WO2005000812A1

WO2005000812A1 - インドール化合物の製造方法

Info

Publication number: WO2005000812A1
Application number: PCT/JP2004/009001
Authority: WO
Inventors: Yasuhiro Sakurai; Tomohisa Utsunomiya; Norio Tanaka
Original assignee: Nissan Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 2003-06-27
Filing date: 2004-06-25
Publication date: 2005-01-06
Also published as: US20070083053A1; US20100197938A1

Abstract

　２−ニトロベンジルカルボニル化合物を周期律表第VIII族金属触媒存在下に環化するインドール誘導体の製造方法において、一酸化炭素含有ガス雰囲気下で行なうことを特徴とするインドール誘導体の新規な製造方法を提供する。本発明の製造方法は、貴金属触媒を用いる接触水素添加法で問題であった還元副生成物であるインドリン化合物がほとんど副生せず、２−ニトロベンジルカルボニル化合物から選択的に高収率でインドール化合物を製造できる。本発明で製造されるインドール誘導体は、化合物、医農薬等の生理活性物質を始めとする種々のファインケミカル中間体として有用である。

Description

明細書

インドール化合物の製造方法

技術分野

[0001] 本発明は、医農薬等の生理活性物質を始めとする種々のファインケミカル中間体として有用なインドールイ匕合物の製造方法に関する。

背景技術

[0002] インドール化合物の製造方法として、 N_o—トリルァセトアミドを 360°Cで酸化バリゥムと反応させて 2—メチルインドールを得た例が知られている（特許文献 1)。同様にナトリウムアミド (非特許文献 1)やナトリウムメトキシド (非特許文献 2)を用いた例もあるが、いずれも高い反応温度を必要とし、副生成物が多く収率も高くない。

[0003] また、アセトンのフエニルヒドラゾンを 240°Cで水酸化ナトリウムと反応して 2 メチルインドールを得た例もあるが、副生成物が多く低収率である（非特許文献 3)。さらに、 2-ニトロ- 1一（2—二トロフエニル)プロペンを 10%活性炭担持パラジウム触媒存在下で水素と反応させて、 2 メチルインドールを製造することも知られている力収率は 8 1 %である（非特許文献 4)。カロえて、ァニリンをトリス（2—ヒドロキシプロピル)アミン塩酸塩と二塩化スズ、三塩化ルテニウム、トリフヱニルホスフィン存在下、 180°Cで反応させて収率 64%で 2—メチルインドーノレを得ることも報告されている力収率が低い（非特許文献 5)。

[0004] インドール化合物の 2_ニトロべンジルカルボニル化合物からの製造方法としては、例えば 2_ニトロフエニルアセトンを酢酸、酢酸ナトリウムの存在下、鉄で還元して 2—メチルインドールを収率 68%で得た報告（非特許文献 6)や、 4一フルォロ _2_ニトロフヱニルアセトンを酢酸水溶液中で亜鉛と反応させて 95%の収率で 6_フルォロ _2—メチルインドールを得た報告（特許文献 2)等があるが、反応後処理時に大量の酸化鉄や酸化亜鉛が廃棄物として排出され、環境面での影響が大きい。また、後者にはパラジウム、ラネーニッケル、白金等の触媒存在下の接触還元でも同様な生成物が得られるとの記載がある力それに対応する実施例はない。

[0005] また一酸化炭素を用いて還元的に環化して対応するインドールイ匕合物を得る報告としては、原料に 2-ニトロスチレン類を用いた例 (非特許文献 7、非特許文献 8)が散見されるが、一方は特殊で実用性に欠けるセレン触媒を用レ、、また他方は Pd (TMB ) TMPhen (TMBは 2, 4, 6_トリメチル安息香酸ァニオンを、また TMPhenは 3, 4

2

, 7, 8—テトラメチルー 1 , 10—フエナント口リンを表す。）という、特殊な触媒系を用いたときに反応は良好に進行するが、反応温度 180°C、一酸化炭素圧 60気圧という過酷な条件を用いなければ、スチレンひ一位での 2量ィ匕による副生物の生成が避けられず、収率の低下が見られる。また、 o—二トロスチレン化合物を還元条件下、一酸化炭素存在下で環化してインドールを製造する方法も知られている（特許文献 3)。

[0006] 一方で、従来より、ベンジルカルボニル化合物はファインケミカル製造の重要な中間体として種々の化合物やその製造方法が開発されている。 2_ニトロべンジルカルボニルイヒ合物は分子内にニトロ基、カルボニル基の 2種の官能基を有するために種々の複素環化合物製造における重要中間体である。特にこの化合物群から誘導されるインドール化合物は古くより生理活性化合物を中心として種々の化合物が合成されている。

[0007] そのようにして得られるインドールイヒ合物を用いた化合物群の殺菌剤としての有用性も知られている（特許文献 4)。特に 6 フルオロー 2 メチルインドールは、その中でも有用性の高レ、インドール化合物であり、比較的容易に合成される 3— (4 フルオロー 2—二トロフエニル)アセトンを対応する重要中間体とする製造方法の検討もなされている。

ところが実際に 4 フルオロー 2—二トロフエニルアセトンを活性炭担持パラジウム触媒存在下、水素ガスで還元すると、 6 フルオロー 2 メチルインドリンが副生するために 6 —フルォ口— 2_メチルインドールの収率は約 70%である。これは、反応中間体として生成する 1—ヒドロキシ _2_メチルインドールが、 2_メチルインドレニン N—ォキシドと互変異性の関係にあり、この 2 メチルインドレニン N—ォキシドがさらに還元されて 6_ フルオロー 2—メチルインドリンを生成するためである。 2_ニトロべンジルカルボニル化合物を用いた貴金属触媒による接触水素添カ卩による還元的環化反応の場合、通常この副反応は避けることが困難である。

[0008] また上記のような貴金属担持触媒を用いた接触的な水素添加還元反応では、基質である 2—二トロべンジルカルボニル化合物のベンゼン環上に塩素、臭素等のハロゲン原子およびベンジルォキシ基等の置換基を有する場合、該置換基の脱離や切断が容易に起こり、目的とする還元的環化反応のみを優先的に進行させることは極めて困難である。

従って、 2_ニトロべンジルカルボニル化合物を原料とする 2_置換インドール化合物の簡便かつ収率、選択性、一般適用性に優れた製造方法が求められている。特許文献 1:独国特許第 262327号明細書

特許文献 2：特開昭 47 - 38963号公報

特許文献 3:国際公開 WO02Z48104号パンフレット

特許文献 4:国際公開 W099Z21851号パンフレット

非特許文献 1：ブルチン'デ ·ラ ·ォブ'ソサイエテ ·チミケ ·デ ·フランス (Bull. So Chim. Fr.)， 4, 1039(1924)

非特許文献 2:オーガニック 'シンセセス（Org. Syn.), 27, 94(1942)

特許文献 3:ケミカノレ'ベリヒテ（Chem. Ber.), 81, 266, 270(1948) 非特許文献 4:ヘテロサイクルス（Heterocycles), 55, 95(2001)

非特許文献 5:テトラへドロン（Tetrahedron), 3321 (2001)

非特許文献 6:ジャーナル'ォブ'オーガニック 'ケミストリー（J. Org. Chem.), 48, 20 66(1983)

非特許文献 7:テトラへドロン'レターズ（Tetrahedron Lett.), 40, 5717(1999) 非特許文献 8:ジャーナル'ォブ'モレキュラ^ ~·キヤタリシス（J. Moleculer Catalysis) 8

7, 203(1994)

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0009] 本発明が解決しょうとする課題は、工業的に有利なかつ新規で一般適用性の高いインドール化合物の製造方法を提供することである。

課題を解決するための手段

[0010] 本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、 2 -二トロべンジルカルボニルイヒ合物を金属触媒存在下で還元する際に、水素供与体ではなく一酸化炭素を用いることにより、インドール化合物を選択的かつ収率良く得られることを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は、次の〔1〕から〔8〕に関する：

