WO2005012245A1 - 新規ヘテロアリール誘導体 - Google Patents

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WO2005012245A1
WO2005012245A1 PCT/JP2004/010282 JP2004010282W WO2005012245A1 WO 2005012245 A1 WO2005012245 A1 WO 2005012245A1 JP 2004010282 W JP2004010282 W JP 2004010282W WO 2005012245 A1 WO2005012245 A1 WO 2005012245A1
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optionally substituted
group
heteroaryl
ring
substituted
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PCT/JP2004/010282
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French (fr)
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Ken-Ichi Watanabe
Katsunori Maruta
Kantaro Ushiroda
Ryu Nagata
Original Assignee
Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
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Publication date
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Priority to ES04747746T priority patent/ES2383895T3/es
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel heteroaryl compound having an antidiabetic action or a salt thereof. More specifically, the present invention relates to a novel heteroaryl compound having an antidiabetic effect that improves insulin resistance and controls blood glucose more safely. More specifically, the present invention relates to a novel heteroaryl compound having an activity to activate peroxisome growth factor-activated receptor (PPAR) a, an activity to activate PPARa (an activity to activate PPAR / a, or an activity to regulate PPARa activation).
  • PPAR peroxisome growth factor-activated receptor
  • Sulfonylprea which has been known for a long time, is widely used to reduce insulin secretion, but there is a risk of hypoglycemia as a serious side effect and obesity is likely to occur. It has been known.
  • thiazolidinedione drugs as insulin sensitizers.
  • the first thiazolidinedione drug to be launched was Torodari Yuzon, but caused severe liver damage and was discontinued.
  • pioglitazone is currently used in clinical settings, but as a serious side effect was reported as heart failure due to an increase in circulating plasma volume, emergency safety information was published in October 2012. Issued, indicating that attention should be paid to heart failure and edema.
  • Oral siglizozone used in Europe and the United States is also reported to have side effects such as upper respiratory tract infection, anemia, edema, and weight gain. The agent has not yet been released.
  • PPARs have subtypes such as hi, a, and 6 ( ⁇ ).
  • fibrate drugs used for the treatment of hyperlipidemia clofibrate, fenofibrate, etc.
  • fibrate drugs used for the treatment of hyperlipidemia exhibit pharmacological effects by activating PPAR ⁇
  • administration of a PPAR activator to animal models improves insulin resistance (see, for example, Journal of Biological Chemistry, Vol. 275). , 16638, 2000), and it is being shown that the PPARa activator may have a good effect not only on hyperlipidemia but also on diabetes.
  • a diabetic therapeutic agent having a pyrrole group has been known (for example, see Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-121186, W0 02/085851, 0 2004/048341), but its efficacy and safety in clinical settings have been discussed. There is no report. Disclosure of the invention
  • Object of the present invention is to Sho resolved, PPARa activation action, PPAR T activation operation for, or P PAR alpha / ⁇ have activating effect, and improve insulin resistance, excellent in safety, diabetes To provide a prophylactic or therapeutic agent.
  • the present inventors have conducted intensive studies and have found that a novel heteroaryl derivative activates PPARo ;, PPARa, or PPAR, and improves insulin resistance, thereby improving hyperglycemic condition.
  • the present invention has been found to be excellent in safety and useful for the prevention and treatment of diabetes, and completed the present invention.
  • Equation (1) R 1 — W 1 — ⁇ One W 2 — Ar 1 -W 3 Z W 4 — Ar 2 )
  • ring Z represents an optionally substituted heteroaryl
  • R 1 is a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, an optionally substituted carbamoyl group, an optionally substituted cyclic aminocarbonyl group, an optionally substituted alkylsulfonylcarbamoyl group, an optionally substituted Represents a arylsulfonylcarbamoyl group or a tetrazolyl group,
  • W 1 and W 2 represent an optionally substituted lower alkylene; .
  • a r 1 represents an optionally substituted arylene or an optionally substituted heteroarylene;
  • W 3 is a single bond, lower alkylene, lower alkenylene, or —Y 1 —W 5 — (wherein, Y 1 is an oxygen atom, a sulfur atom, one S (O) one or —S ( ⁇ ) 2 — Represents lower alkylene, or lower alkenylene)
  • W 4 is a single bond, one NR 1Q —, -NR 10 -W 6- (wherein, R 1Q represents a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl, and W 6 is a lower alkylene Represents lower alkylene, or lower alkenylene,
  • Ar 2 represents an optionally substituted aryl; or an optionally substituted heteroaryl)), a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • W 3 is lower alkylene, lower alkenylene, or one Y 1 — W 5 — (wherein, Y 1 represents an oxygen atom, a sulfur atom, one S (O) one or one S (O) 2 — , W 5 represents lower alkylene or lower alkenylene), a heteroaryl derivative thereof, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ring Z may be optionally substituted a pyrrolyl ring, an optionally substituted pyrazole ring, an optionally substituted imidazole ring, an optionally substituted triazole ring, an optionally substituted indole ring, optionally substituted indazole ring, or is a Nzuimidazo Ichiru ring base may be substituted,
  • W 3 is C, one C 5 alkylene, C 2 - (: 5 Aruke two alkylene or, (in the formula, Y 1 'is an oxygen atom, was or a sulfur atom, W 5' is C s alkylene or C 2, - - one Y 1 '- W 5' ( : 5 Aruke two Len
  • W 4 is a single bond, — NR 1 () —, C, 1 C 4 alkylene, or C 2 _C 4 alkenylene, the heteroaryl derivative according to 1 above, a prodrug thereof, or a pharmaceutical agent thereof.
  • R 2 may be one or more and independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl Or represents a thiol which may be substituted
  • R 3 may be one or more and independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl which may be substituted, an aryl which may be substituted, Optionally substituted heteroaryl, optionally substituted thiol, optionally substituted hydroxy, optionally substituted non-aromatic heterocycle, optionally substituted amino, substituted Or heterosulfonyl or alkylsulfonyl, and the bond may be in any direction.
  • ring ⁇ is an optionally substituted pyrrole ring, an optionally substituted imidazole ring, or an optionally substituted benzimidazole ring.
  • W 1 and W 2 are methylene may be substituted or ethylene,
  • - W 3 are, C 2 linear - C 4 alkylene, C 3 - (: 4 Aruke two alkylene or a Y, 1 '' - W 5 '' i (wherein, Y 1 '' is an oxygen atom, W 5 '' is C 2 linear - a C 4 alkylene) is, W 4 is a single bond, 4.
  • Ar 1 is phenylene which may be substituted, and as a substitution mode, W 2 is the meta- or para-position to the bonding position of W 3 , wherein Oral compounds, prodrugs or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • R 2 'Gertz or more was also well, independently a hydrogen atom, a heteroaryl methyl, phenyl optionally substituted or the optionally substituted
  • R 1 There force Rupokishiru group, an optionally substituted alkyl sulfonyl Rukarubamo I group or a tetrazolyl group, W 1 and W 2 be a good methylate Ren substituted or ethylene,., a r 1 is substituted it is also good phenylene, W 3 is a straight-chain C 2 - C 4 alkylene or C 3 - a C 4 7 Luque two Ren, a r 2 is in good phenyl substituted A certain heteroaryl derivative according to the above-mentioned 1, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ring Z is the formula (4)
  • R 2 'Gertz or more was also well, independently a hydrogen atom, a heteroaryl methyl, phenyl optionally substituted or the optionally substituted
  • R 1 Is a carboxyl group, an optionally substituted alkylsulfonylcarbamoyl group or a tetrazolyl group
  • W 1 and ⁇ 2 are an optionally substituted methylene or ethylene
  • Ar 1 is substituted a good phenylene even if, W 3 is straight chain C 2 - C 4 alkylene or C 3, - ⁇ a 4 Aruke two lens, the one is a good phenyl even a r 2 is substituted Or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ring Z is the formula (5)
  • R 1 is a carboxyl group
  • W 1 is an optionally substituted methylene or ethylene
  • W 2 is methylene
  • a r 1 is phenylene
  • Ring Z is the formula (6) (6)
  • R 2 's may be present, and each independently represents a hydrogen atom, methyl, an optionally substituted phenyl, or an optionally substituted heteroaryl.
  • R 1 is a carboxyl group
  • W 1 is methylene optionally substituted or ethylene
  • W 2 is methylene
  • a r 1 is Ri phenylene der
  • W 3 is Purobe Diene or propylene
  • Ar 2 may be substituted 2.
  • Ring Z is the formula (7)
  • R 1 is a carboxyl group
  • W 1 is a methylene optionally substituted
  • W 2 is methylene
  • a r 1 is phenylene
  • W 3 is located at propenylene or propylene emissions 2.
  • Ar 2 is phenyl which may be substituted, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ring Z is the formula (7)
  • R 1 is a carboxyl group
  • W 1 is methylene optionally substituted by an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • W 2 is methylene
  • Ar 1 is phenylene.
  • W 3 is propenylene or propylene
  • Ar 2 is phenyl optionally substituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.
  • a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • Ring Z is the formula 8)
  • R 1 is a carbonyl group
  • W 1 is methylene optionally substituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • W 2 is methylene
  • Ar 1 is Phenylene
  • W 3 is probenylene or propylene
  • Ar 2 is phenyl optionally substituted by an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.
  • Ring Z is the formula (9)
  • R 1 is a carbonyl group
  • W 1 is methylene optionally substituted by an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • W 2 is methylene
  • a r 1 is phenylene.
  • W 3 is a pro base two Ren
  • a r 2 is an alkyl group or 1 carbon atoms having 1 to 3 carbon atoms.
  • '3 optionally be substituted with an alkoxy group into the 1, wherein the is also good phenyl of Teroaryl derivatives, prodrugs thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the present invention provides the following novel Heteroariru derivatives and t to their salts
  • the definition of the heteroaryl derivative represented by the formula (1) according to the present invention in the formula will be specifically described below.
  • heteroaryl in the ring Z examples include a pyrroyl ring, a pyrazole ring, an imidazole ring, a triazole ring, an indole ring, an indazole ring, a benzimidazole ring, or a compound represented by the formula (11)
  • pyrrole ring examples include pyrrole-1,2-diyl, pyrrole-1,3-diyl, pyrrole-3,4-diyl, and the like.
  • the pyrazole ring is, for example, pyrazole-1,5.
  • imidazole ring for example, imidazole-1,2-diyl, imidazolu 1,5,1-diyl, imidazole-1,4-diyl
  • triazole ring examples include 1,2,4-triazole-1,5-diyl, 1,2,4-triazoyl-1,3-diyl, 1,3 and the like.
  • Indole rings include, for example, indole-11,2-gil, indole-1,3-gil, indole-1,6-gil, etc., and indazole ring.
  • Examples of the indazoyl 1,3-diyl and the like and the examples of the benzimidazole ring include benzimidazole-1,21-diyl and the like, and preferred are pyrrole-1,2-diyl, pyrrole-1,3 and the like.
  • a r 2 as the Ariru of the "optionally substituted Ariru", for example phenyl, 1 one-naphthyl, 2-naphthyl and the like. Preference is given to fuel.
  • a r 2 is a Teroariru to the "heteroaryl which may be substituted", for example, nitrogen atom, oxygen atom, 1 or et three 'heteroatoms of which optionally selected from the group consisting of sulfur atoms And monocyclic or bicyclic heteroaryl.
  • monocyclic 5-membered heteroaryl such as thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, isothiazole, isooxazole, etc.
  • monocyclic such as pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, triazine, etc.
  • Arylene group specifically, 1,3-phenylene, 1,4-phenylene, naphthalene-11,3-diyl, naphthalene-11,4-diyl and the like. Preferred are 1,3-phenylene and 1,4-phenylene.
  • a r 1 as the Teroariren to the "heteroarylene to optionally substituted", for example, nitrogen atom, oxygen atom, 1 force ⁇ et three heteroatom selected arbitrarily from the group consisting of sulfur atoms And monocyclic or bicyclic heteroarylene groups.
  • monocyclic 6-membered heteroarylenes such as pyridinezir, pyrimidinezil, pyrazinzil, pyridazinyl, triazinzil, etc., toffenzil, franzil, pyrroylzil, imidazoluzil, pyrazolzil, and thiazol
  • Monocyclic 5-membered heteroaryl such as diyl, oxazoluzyl, isothiazolujyl, and isooxazoljir Dorgisil, isoindolezil, indolizinezil, indazolezil, pudding-gil, 41-H-quinolidinejyl, quinolinejyl, isokinolinejyl, phthalazinezil, naphthyridinyl, quinoxalinjyl, quinazoline
  • bicyclic heteroaryls such as benzyl, benzimidazole gil, benzthiazole gil,
  • the substituent includes, for example, optionally substituted lower alkyl, lower alkenyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, optionally substituted non-aromatic heterocycle, halogen atom, substituted Or an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted thiol, alkylsulfonyl, cyano, nitro, or an optionally substituted alkyl group.
  • fluorine, chlorine, bromine, etc. C, ten 8 Ha port alkoxy (e.g. triflate Ruo b methoxy, etc.), non-aromatic heterocyclic ring (e.g., morpholino , Piperidino, pyrrolidino, 4-methyl-1-piperazino, etc.), aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, etc.), or heteroaryl (eg, pyridyl, chenyl, furanyl, etc.), preferably methylamino, Examples include ethylamino, dimethylamino, acetylamino, methoxy, ethoxy, 2-propyloxy, fluorine, chlorine, trifluoromethoxy, morpholino, piberidino, pyrrolidino, phenyl, and pyridyl.
  • non-aromatic heterocyclic ring e.g., morpholino , Piperid
  • “Lower alkenyl” includes C 2 —C s alkenyl containing linear, branched, or cyclic structures, such as vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl— 1-propenyl and the like, preferably vinyl and 2-propenyl.
  • aryl of the "aryl, substituted aryl” examples include phenyl, 11-naphthyl, 2-naphthyl and the like, and preferably phenyl.
  • heteroaryl in the “heteroaryl, substituted heteroaryl” is the same as the heteroaryl in Ar 2 , and preferably includes thiophene, furan, pyrrole, pyridine and the like.
  • the non-aromatic heterocyclic ring of the “optionally substituted non-aromatic heterocyclic ring” ′ includes, as a ring-constituting atom, a heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom.
  • a heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom.
  • examples thereof include those having 2 to 6 carbon atoms, such as morpholino, thiomorpholino, piperidino, pyrrolidino, 4-methyl-1-piperazino, and the like, and preferably morpholino, piperidino, and pyrrolidino.
  • Examples of the substituent in the “substituted aryl, substituted heteroaryl, optionally substituted non-aromatic heterocycle” include 1 C 8 alkyl (for example, methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl) , 2-heptyl, t one-butyl, etc.), C, - C 8 an alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy, 1 one Puropiruokishi, 2 Puropiruokishi etc.), a halogen atom (e.g. fluorine, chlorine, bromine, etc.), C, one C 8 haloalkoxy (e.g.
  • 1 C 8 alkyl for example, methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl) , 2-heptyl, t one-butyl, etc.
  • C, - C 8 an alkoxy e.g. methoxy, ethoxy, 1
  • et al is, preferably methyl, Echiru, 2-propyl, methoxy, ethoxy, fluorine, chlorine Trifluoromethyl and trifluoromethyl.
  • halogen atom include fluorine, chlorine, bromine, and iodine, and preferably include fluorine and chlorine.
  • Amino one C s alkyl e.g., methyl, Echiru, propyl, etc.
  • C, single C s Ashiru e.g. Asechiru, propionyl, etc.
  • Ariru e.g., phenyl, etc.
  • amino which may be mono- or di-substituted by heteroaryl.
  • methylamino, dimethylamino, ethylamino, getylamino, cyclohexylamino, acetylamino, benzoylyleneamino, phenylamino and the like are exemplified.
  • the Ashiru of the "optionally substituted Ashiru j, other formyl, C i one C s al Kill (e.g., methyl, Echiru, 1 one-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-heptyl, t _ Butyl, etc.), aryl (for example, phenyl), or heteroaryl (for example, phenyl, pyridyl, etc.) and a group bonded to a carbonyl group.
  • acetyl is acetyl, propionyl, cyclobutane-l-ponyl, cycloalkyl, etc. Hexane force luponyl, benzoyl and the like.
  • the acyl group may have 13 substituents at substitutable positions, and in this case, the substituent may be a C 3 linear or branched alkyl (preferably methyl, ethyl, 2-propyl, etc., C, 1 C 3 linear or branched alkoxy (preferably methoxy, ethoxy, 2-propoxy, etc.), halogen (preferably fluorine, chlorine), hydroxy, amino, etc. No.
  • optionally substituted hydroxy group examples include hydroxy, optionally substituted alkoxy, optionally substituted arylalkyloxy, optionally substituted aryloxy, optionally substituted acyloxy and the like. Is mentioned.
  • alkoxy "alkoxy optionally substituted" one c 8 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, 2-Purobokishi, cyclopentyloxy Ruo carboxymethyl, etc.) elevation Gerare, preferably, methoxy, ethoxy, 2- Puropiruokishi is No.
  • a ring having an adjacent group and a substituent may be formed. Specifically, methylenedioxy, ethylenedioxy, 2-methyl-methylenedioxy, 2-methyl-ethylenedioxy And methylenedioxy and ethylenedioxy. Preferred are methylenedioxy and ethylenedioxy.
  • aryloxy of the “optionally substituted aryloxy” includes, for example, phenyloxy, 11-naphthyloxy and the like, and preferably phenyloxy.
  • acyloxy in the “optionally substituted acyloxy” examples include acetyloxy, propionyloxy and the like.
  • substituent of the aforementioned “optionally substituted alkoxy, optionally substituted aralkyloxy, optionally substituted aryloxy, or optionally substituted alkoxy” include, for example, halogen (preferably fluorine, Chlorine), c, _c 3 linear or branched alkoxy (preferably methoxy, ethoxy, 2-propoxy), C, 1 C 3 linear or branched alkyl (preferably methyl, ethyl, 2-propyl, etc.), trifluoromethyl, trifluoromethoxy and the like.
  • thiol examples include thiol, alkylthio, aralkylthio, arylthio, and heteroarylthio.
  • alkylthio examples include methylthio, ethylthio, 2-propylthio, and cyclopentylthio, and preferably include methylthio and ethylthio.
  • the Ararukiruchio for example, phenyl - (C, - C 8 alkyl) Chio the like, preferably base Njiruchio include Fuenechiruchio.
  • arylthio examples include phenylthio, 11-naphthylthio and the like, and preferably phenylthio.
  • the heteroarylthio preferably includes pyridylthio, imidazolylthio and the like. '
  • Alkylsulfonyl straight chain or a C s alkyl sulfonyl Le of branches elevation Gerare, preferably methanesulfonyl, ethanesulfonyl, 2-propylsulfonyl two Le, and the like.
  • Alkyl-substituted radicals include, for example, radicals, linear or branched C, 1C 6 monoalkylaminocarbonyl, or linear radicals. Or branched C 2 -C 12 dialkylaminocarbonyl.
  • the C! One C s alkylaminocarbonyl straight or branched chain, preferably, Mechiruamino force Lupo sulfonyl, Echiruamino force Ruponiru, propylamino Cal Poni Le include 2 one propylamino force Ruponiru.
  • linear or branched C 2 — dialkylaminocarboxyl
  • dialkylaminocarboxyl examples include, but are not limited to, rubamoyl substituted with the same or different alkyl, and preferably dimethylaminocarbonyl, acetylaminopropyl, and ethyl. And methylcycloaminocarbonyl, dicyclohexylamino rupoel.
  • Examples of the lower alkylene in W 4 and W 6 include, for example, a linear or branched C i- 1 ′ C i. C 3 —C i containing alkylene or cyclic structures.
  • Alkylene and the like are good Mashiku linear or branched C, - C 4 C 3 includes alkylene or cyclic structure - c 4 alkylene and the like.
  • Linear or branched c [one c 4 The alkylene methylene, ethylene, trimethylene, 1-methylmethylene, 1 Echirumechiren, 1 one propylmethylene, 1 _ methylethylene, 2-methylethylene, 1 Echirue styrene, etc. And preferably methylene and ethylene.
  • Examples of the lower alkenylene for example, C 2 - C 8 7 Luque two Ren the like, preferably C 2 - (4 Aruke two lens are exemplified C 2 -.
  • the C 4 alkenylene such as linear And branched or branched C 2 -C 4 alkenylene, specifically, cis or trans-vinylene, cis or trans 1-1-probenylene, cis or trans 1-2-propenylene, Cis or trans 1-butenylene, cis or trans 1-butenylene, trans 1-methyl-pyrene, trans 1-ethyl-vinylene, trans 1-methyl-1-propenylene, trans 1-methyl-1-pro Benylene and the like, preferably cis or trans-vinylene.
  • the lower alkylene in W 3 and W 5 includes, for example, linear or branched —c,. C 3 — containing alkylene or cyclic structures.
  • Alkylene preferably Alternatively, a linear or branched mono-C 5 alkylene or a C 3 -C 5 alkylene having a cyclic structure may be mentioned.
  • Examples of linear or branched ⁇ -alkylene include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, 1-methyl-ethylene, 1,1-dimethyl-ethylene, 1-methyl-propylene, 1,1-dimethyl-propylene and the like. but, as the C "C 5 alkylene containing ring structure, wherein (1 3)
  • ethylene trimethylene and tetramethylene.
  • Examples of the lower alkenylene in W 3 and W 5 include c 2 -alkenylene, and preferably include C "C 5 alkenylene.
  • C 2 — (: 5 . or branched C 2 - (5 Aruke two alkylene and the like, specifically, schism other trans-vinylene, cis or trans one 1-propenylene, cis or trans one 2- propenylene Cis or trans 1-butenylene, cis or trans 3-butenylene, cis or trans 3-butenylene, cis or trans 1-methyl 2- propylenylene, cis or trans 3-methyl 2- Propylene, cis or trans-2-methyl-2-propenylene, cis or trans-1-methyl-2-probenylene, and the like, more preferably Nsu one 1 one pro base two alkylene include trans one 1 one butenylene.
  • the lower alkylene in the “optionally substituted lower alkylene” includes a straight-chain C 1Q alkylene or a C 3 —C 10 alkylene having a cyclic structure, and preferably a straight-chain alkylene.
  • Examples of the linear ⁇ -C ⁇ alkylene include methylene, ethylene, trimethylene, and the like, and more preferably, methylene and ethylene.
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted lower alkylene” for W 1 and W 2 include an optionally substituted alkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, and a halogen. Examples thereof include an atom, an optionally substituted amino, an optionally substituted acyl, an optionally substituted thiol, and an optionally substituted hydroxy group, and oxo. However, when substituted by oxo, benzoic acid esters shall not be included.
  • the number of the substituents may be 1 to 5, preferably 1 to 2 at replaceable positions.
  • Optionally substituted heteroaryl halogen atom, optionally substituted amino, optionally substituted acyl, “optionally substituted hydroxy group”, and “optionally substituted thiol” for “,” good be substituted I Ariru in a r 2 "," heteroaryl which may be substituted “,” may be substituted Ariren in a r 1 ", or” be substituted And the same as those defined as the substituents of the “heteroarylene”.
  • substituent of the "optionally substituted lower alkylene" in W 1 and W methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, benzyl, phenethyl, Pyridylmethyl, trifluoromethyl, phenyl, pyrrole, thiophene, pyridine, fluorine, methylamino, dimethylamino, acetylamino, acetyl, benzoyl, methylthio, ethylthio, methoxy, ethoxy, 1-propyloxy, 2-propyloxy, oxo and the like.
  • the alkoxycarbonyl in R 1 includes, for example, linear or branched C, — C 8 Carboyl having alkoxy, specifically, methoxy, ethoxy, propoxy, 2-propoxy, 2-methyl-propoxy, butoxy, 2-methyl-2-propoxy, and the like, preferably methoxycarbonyl, ethoxy Carbonyl, propoxyl-ponyl, and 2-propoxyl-ponyl.
  • the optionally substituted carbamoyl in R 1 includes, for example, a linear or branched C i-C 8 alkylaminocarbonyl or a linear or branched C 2 -C 12 dialkylaminocarbonyl .
  • Examples of the linear or branched C 2 _C 12 dialkylaminocarbonyl include carbamoyl substituted with the same or different alkyl, and specific examples thereof include dimethylaminocarbonyl, getylaminopropyl, and dipropyl. Examples include aminocarbonyl, diisopropylaminocarbonyl, dibutylaminocarbonyl, ethylmethylaminocarbonyl, methylpropylaminocarbonyl, and butylmethylcarbonyl, and are preferably linear or branched c 2 -c dialkylamino. And luponyl. ⁇
  • Examples of the optionally substituted cyclic aminocarbonyl in R 1 include a 5- to 7-membered cyclic amino which may contain an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom as a ring-constituting atom.
  • the cyclic amino may be further substituted with _ ( 8 alkyl, hydroxyl group, and the like, and specific examples include pyrrolidino, piperidino, piperazinyl, 4-methylpiperazinyl, morpholino, thiomorpholino, and 4-hydroxypiperidino. , Preferably, pyrrolidino, morpholino, 4-hydroxypiperidino, 4-methylpiperazinyl.
  • alkylsulfonylcarbamoyl be substituted in R 1, if example embodiment having an C s alkyl sulfonyl optionally substituted straight or branched chain, specifically, - methanesulfonyl, ethanesulfonyl , 1-propanesulfonyl, 2-propanesulfonyl, butanesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl, phenylmethylsulfonyl, pyridylmethylsulfonyl, and the like.
  • Examples include methanesulfonyl, ethanesulfonyl, and 2-propanesulfonyl.
  • arylsulfonylcarbamoyl which may be substituted in R
  • examples of the arylsulfonylcarbamoyl which may be substituted in R include, for example, benzenesulfonyl, 4-methylbenzenesulfonyl, 4-chlorobenzenesulfonyl, 4-trifluoromethylbenzenesulfonyl, 3-methylbenzene Sulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, 21-naphthylsulfonyl and the like are preferable, and benzenesulfonyl is preferable.
  • the lower alkyl of the “optionally substituted lower alkyl” in R IG is one of a straight chain.
  • C 3 — C containing alkyl or cyclic structures. Alkyl and the like, good Mashiku is linear C, C 3 comprises an C 5 alkyl or a cyclic structure - include C 5 alkyl, and specific examples thereof include methyl, Echiru, 2-propyl and the like .
  • R I (), optionally substituted C, one C 8 alkyl" as the substituent of, for example, halogen, One C 3 linear or branched alkoxy, C, - C 3 straight Chain or branched alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, phenyl, pyridyl, etc., preferably, fluorine, chlorine, methoxy, ethoxy, '2-propoxy, methyl, ethyl, 2-propyl, Trifluoromethyl, trifluoromethoxy, phenyl, and pyridyl.
  • halogen One C 3 linear or branched alkoxy, C, - C 3 straight Chain or branched alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, phenyl, pyridyl, etc., preferably, fluorine, chlorine, methoxy, ethoxy, '2-propoxy, methyl, ethyl, 2-propyl, Trifluoromethyl
  • halogen atom in R 2 for example, fluorine, chlorine, bromine, is found iodine, preferably fluorine, and chlorine.
  • alkyl of “alkyl which may be substituted” for R 2 examples include, for example, alkyl having a C 1, 8 C 8 linear, branched or cyclic structure, preferably methyl, ethyl, 2-propyl , Cyclopropyl, cyclopropylmethyl and the like
  • aryl of the “optionally substituted aryl” examples include phenyl, 11-naphthyl, 21-naphthyl and the like, and preferably phenyl.
  • heteroaryl may be substituted, preferably, Chiofen, furan, pyrrole, pyridine, and the like.
  • Examples of the thiol which may be substituted in R 2 include the aforementioned aryl in Ar 2 And the same as those defined as "substituents of benzyl or heteroaryl", preferably, methylthio, ethylthio, 2-propylthio, benzylthio, phenylthio, pyridylthio, imidazolylthio and the like.
  • R 2 examples include, for example, a halogen, a C 1 -C 3 straight-chain or branched Alkoxy, C, 1C 3 linear or branched alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, etc., preferably, fluorine, chlorine, methoxy, ethoxy, 2-propoxy, methyl, ethyl, 2- Propyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and the like.
  • a halogen atom, “optionally substituted alkyl”, “optionally substituted aryl”, “optionally substituted heteroaryl”, and “optionally substituted thiol” include: , R as defined herein.
  • Examples of the ⁇ optionally substituted hydroxy, optionally substituted non-aromatic heterocycle, optionally substituted amino, optionally substituted acyl, or alkylsulfonyl '' for R 3 include the following. It is the same as those defined as "heteroaryl substituent Ariru or to the a r 2", preferably, methoxy, ethoxy, 2-Purobokishi, triflumizole Ruo b methoxy, methanesulfonyl and the like.
  • Examples of the substituent of the heteroaryl represented by the formula (7) include a halogen atom, an alkyl which may be substituted, an aryl which may be substituted, a heteroaryl which may be substituted, and a substituted aryl.
  • the same as those exemplified for R 3 can be mentioned.
  • a prodrug refers to a substance that is chemically or biochemically hydrolyzed in a living body to regenerate the compound of the present invention.
  • a compound in which the hepoxyl is converted to an appropriate ester may be mentioned.
  • this ester include methyl ester, ethyl ester, 1-propyl ester, 2-propyl ester, pivaloyloxymethyl ester, acetyloxymethyl ester, cyclohexyl acetyloxymethyl ester, 1-methylcyclo Hexylcarponyloxymethyl ester, ethyloxyl Ponyloxy-l-ethyl ester, and the like.
  • the heteroaryl compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof when the heteroaryl compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an acidic group, examples thereof include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, calcium salt, and magnesium salt. And alkaline metal salts such as zinc salts, and organic base salts such as triethylamine, triethanolamine, trihydroxymethylaminomethane, and amino acids.
  • alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, calcium salt, and magnesium salt.
  • alkaline metal salts such as zinc salts
  • organic base salts such as triethylamine, triethanolamine, trihydroxymethylaminomethane, and amino acids.
  • heteroaryl compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a basic group
  • examples thereof include inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, and nitrate; And acetate, propionate, succinate, lactate, malate, tartrate, citrate, maleate, fumarate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonate And organic acid salts such as ascorbate.
  • the present invention also includes a prodrug of the heteroaryl compound of the formula (1).
  • the present invention also includes solvates such as hydrates and ethanol solvates of the heteroaryl compounds or prodrugs of the formula (1) or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the heteroaryl compound of the present invention can be produced, for example, by a production method described in detail below or a method analogous thereto.
  • the compounds used as the starting compounds may each be used as a salt.
  • the heteroaryl moiety of the heteroaryl compound of the present invention can be prepared by a method known per se, for example, 3 ⁇ 4The Chemistry of Heterocyclic Compounds (for example, pyrrole derivative: vo1.48 part 1, part 2; pyrazole derivative: vo1) 6 parti; Indole derivative: vo1.25 art II, art 111, part 4; Indazole derivative: vo] .22; Penz. Imidazole derivatives: V 0 1.40 Parti, part 2, etc.
  • the heteroaryl derivative of the formula (1) can be produced by forming a bond at each of the ad portions.
  • the method for forming the bond of the a-d portion can be exemplified as in the production method (1-1) -the production method (1-3).
  • the order of bond formation of the a_d portion can be appropriately changed.
