, s), 7.17-7.32 (3H, m), 7.41-7.52 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−エチル−N,N−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
34mg、47%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.65 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.34 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.03 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.02-3.11 (6H, m), 4.17 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.31 (2H, s), 6.41 (1H, s), 7.17-7.32 (3H, m), 7.41-7.52 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例131
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
実施例69で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチルと2−ヨウ化プロパンから実施例23と同様の方法で表題化合物(276mg,56%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.30-1.40 (9H, m), 2.12 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.28 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.27 (2H, s), 5.35-5.50 (1H, m), 6.92 (1H, s), 7.20-7.29 (3H, m), 7.41-7.50 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=8.5 Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
実施例69で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチルと2−ヨウ化プロパンから実施例23と同様の方法で表題化合物(276mg,56%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.30-1.40 (9H, m), 2.12 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.28 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.27 (2H, s), 5.35-5.50 (1H, m), 6.92 (1H, s), 7.20-7.29 (3H, m), 7.41-7.50 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例132
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
実施例126で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸sec−ブチルから実施例71と同様の方法で表題化合物(130mg,70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.73 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.39 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.20 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.30 (2H, s), 5.40-5.54 (1H, m), 7.14 (1H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.41-7.59 (4H, m), 8.58 (1H, d, J=8.7 Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
実施例126で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸sec−ブチルから実施例71と同様の方法で表題化合物(130mg,70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.73 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.39 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.20 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.30 (2H, s), 5.40-5.54 (1H, m), 7.14 (1H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.41-7.59 (4H, m), 8.58 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例133と実施例134は実施例132で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸と対応する各種アミンから実施例64と同様の方法で表題化合物を得た。
実施例133
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
19mg、40%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.72 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.37 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.18 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.25 (2H, s), 5.46 (2H, m), 5.90 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.21-7.30 (3H, m), 7.42-7.53 (4H, m), 8.45 (H, d, J=8.7 Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
19mg、40%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.72 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.37 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.18 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.25 (2H, s), 5.46 (2H, m), 5.90 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.21-7.30 (3H, m), 7.42-7.53 (4H, m), 8.45 (H, d, J=8.7 Hz).
実施例134
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−イソプロピル−N−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
16mg、33%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.37 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.17 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.90 (3H, d, J=5.1 Hz), 5.24 (2H, s), 5.34-5.48 (1H, m), 6.03-6.16 (1H, m), 6.62 (1H, s), 7.20-7.30 (3H, m), 7.38-7.55 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.5 Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−イソプロピル−N−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
16mg、33%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.37 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.17 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.90 (3H, d, J=5.1 Hz), 5.24 (2H, s), 5.34-5.48 (1H, m), 6.03-6.16 (1H, m), 6.62 (1H, s), 7.20-7.30 (3H, m), 7.38-7.55 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例135
1−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
実施例69で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチルと2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エタノールから実施例93と同様の方法で表題化合物(278mg,27%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.12 (6H, s), 0.65 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.76 (9H, s), 1.32 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.07 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.83 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.26 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.57 (2H, t, J=6.0 Hz), 5.25 (2H, s), 6.87 (1H, s), 7.20-7.30 (3H, m), 7.41-7.49 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
1−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
実施例69で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチルと2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エタノールから実施例93と同様の方法で表題化合物(278mg,27%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.12 (6H, s), 0.65 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.76 (9H, s), 1.32 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.07 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.83 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.26 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.57 (2H, t, J=6.0 Hz), 5.25 (2H, s), 6.87 (1H, s), 7.20-7.30 (3H, m), 7.41-7.49 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例136
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
実施例135で得た1−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチルから実施例71と同様の方法で表題化合物(115mg,57%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 0.50 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.02 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.61 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.45 (2H, t, J=6.0 Hz), 5.13 (2H, s), 6.59 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.28-7.35 (2H, m), 7.46-7.57 (3H, m), 7.68 (1H, dd, J=8.7, 2.1 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.7 Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
実施例135で得た1−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチルから実施例71と同様の方法で表題化合物(115mg,57%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 0.50 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.02 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.61 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.45 (2H, t, J=6.0 Hz), 5.13 (2H, s), 6.59 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.28-7.35 (2H, m), 7.46-7.57 (3H, m), 7.68 (1H, dd, J=8.7, 2.1 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例137
6−クロロ−2−[(5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
参考例49で得た1−{[(5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]アミノ}ブタン−2−オールから実施例69と同様の方法で表題化合物(854mg,50%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.82 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.20 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.05 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.25-7.32 (3H, m), 7.48-7.61 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.3 Hz), 11.74 (1H, s).
6−クロロ−2−[(5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
参考例49で得た1−{[(5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]アミノ}ブタン−2−オールから実施例69と同様の方法で表題化合物(854mg,50%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.82 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.20 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.05 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.25-7.32 (3H, m), 7.48-7.61 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.3 Hz), 11.74 (1H, s).
実施例138
6−クロロ−2−[(1−メチル−5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例137で得た6−クロロ−2−[(5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オンとヨウ化メタンから実施例23と同様の方法で表題化合物(203mg,26%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.15 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.15 (3H, s), 5.19 (2H, s), 7.15 (1H, s), 7.24-7.31 (3H, m), 7.40-7.62 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz).
6−クロロ−2−[(1−メチル−5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例137で得た6−クロロ−2−[(5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オンとヨウ化メタンから実施例23と同様の方法で表題化合物(203mg,26%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.15 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.15 (3H, s), 5.19 (2H, s), 7.15 (1H, s), 7.24-7.31 (3H, m), 7.40-7.62 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例139
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−N−メトキシ−N,1−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例73で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸とN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩から実施例64と同様の方法で表題化合物(719mg,84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.65 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.02 (3H, q, J=7.1 Hz), 3.31 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.99 (3H, s), 5.31 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.21-7.31 (3H, m), 7.47 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−N−メトキシ−N,1−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例73で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸とN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩から実施例64と同様の方法で表題化合物(719mg,84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.65 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.02 (3H, q, J=7.1 Hz), 3.31 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.99 (3H, s), 5.31 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.21-7.31 (3H, m), 7.47 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例140
2−[(5−アセチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例140で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−N−メトキシ−N,1−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(641mg)のTHF(10ml)溶液にアルゴン雰囲気下、0℃においてメチルマグネシウムクロリドTHF溶液(1M)(1.56ml)を添加後、その温度で2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルと水で分配した。有機層を1規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=4/1→1/1)で精製し表題化合物(406mg,70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.10 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.47 (3H, s), 4.03 (3H, s), 5.25 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.22-7.32 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz).
2−[(5−アセチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例140で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−N−メトキシ−N,1−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(641mg)のTHF(10ml)溶液にアルゴン雰囲気下、0℃においてメチルマグネシウムクロリドTHF溶液(1M)(1.56ml)を添加後、その温度で2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルと水で分配した。有機層を1規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=4/1→1/1)で精製し表題化合物(406mg,70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.10 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.47 (3H, s), 4.03 (3H, s), 5.25 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.22-7.32 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例141
酢酸2−{3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}−2−オキソエチル
実施例139で得た2−[(5−アセチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン(360mg)のジクロロメタン(10ml)溶液にトリエチルアミン(0.41ml)とトリフルオロメタンスルホン酸tert−ブチルジメチルシリルを0℃において添加後、その温度で4時間撹拌した。重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をジクロロメタン(20ml)に溶解し、四酢酸鉛(488mg)と炭酸水素カリウム(292mg)のジクロロメタン(10ml)溶液を室温にて加えた。2時間攪拌後、重曹水を加えて更に15時間攪拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をTHF(10ml)と水(1ml)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドTHF溶液(1M)(1.46ml)を加えた。室温で3時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=4/1→1/1)で精製し表題化合物(265mg,72%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.12 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.20 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.08 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.97 (1H, s), 7.21-7.33 (3H, m), 7.43-7.55 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
酢酸2−{3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}−2−オキソエチル
実施例139で得た2−[(5−アセチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン(360mg)のジクロロメタン(10ml)溶液にトリエチルアミン(0.41ml)とトリフルオロメタンスルホン酸tert−ブチルジメチルシリルを0℃において添加後、その温度で4時間撹拌した。重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をジクロロメタン(20ml)に溶解し、四酢酸鉛(488mg)と炭酸水素カリウム(292mg)のジクロロメタン(10ml)溶液を室温にて加えた。2時間攪拌後、重曹水を加えて更に15時間攪拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をTHF(10ml)と水(1ml)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドTHF溶液(1M)(1.46ml)を加えた。室温で3時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=4/1→1/1)で精製し表題化合物(265mg,72%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.12 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.20 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.08 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.97 (1H, s), 7.21-7.33 (3H, m), 7.43-7.55 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例142
6−クロロ−2−[(5−グリコロイル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例141で得た酢酸2−{3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}−2−オキソエチル(152mg)のエタノール(5ml)溶液に濃塩酸(0.5ml)を添加後、2時間加熱還流した。室温まで徐冷し、析出した結晶をろ取する事で表題化合物(134mg,96%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.12 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.16 (1H, t, J=4.8 Hz), 4.10 (3H, s), 4.65 (2H, d, J=4.8 Hz), 5.24 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7.21-7.34 (3H, m), 7.43-7.52 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
6−クロロ−2−[(5−グリコロイル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例141で得た酢酸2−{3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}−2−オキソエチル(152mg)のエタノール(5ml)溶液に濃塩酸(0.5ml)を添加後、2時間加熱還流した。室温まで徐冷し、析出した結晶をろ取する事で表題化合物(134mg,96%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.12 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.16 (1H, t, J=4.8 Hz), 4.10 (3H, s), 4.65 (2H, d, J=4.8 Hz), 5.24 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7.21-7.34 (3H, m), 7.43-7.52 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例143
1−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}−3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸 sec−ブチル
実施例125で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸 sec−ブチルと(2−ヒドロキシエチル)カルバミン酸 tert−ブチルから実施例93と同様の方法で表題化合物(556mg,88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.92 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.28 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.36 (9H, s), 1.55-1.70 (2H, m), 2.12 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.44-3.57 (2H, m), 4.51-4.60 (2H, m), 4.90-5.05 (2H, m), 5.18-5.32 (2H, m), 6.91 (1H, s), 7.21-7.31 (3H, m), 7.41-7.52 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=8.7 Hz).
1−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}−3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸 sec−ブチル
実施例125で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸 sec−ブチルと(2−ヒドロキシエチル)カルバミン酸 tert−ブチルから実施例93と同様の方法で表題化合物(556mg,88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.92 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.28 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.36 (9H, s), 1.55-1.70 (2H, m), 2.12 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.44-3.57 (2H, m), 4.51-4.60 (2H, m), 4.90-5.05 (2H, m), 5.18-5.32 (2H, m), 6.91 (1H, s), 7.21-7.31 (3H, m), 7.41-7.52 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例144
5−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]イソオキサゾール−3−カルボン酸イソブチル
参考例45で得た5−{[(2−ヒドロキシブチル)アミノ]メチル}イソオキサゾール−3−カルボン酸エチルから実施例69と同様の反応条件で最終工程の溶媒としてイソブタノールとトルエンの混合溶媒を用いることで表題化合物(98mg,5%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.98 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.03-2.18 (3H, m), 4.13 (2H, d, J=6.8 Hz), 5.42 (2H, s), 6.76 (1H, s), 7.22-7.34 (3H, m), 7.46-7.55 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.7 Hz).
5−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]イソオキサゾール−3−カルボン酸イソブチル
参考例45で得た5−{[(2−ヒドロキシブチル)アミノ]メチル}イソオキサゾール−3−カルボン酸エチルから実施例69と同様の反応条件で最終工程の溶媒としてイソブタノールとトルエンの混合溶媒を用いることで表題化合物(98mg,5%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.98 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.03-2.18 (3H, m), 4.13 (2H, d, J=6.8 Hz), 5.42 (2H, s), 6.76 (1H, s), 7.22-7.34 (3H, m), 7.46-7.55 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例145
N−(tert−ブチル)−3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例71で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸とtert−ブチルアミンから実施例64と同様の反応で表題化合物(61mg,17%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.75 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.43 (9H, s), 2.13 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.17 (2H, s), 6.69 (2H, s), 7.25 (3H, m), 7.43-7.54 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
N−(tert−ブチル)−3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例71で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸とtert−ブチルアミンから実施例64と同様の反応で表題化合物(61mg,17%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.75 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.43 (9H, s), 2.13 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.17 (2H, s), 6.69 (2H, s), 7.25 (3H, m), 7.43-7.54 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例146
5−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]イソオキサゾール−3−カルボン酸
実施例144で得た5−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]イソオキサゾール−3−カルボン酸イソブチルから実施例71と同様の方法で表題化合物(88mg,99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.72 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.14 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.42 (2H, s), 6.81 (1H, s), 7.24-7.33 (3H, m), 7.46-7.56 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
5−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]イソオキサゾール−3−カルボン酸
実施例144で得た5−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]イソオキサゾール−3−カルボン酸イソブチルから実施例71と同様の方法で表題化合物(88mg,99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.72 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.14 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.42 (2H, s), 6.81 (1H, s), 7.24-7.33 (3H, m), 7.46-7.56 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例147
5−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−N−シクロプロピルイソオキサゾール−3−カルボキサミド
実施例146で得た5−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]イソオキサゾール−3−カルボン酸とシクロプロピルアミンから実施例64と同様の反応で表題化合物(35mg,42%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:0.55-0.65 (3H, m), 0.68 (3H, t, J=7.2 Hz), 0.78-0.91 (3H, m), 2.05 (3H, q, J=7.2 Hz), 2.77-2.89 (1H, m), 5.40 (2H, s), 6.71 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.21-7.34 (3H, m), 7.45-7.56 (4H, m), 8.40-8.46 (1H, m).
5−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−N−シクロプロピルイソオキサゾール−3−カルボキサミド
実施例146で得た5−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]イソオキサゾール−3−カルボン酸とシクロプロピルアミンから実施例64と同様の反応で表題化合物(35mg,42%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:0.55-0.65 (3H, m), 0.68 (3H, t, J=7.2 Hz), 0.78-0.91 (3H, m), 2.05 (3H, q, J=7.2 Hz), 2.77-2.89 (1H, m), 5.40 (2H, s), 6.71 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.21-7.34 (3H, m), 7.45-7.56 (4H, m), 8.40-8.46 (1H, m).
実施例148
1−tert−ブチル−3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸イソブチル
参考例36で得た1−tert−ブチル−3−{[(2−ヒドロキシブチル)アミノ]メチル}−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチルから実施例144と同様の反応で表題化合物(1.37g,15%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.97 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.61 (9H, s), 1.96-2.08 (1H, m), 2.14 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.00 (2H, d, J=6.8 Hz), 5.24 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.21-7.30 (3H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=8.5 Hz).
1−tert−ブチル−3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸イソブチル
参考例36で得た1−tert−ブチル−3−{[(2−ヒドロキシブチル)アミノ]メチル}−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチルから実施例144と同様の反応で表題化合物(1.37g,15%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.97 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.61 (9H, s), 1.96-2.08 (1H, m), 2.14 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.00 (2H, d, J=6.8 Hz), 5.24 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.21-7.30 (3H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例149
1−tert−ブチル−3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
実施例148の反応で、副生成物として表題化合物(1.52g,17%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.34 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.61 (9H, s), 2.13 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.27 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.24 (2H, s), 7.00 (1H, s), 7.21-7.30 (3H, m), 7.41-7.50 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=8.7 Hz).
1−tert−ブチル−3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
実施例148の反応で、副生成物として表題化合物(1.52g,17%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.34 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.61 (9H, s), 2.13 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.27 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.24 (2H, s), 7.00 (1H, s), 7.21-7.30 (3H, m), 7.41-7.50 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例150
1−tert−ブチル−3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
実施例148で得た1−tert−ブチル−3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸イソブチルから実施例71と同様の方法で表題化合物(1.03g,83%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.66 (9H, s), 2.24 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.26 (2H, s), 7.21-7.31 (3H, m), 7.42-7.53 (4H, m), 8.62 (1H, d, J=8.7 Hz).
1−tert−ブチル−3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
実施例148で得た1−tert−ブチル−3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸イソブチルから実施例71と同様の方法で表題化合物(1.03g,83%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.66 (9H, s), 2.24 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.26 (2H, s), 7.21-7.31 (3H, m), 7.42-7.53 (4H, m), 8.62 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例151から実施例153は実施例150で得た1−tert−ブチル−3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸と対応する各種アミンから実施例64と同様の方法で表題化合物を得た。
実施例151
1−tert−ブチル−3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
140mg、57%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.61 (9H, s), 2.18 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.21 (2H, s), 5.56 (1H, s), 5.94 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.21-7.30 (3H, m), 7.40-7.51 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.7 Hz).
1−tert−ブチル−3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
140mg、57%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.61 (9H, s), 2.18 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.21 (2H, s), 5.56 (1H, s), 5.94 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.21-7.30 (3H, m), 7.40-7.51 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例152
1−tert−ブチル−3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−N−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
192mg、72%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.50-0.62 (2H, m), 0.69 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.79-0.91 (2H, m), 1.59 (9H, s), 2.16 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.73-2.82 (1H, m), 5.19 (2H, s), 6.11 (1H, s), 6.52 (1H, s), 7.21-7.29 (3H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.7 Hz).