〔1〕式 (1)

[化 1]

(式中、 Rおよび Rはそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル

1 2

基、フエ二ル基、アルコキシカルボニル基またはァシル基を表し、 Rは置換されてい

3

てもよいアルキル基、フエニル基、アルコキシ基、ベンジルォキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基またはハロゲン原子を表し、そして nは 0から 4の整数を表す。）で表される 2 -二トロべンジルカルボニル化合物を、周期律表第 VIII族金属触媒存在下で還元する際に、一酸化炭素を用いることを特徴とする、式 (2)

[化 2]

(式中、 R、 R、 Rおよび nは前記と同じ意味を表す。）で表されるインドール化合物

1 2 3

の製造方法。

〔2〕前記周期律表第 VIII族金属触媒は、鉄触媒、ルテニウム触媒、パラジウム触媒、コバルト触媒、ロジウム触媒、ニッケノレ触媒、白金触媒から選ばれた金属触媒である〔 1〕記載のインドール化合物の製造方法。

〔3〕前記周期律表第 VIII族金属触媒は、鉄触媒、ルテニウム触媒、パラジウム触媒、白金触媒から選ばれた金属触媒である〔1〕記載のインドール化合物の製造方法。〔4〕前記周期律表第 VIII族金属触媒は、一酸化炭素配位の鉄またはルテニウム錯体触媒である〔1〕記載のインドールイ匕合物の製造方法。

〔5〕前記周期律表第 VIII族金属触媒は、ホスフィン系配位子配位のパラジウム触媒または白金触媒である〔1〕記載のインドール化合物の製造方法。

〔6〕Rおよび Rはそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル基、

1 2

アルコキシカルボニル基またはァシル基を表し、 Rは置換されていてもよいアルキル

3

基またはハロゲン原子を表し、そして nは 0または 4の整数を表す〔1〕、〔2〕、〔3〕、〔4〕または〔5〕記載のインドール化合物の製造方法。

〔7〕Rはメチル基を表し、 Rは水素原子、アルコキシカルボニル基またはァシル基を

1 2

表し、 Rはハロゲン原子を表し、そして nは 0または 1の整数を表す〔1〕、〔2〕、〔3〕、〔

3

4]または〔5〕記載のインドール化合物の製造方法。

〔8〕Rはメチル基を表し、 Rは水素原子を表し、 Rはフッ素原子を表し、そして nは 0

1 2 3

または 1の整数を表す〔1〕、〔2〕、〔3〕、〔4〕または〔5〕記載のインドールイ匕合物の製造方法。

発明の効果

[0012] 本発明によれば、従来の貴金属触媒を用いる接触水素添加法で問題となっていた還元副生成物のインドリン化合物をほとんど副生せず、 2_ニトロべンジルカルボニル化合物から選択的に高収率でインドール化合物を製造することができる。また接触水素添加法でしばしば問題となる芳香環上のハロゲン原子の脱離も見られないため、種々の基質に対する一般性の高レ、インドール化合物の製造方法である。発明を実施するための最良の形態

[0013] 本発明が適用される化合物としては、式（1)で表される 2—二トロべンジルカルボ二ル化合物および式（2)で表されるインドール化合物において、 Rおよび Rがそれぞ

1 2 れ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル基、フエニル基、アルコキシ力ルボニル基またはァシル基を表し、 Rが置換されていてもよいアルキル基、フエ二ノレ

3

基、アルコキシ基、ベンジルォキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基またはハロゲン原子を表し、そして nが 0から 4の整数を表すものが挙げられ、好ましくは、 Rおよび Rがそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ力

2

ルポニル基またはァシル基を表し、 Rが置換されていてもよいアルキル基またはハロ

3

ゲン原子を表し、そして nが 0または 4の整数を表すもの、さらに好ましくは、 Rカチ

1 ル基を表し、 Rが水素原子、アルコキシカルボニル基またはァシル基を表し、 Rがハ

2 3 ロゲン原子を表し、そして nが 0または 1の整数を表すもの、また特に好ましくは、 Rが

1 メチル基を表し、 Rが水素原子を表し、 Rがフッ素原子を表し、そして nが 0または 1

2 3

の整数を表すものが挙げられる。

[0014] 本発明の出発原料である式（1)で表される 2_ニトロべンジルカルボニル化合物は、既知の方法で製造される。例えば、 2_ニトロフエニルアセトン (テトラへドロン'レターズ（Tetrahedron Lett.) , 42, 1387 (2001) )、 4—クロ口一 2—ニトロフエ二ノレアセトン（ケミカノレ'アンド 'ファーマソィティカノレ'ブルチン）（Chem. Pharm. Bull.) , Γ7, 605 (1 969) )、 4_フルォロ— 2_ニトロフエニルアセトン（特開昭 47—38947号公報）が挙げられる。

[0015] 2—二トロべンジノレカルボ二ルイヒ合物を還元する際に使用する試剤および反応条件は以下の通りであるが、これらに限定されるものではない。

[0016] 周期律表第 VIII族金属触媒としては、鉄触媒、ルテニウム触媒、ノジウム触媒、コバルト触媒、ロジウム触媒、ニッケル触媒、白金触媒等の金属触媒が好ましぐ均一系でも不均一系でも使用できる。

[0017] 本反応に用いることができる触媒の例を以下に示す。

鉄触媒としては、ペンタカルボニル鉄、テトラカルボ二ノレ（トリフエニルホスフィン)鉄、トリカルボニルビス（トリフエニルホスフィン）鉄、テトラカルボニル（トリシクロへキシルホスフィン）鉄、テトラカルボニル（トリブチルホスフィン）鉄、テトラカルボニル（トリストリノレホスフィン)鉄、テトラカルボ二ル鉄酸ナトリウム、テトラカルボニルヒドリド鉄酸ビス（トリフエニルホスホランジィル）アンモニゥム、テトラカルボニル（トリメチルシリル）鉄酸カリウム、テトラカルボニル（トリメチルシリル）鉄酸ビス（トリフエニルホスホランジィル）アンモニゥム、テトラカルボニル（アクリル酸メチル）鉄、テトラカルボニル（アクリル酸ェチル)鉄、テトラカルボニル（アクリル酸ブチル)鉄、テトラカルボニル (メタクリル酸メチノレ)鉄、テトラカルボニル (メタクリル酸ェチル)鉄、テトラカルボニル (無水マレイン酸）鉄、テトラカルボニル（マレイン酸）鉄、テトラカルボニル（フマル酸）鉄、テトラカルボ二ル（フマル酸ジメチル)鉄、テトラカルボニル (ケィ皮酸メチル)鉄、テトラカルボ二ノレ（ケィ皮アルデヒド）鉄、テトラカルボニル (メチルイソ二トリル)鉄、テトラカルボニル (ェチルイソ二トリル）鉄、テトラカルボニル（ブチルイソ二トリル）鉄、トリカルボニルビス（トリシクロへキシルホスフィン）鉄、トリカルボニルビス（トリブチルホスフィン）鉄、トリカルボニルビス（トリェチルホスフィン）鉄、トリカルボ二ルビス（トリストリルホスフィン）鉄、トリカノレボニノレ（ニトロシル）鉄酸ビス（トリフエニルホスホランジィル）アンモニゥム、トリ力ルボニル（トリフヱニルホスフィン）鉄酸カリウム、トリカルボニルヒドリド（トリフヱニルホスフィン）鉄酸テトラェチルアンモニゥム、トリカノレポニノレヒドリド（トリフエニルホスフィン）鉄酸テトラブチルアンモニゥム、トリカノレポニノレヒドリド（トリフエニルホスフィン）鉄酸べンジノレトリェチルアンモニゥム、トリカノレポニノレヒドリド（トリフヱニルホスフィン)鉄酸テトラメチルアンモニゥム、トリカルボニル（1 , 3—シクロへキサジェン）鉄、トリカルボ二ル（ 1 , 3—ブタジエン）鉄、トリカルボニル（ノルボルナジェン）鉄、トリカルボニル（シクロォクタテトラエン）鉄、トリカルボニル（シクロブタジエン）鉄、ブロモトリカルボニル（ァリル