  • the starting material in each production method can be produced from known raw materials by combining a method for forming a bond of an ad portion. Production method (1-1) Synthesis of a and b parts
  • R 0 represents alkyl such as methyl, ethyl, t-butyl, etc.
  • L 1 and L 2 each independently represent chlorine, bromine, iodine
  • X 1 represents chlorine, bromine, iodine
  • Compound (104) can be produced by reacting compound (100) with compound (101) or compound (102) with compound (103) in an inert solvent in the presence of a base. That is, the primary alkylation reaction described in Experimental Chemistry Course, Vol. 20, Maruzen, published in 1992, J. Org. Chem, 56, 1321 (1991)> Heterocyclics, 31, 1745 (1990), or the like. It can be manufactured by an equivalent method.
  • Examples of the base include metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, metal carbonates such as carbonic acid rim, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and cesium carbonate, and alkylamines such as triethylamine and ethylethylisopropylamine. And metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium t-butoxide.
  • metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride
  • metal carbonates such as carbonic acid rim, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and cesium carbonate
  • alkylamines such as triethylamine and ethylethylisopropylamine.
  • metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium t-butoxide.
  • the reaction temperature is selected from the range of about 120 ° C. to about the boiling point of the solvent, and preferably the range of about 0 ° C. to about the boiling point of the solvent.
  • Compound (104-1) can be produced from compound (104) by using a usual deprotection technique. For example, it is obtained by a hydrolysis reaction in the presence of an acid or a base.
  • Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid, and methane.
  • the solvent examples include ether solvents such as ether, THF, and dioxane; non-protonic solvents such as acetone, dimethyl sulfoxide, NN-dimethylformamide, and acetonitrile; and alcohol solvents such as methanol and ethanol. And the like.
  • ether solvents such as ether, THF, and dioxane
  • non-protonic solvents such as acetone, dimethyl sulfoxide, NN-dimethylformamide, and acetonitrile
  • alcohol solvents such as methanol and ethanol.
  • One or more solvents and water may be mixed in an appropriate ratio and used, or may be used without a solvent.
  • the reaction temperature is selected from the range of about 120 ° C. to about the boiling point of the solvent, and preferably the range of about ⁇ 10 ° C. to about the boiling point of the solvent.
  • Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and lithium hydroxide; and metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, and hydrogen carbonate.
  • the reaction is performed in an aqueous solvent.
  • aqueous solvent examples include ether solvents such as ether, THF, and dioxane; aprotic solvents such as acetone, dimethyl sulfoxide, NN-dimethylformamide, and acetonitrile; and alcohol solvents such as methanol and ethanol.
  • ether solvents such as ether, THF, and dioxane
  • aprotic solvents such as acetone, dimethyl sulfoxide, NN-dimethylformamide, and acetonitrile
  • alcohol solvents such as methanol and ethanol.
  • a mixed solvent of one or more solvents selected from the above and an appropriate ratio of water is used.
  • the reaction temperature is selected from the range of about 120 ° C. to about the boiling point of the solvent, and preferably the range of about 100 ° C. to about the boiling point of the solvent.
  • the method for forming the bond of the c portion the method for forming the bond of the d portion, and the method for producing the compounds (106) and (107), for example, WO 02/085851, WO 02/1 0131—Al, WO 03/91211 — Al, described in WO 04/048341, Organic Le tters, 4, 973 (2002), Tetrah edr "on Le tters, 40, 2657 (1997), and Chemical Commun icati on, 188 (2004). It can be produced by a method or a method analogous thereto.
  • 'R 1 is an alkoxycarbonyl group, an optionally substituted rubamoyl group, an optionally substituted cyclic aminocarbonyl group, an optionally substituted alkylsulfonylcarbamoyl group as defined above. Represents a arylsulfonylcarbamoyl group or a tetrazolyl group which may be substituted, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound (112) is a compound (108) It can be manufactured using conventional deprotection techniques. For example, it is obtained by a hydrolysis reaction in the presence of an acid or a base.
  • Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid and the like.
  • the solvent examples include ether solvents such as ether, THF, and dioxane; non-proton solvents such as acetone, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, and acetonitrile; and alcohol solvents such as methanol and ethanol. And the like.
  • ether solvents such as ether, THF, and dioxane
  • non-proton solvents such as acetone, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, and acetonitrile
  • alcohol solvents such as methanol and ethanol.
  • One or more solvents and water may be mixed in an appropriate ratio and used, or may be used without a solvent.
  • the reaction temperature is selected from the range of about 120 ° C. to about the boiling point of the solvent, and preferably the range of about 110 ° to about the boiling point of the solvent.
  • Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and lithium hydroxide; and metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogencarbonate, and sodium hydrogencarbonate. Done in
  • aqueous solvent examples include ether solvents such as ether, THF, and dioxane; aprotic solvents such as acetone, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, and acetonitrile; and alcohol solvents such as methanol and ethanol. Choose from A mixed solvent of one or more solvents and an appropriate ratio of water is used.
  • the reaction temperature is selected from the range of about 120 ° C. to about the boiling point of the solvent, and preferably the range of about 110 ° C. to about the boiling point of the solvent.
  • Compound (1) can be obtained from compound (1 12) in a manner known per se, for example, New Experimental Chemistry Course, Vol. 14 (Maruzen, published in 1977), Experimental Chemistry Course 19-26 (Maruzen, published in 1992), precision organic Synthesis (Nankodo, 1983), Basics and Experiments of Peptide Synthesis (Maruzen, 1985), Computers of Organic Synthetic Methods, Vol. 1-9 (John WHey & Sons) ), Comp rehensive Organic Synthesis, V o 1.'11 (1991, Pergamon Press), Co nip rehensive Org an ic Tr an sfo rma ti on s (1989, V CH Pub lishers ), J. Org.
  • the reaction is from a C_ ⁇ 2 H, alkoxycarbonyl group, optionally substituted force Luba moil, substituted with optionally cyclic Aminokarubo alkenyl group, optionally substituted alkylsulfonylcarbamoyl group, substituted A conversion reaction from a arylsulfonylcarbamoyl group or a tetrazolyl group, a conversion reaction from —C ⁇ 2 H to a cyano group, or a conversion reaction from a cyano group to a tetrazolyl group.
  • compound (117) when ring Z is imidazole, compound (117) can be produced, for example, by heating compound (115) or compound (116) with formamide at 150 to 200 ° C.
  • R 2 ° R 21 independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, or a substituted TJP2004 / 010282
  • L 4 represents hydroxyl, amino, bromine, chlorine, etc.
  • heteroaryl ring represented by the formula (7) is described in, for example, Tetrah edr on, 53, 3637 (1997), Tetrah edr on L et t., 39, 5159
  • the heteroaryl derivative or prodrug of the present invention may have asymmetry or may have a substituent having an asymmetric moiety, and such a compound has an optical isomer.
  • the compounds of the present invention include mixtures of these isomers and isolated ones.
  • a method for obtaining such an optical isomer purely includes, for example, optical resolution.
  • the compound of the present invention or an intermediate thereof is dissolved in an inert solvent (for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol, and 2-propanol; ether solvents such as getyl ether; and ester solvents such as ethyl acetate).
  • an inert solvent for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol, and 2-propanol; ether solvents such as getyl ether; and ester solvents such as ethyl acetate.
  • optically active acids for example, monocarboxylic acids such as mandelic acid, N-benzyloxyalanan, lactic acid, tartaric acid, o- Salts can also be formed with dicarboxylic acids such as diisopropylidene tartaric acid and malic acid, and sulfonic acids such as camphorsulfonic acid and bromocamphorsulfonic acid.
  • monocarboxylic acids such as mandelic acid, N-benzyloxyalanan, lactic acid, tartaric acid, o- Salts
  • dicarboxylic acids such as diisopropylidene tartaric acid and malic acid
  • sulfonic acids such as camphorsulfonic acid and bromocamphorsulfonic acid.
  • an optically active amine eg, ⁇ -phenethylamine, 1,2-diphenyl-1-ethanolamine, (1R, 2S) 1-(-1) 2-amino-1,2-diphenylethanol, (] S, 2R) 1-(+)-2-amino-1,2-diphenylethanol, quinine, quinidine, cinchonidine , Cinchonine, strychnine, and other organic amines.
  • the temperature at which the salt is formed may be in the range from room temperature to the boiling point of the solvent. In order to improve the optical purity, it is desirable to raise the temperature once to near the boiling point of the solvent. Before the precipitated salt is collected by filtration, it may be cooled if necessary to improve the yield.
  • the amount of the optically active acid or amine used is in the range of about 0.5 to about 2.0 equivalents to the substrate, 4 010282
  • a range of about 1 equivalent is appropriate.
  • crystallize in an inert solvent for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol, and 2-propanol; ether solvents such as getyl ether; ester solvents such as ethyl acetate; and aromatic hydrocarbons such as toluene.
  • solvent, acetonitrile, etc. and their mixed solvents can be recrystallized to obtain high-purity optically active salts.
  • the obtained salt can be treated with an acid or a base by a usual method to obtain a free form.
  • the heteroaryl derivative of the present invention or a salt thereof can be administered orally or parenterally. When administered orally, it can be administered in a commonly used dosage form. Parenterally, it can be administered in the form of topical administration, injection, transdermal, nasal, and the like.
  • topical administration examples include capsules, tablets, pills, powders, tablets, suppositories, and liquid preparations.
  • examples of the injection include a sterile solution or suspension.
  • the topical administration agent include creams, ointments, lotions, transdermal agents (ordinary patches, matrix agents) and the like.
  • compositions are formulated in a conventional manner, together with pharmaceutically acceptable excipients and additives.
  • Pharmaceutically acceptable excipients and additives include carriers, binders, flavors, buffers, thickeners, coloring agents, stabilizers, emulsifiers, dispersants, suspending agents, preservatives, etc.
  • Can be Pharmaceutically acceptable carriers include, for example, magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, Low melting point wax, cocoa butter and the like.
  • Capsules can be formulated by incorporating a compound of the present invention together with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the compounds of the present invention can be mixed with a pharmaceutically acceptable excipient or placed in a capsule without excipients. Cassiers can be produced in a similar manner.
  • Solutions for injection include solutions, suspensions, emulsions and the like.
  • aqueous solution, water-propylene glycol solution and the like can be mentioned.
  • Solutions can also be prepared in the form of a solution of polyethylene glycol or Z and propylene glycol, which may contain water.
  • a liquid preparation suitable for oral administration can be produced by adding the compound of the present invention to water and adding a coloring agent, a flavor, a stabilizing agent, a sweetening agent, a solubilizing agent, a thickening agent and the like as needed.
  • a liquid preparation suitable for oral administration can be produced by adding the compound of the present invention to water together with a dispersant to make it viscous.
  • thickeners include pharmaceutically acceptable natural or synthetic gums, resins, methylcellulose, sodium carboxymethylcell Or a known suspending agent.
  • topical preparation examples include the above liquid preparations, creams, aerosols, sprays, powders, lotions, ointments and the like.
  • the above-mentioned preparation for topical administration can be produced by mixing the compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable diluent and carrier usually used.
  • Ointments and creams are obtained, for example, by formulating an aqueous or oily base with a thickener and Z or a gelling agent.
  • the base include water, liquid paraffin, vegetable oil (peanut oil, castor oil, and the like).
  • the thickener include soft paraffin, aluminum stearate, cetostearyl alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, lanolin, hydrogenated lanolin, honey and the like.
  • Lotions may be added to an aqueous or oily base with one or more pharmaceutically acceptable stabilizers, suspending agents, emulsifiers, diffusing agents, thickeners, coloring agents, fragrances, etc. .
  • the powder is formulated with a pharmaceutically acceptable powder base.
  • the base include sugar, lactose, starch and the like. Drops can be one or more with an aqueous or non-aqueous base
  • the topical preparation may contain, if necessary, a preservative such as methyl hydroxybenzoate, propyl hydroxybenzoate, closol cresol, benzalconidum chloride, and a bacterial growth inhibitor.
  • a preservative such as methyl hydroxybenzoate, propyl hydroxybenzoate, closol cresol, benzalconidum chloride, and a bacterial growth inhibitor.
  • the heteroaryl derivative of the present invention or a salt thereof can be administered to a diabetic patient, particularly a type 2 diabetic or non-insulin-dependent diabetic patient. Further, the heteroaryl derivative or a salt thereof of the present invention can control the blood glucose level of a diabetic patient.
  • the dosage and frequency of administration vary depending on the symptoms, age, body weight, dosage form, etc., but in the case of oral administration, it is usually in the range of about 1 to about 5 mg / day for an adult. It can be preferably administered in a range of about 5 to about 10 Omg once or in several divided doses. When administered as an injection, it can be administered in the range of about 0.1 to about 30 mg, preferably in the range of about 1 to about 10 mg, once or several times.
  • Specific examples of the compound having the general formula (1) obtained by the present invention include, for example, the compounds shown in Tables 1 to 6 shown below. table 1
  • Solution A 0.05% aqueous trifluoroacetic acid
  • the filtrate was concentrated under normal pressure to about 500 ml, and hexane (500 mL) was added. Further, the mixture was concentrated to about 500 ml, cooled to 10 ° C, and the crystals were collected by filtration. This was washed with hexane and toluene in that order and dried to obtain the title compound (315 g, 71%).
  • Reference Example 11 1 (145 g, 446 imol) was suspended in methanol (1.0 L), 5N aqueous sodium hydroxide (1.1 kg) was added, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. The solution was cooled to Ot :, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to give the title compound (80 g, 97%).
  • Example 11 (4-Methoxyphenyl) (1H-pyrrol-2-yl) methanone (1.50 g, 7.45 liters) was synthesized in the same manner as in Example 12 to nitromethane (8.0 g) and ethylene chloride (ethylene chloride). 8.0 g), cooled to 10 ° C., and aluminum chloride (3.99 g, 29.8 t) was added. A solution of dichloromethyl methyl ether (1.88 g, 16.1 ol) in ethylene chloride (3.0 g) was added dropwise to the mixture, and the mixture was stirred for 1 hour. To the mixture was added aqueous hydrochloric acid, and the mixture was extracted with black-mouthed form. The organic layer was treated with magnesium sulfate and activated carbon, filtered, and concentrated. The residue was washed with toluene to give the title compound (1.2 g, 703 ⁇ 4)
  • Reference Example 5-1 (230 mg, 1.00 bandol) was stirred in a 10% palladium-carbon (230 mg) and THF (3.0 mL) under a hydrogen atmosphere for 8 hours. The mixture was filtered, the filtrate was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (130 mg, 60%).
  • the compound of Reference Example 7-1 (1.00 g, 5.71 mmol) was dissolved in 30 ml of THF and stirred at -78 ° C. To this solution was added n-butyllithium (1.57 M hexane solution, 3.9 ⁇ 1, 6.3 mmol ol), and the mixture was stirred at ⁇ 78 C for 30 minutes. Next, a solution of 4- (trifluoromethyl) benzaldehyde (1.49 g, 8.57 mmol) in THF (5 ml) was added, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred overnight.
  • the reaction solution was filtered through Celite, and the solvent in the filtrate was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in 20 ml of THF, 50 ml of 4N diluted hydrochloric acid was added, and the mixture was heated under reflux for 4 hours. While stirring under ice-cooling, a 4 N aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise to neutralize the mixture, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporation of the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (320 mg, 23%).
  • Triazole (5.08 g, 73.6 niinol) was dissolved in 80 ml of toluene, and triethylamine (9.52 ml, 68.4 alcohol) and dimethylsulfamoyl chloride (10.6 ml, 73.6 ol) were added at 50 ° C. Stirred for hours. The resulting precipitate was removed by filtration, and the filtrate was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (4.52 g, 38%).
  • the compound of Reference Example 10-2 (241 nig, 1.00 iol) was dissolved in 3 ml of DMF, and the mixture was stirred under ice cooling. After adding sodium hydride (60% in parafin liquid) (44.0 mg, 1.10 tmol), the mixture was stirred at 50 ° C for 1 hour. Further, a DMF (1 ml) solution of aryl bromide (107 mg, 1.00 mmol) was added to the reaction solution at 50 ° C. After stirring at 50 for 2 hours, the temperature was lowered to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporation of the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (41.8 mg, 15
  • Tri-n-propyl-4-bromobenzene (220 mg, 1.10 mmol) was added dropwise to the powdered magnesium (26.7 mg, 1.10 mmol) at room temperature. The reaction was further stirred at 50 ° C for 1 hour. After that, the mixture was cooled to -78 ° C.
  • Reference Example 11 A THF (1 ml) solution of the compound of 11 (75.0 mg, 0.5551 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the compound of Reference Example 15-2 (1.60 g, 5.69 mol) was dissolved in 50 ml of THF, and stirred at -78. Add n-butyllithium (1.58 M hexane solution, 4.7 ml, 7. 4 Marl ol) and stirred at -78 ° C for 30 minutes. Next, a THF (5 ml) solution of Reference Example 13 was added, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred overnight. A 2N aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel gel chromatography to obtain the title compound (1.12 g, 48%).
  • the compound of Reference Example 15-3 (1.12 g, 2.70 mmol) was suspended in 100 ml of ethanol, 100 ml of 4N diluted hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 3 hours. After the solvent was roughly distilled off under reduced pressure, 2N aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust the pH of the solution to about 4, and crystals began to precipitate. The crystals were collected by filtration and washed with water to give the title compound (832 mg, quant-).
  • the compound of Reference Example 22 was synthesized in the same manner as in Reference Example 20.
  • Benzimidazole (3.54 g, 30.0 marl) was dissolved in 10 ml of pyridine, triethylamine (13.3 g, 132 mol) was added, and the mixture was stirred at room temperature.
  • m-anis chloride (15.3 g, 90.0 mmol) was added dropwise over 30 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Further, the reaction temperature was raised to 50 ° C., and the mixture was stirred for 2 hours. Next, 150 ml of a 4N aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 60 ° C for 3 hours.
  • Example 25-1 The compound of Example 25-1 (6.25 g, 26.5 ol) was dissolved in 100 ml of isopropanol, and potassium carbonate (7.31 g, 52.9 olol) was added. And stirred at 70 ° C. for 16 hours. The reaction solution was allowed to cool to room temperature, water was added, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and a saturated saline solution, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the compound of Reference Example 27-2 (53.5 mg, 0.300 mmol) was dissolved in 1 ml of pyridine, and triethylamine (91.1 mg, 0.900 thigh ol) and 4-toluyl chloride (139 mg, 0.900 dragon ol) were sequentially added. The mixture was stirred at 60 ° C for 5 hours. After allowing the reaction solution to cool to room temperature, 5 ml of an aqueous IN sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was added with 10 ml of water and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water, 1N diluted hydrochloric acid and saturated saline, and dried over magnesium sulfate. Next, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography to obtain the title compound (29.4 mg, 33%).
  • Tri-N-butylvinyltin (2.58 mg, 8.07 IMO1) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (77,4 mg, 6.6 mmol) were added to a toluene solution (2.27 ml) of the acyl group (880 mg, 3.13 mmol).
  • the mixture was stirred at 110 ° C for 4 hours.
  • Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (710 mg).
  • the obtained organic layer was washed with water (500 ml), 5% aqueous potassium hydrogen sulfate (500 ml), and saturated saline (500 ml).
  • the combined aqueous layers were re-extracted with toluene (500 ml), the combined organic layers were dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (quant.). .
  • Methanesulfonyl chloride (80.2 g, 701.4 t) was added dropwise to a THF solution (1700 ml) of the compound of Reference Example 33-1 (539.6 marl ol) and triethylamine (82.0 g, 809.4 mmol) under ice cooling. Stirred for 30 minutes. To this was added 1N hydrochloric acid to make it acidic (pH 2), toluene (200 ml) was added to extract an organic layer, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. Separately, lithium bromide hydrate (115 g, 1096.7 dustol) was azeotroped twice with toluene, and a THF (240 ml) solution was prepared.
  • reaction solution was transferred to a separatory port, and chloroform (40 ml) and water (20 ml) were added.
  • the organic layer was washed three times with water (150 ml).
  • the organic layer was washed successively with 0.5% aqueous sodium hydrogen sulfite (150 ml) and water (150 ml), and the solvent was distilled off under reduced pressure (bath temperature 25 ° C).
  • toluene 50 ml was added and the operation of concentration was performed twice.
  • the mixture was concentrated to dryness, and the residue was dried under vacuum to obtain iodobenzylbutamide (12.1 g).
  • Reference Example 38-1 The mixture of Reference Example 38-1 was dissolved in THF (50 ml) and methanol (50 ml). To this solution was added a 3N aqueous potassium hydroxide solution (40 ml), and the mixture was stirred at 30 ° C. for 1 hour. Toluene (70 ml) was added to the reaction solution, transferred to a separating funnel (washed with 10 ml of toluene and 20 ml of water), and separated. The aqueous layer was made acidic ( ⁇ 1-2) by adding concentrated hydrochloric acid (about 17 ml), and extracted with toluene (100 ml).
  • the organic layer was washed with water (60 ml), concentrated to dryness, and dried under vacuum to obtain a mixture of the title compounds (12.9 g).
  • the mixture (22.7 g) of the title compound was added to toluene (7 Oml), and the suspension was heated to 60 ° C and dissolved. The heating water bath was turned off, and the mixture was stirred while being cooled. Crystals began to precipitate at 45 ° C, and the mixture was stirred at 50 ° C for 10 minutes. Hexane (70 ml) was added to the suspension, and the mixture was stirred at 50 ° C for 10 minutes. The heating water bath was removed, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes and under ice cooling for 20 minutes. The precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (21. Og).
  • Example 1 Compound of A-1 (300 mg, 1.05 benzyl), Reference Example 13 Compound of 325 (325 mg, 1.56 mmol) bis (tri-t-butylphosphine) palladium (20 mg, 0.039 mniol), ⁇ , A solution of ⁇ -dicyclohexylmethylamine (409 mg, 2.1 ol) in dioxane (1 ml) was stirred at 65 ° C for 6 hours. A 5% aqueous sodium thiosulfate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing the organic layer with water and saturated saline, sulfuric acid
  • Example 1A—2 (242 mg) was dissolved in THF (1 ml), and to this THF solution were added methanol (1 ml) and a 3N aqueous sodium hydroxide solution (1 ml), followed by stirring at room temperature for 3 hours. .
  • the reaction solution was diluted with water and washed with getyl ether.
  • the aqueous layer was made weakly acidic (pH 4) by adding 5% aqueous solution of hydrogen sulfate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (195 mg, 80
  • Example 6B The compound of Example 6B (200 mg, 0.496 ol) was dissolved in 4 ml of methanol, 20 mg of 10% palladium-carbon (50% wet) was added, and the mixture was stirred at room temperature under normal pressure hydrogen for 3 hours. went. After filtration, the solvent of the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the title compound (200 mg, 99).
  • Example 15 In the same manner as in Example 14, the compounds of Examples 1A, 1B to 10 and 16 to 19 can be synthesized using the compounds of Reference Examples 33-2 and 34-2.
  • Example 15 Example 15
  • Example 8 The compound of Example 8 (500 mg, 1.2 ol) was treated with 1, tricarbonylbis-1H-imidazole (302 mg, 1.86 ol), methanesulfonylamide (130 mg, 1.36 mmol), 1.8-diazabicyclo [ 5,4,0] Pende-7-ene (283 mg, 1.86 mol) was stirred in a DMF solution at 90 ° C. for 2 hours. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Methyl acetate, -isopropylidene-L-glycerate () g, 6.24 mmol.) was dissolved in acetic acid (14 ml) and water (6 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was azeotroped with toluene three times to obtain the title compound (610.6 mg, 81%).
  • Example 68-1 (308 mg, 2.57 tmol) was dissolved in methylene chloride (10 ml), and triethylamine (704 mg, 6.95 described 1), 4-dimethylaminopyridine (33 mg, 0.27 mmol), Tributyldimethylsilyl chloride (524 mg, 3.48 mmol) was added. After stirring at room temperature for 2 hours, a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporation of the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography and foremost, to give the table title compound (356 mg, 57%) a
  • Example 68-4 (260 mg, 0.48 mmol) was dissolved in THF (5 ml), and n-tetrabutylammonium fluoride (lmol / 1 in THF) (1.5 ml, 0.72 mmol) was added under ice cooling. added. After stirring for 1 hour under ice cooling, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound.
  • Example 6 The title compound was obtained in the same manner as in Example 1B using 8-5.
  • Lithium perchlorate 14 mg, 0.13 mmol was added to the compound of Reference Example 33 (36 mg, O.llmmol) and (R)-(+)-ethylethylicidate (25 mg, 0.22 benzene), and the mixture was heated at 60 ° The mixture was heated to C and stirred for 3 hours. After cooling to room temperature, water was added and extracted with getyl ether. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound.
  • Example 69-2 (24 ig, 0.05 t ol) was dissolved in THF (1 ml), sodium hydride (5 ing, 0.11 t ol) was added under ice-cooling, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was heated for 30 minutes. After stirring, methyl iodide (15 mg, 0.11 ol) was added. After stirring at room temperature for 2 hours, a 5% aqueous sodium hydrogen sulfate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound.
  • a pGL3-basic vector (Promega) containing a firefly luciferase gene, into which a GAL4 protein response element UAS and a heron i3 globin promoter were inserted was used.
  • COS-1 cells were cultured in phenol-red-free Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM) (Gibco) containing 5% activated carbon and dextran-treated ⁇ fetal serum '(Gibco) in the presence of 5% carbon dioxide and 37 C And cultured.
  • COS-1 cells were seeded at a density of 5 ⁇ 10 4 cells in a 24-well plate and cultured overnight. Replace the medium with 5% activated carbon / dextran-treated medium without fetal serum, and use GAL4-PPA 5 ng of Ra or ⁇ expression plasmid, 50 ng of reporter plasmid and 350 ng of pS galcontrol were transfected with lipofectamine plus reagent (Gibco).
  • DMEM Dulbecco's modified Eagle's medium
  • the medium was replaced with a medium containing 5% activated carbon / dextran-treated fetal bovine serum, and the compound of the present invention was added to a final concentration of 1 M or 10 M.
  • the cells were lysed using the cell lysis solution attached to Luciferase Zeatsey System (Promega), and the luciferase activity was measured using a luciferase measurement reagent attached to the luciferase assay.
  • 3-galactosidase activity was measured using a 3-galactosidase enzyme assay system (Promega) to correct for transformation efficiency.
  • the PPARCK or ⁇ agonist activity was shown as a relative activity with the luciferase activity of the well to which the solvent (DMSO) was added as 1 as the control.
  • the PPAR agonist activity and PPAR agonist activity at each 10 M are shown in Table 18 below. Table 18
  • novel heteroaryl derivative (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention can be used as a therapeutic or prophylactic agent for diabetes or a blood sugar regulator.