1−tert−ブチル−3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−N−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
192mg、72%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.50-0.62 (2H, m), 0.69 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.79-0.91 (2H, m), 1.59 (9H, s), 2.16 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.73-2.82 (1H, m), 5.19 (2H, s), 6.11 (1H, s), 6.52 (1H, s), 7.21-7.29 (3H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例153
N,1−ジ−tert−ブチル−3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
165mg、60%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.40 (9H, s), 1.58 (9H, s), 2.15 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.22 (2H, s), 5.80 (1H, s), 6.48 (1H, s), 7.21-7.31 (3H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
N,1−ジ−tert−ブチル−3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
165mg、60%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.40 (9H, s), 1.58 (9H, s), 2.15 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.22 (2H, s), 5.80 (1H, s), 6.48 (1H, s), 7.21-7.31 (3H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例154
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸イソブチル
参考例41で得た1−シクロプロピル−3−{[(2−ヒドロキシブチル)アミノ]メチル}−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチルから実施例148と同様の反応で表題化合物(326mg,57%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.92-1.02 (8H, m), 1.08-1.15 (2H, m), 1.98-2.12 (3H, m), 4.04 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.19-4.28 (1H, m), 5.22 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.20-7.31 (3H, m), 7.42-7.51 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸イソブチル
参考例41で得た1−シクロプロピル−3−{[(2−ヒドロキシブチル)アミノ]メチル}−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチルから実施例148と同様の反応で表題化合物(326mg,57%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.92-1.02 (8H, m), 1.08-1.15 (2H, m), 1.98-2.12 (3H, m), 4.04 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.19-4.28 (1H, m), 5.22 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.20-7.31 (3H, m), 7.42-7.51 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例155
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
実施例154で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸イソブチルから実施例71と同様の方法で表題化合物(141mg,54%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.94-1.04 (2H, m), 1.07-1.16 (2H, m), 2.15 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.29 (1H, m), 5.24 (2H, s), 7.10 (1H, s), 7.22-7.30 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.54 (1H, d, J=8.7 Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
実施例154で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸イソブチルから実施例71と同様の方法で表題化合物(141mg,54%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.94-1.04 (2H, m), 1.07-1.16 (2H, m), 2.15 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.29 (1H, m), 5.24 (2H, s), 7.10 (1H, s), 7.22-7.30 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.54 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例156から実施例158は実施例155で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸と対応する各種アミンから実施例64と同様の方法で表題化合物を得た。
実施例156
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
26mg、39%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.89-1.02 (2H, m), 1.11-1.15 (2H, m), 2.14 (3H, q, J=7.1 Hz), 4.31-4.41 (1H, m), 5.19 (2H, s), 5.55 (1H, s), 5.99 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.20-7.31 (3H, m), 7.42-7.53 (4H, m), 8.42 (1H, d, J=8.7 Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
26mg、39%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.89-1.02 (2H, m), 1.11-1.15 (2H, m), 2.14 (3H, q, J=7.1 Hz), 4.31-4.41 (1H, m), 5.19 (2H, s), 5.55 (1H, s), 5.99 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.20-7.31 (3H, m), 7.42-7.53 (4H, m), 8.42 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例157
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−N,1−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
37mg、51%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.87-0.96 (2H, m), 1.04-1.12 (2H, m), 1.42 (9H, s), 2.13 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.24-4.33 (1H, m), 5.18 (2H, s), 5.81 (1H, s), 6.54 (1H, s), 7.18-7.30 (3H, m), 7.42-7.55 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−N,1−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
37mg、51%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.87-0.96 (2H, m), 1.04-1.12 (2H, m), 1.42 (9H, s), 2.13 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.24-4.33 (1H, m), 5.18 (2H, s), 5.81 (1H, s), 6.54 (1H, s), 7.18-7.30 (3H, m), 7.42-7.55 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例158
N−(tert−ブチル)−3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
30mg、40%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.87-0.96 (2H, m), 1.04-1.12 (2H, m), 1.42 (9H, s), 2.13 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.24-4.33 (1H, m), 5.18 (2H, s), 5.81 (1H, s), 6.54 (1H, s), 7.18-7.30 (3H, m), 7.42-7.55 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
N−(tert−ブチル)−3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
30mg、40%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.87-0.96 (2H, m), 1.04-1.12 (2H, m), 1.42 (9H, s), 2.13 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.24-4.33 (1H, m), 5.18 (2H, s), 5.81 (1H, s), 6.54 (1H, s), 7.18-7.30 (3H, m), 7.42-7.55 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例159
1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸sec−ブチル
実施例125で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸sec−ブチルとブロモ酢酸tert−ブチルから実施例23と同様の方法で表題化合物(954mg,53%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.62 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.90 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.26 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.41 (9H, s), 1.50-1.76 (2H, m), 1.98 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.89-5.04 (1H, m), 5.08 (2H, s), 5.23-5.44 (2H, m), 6.93 (1H, s), 7.19-7.34 (3H, m), 7.39-7.58 (4H, m), 8.48 (1H, d, J=8.5 Hz).
1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸sec−ブチル
実施例125で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸sec−ブチルとブロモ酢酸tert−ブチルから実施例23と同様の方法で表題化合物(954mg,53%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.62 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.90 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.26 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.41 (9H, s), 1.50-1.76 (2H, m), 1.98 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.89-5.04 (1H, m), 5.08 (2H, s), 5.23-5.44 (2H, m), 6.93 (1H, s), 7.19-7.34 (3H, m), 7.39-7.58 (4H, m), 8.48 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例160
1−(カルボキシメチル)−3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
実施例159で得た1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸sec−ブチルから実施例71と同様の方法で表題化合物(765mg,97%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.46 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.98 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.10 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.73 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.28-7.35 (3H, m), 7.46-7.56 (3H, m), 7.67 (1H, dd, J=8.7, 1.9 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.7 Hz), 13.05 (1H, s), 13.49 (1H, s).
1−(カルボキシメチル)−3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
実施例159で得た1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸sec−ブチルから実施例71と同様の方法で表題化合物(765mg,97%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.46 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.98 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.10 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.73 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.28-7.35 (3H, m), 7.46-7.56 (3H, m), 7.67 (1H, dd, J=8.7, 1.9 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.7 Hz), 13.05 (1H, s), 13.49 (1H, s).
実施例161から実施例163は実施例160で得た1−(カルボキシメチル)−3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸と対応する各種アミンから実施例64と同様の方法で表題化合物を得た。
実施例161
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
173mg、70%
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.46 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.96 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.03 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.82 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.10 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.23-7.34 (2H, m), 7.34-7.44 (2H, m), 7.45-7.57 (3H, m), 7.68 (1H, dd, J=8.7, 2.1 Hz), 7.90 (1H, s), 8.39 (1H, d, J=8.7 Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
173mg、70%
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.46 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.96 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.03 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.82 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.10 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.23-7.34 (2H, m), 7.34-7.44 (2H, m), 7.45-7.57 (3H, m), 7.68 (1H, dd, J=8.7, 2.1 Hz), 7.90 (1H, s), 8.39 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例162
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−N−シクロプロピル−1−[2−(シクロプロピルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
222mg、78%
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.31-0.38 (2H, m), 0.44-0.51 (5H, m), 0.53-0.65 (4H, m), 1.94 (2H, q, J=6.8 Hz), 2.50-2.56 (1H, m), 2.67-2.76 (1H, m), 5.00 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.10 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.24-7.33 (2H, m), 7.48-7.56 (3H, m), 7.68 (1H, dd, J=8.7, 2.1 Hz), 8.08 (1H, d, J=4.1 Hz), 8.39 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.45 (1H, d, J=4.3 Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−N−シクロプロピル−1−[2−(シクロプロピルアミノ)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
222mg、78%
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.31-0.38 (2H, m), 0.44-0.51 (5H, m), 0.53-0.65 (4H, m), 1.94 (2H, q, J=6.8 Hz), 2.50-2.56 (1H, m), 2.67-2.76 (1H, m), 5.00 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.10 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.24-7.33 (2H, m), 7.48-7.56 (3H, m), 7.68 (1H, dd, J=8.7, 2.1 Hz), 8.08 (1H, d, J=4.1 Hz), 8.39 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.45 (1H, d, J=4.3 Hz).
実施例163
N−(tert−ブチル)−1−[2−(tert−ブチルアミノ)−2−オキソエチル]−3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
190mg、63%
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.47 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.17 (9H, s), 1.28 (9H, s), 1.96 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.93 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.24-7.31 (2H, m), 7.46-7.56 (3H, m), 7.65 (1H, s), 7.68 (1H, dd, J=8.7, 1.9 Hz), 7.87 (1H, s), 8.40 (1H, d, J=8.7 Hz).
N−(tert−ブチル)−1−[2−(tert−ブチルアミノ)−2−オキソエチル]−3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
190mg、63%
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.47 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.17 (9H, s), 1.28 (9H, s), 1.96 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.93 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.24-7.31 (2H, m), 7.46-7.56 (3H, m), 7.65 (1H, s), 7.68 (1H, dd, J=8.7, 1.9 Hz), 7.87 (1H, s), 8.40 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例164
6−クロロ−2−{[1−(3−メトキシ−3−メチルブチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例89で得た6−クロロ−2−((5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オンと対応するアルコールから実施例93と同様の方法で表題化合物(111mg,65%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.18 (6H, s), 1.96-2.09 (4H, m), 3.17 (6H, s), 4.37-4.47 (2H, m), 5.26 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.23-7.32 (3H, m), 7.45-7.52 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
6−クロロ−2−{[1−(3−メトキシ−3−メチルブチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例89で得た6−クロロ−2−((5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オンと対応するアルコールから実施例93と同様の方法で表題化合物(111mg,65%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.18 (6H, s), 1.96-2.09 (4H, m), 3.17 (6H, s), 4.37-4.47 (2H, m), 5.26 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.23-7.32 (3H, m), 7.45-7.52 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例165
6−クロロ−2−{[1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例89で得た6−クロロ−2−((5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オンと対応するアルコールから実施例93と同様の方法で表題化合物(94mg,56%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.24 (6H, s), 1.63 (1H, s), 1.97-2.09 (4H, m), 3.18 (3H, s), 4.48-4.57 (2H, m), 5.25 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.20-7.36 (3H, m), 7.43-7.54 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.9 Hz).
6−クロロ−2−{[1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例89で得た6−クロロ−2−((5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オンと対応するアルコールから実施例93と同様の方法で表題化合物(94mg,56%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.24 (6H, s), 1.63 (1H, s), 1.97-2.09 (4H, m), 3.18 (3H, s), 4.48-4.57 (2H, m), 5.25 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.20-7.36 (3H, m), 7.43-7.54 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.9 Hz).
実施例166
6−クロロ−2−{[5−(メチルスルホニル)−1−(3−オキソブチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例89で得た6−クロロ−2−((5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オンと対応するアルコールから実施例93と同様の方法で表題化合物(7mg,4%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.65 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.97 (2H, q, J=7.2 Hz), 2.13 (3H, s), 3.11 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.28 (3H, s), 4.56 (2H, t, J=6.4 Hz), 5.23 (2H, s), 6.87 (1H, s), 7.23-7.32 (3H, m), 7.37-7.74 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
6−クロロ−2−{[5−(メチルスルホニル)−1−(3−オキソブチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例89で得た6−クロロ−2−((5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オンと対応するアルコールから実施例93と同様の方法で表題化合物(7mg,4%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.65 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.97 (2H, q, J=7.2 Hz), 2.13 (3H, s), 3.11 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.28 (3H, s), 4.56 (2H, t, J=6.4 Hz), 5.23 (2H, s), 6.87 (1H, s), 7.23-7.32 (3H, m), 7.37-7.74 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例167
6−クロロ−2−{[5−(メチルスルフィニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例88で得た6−クロロ−2−((5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オンから実施例89と同様の方法で反応温度を−78℃にする事で表題化合物(890mg,59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.78 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.16 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.90 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.77 (1H, s), 7.23-7.31 (3H, m), 7.46-7.55 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz), 11.68 (1H, s).
6−クロロ−2−{[5−(メチルスルフィニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例88で得た6−クロロ−2−((5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オンから実施例89と同様の方法で反応温度を−78℃にする事で表題化合物(890mg,59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.78 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.16 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.90 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.77 (1H, s), 7.23-7.31 (3H, m), 7.46-7.55 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz), 11.68 (1H, s).
実施例168
6−クロロ−2−{[1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例88で得た6−クロロ−2−((5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン(400mg)のトルエン(30ml)溶液にオキシラン−2−イルメタノール(0.08ml)とトリブチルホスフィン(0.42ml)を添加後、1,1−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(429mg)を加えた。室温で24時間攪拌し、不溶物を濾取で取り除いた後に酢酸エチルと水に分配した。有機層を1規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=7/3→3/7)で精製した。得られた化合物をTHF(10ml)に溶解し、30%過塩素酸水溶液(10ml)を加え、室温で10時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=3/2→0/1)で精製することで表題化合物(98mg,15%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.08 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.23 (3H, s), 3.57-3.71 (2H, m), 4.08-4.20 (1H, m), 4.47-4.60 (2H, m), 5.21 (2H, s), 6.71 (1H, s), 7.24-7.32 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
6−クロロ−2−{[1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例88で得た6−クロロ−2−((5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン(400mg)のトルエン(30ml)溶液にオキシラン−2−イルメタノール(0.08ml)とトリブチルホスフィン(0.42ml)を添加後、1,1−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(429mg)を加えた。室温で24時間攪拌し、不溶物を濾取で取り除いた後に酢酸エチルと水に分配した。有機層を1規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=7/3→3/7)で精製した。得られた化合物をTHF(10ml)に溶解し、30%過塩素酸水溶液(10ml)を加え、室温で10時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=3/2→0/1)で精製することで表題化合物(98mg,15%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.08 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.23 (3H, s), 3.57-3.71 (2H, m), 4.08-4.20 (1H, m), 4.47-4.60 (2H, m), 5.21 (2H, s), 6.71 (1H, s), 7.24-7.32 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例169
6−クロロ−2−{[1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−(メチルスルフィニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例167で得た6−クロロ−2−{[5−(メチルスルフィニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オンと2,2−ジフルオロエタノールから実施例93と同様の方法で表題化合物(130mg,50%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.05 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.97 (3H, s), 4.62-4.78 (2H, m), 5.15-5.28 (1H, m), 5.28-5.39 (1H, m), 6.10 (1H, tt, J=55.5, 4.2 Hz), 6.78 (1H, s), 7.23-7.32 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.45 (2H, d, J=8.3 Hz).
6−クロロ−2−{[1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−(メチルスルフィニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例167で得た6−クロロ−2−{[5−(メチルスルフィニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オンと2,2−ジフルオロエタノールから実施例93と同様の方法で表題化合物(130mg,50%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.05 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.97 (3H, s), 4.62-4.78 (2H, m), 5.15-5.28 (1H, m), 5.28-5.39 (1H, m), 6.10 (1H, tt, J=55.5, 4.2 Hz), 6.78 (1H, s), 7.23-7.32 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.45 (2H, d, J=8.3 Hz).
実施例170
2−{[1−(2−ブロモエチル)−5−(メチルスルフィニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例167で得た6−クロロ−2−{[5−(メチルスルフィニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オンと2−ブロモエタノールから実施例93と同様の方法で表題化合物(406mg,38%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.05 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.00 (3H, s), 3.66-3.79 (2H, m), 4.62-4.70 (2H, m), 5.15-5.27 (1H, m), 5.31-5.44 (1H, m), 6.76 (1H, s), 7.22-7.32 (3H, m), 7.43-7.54 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
2−{[1−(2−ブロモエチル)−5−(メチルスルフィニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例167で得た6−クロロ−2−{[5−(メチルスルフィニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オンと2−ブロモエタノールから実施例93と同様の方法で表題化合物(406mg,38%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.05 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.00 (3H, s), 3.66-3.79 (2H, m), 4.62-4.70 (2H, m), 5.15-5.27 (1H, m), 5.31-5.44 (1H, m), 6.76 (1H, s), 7.22-7.32 (3H, m), 7.43-7.54 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例171
6−クロロ−2−{[5−(メチルチオ)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例88で得た6−クロロ−2−{[5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オンと1,1,1−トリフルオロ−2−[(トリフルオロメチル)スルホニル]エタンから実施例23と同様の方法で表題化合物(578mg,49%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.61 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.02−2.07 (2H, m), 2.40 (3H, s), 4.68 (2H, q, J=8.4 Hz), 5.27 (2H, s), 6.46 (1H, s), 7.24−7.28 (3H, m), 7.44-7.49 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
6−クロロ−2−{[5−(メチルチオ)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例88で得た6−クロロ−2−{[5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オンと1,1,1−トリフルオロ−2−[(トリフルオロメチル)スルホニル]エタンから実施例23と同様の方法で表題化合物(578mg,49%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.61 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.02−2.07 (2H, m), 2.40 (3H, s), 4.68 (2H, q, J=8.4 Hz), 5.27 (2H, s), 6.46 (1H, s), 7.24−7.28 (3H, m), 7.44-7.49 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例172
6−クロロ−2−{[5−(メチルスルホニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例171で得た6−クロロ−2−{[5−(メチルチオ)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オンから実施例89と同様の方法で表題化合物(320mg,84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.11 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.18 (3H, s), 5.10 (2H, q, J=8.4 Hz), 5.26 (2H, s), 7.11 (1H, s), 7.26−7.29 (3H, m), 7.46-7.52 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz).
6−クロロ−2−{[5−(メチルスルホニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例171で得た6−クロロ−2−{[5−(メチルチオ)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オンから実施例89と同様の方法で表題化合物(320mg,84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.11 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.18 (3H, s), 5.10 (2H, q, J=8.4 Hz), 5.26 (2H, s), 7.11 (1H, s), 7.26−7.29 (3H, m), 7.46-7.52 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例173
2−{[1−ブチル−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例93の化合物を合成する際の副生成物として表題化合物(499mg,2%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.2 Hz), 0.91 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.25-1.39 (2H, m), 1.75-1.86 (2H, m), 2.05 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.14 (3H, s), 4.29-4.38 (2H, m), 5.26 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.23-7.32 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.45 (H, d, J=8.5 Hz).
2−{[1−ブチル−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−6−クロロ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例93の化合物を合成する際の副生成物として表題化合物(499mg,2%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.2 Hz), 0.91 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.25-1.39 (2H, m), 1.75-1.86 (2H, m), 2.05 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.14 (3H, s), 4.29-4.38 (2H, m), 5.26 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.23-7.32 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.45 (H, d, J=8.5 Hz).
実施例174
[3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトニトリル
実施例88で得た6−クロロ−2−{[5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オンとブロモアセトニトリルから実施例23と同様の方法で表題化合物(216mg,45%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.08 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.43 (3H, s), 5.03 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.23-7.33 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
[3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトニトリル
実施例88で得た6−クロロ−2−{[5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オンとブロモアセトニトリルから実施例23と同様の方法で表題化合物(216mg,45%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.08 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.43 (3H, s), 5.03 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.23-7.33 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例175
[3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトニトリル
実施例174で得た[3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトニトリルから実施例89と同様の方法で表題化合物(95mg,52%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.13 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.26 (3H, s), 5.24 (2H, s), 5.39 (2H, s), 7.10 (1H, s), 7.23-7.34 (3H, m), 7.45-7.54 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.9 Hz).
[3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトニトリル
実施例174で得た[3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトニトリルから実施例89と同様の方法で表題化合物(95mg,52%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.13 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.26 (3H, s), 5.24 (2H, s), 5.39 (2H, s), 7.10 (1H, s), 7.23-7.34 (3H, m), 7.45-7.54 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.9 Hz).
実施例176
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−スルホンアミド
実施例169で得た6−クロロ−2−{[1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−(メチルスルフィニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン(518mg)のTHF(10ml)懸濁溶液にトリフルオロ酢酸無水物(0.42ml)を加えた後に60℃で2時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。残渣をアセトニトリル(5ml)と水(5ml)に溶解し、N−クロロスクシンイミド(441mg)を加え、室温にて一晩攪拌した。THF(5ml)と28%アンモニア水(10ml)を加え室温で2時間攪拌した後に酢酸エチルで抽出した。抽出液を、1規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=4/1→1/1)で精製し表題化合物(96mg,18%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.11 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.74 (2H, td, J=13.4, 4.3 Hz), 5.21 (2H, s), 5.62 (2H, s), 6.12 (1H, tt, J=55.5, 4.3 Hz), 6.95 (1H, s), 7.23-7.32 (3H, m), 7.43-7.55 (4H, m), 8.38 (2H, d, J=8.5 Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−スルホンアミド
実施例169で得た6−クロロ−2−{[1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−(メチルスルフィニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン(518mg)のTHF(10ml)懸濁溶液にトリフルオロ酢酸無水物(0.42ml)を加えた後に60℃で2時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。残渣をアセトニトリル(5ml)と水(5ml)に溶解し、N−クロロスクシンイミド(441mg)を加え、室温にて一晩攪拌した。THF(5ml)と28%アンモニア水(10ml)を加え室温で2時間攪拌した後に酢酸エチルで抽出した。抽出液を、1規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=4/1→1/1)で精製し表題化合物(96mg,18%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.11 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.74 (2H, td, J=13.4, 4.3 Hz), 5.21 (2H, s), 5.62 (2H, s), 6.12 (1H, tt, J=55.5, 4.3 Hz), 6.95 (1H, s), 7.23-7.32 (3H, m), 7.43-7.55 (4H, m), 8.38 (2H, d, J=8.5 Hz).