)鉄、カルボニルビス（ブタジエン）鉄、（シクロペンタジェニル）ジカルボ二ル鉄酸カリゥム、ヒドリドテトラカルボ二ル鉄酸カリウム、ヒドリドテトラカルボ二ル鉄酸ナトリウム、 ( シクロペンタジェニル）ジカルボ二ル鉄酸ナトリウム、クロ口（シクロペンタジェニル）ジカルボニル鉄、（シクロペンタジェ二ノレ）メチルジカルボニル鉄、（シクロペンタジェ二ノレ）ヒドリドジカルボニル鉄、ブロモ (シクロペンタジェ二ノレ)カルボニル（トリメチルホスフィン）鉄、（シクロペンタジェニル）メチルカルボニル（トリメチルホスフィン）鉄、クロ口 (シクロペンタジェニル） { 1, 2_ビス（ジフエニルホスフイノ）エタン}鉄、トリカルボ二ノレ (シクロペンタジェニル）鉄テトラフヱニルホウ酸塩、トリカルボニル（シクロペンタジェニル）鉄へキサフルォロリン酸塩、（シクロペンタジェニル）ジカルボニル（テトラヒドロフラン）鉄テトラフルォロホウ酸塩、（シクロペンタジェニル）ジカルボニル（トリメチルホスフイン）鉄テトラフルォロホウ酸塩、（シクロペンタジェニル）トリス（トリメチルホスフィン）鉄臭化物、（シクロペンタジェニル）ジカルボニル（エチレン）鉄へキサフルォロリン酸塩、（シクロペンタジェニル）ジカルボニル（2—ブチン）鉄テトラフルォロホウ酸塩、（シクロペンタジェニル）ジカルボ二ノレ（ジメチルカルベン）鉄テトラフルォロホウ酸塩、（シクロペンタジェニル）ジカルボ二ノレ（フエニルカルベン）鉄へキサフルォロホウ酸塩、 (シクロペンタジェニル）カルボニル（エトキシメチルカルベン）（トリフエニルホスフィン）鉄テトラフルォロホウ酸塩、ビス（シクロペンタジェニル）鉄〔フエ口セン〕、ヨウ化トリメチル（フエロセニルメチノレ）アンモニゥム、ビス（シクロペンタジェ二ノレ）鉄へキサフルォロリン酸塩、ベンゼン（シクロペンタジェニル）鉄へキサフルォロリン酸塩、テトラカルボ二ルビス（シクロペンタジェ二ノレ）二鉄、テトラカルボニルビス（ペンタメチルシクロペンタジェニル）二鉄、ェンネアカルボニルニ鉄、クロ口ビス〔（シクロペンタジェニル）ジカルボニル鉄〕テトラフルォロホウ酸塩、ビス（ペンタメチルシクロペンタジェニル）ビス（ジスルフイド）二鉄、（ジスルフイド）へキサカルボニルニ鉄、ォクタカルボ二ルニ鉄酸ナトリウム、ドデカカルボニル三鉄、ヘンデカカルボ二ル三鉄酸ビス {ビス（トリフヱニルホスホランジィル）アンモニゥム}、トリデカカルボ二ル四鉄酸ビス {ビス（トリフエニルホスホランジィル）アンモニゥム}、テトラキス（シクロペンタジェニル）テトラスルフイド四鉄、（シクロォクタテトラエン）（シクロォクタテトラエン)鉄、ジクロロビス { 1 , 2—ビス（ジェチルホスフイノ）エタン}鉄、クロロヒドリドビス {ビス（1 , 2—ジフエニルホスフイノ）エタン}鉄、ジヒドリドビス { 1 , 2—ビス（ジフエニルホスフイノ）エタン}鉄、ヒドリドビス { 1, 2— ビス（ジフエニルホスフイノ）エタン}鉄、ビス { 1 , 2_ビス（ジフエニルホスフイノ）エタン} エチレン鉄錯体、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン)鉄等の錯体触媒、酢酸鉄、塩化鉄、臭化鉄、ヨウ化鉄等の塩類が挙げられる。

ルテニウム触媒としては、ルテニウム担持シリカ、ルテニウム担持アルミナ、ルテニゥム担持炭素等の担持触媒、ペンタカルボニルルテニウム、ドデカカルボニル三ルテニゥム、カルボ二ルデカカルボ二ルー μ—ヒドリド三ルテニウム酸テトラェチルアンモニゥム、テトラ _ μ—ヒドリドドデ力カルボニル四ルテニウム、ジ— μ—カルボ二ルジー μ —力

3 ルボニルテトラデカカルボニル六ルテニウム酸ビス {ビス（トリフエニルホスフィン） }イミ二ゥム、 ( β —カルビド）トリ _ ζ—カルボニルトリデカカルボニル六ルテニウム酸テトラ