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Description

明細書
新規へテロアリール誘導体
技術分野
本発明は、 抗糖尿病作用を有する新規なヘテロァリール化合物またはその塩に関 する。 詳しくはインスリン抵抗性を改善し、 より安全に血糖値をコントロールする 抗糖尿病作用を有する新規なヘテロァリール化合物に関する。 さらに詳しくは、 ぺ ルォキシソ一ム増殖因子活性化受容体 （P P A R) a活性化作用、 P P A Rァ活性 化作用（ P P A R ひ/ァ活性化作用、 または P P A R ァ活性化調節作用を有する 新規なヘテロァリール化合物に関する。 -. 背景技術
近年の生活習' 1貧の変化に伴い、 糖尿病患者数は増加の一途を迪つており、 1 9 9 7年に我が国で行われた調査では、 糖尿病が強く疑われる人が 6 9 0万人、 糖尿病 の可能性を否定できない人が 6 8 0万人いると推定されている。 我が国の糖尿病患 者の大半は、 ィンスリン分泌能の低下とィンスリン抵抗性を基本的病態とする 2型 糖尿病に分類され、 それぞれの病態に対する薬剤が開発されてきた。
ィンスリン分泌能の低下に対しては、 古くから知られているスルホニルゥレア ( S U) 剤が広く使用されているが、 重篤な副作用として低血糖の危険性があるほか 、 肥満が生じやすいことが知られている。
一方、 インスリン抵抗性改善剤としては、 チアゾリジンジオン系薬剤がある。 チアゾリジンジオン系薬剤として最初に発売されたのはトロダリ夕ゾンであるが 、 重篤な肝障害を生じ、 発売中止となった。 我が国では、 現在、 ピオグリタゾンが 臨床の場で使用されているが、 重篤な副作用として、 循環血漿量の増加による心不 全が報告されたため、 平成 1 2年 1 0月に緊急安全性情報が出され、 心不全、 浮腫 に対する注意が必要であることが示されている。 欧米で用いられている口シグリ夕 ゾンについても、 上気道感染、 貧血、 浮腫、 体重増加などの副作用があるとされて おり、 肝障害、 循環器系の副作用などに対する懸念のないチアゾリジンジオン系薬 剤は未だ発売されていない。
チアゾリジンジオン系薬剤は P P A Rァを活性化することにより、 抗糖尿病作用 を発揮すると考えられている。 P P A Rにはひ、 ァ、 6 ( β ) などのサブタイプが あることが知られているが、 高脂血症治療薬として用いられているフイブラート系 薬剤 （クロフイブラート、 フエノフイブラートなど） は、 P PAR αを活性化する ことにより、 薬理作用を発現すると考えられている。 動物モデルに P PARひ活性 化剤を投与することにより、 インスリン抵抗性が改善されることが近年報告されて おり (例えば、 ジャーナル ォブ バイオロジカル ケミストリ一（Jornal of Bio logical Chemistry), Vol. 275、 16638頁、 2000年) 、 PPAR a活性化剤が、 高脂血 症のみならず糖尿病に対しても良好な作用を示す可能性が示されつつある。
PPARァあるいは Q:とァ両者を活性化する化合物は、 チアゾリジンジオン系薬 剤以外にもイソォキサゾリジンジオンなど多数報告されているが (例えば、 ジャー ナル ォブ メデイシナル ケミストリ一 Clornal of Medicinal Chemistry), 43, 5 27頁、 2000年） 、 臨床の場での有効性、 安全性については、 未だ不明である。 現在、 良好な抗糖尿病作用を示す安全性の高い P P A R αァゴニスト、 P P A Rァァゴ二 スト、 PPARo; /ァァゴニストまたは PPARa /ァ活性化調節剤が切望されて いる。
声た、 ピロール基を有する糖尿病治療剤が知られている （例えば、 特開 2002— 12 1186, W0 02/085851, 0 2004/048341 参照） が、 臨床の場での有効性、 安全性につ いての報告はない。 発明の開示
本発明が解決しょうとする課題は、 PPARa活性化作用、 PPART活性化作 用、 または P PAR α/ァ活性化作用を有し、 インスリン抵抗性を改善し、 安全性に も優れた、 糖尿病予防または治療剤を供給することにある。
本発明者らは、 鋭意研究した結果、 新規へテロアリール誘導体が PPARo;、 P PARァ、 または PPARひ/了を活性化し、 インスリン抵抗性を改善することによ り、 高血糖状態を改善するとともに、 安全性にも優れ、 糖尿病の予防 '治療に対し て有用であることを見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、
(1) 式 （1) R1— W1—◦一 W2— Ar1-W3 Zつ W4— Ar2 ）
(式中、 環 Zは、 置換されていてもよいへテロアリールを表し、
R1は、 力ルポキシル基、 アルコキシカルポニル基、 置換されていてもよいカルバモ ィル基、 置換されていてもよい環状アミノカルポニル基、 置換されていてもよいァ ルキルスルホニルカルバモイル基、 置換されていてもよいァリールスルホニルカル バモイル基、 またはテトラゾリル基を表し、
W1および W2は、 置換されていてもよい低級アルキレンを表し、 . A r 1は、置換されていてもよいァリ一レン、 または置換されていてもよいへテロ ァリーレンを表し、
W3は、 単結合、 低級アルキレン、 低級アルケニレン、 または— Y1— W5— (式 中、 Y1は、 酸素原子、 硫黄原子、 一 S (O) 一または— S (〇） 2—を表し、 は、 低級アルキレン、 または低級アルケニレンを表す) を表し、
W4は、 単結合、 一 NR1Q—、 -NR10-W6- (式中、 R1Qは、 水素原子、 ま たは置換されていてもよい低級アルキルを表し、 W6は、 低級アルキレンを表す） 、 低級アルキレン、 または低級アルケニレンを表し、
Ar2は、置換されていてもよいァリール； または置換されていてもよいへテロア リールを表す） で表されるヘテロァリール誘導体、 そのプロドラッグまたはそれら の薬学上許容される塩。
(2) W3が低級アルキレン、 低級アルケニレン、 または一 Y1— W5— （式中、 Y1 は、 酸素原子、 硫黄原子、 一 S (O) 一または一 S (O) 2—を表し、 W5は、 低級 アルキレン、 または低級アルケニレンを表す） である上記 1記載のへテロアリール 誘導体、 そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
(3) 環 Zが置換されていてもよいピロ一ル環、 置換されていてもよいピラゾール 環、 置換されていてもよいイミダゾール環、 置換されていてもよいトリァゾール環 、 置換されていてもよいインドール環、 置換されていてもよいインダゾール環、 ま たは置換されていてもよいべンズイミダゾ一ル環であり、 W 3が C ,一 C 5アルキレン 、 C2—（：5ァルケ二レン、 または一 Y1'— W5'— (式中、 Y1'は、 酸素原子、 ま たは硫黄原子であり、 W5'が Csアルキレン、 または C2—（：5ァルケ二レンで ある） であり、 W4が単結合、 — NR1()—、 C,一 C4アルキレン、 または C2_C4 アルケニレンである上記 1記載のへテロァリ一ル誘導体、 そのプロドラッグまたは それらの薬学上許容される塩。
(4) 環 Zが、 式 （
Figure imgf000006_0001
(式中、 R2は、 一つあるいは複数あってもよく、 独立して水素原子、 ハロゲン原子 、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいァリール、 置換されてい てもよいへテロァリール、 または置換されていてもよいチオールを表し、 R3は、 一 つあるいは複数あってもよく、 独立して水素原子、 ハロゲン原子、 置換されていて もよいアルキル、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいへテロア リ一ル、 置換されていてもよいチオール、 置換されていてもよいヒドロキシ、 置換 されていてもよい非芳香族複素環、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていて もよぃァシル、 またはアルキルスルホニルを表し、 結合の方向はいずれであっても よい。 ） のいずれか一つである上記 1記載のへテロァリ一ル化合物、 そのプロドラ ッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 (5) 環 Ζが、 置換されていてもよいピロール環、 置換されていてもよいイミダゾ —ル環、 または置換されていてもよいべンズイミダゾ一ル環である上記 1, 2いず れか記載のへテロアリール化合物、 そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容さ れる塩。
(6) W1および が、 置換されていてもよい直鎖の Ci—Cgアルキレン基、 また は置換されていてもよい、 環状構造を含む C 3— C6アルキレン基である上記 1〜3 いずれか記載のへテロアリール化合物、 そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許 容される塩。 ―
(7) W1および W2が置換されていてもよいメチレン、 またはエチレンであり、 - W 3が、 直鎖の C2— C4アルキレン、 C3—（：4ァルケ二レン、 または一 Y1' '— W5' ' 一 （式中、 Y1' 'が酸素原子であり、 W5' 'が直鎖の C2— C4アルキレンである） であり、 W4が、 単結合、 一 NR1Q—、 メチレン、 またはトランスビニレンである 上記 1〜 3いずれか記載のへテロァリール化合物、 そのプロドラッグまたはそれら の薬学上許容される塩。
(8) Ar 1が、 置換されていてもよいフエ二レンであり、 置換様式として、 W2が W 3の結合位置に対しメタ位またはパラ位である上記 1〜 6いずれか記載のへテ口ァ リール化合物、 そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
(9) 環 Zが式 （3)
(3)
(式中、 R2 'がーつあるいは複数あってもよく、 独立して水素原子、 メチル、 置換 されていてもよいフエニル、 または置換されていてもよいへテロアリールである） であり、 R1が力ルポキシル基、置換されていてもよいアルキルスルホ二ルカルバモ ィル基、 またはテトラゾリル基であり、 W1および W2が置換されていてもよいメチ レン、 またはエチレンであり.、 A r 1が置換されていてもよいフエ二レンであり、 W 3が直鎖の C2— C4アルキレン、 または C3— C47ルケ二レンであり、 A r 2が置換 されていてもよいフエニルである上記 1記載のへテロアリール誘導体、 そのプロド ラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
(10) 環 Zが式 （4)
Figure imgf000008_0001
(式中、 R2'がーつあるいは複数あってもよく、 独立して水素原子、 メチル、 置換 されていてもよいフエニル、 または置換されていてもよいへテロアリールである） であり、 R1がカルボキシル基、置換されていてもよいアルキルスルホ二ルカルバモ ィル基、 またはテトラゾリル基であり、 W1および Λν2が置換されていてもよいメチ レン、 またはエチレンであり、 A r 1が置換されていてもよいフエ二レンであり、 W 3が直鎖の C2— C4アルキレン、 または C3— < 4ァルケ二レンであり、 A r 2が置換 されていてもよいフエニルである上記 1記載のへテロアリール誘導体、 そのプロド ラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
(11) 環 Zが式 （5)
Figure imgf000008_0002
のいずれか一つであり、 R1がカルボキシル基であり、 W1が置換されていてもよい メチレン、 またはエチレンであり、 W2がメチレンであり、 A r 1がフエ二レンであ り、 W3がプロべ二レンまたはプロピレンであり、 A r 2が置換されていてもよいフ ェニルである上記 1記載のへテロアリール誘導体、 そのプロドラッグまたはそれら の薬学上許容される^。 .
(12) 環 Zが式 (6)
Figure imgf000008_0003
(6)
(式中、 R2'がーつあるいは複数あってもよく、 独立して水素原子、 メチル、 置換 されていてもよいフエニル、 または置換されていてもよいへテロアリールである） のいずれか一つであり、 R1がカルボキシル基であり、 W1が置換されていてもよい メチレン、 またはエチレンであり、 W2がメチレンであり、 A r 1がフエ二レンであ り、 W3がプロべ二レンまたはプロピレンであり、 A r 2が置換されていてもよいフ ェニルである上記 1記載のへテロアリール誘導体、 そのプロドラッグまたはそれら の薬学上許容される塩。
(13) 環 Zが式 (7)
Figure imgf000009_0001
であり、 R1がカルボキシル基であり、 W1が置換されていてもよいメチレン、 W2 がメチレンであり、 A r 1がフエ二レンであり、 W3がプロぺニレンまたはプロピレ ンであり、 A r 2が置換されていてもよいフエニルである上記 1記載のへテロアリー ル誘導体、 そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
(14) 環 Zが式 （7)
Figure imgf000009_0002
で-あり、 R1がカルボキシル基であり、 W1が炭素数 1から 3のアルキル基で置換さ れていてもよいメチレンであり、 W2がメチレンであり、 Ar 1がフエ二レンであり 、 W3がプロぺニレンまたはプロピレンであり、 A r 2が炭素数 1から 3のアルキル 基もしくは炭素数 1から 3のアルコキシ基で置換されていてもよいフエニルである 上記 1記載のへテロアリール誘導体、 そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容 される塩。
(15) 環 Zが式 8)
,Ν
Figure imgf000009_0003
のいずれか一つであり、 R1が力ルポキシル基であり、 W1が炭素数 1から 3のアル キル基で置換されていてもよいメチレンであり、 W2がメチレンであり、 Ar 1がフ ェニレンであり、 W 3がプロべ二レンまたはプロピレンであり、 A r 2が炭素数 1か ら 3のアルキル基もしくは炭素数 1から 3のアルコキシ基で置換されていてもよい フエニルである上記 1記載のへテロアリール誘導体、 そのプロドラッグまたはそれ らの薬学上許容される塩。 ( 1 6 ) 環 Zが式 ( 9 )
Figure imgf000010_0001
であり、 R 1が力ルポキシル基であり、 W1が炭素数 1から 3のアルキル基で置換さ れていてもよいメチレンであり、 W2がメチレンであり、 A r 1がフエ二レンであり 、 W3がプロべ二レンであり、 A r 2が炭素数 1から 3のアルキル基もしくは炭素数 1から.' 3のアルコキシ基で置換されていてもよいフエニルである上記 1記載のへテ ロアリール誘導体、 そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 - ( 1 7 ) 式 （1 0 ) で表されるの化合物のうちのいずれかである上記 1記載のへテ ロアリー'ル誘導体、 そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
Figure imgf000010_0002
本発明により、 インスリン抵抗性を改善し、 より安全にコン.トロールする、 糖尿 病に対する予防薬、 または治療薬として有用な、 新規へテロアリール誘導体または その塩の提供が可能になった。 発明を実施するための最良の形態
本発明は、 以下の新規なヘテロァリール誘導体およびその塩等に関する t 次に本発明に係る式 （1 ) で表されるヘテロァリール誘導体の、 該式中の定義に つき、 以下に具体的に説明する。
環 Zにおけるヘテロァリールとしては、 例えば、 ピロ一ル環、 ピラゾ一ル環、 ィ ミダゾール環、 トリァゾール環 インドール環、 インダゾール環、 ベンズイミダゾ ール環、 もしくは式 ( 1 1 )
(11)
Figure imgf000011_0001
表されるものが挙げられ、 置換可能な位置に 1一 3個の置換基を有していてもよ い。
ピロ一ル環としては、 例えばピロ一ル— 1， 2—ジィル、 ピロ一ルー 1 , 3—ジ ィル、 ピロール— 3 , 4一ジィル等が、 ピラゾール環としては、 例えばピラゾール — 1 , 5—ジィル、 ピラゾ一ルー 1 , 4ージィル、 ピラゾ一ルー 1， 3一ジィル等 が、 イミダゾール環としては、 例えばイミダゾールー 1， 2—ジィル、 イミダゾー ルー 1 , 5一ジィル、 ィミダゾールー 1 , 4—ジィル、 イミダゾールー 4， 5 -ジ ィル等が、 トリアゾール環としては、 例えば 1 , 2 , 4—トリァゾール一 1， 5— ジィル、 1 , 2 , 4一卜リアゾ一ルー 1， 3一ジィル、 1， 3 , 4一卜リアゾール 一 1， 2一ジィル等が、 ィンドール環としては、 例えばィンドール一 1 , 2ージィ ル、 インドール— 1 , 3—ジィル、 インド一ルー 1， 6—ジィル等が、 インダゾー ル環としては、 例えばインダゾ一ルー 1 , 3—ジィル等が、 ベンズイミダゾール環 としては、 ベンズイミダゾールー 1， 2一ジィル等が挙げられるが、 好ましくは、 ピロ一ルー 1， 2一ジィル、 ピロ一ル— 1， 3—ジィル、 イミダゾールー 1 , 2— '、 イミダゾ一ルー 1 , 5—ジィル、 1 , 2 , 4—トリァゾールー 1， 5—ジ ィル、 インド一ル— 1， 2—ジィル、 インド一ルー 1 , 3—ジィル、 ベンズイミダ ゾ一ルー 1 , 2—ジィルが挙げられる。
A r 2における、 「置換されていてもよいァリール」 のァリールとしては、 例えば フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル等が挙げられる。 好ましくはフエ二ルが挙 げられる。
A r 2における、 「置換されていてもよいへテロアリール」 のへテロァリールとし ては、 例えば、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子からなる群から任意に選ばれる 1か ら 3個'のへテロ原子を含む単環性または二環性のへテロアリールが挙げられる。 具 体的には、 チォフェン、 フラン、 ピロール、 イミダゾール、 ピラゾール、 チアゾー ル、 ォキサゾール、 イソチアゾール、 イソォキサゾール等の単環性 5員環へテロァ リール、'ピリジン、 ピリミジン、 ピラジン、 ピリダジン、 トリアジン等の単環性 6 員環へテロァリール、 インドール、 イソインドール、 インドリジン、 インダゾール 、 プリン、 4一 H—キノリジン、 キノリン、 イソキノリン、 フタラジン、 ナフチリ ジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 ベンズイミダゾ一ル、 ベンズチアゾール、 ベン ズォキサゾール、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェン等の二環性へテロァリール等が 挙げられ、 より好ましくは、 チォフェン、 フラン、 ピロール、 ピリジン、 インドー ル、 ベンズチアゾール、 ベンズォキサゾール、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェンが 挙げられる。
A r 1における、 「置換されていてもよいァリ一レン」 のァリ一レンとしては、 例 えば C 6— 。ァリ一レン基が挙げられ、 具体的には 1， 3—フエ二レン、 1， 4— フエ二レン、 ナフタレン一 1 , 3—ジィル、 ナフタレン一 1 , 4—ジィル等が挙げ られる。 好ましくは 1 , 3—フエ二レン、 1， 4一フエ二レンが挙げられる。
A r 1における、 「置換されていてもよいへテロアリーレン」 のへテロァリーレン としては、 例えば、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子からなる群から任意に選ばれる 1力 ^ら 3個のへテロ原子を含む単環性または二環性のへテロァリ一レン基が挙げら れる。 具体的には、 ピリジンージィル、 ピリミジンージィル、 ピラジンージィル、 ピリダジンージィル、 トリアジンージィル等の単環性 6員環へテロァリーレン、 チ ォフェンージィル、 フランージィル、 ピロ一ルージィル、 イミダゾ一ルージィル、 ピラゾールージィル、 チアゾールージィル、 ォキサゾ一ルージィル、 イソチアゾー ルージィル、 イソォキサゾールージィル等の単環性 5員環へテロァリ一レン、 イン ドールージィル、 イソインドールージィル、 インドリジンージィル、 インダゾール ージィル、 プリン―ジィル、 4一 H—キノリジンージィル、 キノリンージィル、 ィ ソキノリンージィル、 フタラジンージィル、 ナフチリジンージィル、 キノキサリン ージィル、 キナゾリン—ジィル、 ベンズイミダゾールージィル、 ベンズチアゾール ージィル、 ベンズォキサゾ一ルージィル、 ベンゾフラン一ジィル、 ベンゾチォフエ ンージィル等の二環性へテロァリ一レン等が挙げられ、 より好ましくは、 ピリジン
-ジィル、 チォフェン—ジィル、 ピロ一ルージィル、 フランージィル、 インドール 一ジィルが挙げられる。
A r 2における 「置換されていてもよいァリール」 、 「置換されていてもよいへテ ロアリール」 、 A における 「置換されていてもよいァリーレン」 、 「置換されて いてもよいへテロアリーレン」 の置換基の数としては、 それぞれ置換可能な位置に 1〜5個、 好ましくは 1〜3個の置換基を有してもよい。 該置換基としては、 例え ば置換されていてもよい低級アルキル、 低級アルケニル、 ァリール、 置換ァリール 、 ヘテロァリール、 置換へテロアリール、 置換されていてもよい非芳香族複素環、 ハロゲン原子、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていてもよいァシル、 置換 されていてもよいヒドロキシ基、 置換されていてもよいチオール、 アルキルスルホ ニル、 シァノ、 ニトロ、 アルキル置換されていてもよい力ルバモイル基が挙げられ る。
「置換されていてもよい低級アルキル」 の低級アルキルとしては、 例えば、 直鎖 状、 分枝状、 または環状構造を含む C ,— C8アルキルが挙げられ、 具体的には、 直鎖 状、 または分枝状のアルキルとしては、 メチル、 ェチル、 1一プロピル、 2—プロ ピル、 1一プチル、 2—プチル、 t一ブチルが挙げられる。 環状構造を含むアルキ ルとしては、 シクロプロピル、 シクロプロピルメチル、 シクロブチル、 シクロプチ ルメチル、 シクロペンチル、 シクロペンチルメチル、 シクロへキシル、 シクロへキ シルメチル、 シクロへキシルェチル等が挙げられる。 好ましくは、 メチル、 ェチル 、 2—プロピル、 シクロプロピルが挙げられる。
該 「置換されていてもよい低級アルキル」 における置換基としては、 水酸基、 ォ キソ、 ァミノ、 C ,一 Csモノアルキルアミノ (例えばメチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルアミノ等) 、 C2— C 12ジアルキルァミノ (例えばジメチルァミノ、 ェチル メチルァミノ、 ジェチルァミノ等） 、 C ,一 Csアルコキシ (例えばメトキシ、 ェトキ シ、 1一プロピルォキシ、 2 - -プロピルォキシ等) 、 ハロゲン原子 （例えばフッ素 、 塩素、 臭素等） 、 C ,一〇8ハ口アルコキシ (例えばトリフルォロメトキシ等) 、 非 芳香族複素環 （例えばモルホリノ、 ピペリジノ、 ピロリジノ、 4一メチル— 1ーピ ペラジノ等) 、 ァリール (例えばフエニル、 1—ナフチル等） 、 またはへテロァリ ール (例えばピリジル、 チェニル、 フラニル等） が挙げられ、 好ましくはメチルァ ミノ、 ェチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 メトキシ、 エトキシ、 2 一プロピルォキシ、 フッ素、 塩素、 トリフルォロメトキシ、 モルホリノ、 ピベリジ ノ、 ピロリジノ、 フエニル、 ピリジルが挙げられる。
「低級アルケニル」 としては、 直鎖状、 分枝状、 または環状構造を含む C2— C s アルケニルが挙げられ、 例えばビニル、 1一プロぺニル、 2—プロぺニル、 2—メ チル— 1 ·一プロぺニル等が挙げられ、 好ましくはビニル、 2一プロぺニルが挙げら れる。
「ァリール、 置換ァリ一ル」 のァリールとしては、 例えばフエニル、 1一ナフチ ル、 2—ナフチル等が挙げられ、 好ましくはフエニルが挙げられる。
「ヘテロァリール、 置換へテロアリール」 のへテロァリールとしては、 A r 2にお けるヘテロァリールと同様であり、 好ましくはチォフェン、 フラン、 ピロール、 ピ リジン等が挙げられる。
「置換されていてもよい非芳香族複素環」'の非芳香族複素環としては、 環構成原 子として炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原 子を 1ないし 3個含有する炭素数 2〜6のものが挙げられ、 例えばモルホリノ、 チ オモルホリノ、 ピペリジノ、 ピロリジノ、 4ーメチルー 1ーピペラジノ等が挙げら れ、 好ましくはモルホリノ、 ピペリジノ、 ピロリジノが挙げられる。
該 「置換ァリール、 置換へテロアリール、 置換されていてもよい非芳香族複素環 」 における置換基としては、 一 C8アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 1一プロ ピル、 2—プロピル、 1 -プチル、 2—プチル、 t一ブチル等） 、 C ,— C8アルコキ シ (例えばメトキシ、 エトキシ、 1一プロピルォキシ、 2—プロピルォキシ等） 、 ハロゲン原子 (例えばフッ素、 塩素、 臭素等） 、 C ,一 C8ハロアルコキシ （例えばト リフルォロメトキシ等) 、 一〇8ハ口アルキル (トルフルォロメチル等) が挙げら れ、 好ましくは、 メチル、 ェチル、 2—プロピル、 メトキシ、 エトキシ、 フッ素、 塩素、 トリフルォロメトキシ、 卜リフルォロメチルが挙げられる。 ハロゲン原子の例としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げられ、 好ましく はフッ素、 塩素が挙げられる。
「置換されていてもよいァミノ」 としては、 ァミノ、 一 Csアルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル等） 、 C ,一 Csァシル (例えばァセチル、 プロピオニル等 ) 、 ァリール （例えば、 フエニル等） 、 またはへテロアリールでモノまたはジ置換 されていてもよいァミノが挙げられる。 好ましくは、 メチルァミノ、 ジメチルアミ ノ、 ェチルァミノ、 ジェチルァミノ、 シクロへキシルァミノ、 ァセチルァミノ、 ベ ンゾィリレアミノ、 フエニルァミノ等が挙げられる。
「置換されていてもよいァシル j のァシルとしては、 ホルミルの他、 C i一 Csアル キル （例えば、 メチル、 ェチル、 1一プロピル、 2—プロピル、 1—ブチル、 2— プチル、 t _ブチル等） 、 ァリール （例えば、 フエニル等） 、 またはへテロアリー ル （例えばチェニル、 ピリジル等） とカルポニル基が結合した基が挙げられる。 ァ シルとして好ましくは、 ァセチル、 プロピオニル、 シクロブタン力ルポニル、 シク 口へキサン力ルポニル、 ベンゾィル等が挙げられる。
_該ァシルは置換可能な位置に 1一 3個の置換基を有していてもよく、 この場合の 置換基としては、 一 C3の直鎖または分枝状アルキル（好ましくはメチル、 ェチル 、 2—プロピル等） 、 C ,一 C3の直鎖または分枝状アルコキシ （好ましくは、 メトキ シ、 エトキシ、 2—プロポキシ等） 、 ハロゲン （好ましくはフッ素、 塩素） 、 ヒド 口キシ、 ァミノ等が挙げられる。
「置換されていてもよいヒドロキシ基」 としては、 ヒドロキシ、 置換されていて もよいアルコキシ、 置換されていても'よいァラルキルォキシ、 置換されていてもよ ぃァリールォキシ、 または置換されていてもよいァシルォキシ等が挙げられる。
「置換されていてもよいアルコキシ」 のアルコキシとしては、 一 c8アルコキシ (例えば、 メトキシ、 エトキシ、 2—プロボキシ、 シクロペンチルォキシ等） が挙 げられ、 好ましくは、 メトキシ、 エトキシ、 2—プロピルォキシが挙げられる。 ま た、 隣接してアルキル、 アルコキシがある場合は、 隣接基と置換基を有する環を形 成しても良く、 具体的には、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ、 2—メチルー メチレンジォキシ、 2—メチルーエチレンジォキシ、 1—ォキシ— 2—エチレン、 1一ォキシ一 2—プロピレン等が挙げられ、 好ましくは、 メチレンジォキシ、 ェチ レンジォキシが挙げられる。 「置換されていてもよいァラルキルォキシ」 のァラルキルォキシとしては、 例え ばフエ二ルー ( C ,一 C4アルキル） オギシが挙げられ、 好ましくはベンジルォキシ、 フェネチルォキシが挙げられる。
「置換されていてもよいァリールォキシ」 のァリールォキシとしては、 例えばフ ェニルォキシ、 1一ナフテルオキシ等が挙げられ、 好ましくはフエ二ルォキシが挙 げられる。
「置換されていてもよいァシルォキシ」 のァシルォキシとしては、 例えばァセチ ルォキシ、 プロピオニルォキシ等が挙げられる。
前記 「置換されていてもよいアルコキシ、 置換されていてもよいァラルキルォキ シ、 置換されていてもよいァリールォキシ、 または置換されていてもよいァシルォ キシ」 の置換基としては、 例えばハロゲン （好ましくはフッ素、 塩素） 、 c,_ c3 の直鎖または分枝状アルコキシ （好ましくは、 メトキシ、 エトキシ、 2—プロポキ シ） 、 C ,一 C 3の直鎖または分枝状アルキル （好ましくはメチル、 ェチル、 2—プロ ピル等） 、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメトキシ等が挙げられる。
「置換されていてもよいチオール」 としては、 チオール、 アルキルチオ、 ァラルキ ルチオ、 ァリールチオ、 またはへテロアリールチオ等が挙げられる。
アルキルチオとしては、 例えばメチルチオ、 ェチルチオ、 2—プロピルチオ、 ま たはシクロペンチルチオ等が挙げられ、 好ましくはメチルチオ、 ェチルチオが挙げ られる。
ァラルキルチオとしては、例えばフエニル— （C ,— C 8アルキル） チォが挙げられ 、 好ましくはべンジルチオ、 フエネチルチオが挙げられる。
ァリールチオとしては、 例えばフエ二ルチオ、 1一ナフチルチオ等が挙げられ、 好ましくはフエ二ルチオが挙げられる。
ヘテロァリールチオとしては、 好ましくはピリジルチオ、 イミダゾリルチオ等が 挙げられる。'
アルキルスルホニルとしては、直鎖または分枝の 一 Csアルキルスルホ二ルが挙 げられ、 好ましくはメタンスルホニル、 エタンスルホニル、 2—プロピルスルホ二 ル等が挙げられる。
「アルキル置換されていてもよい力ルバモイル基」 としては、 例えば力ルバモイ ル、直鎖もしくは分枝鎖の C ,一 C 6モノアルキルアミノカルポニル、 または直鎖もし くは分枝鎖の C 2— C 12ジアルキルアミノカルポニルが挙げられる。 直鎖または分枝 鎖の C !一 C sアルキルアミノカルボニルとしては、好ましくは、 メチルァミノ力ルポ ニル、 ェチルァミノ力ルポニル、 プロピルアミノカルポニル、 2一プロピルアミノ 力ルポニルが挙げられる。 直鎖または分枝鎖の C 2— (： ジアルキルアミノカルポ二 ルとしては、 例えば、 同一または異なるアルキルで置換された力ルバモイルが挙げ られ、 好ましくは、 ジメチルァミノカルボニル、 ジェチルァミノ力ルポニル、 ェチ ルメチルァミノ力ルポニル、 メチルプロピルアミノカルポニル、 ジシクロへキシル アミノ ルポエルが挙げられる。
W4および W6における、 低級アルキレンとしては、 例えば、 直鎖状、 または分枝状 の C i一' C i。アルキレンもしくは環状構造を含む C 3— C i。アルキレンが挙げられ、 好 ましくは直鎖状、 または分枝状の C ,— C4アルキレンもしくは環状構造を含む C 3— c 4アルキレンが挙げられる。 直鎖状、 または分枝状の c【一 c4アルキレンとしては メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 1—メチルメチレン、 1ーェチルメチレン、 1一プロピルメチレン、 1 _メチルエチレン、 2—メチルエチレン、 1ーェチルェ チレン等が挙げられ、 好ましくはメチレン、 エチレンが挙げられる。 環状構造を含 む C3— アルキレンとしては、 式 （1 2 )
Figure imgf000017_0001
で表されるアルキレンが挙げられる。
W4における、 低級アルケニレンとしては、 例えば、 C 2— C 87ルケ二レンが挙げ られ、 好ましくは C 2—（ 4ァルケ二レンが挙げられる。 C 2— C4アルケニレンとして は、 例えば直鎖状、 または分枝状の C 2— C4アルケニレンが挙げられ、具体的にはシ スまたはトランスービニレン、 シスまたはトランス一 1一プロべ二レン、 シスまた はトランス一 2—プロぺニレン、 シスまたはトランス一 1—ブテニレン、 シスまた はトランス一 2—ブテニレン、 トランス一 1—メチルーピ二レン、 トランス一 1一 ェチルービニレン、 トランス一 1ーメチルー 1 _プロぺニレン、 トランス一 2—メ チルー 1一プロべ二レン等が挙げられ、 好ましくはシスまたはトランスービニレン が挙げられる。
W3および W5における低級アルキレンとしては、 例えば、 直鎖状、 または分枝状の —c ,。アルキレンもしくは環状構造を含む C 3— 。アルキレンが挙げられ、 好ま しくは、 直鎖状、 または分枝状の 一 C5アルキレンもしくは環状構造を含む C3— C5アルキレンが挙げられる。 直鎖状、 または分枝状の ^— ァルキレンとしては メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 1—メチルーエチレン、 1 , 1—ジメチル—エチレン、 1一メチル一プロピレン、 1 , 1一ジメチループロピ レン等が、 環状構造を含む C「C5アルキレンとしては、 式 （1 3 )
Figure imgf000018_0001
で表されるアルキレンが挙げられ、 より好ましくはエチレン、 トリメチレン、 テト ラメチレンが挙げられる。
W3、 W5における、 低級アルケニレンとしては、 c2— ァルケ二レンが挙げられ 、 好ましくは C「C5アルケニレンが挙げられる。 C2—（：5ァルケ二レンとしては、 例えば直鎖状、.または分枝状の C2— ( 5ァルケ二レンが挙げられ、具体的にはシスま たはトランスービニレン、 シスまたはトランス一 1—プロぺニレン、 シスまたはト ランス一 2—プロぺニレン、 シスまたはトランス一 1一ブテニレン、 シスまたはト ンス— 2—ブテニレン、 シスまたはトランス一 3—ブテニレン、 シスまたはトラ ンスー 1一メチル— 2—プロべ二レン、 シスまたはトランス一 3—メチルー 2—プ ロぺニレン、 シスまたはトランス一 2—メチルー 2—プロぺニレン、 シスまたはト ランス— 1ーメチルー 2—プロべ二レン等が挙げられ、 より好ましくは、 トランス 一 1一プロべ二レン、 トランス一 1一ブテニレンが挙げられる。
W1および W2において、 「置換されていてもよい低級アルキレン」における低級ァ ルキレンとしては、 直鎖の 一 C 1Qアルキレンもしくは環状構造を含む C3— C l0ァ ルキレンが挙げられ、好ましくは直鎖の C t一 C 4アルキレンもしくは環状構造を含む C3— C8アルキレンが挙げられる。 直鎖の ^—C^アルキレンとしてはメチレン、 ェ チレン、 トリメチレン等が挙げられ、 より好ましくはメチレン、 エチレンが挙げら れる。 環状構造を含む C3— C8アルキレンとしては、 式 （1 4 )
Figure imgf000019_0001
(式中、 m m2は 0から 2の整数を表し、 n 1は 1から 4の整数を表す）
で表されるアルキレン等が挙げられる。
W1および W2における、 「置換されていてもよい低級アルキレン」の置換基として は、 例えば置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいァリール、 置換 されていてもよいへテロアリール、 ハロゲン原子、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていてもよいァシル、 置換されていてもよいチオール、 または置換されて いてもよいヒドロキシ基等が挙げられ、 さらにォキソ等が挙げられる。 伹し、 ォキ ソが置換する場合、 安息香酸エステルは含まないものとする。 該置換基の数は、 置 換可能な位置に 1〜5個、 好ましくは 1〜2個の置換基を有してもよい。
m 「置換されていてもよい低級アルキル」 、 「置換されていてもよいァリール」 、
「置換されていてもよいへテロアリール」 、 ハロゲン原子、 置換されていてもよい ァミノ、 置換されていてもよいァシル、 「置換されていてもよいヒドロキシ基」 お よび「置換されていてもよいチオール」 については、 A r 2における 「置換されてい てもよぃァリール」 、 「置換されていてもよいへテロアリール」 、 A r 1における 「 置換されていてもよいァリーレン」 、 または 「置換されていてもよいへテロアリー レン」 の置換基として定義されたものと同様である。
W1および W こおける、 「置換されていてもよい低級アルキレン」の置換基として好 ましくは、 メチル、 ェチル、 1一プロピル、 2—プロピル、 シクロプロピル、 シク ロブチル、 シクロペンチル、 ベンジル、 フエネチル、 ピリジルメチル、 トリフルォ ロメチル、 フエニル、 ピロール、 チォフェン、 ピリジン、 フッ素、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ァセチルァミノ、 ァセチル、 ベンゾィル、 メチルチオ、 ェチルチ ォ、 メトキシ、 エトキシ、 1一プロピルォキシ、 2—プロピルォキシ、 ォキソ等が 挙げられる。
R1におけるアルコキシカルポニルとしては、 例えば直鎖または分枝鎖の C ,— C8 アルコキシを有する、 具体的にはメトキシ、 ェ卜キシ、 プロボキシ、 2—プロポキ シ、 2—メチループロポキシ、 ブトキシ、 2—メチルー 2—プロポキシ等を有する カルボエルが挙げられ、 好ましくは、 メトキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシ力ルポニル、 2—プロポキシ力ルポニルが挙げられる。
R 1における置換されていてもよい力ルバモイルとしては、例えば直鎖または分枝 鎖の C i—C 8アルキルアミノカルポニルもしくは直鎖または分枝鎖の C2— C 12ジアル キルアミノカルポニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖の C ,— C sアルキルアミノカ ルポニルとしては、 具体的にはメチルァミノカルボニル、 ェチルァミノカルボニル 、 プロピルアミノカルポニル、 2—プロピルアミノカルボニル、 プチルァミノカル ポニル等が挙げられ、好ましくは、直鎖または分枝鎖の 一 C 4アルキルアミノカル ポニルが挙げられる。 直鎖または分枝鎖の C 2_ C 12ジアルキルアミノカルポニルと しては、 例えば、 同一または異なるアルキルで置換された力ルバモイルが挙げられ 、 具体的にはジメチルァミノカルボニル、 ジェチルァミノ力ルポニル、 ジプロピル アミノカルポニル、 ジイソプロピルアミノカルポニル、 ジブチルァミノカルボニル 、 ェチルメチルァミノ力ルポニル、 メチルプロピルアミノカルポニル、 プチルメチ ルポニル等が挙げられ、好ましくは、直鎖または分枝鎖の c2—c ジアルキルァミノ 力ルポニルが挙げられる。 ·
R 1における置換されていてもよい環状アミノカルポニルとしては、 例えば、 環構 成原子として酸素原子、 硫黄原子、 または窒素原子を含んでいてもよい 5〜 7員環 状のアミノを有し、 この環状アミノはさらに _ ( 8アルキル、水酸基等で置換され ていてもよい、 具体的にはピロリジノ、 ピペリジノ、 ピペラジニル、 4—メチルピ ペラジニル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 4—ヒドロキシピペリジノ等が挙げら れ、 好ましくは、 ピロリジノ、 モルホリノ、 4ーヒドロキシピペリジノ、 4—メチ ルピペラジニルが挙げられる。.