実施例177
[3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−5−(メチルスルフィニル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸エチル
実施例88で得た6−クロロ−2−{[5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン(4.38g)のDMF(50ml)溶液に水素化ナトリウム(60%)(440mg)を添加後室温で10分間攪拌した。ブロモ酢酸エチル(1.66ml)を加えた後に8時間攪拌し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を、1規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=9/1→3/2)で精製し得た化合物をジクロロメタン(200ml)溶液に溶解し3−クロロ過安息香酸(2.92g)を−78℃で添加後、−78℃で2時間攪拌した。10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温でしばらく攪拌した後にジクロロメタンで抽出した。有機層を重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=3/2→0/1)で精製し表題化合物(2.36g,44%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.63 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.27 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.98 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.96 (3H, s), 4.20 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.97-5.44 (4H, m), 6.72 (1H, s), 7.23-7.31 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
[3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−5−(メチルスルフィニル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸エチル
実施例88で得た6−クロロ−2−{[5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン(4.38g)のDMF(50ml)溶液に水素化ナトリウム(60%)(440mg)を添加後室温で10分間攪拌した。ブロモ酢酸エチル(1.66ml)を加えた後に8時間攪拌し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を、1規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=9/1→3/2)で精製し得た化合物をジクロロメタン(200ml)溶液に溶解し3−クロロ過安息香酸(2.92g)を−78℃で添加後、−78℃で2時間攪拌した。10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温でしばらく攪拌した後にジクロロメタンで抽出した。有機層を重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=3/2→0/1)で精製し表題化合物(2.36g,44%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.63 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.27 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.98 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.96 (3H, s), 4.20 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.97-5.44 (4H, m), 6.72 (1H, s), 7.23-7.31 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例178
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(2−オキソプロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸sec−ブチル
実施例125で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸sec−ブチルとクロロアセトンから実施例23と同様の方法で表題化合物(357mg,47%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.60 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.90 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.25 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.54-1.69 (2H, m), 1.96 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.17 (3H, s), 4.88-5.02 (1H, m), 5.23-5.36 (4H, m), 6.93 (1H, s), 7.22-7.30 (3H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 8.48 (1H, d, J=8.7 Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(2−オキソプロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸sec−ブチル
実施例125で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸sec−ブチルとクロロアセトンから実施例23と同様の方法で表題化合物(357mg,47%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.60 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.90 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.25 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.54-1.69 (2H, m), 1.96 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.17 (3H, s), 4.88-5.02 (1H, m), 5.23-5.36 (4H, m), 6.93 (1H, s), 7.22-7.30 (3H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 8.48 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例179
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸sec−ブチル
実施例125で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸sec−ブチルと3−メチルブタン−1,3−ジオールから実施例93と同様の方法で表題化合物(716mg,69%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.92 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.22 (6H, s), 1.28 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.58-1.72 (3H, m), 1.89-1.96 (2H, m), 2.05 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.54-4.64 (2H, m), 4.95-5.06 (1H, m), 5.20-5.33 (2H, m), 6.87 (1H, s), 7.22-7.31 (3H, m), 7.42-7.51 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=8.5 Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸sec−ブチル
実施例125で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸sec−ブチルと3−メチルブタン−1,3−ジオールから実施例93と同様の方法で表題化合物(716mg,69%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.92 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.22 (6H, s), 1.28 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.58-1.72 (3H, m), 1.89-1.96 (2H, m), 2.05 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.54-4.64 (2H, m), 4.95-5.06 (1H, m), 5.20-5.33 (2H, m), 6.87 (1H, s), 7.22-7.31 (3H, m), 7.42-7.51 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例180
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
実施例179で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸sec−ブチルから実施例71と同様の方法で表題化合物(528mg,99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.54 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.10 (6H, s), 1.69-1.80 (2H, m), 2.03 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.38 (1H, s), 4.42-4.53 (2H, m), 5.14 (2H, s), 6.69 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.27-7.36 (2H, m, J=6.0 Hz), 7.44-7.74 (4H, m), 8.38 (1H, d, J=8.5 Hz), 13.34 (1H, s).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
実施例179で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸sec−ブチルから実施例71と同様の方法で表題化合物(528mg,99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.54 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.10 (6H, s), 1.69-1.80 (2H, m), 2.03 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.38 (1H, s), 4.42-4.53 (2H, m), 5.14 (2H, s), 6.69 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.27-7.36 (2H, m, J=6.0 Hz), 7.44-7.74 (4H, m), 8.38 (1H, d, J=8.5 Hz), 13.34 (1H, s).
実施例181
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル
実施例70で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルと3−メチルブタン−1,3−ジオールから実施例93と同様の方法で表題化合物(410mg,38%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.23 (6H, s), 1.84 (1H, s), 1.91-1.95 (2H, m), 2.04 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.83 (3H, s), 4.58-4.62 (2H, m), 5.26 (2H, s), 6.88 (1H, s) 7.23-7.29 (3H, m), 7.44-7.49 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル
実施例70で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルと3−メチルブタン−1,3−ジオールから実施例93と同様の方法で表題化合物(410mg,38%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.23 (6H, s), 1.84 (1H, s), 1.91-1.95 (2H, m), 2.04 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.83 (3H, s), 4.58-4.62 (2H, m), 5.26 (2H, s), 6.88 (1H, s) 7.23-7.29 (3H, m), 7.44-7.49 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例182
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例180で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(209mg)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル(67mg)、アンモニアTHF溶液(2M)(2ml)のDMF(2ml)溶液に塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(84mg)を0℃で添加後、室温で15時間攪拌した。氷水2mlを加え、室温でしばらく攪拌した後に酢酸エチルで抽出した。有機層を重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液から再結晶して表題化合物(116mg,80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.19 (6H, s), 1.96 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.11 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.48 (1H, brs), 4.58 (2H, t, J=7.3 Hz), 5.24 (2H, s), 5.69 (1H, brs), 6.15 (1H, brs), 6.73 (1H, s), 7.24-7.28 (3H, m), 7.45-7.49 (4H, m), 8.42 (1H, d, J=8.5 Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例180で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(209mg)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル(67mg)、アンモニアTHF溶液(2M)(2ml)のDMF(2ml)溶液に塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(84mg)を0℃で添加後、室温で15時間攪拌した。氷水2mlを加え、室温でしばらく攪拌した後に酢酸エチルで抽出した。有機層を重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液から再結晶して表題化合物(116mg,80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.19 (6H, s), 1.96 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.11 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.48 (1H, brs), 4.58 (2H, t, J=7.3 Hz), 5.24 (2H, s), 5.69 (1H, brs), 6.15 (1H, brs), 6.73 (1H, s), 7.24-7.28 (3H, m), 7.45-7.49 (4H, m), 8.42 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例183
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−N−シクロプロピル−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例180で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸とシクロプロピルアミンから実施例182と同様の方法で表題化合物(133mg,85%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.57-0.60 (2H, m), 0.71 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.82-0.87 (2H, m), 1.19 (6H, s), 1.97 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.09 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.49 (1H, brs), 2.76-2.83 (1H, m), 4.57 (2H, t, J=7.0 Hz), 5.21 (2H, s), 6.21 (1H, s), 6.56 (1H, s), 7.23-7.27 (3H, m), 7.45-7.50 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.5 Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−N−シクロプロピル−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例180で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸とシクロプロピルアミンから実施例182と同様の方法で表題化合物(133mg,85%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.57-0.60 (2H, m), 0.71 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.82-0.87 (2H, m), 1.19 (6H, s), 1.97 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.09 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.49 (1H, brs), 2.76-2.83 (1H, m), 4.57 (2H, t, J=7.0 Hz), 5.21 (2H, s), 6.21 (1H, s), 6.56 (1H, s), 7.23-7.27 (3H, m), 7.45-7.50 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例184
3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル
参考例47で得た1−({[5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}アミノ)ペンタン−2−オールから実施例70と同様の方法で表題化合物(5.0g,37%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.55 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.28 (2H, brs), 2.10 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.89 (3H, s), 5.20 (2H, brs), 6.85 (1H, s), 7.25-7.29 (3H, m), 7.48-7.51 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz), 11.75 (1H, brs).
3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル
参考例47で得た1−({[5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}アミノ)ペンタン−2−オールから実施例70と同様の方法で表題化合物(5.0g,37%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.55 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.28 (2H, brs), 2.10 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.89 (3H, s), 5.20 (2H, brs), 6.85 (1H, s), 7.25-7.29 (3H, m), 7.48-7.51 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz), 11.75 (1H, brs).
実施例185
3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
実施例71と同様の方法で表題化合物(2.1g,58%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.53 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.22-1.31 (2H, m), 2.13 (2H, t, J=7.1 Hz), 4.08 (3H, s), 5.27 (2H, s), 7.06 (1H, s), 7.24-7.29 (3H, m), 7.46-7.51 (4H, m), 8.53 (1H, d, J=8.5 Hz).
3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
実施例71と同様の方法で表題化合物(2.1g,58%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.53 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.22-1.31 (2H, m), 2.13 (2H, t, J=7.1 Hz), 4.08 (3H, s), 5.27 (2H, s), 7.06 (1H, s), 7.24-7.29 (3H, m), 7.46-7.51 (4H, m), 8.53 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例186
3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例185で得た3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸から実施例182と同様の方法で表題化合物(197mg,85%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.54 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.23-1.31 (2H, m), 2.13 (2H, t, J=7.1 Hz), 4.07 (3H, s), 5.22 (2H, s), 5.64 (1H, brs), 6.10 (1H, brs), 6.74 (1H, s), 7.23-7.29 (3H, m), 7.45-7.50 (4H, m), 8.41 (1H, d, J=8.7 Hz).
3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例185で得た3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸から実施例182と同様の方法で表題化合物(197mg,85%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.54 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.23-1.31 (2H, m), 2.13 (2H, t, J=7.1 Hz), 4.07 (3H, s), 5.22 (2H, s), 5.64 (1H, brs), 6.10 (1H, brs), 6.74 (1H, s), 7.23-7.29 (3H, m), 7.45-7.50 (4H, m), 8.41 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例187
3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−N−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例185で得た3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸とシクロプロピルアミンから実施例182と同様の方法で表題化合物(450mg,90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.54 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.55-0.59 (2H, m), 1.22-1.33 (2H, m), 2.11 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.75-2.81 (1H, m), 4.07 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.24 (1H, s), 6.60 (1H, s), 7.22-7.28 (3H, m), 7.44-7.49 (4H, m), 8.40 (1H, d, J=8.5 Hz).
3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−N−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例185で得た3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸とシクロプロピルアミンから実施例182と同様の方法で表題化合物(450mg,90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.54 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.55-0.59 (2H, m), 1.22-1.33 (2H, m), 2.11 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.75-2.81 (1H, m), 4.07 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.24 (1H, s), 6.60 (1H, s), 7.22-7.28 (3H, m), 7.44-7.49 (4H, m), 8.40 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例188
3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル
実施例184で得た3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルと3−メチルブタン−1,3−ジオールから実施例93と同様の方法で表題化合物(450mg,41%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.51 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.18-1.27 (2H, m), 1.23 (6H, s), 1.85 (1H, s), 1.92-1.96 (2H, m), 2.06 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.83 (3H, s), 4.59-4.62 (2H, m), 5.24 (2H, s), 6.88 (1H, s), 7.22-7.29 (3H, m), 7.45-7.49 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz).
3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル
実施例184で得た3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルと3−メチルブタン−1,3−ジオールから実施例93と同様の方法で表題化合物(450mg,41%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.51 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.18-1.27 (2H, m), 1.23 (6H, s), 1.85 (1H, s), 1.92-1.96 (2H, m), 2.06 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.83 (3H, s), 4.59-4.62 (2H, m), 5.24 (2H, s), 6.88 (1H, s), 7.22-7.29 (3H, m), 7.45-7.49 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例189
3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
実施例188で得た3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルから実施例71と同様の方法で表題化合物(375mg,96%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.41 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.02-1.13 (2H, m), 1.08 (6H, s), 1.73-1.77 (2H, m), 2.05 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.40 (1H, brs), 4.45-4.49 (2H, m), 5.13 (2H, s), 6.68 (1H, s), 7.08 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.32-7.34 (2H, m), 7.50-7.56 (3H, m), 7.68 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.5 Hz), 13.41 (1H, brs).
3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
実施例188で得た3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルから実施例71と同様の方法で表題化合物(375mg,96%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.41 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.02-1.13 (2H, m), 1.08 (6H, s), 1.73-1.77 (2H, m), 2.05 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.40 (1H, brs), 4.45-4.49 (2H, m), 5.13 (2H, s), 6.68 (1H, s), 7.08 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.32-7.34 (2H, m), 7.50-7.56 (3H, m), 7.68 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.5 Hz), 13.41 (1H, brs).
実施例190
3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例189で得た3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸から実施例182と同様の方法で表題化合物(116mg,77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.53 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.19 (6H, s), 1.21-1.31 (2H, m), 1.97 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.14 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.47 (1H, s), 4.59 (2H, t, J=7.5 Hz), 5.22 (2H, s), 5.67 (1H, brs), 6.14 (1H, brs), 6.73 (1H, s), 7.23 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.26-7.29 (2H, m), 7.46-7.49 (4H, m), 8.42 (1H, d, J=8.8 Hz).
3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例189で得た3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸から実施例182と同様の方法で表題化合物(116mg,77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.53 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.19 (6H, s), 1.21-1.31 (2H, m), 1.97 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.14 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.47 (1H, s), 4.59 (2H, t, J=7.5 Hz), 5.22 (2H, s), 5.67 (1H, brs), 6.14 (1H, brs), 6.73 (1H, s), 7.23 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.26-7.29 (2H, m), 7.46-7.49 (4H, m), 8.42 (1H, d, J=8.8 Hz).
実施例191
3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−N−シクロプロピル−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例189で得た3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸とシクロプロピルアミンから実施例182と同様の方法で表題化合物(116mg,77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.53 (3H, t, J=7.3 Hz), 0.58 (2H, brs), 0.81-0.86 (2H, m), 1.20 (6H, s), 1.23-1.29 (2H, m), 1.98 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.14 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.54 (1H, brs), 2.78-2.81 (1H, m), 4.57 (2H, t, J=7.3 Hz), 5.20 (2H, s), 6.30 (1H, s), 6.58 (1H, s), 7.22-7.27 (3H, m), 7.46-7.47 (4H, m), 8.40 (1H, d, J=8.5 Hz).
3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−N−シクロプロピル−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例189で得た3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸とシクロプロピルアミンから実施例182と同様の方法で表題化合物(116mg,77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.53 (3H, t, J=7.3 Hz), 0.58 (2H, brs), 0.81-0.86 (2H, m), 1.20 (6H, s), 1.23-1.29 (2H, m), 1.98 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.14 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.54 (1H, brs), 2.78-2.81 (1H, m), 4.57 (2H, t, J=7.3 Hz), 5.20 (2H, s), 6.30 (1H, s), 6.58 (1H, s), 7.22-7.27 (3H, m), 7.46-7.47 (4H, m), 8.40 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例192
3−ブチリル−6−クロロ−2−{[5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン
参考例46で得た1−({[5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}アミノ)ペンタン−2−オールから実施例70と同様の方法で表題化合物(5.8g,37%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.56 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.21-1.35 (2H, m), 2.09 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.46 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.23 (1H, s), 7.23-7.31 (3H, m), 7.40-7.60 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
3−ブチリル−6−クロロ−2−{[5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン
参考例46で得た1−({[5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}アミノ)ペンタン−2−オールから実施例70と同様の方法で表題化合物(5.8g,37%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.56 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.21-1.35 (2H, m), 2.09 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.46 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.23 (1H, s), 7.23-7.31 (3H, m), 7.40-7.60 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例193
3−ブチリル−6−クロロ−2−{[5−(メチルスルホニル)−1−(2−オキソプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例192で得た3−ブチリル−6−クロロ−2−{[5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オンとクロロアセトンから実施例177と同様の方法で最終工程は室温で行い表題化合物(840mg,31%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.49 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.11-1.25 (2H, m), 1.96 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.24 (3H, s), 3.12 (3H, s), 5.29 (4H, s), 7.00 (1H, s), 7.23-7.32 (3H, m), 7.43-7.52 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7H).
3−ブチリル−6−クロロ−2−{[5−(メチルスルホニル)−1−(2−オキソプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例192で得た3−ブチリル−6−クロロ−2−{[5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オンとクロロアセトンから実施例177と同様の方法で最終工程は室温で行い表題化合物(840mg,31%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.49 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.11-1.25 (2H, m), 1.96 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.24 (3H, s), 3.12 (3H, s), 5.29 (4H, s), 7.00 (1H, s), 7.23-7.32 (3H, m), 7.43-7.52 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7H).
実施例194
3−ブチリル−6−クロロ−2−{[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例193で得た3−ブチリル−6−クロロ−2−{[5−(メチルスルホニル)−1−(2−オキソプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オンから実施例107と同様の方法で表題化合物(185mg,34%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.53 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.19-1.29 (8H, m), 2.10 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.20 (3H, s), 3.41 (1H, s), 4.41 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.97 (1H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.44-7.52 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
3−ブチリル−6−クロロ−2−{[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例193で得た3−ブチリル−6−クロロ−2−{[5−(メチルスルホニル)−1−(2−オキソプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オンから実施例107と同様の方法で表題化合物(185mg,34%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.53 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.19-1.29 (8H, m), 2.10 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.20 (3H, s), 3.41 (1H, s), 4.41 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.97 (1H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.44-7.52 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例195
[3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸エチル
実施例192で3−ブチリル−6−クロロ−2−{[5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オンとブロモ酢酸エチルから実施例177と同様の方法で最終工程は室温で行い表題化合物(534mg,46%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.49 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.13-1.23 (2H, m), 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.98 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.19 (3H, s), 4.22 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.20 (2H, s), 5.29 (2H, s), 7.02 (1H, s), 7.24-7.31 (3H, m), 7.44-7.52 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
[3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸エチル
実施例192で3−ブチリル−6−クロロ−2−{[5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オンとブロモ酢酸エチルから実施例177と同様の方法で最終工程は室温で行い表題化合物(534mg,46%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.49 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.13-1.23 (2H, m), 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.98 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.19 (3H, s), 4.22 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.20 (2H, s), 5.29 (2H, s), 7.02 (1H, s), 7.24-7.31 (3H, m), 7.44-7.52 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例196
[3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸
実施例195で得た[3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸エチルから実施例71と同様の方法で表題化合物(450mg,99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.49 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.13-1.25 (2H, m), 2.00 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.16 (3H, s), 5.21-5.32 (4H, m), 6.99 (1H, s), 7.24-7.32 (3H, m), 7.45-7.53 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.7 Hz).
[3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸
実施例195で得た[3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸エチルから実施例71と同様の方法で表題化合物(450mg,99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.49 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.13-1.25 (2H, m), 2.00 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.16 (3H, s), 5.21-5.32 (4H, m), 6.99 (1H, s), 7.24-7.32 (3H, m), 7.45-7.53 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例197
2−[3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトアミド
実施例196で得た[3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸から実施例182と同様の方法で表題化合物(208mg,57%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.52 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.16-1.28 (2H, m), 2.05 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.21 (3H, s), 5.16 (2H, s), 5.24 (2H, s), 5.53 (1H, s), 6.04 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.23-7.31 (3H, m), 7.44-7.53 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz).