6

ェチルアンモニゥム、ジヒドリド（二窒素）トリス（トリフエニルホスフィン）ノレテニゥム、ジカルボニルトリス（トリフエニルホスフィン）ルテニウム、テトラカルボニル（トリメチルホスフイト）ノレテニゥム、テトラカノレボニノレ（トリエチノレホスフイト）ノレテニゥム、テトラカノレボニル（トリフエニルホスフィン）ノレテニゥム、ペンタキス（トリメチルホスフイト）ルテニウム、ジクロロトリス（トリフエニルホスフィン）ノレテニゥム、ジァセタトジカルボニルビス（トリフエ二ルホスフィン）ルテニウム、ジ一/ —クロ口ビス（クロ口トリカルボニル）ノレテニゥム、ジクロロトリス（トリフエニルホスフィン）ルテニウム、カルボエルクロロヒドリドトリス（トリフエニルホスフィン）ノレテニゥム、ペンタキス（トリメチルホスフイト）ルテニウム、トリス（ァセチルァセトナト）ルテニウム、ジァセタトジカルボニルビス（トリフエニルホスフィン）ルテニウム、ジニトラトカルボニルビス（トリフエニルホスフィン）ルテニウム、ジヒドリドテトラキス（トリフエニルホスフィン）ルテニウム、テトラヒドリドトリス（トリフエニルホスフィン）ルテニウム、ジヒドリド（トリフルォロホスフィン）トリス（トリフエニルホスフィン）ルテニウム、ァセタトヒドリドトリス（トリフエニルホスフィン）ノレテニゥム、ヒドリドニトロシルトリス（トリフエニルホスフィン）ルテニウム、トリクロロニトロシルビス（トリフエニルホスフィン）ルテニウム、テトラフルォロホウ酸クロロジニトロシルビス（トリフエニルホスフィン）ルテニウム、ジクロロビス（ァセトニトリル）ビス（トリフエニルホスフィン）ルテニウム、ジクロロテトラキス（イソシァンィ匕 t—ブチル）ノレテニゥム、ビス（シクロペンタジェニル）ノレテニゥム、ビス（ペンタメチルシクロペンタジェニル）ルテニウム、（シクロペンタジェニル）（ペンタメチルシクロぺンタジェニル）ノレテニゥム、テトラカルボニルビス（シクロペンタジェニル）二ルテニウム、テトラカルボニルビス（ペンタメチルシクロペンタジェ二ノレ）二ルテニウム、ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジェニル）ノレテニゥム、クロ口（シクロペンタジェニル）ビス（トリフエニルホスフィン）ノレテニゥム、ヒドリド（シクロペンタジェ二ノレ）ビス（トリフエニルホスフィン）ルテニウム、ブロモ（シクロペンタジェ二ノレ）ビス（トリフエニルホスフィン）ルテニゥム、クロ口（シクロペンタジェ二ノレ）ビス（トリフエニルホスフィン）ルテニウム、ブロモ（シクロペンタジェ二ノレ）ビス（トリメチルホスフィン）ルテニウム、クロ口（シクロペンタジェニル）ビス（トリメチルホスフィン）ルテニウム、シクロペンタジェニルトリス（トリメチルホスフィン）ノレテニゥムへキサフルォロリン酸塩、クロロジカルボニル（シクロペンタジェ二ル）ルテニウム、ヒドリド（シクロペンタジェニル）（1， 5—シクロォクタジェン）ルテニウム、クロ口（シクロペンタジェニル）（1， 5—シクロォクタジェン）ノレテニゥム、ブロモ（シクロペンタジェニル）（1 , 5—シクロォクタジェン）ノレテニゥム、クロロジカルボニル（ペンタメチルシクロペンタジェ二ノレ）ルテニウム、ブロモジカルボ二ノレ（ペンタメチルシクロペンタジェニル）ルテニウム、ョードジカルボニル（ペンタメチルシクロペンタジェニル）ノレテニゥム、トリカルボニル（ペンタメチルシクロペンタジェ二ノレ）ルテニウムテトラフルォ口ホウ酸塩、ジカルボニル（ヒドロキシメチル）（ペンタメチルシクロペンタジェニル）ルテニゥム、クロ口（ペンタメチルシクロペンタジェニル）（1, 5—シクロォクタジェン）ルテ二ゥム、クロ口（ペンタメチルシクロペンタジェニル）（ノルボルナジェン）ノレテニゥム、クロロ（ペンタメチルシクロペンタジェ二ノレ）ビス（メチルジフエニルホスフィン）ルテニウム、クロ口（ペンタメチルシクロペンタジェ二ノレ）ビス（ジメチルフエニルホスフィン）ノレテニゥム、クロ口（ペンタメチルシクロペンタジェ二ノレ）ビス（トリェチルホスフィン）ルテユウム、クロ口（ペンタメチルシクロペンタジェニル）（1 , 2—ジフエニルホスフィノエタン）ノレテニゥム、クロ口（ペンタメチルシクロペンタジェニル）（1， 3—ジフエニルホスフイノプロパン）ルテニウム、クロ口（ペンタメチルシクロペンタジェニル）（1， 4ージフエニルホスフイノブタン）ノレテニゥム、クロ口（ペンタメチルシクロペンタジェニル）（1， 5—ジフエ二ノレホスフイノペンタン）ノレテニゥム、クロ口（ペンタメチルシクロペンタジェニル）（1， 6—ジフエニルホスフイノへキサン）ルテニウム、ジカルボエルシクロペンタジェ二ルルテニゥムダイマー、ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジェニル）（トリフエニルホスフィン）ルテニゥム、トリクロ口（ペンタメチルシクロペンタジェニル）ルテニウム、ジヒドリドテトラキス（トリフエニルホスフィン）ルテニウム、トリヒドリド（ペンタメチルシクロペンタジェニル） (トリフエニルホスフィン）ルテニウム、ジクロロ（ァリル）（シクロペンタジェニル）ノレテニゥム、ジクロロ（ァリル）（ペンタメチルシクロペンタジェニル）ノレテニゥム、トリカルボ二ノレ（シクロォクタテトラエン）ルテニウム、クロロヒドリドトリス（トリフエニルホスフィン）ルテ二ゥム、トリカルボニルビス（トリフエニルホスフィン）ノレテニゥム、トリカルボニル（1, 5- シクロォクタジェン）ルテニウム、（シクロオタタトリエン）（シクロォクタジェン）ルテニゥム、ビス（ァリル）（ノルボルナジェン)ルテニウム等の錯体触媒または塩化ルテニウム、酸化ルテニウム、ルテニウムブラック等が挙げられる。

コバルト触媒としては、ラネーコバルト、またはォクタカルボニルジコバルト、ドデカ力ノレボニルテトラコバルト、ヒドリドテトラカルボニルコバルト、シクロペンタジェ二ルジカルボニルコバルト、クロロトリス（トリフエニルホスフィン）コバルト、コバルトセン等の錯体触媒、酢酸コバルト、塩化コバルト、臭化コバルト、ヨウ化コバルト、硝酸コバルト等の塩類が挙げられる。 [0020] ニッケル触媒としては、ラネーニッケル触媒、ニッケル担持シリカ、ニッケル担持ァルミナ、ニッケル担持炭素等の固体および担持触媒、テトラカルボニルニッケル、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン）ニッケル、テトラキス（トリフエニルホスフィン）ニッケル、テトラキス（トリフエニルフォスファイト）ニッケル、ビス（1， 5—シクロォクタジェン）ニッケノレ、二ッケロセン、ビス（ペンタメチノレシクロペンタジェ二ノレ）ニッケノレ、ビス (トリフエ二ルホスフィン)ニッケルジカルボニル等の錯体触媒または酢酸ニッケル、塩化ニッケル、臭化ニッケル、酸化ニッケノレ等が挙げられる。

[0021] パラジウム触媒としては、ラネーパラジウム、パラジウム担持シリカ触媒、パラジウム担持アルミナ触媒、パラジウム担持炭素触媒、パラジウム担持硫酸バリウム触媒、パラジウム担持ゼオライト触媒、パラジウム担持シリカ'アルミナ触媒等の固体または担持触媒、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリメチルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリブチルホスフィン）パラジウム、ビス（トリシクロへキシルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリェチルホスファイト）パラジウム、ビス（シクロォクタ一 1 , 5—ジェン）パラジウム、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム、ジカノレボニルビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム、カルボニルトリス（トリフエニルホスフイン）パラジウム、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム、ジクロロ（1 , 5—シクロォクタジェン)パラジウム等の錯体触媒または塩化パラジウム、酢酸パラジウム、酸化パラジゥム等が挙げられる。

[0022] ロジウム触媒としては、ロジウム担持シリカ触媒、ロジウム担持アルミナ触媒、ロジゥム担持炭素触媒等の担持触媒、クロロトリス（トリフエニルホスフィン）ロジウム、へキサデカカルボニル六ロジウム、ドデカカルボニル四ロジウム、ジクロロテトラカルボニル二ロジウム、ヒドリドテトラカルボニルロジウム、ヒドリドカルボニルトリス（トリフヱニルホスフィン）ロジウム、ヒドリドテトラキス（トリフエニルホスフィン）ロジウム、ジクロロビス（シクロォクタジェン）二ロジウム、ジカルボ二ノレ（ペンタメチルシクロペンタジェ二ノレ）ロジゥム、シクロペンタジェニルビス（トリフエニルホスフィン）ロジウム、ジクロロテトラキス（ァリル）二ロジウム等の錯体触媒または塩化ロジウム、酸化ロジウム等が挙げられる。

[0023] 白金触媒としては、白金担持シリカ触媒、白金担持アルミナ触媒、白金担持炭素触媒等の担持触媒、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン）白金、ジクロロビス（トリメチルホスフィン）白金、ジクロロビス（トリブチルホスフィン）白金、テトラキス（トリフエニルホスフィン）白金、テトラキス（トリフエニルホスファイト）白金、トリス（トリフエニルホスフィン）白金、ジカルボニルビス（トリフエニルホスフィン）白金、カルボニルトリス（トリフエニルホスフィン）白金、 cis_ビス（ベンゾニトリル）ジクロロ白金、ビス（1 , 5—シクロォクタジェン）白金等の錯体触媒または塩ィ匕白金、酸化白金 (アダムス触媒）、白金ブラック等が挙げられる。