R 1における置換されていてもよいアルキルスルホ二ルカルバモイルとしては、例 えば置換されていてもよい直鎖または分枝鎖の 一 Csアルキルスルホニルを有する 、 具体的には、 -メタンスルホニル、 エタンスルホニル、 1一プロパンスルホニル、 2—プロパンスルホニル、 ブタンスルホニル、 トリフルォロメタンスルホニル、 フ ェニルメチルスルホニル、 ピリジルメチルスルホニル等が挙げられ、 好ましくは、 メタンスルホニル、 エタンスルホニル、 2—プロパンスルホニルが挙げられる。
R こおける置換されていてもよいァリ一ルスルホニルカルバモイルとしては、例 えば、 ベンゼンスルホニル、 4—メチルベンゼンスルホニル、 4一クロ口ベンゼンス ルホニル、 4一トリフルォロメチルベンゼンスルホニル、 3—メチルベンゼンスル ホニル、 1一ナフチルスルホニル、 2一ナフチルスルホニル等が挙げられ、 好まし くはベンゼンスルホニルが挙げられる。
R IGにおける 「置換されていてもよい低級アルキル」 の低級アルキルとしては、直 鎖の 一 。アルキルもしくは環状構造を含む C 3— C ,。アルキル等が挙げられ、 好 ましくは、 直鎖の C ,一 C 5アルキルもしくは環状構造を含む C 3— C 5アルキルが挙げ られ、 具体的にはメチル、 ェチル、 2—プロピル等が挙げられる。
該 「R I ()における、 置換されていてもよい C ,一 C 8アルキル」 の置換基としては、 例えば、 ハロゲン、 一 C3の直鎖または分枝状アルコキシ、 C ,— C3の直鎖または 分枝状アルキル、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメトキシ、 フエニル、 ピリジ ル等が挙げられ、 好ましくは、 フッ素、 塩素、 メトキシ、 ェトキシ、' 2—プロポシ 、 メチル、 ェチル、 2—プロピル、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメトキシ、 フエニル、 ピリジルが挙げられる。
R2におけるハロゲン原子としては、 例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げら れ、 好ましくはフッ素、 塩素が挙げられる。
R2における 「置換されていてもよいアルキル」 のアルキルとしては、 例えば、 C ,一 C 8の直鎖、分枝状または環状構造を含むアルキルが挙げられ、好ましくはメチル 、 ェチル、 2—プロピル、 シクロプロピル、 シクロプロピルメチル等が挙げられる
R こおける 「置換されていてもよいァリール」 のァリールとしては、 例えば、 フ ェニル、 1一ナフチル、 2一ナフチル等が挙げられ、 好ましくはフエニルが挙げら れる。
R2における 「置換されていてもよいへテロアリール」 のへテロァリールとしては
、 前記 「A r 2における、 置換されていてもよいへテロアリールのヘテロァリール」 として定義したものと同様であり、 好ましくは、 チォフェン、 フラン、 ピロール、 ピリジン等が挙げられる。
R2における置換されていてもよいチオールとしては、前記「A r 2におけるァリ一 ルまたはへテロアリールの置換基」 として定義したものと同様であり、 好ましくは 、 メチルチオ、 ェチルチオ、 2—プロピルチオ、 ベンジルチオ、 フエ二ルチオ、 ピ リジルチオ、 ィミダゾリルチオ等が挙げられる。
R2における、 「置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいァリール 、 置換されていてもよいへテロアリール」 の置換基としては、 例えばハロゲン、 C , 一 C3の直鎖または分枝状アルコキシ、 C ,一 C 3の直鎖または分枝状アルキル、 トリ フルォロメチル、 トリフルォロメトキシ等が挙げられ、 好ましくは、 フッ素、 塩素 、 メトキシ、 エトキシ、 2—プロポキシ、 メチル、 ェチル、 2—プロピル、 トリフ ルォロメチル、 トリフルォロメトキシ等が挙げられる。 . R3における、 ハロゲン原子、 「置換されていてもよいアルキル」 、 「置換されて いてもよいァリール」 、 「置換されていてもよいへテロアリール」 、 「置換されて いてもよいチオール」 としては、 R こおいて定義されたものと同様である。
R3における、 「置換されていてもよいヒドロキシ、 置換されていてもよい非芳香 族複素環、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていてもよいァシル、 またはァ ルキルスルホニル」 としては、 前記 「A r 2におけるァリールまたはへテロアリール の置換基」 として定義したものと同様であり、 好ましくは、 メトキシ、 エトキシ、 2—プロボキシ、 トリフルォロメトキシ、 メタンスルホニル等が挙げられる。
式 （7 ) で表されるヘテロァリールの置換基としては、 ハロゲン原子、 置換されて いてもよいアルキル、 置換されていてもよいァリ一ル、 置換されていてもよいへテ ロアリール、 置換されていてもよいチオール、 置換されていてもよいヒドロキシ、 置換されていてもよい非芳香族複素環、 置換されていてもよいァミノ、 または置換 されていてもよいァシル、 またはアルキルスルホニルを表す。 好ましくは、 それぞ れの置換基について: R3において例示されたものと同様のものが挙げられる。
プロドラッグとしては、 生体内で化学的または生化学的に加水分解されて本発明 の化合物を再生するものを言う。 例えば、 本発明へテロアリール化合物がカルボキ シルを有する場合には、 その力ルポキシルが適当なエステルに変換された化合物が 挙げられる。 このエステルの具体例としては、 メチルエステル、 ェチルエステル、 1 _プロピルエステル、 2—プロピルエステル、 ピバロィルォキシメチルエステル 、 ァセチルォキシメチルエステル、 シクロへキシルァセチルォキシメチルエステル 、 1ーメチルシクロへキシルカルポニルォキシメチルエステル、 ェチルォキシカル ポニルォキシ一 1一ェチルエステル、 シク口へキシルォキシ力ルポニルォキシー 1 一ェチルエステル等が挙げられる。
薬学上許容される塩としては、 本発明のへテロアリール化合物またはその薬学上 許容される塩が酸性基を有する場合は、 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のァ ルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、 亜鉛塩等 の無機金属塩、 トリェチルァミン、 トリエタノールァミン、 トリヒドロキシメチル ァミノメタン、 アミノ酸等有機塩基塩等が挙げられる。 本発明のへテロアリール化 合物またはその薬学上許容される塩が塩基性基を有する場合は、 例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩等の無機酸塩、 および酢酸塩、 プロピオ ン酸塩、 コハク酸塩、 乳酸塩、 リンゴ酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 マレイン酸塩 、 フマル酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホ ン酸塩、 ァスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
本発明には、 式 （1 ) のへテロァリール化合物のプロドラッグも含まれる。 また 、 本発明には、 式 （1 ) のへテロァリール化合物もしくはプロドラッグ、 またはそ れらの薬学上許容される塩の水和物、 エタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる
本発明のへテロアリール化合物は、 例えば以下に詳述する製造法、 もしくはこれ らに準ずる方法によって製造することができる。
なお、 原料化合物として用いられる化合物は、 それぞれ塩として用いてもよい。 本発明のへテロアリール化合物のヘテロァリール部分は、 自体公知の方法、 例え ¾T h e Ch emi s t ry o f He t e r o c y c l i c C o m p o u n d s (例えば、 ピロール誘導体： v o 1. 48 p a r t 1, p a r t 2 ； ピ ラゾール誘導体： v o 1. 22 ; イミダゾール誘導体： V o 1. 6 a r t i ； トリアゾール誘導体： vo l . 6 p a r t i ; インド一ル誘導体： v o 1. 25 a r t II, a r t 111, p a r t 4； ィンダゾール誘導体： v o】 . 2 2 ； ペンズイミダゾール誘導体： V 0 1. 40 p a r t i, p a r t 2等が挙 け、られるソ、 Me t hod e n d e r Or g an i s c h e n Chemi e ^ H o u b e n -We y 1 ) (例えば、 ピロール誘導体： H e t a r e n e I, TE I L 1, E 6 a, p 556-798 ； ピラゾール誘導体： He t a r e n e II I， TE I L 2, E 8 b, p 399-710 ; イミダゾ一ル誘導体： H e t a r e n e III, TE I L 3, E8 c, p l-215 ; トリァゾ一ル誘導体： He ra r ene II, TE I L 2, E7 , p 286-686 ; インド一ル誘導 体： He t a r en e I, TE I L 2 a, E6 b l, p 546-848, E6 b 2, p 849- 1336 ; ィンダゾール誘導体： He t a r e n e III, TE I L 2, E8 b, P 764-856 ; ベンズィミダゾール誘導体： H e t a r e n e III, TE I L 3, E 8 c, p 216— 391等が挙げられる）、 Comp r e hen s i v e He t e r o cyc l i c Ch emi s t r y (例えば、 ピロール誘導体、 インドール誘導体： vo l . 4 ； ピラゾール誘導体、 インダゾ —ル誘導体： V o 1. 5 ； イミダゾール誘導体、 ベンズイミダゾ一ル誘導体： V o 1. 5 ； トリアゾール誘導体： V 01. 5 ； チォフェン誘導体： V o 1. 5 ； ベンゾチォフェン誘導体： V oし 6等などが挙げられる）、 Comp r e h e n s i v e He t e r o c y c l i c Ch emi s t r y II (例えは、 ピロ ール誘導体、 インドール誘導体： v o l . 2 ； ピラゾール誘導体、 インダゾール 誘導体： V o 1. 3 ； イミダゾ一ル誘導体、ベンズィミダゾール誘導体： V 0 し 3 ； トリァゾール誘導体： v o l . 4等が挙げられる）、 ヘテロ環化合物の化学 ( 講談社、 1988年発行）、 新実験化学講座 14巻 [IV] (丸善、 1977発行）、 WO 02/085851, WO 02 / 10131— A 1、 "WO 03/9121 1 一 Al、 WO 04/048341等に記載されている方法あるいはそれに準じた 方法によって製造することができる。
なお、 これらの反応は単なる例示であり、 有機合成に習熟している者の知識に基 づき、 適宜、 他の方法で製造することもできる。
以降の各反応において、 必要に応じて、 官能基を保護することができる。 保護基 およびその保護、 脱保護の技術は T. W. Gr e e n e and P. G. M. W u t s , P r o t e c t i v e Gr ou s i n Or g an i c S y n t h β s i s 3 r d Ed., J ohn Wi l ey and S on s, i n c., New Yo r k (1999) に詳しく述べられている。 製造法 （1)
Figure imgf000025_0001
( 1 )
式 （1) のへテロァリール誘導体は、 a— dの部分でそれぞれ結合を形成するこ とで、 製造することができる。 a— d部分の結合形成方法は、 製造法 （1— 1) 一 製造法 （1— 3) のように例示することができる。 a _d部分の結合形成の順番に ついては、 適宜変更することができる。 また各製造法における出発物質は、 公知の 原料から a— d部分の結合形成方法を組み合わせることで製造することができる。 製造法 （1一 1) a、 b部分の合成
0
a) R°0-C-W1-L1 + HO— W2— Ar1—し2、 Q
(100) ( 01) R。0— — 0- - ArLL2 b) R°0-C-W1-OH + X1— W2— Ar1—し2 0 1 ^ ^
(102) (103) H0— C— W1-0—W2— Ar1—し2
(104-1)
(式中、 R0 は、 メチル、 ェチル、 t一ブチル等のアルキルを表し、 L1 、 L2 はそ れぞれ独立して、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 X1 は塩素、 臭素、 ヨウ素、 トリフレート 等の脱離基を表し、 その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
化合物 （100)、 化合物 （101)、 化合物 （102)、 および化合物 （103) は、 例えば、 新実験化学講座 14巻 （丸善、 1977年発行)、 実験化学講座 19〜 26巻 （丸善、. 1992年発行）、 精密有機合成 （南江堂、， 1983年発行)、 ぺプ チド合成の基礎と実験（丸善、 1985年発行）、 Comp end i um o f O r g an i c Syn t h e t i c Me t hod s, Vo l . 1-9 (J o h n Wi l e y & S o .n s )、 C o m p r e h e n s i v e 〇 r g a n i c Syn t he s i s, Vo l . 1—9 (1991、 P e r g amon P r e s s)、 Comp r e h e n s i v e Or g an i c Tr an s f o rma t i on s (1989、 VCH P u b 1 i s h e r s ) 等に記載されている方 法ある はそれに準じた方法によって製造することができる。
化合物 (104) は、 化合物 (100) と化合物 (101)、 あるいは化合物 (1 02) と化合物 （103) から不活性溶媒中、 塩基存在下、 反応させることで製造 することができる。 すなわち、 実験化学講座 20巻 （丸善、 1992年発行)、 J. Or g. Ch em, 56, 1321 (1991)> He t e r o c yc l e s, 31 ， 1745 (1990) 等記載の〇一アルキル化反応あるいはそれに準じた方法に よって製造することができる。
不活性溶媒としては、 例えばエーテル、 テトラヒド'口フラン (THF)、 ジォキサ ン等のエーテル系溶媒、 トルエン、 ベンゼン、 キシレン等の炭化水素系溶媒、 ジク ロロメタン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素 系溶媒、 ジメチルスルフォキシド、 N、 N—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリ ル等の非プロトン溶媒等が挙げられる。 これらの溶媒は、 2種類以上を適宜の割合 で混合して用いてもよい。
塩基としては、 例えば水素化ナトリウム、 水素化カリウム等の金属ヒドリド、 炭 酸力リゥム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリゥム、炭酸セシウム等の金属炭酸塩、 トリェチルァミン、 ェチルジィソプロピルァミン等のアルキルァミン類、 ナトリウ ムメトキシド、 カリウム t一ブトキシド等の金属アルコキシドが挙げられる。
反応温度は、 約一 20°Cから溶媒の沸点付近の範囲から選択され、 好ましくは約 0 °Cから溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
化合物 （104— 1) は、 化合物 （104) から通常の脱保護の技術を用いるこ とで製造することができる。 例えば、 酸または塩基存在下、 加水分解反応によって 得られる。
酸としては、 例えば塩酸、 硫酸、 酢酸、 臭化水素酸、 トリフルォロ酢酸、 メタン
'酸等が挙げられる。 溶媒としては、 例えばエーテル、 TH F、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 ァセ トン、 ジメチルスルフォキシド、 N N—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル 等の非プ口トン溶媒、メタノ一ル、ェタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、 1種類以上の溶媒と水を適宜の割合で混合して用いてよく、 また無溶媒で行っても よい。
反応温度は、 約一 2 0 °Cから溶媒の沸点付近の範囲から選択され、 好ましくは約 ― 1 0 °Cから溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
塩基 しては、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等の 水酸化アルカリ金属、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水 素ナ卜 ゥム等の金属炭酸塩等が挙げられ、 含水溶媒中で行われる。
含水溶媒としては、 例えばエーテル、 T H F、 ジォキサン等のェ一テル系溶媒、 アセトン、 ジメチルスルフォキシド、 N N—ジメチルホルムアミ.ド、 ァセトニト リル等の非プロトン溶媒、 メタノール、 エタノール等のアルコール系溶媒等から選 ばれる 1種類以上の溶媒と適宜の割合の水との混合溶媒が用いられる。
反応温度は、 約一 2 0 °Cから溶媒の沸点付近の範囲から選択され、 好ましくは約 一 Ί 0 °Cから溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。 製造法 （ 1一 2 ) c部分、 d部分の合成
R
R
Figure imgf000027_0001
(108) O
O
II
H - C-W1 - O - W2 - Ar1 -し2 + H-W3- z W4 - Ar2
O
(104-1) (106)
HO—
Figure imgf000028_0001
(112)
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表す。）
c部分の結合形成方法、 d部分の結合形成方法、 および化合物 （106)、 （10 7) の製造方法については、 例えば、 WO 02/085851、 W〇 02/1 0131— Al、 WO 03/91211— Al、 WO 04/048341, O r g a n i c Le t t e r s, 4, 973 (2002)、 Te t r ah e d r"o n Le t t e r s, 40, 2657 (1997)、 Chemi c a l Co mmun i c a t i on, 188 (2004)に記載の方法、 あるいはそれに準じ た方法によって製造することができる。
0
X1-W2-Ar1-Y1-Pg HO - W2_Ar1-Y1—Pg R。0 -1 - W1 - O— W2— Ar1— Y1-Pg
(109) (110) (111)
(式中、 Pgは保護基を表し、 その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
化合物 （109)、 および化合物 （1 10) は、 例えば、 新実験化学講座 14巻 （ 丸善、 1977年発行)、 実験化学講座 19〜26巻 （丸善、 1992年発行)、 精 密有機合成 （南江堂、 1983年発行）、 Comp e nd i um o f Or g an i c Syn t h e t i c Me t ho d s, Vo l . 1 - 9 (J ohn W i 1 e y & S on s) 等に記載されている方法、 あるいはそれに準じた方法に よって製造することができる。 製造法 （1一 3)
Figure imgf000029_0001
2 7
(式中、' R 1 は、 前記の定義のうちアルコキシカルボ二ル基、 置換されてもよい力 ルバモイ,ル基、 置換されてもよい環状アミノカルボニル基、 置換されてもよいアル キルスルホ二ルカルバモイル基、 置換されてもよぃァリ一ルスルホニルカルバモイ ル基、 またはテトラゾリル基を表し、 その他の記号は前記と同じ意味を表す。） 化合物 （1 1 2 ) は、 化合物 （1 0 8 ) から通常の脱保護の技術を用いることで 製造することができる。 例えば、 酸または塩基存在下、 加水分解反応によって得ら れ 。
酸としては、 例えば塩酸、 硫酸、 酢酸、 臭化水素酸、 トリフルォロ酢酸、 メタン スルフォン酸等が挙げられる。
溶媒としては、 例えばエーテル、 TH F、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 ァセ トン、 ジメチルスルフォキシド、 N、 N—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル ^の非プロ卜ン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、 1種類以上の溶媒と水を適宜の割合で混合して用いてよく、 また無溶媒で行っても よい。
反応温度は、 約一 2 0 °Cから溶媒の沸点付近の範囲から選択され、 好ましくは約 一 1 0 =€から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
塩基としては、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等の 水酸化アルカリ金属、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水 素ナトリウム等の金属炭酸塩等が挙げられ、 含水溶媒中で行われる。
含水溶媒としては、 例えばエーテル、 TH F、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 アセトン、 ジメチルスルフォキシド、 N、 N—ジメチルホルムアミド、 ァセトニト • リル等の非プロトン溶媒、 メタノール、 エタノール等のアルコール系溶媒等から選 ばれる 1種類以上の溶媒と適宜の割合の水との混合溶媒が用いられる。
反応温度は、 約一 20°Cから溶媒の沸点付近の範囲から選択され、 好ましくは約 一 10°Cから溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
化合物 (1) は、 化合物 (1 12) から自体公知の方法、 例えば新実験化学講座 14巻 （丸善、 1977年発行）、 実験化学講座 19〜26巻 （丸善、 1992年発 行)、精密有機合成（南江堂、 1983年発行)、 ペプチド合成の基礎と実験（丸善、 1985年発行）、 C o m p e n d i u m o f O r g an i c S y n t h e t i c Me t ho d s, Vo l . 1—9 (J ohn WH ey & S o n s)、 Comp r e h e n s i v e Or g an i c Syn t h e s i s, V o 1. ' 1一 9 (1991、 P e r g amon P r e s s)、 Co nip r e h e n s i v e O r g an i c Tr an s f o rma t i on s (1989、 V CH Pub l i s h e r s), J. Or g. Ch em., 56， 2395 (199 1)、 Or . Syn t h. 3, 646 (1955)、 Or g. Syn t h. 29， 75 (1949)、 Or g. Syn t . 50, 18 (1970)、 Or g. S y n t h. 50， 52 (1970)、 J. Or . C h e m. , 64, 2322 (199 9—)、 Te t r ahe d r on Le t t., 41， 6981 (2000)、 O r g.
Le t t., 2, 2789 (2000)、 Or g. Le t t., 3, 193 (20 01)、 J. Or g. Ch em., 57, 5285 (1992)、 J. Or g. Che m.， 66, 7945 (2001) 等に記載されている方法あるいはそれに準じた方 法によって製造することができる。
本反応は、 一 C〇2 Hから、 アルコキシカルボニル基、 置換されてもよい力ルバ モイル基、 置換されてもよい環状アミノカルボ二ル基、 置換されてもよいアルキル スルホ二ルカルバモイル基、置換されてもよいァリ一ルスルホニルカルバモイル基、 テトラゾリル基への変換反応、 または— C〇2 Hからシァノ基への変換反応、 シァ ノ基からテトラゾリル基への変換反応を表す。 製造法 （2) 環 Zの構築方法
製造法 （2— 1)
Figure imgf000031_0001
環 Z上に置換基 R2があり環を構築する必要があ hる場合、 例えば前記の Comp r e he n s i v e He t e r o c yc l i c Ch emi s t r y (例 、 ピロール誘導体、 ィンドール誘導体： vo l . 4 ； ピラゾール誘導体、 インダゾ ール誘導体 -. vo l . 5 ； イミダゾール誘導体、 ベンズィミダゾ一ル誘導体： V o-l . 5 ； トリアゾール誘導体： V o 1. 5 ； チォフエン誘導体： V o 1. 5 ； ベンゾチォフェン誘導体： V oし 6等などが挙げられる）、 C omp r e h e n s i v e He t e r o c y c l i c Ch emi s t ry II (例えは、 ピロ ール誘導体、 ィンドール誘導体： V o 1. 2 ； ピラゾール誘導体、 ィンダゾ一ル 誘導体： V 01. 3； イミダゾ一ル誘導体、 ベンズィミダゾール誘導体： V o 1. 3 ； トリァゾール誘導体： v o l . 4等が挙げられる) 等に記載の方法、 あるい はそれに準じる方法によって製造することができる。
例えば環 Zがイミダゾ一ルの場合、 化合物 (1 17) は、 例えば化合物 (1 15 )、 あるいは化合物 (1 16) をホルムアミドと 150〜 200°Cにて加熱すること により製造することができる。
Figure imgf000031_0002
(115) (116) (117)
(式中、 R2° R21は独立して水素原子、 ハロゲン原子、 置換されてもよいアルキ ル、 置換されてもよいァリール、 置換されてもよいへテロアリール、 または置換さ TJP2004/010282
30 れてもよぃチオールを表し、 L4 は水酸基、 ァミノ、 臭素、 塩素等を表す）
また環 Z上の置換基として、 R2 または R3 に臭素またはヨウ素が存在する場合、 ァリールボロン酸、 またはへテロアリールポロン酸との S u z u k iカップリング 反応 （ J . Or g anome t .' Ch em, 576, 147 (1999)、 J . Am . Cli em. S o c, 122， 4020 (2000)、 J . Am. Ch em. S o c , 124, 6343 (2002) 等記載の方法、 またはそれに準じた方法によって 製造できる）、 ァリールスズ化合物、 またはへテロアリールスズ化合物との S t i 1 1 eカツプリング反応 （A n g e w. Ch em. I n t. Ed. En g l , 25, 508 (1 986) 記載の方法、 またはそれに準じた方法によって製造できる） 等 によつ tも R2 または R3 にァリール、 またはへテロアリールの導入を行うことが できる。 製造法 （2— 2)
Figure imgf000032_0001
式 （7) で表されるヘテロァリール環は、 例えば、 Te t r ah e d r on, 5 3, 3637 (1997)、 Te t r ah e d r on L e t t., 39， 5159
(1998)、 Te t r ah e d r on, 49， 2885 (1993)、 Syn t h e s i s, 877 (1996)、 J. He t e r o c y c 1. Ch em., 6， 77 5 (1969), He t e r o c y c l e s, 34, 2379 (1992)、 B i o o r g. Me d. C em. L e t t., 10, 2171 (2000)、 B i o o r g. Me d. C h e m. Le t t., 10, 2167 (2000)、 Ang ew. C h em. I n t. Ed., 39, 2488 (2000)、 Te t r a e d r on, 54, 293 1 (1998)、 J . Or g. C h em., 48， 1060 (1983 )、 J. O r . Ch em., 30, 1528 (1965)、 J. Or g. Che m. , 65， 7825 (2000)、 J. Me d. Ch e m. , 16, 1296 (1973 )、 Te t r ah e d r on, 48, 10549 (1992)、 He t e r o c y c l e s, 41， 161 ( 1995 ) 等に記載されている方法、 あるいはそれに準じ た方法によつて製造することができる。
' 本発明のへテロアリール誘導体もしくはプロドラッグは、 不斉が生じる場合また は不斉 素を有する置換基を有する場合があり、 そのような化合物にあっては光学 異性体が存在する。 本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたもの を含む。 そのような光学異性体を純粋に得る方法としては、 例えば光学分割が挙げ られる。
光学分割法としては、 本発明化合物またはその中間体を不活性溶媒中 （例えばメ 夕ノール、 エタノール、 2—プロパノール等のアルコール系溶媒、 ジェチルエーテ ル等のエーテル系溶媒、 酢酸ェチル等のエステル系溶媒、 トルエン等の芳香族炭化 水素系溶媒、 ァセトニトリル等およびこれらの混合溶媒)、 光学活性な酸 （例えば、 マンデル酸、 N—べンジルォキシァラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、 o—ジイソプロピリデン酒石酸、 リンゴ酸などのジカルボン酸類、 カンファースル フォン酸、 ブロモカンファースルフォン酸などのスルフォン酸類） と塩を形成させ ることもできる。
本発明のへテロァリール誘導体もしくはプロドラッグまたはその中間体が力ルポ キシル基等の酸性置換基を有する場合は光学活性なァミン (例えば α—フエネチル ァミン、 1、 2—ジフエ二ル一ェタノ一ルァミン、 (1R, 2S) 一（-）一 2—ァミノ一 1, 2—ジフエニルェタノ一ル、 （】S， 2R) 一（+)—2—アミノー 1，2—ジフエニルエタノー リレ、 キニン、 キニジン、 シンコニジン、 シンコニン、 ストリキニーネ等の有機アミ ン類） と塩を形成させることもできる。
塩を形成させる温度としては、 室温から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。 光学純 度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。 析出した塩を濾取する前に必要に応じて冷却し、 収率を向上させることができる。 光学活性な酸またはァミンの使用量は、基質に対し約 0. 5〜約 2. 0当量の範囲、 4 010282
' 32 好ましくは 1当量前後の範囲が適当である。 必要に応じ結晶を不活性溶媒中 （例え ばメタノール、 エタノール、 2—プロパノール等のアルコール系溶媒、 ジェチルェ -テル等のエーテル系溶媒、 酢酸ェチル等のエステル系溶媒、 トルエン等の芳香族 炭化水素系溶媒、 ァセトニトリル等およびこれらの混合溶媒） で再結晶し、 高純度 の光学活性な塩を得ることもできる。 必要に応じ、 得られた塩を通常の方法で酸ま たは塩基と処理しフリー体を得ることもできる。
本発明のへテロアリール誘導体またはその塩は経口的または非経口的に投与する ことができる。 経口的に投与する場合、 通常用いられる投与形態で投与することが できる。 非経口的には、 局所投与剤、 注射剤、 経皮剤、 経鼻剤等の形で投与するこ とができる。 経口剤または直腸投与剤としては、 例えば、 カプセル、 錠剤、 ピル、 散剤、 力.シェ剤、 座剤、 液剤等が挙げられる。 注射剤としては、 例えば、 無菌の溶 液または懸濁液等が挙げられる。 局所投与剤としては、 例えば、 クリーム、 軟膏、 ローション、 経皮剤 （通常のパッチ剤、 マトリクス剤） 等が挙げられる。
上記の剤形は通常の方法で、 薬学的に許容される賦形剤、 添加剤とともに製剤さ れる。薬学的に許容される陚形剤、添加剤としては、担体、 結合剤、香料、緩衝剤、 増粘剤、 着色剤、 安定剤、 乳化剤、 分散剤、 懸濁化剤、 防腐剤等が挙げられる。 薬学的に許容される担体としては、 例えば、 炭酸マグネシウム、 ステアリン酸マ グネシゥム、 タルク、 砂糖、 ラクトース、 ぺクチン、 デキストリン、 澱粉、 ゼラチ ン、 トラガント、 メチルセル口一ス、 ナトリゥムカルポキシメチルセルロース、 低 融点ワックス、 カカオバター等が挙げられる。 カプセルは、 本発明化合物を薬学的 に許容される担体と共に中に入れることにより製剤できる。 本発明化合物は薬学的 に許容される賦形剤と共に混合し、 または賦形剤なしに力プセルの中に入れること ができる。 カシエ剤も同様の方法で製造できる。
注射用液剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳剤等が挙げられる。 例えば、 水溶液、 水 —プロピレングリコール溶液等が挙げられる。 液剤は、 水を含んでもよい、 ポリエ チレングリコールまたは Zおよびプロピレングリコールの溶液の形で製造すること もできる。 経口投与に適切な液剤は、 本発明化合物を水に加え、 着色剤、 香料、 安 定化剤、 甘味剤、 溶解剤、 増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。 ま た経口投与に適切な液剤は、 本発明化合物を分散剤とともに水に加え、 粘重にする ことによつても製造できる。 増粘剤としては、 例えば、 薬学的に許容される天然ま たは合成ガム、 レジン、 メチルセルロース、 ナトリウムカルボキシメチルセル口一 スまたは公知の懸濁化剤等が挙げられる。
局所投与剤としては、 上記の液剤および、 クリーム、'エアロゾル、 スプレー、 粉 剤、 ローション、 軟膏等が挙げられる。 上記の局所投与剤は、 本発明化合物と通常 に使用される薬学的に許容される希釈剤および担体と混合し製造できる。 軟膏およ びクリームは、 例えば、 水性または油性の基剤に増粘剤および Zまたはゲル化剤を 加えて製剤化して得られる。 該基剤としては、 例えば、 水、 液体パラフィン、 植物 油 （ピーナッツ油、 ひまし油等） 等が挙げられる。 増粘剤としては、 例えばソフト パラフィン、 ステアリン酸アルミニウム、 セトステアリルアルコール、 プロピレン グリコール、 ポリエチレングリコ一ル、 ラノリン、 水素添加ラノリン、 蜜蠟等が挙 げられる。
ローションは、 水性または油性の基剤に、 一種類またはそれ以上の薬学的に許容 される安定剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 拡散剤、 増粘剤、 着色剤、 香料等を加えること ができる。
散剤は、 薬学的に許容される散剤の基剤と共に製剤化される。 基剤としては、 夕 ルク、 ラクトース、 澱粉等が挙げられる。 ドロップは水性または非水性の基剤と一 種またはそれ
以上の薬学的に許容される拡散剤、 懸濁化剤、 溶解剤等と共に製剤化できる。 局所投与剤は、 必要に応じて、 ヒドロキシ安息香酸メチル、 ヒドロキシ安息香酸 プロピル、 クロ口クレゾール、 ベンズアルコニゥムクロリド等の防腐剤、 細菌増殖 防止剤を含んでもよい。
本発明のへテロアリール誘導体またはその塩は、 糖尿病の患者、 特に 2型糖尿病 またはインスリン非依存型糖尿病患者に対して投与できる。 また、 本発明のへテロ ァリール誘導体またはその塩は、 糖尿病の患者の血糖値をコントロールすることが できる。 その際の、 投与量、 投与回数は症状、 年齢、 体重、 投与形態等によって異 なるが、 経口投与する場合には、 通常は成人に対し 1日あたり約 1〜約 5 O. O mgの 範囲、 好ましくは約 5〜約 1 0 O mgの範囲を 1回または数回に分けて投与すること ができる。 注射剤として投与する場合には約 0 . 1〜約 3 0 O mgの範囲、 好ましく は約 1〜約 1 0 O mgの範囲を 1回または数回に分けて投与することができる。 本発明によって得られる一般式 （1 ) を有する化合物の具体例としては、 例えば 以下に示した表 1〜 6に示した化合物を挙げることができる。 表 1
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
表 3
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
実施例 .