2−[3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトアミド
実施例196で得た[3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸から実施例182と同様の方法で表題化合物(208mg,57%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.52 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.16-1.28 (2H, m), 2.05 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.21 (3H, s), 5.16 (2H, s), 5.24 (2H, s), 5.53 (1H, s), 6.04 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.23-7.31 (3H, m), 7.44-7.53 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例198
3−ブチリル−6−クロロ−2−{[5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例192で得た3−ブチリル−6−クロロ−2−{[5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オンから実施例89と同様の方法で表題化合物(480mg,99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.62 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.28-1.42 (2H, m), 2.17 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.18 (3H, s), 5.07 (2H, s), 6.86 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.48-7.57 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz), 11.79 (1H, s).
3−ブチリル−6−クロロ−2−{[5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例192で得た3−ブチリル−6−クロロ−2−{[5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オンから実施例89と同様の方法で表題化合物(480mg,99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.62 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.28-1.42 (2H, m), 2.17 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.18 (3H, s), 5.07 (2H, s), 6.86 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.48-7.57 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz), 11.79 (1H, s).
実施例199
3−ブチリル−6−クロロ−2−{[1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例198で得た3−ブチリル−6−クロロ−2−{[5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オンと2,2−ジフルオロエタノールから実施例93と同様の方法で表題化合物(506mg,46%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.62 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.28-1.42 (2H, m), 2.17 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.18 (3H, s), 5.07 (2H, s), 6.86 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.48-7.57 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz), 11.79 (1H, s).
3−ブチリル−6−クロロ−2−{[1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例198で得た3−ブチリル−6−クロロ−2−{[5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オンと2,2−ジフルオロエタノールから実施例93と同様の方法で表題化合物(506mg,46%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.62 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.28-1.42 (2H, m), 2.17 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.18 (3H, s), 5.07 (2H, s), 6.86 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.48-7.57 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz), 11.79 (1H, s).
実施例200
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−N−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例71で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸と対応するアミンから実施例182と同様の方法で表題化合物(160mg,71%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.76 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.22 (3H, d, J=6.0 Hz), 1.26 (2H, d, J=7.2 Hz), 2.14 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.26-3.33 (1H, m), 3.56-3.62 (1H, m), 4.00-4.04 (1H, m), 5.17 (2H, brs), 6.77 (1H, s), 7.25-7.30 (3H, m), 7.48-7.52 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−N−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例71で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸と対応するアミンから実施例182と同様の方法で表題化合物(160mg,71%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.76 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.22 (3H, d, J=6.0 Hz), 1.26 (2H, d, J=7.2 Hz), 2.14 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.26-3.33 (1H, m), 3.56-3.62 (1H, m), 4.00-4.04 (1H, m), 5.17 (2H, brs), 6.77 (1H, s), 7.25-7.30 (3H, m), 7.48-7.52 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例201
エチル N−({3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)グリシナート
実施例71で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸と対応するアミンから実施例182と同様の方法で表題化合物(190mg,79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.77 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.28 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.15 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.18-4.25 (4H, m), 5.16 (2H, brs), 6.76 (1H, s), 7.25-7.27 (3H, m), 7.48-7.53 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz), 11.53 (1H, brs).
エチル N−({3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)グリシナート
実施例71で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸と対応するアミンから実施例182と同様の方法で表題化合物(190mg,79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.77 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.28 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.15 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.18-4.25 (4H, m), 5.16 (2H, brs), 6.76 (1H, s), 7.25-7.27 (3H, m), 7.48-7.53 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz), 11.53 (1H, brs).
実施例202
2−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−5−シクロプロピル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸エチル
参考例53で得た5−シクロプロピル−2−ホルミル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸メチル(570mg)のメタノール(15ml)溶液に1−アミノブタン−2−オール(0.42ml)を室温下で加え、室温下で1.5時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム(110mg)を氷冷下で加え、室温下で更に1時間攪拌した。反応溶液にアセトンを加え溶媒を減圧留去し、残渣を水と酢酸エチルで分配した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣のトルエン(20ml)懸濁液に、N−エチルジイソプロピルアミン(1.5ml)を添加後、2−ベンゾイルベンゾイル クロリド(740mg)を室温下で加えた。90℃で1.5時間撹拌後、反応溶液を1規定塩酸と酢酸エチルで分配し、有機層を1規定塩酸、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣のDMSO(20ml)とトリエチルアミン(2.8ml)混合溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体(1.86g)のDMSO(5.0ml)溶液を室温下で加えた。反応溶液を室温下で3.5時間攪拌したのち、氷冷した酢酸エチルと1規定塩酸水溶液の混合液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を1規定塩酸、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル=95/5→n−へキサン/酢酸エチル=50/50)で精製することで得たアモルファス(991mg)を0.1規定水酸化カリウムエタノール溶液に溶解し、12時間室温で攪拌した。反応溶液に1規定塩酸を氷冷下で加え液性を酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を1規定塩酸、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル=80/20→n−へキサン/酢酸エチル=0/100→酢酸エチル/メタノール=90/10)で精製することで精製することで表題化合物(125mg、9%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.56 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.90-0.97 (2H, m), 1.11-1.20 (2H, m), 1.25 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.26 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.58-2.68 (1H, m), 4.24 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.17 (2H, s), 7.13 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.31-7.38 (2H, m), 7.51-7.61 (3H, m), 7.71 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.5 Hz).
2−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−5−シクロプロピル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸エチル
参考例53で得た5−シクロプロピル−2−ホルミル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸メチル(570mg)のメタノール(15ml)溶液に1−アミノブタン−2−オール(0.42ml)を室温下で加え、室温下で1.5時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム(110mg)を氷冷下で加え、室温下で更に1時間攪拌した。反応溶液にアセトンを加え溶媒を減圧留去し、残渣を水と酢酸エチルで分配した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣のトルエン(20ml)懸濁液に、N−エチルジイソプロピルアミン(1.5ml)を添加後、2−ベンゾイルベンゾイル クロリド(740mg)を室温下で加えた。90℃で1.5時間撹拌後、反応溶液を1規定塩酸と酢酸エチルで分配し、有機層を1規定塩酸、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣のDMSO(20ml)とトリエチルアミン(2.8ml)混合溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体(1.86g)のDMSO(5.0ml)溶液を室温下で加えた。反応溶液を室温下で3.5時間攪拌したのち、氷冷した酢酸エチルと1規定塩酸水溶液の混合液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を1規定塩酸、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル=95/5→n−へキサン/酢酸エチル=50/50)で精製することで得たアモルファス(991mg)を0.1規定水酸化カリウムエタノール溶液に溶解し、12時間室温で攪拌した。反応溶液に1規定塩酸を氷冷下で加え液性を酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を1規定塩酸、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル=80/20→n−へキサン/酢酸エチル=0/100→酢酸エチル/メタノール=90/10)で精製することで精製することで表題化合物(125mg、9%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.56 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.90-0.97 (2H, m), 1.11-1.20 (2H, m), 1.25 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.26 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.58-2.68 (1H, m), 4.24 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.17 (2H, s), 7.13 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.31-7.38 (2H, m), 7.51-7.61 (3H, m), 7.71 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例203
2−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−5−シクロプロピル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸
実施例202の反応で副生成物として表題化合物(185mg、13%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.55 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.87-0.95 (2H, m), 1.07-.22 (2H, m), 2.25 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.60-2.71 (1H, m), 5.16 (2H, s), 7.13 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.31-7.38 (2H, m), 7.50-7.61 (3H, m), 7.71 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.5 Hz), 12.90 (1H, s).
2−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−5−シクロプロピル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸
実施例202の反応で副生成物として表題化合物(185mg、13%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.55 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.87-0.95 (2H, m), 1.07-.22 (2H, m), 2.25 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.60-2.71 (1H, m), 5.16 (2H, s), 7.13 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.31-7.38 (2H, m), 7.50-7.61 (3H, m), 7.71 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.5 Hz), 12.90 (1H, s).
実施例204から実施例207は実施例203で得た2−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−5−シクロプロピル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸と対応する各種アミンから実施例182と同様の方法で表題化合物を得た。
実施例204
2−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−5−シクロプロピル−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド
72mg、99%
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.53 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.81-0.89 (2H, m), 1.02-1.10 (2H, m), 2.23 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.69-2.78 (1H, m), 5.19 (2H, s), 7.11 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.26 (1H, s), 7.31-7.37 (3H, m), 7.51-7.59 (3H, m), 7.70 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.5 Hz).
2−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−5−シクロプロピル−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド
72mg、99%
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.53 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.81-0.89 (2H, m), 1.02-1.10 (2H, m), 2.23 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.69-2.78 (1H, m), 5.19 (2H, s), 7.11 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.26 (1H, s), 7.31-7.37 (3H, m), 7.51-7.59 (3H, m), 7.70 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例205
2−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−5−シクロプロピル−N−(2−ヒドロキシプロピル)−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド
195mg、41%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.62 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.96-1.13 (4H, m), 1.18 (3H, d, J=6.5 Hz), 2.02 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.70 (1H, d, J=3.0 Hz), 2.76-2.87 (1H, m), 3.17-3.28 (1H, m), 3.43-3.54 (1H, m), 3.89-4.01 (1H, m), 5.34 (2H, d, J=2.0 Hz), 7.09 (1H, t, J=6.5 Hz), 7.28-7.34 (3H, m), 7.46-7.55 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
2−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−5−シクロプロピル−N−(2−ヒドロキシプロピル)−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド
195mg、41%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.62 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.96-1.13 (4H, m), 1.18 (3H, d, J=6.5 Hz), 2.02 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.70 (1H, d, J=3.0 Hz), 2.76-2.87 (1H, m), 3.17-3.28 (1H, m), 3.43-3.54 (1H, m), 3.89-4.01 (1H, m), 5.34 (2H, d, J=2.0 Hz), 7.09 (1H, t, J=6.5 Hz), 7.28-7.34 (3H, m), 7.46-7.55 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例206
2−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−5−シクロプロピル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド
596mg、99%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.53 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.85-0.92 (2H, m), 1.07-1.15 (2H, m), 2.21 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.68-2.79 (1H, m), 3.88-4.03 (2H, m), 5.22 (2H, s), 7.13 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.29-7.37 (2H, m), 7.50-7.61 (3H, m), 7.70 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.46 (1H, t, J=6.5 Hz).
2−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−5−シクロプロピル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド
596mg、99%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.53 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.85-0.92 (2H, m), 1.07-1.15 (2H, m), 2.21 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.68-2.79 (1H, m), 3.88-4.03 (2H, m), 5.22 (2H, s), 7.13 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.29-7.37 (2H, m), 7.50-7.61 (3H, m), 7.70 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.46 (1H, t, J=6.5 Hz).
実施例207
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−5−シクロプロピル−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド
270mg、51%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.63 (3H, t, J=7.0Hz), 0.99-1.15 (4H, m), 2.08 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.74-2.85 (1H, m), 4.01 (2H, d, J=6.0 Hz), 5.31 (2H, s), 5.35 (1H, s), 6.10 (1H, s), 7.29-7.36 (3H, m), 7.47-7.56 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz).
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−5−シクロプロピル−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド
270mg、51%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.63 (3H, t, J=7.0Hz), 0.99-1.15 (4H, m), 2.08 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.74-2.85 (1H, m), 4.01 (2H, d, J=6.0 Hz), 5.31 (2H, s), 5.35 (1H, s), 6.10 (1H, s), 7.29-7.36 (3H, m), 7.47-7.56 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例208
[3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸エチル
実施例192で得た3−ブチリル−6−クロロ−2−{[5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オンとブロモ酢酸エチルから実施例23と同様の方法で表題化合物(1.57g,49%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.45 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.09-1.20 (2H, m), 1.25 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.99 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.35 (3H, s), 4.17 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.87 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.41 (1H, s), 7.21-7.31 (3H, m), 7.40-7.52 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=8.7 Hz).
[3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸エチル
実施例192で得た3−ブチリル−6−クロロ−2−{[5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オンとブロモ酢酸エチルから実施例23と同様の方法で表題化合物(1.57g,49%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.45 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.09-1.20 (2H, m), 1.25 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.99 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.35 (3H, s), 4.17 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.87 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.41 (1H, s), 7.21-7.31 (3H, m), 7.40-7.52 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例209
6−クロロ−2−{[1−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例89で得た6−クロロ−2−((5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オンと(3−メチルオキセタン−3−イル)メタノールから実施例93と同様の方法において反応温度60℃で表題化合物(1.39g,63%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.21 (3H, s), 2.10 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.15 (3H, s), 4.31 (2H, d, J=6.2 Hz), 4.57 (2H, s), 4.67 (2H, d, J=6.2 Hz), 5.19 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7.23-7.31 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
6−クロロ−2−{[1−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例89で得た6−クロロ−2−((5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オンと(3−メチルオキセタン−3−イル)メタノールから実施例93と同様の方法において反応温度60℃で表題化合物(1.39g,63%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.21 (3H, s), 2.10 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.15 (3H, s), 4.31 (2H, d, J=6.2 Hz), 4.57 (2H, s), 4.67 (2H, d, J=6.2 Hz), 5.19 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7.23-7.31 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例210
6−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)−2−{[5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
参考例26で得た1−(((5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)アミノ)ブタン−2−オールと後述の参考例50で得た4−クロロ−2−(4−フルオロベンゾイル)安息香酸から実施例70と同様の方法で表題化合物(1.66g,37%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.77 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.13 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.46 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.22 (1H, s), 7.16-7.28 (5H, m), 7.51 (1H, dd, J=8.7, 2.1 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
6−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)−2−{[5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
参考例26で得た1−(((5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)アミノ)ブタン−2−オールと後述の参考例50で得た4−クロロ−2−(4−フルオロベンゾイル)安息香酸から実施例70と同様の方法で表題化合物(1.66g,37%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.77 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.13 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.46 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.22 (1H, s), 7.16-7.28 (5H, m), 7.51 (1H, dd, J=8.7, 2.1 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例211
[3−{[6−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル]メチル}−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸tert−ブチル
実施例210で得た6−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)−2−{[5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オンとブロモ酢酸tert−ブチルから実施例23と同様の方法で表題化合物(552mg,48%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.42 (9H, s), 2.00 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.34 (3H, s), 4.77 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.40 (1H, s), 7.13-7.19 (3H, m), 7.22-7.28 (2H, m), 7.48 (1H, dd, J=8.5, 2.1 Hz), 8.47 (1H, d, J=8.5 Hz).
[3−{[6−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル]メチル}−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸tert−ブチル
実施例210で得た6−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)−2−{[5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オンとブロモ酢酸tert−ブチルから実施例23と同様の方法で表題化合物(552mg,48%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.42 (9H, s), 2.00 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.34 (3H, s), 4.77 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.40 (1H, s), 7.13-7.19 (3H, m), 7.22-7.28 (2H, m), 7.48 (1H, dd, J=8.5, 2.1 Hz), 8.47 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例212
[3−{[6−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル]メチル}−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸tert−ブチル
実施例211で得た[3−{[6−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル]メチル}−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸tert−ブチルから実施例89と同様の方法で表題化合物(493mg,91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.42 (9H, s), 2.00 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.34 (3H, s), 4.77 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.40 (1H, s), 7.13-7.19 (3H, m), 7.22-7.28 (2H, m), 7.48 (1H, dd, J=8.5, 2.1 Hz), 8.47 (1H, d, J=8.5 Hz).
[3−{[6−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル]メチル}−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸tert−ブチル
実施例211で得た[3−{[6−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル]メチル}−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸tert−ブチルから実施例89と同様の方法で表題化合物(493mg,91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.42 (9H, s), 2.00 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.34 (3H, s), 4.77 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.40 (1H, s), 7.13-7.19 (3H, m), 7.22-7.28 (2H, m), 7.48 (1H, dd, J=8.5, 2.1 Hz), 8.47 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例213
[3−{[6−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル]メチル}−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸
実施例212で得た[3−{[6−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル]メチル}−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸tert−ブチルから実施例103と同様の方法で表題化合物(315mg,86%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.42 (9H, s), 2.00 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.34 (3H, s), 4.77 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.40 (1H, s), 7.13-7.19 (3H, m), 7.22-7.28 (2H, m), 7.48 (1H, dd, J=8.5, 2.1 Hz), 8.47 (1H, d, J=8.5 Hz).
[3−{[6−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル]メチル}−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸
実施例212で得た[3−{[6−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル]メチル}−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸tert−ブチルから実施例103と同様の方法で表題化合物(315mg,86%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.42 (9H, s), 2.00 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.34 (3H, s), 4.77 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.40 (1H, s), 7.13-7.19 (3H, m), 7.22-7.28 (2H, m), 7.48 (1H, dd, J=8.5, 2.1 Hz), 8.47 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例214
2−[3−{[6−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル]メチル}−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトアミド
実施例213で得た[3−{[6−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル]メチル}−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸から実施例182と同様の方法で表題化合物(265mg,76%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.72 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.07 (3H, q, J=7.2 Hz), 3.21 (3H, s), 5.16 (2H, s), 5.24 (2H, s), 5.50 (1H, s), 5.94 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.14-7.29 (5H, m), 7.51 (1H, dd, J=8.5, 2.1 Hz), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
2−[3−{[6−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル]メチル}−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトアミド
実施例213で得た[3−{[6−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)−1−オキソ−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル]メチル}−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸から実施例182と同様の方法で表題化合物(265mg,76%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.72 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.07 (3H, q, J=7.2 Hz), 3.21 (3H, s), 5.16 (2H, s), 5.24 (2H, s), 5.50 (1H, s), 5.94 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.14-7.29 (5H, m), 7.51 (1H, dd, J=8.5, 2.1 Hz), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例215
6−クロロ−2−{[1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例169で得た6−クロロ−2−{[1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−(メチルスルフィニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オンと3−アミノ−2,2−ジメチルプロパン−1−オールから実施例176と同様の方法で表題化合物(126mg,22%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.2 Hz), 0.92 (6H, s), 2.09 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.05 (1H, t, J=7.3 Hz), 3.17 (3H, s), 3.27 (2H, d, J=7.3 Hz), 4.31 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.24-7.33 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz).