[0024] これらの中で、金属種としては鉄、ルテニウム、パラジウム、コバルト、ロジウムの触媒が好ましぐ特に鉄、ルテニウム、ノジウム、白金が好ましぐこれらが単独にまたは組み合わせて使用される。

[0025] 周期律表第 VIII族金属触媒の使用量は、基質の 2_ニトロべンジノレカルボ二ルイ匕合物に対して、 0. 001— 50モノレ⁰ /₀カ好ましく、 0. 01— 30%力 Sさらに好ましレ、。

[0026] また反応には必要に応じて、添加物を共存させることもできる。

添加物としては例えば、トリメチルホスフィン、トリェチルホスフィン、トリブチルホスフイン、トリシクロへキシルホスフィン、トリフエニルホスフィン、トリス（パラトリル）ホスフィン、トリス（2, 6—ジメチルフエ二ノレ）ホスフィン、ジフエニルホスフイノベンゼン一 3—スルホン酸ナトリウム、ビス（3—スルホナートフエニル）ホスフイノベンゼンナトリウム塩、 1 , 2— ビス（ジフエニルホスフイノ）ェタン、 1, 3—ビス（ジフエニルホスフイノ）プロパン、 1 , 4— ビス（ジフエニルホスフイノ）ブタン、 1 , 1，—ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン、トリス（3-スルホナートフエニル）ホスフィンナトリウム塩等の単座および多座の 3級ホスフイン類、トリェチルホスファイト、トリブチルホスファイト、トリフエニルホスファイト、トリス（ 2, 6—ジメチルフエニル）ホスファイト等の亜リン酸エステル類、トリフエニルメチルホスホニゥムョージド、トリフエニルメチルホスホニゥムブロミド、トリフエニルメチルホスホニゥムクロライド、トリフエニルァリルホスホニゥムョージド、トリフエニルァリルホスホニゥムブロミド、トリフエニルァリルホスホニゥムクロライド、テトラフェニルホスホニゥムョージド、テトラフェニルホスホニゥムブロミド、テトラフェニルホスホニゥムクロライド等のホスホニゥム塩類、リン酸トリフヱニル、リン酸トリメチル、リン酸トリェチル、リン酸トリアリル等のリン酸エステル類、ベンゾニトリル、ァセトニトリル等の二トリル類、ァセチルアセトン等のケトン類、シクロペンタジェン、ペンタメチルシクロペンタジェン、 1， 5—シクロオタタジェン、ノルボルナジェン等の不飽和炭化水素類、ピリジン、 2—ピコリン、 3—ピコリン、 4_ピコリン、 2, 2—ビビリジル、ターピリジン、 1 , 10-フエナント口リン、 8—ヒドロキシキノリン、ビスォキサゾリ二ルビリジン（Pybox)、 1 , 4_ジメチルビラゾール、 1 , 3, 5 —トリメチルピラゾール、ピリミジン、ピラジン等の含窒素複素環系化合物類、塩化第一スズ、塩化第一銅、臭化第一銅、塩ィ匕ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機物等が挙げられる。

[0027] 添加物の添カ卩量としては、その目的'用途により様々であるが、基質の 2_ニトロべンジノレカノレボニノレイ匕合物に対して、 0. 001一 500モノレ⁰ /₀力 S好ましく、 0. 01一 200モル％がさらに好ましい。

[0028] 一酸化炭素の使用量としては、反応に使用される量論量を最終的に供給すれば良レ、が、反応を行う上では、反応系内の全圧が 0. 5 300kgfZcm²、一酸化炭素分圧が 0. 2— 100kgf/cm²の範囲で行うことが好ましい。全圧と一酸化炭素分圧の差圧分は、溶媒自生圧または反応に不活性な窒素、アルゴン、ヘリウム、二酸化炭素等のガスで補うことが可能である。

[0029] 反応に用いる各試剤の分散 ·混合を含め反応を円滑に進めるために、反応は溶媒で希釈して行うことが好ましい。反応に用いる溶媒としては、本反応に不活性な溶媒であれば特に制限は無ぐ例えば、ジェチルエーテル、メチルー t一ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジェチノレエーテノレ、ジメトキシメタン、ジエトキシメタン、エチレングリコーノレジメチノレエーテノレ、エチレングリコー/レジェチノレエーテノレ、エチレングリコーノレジブチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジェチノレエーテノレ、ジエチレングリコーノレジブチノレエーテノレ、トリエチレングリコーノレジメチルエーテル、 1， 4_ジォキサン等のエーテル類、メタノーノレ、エタノール、 1—プロパノーノレ、 2_プロパノール、 1—ブタノール、 2—ブタノール、イソブタノール、 2—メチノレ _2_プロパノーノレ、メチノレセロソノレブ、ェチノレセロソノレブ、 i_プロピノレセロソノレブ、ジエチレングリコーノレモノメチノレエーテノレ、ジエチレングリコーノレモノェチノレエーテノレ

、ジエチレングリコーノレモノブチノレエーテノレ、シクロへキサノーノレ、ベンジノレアノレコーノレ等のアルコール類、アセトン、メチルェチルケトン、ジェチルケトン、 2_ペンタノン、メチルイソブチルケトン、シクロへキサノン等のケトン類、ペンタン、へキサン、シクロへキサン、メチルシクロへキサン、ヘプタン、オクタン、デカン等の脂肪族炭化水素類、クロロホノレム、四塩化炭素、ジクロロェタン、テトラクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ口ベンゼン、 o—ジクロロベンゼン、 m—ジクロロベンゼン、 p—ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、テトラヒドロナフタリン等の芳香族炭化水素類、ァセトニトリル、プロピオ二トリル等の二トリル類、酢酸メチル、酢酸ェチノレ、酢酸ブチル、プロピオン酸ェチル等のエステル類、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N_メチルピロリドン等のアミド類、 1 , 3_ジメチルイミダゾリジノン、 N， N, N '， N '—テトラメチル尿素等の尿素類、ピリジン、 2—ピコリン、 3—ピコリン、 4_ピコリン、 5—ェチルー 2_ピコリン等のピリジン類または水が挙げられる。これらが単独または組合せで使用できる。

[0030] 本反応は、幅広い温度域で行なうことができる。し力、し反応試剤の使用量を含めて経済的な製造を考慮した場合の好適な温度範囲としては、通常 50— 400°C、特に 8

0— 300°Cの範囲で行なうことが好ましい。

[0031] 反応時間は、用いる試剤の量、濃度、反応温度等により異なるが、通常は 0. 1— 3

0時間、好ましくは 0. 5— 20時間の範囲で終了するように、条件を設定することが好ましい。

[0032] 本反応を実施する形態としては、オートクレープ等の加圧反応容器を用いることが好ましい。反応は、回分式または連続式の何れで行うことも可能であり、反応により求められる基質の濃度、転化率、生産性等により選択することが可能である。

[0033] 反応終了後は、必要により溶媒を留去し、続いて蒸留により直接目的物を得るか、または粗反応物に水および水と混合しない溶媒を加えて充分に洗浄後、有機層より蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の常法処理を行うことにより目的とするインドール誘導体を精製 ·単離することが可能である。