以下に参考例および実施例を挙げて、 本発明を具体的に説明するが、 本発明はこ れらに限定されるものではない。 尚、 以下の参考例及び実施例において示された化 合物の命名は ACD L ab s 7. 0 Nameで行った。
(method A)
LC - MS分析条件
本体： Z Q 2000 (waters社）、 イオン化法： E S I
カラム'： XTerra MS C18 2.5 ΠΙ (2.1x20画） （waters社）
A液：！^ 0、 B液：ァセトニトリル、 流速： lml/min - 分析条件；
0. Omin → 0.5min:A液 95%—定（B液 5%)
0.5min → 2.5min:A液 95% →1%(B液 5% →99%)
2.5min → 3.5min A液 1%—定（B液 99%)
Omin → 3.5minにおいて、 A液 +B液（=全量）に対して 0.06%ギ酸存在下にて分析） (method B)
本体： AP I 1 50 EX(PE SC I E X社）、 イオン化法： E S I
カラム： CombiScreen Hydrosphere C18 (4.6x5 Omm) (YMC社）
A液： 0. 05%トリフルォロ酢酸水
B液： 0. 035 %トリフルォロ酢酸含有ァセトニトリル
流速： 3. 5ml/min
分析条件
0. Omin 0.5min:A液 90%—定（B液 10%)
0.5min ― 4.2min:A液 90% →1% 液 10% →99%)
4. min 4.4min A液 1%—定（B液 99%)
R.T. = Retention Time 参考例 1
α -ァリル- 1H-ピロ -ル- 2 -イリレ） (4 -メチルフエニル）メタノン
参考例 1一 1
(4 -メチルフエニル) - (フエニルスルホニル） -1H-ピロ-ル- 2-ィル] メタノン
Figure imgf000043_0001
窒素気流下、卜ベンゼンスルホニル 1H-ピロ-ル（284 g， 1.37 mol)のジクロ口メタ XI.0 L)溶液に塩化 P-トルオイル（318 g, 2.06 mol)と三フッ化ホウ素ェ-テル錯 体 (350 g, 2.47 mol)を加え、混合物を室温で 7日間放置した。反応溶液を 1 N塩酸 水 (750 mL)で 2回、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液（750 mL)、飽和食塩水 (100 mL)で、 それぞれ順に洗浄し、 乾燥、 濾過した。 濾液を常圧で約 500mlになるまで濃縮し、 へ キサン（500 mL)を加えた。 さらに、 約 500mlになるまで濃縮し、 10°Cまで冷却し、 結晶を濾取した。 これをへキサン、 トルエンで順に洗浄、 乾燥し、 表題化合物を得 た（315 g, 71 %)o
Ή圈 R (CDC13, 300顧 ζ) δ8.12 (d, 2Η, J = 8.3Hz), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.72 ( brd, 2H, J = 7.9Hz), 7.65 (brt, 1H, J = 7.9Hz), 7.58 (brt, 2H， J = 7.9Hz),
7.25 (d, 2H, J = 8.3Hz), 6.69-6.72 (m, 1H), 6.35 (dd, 1H, J = 3.1, 0.5Hz) ,
2,42 (s, 3H).
参考例 1一 2
(4-メチルフエニル) (1H-ピロ-ル- 2 -ィル）メタノン
Figure imgf000043_0002
参考例 1一 1 (145 g， 446 imol) をメタノ-ル （1.0 L) に懸濁し、 5 N水酸化ナ トリウム水 （1.1 kg) を加え、 30分間加熱還流した。この溶液を Ot:まで冷却し、 析出した結晶を濾取し、 乾燥して表題化合物を得た（80 g, 97 %)。
Ή薩 R (CDC13, 300 MHz) (59.52 (brs, 1H), 8.25 (d， 2 H, J = 8.3 Hz), 7.29 (d,
2 H, J - 8.3 Hz), 7.12 (brs, 1H), 6.88- 6.91 (m， 1H)， 6.32- 6.36 (m, 1H)，
2.44 (s， 3 H).
参考例 1一 3
(卜ァリル - 1H -ピロ-ル- 2-ィル）（4-メチルフエニル）メタノン
Figure imgf000044_0001
t-ブトキシカリウム（1.05 g, 9.36酬 ol)をテトラヒドロフラン（THF) (10 niL )に溶解し、 参考例 1—2 (1.65 g, 8.91 臓 ol)を加えた。 室温で 30分間攪拌し、 臭化ァリル 0.62 g， 13.4画 ol)を加えた。 2時間攪拌し、 水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 表題 の化合物を合成した（1.61 g, 80 %)。
Ή MR ,(CDC13, 400 MHz) δ 7.71 (d, 2Η, J = 8.1Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.ュ Hz )， 6.98 (dd, 1H, J = 1.6, 2.5 Hz), 6.74 (dd, 1H, J - 1.6, 4.0 Hz), 6.19 (d d， 1H, J = 2.5, 4.0 Hz), 6.07 (ddt, 1H， J = 10.3, 16.7, 5.6 Hz), 5.16 (dq, 1H, J = 10.3, 1.3 Hz), 5.07 (dq, 1H, J = 16.7, 1.3 Hz), 5.05 (dl, 2 H， J = 5.6， 1.3 Hz), 2.42 (brs, 3 H). 参考例 2
(卜ァリル - 1H -ピロ-ル- 2-ィル） (4 -メトキシフエ、
Figure imgf000044_0002
参考例 1と同様に表題化合物を合成した。 ■
LC - MS (Method B)： R.T. 3.65 rnin., mム 242 (M+l) 参考例 3
(1 -ァリル- 1H-ピロ -ル- 2-ィル） (4-ェチルフエ:
Figure imgf000044_0003
参考例 1と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS (Method B)： R.T. 4.05 min., m/z 240 (M+l) 参考例 4
(1-7リル- 1H-ピ口 -ル- 2 -ィル） (3, 5 -ジメチルフエニル）メタノン
Figure imgf000045_0001
参考例 1と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS (Method A): R. T. 2.47 min., m/z 240 (M+l) 参考例 §
(1-ァリル- 4-メチル - -ピロ-ル- 2-ィル）（4-メトキシフエ二ル）メタノン
参考例 5— 1
5- (4 -メトキシベンゾィル) -1H-ピロ-ル -3-カルバルデヒド
Figure imgf000045_0002
'参考例 1一 2と同様に合成した（4-メトキシフエ二ル）（1H-ピロ-ル- 2-ィル）メタノ ン（1.50 g, 7.45 雇 ol)をニトロメタン（8.0 g)と塩化エチレン（8.0 g)に溶解し、 1 0°Cに冷却して、塩化アルミニウム（3.99 g, 29.8腿 ol)を加えた。混合物にジクロ ロメチルメチルェ -テル（1.88 g, 16. 画 ol)の塩化エチレン（3.0 g)溶液を滴下し、 1時間攪拌した。 混合物に塩酸水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を硫酸 マグネシウム、 活性炭で処理し、 濾過し、 濃縮した。 残渣をトルエンで洗浄し、 表 題化合物を得た（1.2 g, 70 ¾)
'Η腹 R (CDC13, 400 MHz) δ 10.20 (brs, 1Η), 9.90 (s， 1H), 7.98 (d, 2 H， J = 8.9 Hz), 7.72 (dd, 1H, J = 3.3, 1.4 Hz), 7.33 (dd, 1H， J = 2.3, 1.4 Hz), 7. 01 (d， 2H, J = 8.9 Hz), 3.91 (s, 3H).
参考例 5— 2
(4 -メトキシフエ二ル）（4-メチル -1H-ピロ-ル- 2-ィル）メタノン
Figure imgf000045_0003
10282
44
参考例 5— 1 (230 mg, 1.00匪 ol)の化合物を 10 %パラジウム-炭素（230 mg)と T HF(3.0 mL)中で水素雰囲気下、 8時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、表題化合物を得た（130 mg, 60 %)。
Ή NMR (CDC , 400 MHz) 59.38 (brs, 1H), 7.92 (d， 2H, J = 8.9 Hz)， 6.97 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.89- 6.90 (m, 1H)， 6.70 (dd, 1H， J = 1.2, 2.0 Hz), 3.88 (s, 3H), 2.15 (s， 3H).
参考例, 5 - 3
(1-ァリル- 4 -メチル- 1Η-ピ口 -ル- 2-ィル）（4-メトキシフエニル）メタノン
Figure imgf000046_0001
参考例 1一 3と同様に表題化合物を合成した。
LC - MS (Method A): R.T. 2.34 min. , m/z 256 (Mil) 参考例 6
(1-ァリル- 1H-ピロ-ル- 3-ィル) (4-メチルフエニル)
参考例 6— 1
(卜べンゼンスルホニル- 1H-ピロ-ル- 3-ィル） (4-メチルフエニル)ケトン
Figure imgf000046_0002
窒素気流下、 塩化アルミニウム（4.62 g, 34.7蘭 ol)の塩化エチレン（50 mL)懸濁 液に塩ィヒ p-トルオイル（4.91 g, 31.8腿 ol)の塩化エチレン（5 mL)溶液を室温で 1 0分かけて加えた。 30分攪拌後、 その混合物に、 1-ベンゼンスルホニル 1H-ピロ - ル（6.00 g, 28.9 mmol)の塩化エチレン（10 mL)溶液を 10分かけて加えた。室温で、 2時間攪拌した。 反応混合物を氷水中に注ぎ、 水層をジクロロメタンで 2回抽出し た。 有機層を合わせ、 乾燥、 濾過した。 濾液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製し、 表題化合物を得た（9.9 g， 100%)。 TJP2004/010282
45
lH醒 R (CDC13, 300 MHz) δ 7.89 (brd, 2H, J = 7.9 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8. 0 Hz), 7.65 (brt, 1H, J = 7.9 Hz), 7.65 (brs, 1H)， 7.34 (brt, 2H, J = 7.9 Hz), 7.29 (d, 2 H, J = 8.0 Hz) , 7.22 (dd, 1H, J = 2.2, 2.8 Hz), 6.80 (dd, 1H, J = 1.5, 2.8 Hz), 2.44 (s, 3H).
実施例 6 - 2
(1H-ピ口-ル- 3 -ィル）（4-メチルフエニル）ケトン
Figure imgf000047_0001
参考^! 6- 1の化合物（6.50 g, 20.0 minol)と 5 N水酸化ナトリゥム水（70 mL) T HF(70 mL)を 45°Cで 6時間攪拌した。有機層を分離し、溶媒が 5 mLになるまで濃 縮し、 室温で 2日間放置した。 析出した、 結晶を濾取し、 冷 THFで洗浄し、 表題 化合物を得た（3.1 g, 84%)
Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7.76 (d, 2H， J = 8.1Hz), 7.35 (brquint., 1H, J = 1.5 Hz), 7.26 (d， 2 H, J = 8.1Hz), 6.84 (brq, 1H, J = 1.5 Hz), 6.76 (br s, 1H)， 2.43 (s， 3H).
実施例 6-3
(卜ァリル- 1H-ピロ-ル- 3-ィル）（4-メチルフエニル）メタノン
Figure imgf000047_0002
参考例卜 3と同様に表題化合物を得た。
LC-MS (Method A)： R.T. 2.34 min.， m/z 226 (M+l) 参考例 7
(1-ァリル -1H-ィミダゾ一ル- 2-ィル) [4- (トリフルォロメチル）フエニル]メタノン 参考例 7— 1
N，N-ジメチル- 1H-イミダゾール 1 -スルホンアミド
Meゥ N02S、
N飞 P T/JP2004/010282
46
イミダゾール（5.00 g, 73.6 imnol)を 80 mlのトルエンに溶かして、 トリェチルァ ミン（9.52 ml, 68.4 mmol)、 ジメチルスルファモイルクロリド（6.77 ml,' 63.3匪 o 1)を加えて、 8時間室温攪拌した。 生じた沈殿を濾過して除去し、 濾液を減圧留去 した。 得られた残、渣をへキサンで共沸することによって、 表題化合物を得た（10.9 g, 98 %)。
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.87 (s， 1H), 7.23 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.11 ( d, 1H， J - 1.4 Hz), 2.82 (s, 6H).
参考例., 7 - 2
1H -ィミダゾール- 2-ィル [4- (トリフルォロメチル)フェニル]メタノン
Figure imgf000048_0001
参考例 7— 1の化合物（1.00 g, 5.71 丽 ol)を 30 mlの TH Fに溶かして、- 78 °C 攪拌した。 この溶液に n -プチルリチウム（1.57 Mのへキサン溶液， 3.9 δΐ1, 6.3醒 ol)を加えて、 -78 Cのまま 30 分間攪拌した。次いで、 4- (トリフルォロメチル） ベンズアルデヒド（1.49 g， 8.57 mmol)の THF(5 ml)溶液を加えて、室温へと温度 を上げて終夜攪拌した。 反応溶液に 2.5 Nの希塩酸、 へキサン-酢酸ェチル (3 ： 1 )溶液を加えて、 水層を抽出した。水層は、 4 N水酸化ナトリウム水溶液を加えるこ とで、 塩基性にして、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層は水、 飽和食塩水で洗浄した 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣を 150 ml のクロ口ホルムに溶かして、二酸化マンガン（20.0 g, 23.0 imnol)を加えて 70°Cで 2時間攪拌した。 反応液は、 セライトを通して濾過を行い、 濾液の溶媒を減圧留去 した。 得られた残渣を 20 mlの THFに溶かして、 4 N希塩酸を 50 ml加えて、 4時 間加熱還流した。 氷冷下攪拌しながら、 4 N水酸化ナトリウム水溶液の滴下を行い 中和して、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層は、 水、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィ一で精製することによって、表題化合物を得た（320 mg, 23 %)。
Ή NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 10.61 (brs, 1Η), 8.69 (d， 2H， J = 8.2 Hz), 7.7 8 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.42 (d, 1H， J = 0.9 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 0.9 Hz). 参考例 7— 3 TJP200価 282
47 - ,
α -ァリル- m-ィミダゾール- 2 -ィル） [4- (トリフルォロメチル）フェニル]メタノン
Figure imgf000049_0001
参考例 7-2の化合物（320 mg, 1.33 mmol)を 5 mlの THFに溶かして、 t -ブトキ シカリウム（164 mg, 1.46画 ol)を加えた。室温で 30分間攪拌した後、臭化ァリル (213 mg, 2.00腿 ol)を加えて、 40 °Cで 4時間攪拌した。 反応溶液に水を加えて、 酢酸ェテルで抽出した。 有機層は、 水、 飽和食塩水で洗诤した後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して、 へキサンで共沸することで、 表題化合物 を得た（368 mg, 99 ¾)0
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.34 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 7.22 (d， 1H, J = 0.8 Hz), 6.08 (ddt, 1H, J = 10.3, 17.0, 5.8 Hz), 5.28 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 5.16 (d, 1H， J = 17.0 H z)， 5.13 (d, 2H, J = 5.8 Hz). 参考例 8
(1-7リル- -ィミダゾール- 2-ィル） [4- (メチル）フエニル]メタノン
Figure imgf000049_0002
参考例 7と同様に表題化合物を得た。
LC-MS (Method B)： R.T. 3.42 min., m/z 227 (Mil) 参考例 9
(1-7リル -1H -ィミダゾ一ル -2 -ィル） [4- (メトキシ）フエニル]メタノン
Figure imgf000049_0003
参考例 7と同様に表題化合物を得た。
LC- MS (Method B)： R.T. 3.42 min., m/z 227 (M+l) 参考例 10
(1-7リル - m- 1， 2, 4-トリァゾール -5 -ィル） [4 -（トリフルォロメチル）フエニル]メタ ノン
参考例 10— 1
N, N-ジメチル- 1H- 1,2， 4-トリァゾール- 1 -スルホンアミド
Figure imgf000050_0001
トリァゾール（5.08 g, 73.6 niinol)を 80 mlのトルエンに溶かして、 トリェチルァ ミン（9.52 ml, 68.4讓 ol)、 ジメチルスルファモイルクロリド（10.6ml， 73.6匪 ol )を加えて、 50°Cで 2時間攪拌した。 生じた沈殿を濾過して除去し、 濾液を減圧留 去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することによ つて、 表題化合物を得た（4.52 g， 38 %)。
¾ NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.58 (s, 1Η), 8.06 (s, 1H)， 2.99 (s， 6 H) .
考例 10 - 2
1H - 1,2, 4-トリアゾール- 5 -ィル [4- (トリフルォロメチル）フ ニル]メタノン
Figure imgf000050_0002
参考例 10一 1の化合物（2.00 g, 11.4腿 ol)を 60 mlの THFに溶かして、- 78 °Cで攪拌した。この溶液に n-ブチルリチウム（1.57 Mのへキサン溶液， 8.0 ml， 13 ■ol)を加えて、 - 78°Cのまま 1時間攪拌した。 次いで、 4_ (トリフルォロメチル） ベンズアルデヒド（2.98 g, 17.1 龍 ol〉の THF(20 ml)溶液を加えて、 室温へと温 度を上げて終夜攪拌した。 反応溶液に塩ィヒアンモニゥム水溶液を加えて、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層は水、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣を 150 mlのクロ口ホルムに溶かして、 二 酸化マンガン（12.0 g, 13.8 IMOI)を加えて 70 °Cで 2時間攪拌した。 反応液は、 セ ライトを通して濾過を行い、濾液の溶媒を減圧留去した。得られた残渣を 40 mlの T JP2004/010282
49
HFに溶かして、 4 N希塩酸を 100 ml加えて、 4時間加熱還流した。 氷冷下攪拌し ながら、 4 N水酸ィヒナトリウム水溶液の滴下を行い中和して、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層は、 水、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸ェチルから再結晶することによって、 表題 化合物を得た（1.54
¾腿 (DMSO- d6， 400 MHz) δ 14.96 (brs, 1Η), 8.80 (s， 1H)， 8.43 (d, 2H， J = 8.3 Hz), 7.96 (d, 2H, J = 8.3 Hz) .
参考例, 10— 3
(1-7リル- lH-l, 2, 4-トリァゾール -5-ィル） [4 -（トリフルォロメチル）フエニル]メタ
Figure imgf000051_0001
参考例 10— 2の化合物（241 nig, 1.00 iol)を 3 mlの DMFに溶かして、氷冷下 攬拌した。 水素化ナトリウム (60% in parafin liquid) (44.0 mg， 1.10腿 ol)を加 えた後、 50°Cで 1時間攪拌した。 さらに反応溶液中に、 50°Cのまま臭化ァリル（ 107 mg, 1.00 mmol)の DMF(1 ml)溶液を加えた。 50 で 2時間攪拌した後、 室 温に温度を下げ、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層は、 水、 飽和食塩水で 洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することによって、 表題化合物を得 た（41.8 mg, 15
¾ NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.47 (d, 2 H, 8.2 Hz), 8.07 (s, 1H), 7.78 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 6.07 (ddt, 1H， J = 10.3, 17.0, 5.8 Hz), 5.28 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 5.26 (d， 2 H, J = 5.8 Hz), 5.24 (d, 1H, J = 17.0 Hz).
参考例 10— 4
(卜ァリル- 1H - 1, 2, 4-トリァゾール- 3 -ィル） [4 -（トリフルォロメチル）フエニル]メタ 4010282
50
Figure imgf000052_0001
参考例 10— 3の化合物をシ 一で精製する際に 参考例 10-4の化合物も得られた。
LC - MS (Method B)： R.T. 3.90 min. , m/z 282 (M+l) 参考例 11
α -ァリル- 1H-ピラゾール +ィル）（4 -プロピルフエ：
1-ァリル -1Η-ピラゾ一ル- 5-カルバルデヒド
、 ΡΗΟ ピラゾ一ル -3-カルパルデヒド（3.00 g， 31.2 mmol)を 20 mlの DMFに溶かして攪 拌しながら、 炭酸カリウム（6.47 g， 46.8腿 ol)、 臭化ァリル（3.50 g, 32.8蘭 ol) を加えた。室温で 6時間攪拌した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層は、 水、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、 表題化合物を得た（429 mg, 10 %)。
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 9.86 (s, 1H)， 7.59 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.93 ( d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.04一 5.94 (ddt, 1H, J = 10.3, 17.1, 5.7 Hz), 5.19 (d d， 1H, J = 1.2, 10.3 Hz), 5.16 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 5.09 (dd, 1H, J = 1.2,
17.1Hz).
参考例 11一 2
(1-ァリル- 1H-ピラゾール- 5-ィル) (4-プロピルフエニル）メ夕ノン
Figure imgf000052_0002
粉末状のマグネシウム（26.7 mg, 1.10腿 ol)に卜 n-プロピル- 4-ブロモベンゼン（ 220 mg, 1.10 mmol)を室温下で滴下した。 反応液は、 さらに 50 °Cで 1時間攪拌し た後、 -78°Cに冷却した。 参考例 11一 1の化合物（75.0 mg, 0..551 mmol)の TH F(l ml)溶液を加えて、 室温で 2時間攪拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加 えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層は、 水、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を 50 mlのクロ口ホルム に溶かして、二酸化マンガン（5.00 g, 5.75 mmol)を加えて 60°Cで 3時間攪拌した 。 反応液を室温まで温度を下げて、 セライトを通して濾過した。 濾液の溶媒を減圧 留去して、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製することに よって、 表題化合物を得た（64.0 rag, 46 %)。
¾ NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.81 (d， 2Η, ， J = 8.2 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 2. 0 Hz) , ' 7.29 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.67 (d， 1H, J = 2.0 Hz), 6.06 (ddt, 1H, J = 10.3, 17.1, 5.7 Hz), 5.19 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 5.17 (d, 2H, J = 5.7 H z), 5.13 (d, 1H, J = 17.1Hz), 2.67 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.69 (tq, 2H, J = 7.4, 7.3 Hz), 0.96 (t， 3H, J = 7.3 Hz). 参考例 12
(2S)- 2- (3- {4- [2- (3-メトキシベンゾィル） +フ 二ル- 1 H -ィミダゾ一ル -トイル] ブチル }フエノキシ）プロパン酸
Figure imgf000053_0001
4 -（トリフルォロメチル)安息香酸（20.0 g， 105 mmol)を 200 mlの DMFに溶かし て、 0°Cで攪拌しながら、 N，0 -ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩（12.3 g, 126 m mol)、 1 -ェチル 3 - ( 3 -ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩 (WSC) ( 24.2 g, 126匪 ol)、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル（HOB t) (17.1 g, 126 m mol)、 トリェチルァミン（11.9 g， 117 mmol)を順次加えていった。 2時間室温で攪 拌して、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 溶媒を減圧留去して、 トルエンで共沸 することによって、 表題化合物を得た（25.3 g, quant. )。
¾ NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.79 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.67 (d, 2H， J = 8.1Hz), 3.53 (s， 3H), 3.38 (s， 3H). 参考例 13
N, 3-ジメトキシ -N_メチルベンズアミド
Figure imgf000054_0001
参考例 12と同様にして、 参考例 13の化合物を合成した。
LC-MS (Method A): R.T. 1.83 min., /z 196 (M+l) 参考例 14
N-メト シ _N-メチル -6- (トリフルォロメチル）ニコチンアミド
Figure imgf000054_0002
参考例 12と同様にして、 参考例 14の化合物を合成した。
LC- MS (Method A): R.T. 1.91 min., m/z 235 (M+l) 参考例 15
(3-メトキシフエ二ル） [4- (4-メトキシフエニル) - 1H -ィミダゾ一ル- 2-ィル]メタノン 参考例 15- 1
4-（4-メトキシフエ二ル)- 1H-イミダゾール
Figure imgf000054_0003
4-メ卜キシフエナシルブロミド（2.29 g, 10.0腿 ol)をホルムアミド（45.0 g, 1. 00 mol)に溶かして、 170°Cで 6時間攪拌した。 反応溶液を室温まで冷却した後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層は、 水、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、 200 mlのへキサン-酢酸ェチル (5 : 1)を加えた。 懸濁液のまま 50°Cで 2時間攪拌した後、 さらに室温で 5時間攪 拌した。 析出した結晶を濾取して、 へキサンで洗浄することによって、 表題化合物 を得た（1.52 g, 87 %)。
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.05 (brs, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 1,1Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.23 (d， 1H, J = 1.1Hz), 6.91 (d， 2H, J = 8.9 Hz), 3.81 (s, 3H).
参考例 15— 2
4- (4-メトキシフエ二ル)- Ν,Ν-ジメチル -1Η-イミダゾール卜スルホンアミド
Figure imgf000055_0001
.5— 1の化合物（1.02 g, 5.86 mmol)を 100 mlのァセトニトリルに溶かし て、炭酸カリウム（1.21 g, 8.78腿 ol)とジメチルスルファモイルクロリド（1.01 g， 7.03匪 ol)を順次加えて、 70°Cで 7時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した 後、水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して、 得られた残渣をトルエン で 3回共沸することによって、 表題化合物を得た（1.60 g， 97 %)。
Ή NMR (CDC13， 400 MHz) δ 7.95 (d， 1H, J = 1.2 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 1. . Hz), 6.95 (d， 2 H, J = 8.9 Hz) , 3.84 (s, 3 H), 2. 90 (s， 6 H).
参考例 15 - 3
2- (3-メトキシベンゾィル )-4- (4-メ卜キシフエニル) - , N-ジメチル -1H-ィミダゾ一 ル 1-スルホンアミド
Figure imgf000055_0002
参考例 15— 2の化合物（1.60 g, 5.69腿 ol)を 50 mlの THFに溶かして、- 78 で攪拌した。 この溶液に n-ブチルリチウム（1.58 Mのへキサン溶液， 4.7 ml, 7. 4匪 ol)を加えて、 -78°Cのまま 30 分間攪拌した。 次いで、 参考例 13の THF (5 ml)溶液を加えて、 室温へと温度を上げて終夜攪拌した。 反応溶液に、 2N塩化 アンモニゥム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層は、 水、 飽和食塩水 で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して、 得られた 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ卜グラフィ一で精製することによって、 表題化合物 を得た（1.12 g, 48 %)。
¾ NMR (CDC13， 400 MHz) δ 7.75 (d, 2Η, J = 8.8 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 8.0 H z), 7. ,69 (s, 1H)， 7.40 (dd， 1H, J = 8.0, 8.2 Hz), 7.18 (d， 1H, J = 8.2 Hz), 6.94 (d， 2H, J = 8.8 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s， 3H), 3.13 (s， 6H).