6−クロロ−2−{[1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例169で得た6−クロロ−2−{[1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−(メチルスルフィニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オンと3−アミノ−2,2−ジメチルプロパン−1−オールから実施例176と同様の方法で表題化合物(126mg,22%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J=7.2 Hz), 0.92 (6H, s), 2.09 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.05 (1H, t, J=7.3 Hz), 3.17 (3H, s), 3.27 (2H, d, J=7.3 Hz), 4.31 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.24-7.33 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例216
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(2,2−ジフルオロエチル)−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1H−ピラゾール−5−スルホンアミド
実施例89で得た6−クロロ−2−((5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オンと2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジオールから実施例176と同様の方法において反応温度60℃で表題化合物(126mg,20%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.91 (6H, s), 2.05 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.93 (2H, d, J=6.2 Hz), 3.42 (2H, s), 4.70 (2H, td, J=13.2, 4.4 Hz), 5.27 (2H, s), 5.58 (1H, t, J=6.2 Hz), 6.12 (1H, tt, J=55.6, 4.4 Hz), 6.87 (1H, s), 7.24-7.36 (3H, m), 7.43-7.56 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(2,2−ジフルオロエチル)−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1H−ピラゾール−5−スルホンアミド
実施例89で得た6−クロロ−2−((5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オンと2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジオールから実施例176と同様の方法において反応温度60℃で表題化合物(126mg,20%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.91 (6H, s), 2.05 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.93 (2H, d, J=6.2 Hz), 3.42 (2H, s), 4.70 (2H, td, J=13.2, 4.4 Hz), 5.27 (2H, s), 5.58 (1H, t, J=6.2 Hz), 6.12 (1H, tt, J=55.6, 4.4 Hz), 6.87 (1H, s), 7.24-7.36 (3H, m), 7.43-7.56 (4H, m), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
実施例217
6−クロロ−2−{[1−(2−メトキシエチル)−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例88で得た6−クロロ−2−((5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オンと1−ブロモ−2−メトキシエタンから実施例23と同様の方法で表題化合物(260mg,19%)を得た。
H1-NMR (CDCl3)δ: 0.61 (3H, t,J=7.2 Hz), 1.95 (2H, q, J=7.2 Hz), 2.36 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.65 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.23 (2H,t,J=5.6 Hz), 5.29 (2H, brs), 6.29 (1H, s), 7.20-7.28 (3H, m), 7.42-7.48 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=8.4 Hz).
6−クロロ−2−{[1−(2−メトキシエチル)−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例88で得た6−クロロ−2−((5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オンと1−ブロモ−2−メトキシエタンから実施例23と同様の方法で表題化合物(260mg,19%)を得た。
H1-NMR (CDCl3)δ: 0.61 (3H, t,J=7.2 Hz), 1.95 (2H, q, J=7.2 Hz), 2.36 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.65 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.23 (2H,t,J=5.6 Hz), 5.29 (2H, brs), 6.29 (1H, s), 7.20-7.28 (3H, m), 7.42-7.48 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=8.4 Hz).
実施例218
6−クロロ−2−{[1−(2−メトキシエチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例217で得た6−クロロ−2−{[1−(2−メトキシエチル)−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オンから実施例89と同様の方法で表題化合物(410mg,77%)を得た。
H1-NMR(CDCl3)δ: 0.63 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.96 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.22 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.73 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.58 (2H, t, J=4.8 Hz), 5.30 (2H, brs), 6.89(1H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.8 Hz).
6−クロロ−2−{[1−(2−メトキシエチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン
実施例217で得た6−クロロ−2−{[1−(2−メトキシエチル)−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オンから実施例89と同様の方法で表題化合物(410mg,77%)を得た。
H1-NMR(CDCl3)δ: 0.63 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.96 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.22 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.73 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.58 (2H, t, J=4.8 Hz), 5.30 (2H, brs), 6.89(1H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.8 Hz).
実施例219
N−({3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)グリシン
実施例201で得たエチル N−({3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)グリシナートから実施例71と同様の方法で表題化合物(130mg,86%)を得た。
H1-NMR(CDCl3)δ: 0.62 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.91 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.11 (2H, d, J=5.6 Hz), 5.29 (2H, s), 6.70 (1H, s), 7.23-7.32 (3H, m), 7.45-7.58 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.8 Hz).
N−({3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)グリシン
実施例201で得たエチル N−({3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)グリシナートから実施例71と同様の方法で表題化合物(130mg,86%)を得た。
H1-NMR(CDCl3)δ: 0.62 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.91 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.11 (2H, d, J=5.6 Hz), 5.29 (2H, s), 6.70 (1H, s), 7.23-7.32 (3H, m), 7.45-7.58 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.8 Hz).
実施例220と実施例221は実施例71で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸と対応する各種アミンから実施例182と同様の方法で表題化合物を得た。
実施例220
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−N−メトキシ−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
60mg、56%
H1-NMR(CDCl3)δ: 0.79 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.16 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.94 (3H, s), 5.22 (2H, brs), 6.85(1H, s), 7.22-7.35 (3H, m), 7.44-7.57 (4H, m), 8.54 (1H, d, J=8.8 Hz), 11.01 (1H, brs), 12.3-12.55 (1H, m).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−N−メトキシ−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
60mg、56%
H1-NMR(CDCl3)δ: 0.79 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.16 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.94 (3H, s), 5.22 (2H, brs), 6.85(1H, s), 7.22-7.35 (3H, m), 7.44-7.57 (4H, m), 8.54 (1H, d, J=8.8 Hz), 11.01 (1H, brs), 12.3-12.55 (1H, m).
実施例221
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−N−メトキシ−N−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
170mg、77%
H1-NMR(CDCl3)δ: 0.64 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.04 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.35 (3H, s), 3.77 (3H, s), 5.33(2H, brs,), 6.84 (1H, s), 7.22-7.32 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=8.4Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−N−メトキシ−N−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
170mg、77%
H1-NMR(CDCl3)δ: 0.64 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.04 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.35 (3H, s), 3.77 (3H, s), 5.33(2H, brs,), 6.84 (1H, s), 7.22-7.32 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=8.4Hz).
実施例222と実施例223は実施例185で得た3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸と対応する各種アミンから実施例182と同様の方法で表題化合物を得た。
実施例222
3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−N−メトキシ−N,1−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
230mg、72%
H1-NMR(CDCl3)δ: 0.51 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.15-1.27 (2H, m), 2.03 (2H, t, J=7.2Hz), 3.31 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.99 (3H, s), 5.30 (2H, brs), 6.80 (1H, s), 7.21-7.32 (3H, m), 7.42-7.53 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.8 Hz).
3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−N−メトキシ−N,1−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
230mg、72%
H1-NMR(CDCl3)δ: 0.51 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.15-1.27 (2H, m), 2.03 (2H, t, J=7.2Hz), 3.31 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.99 (3H, s), 5.30 (2H, brs), 6.80 (1H, s), 7.21-7.32 (3H, m), 7.42-7.53 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.8 Hz).
実施例223
3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−N−メトキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
73mg、69%
H1-NMR(CDCl3)δ: 0.54 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.18-1.36 (2H, m), 2.13 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.83 (3H, s), 4.06 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.67 (1H, s), 7.22-7.33 (3H, m), 7.42-7.53 (4H, m), 8.40 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.85 (1H, brs).
3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−N−メトキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
73mg、69%
H1-NMR(CDCl3)δ: 0.54 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.18-1.36 (2H, m), 2.13 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.83 (3H, s), 4.06 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.67 (1H, s), 7.22-7.33 (3H, m), 7.42-7.53 (4H, m), 8.40 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.85 (1H, brs).
実施例224
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル
実施例70で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルと1−ブロモ−2−メトキシエタンから実施例23と同様の方法で表題化合物(130mg,38%)を得た。
H1-NMR(CDCl3)δ: 0.65 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.05 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.25 (3H,s), 3.67 (2H, t, J=5.6Hz), 3.83 (3H, s), 4.65 (2H, t, J=5.6 Hz), 5.28 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.22-7.33 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=8.8 Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル
実施例70で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルと1−ブロモ−2−メトキシエタンから実施例23と同様の方法で表題化合物(130mg,38%)を得た。
H1-NMR(CDCl3)δ: 0.65 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.05 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.25 (3H,s), 3.67 (2H, t, J=5.6Hz), 3.83 (3H, s), 4.65 (2H, t, J=5.6 Hz), 5.28 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.22-7.33 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=8.8 Hz).
実施例225
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例184で得た3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸と3−アミノ−2,2−ジメチルプロパン−1−オールから実施例182と同様の方法で表題化合物(43mg,86%)を得た。
H1-NMR(CDCl3)δ: 0.66 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.05 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.27 (3H, s), 3.71 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.60 (2H, t, J=5.6 Hz), 5.28 (2H, s), 6.71 (1H, s), 7.22-7.33 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.8 Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例184で得た3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸と3−アミノ−2,2−ジメチルプロパン−1−オールから実施例182と同様の方法で表題化合物(43mg,86%)を得た。
H1-NMR(CDCl3)δ: 0.66 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.05 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.27 (3H, s), 3.71 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.60 (2H, t, J=5.6 Hz), 5.28 (2H, s), 6.71 (1H, s), 7.22-7.33 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.8 Hz).
実施例226
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例71で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸と3−アミノ−2,2−ジメチルプロパン−1−オールから実施例182と同様の方法で表題化合物(105mg,87%)を得た。
H1-NMR(CDCl3) δ: 0.78 (3H, t, J=7.2 Hz), 0.91 (6H, s), 2.17 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.18 (2H, s), 3.25 (2H, d, J=7.2 Hz), 5.13 (2H, brs), 6.77 (1H, s), 7.22-7.35 (3H, m), 7.46-7.56 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.4 Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例71で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸と3−アミノ−2,2−ジメチルプロパン−1−オールから実施例182と同様の方法で表題化合物(105mg,87%)を得た。
H1-NMR(CDCl3) δ: 0.78 (3H, t, J=7.2 Hz), 0.91 (6H, s), 2.17 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.18 (2H, s), 3.25 (2H, d, J=7.2 Hz), 5.13 (2H, brs), 6.77 (1H, s), 7.22-7.35 (3H, m), 7.46-7.56 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.4 Hz).
実施例227
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
実施例224で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルから実施例71と同様の方法で表題化合物(60mg,94%)を得た。
H1-NMR(CDCl3)δ: 0.68 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.11 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.27 (3H, s), 3.70 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.66 (2H, t, J=5.6 Hz), 5.31 (2H, s), 7.08 (1H, s), 7.18-7.33 (3H, m), 7.42-7.53 (4H, m), 8.54 (1H, d, J=8.8 Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
実施例224で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルから実施例71と同様の方法で表題化合物(60mg,94%)を得た。
H1-NMR(CDCl3)δ: 0.68 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.11 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.27 (3H, s), 3.70 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.66 (2H, t, J=5.6 Hz), 5.31 (2H, s), 7.08 (1H, s), 7.18-7.33 (3H, m), 7.42-7.53 (4H, m), 8.54 (1H, d, J=8.8 Hz).
実施例228
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例224で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルから実施例71と同様の方法で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸から実施例182と同様の方法で表題化合物(43mg,86%)を得た。
H1-NMR(CDCl3)δ: 0.66 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.05 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.27 (3H, s), 3.71 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.60 (2H, t, J=5.6 Hz), 5.28 (2H, s), 6.71 (1H, s), 7.22-7.33 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.8 Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例224で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルから実施例71と同様の方法で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸から実施例182と同様の方法で表題化合物(43mg,86%)を得た。
H1-NMR(CDCl3)δ: 0.66 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.05 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.27 (3H, s), 3.71 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.60 (2H, t, J=5.6 Hz), 5.28 (2H, s), 6.71 (1H, s), 7.22-7.33 (3H, m), 7.43-7.53 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.8 Hz).
実施例229
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル
実施例70で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルと(3−メチルオキセタン−3−イル)メタノールから実施例93と同様の方法において反応温度60℃で表題化合物(870mg,54%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.17 (3H, s), 2.10 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.83 (3H, s), 4.27 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.64 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.70 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7.23-7.28 (3H, m), 7.45-7.50 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル
実施例70で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルと(3−メチルオキセタン−3−イル)メタノールから実施例93と同様の方法において反応温度60℃で表題化合物(870mg,54%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.17 (3H, s), 2.10 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.83 (3H, s), 4.27 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.64 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.70 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7.23-7.28 (3H, m), 7.45-7.50 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例230
3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル
実施例184で得た3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルと(3−メチルオキセタン−3−イル)メタノールから実施例93と同様の方法において反応温度60℃で表題化合物(740mg,45%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.50 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.18 (3H, s), 1.23 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.11 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.83 (3H, s), 4.27 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.65 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.70 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.22-7.28 (3H, m), 7.45-7.49 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル
実施例184で得た3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルと(3−メチルオキセタン−3−イル)メタノールから実施例93と同様の方法において反応温度60℃で表題化合物(740mg,45%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.50 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.18 (3H, s), 1.23 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.11 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.83 (3H, s), 4.27 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.65 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.70 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.22-7.28 (3H, m), 7.45-7.49 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例231
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
実施例229で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルから実施例71と同様の方法で表題化合物(637mg,82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.19 (3H, s), 2.17 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.30 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.68 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.72 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.03 (1H, brs), 7.08 (1H, s), 7.25-7.27 (3H, m), 7.46-7.52 (4H, m), 8.53 (1H, d, J=8.8 Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
実施例229で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルから実施例71と同様の方法で表題化合物(637mg,82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.19 (3H, s), 2.17 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.30 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.68 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.72 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.03 (1H, brs), 7.08 (1H, s), 7.25-7.27 (3H, m), 7.46-7.52 (4H, m), 8.53 (1H, d, J=8.8 Hz).
実施例232
3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
実施例230で得た3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルから実施例71と同様の方法で表題化合物(560mg,88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.50 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.19 (3H, s), 1.25 (2H, q, J=7.3 Hz), 2.16 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.29 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.67 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.71 (2H, s), 5.22 (2H, s), 5.85 (1H, brs), 7.03 (1H, s), 7.23-7.27 (3H, m), 7.46-7.52 (4H, m), 8.50 (1H, d, J=8.5 Hz).
3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
実施例230で得た3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルから実施例71と同様の方法で表題化合物(560mg,88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.50 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.19 (3H, s), 1.25 (2H, q, J=7.3 Hz), 2.16 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.29 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.67 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.71 (2H, s), 5.22 (2H, s), 5.85 (1H, brs), 7.03 (1H, s), 7.23-7.27 (3H, m), 7.46-7.52 (4H, m), 8.50 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例233
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例231で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸から実施例71と同様の方法で表題化合物(440mg,85%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.52 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.06 (3H, s), 2.05 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.09 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.47 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.67 (2H, s), 5.12 (2H, s), 6.83 (1H, s), 7.10 (1H, d, J=2.0Hz), 7.30 (2H, d, J=6.3Hz), 7.51-7.56 (4H, m), 7.69 (1H, dd, J=8.5 ,2.0 Hz), 7.98 (1H, brs), 8.39 (1H, d, J=8.5 Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例231で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸から実施例71と同様の方法で表題化合物(440mg,85%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.52 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.06 (3H, s), 2.05 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.09 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.47 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.67 (2H, s), 5.12 (2H, s), 6.83 (1H, s), 7.10 (1H, d, J=2.0Hz), 7.30 (2H, d, J=6.3Hz), 7.51-7.56 (4H, m), 7.69 (1H, dd, J=8.5 ,2.0 Hz), 7.98 (1H, brs), 8.39 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例234
3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例231で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸から実施例71と同様の方法で表題化合物(340mg,71%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.40 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.03-1.12 (2H, m), 1.07 (3H, s), 2.07 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.09 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.48 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.67 (2H, s), 5.12 (2H, s), 6.82 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.30 (2H, d, J=6.5 Hz), 7.51-7.57 (4H, m), 7.68 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 7.98 (1H, brs), 8.38 (1H, d, J=8.5 Hz).
3−[(3−ブチリル−6−クロロ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
実施例231で得た3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸から実施例71と同様の方法で表題化合物(340mg,71%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.40 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.03-1.12 (2H, m), 1.07 (3H, s), 2.07 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.09 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.48 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.67 (2H, s), 5.12 (2H, s), 6.82 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.30 (2H, d, J=6.5 Hz), 7.51-7.57 (4H, m), 7.68 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 7.98 (1H, brs), 8.38 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例235から実施例237は実施例94で得た3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸と対応する各種アミンから実施例64と同様の方法で表題化合物を得た。
実施例235
メチル N−{[3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}−beta−アラニナート
944mg、99%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.12 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.61 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.63 (2H, q, J=6.0 Hz), 3.71 (3H, s), 4.74-4.90 (2H, m), 5.25 (2H, s), 5.87-6.29 (1H, m), 6.69 (1H, t, J=6.0 Hz), 6.71 (1H, s), 7.23-7.31 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz)
メチル N−{[3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}−beta−アラニナート
944mg、99%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.12 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.61 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.63 (2H, q, J=6.0 Hz), 3.71 (3H, s), 4.74-4.90 (2H, m), 5.25 (2H, s), 5.87-6.29 (1H, m), 6.69 (1H, t, J=6.0 Hz), 6.71 (1H, s), 7.23-7.31 (3H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz)
実施例236
エチル N−{[3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}グリシナート
983mg、99%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.30 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.10 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.12 (2H, d, J=5.0 Hz), 4.24 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.76-4.89 (2H, m), 5.26 (2H, s), 5.87-6.30 (1H, m), 6.57 (1H, t, J=5.0 Hz), 6.82 (1H, s), 7.24-7.32 (3H, m), 7.44-7.52 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
エチル N−{[3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}グリシナート
983mg、99%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.30 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.10 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.12 (2H, d, J=5.0 Hz), 4.24 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.76-4.89 (2H, m), 5.26 (2H, s), 5.87-6.30 (1H, m), 6.57 (1H, t, J=5.0 Hz), 6.82 (1H, s), 7.24-7.32 (3H, m), 7.44-7.52 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8.5 Hz).
実施例237
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(2,2−ジフルオロエチル)−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
420mg、45%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.92 (6 H, s), 2.15 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.19-3.35 (5 H, m), 4.76-4.93 (2H, m), 5.25 (2H, s), 5.84-6.30 (1H, m), 6.68 (1H, t, J=6.0 Hz), 6.77 (1H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.44-7.51 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.5 Hz).
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(2,2−ジフルオロエチル)−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
420mg、45%
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.92 (6 H, s), 2.15 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.19-3.35 (5 H, m), 4.76-4.93 (2H, m), 5.25 (2H, s), 5.84-6.30 (1H, m), 6.68 (1H, t, J=6.0 Hz), 6.77 (1H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.44-7.51 (4H, m), 8.43 (1H, d, J=8.5 Hz).
参考例33
1−tert−ブチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
tert−ブチルヒドラジン塩酸塩(15.3g)のトルエン(60ml)と酢酸(80ml)混合溶液に酢酸ナトリウム(10.1g)と2,4−ジオキソペンタン酸エチル(19.5g)のトルエン(20ml)溶液を加え80℃で16時間攪拌した。不溶物をろ取した後に溶媒を減圧下留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=19/1→17/3)で精製することで表題化合物(5.65g,27%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.69 (9H, s), 2.25 (3H, s), 4.30 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.65 (1H, s).
1−tert−ブチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
tert−ブチルヒドラジン塩酸塩(15.3g)のトルエン(60ml)と酢酸(80ml)混合溶液に酢酸ナトリウム(10.1g)と2,4−ジオキソペンタン酸エチル(19.5g)のトルエン(20ml)溶液を加え80℃で16時間攪拌した。不溶物をろ取した後に溶媒を減圧下留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=19/1→17/3)で精製することで表題化合物(5.65g,27%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.69 (9H, s), 2.25 (3H, s), 4.30 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.65 (1H, s).
参考例34
4−ブロモ−3−(ブロモメチル)−1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
参考例33で得た1−tert−ブチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(5.6g)の1,2−ジクロロエタン(100ml)溶液にN−ブロモスクシンイミド(10.0g)とα,α’−アゾビスイソブチロニトリル(437mg)を添加後、5時間加熱還流した。不溶物を濾取で取り除いた後に溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=19/1→7/3)で精製することで表題化合物(9.65g,99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.64 (9H, s), 4.37-4.47 (3H, m).