[0034] 以下に、実施例を挙げ本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

[0035] 参考例 1

2-〔4—フルォロ— 2—ニトロフエ二ノレ〕—3—ヒドロキシ—2—ブテン酸メチルエステル（2— 〔4一フルオロー 2—二トロフエニル〕 _3—ォキソブタン酸メチルエステル）の製造粉末炭酸カリウム 19. 0g、 2, 5—ジフルォロニトロベンゼン 10. 0gおよび N, N—ジメチルホルムアミド 50mLの混合懸濁液を 50°Cに加温した後に、ァセト酢酸メチルェステル 8. 39gを加えた。その後、窒素雰囲気下、 49一 51°Cで 19時間撹拌した後に 22°Cまで放冷した。反応混合物にトルエン 150mLを加えて撹拌し、このものを 10°C の冷水 300mL中に加えた。トルエン相を分取し、続いて水相にトルエン 150mLを加えての抽出操作を 2回行なった。得られたトルエン相を纏めて 150mLの水で 3回洗浄を行なった後に、 5%水酸化ナトリウム水溶液 150mLをカ卩えて水相への抽出操作を行った（2回）。得られた水相に 35%塩酸 35mLを加えて pHを 3とし、トルエン 150 mLで 2回抽出操作を行った。得られたトルエン溶液を 200mLの水で 3回洗浄した後、液相分離濾紙により濾過、 20mLのトルエンで濾紙上を洗浄および溶媒を留去、乾燥することで、 2—〔4_フルォロ— 2_ニトロフエニル〕 _3—ヒドロキシ— 2—ブテン酸メチルエステル（2—〔4_フルォロ一 2_ニトロフエ二ノレ〕一 3_ォキソブタン酸メチルエステル）を 12. lg (収率： 76%)得た（CDC1中においてケト体：エノ-ノレ体 = 1 : 9)。

3

参考例 2

2—〔4—フルォロ— 2—ニトロフエ二ノレ〕—3—ヒドロキシー 2—ブテン酸メチルエステル（2— 〔4—フルォロ— 2—ニトロフエニル〕—3—ォキソブタン酸メチルエステル）からの 1— (4- フルォロ一 2—ニトロフエ二ノレ）アセトンの製造

2—〔4—フルォロ— 2—ニトロフエ二ノレ〕— 3—ヒドロキシー 2—ブテン酸メチルエステル（2 _〔4_フルォロ一 2_ニトロフエ二ノレ〕一 3_ォキソブタン酸メチルエステル） 18. lgに酢酸 110gを室温にて加え、続いて 50%硫酸水溶液を 26. 0g加えた。混合物を撹拌しながら徐々に加熱して、最終的に還流温度で 4. 7時間反応させた。反応混合物より水と酢酸を部分留去し、トルエン lOOmLを加えた後に水 lOOmL中に徐々に投入した。トルエン相を分離後、水相にトルエン lOOmLをカ卩えて、再びトルエン相を分離した。得られたトルエン相を水 lOOmLにて 4回洗浄後、セライト濾過した。溶媒を減圧下に留去し、 n-へキサン lOOmLを加えてスラリ—とした後に、濾過して得た結晶を減圧乾燥することで 1_〔4_フルオロー 2_ニトロフエニル〕アセトンを 12. 8g得た（収率 92 %)。実施例 1

[0037] 6_フルオロー 2_メチルインドールの合成

内容量 lOOmLのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で 4_フルオロー 2_ ニトロフエニルアセトン 1. 0g (5. 1ミリモル）、シクロペンタジェニルジカルボニル鉄（2 量体） 72mg (4モル％)、トルエン 40gを仕込み、反応器内部を窒素ガス（10kgf/c m²)で 3回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入（50kgfZcm²)し、温度 120。Cで 5 時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、 4 フルオロー 2—二トロフエニルアセトンはほぼ完全に消失しており、 6—フルォロ _2 メチルインドール 0· 64g (収率 95. 0%)の生成を確認した。

実施例 2

[0038] 6_フルオロー 2_メチルインドールの合成

内容量 lOOmLのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で 4_フルオロー 2_ ニトロフエニルアセトン 1. 0g (5. 1ミリモル）、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジゥム 178mg (5モノレ⁰ /₀)、塩ィ匕第一スズ 0. 48g、 1 , 4—ジ才キサン 40gを仕込み、反応器内部を窒素ガス（lOkgfZcm²)で 3回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入 (20kgfZcm²)し、温度 120°Cで 9時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、 4_フルオロー 2_ニトロフエニルアセトンは 98 %が消費されており、 6_フルオロー 2_メチルインドール 0. 61g (収率 91. 0%)の生成を確認した。

実施例 3

[0039] 6_フルオロー 2_メチルインドールの合成

実施例 2において、触媒をジクロ口ビス（トリフエニルホスフィン)パラジウムをテトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム 295mg (5モル％)に換えた以外は全く同様に反応、処理を行った。 4_フルオロー 2_ニトロフエニルアセトンの転化率は 100%で、 6 —フルオロー 2_メチルインドール 0. 60g (収率 89. 0%)の生成を確認した。

実施例 4

[0040] 6 フルオロー 2 メチルインドールの合成内容量 lOOmLのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で 4一フルオロー 2— 二卜口フエ二ノレ了セ卜ン 1. 0g (5. 1ミリモノレ）、卜リノレテニクムドデカカノレボニノレ 130mg (4モル％)、トルエン 40gを仕込み、反応器内部を窒素ガス（10kgf/cm²)で 3回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入（50kgfZcm²)し、温度 180°Cで 4時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、 4-フルォ口— 2_ニトロフエニルアセトンの転化率は 91%であり、 6_フルォロ— 2_メチルインド一ノレ 0. 53g (収率 79. 0%)の生成を確認した。

実施例 5

[0041] 6—フルオロー 2—メチルインドールの合成

内容量 lOOmLのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で 4一フルオロー 2— 二卜口フエ二ノレ了セ卜ン 1. 0g (5. 1ミリモノレ）、卜リノレテニクムドデカカノレボニノレ 130mg (4モノレ⁰ /₀)、 2, 2，一ビビリジノレ 397mg、卜/レエン 40gを仕込み、実施列 4と同様に反応させた。反応後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、 4一フルォロ— 2—ニトロフエニルアセトンの転化率は 100%であり、 6—フルォロ— 2—メチルインドーノレ 0. 65g (収率 97. 0%)の生成を確認した。

実施例 6

[0042] 6_フルオロー 2_メチルインドールの合成

内容量 lOOmLのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で 4一フルオロー 2_ 二卜口フエ二ノレ了セ卜ン 1. 0g (5. 1ミリモノレ）、卜リノレテニクムドデカカノレボニノレ 130mg (4モル％)、 1 , 10—フエナント口リン 7mg、トルエン 40gを仕込み、実施例 4と同様に反応させた。反応後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、 4—フルォロ— 2—ニトロフエニルアセトンの転化率は 100%であり、 6—フルォロ— 2—メチルインドール 0· 63g (収率 94. 0%)の生成を確認した。

実施例 7

[0043] 6_フルオロー 2_メチルインドールの合成

内容量 lOOmLのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で 4一フルオロー 2_ ニトロフエニルアセトン 1. 0g (5. 1ミリモル）、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン）白金 102. 5mg (4モノレ⁰ /₀)、塩ィ匕第一スズ 0. 48g、 1 , 4—ジ才キサン 30gを仕込み、反応器内部を窒素ガス（lOkgf/cm²)で 3回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入（5 Okgf/cm²)し、温度 120°Cで 8時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、 4一フルオロー 2—二トロフエニルアセトンの転化率は 92%であり、 6_フルォロ— 2_メチルインドール 0. 29g (収率 44. 0%)の生成を確認した。

実施例 8

[0044] 6—フルオロー 2—メチルインドールの合成

内容量 lOOmLのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で 4一フルオロー 2— ニトロフエニルアセトン 1 · 0g (5. 1ミリモル）、活性炭担持 5%パラジウム〔NEケムキヤット社製（50%含水品）〕 0· 05g、塩ィ匕第一スズ 0· 48g、トリフエ二ノレホスフィン 0· 20 g、 1 , 4ージォキサン 40gを仕込み、反応器内部を窒素ガス（lOkgf/ cm²)で 3回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入（20kgf/cm²)し、温度 120°Cで 4時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、 4一フルォ口— 2_ニトロフエニルアセトンの転化率は 33%であり、 6_フルォロ— 2_メチルインド一ノレ 0. 07g (収率 10· 0%)の生成を確認した。