参考例' 15-4
(3-メトキシフエニル) [4- (4-メトキシフエ二ル)- 1H-イミダゾ一ル -2-ィル]メタノン
Figure imgf000056_0001
参考例 15— 3の化合物（1.12 g, 2.70 mmol)を 100 mlのェタノ-ルに懸濁させ、 1 00 mlの 4N希塩酸を加えて、 70°Cで 3時間攪拌した。溶媒をおおよそ減圧留去し た後、 2 N水酸化ナトリウム水溶液を加えて溶液の pHをおよそ 4にすると、結晶が析 出してきた。結晶を濾取して、水洗することによって、 表題化合物を得た（832 mg, quant -)。
Ή NMR (DMS0-d6, 400 MHz) δ 8.11 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.10 (s, 1H), 7.92 ( s, 1H), 7.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.51 (dd， 1H, J = 7.5, 8.2 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.01 (d， 2H, J = 8.8 Hz), 3.86 (s, 3H)， 3.79 (s, 3H). 参考例 16
(2-メトキシフエニル）（4-フエニル- 1H-イミダゾ一ル- 2-ィル）メタノン
Figure imgf000057_0001
参考例 1 5と同様にして、 参考例 1 6の化合物を合成した。
LC-MS (Method A) : R.T. 2.37 min., m/z 279 (M+1) 参考例 17
(4-フエ'ニル -1H-ィミダゾ一ル -2-ィル) [4- (トリフルォロメチル）フエニル]メタノン
Figure imgf000057_0002
参考例 1 5と同様にして、 参考例 1 7の化合物を合成した。
LC-MS (Method A) : R.T. 2.59 min., m/z 317 (M+1) 参考例 18
(3-メトキシフエニル） [4- (2-メトキシフエニル) -1H-イミダゾ一ル -2-
Figure imgf000057_0003
参考例 1 5と同様にして、 参考例 1 8の化合物を合成した。
LC-MS (Method A) : R.T. 2.42 min., m/z 309 (M+1) 参考例 19
(4-フエニル -1H—ィミダゾ一ル- 2 -ィル） [6- (トリフルォロメチル）ピリジン- 3-ィル]
Figure imgf000058_0001
参考例 15と同様にして、 参考例 19の化合物を合成した
LC-MS(Method A): R.T. 2.45 min., m/z 318 (M+l) 参考例, 20
(卜ブト- 3-ェン- 1-ィル -4-フエニル -1H-イミダゾ一ル- 2-ィル） (3 -メトキシフエ:
Figure imgf000058_0002
(3-メトキシフエ二ル） (4-フエ二ル- 1 H-ィミダゾ一ル 2-ィル）メタノン（278 mg, 1.00匪 ol)を 3 mlの DMFに溶かして、 炭酸カリウム（207 mg， 1.50 mmol), 18 -ク ラウン- 6 (26.4 mg, 0.100 mmol) 、 3-ブテニルブロミド（162 mg, 1.20腿 ol)をそれ ぞれ加えて、 80°Cで 5時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却して、水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 溶媒を減圧留去した後、 得られた残渣をトルエンで共沸す ることによって、 表題化合物を得た（309 mg, 93 %)。
Ή匪 R (CDC", 400 MHz) δ 8.07 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.00 (s, 1H), 7.83 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.44 (s, 1H ), 7.42 (dd, 1H, J = 7.7, 8.2 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 7.4, 8.0 Hz), 7.29 (t, 1H， J = 7.4 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.88- 5.78 (m, 1H), 5.12 - 5.07 (m, 1H), 4.55 (t， 2H, J = 7.1Hz), 3.90 (s, 3H), 2.66 (dt， 2H, J = 7.0, 7.1Hz).
参考例 21
(1-ブト- 3-ェン- 1-ィル- 4_フエニル- 1H-ィミダゾ一ル -2-ィル） [4- (トリフルォロメ
Figure imgf000059_0001
参考例 20と同様にして、 参考例 21の化合物を合成した c
LC- MS (Method A): R.T. 2.82 min., m/z 371 (Mil) 参考例 22
(トフ、トし3 -ェン-トイル- 4 -フエニル- 1H-ィミダゾール -2-ィル） [6- (トリフルォロメ チル）ピリジン- 3 -ィル]メタノン
Figure imgf000059_0002
参考例 20と同様にして、 参考例 22の化合物を合成した
LC - MS (Method A): R.T. 2.67 min., m/z 372 (M+l) 参考例 23
(1-ァリル- 4-フエニル- 1Η -ィミダゾール -2-ィル）（4-メチルフエニル）メタノン
Figure imgf000059_0003
t -ブトキシカリウム（2.59g， 23.1 mmol)を 100 mlの DMFに溶かして攪拌しなが ら、 4-フエニル -1H-イミダゾ一ル（3.00 g, 21 腿 ol)を加えた。室温で 30分間攪拌 した後、 臭化ァリル (3.50 g， 31.5 醒 olを加えて、 40°Cで 4時間攪拌した。 反応 溶液に水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層は、 水、 飽和食塩水で洗浄した 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 この溶媒を減圧留去した。 これを 24mlのピリ ジンに溶かして、 トリェチルァミン（Π.9 g， 17.7 腿 ol)、 4-トルイルクロリド（3. 7g, 16.3腿 ol)を順次加えていき、 60°Cで 5時間攪拌した。反応液に 50 mlの水を 加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層は水、 1N希塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥した。 次に、 溶媒を減圧留去した後、 シリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製することによって、 表題化合物を得た（760 mg, 30 %) o
LC-MS (Method A): R.T. 2.51 min., m/z 303 (Mil) 参考例 24
(1 -ブト- 3-ェン _1-ィル -1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル）（3-メ卜キシフエノキシ) 参考例 24— 1
1H -べンズィミダゾ一ル- 2 -ィル（3-メトキシフエノキシ）メタノン
Figure imgf000060_0001
ベンズイミダゾ一ル（3.54 g, 30.0匪 ol)を 10 mlのピリジンに溶かして、 トリエ チルァミン（13.3 g, 132丽 ol)を加え、 室温で撹拌した。 溶液中に、 m-ァニスクロ リド（15.3 g, 90.0 mmol)を 30分間かけて滴下して、室温で 1時間撹拌した。 さら に、 反応温度を 50°Cまで上げて 2時間撹拌した。 次に、 反応溶液中に 4N水酸化 ナトリウム水溶液を 150 ml加えて、 60°Cで 3時間攪拌した。 反応溶液は室温へと 放冷した後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層は、 水、 1N希塩酸、 飽和食 塩水で順次洗浄して、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 硫酸マグネシウムを濾去した 後、 溶媒を減圧留去して、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。 さら に、 酢酸ェチルから再結晶することで、 表題化合物を得た（4.60 g， 61 %)。
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.39 (d， 1Η, J = 8.1Hz), 8.14 (s, 1H)， 7.79 (brd, 2 H), 7.48 (dd, 1H, J = 8.1, 8.2 Hz), 7.43 - 7.41 (m， 2 H)， 7.21 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 3.91 (s, 3 H).
参考例 24-2 ' '
α -ブト- 3-ェン _1-ィル- 1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル） (3 -メ卜キシフエノキシ)
Figure imgf000061_0001
参考例 24— 1の化合物（2.52 g, 10.0 mmol)を 20 mlの DMFに溶かして、 炭酸 カリウム（2.07 g, 15.0画 1)、 18 -クラウン- 6-ヱ-テル（396 mg, 1.50 mmol)、 1- ブロモ -3 -ブテン（2.03 g, 15.0匪 ol)を順次加えていき、 80°Cで 4時間攪拌した。 反応溶液は、室温に放冷した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層は、水、 飽和食塩水で順次洗浄して、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 硫酸マグネシウムを濾 去した 、 溶媒を減圧留去した。 さらに、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで 精製することにより、 表題化合物を得た（3.01 g, 98 %)。
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.93 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.92一 7.90 (m, 1H), 7. 79 (s， 1H), 7.48 (dd, 1H, J = 8.1, 8.2 Hz), 7.46 - 7.38 (m, 3H)， 7.18 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.82 (ddt, 1H， J = 5.1， 15.2, 7.1Hz), 5.02 (d, 1H, J = 15. 2 Hz), 5.01 (d, 1H, J = 5.1Hz), 4.67 (i, 2H， J = 7.4 Hz)， 3.89 (s, 3H), 2. 66 (dt, 2H, J = 7.1, 7.4 Hz). 参考例 25
(1-ァリル- 1H-ベンズィミダゾール- 2-ィル）（4-メチルフエニル）メタノン
参考例 25— 1
1H-ベンズィミダゾ一ル- 2-ィル (4 -メチルフエノキシ）メタノン
Figure imgf000061_0002
参考例 24— 1と同様にして、 表題の化合物を合成した
LC- MS (Method B)： R.T. 3.38 min.， m/z 237 (M+l)
参考例 25— 2
(1-ァリル- 1H -ベンズィミダゾ一ル- 2-ィル）（4-メチルフエ:
Figure imgf000062_0001
参考例 24— 2と同様にして、 表題の化合物を合成した。
LC- MS (Method B)： R. T. 4.38 min., m/z 277 (M+l) 参考例 26
(4-メチルフエニル）（1-ビニル -1H-ベンズイミダゾ一ル- 2-ィル）メタノン
Figure imgf000062_0002
実施例 25— 1の化合物（6.25 g, 26.5 匪 ol) を 100 mlのイソプロパノールに溶 解させて、 炭酸カリウム （7.31 g, 52.9 丽 ol)、 卜クロ口- 2-ブロモェタン （19.0 g, 133mmol) を加え、 70 °Cで 16時間撹拌した。 反応溶液は室温へと放冷して水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層は、 水、 飽和食塩水で洗浄して、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、溶媒は減圧留去した。濃縮残渣を 30 mlのジメチルスルホキシド に溶かして、 1.8 -ジァザビシクロ [5， 4,0]ゥンデ力- 7-ェン（DBU) (15.2 g, 100 mm ol) を加え、 100°Cで 4時間攪拌した。 IN希塩酸を加えて、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層は、 1N希塩酸、 水、 飽和食塩水で洗浄して、 硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する ことにより、 表題化合物を得た (4.23g, 65%)
LC-MS (Method B)： R.T. 4.43 min., 263 m/z (Mil) 参考例 27
(トブト- 3 -ェン -トイル- 4- 1 er t-ブチル - 1H-ィミダゾ一ル -2 -ィル） (4-メチルフエノ 参考例 27 -1
4 - tert-ブチル -1H-ィミダゾール
Figure imgf000063_0001
1 -ブロモ -3， 3-ジメチル -2-ブタノン（5.00 g， 27.9 mmol)をホルムアミド（37.7 g, 83.7匪 ol)に溶かして、 160°Cで 5時間撹拌した。 反応液は、 室温へ放冷してか ら水 100 mlを加えて、へキサン 50 mlで水層を洗浄した。得られた水層に 2 N水酸化 ナトリウム水溶液を加えて、 溶液の pHをおよそ 10にし、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層.は水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 次に、 溶媒を減 圧留去することによって、 表題化合物を得た（1.67 g， 48 %)。
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.56 (d, 1Η, J = 1.1Hz), 6.77 (d, 1H, . J = 1.1Hz),
1.31 (s， 9H).
参考例 27-2
卜ブト- 3-ェン -1-ィル- 4- tert-ブチル _1H-イミダゾ一ル
Figure imgf000063_0002
参考例 27— 1の化合物（992 mg, 8.00 mmol)を 10 mlの DMFに溶かして、 t-ブ トキシカリウム（990 mg, 8.80腿 ol)を加えて 30分間室温で撹拌した。 反応液に、 卜ブロモ -3-ブテン（1.62 g， 12.0腿 ol)を加えて、 80°Cで 2時間撹拌した。 反応 液は、室温へ放冷して、酢酸ェチルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 次に、 溶媒を減圧留去した後、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製することによって、 表題化合物を得た（623 mg， 44 %)。 Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.38 (s, 1Η), 6.60 (s, 1H), 5.74 (ddt, 1H, J = 5. 1, 15.2, 7.4 Hz), 5.09 (d， 1H, J = 15.2 Hz), 5.08 (d, 1H, J = 5.1Hz), 3.92
(t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.51 (dt, 2H, J = 7.4, 7.2 Hz), 1.28 (s， 9H).
参考例 27-3
(1 -ブト- 3-ェン- 1-ィル- 4-tert-ブチル - 1H-イミダゾ一ル- 2-ィル）（4-メチルフエノ
Figure imgf000064_0001
参考例 27— 2の化合物（53.5· mg, 0.300 mmol)を 1 mlのピリジンに溶かして、 ト リエチルァミン（91.1 mg, 0.900 腿 ol)、 4-トルイルクロリド（139 mg, 0.900 龍 ol )を順次加えていき、 60°Cで 5時間撹拌した。 反応溶液を室温へ放冷した後、 5 m 1の IN水酸化ナトリウム水溶液を加えて、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に 10 ml の水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層は水、 1N希塩酸、 飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 次に、 溶媒を減圧留去した後、 シリカゲル力 ラムク ώマトグラフィ一で精製することによって、表題化合物を得た（29.4 mg, 33 %)。
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.30 (d, 2Η, J - 8.3 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.3 H z), 6.86 (s, 1H)， 5.77 (ddt, 1H, J = 6.2, 17.1, 7.0 Hz), 5.07 (d, 1H, J = 17.1Hz), 5.06 (d, 1H， J = 6.2 Hz), 4.42 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.59 (dt, 2H, J = 7.0, 7.2 Hz), 2.42 (s, 3H), 1.32 (s, 9H). 参考例 28
(トァリル- 4， 5, 6, 7-テトラヒド口- 1H-ベンズィミダゾ一ル -2-ィル） (4-メチルフエ二
Figure imgf000064_0002
参考例 27と同様にして、 2-クロロシクロへキサノンを出発原料として参考例 2 8の化合物を合成した。
LC- MS (Method B)： R.T. 3.40 min., m/z 281 (M+l) 参考例 29
(4-メチルフエニル) (3-ビニル -2-チェニル）メタノン
Figure imgf000065_0001
3 -ブロモ -チォフェン（15.7 g, 97画 ol)に 4 -トルオイルクロリド（14.9 g, 97 mm ol)をジクロロメタン中に加え、塩化スズ（IV) (25g, 11.2 讓 ol)を滴下して、室温で 4時間攪拌させた。 この反応液に水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 溶媒を減圧 留去した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することによって、 ァシ ル体を得た。 ァシル体（880 mg, 3.13 mmol)のトルエン溶液（2.27ml)にトリ- N-プチ ルビニルスズ（2.58 mg， 8.07 IMO1)、 テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジ ゥム（77,4 mg, 6.6 mmol)を加えて 1 10°Cで 4時間攪拌した。 この反応液に水を加 えて、 酢酸ェチルで抽出した。 溶媒を減圧留去した後、 シリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製することによって、 表題化合物を得た（710 mg)。
Ή應 R (CDC13， 400 MHz) δ 7.75(d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 5.2 H z)， 7.40 (d, 1H, 5.2 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 11, 17 Hz), 5.73 (dd, 1H, J = 1.2, 17 Hz), 5.35 (dd, 1H, J = 1.2, 11 Hz) ， 2.4 3 Is, 3 H) 参考例 3 O
(卜ァリル- 5-メトキシ- 1H-インド-ル- 2-ィル）（4-メチルフエニル）メタソン ' 参考例 30— 1
N, 5-ジメトキシ- N-メチル -1H-ィンド-ル -2-カルポキシアミド
Figure imgf000065_0002
5 -メトキシインド-ル- 2-カルボン酸 （5 g、 26 ranol)の N, N-ジメチルホルムアミ ド溶液に N，0-ジメチルヒドロキシァミン塩酸塩（3.04 3,31.2腿101)と 3〇 (5.98 g,31.2誦 ol)， 1-ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル（4.21 g, 31.2 mmol)、 トリェチル ァミン（7.24 ml, 52画 ol)を加えて、 6時間攪拌した。 この反応液に酢酸ェチルと 1 0% on)クェン酸を加え有機層を抽出した。この水層を酢酸ェチルで二回抽出し有機 層にあわせた。 これを炭酸水素ナトリウム飽和溶液と飽和食塩水で洗浄し、 有機層 を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過、 溶媒留去した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトフィ-で精製 (へキサン：酢酸ェチル =4: 1)して、 表題化合物を得た（ 4.5 g, 70 %)。
Ή醒 R (CDC13, 400 MHz) <59.23 (brs, 1H), 7.33 (d, 1H, J - 9.0 Hz,), 7.16 (d, 111, J = 2.1Hz), 7.10 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, J = 9. 0 Hz ),3.85 (d, 6H, J = 3.9 Hz), 3.42 (s, 3H ) 参考例' 30- 2
卜ァリ - N, 5-ジメトキシ- N-メチル - 1H-ィンド-ル- 2-カルポキシアミド
Figure imgf000066_0001
参考例 30— 1の化合物（1 g, 4.27扁 01 )の T H F溶液に t e r t -ブトキシカリウム (575 mg, 5.12誦 ol)、 ァリルブロマイド（568 imnol, 4.7讓 ol)を加えて、 室温で 3 時間攪拌した。 この反応液に酢酸ェチルと 10% (Wt)クェン酸を加え有機層を抽出し た。 この水層を酢酸ェチルで二回抽出し有機層にあわせた。 これを炭酸水素ナトリ ゥム飽和溶液と飽和食塩水で洗浄し、有機層を分取し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 ろ過、 溶媒留去した。 シリカゲルカラムクロマトフィ-で精製し（へキサン：酢酸ェ チル =4 : 1)、 表題化合物を得た（820 mg, 70 %)。
Ή醒 R (CDC13, 400 MHz) 67.3 (d, 1H, J = 9.0 Hz,), 7.08 (d, 1H, J = 2.4 Hz, ), 7.05 (s， 1H), 6.97 (dd, 1H, J = 2.4, 9.0 Hz )， 5.98 (m, 1H)， 4.97 (m, 3 H), 4.90 (dd, 1H， ) J = 1.4, 17 Hz, 3.85 (s， 3H)， 3.67 (s, 3H), 3.39 (s, 3 H )
参考例 30- 3
(トァリル -5-メトキシ -1H -ィンド-ル- 2 -ィル) (4 -メチルフエニル)メタノン
Figure imgf000067_0001
参考例 30— 2の化合物（300 mg, 1.09 mmol)の TH F溶液に、 氷冷下、 臭化 p - トリルマグネシウム、 1Mェ-テル溶液（1.31 ml, 1.31 mmol)を加えて 3時間攪拌し た。 この反応液に酢酸ェチルと 10% (Wt)クェン酸を加え有機層を抽出した。 この水 層を酢酸ェチルで二回抽出し有機層にあわせた。 これを炭酸水素ナトリゥム飽和溶 液と飽和食塩水で洗浄し、 有機層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過、 —溶 媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトフィ-で精製し（へキサン：酢酸ェチ ル =4 : 1)、 表題化合物を得た（250 mg, 74 %)。
Ή MR (CDC13, 400 MHz) 67.83 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.31 (m, 4H), 7.06 On, 2 H), 6.94 (s， 1H), 6.05 (ddt, 1H, J - 1.3, 5.1, 17 Hz), 5.2 (ddd, 2H, J = 1. 3, 1.3 Hz, 5.1Hz ), 5.11(dd, 1H, 1.3, 10 Hz )， 4.96 (dd, 1H， J = 1.3, 17— Hz ), 3.85 (s， 3H), 2.45 (s, 3H) 参考例 3 1
3- {(IE) - 3 - [2- (4-メチルベンゾィル）- 1H-ピロ -ル -1-ィル] プロブ- 1-ェニル } 安 参考例 3 1— 1
3 - {(1Ε)-3- [2 -（4-メチルベンゾィル)- 1H-ピロ-ル -1-ィル] プロプ- 1 -ェニル } 安 息香酸ェチル
Figure imgf000067_0002
3-ョード安息香酸ェチル（1.40 g, 5.07 n脚 1)、 参考例 1一 3の化合物（】 .17 g， 5.19誦 ol)、 炭酸水素ナトリウム（0.89 g, 10.6 mmol),塩化ベンジルトリエチルァ ンモニゥム（1.25 g, 5.49誦 ol)、酢酸パラジウム（60 mg, 0.27腦 ol)の DMF(20 ml)混合液を 70 °Cにて 7時間攪拌した。 反応液に 5 %チォ硫酸ナトリゥム水溶液 を加え、 酢酸ェチル /トルエン（2/1)にて抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水にて洗 浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5:1→4:1)にて分離精製し、 表題化合物を得た（1.94 g)。
Ή丽 R (CDC13, 400 MHz) δ 8.02 (t, 1H, J - 1.4 Hz), 7.90 (dt, 1H, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.74 (brd, 2H, J = 8.1Hz), 7.54 (dt, 1H， J = 7.8' 1.4 Hz), 7.36
(t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.25 (brd, 2H, J = 8.1Hz), 7.05 (dd， 1H, J = 2.6, 1.6 Hz), 6.78 (dd， 1H, J = 4.0, 1.6 Hz), 6.47- 6.57 (m, 2H), 6.23 (dd, 1H, J
= 4,0, ,2.6 Hz), 5.21- 5.25 On, 2H), 4,37 (q, 2H, J = 7.1Hz), 2.43 (s, 3H) , 1.39 (t, 3H, J ： 7.1Hz).
参考例 31 - 2
3- {(IE) - 3- [2 -（4-メチルベンゾィル) -III-ピロ-ル -1 -ィル] プロブ- 1-ェニル } 安
Figure imgf000068_0001
3- {(1E) - 3- [2- (4-メチルベンゾィル）- 1H-ピロ -ル- 1-ィル] プロプ- 1-ェニル } 安息香酸ェチル（1.94 g)の 1N水酸化リチウム水溶液（10 ml)、 THF (10 ml), メ タノ一ル（10 ml)溶液を 50°Cにて 3時間攪拌した。反応液中のメタノ ル、 THF を留去し、残渣を水で希釈後ジェチルェ -テルで洗浄した。水層に希塩酸水を加え酸 性とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネ シゥムで乾燥、 溶媒を減圧留去し表題化合物を得た（1.66 g， 2工程収率 93%)。 Ή腿 (CDC13, 400 MHz) δ 8.07 (t， 1H, J = 1.3 Hz), 7.95 (dt, 1H， J = 7.8,
1.3 Hz), 7.74 (brd, 2H, J = 8. lHz)， 7.60 (dt, 1H, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.40 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.26 (brd, 2H, J = 8.1Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 2.6, 1.7
Hz), 6.79 (dd, 1H, J - 4.0, 1.7 Hz), 6.55 (dt, 1H, J = 15.9， 4.8 Hz), 6.5 1 (d, 1H， J = 15.9 Hz), 6.23 (dd, 1H; J = 4.0, 2.6 Hz), 5.24 (d, 2H, J = 4. 8 Hz), 2.43 (s， 3H). 参考例 32 4- {(IE) -3- [2- (4-メチルベンゾィル) - 1Η_ピロ-ル-卜ィル]プロプ- 1-ェン-トイル} I
Figure imgf000069_0001
4 -ョード安息香酸ェチルを用いて参考例 3 1と同様に表題化合物を合成した。 LC-MS (Method B)： R.T. 3.78 min., m/z 346 (Mil) 参考例 33 . 0-{(2E)-3- [4 -(プロモメ.チル）フエニル]プロプ- 2-ェン- 1-ィル卜 1H-ピロ-ル- 2-ィ ル）（4 -メチルフエニル）メタノン
参考例 33— 1
(1 - { (2E) -3- [4 -（ヒドロキシメチル)フェニル]プロプ -2 -ェン-トイルト 1H-ピロ-ル- 2-ィル） (4 -メチルフエニル）メタノン
Figure imgf000069_0002
窒素雰囲気下、 参考例 32の化合物（93.2 g, 269.8翻 ol)の THF(700 ml)溶液 に、 トリェチルァミン（36.6 g, 361.5 mmol)を加え、 氷冷後、 クロ口炭酸ェチル（3 3.7 g, 310.3 腿 ol)の THF 100 ml)溶液を滴下した。 この反応液を、 氷冷下、 3 0分間攪拌した後、 析出したトリェチルァミン塩酸塩を濾去し、 濾上物を THF(3 00 ml)にて洗浄した。 濾液と洗浄液を併せ、 この溶液に氷冷下、 水素化ホウ素ナト リウム（23.5 g, 620.5 Miol)の水（150 ml溶液を滴下し、反応液を氷冷下 30分間攪 拌した。 反応液に 1N水酸化カリウム水（300 ml)を加え、 トルエンにて抽出した（5 OOniDo得られた有機層を水（500ml)、 5%硫酸水素カリウム水（500ml)、 飽和食塩水（ 500ml)にて洗浄した。洗浄した水層を併せてトルエン（500ml)にて再抽出をした。得 られた有機層を併せて硫酸マグネシウムにて乾燥、 溶媒を減圧留去し、 表題化合物 を得た（quant.)。
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7.73 (d, 2Η, J = 8.4 Hz), 7.36 (d, 2H, J - 8.4 H z)， 7.28 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.25 (d, 2H， J - 8.4 Hz), 7.05 (dd, 1H， J = 2.5, 1.8 Hz), 6.77 (dd, 1H, J - 4.0, 1.8 Hz), 6.50 (d， 1H, J = 16.0 Hz), 6. 43 (dt, 3H, J = 16.0, 4.9 Hz), 6.21 (dd, 1H， J = 4.0, 2.5 Hz), 5.20 (d， 2H,
J = 4.9 Hz), 4.66 (s, 2H) , 2.42 (s, 3H) .
参考例 33-2
(1 - { (2E) -3- [4- (プロモメチル）フ ニル]プ口プ- 2-ェン-トイル} - m-ピロ -ル- 2 -ィ ル）（4 -メチルフエニル）メタノン
Figure imgf000070_0001
参考例 33— 1の化合物（539.6匪 ol)、 ト リェチルァミン（82.0 g, 809.4 mmol) の THF溶液（1700 ml)に氷冷下で塩化メタンスルホニル（80.2 g, 701.4腿 ol)を滴 下して、 30分攪拌した。 これに、 1N塩酸を加えて酸性 (pH2)にし、 トルエン（200 ml)を加えて有機層を抽出した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。別に、 リチウ 厶ブロマイドー水和物（115 g, 1096.7塵 ol)をトルエンで二回共沸した後、 THF ( 240 ml)溶液を用意して、 これを氷冷下で先のトルエン溶液に滴下した後、室温に昇 温し 1時間攪拌した。 これに、 水 (600 ml)を加えて、 有機層を抽出し、 有機層を飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られ た残渣をトルエン/へキサン（1 / 1)溶媒でシリカろ過した。 その濾液を減圧留去し 得られた残渣をトルエン/へキサン（1 I 2)溶媒で再結晶し、 母液の残渣を更に再結 晶し、 表題化合物を得た（142.72 g, 67 ¾)o
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) 57.73 (d， 2H， J = 7.5 Hz), 7.34 (d, 2H， J = 9.0 Hz ), 7.30 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 2. 6, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.1， 1.7 Hz), 6.52 - 6.38 (m, 2H), 6.21 (dd, 1H, J = 4.1, 2.6 Hz), 5.20 (d, 2H, J = 4.4 Hz), 4.47 (s， 2H), 2.42 (s, 3H
)· 参考例 34
(l-{ (2E) -3- [3- (ブロモメチル）フェニル]プロプ- 2-ェン-トイル} -1H-ピロ-ル -2-ィ ル) (4 -メチルフエ二リレ）メタノン 参考例 34 - 1
(1 - { (2E) -3- [3- (ヒドロキシメチル）フェニル]プ口プ- 2-ェン-トイル} - 1 H-ピロ -ル- 2 -ィル) (4 -メチルフエニル）メタノン
Figure imgf000071_0001
参考例 33一 1と同様に表題化合物を合成した。
Ή删 R (CDC13, 400 MHz) δ 7.73 (d, 2 H, J = 8.】 Hz), 7.37 (s, 1 H)， 7.30-7. 15 (m, 5 H), 7.04 (dd, 1 H, J = 1.7, 2.5 Hz), 6.77 (dd, 1 H， J = 1.7, 4.0 Hz), 6.53-6.41 (m, 2 H), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.5, 4.0 Hz), 5.20 (d, 2 H, J = 4.7 Hz), 4.66 (d， 2 H, J = 5.9 Hz), 2.42 (s, 3 H)， 1.74 (t, 1 H, J = 5.9 Hz).
参考例 34— 2
(lr{(2E)- 3- [3- (プロモメチル）フエニル]プロプ- 2-ェン-卜ィル }- 1H-ピロ-ル- 2 -ィ ル） (4-メチルフエニル）メタノン
Figure imgf000071_0002
参考例 33-2と同様に表題化合物を合成した。
Ή丽 R (CDC13, 400 MHz) <5 7.74 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.38 (s， 1H), 7.30-7.24
(m, 5H), 7.04 (dd, 1H, J = 1.7, 2.5 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 1.7， 4.0 Hz),
6.51-6.43 (ηι, 2H), 6.21 (dd, 1H, J = 2.5, 4.0 Hz), 5.20 (d, 2H, J = 4.4 Hz ), 4.46 (s, 2H)， 2.43 (s, 3H). 参考例 35
(卜 {2- [3- (プロモメチリレ）フエノキシ]ェチリレ} - 1H-ピロ-ル- 2 -ィル) (4-メチルフエ二 ル）メタノン
参考例 35— 1 [2- (4-メチルベンゾィル) -1H-ピ口 -ル-トイル]酢酸メチル
Figure imgf000072_0001
参考例 1— 2の化合物（220 mg， 1.19 ramol)の THF(3 ml)溶液に、 t-ブトキシカ リウム（170 rag, 1.52誦 ol)を加え、室温にて 15分間攪拌した。 この反応液にプロ モ酢酸メチル（215 mg, 1.41 mraol)を加え室温にて 6時間攪拌した。反応液に 5%硫酸 水素カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗 浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 4:1→3:1)にて分離精製し、 表題化合物を得た（257 nig, 84%) o
Ή NMR (CDC13> 400 MHz) d 7.72 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1Hz), 6.94 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.82 (dd, 1H, J - 4.0, 1.7 Hz), 6.25 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.11 (s, 2H), 3.79 (s, 3H)， 2.42 (s, 3H) .
参考例 35-2
[Z- (4-メチルベンゾィル) -1H-ピ口 -ル- 1-ィル]酢酸
Figure imgf000072_0002
参考例 35-1の化合物（255 mg, 0.991 nimol)の THF(2 ml)、 IN水酸化リチウ ム水溶液（2 ml), メタノ-ル（2 nil)溶液を室温にて 30分間攪拌した。反応液に希塩 酸水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸 マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去し、 表題化合物を得た（232 mg， 96%)。
'Η NMR (CDC13, 400 MHz) <5 7.77 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.28 (d, 2H， J = 8.1 H z), 7.06 (dd, 1H， J = 2.5, 1.7 Hz), 6.86 (dd, 1H, J = 4.1， 1.7 Hz), 6.30 ( dd, 1H, J = 4.1， 2.5 Hz), 5.02 (s, 2H), 2.45 (s, 3H) .
参考例 35-3
[1 -（2-ヒドロキシェチル) -1H-ピロ-ル -2-ィル] (4-メチルフエニル）メタノン
Figure imgf000072_0003
参考例 35— 2の化合物（1.34 g， 5.51 mmol)の THF (20 ml)溶液に、 氷冷下、 トリェチルァミン（0.60 g， 5.93 mmol)、 クロ口炭酸ェチル（0.90 g, 8.29 匪 ol)を 71
加え 0°Cにて 1時間攪拌した。 この反応液に、 水素化ホウ素ナトリウム（0.40 g， 1 0.6讓 ol)の水（10. ml)溶液を加え 0°Cにて 1時間攪拌した。 反応液に希塩酸水を加 え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水、 飽和食塩 水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1→2： 3)にて分 離精製し、 表題化合物を得た（1.04 g, 82%)。
Ή腿 (CDC13! 400 MHz) δ 7.73 (dd, 2H, J = 8.1Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.1Hz ), 7.06' (dd, 1Η，· J = 2.5, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H， J = 4.1， 1.7 Hz); 6.23 (d d, 1H, J = 4.1, 2.5 Hz), 4.53 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 4,03 (dt, 2H， J = 5.0, 5.0 Hz), 3.20 (brt, 1H， J = 5.0 Hz), 2.43 (s, 3 H) .