4−ブロモ−3−(ブロモメチル)−1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
参考例33で得た1−tert−ブチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(5.6g)の1,2−ジクロロエタン(100ml)溶液にN−ブロモスクシンイミド(10.0g)とα,α’−アゾビスイソブチロニトリル(437mg)を添加後、5時間加熱還流した。不溶物を濾取で取り除いた後に溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=19/1→7/3)で精製することで表題化合物(9.65g,99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.64 (9H, s), 4.37-4.47 (3H, m).
参考例35
4−ブロモ−1−tert−ブチル−3−{[(2−ヒドロキシブチル)アミノ]メチル}−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
参考例34で得た4−ブロモ−3−(ブロモメチル)−1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(9.57g)とトリエチルアミン(18.1ml)のTHF(150ml)溶液に、1−アミノブタン−2−オール(11.6g)を加え、室温にて5時間撹拌した。溶媒を減圧留去し残渣を水とジクロロメタンに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=1/0→9/1)で精製することで淡黄色オイルの表題化合物(5.21g,53%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.38-1.52 (5H, m), 1.63 (9H, s), 2.47 (1H, dd, J=12.2, 9.3 Hz), 2.78 (1H, dd, J=12.2, 2.9 Hz), 3.50-3.62 (1H, m), 3.77-3.82 (2H, m), 4.42 (2H, q, J=7.2 Hz).
4−ブロモ−1−tert−ブチル−3−{[(2−ヒドロキシブチル)アミノ]メチル}−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
参考例34で得た4−ブロモ−3−(ブロモメチル)−1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(9.57g)とトリエチルアミン(18.1ml)のTHF(150ml)溶液に、1−アミノブタン−2−オール(11.6g)を加え、室温にて5時間撹拌した。溶媒を減圧留去し残渣を水とジクロロメタンに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=1/0→9/1)で精製することで淡黄色オイルの表題化合物(5.21g,53%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.38-1.52 (5H, m), 1.63 (9H, s), 2.47 (1H, dd, J=12.2, 9.3 Hz), 2.78 (1H, dd, J=12.2, 2.9 Hz), 3.50-3.62 (1H, m), 3.77-3.82 (2H, m), 4.42 (2H, q, J=7.2 Hz).
参考例36
1−tert−ブチル−3−{[(2−ヒドロキシブチル)アミノ]メチル}−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
参考例35で得た4−ブロモ−1−tert−ブチル−3−{[(2−ヒドロキシブチル)アミノ]メチル}−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(5.21g)のエタノール(100ml)溶液に、10%−Pd炭素粉末(500mg)を加え、水素ガスを充填し、室温にて12時間撹拌した。不溶物をろ取した後に溶媒を減圧留去し表題化合物(4.10g,99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.36 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.45-1.58 (2H, m), 1.69 (9H, s), 2.97-3.10 (2H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.26-4.38 (4H, m), 7.22 (1H, s).
1−tert−ブチル−3−{[(2−ヒドロキシブチル)アミノ]メチル}−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
参考例35で得た4−ブロモ−1−tert−ブチル−3−{[(2−ヒドロキシブチル)アミノ]メチル}−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(5.21g)のエタノール(100ml)溶液に、10%−Pd炭素粉末(500mg)を加え、水素ガスを充填し、室温にて12時間撹拌した。不溶物をろ取した後に溶媒を減圧留去し表題化合物(4.10g,99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.36 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.45-1.58 (2H, m), 1.69 (9H, s), 2.97-3.10 (2H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.26-4.38 (4H, m), 7.22 (1H, s).
参考例37
シクロプロピルカルバミン酸 tert−ブチル
シクロプロピルアミン(15.2ml)のジクロロメタン(50ml)溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(43.7g)のジクロロメタン(100ml)溶液を氷冷下滴下後、室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物(31.4g,99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.44-0.56 (2H, m), 0.60-0.72 (2H, m), 1.45 (9H, s), 2.53 (1H, ddd, J=12.6, 6.7, 3.5 Hz), 4.71 (1H, s).
シクロプロピルカルバミン酸 tert−ブチル
シクロプロピルアミン(15.2ml)のジクロロメタン(50ml)溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(43.7g)のジクロロメタン(100ml)溶液を氷冷下滴下後、室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物(31.4g,99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.44-0.56 (2H, m), 0.60-0.72 (2H, m), 1.45 (9H, s), 2.53 (1H, ddd, J=12.6, 6.7, 3.5 Hz), 4.71 (1H, s).
参考例38
シクロプロピル(ニトロソ)カルバミン酸 tert−ブチル
参考例37で得たシクロプロピルカルバミン酸 tert−ブチル(9.57g)とピリジン(11.7ml)のアセトニトリル(150ml)溶液に、−30℃にてテトラフルオロホウ酸ニトロソニウム(9.32g)を加え、−30℃にて30分間ついで0℃にて2時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し1規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去することで表題化合物(12.1g,90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.53-0.62 (2H, m), 1.01-1.10 (2H, m), 1.64 (9H, s), 2.28-2.37 (1H, m).
シクロプロピル(ニトロソ)カルバミン酸 tert−ブチル
参考例37で得たシクロプロピルカルバミン酸 tert−ブチル(9.57g)とピリジン(11.7ml)のアセトニトリル(150ml)溶液に、−30℃にてテトラフルオロホウ酸ニトロソニウム(9.32g)を加え、−30℃にて30分間ついで0℃にて2時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し1規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去することで表題化合物(12.1g,90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.53-0.62 (2H, m), 1.01-1.10 (2H, m), 1.64 (9H, s), 2.28-2.37 (1H, m).
参考例39
1−シクロプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
[工程1] 参考例38で得たシクロプロピル(ニトロソ)カルバミン酸 tert−ブチル(12.0g)のメタノール(600ml)溶液に−78℃にて濃塩酸(54ml)を滴下した。−78℃にて活性亜鉛(33.7g)を徐々に加え、その温度で8時間攪拌した。不溶物を濾取で取り除いた後に溶媒を減圧下留去し、シクロプロピルヒドラジン塩酸塩を含む混合物(26.3g)を得た。
[工程2] 工程1で得た含シクロプロピルヒドラジン塩酸塩混合物のトルエン(60ml)と酢酸(80ml)混合溶液に酢酸ナトリウム(15.7g)と2,4−ジオキソペンタン酸エチル(10.1g)のトルエン(20ml)溶液を加え80℃で16時間攪拌した。不溶物をろ取した後に溶媒を減圧下留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=19/1→17/3)で精製することで表題化合物(2.09g,17%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98-1.05 (2H, m), 1.19-1.26 (2H, m), 1.37 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.23 (3H, s), 4.08-4.21 (1H, m), 4.34 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.60 (1H, s).
1−シクロプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
[工程1] 参考例38で得たシクロプロピル(ニトロソ)カルバミン酸 tert−ブチル(12.0g)のメタノール(600ml)溶液に−78℃にて濃塩酸(54ml)を滴下した。−78℃にて活性亜鉛(33.7g)を徐々に加え、その温度で8時間攪拌した。不溶物を濾取で取り除いた後に溶媒を減圧下留去し、シクロプロピルヒドラジン塩酸塩を含む混合物(26.3g)を得た。
[工程2] 工程1で得た含シクロプロピルヒドラジン塩酸塩混合物のトルエン(60ml)と酢酸(80ml)混合溶液に酢酸ナトリウム(15.7g)と2,4−ジオキソペンタン酸エチル(10.1g)のトルエン(20ml)溶液を加え80℃で16時間攪拌した。不溶物をろ取した後に溶媒を減圧下留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=19/1→17/3)で精製することで表題化合物(2.09g,17%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98-1.05 (2H, m), 1.19-1.26 (2H, m), 1.37 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.23 (3H, s), 4.08-4.21 (1H, m), 4.34 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.60 (1H, s).
参考例40
3−(ブロモメチル)−1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
参考例39で得た1−シクロプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(2.06g)の四塩化炭素(50ml)溶液にN−ブロモスクシンイミド(4.0g)とα,α’−アゾビスイソブチロニトリル(174mg)を添加後、1.5時間加熱還流した。不溶物を濾取で取り除いた後に溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=19/1→9/1)で精製することで表題化合物(521mg,18%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99-1.08 (2H, m), 1.21-1.29 (2H, m), 1.38 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.21-4.30 (1H, m), 4.36 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.43 (2H, s), 6.88 (1H, s).
3−(ブロモメチル)−1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
参考例39で得た1−シクロプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(2.06g)の四塩化炭素(50ml)溶液にN−ブロモスクシンイミド(4.0g)とα,α’−アゾビスイソブチロニトリル(174mg)を添加後、1.5時間加熱還流した。不溶物を濾取で取り除いた後に溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=19/1→9/1)で精製することで表題化合物(521mg,18%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99-1.08 (2H, m), 1.21-1.29 (2H, m), 1.38 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.21-4.30 (1H, m), 4.36 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.43 (2H, s), 6.88 (1H, s).
参考例41
1−シクロプロピル−3−{[(2−ヒドロキシブチル)アミノ]メチル}−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
参考例40で得た3−(ブロモメチル)−1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチルから参考例35と同様の方法で表題化合物(365mg,68%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.00-1.07 (2H, m), 1.19-1.27 (2H, m), 1.38 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.41-1.54 (2H, m), 1.59 (2H, s), 2.46 (1H, dd, J=12.1, 9.2 Hz), 2.77 (1H, dd, J=12.1, 2.9 Hz), 3.48-3.59 (1H, m), 3.77 (2H, s), 4.15-4.25 (1H, m), 4.35 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.75 (1H, s).
1−シクロプロピル−3−{[(2−ヒドロキシブチル)アミノ]メチル}−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
参考例40で得た3−(ブロモメチル)−1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチルから参考例35と同様の方法で表題化合物(365mg,68%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.00-1.07 (2H, m), 1.19-1.27 (2H, m), 1.38 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.41-1.54 (2H, m), 1.59 (2H, s), 2.46 (1H, dd, J=12.1, 9.2 Hz), 2.77 (1H, dd, J=12.1, 2.9 Hz), 3.48-3.59 (1H, m), 3.77 (2H, s), 4.15-4.25 (1H, m), 4.35 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.75 (1H, s).
参考例42
5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸エチル
2,4−ジオキソペンタン酸エチル(15.8g)のエタノール(100ml)に溶液ヒドロキシルアミン塩酸塩(20.8g)を加え2時間加熱還流した。不溶物をろ取した後に溶媒を減圧下留去することで表題化合物(15.4g,99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.49 (3H, d, J=0.9 Hz), 4.43 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.41 (1H, d, J=0.9 Hz).
5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸エチル
2,4−ジオキソペンタン酸エチル(15.8g)のエタノール(100ml)に溶液ヒドロキシルアミン塩酸塩(20.8g)を加え2時間加熱還流した。不溶物をろ取した後に溶媒を減圧下留去することで表題化合物(15.4g,99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.49 (3H, d, J=0.9 Hz), 4.43 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.41 (1H, d, J=0.9 Hz).
参考例43
5−(ジブロモメチル)イソオキサゾール−3−カルボン酸エチル
参考例42で得た5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸エチル(14.0g)の四塩化炭素(200ml)溶液にN−ブロモスクシンイミド(16.0g)とα,α’−アゾビスイソブチロニトリル(1.48g)を添加後、6時間加熱還流した。不溶物を濾取で取り除いた後に溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=19/1→17/3)で精製することで表題化合物(7.54g,27%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (4H, t, J=7.2 Hz), 4.46 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.62 (1H, s), 6.95 (1H, s).
5−(ジブロモメチル)イソオキサゾール−3−カルボン酸エチル
参考例42で得た5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸エチル(14.0g)の四塩化炭素(200ml)溶液にN−ブロモスクシンイミド(16.0g)とα,α’−アゾビスイソブチロニトリル(1.48g)を添加後、6時間加熱還流した。不溶物を濾取で取り除いた後に溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−へキサン/酢酸エチル=19/1→17/3)で精製することで表題化合物(7.54g,27%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (4H, t, J=7.2 Hz), 4.46 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.62 (1H, s), 6.95 (1H, s).
参考例44
5−ホルミルイソオキサゾール−3−カルボン酸エチル
参考例43で得た5−(ジブロモメチル)イソオキサゾール−3−カルボン酸エチル(7.51g)のエタノール(25.5ml)と水(4.5ml)混合溶液に硝酸銀(8.56g)を添加後、3時間加熱還流した。不溶物をろ取した後に溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去することで表題化合物(2.40g,59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.50 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.37 (1H, s), 10.04 (1H, s).
5−ホルミルイソオキサゾール−3−カルボン酸エチル
参考例43で得た5−(ジブロモメチル)イソオキサゾール−3−カルボン酸エチル(7.51g)のエタノール(25.5ml)と水(4.5ml)混合溶液に硝酸銀(8.56g)を添加後、3時間加熱還流した。不溶物をろ取した後に溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去することで表題化合物(2.40g,59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.50 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.37 (1H, s), 10.04 (1H, s).
参考例45
5−{[(2−ヒドロキシブチル)アミノ]メチル}イソオキサゾール−3−カルボン酸エチル
参考例44で得た5−ホルミルイソオキサゾール−3−カルボン酸エチルから参考例35と同様の方法で表題化合物(980mg,28%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.39-1.55 (4H, m), 2.50 (1H, dd, J=12.1, 9.0 Hz), 2.77 (1H, dd, J=12.1, 3.2 Hz), 3.50-3.64 (1H, m), 4.45 (2H, q, J=7.4 Hz), 4.70-4.85 (2H, m), 6.68 (1H, s).
5−{[(2−ヒドロキシブチル)アミノ]メチル}イソオキサゾール−3−カルボン酸エチル
参考例44で得た5−ホルミルイソオキサゾール−3−カルボン酸エチルから参考例35と同様の方法で表題化合物(980mg,28%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.39-1.55 (4H, m), 2.50 (1H, dd, J=12.1, 9.0 Hz), 2.77 (1H, dd, J=12.1, 3.2 Hz), 3.50-3.64 (1H, m), 4.45 (2H, q, J=7.4 Hz), 4.70-4.85 (2H, m), 6.68 (1H, s).
参考例46
1−({[5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}アミノ)ペンタン−2−オール
参考例25で得た5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−カルボアルデヒドと1−アミノペンタン−2−オールから参考例35と同様の方法で表題化合物(9.10g,99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.32-1.47 (6H, m), 2.43-2.57 (4H, m), 2.71 (1H, dd, J=12.0, 2.9 Hz), 3.62-3.75 (1H, m), 3.85 (2H, s), 6.11 (1H, s).
1−({[5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}アミノ)ペンタン−2−オール
参考例25で得た5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−カルボアルデヒドと1−アミノペンタン−2−オールから参考例35と同様の方法で表題化合物(9.10g,99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.32-1.47 (6H, m), 2.43-2.57 (4H, m), 2.71 (1H, dd, J=12.0, 2.9 Hz), 3.62-3.75 (1H, m), 3.85 (2H, s), 6.11 (1H, s).
参考例47
1−({[5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}アミノ)ペンタン−2−オール
5−ホルミル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルと1−アミノペンタン−2−オールから参考例35と同様の方法で表題化合物(9.55g,99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.33-1.47 (6H, m), 2.54 (1H, dd, J=12.1, 9.2 Hz), 2.73 (1H, dd, J=12.1, 2.9 Hz), 3.64-3.76 (1H, m), 3.86-3.94 (5H, m), 6.70 (1H, s).
1−({[5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}アミノ)ペンタン−2−オール
5−ホルミル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルと1−アミノペンタン−2−オールから参考例35と同様の方法で表題化合物(9.55g,99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.33-1.47 (6H, m), 2.54 (1H, dd, J=12.1, 9.2 Hz), 2.73 (1H, dd, J=12.1, 2.9 Hz), 3.64-3.76 (1H, m), 3.86-3.94 (5H, m), 6.70 (1H, s).
参考例48
N−(2−ヒドロキシブチル)−5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(7.51g)のDMF(100ml)溶液に1−アミノブタン−2−オール(4.92g)を加えた。次にHOBt(8.45g)とトリエチルアミン(9.6ml)を加え、最後にWSC(13.2g)を添加後、室温で20時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機層を1規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去することで表題化合物(3.50g,33%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.25-1.35 (1H, m), 1.37-1.50 (1H, m), 3.11-3.20 (1H, m), 3.23-3.38 (2H, m), 3.42-3.56 (1H, m), 4.77 (1H, d, J=4.3 Hz), 7.65 (1H, s), 8.72 (1H, t, J=5.8 Hz), 14.71 (1H, s).
N−(2−ヒドロキシブチル)−5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(7.51g)のDMF(100ml)溶液に1−アミノブタン−2−オール(4.92g)を加えた。次にHOBt(8.45g)とトリエチルアミン(9.6ml)を加え、最後にWSC(13.2g)を添加後、室温で20時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機層を1規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去することで表題化合物(3.50g,33%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.25-1.35 (1H, m), 1.37-1.50 (1H, m), 3.11-3.20 (1H, m), 3.23-3.38 (2H, m), 3.42-3.56 (1H, m), 4.77 (1H, d, J=4.3 Hz), 7.65 (1H, s), 8.72 (1H, t, J=5.8 Hz), 14.71 (1H, s).
参考例49
1−{[(5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]アミノ}ブタン−2−オール
参考例48で得たN−(2−ヒドロキシブチル)−5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(3.4g)のTHF(50ml)溶液にTHF−ボランTHF溶液(1M)(75ml)を20時間加熱還流した。氷冷下5規定塩酸(30ml)を滴下し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルと1規定水酸化ナトリウム水溶液で分配し、有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去することで表題化合物(1.08g,34%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.43-1.55 (2H, m), 2.62 (1H, dd, J=12.2, 9.2 Hz), 2.83 (1H, dd, J=12.3, 2.8 Hz), 3.62-3.73 (1H, m), 4.02 (2H, s), 5.63 (2H, s), 6.76 (1H, s).
1−{[(5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]アミノ}ブタン−2−オール
参考例48で得たN−(2−ヒドロキシブチル)−5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(3.4g)のTHF(50ml)溶液にTHF−ボランTHF溶液(1M)(75ml)を20時間加熱還流した。氷冷下5規定塩酸(30ml)を滴下し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルと1規定水酸化ナトリウム水溶液で分配し、有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去することで表題化合物(1.08g,34%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.43-1.55 (2H, m), 2.62 (1H, dd, J=12.2, 9.2 Hz), 2.83 (1H, dd, J=12.3, 2.8 Hz), 3.62-3.73 (1H, m), 4.02 (2H, s), 5.63 (2H, s), 6.76 (1H, s).
参考例50
4−クロロ−2−(4−フルオロベンゾイル)安息香酸
4−クロロフタル酸無水物(9.13g)のフルオロベンゼン(100ml)溶液に塩化アルミニウム(15g)を加え、室温で1時間攪拌後、90℃で30分間攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチル(100ml)で希釈して氷水に注ぎ込み、濃塩酸(10ml)を加えて室温で30分間攪拌した。有機層を分離した後、4規定塩酸、水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、結晶が析出するまで濃縮した。結晶を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄して無色結晶の表題化合物(5.9g,42%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.11 (2H, dd, J=8.7, 8.7 Hz), 7.34 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.55 (1H, dd, J=8.5, 2.1 Hz), 7.74 (2H, dd, J=8.7, 5.4 Hz), 8.04 (1H, d, J=8.5 Hz).