実施例 9

[0045] 2_メチルインドールの合成

内容量 lOOmLのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で 2_ニトロフエ二ノレアセトン 0· 91g (5. 1ミリモル）、シクロペンタジェニルジカルボニル鉄（2量体） 72 111_§ (4モル％)、トルエン 40gを仕込み、反応器内部を窒素ガス（10kgf/cm²)で 3 回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入（30kgf/cm²)し、温度 120°Cで 5時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、 2— ニトロフエニルアセトンは 3%が残存しており、 2—メチルインドール 0· 60g (収率 89.0 %)の生成を確認した。

実施例 10

[0046] 5_クロノレ _2_メチルインドールの合成

内容量 lOOmLのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で 5_クロノレ _2_二トロフエニルアセトン 1. 09g (5. 1ミリモル）、シクロペンタジェニルジカルボニル鉄（2 量体） 72mg (4モル％)、トルエン 40gを仕込み、反応器内部を窒素ガス（10kgf/c m²)で 3回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入（30kgf/cm²)し、温度 120。Cで 5 時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の分析を行なったところ、 5_クロル一 ₂—ニトロフエニルアセトンは完全に消失していた。その後、後処理を行なレ、、主生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離したところ、 6_フルオロー 2_メチルインドール 0. 79g (収率 94. 0%)が得られた。

実施例 11

[0047] 6 ブロム _2 メチルインドールの合成

内容量 lOOmLのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で 4 ブロム _2—二トロフエニルアセトン 1 · 31g (5. 1ミリモル）、シクロペンタジェニルジカルボニル鉄（2 量体） 72mg (4モル％)、トルエン 40gを仕込み、反応器内部を窒素ガス（10kgf/c m²)で 3回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入（30kgf/cm²)し、温度 120。Cで 5 時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、 5_フルオロー 2_ニトロフエニルアセトンは完全に消失していた。上記と同様に単離操作を行なった結果、 6 ブロム _2 メチルインドール 1 · 00g (収率 93. 0%)が得られた。

実施例 12

[0048] 2—メチノレ _6_トリフルォロメチルインドールの合成

内容量 lOOmLのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で 2—二トロー 4 トリフルォロメチルフエニルアセトン 1 · 26g (5. 1ミリモル）、シクロペンタジェニルジカルボニル鉄（2量体） 7211¾ (4モル％)、トルエン 40gを仕込み、反応器内部を窒素ガス (lOkgf/cm²)で 3回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入（30kgf/cm²)し、温度 120°Cで 5時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、 5_フルォロ— 2_ニトロフエニルアセトンは完全に消失しており、 2—メチルー 6_トリフルォロメチルインドール 0· 87g (収率 86. 0%)の生成を確認した。実施例 13

[0049] 2—メチノレ一 6_ニトロインドールの合成

内容量 lOOmLのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で 2,5—ジニトロフエニルアセトン 1 · 14g (5. 1ミリモル）、シクロペンタジェニルジカルボニル鉄（2量体） 7 211^ (4モル％)、トルエン 40gを仕込み、反応器内部を窒素ガス（10kgf/cm²)で 3 回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入（50kgf/cm²)し、温度 150°Cで 3時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、 2, 5—ジニトロフエニルアセトンの転化率は 52%であり、主生成物として 2—メチルー 6_二トロインドールが 22%の収率で得られており、 6—ァミノ _2_メチルインドールは全く生成していなかった。

実施例 14

[0050] 6 フルオロー 3—メトキシカルボ二ルー 2 メチルインドールの合成

内容量 lOOmLのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で 2_〔4 フルォロ —2—ニトロフエ二ル〕— 3—ヒドロキシー 2—ブテン酸メチルエステル 1 · 30g (5. 1ミリモノレ )、シクロペンタジェニルジカルボニル鉄（2量体） 72mg (4モル⁰ /₀)、トノレェン 20gを仕込み、反応器内部を窒素ガス（lOkgf/cm²)で 3回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入（50kgf/cm²)し、温度 150°Cで 5時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィ一で反応液の定量分析を行なったところ、原料の 2 〔4 フルォ口- 2—二トロフエ二ル〕— 3—ヒドロキシ _2—ブテン酸メチルエステルは転化率が 84. 2%であり、約 45。/₀が原料が脱メトキシカルボニル化または脱ァセチル化した生成物であった。インドール誘導体として、 6_フルオロー 3—メトキシカルボニノレー 2—メチルインドール 0. 26 g (収率 25. 0%)および 3_ァセチノレ _6_フルォロ _2—メトキシインドール 0. 15g (収率 14. 0 % )の生成を確認した。

実施例 15

[0051] 6 フルオロー 3—メトキシカルボ二ルー 2 メチルインドールの合成

内容量 lOOmLのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で 2_〔4 フルォロ —2—ニトロフエ二ル〕— 3—ヒドロキシー 2—ブテン酸メチルエステル 1 · 30g (5. 1ミリモノレ )、トリルテニウムドデカカルボニル触媒 13011¾ (4モル％)、トルエン 20gを仕込み、反応器内部を窒素ガス（lOkgf/cm²)で 3回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入 (50kgf/cm²)し、温度 180°Cで 5時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、原料の 2_〔4一フルォロ— 2_ニトロフヱニル〕一 3—ヒドロキシー 2—ブテン酸メチルエステルは完全に消失しており、 6_フルオロー 3—メトキシカルボ二ルー 2 メチルインドール 0. 75g (収率 71. 0%)、 6_フルォロ _2—メチノレインドーノレ 0. l lg (収率 16%)の生成を確認した。

実施例 16

[0052] 3—ァセチノレー 6_フルオロー 2_メチルインドールの合成

内容量 lOOmLのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で 3_ (4—フルォロ —2—ニトロフエ二ル）— 4—ヒドロキシ _3—ペンテン— 2—オン 1 · 22g (5. 1ミリモル）、シク口ペンタジェニルジカルボニル鉄（2量体） 72mg (4モル⁰ /₀)、トノレェン 40gを仕込み、反応器内部を窒素ガス（lOkgf/cm²)で 3回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入 (60kgf/cm²)し、温度 120°Cで 5時間、さらに温度を上げて 170°Cで 2時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、原料の 3- (4—フルォロ一 2—ニトロフエニル） 4—ヒドロキシ 3—ペンテン一 2—オンは完全に消失しており、 6_フルォロ _3—メトキシカルボ二ルー 2_メチルインドール 0. l lg (収率 11 %)および 6-フルォ口- 2 メチルインドール 0· 07g (収率 10%)の生成を確認した。

実施例 17

[0053] 2, 3—ジメチルインドールの合成

内容量 lOOmLのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で 1ーメチルー 1_ ( 0 _ニトロフエ二ノレ）アセトン 0· 99g (5. 1ミリモル）、シクロペンタジェニルジカルボ二ル鉄（2量体） 72111_§ (4モル％)、トルエン 20gを仕込み、反応器内部を窒素ガス（10 kgf/cm²)で 3回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入（30kgf/cm²)し、温度 12 0°Cで 8時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、 1—メチルー l_ (o_ニトロフエニル）アセトンの転化率は 100%であり、 2 , 3—ジメチルインドールが 0· 67g (収率 91 %)で得られていた。

実施例 18

[0054] 5_ベンジルォキシー 6_フルオロー 2 メチルインドールの合成

内容量 lOOmLのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で 5—べンジルォキシ— 4—フルォロ— 2—ニトロフエニルアセトン 1. 55g (5. 1ミリモル）、シクロペンタジェニルジカルボニル鉄（2量体） 72111_§ (4モル％)、トルエン 26gを仕込み、反応器内部を窒素ガス（10kgf/cm²)で 3回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入（30kgf/c m²)し、温度 120°Cで 5時間 30分反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、 5_ベンジルォキシ _4_フルオロー 2_ニトロフエ二ルアセトンの転化率は 100%であり、主生成物として 5_ベンジルォキシー 6_フルォロ —2—メチルインドールが 1. 07g (収率： 82%)で得られていた。