参考例 35- 4
3 - {2- [2- (4-メチルベンゾィル) -1H-ピロ-ル-卜ィル]ェトキシ}安息香酸メチル
Figure imgf000073_0001
参考例 35— 3の化合物（100 mg, 0.460腿 ol)の THF(5 ml)溶液に、 3-ヒドロキ シ安息香酸メチル（70 mg， 0.460腿 ol)、 トリフエニルホスフィン（150 mg， 0.572 腿 ol)、 ジェチルァゾジカルポキシレ-ト（40%トルエン溶液、 250 mg, 0.574画 ol) を加え室温にて 14時間攪拌した。 この反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =' 3： 1→2： 1)にて分離 精製し、 表題化合物を得た（117 mg, 74%)。
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.71 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.62 (ddd, 1H, J = 7.7, 1.3, 0.9 Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 2.7, 1.3Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 8.2, 7.7Hz
), 7.25 (d， 2H, J = 8·】Ηζ)， 7.13 (dd, 1H, J= 2.5, 1.7Hz), 7.06 (ddd, 1H, J - 8.2,2.7,0.9Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.0,1.7Hz), 6.18 (dd, 1H, J = 4.0, 2.
5 Hz), 4.79 (t, 2H， J = 5.0Hz), 4.41 (t, 2H, J = 5.0Hz), 3.90 (s, 3H), 2.4
2 (s, 3H).
参考例 35 - 5
(l-{2- [3- (プロモメチル)フエノキシ]ェチル }- 1H-ピロ-ル- 2-ィル） (4-メチルフエ二 ル）メタノン
Figure imgf000074_0001
参考例 33— 2と同様に表題化合物を合成した。
LC-MS (Method A)： R. T. 2.66 min. , m/z 398 (M+l) 参考例 36
[1 -（2- {'[5- (ヒドロキシメチル）ピリジン- 2 -ィル]ォキシ}ェチル) -1 H -ピロ-ル- 2-ィ ル] (4-メ,チルフエニル）メタノン 7 -
2
参考例 36- 1
6 -ヒドロキシニコチン酸メチル
Figure imgf000074_0002
6-ヒドロキシニコチン酸（5.23 g, 37.6讓 ol)のメタノ-ル（60ml)懸濁液に、 55 °Cにて塩化チォニル（5.0 g, 42.0誦 ol)を滴下し.、 この反応液を 55 °Cにて 1時間 攪拌した。 塩化チォニル（3.3 g, 27.7腿 ol)を追加し、 さらに 55°Cにて 3時間攪 拌し、 室温にて終夜攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水、 1N水酸化ナ トリウム水を加え中和 (PH7付近)後、塩化ナトリウムにて飽和溶液とし、酢酸ェチル で 3回抽出した。有機層を併せ飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧 下溶媒を留去し表題化合物を得た（3.15 g, 55%) 。
'H-NMR (400MHz in CDC13) δ 12.65 (1H, brs) ， 8.19 (1H， d， J = 2.5 Hz), 8.00
(1H, dd， J = 9.6， 2.5 Hz), 6.58 (1H, d, J - 9.6 Hz), 3.87 (3H， s).
参考例 36-2
6-{2- [2- (4-メチルべンゾィル) - 1H-ピロ -ル- イル]エトキシ }ニコチン酸メチル
Figure imgf000074_0003
参考例 36- 1の化合物 (202 mg, 1.32匪 ol)、参考例 35-3の化合物 (297 mg, 1.30 mmol)の THF (15ml)懸濁液に、 氷冷下、 トリフエニルホスフィン（0.50 g， 1.91 讓 ol)、 40 %ァゾジカルボン酸イソプロピルのトルエン溶液（0.90 g， 1.78 mmol)を加え、 この反応液を室温にて 110時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1→2 ： 1)に て精製し、 表題化合物を得た（352 mg, 74%)。
'Η—蘭 R (400MHz in CDC13) δ 8.77 (1H， dd， J - 2.4, 0.48 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.71 (2H, d， J = 8.1Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.00 ( 1H， dd, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.70 (1H, dd, J - 8.7， 0.48 Hz), 6.15 (1H, dd, J = 4.0， 2.5 Hz), 4,74一 4,84 (4H， m), 3.90
(3H, s), 2.43 (3H， s) .
参考例 § 6— 3 . 6- { 2- [2- (4 -メチルべンゾィル) - 1H -ピロ-ル -卜ィル]エトキシ }ニコチン酸
Figure imgf000075_0001
_参考例 36— 2の化合物（251 mg, 0.689腦 ol)の TH F (5ml)、 メタノ-ル（3ml) 溶液に、 2 N水酸化リチウム水溶液 (5ml)を加え、 室温にて 16時間攪拌した。反応 液に 5%硫酸水素カリウム水を加え PH3とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下溶媒を留去し、 表題化合物を得 た（243mg)。
'Η -觀 R (400MHz in CDC13) δ 8.84 (1H， dd, J = 2.4, 0.48 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.01 ( 1H, dd, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 8.7, 0.48 Hz), 6.15 (1H, dd, J = 4.0, 2.5 Hz), 4.76 - 4.84 (4H, m)， 2.43
(3H， s).
参考例 36— 4
[1一（2-{[5— (ヒドロキシメチル）ピリジン- 2-イリレ]ォキシ }ェチル) -1H-ピロ-ル- 2 -ィ ル] (4-メチルフエニル）メタノン
Figure imgf000075_0002
参考例 36— 3の化合物（135 mg, 0.385画 ol)の TH F (5ml)溶液に、氷冷下、 ト リエチルァミン（47 mg, 0.464 mmol), クロ口炭酸ェチル（50 mg， 0.461 mmol)を加 え、 0°Cにて 30分攪拌した。 この反応液に、 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム（5 5 mg, 1.45 mg)の水 (2nil)溶液を滴下し、室温にて 3時間攪拌した。反応液に水素化 ホウ素ナトリウム（60 mg, 1.59 mg)の水（lml)溶液を追加し、室温にて 15分攪拌し た。 反応液に 5%硫酸水素ナトリウム水を加え室温にて 5分攪拌後、 飽和炭酸水素ナ トリウム水で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸 マグネシウムで乾燥、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ丄（へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1→1 ： 2)にて精製し、 表題化合物を得た（
Figure imgf000076_0001
Ή- MR (400MHz in CDC13) δ 8.09 (1H， d, J = 2.4 Hz), 7.71 (2H, d， J = 8.1H z)， 7.60 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.02 (1H, dd, J - 2.5, 1.7 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.5 Hz ), 6.15 (1H， dd, J = 4.0, 2.5 Hz), 4.81 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.68 (2H, i, J = 5.2 Hz), 4.62 (2H, d, J = 5.7 Hz), 2.43 (3H, s), 1.59 (1H, t, J = 5.7 Hzl. 参考例 3 7
4 -ョードベンジルブロマイド
Figure imgf000076_0002
4-ョードトルエン（10.0 g, 45.9画 ol)のジクロロメタン（70ml)溶液に、 臭素（3. 6 ml, 69.9讓 ol)、 30%過酸化水素水（5.2 g， 45.9醒 ol)の水（70ml)溶液を順次 室温にて加えた。 この反応液を昇温し、 加熱還流下、 10時間激しく攪拌した (パス 温 50 °C)。
反応液を分液口-トに移し、 クロ口ホルム（40ml)、 水（20ml)を加え、 有機層を水（15 0ml)にて 3回洗浄した。 有機層を 0.5%亜硫酸水素ナトリウム水（150ml)、 水（150ml) で順次洗浄し、減圧下溶媒を留去した（バス温 25°C)。完全に留去する前にトルエン（ 50ml)を加え、 濃縮する操作を 2回行った。 濃縮乾固し、 残渣を真空下乾燥し、 ョー ドベンジルブ口マイドを得た（12.1g)。
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) 57.68 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.13 (d， 2H, J = 8.3 H z), 4.23 (s, 2 H) 参考例 38
2 - [ (4-ョードベンジル)才キシ] -2 -メチルプロピオン酸
参考例 38— 1
2 - [(4-3-ドベンジル）ォキシ] - 2 -メチルプロピオン酸メチル
Figure imgf000077_0001
水素化ナトリウム （60% in parafin liquid) (2.22 g， 55.5 画 ol) の DMF- (2 5ml) 懸濁液に、 2-ヒドロキシイソ酪酸メチル （6.44 g, 54.5 麗 ol) の DMF (12 ml) 溶液を 20分間かけて滴下した （内温 20°C)。 反応液を、 22〜23°Cにて
30分攪拌した （bath温 23°C)。 この反応液に、 4-ョ一ドベンジルプロミド （15.
4 g, 51.9 mmol) の DMF (35ml) 溶液を 20分間かけて滴下した （内温 22〜2 6°C)。 この反応液を、 22〜25°Cにて 2時間半攪拌した。 反応液にトルエン （8 OmJ)、 水 （50ml) を加え 5分攪拌後、 分液ロートに移し分液した。 有機層に水を加え 洗浄した後、 濃縮しメチルエステル体混合物を得た。 この一部をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =5 ： 1)にて精製し、 表題化合物を得 た。
Ή醒 R (CDC13， 400 MHz) δΊ.66 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8.3 Hz )， 4.40 (s， 2H), 3.75 (s, 3H), 1.50 (s, 6H)
参考例 38— 2
2 - [ (4-ョードベンジル）ォキシ] -2-メチルプロピオン酸
Figure imgf000077_0002
参考例 38— 1の混合物を、 THF (50ml), メタノール （50ml) に溶解し、 この 溶液に、 3 N水酸化カリウム水溶液 （40ml) を加え、 30°Cにて 1時間攪拌した。 反応液にトルエン （70ml) を加え、 分液ロートに移し （トルエン 10ml、 水 20mlで洗 い込み） 分液した。 水層に濃塩酸 （約 17ml) を加え酸性 （ρΗ1〜2) とし、 トルエン (100ml) で抽出した。 有機層を水 （60ml) にて洗浄後、 濃縮乾固、 真空下乾燥し、 表題化合物の混合物を得た （12.9g)。 表題化合物の混合物 （22.7g) をトルエン （7 Oml) に懸濁し、 この懸濁液を 60°Cに昇温し溶解した。 加熱用水浴の加熱を切り、 除冷しながら攪拌した。 45°Cにて結晶が析出しはじめたので、 50°Cで 1 0分間 攪拌した。 この懸濁液にへキサン （70ml) を加え、 50°Cにて 1 0分攪拌した。 加 熱用水浴をはずし、 室温にて 20分、 氷冷下にて 20分攪拌した。 析出した結晶を 濾取し、 表題化合物 （21. Og) を得た。
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) (57.67 (d, 2H, J - 8.3 Hz), 7.13 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.47 (s， 2H), 1.55 (s, 6H) 参考例， 39 - (2R) -2- [ (4-ョードベンジル）ォキシ]プロピオン酸
参考例 39— 1
(2R)- 2- [(4-ョードベンジル）ォキシ]プロピオン酸 （1S)-卜フエニルエタナミン塩
Figure imgf000078_0001
(R)-乳酸メチル（116 mg, 1.12 匪 ol)の THF(20 ml)溶液に水素化ナトリウム（6 0% in parafin liquid) (45 mg, 1.12 翻 ol)を 0 °Cで加えて室温で 1 5分攪拌した 後、 参考例 37の化合物（300 mg, 1.12 翻 ol)を加えて、 室温で 5時間攪拌した。 こ の反応液に飽和塩化アンモニア水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出して、 有機層を 無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒留去した。 これに 3 N水酸化ナトリゥム水溶液（1 ml), THF(1 ml)、 メタノ-ル（1 ml)を加えて、 室温で 3時間攪拌した。 これにト ルェン（3 ml)を加えて、水層を抽出した後、この水層を 1N塩酸で酸性にした（pH2)。 これにトルエン（3 ml)を加えて有機層を抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒 留去してカルボン酸体を得た（210 mg、 67%, 60 %ee)0 このカルボン酸体（100 mg) に（S) -卜フエニルェチルァミン（40 mg)を加えて、 クロ口ホルム（1.75 ml)中、 70 °Cで溶解させた。 これにへキサン（1.75 ml)を滴下した後、 10時間かけて 0 まで 冷却して、 さらに 3時間、 0°Cで攪拌を行った。 この時、 析出した白色固体を濾取 して表題化合物を得た（85 mg, 63 ¾)
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) 57.61 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.4-7.2 (m, 5H), 7. 00 (d， 2H， J = 8.3 Hz), 4.34 (d， 1H， J = 12 Hz), 4.15 (d, 1H, J = 12 Hz), 4.02 (q, 1H, 6.8 Hz), 3.71 (q, 1H, 6.8 Hz), 1.47 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.2 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
分析結果：光学純度 99.5%ee. '
(分割条件: 11.8 min、 HPLC条件：カラム： CHIRALCEL 0D-RH(5 im 6n )xl5cm)、 溶 出溶媒： A液 0.1%トリフルォロ酢酸/水、 B液 ァセトニトリル、 A液： 8液= 2 ： 1
(一定）、 流速： lml/min), UV： 254nm
参考例' 39-2
(2R) -2- [ (4-ョ一ドベンジリレ）ォキシ]プロピオン酸 -
Figure imgf000079_0001
参考例 39— 1の化合物 （500mg、 1.17薩 ol) に水を加え、 1N塩酸で酸性にした 後 (pH2)、 トルエン（1 nil)を加えて有機層を抽出してカルボン酸を得た（336 mg, 94 %, 1.1 腳 ol)。
LC- MS (Method B)： r. t. 3.17 min. , m/z 306 (M+l) 参考例 40
(2S)- 2- [(4-ョ'
参考例 40— 1
(2S) - 2-[(4-ョ' ドベンジル）ォキシ]プロピオン酸 (1R)- 1-フエニルエタナミン;!
Figure imgf000079_0002
(S)-乳酸メチル、 （R)-l-フエニルェチルァミンを用いて、 参考例 39—1と同様に 合成した。
'Η刚 R (CDC13, 400 MHz) <57.61 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.4-7.2 (m, 5H), 7.00 (d， 2H, J = 8.3 Hz), 4.34 (d, 1H, J = 12 Hz), 4.15 (d， 1H, J = 12 Hz), 4.0 2 (q， 1H, 6.8 Hz), 3.71 (q, 1H, 6.8 Hz), 1.47 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.2 (d, 3H, J = 6.8 Hz). 分析結果：光学純度 99.5¾ee. '
(分割条件：12.9 min、 HPLC条件：カラム： CHIRALCEL 0D-RH(5 Ltm 6麵 Φχ15 ) 溶出溶媒： A液 0.1%トリフルォロ酢酸/水、 B液 ァセトニトリル、 A液： 8液= 2 1 (一定）、 流速： lml/min)、 UV： 54nm)
参考例 40 - 2
(2S) -2- [ (4-ョードベンジル)ォキシ]プロピオン酸
Figure imgf000080_0001
参考例 39— 2と同様に表題化合物を合成した。
LC- MS (Method B)： r. t. 3.17 min., m/z 306 (Mil) 参考例 41
1 -（卜ブロモェチル）-4-ョ一ドベンゼン
Figure imgf000080_0002
ョードアセトフエノン（lg, 4,06画 ol)の THF溶液（2nd)に、 氷冷下、 水素化ホ ゥ素ナトリウム（356 mg, 9.41 塵 ol)の水（2ml)溶液を滴下し、 室温にて 3時間攪拌 した。反応液に 5 %硫酸水素ナトリゥム水を加え室温にて 5分攪拌後、飽和炭酸水素 ナトリウム水で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫 酸マグネシウムで乾燥、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一（へキサン：酢酸ェチル =5 ： 1)にて精製し、 アルコ-ル体を得た（690 mg、 収率 68%)。 アルコール体（350 mg， 1.41 mol) のジクロロメタン（5ml)溶液に、 氷冷下、 NBS(376 mg, 2.12 mmol) トリフエニルホスフィン（480 mg, 1.83 謹 ol) を加えて室温にて 3時間攪拌した。 反応液に 5%硫酸水素ナトリゥム水を加え室温に て 5分攪拌後、 飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下溶媒を留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1)にて精製 し、 表題化合物を得た（690 mg、 収率 80%)
¾丽 R (CDC13, 400 MHz) (57.61 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.5 Hz ), 5.14 (c, 1H， J = 6.9 Hz), 2.01 (d, 3H, J = 6.9 Hz) 参考例 42
2- [卜（4-ョードフエニル）エトキシ]プロパン酸ェチル
Figure imgf000081_0001
(土）-乳酸ェチル（64.8 mg, 0.549匪 ol)のジメチルホルムアミド（lml)溶液に水素 化ナトリウム (60% in parafin liquid) (22 mg, 0.549 mmol)を 0 °Cで加え、室温で 15分攪拌した後、 3_ブロモベンジルブ口マイド（170 mg, 0.549腿 ol)を加えて、 室温で 12時間攪拌した。 この反応液に酢酸ェチルと飽和塩化アンモニア水溶液を 加え有機層を抽出し、 この時の水層を酢酸ェチルで二回抽出し有機層にあわせた。 有機層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過、 溶媒留去した。 シリカゲル力 ラムクロマ卜フィ-で精製し（へキサン：酢酸ェチル =10： 1)、 表題化合物を得た（ 10 mg, 5.2 %)。
Ή腿 (CDC13, 400 MHz) 57.67 (d， 2H, J = 8.3 Hz), 7.04 (d, 2H, J = 8.3 Hz )、4.45 (c, 1H, J = 6.5 Hz), 4.5-4.2 (m, 2H), 3.79 (c, 1H, J = 6.9 Hz), 1. 47 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.33 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.28 (d， 3H， J = 7.1Hz) 参考例 43
Figure imgf000081_0002
(R) -乳酸メチルと 3-ブロモベンジルブ口マイドを用いて参考例 42と同様に表題化 合物を合成した。
LC-MS (Method A): r.t. 2.27 min., m/z 273 (M+l) 参考例 44
Figure imgf000082_0001
(S)_乳酸メチルと 3 ドを用いて参考例 42と同様に表題化 合物を合成した。
LC一 MS (Method A): r. ί. 2.27 min., ηι/ζ 273 (Mil) 参考例 45
Figure imgf000082_0002
2 -ヒドロキシイソ酪酸メチルと 3- ドを用いて参考例 42と 同様に表題化合物を合成した。
LC-MS (Method A): r. t. 2.37 min" m/z 287 (M+l) 参考例 46
2- [2- (4-ブロモフエニル）エトキシ] -2 -メチルプロピオン酸ェチル
Figure imgf000082_0003
2_(4-ブロモフエニル）エタノ-ル （lg， 5 謹 ol)の THF (15ml)溶液に水素化ナト リウム （60% in parafin liquid) (220 mg, 5.5 画 ol を 0°Cで加え、 室温で 1 5分 攪拌した後、 2-ブロモイソ酪酸ェチル（1.08 g, 5.5 mmol)を加えて、 室温で 12時 間攪拌した。 この反応液に酢酸ェチルと飽和塩化アンモニア水溶液を加え有機層を 抽出し、 この時の水層を酢酸ェチルで二回抽出し有機層にあわせた。 有機層を分取 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過、 溶媒留去した。 シリカゲルカラムクロマト フィ -で精製し（へキサン：酢酸ェチル =】0： 1)、 表題化合物を得た（240 mg, 15 %
LC-MS (Method A): r丄 2.55 min.， m/z 315 (M+l) - 実施例 1A 2 -メチル -2 - [ (3- { (IE) -3- [2- (4-メチルベンゾィル) - 1H-ピ口 -ル- 1 -ィル]プロブ- 1- ェン - イル}ベンジル）ォキシ]プロピオン酸メチル
1A-1
2 -（3-ブロモ -ベンジルォキシ） -2-メチル -プロピオン酸メチル
Figure imgf000083_0001
2 -ヒドロキシイソ酪酸メチル （1 g, 4.0 画 ol) の THF (20 ml) 溶液に水素化 ナトリウム （60% in parafin liquid) (115 mg, 4.8腦 ol) を 0°Cで加え、 室温で 15分攪拌した後、 3-ブロモベンジルブ口マイド（567 mg， 4.8腦 ol)を加えて、 5 0°Cで 12時間攪拌した。 この反応液に飽和塩化アンモニア水溶液を加え、 酢酸ェ チルにて抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒留去した。 得られた 残犛をシリカゲルカラムクロマトフィーで精製し （へキサン：酢酸ェチル =10： 1 )、 表題化合物を得た（520 mg, 52 ¾)0
'Η NMR (CDC13， 400 MHz) δ 7.56 (s， 1Η), 7.40 (d, 1H， J = 7.9Hz), 7.29 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.20 (dd, 1H， J= 7.9, 7.9 Hz), 4.44 (s， 2H)， 3.76 (s， 3H), 1.56 (s, 6H)
LC - MS (Method A): r. t. 2:30 min. , m/z 287 (M+l)
1A- 2
2-メチル- 2 - [ (3- { (IE) -3- [2- (4 -メチルベンゾィル) -1H-ピロ -ル- 1-ィル]プロプ- 1 - ェン-〗 -ィル}ベンジル）才キシ]プロピオン酸メチル
実施例 1 A— 1の化合物（300 mg, 1.05 讓 ol)、参考例 1一 3の化合物 （325 mg, 1.56 mmol) ビス（トリ t一ブチルホスフィン）パラジウム（20 mg, 0.039 mniol), Ν,Ν—ジシクロへキシルメチルァミン （409 mg, 2.1 画 ol) のジォキサン （1 ml) 溶 液を 65 °Cにて 6時間攪拌した。反応液に 5%チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢 酸ェチルにて抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸'
' 乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ (へキサン：酢酸ェチル == 10:1) にて分離し、 表題化合物を得た （250 mg、 55% LC-MS (method A) r.1. 2.63 min. , m/z 432 (M+l) 実施例 1 B
2 -メチル -2- [(3- {(IE)- 3- [2- (4-メチルベンゾイリレ)- 1H-ピロ-ル-卜ィル]プロプ-卜 ェン-卜ィル }ベンジル）ォキシ]プロピオン酸
Figure imgf000084_0001
実施例 1A— 2 (242 mg) を THF (1 ml) に溶解し、 この THF溶液にメタノー ル （1 ml)、 3 N水酸化ナトリウム水溶液 （1 ml) を加え、 室温にて 3時間攪拌した 。 反応液を水で希釈し、 ジェチルエーテルにて洗浄した。水層に 5%硫酸水素力リウ ム水を加え弱酸性 （pH4) とし、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて 洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮し、 表題化合物を得た （195 mg, 80
Ή MR (CDC13, 400 MHz) «3 7.73 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.35 (s, 1H), 7.29 - 7. 24 (m, 5H), 7.05 (dd, 1H, J = 2.4, 1.7Hz), 6.77 (dd, 1H， J = 4.0, 1.7Hz),
6.51 (d, 1H, J = 16.0Hz), 6.45 (dt， 1H， J = 16.0, 5.0Hz), 6.21 (dd, 1H， J = 4.0, 2.4 Hz), 5.20 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 4.49 (s， 2H)， 2.42 (s, 3H), 1.56
(s， 6H)
LC-MS (Method A): r. t. 2.44 min., m/z 418 (M+l) 実施例 1A、 IBと同様にして、 実施例 2A、 2B 〜10の化合物を合成した。 実施例 2 A
[(3- {(IE)- 3- [2- (4-メチルベンゾィル)- 1H-ピロ-ル-卜ィル]プロブ- 1-ェン-卜ィル } ■ベンジル）ォキシ] (フエニル)酢酸， LC-MS (method A) r. t. 2.66 min., m/z 480 (Mil)
実施例 2B
[ (3- { (IE) -3- [2- (4-メチルベンゾィル) -m -ピロ—ル-卜ィル]プロプ—卜ェン-卜ィル } ベンジル）ォキシ] (フエニル)酢酸
Figure imgf000085_0001
LC-MS (Method A)： r. t. 2.56 min., m/z 466 (M+l) 実施例 3 A
2 -メチル- 2 - [ (4- { (IE) -3- [2- (4 -メチルベンゾィル） - 1H -ピロ -ル-トイル]プロブ-ト ェン- 1 -ィル }ベンジル）ォキシ]プロピオン酸メチル
1擊 (CDC13, 400 MHz) δ 7.73 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.40-7.20 (m, 6H) , 7.
05 (dd, 1H, J = 2.4, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H， J = 4.0， 1.7 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 16.0Hz), 6.45 (dt, 1H, J = 16.0, 5.0Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 4.0, 2.4 H z), 5.20 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 4.49 (s， 2H), 3.76 (s, 3H), 2.42. (s, 3H)， 1. 56 (s, 6H), LC-MS (method A): r. t. 2.71 min., m/z 432 (M+l)
実施例 3 B
2 -メチル- 2- [ (4- {(IE) -3- [2- (4-メチルベンゾィル） - 1H-ピロ-ル- 1-ィル]プロブ-ト ェン- 1 -ィル}ベンジル）ォキシ]プロピオン酸
Figure imgf000085_0002
Ή MR (CDC13, 400 MHz) δ 7.73 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.40-7.20 (m, 6H), 7. 05 (dd, 1H， J = 2.4, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 16.0Hz), 6.45 (dt, 1H, J = 16.0, 5.0Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 4.0, 2.4 H z)， 5.20 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 4.49 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.56 (s, 6H)， L C - MS (Method A): r. i. 2.53 min., m/z 418 (Mil) 実施例 4
[(3- {(IE)- 3- [2- (4-メチルベンゾィル)- 1H-ピロ-ル- 1-ィル]プロプ-卜ェン-卜ィル } ォキシ]酢酸
Figure imgf000086_0001
LC-MS (Method A): r. t. 2.35 min., m/z 390 (M+l) 実施例 5 A
(2R) -2- [ (3- { (IE) -3- [2- (4 -メチルベンゾィル) -1H-ピロ-ル-トイル]プロプ-卜ェン- 1 イル}ベンジル）ォキシ]プロピオン酸メチル
LC-MS (method A): r. t. 2.54 min., m/z 418 (M+l)
実施例 5B
(2R) -2- [ (3- { (IE) -3- [2- (4-メチルベンゾィル) - 1H -ピロ -ル- 1 -ィル]プロブ- 1-ェン-
1 -ィル}ベンジル）ォキシ]プロピオン酸
Figure imgf000086_0002
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.73 (d, 2Η, J = 8.1 Hz)， 7.34-7.20 (m, 6H), 7.0 5 (dd， 1H, J = 2.4, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.0， 1.7 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 16 Hz), 6.45 (dt， 1H, J = 16, 4.8 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 4.0, 2.4 Hz), 5.20 (d， 2H, J = 4.8 Hz), 4.63 (d, 1H， J - 11.5 Hz), 4, 51 (d, 1H, J = 11. 5 Hz) 4.08 (q， 1H, J - 6.8 Hz), 2.42 (s, 3H), 1.48 (d, 3H, J = 6.8 Hz). 実施例 6 A (2R) -2- [(4- {(IE) -3- [2- (4 -メチルベンゾィル) - 1H-ピロ-ル-卜ィル]プロブ- 1-ェン- 卜ィル }ベンジル）ォキシ]プロピオン酸メチル
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.75 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.1
Hz), 7.29-7.24 (m, 4H)， 7.05 (dd, 1H, J= 2.4, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H, J= 4.
0, 1.7 Hz), 6.50 (d, 1H, J= 16 Hz), 6.45(dt, 1H, J= 4.8 Hz), 6.20 (dd, 1H, J= 4,0, 2.4 Hz), 5.20 (d, 2H， J= 4.8 Hz), 4.65(d, 1H, J= 12 Hz), 4,42 (d, 1H, J= 12 Hz) 4.08 (q, 1H, J= 6.8 Hz), 3.75 (s, 3H)， 2.42 (s, 3H) , 1.46 ( d, 3H, ' J= 6.8 Hz)
実施例 - (2R) -2- [(4-{(1Ε)-3- [2- (4-メチルベンゾィル) -】 H-ピ口 -ル +ィル]プロブ-トェン- 1 -ィル}ベンジル）ォキシ]プロピオン酸
Figure imgf000087_0001
'H MR (CDC13, 400 MHz) δ 7.73 (d, 2H， J = 8.1 Hz), 7.35 (d， 2H, J = 8.2 H z), 7.28 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz)， 7.05 (dd, 1H, J = 2.4, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.49 (d, 1H, J = 16 Hz), 6.4 5 (dt, 1H, J = 16, 4.9 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 4.0, 2.4 Hz), 5.20 (d, 2H, J = .9 Hz), 4.65 (d， 1H, J = 11.7 Hz), 4.52 (d, 1H， J = 11.7 Hz) 4.08 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 2.42 (s, 3H), 1.46 (d, 3H, J = 6.8 Hz) 実施例 7 A
(2S)- 2- [(3- {(IE)- 3- [2_(4-メチルベンゾィル)- 1H-ピロ-ル- 1-ィル]プロプ-卜ェン- 1 -ィル }ベンジル）ォキシ]プロピオン酸メチル
LC-MS (method A): r.1. .54 min. , m/z 418 (Mil)
実施例 7B
(2S) - 2 - [(3 - { (IE) -3- [2 - (4-メチルベンゾィル) -1H-ピロ-ル- 1-ィル]プロブ-トェン- 1 -ィル}ベンジル）才キシ]プロピオン酸
Figure imgf000088_0001
'Η丽 R (CDC13, 400 MHz) δ 7.73 (d， 2H, J = 8.1 Hz), 7.34-7.20 (m, 6H), 7.0 5 (dd， 1H, J - 2.4, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4,0, 1.7 Hz), 6.50 (d， 1H, J = 16 Hz), 6.45 (dt, 1H, J - 16, 4,8 Hz), 6.21 (dd, 111, J = 4.0， 2.4 Hz), 5.20 (d, 2H, J = 4, 8 Hz), 4.63 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 4.51 (d, 1H, J = 11. 5 Hz) 4,08 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 2.42 (s, 3H)， 1.48 (d, 3H, J = 6.8 Hz) . - 実施例 8 A
(2S) -2- [ (4- { (IE) -3- [2- (4 -メチルベンゾィル)- 1H-ピロ-ル- 1 -ィル]プロプ- 1-ェン- 1 -ィル }ベンジル）ォキシ]プロピオン酸メチル
Ή丽 R (CDC13, 400 MHz) δ 7.75 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.29-7.24 (in, 4H), 7.05 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.0 Hz, 1.7 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 16 Hz), 6.45(dt, 1H, J = 4.8 Hz), 6. 20 (dd, 1H, J = 4.0, 2.4 Hz), 5.20 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 4.65(d, 1H, J = 12 Hz), 4.42 (d, 1H, J = 12 Hz) 4.08 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 3.75 (s， 3H) , 2.4 2 (s, 3H), 1.46 (d, 3H, J = 6.8 Hz)
実施例 8B
(2S) -2-[(4-{(lE) -3- [2 - (4 -メチルベンゾィル) -1H-ピロ-ル-卜ィル]プロプ -1 -ェン - 卜ィル }ベンジル）ォキシ]プロピオン酸
Figure imgf000088_0002
Ή MR (CDC13, 400 MHz) δ 7.73 (d， 2Η， J = 8.1 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8. H z)， 7.28 (d， 2H， J = 8.2 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 2.4, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.49 (d, 1H, J = 16 Hz), 6.4 5 (dt, 1H, J = 16, 4.9 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 4.0, 2.4 Hz), 5.20 (d, 2H, J = .9 Hz), 4.65 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.52 (d, 1H, J = 11.7 Hz) 4.08 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 2.42 (s, 3H), 1.46 (d, 3H, J = 6.8 Hz) 実施例 9 A
2- [ (3- { (1 E) -3- [2- (4-メチルベンゾィル) - m-ピロ-リレ- 1 -ィル]プロプ-卜ェン -1 -ィ ル}ベンジリレ）ォキシ]酪酸ェチル
LC-MS (method A): r. ί. 2.69 min. , m/z 446 ( +l)
実施例' 9Β
2- [ (3- {'(1E) -3- [2- (4-メチルベンゾィル)- 1H-ピロ-ル- 1 -ィル]プロプ-卜ェン- 1ニイ ル}ベンジル）ォキシ]酪酸
Figure imgf000089_0001
LC; A)： r. I. 2.43 min., m/z 418 (M+l) 実施例 10
l-[(3-{ (IE) -3- [2- (4-メチルベンゾィル） . •1H-ピロ一ル -1-ィル] - プロプ -1-ェン -1
-ィリレ} -ベンジルォキシ） ] -シクロ酪酸
Figure imgf000089_0002
LC-MS (Method A): r. t. 2.51 min., m/z 430 (M+l) 実施例 1 1
(2S) -2- [ (4- { (IE) -3- [2- (4 -メチルベンゾィル)- 1H -ピロ-ル- 1 -ィル]プロプ-卜ェン -卜ィル}ベンジル）ォキシ] プロピオン酸 1,3 -ジヒドロキシ -2- (ヒドロキシメチル )プロパン- 2-アミ二ゥム塩 H3N+C(CH2OH)3 実施例 8Bの化合物（400 mg, 0.99謹 ol) のイソプロパノ-ル（5 ml)溶液にトリス（ ヒドロキシメチル）ァミノメタン（120 mg, 0.99 画 ol)を加えて 70°Cで 1時間攪拌 した。 'これを 6時間かけて室温にまで下げて結晶化し、 白色結晶を得た。 これを濾 取して、 表題化合物を得た（200 mg, 39 %)。
Ή NMR '(DMS0-df), 400 MHz) (57.66 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 2.5， 1.7 Hz), 7.3 (d， 2H, I = 8.2 Hz) , 7.31 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.69 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.47 (dt, 〗H， J = 15.9, 5.5
Hz), 6.38 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.23 (dd, 1H, J = 4,0, 2.5 Hz), 5.16 (brd, 2H, J = 5.5 Hz), 4, 57 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4, 27 (d, 1H， J = 12.0 Hz), 3.