4−クロロ−2−(4−フルオロベンゾイル)安息香酸
4−クロロフタル酸無水物(9.13g)のフルオロベンゼン(100ml)溶液に塩化アルミニウム(15g)を加え、室温で1時間攪拌後、90℃で30分間攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチル(100ml)で希釈して氷水に注ぎ込み、濃塩酸(10ml)を加えて室温で30分間攪拌した。有機層を分離した後、4規定塩酸、水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、結晶が析出するまで濃縮した。結晶を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄して無色結晶の表題化合物(5.9g,42%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.11 (2H, dd, J=8.7, 8.7 Hz), 7.34 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.55 (1H, dd, J=8.5, 2.1 Hz), 7.74 (2H, dd, J=8.7, 5.4 Hz), 8.04 (1H, d, J=8.5 Hz).
参考例51
2−{[(アセチルオキシ)アセチル]アミノ}−3−シクロプロピル−3−オキソプロパン酸メチル
文献既知の2−アミノ−3−シクロプロピル−3−オキソプロパン酸メチル 塩酸塩(10.0g)のピリジン(200ml)溶液に酢酸 2−クロロ−2−オキソエチル(7.2ml)を室温下で加え、室温で12時間攪拌した。
反応溶液を酢酸エチル(100ml)とn−ヘキサン(100ml)で希釈し、不溶物を濾別した。濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル=100/0→n−へキサン/酢酸エチル=80/20)で精製することで表題化合物(12.6g、95%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03-1.26 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.30-2.43 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.63 (2H, s), 5.46 (1H, d, J=6.5 Hz), 7.34 (3H, d, J=6.0 Hz).
2−{[(アセチルオキシ)アセチル]アミノ}−3−シクロプロピル−3−オキソプロパン酸メチル
文献既知の2−アミノ−3−シクロプロピル−3−オキソプロパン酸メチル 塩酸塩(10.0g)のピリジン(200ml)溶液に酢酸 2−クロロ−2−オキソエチル(7.2ml)を室温下で加え、室温で12時間攪拌した。
反応溶液を酢酸エチル(100ml)とn−ヘキサン(100ml)で希釈し、不溶物を濾別した。濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル=100/0→n−へキサン/酢酸エチル=80/20)で精製することで表題化合物(12.6g、95%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03-1.26 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.30-2.43 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.63 (2H, s), 5.46 (1H, d, J=6.5 Hz), 7.34 (3H, d, J=6.0 Hz).
参考例52
2−[(アセチルオキシ)メチル]−5−シクロプロピル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸メチル
参考例51で得た2−{[(アセチルオキシ)アセチル]アミノ}−3−シクロプロピル−3−オキソプロパン酸メチル(12.6g)および、トリフェニルホスフィン(25.8g)とトリエチルアミン(27.0ml)のジクロロメタン(1.0l)溶液にヨウ素(24.9g)を氷冷下で加え、氷冷下で20分攪拌した。反応容器を氷浴から外し、室温下でさらに1時間攪拌した。反応溶液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を室温下で加え1時間攪拌した後、ジクロロメタンと水で分配した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去した後に残渣をジエチルエーテルで懸濁し、不溶物を濾別した。濾液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル=100/0→n−へキサン/酢酸エチル=50/50)で精製することで表題化合物(11.7g、>99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06-1.22 (4H, m), 2.12 (3H, s), 2.70-2.83 (1H, m), 3.92 (3H, s), 5.07 (2H, s).
2−[(アセチルオキシ)メチル]−5−シクロプロピル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸メチル
参考例51で得た2−{[(アセチルオキシ)アセチル]アミノ}−3−シクロプロピル−3−オキソプロパン酸メチル(12.6g)および、トリフェニルホスフィン(25.8g)とトリエチルアミン(27.0ml)のジクロロメタン(1.0l)溶液にヨウ素(24.9g)を氷冷下で加え、氷冷下で20分攪拌した。反応容器を氷浴から外し、室温下でさらに1時間攪拌した。反応溶液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を室温下で加え1時間攪拌した後、ジクロロメタンと水で分配した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去した後に残渣をジエチルエーテルで懸濁し、不溶物を濾別した。濾液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル=100/0→n−へキサン/酢酸エチル=50/50)で精製することで表題化合物(11.7g、>99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06-1.22 (4H, m), 2.12 (3H, s), 2.70-2.83 (1H, m), 3.92 (3H, s), 5.07 (2H, s).
参考例53
5−シクロプロピル−2−ホルミル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸メチル
参考例52で得た2−[(アセチルオキシ)メチル]−5−シクロプロピル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸メチル(11.7g)のメタノール(245ml)とトリエチルアミン(105ml)混合溶液を60℃で3時間攪拌した後、反応溶媒を減圧下留去した。残渣のDMSO(230ml)とトリエチルアミン(48ml)混合溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体(31.1g)のDMSO(100ml)溶液を15℃で加えた。反応溶液を室温で3時間攪拌したのち、氷冷した酢酸エチルと1規定塩酸水溶液の混合液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を1規定塩酸、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル=100/0→n−へキサン/酢酸エチル=50/50)で精製することで表題化合物(5.77g、61%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25-1.34 (4H, m), 2.82-2.93 (1H, m), 3.99 (3H, s), 9.66 (1H, s).
5−シクロプロピル−2−ホルミル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸メチル
参考例52で得た2−[(アセチルオキシ)メチル]−5−シクロプロピル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸メチル(11.7g)のメタノール(245ml)とトリエチルアミン(105ml)混合溶液を60℃で3時間攪拌した後、反応溶媒を減圧下留去した。残渣のDMSO(230ml)とトリエチルアミン(48ml)混合溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体(31.1g)のDMSO(100ml)溶液を15℃で加えた。反応溶液を室温で3時間攪拌したのち、氷冷した酢酸エチルと1規定塩酸水溶液の混合液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を1規定塩酸、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル=100/0→n−へキサン/酢酸エチル=50/50)で精製することで表題化合物(5.77g、61%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25-1.34 (4H, m), 2.82-2.93 (1H, m), 3.99 (3H, s), 9.66 (1H, s).
製剤例1
本発明における化合物(I)またはその塩を有効成分として含有するJNK阻害剤(例、慢性または急性心不全、心肥大、心筋梗塞予後、心筋炎、慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、炎症性腸疾患、喘息、虚血再灌流障害、臓器不全、脳卒中、脳血管障害の治療剤など)は、例えば次のような処方によって製造することができる。
本発明における化合物(I)またはその塩を有効成分として含有するJNK阻害剤(例、慢性または急性心不全、心肥大、心筋梗塞予後、心筋炎、慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、炎症性腸疾患、喘息、虚血再灌流障害、臓器不全、脳卒中、脳血管障害の治療剤など)は、例えば次のような処方によって製造することができる。
なお、以下の処方において活性成分以外の成分(添加物)は、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格における収載品などを用いることができる。
1.カプセル剤
(1)実施例74で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 70mg
(3)微結晶セルロース 9mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1カプセル 120mg
(1)、(2)と(3)および(4)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
(1)実施例74で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 70mg
(3)微結晶セルロース 9mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1カプセル 120mg
(1)、(2)と(3)および(4)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
2.カプセル剤
(1)実施例75で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 70mg
(3)微結晶セルロース 9mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1カプセル 120mg
(1)、(2)と(3)および(4)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
(1)実施例75で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 70mg
(3)微結晶セルロース 9mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1カプセル 120mg
(1)、(2)と(3)および(4)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
3.カプセル剤
(1)実施例77で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 70mg
(3)微結晶セルロース 9mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1カプセル 120mg
(1)、(2)と(3)および(4)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
(1)実施例77で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 70mg
(3)微結晶セルロース 9mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1カプセル 120mg
(1)、(2)と(3)および(4)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
4.カプセル剤
(1)実施例78で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 70mg
(3)微結晶セルロース 9mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1カプセル 120mg
(1)、(2)と(3)および(4)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
(1)実施例78で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 70mg
(3)微結晶セルロース 9mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1カプセル 120mg
(1)、(2)と(3)および(4)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
5.カプセル剤
(1)実施例100で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 70mg
(3)微結晶セルロース 9mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1カプセル 120mg
(1)、(2)と(3)および(4)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
(1)実施例100で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 70mg
(3)微結晶セルロース 9mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1カプセル 120mg
(1)、(2)と(3)および(4)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
6.カプセル剤
(1)実施例104で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 70mg
(3)微結晶セルロース 9mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1カプセル 120mg
(1)、(2)と(3)および(4)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
(1)実施例104で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 70mg
(3)微結晶セルロース 9mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1カプセル 120mg
(1)、(2)と(3)および(4)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
7.錠剤
(1)実施例74で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 58mg
(3)コーンスターチ 18mg
(4)微結晶セルロース 3.5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
1錠 120mg
(1)、(2)、(3)、(4)の2/3および(5)の1/2を混和した後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
(1)実施例74で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 58mg
(3)コーンスターチ 18mg
(4)微結晶セルロース 3.5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
1錠 120mg
(1)、(2)、(3)、(4)の2/3および(5)の1/2を混和した後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
8.錠剤
(1)実施例75で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 58mg
(3)コーンスターチ 18mg
(4)微結晶セルロース 3.5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
1錠 120mg
(1)、(2)、(3)、(4)の2/3および(5)の1/2を混和した後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
(1)実施例75で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 58mg
(3)コーンスターチ 18mg
(4)微結晶セルロース 3.5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
1錠 120mg
(1)、(2)、(3)、(4)の2/3および(5)の1/2を混和した後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
9.錠剤
(1)実施例77で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 58mg
(3)コーンスターチ 18mg
(4)微結晶セルロース 3.5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
1錠 120mg
(1)、(2)、(3)、(4)の2/3および(5)の1/2を混和した後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
(1)実施例77で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 58mg
(3)コーンスターチ 18mg
(4)微結晶セルロース 3.5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
1錠 120mg
(1)、(2)、(3)、(4)の2/3および(5)の1/2を混和した後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
10.錠剤
(1)実施例78で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 58mg
(3)コーンスターチ 18mg
(4)微結晶セルロース 3.5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
1錠 120mg
(1)、(2)、(3)、(4)の2/3および(5)の1/2を混和した後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
(1)実施例78で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 58mg
(3)コーンスターチ 18mg
(4)微結晶セルロース 3.5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
1錠 120mg
(1)、(2)、(3)、(4)の2/3および(5)の1/2を混和した後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
11.錠剤
(1)実施例100で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 58mg
(3)コーンスターチ 18mg
(4)微結晶セルロース 3.5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
1錠 120mg
(1)、(2)、(3)、(4)の2/3および(5)の1/2を混和した後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
(1)実施例100で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 58mg
(3)コーンスターチ 18mg
(4)微結晶セルロース 3.5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
1錠 120mg
(1)、(2)、(3)、(4)の2/3および(5)の1/2を混和した後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
12.錠剤
(1)実施例104で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 58mg
(3)コーンスターチ 18mg
(4)微結晶セルロース 3.5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
1錠 120mg
(1)、(2)、(3)、(4)の2/3および(5)の1/2を混和した後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
(1)実施例104で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 58mg
(3)コーンスターチ 18mg
(4)微結晶セルロース 3.5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
1錠 120mg
(1)、(2)、(3)、(4)の2/3および(5)の1/2を混和した後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
製剤例2
日局注射用蒸留水50mlに実施例74で得られた化合物50mgを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて100mlとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液1mlずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
日局注射用蒸留水50mlに実施例74で得られた化合物50mgを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて100mlとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液1mlずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
実験例1
以下の参考例に記載の遺伝子操作法は、成書(Maniatisら、モレキュラー・クローニング、Cold Spring Harbor Laboratory、1989年)に記載されている方法もしくは試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従った。
以下の参考例に記載の遺伝子操作法は、成書(Maniatisら、モレキュラー・クローニング、Cold Spring Harbor Laboratory、1989年)に記載されている方法もしくは試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従った。
(1)ヒトJNK1遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトJNK1遺伝子のクローニングは、腎臓cDNA(東洋紡,QUICK−Clone cDNA)を鋳型とし、Derijard,B.らが報告(Cell ,76, 1025−1037(1994))しているJNK1遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット
JNK1−U:
5'-ACAACTCGAGATAACATATGGCTCATCATCATCATCATCATAGCAGAAGCAAGCGTGACAAC-3'
(配列番号:1)
JNK1−L:
5'-TCCCGGGTACCTCACTGCTGCACCTGTGCTAA-3'
(配列番号:2)
を用いたPCR法により行った。
PCR反応はAmpliWax PCR Gem 100(宝酒造)を用いたHot Start法で行った。下層混液として、10×LA PCR Buffer 2μl、2.5mM dNTP溶液3μl、12.5μMプライマー溶液各2.5μl、25mM MgCl2溶液2μl、滅菌蒸留水8μlを混合した。上層混液としては、鋳型としてヒト腎臓cDNA(1ng/ml)を1μl、10×LA PCR Buffer 3μl、2.5mM dNTP溶液 5μl、25mM MgCl2溶液3μl、TaKaRa LA Taq DNA polymerase(宝酒造)0.5μl、滅菌蒸留水17.5μlを混合した。調製した下層混液にAmpliWax PCR Gem 100(宝酒造)を1個添加し、70℃で5分間、氷中で5分間処理後、上層混液を加えPCRの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー(パーキンエルマー社)にセットした後、95℃で2分間処理した。さらに、95℃で15秒間、68℃で2分間のサイクルを35回繰り返した後、72℃で8分間処理した。得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)電気泳動し、JNK1遺伝子を含む1.2kbのDNA断片をゲルから回収した後、制限酵素KpnI,XhoI消化し、プラスミドpFASTBAC1(GIBCO BRL)の4.8kb XhoI−KpnI断片へ挿入したプラスミドpFBJNK1を作製した。プラスミドpFBJNK1とBAC−TO−BAC Baculovirus Expression System(GIBCO BRL)を用いて組換えバキュロウイルスのウイルスストックBAC−HJNK1を調製した。
ヒトJNK1遺伝子のクローニングは、腎臓cDNA(東洋紡,QUICK−Clone cDNA)を鋳型とし、Derijard,B.らが報告(Cell ,76, 1025−1037(1994))しているJNK1遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット
JNK1−U:
5'-ACAACTCGAGATAACATATGGCTCATCATCATCATCATCATAGCAGAAGCAAGCGTGACAAC-3'
(配列番号:1)
JNK1−L:
5'-TCCCGGGTACCTCACTGCTGCACCTGTGCTAA-3'
(配列番号:2)
を用いたPCR法により行った。