[0055] 比較例 1

66__フフルルオオロローー 22__メメチチルルイインンドドーールルのの合合成成

窒窒素素でで置置換換ししたた反反応応フフララススココにに 44__フフルルォォロロ—— 22__ニニトトロロフフエエニニルルアアセセトトンン 11.. 0000gg ((55.. 11 ミミリリモモノノレレ））、、 22——エエトトキキシシエエタタノノーールル 1100ggおおよよびび活活性性炭炭担担持持 55%%パパララジジウウムム〔〔NNEEケケムムキキヤヤッットト社社製製（（5500%%含含水水品品））〕〕 00.. 0055ggをを入入れれ、、 2200°°CCでで水水素素ガガススをを常常圧圧でで供供給給ししてて 2244時時間間反反応応ささせせたた。。液液体体ククロロママトトググララフフィィーーでで 44__フフルルォォロロ—— 22__ニニトトロロフフエエニニルルアアセセトトンンのの消消失失をを確確認認ししたた後後にに窒窒素素置置換換しし、、セセラライイトトでで触触媒媒をを濾濾過過ししたた。。反反応応液液をを液液体体ククロロママトトググララフフィィ一一でで定定量量分分析析ししたたととこころろ、、 66__フフルルォォ口口—— 22——メメチチルルイインンドドーールル 00·· 1133gg ((収収率率 1177%%))のの生生成成をを確確認認しし、、そそのの他他ととししてて 66__フフルルオオロローー 11——ヒヒドドロロキキシシーー 22__メメチチルルイインンドドーールルがが 5555%%

[0056] 比較例 2

6—フルオロー 2—メチルインドールの合成

窒素で置換した反応フラスコに 4_フルォロ— 2_ニトロフエニルアセトン 1. 00g (5. 1 ミリモル）、 1ーブタノール 10gおよび活性炭担持 5%パラジウム〔NEケムキャット社製 ( 50%含水品）〕 0. 05gを入れ、 100°Cで水素ガスを常圧で供給して 24時間反応させた。液体クロマトグラフィーで 4_フルォロ— 2_ニトロフエニルアセトンの消失を確認した後に窒素置換し、セライトで触媒を濾過した。反応液を液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、 6_フルオロー 2—メチルインドール 0. 53g (収率 70%)の生成を確認し、その他として 6—フルォロ— 1—ヒドロキシ _2_メチルインドールが 3%、 6—フノレオ口— 2_メチルインドリンが 25 %生成してレ、た。

[0057] 比較例 3

5_クロノレ _2_メチルインドールの合成窒素で置換した反応フラスコに 5—クロル 2—ニトロフエニルアセトン 1 · 09g (5. 1ミリモル）、 1ーブタノール 10gおよび活性炭担持 5%パラジウム〔NEケムキャット社製（5 0%含水品）〕 0. 054gを入れ、 90°Cで水素ガスを常圧で供給して 5時間反応させた。液体クロマトグラフィーで 4_ブロム _2_ニトロフエニルアセトンの消失を確認した後に窒素置換し、セライトで触媒を濾過した。反応液を液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、 5_クロル一 2—メチルインドールは全く得られておらず、臭素原子の脱離した 2—メチルインドール他、多くの生成物からなる混合物が得られた。

[0058] 比較例 4

6—ブロム— 2—メチルインドールの合成

窒素で置換した反応フラスコに 4—ブロム— 2—ニトロフエニルアセトン 1. 31g (5. 1ミリモル）、 1—ブタノール 10gおよび活性炭担持 5%パラジウム〔NEケムキャット社製（5 0%含水品）〕 0. 065gを入れ、 90°Cで水素ガスを常圧で供給して 5時間反応させた。液体クロマトグラフィーで 4_ブロム _2_ニトロフエニルアセトンの消失を確認した後に窒素置換し、セライトで触媒を濾過した。反応液を液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、 6 ブロム 2 メチルインドールは全く得られておらず、臭素原子の脱離した 2—メチルインドール他、多くの生成物からなる混合物が得られた。

[0059] 比較例 5

2—メチルー 6_ニトロインドールの合成

窒素で置換した反応フラスコに 2,5—ジニトロフエニルアセトン 1 · 14g (5. 1ミリモル）、 1ーブタノール 10gおよび活性炭担持 5%パラジウム〔NEケムキャット社製（50%含水品）〕 0. 057gを入れ、 90°Cで水素ガスを常圧で供給して 5時間反応させた。液体クロマトグラフィーで 2, 5—ジニトロフエニルアセトンの消失を確認した後に窒素置換し、セライトで触媒を濾過した。反応液を液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、 2_メチル _6_ニトロインドールは全く得られておらず、ニトロ基が還元された 6—ァミノ _2—メチルインドールが 75%で主生成物として得られた。

[0060] 比較例 6

5_ベンジルォキシー 6_フルオロー 2—メチルインドールの合成

窒素で置換した反応フラスコに 5_ベンジルォキシー 4_フルオロー 2_ニトロフエニルアセトン 1 · 55g (5. 1ミリモル）、 1—ブタノール 10gおよび活性炭担持 5%パラジウム〔 NEケムキャット社製（50%含水品）〕 0. 078gを入れ、 90°Cで水素ガスを常圧で供給し、液体クロマトグラフィーで原料の消失を確認した後、反応を停止させた。冷却後、窒素置換し、セライトで触媒を濾過した。反応液を液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、 5_ベンジルォキシ— 6_フルオロー 2—メチルインドールは得られておらず、ベンジル基の脱離した 6_フルオロー 5—ヒドロキシ _2—メチルインドールが主生成物として得られた。

産業上の利用可能性

本発明の方法により、インドール化合物が、水素還元感受性置換基を有する原料からも比較的穏和な反応条件で、良好な収率で得られる。本発明の方法に従って合成されるインドール化合物は、医農薬等のファインケミカルズ中間体として重要であり、今後本発明の方法の利用が期待される。

Claims

請求の範囲 [1] 式 (1)

[化 1]

1 2

3

[化 2]

1 2 3

の製造方法。

[2] 前記周期律表第 VIII族金属触媒は、鉄触媒、ルテニウム触媒、パラジウム触媒、コバルト触媒、ロジウム触媒、ニッケル触媒、白金触媒から選ばれた金属触媒である請求項 1記載のインドール化合物の製造方法。

[3] 前記周期律表第 VIII族金属触媒は、鉄触媒、ルテニウム触媒、パラジウム触媒、白金触媒から選ばれた金属触媒である請求項 1記載のインドール化合物の製造方法。

[4] 前記周期律表第 VIII族金属触媒は、一酸化炭素配位の鉄またはルテニウム錯体触媒である請求項 1記載のインドール化合物の製造方法。

[5] 前記周期律表第 VIII族金属触媒は、ホスフィン系配位子配位のパラジウム触媒または白金触媒である請求項 1記載のインドール化合物の製造方法。

[6] Rおよび Rはそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル基、ァ

1 2

ルコキシカルボニル基またはァシル基を表し、 Rは置換されていてもよいアルキル基

3

またはハロゲン原子を表し、そして nは 0または 4の整数を表す請求項 1、 2, 3, 4または 5記載のインドール化合物の製造方法。

[7] Rはメチル基を表し、 Rは水素原子、アルコキシカルボニル基またはァシル基を表

1 2

し、 Rはハロゲン原子を表し、そして nは 0または 1の整数を表す請求項 1、 2、 3、 4ま

3

たは 5記載のインドール化合物の製造方法。

[8] Rはメチル基を表し、 Rは水素原子を表し、 Rはフッ素原子を表し、そして nは 0ま

1 2 3

たは 1の整数を表す請求項 1、 2, 3， 4または 5記載のインドール化合物の製造方法