72 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 3.39 (s, 6 H), 2.43 (s, 3H)， 1.21 (d, 3H, J - 6.8
Hz)
分折結果：光学純度 99.5%ee.
(分割条件: 20.4min, HPLC条件：カラム： CHIRALCEL 0D - RH(5 m 6誦 Φχ15 ) 溶出溶媒： Α液 0.1%トリフルォロ酢酸/水、 B液 ァセトニトリル、 A液： 8液= 1 ： 1 (一定）、 流速： lml/min), UV： 254nm) 実施例 1 2
(2R) -2- [ (4- { (1E) -3- [2- (4-メチルベンゾィリレ) - 1H-ピロ-ル-卜ィル]プロプ-卜ェン- 1 -ィル }ベンジル）ォキシ] プロピオン酸 1，3-ジヒドロキシ- 2- (ヒドロキシメチル) プロパン- 2-アミ二ゥム塩
Figure imgf000090_0001
実施例 1 1と同様に実施例 6Bの化合物を用いて表題化合物を合成した。
Ή匪 R (DMS0 - d6, 400 MHz) 57.66 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.31 (d， 2H， J = 8.1 Hz), 7.25 (d， 2H, J = 8.2 Hz), 6.69 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.47 (dt, 1H, J = 15.9, 5.5 Hz), 6.38 (d， m, J = 15.9 Hz), 6.23 (dd, 1H， J = 4,0, 2.5 Hz), 5.16 (brd, 2H; J = 5.5 Hz), 4, 57 (d, 1H, J = 〗2.0 Hz), 4.27 (d， 1H, J = 12.0 Hz), 3. 72 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 3.39 (s, 6 H)， 2.43 (s, 3H) , 1.21 (d, 3H， J = 6.8 Hz)
分析結果：光学純度 99.5%ee.
(分割条件： 4.7 min、 HPLC条件:カラム： CHIRALCEL 0D-RH(5 xm 6腿 <I)xl5cm) 溶出溶媒： A液 0.1%トリフルォロ酢酸/水、 B液 ァセトニトリリレ、 A液： 8液= 1 ： 1 (一定）、 流速： lml/min)、 UV： 254誦) 実施例 13
(2R) -2- [ (4- {3- [2- (4-メチルベンゾィル) -1H-ピロ-ル -卜ィル]プロピル 1}ベンジル) ォキシ]プロピオン酸
Figure imgf000091_0001
実施例 6Bの化合物 （200 mg， 0.496画 ol)を 4 mlのメタノールに溶かして、 20 m gの 10 %パラジウム-炭素 （50 % wet) を加えて、 室温で常圧水素下、 3時間攪拌を 行った。 濾過をして、 濾液の溶媒を減圧留去して、 表題化合物を得た （200 mg， 99 。
丽 R (CDCI3, 400 MHz) δ 7.70 (d, 2H， J = 8.1 Hz), 7.28— 7.23 (ra, 4H), 7. 17 (d, 2H, J = 8.1 Hz),, 6.95 (dd, 1H， J = 2.4, 1.7 Hz), 6.73 (dd, 1H， J = 4.0, 1.7 Hz), 6.16 (dd, 1H, J = 4.0, 2.4 Hz), 4.60 (d, 2H, J = 11 Hz), 4. 40(t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.06(q, 1H, J = 7.0 Hz), 2.63 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 2.42 (s, 3H), 2.11 (di, 2H, J = 7.2, 7.5 Hz), 1.45 (d， 3H, J= 7.0 Hz) LC-MS (method A): r. t. 2.42 min., m/z 406 (M+l) 実施例 14
2- [ (6-{2- [2 - (4 -メチルベンゾィル)一 -1H-ピロ-ル- 1 -ィル]エトキシ }ピリジン- 3- ィル）メトキシ]プロピオン酸
Figure imgf000092_0001
参考例 36の化合物 （86 mg, 0.256 翻 ol) の THF (6ml) 溶液に、 氷冷下、 ト リエチルァミン （33 mg, 0.326 mmol)、 塩化メタンスルホニル （38 mg, 0.332誦 o 1) を加え、 反応液を 0°Cにて 20分攪拌した。 反応液を濾過して不溶物を取り除き 、 濾液 Aを得た。
水素化ナトリウム （60% in parafin liquid) (30 mg, 0.75 mmol) の DMF (4 ml ) 懸濁 に、 氷冷下、 （土） -乳酸ェチル （80 mg, 0.677 mmol) の DMF (lral) 溶液 を加え、 この反応液を室温にて 30分間攪拌した。 氷冷下、 この反応液に上記濾液 Aを滴下後、反応液を室温にて 1時間半攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネ シゥムで乾燥、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (へキサン：酢酸ェチル =3 ： 2→2 ： 3) にて精製し、 表題化合物のェチルェ ス„テル体混合物を得た （7 mg)。
得られたェチルエステル体混合物 （7 mg) を THF (2 ml) に溶解し、 この溶液に 2 N水酸化リチウム水溶液 (2 ml), メタノール (2 ml) を加え、 反応液を室温にて 1時間攪拌した。 反応液を水で希釈し、 ジェチルエーテルで洗浄した。 水層.に 5%硫 酸水素カリウム水、飽和炭酸水素ナトリウム水を加え PH6付近に調節し、酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下 溶媒を留去し、 表題化合物を得た （5.5 mg、 2工程収率 5%)。
Ή- MR (400MHz in CDC13) δ 8.09 (d， 1Η, J = 2.4 Hz), 7.71 (d， 2H, J = 8.1 Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 8.5， 2.4 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.03 (dd, 1 H， J = 2.5, 1.7 Hz), 6.75 (dd, 1H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.15 (dd, 1H, J = 4.0, 2.5 Hz), 4.77 - 4.84 (m, 2H), 4.64- 4.71 (m, 2 H), 4.59 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 4.47 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 4.09 (q， 1H, J = 6.9 Hz), 2.42 (s, 3H,)， 1.48 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
実施例 14と同様の方法で、 参考例 33— 2、 34- 2の化合物を用いて、 実施例 1A、 1B〜10、 16〜19の化合物を合成することもできる。 実施例 15
(2S) -2- [(4- {(IE) -3- [2- (4-メチルべンゾィル) - 1 H ピ口 -ル -トイル]プロプ-卜ェン- 卜ィリレ }ベンジリレ）ォキシ] - N- (メチルスルフォニル）プロパンアミド
Figure imgf000093_0001
実施例 8の化合物（500 mg, 1.2 誦 ol)を 1,卜カルボニルビス- 1H-イミダゾ一ル（ 302 mg, 1.86画 ol)、 メタンスルホニルアミド（130 mg, 1.36 mmol)、 1.8-ジァザビ シクロ [5， 4,0]ゥンデ力- 7-ェン（283 mg, 1.86議 ol)を DMF溶液中、 90°Cで 2 時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水、 飽和食 塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 20: 1) に て分離し、 表題化合物を得た（210 mg, 35%)。 LC-MS (method B) r.1. 3.98 min., m/z 481 (M+l)
実施例 1A, IBと同様にして、実施例 16〜54の化合物を合成した 表 7
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
1 0
Figure imgf000097_0001
1
Figure imgf000098_0001
表 1 2
9
7
Figure imgf000099_0001
表 1 3
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
2
100
実施例 13と同様にして、実施例 55 64の化合物を合成した c
表 1 5
Figure imgf000102_0001
1 6
Figure imgf000103_0001
実施例 14と同様にして、実施例 65〜66の化合物を合成した 表 1 7
Figure imgf000104_0001
実施例 67
2 -メチル- 2- [ (4 - { (1E) -2-メチル- 3 - [2- (4-メチルべンゾィル) - 1H-ピロール-トイル] プロプパン酸- 1-ェン- 1-ィル}ベンジル)才キシ]プロピオン酸
実施例 67— 1
(4-メチルフエニル） [卜（2-メチルプロプ- 2-ェン- 1-ィル) -1H-ピ口—ル- 2-ィル]メ夕 ノン
Figure imgf000105_0001
3と同様に表題化合物を合成した。
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.71 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.24 (d, 2 H, ] = 8.0 Hz), 6.96 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.73 (dd， 1 H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6. 19 (dd, 1 H， J = 4,0, 2.5 Hz), 4.98 (s， 2 H), 4.83 (s, 1 H), 4.51 (s, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 1.74 (s， 3 H) .
実施例 67— 2
2 メチル- 2- [(4- {(IE)- 2 -メチル- 3 - [2- (4 -メチルべンゾィル)- 1H-ピロール -卜ィル] プロプパン酸- 1-ェン- 1-ィル }ベンジル）ォキシ]プロピオン酸
Figure imgf000105_0002
実施例 1A、 IBと同様に表題化合物を合成した。
Ή MR (CDC13, 400 MHz) δ 7.72 (d， 2 Η, J = 8.1 Hz), 7.28 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.24 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.19 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.04 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.76 (dd, 1 H， J = 4.0, 1.7 Hz), 6.22 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.5 Hz), 6.14 (s, 1 H)， 5.15 (s， 2 H) , 4.50 (s, 2 H) , 2.42 (s, 3 H)， 1.56 (s, 6 H).
実施例 68
(2R) - 3 -ヒドロキシ- 2- [ (4- { (1E) -3- [2- (4 -メチルベンゾィル) -1H -ピロール-トイル] プロブ-卜ェン-卜ィル }ベンジル）ォキシ]プロピオン酸
実施例 68— 1
(2R)- 2，3-ジヒドロキシプロピオン酸メチル
Figure imgf000106_0001
メチルひ， —イソプロピリデンー Lーグリセレート （】 g， 6.24 mmol.) を酢酸 （1 4 ml)、 水 （6 ml) に溶解させ、 室温下 18時間撹拌した。 溶媒を減圧留去して得られ た残渣をトルエンで 3回共沸させ、 表題化合物を得た （610.6 mg, 81 %)。
Ή MR (CDC13， 400 MHz) <5 4.29 (dd, 1 H, J = 3.8, 3.3 Hz), 3.91 (dd, 1 H, J = 11.7, 3.3 Hz), 3.85 (dd, 1 H, J = 11.7, 3.8 Hz), 3.84 (s, 3 H) .
実施例 68— 2
(2R) -3- { [ler t-ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } - 2 -ヒドロキシプロピオン酸メチル
Figure imgf000106_0002
実施例 68— 1 (308 mg, 2.57腿 ol) を塩化メチレン （10 ml) に溶解させ、 トリ ェチルァミン (704 mg, 6.95誦 1)、 4 -ジメチルァミノピリジン (33 mg, 0.27 mm ol), 卜ブチルジメチルシリルクロライド （524 mg, 3.48 mmol) を加えた。 室温下 2 時間撹拌した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有 ~機層は、 水、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 表 題化合物を得た （356 mg, 57 %)a
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 4.22 (ddd, 1 H, J = 8.1， 3.1， 3.1 Hz), 3.93 (dd, 1 H, J = 10.4, 3.1 Hz), 3.86 (dd, 1 H, J = 10.4, 3.1 Hz), 3.79 (s， 3 H) , 3.02 (d, 1 H， J = 8.1 Hz), 0.87 (s， 9 H), 0.06 (s， 3 H), 0.04 (s, 3 H) . 実施例 68— 3
(2R) -3- { [t er t-ブチル (ジメチル)シリル]才キシ } -2- [ (4-ョードベンジル）ォキシ] プロピオン酸メチル
Figure imgf000106_0003
実施例 68-2を用いて参考例 42と同様に表題化合物を得た。
LC-MS (method B) r. t. 4.74 min. , m/z 451 (Mil)
実施例 68 - 4
(2R)一 3 - { [t er t-ブチル (ジメチル)シリル]才キシ } -2- [ (4- { (IE)一 3 - [2- (4 -メチルベン ゾィル）- 1H-ピロ一ル- 1- -ェン- 1-ィル }ベンジル）ォキシ]プロピオン 酸酸メチル
Figure imgf000107_0001
実施例 68— 3を用いて実施例 1 Aと同様に表題化合物を得た。
LC一 MS (method B) r.1. , 97 min. , m/z 548 (M+l)
実施例 68— 5
(2R) -3」ヒドロキシ- Ϊ- [ (4- { (1 E) -3- [2- (4 -メチルベンゾィル)- 1 H-ピロール-トイル] プ口プ- 1 -ェン- 1 -ィル }ベンジル）ォキシ]プロピオン酸メチル
Figure imgf000107_0002
実施例 68 - 4 (260 mg, 0.48 mmol)を、 THF (5 ml) に溶解させ、 n—テトラブ チルアンモニゥムフルオリド (lmol/1 in THF) (1.5 ml, 0.72 mmol) を氷冷下加え た。 氷冷下 1時間撹拌した後、 水を加えて酢酸ェチルにて抽出した。 有機層は、 水、 飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、 表題化合物を得た。
LC-MS (method B) r. t. 3.99 min., m/z 434 (M+l)
実施例 68— 6 '
(2R) - 3-ヒドロキシ- 2- [(4- {(IE)- 3- [2-(4-メチルベンゾィル )-1Η-ピロール- 1-ィル] プロプ- 1-ェン-卜ィル }ベ：
Figure imgf000107_0003
実施例 6 8— 5を用いて実施例 1 Bと同様に表題化合物を得た
LC-MS (method B) r. t. 3.84 min., m/z 420 (M+l) 実施例 69
(2R) -2-ヒド口キシ- 3- [ (4- { (1E) -3- [2- (4-メチルベンゾィル) - 1H-ピロ一ル -1-ィル] プロプ- 1 -ェン _ 1 -ィル }ベンジル）ォキシ]プロピオン酸
実施例 69 - 1
(2R) -2-ヒドロキシ- 3- [ (4- {.(IE) -3- [2- (4 -メチルベンゾィル) -1H-ピ口一ル -1 -ィル] プロプ- 1-ェン- 1 -ィル }ベンジル）ォキシ]プロピオン酸ェチル
Figure imgf000108_0001
参考例 33の化合物（36 mg, O.llmmol)と（R)- (+)-ェチルダリシデート（25mg， 0.22 讓 ol) に過塩素酸リチウム （14 mg, 0.13 mmol) を加え、 60°Cに昇温し 3時間撹 拌した。 室温に冷却後、 水を加えジェチルエーテルにて抽出し、 有機層は水で洗浄 した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して、 表題化合物を得 た。
LC-MS (method B) r.t. 3.97 min., m/z 448 (M+l)
難例 69 - 2
(2R) - 2-ヒドロキシ -3- [(4-{(1Ε) -3- [2- (4-メチルべンゾィル) -1H-ピ口一ル -1 -ィル] プロプ- 1-ェン -卜ィル}ベ：
Figure imgf000108_0002
実施例 69— 1の化合物を用いて実施例 1Bと同様に表題化合物を得た。
LC-MS (method B) r.t. 3.76 min. , m/z 420 (M+l) 実施例 Ί 0
(2R) - 2 -メトキシ -3- [ (4- { (1E) -3- [2- (4-メチルべンゾィル） -1Η-ピロール - 1-ィル] プロプ- 1 -ェン -1 -ィル}ベンジル）ォキシ]プロピオン酸
Figure imgf000109_0001
実施例 69— 2 (24 ig, 0.05腿 ol) を THF (1 ml) に溶解させ、 水素化ナトリ ゥム （5 ing， 0.11删 ol) を氷冷下加え、 室温まで昇温し、 30分攪拌した後、 ヨウ 化メチル （15 mg， 0.11匪 ol) を加えた。 室温下 2時間撹拌した後、 5%硫酸水素力 リウム水溶液を加えて酢酸ェチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して表題化合物を得た。
LC-MS (method B) r. t. 3.78 min., m/z 434 (M+l) 実施例 71
P PAR αまたはァァゴ二スト活性の評価
レポ-夕-プラスミドの作成
ヒト PPARcnのリガンド結合領域 （アミノ酸残基 167- 468を含む） をコ- ドする遺伝子断片、 またはヒト PPARrのリガンド結合領域 （アミノ酸残基 20 4-505を含む） をコ-ドする遺伝子断片取得を、 酵母 GAL4蛋白の DNA結合 領域を含む発現べクタ- pM (クロ-ンテック）のマルチクロ-ニングサイトに挿入し 、 GAL4蛋白 DNA結合領域とヒト PPARaまたはァリガンド結合領域の融合 蛋白を発現するべクタ-プラスミドを得た。
レポ-夕-プラスミドとして、ホタルルシフェラ-ゼ遺伝子を含む pGL 3- b a s i cベクタ- （プロメガ） に GAL 4蛋白応答配列 UASとゥサギ i3グロビンプロモ- 夕-を揷入したものを用いた。
形質転換効率の補正用に、 1 a c Z遺伝子を含むプラスミド p ]3 g a 1 c on t r o l (クロ-ンテック） を用いた。
ルシフェラーゼアツセィ
COS— 1細胞は、 5%活性炭，デキストラン処理ゥシ胎児血清'（ギブコ） を含 むフエノールレツド不含ダルベッコ改変イーグル培地 （DMEM) (ギブコ) を用い 、 5%二酸化炭素存在下、 37 Cで培養した。 COS— 1細胞を 24ゥエルプレー トに 5 X 104個 Zゥエルの密度で播種し、 一晩培養した。培地を 5 %活性炭 ·デキ ストラン処理ゥシ胎児血清不含培地に交換し、 1ゥエル当たり、 GAL4— PPA Raまたはァ発現プラスミド 5ng、 レポータープラスミド 50n g、 p S g a l c on t r o l 350 n gの DNAをリポフエクトァミンプラス試薬 （ギブコ） を用いてトランスフエクシヨンした。 4時間培養後、 培地を 5%活性炭 ·デキスト ラン処理ゥシ胎児血清含有培地に交換し、 本発明化合物を最終濃度 1 Mまたは 1 0 Mとなるように添加した。 24時間培養後、 ルシフェラ—ゼアツセィシステム (プロメガ） 添付の細胞溶解液を用いて細胞を溶解し、 同添付のルシフヱラーゼ測 定試薬を用いて、 ルミノメ—夕—にてルシフェラーゼ活性を測定した。 ）3—ガラク トシダ―ゼ活性は、 ；3—ガラクトシダーゼ酵素測定システム （プロメガ） を用いて 測定し、 形質転換効率を補正した。
PPAR CKまたは τァゴニスト活性は、 対照として溶媒 （DMSO) を添加した ゥエルのルシフェラーゼ活性を 1とした相対活性で示した。 各 10 Mでの PPA Rひァゴニスト活性、 P P ARァァゴニスト活性は以下の表 18に示した。 表 18
Figure imgf000110_0001
実施例 7 2
実施例に記載の被検物質を 0.5% 力ルポメチルセルロース溶液に溶解または懸濁 し、 7から 8週齢の雄性 db/dbマウスに最終投与量として、 30 mg/kgとなるよう 1日 1 回 2週間強制経口投与した。最終日に、尾静脈より採取した血液に直ちに過塩素酸を 添加して除蛋白処置を施した後、 グルコース CIIテストヮコー （和光純薬工業） を用 いて血糖値を測定した。 これを以下の表 19に示した。 血糖降下作用は、 以下の計算式により導いた。
Vehicl eの血糖値 (最終日）―被検物質投与群の血糖値 (最終日）
血糖降下作用（％ X 1 0 0
Vehicleの血糖値 (最終日）
表 1 9
Figure imgf000111_0001
產業上の利用可能性
本発明に係わる新規へテロアリール誘導体 （1 ) またはその薬学的に許容される 塩は、 糖尿病治療薬、 または予防薬、 あるいは血糖調節剤として使用しうる。

Claims

請求の範囲
1 . 式 （1 )
R1一 w'一 0一 W2一 Ari一
Figure imgf000112_0001
(式中、 環 Zは、 置換されていてもよいへテロアリールを表し、
R 1 は、' 力ルポキシル基、 アルコキシカルポニル基、 置換されていてもよい力ルバ モイル基、 置換されていてもよい環状アミノカルポニル基、 置換されていてもよい アルキルスルホ二ルカルバモイル基、 置換されていてもよいァリ一ルスルホニルカ ルバモイル基、 またはテトラゾリル基を表し、
および W2 は、 置換されていてもよい低級アルキレンを表し、
A r 1 は、 置換されていてもよいァリ一レン、 または置換されていてもよいへテ ロアリ一レンを表し、
W3 は、 単結合、 低級アルキレン、 低級アルケニレン、 または一 Y 1 — ― ( 式中、 Y 1 は、 酸素原子、 硫黄原子、 — S (O) 一または一 S (O) 2 —を表し、 は、 低級アルキレン、 または低級アルケニレンを表す） を表し、
W4 は、 単結合、 一 N R 1 0 ―、 - N R 1' 0 -W6 一 （式中、 R 1 0 は、 水素原 子、 または置換されていてもよい低級アルキルを表し、 W6 は、 低級アルキレンを 表す) 、 低級アルキレン、 または低級アルケニレンを表し、
A r 2 は、 置換されていてもよいァリ一ル、.または置換されていてもよいへテロ ァリールを表す） で表されるヘテロァリール誘導体、 そのプロドラッグまたはそれ らの薬学上許容される塩。
2 . W3が低級アルキレン、 低級アルケニレン、 または一 Y 1 — W5 — （式中、 Y 1 は、 酸素原子、 硫黄原子、 — S (O) —または—S (O) 2 —を表し、 は、 低級アルキレン、 または低級アルケニレンを表す） である請求項 1記載のへテロア リール誘導体、 そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
3 . 環 Zが置換されていてもよいピロ一ル環、 置換されていてもよいピラゾール環 、 置換されていてもよいイミダゾ一ル環、 置換されていてもよいトリァゾ一ル環、 ル環、 置換されていてもよいインダゾール環、 また ダゾール環であり、 W3が C ,一 C 5 アルキレ ン、 C2 — C5 アルケニレン、 または一 Y1 ' — W5 ' 一 （式中、 Y1 ' は、 酸素 原子、 または硫黄原子であり、 W5 ' が C,一 c5 アルキレン、 または c2— c5 アルケニレンである） であり、 W4が単結合、 一 NR1 0 ―、 C, -C4 アルキレ ン、 または C2 — C4 アルケニレンである請求項 1記載のへテロアリール誘導体、 そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 '
4. 環 Zが、 式 （2)
Figure imgf000113_0001
(式中、 R2 は、 一つあるいは複数あってもよく、 独立して水素原子、 ハロゲン原 子、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいァリール、 置換されて いてもよいへテロアリール、 または置換されていてもよいチオールを表し、 R3 は 、 一つあるいは複数あってもよく、 独立して水素原子、 ハロゲン原子、 置換されて いてもよいアルキル、 置換されていてもよいァリ一ル、 置換されていてもよいへテ ロアリール、 置換されていてもよいチオール、 置換されていてもよいヒドロキシ、 置換されていてもよい非芳香族複素環、 置換されていてもよいァミノ、 置換されて いてもよいァシル、 またはアルキルスルホニルを表し、 結合の方向はいずれであつ てもよい。 ） のいずれか一つである請求項 1記載のへテロアリール化合物、 そのプ 口ドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
5. 環 Zが、 置換されていてもよいピロール環、 置換されていてもよいイミダゾー ル環、 または置換されていてもよいべンズイミダゾール環である請求項 1， 2いず れか記載のへテロアリール化合物、 そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容さ れる塩。
6. W1および W2が、 置換されていてもよい直鎖の C,一 C3 アルキレン基、 ま たは置壞されていてもよい、 環状構造を含む c3 -c6 アルキレン基である請求項 1〜3いずれか記載のへテロアリール化合物、 そのプロドラッグまたはそれらの薬 学上許容される塩。
7. W1 および W2が置換されていても'よいメチレン、 またはエチレンであり、 W 3が、 直鎖の C2 — C4 アルキレン、 C3 — C4 アルケニレン、 または一 Y1 ' ' 一 ' ' 一 （式中、 Y1 ' ' が酸素原子であり、 W5 ' ' が直鎖の C 2 — C4ァ リレ-キレンである） であり、 が、 単結合、 — NR1 0 一、 メチレン、 またはトラ ンスビニレンである請求項 1〜 3いずれか記載のへテロアリール化合物、 そのプロ ドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
8. Ar 1 が、 置換されていてもよいフエ二レンであり、 置換様式として、 W2.が W3 の結合位置に対しメタ位またはパラ位である請求項 1〜 6いずれか記載のへテ ロアリール化合物、 そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
9. 環 Zが式 （3) ·
Figure imgf000114_0001
(式中、 R2 ' がーつあるいは複数あってもよく、 独立して水素原子、 メチル、 置 換されていてもよいフエニル、 または置換されていてもよいへテロアリールである ) であり、 R1が力ルポキシル基、 置換されていてもよいアルキルスルホニルカル バモイル基、 またはテトラゾリル基であり、 W1および W2が置換されていてもよ ぃメチレン、 またはエチレンであり、 A r 1 が置換されていてもよいフエ二レンで あり、 W3が直鎖の C2 — C4アルキレン、 または C3 — C4 アルケニレンであり 、 Ar2が置換されていてもよいフヱニルである請求項 1記載のへテロアリール誘 導体、 そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
10. 環 Zが式 （4)
Figure imgf000115_0001
(4)
(式中、 R2 ' がーつあるいは複数あってもよく、 独立して水素原子、 メチル、 置 換されていてもよいフエニル、 または置換されていてもよいへテロアリールである ) であり、 R1 が力ルポキシル基、 置換されていてもよいアルキルスルホニルカル バモイル基、 またはテトラゾリル基であり、 W1および W2が置換されていてもよ ぃメチレン、 またはエチレンであり、 A r 1 が置換されていてもよいフエ二レンで あり、 W3が直鎖の C2 — C4アルキレン、 または C3 — C4 アルケニレンであり 、 Ar 2が置換されていてもよいフエニルである請求項 1記載のへテロアリール誘 導体、 そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
1丄 環 Zが式 (5)
Figure imgf000115_0002
のいずれか一つであり、 R1が力ルポキシル基であり、 が置換されていてもよ ぃメチレン、 またはエチレンであり、 W2がメチレンであり、 A r 1 がフエ二レン であり、 がプロべ二レンまたはプロピレンであり、 Ar2が置換されていても よいフエニルである請求項 1記載のへテロアリール誘導体、 そのプロドラッグまた はそれらの薬学上許容される塩。
12. 環 Zが式 （6)
Figure imgf000115_0003
(式中、 R2 ' がーつあるいは複数あってもよく、 独立して水素原子、 メチル、 置 換されていてもよいフエニル、 または置換されていてもよいへテロアリールである ) のいずれか一つであり、 R 1が力ルポキシル基であり、 W1が置換されていても よいメチレン、 またはエチレンであり、 W2がメチレンであり、 A r 1 がフエニレ ンであり、 W3がプロぺニレンまたはプロピレンであり、 A 1- 2が置換されていて もよいフエニルである請求項 1記載のへテロァリール誘導体、 そのプロドラッグま たはそれらの薬学上許容される塩。
1 3 . 環 Zが式 （ 7 )
Figure imgf000116_0001
であり、 R 1 が力ルポキシル基であり、 が置換されていてもよいメチレン、 W 2がメチレンであり、 A r 1がフエ二レンであり、 ヽ Ψがプロぺニレンまたはプロ ピレンであり、 A r 2が置換されていてもよいフエニルである請求項 1記載のへテ ロアリール誘導体、 そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
1 4..環 Zが式 （7 )
Figure imgf000116_0002
であり、 R 1 が力ルポキシル基であり、 W1'が炭素数 1から 3のアルキル基で置換 されていてもよいメチレンであり、 がメチレンであり、 A r 1 がフエ二レンで あり、 W3がプロぺニレンまたはプロピレンであり、 A r 2が炭素数 1から 3のァ ルキル基もしくは炭素数 1力 ら 3のアルコキシ基で置換されていてもよいフエニル である請求項 1記載のへテロアリール誘導体、 そのプロドラッグまたはそれらの薬 学上許容される塩。
1 5 . 環 Zが式 （8 )
,Ν
Figure imgf000116_0003
のいずれか一つであり、 R 1が力ルポキシル基であり、 が炭素数 1から 3のァ ルキル基で置換されていてもよいメチレンであり、 がメチレンであり、 A r 1 がフエ二レンであり、 W3がプロべ二レンまたはプロピレンであり、 A r 2が炭素 数 1から 3のアルキル基もしくは炭素数 1から 3のアルコキシ基で置換されていて もよいフエニルである請求項 1記載のへテロアリール誘導体、 そのプロドラッグま たはそれらの薬学上許容される塩。
1 6 . 環 Zが式 （ 9 )
Figure imgf000117_0001
であり、' R 1 が力ルポキシル基であり、 が炭素数 1から 3のアルキル基で置換 されてい,てもよぃメチレンであり、 W2がメチレンであり、 A r 1 がフエ二レンで あり、 W3がプロべ二レンであり、 A r 2が炭素数 1から 3のアルキル基もしくは 炭素数 1力 ^ら 3のアルコキシ基で置換されていてもよいフエニルである請求項 1記 載のへテロアリール誘導体、 そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩
1 7 . 式 （1 0 ) で表されるの化合物のうちのいずれかである請求項 1記載のへテ ロアリール誘導体、 そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
Figure imgf000117_0002
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