PCR反応はAmpliWax PCR Gem 100(宝酒造)を用いたHot Start法で行った。下層混液として、10×LA PCR Buffer 2μl、2.5mM dNTP溶液3μl、12.5μMプライマー溶液各2.5μl、25mM MgCl2溶液2μl、滅菌蒸留水8μlを混合した。上層混液としては、鋳型としてヒト腎臓cDNA(1ng/ml)を1μl、10×LA PCR Buffer 3μl、2.5mM dNTP溶液 5μl、25mM MgCl2溶液3μl、TaKaRa LA Taq DNA polymerase(宝酒造)0.5μl、滅菌蒸留水17.5μlを混合した。調製した下層混液にAmpliWax PCR Gem 100(宝酒造)を1個添加し、70℃で5分間、氷中で5分間処理後、上層混液を加えPCRの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー(パーキンエルマー社)にセットした後、95℃で2分間処理した。さらに、95℃で15秒間、68℃で2分間のサイクルを35回繰り返した後、72℃で8分間処理した。得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)電気泳動し、JNK1遺伝子を含む1.2kbのDNA断片をゲルから回収した後、制限酵素KpnI,XhoI消化し、プラスミドpFASTBAC1(GIBCO BRL)の4.8kb XhoI−KpnI断片へ挿入したプラスミドpFBJNK1を作製した。プラスミドpFBJNK1とBAC−TO−BAC Baculovirus Expression System(GIBCO BRL)を用いて組換えバキュロウイルスのウイルスストックBAC−HJNK1を調製した。
(2)ヒトMKK7遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトMKK7遺伝子のクローニングは、膵臓cDNA(東洋紡,QUICK−Clone cDNA)を鋳型とし、Foltz,I.N.らが報告(J.Biol.Chem.,273(15),9344−9351(1998))しているMKK7遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット
MKK7−U:
5'-ACCAGAATTCATAACATATGGCTCATCATCATCATCATCATGCGGCGTCCTCCCTGGAACAG-3'
(配列番号:3)
MKK7−L:
5'-ACCCTCTAGACAAGCAGCTACCTGAAGAAGG-3'
(配列番号:4)
を用いたPCR法により行った。
PCR反応は AmpliWax PCR Gem 100(宝酒造)を用いたHot Start法で行った。下層混液として、10×LA PCR Buffer 2μl、2.5mM dNTP溶液3μl、12.5μMプライマー溶液各2.5μl、25mM MgCl2溶液2μl、滅菌蒸留水8μlを混合した。上層混液としては、鋳型としてヒト膵臓cDNA(1ng/ml)を1μl、10×LA PCR Buffer 3μl、2.5mM dNTP溶液5μl、25mM MgCl2溶液3μl、TaKaRa LA Taq DNA polymerase(宝酒造)0.5μl、滅菌蒸留水17.5μlを混合した。調製した下層混液にAmpliWax PCR Gem 100(宝酒造)を1個添加し、70℃で5分間、氷中で5分間処理後、上層混液を加えPCRの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー(パーキンエルマー社)にセットした後、95℃で2分間処理した。さらに、95℃で15秒間、68℃で2分間のサイクルを35回繰り返した後、72℃で8分間処理した。得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)電気泳動し、MKK7遺伝子を含む1.3kbのDNA断片をゲルから回収した後、pT7Blue−T vector(ノバジェン)に挿入し、プラスミドpHMKK7を得た。
Wang,Y.らが報告(J.Biol.Chem.,273(10),5423−5426,1998)している構成的活性型MKK7(271番目のSerをAsp、275番目のThrをAsp)を作製するためにプライマーセットCAM7−U:
5'-GGCCGCCTGGTGGACGACAAAGCCAAGGACCGGAGCGCCGGCTG-3'
(配列番号:5)
CAM7−L:
5'-CAGCCGGCGCTCCGGTCCTTGGCTTTGTCGTCCACCAGGCGGCC-3'
(配列番号:6)
を用いて、QuikChange Site−Directed Mutagenesis Kit(Stratagene)により変異を導入し、pcaMKK7を得た。
プラスミドpFASTBAC1(GIBCO BRL)の4.8kb EcoRI−XbaI断片と上記プラスミドpcaMKK7の1.3kb EcoRI−XbaI断片を連結し、プラスミドpFBcaMKK7を作製した。プラスミドpFBcaMKK7とBAC−TO−BAC Baculovirus Expression System(GIBCO BRL)を用いて組換えバキュロウイルスのウイルスストックBAC−caMKK7を調製した。
ヒトMKK7遺伝子のクローニングは、膵臓cDNA(東洋紡,QUICK−Clone cDNA)を鋳型とし、Foltz,I.N.らが報告(J.Biol.Chem.,273(15),9344−9351(1998))しているMKK7遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット
MKK7−U:
5'-ACCAGAATTCATAACATATGGCTCATCATCATCATCATCATGCGGCGTCCTCCCTGGAACAG-3'
(配列番号:3)
MKK7−L:
5'-ACCCTCTAGACAAGCAGCTACCTGAAGAAGG-3'
(配列番号:4)
を用いたPCR法により行った。
PCR反応は AmpliWax PCR Gem 100(宝酒造)を用いたHot Start法で行った。下層混液として、10×LA PCR Buffer 2μl、2.5mM dNTP溶液3μl、12.5μMプライマー溶液各2.5μl、25mM MgCl2溶液2μl、滅菌蒸留水8μlを混合した。上層混液としては、鋳型としてヒト膵臓cDNA(1ng/ml)を1μl、10×LA PCR Buffer 3μl、2.5mM dNTP溶液5μl、25mM MgCl2溶液3μl、TaKaRa LA Taq DNA polymerase(宝酒造)0.5μl、滅菌蒸留水17.5μlを混合した。調製した下層混液にAmpliWax PCR Gem 100(宝酒造)を1個添加し、70℃で5分間、氷中で5分間処理後、上層混液を加えPCRの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー(パーキンエルマー社)にセットした後、95℃で2分間処理した。さらに、95℃で15秒間、68℃で2分間のサイクルを35回繰り返した後、72℃で8分間処理した。得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)電気泳動し、MKK7遺伝子を含む1.3kbのDNA断片をゲルから回収した後、pT7Blue−T vector(ノバジェン)に挿入し、プラスミドpHMKK7を得た。
Wang,Y.らが報告(J.Biol.Chem.,273(10),5423−5426,1998)している構成的活性型MKK7(271番目のSerをAsp、275番目のThrをAsp)を作製するためにプライマーセットCAM7−U:
5'-GGCCGCCTGGTGGACGACAAAGCCAAGGACCGGAGCGCCGGCTG-3'
(配列番号:5)
CAM7−L:
5'-CAGCCGGCGCTCCGGTCCTTGGCTTTGTCGTCCACCAGGCGGCC-3'
(配列番号:6)
を用いて、QuikChange Site−Directed Mutagenesis Kit(Stratagene)により変異を導入し、pcaMKK7を得た。
プラスミドpFASTBAC1(GIBCO BRL)の4.8kb EcoRI−XbaI断片と上記プラスミドpcaMKK7の1.3kb EcoRI−XbaI断片を連結し、プラスミドpFBcaMKK7を作製した。プラスミドpFBcaMKK7とBAC−TO−BAC Baculovirus Expression System(GIBCO BRL)を用いて組換えバキュロウイルスのウイルスストックBAC−caMKK7を調製した。
(3)ヒトcJUN遺伝子のクローニング
ヒトcJUN遺伝子のクローニングは、骨格筋cDNA(東洋紡,QUICK−Clone cDNA)を鋳型とし、Hattori,K.らが報告(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,85(23),9148−9152(1988))しているcJUN遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット
cJUN−U:
5'-AAAAGAATTCATGACTGCAAAGATGGAAACGACC-3'
(配列番号:7)
cJUN−L:
5'-AAAAGCGGCCGCTCACAGGCGCTCCAGCTCGGGCGACGC-3'
(配列番号:8)
を用いたPCR法によりcJUNのN末79アミノ酸をコードする遺伝子の増幅を行った。
PCR反応はAmpliWax PCR Gem 100(宝酒造)を用いた Hot Start法で行った。下層混液として、10×Pyrobest PCR Buffer 2μl、2.5mM dNTP溶液3μl、12.5μM プライマー溶液各2.5μl、滅菌蒸留水10μlを混合した。上層混液としては、鋳型としてヒト骨格筋cDNA(1ng/ml)を1μl、10×Pyrobest PCR Buffer 3μl、2.5mM dNTP溶液2μl、TaKaRa Pyrobest DNA polymerase(宝酒造)0.5μl、滅菌蒸留水24.5μlを混合した。調製した下層混液にAmpliWax PCR Gem 100(宝酒造)を1個添加し、70℃で5分間、氷中で5分間処理後、上層混液を加え、PCRの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー(パーキンエルマー社)にセットした後、95℃で2分間処理した。さらに、95℃で15秒間、68℃で30秒間のサイクルを35回繰り返した後、72℃で8分間処理した。得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)電気泳動し、cJUN遺伝子を含む240bpのDNA断片をゲルから回収した後、制限酵素EcoRI,NotI消化し、プラスミドpGEX6P−1(アマシャム・ファルマシア社)の4.9kb EcoRI−NotI断片へ挿入したプラスミドpGEJUNを作製した。
ヒトcJUN遺伝子のクローニングは、骨格筋cDNA(東洋紡,QUICK−Clone cDNA)を鋳型とし、Hattori,K.らが報告(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,85(23),9148−9152(1988))しているcJUN遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット
cJUN−U:
5'-AAAAGAATTCATGACTGCAAAGATGGAAACGACC-3'
(配列番号:7)
cJUN−L:
5'-AAAAGCGGCCGCTCACAGGCGCTCCAGCTCGGGCGACGC-3'
(配列番号:8)
を用いたPCR法によりcJUNのN末79アミノ酸をコードする遺伝子の増幅を行った。
PCR反応はAmpliWax PCR Gem 100(宝酒造)を用いた Hot Start法で行った。下層混液として、10×Pyrobest PCR Buffer 2μl、2.5mM dNTP溶液3μl、12.5μM プライマー溶液各2.5μl、滅菌蒸留水10μlを混合した。上層混液としては、鋳型としてヒト骨格筋cDNA(1ng/ml)を1μl、10×Pyrobest PCR Buffer 3μl、2.5mM dNTP溶液2μl、TaKaRa Pyrobest DNA polymerase(宝酒造)0.5μl、滅菌蒸留水24.5μlを混合した。調製した下層混液にAmpliWax PCR Gem 100(宝酒造)を1個添加し、70℃で5分間、氷中で5分間処理後、上層混液を加え、PCRの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー(パーキンエルマー社)にセットした後、95℃で2分間処理した。さらに、95℃で15秒間、68℃で30秒間のサイクルを35回繰り返した後、72℃で8分間処理した。得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)電気泳動し、cJUN遺伝子を含む240bpのDNA断片をゲルから回収した後、制限酵素EcoRI,NotI消化し、プラスミドpGEX6P−1(アマシャム・ファルマシア社)の4.9kb EcoRI−NotI断片へ挿入したプラスミドpGEJUNを作製した。
(4)活性型JNK1の調製
Sf−21細胞を1×106cells/mlとなるように10%牛胎児血清を含む100ml Sf−900 II SFM培地(GIBCOBRL)に播種した後、27℃で24時間培養した。組換えバキュロウイルスのウイルスストックBAC−HJNK1とBAC−caMKK7をそれぞれ0.2ml添加した後、さらに60時間培養した。培養液から遠心分離(3000rpm、10min)により、細胞を分離した後、PBSで細胞を2回洗浄した。細胞を10ml Lysis buffer(25mM HEPES(pH7.5), 1%TritonX,130mM NaCl,1mM EDTA,1mM DTT,25mM β−glycerophosphate,20μM leupeptin,1mM APMSF,1mM Sodium orthovanadate)に懸濁した後、ホモジナイザー(POLYTRON)で20000rpm、30秒間処理を4回行うことで細胞を破砕した。遠心分離(40000rpm、45分間)して得た上清からAnti−FLAG M2 Affinity Gel(シグマ社)を用いて、活性型JNK1を精製した。
Sf−21細胞を1×106cells/mlとなるように10%牛胎児血清を含む100ml Sf−900 II SFM培地(GIBCOBRL)に播種した後、27℃で24時間培養した。組換えバキュロウイルスのウイルスストックBAC−HJNK1とBAC−caMKK7をそれぞれ0.2ml添加した後、さらに60時間培養した。培養液から遠心分離(3000rpm、10min)により、細胞を分離した後、PBSで細胞を2回洗浄した。細胞を10ml Lysis buffer(25mM HEPES(pH7.5), 1%TritonX,130mM NaCl,1mM EDTA,1mM DTT,25mM β−glycerophosphate,20μM leupeptin,1mM APMSF,1mM Sodium orthovanadate)に懸濁した後、ホモジナイザー(POLYTRON)で20000rpm、30秒間処理を4回行うことで細胞を破砕した。遠心分離(40000rpm、45分間)して得た上清からAnti−FLAG M2 Affinity Gel(シグマ社)を用いて、活性型JNK1を精製した。
(5)組換え型cJUNの調製
プラスミドpGEJUNを大腸菌JM109(東洋紡)へ形質転換して得られたアンピシリン耐性株pGEJUN/JM109を作製した。pGEJUN/JM109株を50μg/mlアンピシリンを含む150mlのLB培地(10g/lトリプトン,5g/lイーストエキストラクト,10g/l塩化ナトリウム)で一晩、200rpm、37℃で培養した。培養液15mlを新鮮なLB培地150mlに添加し、37℃2時間200rpmで培養し、1mM IPTG(和光純薬)を添加してさらに6時間培養した。培養液を8000rpmで10分間遠心して菌体を回収し、PBSで洗浄後、菌体を−80℃で凍結させた。20mlのLysis buffer(B−PER bacterial protein extraction reagent(ピアス)、Protease inhibitor Complete(ベーリンガー))に懸濁した後、室温10分間振盪した。遠心分離(14000rpm、15分間、4℃)を行い、その上清をRedipack GST Purification Module(アマシャム・ファルマシア社)を用いてGST−cJUN融合蛋白質を精製した。
プラスミドpGEJUNを大腸菌JM109(東洋紡)へ形質転換して得られたアンピシリン耐性株pGEJUN/JM109を作製した。pGEJUN/JM109株を50μg/mlアンピシリンを含む150mlのLB培地(10g/lトリプトン,5g/lイーストエキストラクト,10g/l塩化ナトリウム)で一晩、200rpm、37℃で培養した。培養液15mlを新鮮なLB培地150mlに添加し、37℃2時間200rpmで培養し、1mM IPTG(和光純薬)を添加してさらに6時間培養した。培養液を8000rpmで10分間遠心して菌体を回収し、PBSで洗浄後、菌体を−80℃で凍結させた。20mlのLysis buffer(B−PER bacterial protein extraction reagent(ピアス)、Protease inhibitor Complete(ベーリンガー))に懸濁した後、室温10分間振盪した。遠心分離(14000rpm、15分間、4℃)を行い、その上清をRedipack GST Purification Module(アマシャム・ファルマシア社)を用いてGST−cJUN融合蛋白質を精製した。
(6)JNK阻害活性の測定
50ng活性型JNK1と1μg cJUNを含む37.5μl反応溶液(25mM HEPES(pH7.5)、10mM酢酸マグネシウム、1mM DTT)にDMSOに溶解した供試化合物を2.5μl添加した後、30℃で5分間保温した。ATP溶液(2.5μM ATP、0.01μCi [γ−32P]ATP)を10μl添加することにより反応を開始した。30℃で60分間反応させた後、20%TCA溶液を50μl添加することで反応を停止した。反応溶液を0℃、20分間放置した後、セルハーベスター(パッカードジャパン)を用いて、GF/C filter(パッカードジャパン)に酸不溶画分をトランスファーし、250mMリン酸で洗浄した。45℃で60分間乾燥させた後、Microscint 0(パッカードジャパン)を40μl添加し、トップカウント(パッカードジャパン)で放射活性を測定した。
被検化合物のJNK1阻害活性は阻害率(%)で示した。JNK1無添加の値をtとし、JNK1添加,被検化合物無添加の値をb、被検化合物とJNK1添加時の値をt’として、式[100×(t’−b)]/(t−b)から算出した。
50ng活性型JNK1と1μg cJUNを含む37.5μl反応溶液(25mM HEPES(pH7.5)、10mM酢酸マグネシウム、1mM DTT)にDMSOに溶解した供試化合物を2.5μl添加した後、30℃で5分間保温した。ATP溶液(2.5μM ATP、0.01μCi [γ−32P]ATP)を10μl添加することにより反応を開始した。30℃で60分間反応させた後、20%TCA溶液を50μl添加することで反応を停止した。反応溶液を0℃、20分間放置した後、セルハーベスター(パッカードジャパン)を用いて、GF/C filter(パッカードジャパン)に酸不溶画分をトランスファーし、250mMリン酸で洗浄した。45℃で60分間乾燥させた後、Microscint 0(パッカードジャパン)を40μl添加し、トップカウント(パッカードジャパン)で放射活性を測定した。
被検化合物のJNK1阻害活性は阻害率(%)で示した。JNK1無添加の値をtとし、JNK1添加,被検化合物無添加の値をb、被検化合物とJNK1添加時の値をt’として、式[100×(t’−b)]/(t−b)から算出した。
実験結果
表1にヒトJNK1の阻害作用を示す。
表1にヒトJNK1の阻害作用を示す。
表1の結果から、本発明の化合物(I)またはその塩は優れたJNK阻害活性を有することがわかる。
〔配列番号:1〕
プライマーJNK1−Uのヌクレオチド配列
〔配列番号:2〕
プライマーJNK1−Lのヌクレオチド配列
〔配列番号:3〕
プライマーMKK7−Uのヌクレオチド配列
〔配列番号:4〕
プライマーMKK7−Lのヌクレオチド配列
〔配列番号:5〕
プライマーCAM7−Uのヌクレオチド配列
〔配列番号:6〕
プライマーCAM7−Lのヌクレオチド配列
〔配列番号:7〕
プライマーcJUN−Uのヌクレオチド配列
〔配列番号:8〕
プライマーcJUN−Lのヌクレオチド配列
プライマーJNK1−Uのヌクレオチド配列
〔配列番号:2〕
プライマーJNK1−Lのヌクレオチド配列
〔配列番号:3〕
プライマーMKK7−Uのヌクレオチド配列
〔配列番号:4〕
プライマーMKK7−Lのヌクレオチド配列
〔配列番号:5〕
プライマーCAM7−Uのヌクレオチド配列
〔配列番号:6〕
プライマーCAM7−Lのヌクレオチド配列
〔配列番号:7〕
プライマーcJUN−Uのヌクレオチド配列
〔配列番号:8〕
プライマーcJUN−Lのヌクレオチド配列
Claims (26)
- R3がハロゲン原子またはC1−4アルキル基である、請求項2記載の化合物。
- 環Bが無置換のベンゼン環である、請求項1記載の化合物。
- Xがメチレンである、請求項1記載の化合物。
- R1が置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいイミダゾリル基、置換されていてもよいピラゾリル基、置換されていてもよいトリアゾリル基、置換されていてもよいオキサゾリル基、置換されていてもよいイソオキサゾリル基または置換されていてもよいチアゾリル基である、請求項1記載の化合物。
- R1が置換されていてもよいピラゾリル基である、請求項1記載の化合物。
- R2が式−C(=O)−RA(式中、RAは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す)で表されるアシル基である、請求項1記載の化合物。
- RAがC1−7アルキル基である、請求項8記載の化合物。
- 3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニル−2(1H)−イソキノリニル)メチル)−N−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
6−クロロ−2−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−1(2H)−オン、および
2−(3−((6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミドからなる群から選択される請求項1記載の化合物。 - 3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、および
3−[(6−クロロ−1−オキソ−4−フェニル−3−プロピオニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−1−(2,2−ジフルオロエチル)−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1H−ピラゾール−5−スルホンアミドからなる群から選択される請求項1記載の化合物。 - 請求項1記載の化合物のプロドラッグ。
- 請求項1記載の化合物または請求項12記載のプロドラッグを含有することを特徴とする医薬。
- JNK阻害剤である、請求項13記載の医薬。
- JNK関連病態または疾患の予防・治療剤である、請求項13記載の医薬。
- 慢性もしくは急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型もしくは拘束型心筋症、急性心筋梗塞、急性もしくは慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮能不全、高血圧症、高血圧症に合併した腎症・腎炎、血管内皮機能低下、動脈硬化症、冠血管形成術後再狭窄、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、痛風、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、多発性硬化症、湿疹、皮膚炎、肝炎、糸球体腎炎、アレルギー疾患、糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、肥満症、乾癬、癌、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害または脊椎損傷の予防・治療剤あるいは心筋梗塞予後の改善剤である、請求項13記載の医薬。
- 脳卒中、脳血管障害または心臓、腎臓、肝臓および脳から選ばれる臓器の虚血障害、虚血再灌流障害、臓器不全、エンドトキシンショックもしくは移植時の拒絶の予防・治療剤である、請求項13記載の医薬。
- (1)式
〔式中の記号は請求項1記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と式
H2N−X−R1〔式中の記号は請求項1記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩とを反応させる、または
(2)式
〔式中の記号は請求項1記載と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩と式L−X−R1〔式中、Lは脱離基を、他の記号は請求項1記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩とを反応させる、または
(3)式
〔式中の記号は請求項1記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩を分子内環化反応に付すことを特徴とする式
〔式中の記号は請求項1記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造方法。 - 請求項1記載の化合物または請求項12記載のプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるJNKの阻害方法。
- 請求項1記載の化合物または請求項12記載のプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるJNK関連病態または疾患の予防・治療方法。
- 請求項1記載の化合物または請求項12記載のプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における慢性もしくは急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型もしくは拘束型心筋症、急性心筋梗塞、急性もしくは慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮能不全、高血圧症、高血圧症に合併した腎症・腎炎、血管内皮機能低下、動脈硬化症、冠血管形成術後再狭窄、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、痛風、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、多発性硬化症、湿疹、皮膚炎、肝炎、糸球体腎炎、アレルギー疾患、糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、肥満症、乾癬、癌、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害または脊椎損傷の予防・治療方法あるいは心筋梗塞予後の改善方法。
- 請求項1記載の化合物または請求項12記載のプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における脳卒中、脳血管障害または心臓、腎臓、肝臓および脳から選ばれる臓器の虚血障害、虚血再灌流障害、臓器不全、エンドトキシンショックもしくは移植時の拒絶の予防・治療方法。
- JNK阻害剤の製造のための請求項1記載の化合物または請求項12記載のプロドラッグの化合物の使用。
- JNK関連病態または疾患の予防・治療剤の製造のための請求項1記載の化合物または請求項12記載のプロドラッグの使用。
- 慢性もしくは急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型もしくは拘束型心筋症、急性心筋梗塞、急性もしくは慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮能不全、高血圧症、高血圧症に合併した腎症・腎炎、血管内皮機能低下、動脈硬化症、冠血管形成術後再狭窄、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、痛風、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、多発性硬化症、湿疹、皮膚炎、肝炎、糸球体腎炎、アレルギー疾患、糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、肥満症、乾癬、癌、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害または脊椎損傷の予防・治療剤あるいは心筋梗塞予後の改善剤の製造のための請求項1記載の化合物または請求項12記載のプロドラッグの使用。
- 脳卒中、脳血管障害または心臓、腎臓、肝臓および脳から選ばれる臓器の虚血障害、虚血再灌流障害、臓器不全、エンドトキシンショックもしくは移植時の拒絶の予防・治療剤の製造のための請求項1記載の化合物または請求項12記載のプロドラッグの使用。
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